【事件の表示】
　特願２０１７−１５０５３２「新規の組成物、ならびに５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールおよびトリアゾールオロチン酸塩製剤を調製する方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２９年１１月１６日出願公開、特開２０１７−２０３０３８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯の概要
　この出願は、２０１０年９月３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００９年９月４日及び２０１０年９月３日　何れも米国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１２−５２７８６８号の一部を、平成２７年１１月２日に新たな特許出願とした特願２０１５−２１５８９１号の一部を、平成２９年８月３日に新たな特許出願としたものであって、出願後の手続の経緯の概要は次のとおりである。
　平成２９年　９月　４日　　　手続補正書・上申書の提出
　平成３０年１０月１１日付け　拒絶理由通知
　平成３１年　４月１５日　　　意見書の提出
　令和　１年　９月２０日付け　拒絶査定
　令和　２年　１月３１日　　　拒絶査定不服審判の請求・手続補正書の提
　　　　　　　　　　　　　　　出
　　　　同年　３月１８日　　　手続補正書（方式）の提出
　　　　同年　９月３０日　　　上申書の提出
　　　　同年１０月２８日　　　上申書の提出
第２　令和２年１月３１日提出の手続補正書でした手続補正についての補正の却下の決定
［補正の却下の決定の結論］
　令和２年１月３１日提出の手続補正書でした手続補正（以下「本件補正」という。）を却下する。
［理由］
１　本件補正の内容
　本件補正は、特許請求の範囲の請求項１の
「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの１型多形体であって、
　図３に実質的に示されるＸ線回折パターンにより特徴付けられ、
　塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体。
図３
　　【化１】
」との記載を、
「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの１型多形体であって、
　図３
に示
　塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体。
図３
　　【化１】
」（下線は、補正箇所であり当審が付与。）との記載に補正することを含む。
２　補正の適否
　本件補正は、本件補正前の請求項１に記載された発明を特定するために必要な事項である「図３に実質的に示されるＸ線回折パターン」について、「実質的に」との事項を削除し、「図３に示されるＸ線回折パターン」とすることで、Ｘ線回折パターンを限定するものであって、補正前の請求項１に記載された発明と補正後の請求項１に記載される発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、特許法第１７条の２第５項２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
　そこで、本件補正後の請求項１に記載されている事項により特定される発明（以下「本件補正発明」という。）が特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に適合するか（特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか）について、以下、検討する。
（１）本件補正発明
　本件補正発明は、
「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの１型多形体であって、
　図３に示されるＸ線回折パターンにより特徴付けられ、
　塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体。
図３
　　【化１】
」である。
（２）特許法第３６条第４項第１号（実施可能要件）について
ア　はじめに
　以下の観点に立って、検討する。
　物の発明における発明の「実施」とは、その物の生産、使用等をする行為をいう（特許法第２条第３項第１号）から、特許法第３６条第４項第１号の「その実施をすることができる」（実施可能要件）とは、その物を生産することができ、かつ、その物を使用できることである。したがって、実施可能要件を満たすためには、物の発明については、明細書の記載又はその示唆及び出願当時の技術常識に基づき、当業者がその物を生産することができ、かつ、その物を使用できることが必要である。
イ　発明の詳細な説明及び図面の記載
　本願の発明の詳細な説明及び図面（以下「本願明細書等」という。）には、以下の記載がある。
　
（ア）技術分野、従来技術及び発明の目的についての記載
「【０００２】
技術分野
　本発明は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体（カルボキシアミドトリアゾールまたはＣＡＩと本明細書において称される）の新規化学化合物、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体（定義された塩基：酸比で、ＣＴＯ）の製剤、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体およびオロチン酸（定義された塩基：酸比で、ＣＡＯ）の製剤に関し、ＣＡＩおよびオロチン酸塩製剤（ＣＴＯおよびＣＡＯ）のための合成経路において必要な中間体アジド物質を合成するために、安定したより効果的でより安全な出発物質を使用することによる、それらの調製のより安全な方法に関する。より詳細には、本発明は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体の新規多形体に関する。さらにより詳細には、本発明は、新規の５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールオロチン酸塩（範囲１：１〜１：４の最適の塩基：酸比のＣＴＯ）に加えて、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体および１：１〜１：４の最適の塩基：酸比のオロチン酸（ＣＡＯ）の製剤に関し、固形癌、黄斑変性症、網膜症、慢性骨髄性白血病、ＡＩＤＳ、ならびに異常なシグナル伝達および増殖に依存する疾患を含むが、これらに限定されない疾患の制御および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
　本発明は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール（ＣＡＩ）に加えてその置換誘導体の新規多形体、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールのオロチン酸塩に加えてその置換誘導体、ならびに５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体およびオロチン酸（塩基：酸の最適比で）の製剤の開発の分野である。本発明の目的は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体の新規多形体を開発して、化学的、生物学的、薬物動態学的、および毒素動態学的な特性を改良すること、ならびに抗癌活性、抗転移作用、カルシウム媒介性シグナル伝達、抗血管新生、抗ＰＩ３、抗ＣＯＸ２、アポトーシス、慢性骨髄性白血病におけるＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質のダウンレギュレーション、ＨＩＶ　ＬＴＲ転写の調節または抗ＶＥＧＦ１の特性を含むが、これらに限定されない治療的性質を改良することである。
【０００４】
　１９８６年に、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物に加えてその置換誘導体は、抗コクシジウム活性を有することが示された。R.J. Bochis et el., 1986に帰属する米国特許第４，５９０，２０１号は、経路における１つの重要な中間体（３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアジド）を合成するために、アジ化ナトリウムの使用を含む、５−アミノ−１−（４−［４−クロロベンゾイル］−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４カルボキサミド（Ｌ６５１５８２またはＣＡＩ）を調製する方法を記載する。続いて、Ｌ６５１５８２またはＣＡＩは、カルシウム流入、アラキドン酸の放出およびイノシトールリン酸の生成を含む経路を含む、選択されたシグナル伝達経路を阻害することが示された。E. C. Kohn et al, 1994に帰属する米国特許５，３５９，０７８。「Ｌ６５１５８２」は、本明細書において使用される時、Ｌ６５１５１８２、ＣＡＩ、カルボキシアミドトリアゾール、ＮＳＣ　６０９９７４、または先行技術において記載された９９５１９−８４−３を表わす。
【０００５】
　次いで、F. Wehrmann, 1999に帰属する米国特許第５，９１２，３４６号は、Ｌ６５１５８２の無機塩および有機塩を記載し、特にＬ６５１５８２のオロチン酸塩を調製する方法を記載した。Ｌ６５１５８２は米国特許第４，５９０，２０１号において記載された方法によって調製された。プロトンＮＭＲによって特徴づけられるように、Ｌ６５１５８２：オロチン酸塩は２：１（塩基：酸）の比であり、融点は２３４〜２３５℃であった。上記のように、中間体３−（４−クロロベンゾイル）−４−コロルベンゾイル（ｃｈｏｌｏｒｂｅｎｚｙｌ）アジドの合成は、エタノール中の中間体３−（４−クロロベンゾイル）−４−クロロベンゾイルブロミドおよびアジ化ナトリウムを使用して実行された。米国特許第５，９１２，３４６号は、ラットのアンドロゲン非依存性ダニングＲ−３２２７−ＡＴ−１前立腺癌モデルにおいて、Ｌ６５１５８２の相当用量の抗腫瘍活性と比較して、Ｌ６５１５８２オロチン酸塩（ＣＡＩオロチン酸塩、塩基：酸、２：１）の抗腫瘍活性が改良されたことを記載した。
【０００６】
　カルシウム媒介性シグナル伝達の阻害剤である、カルボキシアミドトリアゾール、Ｌ６５１５８２、ＣＡＩ、ＮＳＣ　６０９９７４または９９５１９−８４−３は、最初に見出された細胞静止性のシグナル阻害性抗癌薬の１つである。この薬物を、National Cancer Instituteで、フェーズＩ、フェーズＩＩおよびフェーズＩＩＩの治験において固形癌を患う患者で試験した。しかしながら、ヒト試験における有効性の実証に失敗し、ならびに／または低生体利用率、重篤な胃腸毒性、神経毒性、および治療的効果を達成する至適投薬を妨げる耐容性の問題が起こったので、ＮＣＩはＬ６５１５８２の開発を中止した。ＰＥＧ−４００中のＬ６５１５８２の微粉化製剤のカプセル剤は、薬の生体利用率を改良するために臨床試験において使用された。Kohn EC et al., Clinical Cancer Res 7:1600-1609 (2001); Bauer KS et al., Clinical Cancer Res 5: 2324-2329 (1999); Berlin J et al., J Clin Onc 15: 781-789 (1997); Berlin J et al., Clinical Cancer res 8: 86-94 (2002); Yasui H et al., J Biol Chem 45:28762-28770 (1997); Alessandro R et al., J Cell Physiol 215: 111-121 (2008)。
【０００７】
　それゆえ、米国特許第５，９１２，３４６号中で記載されるＬ６５１５８２オロチン酸塩（塩基：酸２：１）は、前臨床試験に基づいて、その有効性を改良することによって、この有望な薬（Ｌ６５１５８２）を救う可能性のある方法を示した。しかしながら、米国特許第５，９１２，３４６号中で記載される方法に従ってバルク量でＬ６５１５８２オロチン酸塩（２：１比）を調製する方法は、スケールアップで問題が起こった。
【化１】
【０００８】
　薬の鎮痛効果の強化におけるオロチン酸の使用に関して、Wawretschek W et al, 1977に帰属する米国特許第４，０６１，７４１号は、オロチン酸コリンと組み合わせた、デキストロプロポキシフェン−ＨＣｌ、レボプロポキシフェン−ＨＣｌまたはサリチル酸ナトリウムの使用を記載し、オロチン酸コリンと組み合わせた製剤が最も優れた効果を生じたと結論した。明らかに、先行技術は、化学化合物とオロチン酸結合の比率および化学的性質について矛盾する教示を提示する。
【０００９】
