(57)【要約】  医薬として有用な下記式（１）：2007034881.tif 000168［式中、Ｒ1は、置換もしくは無置換のアルキル基等を表し、Ｘは、酸素原子等を表し、Ａは、１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の置換もしくは無置換の飽和または不飽和の含窒素ヘテロ環を表し、Ｌ1およびＬ2は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合等を表し、Ｒ2は、置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。]で表されるアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2007034881.tif 000167
［式中、
Ｒ1は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ4（但しＲ4は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。）、ＳＯ、ＳＯ2または単結合を表し、
Ａは、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の置換もしくは無置換の飽和または不飽和の含窒素ヘテロ環を表し、そして
Ｌ1およびＬ2は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、当該アルキレンにおける任意の１〜３個のメチレン基は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ5（但しＲ5は水素原子またはアルキル基を表す。）、ＳＯ、ＳＯ2またはカルボニル基で置換されていてもよい。］
で表されるアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2における、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基および置換シクロアルキル基が以下の群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており：
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基および３〜８員のシクロアルキル基からなる群（該シクロアルキル基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。）、
上記置換アミノ基、置換カルバモイル基および置換スルファモイル基における置換基が、以下の（ａ’）からなる群から選択される１または２の置換基または（ｂ’）からなる基であり：
（ａ’）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基および３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）；
（ｂ’）２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基（該含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数2〜６のアルコキシカルボニル基または炭素数2〜６のアルキルカルボニル基で置換されていてもよい。）、
Ａが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数2〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基および炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1における置換アルキル基、置換アルケニル基および置換アルキニル基は、以下の(a)〜(c)からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており：
(a) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、およびメルカプト基；
(b) 炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数1〜６のアルキルスルホニル基、炭素数1〜６のアルキルスルフィニル基、および炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数１〜６のアルキルスルホニル基からなる群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい。）；
(c) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(j)、(k)および(l)からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の(d)、(e)および(f)からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基および置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の(g)、(h)および（i)からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい。）；
Ｒ1における置換シクロアルキル基は、以下の(d)〜(f)からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており;
(d) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のハロアルキル基、および炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(e) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、１〜６の炭素数アルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、および炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数１〜６のアルキルスルホニル基からなる群から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。）；
(f) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(j)、(k)および(l)からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基および置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基（この群の基は、以下の(g)、(h)および（i)からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい。）；
Ｒ1における置換アリール基および置換ヘテロアリール基が、以下の(g)〜(i)から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており：
(g) ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、および炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(h) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基および４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数１〜６のアルキルスルホニル基からなる群から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。）；
(i) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(j)、(k)および(l)からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。）；
上記(a)〜(i)における置換アミノ基、置換カルバモイル基および置換スルファモイル基が、以下の(j)〜(l)からなる群から独立して選択される１または２の置換基で置換されており：
(j) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、および３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基およびアルキルスルホニル基からなる群から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。）；
(k) ６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールオキシカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、および５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基または炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
