(57)【要約】  本発明は、インスリン抵抗性に対して優れた改善作用を示す糖尿病治療剤に関する。  ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
2007088705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
【請求項２】
インスリン抵抗性を改善するII型糖尿病治療剤である請求項１記載の糖尿病治療剤。
【請求項３】
ピタバスタチン類がピタバスタチンカルシウムである請求項１又は２記載の糖尿病治療剤。
【請求項４】
エナラプリルの塩がマレイン酸エナラプリルである請求項１〜３のいずれか１項記載の糖尿病治療剤。
【請求項５】
ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を併用投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
【請求項６】
糖尿病がインスリン抵抗性の上昇に起因するII型糖尿病である請求項５記載の治療方法。
【請求項７】
ピタバスタチン類がピタバスタチンカルシウムである請求項５又は６記載の治療方法。
【請求項８】
エナラプリルの塩がマレイン酸エナラプリルである請求項５〜７のいずれか１項記載の治療方法。
【請求項９】
ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩の糖尿病治療剤製造のための使用。
【請求項１０】
糖尿病治療剤がインスリン抵抗性を改善するII型糖尿病治療剤である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ピタバスタチン類がピタバスタチンカルシウムである請求項９又は１０記載の使用。
【請求項１２】
エナラプリルの塩がマレイン酸エナラプリルである請求項９〜１１のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性に対して優れた改善作用を示す糖尿病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
II型糖尿病は、耐糖能が異常な状態、すなわち高いインスリン抵抗性を示す疾患で、肥満や過食といった環境因子を背景として近年増加しており、日本人で７４０万人、世界で１億５０００万人の患者がおり、２００５年には３億人に達すると予想されている。インスリン抵抗性とは、インスリンの作用を受ける細胞のインスリンに対する感受性が低下している状態である。インスリン抵抗性の上昇は、II型糖尿病の原因となるほか、高血圧症の誘発や、動脈硬化の進行とも深い関わりがあることが知られている。
インスリン抵抗性を改善する代表薬剤としては、チアゾリジン系薬剤が挙げられる。ロシグリタゾンやピオグリタゾンに代表されるチアゾリジン系薬剤は、核内受容体であるＰＰＡＲγに結合して活性化し（非特許文献１参照）、脂肪細胞を分化させる作用を持つことが知られている。しかし、チアゾリジン系薬剤は、肝毒性、浮腫、体重増加といった副作用を有しており、糖尿病の治療においてはスルホニルウレア剤の補助的薬剤として投与されている。【０００３】
糖尿病の患者は他の疾患を併発している場合が多く、インスリン抵抗性の改善は糖尿病だけの課題ではない。高脂血症患者では、インスリン抵抗性による高血糖を伴う場合が多く、このような患者に対しては、脂質代謝異常の改善に加え、インスリン抵抗性改善を目的とした治療が必要である。経口血糖降下剤であるαグルコシダーゼが、インスリン抵抗性改善作用により心筋梗塞の発症リスクを大幅に減少させることからも（非特許文献２参照）、脂質代謝異常並びにインスリン抵抗性の複合的な治療の有用性が指摘されている。前記のように、チアゾリジン系薬剤は肝毒性、体重増加といった副作用が懸念されることから、これに代わる安全かつ強力なインスリン抵抗性改善薬が高脂血症治療の分野で望まれている。【０００４】
高脂血症治療の第一選択薬である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬の一つであるピタバスタチン（特許文献１〜３参照）は、非特許文献３で示される通り、基礎及び臨床において強い血中コレステロール低下作用が報告されている一方で、II型糖尿病モデルであるＫＫＡｙマウスにおいて、耐糖能異常改善作用（インスリン抵抗性改善作用）が報告されている（非特許文献４参照）。また、同様にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であるプラバスタチンにおいても、ＫＫＡｙマウスにおける耐糖能異常改善作用が報告されている（特許文献４参照）。しかしながら、それらの耐糖能異常改善作用は十分に有効な効果を示すものではない。  
【特許文献１】特許第２５６９７４６号公報
【特許文献２】米国特許第５８５６３３６号公報
【特許文献３】欧州特許第３０４０６３号公報
【特許文献４】国際公開第２００４／０９６２７６号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７０，１２９５３−１２９５６，１９９５
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ，（２００２），３５９：２０７２
【非特許文献３】Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．（２００３）２１（３），１９９−２１５
【非特許文献４】Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（０２８９−８０２０）２４巻７号  Ｐａｇｅ１３２９−１３３７（２００３．０７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、インスリン抵抗性による高血糖を伴う高脂血症患者にとっては、脂質代謝異常の改善に加え、インスリン抵抗性の改善も重要となるが、脂質代謝異常並びにインスリン抵抗性の複合的な治療に有用な薬剤は知られていない。
本発明は、副作用が少なく、インスリン抵抗性に対して優れた改善作用を示す薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のうち、例えばプラバスタチンはＡＣＥ阻害剤であるマレイン酸エナラプリルを併用した場合には、それぞれの薬剤を単独で使用した場合と同程度の耐糖能異常改善作用しか示さなかった。一方、ピタバスタチンはマレイン酸エナラプリルを併用した場合には、その耐糖能異常改善作用は大幅に増強され、脂質代謝異常の改善のみならずインスリン抵抗性の改善にも有用であることを見出し、本発明を完成した。