　Ｌ６５１５８２オロチン酸塩のための先行技術中で記載された合成スキームは、上記の反応スキームＩにおいて示される。８５８は生産物識別子であり、例えば８５８Ａ〜８５８Ｄは中間体を示す。８５８Ｅはカルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）を示す。８５８Ｆは、カルボキシアミドトリアゾール：オロチン酸もしくはカルボキシアミドトリアゾール：オロチン酸塩、または本明細書において定義されるようなＣＴＯを示す。
【００１０】
　先行技術教示は、好ましい実施形態である、薬物と組み合わせたオロチン酸コリンの使用を示唆した。残念なことに、これは、臨床開発のためのＣＴＯの生産をスケールアップするという、本発明における問題を扱わなかった。Ｌ６５１５８２オロチン酸塩（２：１）における塩基：酸比が薬物に至適の化学構造であるかどうかは明らかではなかった。さらに、大量に製造するためにＬ６５１５８２オロチン酸塩（２：１）の生産をスケールアップする場合に問題が生じた。バルク量のアジ化ナトリウムを扱うのに必要とされる装置および施設を有する製造業者はほとんどおらず、施設を有する請負者は高い手数料を請求した。
【００１１】
　ＴＢＤＭＳエーテル工程（工程１）として、３，５−ジクロロベンジルアルコール中のアルコール基の保護の後に、エーテルを４−クロロベンゾイルクロライドと反応させて置換ベンゾフェン（ｂｅｎｚｏｐｈｅｎｅ）を形成する（工程２）。ベンゾフェンを塩化チオニルで処理し（工程３）、次いでアジ化ナトリウムで処理し（工程４）、３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアジドを形成した。このアジドのシアノアセトアミドとの反応はＬ６５１５８２を生産する（工程５）。Ｌ６５１５８２のオロチン酸との反応はＬ６５１５８２オロチン酸塩（２：１）を形成する（工程６）。
【００１２】
　工程４における上記の方法におけるアジ化ナトリウムの使用は、大量のＬ６５１５１８２オロチン酸塩の生産のスケールアップにとっての深刻な短所であった。アジ化ナトリウムは高エネルギー含有危険物質があるので、大量のアジ化ナトリウムの取り扱いは特別の感圧性の反応器中で行わなければならない。方法を薬物のバルク量へとスケールアップする能力を有する薬物製造業者はほとんどないので、アジ化ナトリウムを扱うのに必要とされる特別の封じ込め施設は製造コストを概して増加させた。これは、アジ化ナトリウムは、無臭の白色固体として存在し、急速に作用して致命的な可能性のある化学物質だからである。アジ化ナトリウムは水または酸と混合した場合に刺激臭を持つ有毒ガスへ急速に変化する。アジ化ナトリウムは、固体金属に接した場合も有毒ガスへと変化する。深刻なアジ化ナトリウム中毒の生存者は心臓および脳の損傷を受ける可能性があるので、犠牲者は疾病対策予防センターのホットラインへ直ちに連絡することが推奨される。（CDC - Facts About Sodium Azide, 2009）。明らかに、アジ化ナトリウムを使用せずにＬ６５１５８２オロチン酸塩を調製する、より安全で新しい手頃で効果的な方法を開発する必要性があった。上で示されるように、アジ化ナトリウム（工程４）が、Ｌ６５１５８２オロチン酸塩のための合成経路における３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアジド（中間体）の調製において必要とされたので、手頃な費用で競争入札は不可能だった。それゆえ、至適の化学的立体配置および塩基：酸比を持つオロチン酸薬物を調製する代替のより安全でより効果的な方法を開発することが必要であった。本発明は、これらの欠点を克服しようとするものである。
【００１３】
　Ｌ６５１５８２オロチン酸塩（orotate）が前立腺癌ラットモデルにおいて有意に高い抗腫瘍活性を有することが実証されたにもかかわらず（米国特許第５，９１２，３４６号）、２：１の塩基：酸比でのＬ６５１５８２オロチン酸塩の化学的、薬理学的および生物学的特性が至適だったかどうかに関する教示または示唆はなかった。明らかに、臨床開発を正当なものとするために、至適の化学的、生物学的、薬理学的、治療的、および毒素動態学的な特徴を提供する、ＣＡＩおよびＣＡＩのオロチン酸化合物（orotate compound）の新規多形体を開発する必要性がある。
【００１４】
　従って、本発明の主要な目的は、生体利用率に関連しそして人体体液中での可溶性に依存する実効性を改良したＣＡＩのオロチン酸製剤（塩基：酸比は１：１〜１：４の範囲である）を開発することである。
【００１５】
　本発明の別の目的は、バルク量のＣＡＩ、ＣＴＯ（ＣＡＩのオロチン酸塩として）およびＣＡＯ（オロチン酸と混合したＣＡＩの製剤として）を生産するためにより安全でよりコスト効率の良い方法を開発することである。
【００１６】
　本発明の重要な目的は、中間体を生産するために、非常に低い濃度で高毒性のアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを使用する代わりに、より安全でより毒性の低い成分を使用することによってより安全なＣＡＩを製造することである。先行技術中で記載された方法によって生産されたＣＡＩは、患者において深刻な神経毒性および胃毒性を引き起こすことが見出されている。それゆえ、より安全な成分の使用は重要であり、生産のための改良された方法はＣＡＩおよびそのオロチン酸製剤の新規多形体の生産ももたらした。」
（イ）発明の概要についての記載
「【課題を解決するための手段】
【００１８】
　本発明は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体（カルボキシアミドトリアゾールまたはＣＡＩとして本明細書において称される）の新規多形体の組成物；５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体（定義された塩基：酸比で、ＣＴＯ）の製剤；ならびに５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールオロチン酸塩に加えてその置換誘導体およびオロチン酸（定義された塩基：酸比で、ＣＡＯ）の製剤の提供によって、先行技術に固有の欠点の克服を求める。
【００１９】
　本発明は、ＣＡＩおよびオロチン酸塩製剤（ＣＴＯおよびＣＡＯ）のための合成経路において必要な中間体アジド物質を合成するために、安定したより効果的でより安全な出発物質を使用することによる、それらの調製のより安全な方法を提供する。
【００２０】
　より詳細には、本発明は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール（ＣＡＩ）に加えてその置換誘導体の新規多形体に関する。ＣＡＩは、１型または２型を含むが、これらに限定されない複数の多形型で存在する。
【００２１】
　本発明は、さらにより詳細には、新規の５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールオロチン酸塩（範囲１：１〜１：４の至適塩基：酸比でのＣＴＯ）に加えて、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体および至適塩基：酸比でのオロチン酸（ＣＡＯ）、オロチン酸塩（ＣＴＯ）に加えてその置換誘導体の製剤に関する。
【００２２】
　別の態様において、本発明は、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムの代わりに、ジフェニルホスホルイルアジドまたはトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）を含むが、これらに限定されない、安定したより安全で手頃な出発物質の使用によって、合成経路において必要な中間体アジド物質を調製する方法に関する。
【００２３】
　より詳細には、本発明は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体、それらのオロチン酸誘導体（ＣＴＯ）（１：１〜１：４の範囲の塩基：酸比）の新規の多形体に関し、固形癌、黄斑変性症、網膜症、慢性骨髄性白血病、ＡＩＤＳ、ならびに電位非依存性カルシウムチャネルブロッカー、ＰＩ３、ＣＯＸ２、ＢＣＲ−ＡＢＬ、アポトーシス、ＨＩＶ　ＬＴＲ転写またはＶＥＧＦ１等の異常なシグナル伝達および増殖経路に依存する疾患を含むが、これらに限定されない疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【００２４】
　前述の最先端技術の見解において、本発明は、生体利用率の増加、標的への送達、抗腫瘍効果、および毒性の減少を行う化学的有機モイエティをその中に含む、新規の５−アミノもしくは置換アミノ１，２，３−トリアゾールのオロチン酸塩誘導体、またはカルボキシアミドトリアゾールオロチン酸塩（ＣＴＯ）を提供する。具体的には、約１：１〜１：４（トリアゾール：オロチン酸）の範囲の比でイオン結合を有する１つのクラスのカルボキシアミドトリアゾールオロチン酸塩（ＣＴＯ）は、本発明の新規化合物を構成する。
【００２５】
　５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール（ＣＡＩ）に加えてその置換誘導体およびオロチン酸（定義された塩基：酸比、１：１〜１：４で、ＣＡＯ）の製剤
【００２６】
　別の態様において、本発明は、アジ化ナトリウムを使用しないが、その代りにジフェニルホスホルイルアジド（ＤＰＰＡ）もしくはＴＭＮ3、またはより安全なアジド同等物を使用する、アジド中間体３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアジドの調製のための方法を提供する。ＤＰＰＡはアジ化ナトリウムよりも有意に安全であり、アルコールを直接アジドに転換するのに使われており、それゆえＣＴＯのための合成経路における工程（上で略述したスキームにおける工程３）を除去する。
【００２７】
　本発明の別の目的は、ヒトおよび他の哺乳類において経口的にまたは他の経路によって与えられた場合のＣＴＯの生体利用率を増加させること、ならびに例えば組織、血液脳関門および脈絡膜網膜複合体を介する吸収、送達および輸送を改良することによって、標的へのＣＴＯの送達を改良することである。
【００２８】
　本発明のなお別の目的は、血液、組織および器官からの薬物のクリアランスを増加させることによって、オロチン酸塩として投与された場合にＣＴＯおよび関連化合物の毒性を減少させることである。
【００２９】
　本発明は、ＣＴＯまたはオロチン酸（ＣＡＯ）と組み合わせたＣＡＩが製剤として投与される場合に薬物相互作用および副作用を減少させるためにさらに使用することができる。
【００３０】
　本発明の別の目的は、ヒト新生物、ならびに特に、原発性腫瘍または転移性腫瘍、黄斑変性症等の血管新生を含む疾患、網膜症、糖尿病性網膜症、慢性骨髄性白血病、ＡＩＤＳおよび電位非依存性カルシウムチャネル遮断剤、ＰＩ３、ＣＯＸ２、ＢＣＲ−ＡＢＬ、アポトーシス、ＨＩＶ　ＬＴＲ転写またはＶＥＧＦ１等の異常なシグナル伝達および増殖経路に依存する疾患を治療するために、ならびに薬物毒性の敏感な標的である非癌組織の薬物のレベルを低下させることによる薬物の毒性の副次的効果を、Ｌ６５１５８２またはＣＡＩを与えることと比較した場合、１０％〜１００％まで減少させるために、ＣＴＯの組成物を提供することである。
【００３１】
　本発明の好ましい実施形態は１：１（塩基：酸）の比で、より好ましい実施形態は比１：２でＣＴＯを含み、本発明の最も好ましい実施形態は、本発明の新規方法によって調製されたＣＴＯの組成物を（約０．７：１．３の比で）、固形癌、黄斑変性症、網膜症、慢性骨髄性白血病を含むが、これらに限定されない疾患の治療、およびＰＩ３、ＣＯＸ２、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＳＴＡＴＳ、ＣｒｋＬ、アポトーシス、ＨＩＶ　ＬＴＲ転写、ＶＥＧＦ１または他のもの等のシグナル伝達経路の修飾のために含む。」
（ウ）５−アミノもしくは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物、該化合物のオロチン酸塩化合物等についての記載
「【００３３】
　本発明は、５−アミノもしくは置換アミノ１，２，３−トリアゾールの新規の多形体または新規の方法によって調製されたそれらの置換アミノ１，２，３−トリアゾール（ＣＡＩ）を提供し、式Ｉの化合物のクラスを含む。ＣＡＩの新規の多形体は、ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＦＴ−ＩＲおよびＸＲＤＰ等の技法によって特徴づけられるような１型または２型を含むが、これらに限定されない。
式Ｉ
【化２】
［式中、Ｒ1は式ＩＩを有し、ここで、
Ｒ1は
【化３】
であり、