(l) ２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基（該含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数2〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜６のアルキルカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基または炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
請求項１に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
式（１）において、Ａが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１−オキシドまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドである、請求項１または２に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
式（１）において、Ｒ2が炭素数１〜４のアルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
式（１）において、Ｒ2がメチル基である、請求項４に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
式（１）において、Ｒ2が置換もしくは無置換のアミノ基で置換された炭素数２〜６のアルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
式（１）において、Ｌ1が次式：
（ＣＨ2）n−（Ｙ1）m−（ＣＨ2）la
〔式中、Ｙ1は酸素原子またはＮＲ5'（但しＲ5'は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表し、ｎおよびｌaは独立して、０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表す。〕
であり、Ｌ2が単結合、炭素数１〜４の直鎖アルキレンである、請求項１〜６のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩：
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-{4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エトキシ]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[6-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[7-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[8-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(4-メトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン -1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(4-メトキシカルボニルメチルモルフォリン-2-イルメチル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イルメチル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イロキシ)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルメチルオキシ]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(3-{1-[4-(ジメチルアミノ)プロポキシカルボニルメチル]ピペリジン-4-イルメトキシ}プロピル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-3-イルメチル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-3-イルメチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(1-メトキシカボニルメチルピペリジン-4-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-2-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)モルホリン-2-イル]エチル}-8-オキソアデニン； 
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{5-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(3-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-{4-(2-カルボキシエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[3-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(3-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[2-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル) エトキシ]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{6-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{7-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{8-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(4-ヒドロキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン； 
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[4-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン -1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(1-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-4-イロキシ)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[1-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルメチルオキシ]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-3-イルメチル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{[1-(3-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[(R)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]エチル}-8-オキソアデニン； 
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-カルボキシピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン  フマル酸塩；および
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9- [2-(4-メトキシカルボニルメチルピペラジン−１−イル）エチル] -8-オキソアデニン。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、TLR７機能亢進剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウイルス性疾患または癌の治療剤または予防剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症または皮膚炎の治療剤または予防剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、または癌等の治療剤または予防剤として有用な、新規なアデニン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌、ウイルスまたは寄生虫などの異物が生体内に侵入した場合、それらを排除するために免疫系が存在する。獲得免疫系では、異物が侵入すると樹状細胞（DC）等の抗原提示細胞による抗原プロセシングが行われ、DC/Th細胞の相互作用を介してナイーブTh細胞は、生体内で免疫応答の中心的役割を担っているTh1細胞あるいはTh2細胞に機能分化する。この過程においてTh1細胞あるいは Th2細胞の一方向に免疫バランスが偏向した場合、免疫疾患が発症すると考えられている。
