(57)【要約】【課題】    十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃から排出された後は速やかに崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供する【解決手段】  胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊することを特徴とする胃内滞留製剤。該胃内滞留製剤の胃内滞留層は、日本薬局方溶出試験法のパドル法の条件で、第１液中、２００ｒｐｍ、３７℃で１５時間攪拌した後の胃内滞留層の短径が７ｍｍ以上であり、次いで、第２液中、２００ｒｐｍ、３７℃で９時間攪拌した後の胃内滞留層の長径が６ｍｍ以下であるのが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊することを特徴とする製剤。
【請求項２】
日本薬局方（以下「日局」という。）溶出試験法のパドル法の条件で、第１液中、２００ｒｐｍ、３７℃で１５時間攪拌した後の胃内滞留層の短径が７ｍｍ以上であり、次いで、第２液中、２００ｒｐｍ、３７℃で９時間攪拌した後の胃内滞留層の長径が６ｍｍ以下であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のコニカルチューブに、外径約４〜５ｍｍのガラスビーズ（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れ、チューブを横向きに設置し、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、３７℃で１０時間、２００ｒｐｍで旋回させた後、厚さ１ｍｍになるまで毎分６０ｍｍで圧縮したときの最大荷重が、５０００ｇ以上であることを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項４】
５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のコニカルチューブに、外径約４〜５ｍｍのガラスビーズ（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れ、チューブを横向きに設置し、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、３７℃で１０時間、２００ｒｐｍで旋回させた後の胃内滞留層の短径が７ｍｍ以上であることを特徴とする請求項２又は３記載の製剤。
【請求項５】
胃内滞留層が、酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項６】
胃内滞留層が、酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤１重量部に対して、セルロース誘導体、アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール類、炭化水素類、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群から選ばれた疎水性基剤０〜４０重量部を含むものであることを特徴とする請求項５記載の製剤。
【請求項７】
酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤が、腸溶性基剤又はカルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤であることを特徴とする請求項５又は６記載の製剤。
【請求項８】
腸溶性基剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体及び腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体よりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項７記載の製剤。
【請求項９】
胃内滞留層が、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤１重量部に対して、セルロース誘導体、アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群から選ばれた疎水性基剤１〜４０重量部を含むものであることを特徴とする請求項７記載の製剤。
【請求項１０】
さらに、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニル誘導体、ポリエチレンオキシド類、メチルセルロース、ゼラチン、多糖類、糖及び糖アルコールよりなる群から選ばれた水溶性基剤を含むことを特徴とする請求項５乃至９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
薬物放出層が、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド類を含むものであることを特徴とする請求項５乃至１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
薬物放出層に含まれる薬物が、十二指腸及び／又は空腸において吸収される薬物、胃及び／又は小腸上部で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物又は消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶化される薬物であることを特徴とする請求項５乃至１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤の胃内滞留性を判定する方法であって、５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のコニカルチューブに、外径約４〜５ｍｍのガラスビーズ（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れ、チューブを横向きに設置し、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、３７℃で１０時間、２００ｒｐｍで旋回させた後、厚さ１ｍｍになるまで毎分６０ｍｍで圧縮したときの最大荷重が、大きければ胃内滞留性が良好であり、小さければ胃内滞留性が不良であると判定することを特徴とする方法。
【請求項１４】
最大荷重が、５０００ｇ以上の製剤の胃内滞留性が良好であると判定することを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３記載の方法における最大荷重を調節することにより胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤の胃内滞留時間を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃内滞留製剤、胃内滞留性の判定方法及び胃内滞留時間の調節方法に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、胃内で十分な滞留時間を示し、腸管中で速やかに崩壊する胃内滞留層を有する胃内滞留製剤、該胃内滞留製剤の機械的強度の測定による胃内滞留性の判定方法及び胃内滞留時間の調節方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
胃内で薬物の放出を制御する製剤として胃内滞留製剤が開発され、さらに研究が進められている。胃内滞留製剤としては、例えば、粘膜付着型、特殊形状型、膨潤型及び浮遊型等が知られている。【０００３】
粘膜付着型胃内滞留製剤は、製剤中に粘膜付着性物質を含有させることにより、製剤を胃粘膜に付着させ、胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は運動が活発な胃壁に付着しにくく、また粘膜の代謝回転により粘膜からはがれやすいため、十分な胃内滞留時間が得られない。さらに胃粘膜に対する刺激性が懸念される等、安全性に問題がある。【０００４】
