(57)【要約】  式2007097289.tif 000064〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子等を、W1は窒素原子等を、Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基等を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基等をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基等を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基等をそれぞれ示す。）で表される基等を、R1は電子吸引性基を示す。式2007097289.tif 000065は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤。
2007097289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007097289.tif 000058
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W1は窒素原子または式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式
【化２】
2007097289.tif 000059
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤。
【請求項２】
肛門挙筋重量を約２０％増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約１０％以下である請求項１記載の剤。
【請求項３】
体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症の予防・治療剤、筋萎縮障害の予防・治療剤、疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤、前立腺の重量低下剤、高ＴＧ血症（高脂血症）予防・治療剤、コレステロール低化剤またはメタボリックシンドローム予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項４】
哺乳動物に対して、式
【化３】
2007097289.tif 000060
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W1は窒素原子または式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式
【化４】
2007097289.tif 000061
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする臓器選択的にアンドロゲン受容体を調節する方法。
【請求項５】
臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤を製造するための式
【化５】
2007097289.tif 000062
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W1は窒素原子または式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式
【化６】
2007097289.tif 000063
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ベンゼン誘導体を含有する臓器特異的アンドロゲン受容体調節剤などに関する。
【発明の背景】
【０００２】
アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体に結合し、様々な生理活性を発揮する。天然のアンドロゲンは化学的にはすべてC19ステロイドに属する。その中で主要なアンドロゲンは、主として精巣で合成されるテストステロンであり、標的細胞への取り込み、生理活性が強い。女性では副腎皮質が主要なアンドロゲン供給源となっている。
アンドロゲンは生殖器官（前立腺、精嚢、副精巣、精管など）の発育・機能維持、胎生期の性分化、精子形成、二次性徴の発現（筋肉骨格、音声、脂肪分布などの雄性化の誘起など）、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、骨代謝への作用などがある。したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足するとこのような作用が不十分となり、種々の疾病やQOL（quality of life、生活の質）の低下につながる。これに対して、通常、アンドロゲンを補充する治療法が行われる。テストステロン以外にも、アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンドロゲンも研究され、臨床で用いられている。
一方、アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、アンドロゲンを低下させる治療が行われる。例えば、アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術やGnRHアゴニスト投与により、テストステロンを低下させ、治療効果を上げている。
特許文献１（ＷＯ２００４／１６５７６号公報）には、一般式
【０００３】
【化１】
2007097289.tif 000003
【０００４】
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W1は窒素原子または式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式
【０００５】
【化２】
2007097289.tif 000004
【０００６】
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが優れたアンドロゲン受容体モジュレーター作用を有し、例えば、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌、更年期障害、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病、消耗性疾患の予防・治療剤などとして有用であることが記載されている。
【特許文献１】ＷＯ２００４／１６５７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する、ＷＯ２００４／１６５７６号公報に記載の化合物の新規用途を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、一般式(Ｉ’)で表される化合物が予想外にも臓器選択的なアンドロゲン受容体調節作用を有し、今まで適用されていなかった疾患等にも適用できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］式【０００９】
【化３】
2007097289.tif 000005
【００１０】
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W1は窒素原子または式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式【００１１】
【化４】
2007097289.tif 000006
【００１２】
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤；
［２］肛門挙筋重量を約２０％（約２０％〜約５０％）増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約１０％以下（好ましくは０％以下）である上記［１］記載の剤；
［３］体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症の予防・治療剤、筋萎縮障害の予防・治療剤、疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤、前立腺の重量低下剤、高ＴＧ血症（高脂血症）予防・治療剤、コレステロール低化剤またはメタボリックシンドローム予防・治療剤である上記［１］記載の剤；
［４］哺乳動物に対して、式【００１３】
【化５】
2007097289.tif 000007
【００１４】
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W1は窒素原子または式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式【００１５】
【化６】
2007097289.tif 000008
【００１６】
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする臓器選択的にアンドロゲン受容体を調節する方法；
［５］臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤を製造するための式【００１７】
【化７】
2007097289.tif 000009
【００１８】
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W1は窒素原子または式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式【００１９】
【化８】
2007097289.tif 000010
【００２０】
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。【００２１】
さらに、本発明は、
［６］化合物（Ｉ’）が、一般式【００２２】
【化９】
2007097289.tif 000011
【００２３】
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。Wは窒素原子を示すか、またはA環が置換されていてもよいベンゼン環の場合、式CRa（式中、Raは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y11は式CR2R3’（式中、R2は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y21は１）Wが窒素原子の場合、式CR4R5’（式中、R4は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基を、２）Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR4R5’（式中の各記号は前記定義に同じ。）で表される基または窒素原子を（但し、Y21が窒素原子であり、Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CRaとY21との結合は二重結合を示す。）それぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。式【００２４】
【化１０】
2007097289.tif 000012
【００２５】
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物
（但し、
１）Wが窒素原子であり、B環が置換されていてもよいピペラジン環である場合、
２）A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、R1がニトロ基または置換されていてもよいスルファモイル基であり、Wが窒素原子であり、B環がオクタヒドロ[１,２−a]ピラジン環、窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジン環または窒素原子がアルキル基で置換されていてもよい２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環である場合、
３）A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環であり、R1がハロゲン原子であり、Wが窒素原子であり、B環が３位が置換されていてもよいアミノ基で置換されたピロリジン環である場合、
４）Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基であり、B環がその４位でC環と結合した置換されていてもよいピペリジン環またはその４位でC環と結合した置換されていてもよい１,２,５,６−テトラヒドロピリジン環である場合、ならびに
５）１−[４−（１−ピペリジニル）−１−ナフチル]エタノン、４−（１−ピペリジニル）−１−ニトロナフタレン、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリルおよび４−（１−ピロリジニル）−１−ニトロナフタレンを除く）
である前記［１］記載の剤；
［７］化合物（Ｉ’）が、一般式【００２６】
【化１１】
2007097289.tif 000013
【００２７】
〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X1は置換されていてもよい炭素原子を、X2は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。Y1は式CR2R3（式中、R2およびR3は同一または異なって水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y2は式CR4R5（式中、R4およびR5は同一または異なって水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y1におけるCR2またはY2におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R1は電子吸引性基を示す。〕で表される化合物
（但し、
１）B環が置換されていてもよいピペラジン環である場合、
２）A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、R1がニトロ基または置換されていてもよいスルファモイル基であり、B環がオクタヒドロ[１,２−a]ピラジン環、窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジン環または窒素原子がアルキル基で置換されていてもよい２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン環である場合、
３）A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環であり、R1がハロゲン原子であり、B環が３位が置換されていてもよいアミノ基で置換されたピロリジン環である場合、ならびに
４）１−[４−（１−ピペリジニル）−１−ナフチル]エタノン、４−（１−ピペリジニル）−１−ニトロナフタレン、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリルおよび４−（１−ピロリジニル）−１−ニトロナフタレンを除く）
である前記［１］記載の剤；
［８］A環が置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいチオフェン環または置換されていてもよいフラン環である前記［６］記載の剤；
［９］B環が置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環、置換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環、置換されていてもよいピラゾリン環、置換されていてもよいピラゾリジン環、置換されていてもよいイソオキサゾリン環、置換されていてもよいシクロペンタン環、置換されていてもよいシクロペンテン環または置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環である前記［６］記載の剤；
［１０］R1がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基である前記［６］記載の剤；
［１１］A環上またはB環上のRa、R2、R3’、R4およびR5’以外の置換基が（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）置換されていてもよいアミノ基、（７）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（８）置換されていてもよいC1-6アルキル基、（９）置換されていてもよいC1-6アシル基、（１０）置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、（１１）式R6S(O)p（式中、R6は置換されていてもよいC1-6アルキル基を、pは０、１または２をそれぞれ示す。）で表される基、（１２）オキソ基、（１３）ヒドロキシイミノ基、（１４）置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基および（１５）置換されていてもよいC1-4アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる１ないし６つの基である前記［６］記載の剤；
［１２］化合物（Ｉ’）が、一般式【００２８】
【化１２】
2007097289.tif 000014
【００２９】
〔式中、R7はシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基を、R8およびR9は同一または異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、（５）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アシル基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基または（７）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、qは０、１または２を、Z1はカルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式【００３０】
【化１３】
2007097289.tif 000015
【００３１】
（式中、R10およびR11は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、（９）C1-6アルキル基および／もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、Z2は酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、カルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C1-6アルキル基もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基、C1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式【００３２】
【化１４】
2007097289.tif 000016
【００３３】
（式中、R12およびR13は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、（９）C1-6アルキル基および／もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物
（但し、