すなわち、アレルギー疾患患者の生体内では、Th2細胞が分泌するインターロイキン−4（IL−4）およびインターロイキン−5（IL−5）などのサイトカインが過剰に分泌されており、Th2細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー性疾患の治療剤となることが期待できる。また、Th1細胞の免疫応答が亢進する化合物は、ウイルス性疾患や癌等の治療剤または予防剤となることが期待される。【０００３】
ところで、自然免疫系は、最近まで非特異的な貧食作用によるものと考えられていたが、Toll様受容体（Toll-like receptor （TLR））の存在が明らかとなり、自然免疫活性化の主要な部分はTLRを介して行われていることが判明している。また、ＴＬＲはリガンドを認識すると、IL-12、TNF などの炎症性サイトカインを誘導し、IL-12 は、ナイーブT細胞を Th1細胞へと分化誘導することから、TLRのリガンドは、Th1/Th2分化調節剤として機能を有しており、免疫疾患の治療または予防に有用であると期待できる。実際に喘息、アトピー性皮膚炎などの患者ではTh2細胞が優位であることが知られており、TLR9アゴニストである微生物由来のDNA（CpG DNA）が喘息をターゲットとして、臨床試験が行われている。また、TLR7/8のアゴニストであるイミダゾキノリン誘導体（特許文献１を参照）もTh2サイトカインであるインターロイキン−4（IL−4）およびインターロイキン−5（IL−5）の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物モデルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
一方、ウイルス性疾患やアレルギー性疾患等の免疫病に有効なアデニン骨格を有する化合物としては、特許文献２〜４に記載された化合物等が知られている。
【特許文献１】米国特許第4689338号明細書
【特許文献２】国際公開第98/01448号パンフレット
【特許文献３】国際公開第99/28321号パンフレット
【特許文献４】国際公開第04/029054号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、TLR活性化剤、さらに詳しくはTLR7活性化剤として作用する、新規なアデニン化合物、並びにこれを有効成分とする、免疫調節剤、例えば、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患、B型肝炎、C型肝炎、HIVまたはHPV等のウイルス性疾患、細菌感染症、癌または皮膚炎等の治療または予防に用いられる薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、優れたTLR活性化作用を有し、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患もしくは癌等の免疫疾患治療剤または予防剤を得るべく、鋭意検討した結果、本発明の新規なアデニン化合物を見出した。すなわち、本発明の化合物は、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、または癌等の治療剤または予防剤として有効である。
本発明は上記の知見をもとに完成するに至ったものである。【０００６】
すなわち、本発明は、以下に挙げる発明に関する。
［１］  式（１）：
【化１】
2007034881.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基または置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ4（但しＲ4は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す）、ＳＯ、ＳＯ2または単結合を表し、
Ａは、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の置換もしくは無置換の飽和または不飽和の含窒素ヘテロ環を表し、そして
Ｌ1およびＬ2は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、当該アルキレンにおける任意の１〜３個のメチレン基は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ5（但しＲ5は水素原子またはアルキル基を表す。）、ＳＯ、ＳＯ2またはカルボニル基で置換されていてもよい。］
で表されるアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。【０００７】
［２］  Ｒ2における、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基および置換シクロアルキル基が以下の群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており：
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基および３〜８員のシクロアルキル基からなる群（該シクロアルキル基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。）
前記置換アミノ基、置換カルバモイル基および置換スルファモイル基における置換基が、以下の（ａ’）からなる群から独立して選択される１または２の置換基または（ｂ’）からなる基であり：
（ａ’）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基および３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）；
（ｂ’）２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１または２個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基（該含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数2〜６のアルコキシカルボニル基または炭素数2〜６のアルキルカルボニル基で置換されていてもよい。）、【０００８】
Ａが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数2〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基および炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1における置換アルキル基、置換アルケニル基および置換アルキニル基は、以下の(a)〜(c)からなる群から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており：
(a) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、およびメルカプト基；
(b) 炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数1〜６のアルキルスルホニル基、炭素数1〜６のアルキルスルフィニル基、および炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数１〜６のアルキルスルホニル基からなる群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい。）；
(c) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(j)、(k)および(l)からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の(d)、(e)および(f)からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基および置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の(g)、(h)および（i)から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい。）；【０００９】
Ｒ1における置換シクロアルキル基は、以下の(d)〜(f)から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており：
(d) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のハロアルキル基、および炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(e) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、１〜６の炭素数アルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、および炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数１〜６のアルキルスルホニル基からなる群から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。）；