特殊形状型胃内滞留製剤は、特定の温度又はｐＨ等の胃内環境のもとで伸長、伸展することにより、交叉棒状又は風車状等の胃内に保持される特殊な形状をとるように設計された製剤である。しかしながら、その特殊な形状のため、製造が困難であり、しかも胃粘膜を傷つけたり食物の通過を妨げたりするおそれがある。【０００５】
膨潤型胃内滞留製剤は、水と接触すると膨潤する基剤を用いて、製剤が幽門を通過しにくい大きさとすることにより、胃内滞留時間を延長させようとするものである。  しかしながら、膨潤型の胃内滞留製剤は、幽門の通過を製剤の大型化により阻止しようとするものであり、その大型化を製剤の膨潤化により達成しようとするものである。したがって、本質的に胃の収縮等の機械的運動に抵抗するのに必要な強度を欠いているため、膨潤した製剤は浸食され小型化しやすい。さらに、薬物の放出が製剤の浸食によって制御されていることから、浸食されにくい製剤とすれば薬物放出を制御するのが難しくなり、浸食されやすい製剤とすれば小型化して容易に胃から排出されてしまう。このように、膨潤型胃内滞留製剤は、他の胃内滞留製剤よりも大きくなり、服用しづらいという欠点を有する。【０００６】
最近、薬物層と膨潤層との二層構造とすることにより、薬物放出性と膨潤性とを独立して制御できる膨潤型胃内滞留製剤が報告された（特許文献１参照）。しかしながら、本発明者らがこの製剤を検討したところ、膨潤後の機械的強度が低いため浸食されやすく、服用しやすい大きさとすれば胃内滞留時間が不十分となり、十分な胃内滞留時間を有する製剤とすれば服用しづらくなるという従来の問題が解決されていないものであることが判明した（比較例１参照）。【０００７】
また、胃液と接触すると膨潤するポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで取り囲みポリマーマトリックスの一部が膨潤することを防ぐことにより、胃の収縮に耐え、胃から製剤を遅延排出するのに十分な剛性（機械的強度）を有する製剤が報告されている（特許文献２参照）。しかしながら、ポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで取り囲むには複雑な操作が必要であり、このような製剤を工業的に製造することは困難である。【０００８】
浮遊型胃内滞留製剤は、製剤を胃内で浮遊させることにより胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は、経口投与されてから浮遊するまで時間がかかるため、胃内で浮遊する前に胃から排出されてしまうことがある。【０００９】
この問題を解決するため、低嵩密度の医薬品添加剤から構成される層（浮遊層）と薬物放出制御層との二層構造の浮遊型胃内滞留製剤が提案された（特許文献３参照）。この製剤の浮遊層は、エチルセルロース等の低密度の嵩高いセルロース誘導体を含むものであり、十分な胃内滞留時間を示す（比較例２参照）。しかし、体内ではほとんど浸食されないため、消化管を傷つけるなどの問題を引き起こす可能性がある。また、そのままの形態で糞便中に排泄されることから、患者に不安を与えるおそれがある。
【特許文献１】特開２００５−１３２８０３号公報
【特許文献２】特表２００１−５２７０２３号公報
【特許文献３】国際公開第２００４／００２４４５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃から排出された後は速やかに崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供すること、並びに胃内滞留性の判定方法及び胃内滞留時間の調節方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、胃内においては長時間形状を保持することに基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な崩壊性を示すというこれまでのどの型にも属しない胃内滞留層を用いること、及び胃内滞留層に用いる基剤の種類や量を選択して製剤の機械的強度を調節することにより胃内滞留時間を調節できることを見出し、本発明を完成させた。【００１２】
すなわち、本発明の要旨は、胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊することを特徴とする胃内滞留製剤、該胃内滞留製剤の機械的強度の測定による胃内滞留性の判定方法及び胃内滞留時間の調節方法、に存する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】強度試験に用いた装置を示す図である。
【図２】実施例１１の胃内滞留製剤のシプロフロキサシンの溶出性を示す図である。縦軸はシプロフロキサシンの溶出率、横軸は溶解試験開始からの時間を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内滞留層及び薬物放出層を有し、その胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内では崩壊することを特徴とするものである。【００１５】
本明細書において、「胃内では崩壊せず」とは、胃液や胃の収縮運動によって浸食されず安定な形状を保持することを意味する。胃内で崩壊しない胃内滞留層を有する製剤としては、例えば、第１４改正日本薬局方（以下「日局」という。）溶出試験法のパドル法の条件で、第１液中、２００ｒｐｍ、３７℃で１５時間攪拌した後の胃内滞留層の最短径（以下、「短径」という。）が幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、好ましくは８ｍｍ以上である製剤が挙げられる。【００１６】
胃内では、胃液による浸食に加え胃の収縮運動等の機械的な作用も受けることから、製剤が機械的強度を有するのが好ましい。機械的強度を有する製剤としては、例えば、胃内で受ける機械的作用を模した試験に付してもその形状を保持することができる製剤、例えば５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のコニカルチューブに、外径約４〜５ｍｍのガラスビーズ（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れ、チューブを横向きに設置し、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、３７℃で１０時間、２００ｒｐｍで旋回させた後、厚さ１ｍｍになるまで毎分６０ｍｍで圧縮したときの最大荷重が５０００ｇ以上である製剤が挙げられる。最大荷重が５０００ｇ未満の製剤は、浸食を受けやすく、幽門を通過できる大きさにまで小型化するおそれがある。したがって、最大荷重が１００００ｇ以上である製剤が好ましい。試験後の製剤の短径は、幽門を通過しにくい７ｍｍ以上、特に８ｍｍ以上であるのが好ましい。【００１７】
「腸管内で崩壊する」とは、胃内滞留層が腸液中で速やかに崩壊することを意味する。腸管内で崩壊する胃内滞留層としては、例えば、上述した日局溶出試験のパドル法の条件において第１液中で攪拌処理した製剤を引き上げた後、第２液中、２００ｒｐｍ、３７℃で９時間攪拌した後の胃内滞留層の最長径（以下、「長径」という。）が６ｍｍ以下である製剤が挙げられる。試験後の胃内滞留層の長径が短い製剤ほど崩壊性が高いといえるので、長径が４ｍｍ以下、特に２ｍｍ以下の製剤が好ましく、胃内滞留層が完全に崩壊する製剤が最も好ましい。【００１８】
胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊する胃内滞留層の製造に用いられる基剤としては、例えば、胃液（ｐH１〜３）のような酸性媒体中よりも腸液（ｐH５〜８）のような弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤（以下「ｐH依存型高分子基剤」という。）が挙げられる。ｐH依存型高分子基剤としては、腸溶性基剤並びにカルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤（以下「酸性官能基含有高分子基剤」という。）が挙げられる。【００１９】