１−[４−（１−ピペリジニル）−１−ナフチル]エタノン、４−（１−ピペリジニル）−１−ニトロナフタレン、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリルおよび４−（１−ピロリジニル）−１−ニトロナフタレンを除く）
である前記［１］記載の剤；
［１３］化合物（Ｉ’）が、一般式【００３４】
【化１５】
2007097289.tif 000017
【００３５】
〔式中、X3は硫黄原子または酸素原子を、R7はシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基を、R8およびR9は同一または異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、（５）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アシル基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基または（７）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、qは０、１または２を、Z1はカルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式【００３６】
【化１６】
2007097289.tif 000018
【００３７】
（式中、R10およびR11は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、（９）C1-6アルキル基および／もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、Z2は酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、カルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C1-6アルキル基もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基、C1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式【００３８】
【化１７】
2007097289.tif 000019
【００３９】
（式中、R12およびR13は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、（９）C1-6アルキル基および／もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物
（但し、
X3が酸素原子であり、R7がハロゲン原子であり、ｑが０であり、R8およびR9が水素原子であり、Z1が式【００４０】
【化１８】
2007097289.tif 000020
【００４１】
（式中、R10およびR11の一方が水素原子を、他方がC1-6アルキル基および／もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基であり、Z2がメチレン基である場合を除く）
である前記［１］記載の剤；
［１４］化合物（Ｉ’）が、
４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−ビニル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−イソプロピル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボキサミド、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリルもしくはその光学活性体である前記［１］記載の剤；
［１５］A環が置換されていてもよいベンゼン環である前記［１０］記載の剤；
［１６］B環が置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環、置換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環または置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環である前記［７］記載の剤；
［１７］抗癌剤と組み合わせてなる前記［１］記載の剤；
［１８］ホルモン療法剤と組み合わせてなる前記［１］記載の剤；
［１９］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［１８］記載の剤；
［２０］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［１９］記載の剤；
［２１］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［２０］記載の剤；
［２２］他の抗癌剤の有効量と組み合わせて投与することを特徴とする前記［４］記載の方法；
［２３］ホルモン療法剤の有効量と組み合わせて投与することを特徴とする前記［４］記載の方法；
［２４］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［２３］記載の方法；
［２５］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［２４］記載の方法；
［２６］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［２５］記載の方法；
［２７］他の抗癌剤投与後に前記［４］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前記［４］記載の方法；
［２８］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［４］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前記［４］記載の方法；
［２９］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［４］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前記［４］記載の方法；
［３０］A環が（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）水酸基および（４）オキソ基からなる群より選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよい、
（ｉ）Ｃ５−８脂環式炭化水素、
（ii）Ｃ６−８芳香族炭化水素、
（iii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の芳香族単環式複素環、または
（iv）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和の非芳香族複素環で、
B環が、Ra、R2、R3’、R4およびR5’以外に、（１）水素原子、(２)（i）シアノで置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよびカルバモイルから選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、（ii）Ｃ１−６アルコキシ基、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（iv）カルボキシル基および（v）Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびＣ１−６アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(３)Ｃ２−６アルケニル基、(４)Ｃ６−１４アリール基、(５)（i）Ｃ１−６アルキル、（ii）Ｃ１−６アルカノイル、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび（iv）Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、(６)（i）Ｃ１−６アルキル、（ii）Ｃ６−１０アリールおよび（iii）Ｃ７−１０アラルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、(７)カルボキシル、（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（９）カルバモイル、(１０)ハロゲン原子、(１１)シアノ基、(１２)ヒドロキシイミノ基、(１３)オキソ基および(１４)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる１ないし６つの基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環、
（ii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の非芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した非芳香族複素環、または
（iii）Ｃ５−８脂環式炭化水素で、
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
X1が、（１）水素原子、（２）水酸基および（３）オキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい炭素原子を、
X2が、炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。
W１は窒素原子または
式CRa（式中、Raは結合手、水素原子または水酸基を示す。）で表される基で、
Y11がCH2で、
Y21は
１）W１が窒素原子の場合、
（ｉ）式CR4R5’（式中、R4が（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）カルバモイル基、（４）（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ１−６アルコキシおよび（iii）シアノ基で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（５）Ｃ２−６アルケニル基で、
R5’が、水素原子またはＣ１−６アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基、
（ii）水素原子もしくはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、または
（iii）酸素原子で、
２）W１が式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR4R5’（式中、R4はＣ１−６アルキル基で、R5’は結合手または水素原子を示す。）で表される基または窒素原子（但し、Y21が窒素原子であり、W１が式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CRaとY21との結合は二重結合を示す。）で、
B環がさらに置換されていてもよい、５ないし６員の非芳香族単環式複素環基とベンゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、Y11におけるCH2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよく、
R1がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、カルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基で、
式【００４２】
【化１９】
2007097289.tif 000021
【００４３】
は単結合または二重結合である、前記［１］記載の剤；
［３１］A環が（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）水酸基および（４）オキソ基からなる群より選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよい、
（ｉ）Ｃ５−８脂環式炭化水素、
（ii）Ｃ６−８芳香族炭化水素、
（iii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の芳香族単環式複素環、または
（iv）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和の非芳香族複素環で、
B環が、Ra、R2、R3’、R4およびR5’以外に、（１）水素原子、(２)（i）シアノで置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよびカルバモイルから選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、（ii）Ｃ１−６アルコキシ基、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（iv）カルボキシル基および（v）Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびＣ１−６アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(３)Ｃ２−６アルケニル基、(４)Ｃ６−１４アリール基、(５)（i）Ｃ１−６アルキル、（ii）Ｃ１−６アルカノイル、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび（iv）Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、(６)（i）Ｃ１−６アルキル、（ii）Ｃ６−１０アリールおよび（iii）Ｃ７−１０アラルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、(７)カルボキシル、（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（９）カルバモイル、(１０)ハロゲン原子、(１１)シアノ基、(１２)ヒドロキシイミノ基、(１３)オキソ基および(１４)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる１ないし６つの基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環、
（ii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の非芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した非芳香族複素環、または
（iii）Ｃ５−８脂環式炭化水素で、
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
X1が、（１）水素原子、（２）水酸基および（３）オキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい炭素原子を、
X2が、炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。
Wは窒素原子を示すか、または
A環が置換されていてもよいベンゼン環の場合、式CRa（式中、Raは結合手、水素原子または水酸基を示す。）で表される基で、
Y11がCH2で、
Y21は
１）Wが窒素原子の場合、
（ｉ）式CR4R5’（式中、R4が（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）カルバモイル基、（４）（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ１−６アルコキシおよび（iii）シアノ基で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または（５）Ｃ２−６アルケニル基で、
R5’が、水素原子またはＣ１−６アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基、
（ii）水素原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、または
（iii）酸素原子で、
２）Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR4R5’（式中、R4はＣ１−６アルキル基で、R5’は結合手または水素原子を示す。）で表される基または窒素原子（但し、Y21が窒素原子であり、Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CRaとY21との結合は二重結合を示す。）で、
B環がさらに置換されていてもよい、５ないし６員の非芳香族単環式複素環基とベンゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、Y11におけるCH2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよく、
R1がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、カルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基で、
式【００４４】
【化２０】
2007097289.tif 000022
【００４５】
は単結合または二重結合である、前記［６］記載の剤；
［３２］R７がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、カルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基で、
R8およびR9が同一または異なって（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または、
（４）カルバモイル基、
で、
qが０、１または２で、
Z1は（１）カルボニル基、（２）ヒドロキシイミノ基で置換された炭素原子、または
（３）式【００４６】
【化２１】
2007097289.tif 000023
【００４７】
（式中、R10およびR11は同一または異なって（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）水酸基、
（５）（i）水酸基および（ii）C1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
（６）C1-6アルコキシ基、
（７）C1-6アルキル基およびC1-6アシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（８）カルボキシル基、または
（９）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基をそれぞれ示す。）で表される基で、
Z2が（１）酸素原子、
（２）硫黄原子、
（３）SO、
（４）SO2、
（５）カルボニル基、
（６）ヒドロキシイミノ基で置換された炭素原子、
（７）水素原子もしくはC1-6アルキル基で置換された窒素原子、
（８）C1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子、または
（９）式【００４８】
【化２２】
2007097289.tif 000024
【００４９】
（式中、R12およびR13は同一または異なって（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）水酸基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
（４）C1-6アルコキシ基、または