(f) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(j)、(k)および(l)からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）、および置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基および置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基（この群の基は、以下の(g)、(h)および（i)からなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい。）；【００１０】
Ｒ1における置換アリール基および置換ヘテロアリール基が、以下の(g)〜(i)から独立して選択される１または複数の置換基で置換されており：
(g) ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、および炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
(h) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基および４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。）；
(i)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の(j)、(k)および(l)からなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。）；【００１１】
上記(a)〜(i)における置換アミノ基、置換カルバモイル基および置換スルファモイル基が、以下の(j)〜(l)からなる群から独立して選択される１または２の置換基で置換されており：
(j) 炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基および炭素数１〜６のアルキルスルホニル基からなる群から選択される１または複数の基で置換されていてもよい。）；
(k) ６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールオキシカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、および５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基または炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；【００１２】
(l) ２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基（該含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数2〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜６のアルキルカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基または炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
上記［１］に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
［３］  式（１）において、Ａが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１−オキシドまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドである、上記［１］または［２］に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
［４］  式（１）において、Ｒ2が炭素数１〜４のアルキル基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
［５］  式（１）において、Ｒ2がメチル基である、上記［４］に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
［６］  式（１）において、Ｒ2が置換もしくは無置換のアミノ基で置換された炭素数２〜６のアルキル基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。【００１３】
［７］  式（１）において、Ｌ1が次式：
（ＣＨ2）n−（Ｙ1）m−（ＣＨ2）la
〔式中、Ｙ1は酸素原子またはＮＲ5'（但しＲ5'は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表し、ｎおよびｌaは独立して、０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表す。〕
であり、Ｌ2が単結合、または炭素数１〜４の直鎖アルキレンである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
［８］  以下の化合物群から選択される、上記［１］に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩：
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-{4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；【００１４】
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エトキシ]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[6-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[7-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[8-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(4-メトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン -1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(4-メトキシカルボニルメチルモルフォリン-2-イルメチル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イルメチル)-8-オキソアデニン；【００１５】
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イロキシ)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルメチルオキシ]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(3-{1-[4-(ジメチルアミノ)プロポキシカルボニルメチル]ピペリジン-4-イルメトキシ}プロピル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-3-イルメチル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-3-イルメチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(1-メトキシカボニルメチルピペリジン-4-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-2-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)モルホリン-2-イル]エチル}-8-オキソアデニン； 
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{5-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル}-8-オキソアデニン；【００１６】
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(3-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-{4-(2-カルボキシエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[3-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(3-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[2-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル) エトキシ]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{6-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル}-8-オキソアデニン；【００１７】
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{7-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{8-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(4-ヒドロキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン； 