腸溶性基剤としては、腸溶性製剤に常用されているｐＨ５．５以上の水溶液中で溶解又は膨潤する基剤であれば任意であり、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース誘導体；メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、スチレン−アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００‐５５，オイドラギットＬ３０Ｄ‐５５として市販）、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体（オイドラギットＦＳ３０Ｄとして市販）及びメタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＬ１００，オイドラギットＳ１００として市販）等の腸溶性アクリル酸系共重合体；ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレート等の腸溶性ポリビニル誘導体；ビニルアセテートマレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテルマレイン酸無水物共重合体及びスチレンマレイン酸モノエステル共重合体等の腸溶性マレイン酸−ビニル系共重合体などが挙げられる。これらのうち、腸溶性セルロース誘導体又は腸溶性アクリル酸系共重合体が好ましい。腸溶性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。【００２０】
カルボキシメチルセルロース類としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ポリアクリル酸類としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。カルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸、キサンタンガム、ジェランガム、ヒアルロン酸、カラギーナン、コンドロイチン硫酸及び硫酸デキストラン等が挙げられる。これらのうち、カルボキシメチルセルロース類又はポリアクリル酸類が好ましい。酸性官能基含有高分子基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよく、さらに腸溶性基剤と混合してもよい。【００２１】
ｐH依存型高分子基剤の溶解性又は膨潤性が高いと、胃内滞留製剤が崩壊しやすくなることがある。この傾向は、基剤に酸性官能基含有高分子基剤を用いたときにより多く見られる。このようなときには、水中において適度な強度を示す疎水性基剤を含ませることにより、胃内では形状を保持し、腸管内では崩壊性を示す胃内滞留製剤とすることができる。このような疎水性基剤としては、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；アクリル酸エチル‐メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＮＥとして市販）及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳとして市販）等のアクリル酸系共重合体；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル樹脂等の酢酸ビニル系重合体；硬化油、鯨ロウ、蜜蝋、カルナバロウ、ラノリン及びカカオ脂等の油脂類；カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸及びベヘン酸等の高級脂肪酸；高級脂肪酸アルキルエステル、（ポリ）グリセリン高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸ソルビタン、高級脂肪酸ポリエチレングリコール及びショ糖高級脂肪酸エステル等の高級脂肪酸エステル；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコール等の高級アルコール；ポリエチレン、ポリスチレン、ポリイソブチレン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ポリカプロラクトン；ポリ乳酸；ポリグリコール酸；ポリアミド類などが挙げられる。また、高級脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル及びモノステアリン酸バチル等が挙げられる。（ポリ）グリセリン高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、テトラベヘン酸ヘキサグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタヒドロキシステアリン酸デカグリセリル、ヘプタステアリン酸デカグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリルが挙げられる。高級脂肪酸ソルビタンとしては、例えば、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。高級脂肪酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール及びジステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。ショ糖高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル及び��ョ糖エルカ酸エステルが挙げられる。これらのうち、セルロース誘導体又は油脂類が好ましい。疎水性基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。【００２２】
ｐH依存型高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層のｐH依存型高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常０〜４０重量部、好ましくは０〜３０重量部、特に好ましくは０〜２０重量部である。【００２３】
また、ｐH依存型高分子基剤が酸性官能基含有高分子基剤のとき、酸性官能基含有高分子基剤と疎水性基剤との比率もまた、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい。胃内滞留層の酸性官能基含有高分子基剤１重量部に対する疎水性基剤は、通常１〜４０重量部である。この比率の上限値は３０重量部以下、特に２０重量部以下であるのが好ましく、下限値は２重量部以上、特に５重量部以上であるのが好ましい。【００２４】
胃内滞留層に、ｐH依存型高分子基剤及び必要な疎水性基剤と共に、水溶性基剤を含ませることにより、胃内滞留層の崩壊性を調節し、胃内滞留時間や腸管内における崩壊性を調節することができる。水溶性基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポビドン、クロスポビドン及びポリビニルアルコール等のポリビニル誘導体；ポリエチレンオキシド類；メチルセルロース；ゼラチン；α化澱粉、部分α化澱粉、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の多糖類；乳糖、白糖、トレハロース及びグルコース等の糖；マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトール等の糖アルコールなどが挙げられる。【００２５】
胃内滞留層における水溶性基剤の比率は、胃内での滞留時間が１２〜２４時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように適宜定めればよい。【００２６】
腸溶性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５０重量％を超えると、胃内滞留層の機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となることがあることから、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合は、５０重量％以下、特に４０重量％以下が好ましい。【００２７】
