(57)【要約】本発明は、水難溶性の医薬物質及び少なくとも1種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を低温表面と接触させて、前記溶液を凍結させ；そして前記有機溶媒を除去することを含む、ミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬物粒子の製造方法である。得られる粒子及び本発明の方法の実施に使用できる装置のいくつかの実施態様も開示する。
2006514076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水貧溶性の医薬物質及び少なくとも1種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を低温表面と接触させて、前記溶液を凍結させ；そして
（ｂ）前記有機溶媒を除去する
ことを含んでなるミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬物粒子の製造方法。
【請求項２】
工程（ａ）の低温表面が凍結可能な有機溶媒の凍結点より低い温度である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の低温表面が少なくとも５℃より低いである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
低温表面を冷却する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記低温表面を、極低温固体、極低温気体、極低温液体又は極低温に達することができる熱伝導流体を用いて冷却する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
凍結可能な有機溶媒がアルコール、エーテル、ハロカーボン、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、アセテート、有機酸、アミン、ケトン、スルホン、ニトリル、カーボネート及びそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が水を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子を水中に分散させた後の粒子の体積平均の平均粒子サイズが０．０５〜１５０ミクロンである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
得られる粒子が少なくとも２ｍ2／ｇの表面積を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
得られる薬物粒子が未処理の薬物よりも少なくとも２倍速いインビトロ溶解速度を示す請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液が少なくとも１種の安定剤を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記安定剤がリン脂質、界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ベシクル、コポリマー及びホモポリマー並びにバイオポリマーを含むポリマー、分散助剤並びにそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）を昇華又は蒸発を用いて実施する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１の方法に従って製造された薬物粒子及び医薬として許容され得る担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項１５】
（ａ）水貧溶性の医薬物質及び少なくとも1種の凍結可能な有機溶媒を含んでなる溶液を低温表面と接触させて、前記溶液を凍結させ；そして
（ｂ）前記有機溶媒を除去する
ことを含んでなる方法によって製造された薬物粒子。
【請求項１６】
前記粒子を水中に分散させた後の薬物の体積平均の平均粒子サイズが０．０５〜１５０ミクロンである請求項１５に記載の薬物粒子。
【請求項１７】
得られる薬物粒子が未処理の薬物よりも少なくとも２倍速いインビトロ溶解速度を示す請求項１５に記載の薬物粒子。
【請求項１８】
請求項１５に記載の薬物粒子及び医薬として許容され得る担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項１９】
（ａ）第１面及び対向する第２面を有する低温固体表面；
（ｂ）水貧溶性の医薬物質及び少なくとも１種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を低温固体表面の第１面に適用して前記溶液が凍結するように構成した、低温固体表面の第１面の近傍に配置された適用手段；
（ｃ）低温固体表面を冷却するように構成した、低温固体表面の第２面の近傍に配置された冷却手段；
（ｄ）低温表面の第１面から凍結溶液を除去するための、低温表面の近傍の除去手段；
（ｅ）凍結溶液から少なくとも１種の有機溶媒を除去するための溶媒除去手段；並びに