式中、ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；ｎは０〜５であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2、またはＣ＝ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；ならびに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフロロメトキシ（ｔｒｉｆｕｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり；ならびにＲ3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；低級アルキル、　を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３の炭素原子を含む。］
【００３４】
　５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物をオロチン酸と反応させて、本発明の方法に記載の使用のためのＣＴＯを形成する本発明の改良されたより安全な方法によって、１：１〜１：４（塩基：酸）の範囲の比で５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物のオロチン酸塩化合物を形成する。
【００３５】
　ＣＡＩの新規の多形体をオロチン酸とさらに反応させて、式ＩＩ：
式ＩＩ
【化４】
［式中、オロチン酸はＲ2にイオン結合され、
Ｒ1は、
【化５】
であり、
式中、ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；ｎは０〜５であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2、またはＣ＝ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；ならびに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、トリフロロメトキシ（ｔｒｉｆｕｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり；ならびにＲ3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；低級アルキル、　を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３の炭素原子を含む。］の化合物のクラスのオロチン酸塩化合物を形成する。」
（エ）ＣＴＯ（オロチン酸塩）の好ましい実施形態についての記載
「【００３６】
　本明細書において定義される「ＣＴＯ」の好ましい実施形態は、Ｃ22Ｈ16Ｃｌ3Ｎ7Ｏ6（分子量５８０．７６）の実験式を有し、２０１℃および２３６℃の２つの転位融点がある。ＣＴＯは、オロチン酸をイオン結合したＣＡＩの新規多形体を含む。ＣＡＩは、１型（パターン１）または２型（パターン２）を含むが、これらに限定されない多くの多形体を有する。ＣＴＯの２つの実施形態は異なる転位融点を有し、例えば、ＣＴＯ（１型、パターン１）は約１３６℃、１９４℃および２３５℃の融点を有し；ＣＴＯ（２型、パターン２）は約１３７℃および２３４℃の融点を有する。ＣＴＯの２つの実施形態は、構造ＣＡＩ：オロチン酸と一致する1Ｈ　ＮＭＲスペクトル（それぞれ図１および図２）、および１型および２型と一致するＦＴ−ＩＲパターン（それぞれ図３および図４）を有する。１型および２型のＸ線粉末回折パターンによって示されるようにＣＴＯは結晶である（それぞれ図５および図６）。
【００３７】
　ＣＴＯの好ましい実施形態の化学名は、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド　（オロチン酸との化合物）；５−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（オロチン酸との化合物）；および５−アミノ−１−｛［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル｝−１Ｈ，１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（オロチン酸との化合物）を含む。
【００３８】
　より詳細には、ＣＴＯの多形体の化学構造は、
【化６】
」
（オ）製剤についての記載
「【００３９】
　追加の実施形態は、ＣＡＩおよびオロチン酸（ＣＡＯ）の異なる多形体の製剤を含む。５−アミノもしくは置換アミノ１，２，３−トリアゾール（ＣＡＩ）、または５−アミノ１，２，３−トリアゾールもしくは置換アミノ１，２，３−トリアゾールの新規多形体を、１：１〜１：４（塩基：酸）の範囲でオロチン酸と混合して、本発明の方法に記載のＣＡＯ使用の製剤を提供する。」
（カ）調製方法についての記載
「【００４０】
　新規方法：
　本発明の化合物を調製できる、本発明の新規の方法は、５工程の以下の反応スキームＩＩで示される。より具体的には、新規の方法はジフェニルホスホルイルアジドを使用して、工程３において、アジ化ナトリウムと反応させる代わりに、中間体８５８．Ｂと反応させる。これは、中間体８５８．Ｃを形成する先行技術における工程３を除去する。上記のスキームＩ（６工程）を参照されたい。詳細な方法は実施例中で記載される。８５８．Ａ〜８５８．Ｆは以下に要約される中間生産物およびＣＴＯを表わす。
８５８．Ａはｔ−ブチルジメチルシリル−３，５−ジクロロベンジルエーテルを表わす。
８５８．Ｂは３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアルコールを表わす。
８５８．Ｃは３，５−ジクロロ−４−（４’−クロロベンゾイル）ベンジルクロライドを表わす。
８５８．Ｄは３，５−ジクロロ−４−（４’−クロロベンゾイル）ベンジルアジドを表わす。
８５８．Ｅは５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを表わす。
８５８．Ｆは５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（オロチン酸との化合物）（ＣＡＩ：オロチン酸）（ＣＡＩ：オロチン酸塩）（ＣＴＯ）を表わす。
【化７】
【００４１】
　重要なことには、先行技術中で記載された手順によって合成されたＣＡＩと比較した場合、上記の方法によって製造したＣＡＩ、ＣＴＯおよびＣＡＯの異なる多形体は、げっ歯類においてより少ない胃病変および毒性を示すことが観察された。これは、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム等の毒性の成分の使用が無いことに関連する可能性がある。
【００４２】
　新規方法は、ＣＡＩ、ＣＴＯおよびＣＡＯの新規多形体の生産ももたらした。従って、本発明の化合物は、１つの以上の異なる結晶構造に結晶化し、ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＦＴ−ＩＲおよびＸＲＤＰ等の技法によって特徴づけられるような、ＣＡＩの異なる多形体の異なる化学的特性を示す分子を含む（図１〜６）。」
（キ）医薬組成物及び製剤等についての記載
「【００４３】
　投薬量および製剤
　５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体を、先行技術中で記載された手順によって生産されたＣＡＩの短所を克服する、化学的および生物学的特性を有する異なる多形体へ製造した。
【００４４】
　加えて、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えて置換誘導体をオロチン酸と化学的に反応させて、に独特な生体利用率、薬物動態学的特性、安全性および実効性を有する、比１：１〜１：４（塩基：酸）でオロチン酸塩（ＣＴＯ）を形成する。
【００４５】
　代替の実施形態は、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾールに加えてその置換誘導体の多形体を、比１：１〜１：４（塩基：酸）でオロチン酸と混合して、ＣＡＩおよびオロチン酸（ＣＡＯ）の製剤を形成することを含む。
【００４６】
　上記の医薬組成物および製剤は、原発性新生物および転移性新生物、慢性骨髄性白血病、黄斑変性症、網膜症ならびに他の細胞増殖性疾患の防止および治療のために哺乳類へ投与する医薬調製物へ製剤化することができる。トリアゾールオロチン酸塩化合物の多くは、有機酸塩として直接または薬学的に適合性のあるカウンターイオンと共に提供することができ、それらは単に水溶性の形態である。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒中で可溶性である傾向がある。治療的化合物または医薬組成物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鞘内、経口的、経直腸的、局所的、またはエアロゾルによって投与することができる。
【００４７】
　経口投与に好適な製剤は、固体粉末製剤、生理食塩水、水またはＰＥＧ　４００等の希釈剤中に溶解した活性化合物の溶液；カプセル剤または錠剤（各々は固体、粉末、粒剤またはゼラチンとして所定の量の活性薬剤を含む）；近似の培地中の懸濁物；および乳化物を含む。
【００４８】
　非経口投与に好適な製剤は、バッファー、抗酸化剤および防腐剤を含む水性および非水性の等張の滅菌溶液を含む。製剤は単位用量または多重用量の密封した容器中に入れることができる。
【００４９】
　ＣＴＯの経口投与のための患者への投薬量は、０．２５〜５００ｍｇ／日、一般的には２５〜１００ｍｇ／日、および典型的には５０〜４００ｍｇ／日の範囲である。患者体重に関して言えば、通常の投薬量は、０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、一般的には０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には１．０〜８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。患者体表面積に関して言えば、通常の投薬量は０．１〜３００ｍｇ／ｍ2／日、一般的には２０〜２５０ｍｇ／ｍ2／日、典型的には２５〜５０ｍｇ／ｍ2／日の範囲である。投薬量および間隔を個々に調節して、異常なシグナル伝達および増殖に依存する疾患において、抗増殖性効果、抗転移性効果、抗血管新生効果または他の治療的効果を維持するのに十分な活性モイエティの血漿レベルを提供する。
【００５０】
　用量は、投与経路（例えば静脈内、吸入／エアロゾル、直接腹腔内もしくは皮下、局所、または脊髄内投与）に依存して調節できる。
【００５１】
　薬理化合物のための様々な送達システムは、リポソーム、ナノ粒子、懸濁物および乳化物を含むが、これらに限定されず、用いることができる。医薬組成物は、好適な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤も含むことができる。かかる担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、スターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
　さらに、標的化薬物送達システムで、例えば、ナノ粒子および他の形態として腫瘍特異的抗体によりコーティングされたリポソームで、薬物を投与することができる。リポソームまたはナノ粒子は、腫瘍または他の疾患標的に対して標的化され、それらによって選択的に取り込まれ得る。
【００５３】
　新しく見出されたリード分子の構築に最も難しい特性の１つは、特に経口投薬された化合物のケースにおける、望ましい薬物動態プロファイルである。「経験を積んだ医薬化学者の多くは、標的受容体に対して低い有効性を示すが、本質的に優れた薬物動態学的特性を有する構造シリーズで開始し、次いで他の方向で作業するのではなく、標的に対する有効性の改良について着手することを好む」「薬物探索における有機化学、薬物探索（Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discovery）」、Science 303: 1810-1813 (2004)。
【００５４】
　経口投与されたＣＴＯの生体利用率の改良。
　本発明は、概して、ＣＴＯ（比１：１〜１：４（塩基：酸）のＬ６５１５８２の独特なオロチン酸塩）の経口生体利用率、送達およびクリアランスを増加させる方法に関する。本発明は、薬物の経口生体利用率、毒性学プロファイルおよび有効性の改良するために、イオン化中心を有する非水溶性薬物のオロチン酸塩を調製するために方法を提供する。好ましくはＣＴＯは比１：１であり、より好ましくは比１：２であり、最も好ましくは比０．７：１．３である。
【００５５】
　優れた生体利用率は、薬物を口にすることによって全身循環に達することを意味するので、経口経路経由の薬物の吸収は医薬産業界における熱心な研究対象である。経口吸収は、投薬形態からの薬物溶解、薬物が水性環境および膜と相互作用する様式、膜を横切る透過、ならびに腸、肝臓および肺等の初回通過器官による不可逆的除去を含む、薬物の特性および胃腸管の生理的機能の両方によって影響を受ける。低可溶性を示すいくつかの医薬薬剤は、低生体利用率または不規則な吸収を示し、不規則性の程度は、用量レベル、患者の摂食状態および薬物の物理化学的性質等の因子により影響を受ける。
