(57)【要約】  式2006137472.tif 000060[式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素原子数２〜４個のアルケニル基を示し、Xはエチレン基、トリメチレン基、ビニレン基、エチニレン基または ―ＳＣＨ2− で示される基を示し、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のハロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数1〜６個のアルコキシ基で置換された炭素原子数1〜６個のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、フリル基またはチエニル基を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物は、EP4作動薬で懸念される副作用を低減させるために、十分な抗炎症作用を有しながら、cAMP産生増強作用が弱い化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006137472.tif 000059
[式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素原子数２〜４個のアルケニル基を示し、
Xはエチレン基、トリメチレン基、ビニレン基、エチニレン基または ―ＳＣＨ2− で示される基を示し、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のハロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数1〜６個のアルコキシ基で置換された炭素原子数1〜６個のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、フリル基またはチエニル基を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なプロスタグランジン誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＥ2（以下「ＰＧＥ2」という）はアラキドン酸カスケードの代謝産物として知られており、多彩な生理作用を有することが知られている。【０００３】
近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には大別して４つのサブタイプ（EP1,EP2,EP3,EP4）の存在が報告されており、その中で、EP4受容体はＰＧＥ2をリガンドとして、生体内の抗炎症作用を発現することが報告されており（非特許文献１）、EP4作動薬は自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、肝炎、腎炎、粥状動脈硬化症、心筋炎、敗血症、心筋梗塞等の治療に有用であると考えられている。また臓器移植時の拒絶緩和、経皮的経血管的冠動脈形成術後の血管内膜肥厚の緩和に有用であると考えられる。しかしながら、従来のEP4作動薬は細胞内のcAMP量上昇を介した情報伝達機構を活性化することから、全身性にEP4作動薬を投与した場合、血管拡張作用を有し、血圧降下等の副作用が懸念される。【０００４】
最近、EP4受容体の抗炎症作用機序は、これまで報告されている、cAMP依存的な細胞情報伝達とは異なる経路を介することが報告され、血圧低下等の副作用の少ない薬剤の可能性が示唆されている（非特許文献２）。【０００５】
一方、ＰＧの16位にフェニル基を有するＰＧ誘導体は開示されている（特許文献１）が、これらの化合物はＰＧ類の活性発現に非常に重要である11位水酸基が非天然型である立体異性体であり、また薬理活性については記載されていない。【０００６】
また、16位にフェニル基を有するPG誘導体がEP4作動薬として開示されている（非特許文献３）が、ω側鎖の13,14位が3重結合である化合物は開示されていない。【０００７】
さらに、抗炎症作用とcAMP産生とを分離された化合物について具体的に開示しているものはない。【０００８】
【特許文献１】米国特許公報第4328355号
【非特許文献１】Takayama, K., J Biol Chem 277(2002), 44147-44154
【非特許文献２】Takayama, K., J Biol Chem 277(2002), 44147-44154., Takayama, K., Atherosclerosis Supplements, 4-2 (2002), 313
【非特許文献３】Bioorg. Med.Chem.,10,1743(2002), Bioorg. Med. Chem.,10,989(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、EP4作動薬で懸念される副作用を低減させるために、十分な抗炎症作用を有しながら、cAMP産生増強作用が弱い化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、抗炎症作用を有し、cAMP産生増強活性の分離された化合物を見出すべく研究を行った結果、式（I）で表される新規プロスタグランジン誘導体が、優れた抗炎症作用を有しながら、cAMP産生増強作用が分離されていることを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）【００１２】
【化１】
2006137472.tif 000002
[式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素原子数２〜４個のアルケニル基を示し、
Xはエチレン基、トリメチレン基、ビニレン基、エチニレン基または ―ＳＣＨ2− で示される基を示し、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のハロアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数1〜６個のアルコキシ基で置換された炭素原子数1〜６個のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、フリル基またはチエニル基を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の化合物は優れた抗炎症作用を有しながらcAMP産生を促進しないことがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において、炭素原子数１〜４個のアルキル基とは、直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基などが挙げられる。【００１５】
炭素原子数２〜４個のアルケニル基とは、直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、２−プロペニル基、２−メチル２−プロペニル基、２−メチル−２−ブテニル基などが挙げられる。【００１６】
ビニレン基とは、トランスビニレン基またはシスビニレン基である。【００１７】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。【００１８】
炭素原子数１〜６個のアルキル基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基などが挙げられる。【００１９】
炭素原子数１〜６個のハロアルキル基とは、１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオルエチル基などが挙げられる。【００２０】
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、シクロへキシルオキシ基などを挙げることができる。【００２１】
炭素原子数1〜６個のアルコキシ基で置換された炭素原子数1〜６個のアルキル基とは、炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐鎖状または環状のアルコキシ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、２−メトキシエチル基などが挙げられる。【００２２】
置換フェニル基とは、（ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のハロアルキル基及び炭素原子数１〜６個のアルコキシ基）からなる群より選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基を示す。【００２３】
フリル基とは２−フリル基または３−フリル基である。【００２４】
チエニル基とは２−チエニル基または３−チエニル基である。【００２５】
製薬学的に許容される塩の例としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式１に要約する方法により製造できる。【００２７】
【化２】
2006137472.tif 000003
（反応式１中、Ｒ11は水素原子を除くＲ1と同意義であり、Ｘ，Ｒ2，Ｒ3は前記と同意義であり、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
以下、反応式１を説明する。【００２８】
上記反応式１の各反応は佐藤らにより公知の方法[J.Org.Chem.,53,5590(1988)]により行われる。また、出発物質として用いる一般式(III)で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。例えば、式(III)で示される化合物中、Ｒ2が３−メトキシメチル基でありＲ3が水素原子である化合物は、特開２００１-８９４４４号に記載されている。【００２９】
（１-１）  式(III)の化合物に、n-BuLi０.５〜１.２モル当量と、次いでEt2AlCl０.５〜２.０モル当量を反応させアルキニルアルミニウム試薬を調整し、式（II）で示される化合物０．８〜２．０モル当量を−７８〜３０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより、式（IV）の化合物を得る。【００３０】
（１-２）式（IV）の化合物に式（V）で表される有機銅化合物０．５〜４モル当量とトリメチルクロロシラン０．５〜４．０モル当量とを不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなど）中、−７８〜４０℃で反応させ、さらに無機酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸など）または有機酸（例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）もしくはそのアミン塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒（例えばアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、０〜４０℃にて加水分解することにより式（VI）の化合物を得る。【００３１】
（１-３）式(VI)の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウム  ポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒または、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をはずし、式（Ｉ）においてＲ1が水素原子以外である本発明に係わる式（Ｉａ）のＰＧ誘導体を得る。【００３２】
（１-４）式（Ia）の化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させ加水分解することにより、式（Ｉ）においてＲ1が水素原子である本発明に係わる式（Ib）のＰＧ誘導体を得る。【００３３】
酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであり、市販の酵素で具体例をあげると、リパーゼＶＩＩ（シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＡＹ（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓より調製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、ブタ膵臓より調製）などである。【００３４】
酵素の使用量は、酵素の力価および基質［式（Ia）の化合物］の量に応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃である。【００３５】
また、本発明の化合物は、以下の反応式２に要約する方法によっても製造できる。【００３６】
【化３】
2006137472.tif 000004
（反応式２中、Ｒ11,Ｘ，Ｒ2，Ｒ3は前記と同意義であり、MetはLi,Na,Mg等の金属を示し、TBSはtert-ブチルジメチルシリル基、TMSはトリメチルシリル基を示す。）
以下、反応式２を説明する。【００３７】
反応式２の第１工程はＷＯ２００４/０８７７２４により公知の方法で行われる。また、式（XI）で示される化合物の前駆体であるハロゲン化物はそれ自体公知であるか、または公知の方法により容易に製造することができる。【００３８】
（２-１）式(VIII)の化合物をn-BuLi０.５〜１.２当量と、次いでMe3AlC ０.５〜２.０当量を反応させ調整した有機金属試薬とTBSOTf(tert-ブチルジメチルシリルトリフラート０.５〜５.０当量の存在化、文献（Tetrahedron Lett.,1990,31,4481またはＷＯ２００４/０８７７２４）により公知の一般式(VII)で示される化合物０．８〜２．０当量と−７８〜３０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させ、次いで希塩酸で処理することによりトリメチルシリル基を選択的に脱保護することにより、一般式(IX)の化合物を得る。【００３９】
（２-２）一般式(IX)の化合物をMnO2、Dess-Martin 試薬等の酸化剤２〜１０当量を不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させ一般式(X)の化合物を得る。【００４０】
（２-３）Li,Na,Mg等の金属と対応するハロゲン化物より調整される一般式（XI）で示される化合物０.５〜１０当量を、一般式(X)の化合物と、必要に応じてTiCl4,SnCl4等のルイス酸０.５〜１０当量の存在下反応させ、次いで反応式１の第３工程（１-３）と同様の反応を行うことにより、式（I）においてＲ1が水素原子以外である本発明に係わる式（Ia）のＰＧ誘導体を得ることができる。【００４１】
（２-４）反応式１の第４工程（１-４）と同様の反応を行うことにより式（Ｉ）においてＲ1が水素原子である本発明に係わる式（Ib）のＰＧ誘導体を得ることができる。【００４２】
本発明の化合物は、全身的または局所的に経口または静脈内、経鼻投与などの非経口的に投与することができる。これらは、例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。【００４３】
静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。経鼻投与としては、一般に薬物を含有した溶液および粉末（硬カプセル）で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人に対し１ｎｇ〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。【００４４】
本発明に係る代表的な式（I）の化合物としては下記をあげることができる。【００４５】
【表１−１】
2006137472.tif 000005
【００４６】
【表１−２】
2006137472.tif 000006
【００４７】
【表１−３】
2006137472.tif 000007
【００４８】
【表１−４】
2006137472.tif 000008
実施例
以下、実施例および試験例により本発明を具体的に説明する。
参考例１
3-ブロモフェニル酢酸  エチル エステル【００４９】
【化４】
2006137472.tif 000009
3-ブロモフェニル酢酸（50.0g）のEtOH（232ml）溶液に濃硫酸（3.0ml）を加え、5時間加熱還流後、室温で14.5時間攪拌した。反応液を約１/２の体積まで濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液（4:1,200ml×3）で抽出し、有機層を飽和重曹水（30ml）、飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣を減圧蒸留（沸点；83℃/0.46mmHg）し、表記化合物（無色油状物、54.93g）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 3.58(s, 2H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 7.15-7.28(m, 2H), 7.36-7.48(m, 2H),
IR(neat):2982,1736,1596,1570,1475,1430,1368,1334,1250,1219,1157,1091,1073,1031,998,944,891,841,781,682,432 cm-1【００５０】
参考例２
3-ビフェニル酢酸  エチル エステル【００５１】
【化５】
2006137472.tif 000010
参考例１で得られた化合物（45.04g）、フェニルホウ酸（33.89g）、K2CO3(51.21g)のトルエン（370ml）懸濁液にPd(PPh3)4（5.0g）を加え、100℃で23時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和重曹水（600ml）を加え、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液（3:1,500ml）で抽出し、有機層を飽和食塩水(600ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝0〜5％）で精製して表記化合物（無色油状物、41.43g）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 3.68(s, 2H), 4.17(q, J=7.1Hz, 2H), 7.24-7.64(m, 9H)
IR(neat):3033,2982,1733,1600,1576,1480,1455,1423,1368,1294,1252,1206,1155,1096,1032,899,846,754,699,616,409cm-1【００５２】
参考例３
1-（3-ビフェニル）-3-ブチン-2-オール【００５３】
【化６】
2006137472.tif 000011
参考例２で得られた化合物（41.43g）のトルエン（575ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、-70℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（0.93M,ヘキサン溶液、195ml）を1時間かけて滴下し、同温で1時間攪拌後、-70℃でエチニルマグネシウムクロリド(0.5M, THF溶液, 690ml)を3時間かけて滴下した。【００５４】
反応液を3時間かけて室温まで昇温し、塩酸水溶液（3.0M,1000ml）に加え、酢酸エチル（500ml×2）で抽出し、有機層を飽和食塩水(1000ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝5〜15％）で精製して表記化合物（淡黄色油状物、32.58g）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.91(d, J=5.9Hz, 1H), 2.52(d, J=2.2Hz, 1H), 3.07(dd, J=13.5,6.5Hz, 1H), 3.12(dd,J=13.5,6.1Hz, 1H), 4.59-4.70(m, 1H), 7.24-7.63(m, 9H),
IR(neat):3544,3378,3289,3033,2926,2117,1600,1575,1480,1455,1421,1386,1291,1093,1036,973,899,850,797,757,729,701,646,584,550cm-1【００５５】
参考例４
（S）-1-（3-ビフェニル）-3-ブチン-2-オール【００５６】
【化７】
2006137472.tif 000012
参考例３で得られた化合物（32.14g）のトルエン（722ml）溶液に、リパーゼPS（天野製薬社製，72.3g）とイソプロペニル酢酸(72.2ml)を加え、37℃で7.5日間激しく撹拌した。反応液をろ過後、濃縮して得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝5〜15％）で精製して（S）-2-アセチルオキシ-1-（3-ビフェニル）-3-ブチン（淡黄色油状物、20.46g）と（R）-1-（3-ビフェニル）-3-ブチン-2-オール（淡黄色油状物、13.87g）を得た。得られた（R）-1-（3-ビフェニル）-3-ブチン-2-オール（13.87g）のTHF（124ml）溶液に、0℃でPPh3（19.64g）、酢酸（4.29ml）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（40％トルエン溶液、32.9ml）を加え、室温に昇温し1時間攪拌した。【００５７】
0℃に冷却後、PPh3（13.09g）、酢酸（2.86ml）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（40％トルエン溶液、21.9ml）を加え、室温に昇温し、30分間攪拌した。【００５８】
反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝5％）で精製して得られた（S）-2-アセチルオキシ-1-（3-ビフェニル）-3-ブチン（淡黄色油状物）をMeOH(208ml)に溶解し、K2CO3(862mg)を加え1.5時間室温で攪拌した。【００５９】
反応混合物を約１/３の体積まで濃縮し、塩酸水溶液（1.0M,400ml）を加え、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液（1:1,300ml×2）で抽出し、有機層を飽和重曹水(400ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝0〜5％）で精製して表記化合物（無色油状物、12.65g,>98％ee[MTPAステル法による1H-NMRより解析]）を得た。【００６０】
1H-NMRスペクトルは参考例３で得られた化合物と一致した。【００６１】
参考例５
（S）-1-（3-ビフェニル）-2-（t-ブチルジメチルシリルオキシ）-3-ブチン【００６２】
【化８】
2006137472.tif 000013
参考例４で得られた化合物（12.64g）のDMF（113ml）溶液に、0℃でイミダゾール(7.739g)とt-ブチルジメチルシリルクロリド（10.28g）を加え、室温で14時間拌した。【００６３】
反応液に飽和重曹水（500ml）を加え、ヘキサン(500ml)で抽出し、有機層を飽和重曹水（500ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝0〜4％）で精製して表記化合物（無色油状物、18.98g）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.89(s, 9H), 2.51(d, J=2.0Hz, 1H), 3.03-3.18(m, 12H), 4.56-4.64(m, 1H), 7.26-7.69(m, 9H),