（ｆ）前記凍結溶液を（ｂ）から（ｄ）の溶媒除去手段に移動させる手段
を含んでなる薬物粒子製造用装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低温固体表面上での凍結によって製造される粒子、更に詳しくは、低温固体表面上での凍結によって製造される水貧溶性医薬品粒子の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
高いバイオアベイラビリティー及び短い溶解時間は最終医薬品の望ましい属性である。バイオアベイラビリティーは、医薬品又は薬物が身体への投与後に標的組織によって利用され得るようになる程度を意味する用語である。不良なバイオアベイラビリティーは、医薬組成物、特に水貧溶性の活性成分を含む医薬組成物の開発において遭遇する重要な問題である。例えば、経口投与時には、水貧溶性の薬物は血液循環中に吸収される前に胃腸管から排除される傾向にある。
【０００３】
粒状薬物の溶解速度は、表面積の増加と共に、即ち、粒子サイズの減少と共に増加し得ることが知られている。このため、医薬組成物中の薬物粒子の粒子サイズ及び粒子サイズ範囲を制御するための取り組みがなされてきた。例えば特許文献1に記載されたような湿式粉砕技術（wet milling technique）が用いられてきた。しかし、このような湿式粉砕技術には、粉砕媒体による汚染に関連する問題がある。更に、医薬物質を過度の機械的剪断又は極めて高い温度に暴露すると、活性化合物の分解のために、又は再結晶プロセス、即ち、種々の結晶多形体の形成若しくは少なくとも一部の、結晶状態から非晶質状態への結晶転移のために、薬物の活性が変化するか、低下するおそれがある（非特許文献１及び２）。更に、湿式粉砕技術は常に、比較的大きい粒子のフラクションを生じ、それが、粒子が完全に溶解する時間に影響を与える。
【０００４】
粒子サイズを減少させるための他の取り組みとしては、特許文献２及び３に記載されたものが挙げられる。特許文献２及び３は、生物学的浮遊液をエアロゾル化し、エアロゾル粒子を低温捕集表面に衝突させ、それによって純粋な氷の層中で各粒子を包み込むことを含む方法を記載している。次いで、凍結エアロゾル粒子を低温表面から除去し、乾燥させる。特許文献２及び３は、生物学的浮遊液中に主に水を使用することを教示しているが、これは、水貧溶性の医薬物質を用いる場合には実現可能ではない。特許文献２も特許文献３も、水貧溶性の医薬物質を扱う場合に遭遇する問題には取り組んでいない。
【０００５】
粒子構造を変えることを目的とする更に別の取り組みが、特許文献４及び５に記載されている。これらの特許文献は、材料を極低温液体中に噴霧することによって材料を凍結させることを記載している。しかし、これらの特許文献に記載された技術には、極低温液体からの粒子の回収、極低温液体の取り扱い及び環境問題に関連する問題がある。
【０００６】
特許文献６及び７は、溶液から材料を乾燥させる方法を記載している。しかし、これらの特許はいずれも、水貧溶性の医薬物質のバイオアベイラビリティー及び溶解速度を改良する必要性に対処していない。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，１４５，６８４号
【特許文献２】米国特許第３，３０９，７７７号
【特許文献３】米国特許第５，７８０，２９５号
【特許文献４】米国特許第３，９３２，９４３号
【特許文献５】ＷＯ  ０２／０６０４１１
【特許文献６】米国特許第３，３１３，０３２号
【特許文献７】米国特許第５，７２７，３３３号
【非特許文献１】Ｆｌｏｒｅｎｃｅら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｉｇｏｘｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，４７９−４８０（１９７４）
【非特許文献２】Ｒ．Ｓｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．２４，１−１７（１９８５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
改良されたバイオアベイラビリティーを有するが、前記先行技術に付随する問題がない、ミクロン又はサブミクロンの粒子サイズ範囲の、安定な水貧溶性医薬組成物を提供できれば有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の側面において、本発明は、水貧溶性の医薬物質及び少なくとも１種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を低温表面と接触させて、前記溶液を凍結させ；そして前記有機溶媒を除去することを含む、ミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬物粒子を製造する方法である。
【００１０】
第２の側面において、本発明は、水貧溶性の医薬物質及び少なくとも１種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を低温表面と接触させて、前記溶液を凍結させ；そして前記有機溶媒を除去することを含む方法によって製造される薬物粒子である。