【００５６】
　絨毛および微絨毛の存在が吸収力のある多面的な面積を増加させるので、大部分の薬物吸収が大きな表面積がある小腸で起こる。腸の循環は、腸が肝臓への基質の流動を調節する前方組織または門脈組織であるという点で独特である。腸の静脈血は、肝臓への血液供給の約７５％を構成する。それゆえ、腸によって高度に取り除かれる薬物については、薬物代謝に対する肝臓、腎臓または肺の寄与は低下するようになる。反対に、腸によってあまり抽出されない薬物については、基質は、除去のための次の器官（肝臓および肺）に達することができる。それゆえ、腸に入る薬物の濃度および腸の流量は、薬物送達率を変化させて、肝臓の初回通過代謝を介して腸の割合およびクリアランスに影響を与える。
【００５７】
　「薬物生体利用率」は、全身的に経時的利用可能な薬物の量として本明細書において定義される。本発明は、医薬剤をオロチン酸塩に転換することによって医薬剤の薬物生体利用率を増加させる。これは、薬物が壁膜に浸透し、血液潅流率が吸収のための全体的な律速工程になるように、薬物の親水性および親油性を変化させることによって、もしくは腸における薬物生体変換の阻害によって、および／または血流の中への腸膜を横切る薬物の正味輸送を減少させる、腸における能動的逆輸送システムの阻害によって、達成することができる。いずれのケースも、増加した薬物生体利用率に関与する組成物は医薬剤のオロチン酸塩である。すぐに明らかになる理由ではないが、非水溶性Ｌ６５１５８２のＣＴＯ（塩基：酸、０．５：１〜１：２）への転換は、治療を必要とする哺乳類へ経口投与した医薬剤の生体利用率を増加させる方法を提供することが見出されている。
【００５８】
　統合された全身濃度における経時的な変化は、曲線下面積（ＡＵＣ）またはＣmax（両者とも当該技術分野において周知のパラメータ）によって示される。
【００５９】
　本発明は、医薬剤の投薬と比較して少なくとも２５％〜１００％のＡＵＣによって測定されるような、医薬剤のオロチン酸塩の生体利用率の増加を、組成物が提供する方法を提供する。
【００６０】
　本発明は、少なくとも５０％〜１００％のＣmaxによって測定されるように、医薬剤のオロチン酸塩の生体利用率を増加させる組成物を提供する。
【００６１】
　化学療法剤の「副作用」または「毒性」または「副作用」は、化学療法投与の急性期、および準臨床的組織損傷を持つ癌が治癒した患者で観察される。かなり重篤で障害を与え不可逆的な薬物関連の組織副作用については、高く認識されている。臨床医は、化学療法剤について可能性のある組織／器官合併症に承知していなければならず、必要に応じて、治療法の開始前に基本的組織検査を実行しなければならない。
【００６２】
　薬物の「クリアランス」は、抽出器官への血液の灌流によって生じる。「抽出」とは、不可逆的に除去（排泄）または異なる化学形態へ変化（代謝）される、器官へ提示された薬物の比率を指す。
【００６３】
　本発明は、医薬剤の投薬と比較して少なくとも２５％〜１００％の薬理学的試験によって測定されるような、非癌性組織または正常組織からのＣＴＯのオロチン酸誘導体のクリアランスを増加させる方法を提供する。
【００６４】
　薬物の経口投薬後の「生体利用率」とは、薬物または代謝物質の活性モイエティが全身循環に入り、それによって作用部位へ接近できる程度または率である。薬物の生理化学的な特性は、その吸収能および血清タンパク質へ結合を決定する。薬物の有効性は、分子標的との相互作用に依存する。それゆえ、投薬形態の特性は、その化学的特徴およびバルク量での薬物の製造のための方法に部分的に依存する。規定の薬物の化学的製剤の中の生体利用率、有効性、輸送およびクリアランスにおける差には臨床的有意性があり得る。
【００６５】
　薬物が完全に吸収される場合でさえ、あまりにも緩慢に吸収されるのならば、治療的血中レベルを十分迅速に生ずることができなかったり、非常に急速に吸収されるのならば、各用量後に治療的レベルを達成するように与えられた高い薬物濃度から毒性が生じたりするので、「吸収」率は重要である。吸収は、３つの方法（受動拡散、能動輸送または促進能動輸送のいずれか）のうちの１つによって生じる。受動拡散は、分子の濃度が膜の両側の浸透バランスに達するまで、分子が粘膜バリアを横切る単純な通過である。能動輸送では、分子は、粘膜を横切って能動的にポンプで送り込まれる。促進輸送では、担体（一般的にはタンパク質）が、吸収のために膜を横切る分子の運搬に必要とされる。本発明は、薬物が異なる組織および器官にうまく送られ、脳に達する血液脳関門でさえ通過することを可能にする化学的立体配置でＣＴＯ化合物を提供する。
【００６６】
　オロチン酸、遊離ピリミジンはウリジル酸（ＵＰＰ）（主要なピリミジンヌクレオチド）の合成において重要である。ピリミジンは細胞の調節および代謝で中心的な役割を果たす。ピリミジンは、ＤＮＡ／ＲＮＡ合成のための基質、いくつかのアミノ酸の生合成のレギュレーター、ならびにリン脂質、糖脂質、糖およびポリサッカライドの生合成におけるコファクターである。古典的なデノボピリミジン生合成経路はＵＭＰの合成により終了する。Biochemistry、Lubert Stryer編、W.H. Freeman  Co、ニューヨーク、第４版、７39-762(1995)。本発明は、溶解して帯電した分子および遊離オロチン酸として薬物を放出し、タンパク質へ薬物の結合を妨げ、標的への輸送および迅速なクリアランスを促進できる、ＣＴＯのクラスを提供する。
【００６７】
　本発明は、１）ＣＡＩ＋オロチン酸の相当用量の製剤と比較したＣＴＯの有効性、２）ＰＥＧ−４００中のＣＴＯと比較した、カプセル化固体ＣＴＯとして与えられた場合のＣＴＯの生体利用率およびクリアランス、３）経口投与したＣＴＯの血液脳関門を介する脳への輸送、４）イヌにおける脈絡膜網膜複合体および硝子体液を含む異なる眼組織への経口投与したＣＴＯの輸送、における改良によって測定されるような、ＣＴＯの実効性における増加を示す実施形態を提供する。
【００６８】
　重要なことには、ＣＴＯの前臨床毒性は、１７５および３５０、１０２５ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路によってイヌで決定され、２８日後に死亡は起こらなかった。」
（ク）実施例についての記載
「【実施例】
【００６９】
　実施例１
４−クロロベンゾイルクロライド
３，５−ジクロロベンジルアルコール（１モル）を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．０５モル）、９９％イミダゾール（２．４４モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ジメチルアミノピリジンで低温で処理して、抽出操作でｔ−ブチルジメチルシリル−３，５−ジクロロベンジルエーテル（８５８．Ａ１）を生産する。
【００７０】
　実施例２
３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアルコール
ｔ−ブチルジメチルシリル−３，５−ジクロロベンジルエーテル（８５８．Ａ１）（１モル）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液、続いてテトラヒドロフラン中の４−クロロベンゾイルクロライド（１．０１モル）と低温で反応させ、塩酸水溶液で中間体を処理して３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアルコール（８５８．Ｂ）を得た。
【００７１】
　実施例３
３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアジド
３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジルアルコール（８５８．Ｂ）（１モル）を、トルエン中のジフェニルホスホリルアジド（ジフェニルホスホニックアジド）（ＤＰＰＡ）（１．２モル、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（異名：ＤＢＵ）（１．２モル））と低温で反応させ、続いて水性の操作およびアルコール滴定を行い、３，５−ジクロロ−４−（４’−クロロベンゾイル）ベンジルアジド（８５８．Ｄ）を得た。ＤＰＰＡは、他の有機化合物の合成において使用される有機化合物である。Aust. J. Chem 26:1591-1593 (1973)。加熱に対するＤＰＰＡの安定性は、１５７℃での蒸留、および１７５℃の温度が到達するまで窒素の激しい発生が観察されないという事実によって示される。
【００７２】
　実施例４
５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＩ）
３，５−ジクロロ−４−（４’−クロロベンゾイル）ベンジルアジド（８５８．Ｄ）（１モル）を、熱アセトニトリル中のシアノアセトアミド（１．６９モル）、および炭酸カリウム（６．２モル）と反応させて、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（８５８．Ｅ）を得た。
【００７３】
　実施例５
５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（オロチン酸との化合物）、（ＣＡＩ：オロチン酸）
５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（８５８．Ｅ）（１モル）を、オロチン酸（１．０３モル）およびメタノール／水混合物と反応させて、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（オロチン酸との固体化合物）（ＣＡＩ：オロチン酸；１：１）、（ＣＴＯ）（８５８．Ｆ）を得た。これは分子量５８０．７６ｇであり、示差走査熱量測定法によって測定された約１５１℃、２３８℃および３３２℃の転移融点を有する。ＸＲＰＤパターンは、ＣＴＯが結晶性および非晶性の（多形）材料からなることを示す。
【００７４】
　実施例６
ＣＡＩ＋オロチン酸（１：１）とＣＴＯ（８５８．Ｆ）の抗癌活性の比較
ＣＴＯ（分子量５８０．８）およびＣＡＩ（分子量４２４．６）＋オロチン酸（分子量１５６．１）の効果を、オスの無胸腺のＮＣｒ−ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植されたＨＴ２９ヒト結腸腫瘍異種移植において研究した。６週間齢のマウスにＨＴ２９断片を移植し、１３日後に１０匹の３群に分類した。次の１４日間（１３〜２６日目）、群１対照（Ｃ）に媒質；群２＝３４３ｍｇ／ｋｇ／用量；群３＝２４０ｍｇ／ｋｇ／日のＣＡＩ＋１０３ｍｇ／ｋｇ／日のオロチン酸を投与した。４１日目に、以下に示されるように、平均腫瘍体積（ｍｍ3）が測定された。
群１（対照）＝１４３６ｍｍ3
グループ２（ＣＴＯ　３４３ｍｇ／ｋｇ／日）＝８６４　ｍｍ3（ｐ＝０．００５０、群２ｖｓ群１）
群３（ＣＡＩ　２５０ｍｇ／ｋｇ／日＋オロチン酸１０３ｍｇ／ｋｇ／日）＝１２６８　ｍｍ3（ｐ＝０．２７０６、群３ｖｓ群１）。これらの結果は、ＣＴＯは、化学的に反応させないＣＡＩおよびオロチン酸の同等量よりも、腫瘍増殖の阻止により効果的であることを示唆する。しかしながら、ＣＡＩ＋オロチン酸製剤はある程度の腫瘍阻止を示した。
【００７５】
　実施例７
カプセルの固体またはＰＥＧ−４００の液体として経口的に与えられたＣＴＯの比較
ＣＴＯ（塩基：酸、０．７：１．３）の生体利用率を、カプセル（群１）で、またはＰＥＧ４００（群２）の経口強制投与で、単回用量６８５ｍｇ／ｋｇを投与することによって決定した。２匹のイヌ（１匹メス／１匹オス）を各群で使用した。血液サンプルを、０、１、２、４、８、１２、２４、４８、７２および９２時間で収集した。ＣＡＩはＨＰＬＣ／ＭＳによって測定した。
【００７６】
　カプセルを投与した群１。１時間後の血漿濃度は、オスおよびメスのイヌについて１５５および１７４ｎｇ／ｍｌであった。Ｃｍａｘは、オスについて１２時間では５８００ｎｇ／ｍｌ、およびメスについて２４時間では７９５０ｎｇ／ｍｌであった。オスおよびメスについてそれぞれ、半減期は１８時間および２２．７時間であり、ＡＵＣ値は３２６および２７７μｇ／ｍＬであった。
【００７７】
　ＰＥＧ４００を強制投与した群２。１時間後の血漿濃度は、オスおよびメスのおイヌについて５１１および５７０ｎｇ／ｍｌであった。Ｃｍａｘは、オスについて２４時間では６６３４ｎｇ／ｍｌ、およびメスについて２４時間では５３５０ｎｇ／ｍｌであった。生体利用率は群１（１００％）の生体利用率の８１．８％であった。
【００７８】
　これらの結果は、カプセルで固体として与えられたＣＴＯは、ＰＥＧ４００中のＣＴＯよりも優れた吸収パターンおよび生体利用率を有することを示す。これらおよび追加の結果に基づいて、ＣＴＯは患者に対してカプセルで固体として投与されるだろう。
【００７９】
　実施例８
マウスに経口的に与えたＣＴＯは血液脳関門を通過する。
６匹の２群に分類した６週齢のマウスにＣＴＯを経口的に（ＰＥＧ４００中で）与えた。２用量（群１＝５１３ｍｇ／ｋｇ；群２＝３４２ｍｇ／ｋｇ）で投与した。ＣＴＯによる処理の８時間後に、脳組織中のＣＴＯ濃度（ＣＡＩとして）の測定のために、マウスを安楽死させた。
