(57)【要約】  自己免疫疾患治療薬として有用なイソキサゾール化合物である３−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−５−｛［アミノ（モルホリン−４−イル）メチレン］アミノ｝イソオキサゾールに対して、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩またはジブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤を用いることにより、該イソキサゾール化合物の安定化が達成でき、従って、該イソキサゾール化合物と抗酸化剤を含有する経口投与用医薬組成物はイソキサゾール化合物の安定化が図られた優れた医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
2007046411.tif 000036
で表されるイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化方法であって、
イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩が分解して生成する、下記式ＩＩ
【化２】
2007046411.tif 000037
で表される分解生成化合物の生成を、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン；ブチルヒドロキシアニソール；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤により抑制して、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を安定化させることを特徴とする、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化方法。
【請求項２】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、エリソルビン酸もしくはその塩、エデト酸もしくはその塩、塩酸システイン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１の安定化方法。
【請求項３】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１または２の安定化方法。
【請求項４】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１から３のいずれかの安定化方法。
【請求項５】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩に対して少なくとも０．０００８重量％使用する請求項１から４のいずれかの安定化方法。
【請求項６】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩に対して１００重量％以下使用する請求項１から５のいずれかの安定化方法。
【請求項７】
上記式Ｉのイソキサゾール化合物が、β型結晶の微粉砕物である請求項１から６のいずれかの安定化方法。
【請求項８】
上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩および抗酸化剤であって、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン；ブチルヒドロキシアニソール；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤を含有する経口投与用医薬組成物。
【請求項９】
抗酸化剤が、上記式ＩＩの分解生成化合物の生成を抑制するための抗酸化剤である請求項８の経口投与用医薬組成物。
【請求項１０】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、エリソルビン酸もしくはその塩、エデト酸もしくはその塩、塩酸システイン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項８または９の経口投与用医薬組成物。
【請求項１１】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項８から１０のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１２】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項８から１１のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１３】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．０００８重量％含有する請求項８から１２のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１４】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．００５重量％含有する請求項８から１３のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１５】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．０２５重量％含有する請求項８から１４のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１６】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．０５重量％含有する請求項８から１５のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１７】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．２５重量％含有する請求項８から１６のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１８】
抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して１００重量％以下含有する請求項８から１７のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤または顆粒剤の形態にある請求項８から１８のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項２０】
錠剤がフィルムコーティング錠である請求項１９の経口投与用医薬組成物。
【請求項２１】
以下の（１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有する経口投与用医薬組成物：
（１）上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５重量％〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１重量％〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１重量％〜１０重量％；および
（５）上記式ＩＩの分解生成化合物の生成を抑制するための抗酸化剤であって、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン；ブチルヒドロキシアニソール；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤：上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩に対して少なくとも０．０００８重量％。
【請求項２２】
抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．００５重量％含有する請求項２１の経口投与用医薬組成物。
【請求項２３】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、エリソルビン酸もしくはその塩、エデト酸もしくはその塩、塩酸システイン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２１または２２の経口投与用医薬組成物。
【請求項２４】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２１から２３のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項２５】
抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２１から２４のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項２６】
イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、０．１重量％以上２５重量％以下である請求項２１から２５のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項２７】
イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、１重量％以上２５重量％以下である請求項２１から２６のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項２８】
抗酸化剤の含有量が、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０２５重量％以上１００重量％以下である請求項２１から２７のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項２９】
抗酸化剤の含有量が、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０５重量％以上１００重量％以下である請求項２１から２８のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３０】
抗酸化剤の含有量が、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．２５重量％以上１０重量％以下である請求項２１から２９のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３１】