【００１１】
第３の側面において、本発明は、第１面及び対向する第２面を有する低温固体表面；水貧溶性の医薬物質及び少なくとも１種の凍結可能な有機溶媒を含む溶液を低温表面の第１面に適用して前記溶液を凍結できるように構成した、低温表面の第１面の近傍に配置した適用手段；低温表面を冷却するように構成した、低温表面の第2面の近傍に配置した冷却手段；低温表面の第１面から凍結溶液を除去するための、低温表面の近傍の除去手段；前記凍結溶液から前記有機溶媒を除去するための溶媒除去手段；並びに低温表面から溶媒除去手段に前記凍結溶液を移動させる手段を含む薬物粒子製造用装置である。
【００１２】
本発明は、水貧溶性の医薬物質を処理することによって、これらの医薬物質の溶解速度及びバイオアベイラビリティーを改良することができるという利点を有する。更に、本発明は、最終医薬製剤中の薬物の配合量を、前記の先行技術に記載された方法に比較して増大させることができる。更に、本発明のいくつかの側面は、固液分離工程及び／若しくは液液分離工程又は極低温液体の取扱いに関連する工程を回避することによって、得られる薬物粒子のより簡単な処理を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１は本発明に有用な装置の一実施態様の平面図である。
【００１４】
図２は本発明に有用な装置の別の実施態様の平面図である。
【００１５】
図３は本発明に有用な装置の別の実施態様の側面図である。
【００１６】
図１は、本発明の実施に使用できる装置の第１の実施態様１０である。最初に溶液を低温表面に適用する。この溶液は、水貧溶性の医薬物質及び少なくとも１種の凍結可能な有機溶媒を含む。本明細書中において使用する用語「水貧溶性（poorly water soluble）」とは、水への溶解度が約１０ｍｇ／ｍｌより少ない医薬物質を意味する。本発明は、水への溶解度が約１ｍｇ／ｍｌより少ない医薬物質に、更にわずか５００ｎｇ／ｍｌ程度の医薬物質に対しても、特に適用できる。
【００１７】
好ましくは、医薬物質は本質的に純粋な形態であり、少なくとも１種の液体媒体中に分散可能なものである。好ましい医薬物質としては、経口投与を目的とするもの、例えば、以下のものが挙げられる。鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウィルス薬、抗不安鎮静薬（睡眠薬及び神経安定薬）、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤及び代用血液、心臓変力薬（cardiacinotropic agent）、造影剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬（去痰薬及び粘液溶解薬）、診断用薬、画像診断用薬、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射線医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、刺激薬及び食欲抑制薬、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張薬及びキサンチン類。この類の薬物及び各類内の種の一覧は、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition,. The Pharmaceutical Press, London, 1989に記載されており、その開示を引用することによって本明細書中に組入れる。
【００１８】
溶液は更に少なくとも1種の凍結可能な有機溶媒を含む。有機溶媒は、水貧溶性の薬物を可溶化するのに必要である。好ましくは、医薬物質は、有機溶媒中の溶解度範囲が約０．１〜約９０重量％である。特に適当な有機溶媒は、比較的高温で凍結し且つ凍結点（凝固点）に比較的近い沸点を有するものから選ばれる。有機溶媒は、好ましくは約１００℃より低い、より好ましくは約７５℃より低い凍結点を有する。好ましくは、有機溶媒はアルコール、エーテル、ハロカーボン、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、アセテート、有機酸、アミン、ケトン、スルホン、ニトリル、カーボネート、アルデヒド及びそれらの組合せからなる群から選ばれる。適当な有機溶媒の具体例としては、以下のものが挙げられる。