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[4-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン -1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(1-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-4-イロキシ)プロピル]-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[1-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルメチルオキシ]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-3-イルメチル)-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{[1-(3-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}-8-オキソアデニン；【００１８】
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[(R)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]エチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-カルボキシピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン；
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン  フマル酸塩；および
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9- [2-(4-メトキシカルボニルメチルピペラジン−１−イル）エチル] -8-オキソアデニン。【００１９】
［９］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１０］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、TLR7機能亢進剤。
［１１］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
［１２］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウイルス性疾患または癌の治療剤または予防剤。
［１３］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症または皮膚炎の治療剤または予防剤。
［１４］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、または癌等の治療剤または予防剤として有用な、新規なアデニン化合物を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、または塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２-メチルプロピル基、１-メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、３-メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、2-エチルヘキシル基、ノニル基、またはデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、炭素数２〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、プロペニル基、１−メチルエテニル基、ブテニル基、２−メチルプロペニル基、１−メチルプロペニル基、ペンテニル基、３−メチルブテニル基、２−メチルブテニル基、１−エチルプロペニル基、ヘキセニル基、４−メチルペンテニル基、３−メチルペンテニル基、２−メチルペンテニル基、１−メチルペンテニル基、３，３−ジメチルブテニル基、１，２−ジメチルブテニル基、ヘプテニル基、１−メチルヘキセニル基、１−エチルペンテニル基、オクテニル基、１−メチルヘプテニル基、2−エチルヘキセニル基、ノネニル基、またはデセニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。【００２２】
「アルキニル基」としては、炭素数２〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、３−メチルブチニル基、ヘキシニル基、４−メチルペンチニル基、３−メチルペンチニル基、３，３−ジメチルブチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、３−メチルヘプチニル基、３−エチルヘキシニル基、ノニル基、またはデシニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。【００２３】
「シクロアルキル基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基が挙げられる。
「シクロアルコキシ基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルコキシ基が挙げられる。具体的には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、またはシクロオクチルオキシ基が挙げられる。【００２４】
「アリール基」としては、６〜１０員のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、または２−ナフチル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、またはオキサゾリル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学的に安定であれば任意の炭素原子または窒素原子上で結合してよい。
「飽和ヘテロ環基」としては、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基が挙げられ、該硫黄原子は１または２個の酸素原子で置換されていてもよい。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学的に安定であれば任意の炭素原子または窒素原子上で結合してよい。好ましくは４〜８員の単環性の飽和ヘテロ環基が挙げられる。【００２５】
「アルキレン」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−メチルテトラメチレン、または３−メチルペンタメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキレンを挙げることができる。【００２６】
「ハロアルキル基」としては、１〜５個の同一または異なるハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２-メチルプロポキシ基、１-メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペントキシ基、３-メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、オクチルオキシ基、１−メチルヘプチルオキシ基、2-エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、またはデシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、１〜５個の同一または異なるハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。【００２７】
「アルキルチオ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ基が挙げられる。具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、２-メチルプロピルチオ基、１-メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、３-メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、ヘプチルチオ基、１−メチルヘキシルチオ基、１−エチルペンチルチオ基、オクチルチオ基、１−メチルヘプチルチオ基、2-エチルヘキシルチオ基、ノニルチオ基、またはデシルチオ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数１〜４のアルキルチオ基が挙げられる。【００２８】