酸性官能基含有高分子基剤及び疎水性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が６０重量％を超えると胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の上限は、６０重量％以下、特に５０重量％以下が好ましい。逆に、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が５重量％未満となると、腸管内での崩壊性が低下することがある。したがって、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の下限は、５重量％以上、特に１０重量％以上が好ましい。【００２８】
胃内滞留層には、さらに賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等を含ませることができる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ及び無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、α化澱粉及び部分α化澱粉等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。胃内滞留層中に占める上述の基剤の割合は、併せて用いる他の基剤の種類や量に応じて、適宜定めればよい。【００２９】
胃内滞留層は、常法により製造することができる。例えば、上述した各基剤を混合し、３００ｋｇｆ〜２０００ｋｇｆ、好ましくは５００ｋｇｆ〜１５００ｋｇｆの圧力で圧縮成型する方法が挙げられる。【００３０】
薬物放出層の基剤には、徐放型経口投与製剤に常用されている任意の基剤を用いることができる。例えば、結晶セルロース；メチルセルロース及びエチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）及びヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロース類；グアーガム、キサンタンガム及びジェランガム等のガム類；ポリエチレンオキシド類；アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類；アクリル酸系共重合体；カルボキシビニルポリマー類；ポリビニルピロリドン類；ポリビニルアルコール類；マクロゴール類；カルナバロウ及び硬化油等の油脂類；トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、小麦澱粉、デキストリン、α化澱粉、部分α化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム及びプルラン等の澱粉類；乳糖及び白糖等の糖類；マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール等の糖アルコール；カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等の無機質；クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチン及び中鎖脂肪酸トリグリセライド等の可塑剤などが挙げられる。これらの基剤を、適宜、選択することにより、所望の徐放化の条件を設定することができる。これらのうち、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシドを含むのが好ましい。上述した基剤は、１種類を単独で用いても、２種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。【００３１】
薬物放出層に含ませる薬物は、徐放化が求められるものであれば任意である。例えば、十二指腸及び／又は空腸において吸収される薬物、胃及び／又は小腸上部で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物及び消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶化される薬物等が挙げられる。【００３２】
十二指腸及び／又は空腸において吸収される薬物としては、例えば、ナトリウム依存性糖輸送担体阻害薬；フロセミド等の利尿薬；血液凝固因子Ｘａ阻害薬；シクロスポリン等の免疫抑制薬；β受容体作動薬等が挙げられる。【００３３】
胃及び／又は小腸上部で薬効を発揮する薬物としては、例えば、ナトリウム依存性糖輸送担体１阻害薬；ボグリボース、アカルボース、ミグリトール等の炭水化物分解酵素阻害薬；プリン体吸収阻害薬；ウレアーゼ阻害薬；抗菌剤；プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２ブロッカー、粘膜保護型抗潰瘍剤等の抗潰瘍剤；制酸剤；酸分泌抑制剤；整腸剤等が挙げられる。【００３４】
消化管下部で分解される薬物としては、例えば、中枢神経用薬、循環器用薬、呼吸器用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、代謝性医薬、抗潰瘍剤、抗生物質及び化学療法剤等が挙げられる。【００３５】
消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物としては、例えば、パクリタキセル等の抗がん剤；シプロフロキサシン等の抗菌剤；サキナビル、リトナビル及びネルフィナビル等のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。【００３６】
消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶化される薬物としては、例えば、鉄塩；ジゴキシン；ケトコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ミトコナゾール等の抗真菌剤等が挙げられる。【００３７】
薬物放出層は、常法により製造することができる。例えば、上述した基剤及び薬物を混合し、３００ｋｇｆ〜２０００ｋｇｆ、好ましくは５００ｋｇｆ〜１５００ｋｇｆの圧力で圧縮成形することにより製造する方法が挙げられる。【００３８】
本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内滞留層と薬物放出層を有する二層又は多層の錠剤であり、二層錠又は多層錠の製造に常用されている方法により製造することができる。例えば、胃内滞留層及び薬物放出層に用いる基剤を別々に打錠機に充填し、３００ｋｇｆ〜２０００ｋｇｆ、好ましくは５００ｋｇｆ〜１５００ｋｇｆの圧力で圧縮成形することにより製造する方法、前述した方法で製造した胃内滞留層と薬物放出層とを接着させることにより製造する方法が挙げられる。接着する方法としては、例えば、胃内滞留層と薬物放出層とを打錠圧縮する方法、及び胃内滞留層と薬物放出層との間にヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を含む接着層を挟み込んで圧縮打錠する方法等が挙げられる。【００３９】
腸溶性基剤、特にアクリル酸系共重合体を含む胃内滞留層は、比較的疎水性を示し、一方、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシドを含む薬物放出層は、比較的親水性を示す。したがって、両者を圧縮打錠しただけでは接着しにくいことがあり、これらを接着させる際、接着強度を高めるため胃内滞留層に前述した水溶性基剤を含ませるのが好ましい。【００４０】
胃内滞留製剤の形状は、製造や服用等に適したものであれば任意であり、例えば、レンズ形、円板形、円形、カプレット形、だ円形、三角形、四角形、五角形、六角形、花形、小判型等が挙げられる。【００４１】
胃内滞留製剤の大きさは、直径の下限（異形のときは短径）が６ｍｍより大きく、特に７ｍｍ以上であるのが好ましい。直径が６ｍｍ以下になると、胃内滞留時間が不十分となることがある。また、直径の上限（異形のときは長径）は服用できれば任意であるが、通常は３０ｍｍ以下である。【００４２】
