(57)【要約】  本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医薬を提供する。すなわち、β３アドレナリン受容体刺激薬を含むことを特徴とする涙液の減少に伴う疾患（ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、コンタクトレンズ装着時の乾燥等）の予防又は治療用医薬を提供する。更に、β３アドレナリン受容体刺激薬とβ２アドレナリン受容体刺激薬とを組み合せて含むことを特徴とする組合せ医薬を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β３アドレナリン受容体刺激薬を含む、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医薬。
【請求項２】
β３アドレナリン受容体刺激薬を含む、涙液分泌促進用医薬。
【請求項３】
β３アドレナリン受容体刺激薬を含む、涙液中タンパク分泌促進用医薬。
【請求項４】
β３アドレナリン受容体刺激薬が、
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル；又は
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸、もしくは
２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、又はその低級アルキルエステル；又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
β３アドレナリン受容体刺激薬が、
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
（３−アセチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピル−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−エチル−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸、
３−ヒドロキシ−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−クロロフェノキシ）−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸、
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸、
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−ｓｅｃ−ブチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸もしくは
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、又はその低級アルキルエステル、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
β３アドレナリン受容体刺激薬が、ＢＲＬ３７３４４、ＺＤ２０７９、ＣＧＰ１２１７７、ＣＬ３１６２４３、Ｌ−７９６５６８、Ｒｏ４０−２１４８、ＩＣＩＤ７１１４、ＹＭ−１７８もしくはソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
β３アドレナリン受容体刺激薬が、β２アドレナリン受容体刺激作用を併せ持つものであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
β２アドレナリン受容体刺激作用を併せ持つβ３アドレナリン受容体刺激薬が、
２−〔３−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸ベンジル又は
２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸もしくは
２−〔３−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、又はその低級アルキルエステル、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
更にβ２アドレナリン受容体刺激薬を含む組合せ医薬であることを特徴とする、請求項１〜６の何れかに記載の医薬。
【請求項１０】
β２アドレナリン受容体刺激薬が、プロカテロール、リトドリン、テルブタリン、サルブタモール、クレンブテロール、ツロブテロール、マブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、トリメトキノール、ヘキソプレナリン、メトキシフェナミン、オルシプレナリンもしくはフェノテロール又はその薬理学的に許容される塩である、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
涙液の減少に伴う疾患が、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又は白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ作業時の乾燥から選択される少なくとも一つの疾患である、請求項１又は４〜１０の何れかに記載の医薬。
【請求項１２】
剤形が、経口投与剤である、請求項１〜１１の何れかに記載の医薬。
【請求項１３】
剤形が、非経口投与剤である、請求項１〜１１の何れかに記載の医薬。
【請求項１４】