「アルキルカルボニル基」、「アルキルカルボニルオキシ基」、「アルキルスルホニル基」もしくは「アルキルスルフィニル基」にける「アルキル」としては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」として具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２-メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３-メチルブタノイル基、２−メチルブタノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル（ピバロイル）基、ヘキサノイル基、４−メチルペンタノイル基、３−メチルペンタノイル基、２−メチルペンタノイル基、３，３−ジメチルブタノイル基、２，２−ジメチルブタノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、、2-エチルヘキサノイル基、ノナノイル基、またはデカノイル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニル基が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」として具体的には、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、２-メチルプロパノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、３-メチルブタノイルオキシ基、２−メチルブタノイルオキシ基、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ（ピバロイルオキシ）基、ヘキサノイルオキシ基、４−メチルペンタノイルオキシ基、３−メチルペンタノイルオキシ基、２−メチルペンタノイルオキシ基、３，３−ジメチルブタノイルオキシ基、２，２−ジメチルブタノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、、2-エチルヘキサノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、またはデカノイルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。【００２９】
「アルキルスルホニル基」として具体的には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、２-メチルプロピルスルホニル基、１-メチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルエチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、３-メチルブチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルプロピルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、１−メチルヘキシルスルホニル基、１−エチルペンチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、１−メチルヘプチルスルホニル基、2-エチルヘキシルスルホニル基、ノニルスルホニル基、またはデシルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルホニル基が挙げられる。【００３０】
「アルキルスルフィニル基」として具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、１−メチルエチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、２-メチルプロピルスルフィニル基、１-メチルプロピルスルフィニル基、１，１−ジメチルエチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、３-メチルブチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、４−メチルペンチルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、ヘプチルスルフィニル基、１−メチルヘキシルスルフィニル基、１−エチルペンチルスルフィニル基、オクチルスルフィニル基、１−メチルヘプチルスルフィニル基、2-エチルヘキシルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、またはデシルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルフィニル基が挙げられる。【００３１】
「アルコキシカルボニル基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、１−メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、２-メチルプロポキシカルボニル基、１-メチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、３-メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、１−メチルヘキシルオキシカルボニル基、１−エチルペンチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、１−メチルヘプチルオキシカルボニル基、2-エチルヘキシルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、またはデシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
「アルケニルオキシ基」、「アルケニルカルボニル基」、「アルケニルカルボニルオキシ基」、「アルケニルスルホニル基」、「アルケニルスルフィニル基」および「アルケニルオキシカルボニル基」における「アルケニル」としては、前記アルケニル基と同じものが挙げられる。【００３２】
「アルケニルオキシ基」として、具体的にはエテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、１−メチルエテニルオキシ基、ブテニルオキシ基、２−メチルプロペニルオキシ基、１−メチルプロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、３−メチルブテニルオキシ基、２−メチルブテニルオキシ基、１−エチルプロペニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、４−メチルペンテニルオキシ基、３−メチルペンテニルオキシ基、２−メチルペンテニルオキシ基、１−メチルペンテニルオキシ基、３，３−ジメチルブテニルオキシ基、１，２−ジメチルブテニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、１−メチルヘキセニルオキシ基、１−エチルペンテニルオキシ基、オクテニルオキシ基、１−メチルヘプテニルオキシ基、2−エチルヘキセニルオキシ基、ノネニルオキシ基、またはデセニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルケニルオキシ基が挙げられる。
「アルケニルカルボニル基」として具体的には、エテニルカルボニル基、プロペニルカルボニル基、１−メチルエテニルカルボニル基、ブテニルカルボニル基、２−メチルプロペニルカルボニル基、１−メチルプロペニルカルボニル基、ペンテニルカルボニル基、３−メチルブテニルカルボニル基、２−メチルブテニルカルボニル基、１−エチルプロペニルカルボニル基、ヘキセニルカルボニル基、４−メチルペンテニルカルボニル基、３−メチルペンテニルカルボニル基、２−メチルペンテニルカルボニル基、１−メチルペンテニルカルボニル基、３，３−ジメチルブテニルカルボニル基、１，２−ジメチルブテニルカルボニル基、ヘプテニルカルボニル基、１−メチルヘキセニルカルボニル基、１−エチルペンテニルカルボニル基、オクテニルカルボニル基、１−メチルヘプテニルカルボニル基、2−エチルヘキセニルカルボニル基、ノネニルカルボニル基、またはデセニルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜５のアルケニルカルボニル基が挙げられる。
「アルケニルカルボニルオキシ基」として具体的には、上記「アルケニルカルボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルケニルカルボニルオキシ基が挙げられる。【００３３】
「アルケニルスルホニル基」として具体的には、エテニルスルホニル基、プロペニルスルホニル基、１−メチルエテニルスルホニル基、ブテニルスルホニル基、２−メチルプロペニルスルホニル基、１−メチルプロペニルスルホニル基、ペンテニルスルホニル基、３−メチルブテニルスルホニル基、２−メチルブテニルスルホニル基、１−エチルプロペニルスルホニル基、ヘキセニルスルホニル基、４−メチルペンテニルスルホニル基、３−メチルペンテニルスルホニル基、２−メチルペンテニルスルホニル基、１−メチルペンテニルスルホニル基、３，３−ジメチルブテニルスルホニル基、１，２−ジメチルブテニルスルホニル基、ヘプテニルスルホニル基、１−メチルヘキセニルスルホニル基、１−エチルペンテニルスルホニル基、オクテニルスルホニル基、１−メチルヘプテニルスルホニル基、2−エチルヘキセニルスルホニル基、ノネニルスルホニル基、またはデセニルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルケニルスルホニル基が挙げられる。