[α]D 26 27.8° (C.1.38 CHCl3)【００６４】
参考例６
（3R,4R）-3-((S)-4-ビフェニル-3-イル-（3- t-ブチルジメチルシリルオキシ）-1-ブチン-1-イル)-（4- t-ブチルジメチルシリルオキシ）-2-メチレンシクロペンタノン【００６５】
【化９】
2006137472.tif 000014
【００６６】
参考例５で得られた化合物(18.84g)のトルエン（169ml）溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でn-ブチルリチウム（2.64M，ヘキサン溶液、20.8ml）を加え、室温で20分間撹拌した。この溶液に0℃でジエチルアルミニウムクロリド（10.93M,ヘキサン溶液、63.6ml）を加え、室温で30分間撹拌した。この溶液に室温で(4R)-2-(N，N-ジエチルアミノ)メチル-4-（t-ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタ-2-エン-1-オン（0.25M，トルエン溶液、169ml）を加え、50分間撹拌した。反応液をヘキサン（100ml）−飽和塩化アンモニウム水溶液（80ml）−塩酸水溶液（2M，60ml）の混合液に撹拌しながら加えた後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（60ml）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝0〜5％）で精製して表記化合物（淡黄色油状物、21.45g）を得た。【００６７】
参考例７
(2E)-17,18,19,20-テトラノル-16-(3-ビフェニル)-2,3,13,14-テトラデヒドロ-PGE1 メチル エステル 11,15-ビス(t-ブチルジメチルシリル  エーテル) 【００６８】
【化１０】
2006137472.tif 000015
（4E）-5-カルボメトキシペント-4-エニル亜鉛(II)ヨージド（0.75M,THF溶液，6.0ml）に、-70℃でシアン化銅（I）・２塩化リチウム（1.0M，THF溶液，3.0ml）を加え同温度で２０分間撹拌した。この溶液に-70℃において、参考例６で得られた化合物（0.3M，THF溶液，5.0ml）とクロロトリメチルシラン（0.34ml）を加え、撹拌しながら約2時間かけて室温まで昇温した。【００６９】
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（23ml）を加え、ヘキサン抽出(10ml)した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル（1.5ml）−イソプロピルアルコール（6.0ml）に溶解し、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（8ｍｇ）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液にヘキサン（100ml）を加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝6％）で精製して表記化合物(淡黄色油状、497mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; -0.09(s, 3H), -0.05(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.82(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.10-1.80(m, 6H), 2.05-2.25(m, 3H), 2.13(dd, J=17.7, 6.5Hz, 1H), 2.51-2.71(m, 2H), 2.91-3.07(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.16-4.27(m, 1H), 4.49-4.60(m, 1H), 5.81(dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 6.94(dt, J=15.6, 6.9Hz, 1H), 7.16-7.61(m, 9H)
IR(neat): 2952, 2930, 2858, 2234, 1747, 1727, 1659, 1600, 1472, 1463, 1436, 1361, 1258, 1196, 1123, 1082, 1006, 940, 883, 838, 779, 757, 702, 669 cm-1
MS(ES+) m/z: 711(M+Na)+ 
【実施例１】
【００７０】
(2E)-17,18,19,20-テトラノル-16-(3-ビフェニル)-2,3,13,14-テトラデヒドロ-PGE1 （化合物33）【００７１】
【化１１】
2006137472.tif 000016
参考例７で得られた化合物（483mg）をCH3CN(23ml)に溶解し、0℃で46％フッ化水素酸水溶液（5.3ml）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100ml）−飽和重曹水（150ml）中に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し水層を酢酸エチル（100ml）抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水（100ml×2）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝50〜67％）で精製し、表記化合物（無色油状物、287mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.12-1.78(m, 6H), 2.06-2.23(m, 3H), 2.14(dd, J=18.5, 9.2Hz, 1H), 2.32(d, J=3.4Hz, 1H), 2.46(d, J=5.9Hz, 1H), 2.39-2.70(m, 1H), 2.63(ddd, J=18.5, 7.3, 1.4Hz, 1H), 2.99-3.16(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.07-4.21(m, 1H), 4.63-4.74(m, 1H), 5.80(dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 6.94(dt, J=15.6, 7.1Hz, 1H), 7.21-7.62(m, 9H)
IR(neat): 3406, 3232, 2930, 2859, 2235, 1743, 1722, 1655, 1600, 1575, 1480, 1437, 1320, 1277, 1203, 1157, 1077, 1038, 988, 858, 800, 758, 728, 702, 616, 415 cm-1
MS(ES+) m/z: 483(M+Na)+
【実施例２】
【００７２】
(2E)-17,18,19,20-テトラノル-16-(3-ビフェニル)-2,3,13,14-テトラデヒドロ-PGE1 （化合物34）【００７３】
【化１２】
2006137472.tif 000017
実施例１で得られた化合物（190mg）のアセトン（8.5ml）溶液に水（85ml）、リン酸緩衝液（ｐＨ＝7.0，0.2M，5.3ml）を加え、さらにリパーゼPS（天野製薬社製，5.32g）を加え、室温で12時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を3規定塩酸を加えｐＨ＝6とした後、反応混合液を約１/4の体積まで濃縮し、硫酸アンモニウムで塩析し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出し、有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝50〜67％）により精製し、標記化合物（94 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.10-3.40(m, 14H), 2.14(dd, J=18.7, 9.0Hz, 1H), 3.05(dd, J=13.5, 6.4Hz, 1H), 3.10(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 4.07-4.22(m, 1H), 4.63-4.75(m, 1H), 5.80(d, J=15.7Hz, 1H), 7.02(dt, J=15.7, 7.2Hz, 1H), 7.21-7.63(m, 9H)
IR(neat): 3384, 2930, 2859, 2238, 1740, 1694, 1652, 1606, 1480, 1422, 1285, 1236, 1156, 1076, 1036, 988, 799, 757, 728, 702, 616 cm-1
MS(ES+) m/z: 469(M+Na)+ ; MS(ES-) m/z: 445(M-H)-【００７４】
参考例１〜５または特開２００１-８９４４４に記載の方法と同様の操作を行うことにより得られた末端アセチレン化合物を用い、参考例６、７、実施例１および実施例２と同様の操作を行うことにより以下の本発明化合物を得た。
【実施例３】
【００７５】
17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3'-メチルビフェニル-3-イル)-PGE1 （化合物56）【００７６】
【化１３】
2006137472.tif 000018
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.22-1.77(m, 9H), 2.06-2.25(m, 3H), 2.14(dd, J=18.6,9.2Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.49-2.63(m, 2H), 2.96-3.13(m, 2H), 4.04-4.20(m, 1H), 4.60-4.71(m, 1H), 5.79(d, J=15.5Hz, 1H), 6.94-7.07(m, 1H), 7.12-7.52(m, 8H)
MS(ES+) m/z: 483(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 459(M-H)+
【実施例４】
【００７７】
(2E)-17,18,19,20-テトラノル-16-(3-メトキシメチルフェニル)-2,3,13,14-テトラデヒドロ-PGE1 （化合物18）【００７８】
【化１４】
2006137472.tif 000019
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm: 1.37-1.86(m, 9H), 2.12-2.31(m, 3H), 2.19(dd, J=18.6, 9.4Hz, 1H), 2.50-2.61(m, 1H), 2.64-2.75(m, 1H), 2.93-3.09(m, 2H), 3.45(s, 3H), 4.13-4.24(m, 1H), 4.47(s, 2H), 4.62-4.69(m, 1H), 5.83(d, J=15.7Hz, 1H), 7.03(dt, J=15.7, 7.2Hz, 1H), 7.16-7.38(m, 4H)
IR(neat): 3400, 2930, 2860, 2236, 1744, 1697, 1652, 1448, 1384, 1284, 1194, 1159, 1085, 1039, 886, 793, 758, 703, 667, 552 cm-1