非経口投与剤が、点眼剤である、請求項１２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療に有用な医薬に関するものである。【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は、β３アドレナリン受容体（以下、β３ＡＲという）刺激薬を含むことを特徴とする、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医薬に関するものである。更に、β２アドレナリン受容体（以下、β２ＡＲという）刺激薬を含むことを特徴とする組合せ医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
涙液の減少に伴う疾患の代表的なものは、ドライアイである。ドライアイは、ドライアイ研究会により、涙液（層）の質的または量的な異常により引き起こされた角結膜上皮障害であると定義され、涙液（層）の質的及び量的異常と、角結膜上皮障害をそれぞれ検査することにより行われる診断基準が提唱されている（例えば、非特許文献１参照）。この診断基準は１０年ごとに見直しが行われ、現在は１９９５年の基準が広く一般的に用いられている。海外では、ＮＩＨ診断基準（Ｌｅｍｐら、１９９５年）が一般的に用いられる。ドライアイの主な自覚症状として、眼の乾き、痛み、痒み、角結膜上皮障害による眼のかすみ、重篤な視力障害等が知られている。【０００４】
ドライアイ以外にも、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又は白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ（Visual display terminal）作業時の乾燥等も、涙液の減少に伴う同様の症状を呈する疾患群と捉えることができる。【０００５】
これらの涙液の減少に伴う疾患の治療においては、涙点プラグや、涙点閉鎖術などの外科的治療も行われているが、点眼剤による薬物療法が中心である。主に、涙液の増加をはかる目的での人工涙液と、その涙液を角結膜上皮上に安定させる目的のヒアルロン酸ナトリウムの点眼液が用いられている。しかしながら、涙液層を構成する水層、油層及び粘液層が健全な角結膜表面を維持するのに重要であると言われており、現在用いられている薬剤では、その効果は十分ではない。また、アレルギーや炎症に起因する場合にはステロイド薬や抗アレルギー薬の点眼剤が使用されているが、ステロイド剤の連用による眼圧上昇等の副作用が問題となる場合がある。OA機器の注視作業の増加、空気汚染、アレルギー等の患者側環境の変化も関連し、患者数はますます増加しており、有効な治療薬の早期開発が望まれている（例えば、非特許文献２参照）。【０００６】
涙液の減少には、涙液の分泌量が減少する場合と、涙液の蒸散、排出が亢進する場合の二つの要因がある。涙液の分泌には、主に三叉神経支配領域（角膜、結膜、皮膚、鼻、感情など）の刺激による反射性分泌と、角結膜表面を保護する基礎的分泌がある。涙液分泌を促進する神経経路には、三叉神経、副交感神経および交感神経の３つがあり（非特許文献３参照）、反射性分泌は、主に主涙腺により担われているといわれているが、他の分泌腺の関与も指摘されている（非特許文献４参照）。主涙腺は交感および副交感神経系またはニューロペプチドYといった神経ペプチドを介して調節されると報告されている。涙液分泌はβアドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロールなど）により抑制されることから、涙液分泌にβ１ＡＲもしくはβ２ＡＲサブタイプの関与が推察されている（非特許文献５参照）。一方、涙液の蒸散を防ぐ脂質分泌はマイボーム腺（Meibomian gland）、ツァイス腺（gland of Zeis）およびモル腺（gland of Moll）に由来し（非特許文献４参照）、交感および副交感神経系やサブスタンスPといった神経ペプチドにより調節を受ける。さらに、粘液層を形成するムチン等の糖タンパクは、杯細胞（goblet cell）や涙腺における粘液分泌細胞より分泌される（非特許文献６参照）ことが判明しているが、詳細な分泌機構については不明な点が多い。これらの脂質および粘液分泌の機能低下は、角結膜における涙液三層構造の破綻をきたし、結果的にドライアイに深く関与するといわれている。【０００７】
涙腺及び角結膜から供給される涙液には、各種電解質、タンパク、ビタミンＡ等の生理活性物質が含有される。涙液中に分泌されるタンパクのうち、角結膜由来の糖タンパクとして、ムチンが知られており、主に眼球を保護する働きがあると考えられている。また、涙腺由来のタンパクとして、ムチン、ラクトフェリン、リポカイン、ＩｇＡ、補体、フィブロネクチン、ＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＴＧＦ（トランスフォーミング増殖因子）β１、ＴＧＦβ２、各種サイトカイン、アミラーゼ、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）、リゾチーム等が知られており、これらは水分の蒸散防止、抗菌作用、眼組織への栄養供給等を担っていると考えられている。これらのタンパクを含む涙液の分泌を促進することにより、ドライアイ等における角結膜上皮損傷部位の修復やその悪化を防止する薬剤の開発が望まれる。【０００８】