水溶性結合剤の含有量が１重量％以上５重量％以下である請求項２１から３０のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３２】
剤型が錠剤または顆粒剤である請求項２１から３１のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３３】
上記式Ｉのイソキサゾール化合物が、β型結晶の微粉砕物である請求項２１から３２のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３４】
水溶性賦形剤が、乳糖、マンニトール、エリスリトールおよびキシリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２１から３３のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３５】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプンおよび天然デンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２１から３４のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３６】
水溶性結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびプルランからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２１から３５のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３７】
気密容器にて２５℃で３ヶ月間保存したときの上記式ＩＩの分解生成化合物の生成量が式Ｉのイソキサゾール化合物に対して約０．１重量％以下であるように安定化された、請求項２１から３６のいずれかの経口投与用医薬組成物。
【請求項３８】
（１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有し、気密容器にて２５℃で３ヶ月間保存したときの上記式ＩＩの分解生成化合物の生成量が式Ｉのイソキサゾール化合物に対して約０．１重量％以下であるように安定化された経口投与用医薬組成物：
（１）上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１〜１０重量％；および
（５）ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤：上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．００５重量％以上１００重量％以下。
【請求項３９】
抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０２５重量％以上５０重量％以下の重量比で含有する、請求項３８の経口投与用医薬組成物。
【請求項４０】
上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩を９０重量％以上含有し、かつ、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０００８重量％以上含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキサゾール化合物の安定化方法およびその経口投与用医薬組成物に関する。更に詳細には、自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療薬または予防薬として有用なイソキサゾール化合物を抗酸化剤により安定化する安定化方法およびイソキサゾール化合物を有効成分として含有し該有効成分が安定化された経口投与用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式Ｉ
【化１】
2007046411.tif 000002
で表されるイソキサゾール化合物、即ち、３−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−５−｛［アミノ（モルホリン−４−イル）メチレン］アミノ｝イソオキサゾール（本明細書において、イソキサゾール化合物とはこの化合物を指す）は、関節リウマチなどの自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療薬または予防薬として有用な化合物である（特許文献１および特許文献２）。
イソキサゾール化合物は、水難溶性化合物で水との親和性が低いために溶出性の良好な経口投与用製剤を調製するのが困難な化合物である。特許文献３には、イソキサゾール化合物のβ型結晶の微粉砕物を用いて経口投与用製剤とすることにより、溶出性が良好な製剤が得られることが記載されている。また、特許文献４には、イソキサゾール化合物の軟膏剤、クリーム剤などの経皮投与用製剤の調製が記載されており、この経皮投与用製剤によりイソキサゾール化合物が投与患部において直接的に抗炎症効果や抗リウマチ効果を発揮することが示されている。【０００３】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９８／４７８８０号パンフレット
【特許文献２】特開２０００−１８６０７７号公報
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０２／０９２０９４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０３／０６８２３９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一般に、医薬品を臨床に供する場合には、製剤中における医薬品が長期間に亘って安定であること、更に、過酷な条件下においても安定であることが望ましい。上記のイソキサゾール化合物についても、その製剤中においても、また、原薬の状態においても安定化されていることが好ましいが、特に安定化についての詳細な研究は未だなされていないのが実情である。
従って、本発明の課題は、イソキサゾール化合物の安定化方法を提供することにある。更に本発明の他の目的は、イソキサゾール化合物が安定化された経口投与用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、イソキサゾール化合物を使用した医薬品製剤の工業的製造を可能とするため、イソキサゾール化合物の安定化について鋭意研究した結果、イソキサゾール化合物の製剤を、室温で通常の状態で保存した場合に、イソキサゾール化合物が分解して、下記式ＩＩ
【化２】
2007046411.tif 000003
で表される分解生成化合物が生成すること、とりわけ、（１）原薬においては、分解生成化合物の生成量はイソキサゾール化合物の粒子径が小さいほど増加する傾向にあること、および（２）製剤においては、打錠することにより、その後の保存時における分解生成化合物の生成量が増加すること、が明らかになった。そこで、この分解生成化合物の生成を抑制できれば、目的とするイソキサゾール化合物の安定化が達成できると考え、更に研究を重ねた結果、予想外にも、特定の抗酸化剤を選択して用いることによって、この分解生成化合物の生成が良好に抑制でき、従って、イソキサゾール化合物の安定化が可能であることを見出し、本発明を完成させた。【０００６】
従って、本発明は、下記式Ｉ
【化３】
2007046411.tif 000004
で表されるイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化方法であって、
イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩が分解して生成する、下記式ＩＩ
【化４】
2007046411.tif 000005
で表される分解生成化合物の生成を、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤により抑制して、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を安定化させることを特徴とする、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化方法に関する。【０００７】
更に本発明は、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩および抗酸化剤であって、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤を含有する経口投与用医薬組成物に関する。【０００８】
更に本発明は、以下の（１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有する経口投与用医薬組成物に関する：
（１）上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５重量％〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１重量％〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１重量％〜１０重量％；および
（５）上記式ＩＩの分解生成化合物の生成を抑制するための抗酸化剤であって、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤：上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩に対して少なくとも０．０００８重量％。【０００９】
更に本発明は、（１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有し、気密容器にて２５℃で３ヶ月間保存したときの上記式ＩＩの分解生成化合物の生成量が式Ｉのイソキサゾール化合物に対して約０．１重量％以下であるように安定化された経口投与用医薬組成物に関する：
（１）上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５重量％〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１重量％〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１重量％〜１０重量％；および
（５）ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤：上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．００５重量％以上１００重量％以下。【００１０】