高血圧治療剤であるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤にはインスリン抵抗性改善作用があることが報告されており、例えばマレイン酸エナラプリルを用いた降圧作用とインスリン抵抗性改善の関係に関する報告（ＪＲＡＡＳ（２００３），４（２），１１９−１２３）、テモカプリルのＫＫＡｙマウスを用いた糖負荷試験におけるインスリン抵抗性改善の報告（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００２；４０：３２９）などがある。しかしながら、脂質代謝異常を改善し、かつ耐糖能異常を改善する新規治療法として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＡＣＥ阻害剤とを併用した例はなく、これら２種類の薬剤の併用が糖尿病の耐糖能異常に対してどのような併用効果を示すかは知られておらず、更にピタバスタチンとマレイン酸エナラプリルとを併用した場合に、耐糖能異常に対してどのような併用効果を示すかは全く知られていなかった。【０００７】
すなわち、本発明は、ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を含有することを特徴とする糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を併用投与することを特徴とする糖尿病の治療方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩の糖尿病治療剤製造のための使用を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の治療剤は、優れた耐糖能異常改善作用（インスリン抵抗性改善作用）を有し、糖尿病、特にII型糖尿病の治療に有用である。また、本発明によれば、インスリン抵抗性による高血糖を伴う高脂血症患者に対し、脂質代謝異常並びにインスリン抵抗性の複合的な治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンと表記）とマレイン酸エナラプリルとの併用投与による血中グルコース濃度のＡＵＣ（グルコース濃度曲線下面積）を示す図である。
【図２】プラバスタチンナトリウム（プラバスタチンと表記）とマレイン酸エナラプリルとの併用投与による血中グルコース濃度のＡＵＣ（グルコース濃度曲線下面積）を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で使用するピタバスタチン類は、ピタバスタチン、その塩又はそのラクトン体を包含し、これらの水和物、医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も包含される。ピタバスタチン類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害に基づくコレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療薬として知られている。ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらのうち、ピタバスタチン類としては、ピタバスタチンの塩が好ましく、特にカルシウム塩、ナトリウム塩が好ましい。
ピタバスタチン類は、米国特許第５８５６３３６号、特開平１−２７９８６６号公報に記載の方法により製造することができる。【００１１】
本発明で使用するエナラプリルは、ＡＣＥ阻害剤であり、市販品として容易に入手することができる。エナラプリルの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらのうち、マレイン酸塩が好ましい。【００１２】
本発明は、ピタバスタチン類とエナラプリル又はその塩とを組み合わせて投与するものであって、後記実施例に示すように、ＫＫＡｙマウスを用いた評価系において、ピタバスタチン類あるいはエナラプリル又はその塩をそれぞれ単独で投与した場合と比較して、両薬剤の併用投与は耐糖能異常を顕著に改善する作用を示した。
ＫＫＡｙマウスはII型糖尿病モデルであり、薬剤のインスリン抵抗性改善効果、すなわち耐糖能異常改善効果は、このＫＫＡｙマウスにおける耐糖能異常を改善するかによって評価できる。従って、本発明の薬剤は、耐糖能異常が生じている疾患、特にII型糖尿病の治療に有用である。【００１３】
本発明の治療剤におけるピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩の投与形態は、患者の状態等に応じて適宜選択でき、例えば散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等のいずれでもよく、これらの投与形態は、ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩に薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。【００１４】
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としてはβ−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。【００１５】
経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調製剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が例示できる。【００１６】
本発明の薬剤の使用形態は特に限定されず、両薬剤を同時に投与しても良いし、間隔を置いて別々に投与しても良い。すなわち、ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩は、両薬剤を単一製剤化するか又は両薬剤を別々に製剤化してセット（キット）として使用してもよい。また、両薬剤を別々に製剤化する場合には、両薬剤は同一の剤形としなくてもよい。各成分の投与回数は異なっても良い。
本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、ピタバスタチン類とエナラプリル又はその塩の配合比は、質量比で１：０．０５〜１：５０の範囲、さらに１：０．１〜１：１０の範囲であることが好ましい。【００１７】