近年、交感神経系のβ-アドレナリン受容体サブタイプとして、β３ＡＲサブタイプが報告された。しかしながら、本サブタイプの視覚器における存在およびその生理機能については、これまで報告されていなかった。また、β３ＡＲ刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿又は尿失禁、うつ病、胆石又は胆道運動亢進に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用なことが報告されている（例えば、特許文献１及び２参照）。しかしながら、β３ＡＲ刺激薬がドライアイ等の涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療に有用であることは全く報告も示唆もされていない。【０００９】
β２ＡＲ刺激薬は、平滑筋収縮抑制作用等を示し、気管支喘息、切迫流早産等の治療薬として有用なことが知られている（例えば、非特許文献７参照）。また、β１ＡＲ刺激作用に比してβ２選択的なβ２ＡＲ刺激薬が、涙液の分泌量促進及び／又は涙液中へのタンパク分泌促進作用を有し、乾性眼障害等の予防、治療に有効であること、及びβ１ＡＲ刺激作用を有するβＡＲ刺激薬よりも心臓系作用への悪影響がない点で有用であることが報告されている（特許文献３）。しかしながら、涙液分泌に対するβ３ＡＲ刺激薬の効果、β２ＡＲ刺激薬とβ３ＡＲ刺激薬の組合わせの効果のいずれについても、全く記載も示唆もされていない。【００１０】
β２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬としては、ある種のアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体が知られており、尿路結石症の疼痛緩解及び排石促進剤として有用であることが報告されている（例えば、特許文献４参照）。しかしながら、これらのアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体が、涙液の減少に伴う疾患に対して有効であるとの記載も示唆もない。【００１１】
【特許文献１】国際公開００−０２８４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００４−０７２０１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開０１−４１８０６号パンフレット
【特許文献４】国際公開９９−０５０９０号パンフレット
【非特許文献１】島崎潤ほか著、眼科、１９９５年、第３７巻、ｐ．７６５−７７０
【非特許文献２】坪田一男編、ドライアイクリニック、医学書院、２０００年、ｐ．４３−５３
【非特許文献３】小口芳久ら監修、Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅの診断と治療、メディカル葵出版、１９９３年、ｐ．１５−３０
【非特許文献４】Ｌｅｍｐ  Ｍ．Ａ．ほか、Ｔｈｅ  ｌａｃｒｉｍａｌ  ａｐｐａｒａｔｕｓ．  Ａｄｌｅｒ’ｓ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆｔｈｅ  ｅｙｅ、第９版、Ｍｏｓｂｙ  Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ社、１９９２年、ｐ．１８−２８
【非特許文献５】Ｐｅｔｏｕｎｉｓ  Ａ．Ｄ．ほか、Ｉｎｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍ、１９８９年、第１３巻、ｐ．７５−８０
【非特許文献６】Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｄ．Ａ．ほか、Ｌａｃｒｉｍａｌ  ｇｒａｎｄ，ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ，  ａｎｄ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９４年、ｐ．１−９
【非特許文献７】田中千賀子ほか編、NEW薬理学、南江堂、２００２年、ｐ．２２７−２３６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究した結果、β３ＡＲが主涙腺及び副涙腺の粘液分泌細胞に存在することを初めて見出し、β３ＡＲ刺激薬が、涙液分泌量及び涙液中タンパク量を増加させることを見出した。更に、驚くべきことに、β３ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬を組み合せて投与することにより、選択的β２ＡＲ刺激薬と比較して、より優れた効果を有することも見出し、本発明を成すに至った。【００１４】
すなわち、本発明は、
〔１〕涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用、涙液分泌促進用又は涙液中タンパク分泌促進用の、β３ＡＲ刺激薬を含む医薬、β３ＡＲ刺激作用とβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物を含む医薬、又はβ３ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬を含む組合せ医薬；
〔２〕涙液の減少に伴う疾患が、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又は白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ作業時の乾燥から選択される少なくとも一つの疾患である、上記〔１〕記載の医薬；