更に本発明は、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩を９０重量％以上含有し、かつ、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０００８重量％以上含有する医薬組成物に関する。【００１１】
即ち、具体的には、本発明は以下の［１］から［４０］に記載される通りである。
［１］  下記式Ｉ
【化５】
2007046411.tif 000006
で表されるイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化方法であって、
イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩が分解して生成する、下記式ＩＩ
【化６】
2007046411.tif 000007
で表される分解生成化合物の生成を、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤により抑制して、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を安定化させることを特徴とする、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化方法。
［２］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、エリソルビン酸もしくはその塩、エデト酸もしくはその塩、塩酸システイン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［１］の安定化方法。
［３］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［１］または［２］の安定化方法。
［４］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［１］から［３］のいずれかの安定化方法。
［５］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩に対して少なくとも０．０００８重量％使用する上記［１］から［４］のいずれかの安定化方法。
［６］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩に対して１００重量％以下使用する上記［１］から［５］のいずれかの安定化方法。
［７］  上記式Ｉのイソキサゾール化合物が、β型結晶の微粉砕物である上記［１］から［６］のいずれかの安定化方法。
［８］  上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩および抗酸化剤であって、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤を含有する経口投与用医薬組成物。
［９］  抗酸化剤が、上記式ＩＩの分解生成化合物の生成を抑制するための抗酸化剤である上記［８］の経口投与用医薬組成物。
［１０］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、エリソルビン酸もしくはその塩、エデト酸もしくはその塩、塩酸システイン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［８］または［９］の経口投与用医薬組成物。
［１１］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［８］から［１０］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１２］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［８］から［１１］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１３］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．０００８重量％含有する上記［８］から［１２］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１４］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．００５重量％含有する上記［８］から［１３］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１５］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．０２５重量％含有する上記［８］から［１４］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１６］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．０５重量％含有する上記［８］から［１５］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１７］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．２５重量％含有する上記［８］から［１６］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１８］  抗酸化剤を、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して１００重量％以下含有する上記［８］から［１７］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［１９］  錠剤または顆粒剤の形態にある上記［８］から［１８］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［２０］  錠剤がフィルムコーティング錠である上記［１９］の経口投与用医薬組成物。
［２１］  以下の（１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有する経口投与用医薬組成物：
（１）上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５重量％〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１重量％〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１重量％〜１０重量％；および
（５）上記式ＩＩの分解生成化合物の生成を抑制するための抗酸化剤であって、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤：上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩に対して少なくとも０．０００８重量％。
［２２］  抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．００５重量％含有する上記［２１］の経口投与用医薬組成物。
［２３］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、エリソルビン酸もしくはその塩、エデト酸もしくはその塩、塩酸システイン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２１］または［２２］の経口投与用医薬組成物。
［２４］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２１］から［２３］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［２５］  抗酸化剤が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２１］から［２４］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［２６］  イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、０．１重量％以上２５重量％以下である上記［２１］から［２５］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［２７］  イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の含有量が、１重量％以上２５重量％以下である上記［２１］から［２６］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［２８］  抗酸化剤の含有量が、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０２５重量％以上１００重量％以下である上記［２１］から［２７］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［２９］  抗酸化剤の含有量が、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０５重量％以上１００重量％以下である上記［２１］から［２８］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３０］  抗酸化剤の含有量が、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．