MS(ES+): 437(M+Na)+; MS(ES-): 413(M-H)-【００７９】
実施例５〜実施例１９
参考例１〜５または特開２００１-８９４４４に記載の方法と同様の操作を行うことにより得られた末端アセチレン化合物を用い、参考例６と同様の操作を行い、参考例７において（4E）-5-カルボメトキシペント-4-エニル亜鉛(II)ヨージドのかわりに、対応する有機亜鉛試薬を用い、実施例１および実施例２と同様の操作を行うことにより以下の本発明化合物を得た。
【実施例５】
【００８０】
17,18,19,20-テトラノル-16-(3-ビフェニル)-2,2,3,3,13,14-ヘキサデヒドロ-PGE1 （化合物36）【００８１】
【化１５】
2006137472.tif 000020
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.39-1.78(m, 6H), 2.08-2.22(m, 1H), 2.15(dd, J=18.7, 9.0Hz, 1H), 2.25-2.38(m, 2H), 2.54-2.69(m, 2H), 3.05(dd, J=13.4, 6.5Hz, 1H), 3.10(dd, J=13.4, 6.4Hz, 1H), 3.18-3.72(m, 3H), 4.10-4.21(m, 1H), 4.63-4.72(m, 1H), 7.21-7.61(m, 9H)
IR(neat); 3386, 3031, 2932, 2864, 2622, 2235, 1738, 1699, 1600, 1588, 1480, 1455, 1421, 1328, 1259, 1157, 1074, 1036, 900, 797, 757, 728, 702, 616, 594 cm-1
MS(ES-) m/z: 443 (M-H)-
【実施例６】
【００８２】
17,18,19,20-テトラノル-16-(3-メトキシフェニル)-2,2,3,3,13,14-ヘキサデヒドロ-PGE1 （化合物16）【００８３】
【化１６】
2006137472.tif 000021
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm: 1.22-1.84(m, 6H), 2.14-2.42(m, 4H), 2.57-2.75(m, 2H), 2.93-3.70(m, 5H), 3.42(s, 3H), 4.12-4.24(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.58-4.70(m, 1H), 7.12-7.37(m, 4H)
IR(neat): 3400, 2930, 2235, 1740, 1712, 1436, 1384, 1261, 1193, 1159, 1079, 755, 703, 593 cm-1
MS(ES-): 411(M-H)-
【実施例７】
【００８４】
17,18,19,20-テトラノル-16-フェニル-2,2,3,3,13,14-ヘキサデヒドロ-PGE1 （化合物2）【００８５】
【化１７】
2006137472.tif 000022
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm: 1.40-1.83(m, 6H), 2.15-2.26(m, 1H), 2.21(dd, J=18.6, 9.1Hz, 1H), 2.33-2.42(m, 2H), 2.61(ddd, J=11.3, 8.2, 1.8Hz, 1H), 2.72(ddd, J=18.6, 7.3, 1.3Hz, 1H), 2.99(dd, J=13.2, 6.5Hz, 1H), 3.04(dd, J=13.2, 6.5Hz, 1H), 4.18-4.29(m, 1H), 4.66(dt, J=1.8Hz, 6.5Hz, 1H), 7.18-7.37(m, 5H)
IR(neat): 3392, 3208, 2931, 2864, 2236, 1736, 1698, 1496, 1455, 1385, 1244, 1157, 1077, 1032, 755, 702 cm-1
MS(FAB)(+KI)m/z: 407(M+K)+
【実施例８】
【００８６】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-フェニル-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物8）【００８７】
【化１８】
2006137472.tif 000023
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.46-1.82(m, 6H), 2.15-2.29(m, 1H), 2.21(dd, J=18.6, 9.1Hz, 1H), 2.56-2.77(m, 4H), 2.94-3.10(m, 2H), 3.10-4.30(m, 3H), 3.22(s, 2H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.67(dt, J=6.7, 1.8Hz, 1H), 7.16-7.37(m, 5H)
IR(neat): 3400, 3029, 2930, 2860, 2236, 1734, 1496, 1455, 1385, 1288, 1157, 1078, 1034, 894, 746, 702, 540 cm-1
MS(ES+) m/z: 413(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 389(M-H) -
【実施例９】
【００８８】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-（3-ビフェニル）-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物10）【００８９】
【化１９】
2006137472.tif 000024
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.37-1.78(m, 6H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.15(dd, J=18.6, 6.9Hz, 1H), 2.52-2.69(m, 4H), 3.02-3.15(m, 2H), 2.80-4.30(m, 3H), 3.19(s, 2H), 4.07-4.19(m, 1H), 4.66-4.75(m, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.30-7.53(m, 6H), 7.55-7.62(m, 2H) 
IR(neat):3400, 3032, 2930, 2860, 2236, 1734, 1600, 1480, 1456, 1421, 1288, 1157, 1090, 1038, 901, 799, 758, 729, 703, 668, 616, 579, 503 cm-1
MS(ES+) m/z: 489(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 465(M-H) -
【実施例１０】
【００９０】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-（3-メトキシメチルフェニル）-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物12）【００９１】
【化２０】
2006137472.tif 000025
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.40-1.85(m, 6H), 2.08-3.60(m, 12H), 2.21(dd, J=18.5, 9.5Hz, 1H), 3.45(s, 3H), 4.12-4.26(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.65-4.75(m, 1H), 7.17-7.39(m, 4H)
IR(neat): 3400, 2930, 2860, 2236, 1740, 1733, 1488, 1448, 1385, 1287, 1159, 1087, 1039, 891, 791, 757, 704, 667, 555 cm-1
MS(ES-) m/z: 433(M-H) -
【実施例１１】
【００９２】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-（3-シクロヘキシルオキシメチルフェニル）-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物14）【００９３】
【化２１】
2006137472.tif 000026
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm: 1.12-1.88(m, 14H), 1.96-2.06(m, 2H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.20(dd, J=18.7, 9.5Hz, 1H), 2.50-3.60(m, 10H), 3.20(s, 2H), 4.09-4.23(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.67-4.73(m, 1H), 7.16-7.38(m, 4H)
IR(neat): 3400, 2931, 2857, 2236, 1740, 1715, 1610, 1488, 1450, 1385, 1363, 1346, 1287, 1157, 1073, 955, 891, 790, 757, 703, 666 cm-1
MS(ES+): 525(M+Na)+; MS(ES-): 501(M-H)-
【実施例１２】
【００９４】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-（3-エトキシメチルフェニル）-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物20）【００９５】
【化２２】
2006137472.tif 000027
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm: 1.27(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41-1.88(m, 6H), 2.14-2.29(m, 1H), 2.20(dd, J=18.7, 9.2Hz, 1H), 2.52-2.75(m, 4H), 2.94-3.10(m, 2H), 3.21(s, 2H), 3.36-4.40(m, 4H), 3.63(q, J=7.0Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.65-4.73(m, 1H), 7.08-7.40(m, 4H)
IR(neat): 3418, 3027, 2934, 2861, 2235, 1739, 1603, 1496, 1455, 1436, 1286, 1152, 1065, 1011, 919, 749, 702, 589 cm-1
MS(ES+) m/z: 471(M+Na)+ ; MS(ES-) m/z: 447(M-H)-
【実施例１３】
【００９６】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-（3-イソプロピルオキシメチルフェニル）-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物22）【００９７】
【化２３】
2006137472.tif 000028