胃内滞留製剤には、識別性を向上させるため、薬物放出層及び／又は胃内滞留層に色素などの着色剤を含ませてもよい。着色剤は、医薬品として使用可能なものであれば任意であり、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素；三二酸化鉄；黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。【００４４】
（溶解試験）
日局溶解試験法のパドル法に従い、被験製剤をシンカーに入れ、日局１液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで１５時間攪拌した。次いで、被験製剤を静かに引き上げ、日局２液（９００ｍＬ）に沈め、３７℃、パドル回転数２００ｒｐｍで9時間攪拌した後、製剤の胃内滞留層の長径をノギスで測定した。また、胃内滞留層が、残留物を認めないか、又は認めても海綿状であるか若しくは軟質の物質がわずかになったときは、攪拌開始から要した時間を溶解時間として記載した。【００４５】
（強度試験）
５０ｍＬ容（３０ｘ１１５ｍｍ）のファルコンＴＭコニカルチューブ（遠心分離用）（ブルーマックス，日本ベクトン・ディッキンソン社製）に、被験製剤（１個）、外径３．９６２〜４．６９９ｍｍのガラスビーズＢＺ−４（アズワン社製）（５０ｇ）及び日局１液（３０ｍＬ）を入れた。チューブを横向きに設置し、３７℃で１０時間、日局１液（３０ｍＬ）を２．５時間ごとに交換しながら、２００ｒｐｍで旋回させた後、製剤の胃内滞留層の短径をノギスで測定した。次いで、得られた被験製剤を、薬物放出層を下、胃内滞留層を上にレオメーター（ＳＵＮ  ＲＨＥＯ  ＭＥＴＥＲ  ＣＲ−１５０；サン科学社製）に設置し、３．５ｃｍ円形平面の圧縮アダプターを用い、圧縮クリアランス１ｍｍ、測定レンジ１０ｋｇで最大荷重を測定した。図１に試験に用いた装置を示す。【００４６】
（胃内滞留時間）
被験製剤を一群２〜３頭の８〜１０月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的にＸ線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にビーグル犬を入れ、２０時間以上絶食した後、製剤投与３０分前に、固形ドッグフード２５０ｇ、チャム５０ｇを混ぜた餌を与えた。食べ終わったことを確認した後、被験製剤と２０ｍＬの水とを投与した。次いで、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与し、試験終了まで絶水した。被験製剤の投与後、１時間おきにＸ線撮影を行い、適宜、２０ｗ／ｖ％の硫酸バリウムを１０ｍＬ／ｂｏｄｙ投与した。  なお、被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム（５００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉、５００ｍｇ）を混合し、直径３ｍｍのＩＲ測定用製錠機を用いて調製したＸ線造影用の円形錠剤を埋包した。  被験製剤の投与からＸ線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞留時間とした。なお、１６時間では胃内に観察されたが、２４時間後には胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は１６時間とした。【００４７】
（実施例１）
フロセミド（１２５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３２５０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、５００ｍｇ）を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＭＦ、８００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ微粉、２００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（５ｍｇ）を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）に充填し、直径８ｍｍの円形の臼杵を用い、約１０００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で圧縮成型することによって、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１３０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。なお、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放出層にＸ線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充填後、Ｘ線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層にＸ線造影用錠剤を埋包した。【００４８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．５３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間【００４９】
（実施例２）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）、乳糖（３０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００５０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：１．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間【００５１】
（実施例３）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギットＬ１００−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００５２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３２ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間【００５３】
（実施例４）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００５４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．８４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００５５】
（実施例５）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００５６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２９ｍｍ
長径（日局２液）：１．７１ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：９．４１ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００５７】
（実施例６）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００５８】
（強度試験）短径（日局１液）：９．６５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００５９】
（実施例７）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、２０ｍｇ）及び乳糖（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００６０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．６２ｍｍ、最大荷重：９７６０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間【００６１】