（５）カルバモイル基をそれぞれ示す。）で表される基である、前記［１２］記載の剤；および
［３３］X3が硫黄原子または酸素原子で、
R７がシアノ基で、
R8およびR9が同一または異なって（１）水素原子または（２）C1-6アルキル基で、
qが０または１で、
Z1が式【００５０】
【化２３】
2007097289.tif 000025
【００５１】
（式中、R10およびR11は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基または（４）水酸基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基で、
Z2が式【００５２】
【化２４】
2007097289.tif 000026
【００５３】
（式中、R12およびR13は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基または（４）水酸基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基である前記［１３］記載の剤；などに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明に用いられる化合物（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（IIａ）、（IIｂ）もしくはそれらの塩あるいはそのプロドラッグは、ＷＯ２００４／１６５７６号公報に記載されている公知化合物であり、該公報に記載されている製造法に従って得ることができる。【００５５】
本明細書中において、式【００５６】
【化２５】
2007097289.tif 000027
【００５７】
は、【００５８】
【化２６】
2007097289.tif 000028
【００５９】
とも表され、いずれの場合も、単結合または二重結合を示す。【００６０】
R2、R3、R3'、R4、R5およびR5'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば「脂肪族鎖式炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」および「芳香族炭化水素基」を用いることができる。
炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルなどのＣ１−１０アルキル基などを用いることができるが、好ましくはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などを用いることができる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ２−１０アルケニル基などを用いることができる。好ましくはＣ２−６アルケニル基などである。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ２−１０アルキニル基が用いられる。好ましくはＣ２−６アルキニル基などである。【００６１】
炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基およびこれらとＣ6-14アリール基（例えば、ベンゼンなど）などとの2または3環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、脂環式炭化水素基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ３−１０シクロアルキルなどが用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イルなどのＣ３−１０シクロアルケニル基などが用いられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサンジエン−１−イルなどのＣ４−６シクロアルカンジエニル基などが用いられる。【００６２】
炭化水素基の例としての「芳香族炭化水素基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ６−２２芳香族炭化水素基、より好ましくはＣ６−１８芳香族炭化水素基、さらに好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素基などである。具体的には、例えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、メシチル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ビフェニル、ｍ−ビフェニル、ｐ−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル、アズレニル、フェナントリル、フルオレニルなどであり、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−アンスリルなどが好ましい。【００６３】
R1で示される「電子吸引性基」としては、一般に分子内で水素を標準としたとき、他から電子を引きつける傾向のある基をいい、有機化学上用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基などを用いることができる。【００６４】
R6および「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」における「C1-6アルキル基」としては、前記定義と同様のものが用いられる。
「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシ基」における「C1-6アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどを用いることができる。好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシなどである。
Raで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、C1-6アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどを用いることができる。好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシなどである。
R1、R7、R10、R11、R12、R13、「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などを用いることができる。好ましくはフッ素原子または塩素原子などである。【００６５】
R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R5'およびR7で示される「置換されていてもよいアシル基」における「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどの低級（Ｃ１−６）アルカノイル基；アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなどの低級（Ｃ３−７）アルケノイル基；シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基などのＣ４−７シクロアルカンカルボニル基；メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなどの低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル基；ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどのＣ７−１４アロイル基；フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなどのＣ６−１０アリール低級（Ｃ２−４）アルカノイル基；シンナモイル、アトロポイルなどのＣ６−１０アリール低級（Ｃ３−５）アルケノイル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基などのＣ６−１０アレーンスルホニル基などを用いることができる。
「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アシル基」における「C1-6アシル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどの低級（Ｃ１−６）アルカノイル基；アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなどの低級（Ｃ３−６）アルケノイル基；シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基などのＣ４−６シクロアルカンカルボニル基などを用いることができる。【００６６】
R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R5'、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13および「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルなどを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等の低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ６−１4アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１4アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル等）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（例えば後記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等）等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−7シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル等を用いることができる。【００６７】
R1およびR7で示される「１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基」としては、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などを用いることができ、具体的には例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−フルオロペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、３，３−ジフルオロヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどを用いることができる。【００６８】
「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、後記に定義される「置換基」における「置換されていてもよいアミノ基」と同様な基を用いることができる。
Z1およびZ2で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子」における「置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基」の「C1-6アルコキシイミノ基」ならびに「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基」における「C1-6アルコキシイミノ基」としては、例えばメトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノ、イソブチルオキシイミノ、sec−ブチルオキシイミノ、tert−ブチルオキシイミノ、ｎ−ペンチルオキシイミノ、イソペンチルオキシイミノ、ネオペンチルオキシイミノ、ｎ−ヘキシルオキシイミノ、イソヘキシルオキシイミノ、１,１−ジメチルブチルオキシイミノ、２,２−ジメチルブチルオキシイミノ、３,３−ジメチルブチルオキシイミノ、２−エチルブチルオキシイミノなどを用いることができる。好ましくはメトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノなどである。【００６９】
Z1およびZ2で示される「C1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子」における「C1-4アルキレンジオキシ基」ならびに「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-4アルキレンジオキシ基」における「C1-4アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基等を用いることができる。好ましくはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基である。【００７０】
R8、R9、R10、R11、R12、R13で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基」としては、前記定義の「C1-6アルキル基」の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、前記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、前記定義の「C1-6アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチルなどのC1-6アルキル基の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC1-6アルコキシ基で置換されたものが用いられる。具体的には、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハイドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ペンチルオキシメチル、エチル、１−フルオロエチル、２−ブロモエチル、１，２−ジクロロエチル、１，２−ジクロロ−１−ハイドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１−ハイドロキシエチル、１，２−ジハイロドキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ハイドロキシプロピル、エトキシプロピル、２−フルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−クロロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、フルオロメトキシブチル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、１−ヒドロキシ−２−フルオロ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−フルオロペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−フルオロヘキシル、３，３−ジフルオロヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどを用いることができる。【００７１】
R8、R9、R10、R11、R12、R13で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アシル基」としては、前記定義の「C1-6アシル基」の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、前記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、前記定義の「C1-6アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルなどのC1-6アシル基の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC1-6アルコキシ基で置換されたものが用いられる。【００７２】
R8、R9、R10、R11、R12、R13で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、前記定義の「C1-6アルコキシ基」の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、前記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、前記定義の「C1-6アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC1-6アルコキシ基の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC1-6アルコキシ基で置換されたものが用いられる。【００７３】
R10、R11、R12およびR13で示される「C1-6アルキル基および／もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル等のＣ１−６アルキル基ならびにホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニルおよびシクロペンタンカルボニルなどのC1-6アシル基から選ばれる０ないし２個の基が置換したものを用いることができる。【００７４】
Z2で示される「C1-6アルキル基もしくはC1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル等のＣ１−６アルキル基から選ばれる０ないし２個の基が置換したもの、またはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニルおよびシクロペンタンカルボニルなどのC1-6アシル基から選ばれる０ないし２個の基が置換したものを用いることができる。【００７５】
k、m、p、qは０、１または２を示す。したがって、式S(O)k、S(O)m、S(O)pにおいてk、m、pが０を示すときは、Sを；式S(O)k、S(O)m、S(O)pにおいてk、m、pが１を示すときは、S(O)を；式S(O)k、S(O)m、S(O)pにおいてk、m、pが２を示すときは、S(O)2をそれぞれ示す。また、ｑが０を示すときは、化学結合を、ｑが１を示すときは、メチレン基を、ｑが２を示すときは、エチレン基をそれぞれ示す。【００７６】
A環で示される「置換されていてもよい５ないし８員環」における「５ないし８員環」としては、例えば「脂環式炭化水素」、「芳香族炭化水素」、「複素環」などを用いることができる。
B環で示される「さらに置換されていてもよい４ないし１０員環」における「４ないし１０員環」としては、例えば「非芳香族複素環」、「脂環式炭化水素」などを用いることができる。【００７７】
「脂環式炭化水素」としては、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカンジエンおよびこれらとベンゼンとの2環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、Ｃ５−８またはＣ４−１０の脂環式炭化水素が用いられる。
該「シクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンなどのＣ３−１０シクロアルカンなどが用いられる。