エタノール、イソブチルアルコール、メタノール、ｎ−ブチルアルコール、イソプロパノール、ｎ−アミルアルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｓｅｃ−オクチルアルコール、シクロペンタノール、ｎ−オクチルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、シクロペンタノール、ｎ−デシルアルコール、シクロオクタノール、シクロヘキサノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ペンタフルオロフェノール、メチルブチノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−ヘキシルアルコール、１，３，４−ニトロクレゾール、酢酸メチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸エチル、酢酸イソアミル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−アミル、酢酸ｎ−オクチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、トルエン、エチルベンゼン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、混合キシレン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン、シクロプロパン、グロキサール（ｇｌｏｘａｌ）、パラアルデヒド、トリメチルアセトアルデヒド、ジメチルホルムアミド、β−ピコリン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、３，５−ジクロロピリジン、ピラジン、エチレンジアミン、オキサゾール、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、炭酸ジメチル、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、蟻酸メチル、蟻酸イソブチル、蟻酸イソアミル、蟻酸ｎ−プロピル、蟻酸エチル、蟻酸ｎ−アミル及びシュウ酸ジメチル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，３，５−トリオキサン、ｐ−ジオキサン、ジメチルエーテル、ｐ−ジクロロベンゼン、ペンタフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４，５−テトラフルオロベンゼン、１，３，５−トリフルオロベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、１，２−ジフルオロ−１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，１，１−トリクロロ−２，２，２−トリフルオロエタン、二フッ化エチレン、１，１，１−トリクロロエタン、２，２−ジクロロプロパン、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン、二塩化エチレン、ペルフルオロシクロブタン、ｔｒａｎｓ−ジクロロエチレン、１−ブロモ−１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエタン及びペルフルオロデカン、ｔｒａｎｓ−１，２−１２−ジクロロエテン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、２，２，３，３−テトラメチルブタン、ビシクロ（２．２．１）ヘプタ−２−エン、２，３，４−トリメチル−１−ペンテン、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエン、テトラニトロメタン、ｃｉｓ−１，３，５−ヘキサトリエン、ネオペンタン、２，２，３−トリメチルブタン、ジメチルアセチレン、ジアセチレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン、シクロペンタノン、メチル−ｔ−ブチルケトン、ジイソブチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、シクロヘキサノン、メチルヘプチルケトン、アセトニトリル、フマロニトリル、蟻酸、氷酢酸、グリコール酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド及びそれらの組合せ。溶媒の組合せを用いる場合には、使用する溶媒比は重要ではなく、溶液の所望の凍結点及び溶媒の組合せ中に溶解される個々の薬物の所望の溶解レベルによって決まる。
【００１９】
更に好ましくは、凍結可能な有機溶媒は塩化メチレン、シクロペンタノール、ｔ−アミルアルコール、ｐ−キシレン、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トリフルオロエタノール、グリコール酸、酢酸、シクロヘキサノン、メチルｔ−ブチルケトン、ジエチルケトン及びそれらの組合せから選ばれる。最も好ましくは、凍結可能な有機溶媒は、医薬として許容され得ると一般に考えられるものから選ばれる。
【００２０】