（実施例８）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００６２】
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ、最大荷重：６４９０ｇ【００６３】
（実施例９）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（７０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００６４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．４３ｍｍ
長径（日局２液）：１．８２mm
（強度試験）
短径（日局１液）：９．９０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００６５】
（実施例１０）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００６６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ、最大荷重：６１３０ｇ【００６７】
（実施例１１）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００６８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．６５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ、最大荷重：５１４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１５時間【００６９】
（実施例１２）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００７０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８．０時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．００ｍｍ、最大荷重：６７２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間【００７１】
（実施例１３）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００７２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．８２ｍｍ
長径（日局２液）：４．１４mm
（強度試験）
短径（日局１液）：８．４７ｍｍ、最大荷重：７７５０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間【００７３】
（実施例１４）
実施例１において、長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（１３５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（７.５ｍｇ）、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、７.５ｍｇ）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。【００７４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：７．１４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間【００７５】
（実施例１５）
実施例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）、乳糖（２０mg）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。【００７６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２５ｍｍ
溶解時間（日局２液）：７時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１６時間【００７７】
（実施例１６）
実施例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。【００７８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．９８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１９時間【００７９】
（実施例１７）
実施例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。【００８０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７６ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：8．４３ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１７時間【００８１】
（実施例１８）
実施例１において長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、１１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（５２．５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（５２．５mg）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、３０ｍｇ）、乳糖（１５mg）を含む長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。【００８２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．７９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．３５ｍｍ、最大荷重：７９４０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１８時間【００８３】
（実施例１９）
実施例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。【００８４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．９７ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００８５】
（実施例２０）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（１００ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００８６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００８７】
（実施例２１）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（７０ｍｇ）及びヒドロキシプロピルセルロース（３０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００８８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：８時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．５１ｍｍ、最大荷重：６７７０ｇ【００８９】
（実施例２２）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５ｍｇ）及び乳糖（３５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００９０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２０ｍｍ、最大荷重：８４６０ｇ【００９１】