「アルケニルスルフィニル基」として具体的には、エテニルスルフィニル基、プロペニルスルフィニル基、１−メチルエテニルスルフィニル基、ブテニルスルフィニル基、２−メチルプロペニルスルフィニル基、１−メチルプロペニルスルフィニル基、ペンテニルスルフィニル基、３−メチルブテニルスルフィニル基、２−メチルブテニルスルフィニル基、１−エチルプロペニルスルフィニル基、ヘキセニルスルフィニル基、４−メチルペンテニルスルフィニル基、３−メチルペンテニルスルフィニル基、２−メチルペンテニルスルフィニル基、１−メチルペンテニルスルフィニル基、３，３−ジメチルブテニルスルフィニル基、１，２−ジメチルブテニルスルフィニル基、ヘプテニルスルフィニル基、１−メチルヘキセニルスルフィニル基、１−エチルペンテニルスルフィニル基、オクテニルスルフィニル基、１−メチルヘプテニルスルフィニル基、2−エチルヘキセニルスルフィニル基、ノネニルスルフィニル基、またはデセニルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルケニルスルフィニル基が挙げられる。【００３４】
「アルケニルオキシカルボニル基」として具体的には、エテニルオキシカルボニル基、プロペニルオキシカルボニル基、１−メチルエテニルオキシカルボニル基、ブテニルオキシカルボニル基、２−メチルプロペニルオキシカルボニル基、１−メチルプロペニルオキシカルボニル基、ペンテニルオキシカルボニル基、３−メチルブテニルオキシカルボニル基、２−メチルブテニルオキシカルボニル基、１−エチルプロペニルオキシカルボニル基、ヘキセニルオキシカルボニル基、４−メチルペンテニルオキシカルボニル基、３−メチルペンテニルオキシカルボニル基、２−メチルペンテニルオキシカルボニル基、１−メチルペンテニルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブテニルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブテニルオキシカルボニル基、ヘプテニルオキシカルボニル基、１−メチルヘキセニルオキシカルボニル基、１−エチルペンテニルオキシカルボニル基、オクテニルオキシカルボニル基、１−メチルヘプテニルオキシカルボニル基、2−エチルヘキセニルオキシカルボニル基、ノネニルオキシカルボニル基、またはデセニルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。【００３５】
「アルキニルオキシ基」、「アルキニルカルボニル基」、「アルキルカルボニルオキシ基」、「アルキニルスルホニル基」、「アルキニルスルフィニル基」および「アルキニルオキシカルボニル基」における「アルキニル」としては、前記アルキニル基と同じものが挙げられる。
「アルキニルオキシ基」として具体的には、エチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、３−メチルブチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、４−メチルペンチニルオキシ基、３−メチルペンチニルオキシ基、３，３−ジメチルブチニルオキシ基、ヘプチニルオキシ基、オクチニルオキシ基、３−メチルヘプチニルオキシ基、３−エチルヘキシニルオキシ基、ノニルオキシ基、またはデシニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基が挙げられる。【００３６】
「アルキニルカルボニル基」として具体的には、エチニルカルボニル基、プロピニルカルボニル基、ブチニルカルボニル基、ペンチニルカルボニル基、３−メチルブチニルカルボニル基、ヘキシニルカルボニル基、４−メチルペンチニルカルボニル基、３−メチルペンチニルカルボニル基、３，３−ジメチルブチニルカルボニル基、ヘプチニルカルボニル基、オクチニルカルボニル基、３−メチルヘプチニルカルボニル基、３−エチルヘキシニルカルボニル基、ノニルカルボニル基、またはデシニルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルキニルカルボニル基が挙げられる。
「アルキニルカルボニルオキシ基」として具体的には、上記「アルキニルカルボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルキニルカルボニルオキシ基が挙げられる。
「アルキニルスルホニル基」として具体的には、エチニルスルホニル基、プロピニルスルホニル基、ブチニルスルホニル基、ペンチニルスルホニル基、３−メチルブチニルスルホニル基、ヘキシニルスルホニル基、４−メチルペンチニルスルホニル基、３−メチルペンチニルスルホニル基、３，３−ジメチルブチニルスルホニル基、ヘプチニルスルホニル基、オクチニルスルホニル基、３−メチルヘプチニルスルホニル基、３−エチルヘキシニルスルホニル基、ノニルスルホニル基、またはデシニルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルキニルスルホニル基が挙げられる。【００３７】
「アルキニルスルフィニル基」として具体的には、エチニルスルフィニル基、プロピニルスルフィニル基、ブチニルスルフィニル基、ペンチニルスルフィニル基、３−メチルブチニルスルフィニル基、ヘキシニルスルフィニル基、４−メチルペンチニルスルフィニル基、３−メチルペンチニルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチニルスルフィニル基、ヘプチニルスルフィニル基、オクチニルスルフィニル基、３−メチルヘプチニルスルフィニル基、３−エチルヘキシニルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、またはデシニルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルキニルスルフィニル基が挙げられる。【００３８】
「アルキニルオキシカルボニル基」として具体的には、エチニルオキシカルボニル基、プロピニルオキシカルボニル基、ブチニルオキシカルボニル基、ペンチニルオキシカルボニル基、３−メチルブチニルオキシカルボニル基、ヘキシニルオキシカルボニル基、４−メチルペンチニルオキシカルボニル基、３−メチルペンチニルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチニルオキシカルボニル基、ヘプチニルオキシカルボニル基、オクチニルオキシカルボニル基、３−メチルヘプチニルオキシカルボニル基、３−エチルヘキシニルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、またはデシニルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルキニルオキシカルボニル基が挙げられる。【００３９】
「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルカルボニルオキシ基」、「シクロアルキルスルホニル基」および「シクロアルキルスルフィニル基」における「シクロアルキル」としては、前記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」として具体的には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、またはシクロオクチルカルボニル基が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニルオキシ基」として具体的には、上記「シクロアルキルカルボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。具体的には、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、シクロヘプチルカルボニルオキシ基、またはシクロオクチルカルボニルオキシ基が挙げられる。
「シクロアルキルスルホニル基」として具体的には、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、またはシクロオクチルスルホニル基が挙げられる。
「シクロアルキルスルフィニル基」として具体的には、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、またはシクロオクチルスルフィニル基が挙げられる。
「シクロアルコキシカルボニル基」における「シクロアルコキシ」としては、前記シクロアルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、またはシクロオクチルオキシカルボニル基が挙げられる。【００４０】