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm: 1.25(d, J=6.4Hz, 6H), 1.41-1.86(m, 6H), 2.13-2.29(m, 1H), 2.20(dd, J=18.5, 9.3Hz, 1H), 2.49-2.74(m, 4H), 2.93-3.10(m, 2H), 3.20(s, 2H), 3.40-4.25(m,5H), 4.52(s, 2H), 4.65-4.73(m, 1H), 7.06-7.36(m, 4H)
IR(neat): 3385, 2971, 2928, 2863, 2236, 1738, 1488, 1446, 1384, 1334, 1286, 1140, 1041, 908, 787, 702, 554 cm-1
MS(ES+) m/z: 485(M+Na)+；MS(ES-) m/z: 461(M-H)-
【実施例１４】
【００９８】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-[3-(2-メトキシ)エチルフェニル]-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物24）【００９９】
【化２４】
2006137472.tif 000029
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.49-1.84(m, 6H), 2.15-2.31(m, 1H), 2.21(dd, J=18.6, 9.6Hz, 1H), 2.55-3.80(m, 9H), 2.89(t, J=6.5Hz, 2H), 3.22(s, 2H), 3.36(s, 3H), 3.68(t, J=6.5Hz, 2H), 4.17-4.28(m, 1H), 4.65-4.73(m, 1H), 7.02-7.20(m, 3H), 7.22-7.29(m, 1H)
IR(neat):3418, 2932, 2862, 2654, 2237, 1732, 1609, 1488, 1446, 1417, 1385, 1286, 1157, 1103, 1043, 902, 786, 757, 705, 666, 568 cm-1
MS(ES+) m/z: 471(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 447(M-H) -
【実施例１５】
【０１００】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-(3-エチルフェニル)-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物26）【０１０１】
【化２５】
2006137472.tif 000030
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 1.45-1.85(m, 6H), 1.88-3.40(m, 12H), 2.21(dd, J=18.6, 9.2Hz, 1H), 3.22(s, 2H), 4.17-4.30(m, 1H), 4.58-4.75(m, 1H), 6.97-7.16(m, 3H), 7.20-7.30(m, 1H)
IR(neat):3385, 2929, 2234, 1731, 1607, 1446, 1384, 1288, 1157, 1033, 798, 736, 703 cm-1
MS(ES+) m/z: 441(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 417(M-H) -
【実施例１６】
【０１０２】
3-チア-17,18,19,20-テトラノル-16-(3-イソプロピルフェニル)-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物28）【０１０３】
【化２６】
2006137472.tif 000031
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.10-3.30(m, 17H), 1.25(d, J=7.0Hz, 6H), 2.21(dd, J=18.6, 9.1Hz, 1H), 3.22(s, 2H), 4.19-4.29(m, 1H), 4.59-4.71(m, 1H), 6.98-7.17(m, 3H), 7.20-7.29(m, 1H)
IR(neat):3418, 2959, 2926, 2865, 2238, 1738, 1732, 1715, 1606, 1488, 1463, 1445, 1384, 1286, 1152, 1088, 1035, 792, 727, 706 cm-1
MS(ES+) m/z: 455(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 431(M-H) -
【実施例１７】
【０１０４】
17,18,19,20-テトラノル-16-(3-メトキシメチルフェニル)-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物6）【０１０５】
【化２７】
2006137472.tif 000032
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.20-1.82 (m, 13H), 2.12-2.29 (m, 1H), 2.19 (dd, J=18.6, 9.3Hz, 1H), 2.34 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.57 (ddd, J=11.7, 8.6, 1.9Hz, 2H), 2.69 (ddd, J=18.6, 7.4, 1.2Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.4, 6.5Hz, 1H), 3.04 (dd, J=13.4, 6.1Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.12-4.25 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.63-4.70 (m, 1H), 7.10-7.38 (m, 4H)
IR(neat): 3400, 2930, 2859, 2236, 1740, 1448, 1385, 1239, 1193, 1160, 1085, 1039, 793, 758, 703, 618 cm-1
MS(ES+)m/z: 439(M+Na)+ ; MS(ES-)m/z: 415(M-H)-
【実施例１８】
【０１０６】
17,18,19,20-テトラノル-16-(3-ビフェニル)-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物32）【０１０７】
【化２８】
2006137472.tif 000033
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.18-2.70(m, 18H), 2.14(dd, J=18.7, 9.2Hz, 1H), 3.00-3.14(m, 2H), 4.07-4.21(m, 1H), 4.64-4.73(m, 1H), 7.21-7.63(m, 9H)
IR(neat): 3386, 2932, 2858, 2236, 1736, 1708, 1600, 1576, 1480, 1455, 1420, 1324, 1236, 1158, 1102, 1077, 1037, 1001, 901, 800, 757, 728, 702, 616 cm-1
MS(ES+) m/z: 471(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 447(M-H) -
【実施例１９】
【０１０８】
1a-ホモ-17,18,19,20-テトラノル-16-(3-ビフェニル)-13,14-ジデヒドロ-PGE1 （化合物30）【０１０９】
【化２９】
2006137472.tif 000034
1NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.22-1.82(m, 15H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.15(dd, J=18.3, 9.2Hz, 1H), 2.34(t, J=7.2Hz, 2H), 2.53-2.69(m, 2H), 3.01-3.15(m, 2H), 4.07-4.21(m, 1H), 4.65-4.73(m, 1H), 7.22-7.61(m, 9H)
IR(neat): 3388, 3034, 2930, 2857, 2237, 1738, 1713, 1600, 1576, 1480, 1455, 1421, 1324, 1285, 1236, 1159, 1077, 1037, 1001, 900, 799, 757, 728, 702, 616 cm-1
MS(ES+) m/z: 485 (M+Na)+; MS(ES-) m/z: 461 (M-H)-
【実施例２０】
【０１１０】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-クロロフェニル)-PGE1 （化合物44）
（１）（E）−[(4R,5R)-2,4-ビス(t-ブチルジメチルシロキシ)-5-（3-ヒドロキシプロパ-1-イル）シクロペント-１-エニル]ヘプト-２-エン酸  メチル  エステル【０１１１】
【化３０】
2006137472.tif 000035
トリメチルシリルオキシ-2-プロピン（246μl）のEt2O（6.4ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、-78℃でｎ-ブチルリチウム（2.64M，ヘキサン溶液,  568μl）を加え、40分間撹拌した。同温度でAlMe3（1.01M，ヘキサン溶液,  1.49ml）を加え30分間攪拌後、(E)-7-[(R)-3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-5-オキソ-シクロペント-1-エニル]-ヘプト-2-エン酸  メチルエステル（353mg）のEt2O（3.33ml）溶液とtert-ブチルジメチルシリルトリフラート（276μl）を加え、同温度で1時間攪拌した。【０１１２】
反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）に加えてEt2O（50ml）で抽出し、有機層にTHF(10ml)を加え、塩酸水溶液（1M，50ml）、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝10〜15％）で精製して目的物（無色油状物、262mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 0.09(s,3H), 0.11(s,3H), 0.12(2s,6H),  0.90(s,9H), 0.93(s,9H), 1.22-1.63(m,4H), 1.74(t,J=6.1Hz,1H), 1.90-2.30(m,5H), 2.49-2.62(m,1H), 3.18-3.27(m,1H), 3.73(s,3H), 4.23-4.35(m,1H), 4.27(dd,J=6.1,1.6Hz,2H), 5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H)
IR(neat):3445,2953,2931,2898,2858,2221,1728,1683,1657,1472,1463,1437,1408,1390,1362,1316,1228,1217,1178,1151,1103,1026,1007,979,939,912,876,839,812,780,672cm-1