２５重量％以上１０重量％以下である上記［２１］から［２９］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３１］  水溶性結合剤の含有量が１重量％以上５重量％以下である上記［２１］から［３０］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３２］  剤型が錠剤または顆粒剤である上記［２１］から［３１］  のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３３］  上記式Ｉのイソキサゾール化合物が、β型結晶の微粉砕物である上記［２１］から［３２］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３４］  水溶性賦形剤が、乳糖、マンニトール、エリスリトールおよびキシリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２１］から［３３］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３５］  崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプンおよび天然デンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２１］から［３４］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３６］  水溶性結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびプルランからなる群から選ばれる少なくとも１種である上記［２１］から［３５］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３７］  気密容器にて、２５℃で３ヶ月間保存したときの上記式ＩＩの分解生成化合物の生成量が式Ｉのイソキサゾール化合物に対して約０．１重量％以下であるように安定化された、上記［２１］から［３６］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［３８］  （１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有し、気密容器にて、２５℃で３ヶ月間保存したときの上記式ＩＩの分解生成化合物の生成量が式Ｉのイソキサゾール化合物に対して約０．１重量％以下であるように安定化された経口投与用医薬組成物：
（１）上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１〜１０重量％；および
（５）ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤：上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．００５重量％以上１００重量％以下。
［３９］  抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０２５重量％以上５０重量％以下の重量比で含有する、上記［３８］の経口投与用医薬組成物。
［４０］  上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩を９０重量％以上含有し、かつ、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０００８重量％以上含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
イソキサゾール化合物に対して、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩を除く特定の抗酸化剤を用いることにより、式ＩＩの分解生成化合物の生成が抑制され、それによって、イソキサゾール化合物の長期間に亘る安定化が達成され、また、過酷な条件下においても安定化が達成される。従って、イソキサゾール化合物と共に特定の抗酸化剤を含有する経口投与用医薬組成物（例えば、顆粒剤、錠剤、フィルムコーティング錠などの形態のものがあげられる）は、イソキサゾール化合物の安定化が図られた優れたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
式Ｉのイソキサゾール化合物は、関節リウマチなどの自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療薬として有用な化合物であり、米国特許第６１００２６０号公報、国際公開第ＷＯ９８／４７８８０号パンフレットなどに記載されている製造法により製造することができる。イソキサゾール化合物の薬学的に許容し得る塩としては、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩；あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸付加塩などが挙げられる。また、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩は、水和物であってもよく、あるいは、例えば、エタノール和物などのアルコール和物等の溶媒和物であってもよい。
本発明では、イソキサゾール化合物としては、イソキサゾール化合物のフリー体のβ型結晶、即ち、粉末Ｘ線回折において回折角（２θ）：６．１、１４．１、１６．０、１８．５、２０．０および２５．４度に主ピークを示す結晶性のフリー体が好ましく、更には、そのＤ５０％粒子径（体積基準で計算されたメディアン径）が１５μｍ以下の微粉砕物が好ましい。より好ましくはそのＤ５０％粒子径が１０μｍ以下であり、更に好ましくは７μｍ以下であり、特に好ましくは１μｍ〜７μｍの範囲である。これらのβ型結晶およびその微粉砕物は、国際公開第ＷＯ０２／０９２０９４号パンフレットに記載の方法によって製造することができる。【００１４】
本発明で用いる亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩を除く特定の抗酸化剤は、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤である。具体的には、本発明で用いる抗酸化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどのピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどの亜硫酸水素塩；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはエリソルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸カリウムなどのエリソルビン酸塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはエデト酸ナトリウム、エデト酸カリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウムなどのエデト酸塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはＬ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムなどのアスコルビン酸塩；Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステルなどのアスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはクエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウムなどのクエン酸塩；天然ビタミンＥ、ｄ  ｌ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロールなどのトコフェロール類；酢酸ｄ  ｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ  ｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロールカルシウムなどのトコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはチオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール酸カルシウムなどのチオグリコール酸塩；チオリンゴ酸もしくはチオリンゴ酸ナトリウムなどのチオリンゴ酸塩などが挙げられる。好ましくはピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどのピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどの亜硫酸水素塩；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはエリソルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸カリウムなどのエリソルビン酸塩；エデト酸もしくはエデト酸ナトリウム、エデト酸カリウムなどのエデト酸塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン；ブチルヒドロキシアニソール；没食子酸プロピルなどが挙げられる。なかでも特に、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどのピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどの亜硫酸水素塩；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩；およびジブチルヒドロキシトルエンが好ましく、更には、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンが特に好ましい。本発明で用いる抗酸化剤には、上記記載した抗酸化剤の水和物も含まれる。これらの抗酸化剤は、２種以上を一緒に用いて��よい。【００１５】
本発明で用いる抗酸化剤の量は、それぞれの抗酸化剤として薬理学的に許容される量であればよいが、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、少なくとも０．０００８重量％が好ましく、少なくとも０．００５重量％がより好ましく、更には、少なくとも０．０２５重量％が好ましく、なかでも少なくとも０．０５重量％が好ましく、とりわけ少なくとも０．２５重量％が好ましい。また、本発明で用いる抗酸化剤の量の上限としては、薬学的に許容される量であればよく、好ましくは、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して１００重量％以下であり、更に好ましくは６５重量％以下であり、より好ましくは５０重量％以下であり、特に好ましくは２０重量％以下であり、なかでも好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは２．５重量％以下である。【００１６】