該「シクロアルケン」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブテンなどのＣ３−１０シクロアルケンなどが用いられる。
「シクロアルカンジエン」としては、例えばシクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘキサンジエンなどのＣ４−６シクロアルカンジエンなどが用いられる。
「芳香族炭化水素」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ６−８芳香族炭化水素、より好ましくはＣ６芳香族炭化水素などである。具体的には、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、スチレン、1,2,3-トリメチルベンゼン、ペンタレンなどであり、好ましくはベンゼン、トルエンなどが用いられる。【００７８】
「複素環」としては例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが用いられ、特に限定されないが、好ましくは４ないし１０員または５ないし８員複素環などである。
「芳香族複素環」として具体的に例示すると、５ないし１０員の芳香族複素環であり、例えば、５ないし６員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなど）、及び８ないし１０員の芳香族縮合複素環（例えば１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−４−イウム、ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−４−イウム、ピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール、ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール、ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イウム、１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［２，３−ｂ］フラン、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、ブテリジン、インドリジン、ピロロ［１,２−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン、１,２,４−トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン等（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環等））が用いられる。
「非芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばオキセタン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、キヌクリジン、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、チアザン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、ペルヒドロインドール、ペルヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリジン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン、その他上記芳香族複素環の一部または全部が飽和した化合物などの４ないし１０員または５ないし８員の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが用いられる。
ここで、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y1におけるCR2またはY2におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。
さらに、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。【００７９】
R2、R3、R3'、R4、R5およびR5'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基；A環で示される「置換されていてもよい５ないし８員環」における置換基；B環で示される「さらに置換されていてもよい４ないし１０員環」における置換基；C環で示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における置換基；A環の「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいチオフェン環」または「置換されていてもよいフラン環」における置換基；B環の「置換されていてもよいピロリジン環」、「置換されていてもよいピペリジン環」、「置換されていてもよいピペラジン環」、「置換されていてもよいモルホリン環」、「置換されていてもよいチオモルホリン環」、「置換されていてもよいピラゾリン環」、「置換されていてもよいピラゾリジン環」、「置換されていてもよいイソオキサゾリン環」、「置換されていてもよいシクロペンタン環」、「置換されていてもよいシクロペンテン環」または「置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環」における置換基など本発明における置換基としては、特に限定されないが、例えば(i)置換されていてもよいアルキル基、(ii)置換されていてもよいアルケニル基、(iii)置換されていてもよいアルキニル基、(iv)置換されていてもよいアリール基、(v)置換されていてもよいアラルキル基、(vi)置換されていてもよいシクロアルキル基、(vii)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(viii)置換されていてもよい複素環基、(ix)置換されていてもよいアミノ基、(x)置換されていてもよいイミドイル基（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ〔式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）〕で表される基等）、(xi)置換されていてもよいアミジノ基（例えば、式−Ｃ（ＮＥ’Ｅ’’）＝Ｎ−Ｅ〔式中、Ｅ，Ｅ’およびＥ’’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｅは好ましくは水素原子を示す）〕で表される基等）、(xii)置換されていてもよい水酸基、(xiii)置換されていてもよいチオール基、(xiv)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、(xv)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(xvi)置換されていてもよいチオカルバモイル基、(xvii)置換されていてもよいスルファモイル基、(xviii)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、(xix)シアノ基、(xx)イソシアノ基、(xxi)シアネート基、(xxii)イソシアネート基、(xxiii)チオシアネート基、(xxiv)イソチオシアネート基、(xxv)ニトロ基、(xxvi)ニトロソ基、(xxvii)スルホン酸由来のアシル基、(xxviii)カルボン酸由来のアシル基、(xxix)オキソ基、(xxx)チオキソ基、(xxxi)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基等が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。【００８０】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ１−６アルキル等を用いることができる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル等）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等）等を用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。【００８１】
前記の「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。【００８２】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等を用いることができる。ここで、アルケニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００８３】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルを用いることができる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００８４】
前記置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール等を用いることができる。ここで、アリール基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００８５】
前記置換基としての「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等のＣ７−１１アラルキル等を用いることができる。ここで、アラルキル基の置換基としては前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００８６】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル等を用いることができる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００８７】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−7シクロアルケニル等を用いることができる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００８８】
前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等を用いることができる。
ここで「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ［１,２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１,５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジル、１,２,４−トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジニル等の８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基等を用いることができる。【００８９】
ここで「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。【００９０】
前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、における置換基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）およびＣ７−１１アルキルアリール基（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル等、好ましくはＣ１−５アルキル−フェニル等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル基（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好ましくはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジル等）等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。【００９１】
また、前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイル等）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ等を用いることができる。【００９２】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニルを用いることができる。ここでアルキルスルフィニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００９３】
前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニル）等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。【００９４】
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ６−１4アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１4アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル等）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（例えば前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等）等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【００９５】
ここで「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−7シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル等を用いることができる。【００９６】
前記置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」の置換基としては、前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル」、「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。【００９７】
前記置換基としての「スルホン酸由来のアシル」としては、例えば前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等のアシルを用いることができる。【００９８】
置換基としての「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等のアシルを用いることができる。【００９９】
置換基としての「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基等を用いることができ、同一の炭素上に置換していてもよく、異なる炭素上に置換していてもよい。【０１００】
R6および「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
Raで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R5'およびR7で示される「置換されていてもよいアシル基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アシル基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
Z1およびZ2で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子」における「置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基」ならびに「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシイミノ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上またはB環上のRa、R2、R3'、R4およびR5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC1-4アルキレンジオキシ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。【０１０１】
A環およびB環は置換されていてもよい。
X1およびX2で示される「置換されていてもよい炭素原子」における置換基としては、前記R2、R3、R3'、R4、R5およびR5'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様なものを１または２個用いることができる。ここで「置換されていてもよい炭素原子」が置換基を有さない場合、当該炭素原子は１または２個の水素原子を有し、「置換されていてもよい炭素原子」が１個の置換基を有する場合、当該炭素原子は当該置換基の他に０または１個の水素原子を有する。
Y2およびY21で示される「置換されていてもよい窒素原子」における置換基としては、前記「A環上またはB環上のRa、R2、R3’、R4およびR5’以外の置換基」の定義における置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものを用いることができる。ここで「置換されていてもよい窒素原子」が置換基を有さない場合、当該窒素原子は０または１個の水素原子を有する。【０１０２】
WおよびW1は、窒素原子または式CRa（式中、記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を示す。但し、A環が置換されていてもよいベンゼン環を示す場合、Wは式CRa（式中、記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を示す。
Y1は式CR2R3（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を、Y2は式CR4R5（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基、窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、各記号は前記定義と同意義を示す。）で表される基をそれぞれ示す。
Y11は式CR2R3’（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を、Y21は１）Wが窒素原子の場合、式CR4R5’（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基、窒素原子、酸素原子または式S(O)ｍ（式中、記号は前記定義と同意義を示す。）で表される基を、２）Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR4R5’（式中の各記号は前記定義に同じ。）で表される基または窒素原子を（但し、Y21が窒素原子であり、Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CRaとY21との結合は二重結合を示す。）それぞれ示す。【０１０３】
本発明で用いられる化合物（Ｉ’）は、好ましくは、一般式【０１０４】