〔３〕経口投与剤、又は点眼剤等の非経口投与剤である、上記〔１〕又は〔２〕記載の医薬；等に関するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のβ３ＡＲ刺激薬を含む医薬は、涙液の分泌及びタンパク分泌の促進作用を示し、ドライアイ等の涙液の減少に伴う疾患の予防または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ウサギ摘出主涙腺の免疫染色の結果を示す。図中、染色されている部分（矢印で示す）はβ３ＡＲの分布を示す。
【図２】ヒト涙腺の免疫染色の結果を示す。図中、染色されている部分はβ３ＡＲの分布を示す。右図は、左図中に枠で囲んだ部分を拡大したものであり、染色されている部分を矢印で示した。
【図３】ウサギ摘出主涙腺のＰＡＳ染色の結果を示す。図中、染色されている部分（矢印で示す）は糖タンパク（ムチン等）の分布を示す。
【図４】化合物１（十二指腸内投与）によるウサギ涙液分泌に対する作用を示す。左図は涙液分泌量の変化量（μＬ）、右図は涙液中タンパク量の変化量（μｇ）をそれぞれ示す。両図とも、横軸は薬物投与群であり、左から、Ｃｏｎｔｒｏｌ：対照（溶媒）群、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）群、化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）群を示し、縦軸の変化量は、各群における、薬物投与２０分後から５分間と薬物投与前５分間の涙液分泌量の差を示す。各値は４例の平均値±標準誤差を示す。*は、ｐ＜０．０５（対照群に対する有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ））を示す。
【図５】化合物１（十二指腸内投与）によるウサギ涙液分泌に対する作用を示す。左図は涙液分泌量の変化量（μＬ）、右図は涙液中タンパク量の変化量（μｇ）をそれぞれ示す。両図とも、横軸は化合物１投与５分前の処置であり、左から、Ｓａｌｉｎｅ：生理食塩水投与群、ＩＣＩ：ＩＣＩ−１１８５５１（選択的β２ＡＲ阻害剤）（３０μｇ／ｋｇ）処置群を示し、縦軸の変化量は、図３と同じ意味を示す。各値は５例の平均値±標準誤差を示す。
【図６】化合物２及び硫酸テルブタリン（十二指腸内投与）によるウサギ涙液分泌に対する作用を示す。左図は総涙液分泌量（μＬ）、右図は涙液中総タンパク量（μｇ）をそれぞれ示す。両図とも、横軸は薬物投与群であり、左から、Ｃｏｎｔｒｏｌ：対照（溶媒）群、化合物２（０．３ｍｇ／ｋｇ）群、化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）群、化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ）群、Ｔｅｒ：硫酸テルブタリン（１０ｍｇ／ｋｇ）群を示し、縦軸は、被験薬投与後６０分間の総量を示す。各値は４例の平均値±標準誤差を示す。*は、ｐ＜０．０５（対照群に対する有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ又はｔ−ｔｅｓｔ））、＃は、ｐ＜０．０５（硫酸テルブタリン群に対する有意差（ｔ−ｔｅｓｔ））を示す。
【図７】化合物２又は硫酸テルブタリン（十二指腸内投与）によるラット涙液分泌に対する作用を示す。左図は総涙液分泌量（μＬ）、右図は涙液中総タンパク量（μｇ）をそれぞれ示す。両図とも、横軸は、図５と同じ意味を示し、縦軸は、被験薬投与後６０分間の総量を示す。各値は９〜１０例の平均値±標準誤差を示す。*は、ｐ＜０．０５（対照群に対する有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ））、Ｎ．Ｓ．は、有意差なし（硫酸テルブタリン群に対するｔ−ｔｅｓｔ）、＃は、図６と同じ意味を示す。
【図８】化合物２（０．１％溶液、５０μＬ）１回点眼投与時のウサギ涙液分泌に対する作用を示す。横軸は、測定時間（投与後時間）（分）を表し、それぞれ、左からＣｏｎｔｒｏｌ：対照（溶媒）群、化合物２（０．１％溶液）群を示す。縦軸は、投与前５分間値に対する涙液分泌量の変化量（μＬ）を示す。各値は４例の平均値±標準誤差を示す。*は、ｐ＜０．０５（対照群に対する有意差（ｔ−ｔｅｓｔ））を示す。
【図９】ウサギ結膜における化合物２及び硫酸テルブタリン（点眼）のムチン分泌作用を示す。横軸は薬物投与群であり、左から、Ｃｏｎｔｒｏｌ：対照（溶媒）群、化合物２（０．１％溶液）群、Ｔｅｒ：硫酸テルブタリン（０．１％溶液）群を示し、縦軸は、一定視野内のＰＡＳ陽性杯細胞数を示す。各値は４例の平均値±標準誤差を示す。*は、ｐ＜０．０５（対照群に対する有意差（ｔ−ｔｅｓｔ））を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明に用いられるβ３ＡＲ刺激薬としては、β１ＡＲ刺激作用に比してβ３ＡＲ刺激作用が強いもの、特に１０倍以上強いものが好ましく、１００倍以上強いものが更に好ましい。各受容体刺激作用は、公知の結合試験や摘出臓器を用いた機能試験等の方法（例えば、特許文献４記載）により確認することができる。具体的な化合物としては、例えば、特許文献１、２又は４に記載の化合物、ＢＲＬ３７３４４、ＺＤ２０７９、ＣＧＰ１２１７７、ＣＬ３１６２４３、Ｌ−７９６５６８、Ｒｏ４０−２１４８、ＩＣＩＤ７１１４、ＹＭ−１７８、ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）等が挙げられる。【００１８】
β３ＡＲ刺激薬において好ましい化合物としては、例えば、特許文献１に記載の化合物：
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸、
２−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸エチル、
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸、
２−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸エチル、
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸、
２−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸エチル、
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸、
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル（以下、化合物１という）、
２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸もしくは
２−〔２−ヒドロキシ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ酢酸エチル、又はその薬理学的に許容される塩；【００１９】
特許文献２に記載の化合物：
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
（３−アセチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピル−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−エチル−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸、
３−ヒドロキシ−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−クロロフェノキシ）−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸、
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸、
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−ｓｅｃ−ブチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、もしくは
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、又はその低級アルキルエステル、又はその薬理学的に許容される塩；【００２０】
ＢＲＬ３７３４４、ＺＤ２０７９、ＣＧＰ１２１７７、ＣＬ３１６２４３、Ｌ−７９６５６８、Ｒｏ４０−２１４８、ＩＣＩＤ７１１４、ＹＭ−１７８、ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）；及び後述するβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬等が挙げられる。【００２１】
上記化合物のうち、特許文献１記載の化合物、特に２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル、又はそれらの薬理学的に許容される塩が好ましい。【００２２】
β３ＡＲ刺激薬の投与量は、個々のβ３ＡＲ刺激薬により、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する投与量は、特許文献１記載の化合物では、経口投与で０．２〜２００ｍｇ／日、点眼投与で０．０００１〜２％、好ましくは、０．００１〜０．２％の範囲である。下記化合物２等の特許文献４記載の化合物でも概ね同様の範囲で投与することができる。【００２３】
β３ＡＲ刺激作用に加えてβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物は、β３ＡＲ刺激作用のみを有する化合物より、顕著な涙液及び涙液中タンパク分泌作用を示す傾向があるので好ましい。本発明に用いられるβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬としては、上記β３ＡＲ刺激薬のうち、β１ＡＲ刺激作用に比してβ２ＡＲ刺激作用が強いものが好ましく、１０倍以上強いものがより好ましく、１００倍以上強いものが更に好ましい。具体的な化合物としては、例えば、特許文献４記載の化合物が挙げられる。好ましい化合物としては、例えば、特許文献４記載の化合物：２−〔３−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸ベンジル；２−〔３−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（以下、化合物２という）、２−〔３−フルオロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、その低級アルキルエステル；その薬理学的に許容される塩等が挙げられる。化合物２は、文献記載の方法等により容易に製造することができる（例えば、特許文献４参照）。各受容体刺激作用は、公知の結合試験や摘出臓器を用いた機能試験等の方法（例えば、特許文献４記載）により確認することができる。【００２４】