【００８０】
　得られた結果は次のとおりだった。群１のＣＡＩレベルは１５１６７±２３７２ｎｇ／ｇ組織であり、群２レベルのＣＡＩは１０９５０±１７０４ｎｇ／ｇの組織であり、両者とも治療的範囲（６０００ｎｇ／ｍＬ）であった。ＣＴＯが経口投与されたので、これらの結果は、ＣＴＯが血液脳関門を通過し標的器官（脳）に達することを示す。
【００８１】
　本発明は、本発明の１つの態様の例証として意図される実施例において開示された実施形態による範囲で限定されるべきではなく、機能的同等の任意の方法も本発明の範囲内である。実際、本明細書において示され記載されたものの他にも、本発明の様々な修飾は前述の記載から当業者には明らかであろう。かかる修飾は、添付の請求項の範囲内に分類されることが意図される。」
（ケ）別の態様についての記載
「【００８２】
　当業者は、本明細書において記載された本発明の具体的な実施形態に対する任意の同等物を、わずかなルーチンの実験を使用して、認識または確認することができる。かかる同等物は本請求項によって包含されることが意図される。
　本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式
【化８】
［式中、
Ｒ1は、
【化９】
であり、
式中、ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；ｎは０〜５であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2、またはＣ＝ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；ならびに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、ＣＬ）、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり；ならびにＲ3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３の炭素原子を含む。］
を有する塩基の多形型を含む、化合物。
〔２〕５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕５−アミノ−１−｛［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル｝−１Ｈ，１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕５−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔５〕前記多形型が１型または２型を含む、前記〔１〕に記載の化合物。
〔６〕式
　　【化１０】
［式中、オロチン酸は１：１〜１：４の範囲でＲ2にイオン結合され、式中、
　Ｒ1は、
【化１１】
であり、
　式中、ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；ｎは０〜５であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2、またはＣ＝ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；ならびに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり；ならびにＲ3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３の炭素原子を含む。］
を有する塩基の多形型を含む、オロチン酸化合物。
〔７〕オロチン酸と結合された５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔６〕に記載の化合物。
〔８〕オロチン酸と結合された５−アミノ−１−｛［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル｝−１Ｈ，１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔６〕に記載の化合物。
〔９〕オロチン酸と結合された５−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔６〕に記載の化合物。
〔１０〕前記塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、好ましくは１：１および最も好ましくは０．７：１．３である、前記〔６〕に記載の化合物。
〔１１〕前記多形型が１型または２型を含む、前記〔６〕に記載の化合物。
〔１２〕式
【化１２】
を有する化合物。
〔１３〕式、
【化１３】
［式中、オロチン酸は１：１〜１：４の範囲でＲ2にイオン結合され、式中、
Ｒ1は、
　　【化１４】
であり、
　式中、ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；ｎは０〜５であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2、またはＣ＝ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；ならびに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり；ならびにＲ．3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３の炭素原子を含む。］
を有する塩基を含むオロチン酸塩化合物の調製のための、塩基の存在下における３，５−ジクロロ−４−（４’−クロロベンゾイル）ベンジルアジドとのアセトニトリルの反応を含む、新規方法。
〔１４〕前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１３〕に記載の新規方法。
〔１５〕前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される５−アミノ−１−｛［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル｝−１Ｈ，１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１３〕に記載の新規方法。
〔１６〕前記オロチン酸化合物が、オロチン酸と結合される５−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１３〕に記載の新規方法。
〔１７〕前記オロチン酸化合物が、０．５：１〜１：２、好ましくは１：１、および最も好ましくは０．７：１．３の範囲の塩基：酸比を有する、前記〔１３〕に記載の新規方法。
〔１８〕前記オロチン酸化合物が、０．７：１．３の塩基：酸比、および式、
【化１５】
を有する、前記〔１３〕に記載の新規方法。
〔１９〕式、
【化１６】
［式中、
Ｒ1は、
【化１７】
であり、
　式中、ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；ｎは０〜５であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2、またはＣ＝ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；ならびに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ハロゲン（Ｆｌ、Ｂｒ、Ｃｌ）、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ2は、アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムイミドまたはグアニジノであり；ならびにＲ．3は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；低級アルキル、を含む低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３の炭素原子を含む。］
を有する塩基の多形体の調製のための、塩基の存在下における３，５−ジクロロ−４−（４’−クロロベンゾイル）ベンジルアジドとのアセトニトリルの反応を含む、新規方法。
〔２０〕前記化合物が、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１９〕に記載の新規方法。
〔２１〕前記化合物が、５−アミノ−１−｛［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル｝−１Ｈ，１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１９〕に記載の新規方法。
〔２２〕前記化合物が、５−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドである、前記〔１９〕に記載の新規方法。」
（コ）図面についての記載
「【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】１型またはパターン１のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４２の、ＣＡＩ：オロト酸またはＣＡＩ：オロチン酸塩としてのＮＭＲによるＣＴＯの構造を示した図である。
【図２】２型またはパターン２のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４３の、ＣＡＩ：オロト酸またはＣＡＩ：オロチン酸塩としてのＮＭＲによるＣＴＯの構造を示した図である。
【図３】１型またはパターン１のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４２の高分解能ディフラクトグラムを示した図である。
【図４】２型またはパターン２のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４３の高分解能ディフラクトグラムを示した図である。
【図５】１型またはパターン１のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４２のＦＴ−ＩＲを示した図である。
【図６】２型またはパターン２のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４３のＦＴ−ＩＲを示した図である。」
「【図１】
」
「【図３】
」
「【図４】
」
「【図５】
」
ウ　検討
（ア）本件補正発明は、前記（１）に示したとおり、
「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの１型多形体であって、
　図３に示されるＸ線回折パターンにより特徴付けられ、
　塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体。
図３
　　【化１】
」である。
　以下では、「５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド」を「化合物Ｂ」とする場合がある。
（イ）まず、「オロチン酸と結合した、化合物Ｂの１型多形体であって、図３に示されるＸ線回折パターンにより特徴付けられ、塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体」（以下「本件補正発明の多形体」という。）を製造したことを明示した具体例が、発明の詳細な説明に記載されているかを検討する。
　上記イ（ア）〜（コ）のとおり、発明の詳細な説明には、そのような具体例は記載されていない。
　すなわち、本件補正発明の多形体を製造したことの手掛かりとなる記載は、上記イ（エ）の「【００３６】本明細書において定義される「ＣＴＯ」の好ましい実施形態は、Ｃ22Ｈ16Ｃｌ3Ｎ7Ｏ6（分子量５８０．７６）の実験式を有し、２０１℃および２３６℃の２つの転位融点がある。ＣＴＯは、オロチン酸をイオン結合したＣＡＩの新規多形体を含む。ＣＡＩは、１型（パターン１）または２型（パターン２）を含むが、これらに限定されない多くの多形体を有する。ＣＴＯの２つの実施形態は異なる転位融点を有し、例えば、ＣＴＯ（１型、パターン１）は約１３６℃、１９４℃および２３５℃の融点を有し；ＣＴＯ（２型、パターン２）は約１３７℃および２３４℃の融点を有する。ＣＴＯの２つの実施形態は、構造ＣＡＩ：オロチン酸と一致する1Ｈ　ＮＭＲスペクトル（それぞれ図１および図２）、および１型および２型と一致するＦＴ−ＩＲパターン（それぞれ図３および図４）を有する。１型および２型のＸ線粉末回折パターンによって示されるようにＣＴＯは結晶である（それぞれ図５および図６）。」との記載（なお、当該記載には、図３及び図４をＦＴ−ＩＲパターンとしている点、図５及び図６をＸ線粉末回折パターンとしている点で誤記があると認められる。）、上記イ（コ）の「【図３】１型またはパターン１のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４２の高分解能ディフラクトグラムを示した図である。」、「【図１】１型またはパターン１のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４２の、ＣＡＩ：オロト酸またはＣＡＩ：オロチン酸塩としてのＮＭＲによるＣＴＯの構造を示した図である。」、「【図５】１型またはパターン１のＣＡＩの多形体を有するＣＴＯサンプルＪ０２６４２のＦＴ−ＩＲを示した図である。」という記載のみであるところ、それらには、本件補正発明の多形体の具体的な製造方法は記載されていない。