MS(ES+):545(M+Na)+ ; MS(ES-):521(M-H)-【０１１３】
（２）（E）−[(4R,5R)-2,4-ビス(t-ブチルジメチルシロキシ)-5-（3-オキソプロパ-1-イル）シクロペント-１-エニル]ヘプト-２-エン酸メチルエステル【０１１４】
【化３１】
2006137472.tif 000036
実施例２０（１）で得られた化合物（92mg）のCHCl3（3.5ml）溶液に、Dess-Martin 試薬（149mg）を室温で加え、30分攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（20ml）を加えEt2O（20ml×2）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝5％）で精製して表記化合物（無色油状物、79mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm: 0.09(s,3H), 0.11(s,3H), 0.13(s,3H), 0.14(s,3H),  0.89(s,9H), 0.93(s,9H), 1.30-1.58(m,4H), 1.90-2.06(m,1H), 2.12-2.34(m,4H), 2.51-2.70(m,1H), 3.34-3.41(m,1H), 3.72(s,3H), 4.39(dt,J=7.3,4.6Hz,1H), 5.81(dt,J=15.6,1.6Hz,1H), 6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,1H), 9.21(d,J=0.8Hz,1H)
MS(ES+):543(M+Na)+ 【０１１５】
（３）15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-クロロフェニル)-PGE1 メチルエステル【０１１６】
【化３２】
2006137472.tif 000037
亜鉛粉末（301mg）のTHF（5.0ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温でクロロトリメチルシラン（50μl）を加え10分間攪拌後、0℃で3-クロロベンジルブロミド(302μl)を加え同温度で1時間攪拌した。0℃でクロロトリメチルシラン（50μl）を加え30分攪拌して得られた有機亜鉛試薬の上澄み（2.5ml）とTiCl4（100μl）を-78℃で実施例３（２）で得られた化合物（146mg）のTHF(5.0ml)溶液に加え、2時間かけて室温まで昇温した。【０１１７】
反応液をEt2O（50ml）−飽和塩化アンモニウム水溶液（45ml）−塩酸水溶液（3.0M，5.0nl）の混合液に撹拌しながら加えた後、有機層を分離し、水（50ml）、飽和食塩水(50ml)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝5〜20％）に付して低極性化合物を取り除いた残渣（116mg）をCH3CN(6.3ml)に溶解し、0℃で46％フッ化水素酸水溶液（1.4ml）を加え、同温度で2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（50ml）−飽和重曹水（40ml）中に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（50ml）抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水（40ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝50〜67％）で精製し、表記化合物（無色油状物、44mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.18-2.85(m, 14H), 2.89-3.06(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.20-4.34(m, 1H), 4.57-4.72(m, 1H), 5.73-5.90(m, 1H), 6.85-7.37(m, 5H)
IR(neat):3419,2932,2860,2236,1744,1723,1657,1599,1574,1478,1436,1316,1279,1206,1158,1080,1038,870,781,703,685,556,442 cm-1
MS(ES+) m/z: 441(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 417(M-H)+【０１１８】
（４）15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-クロロフェニル)-PGE1【０１１９】
【化３３】
2006137472.tif 000038
実施例２０（３）で得た化合物を用い、実施例２と同様の操作を行うことにより標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.14-1.84(m, 9H), 2.09-2.39(m, 3H), 2.321(d, J=18.5,9.2Hz, 1H), 2.52-2.80(m, 2H), 2.86-3.11(m, 2H), 4.19-4.32(m, 1H), 4.58-4.68(m, 1H), 5.76-5.88(m, 1H), 6.96-7.36(m, 1H)
IR(neat):3383,2932,2860,2237,1740,1694,1652,1599,1574,1477,1430,1311,1283,1235,1207,1158,1079,1035,985,870,780,703,685,554 cm-1
MS(ES+) m/z: 427(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 403(M-H)+【０１２０】
実施例２１〜実施例３８
実施例２０（３）において、3-クロロベンジルブロミドの変わりに対応するベンジルハライドを用い、実施例２０と同様の操作を行うことにより、以下の本発明化合物を得た。
【実施例２１】
【０１２１】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(2-メチルフェニル)-PGE1 （化合物37）【０１２２】
【化３４】
2006137472.tif 000039
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.00-2.42(m, 13H), 2.38(s, 3H), 2.52-2.84(m, 2H), 2.92-3.16(m, 2H), 4.15-4.30(m, 1H), 4.58-4.71(m, 1H), 5.77-5.90(m, 1H), 6.92-7.30(m, 5H)
IR(neat):3384,3064,3020,2929,2859,2236,1731,1695,1652,1494,1456,1384,1286,1158,1108,1075,1030,986,870,800,746,667,559,451,418 cm-1
MS(ES+) m/z: 407(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 383(M-H)-
【実施例２２】
【０１２３】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-メチルフェニル)-PGE1 （化合物38）【０１２４】
【化３５】
2006137472.tif 000040
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.20-1.84(m, 9H), 2.08-2.40(m, 3H), 2.20(dd, J=18.6,9.2Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.52-2.63(m, 1H), 2.65-2.78(m, 1H), 2.78-3.05(m, 2H), 4.15-4.30(m, 1H), 4.55-4.68(m, 1H), 5.83(d, J=15.2Hz, 1H), 6.93-7.30(m, 5H), 
IR(neat):3384,3024,2929,2860,2237,1741,1697,1652,1610,1590,1488,1417,1310,1285,1236,1158,1095,1078,1037,985,882,777cm-1
MS(ES+) m/z: 407(M+Na)+
【実施例２３】
【０１２５】
15(αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(4-メチルフェニル)-PGE1 （化合物39）【０１２６】
【化３６】
2006137472.tif 000041
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.13-1.83(m, 9H), 2.08-2.40(m, 3H), 2.20(dd, J=18.4,9.2Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.52-2.63(m, 1H), 2.65-2.78(m, 1H), 2.86-3.04(m, 2H), 4.18-4.29(m, 1H), 4.56-4.66(m, 1H), 5.76-5.88(m, 1H), 6.92-7.24(m, 5H), 
IR(neat):3386,3022,2927,2860,2236,1741,1697,1652,1516,1417,1285,1235,1158,1108,1077,1036,984,883,863,846,805,760,666,554,491cm-1
MS(ES+) m/z: 407(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 383(M-H)-
【実施例２４】
【０１２７】
15(αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(2-ビフェニル)-PGE1 （化合物40）【０１２８】
【化３７】
2006137472.tif 000042
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.10-1.83(m, 8H), 2.08-2.29(m, 4H), 2.17(dd, J=18.5,9.2Hz, 1H),  2.47-2.57(m, 1H), 2.69(dd, J=18.5,7.4Hz,1H), 2.99(dd, J=13.8,6.9Hz, 1H), 3.04-3.32(m, 1H), 4.12-4.22(m, 1/2H), 4.32-4.48(m, 1H), 4.62-4.70(m, 1/2H), 5.72-5.87(m,1H), 6.94-7.10(m, 1H), 7.19-7.46(m,9H)
IR(neat): 3386, 3059, 2932, 2860, 2233, 1738, 1694, 1652, 1480, 1436, 1313, 1282, 1235, 1159, 1038, 1010, 986, 876, 753, 704, 665, 617, 541, 469 cm-1
MS(ES+) m/z: 469(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 445(M-H)-
【実施例２５】
【０１２９】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-ビフェニル)-PGE1 （化合物41）【０１３０】
【化３８】
2006137472.tif 000043
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.00-2.80(m, 15H), 2.95-3.23(m, 2H), 4.07-4.21(m, 1H), 4.62-4.75(m, 1H), 5.80(d, J=15.7Hz, 1H), 6.92-7.63(m,10H)