β３ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬を組み合せて投与することにより、それぞれを単独で投与したときに比べて、涙液及び涙液中タンパク分泌量を飛躍的に増大させることができる。本発明において、β３ＡＲ刺激薬との組合せ医薬に用いられるβ２ＡＲ刺激薬としては、β１ＡＲ刺激作用に比してβ２ＡＲ刺激作用が強いものが好ましく、１０倍以上強いものがより好ましく、１００倍以上強いものが更に好ましい。各受容体刺激作用は、公知の結合試験や摘出臓器を用いた機能試験等の方法（例えば、特許文献４記載）により確認することができる。具体的な化合物としては、例えば、プロカテロール、リトドリン、テルブタリン、サルブタモール、クレンブテロール、ツロブテロール、マブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、トリメトキノール、ヘキソプレナリン、メトキシフェナミン、オルシプレナリン、フェノテロール等又はそれらの塩が挙げられ、特にプロカテロール又はその塩が好ましい。これらの化合物は、それぞれ市販の製剤を用いるか、文献等記載の方法で製造することができる。【００２５】
上記特許文献１〜３記載の化合物において、低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖状又は枝分かれ状のアルキルをいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。【００２６】
β２ＡＲ刺激薬の投与量は、個々のβ２ＡＲ刺激薬及び組み合せるβ３ＡＲ刺激薬により、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する経口投与の投与量は、塩酸プロカテロールで０．００１〜０．２ｍｇ／日、塩酸リトドリンで０．０１〜１５０ｍｇ／日、硫酸テルブタリンで０．０１〜１５ｍｇ／日、硫酸サルブタモールで０．０１〜１５ｍｇ／日、塩酸クレンブテロールで０．００１〜０．１ｍｇ／日、塩酸ツロブテロールで０．１〜１０ｍｇ／日、塩酸マブテロールで０．０１〜０．１ｍｇ／日、キシナホ酸サルメテロールでで０．０１〜０．１ｍｇ／日、フマル酸フォルモテロールで０．０１〜０．２ｍｇ／日、塩酸トリメトキノールで０．１〜２０ｍｇ／日、ヘキソプレナリンで０．００１〜０．０２ｍｇ／日、塩酸メトキシフェナミンで１０〜３００ｍｇ／日、硫酸オルシプレナリンで０．５〜１００ｍｇ／日、臭化水素酸フェノテロールで０．１〜１０ｍｇ／日の範囲で投与することができ、点眼投与の投与量は、例えば、塩酸プロカテロールで０．０００１〜１％の範囲で投与することができる。【００２７】
本発明において、β３ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬を含む組合せ医薬とは、別個の上記β３ＡＲ刺激薬と上記β２ＡＲ刺激薬とを含む単一製剤、上記β３ＡＲ刺激薬を含む製剤と上記β２ＡＲ刺激薬を含む製剤とを組み合せて包装した製剤及び上記β３ＡＲ刺激薬を含む製剤と上記β２ＡＲ刺激薬を含む製剤を同時に又は間隔をあけて、同一投与形態又は別の投与形態で併用するものを含む。【００２８】
本発明の医薬は、涙液や涙液中タンパクの分泌促進作用を示し、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療に有用である。本発明において、涙液の減少に伴う疾患とは、涙液の質的及び／又は量的異常による眼の乾燥症状とそれに関連した角結膜上皮障害をいい、涙液分泌の減少、涙液の蒸散や排出の亢進のいずれの要因によるものも含み、例えば、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又は白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ作業時の乾燥等が挙げられる。ドライアイには、非特許文献１に記載の診断基準等に基づくものほか、涙液の質的異常もしくは量的異常（減少）またはそれらに伴う角結膜上皮障害等を特徴としてドライアイと診断されるものおよびドライアイの疑いがあるものを含む。【００２９】
本発明の組合せ医薬のうち、β３ＡＲ刺激薬の製剤、β２ＡＲ刺激薬の製剤、またはβ３ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬を含有する単一製剤は、それぞれの単独製剤を使用しても、β３ＡＲ刺激薬、β２ＡＲ刺激薬またはβ３ＡＲ刺激薬及びβ２ＡＲ刺激薬を、必要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体と適宜混合または希釈・溶解し、常法により種々の剤形のものを製造して使用してもよい。【００３０】
本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；点眼剤、注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤；等が挙げられ、経口投与剤又は点眼剤が好ましい。特に経口投与剤は防腐剤等による粘膜刺激作用に過敏な患者に好ましい。β３ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬を別個の製剤として投与する場合は、投与形態は異なっていてもよい。
【実施例】
【００３１】
以下に本発明を試験例、実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００３２】
[試験例１]  β３ＡＲ抗体を用いた免疫染色試験
日本白色雄性ウサギ（約３ｋｇ）より主涙腺を摘出し，１０％リン酸緩衝ホルマリンに浸漬固定後パラフィン固定し、３μｍの切片を作製した。抗原性の賦活化後，内因性ペルオキシダーゼを除去し、一次抗体（β３ＡＲ抗体）に２４時間浸漬した。リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、標識２次抗体（ＨＲＰ標識抗体）に１時間浸漬し、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、ＤＡＢ（diaminobenzidine）発色した。マイヤーヘマトキシリン溶液に５秒間浸し、流水にて洗浄後、脱水・透徹後封入し、検鏡した結果、ウサギ主涙腺にはβ３ＡＲが存在することが確認された（図１）。