場合によっては、溶液は更に少なくとも１種の安定剤を含む。別法として、任意の安定剤を溶液の凍結後に添加する。安定剤は、薬物粒子の結晶成長、アグリゲーション及びアグロメレーションを阻害する。１種又はそれ以上の安定剤の選択は薬物分子による。一般に、ポリマー安定剤が好ましい。粒子安定剤の例としては、リン脂質、界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ベシクル、ポリマー（コポリマー及びホモポリマー並びにバイオポリマーを含む）及び／又は分散助剤が挙げられる。適当な界面活性剤としては、以下のものが挙げられる。ゼラチン、カゼイン、レシチン、ホスファチド、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、脂肪酸及び脂肪酸塩、塩化ベンザルコニウム、グリセロールモノ及びジ脂肪酸エステル及びエーテル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール１０００、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販Ｔｗｅｅｎ類、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）コポリマー、例えば市販Ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ類又はＰｌｕｒｏｎｉｃ類、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、例えば市販Ｂｒｉｊ類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販Ｓｐａｎ類、コロイド状二酸化珪素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、珪酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、並びに他の陰イオン、陽イオン、両性イオン及び非イオン界面活性剤。他の適当な安定剤は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版されたｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）に詳述されており、この文献を引用することによって本明細書中に組入れる。このような安定剤は市販されており、且つ／又は公知の方法によって製造することができる。
【００２１】
一般に、溶液に添加する安定剤の量は薬物の剤形及び薬物の型によって決まる。安定剤は、好ましくは９０％より低い濃度で、より好ましくは７０％より低い濃度で、更に好ましくは５０％より低い濃度で溶液に添加する。
【００２２】
安定剤を用いる場合には、水貧溶性の薬物を可溶化するのに水が有用でなくても、安定剤の可溶化を助けるために、場合によっては水を溶液に添加することができる。
【００２３】
一実施態様において、安定剤は界面活性剤と見なされる。本発明において有利に使用できる界面活性剤は、当業者によって容易に決定することができ、非イオン、陰イオン、陽イオン及び両性界面活性剤又はこれらの界面活性剤のブレンドを含む。好ましい界面活性剤は不連続相の油滴が凝集する傾向を有意に低下させるものである。非イオン界面活性剤の例としては、ポリアルキレングリコールエーテル、及び脂肪族アルコール、脂肪族アミン又は脂肪酸とエチレンオキシド又はプロピレンオキシドとの縮合生成物；種々の分子量及び種々の加水分解度のポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；並びにＢｒｉｊ、Ｔｗｅｅｎ及びＳｐａｎ系の界面活性剤が挙げられる。陰イオン界面活性剤としては、硫酸化ポリグリコールエーテル、スルホコハク酸のエーテル及びアルキルアリールスルホン酸の塩が挙げられる。陽イオン界面活性剤としては、第四アンモニウム化合物及び脂肪族アミンが挙げられる。
【００２４】
低温固体表面は、第１面と対向する第２面を含む。低温固体表面の第１面の近傍に配置した適用手段によって、低温固体表面に溶液を適用する。図1に示した実施態様においては、噴霧器１１が低温表面に溶液を適用する手段である。噴霧器１１は、標準的な市販噴霧器であってもよいし、特別に設計された噴霧器であってもよい。重力を利用する手段、圧力差を利用する手段、電荷を利用する手段且つ／又は温度差を利用する手段のような、低温表面に溶液を適用する任意の手段を使用できる。別法として、図２に示したようなドロッパー２１を、低温表面に溶液を１滴ずつ適用するのに使用することもできるし、あるいはローラー、ブラシ又は他の毛管現象を利用したアプリケーターを使用することもできる。別法として、低温表面に溶液を引き寄せるために真空を使用できる。当業者に知られた他の型の適用手段も同様に使用できる。
【００２５】
図１及び２に示した実施態様において、低温固体表面は、低温に保持することができ且つ回転させることができるシリンダー１２を含む。しかし、任意の固体表面を使用でき、表面は湾曲していることも動くことも必要ではない。表面が固体の状態であり且つ接触した途端に溶液を実質的に凍結させるような極低温体に保持できるならば、平らな固体表面も使用できるし、あるいは回転しない湾曲表面も同様に使用できる。固体表面の例としては、回転ドラム、ベルト、トレイなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２６】