（実施例２３）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００９２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２時間
（強度試験）
短径（日局１液）：９．３５ｍｍ、最大荷重：６７９０ｇ【００９３】
（実施例２４）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（３５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、１０ｍｇ）、カルメロースカルシウム（５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００９４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．５９ｍｍ
溶解時間（日局２液）：３時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．９６ｍｍ、最大荷重：５１２０ｇ【００９５】
（実施例２５）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰＨＰ−５５、８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００９６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３４ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１４ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００９７】
（実施例２６）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に粉砕したセルロースアセテートフタレート（８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【００９８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．３１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：２．５時間
（強度試験）
短径（日局１液）：７．８２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【００９９】
（実施例２７）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（３０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−３０３、８５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８５ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  N−７５０、５ｍｇ）、カルメロースカルシウム（ECG−５０５、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１００】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０３ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．３４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１４時間【０１０１】
（実施例２８）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にメトフォルミン（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  ３０１、１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１０２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：９時間
（強度試験）
短径（日局１液）：８．８０ｍｍ、最大荷重：５１６０ｇ【０１０３】
（実施例２９）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（２０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１０４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．８５ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．７０ｍｍ、最大荷重：５３００ｇ【０１０５】
（実施例３０）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（７５ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、１０ｍｇ）、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１０６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．７９ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．７０ｍｍ、最大荷重：５１８０ｇ【０１０７】
（実施例３１）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（８０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５ｍｇ）、無水リン酸水素カルシウム（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１０８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．２７ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．８４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０１ｍｍ、最大荷重：８０９０ｇ【０１０９】
（実施例３２）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１１０】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．２１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．１３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．１０ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【０１１１】
（実施例３３）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（１０ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１１２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．４１ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．７７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．２６ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【０１１３】
（実施例３４）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ−Ｎ７５０、５ｍｇ）、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１１４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．０８ｍｍ