ウサギ主涙腺に代えてヒト涙腺を用いて、同様の方法で免疫染色試験を行った。ヒト涙腺にもβ３ＡＲが存在することが確認された（図２）。【００３３】
[試験例２]  ＰＡＳ（過ヨウ素酸−シッフ）染色試験
日本白色雄性ウサギ（約３ｋｇ）より主涙腺を摘出し、１０％リン酸緩衝ホルマリンに浸漬固定後パラフィン固定し、３μｍの切片を作製した。脱パラフィン後、蒸留水にて洗浄し、１％過ヨウ素酸溶液に１０分間浸漬した。その後、蒸留水にて洗浄し、シッフ試薬に１０分間浸した後に、０．５％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液に浸す作業を３回繰り返し、蒸留水にて洗浄した。マイヤーヘマトキシリン溶液に５秒間浸漬し、流水にて洗浄後、脱水・透徹後封入し、検鏡した結果、ウサギ主涙腺には，漿液細胞と粘液細胞が存在することが確認された。また、試験例１においてβ３ＡＲの存在が確認された細胞は、主にＰＡＳ陽性細胞、すなわちムチン等の糖タンパクを含む粘液細胞であることが確認された（図３）。【００３４】
[実施例１] β３ＡＲ刺激薬のウサギ涙液測定試験
絶食した日本白色雄性ウサギ（約３ｋｇ）を１群４匹として使用した。ウレタン麻酔（２５％、５ｍＬ／ｋｇ、皮下投与）下に、十二指腸内に留置した留置針よりβ３ＡＲ刺激薬である化合物１（塩酸塩、３、３０ｍｇ／ｋｇ）又はその溶媒（０．５％アラビアゴム）を十二指腸内投与した。涙液分泌量の測定は、薬物投与前の５分間及び投与２０分後から５分間に以下の方法で行った。予め重量を測定した濾紙（ワットマンＮｏ．４１、厚さ０．２２ｍｍ、２．５×１５ｍｍ）を右又は左眼の一方の上下眼瞼部に各１枚挿入し、挿入前後の重量差（挿入後重量−挿入前重量）を涙液分泌量として算出した。なお、各測定開始５分前に局所麻酔剤０．４％塩酸オキシブプロカイン（参天）（５０μＬ）を点眼し、濾紙挿入直前に涙液及び点眼麻酔剤を拭った。各測定後に回収した濾紙は測定時間毎にチューブに移し、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）５００μＬを加え、３０秒間撹拌した。濾紙除去後、１，８８０×ｇで５分間遠心した後、上清中のタンパク濃度をＭｉｃｒｏ ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。得られたタンパク濃度とその測定時間での涙液分泌量より涙液中タンパク量を算出した。涙液変化量及び涙液中タンパク変化量は、被験薬投与前の分泌量に対する投与後の測定時間に算出した分泌量の差（変化量）とした。なお、得られた涙液変化量１ｍｇを１μＬとして集計した。その結果、化合物１（塩酸塩、３、３０ｍｇ／ｋｇ）の十二指腸内投与は、ウサギ涙液分泌及び涙液中タンパク分泌を促進した。３０ｍｇ／ｋｇの投与は、涙液中タンパク量の変化量を対照群と比較して有意に増加させた（図４）。【００３５】
次に、上記化合物１の作用におけるβ２ＡＲ刺激作用の関与を調べるために、選択的β２ＡＲ阻害薬であるＩＣＩ−１１８５５１（Ｓｉｇｍａ社）（３０μｇ／ｋｇ）を、化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）の投与５分前に静脈内投与し、同様の試験を行った。その結果、化合物１の涙液及び涙液中タンパクの分泌促進作用は、選択的β２ＡＲ阻害薬であるＩＣＩ−１１８５５１（３０μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の前処置により影響を受けなかった（図５）。このことより、化合物１の涙液分泌及び涙液中タンパク分泌促進作用は、β３ＡＲを介していることが確認された。【００３６】
[実施例２]   β２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬のウサギ涙液測定試験
絶食した日本白色雄性ウサギ（約３ｋｇ）を１群４匹として使用した。ウレタン麻酔（２５％、５ｍＬ／ｋｇ、皮下投与）下に、十二指腸内に留置した留置針よりβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬である化合物２（０．３、１、１０ｍｇ／ｋｇ）、β２ＡＲ刺激である硫酸テルブタリン（１０ｍｇ／ｋｇ）又はそれらの溶媒（蒸留水）を十二指腸内投与した。薬物投与前の５分間ならびに投与５、２０、３０、４０及び５０分後からそれぞれ５分間に、実施例１と同様の方法で、涙液分泌量及び涙液中タンパク量を測定、算出した。総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量は、被験薬投与後６０分間の各測定時間に算出した分泌量の合計とした。なお、得られた涙液変化量１ｍｇを１μＬとして集計した。【００３７】
総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量の測定結果を、図６に示す。化合物２（０．３、１、１０ｍｇ／ｋｇ）の十二指腸内投与は、用量依存的にウサギの涙液分泌及び涙液中タンパク分泌を促進し、１ｍｇ／ｋｇの用量から対照群と比較して総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量を有意に増加させた。一方、硫酸テルブタリン（１０ｍｇ／ｋｇ）の十二指腸内投与も、対照群と比較して総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量を有意に増加させたが、その増加量は化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群と比較して有意に低かった。【００３８】