（ウ）次に、発明の詳細な説明に記載された実施例が、明示はないものの本件補正発明の多形体を製造したものと当業者が理解できるかを検討する。
　化合物又は結晶性、非結晶性の材料の製造実施例は、上記イ（ク）の実施例１〜５のみである。実施例１〜４により化合物Ｂを合成し（なお、実施例１のタイトルには誤記があると認める。）、続く実施例５は、
「実施例５
５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（オロチン酸との化合物）、（ＣＡＩ：オロチン酸）
５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（８５８．Ｅ）（１モル）を、オロチン酸（１．０３モル）およびメタノール／水混合物と反応させて、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（オロチン酸との固体化合物）（ＣＡＩ：オロチン酸；１：１）、（ＣＴＯ）（８５８．Ｆ）を得た。これは分子量５８０．７６ｇであり、示差走査熱量測定法によって測定された約１５１℃、２３８℃および３３２℃の転移融点を有する。ＸＲＰＤパターンは、ＣＴＯが結晶性および非晶性の（多形）材料からなることを示す。」というものである。
　実施例５に記載された示唆走査熱量測定法によって測定された約１５１℃、２３８℃および３３２℃の転移融点は、【００３６】に記載された、ＣＴＯについての、２０１℃および２３６℃の２つの転位融点、ＣＴＯ（１型、パターン１）についての、約１３６℃、１９４℃および２３５℃の融点、ＣＴＯ（２型、パターン２）についての、約１３７℃および２３４℃の融点のいずれとも一致せず、実施例５の「ＸＲＰＤパターンは、ＣＴＯが結晶性および非晶性の（多形）材料からなることを示す」との記載からは、実施例５で得られた固体が、本件補正発明の多形体であるとは、当業者は理解できない。
　したがって、発明の詳細な説明に記載された実施例が、明示はないものの本件補正発明の多形体を製造したものと当業者は理解できない。
（エ）次に、発明の詳細な説明に、本件補正発明の多形体を製造する方法を当業者が理解できるように記載されているかを検討する。
　調製方法について、化合物Ｂとオロチン酸との化合物を製造するスキームについての一般的な記載がある（上記イ（カ））。そこには、「新規方法」の表題の下に段落【００４０】に以下のスキーム
が記載され、その工程５は、化合物Ｂに、スキーム中の矢印の上下に記載される「オロチン酸」及び「メタノール／水」を加えて、化合物Ｂとオロチン酸との化合物を製造する工程である。そして、段落【００４２】に「新規方法は、ＣＡＩ、ＣＴＯおよびＣＡＯの新規多形体の生産ももたらした。従って、本発明の化合物は、１つの以上の異なる結晶構造に結晶化し、ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＦＴ−ＩＲおよびＸＲＤＰ等の技法によって特徴づけられるような、ＣＡＩの異なる多形体の異なる化学的特性を示す分子を含む（図１〜６）。」と記載されている。
　したがって、このスキームは、本件補正発明の多形体を製造する方法の一般的記載であるといえる。しかし、化合物Ｂに、オロチン酸及びメタノール／水を加え、化合物Ｂとオロチン酸との化合物とする以外のことは、何も記載されていない。また、本件補正発明の多形体だけでなく、図４のＸ線回折パターンを与える多形体についても、区別のない記載がされているといえる。
　そうすると、発明の詳細な説明には、本件補正発明の多形体の製造方法を当業者が理解できるように記載されているとはいえない。
（オ）出願当時の技術常識に照らして、当業者が本件補正発明の多形体を製造することができたかを検討する。
　実際に本件補正発明の多形体を製造するためには、化合物Ｂとオロチン酸の比率、メタノール／水におけるそれらの比率、濃度、温度、冷却速度、攪拌の有無や攪拌する場合の程度や時間、その他、多くの条件設定が必要であり、上記イ（ア）〜（コ）に示した本願明細書等の記載に接した当業者には、出願当時の技術常識に照らして、当業者に期待し得る程度を超える試行錯誤を要するといえる。
（カ）上記（イ）〜（オ）に関連する請求人の主張について
i　請求人は、上記（ウ）に関連して、
「実施例１〜５は実験レベルの小規模製造（グラム規模）に関するものであるので、当業者は、実施例１〜５の方法は少量のＣＴＯを合成する実験室規模の実験であり、そこで用いる試薬や溶媒は不純物を含んでいてもよい実験室グレードであると理解するはずです。したがって、当業者は、融点の僅かな相違がＣＴＯサンプル中の不純物レベルによると理解できます。一方、本願請求項記載のＣＴＯの１型及び２型多形体のＸＲＰＤパターンは、純粋な成分（ヒトで使用するためのＧＭＰグレード）を用いて製造された純粋な結晶から得られたものです。」（平成３１年４月１５日付け意見書（以下「意見書」という。）、４頁下から１１〜５行）、
「実施例５は、実験室グレードの試薬を用い異なる条件（非ＧＭＰ条件）で実施した態様を示しています。ここで、本書面に添付する資料１０（Guidance for Industry, CGMP for Phase 1 Investigational Drugs, July 2008）は、ＣＧＭＰ（Current Good Manufacturing Procedures）に関するＦＤＡの産業向けガイダンスを記載しています。資料１０は、分析証明書（certificate of analysis）に記載の各物質の使用についての合否基準（８頁、Ｄ）、詳細な製造手順についての要件（９頁、Ｅ）や、実験室の制御（１０頁、Ｆ）等を記載しています。資料１０より、実施例５が非ＧＭＰ条件下で行われ、分析証明書で認められた物質を使用しなかったことは明らかです。
　示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で測定した融点について、実施例５（非ＧＭＰ）で製造したＣＴＯの融点がスキームII（ＧＭＰ）に従い製造したＣＴＯの１型及び２型多形体の融点と異なるのは、使用した成分の品質（純度）又はプロセスを実施した条件の相違に起因すると思料します。化合物の純度はその融点に影響するので、本書面に添付する資料１１（Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol.49, Issue 3, p.627-631 (2009)）に記載されるように、ＤＳＣは純度測定の信頼できる方法です。」（令和２年３月１８日付けの、審判請求書を補正する手続補正書（以下「審判請求理由補充書」という。）６頁２５〜３８行）と述べているが、請求人は、実施例５で得られた物質が本件補正発明の多形体であるとは主張していない。
ii　請求人は、上記（イ）、（エ）及び（オ）に関連して、
「２−１−１．・・・ＣＴＯ（オロチン酸に結合したＣＡＩ）を包含するヒト用医薬品製造分野における当業者の技術レベルは以下の通りです。
（１）実験レベルの小規模製造（グラム規模）（例えば、本願明細書の実施例１〜５）では、医薬品の製造管理及び品質管理基準（ＧＭＰ）グレードではない、不純物を含んでいてもよい実験室グレードの成分や試薬が使用されること。
（２）大規模製造（キログラム規模）では、ヒト用医薬品を製造するために、純粋な成分（ＧＭＰグレード）を使用しなければならないこと。
（３）ヒト用医薬品製造分野の当業者は
結晶多形
　したがって、医薬品有効成分（ＡＰＩ）製造分野の当業者は、製造方法を実験室規模から工場規模へスケールアップすると、ＡＰＩの粒径分布や結晶多形における有意な変化がしばしば起ることを認識しています。なお、これらの技術レベルは、資料１・・・に記載されています。
・・・本願明細書記載のスキームII（段落００４０〜００４２）は、ＣＴＯの１型及び２型多形体を製造規模で製造するための、５工程を含む新規方法を示しています。
　本願明細書には、スキームIIにおける各多形体の製造に特有の条件に関する記載はありません。しかしながら、スキームIIにより意図しない多形体が形成したとしても、前記の技術レベルに鑑み当業者は、僅かな操作変更をスキームIIへ適用して意図する多形体を製造できることを以下に説明致します。
　まず、本願明細書は、ＣＴＯの１型及び２型多形体を同定するのに十分な情報を記載しています。具体的には、本願明細書の段落００３６は各多形体の融点を記載し、同段落００３２、図１（J02642）及び図２（J02643）はＮＭＲパターンを記載し、図３（J02642）及び図４（J02643）はＸＲＰＤパターンを記載し、図５及び図６はＦＴ−ＩＲを記載しています。
・・・
　資料２の記載に鑑みると、本願の図３及び図４に記載のＣＴＯのＸＲＰＤパターンは、当業者がＣＴＯの１型及び２型の多形体の同定を可能にする十分な情報を提供しています。
　本願明細書の記載に鑑みて当業者は、ＣＴＯの各多形体をスキームIIに従って製造できると考えるはずです。仮にスキームIIにより意図した多形体が得られない場合でも、資料３（Organic Process Research  Development, 2000, 4, 413-417）に記載されている周知の「Inverse seeding」法を適用して当業者は意図する多形体を取得できます。資料３はリトナビルに関する２つのInverse seeding法を記載しています（１型について４１７頁、右欄、９〜１６行。２型について４１７頁、右欄、２１〜２７行）。資料３は、下記工程を含むInverse seeding法（又はReverse addition technique）を記載しています。
（資料３：４１６頁、右欄、下から７行〜４１７頁、左欄、１３行）
「少量のシードを、必要量の逆溶剤中で攪拌した。これに対し、製品（product）の溶液を、結晶化溶媒中、ゆっくりと添加した。ごく少量の溶液を元々存在する少量のシードへ添加したので、これは、super-seedingと同じ効果を生み出した。添加が進むにつれ、順に結晶化した製品がシードとして振る舞い、super-seedingの極端な例の効果が与えられる。」
・・・
　以上より、本願明細書の記載（特に、スキームII）と当該技術分野の技術レベル（特に、資料３のInverse seeding法）に基づいて、当業者は、ＣＴＯの１型及び２型多形体を製造できます。
２−１−２．・・・
　しかし、本願明細書の段落００４０は「新規方法」であるスキームIIを記載しています。スキームIIは、実験室スケールの５つの実施例（本願明細書の段落００６９〜００７３の実施例１〜５）に対応する、製造規模の５工程を記載しています。具体的には、スキームIIの工程１、２、３、４及び５が、それぞれ、実施例１、２、３、４及び５に対応します。
　実施例１〜５は実験レベルの小規模製造（グラム規模）に関するものであるので、当業者は、実施例１〜５の方法は少量のＣＴＯを合成する実験室規模の実験であり、そこで用いる試薬や溶媒は不純物を含んでいてもよい実験室グレードであると理解するはずです。したがって、当業者は、融点の僅かな相違がＣＴＯサンプル中の不純物レベルによると理解できます。一方、本願請求項記載のＣＴＯの１型及び２型多形体のＸＲＰＤパターンは、純粋な成分（ヒトで使用するためのＧＭＰグレード）を用いて製造された純粋な結晶から得られたものです。
２−１−３．・・・
　しかし、本願明細書の段落００４４及び００７３（実施例）と基本的な化学原理とに基づき当業者は、意図するＣＡＩ:オロチン酸比でＣＴＯを取得する手段を理解できます。例えば、ＣＡＩ:オロチン酸比が１：１のＣＴＯは、ＣＡＩ及びオロチン酸を約１モルずつ使用して製造できます。ＣＡＩ:オロチン酸比が０．７：１．３のＣＴＯでは０．７モルのＣＡＩと１．３モルのオロチン酸となり、これは、１：１〜１：４のＣＡＩ：オロチン酸比（塩基：酸比）に包含されるＣＡＩ：オロチン酸比が１：１．８６のＣＴＯについても同様です。ＣＡＩ：オロチン酸比が１：４のＣＴＯでは、１モルのＣＡＩと４モルのオロチン酸になります。この手順は簡潔であり、前記の比はオロチン酸がＣＡＩよりも多いことを保証します。
　ここで、本願明細書の図３及び図４でオロチン酸のピークが２８．７の２θにあることは重要です。なぜなら、オロチン酸はＣＡＩへ
イオン的に結合
２−１−４．・・・
　以上の理由により、本願請求項１〜１０に係る発明は実施可能要件を満たしています。」（意見書、２頁１６行〜５頁３４行）、
「４−１−３．・・・
　本願明細書の全記載と平成３１年４月１５日付け意見書・・・で述べた理由とから、ＣＴＯの１型及び２型多形体をどのようにして得るかを当業者は合理的に理解できます。