溶解時間（日局２液）：５．５３ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０２ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【０１１５】
（実施例３５）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層に硬化油（９０ｍｇ）、カルボキシビニルポリマー（５ｍｇ）、ポビドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｋ２９／３２、５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１１６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
溶解時間（日局２液）：４．９７ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．０５ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ【０１１７】
（比較例１）
実施例１において長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形の臼杵を用いた以外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０，２０５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４５ｍｇ）を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（１８０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ３００００Ｆ、１５７．５ｍｇ）、結晶セルロース（７６．５ｍｇ）及びグアーガム（３６ｍｇ）を含む長径１７．５ｍｍ、短径７．５ｍｍの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。【０１１８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．３０ｍｍ
長径（日局２液）：２１．７４ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．５９ｍｍ、最大荷重：４５２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間【０１１９】
別途、上記製剤をビーグル犬に経口投与８時間後に開腹し、胃内に残存している製剤を摘出し、この製剤の胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎ ｖｉｖｏ強度試験）。  なお、前述した強度試験に準じて、上記製剤を日局１液中、３７℃で８時間処理した後、胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した（ｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験）。
（ｉｎ ｖｉｖｏ強度試験）
短径：７．１８ｍｍ、最大荷重：６３７０ｇ
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験）
短径：８．４９ｍｍ、最大荷重：６４６０ｇ【０１２０】
ｉｎ ｖｉｖｏ強度試験の数値はｉｎｖｉｔｒｏ強度試験のものとよく一致していることから、ｉｎ ｖｉｔｒｏ強度試験は胃内における製剤の浸食性を反映させたものといえる。【０１２１】
（比較例２）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、５０ｍｇ）、硬化油（ラブリワックス１０１、５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１２２】
（溶解試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ
長径（日局２液）：８．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：８．００ｍｍ、最大荷重：＞１００００ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：２０時間【０１２３】
（比較例３）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、１００ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１２４】
（溶解試験）
短径（日局１液）：９．４５ｍｍ
長径（日局２液）：７．０２ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：７．１５ｍｍ、最大荷重：２５７０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：８時間【０１２５】
（比較例４）
実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ４０００ＳＲ、１３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７１Ｐ、５０ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、５０ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径８ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１２６】
（溶解試験）
短径（日局１液）：１０．６８ｍｍ
長径（日局２液）：１９．２８ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：１０．６７ｍｍ、最大荷重：２９１０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：１０時間【０１２７】
（比較例５）
実施例１において、６ｍｍの平型円形の臼杵を用いたい外は実施例１に準じて、１錠当たり薬物放出層にフロセミド（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１０００００ＳＲ、４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）を含み、胃内滞留層にエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、１２．５ｍｇ）、硬化油（ラブリワックス１０１、１２．５ｍｇ）、硫酸バリウム（２５ｍｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５ｍｇ）を含む直径６ｍｍの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。【０１２８】
（溶解試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ
長径（日局２液）：６．００ｍｍ
（強度試験）
短径（日局１液）：６．００ｍｍ、最大荷重：２０２０ｇ
（胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間：６時間【０１２９】
以上のとおり、本発明に係る製剤は十分な胃内滞留時間を示し、腸内で速やかに崩壊するのに対して、比較例１，３及び４の膨潤型胃内滞留製剤は、最大荷重値が５０００ｇ未満と低いため十分な胃内滞留時間を示さない。また、比較例５の浮遊型胃内滞留製剤も、小径であるため十分な胃内滞留時間を示さない。
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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