低温表面への溶液の適用速度は、溶液が低温表面との接触後、すぐに実質的に凍結するような充分なものでなければならない。好ましくは、溶液は、低温表面と接触して１分未満で実質的に凍結される。より好ましくは、溶液は、低温表面と接触して１秒未満で実質的に凍結するように、低温表面に適用する。低温表面上に形成される溶液の得られるフィルム層の厚さが、接触して数秒以内に凍結するのに充分な厚さであるように、溶液が表面に適用しなければならない。好ましくは、適用速度は、５ｍｍ未満、より好ましくは約１ｍｍ未満、更に好ましくは約０．２ｍｍ未満、更に一層好ましくは約０．０５ｍｍ未満のフィルム厚さを生じる。溶液のフィルムが、低温表面と接触して数秒以内にそれほど凍結しない場合には、溶液の適用速度は速すぎる。
【００２７】
低温表面の構成材料は、所望の温度に冷却することができる任意の材料であることができる。好ましくは、構成材料は、良好な熱伝達を可能にするものである。低温表面に特に適当な構成材料の例としては、金属、合金、ガラス及びセラミックが挙げられる。
【００２８】
低温表面への適用前に溶液を保持する温度は重要ではない。
【００２９】
本発明は、低温固体表面を冷却するように構成した、低温固体表面の第２面の近傍に配置した冷却手段を含む。冷却固体表面は、極低温固体、極低温気体、極低温液体又は極低温に達することができる熱伝導流体を使用するものを含む任意の適当な手段を用いて冷却可能である。極低温固体は、水の凍結点（凝固点）より低温で昇華する材料と定義され、例えば二酸化炭素である。極低温気体は、水の凍結点より低温で気体である材料を意味し、例えば窒素である。極低温液体は、水の凍結点より低い温度で液体である材料、例えば液体窒素である。図１及び２に示した実施態様において、シリンダー１２中の孔１３は、シリンダー１２の表面を冷却するようにシリンダー１２の内側にドライアイスを挿入することを可能にする。図３に示した実施態様において、表面を冷却するように、極低温熱伝導剤３３、例えば窒素又は液体二酸化炭素が、直接又は間接的に低温表面と接触するようにさせて配置することができる。当業者に知られた、表面を冷却するための他の手段も同様に使用できる。
【００３０】
低温表面を冷却すべき温度は溶液中に使用される１種又はそれ以上の有機溶媒によって決まる。溶液が低温固体表面と接触した途端に実質的に凍結することを確実するために、溶液を低温固体表面と接触させる前に、凍結可能な有機溶媒の凍結点より低い温度まで低温固体表面を冷却しなければならない。凍結可能な有機溶媒の凍結点と低温表面の温度との差は溶液の凍結速度に影響を与える。
【００３１】
本明細書中で使用する「凍結溶液（frozen solution）」とは、凍結有機溶媒マトリックス中に懸濁された、水貧溶性の薬物粒子及び場合によっては１種又はそれ以上の賦形剤を意味するものと定義する。このような凍結溶液は溶液が低温表面と接触してから数秒以内に実質的に凍結するとすぐに形成される。
【００３２】
低温表面は、好ましくは有機溶媒の凍結点より少なくとも５℃低い温度に、より好ましくは有機溶媒の凍結点より少なくとも３０℃低い温度に、更に好ましくは有機溶媒の凍結点より少なくとも５０℃低い温度に、最も好ましくは有機溶媒の凍結点より少なくとも７５℃低い温度に冷却される。望ましくは、低温表面は本発明の方法が実施されている全時間の間低温に保持する。
【００３３】
本発明はまた、低温表面から凍結溶液を除去する手段を含む。図１及び図２に示すように、凍結溶液を移動させる手段の一例はナイフブレードアセンブリー１４を含む。ナイフブレードアセンブリー１４は、低温表面から凍結溶液を薄片状に剥がし、次いで凍結溶液を捕集表面に又はそのまま更なる処理に重力供給できる。振動、圧力、ブラシ若しくはブロワー又は圧力差を利用する他の方法は、低温表面から凍結溶液を除去するための他の適当な手段である。別法として、低温表面上の非粘着被覆（non-stick coating）が凍結溶液の自動除去を可能にする。
【００３４】
図１及び図２はまた、シリンダー１２から除去されてすぐの凍結溶液のための捕集表面として使用する生成物トレイ１６及び生成物トレイ１６を冷却するための任意手段としての第２トレイ１７を示す。生成物トレイを冷却することによって、更なる処理の直前まで溶液が凍結した状態に保持する。
【００３５】
凍結溶液を更なる処理工程に移動させる手段もまた、本発明に必要かもしれない。図１及び図２に示したような実施態様においては、凍結溶液は次の処理工程に重力供給する。別の実施態様においてはコンベヤーを用いて凍結溶液を移動させることができる。
【００３６】
凍結溶液から有機溶媒を除去するために溶媒除去手段を使用し、それによって得られた薬物粒子を回収する。適当な溶媒除去手段には昇華及び蒸発がある。昇華法の例としては、溶媒除去の技術に熟練した者に知られた凍結乾燥及び常圧凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定するものではない。蒸発法の例としては、溶媒除去の技術に熟練した者に知られた蒸留法及び噴霧乾燥法が挙げられるが、これらに限定するものではない。このような蒸発法を用いるためには、凍結溶液は望ましく最初に、有機溶媒と混和性であるが医薬物質を可溶化しない液体、例えば水中に分散する。
【００３７】