本発明において、式ＩＩの分解生成化合物の生成を抗酸化剤により抑制して、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を安定化させるには、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩と抗酸化剤とを、一緒に存在させればよく、その方法は特に限定されるものではない。例えば、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩の原薬に、上記した好ましい量となる量の抗酸化剤を精製水に溶解して得られる水溶液をスプレーし、次いで乾燥して、乾燥品を得ることにより、安定化を達成することができる。このような乾燥品を通常採用される環境下で、あるいは過酷な条件下で長期間保存した場合でも、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化を図ることができる。用いる抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの水に不溶性の抗酸化剤である場合には、水とエタノールなどのアルコールの混合液に溶解して用いることができる。この混合液としては、水とアルコールとの混合液が好ましい。混合比率としては、限定されないが、例えば重量比で水：アルコール＝１：１のものを用いることができる。【００１７】
また、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を、通常採用される医薬組成物中に有効成分として含有させ、その際に、通常の方法により上記した特定の抗酸化剤を共存させて、医薬組成物を調製した場合にも、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化が達成できる。このような医薬組成物を通常採用される環境下で、あるいは過酷な条件下で長期間保存した場合にも、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩が安定に維持される。このような医薬組成物としては、以後において、詳細に説明する経口投与用医薬組成物が好ましい。経口投与用医薬組成物は、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤などの経口投与に適した形態にあるのが好ましい。これらの製剤は、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤などを用いて、通常の周知慣用の方法により容易に調製することができる。【００１８】
本発明では、上記したところから明らかなように、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩および抗酸化剤を含有する経口投与用医薬組成物が、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の安定化が図られた優れた医薬組成物として提供される。ここで使用される抗酸化剤は、上記したとおり、式ＩＩの分解生成化合物の生成を抑制するものであり、上記した特定の抗酸化剤が同様に使用され、その使用量も上記したと同様である。
このような経口投与用医薬組成物は、錠剤、顆粒剤の形態にあるのが好ましく、特に、フィルムコーティング錠の形態にあるのが好ましい。このような形態にある場合、以下の（１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有する経口投与用医薬組成物が好ましい：
（１）イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５重量％〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１重量％〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１重量％〜１０重量％；および
（５）式ＩＩの分解生成化合物の生成を抑制するための抗酸化剤であって、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；アスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；トコフェロール類；トコフェロールエステル類；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤：イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．０００８重量％。【００１９】
ここで用いるイソキサゾール化合物としては、上記したβ型結晶の微粉砕物が好ましい。抗酸化剤としては、具体的には上記したと同様のものが好ましい。水溶性賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、果糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜糖等の糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等の糖アルコールが挙げられる。なかでも、乳糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトールなどが好ましい。崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、天然デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。なかでも、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、天然デンプン（トウモロコシデンプン・バレイショデンプンなど）などが好ましい。水溶性結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、デンプン、デキストリン、ゼラチン等が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルランなどが好ましい。これらの水溶性賦形剤、崩壊剤、または水溶性結合剤は、２種以上を一緒に用いてもよい。【００２０】
上記の経口投与用医薬組成物においては、抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して少なくとも０．００５重量％含有するのが好ましく、特に０．０２５重量％以上１００重量％以下含有するのが好ましく、なかでも０．０５重量％以上１００重量％以下含有するのが好ましく、更には０．２５重量％以上１０重量％以下含有するのが好ましい。また、経口投与用医薬組成物におけるイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の含有量は、０．１重量％以上２５重量％以下であるのが好ましく、特に１重量％以上２５重量％以下であるのが好ましい。水溶性結合剤の含有量は、１重量％以上５重量％以下であるのが好ましい。【００２１】
上記した経口投与用医薬組成物においては、気密容器にて２５℃で３ヶ月間保存したときの上記式ＩＩの分解生成化合物の生成量が式Ｉのイソキサゾール化合物に対して約０．１重量％以下であるように安定化された経口投与用医薬組成物が好ましい。
また、本発明においては、下記（１）ないし（５）の成分を以下の重量比で含有し、気密容器にて２５℃で３ヶ月間保存したときの上記式ＩＩの分解生成化合物の生成量が式Ｉのイソキサゾール化合物に対して約０．１重量％以下であるように安定化された経口投与用医薬組成物が好ましい：
（１）上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩：０．０１重量％〜２５重量％；
（２）水溶性賦形剤：３５〜９０重量％；
（３）崩壊剤：１〜４０重量％；
（４）水溶性結合剤：１〜１０重量％；および
（５）ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤：上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．００５重量％以上１００重量％以下。
この経口投与用医薬組成物においては、抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０２５重量％以上５０重量％以下の重量比で含有するのが好ましい。
また、本発明においては、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩を９０重量％以上含有し、かつ、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩およびジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１種である抗酸化剤を、上記式Ｉのイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に対して、０．０００８重量％以上含有する医薬組成物が好ましい。【００２２】
上記した（１）ないし（５）の成分を用いて、錠剤、フィルムコーティング錠、顆粒剤などの形態にある経口投与用医薬組成物を製造するには以下の方法が好ましい。
錠剤、フィルムコーティング錠を製造するには、例えば、上記した水溶性賦形剤と崩壊剤とを、通常の流動層造粒機に仕込み、これに、上記した水溶性結合剤を溶解させた水溶液にイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を分散懸濁させて得た結合液をスプレーし、次いで、更に、抗酸化剤を溶解した水溶液をスプレーして、造粒物を得、この造粒物に通常使用されるステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを配合後、通常使用される打錠機で打錠することにより、錠剤を製造することができる。このような製造法において、上記した水溶性結合剤を溶解させた水溶液に、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩と更に抗酸化剤とを加えて、分散懸濁した結合液を調製し、この結合液を、流動層造粒機に仕込んだ水溶性賦形剤と崩壊剤とにスプレーして、造粒物を得ることもできる。また、水溶性賦形剤および崩壊剤と共に、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を流動層造粒機に仕込み、それに、水溶性結合剤と抗酸化剤とを溶解した水溶液を結合液としてスプレーしてもよい。