　本願明細書は、ＣＴＯを製造するためのスキームIIを記載しています（段落００４０〜００４２及び図１〜図６）。スキームIIにおける各多形体に固有の条件の違いに関する具体的な説明は本願明細書にありません。しかし、スキームIIで意図しない多形体が形成しても、当業者は、出願時に利用可能な文献を用い、僅かな操作変更をスキームIIへ適用して意図する多形体を製造できることを、意見書では資料１〜３に基づき説明致しました。
・・・
　資料３は、製造販売承認を得るためにリトナビルの２型を１型へ転換させる「Inverse seeding」法を記載しています。多形体を形成する医薬品に関する技術常識又は周知技術に基づき当業者は、過度の試行錯誤や複雑高度な実験等をすることなくInverse seeding法に変更を施すことができます。意見書中、資料１に基づき説明したとおり、意図しない多形体をヒト用に選択した多形体へ転換するという課題の解決策を有機化学、医薬品化学及び薬学分野の学生に教育する際のケーススタディとして資料３は用いられています。したがって、ＣＴＯの１型及び２型多形体を作るために、資料３のInverse seeding法（
例示する必要がない程よく知られている技術
　以上より、本願明細書の全記載及び技術常識又は周知技術に基づいて、当業者は本発明に係るＣＴＯの多形体を作ることができます。
４−１−４．・・・
　前述のとおり、本願明細書の全記載（特にスキームII）及び技術常識（特にInverse seeding法）に基づいて、当業者は本発明に係るＣＴＯの１型及び２型多形体を作ることができます。更にＣＡＩとオロチン酸の量を調節することで、所望の塩基：酸比（ＣＡＩ：オロチン酸比）を持つＣＴＯを作ることができます。
４−１−５．・・・
　４−１−４で述べたとおり、本願明細書の全記載から塩基：酸比が１：１〜１：４のＣＴＯの取得手段を当業者が理解できることは自明です。
４−１−６．・・・
・・・資料１２は、本願出願時に当業者が利用可能であったので、本願明細書の全記載に基づいて本発明を実施するために当業者が利用可能な技術常識又は周知技術に属します。多形性を詳述する資料１２は、医薬品産業では原体の半分以上が多形体又は溶媒和化合物として結晶化することを記載しています（３７２頁、左欄、第３段落；右欄、第３段落；及び３７３頁、左欄、第２〜３段落）。１４０を超える文献により引用されている資料１２の教示に従い当業者は、固体状化合物の再現可能な結晶化を行うことができます。
　平成３１年４月１５日付け意見書では、２型のリトナビルを１型へ転換させるInverse seeding法を記載した資料３に言及しました。多形体を形成する医薬品に関する技術常識としての資料１２に基づき当業者は、Inverse seeding法に変更を施すことができます。意見書では、ＣＴＯの１型及び２型多形体の得る手段として工程（ａ）〜（ｄ）を示しました。この工程（ａ）〜（ｄ）は、資料１２に基づいて変更したInverse seeding法を本願明細書のスキームIIへ適用することにより当業者に自明です。
　「その最初の種晶をどの様にして得られるのか」という疑問について、当業者は、本願明細書及び図面に記載されたＣＴＯの各多形体の構造、機能や特性とスキームIIに従い種晶を得ることができます。多形性は薬学分野で注目度が非常に高く周知であるので、多形性に関する周知技術に基づき当業者は過度の試行錯誤なく種晶を得ることができます（ライフサイエンス産業、特に医薬産業において「多形性」はかなり重要なキーワードです（資料１２の３７２頁、左欄、第２段落））。
　なお、以下の経緯により審判請求人は新規結晶を既に所持していました。スキームIIを用いＧＭＰ条件下でＣＴＯの最初のロットを大規模に製造したとき、ＣＴＯが多形体で存在する証拠は存在しませんでした。したがって、多形体をスクリーニングする実験を行う動機付けを当業者は有しません。しかし、異なる時期にＣＴＯの第２のロットを製造したとき、異なる結晶生成物が予想外に得られました。そのため、多形性が示された物質を特徴付けるために必要な実験を行いました。ＣＴＯでは、２つの多形体が同定されました。比較研究の結果、ＣＴＯの１型多形体を臨床開発のために選択しました。この１型多形体が、審判請求人が既に所持していた「最初の種晶」です。
４−１−７．・・・
　本願明細書は、当業者が本発明を実施できるように本発明を十分に記載しています。・・・前述のとおり、本願明細書の全記載（特にスキームII）及び技術常識（特にInverse seeding法）に基づき当業者は本発明に係るＣＴＯの１型及び２型多形体を作ることができます。
４−１−８．・・・
　４−１−４で述べたとおり、本願明細書の全記載（特にスキームII）及び技術常識（特にInverse seeding法）に基づき、更にＣＡＩとオロチン酸の量を調節することにより、当業者は、ＣＡＩよりもオロチン酸が優勢な状況を達成できます。
４−１−９．・・・
　４−１−２〜４−１−８で述べた理由により原査定の理由１及び２は解消したので、請求項１〜１０に係る発明は実施可能要件及びサポート要件を満たしていると思料します。」（審判請求理由補充書、５頁２０行〜１０頁３１行）、
「本願の審理におかれましては、多形体として存在するヒト用の治療活性医薬成分（ＡＰＩ）や結晶製品の製造分野における当業者の技術レベル及び技術常識が考慮されるべきものと思料致します。この技術レベルは世界中で均一であるところ、対応外国出願（欧州（ドイツ、フランス、イギリス、アイルランド、イタリア、スイス等）、・・・の審査において審判請求人は前記技術レベルに基づく主張を行い、特許成立に至っております。
　日本における当該技術分野の当業者の技術レベルや技術常識は均一な世界的基準にあるところ、当業者は、前記技術レベル等と本願明細書の記載に基づいて本発明の１型及び２型多形体を過度の試行錯誤なしに作ることができます。
・・・（１）「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの１型多形体であって、図３に示されるＸ線回折パターンにより特徴付けられ、塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体」（請求項１）の製造、及び（２）「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの２型多形体であって、図４に示されるＸ線回折パターンにより特徴付けられ、塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体」（請求項４）の製造は本願明細書に記載されています。具体的には、本願明細書の記載（ウ）（段落［0033］〜［0035］）に、請求項の記載と矛盾しないかたちで化合物名及び構造式が記載されています。更に本願明細書の記載（エ）（段落［0036］〜［0038］）には１型及び２型多形体の転移融点が記載され、本願の図３及び図４には、１型及び２型多形体のＸＲＤＦが記載されています。
・・・
　これに関し、本願明細書の記載（カ）（0040］〜［0042］）には、１型及び２型多形体の段階的な製造手順が記載されています。
・・・
　この点に関し、本願明細書の記載に基づき当業者は、スキームＩＩの新規方法に従い、１型及び２型の各多形体を製造することができます。多くの医薬化合物は多形性を示すことから、２以上の結晶形態で存在する医薬化合物の取扱いに関する世界中の医薬品化学者の技術レベルは非常に高いといえます。
・・・
　資料３は、（１）１型リトナビルは２型リトナビルよりも常に早く結晶化すること、及び（２）所望の結晶形を用いたInverse seeding法を結晶工程で使用したとき、所望の結晶形成は、冷却温度や冷却速度等の冷却条件（前置報告書で指摘された条件です）に依存したことを記載しています（４１７頁、左欄、下から２行目〜右欄、２７行）。
　資料３の前記（１）及び（２）の記載より、当業者は、（本願明細書のスキームＩＩに従い作成した）反応混合物を、異なる冷却条件下での結晶化実験に供することにより、「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド」の１型及び２型多形体を選択的に製造するための結晶化条件を認識することできます。なお、種々の冷却条件下で結晶化実験を行うことで結晶化条件をスクリーニングするための、自動化されたハイスループット多形スクリーニング装置（ラマン分光法を使用）は、本願出願日（２０１０年９月３日）において一般に利用可能でした（本上申書に添付する資料１３・・・）。
　本願明細書は「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド」の１型及び２型の各多形体を同定するのに十分な情報を開示しています（例えば、図３及び図４）。この情報と資料１３記載の自動化装置とを用いることで、当業者は、「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド」の１型及び２型の各多形体を選択的に製造するための結晶化条件の決定と、意図する結晶形（Inverse seeding法用の種晶を含む）の製造とを、過度の試行錯誤や複雑高度な実験等をすることなく実施できます。
　換言すれば、当業者は、資料３に記載された冷却条件を「変更」することにより「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド」の１型及び２型の各多形体を製造することができます。種々の冷却条件下での結晶化実験が可能な自動化装置を利用可能であった本願出願日における技術レベル（資料１３）に基づいて、当業者は前記の「変更」（具体的には、資料３に記載された冷却温度を下げること）に到達できます。
　以上の理由により、本発明は実施可能要件を満たしています。」(令和２年１０月２８日付け上申書、６頁１−３の項目２行〜８頁２７行)と主張している。
　請求人の主張は、本願明細書等の全記載（特にスキームＩＩ）及び出願時の技術常識（特にInverse seeding法）に基づいて、当業者は本件補正発明の多形体を作ることができるというものであり、また、本願明細書等のスキームＩＩに従い作成した反応混合物を、異なる冷却条件下での結晶化実験に供することにより、本件補正発明の多形体を選択的に製造するための結晶化条件を認識することでき、本願明細書に記載された本件補正発明の多形体を同定するのに十分な情報と自動化されたハイスループット多形スクリーニング装置を用いることで、過度の試行錯誤や複雑高度な実験等をすることなく本件補正発明の多形体の製造を実施することができるというものであると認める。
　しかし、請求人が指摘するスキームＩＩの記載は、化合物Ｂにオロチン酸、メタノール／水を加えて、化合物Ｂとオロチン酸との化合物を生成することが反応式として記載されているのみであり、スキームＩＩによって、本件補正発明の多形体の製造方法を当業者が理解できるように記載されているといえないことは上記（エ）で述べたとおりであり、スキームＩＩをみても、具体的に、本件補正発明の多形体をどのような条件で製造することができるかは不明である。さらに、スキームＩＩの記載は、本願明細書等に記載された１型多形体と２型多形体の２つの異なる多形体に共通の製造方法に関するものであると認められるところ、１型多形体とは異なるＸ線粉末回折パターン（図４）により特徴付けられる２型多形体と異なるものとして、本件補正発明の多形体（１型多形体）をどのように製造するかはスキームＩＩの記載をみても不明である。
　また、請求人の主張するInverse seeding法が記載されているとする資料３に記載の方法は、リトナビルという化合物の結晶多形に関し説明したもので、請求人が言及する４１７頁右欄９〜２７行は、酢酸エチル中の化合物の溶液から出発してヘプタンを用い、シード（種晶）を用いる等する晶析方法を記載したものであって、結晶となる化合物も溶媒も晶析方法も、本願明細書の段落【００４０】のスキームの工程５（化合物Ｂに、スキーム中の矢印の上下に記載される「オロチン酸」及び「メタノール／水」を用いて、化合物Ｂとオロチン酸との化合物を製造する工程）とは全く異なるものである。　さらに、資料３に記載の方法が仮に周知の方法であったとしても、該方法を実施するには、シード（種晶）が必要であると認められるところ、種晶の製造方法が不明である。請求人は、「当業者は、本願明細書及び図面に記載されたＣＴＯの各多形体の構造、機能や特性とスキームIIに従い種晶を得ることができます。多形性は薬学分野で注目度が非常に高く周知であるので、多形性に関する周知技術に基づき当業者は過度の試行錯誤なく種晶を得ることができます」（審判請求理由補充書９頁５〜８行）と主張するが、上で述べたことから、スキームＩＩの記載をみても本件補正発明の多形体を製造するための種晶を製造できるとはいえない。
　一般的に、結晶化において冷却条件を選択することによって多形体を作り分けられることがあるとしても、どのような冷却条件を選択すればよいかは本願明細書等の記載からは不明であり、上記（オ）で述べたとおり、実際に本件補正発明の多形体を製造するためには、化合物Ｂとオロチン酸の比率、メタノール／水におけるそれらの比率、濃度、温度、冷却速度、攪拌の有無や攪拌する場合の程度や時間、その他、多くの条件設定が必要であるから、自動化されたハイスループット多形スクリーニング装置を用いたとしても、過度の試行錯誤や複雑高度な実験等をすることなく本件補正発明の多形体の製造を実施することができるとはいえない。