【化２７】
2007097289.tif 000029
【０１０５】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩であり、より好ましくは、一般式【０１０６】
【化２８】
2007097289.tif 000030
【０１０７】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩であり、さらに好ましくは、
一般式【０１０８】
【化２９】
2007097289.tif 000031
【０１０９】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、あるいは一般式【０１１０】
【化３０】
2007097289.tif 000032
【０１１１】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である。
化合物（IIａ）において、R7としては、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、カルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基などが好ましい。
化合物（IIｂ）において、R7としては、シアノ基などが好ましい。【０１１２】
化合物（Ｉ’）において、好ましい態様は以下のとおりである。
A環が、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、（３）水酸基および（４）オキソ基からなる群より選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよい、
（ｉ）Ｃ５−８脂環式炭化水素（例、シクロペプタン、シクロヘキサン、シクロペンテン等）、
（ii）Ｃ６−８芳香族炭化水素（例、ベンゼン等）、
（iii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の芳香族単環式複素環（例、フラン、チオフェン等）、または
（iv）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和の非芳香族複素環（例、テトラヒドロフラン等）で、
B環がRa、R2、R3’、R4およびR5’以外に、（１）水素原子、(２)（i）シアノで置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル、４−シアノ−１−ナフチル等）およびカルバモイルから選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、（ii）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、（iv）カルボキシル基および（v）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）およびＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、等）、(３)Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル等）、(４)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル等）、(５)（i）Ｃ１−６アルキル（例、メチル等）、（ii）Ｃ１−６アルカノイル（例、アセチル等）、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）および（iv）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、(６)（i）Ｃ１−６アルキル（例、メチル等）、（ii）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル等）および（iii）Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、(７)カルボキシル、（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、（９）カルバモイル、(１０)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、(１１)シアノ基、(１２)ヒドロキシイミノ基、(１３)オキソ基および(１４)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ等）からなる群より選ばれる１ないし６つの基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、ピペラジン、ピラゾリン、イソキサゾリン、ピラゾリジン、１，２−オキサジナン、１，４−オキサゼパン等）、
（ii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の非芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した非芳香族複素環（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、イソインドリン等）、または
（iii）Ｃ５−８脂環式炭化水素（例、シクロペンタン、シクロペンテン等）で、
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子（例、臭素原子等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
X1が、（１）水素原子、（２）水酸基および（３）オキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい炭素原子で、
X2が、炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。
W１は窒素原子または
式CRa（式中、Raは結合手、水素原子または水酸基を示す。）で表される基で、
Y11がCH2で、
Y21は
１）W１が窒素原子の場合、
（ｉ）式CR4R5’（式中、R4が（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）カルバモイル基、（４）（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ等）および（iii）シアノ基で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、４−シアノ−１−ナフチルオキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）または（５）Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル等）で、
R5’が、水素原子またはＣ１−６アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基、
（ii）水素原子もしくはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、または
（iii）酸素原子で、
２）W１が式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR4R5’（式中、R4はＣ１−６アルキル基で、R5’は結合手または水素原子を示す。）で表される基または窒素原子（但し、Y21が窒素原子であり、W１が式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CRaとY21との結合は二重結合を示す。）で、
B環がさらに置換されていてもよい、５ないし６員の非芳香族単環式複素環基とベンゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、Y11におけるCH2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよく、
R1がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例、臭素原子等）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基（例、アセチル、トリフルオロアセチル等）、カルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基（例、トリフルオロメチル等）で、
式【０１１３】
【化３１】
2007097289.tif 000033
【０１１４】
は単結合または二重結合である。【０１１５】
化合物（Ｉ）において、好ましい態様は以下のとおりである。
A環が（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、（３）水酸基および（４）オキソ基からなる群より選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ５−８脂環式炭化水素（例、シクロペプタン、シクロヘキサン、シクロペンテン等）、
（ii）Ｃ６−８芳香族炭化水素（例、ベンゼン等）、
（iii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の芳香族単環式複素環（例、フラン、チオフェン等）、または
（iv）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和の非芳香族複素環（例、テトラヒドロフラン等）で、
B環がRa、R2、R3’、R4およびR5’以外に、（１）水素原子、(２)（i）シアノで置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル、４−シアノ−１−ナフチル等）およびカルバモイルから選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、（ii）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、（iv）カルボキシル基および（v）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）およびＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、等）、(３)Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル等）、(４)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル等）、(５)（i）Ｃ１−６アルキル（例、メチル等）、（ii）Ｃ１−６アルカノイル（例、アセチル等）、（iii）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）および（iv）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、(６)（i）Ｃ１−６アルキル（例、メチル等）、（ii）Ｃ６−１０アリール（例、フェニル等）および（iii）Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよい水酸基、(７)カルボキシル、（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、（９）カルバモイル、(１０)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、(１１)シアノ基、(１２)ヒドロキシイミノ基、(１３)オキソ基および(１４)Ｃ１−４アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ等）からなる群より選ばれる１ないし６つの基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、ピペラジン、ピラゾリン、イソキサゾリン、ピラゾリジン、１，２−オキサジナン、１，４−オキサゼパン等）、
（ii）環系を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個含む５ないし６員の非芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した非芳香族複素環（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、イソインドリン等）、または
（iii）Ｃ５−８脂環式炭化水素（例、シクロペンタン、シクロペンテン等）で、
C環がさらに水素原子およびハロゲン原子（例、臭素原子等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
X1が、（１）水素原子、（２）水酸基および（３）オキソ基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよい炭素原子を、
X2が、炭素原子、酸素原子または式S(O)ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。
Wは窒素原子を示すか、または
A環が置換されていてもよいベンゼン環の場合、式CRa（式中、Raは結合手、水素原子または水酸基を示す。）で表される基で、
Y11がCH2で、
Y21は
１）Wが窒素原子の場合、
（ｉ）式CR4R5’（式中、R4が（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）カルバモイル基、（４）（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ等）および（iii）シアノ基で置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、４−シアノ−１−ナフチルオキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）または（５）Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル等）で、
R5’が、水素原子またはＣ１−６アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基、
（ii）水素原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、または
（iii）酸素原子で、
２）Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR4R5’（式中、R4はＣ１−６アルキル基で、R5’は結合手または水素原子を示す。）で表される基または窒素原子（但し、Y21が窒素原子であり、Wが式CRa（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CRaとY21との結合は二重結合を示す。）で、
B環がさらに置換されていてもよい、５ないし６員の非芳香族単環式複素環基とベンゼン環が縮合した非芳香族複素環の場合、Y11におけるCH2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよく、
R1がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例、臭素原子等）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基（例、アセチル、トリフルオロアセチル等）、カルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基（例、トリフルオロメチル等）で、
式【０１１６】
【化３２】
2007097289.tif 000034
【０１１７】
は単結合または二重結合である。【０１１８】
化合物（IIa）において、好ましい態様は以下のとおりである。
R７がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例、臭素原子等）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基（例、アセチル、トリフルオロアセチル等）、カルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基（例、トリフルオロメチル等）で、
R8およびR9が同一または異なって（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）水酸基もしくはC1-6アルコキシ基（例、メトキシ等）で置換されていてもよいC1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、または、
（４）カルバモイル基、
で、
qが０、１または２で、
Z1は（１）カルボニル基、（２）ヒドロキシイミノ基で置換された炭素原子、または
（３）式【０１１９】
【化３３】
2007097289.tif 000035
【０１２０】
（式中、R10およびR11は同一または異なって（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、
（３）シアノ基、
（４）水酸基、
（５）（i）水酸基および（ii）C1-6アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）、
（６）C1-6アルコキシ基（例、メトキシ等）、
（７）C1-6アルキル基およびC1-6アシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（８）カルボキシル基、または
（９）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）をそれぞれ示す。）で表される基で、
Z2が（１）酸素原子、
（２）硫黄原子、
（３）SO、
（４）SO2、
（５）カルボニル基、
（６）ヒドロキシイミノ基で置換された炭素原子、
（７）水素原子もしくはC1-6アルキル基（例、メチル等）で置換された窒素原子、
（８）C1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子、または
（９）式【０１２１】
【化３４】
2007097289.tif 000036
【０１２２】
（式中、R12およびR13は同一または異なって（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）水酸基およびC1-6アルコキシ基（例、メトキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、
（４）C1-6アルコキシ基（例、メトキシ等）、または
（５）カルバモイル基をそれぞれ示す。）で表される基である。【０１２３】
化合物（IIb）において、好ましい態様は以下のとおりである。
X3が硫黄原子または酸素原子で、
R７がシアノ基で、
R8およびR9が同一または異なって（１）水素原子または（２）C1-6アルキル基（例、メチル等）で、
qが０または１で、
Z1が式【０１２４】
【化３５】
2007097289.tif 000037
【０１２５】
（式中、R10およびR11は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、（３）水酸基または（４）水酸基およびC1-6アルコキシ基（例、メトキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基（例、メチル、エチル等）をそれぞれ示す。）で表される基で、
Z2が式【０１２６】
【化３６】
2007097289.tif 000038
【０１２７】