上記した製造法において、抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの水に不溶性の抗酸化剤である場合には、水とエタノールなどのアルコールの混合液（混合比率としては、限定されないが、例えば重量比で水：アルコール＝１：１のものを用いることができる）を用いることができ、また、このような混合液を用いて結合液を調製することもできる。【００２３】
以上のようにして得られる錠剤を、更に必要によりフィルムコーティングすることでフィルムコーティング錠を製造することができる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の基材と、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤とを組み合わせたもの等が挙げられる。必要に応じて酸化チタン、マンニトール等の添加剤を加えてもよい。また、上記したコーティング剤のプレミックス品を用いてフィルムコーティング液を調製することもできる。この場合、例えば商品名オパドライとして、カラコン社から入手することができる。コーティング装置としては、例えばコーティングパン等が挙げられる。【００２４】
顆粒剤は、例えば、イソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、上記した水溶性賦形剤および崩壊剤を混合して混合物を得た後、上記した水溶性結合剤および抗酸化剤とを溶解した水溶液を結合液として用いて湿式造粒を行い、乾燥後、整粒して得ることができる。また、必要に応じて、造粒物に流動化剤等を配合することができる。ここで、抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの水に不溶性の抗酸化剤である場合には、上記した錠剤の製造と同様に、水とエタノールなどのアルコールの混合液を用い結合液を調製することもできる。
かくして、錠剤、フィルムコーティング錠、顆粒剤などの形態にある、本発明の経口投与用医薬組成物が製造され、このような医薬組成物においては、有効成分であるイソキサゾール化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の良好な安定化が図られるものである。【００２５】
以下に、実施例、参考例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。【００２６】
参考例１
イソキサゾール化合物からの分解生成化合物の確認・同定
イソキサゾール化合物を酸化条件下（１％過酸化水素を添加したアセトニトリル／水（１／１）混液中に溶解し４０℃３日間保存）、または過酷条件下（固体状態で１３０℃６時間保存）に保存することにより、主分解生成物として生成した化合物を分離し、下記式ＩＩの化合物と同定した。
【化７】
2007046411.tif 000008
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５５（ｍ，６Ｈ）
以後、式ＩＩの分解生成化合物を、分解生成物（ＩＩ）と略記する。
イソキサゾール化合物を室温で通常の状態で保存した場合の主分解生成物は、上記分解生成物（ＩＩ）と同一であることが確認されたため、以後、分解生成物（ＩＩ）の生成量を測定することにより、イソキサゾール化合物の安定性を検討した。
なお、本願明細書および本願請求項における「気密容器」とは、第十五改正日本薬局方において「気密容器とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形又は液状の異物が侵入せず、内容医薬品の損失、風解、潮解又は蒸発を防ぐことができる容器をいう．」と定義される容器（外国薬局方のｔｉｇｈｔ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒに相当する）を指す。具体的には、本願明細書に記載したガラス瓶をはじめ、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等のプラスチック容器、またはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のブリスター包装等をいう。好ましくは、ガラス瓶での試験が望ましい。【００２７】
参考例２
イソキサゾール化合物のβ型結晶の微粉砕物の調製
イソキサゾール化合物のβ型結晶を気流粉砕機カウンタージェットミル１００ＡＦＧ（ホソカワミクロン製）で粉砕した。微粉砕物の粒子径を、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＬＯＳ  ＆  ＲＯＤＯＳ（ＳＹＭＰＡＴＥＣ  製）にて測定したところ、Ｄ５０％粒子径（体積基準で計算されたメディアン径）は３．４μｍであった。
以下の実施例および比較例では、上記と同様にして粉砕された、Ｄ５０％粒子径２〜７μｍのイソキサゾール化合物のβ型結晶粉砕品を使用した。【００２８】
実施例１
原薬の安定化
参考例２記載の微粉砕物２５０ｇを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、ピロ亜硫酸ナトリウム２ｍｇを３００ｇの精製水に溶解した液をスプレーしたのち乾燥した。【００２９】
実施例２
原薬の安定化
参考例２記載の微粉砕物２５０ｇを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、ピロ亜硫酸ナトリウム０．４ｇを３００ｇの精製水に溶解した液をスプレーしたのち乾燥した。【００３０】
比較例１
参考例２記載の微粉砕物２５０ｇを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、抗酸化剤を含まない３００ｇの精製水をスプレーしたのち乾燥した。【００３１】
試験例１
原薬に対するピロ亜硫酸ナトリウムの安定化効果
（１）安定性試験
実施例１、２および比較例１で得られた原薬の乾燥品をそれぞれ褐色ガラス瓶にいれ、塩化リチウム飽和水溶液にて調湿したデシケータにて２５℃で保管した（デシケータ内の相対湿度：約１１％）。保存開始時点および３ヵ月後における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
（２）結果
表１に各乾燥品におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物（ＩＩ）生成量（％）で示す。なお、分解生成物（ＩＩ）生成量は、吸光光度計を用いたＨＰＬＣ法にて測定し、吸光係数による補正を行ったのち、イソキサゾール化合物に対する相対量を重量％で表記した。【００３２】
【表１】
2007046411.tif 000009
【００３３】
表１の結果から分かるように、比較例１の乾燥品では、保存中に分解生成物（ＩＩ）量が増加したのに対し、実施例１および２の乾燥品では、保存開始時からの分解生成物（ＩＩ）量の増加が完全に抑えられた。【００３４】
実施例３
ジブチルヒドロキシトルエン添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーし、引き続いて、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水／エタノール混液（１：１）に溶解した液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。（オパドライ（登録商標）０３Ｂ４８９７０は、日本カラコンより購入した）
【表２】
2007046411.tif 000010
同様にして、１錠中にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を０．５ｍｇ、または０．０１ｍｇ含む製剤を製造した。【００３５】
比較例２
抗酸化剤無添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表３】
2007046411.tif 000011
【００３６】
試験例２
ジブチルヒドロキシトルエン添加および無添加錠剤の安定性
（１）安定性試験
実施例３記載の製剤および比較例２記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃または２５℃で保管した。保存開始時点；８０℃、２週間；および２５℃、３ヶ月における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
（２）結果
表２に各製剤中におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物（ＩＩ）生成量（％）で示す。【００３７】
【表４】
2007046411.tif 000012
【００３８】
表２の結果から分かるように、１錠中にジブチルヒドロキシトルエンを０．５ｍｇ〜０．０１ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して２．５重量％〜０．０５重量％）は、比較例２の製剤と比較して、保存中の分解生成物（ＩＩ）量の増加が抑えられた。【００３９】
実施例４
ピロ亜硫酸ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびピロ亜硫酸ナトリウムからなる水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表５】
2007046411.tif 000013
同様にして、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．５ｍｇ、または０．０１ｍｇ含む製剤を製造した。【００４０】
実施例５
ピロ亜硫酸ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびピロ亜硫酸ナトリウムからなる水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表６】
2007046411.tif 000014
【００４１】
実施例６
ピロ亜硫酸ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびピロ亜硫酸ナトリウムからなる水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表７】
2007046411.tif 000015
同様にして、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．０００１６ｍｇ、０．０００１ｍｇ、または０．００００１ｍｇ含む製剤を製造した。【００４２】
実施例７
ピロ亜硫酸ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびピロ亜硫酸ナトリウムからなる水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表８】