本発明において、両薬剤の投与量は、症状により適宜選択されるが、ピタバスタチン類は１日当り０．１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ投与するのがよく、エナラプリル又はその塩は１日当り１〜５０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜２０ｍｇ投与するのがよい。また、投与は１日１回でもよいが、２回以上に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００１８】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００１９】
実施例１
ピタバスタチンカルシウム（以下、ピタバスタチンと表記）とマレイン酸エナラプリルとを併用投与したときの耐糖能異常に対する影響を次の試験法で評価を行なった。
１．供試動物及び飼育環境
ＫＫＡｙ雄性マウス（日本クレア（株））１０週齢を供試した。実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光により明るい期間：午前７時〜午後７時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５％に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＣＥ−２：日本クレア（株））及び水道水を自由摂取させた。【００２０】
２．製剤調製
ピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリルは、カルボキシメチルセルロース（岩井化学（株））の０．５質量％水溶液に懸濁し、ピタバスタチンは１ｍｇ／ｍＬ、マレイン酸エナラプリルは０．１ｍｇ／ｍＬになるように調製した。なお、ピタバスタチンは９．４３％の水を含むため、投与量の１．１質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵（４℃）保存し、調製は７日ごとに行った。【００２１】
３．試験方法
ＫＫＡｙマウス２４匹を以下の４群（各群６匹）、すなわち、対照群、ピタバスタチン単独（１０ｍｇ／ｋｇ）群、マレイン酸エナラプリル単独（１ｍｇ／ｋｇ）群、ピタバスタチン（１０ｍｇ／ｋｇ）及びマレイン酸エナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ）併用群に無作為に群分けした。両薬剤は、１日１回それぞれ１０ｍＬ／ｋｇを２１日間反復経口投与し、対照群にはカルボキシメチルセルロースナトリウム０．５質量％水溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。いずれの群も最終投与より１８時間絶食した後に、経口グルコース負荷試験を行った。即ち、尾部先端を３ｍｍ程度切断し出血させ、直ちにメディセーフリーダー（ＧＲ−１０１：テルモ（株））により血中グルコース濃度を測定した。測定後にグルコース水溶液（２ｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、１５、３０、６０、１２０分後に同一方法にて血中グルコース濃度を測定した。さらに、各群において、血中グルコース濃度の経時曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。【００２２】
４．統計解析及びデータ処理法
対照群と薬物投与群間の多群比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔの分散分析−Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を用いて行い、危険率５％未満を有意差ありと判定した。【００２３】
５．結果
グルコース負荷２時間後までの血中グルコース濃度のＡＵＣ（グルコース濃度曲線下面積）を図１に示した（平均値±標準誤差  ｎ＝６  ＊＊ｐ＜０．０５  Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定）。なお、血中グルコース濃度のＡＵＣは、血中グルコースの暴露量を表すもので、この値の減少は耐糖能異常改善作用の指標となる。【００２４】
比較例１
ピタバスタチンの代わりに、ピタバスタチン１０ｍｇ／ｋｇと同程度に血中コレステロール低下作用を有するプラバスタチンナトリウム（以下、プラバスタチンと表記）５０ｍｇ／ｋｇを用いて実施例と同様に評価を行なった。
１．製剤調製
プラバスタチンは５ｍｇ／ｍＬになるように調製し、それ以外は実施例と同様に行なった。【００２５】
２．試験方法
ＫＫＡｙマウス２４匹を以下の４群（各群６匹）、すなわち、対照群、プラバスタチン単独（５０ｍｇ／ｋｇ）群、マレイン酸エナラプリル単独（１ｍｇ／ｋｇ）群、並びにプラバスタチン（５０ｍｇ／ｋｇ）及びマレイン酸エナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ）併用群に無作為に群分けした。実施例と同様に試験を行なった。【００２６】
３．統計解析及びデータ処理法
実施例と同様に処理をした。
４．結果
グルコース負荷２時間後までの血中グルコース濃度のＡＵＣ（グルコース濃度曲線下面積）を図２（平均値±標準誤差  ｎ＝６    Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定）に示した。【００２７】
以上の試験結果は、以下の結論にまとめられる。
血中グルコース濃度のＡＵＣは、対照群に対してピタバスタチン単独群、プラバスタチン単独群及びマレイン酸エナラプリル単独群で減少傾向を示した。また、併用群では、プラバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用群においては、ＡＵＣは減少傾向に留まり併用効果は見られなかった。一方、ピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用群では、それぞれの単独群に比較しＡＵＣの減少、即ち耐糖能異常改善作用が大幅に増強され（ｐ＜０．０５）、その効果は相乗的であった（ピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用投与群の相対指数（０．６７）＜ピタバスタチン単独群とマレイン酸エナラプリル単独群との相対指数の積（０．８２））。
従って、本発明のピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用投与は、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬及びマレイン酸エナラプリル併用投与に比べて、際立った耐糖能異常改善作用を有することが確認された。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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