　さらに、請求人は、「以下の経緯により審判請求人は新規結晶を既に所持していました。スキームIIを用いＧＭＰ条件下でＣＴＯの最初のロットを大規模に製造したとき、ＣＴＯが多形体で存在する証拠は存在しませんでした。したがって、多形体をスクリーニングする実験を行う動機付けを当業者は有しません。しかし、異なる時期にＣＴＯの第２のロットを製造したとき、異なる結晶生成物が予想外に得られました。そのため、多形性が示された物質を特徴付けるために必要な実験を行いました。ＣＴＯでは、２つの多形体が同定されました。比較研究の結果、ＣＴＯの１型多形体を臨床開発のために選択しました。この１型多形体が、審判請求人が既に所持していた「最初の種晶」です。」（審判請求理由補充書、９頁１１〜１８行）とも主張するが、請求人が新規結晶を既に所持していたかどうかは、本件補正発明の実施可能要件充足の直接の根拠にはならないし、上記主張における第２のロットの製造条件は不明であって、どのような製造条件で、本件補正発明の多形体が得られるかも明らかではない。
　加えて、請求人が実施可能要件充足の前提としている１：１〜１：４の塩基：酸比を有するＣＴＯを製造できること（仮に製造できるとして）と、所定のＸ線回折パターンを有する結晶を製造できることとは、別のことであるし、「本願明細書の図３及び図４でオロチン酸のピークが２８．７の２θにあることは重要です。なぜなら、オロチン酸はＣＡＩへ
イオン的に結合
（キ）以上によれば、発明の詳細な説明の記載又は示唆及び出願当時の技術常識に基づき、当業者が、本件補正発明の多形体を生産することができる、とはいえない。したがって、本件補正発明について、発明の詳細な説明が、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであるとはいえない。
　　　
エ　まとめ
　以上のとおり、発明の詳細な説明は、当業者が本件補正発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであるとはいえないから、この出願の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に適合するものではない。
（３）特許法第３６条第６項第１号（サポート要件）について
ア　はじめに
　以下の観点に立って、検討する。
　特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件（いわゆる「明細書のサポート要件」）に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載又はその示唆により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。
イ　発明の詳細な説明及び図面の記載
　上記（２）イに記載したとおりである。
　　　
ウ　本件補正発明の課題について
　上記（２）イ（ア）及び（イ）によれば、従来技術のＬ６５１５８２オロチン酸塩（塩基：酸が２：１）（審決注：「Ｌ６５１５８２」は化合物Ｂである。）は、抗腫瘍活性を有することが文献により知られていたが、２：１の塩基：酸比でのＬ６５１５８２オロチン酸塩の化学的、薬理学的及び生物学的特性が至適だったかどうかに関する教示または示唆はなく、至適の化学的、生物学的、薬理学的、治療的、及び毒素動態学的な特徴を提供するＣＡＩ（審決注：化合物Ｂである。）及びＣＡＩのオロチン酸化合物（orotate compound）の新規多形体を開発する必要性があった。また、従来技術のＬ６５１５８２の製造は、中間体を生産するために高毒性のアジ化ナトリウムを使用する問題があった。そこで、この出願の発明は、主要な目的が、生体利用率に関連しそして人体体液中での可溶性に依存する実効性を改良したＣＡＩのオロチン酸製剤（塩基：酸比は１：１〜１：４の範囲である）を開発することであり、別の目的がバルク量のＣＡＩ、ＣＴＯおよびＣＡＯを生産するためにより安全でよりコスト効率のよい方法を開発することであり、重要な目的が、中間体を生産するために、非常に低い濃度で高毒性のアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを使用する代わりに、より安全でより毒性の低い成分を使用することによってより安全なＣＡＩを製造することであり、この出願の発明は、ＣＡＩ及びそのオロチン酸製剤の新規多形体の生産ももたらし、それらの調製のより安全な方法を提供した、というものである。
　したがって、多形体についての発明である本件補正発明の課題は、生体利用率に関連しそして人体体液中での可溶性に依存する実効性を改良したＣＡＩのオロチン酸製剤（塩基：酸比は１：１〜１：４の範囲である）に用いるＣＡＩのオロチン酸塩の新規多形体を提供することであると認める。
エ　発明の詳細な説明に記載された発明と本件補正発明との対比・判断
　本件補正発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載又は示唆により当業者が本件補正発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし本願発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討する。
　上記（２）において、実施可能要件について検討したとおり、発明の詳細な説明の記載又は示唆及び出願時の技術常識に基づき、当業者が、本件補正発明の多形体を生産できるとはいえない。
　本件補正発明の多形体を生産できるとはいえない以上、上記ウに示した、本件補正発明の課題を、解決できるとはいえない。
　したがって、本件補正発明は、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が本件補正発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるとは認められず、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし本件補正発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるとも認められない。
オ　まとめ
　以上のとおり、本件補正発明は、特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものでなく、この出願の特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第１号に適合するものではない。
（４）補正の適否についてのまとめ
　以上のとおりであるから、本件補正発明について、この出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていない。
　したがって、本件補正発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
３　本件補正についてのむすび
　よって、本件補正は、特許法１７条の２第６項において準用する同法１２６条７項の規定に違反するので、同法１５９条１項の規定において読み替えて準用する同法５３条１項の規定により却下すべきものである。
　よって、上記補正の却下の決定の結論のとおり決定する。
第３　本願発明について
１　本願発明
　令和２年１月３１日提出の手続補正書でした手続補正は、上記のとおり却下されたので、本願の特許請求の範囲の請求項１〜１０に係る発明は、平成２９年９月４日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載された事項により特定されるとおりのものであると認められるところ、請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。
「オロチン酸と結合した、５−アミノ−１−（４−（４−クロロベンゾイル）−３，５− ジクロロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの１型多形体であって、
　図３に実質的に示されるＸ線回折パターンにより特徴付けられ、
　塩基：酸比が、１：１〜１：４の範囲である、多形体。
図３
　　【化１】
」
２　原査定の拒絶の理由
　原査定の拒絶の理由は、平成３０年１０月１１日付けの拒絶理由通知における理由１〜４であるところ、理由１は「（実施可能要件）この出願は、発明の詳細な説明の記載が下記の点で、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。」というものであり、理由２は「（サポート要件）この出願は、特許請求の範囲の記載が下記の点で、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。」というものである。
　具体的には、理由１及び２について、
「発明の詳細な説明及び図面には、ＣＴＯの多形体とはオロチン酸がイオン結合したＣＡＩであり、１型・２型なるものが段落0036に記載の融点及び図１〜６に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、ＦＴ−ＩＲパターン、Ｘ線粉末回折パターンであることが記載される。
　しかし、それら多形をいかにして得るかについて具体的な記載はない。
　明細書のいずれの箇所を参照しても、ＣＡＩ自体またはそのオロチン酸塩自体の合成法の記載のあるのみで、いかにして１型・２型の結晶を得るかについては記載がない。
　実施例を参照しても、ＣＡＩ自体（実施例４）には何ら物性の特定はなく結晶であるかも記載がなく、ＣＴＯ自体（実施例５）に記載の示唆走査熱量測定法による融点測定の結果は上記１型・２型として記載されるもののいずれとも合致しない。
　実施例５には「１：１」の、実施例７には「０．７：１．３」のものが得られたとの文言上の記載があるが、それらがそのようなものであることがいかにして確認されたかについての記載はない。実施例５のものについてはＣＡＩとオロチン酸の原料比が記載されるのみで具体的な実験条件や収量等について記載はなく、実施例７のものについてはそもそもどのようにしてそれを得たか自体の記載がない。
　従来技術として明細書の段落0005に記載される文献（下記引用文献２）には、オロチン酸塩の結晶を得たことの記載があり、実施例において、本願明細書の実施例５同様にＣＡＩとオロチン酸とをモル比１：１程度でメタノール／水中で混合したにもかかわらず、ＣＡＩ基準でほぼ９５％という高収率で２：１のイオン結晶を得たことが記載されている。そうすると、本願明細書に記載の具体例の記載により、どのようにして、従来の２：１でなく、１：１及び０．７：１．３の化合物、あるいは１：１〜１：４の化合物を得られるかについて、従来技術を考慮しても当業者に自明であるとはいえない。」と指摘した後に、
理由１についてはさらに、
「したがって、請求項１−８に係る発明の多形体、及び請求項９−１０に係る発明の医薬組成物における「１型多形体」、又は「２型多形体」を製造し、使用することができるように、発明の詳細な説明が記載されていない。
　よって、この出願の発明の詳細な説明は、当業者が請求項１−１０に係る発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。」と指摘しており、
理由２についてはさらに、
「したがって、請求項１−８に係る発明の多形体、及び請求項９−１０に係る発明の医薬組成物における「１型多形体」、又は「２型多形体」の入手手段は、明細書の記載、及び従来技術を考慮しても、当業者が把握できるものとはいえない。
　よって、請求項１−１０に係る発明は、発明の詳細な説明に記載したものでない。」と指摘している。
　なお、上記原査定及び拒絶理由通知において、「引用文献等一覧」に、「２．特表平１１−５１０１４１号公報」と記載されている。
　本願発明は、拒絶理由通知で言及された請求項１に係る発明である。
　　　
３　当審の判断
　本願発明は、上記本件補正発明の「図３に示されるＸ線回折パターン」との発明特定事項が「図３に実質的に示されるＸ線回折パターン」とされ、上記発明特定事項に「実質的に」が追加されているに過ぎず、「実質的に」との発明特定事項がない発明を包含するから、本件補正発明を包含する発明である。
　また、本願については、発明の詳細な説明及び図面の補正はされていない。
　してみると、第２［理由］２で述べたとおり、本件補正発明について、この出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていないのであるから、本件補正発明を包含する本願発明についても、同様の理由により、この出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていない。
第４　むすび
　以上のとおり、本願発明について、この出願は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に適合するものではないから、特許法第３６条第６項に規定する要件を満たしていない。
　したがって、その余について検討するまでもなく、この出願は拒絶すべきものである。
　よって結論のとおり審決する。