IR(neat):3385,3060,3033,2929,2859,2235,1741,1695,1652,1606,1576,1480,1455,1420,1310,1285,1235,1156,1076,1036,985,892,799,757,728,702,668,616 cm-1
MS(ES+) m/z: 469(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 445(M-H)-
【実施例２６】
【０１３１】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(4-ビフェニル)-PGE1 （化合物42）【０１３２】
【化３９】
2006137472.tif 000044
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.18-1.84(m, 6H), 2.13-2.32(m, 4H), 2.20(dd, J=18.5,9.1Hz, 1H), 2.52-2.65(m, 1H), 2.72(dd, J=18.5,7.2Hz, 1H), 2.95-3.24(m, 2H), 3.05(d, J=6.8Hz, 2H), 4.20-4.31(m, 1H), 4.60-4.79(m, 1H), 5.80(brd, J=15.5Hz, 1H), 6.93-7.08(m, 1H), 7.30-7.62(m,9H)
IR(neat): 3388, 3029, 2931, 2860, 2236, 1732, 1694, 1652, 1520, 1488, 1412, 1312, 1286, 1236, 1157, 1038, 1008, 847, 823, 761, 699, 560 cm-1
MS(ES+) m/z: 469(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 445(M-H)-
【実施例２７】
【０１３３】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(2-クロロフェニル)-PGE1 （化合物43）【０１３４】
【化４０】
2006137472.tif 000045
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.22-1.84(m, 6H), 2.13-2.33(m, 5H), 2.21(dd, J=18.4,9.1Hz, 1H), 2.53-2.80(m, 2H), 3.08-3.29(m, 1H), 3.14(dd, J=13.4,6.9Hz, 1H), 3.24(dd, J=13.4,6.9Hz, 1H), 4.20-4.32(m, 1H), 4.69-4.82(m, 1H), 5.79-5.90(m, 1H), 6.98-7.12(m, 1H), 7.18-7.43(m, 4H)
IR(neat): 3382, 2934, 2861, 2237, 1732, 1694, 1652, 1573, 1475, 1444, 1312, 1283, 1159, 1053, 1041, 985, 874, 754, 684, 548 cm-1
MS(ES+) m/z: 427(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 403(M-H)+
【実施例２８】
【０１３５】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(4-クロロフェニル)-PGE1 （化合物45）【０１３６】
【化４１】
2006137472.tif 000046
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.15-1.90(m, 7H), 2.13-2.32(m, 6H), 2.55-2.65(m, 1H), 2.74(dd, J=18.9,7.4Hz, 1H), 2.97(d, J=6.4Hz, 2H), 4.20-4.35(m, 1H), 4.55-4.65(m, 1H), 5.82(d, J=13.9Hz, 1H), 6.97-7.10(m, 1H), 7.18-7.33(m, 4H)
IR(neat): 3382, 2933, 2861, 2236, 1739, 1694, 1652, 1493, 1408, 1282, 1158, 1090, 1036, 1016, 985, 841, 808, 671, 548 cm-1
MS(ES+) m/z: 427(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 403(M-H)-
【実施例２９】
【０１３７】
15(αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-メトキシフェニル)-PGE1 （化合物46）【０１３８】
【化４２】
2006137472.tif 000047
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 0.96-3.10(m, 16H), 2.21(dd, J=18.7,9.2Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 4.17-4.30(m, 1H), 4.56-4.68(m, 1H), 5.77-5.88(m, 1H), 6.73-7.30(m, 5H)
IR(neat):3387,2934,2860,2236,1741,1695,1651,1603,1585,1490,1454,1437,1313,1258,1154,1080,1042,994,876,779,746,696,555 cm-1
MS(ES+) m/z: 423(M+Na)+
MS(ES-) m/z: 399(M-H)+
【実施例３０】
【０１３９】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-フェニル-PGE1 （化合物47）【０１４０】
【化４３】
2006137472.tif 000048
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.12-1.83(m, 8H), 2.12-2.30(m, 5H), 2.52-2.63(m, 1H), 2.66-2.77(m, 1H), 2.94-3.10(m, 2H), 4.13-4.28(m, 1H), 4.62-4.69(m, 1H), 5.83(d, J=15.7Hz, 1H), 6.97-7.11(m, 1H), 7.20-7.37(m, 5H)
IR(neat): 3413, 3030, 2933, 2860, 2238, 1740, 1694, 1652, 1496, 1455, 1402, 1385, 1309, 1275, 1232, 1205, 1158, 1100, 1078, 1032, 989, 744, 701, 668, 547 cm-1
MS(ES+) m/z: 393(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 369(M-H)+
【実施例３１】
【０１４１】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-フルオロフェニル)-PGE1 （化合物48）【０１４２】
【化４４】
2006137472.tif 000049
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.15-1.84(m, 9H), 2.12-2.32(m, 3H), 2.21(dd, J=18.6,9.2Hz, 1H), 2.55-2.65(m, 6H), 2.73(dd, J=18.66,7.8Hz, 1H), 3.00(d, J=6.4Hz, 2H), 4.19-4.31(m, 1H), 4.59-4.69(m, 1H), 5.82(d, J=15.5Hz, 1H), 6.90-7.33(m, 5H)
IR(neat): 3412, 2933, 2861, 2236, 1739, 1694, 1652, 1618, 1589, 1488, 1448, 1403, 1310, 1274, 1249, 1142, 1099, 1077, 1037, 984, 868, 840, 783, 754, 520, 462, 425 cm-1
MS(ES+) m/z: 411(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 387(M-H)+
【実施例３２】
【０１４３】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-トリフルオロフェニル)-PGE1 （化合物49）【０１４４】
【化４５】
2006137472.tif 000050
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.18-1.84(m, 9H), 2.09-2.30(m, 4H), 2.54-2.79(m, 2H), 2.95-3.22(m, 2H), 4.18-4.30(m, 1H), 4.59-4.71(m, 1H), 5.74-5.87(m, 1H), 5.93-7.10(m, H), 7.35-7.60(m,4H)
IR(neat):3383,2935,2863,2236,1739,1694,1652,1493,1451,1418,1329,1287,1236,1201,1163,1124,1096,1075,1037,985,920,884,800,754,704,666,544 cm-1
MS(ES+) m/z: 461(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 437(M-H)+
【実施例３３】
【０１４５】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(2,5-ジクロロフェニル)-PGE1 （化合物50）【０１４６】
【化４６】
2006137472.tif 000051
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.16-1.86(m, 9H), 2.13-2.34(m, 4H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.02-3.25(m, 2H), 4.22-4.33(m, 1H), 4.68-4.77(m, 1H), 5.78-5.89(m, 1H), 6.96-7.12(m, 1H), 7.16-7.42(m, 3H)
IR(neat):3412,2934,2860,2237,1739,1694,1652,1588,1562,1467,1395,1310,1282,1233,1202,1157,1098,1048,985,878,813,728,667,551,466 cm-1
MS(ES+) m/z: 461(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 437(M-H)+
【実施例３４】
【０１４７】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3,4-ジクロロフェニル)-PGE1 （化合物51）【０１４８】
【化４７】
2006137472.tif 000052
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.05-2.41(m, 13H), 2.54-3.10(m, 4H), 4.14-4.33(m, 1H), 4.54-4.66(m, 1H), 5.74-5.87(m, 1H), 6.87-7.46(m, 4H)
