【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年6月3日(2019.6.3)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域を、宿主げっ歯動物重鎖定常領域の上流の位置においてげっ歯動物ＥＳ細胞ゲノムに挿入する工程を含む、げっ歯動物を作製する方法であって、
a)ヒト重鎖DNAの挿入がげっ歯動物定常領域と最後の3'げっ歯動物J領域との間でなされ；
b)前記挿入が、前記げっ歯動物が、げっ歯動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体またはキメラ重鎖のレパートリーを生成することができるようなものであり、
c)前記挿入プロセスが、開始カセットがゲノムに挿入され、唯一の標的領域をもたらす部位で開始され、第1のDNA断片の開始カセットへの挿入に続いて、次に、第1のDNA断片の一部への第2のDNA断片の挿入がなされ、かつ、段階的な挿入の間、上流(5’)DNAインサートの5’末端の長さが増大し、
複数のDNA断片が近接したヒト挿入を形成し、前記挿入断片が、相同組換えによる、複数の断片の段階的な挿入によって、介在配列なしで直接一緒になって連結している、
方法。
【請求項２】
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20またはそれ以上の別個の挿入を使用する段階的な様式で、ヒトVDJ領域を構築する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
6つの別個の挿入を利用する段階的な様式でヒトVDJ領域を構築する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記挿入が段階的な様式で行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
挿入が相同組換えによってなされる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
1つまたは複数の挿入事象が、部位特異的組換えを活用する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
DNAが挿入されたげっ歯動物ゲノムは、内在性のV、(D)およびJの領域を含み、かつ、内在性配列は欠失していない、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
全てまたは一部の宿主非ヒト哺乳動物のIg遺伝子座の不活性化によって、げっ歯動物中で完全に宿主種特異的な抗体の発現を阻害するように、げっ歯動物ゲノムを改変する工程をさらに含む方法であって、
前記改変が、全てまたは一部の非ヒト哺乳動物のVDJ領域またはVJ領域の逆転によって達成される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
全てまたは一部の宿主非ヒト哺乳動物のIg遺伝子座の不活性化によって、げっ歯動物中で完全に宿主種特異的な抗体の発現を阻害するように、げっ歯動物ゲノムを改変することをさらに含む方法であって、
前記改変が1つまたは複数の部位特異的組換え部位のゲノムへの挿入、およびその後の、全てまたは一部の非ヒト哺乳動物Ig遺伝子座のリコンビナーゼを介した切除または逆転におけるこれらの部位の使用によって達成される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
げっ歯動物がマウスであり、マウス染色体12の、座標114,667,091と座標114,665,190との間（座標は、マウスC57BL/6J系統についてのNCBI m37、2007年4月、ENSEMBL Release 55.37hを参照する）のマウスゲノムにおいてヒト重鎖DNAの挿入がなされる、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
げっ歯動物がマウスである場合、ラットスイッチ配列を挿入する工程を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
マウス定常mu配列が、ラットまたはチンパンジー由来のスイッチの制御下にある、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
げっ歯動物がマウスである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
げっ歯動物が、2つ以上の異なるヒトゲノムに由来するDNAを有する、免疫グロブリン重鎖または軽鎖遺伝子座を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
げっ歯動物、場合によってはマウスを作製するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法であって、
複数のDNA断片が、相同組換えによる複数の断片の段階的な挿入によって、挿入断片が介在配列なしで直接一緒になって連結している、近接した挿入を形成する、方法。
【請求項１６】
ヒトVDJ領域が、6個の別個の挿入を用いて段階的な様式で構築される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
所望の抗原に特異的な抗体または抗体鎖を製造するための方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法によって得られ得るげっ歯動物を所望の抗原を用いて免疫化する工程、および、抗体または抗体鎖を回収する工程を含み、
前記げっ歯動物がマウスであり、かつ、前記マウスが、マウス免疫グロブリン重鎖J-Cイントロン中にヒト重鎖DNAを含む、方法。
【請求項１８】
完全にヒト化した抗体を製造するための方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法によって得られ得るげっ歯動物を所望の抗原を用いて免疫化する工程、抗体または抗体を生成する細胞を回収する工程、および、その後、例えば、タンパク質またはDNA工学によって、げっ歯動物定常領域をヒト定常領域で置き換える工程を含み、
前記げっ歯動物がマウスであり、かつ、前記マウスが、マウス免疫グロブリン重鎖J-Cイントロン中にヒト重鎖DNAを含む、方法。
【請求項１９】
所望の抗原に特異的な抗体または抗体鎖ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を製造するための方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法によって得られ得るげっ歯動物を所望の抗原を用いて免疫化する工程、および、抗体または抗体鎖を回収する工程を含む方法であって、
前記げっ歯動物がマウスであり、かつ、前記マウスがマウス免疫グロブリン重鎖J-Cイントロン中にヒト重鎖DNAを含む、方法。
【請求項２０】
完全にヒト化された抗体および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を製造するための方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法によって得られ得るげっ歯動物を所望の抗原によって免疫化する工程、抗体または抗体を産生する細胞を回収する工程、および、その後、例えば、タンパク質またはDNA工学によって、げっ歯動物定常領域をヒト定常領域で置き換える工程を含み、
前記げっ歯動物がマウスであり、かつ、前記マウスがマウス免疫グロブリン重鎖J-Cイントロン中にヒト重鎖DNAを含む、方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２２】
一態様では、挿入プロセスを、開始カセットが細胞、例として、ES細胞のゲノム中に挿入されている部位において開始して、唯一の標的領域をもたらす。一態様では、開始カセットを、非ヒト哺乳動物の重鎖遺伝子座中に挿入して、ヒト重鎖DNAの挿入において使用する。同様に、開始カセットを、非ヒト哺乳動物の軽鎖遺伝子座中に挿入して、ヒト軽鎖VJのDNAの挿入において使用する。開始カセットは、適切には、ヒトDNA断片を同じ骨格配列中に有するベクターと組み換えて、ヒトDNAを、細胞(例えば、ES細胞)のゲノム中に挿入することができるベクター骨格配列、および適切には、選択マーカー、例として、陰性の選択マーカーを含む。適切には、ベクター骨格配列は、BACライブラリーの配列であって、BACをES細胞および哺乳動物の構築において使用することを可能にする。しかし、ベクター骨格配列は、相同配列を、例えば、相同組換えおよびRMCEにより挿入することができる標的部位として働く任意の配列であってよく、好ましくは、VDJ領域および定常領域のうちのいずれをもコードするDNAではない。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５１】
一態様では、段階的な挿入を、開始カセットがES細胞のゲノム中に挿入されており、BAC骨格配列および陰性の選択マーカーからなる唯一の標的領域をもたらす部位において開始する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８９】
大きな挿入ベクターは、プラスミド上にヒトDNAを含み、選択マーカーおよびプラスミドの直線化のための唯一の制限部位を有して、ES細胞のゲノム中への相同組換えを援助する。