（式中、R12およびR13は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、（３）水酸基または（４）水酸基およびC1-6アルコキシ基（例、メトキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基（例、エチル等）をそれぞれ示す。）で表される基である。【０１２８】
本発明で用いられる化合物は、前記一般式（I）等で表される化合物が好ましく、具体的には、以下の化合物１〜１６１が好ましく用いられる。
化合物１：４−（１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物２：４−（１−ピロリジニル）−１−ナフトエ酸
化合物３：４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物４：４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物５：１−（４−ブロモ−１−ナフチル）ピペリジン
化合物６：１−［４−（トリフルオロメチル）−１−ナフチル］ピペリジン
化合物７：４−（４−モルホリニル）−１−ナフトニトリル
化合物８：４−（４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル
化合物９：４−（１−オキシド−４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル
化合物１０：４−（１−アゼパニル）−１−ナフトニトリル
化合物１１：４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物１２：４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル
化合物１３：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−１−ナフトニトリル
化合物１４：４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物１５：１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
化合物１６：３−ブロモ−４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物１７：４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ナフトニトリル
化合物１８：４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物１９：４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物２０：４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物２１：４−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物２２：４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物２３：４−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物２４：４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物２５：１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピロリジニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２６：２−ブロモ−４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物２７：４−（３−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物２８：４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル二塩酸塩
化合物２９：４−（３−メトキシ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物３０：４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物３１：（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
化合物３２：（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
化合物３３：（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸
化合物３４：（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸
化合物３５：４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物３６：７−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−４−ニトロ−１−インダノン
化合物３７：７−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−４−ニトロ−１−インダノール
化合物３８：［１−（７−ニトロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−ピペリジニル］メタノール
化合物３９：［１−（４−ニトロ−１Ｈ−インデン−７−イル）−３−ピペリジニル］メタノール
化合物４０：４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物４１：４−（３−メトキシ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物４２：Ｎ−［1−(４-シアノ−1−ナフチル)ピロリジン−３−イル］アセトアミド
化合物４３：４−［(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物４４：４−［（２Ｒ）−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物４５：４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物４６：１−（４−シアノ−１−ナフチル）−L−プロリンアミド
化合物４７：４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物４８：４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
化合物４９：Ｎ−［1−（４−シアノ−１−ナフチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
化合物５０：４−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物５１：４−［３−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル
化合物５２：シス−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル
化合物５３：トランス−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル
化合物５４：シス−４−［４−（メトキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル
化合物５５：トランス−４−［４−（メトキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル
化合物５６：４−[（３−ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル]−１−ナフトニトリル
化合物５７：４−[（３−メトキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル]−１−ナフトニトリル
化合物５８：４−（３,５−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物５９：４−（１−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル
化合物６０：４−（１−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル
化合物６１：４−［３−（ヒドロキシイミノ）−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物６２：４−［３−（ヒドロキシイミノ）−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物６３：２,２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
化合物６４：４-(２-メチル-３-オキソシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル
化合物６５：４-(３-ヒドロキシ-２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル
化合物６６：４-(３-メトキシ-２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル
化合物６７：４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物６８：４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物６９：N−［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピロリジニル］メタンスルホンアミド
化合物７０：４−（３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−ナフトニトリル
化合物７１：［［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジニル］メチル］（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物７２：N−［［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジニル］メチル］メタンスルホンアミド
化合物７３：４−（１−ピペリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物７４：１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸アミド
化合物７５：４−（１,２−オキサジナン−２−イル）−１−ナフトニトリル
化合物７６：４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物７７：４−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物７８：４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物７９：４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８０：４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８１：４−［（２Ｒ）−２−ビニル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８２：４−［（２Ｓ）−２−ビニル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８３：４−［（２Ｓ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８４：４−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８５：４-[(２Ｓ)-２-メチル−１−ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物８６：４−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８７：３−［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジニル］酪酸エチル
化合物８８：４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物８９：２,２,２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフチル］エタノン
化合物９０：１−［４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフチル］エタノン
化合物９１：４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物９２：４−（３−メトキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ナフトニトリル
化合物９３：４−（２−メチル−３−オキソ−１−ピラゾリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物９４：４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物９５：４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
化合物９６：４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
化合物９７：２−メチル−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
化合物９８：４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
化合物９９：４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物１００：４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１０１：４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１０２：４−［３−（２−メトキシエチル）−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１０３：４−（３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル
化合物１０４：４−（３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１０５：［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジニル］酢酸エチル
化合物１０６：［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジニル］酢酸
化合物１０７：４−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物１０８：４−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１０９：４−［（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１１０：４−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物１１１：４−［（２Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１１２：４−［（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物１１３：４-[(２Ｓ,３Ｒ)-３-ヒドロキシ-２-メチル−１−ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１１４：４-[(２Ｓ,３Ｒ)-３-ヒドロキシ-２-メチル−１−ピロリジニル]-１-ナフトニトリル  メタンスルホン酸塩
化合物１１５：４−［（２Ｓ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１１６：４-[(２Ｓ,３Ｓ)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１１７：４-[(２Ｓ,３Ｓ)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル硫酸塩
化合物１１８：４−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１１９：４−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル硫酸塩
化合物１２０：４−［（２Ｒ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１２１：４−［（２Ｒ,３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル
化合物１２２：４−［（２Ｒ,３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物１２３：４−［（２Ｒ,３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル
化合物１２４：［３−（４−ブロモ−１−ナフチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
化合物１２５：４−［５−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１−ナフトニトリル
化合物１２６：４−［５−（メトキシメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１−ナフトニトリル
化合物１２７：４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル-１-ピロリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩
化合物１２８：４-[(２Ｒ,４Ｒ)-４-ヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１２９：４-{[(２Ｒ,４Ｒ)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-４-ヒドロキシピロリジン-２-イル]メトキシ}-１-ナフトニトリル
化合物１３０：４-[４-(ヒドロキシメチル)-２,４-ジメチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１３１：４-(１,３-ジヒドロ-２H-イソインドール-２-イル)-１-ナフトニトリル
化合物１３２：４-[(２Ｒ,４Ｒ) -２-(ヒドロキシメチル)-４−メトキシ−１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１３３：４-[(２Ｒ,４Ｒ)-４-メトキシ-２-(メトキシメチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１３４：４-(２,２-ジメチル-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル
化合物１３５：１-(４-シアノ-１-ナフチル)-D-プロリンアミド
化合物１３６：(２Ｒ)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)ピロリジン-２-カルボニトリル
化合物１３７：４-(３-フェニル-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル
化合物１３８：４-(３-フェノキシ-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル
化合物１３９：４-[(２Ｓ,３Ｒ)-３-メトキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１４０：[１-(４-シアノ-１-ナフチル)ピロリジン-３-イル]酢酸エチル
化合物１４１：４-[３-(２-ヒドロキシエチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１４２：４-(２-プロピル-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル
化合物１４３：４-[(２Ｒ)-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１４４：４-[(２Ｒ)-２-イソプロピル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１４５：４-[３-(ベンジルオキシ)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１４６：４-[３-(２-メトキシエチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１４７：１-(４-ブロモ-１-ナフチル)-２-メチルシクロペンタノール
化合物１４８：４-(１-ヒドロキシ-２-メチルシクロペンチル)-１-ナフトニトリル
化合物１４９：４-(５-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル及び４-(２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（約６：４の混合物）
化合物１５０：４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-１-ナフトニトリル
化合物１５１：４-(２-メチルシクロペンチル)-１-ナフトニトリル
化合物１５２：４-(５-メチル-６-オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサ-１-イル)-１-ナフトニトリル
化合物１５３：４-[(２Ｓ,４Ｒ)-４-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１５４：４-[(２Ｓ,４Ｓ)-４-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１５５：４-[(２Ｓ,４Ｒ)-４-メトキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル
化合物１５６：(２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸メチル
化合物１５７：(２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸
化合物１５８：４-[(２Ｓ,３Ｓ)-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-メチル-１-ピロリジニル]-1-ナフトニトリル
化合物１５９：カルバミン酸１-[(２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-イル]-１-メチルエチル
化合物１６０：(２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボキサミド
化合物１６１：(２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボニトリル【０１２９】
前記化合物１〜１６１の構造式を表１〜表１２に示す。表中“実”はＷＯ２００４／１６５７６号公報における実施例番号を示す。また表中、B ring欄の「HCl」、「H2SO4」、「MsOH」などの表記は各々その化合物が「塩酸塩」、「硫酸塩」、「メタンスルホン酸塩」であることを示す。【０１３０】
【表１】
2007097289.tif 000039
【０１３１】
【表２】
2007097289.tif 000040
【０１３２】
【表３】
2007097289.tif 000041
【０１３３】
【表４】
2007097289.tif 000042
【０１３４】
【表５】
2007097289.tif 000043
【０１３５】
【表６】
2007097289.tif 000044
【０１３６】
【表７】
2007097289.tif 000045
【０１３７】
【表８】
2007097289.tif 000046
【０１３８】
【表９】
2007097289.tif 000047
【０１３９】
【表１０】
2007097289.tif 000048
【０１４０】
【表１１】
2007097289.tif 000049
【０１４１】
【表１２】
2007097289.tif 000050
【０１４２】
なかでも、本発明で用いられる化合物としては、例えば、４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−ビニル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−イソプロピル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボキサミド、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリルもしくはその光学活性体またはその塩を好適に用いることができる。【０１４３】
一般式【０１４４】
【化３７】
2007097289.tif 000051
【０１４５】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明の化合物において、「B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y11におけるCR2またはY21におけるCR4もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい」とは、例えば一般式【０１４６】
【化３８】
2007097289.tif 000052
【０１４７】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物または、一般式【０１４８】
【化３９】
2007097289.tif 000053
【０１４９】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくは、一般式【０１５０】
【化４０】
2007097289.tif 000054
【０１５１】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物などを示す。【０１５２】
一般式（Ｉ'）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（IIａ）または（IIｂ）などで表される化合物（以降、化合物（Ｉ）等ともいう。）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）等が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）等は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。【０１５３】
本発明で用いられる化合物は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。【０１５４】
化合物（Ｉ）等またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１５５】
本発明に用いられる化合物（Ｉ’）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、臓器選択的アンドロゲン受容体調節作用を有しており、哺乳動物における臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤として用いることができる。
「臓器選択的」とは、ある臓器に対してはアゴニスト作用を示し、ある臓器に対してはアンタゴニスト作用を示すことを言う。例えば、本発明の化合物は前立腺に対してはアンタゴニスト作用を示し、筋肉に対してはアゴニスト作用を示す。具体的には、本発明の化合物は筋肉（例えば、肛門挙筋など）の重量を増加する投与量で、前立腺の重量を増加させない作用を有する。より具体的には、肛門挙筋重量を約２０％以上（好ましくは約２０％〜約５０％）増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約１０％以下（好ましくは０％以下）である。ここで「前立腺重量の増加が０％以下」とは、前立腺重量の増加が０％の場合、前立腺重量の増減がないことを意味し、前立腺重量の増加が０％未満の場合、前立腺重量がその絶対値の分減少することを意味する。
臓器の重量変化の測定は、後述する試験例のように、性腺機能低下症、男性更年期の患者の血中テストステロン濃度になるようにテストステロンを負荷した試験系で評価するのが望ましい。
さらには、本発明の化合物は以下のような医薬として用いることができる。
（１）体力低下の抑制剤。
（２）筋力増強剤または筋肉増加剤（高齢入院患者を寝たきりにさせない、リハビリ期間を短縮できる等の効果を有する）。
（３）悪液質抑制剤（例えば、AIDSや癌などに起因する悪液質の抑制剤）。
（４）体重減少抑制剤。 
（５）前立腺肥大症の予防・治療剤（前立腺重量を低下させる）。
（６）筋萎縮障害の予防・治療剤。
（７）前立腺の重量低下剤。
（８）疾患（例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮症、Ｘ−連鎖脊髄延髄筋萎縮症（SBMA）、悪液質、栄養不良、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、癌、末期腎不全、サルコペニア（高齢による筋損失）、肺気腫、骨軟化症、HIV感染、AIDS、心筋症など）に起因する筋肉減少の予防・治療剤。
（９）高ＴＧ血症（高脂血症）予防・治療剤。
（１０）コレステロール低下剤。
（１１）メタボリックシンドローム予防・治療剤。
（１２）閉経後女性の筋力低下の抑制剤。
（１３）閉経後女性の骨塩量低下の抑制剤。
（１４）閉経後女性のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。
（１５）ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）などのＬＨＲＨ調節薬の副作用軽減剤。
（１６）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の筋力低下の抑制剤。
（１７）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の骨塩量低下の抑制剤。
（１８）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。
なかでも、以下の医薬として用いることが好ましい。
（１）体力低下の抑制剤。
（２）筋力増強剤または筋肉増加剤（高齢入院患者を寝たきりにさせない、リハビリ期間を短縮できる等の効果を有する）。
（３）悪液質抑制剤（例えば、AIDSや癌などに起因する悪液質の抑制剤）。
（４）体重減少抑制剤。 
（５）前立腺肥大症の予防・治療剤（前立腺重量を低下させる）。
（６）筋萎縮障害の予防・治療剤。
（７）前立腺の重量低下剤。
（８）疾患（例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮症、Ｘ−連鎖脊髄延髄筋萎縮症（SBMA）、悪液質、栄養不良、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、癌、末期腎不全、サルコペニア（高齢による筋損失）、肺気腫、骨軟化症、HIV感染、AIDS、心筋症など）に起因する筋肉減少の予防・治療剤、
（９）高ＴＧ血症（高脂血症）予防・治療剤。
（１０）コレステロール低下剤。
（１１）メタボリックシンドローム予防・治療剤。
さらに、本発明の化合物は前立腺の重量を低下するか、あるいは前立腺の重量を増加させないので、前立腺癌を罹患する可能性がある患者に対しても投与できる。したがって、本発明の化合物は、前立腺癌を罹患する可能性がある患者に対する、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌、更年期障害（特に男性更年期障害）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病、消耗性疾患などの予防・治療剤としても使用できる。ホルモン抵抗性癌としては、例えばLHRH誘導体抵抗性癌が挙げられ、好ましくはLHRHアゴニスト抵抗性癌である。
また、本発明の化合物は、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌や前立腺癌を罹患する可能性がある患者に対する、ホルモン抵抗性を獲得した、前立腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、骨腫瘍、陰茎癌に対する予防・治療剤、特に前立腺癌の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。【０１５６】
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。【０１５７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。【０１５８】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）(i)他の抗癌剤の有効量を投与すること、(ii)ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および(iii)非薬剤療法からなる群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明の化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）、制吐剤等（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のQOLを改善させることができる。【０１５９】
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α-レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）、ＬＨ−ＲＨ誘導体等が用いられる。好ましくはＬＨ−ＲＨ誘導体である。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、DJ-927、ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２等〕、（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、 ＦＧＦ-１０等〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、 IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ(ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体)、メシル酸イマチニブ、ZD1839またはセツキシマブ等があげられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、ノギテカン、エキサテカン（DX-8951f、DE-310）、ルビテカン、T-0128等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、TZT-1027等も用いることができる。
「制吐剤」としては、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの5-HT3拮抗剤、ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの5-HT4拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。【０１６０】
前記ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が用いられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も用いられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント  ウイズ  ＧｎＲＨ  アナログ：コントラバーシス  アンド  パースペクテイブ（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン  バブリッシング  グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が用いられる。【０１６１】
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、ＸはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられ、特に好ましくはアバレリクス、ガニレリクス、セトロレリクス、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-エチルウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-エチルウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン  塩酸塩などが用いられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリンなどである。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C2H5であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。【０１６２】
本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
略号の例を以下に示す。
Ａｂｕ            ：アミノ酪酸
Ａｉｂｕ          ：２−アミノ酪酸
Ａｌａ            ：アラニン
Ａｒｇ            ：アルギニン
Ｇｌｙ            ：グリシン
Ｈｉｓ            ：ヒスチジン
Ｉｌｅ            ：イソロイシン
Ｌｅｕ            ：ロイシン
Ｍｅｔ            ：メチオニン
Ｎｌｅ            ：ノルロイシン
Ｎｖａｌ          ：ノルバリン
Ｐｈｅ            ：フェニルアラニン
Ｐｈｇ            ：フェニルグリシン