2007046411.tif 000016
同様にして、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを２０ｍｇ含む製剤を製造した。【００４３】
試験例３
ピロ亜硫酸ナトリウム添加錠剤の安定性
（１）安定性試験
実施例４および５記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃または２５℃で保管した。また、実施例４および５記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれ、栓をせず、４０℃、７５％ＲＨで保管した。保存開始時点；８０℃、２週間；４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月および６ヶ月；ならびに２５℃、３ヶ月における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
実施例６および比較例２記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃、または４０℃で保管した。保存開始時点；８０℃、２週間；および４０℃、２週間における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
実施例７記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃、または２５℃で保管した。また、実施例７記載の製剤を褐色ガラス瓶にいれ、栓をせず、４０℃、７５％ＲＨで保管した。保存開始時点；８０℃、２週間；４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月；および２５℃、３ヶ月における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。【００４４】
（２）結果
表３、表４および表５に各製剤中におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物（ＩＩ）生成量（％）で示す。【００４５】
【表９】
2007046411.tif 000017
【００４６】
【表１０】
2007046411.tif 000018
【００４７】
【表１１】
2007046411.tif 000019
【００４８】
表３、表４および表５の結果から分かるように、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを２０ｍｇ〜０．００５ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して１００重量％〜０．０２５重量％）は、２５℃、３ヶ月の保存において、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられなかった。また、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．００１ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して０．００５重量％）は、４０℃、２週間の保存において、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず安定であった。さらに、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを２０ｍｇ〜０．００５ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して１００重量％〜０．０２５重量％）は、過酷な条件である４０℃、７５％ＲＨ、３ヶ月の保存においても、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず、安定であった。１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．５ｍｇ〜０．０１ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して２．５重量％〜０．０５重量％）は、より過酷な条件である４０℃、７５％ＲＨ、６ヶ月の保存においても、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず、より安定であった。
そして、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを２０ｍｇ〜０．００５ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して１００重量％〜０．０２５重量％）は、さらに過酷な条件である８０℃、２週間の保存における、分解生成物（ＩＩ）量の増加が比較例２の製剤と比較して少なく、安定化の効果が認められた。１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを２０ｍｇ〜０．０１ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して１００重量％〜０．０５重量％）は、８０℃、２週間の保存における分解生成物（ＩＩ）量の増加が０．１０％以下であり、より安定であった。さらに、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．５ｍｇ〜０．０５ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して２．５重量％〜０．２５重量％）は、さらに過酷な条件である８０℃、２週間の保存においても、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず、非常に安定であった。【００４９】
実施例８
亜硫酸水素ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび亜硫酸水素ナトリウムからなる水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、錠剤を得た。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表１２】
2007046411.tif 000020
同様にして、１錠中に亜硫酸水素ナトリウムを０．５ｍｇ、０．１ｍｇ、または０．０１ｍｇ含む製剤を製造した。【００５０】
実施例９
亜硫酸水素ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび亜硫酸水素ナトリウムからなる水溶液に分散懸濁した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、錠剤を得た。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表１３】
2007046411.tif 000021
【００５１】
試験例４
亜硫酸水素ナトリウム添加錠剤の安定性
（１）安定性試験
実施例８および９記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃または２５℃で保管した。また、実施例８および９記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれ、栓をせず、４０℃、７５％ＲＨで保管した。保存開始時点；８０℃、２週間；４０℃、７５％ＲＨ、６ヶ月；および２５℃、３ヶ月における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
（２）結果
表６に各製剤中におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物
（ＩＩ）生成量（％）で示す。【００５２】
【表１４】
2007046411.tif 000022
【００５３】
表６の結果から分かるように、１錠中に亜硫酸水素ナトリウムを０．５ｍｇ〜０．００５ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して２．５重量％〜０．０２５重量％）は、２５℃、３ヶ月の保存において、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられなかった。１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．１ｍｇ〜０．０５ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して０．５重量％〜０．２５重量％）は、より過酷な条件である４０℃、７５％ＲＨ、６ヶ月の保存においても、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず、より安定であった。１錠中に亜硫酸水素ナトリウムを０．５ｍｇ〜０．０５ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して２．５重量％〜０．２５重量％）は、過酷な条件である８０℃２週間の保存においても、実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず、より安定であった。【００５４】
実施例１０
ピロ亜硫酸ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびピロ亜硫酸ナトリウムを精製水に溶解した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表１５】
2007046411.tif 000023
【００５５】
比較例３
ピロ亜硫酸ナトリウム無添加錠剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が３ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表１６】
2007046411.tif 000024
【００５６】
試験例５
ピロ亜硫酸ナトリウム添加および無添加錠剤の安定性
（１）安定性試験
実施例１０記載の製剤および比較例３記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃または２５℃で保管した。また、実施例１０記載の製剤および比較例３記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれ、栓をせず、４０℃、７５％ＲＨで保管した。保存開始時点；８０℃２週間；４０℃、７５％ＲＨ、６ヶ月；および２５℃、３ヶ月における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