[実施例３]   β２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬のラット涙液測定試験
絶食したＳＤ系雄性ラット（７週齢）を一群９〜１０匹として使用した。ウレタン麻酔（２５％、５ｍＬ／ｋｇ、皮下投与）下で臥位に固定し、十二指腸内に留置した留置針よりβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬である化合物２（０．３、１、１０ｍｇ／ｋｇ）、β２ＡＲ刺激である硫酸テルブタリン（１０ｍｇ／ｋｇ）又はその溶媒（蒸留水）を十二指腸内投与した。涙液分泌量は、涙液を拭ったラット右眼内眼角部にキャピラリー（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｍｉｃｒｏｄｉｓｐｅｎｓｅｒ社、１０μＬ）の一端をあてがい、薬物投与後６０分間にキャピラリー中に満たされた涙液の長さを測定した。キャピラリーの内径と涙液で満たされたキャピラリーの長さにより総涙液分泌量（μＬ）を算出した。涙液分泌量測定後、キャピラリー中の涙液をチューブに回収し、タンパク濃度をＭｉｃｒｏ ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。得られたタンパク濃度と総涙液分泌量より涙液中総タンパク量を算出した。【００３９】
総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量の測定結果を、図７に示す。化合物２（０．３、１、１０ｍｇ／ｋｇ）の十二指腸内投与は、用量依存的にラット涙液分泌及び涙液中タンパク分泌を促進し、１ｍｇ／ｋｇの用量から対照群と比較して総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量を有意に増加させた。一方、硫酸テルブタリン（１０ｍｇ／ｋｇ）の十二指腸内投与も、対照群と比較して総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量を有意に増加させたが、涙液中総タンパク量は化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群と比較して有意に低かった。【００４０】
[実施例４]   β２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬の点眼によるウサギ涙液測定試験
日本白色雄性ウサギ（約３ｋｇ）を一群４匹として使用した。ウレタン麻酔（２５％、５ｍＬ／ｋｇ、皮下投与）下に、化合物２（０．１％溶液）又はその溶媒（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）を右又は左眼の一方に５０μＬ点眼した。点眼前の５分間及び点眼５分及び２０分後からそれぞれ５分間に、実施例１と同様の方法で、涙液分泌量を測定、算出した。涙液量の変化量は、被験薬投与前の分泌量に対する投与後の各測定時間に算出した分泌量の差（変化量）とした。なお、得られた涙液変化量１ｍｇを１μＬとして集計した。その結果、化合物２（0.1％溶液）点眼投与は、ウサギの涙液分泌を促進し、点眼５分後から５分間において涙液分泌量を対照群と比較して有意に増加させた（図８）。【００４１】
[実施例５]   β２ＡＲ刺激作用を併せ持つβ３ＡＲ刺激薬の点眼によるウサギ結膜からのムチン分泌作用（インプレッションサイトロジー法）
日本白色性雄性ウサギ（約３ｋｇ）を一群４匹として使用した。ケタミン−キシラジン（３：１）麻酔下に、化合物２（０．１％溶液）、硫酸テルブタリン（０．１％溶液）又はそれらの溶媒（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）を片眼に５０μＬ点眼した。点眼３０分後にインプレッションサイトロジー法にて結膜からのムチン分泌を測定した。すなわち、局所麻酔剤（０．４％塩酸オキシブプロカイン）（参天）を５０μL点眼し、その５分後に残存する涙液を拭った後、３×３ｍｍのセルロースアセテートのフィルターを、結膜に３０秒間押し当てた。その後、回収したフィルターを試験例２に示した方法と同様な方法で、ＰＡＳ染色試験を行った。フィルターを透徹、封入後、顕微鏡の一定視野内に存在するＰＡＳ陽性杯細胞数をカウントした。ＰＡＳ陽性杯細胞数の減少は、結膜からのムチン分泌促進作用を示している。その結果、化合物２は、結膜由来のムチン分泌を溶媒群と比較して促進したが、硫酸テルブタリンは影響を与えなかった（図９）。【００４２】
以上の結果、β３ＡＲ刺激薬は、ラット又はウサギの涙液分泌量及び涙液中タンパク量、特に涙液中タンパク量を用量依存的に増加させ、更に結膜からのムチン分泌量を増加させた。また、β３ＡＲ刺激薬は、更にβ２ＡＲ刺激薬と組み合せることにより、β２ＡＲ刺激薬を有意に上回る増加効果を示した。その効果は、十二指腸内投与及び点眼投与のいずれにおいても認められた。このように、β３ＡＲ刺激薬は、単独で、またはβ２ＡＲ刺激薬と組み合せて用いることにより、涙液分泌量及び涙液中タンパク量の顕著な増加効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の医薬は、涙液の減少に伴う疾患の予防または治療剤として極めて有用である。
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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