水に分散した後に得られる薬物粒子の体積平均の平均粒子サイズ（mean volume average particle size）は、光散乱法よって測定した場合に、０．０５〜１５０ミクロンである。体積平均の平均粒子サイズは、より好ましくは５０ミクロン又はそれ以下、更に好ましくは２５ミクロン又はそれ以下、更に一層好ましくは５ミクロン又はそれ以下、最も好ましくは１ミクロン又はそれ以下である。
【００３８】
得られた薬物粒子は、本発明を用いて処理されていない粒子と比較して、高表面積を有する。高表面積は比較的速い溶解時間をもたらすことができるので有利である。好ましくは、本発明に従って製造された粒子は、当業者に知られたＢＥＴ法を用いて測定した場合に、少なくとも２ｍ2／ｇ、より好ましくは少なくとも５ｍ2／ｇ、更に好ましくは少なくとも１０ｍ2／ｇの表面積を有する。
【００３９】
薬物粒子は、好ましくは経口投与の可能な医薬製剤を形成するために、医薬として許容され得る任意の担体と合することができる。本発明の組成物はまた、当業者ならばすぐにわかる標準的な充填剤、結合剤又は崩壊剤のような任意の賦形剤を含むことができる。
【００４０】
得られた薬物粒子は、本発明を用いて処理する前の薬物に比較して、速いインビトロ（in vitro）溶解速度を示す。本発明を用いて処理した薬物粒子は、当業者に知られた標準的なインビトロ溶解法を用いて測定した場合に、未処理の薬物に比べて、好ましくは少なくとも１．５倍速い、より好ましくは少なくとも５倍速い、更に好ましくは少なくとも１０倍速いインビトロ溶解速度を示す。例えば、２分以内に、未処理薬物が２０％溶解する場合には、本発明を用いて処理した粒子は少なくとも３０％溶解する。
【００４１】
意外なことに、得られた薬物粒子は、本発明が急速な凍結を含むという事実にもかかわらず、実質的に結晶性である。
【実施例】
【００４２】
本発明を、以下の実施例を検討することによって更に明確にする。これらの実施例は、本発明の純然たる代表例であるものとする。全ての部及び百分率は、特に断らない限り、重量に基づく。
【００４３】
材料
サイクロスポリンＡは、ＰＯＬＩ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｓ．Ｐ．Ａ．から購入した医薬物質である。
【００４４】
ダナゾールは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，＆  Ｄｉｏｓｙｎｔｈ  Ｃｏ．から購入した医薬物質である。
【００４５】
ケトコナゾール、ケトプロフェン、ナプロキセン、ニフェジピン、プレドニゾン、トリアムシナロンアセトニド、カルバマゼピン及び酢酸ヒドロコルゾンはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入した医薬物質である。
【００４６】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入した安定剤である。
【００４７】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８８はＢＡＳＦ  Ｃｏ．から購入した安定剤である。
【００４８】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、１０Ｋ、２９Ｋ、５５Ｋ）、ＳＰＡＮ  ４０、ＳＰＡＮ  ６０及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ、１０Ｋ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入した安定剤である。
【００４９】
ｐ−キシレン、ｔ−アミルアルコール、１，３，５−トリオキサン、酢酸ｓｅｃ−ブチル及びシクロペンタノールはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入した溶媒である。
【００５０】
ｔ−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．から購入した溶媒である。
【００５１】
分析方法
粒度分析：  分析は、入手したままのバルク薬物粉末と例１〜６０において製造した粉末について、水に再分散させた後に、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて行った。
【００５２】
ＵＳＰ溶解装置方法２：  以下の方法を用いて得られた溶解を、「インビトロ溶解」とも称する。使用した溶解媒体は、医薬物質によって異なった。これは以下に明記する。溶解媒体は３７℃に加熱し、ガス抜きした。溶解は、実験当たり３つの容器を用いて行った。本発明に従って調製した薬物粒子１１〜１２ｍｇを、溶解分析用の各容器に添加した。溶解サンプルを、アセトニトリル０．１ｍＬを含む試験管中に自動的に濾過し、渦（vortex）ミキサーを用いて混合し、濾過し、ＨＰＬＣによって分析した。サンプルを２分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、６０分及び１２０分に採取した。６０分の時点で、撹拌速度を２００ｒｐｍに増加させ、１２０分までには完全な溶解を確実にした。１２０分の読み取り値は、無限大時間の読み取り値であり、無限大時間を用いて、有効性を計算する。溶解時間は、入手したままのバルク医薬物質と、本発明に従って製造した例１〜６０のそれぞれの薬物粒子とについて測定した。例１〜６０において使用した種々の医薬物質に関する溶解媒体は以下の通りであった。