（２）結果
表７に各製剤中におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物（ＩＩ）生成量（％）で示す。【００５７】
【表１７】
2007046411.tif 000025
【００５８】
表７の結果から分かるように、実施例１０記載の製剤は、いずれの保存条件においても実質的に分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず、非常に安定であった。【００５９】
実施例１１
ピロ亜硫酸ナトリウム添加錠剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびピロ亜硫酸ナトリウムを精製水に溶解した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が５ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表１８】
2007046411.tif 000026
同様にして、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．８ｍｇ、または０．２ｍｇ含む製剤を製造した。【００６０】
比較例４
ピロ亜硫酸ナトリウム無添加錠剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した結合液をスプレーして、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠し、裸錠を製造した。
裸錠をハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業製）に仕込み、皮膜量が５ｍｇになるようにコーティングを行い、下表の処方を有するフィルムコーティング錠を得た。
【表１９】
2007046411.tif 000027
【００６１】
試験例６
ピロ亜硫酸ナトリウム添加および無添加錠剤の安定性
（１）安定性試験
実施例１１記載の製剤および比較例４記載の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、４０℃または２５℃で保管した。保存開始時点；４０℃、３ヶ月；および２５℃、３ヶ月における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
（２）結果
表８に各製剤中におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物（ＩＩ）生成量（％）で示す。【００６２】
【表２０】
2007046411.tif 000028
【００６３】
表８の結果から分かるように、１錠中にピロ亜硫酸ナトリウムを０．８ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．２ｍｇ含む製剤（イソキサゾール化合物に対して２重量％、１重量％、または０．５重量％）は、４０℃、３ヶ月および２５℃、３ヶ月の保存において、分解生成物（ＩＩ）量の増加がみられず、非常に安定であった。【００６４】
実施例１２
抗酸化剤添加顆粒剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびピロ亜硫酸ナトリウムを精製水に溶解した結合液を用いて練合した。練合物を乾燥後、整粒して得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合し、顆粒剤とした。
【表２１】
2007046411.tif 000029
ピロ亜硫酸ナトリウムに代えて、抗酸化剤として、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、エデト酸ナトリウム、塩酸システインをそれぞれ上記と同重量用い、同様にして顆粒剤を調製した。【００６５】
比較例５
抗酸化剤無添加顆粒剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した結合液を用いて練合した。練合物を乾燥後、整粒して得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合し、顆粒剤とした。
【表２２】
2007046411.tif 000030
【００６６】
比較例６
亜硝酸ナトリウム添加顆粒剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび亜硝酸ナトリウムを精製水に溶解した結合液を用いて練合した。練合物を乾燥後、整粒して得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合し、顆粒剤とした。
【表２３】
2007046411.tif 000031
【００６７】
試験例７
抗酸化剤添加および無添加顆粒剤の安定性
（１）安定性試験
実施例１２記載の方法で製造した、抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、エデト酸ナトリウム、または塩酸システインを０．５ｍｇ含む製剤、ならびに比較例５の抗酸化剤無添加の製剤、ならびに比較例６の亜硝酸ナトリウムを０．５ｍｇ含む製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃または２５℃で保管した。保存開始時点；８０℃、１週間；および２５℃、１ヶ月後における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
（２）結果
表９に各製剤中におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物（ＩＩ）生成量（％）で示す。【００６８】
【表２４】
2007046411.tif 000032
【００６９】
表９の結果から分かるように、比較例５の製剤は、２５℃、１ヶ月の保存中に分解生成物（ＩＩ）量が増加したのに対し、実施例１２の製剤は、２５℃、１ヶ月保存後の分解生成物（ＩＩ）量の増加が抑えられた。亜硝酸ナトリウムを含む比較例６の製剤は、８０℃、１週間の保存中に分解生成物（ＩＩ）量が著しく増加した。抗酸化剤としてエデト酸ナトリウムまたはエリソルビン酸を添加した製剤は、過酷な条件である８０℃、１週間保存後の分解生成物（ＩＩ）量が高かった。塩酸システインを添加した製剤は、８０℃、１週間保存においても安定性は良好であったが、刺激臭を発した。従って、ピロ亜硫酸ナトリウムあるいは亜硫酸ナトリウムを添加した製剤がより好ましいと考えられた。【００７０】
実施例１３
抗酸化剤添加顆粒剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチおよびクロスカルメロースナトリウムを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジブチルヒドロキシトルエンを水・エタノール混液（１：１）に溶解した結合液を用いて練合した。練合物を乾燥後、整粒して得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合し、顆粒剤とした。
【表２５】
2007046411.tif 000033
ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）に代えて、抗酸化剤としてブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、および没食子酸プロピルをそれぞれ上記と同重量用い、同様にして顆粒剤を調製した。【００７１】
比較例７
抗酸化剤無添加顆粒剤
下記処方に従い、イソキサゾール化合物（β型結晶粉砕品）、マンニトール、コーンスターチ及びクロスカルメロースナトリウムを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水・エタノール混液（１：１）に溶解した結合液を用いて練合した。練合物を乾燥後、整粒して得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合し、顆粒剤とした。
【表２６】
2007046411.tif 000034
【００７２】
試験例８
抗酸化剤添加および無添加顆粒剤の安定性
（１）安定性試験
実施例１３記載の方法で製造した、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、または没食子酸プロピルを０．５ｍｇ含む製剤、ならびに比較例７の製剤を、それぞれ褐色ガラス瓶にいれて密栓し、８０℃または２５℃で保管した。保存開始時点；８０℃、１週間；および２５℃、１ヶ月後における、イソキサゾール化合物の分解生成化合物である分解生成物（ＩＩ）量を測定した。
（２）結果
表１０に各製剤中におけるイソキサゾール化合物の安定性結果を分解生成物（ＩＩ）生成量（％）で示す。【００７３】
【表２７】
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【００７４】
表１０の結果から分かるように、比較例７の製剤は、２５℃、１ヶ月の保存中に分解生成物（ＩＩ）量が増加したのに対し、ＢＨＴ、ＢＨＡ、および没食子酸プロピル添加の製剤は、２５℃、１ヶ月保存後の分解生成物（ＩＩ）量の増加が抑えられた。特に、ＢＨＴ添加製剤では、過酷な条件である８０℃、１週間の保存後でも分解生成物（ＩＩ）量の増加が極めて良く抑えられたことより、試験例７におけるピロ亜硫酸ナトリウム添加製剤と並んで、より好ましい製剤であると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によれば、自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療薬または予防薬として有用なイソキサゾール化合物に対して、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩を除く特定の抗酸化剤を用いることにより、イソキサゾール化合物からの分解生成化合物の生成が抑制され、それによって、イソキサゾール化合物の長期間に亘る安定化が達成され、また、過酷な条件下においても安定化が達成される。従って、イソキサゾール化合物と共に特定の抗酸化剤を含有する経口投与用医薬組成物は、イソキサゾール化合物の安定化が図られた優れたものである。
【国際調査報告】
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