MS(ES+) m/z: 461(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 437(M-H)+
【実施例３５】
【０１４９】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3-フラニルフェニル)-PGE1 （化合物52）【０１５０】
【化４８】
2006137472.tif 000053
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.20-1.80(m, 8H), 2.09-2.26(m, 3H), 2.17(dd, J=18.4,9.2Hz, 1H),  2.51-2.75(m, 1H), 2.68(dd, J=18.4,7.2Hz, 1H), 2.95-3.12(m, 2H), 4.15-4.27(m, 1H), 4.58-4.77(m, 1H), 5.80(d, J=15.4Hz, 1H), 6.47(dd, J=3.3,1.9Hz, 1H), 6.66(d, J=3.3Hz, 1H), 6.93-7.10(m, 1H), 7.16(d, J=7.7Hz, 1H), 7.33(t, J=7.7Hz, 1H), 7.44-7.48(m,1H), 7.56(d, J=7.7Hz, 1H), 7.61(s, 1H)
IR(neat): 3384, 2932, 2860, 2237, 1739, 1694, 1652, 1503, 1486, 1446, 1418, 1371, 1313, 1285, 1220, 1193, 1156, 1078, 1035, 1014, 985, 926, 886, 791, 738, 699, 667, 595 cm-1
MS(ES+) m/z: 459(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 435(M-H)+
【実施例３６】
【０１５１】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(2'-メチルビフェニル-3-イル)-PGE1 （化合物53）【０１５２】
【化４９】
2006137472.tif 000054
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.17-1.80(m, 8H), 2.08-2.35(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.50-2.71(m, 2H), 2.99-3.13(m, 2H), 4.08-4.22(m, 1H), 4.61-4.73(m, 1H), 5.82(d, J=15.5Hz, 1H), 6.95-7.10(m, 1H), 7.15-7.43(m, 8H)
IR(neat): 3412, 3020, 2932, 2860, 2234, 1742, 1695, 1651, 1477, 1421, 1402, 1385, 1311, 1284, 1232, 1158, 1076, 1031, 987, 799, 758, 728, 715, 666, 624, 464 cm-1
MS(ES+) m/z: 483(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 459(M-H)+
【実施例３７】
【０１５３】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(3'-メチルビフェニル-3-イル)-PGE1 （化合物54）【０１５４】
【化５０】
2006137472.tif 000055
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.19-1.80(m, 8H), 2.03-2.28(m, 5H), 2.41(s, 3H), 2.49-2.73(m, 2H), 2.98-3.22(m, 2H), 4.08-4.21(m, 1H), 4.60-4.73(m, 1H), 5.80(d, J=15.7Hz, 1H), 6.88-7.56(m, 9H)
IR(neat): 3385, 3030, 2928, 2859, 2235, 1742, 1694, 1652, 1604, 1581, 1475, 1461, 1417, 1311, 1284, 1234, 1158, 1091, 1036, 984, 882, 778, 700, 667, 552 cm-1
MS(ES+) m/z: 483(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 459(M-H)+
【実施例３８】
【０１５５】
15αβ-17,18,19,20-テトラノル-2,3,13,14-テトラデヒドロ-16-(4'-メチルビフェニル-3-イル)-PGE1 （化合物55）【０１５６】
【化５１】
2006137472.tif 000056
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δppm; 1.15-1.80(m, 9H), 2.03-2.35(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.49-2.70(m, 2H), 2.98-3.22(m, 2H), 4.08-4.23(m, 1H), 4.69(t, J=6.2Hz, 1H), 5.80(d, J=16.2Hz, 1H), 6.94-7.08(m, 1H), 7.17-7.57(m, 8H)
IR(neat): 3385, 3026, 2931, 2861, 2238, 1743, 1694, 1652, 1606, 1528, 1484, 1434, 1418, 1402, 1312, 1285, 1234, 1188, 1157, 1095, 1078, 1035, 985, 824, 787, 759, 708, 667, 558 cm-1
MS(ES+) m/z: 483(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 459(M-H)+【０１５７】
試験例１［抗炎症活性］
文献（Takayama, K., ら(2002). Prostaglandin E2 suppresses chemokine production in human macrophages through the EP4 receptor. J Biol Chem 277, 44147-44154.）記載の方法にしたがい抗炎症活性を求めた。具体的には、ヒト末梢血単球を精製し1週間培養しマクロファージに分化させた。分化マクロファージに評価化合物を10ｎM最終濃度になるように添加し30分間培養した。培養後、大腸菌由来リポポリサッカライド（LPS）を最終濃度5ng/mlになるように添加し、さらに18時間培養した。培養後、細胞上清を回収し、ケモカイン（MIP-1β）産生量をELISA法にて測定した。抗炎症活性の陰性対照としては媒体溶液を、陽性対照としてはPGE2を用いた。陰性対照を添加した際のMIP-1β産生量を100％として、それぞれの化合物10ｎMを加えて培養した時の残存MIP-1β量（％of control）とした。結果を試験例２と合わせて表２に示した。【０１５８】
試験例２［cAMP産生量の測定］
分化マクロファージに評価化合物を1〜1000ｎM最終濃度になるように添加し45分間培養した。培養後、細胞を破砕し、細胞内のｃAMPをEIA法にて定量した。1000nMPGE2を同一条件下で処理した時のcAMP量を100％とした際、それぞれの化合物のED50値を算出した。結果を、試験例１と合わせて表２に示した。【０１５９】
【表２】
2006137472.tif 000057
【０１６０】
表から明らかなように、本発明の化合物は強力な抗炎症活性を有する一方、cAMP産生は非常に低い化合物であることがわかった。【０１６１】
試験例３［各種サイトカイン/ケモカイン産生に対する化合物の産生抑制効果］
文献（Takayama, K., ら(2002). Prostaglandin E2 suppresses chemokine production in human macrophages through the EP4 receptor. J Biol Chem 277, 44147-44154.）記載の方法に従って行った。具体的には、精製したヒト末梢血単球を1週間培養しマクロファージに分化させた。分化マクロファージに評価化合物を0．1〜100ｎM最終濃度になるように添加し30分間培養した。培養後、大腸菌由来リポポリサッカライド（LPS）を最終濃度5ng/mlになるように添加し、さらに18時間培養した。培養後、細胞上清を回収し、サイトカイン（TNFα）、ケモカイン（MCP-1、MIP-1β）産生量をELISA法にて測定した。抗炎症活性の陰性対照としては媒体溶液を、陽性対照としてはPGE2を用いた。陰性対照を添加した際のサイトカイン産生量を100％として、それぞれの化合物の産生阻害濃度（IC50値）を算出した。結果を表３に示した。【０１６２】
【表３】
2006137472.tif 000058
【０１６３】
表から明らかなように、本発明の化合物は各種サイトカインの産生を強力に抑制した。【０１６４】
試験例４［敗血症における血清サイトカイン産生抑制効果］
BALB/ｃマウスにD-Galactosamine 450mg/kg 腹腔内投与 と同時に Indomethacine 3mg/kg経口投与を行い65min 放置したのちLPS 500μg/kg腹腔内投与し、敗血症を発症させた。被験化合物はLPS 腹腔内投与の1min前にリン酸緩衝液に溶解し皮下投与した。【０１６５】
1．5時間後の血清中のTNFα量を測定した。統計処理はDunnett法を用いて行った。【０１６６】
結果を図１に示した。【０１６７】
図１から明らかなように、本発明の化合物は敗血症における血清サイトカイン産生を強力に抑制することがわかった。【０１６８】
試験例５［心筋梗塞巣中のMCP-1発現に対する効果］
麻酔したラットに人工呼吸器を接続後、開胸手術を行い、心臓を露出させた。スネアー法にて冠動脈の起始部から 3-4 mm 遠位部を結さくし、心筋を30 分虚血状態としたのち、再灌流することにより、心筋梗塞後の再灌流障害を誘発させた。再灌流24時間後、梗塞領域を切除し、蛋白分解酵素阻害剤、界面活性剤含有のTris緩衝液中で組織を破砕し、遠心分離により可溶性分画を得た。可溶性分画の総蛋白質量はＢＣＡ法で測定した。可溶性分画のＭＣＰ−１量はＥＬＩＳＡ法にて測定した。被験化合物（化合物３４）は再灌流5分前、6時間後、12時間後の3回リン酸緩衝液に溶解し皮下投与した。結果を図2に示した。【０１６９】
図２から明らかなように、本発明の化合物は心筋梗塞巣中のMCP-1発現量を顕著に抑制した。
【産業上の利用可能性】
【０１７０】
本発明の化合物は優れた抗炎症活性を有するため、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、乾癬、喘息、肝炎、腎炎、粥状動脈硬化症、心筋炎、敗血症、心筋梗塞、臓器移植時の拒絶、経皮的経血管的冠動脈形成術後の血管内膜肥厚などの疾患に対して有用であり、血圧降下等の副作用の少ない薬剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】敗血症における血清サイトカイン産生抑制効果を示した図であり縦軸に血清中のTNFα量(ng/ml)、横軸に化合物名および投与量（mg/Kg）を示した。なお、図中「***」はP<0．005を示す。
【図２】ラット心筋梗塞巣中のMCP-1発現に対する効果を示した図であり、縦軸にMCP-1蛋白量(ng/protein mg)、横軸に薬物投与量を示した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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