ナプロキセン、カルバマザピン及びケトプロフェンに関して、溶解媒体は、５．０重量％塩化ナトリウムを含む脱イオン水であった。
【００５３】
ダナゾールに関して：  溶解媒体は０．７５重量％ＳＬＳ及び１．２１重量％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む脱イオン水であり、ｐＨ９に製造した。
【００５４】
サイクロスポリンＡに関して：  溶解媒体は、０．１重量％ＳＬＳを含む脱イオン水であった。
【００５５】
ケトコナゾールに関して：  溶解媒体は、０．５重量％ＳＬＳを含む脱イオン水であった。
【００５６】
ニフェジピンに関して：  溶解媒体は、０．３重量％ＳＬＳ及び３．０重量％塩化ナトリウムを含む脱イオン水であった。
【００５７】
プレドニゾン及びトリアムシナロンアセトニドに関して：  溶解媒体は、１０．０重量％塩化ナトリウムを含む脱イオン水であった。
【００５８】
酢酸ヒドロコルチゾンに関して：  溶解媒体は、０．３重量％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む脱イオン水であった。
【００５９】
結晶化度％：  結晶化度は、Ｘ線回折法によって、Ｂｕｋｅｒ  Ｄ−８自動回折計を用いて測定した。
【００６０】
常圧凍結乾燥（ＡＴＭＦＤ）：  ＡＴＭＦＤは、以下の例において使用した溶媒除去の一方法であった。熱伝導流体は、乾燥ガスの冷却に使用する熱交換器の循環ジャケットを通して、その次にＡＴＭＦＤユニットのジャケットまで循環した。冷却した窒素ガスを、ＡＴＭＦＤユニットの下部を通して流して、薬物から溶媒を昇華させ、固形分を流動化させる。ＡＴＭＦＤユニット及び窒素ガスの温度はゆっくり室温まで加温する。この方法のＡＴＭＦＤ部分が完了した後、サイクロン又はＡＴＭＦＤユニットから固体を回収した。
【００６１】
凍結乾燥：  凍結乾燥は、以下の例の一部で使用した別の溶媒除去法であった。製造した凍結溶液は、ドライアイスで冷却したジャーに移動させた。冷却容器中の処理固体を、Ｖｉｒｔｉｓ凍結乾燥機上に置き、約１００ｍｔｏｒｒの真空において約１２〜２４時間乾燥させた。例１〜６０のそれぞれに関して、表Ｉに記載した材料を用いて溶液を作った。
【００６２】
【表１】
2006514076.tif 000003
【００６３】
【表２】
2006514076.tif 000004
【００６４】
例１
１２５ｍＬの凍結乾燥ビンをドライアイス・アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。製造した溶液を、冷却した凍結乾燥ビン中にピペットでゆっくりと移した。次いで、凍結乾燥ビン中の凍結固体を、凍結乾燥ユニット上に置き、完全に乾燥するまで凍結乾燥させることによって、流動性の白色粉末０．９ｇを得た。処理の前後に測定した粒度分析結果及び溶解時間を表ＩＩに示す。
【００６５】
例２及び３
図1に示した装置を用いた。シリンダー１２をドライアイスで−７８℃に冷却した。溶液をシリンダー１２上に約１０分間噴霧した。得られた凍結固体を、ナイフブレードアセンブリー１４によって除去し、冷却した生成物捕集トレイ１６中に回収した。回収した材料を、手で溶媒除去ユニットに移動した。本発明の方法の実施の前後において測定した粒度分析結果及び溶解時間を、表ＩＩに示す。
【００６６】
例４〜５６
図２に示した装置を用いた。ドライアイスを用いて、シリンダー１２を−７８℃に冷却した。添加用漏斗を用いて約１０分間、この溶液をシリンダー１２上に滴下した。得られた凍結固体を、ナイフブレードアセンブリー１４を用いて除去し、冷却された生成物捕集トレイ１６中に回収した。次いで、回収した生成物を手で溶媒除去工程に移動させた。本発明の方法の実施の前後において測定した粒度分析結果及び溶解時間を表ＩＩに示す。
【００６７】
例５７〜６０
図２に示した装置を用いた。ドライアイスを用いて、シリンダー１２を−７８℃に冷却した。添加用漏斗を用いて約１０分間、この溶液をシリンダー１２上に滴下した。得られた凍結固体を、ナイフブレードアセンブリー１４を用いて除去し、冷却した生成物捕集トレイ１６中に回収した。回収した生成物を脱イオン水中に分散させた。次いで、分散された固体／水／溶媒スラリーを、溶媒除去工程に直接、取り入れた。本発明の方法の実施の前後において測定した粒度分析結果及び溶解時間を表ＩＩに示す。
【００６８】
【表３】
2006514076.tif 000005
【００６９】
【表４】
2006514076.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】本発明に有用な装置の一実施態様の平面図である。
【図２】本発明に有用な装置の別の実施態様の平面図である。
【図３】本発明に有用な装置の別の実施態様の側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2006514076.tif 000011
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