Ｐｒｏ            ：プロリン
（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ  ：ピログルタミン酸
Ｓｅｒ            ：セリン
Ｔｈｒ            ：スレオニン
Ｔｒｐ            ：トリプトファン
Ｔｙｒ            ：チロシン
Ｖａｌ            ：バリン
Ｄ２Ｎａｌ        ：D-3-(2-ナフチル）アラニン残基
ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）：Ｏ-tert-ブチル−Ｄ−セリン
ＤＨｉｓ(ImBzl)   ：Nim-ベンジル−Ｄ−ヒスチジン
ＰＡＭ            ：フェニルアセタミドメチル
Ｂｏｃ            ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ          ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ          ：２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ          ：２−ブロモーベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ            ：ベンジル
Ｃｌ２−Ｂｚｌ     ：２,６−ジクロロベンジル
Ｔｏｓ            ：ｐ−トルエンスルホニル
ＨＯＮｂ          ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＨＯＢｔ          ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ        ：３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
ＭｅＢｚｌ        ：４−メチルベンジル
Ｂｏｍ            ：ベンジルオキシメチル
Ｂｕｍ            ：ｔ−ブトキシメチル
Ｔｒｔ            ：トリチル
ＤＮＰ            ：ジニトロフェニル
ＤＣＣ            ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド【０１６３】
前記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）等が好ましい。【０１６４】
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。【０１６５】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。【０１６６】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０１６７】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。【０１６８】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。【０１６９】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。【０１７０】
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。【０１７１】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。【０１７２】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。【０１７３】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。【０１７４】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで前記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。【０１７５】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。【０１７６】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。【０１７７】
核は前記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。【０１７８】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。【０１７９】
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。【０１８０】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。【０１８１】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。【０１８２】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。【０１８３】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。【０１８４】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。【０１８５】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させたりしてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。【０１８６】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。【０１８７】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が用いられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。【０１８８】
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。【０１８９】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、前立腺癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。【０１９０】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。【０１９１】
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としての具体例を挙げれば、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの5-HT3拮抗剤；ｓｅｎｄｉｄｅ、ＣＰ−９９９９４、ＣＰ−１００２６３、ＣＰ−１２２７２１−１、ＣＰ−９６３４５、ＦＫ２２４、ＲＰＲ１００８９３、ＮＫＰ６０８、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（ＥＭＥＮＤ（商標））などのＮＫ１受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの5-HT4拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０１９２】
以下に参考例、試験例および製剤例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１９３】
参考例１
（２Ｓ,３Ｓ）-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩【０１９４】
【化４１】
2007097289.tif 000055
【０１９５】
公知の方法により合成した２-[ (２S,３S)-２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]ピロリジン-３-イル]プロパン-２-オール（２．００ｇ）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１７２ｍｇ）、メタノール（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下室温で６０時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾過により除去し、母液を濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解し、シュウ酸二水和物（５１０ｍｇ）を加えた後、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して目的物（１．４７ｇ、１／２水和物）を得た。
mp 120-122 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.128 (3H, s), 1.129 (3H, d), 1.17 (3H, s), 1.74-2.08 (3H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.56-3.65 (1H, m).【０１９６】
参考例２
４-[（２Ｓ,３Ｓ）-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-メチルピロリジン-１-イル]-１-ベンゾチオフェン-７-カルボニトリル【０１９７】
【化４２】
2007097289.tif 000056
【０１９８】
４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（２５７ｍｇ）、（２Ｓ,３Ｓ）-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（６０１ｍｇ）、ジメチルスルホキシド（７．０ｍｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後水と酢酸エチルで分配した。有機層を水洗後乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチルより結晶化して、目的物（２２８ｍｇ）を無色結晶として得た。
mp 146-147 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (1H, s), 1.30 (3H, d), 1.36 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.11-2.32 (3H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 6.41 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.71 (1H, d).【０１９９】
試験例１  臓器選択的アンドロゲン受容体調節作用の測定
３週齢Sprague-Dawley系雄性ラットを去勢し、翌日からテストステロン・プロピオネート0.5mg/kgを１日１回皮下に投与した。同時に被験化合物を10％エタノール/コーンオイルに溶解し、１日２回経口投与した。１週間投与翌日、肛門挙筋、前立腺、精嚢重量を測定した。被験化合物の投与量は１日量で表記した。
被験化合物として、化合物１１４、化合物１５８、化合物１１７、化合物１１９および参考例２の化合物を用いた。結果を表１３に示す。【０２００】
【表１３】
2007097289.tif 000057
【０２０１】
以上の結果から、本発明の化合物は、肛門挙筋重量を２０％増加させる投与量で、前立腺重量を増加させないことが分かった。【０２０２】
（製剤例１  酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル）
６．７ｍｌの蒸留水に酢酸リュープロレリン５．８ｇを溶解する。これに別に溶解、濾過したポリ乳酸（重量平均分子量：１５０００）（５１．６ｇ）を含むジクロロメタン溶液１３８ｇを添加し、オートミニミキサーで９分間攪拌乳化（回転数：約６０００ｒｐｍ）した後、１５℃に調整する。これを予め溶解、濾過し同じ温度に調整した０．１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液１３．５Ｌに加えて乳化する。この場合、ホモミックラインフロー（特殊機化）を用い、ミキサーの回転数は約７０００ｒｐｍで乳化する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほど脱溶媒する（水中乾燥法）。
得られたマイクロカプセルを７４μｍのフルイを通して粗い粒子を除去した後、濾過あるいは遠心分離によって分離する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の水で再分散しＤマンニトール８．７ｇを溶解し、篩過後、凍結乾燥する。乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、最終５２℃で６９時間乾燥させる。これを篩過粉砕してマイクロカプセル末を得る。この操作で１５％Ｄ−マンニトール含有のマイクロカプセル末５８ｇが得られる。【０２０３】
（製剤例２  化合物１１４の化合物含有注射剤）
(1)化合物１１４                                 ５.０mg
(2)食塩                                       ２０.０mg
(3)蒸留水                                     全量２mlとする
化合物１１４  ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。【０２０４】
（製剤例３  化合物１５８の化合物含有注射剤）
(1)化合物１５８                                 ５.０mg
(2)食塩                                       ２０.０mg
(3)蒸留水                                    全量２mlとする
化合物１５８  ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。【０２０５】
（製剤例４  化合物１１７の化合物含有注射剤）
(1)化合物１１７                                 ５.０mg
(2)食塩                                       ２０.０mg
(3)蒸留水                                    全量２mlとする
化合物１１７  ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。【０２０６】
（製剤例５  化合物１１９の化合物含有注射剤）
(1)化合物１１９                                 ５.０ｍｇ
(2)食塩                                       ２０.０ｍｇ
(3)蒸留水                                      全量２ｍｌとする
化合物１１９  ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。【０２０７】
（製剤例６  参考例２の化合物含有注射剤）
(1)参考例２の化合物                             ５.０ｍｇ
(2)食塩                                       ２０.０ｍｇ
(3)蒸留水                                      全量２ｍｌとする
参考例２の化合物  ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。【０２０８】
（製剤例７  テストステロン含有錠剤）
（1）テストステロン・プロピオネート              ５０ｍｇ
（2）ラクトース                                      ３４ｍｇ
（3）トウモロコシ澱粉                          １０．６ｍｇ
（4）トウモロコシ澱粉（のり状）                    ５ｍｇ
（5）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４ｍｇ
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い前記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。【０２０９】
（製剤例８）
製剤例１で得られた製剤と製剤例２で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１０】
（製剤例９）
製剤例１で得られた製剤と製剤例３で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１１】
（製剤例１０）
製剤例１で得られた製剤と製剤例４で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１２】
（製剤例１１）
製剤例１で得られた製剤と製剤例５で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１３】
（製剤例１２）
製剤例１で得られた製剤と製剤例６で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１４】
（製剤例１３）
製剤例１で得られた製剤と製剤例２で得られた製剤と製剤例７で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１５】
（製剤例１４）
製剤例１で得られた製剤と製剤例３で得られた製剤と製剤例７で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１６】
（製剤例１５）
製剤例１で得られた製剤と製剤例４で得られた製剤と製剤例７で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１７】
（製剤例１６）
製剤例１で得られた製剤と製剤例５で得られた製剤と製剤例７で得られた製剤とを組み合わせる。【０２１８】
（製剤例１７）
製剤例１で得られた製剤と製剤例６で得られた製剤と製剤例７で得られた製剤とを組み合わせる。
【産業上の利用可能性】
【０２１９】
本発明の化合物は、臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤（特にアゴニスト）として優れた作用を有し、体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症の予防・治療剤、筋萎縮障害の予防・治療剤、疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤、前立腺、高ＴＧ血症（高脂血症）予防・治療剤、コレステロール低化剤またはメタボリックシンドローム予防・治療剤の重量低下剤などとして有用である。【０２２０】
本出願は、日本で出願された特願２００６−０４３１４１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【国際調査報告】
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