「アリールオキシ基」、「アリールカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールカルボニルオキシ基」、「アリールスルホニル基」および「アリールスルフィニル基」におけるアリールとしては前記アリール基と同じものが挙げられる。具体的な「アリールオキシ基」としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基または２−ナフトキシ基が挙げられる。具体的な「アリールカルボニル基」としては、ベンゾイル基、１−ナフタロイル基または２−ナフタロイル基が挙げられる。具体的な「アリールオキシカルボニル基」としては、フェノキシカルボニル基、１−ナフトキシカルボニル基または２−ナフトキシカルボニル基が挙げられる。具体的な「アリールカルボニルオキシ基」としては、ベンゾイルオキシ基、１−ナフトイルオキシ基または２−ナフトイルオキシ基が挙げられる。具体的な「アリールスルホニル基」としてはフェニルスルホニル基、1-ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基が挙げられる。具体的な「アリールスルフィニル基」としては、フェニルスルフィニル基、１−ナフチルスルフィニル基、２-ナフチルスルフィニル基が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールカルボニルオキシ基」、「ヘテロアリールスルホニル基」および「ヘテロアリールスルフィニル基」におけるヘテロアリールとしては前記へテロアリール基と同じものが挙げられる。具体的な「ヘテロアリールオキシ基」としては、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールカルボニル基」としては、ピロリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基等が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールオキシカルボニル基」としては、ピロリルオキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基、ピラジニルオキシカルボニル基、ピリミジニルオキシカルボニル基、ピリダジニルオキシカルボニル基、フリルオキシカルボニル基、チエニルオキシカルボニル基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールカルボニルオキシ基」としては、ピロリルカルボニルオキシ基、ピリジルカルボニルオキシ基、ピラジニルカルボニルオキシ基、ピリミジニルカルボニルオキシ基、ピリダジニルカルボニルオキシ基、フリルカルボニルオキシ基、チエニルカルボニルオキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールスルホニル基」としては、ピロリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、フリルスルホニル基、チエニルスルホニル基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールスルフィニル基」としては、ピロリルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィニル基、フリルスルフィニル基、チエニルスルフィニル基が挙げられる。【００４１】
Ａにおける「飽和または不飽和の含窒素ヘテロ環」としては、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子（少なくとも1個は窒素原子である。）を含む４〜８員、好ましくは４〜７員の飽和または不飽和の含窒素ヘテロ環が挙げられ、該硫黄原子は１または２個酸素原子で置換されていてもよい。ここでＡにおける「飽和の含窒素ヘテロ環」としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、パーヒドロアゼピン等が挙げられる。
また、Ａにおける「不飽和の含窒素ヘテロ環」としては、１もしくは２の二重結合を環内に有する、非芳香族性の、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子（少なくとも１個は窒素原子である。）を含む５〜８員の不飽和の含窒素ヘテロ環が挙げられ、該硫黄原子は１または２個酸素原子で置換されていてもよい。具体的には、環内に１個の二重結合を有する５員環の非芳香族性の不飽和含窒素ヘテロ環や、環内に１もしくは２個の二重結合を有する非芳香族性の、６〜８員環の不飽和含窒素ヘテロ環等が挙げられる。
Ａにおける「不飽和もしくは不飽和の含窒素ヘテロ環」が置換されている場合の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基およびアルキルスルフィニル基から選択される。【００４２】
当該４〜８員の飽和または不飽和の含窒素ヘテロ環として、好ましくは、以下の式（２）〜（８）：
【化２】
2007034881.tif 000003
（式中、Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基またはアルキルスルフィニル基を表し、化学的に安定であれば、結合位置は特に限定されず、任意の炭素原子および窒素原子と結合していてよい。）
から選択される飽和の含窒素ヘテロ環の二価基、または前記二価基において、環を形成する任意の炭素―炭素結合、または炭素―窒素結合の１または２個が二重結合に置換された不飽和の含窒素ヘテロ環の二価基が挙げられる。ここで式（２）〜式（８）の二価基は、左側でＬ1と、右側の結合位置でＬ2とそれぞれ結合する。【００４３】
Ａは好ましくは、上記式（２）〜（８）で表される飽和の含窒素ヘテロ環の二価基から選択される。
また、Ａが式（７）で表わされる場合、Ｌ2は好ましくは単結合を表わす。
式（１）において、Ｌ1は好ましくは次式：
（ＣＨ2）n−（Ｙ1）m−（ＣＨ2）la
〔式中、Ｙ1は酸素原子またはＮＲ5（但しＲ5は前記と同義である）を表し、ｎおよびｌaは独立して、０〜５の整数を表し、ｍは０または１を表す。〕
で表わされる。ここで、Ａが式（２）、（６）または（８）で表わされ、ｍが１を表わす場合、ｎは好ましくは２以上である。また、Ａが式（１）、（３）、（４）、（５）または（７）で表わされ、ｍが１を表わす場合、ｎおよびｌaは好ましくは２以上である。【００４４】
式（１）において、Ｌ1として、好適な例について具体的には以下の基を挙げることができる。すなわち、Ａの環上の窒素原子がＬ1と結合している場合、好ましいＬ1として、以下の（Ｉ）および（ＩＩ）が挙げられる（ここでＬ1は、左側の結合でアデニン骨格と結合している。）：
(I)  −（ＣＨ２）２〜８−、
(II)  −（ＣＨ２）２〜５−Ｏ−（ＣＨ２）２〜５−。
Ａ1の環上の炭素原子がＬ1と結合している場合、好ましいＬ1として、以下の(III)〜(V)が挙げられる（ここでＬ1は、左側の結合でアデニン骨格と結合している。）：
(III)  −（ＣＨ２）０〜８−、
(IV)  −（ＣＨ２）２〜８−Ｏ−（ＣＨ２）０〜３−、
(V)  −（ＣＨ２）２〜８−ＮＲ５−（ＣＨ２）０〜３−
（ここでＲ5は、前記と同義である。）。
式（１）において、Ｌ2は好ましくは単結合または炭素数１〜４の直鎖アルキレンを表わす。【００４５】
本明細書において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基およびアルキルスルフィニル基が置換されている場合の「置換基」としては、以下の(a)〜(c)からなる群から選択される：
(a) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、ハロアルコキシ基、およびメルカプト基； 
(b) アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシ基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルケニルスルホニル基、アルケニルスルフィニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルカルボニルオキシ基、アルキニルスルホニル基、アルキニルスルフィニル基、およびアルキニルオキシカルボニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基およびアルキルスルホニル基からなる群から独立して選択される、１または複数の置換基で置換されていてもよい。）；【００４６】
(c) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（j)、(k)および(l) からなる群から選択される、同一もしくは異なる１または２の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基および置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基（この群の基は、以下の（g)、(h)および(i)からなる群から選択される、同一もしくは異なる１または２の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルコキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルコキシカルボニル基および置換もしくは無置換の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の（d)、(e)および(f) からなる群から選択される、同一もしくは異なる１または２の置換基で置換されていてもよい。）；
そして、該基は同一もしくは異なる置換基が１または複数、好ましくは１〜５個、さらに好ましくは１〜３個置換することができる。【００４７】
本明細書において、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルコキシカルボニル基または飽和へテロ環基が置換されている場合の「置換基」としては、以下の(d)〜(f) からなる群から選択される：
(d) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、ハロアルキル基、およびハロアルコキシ基；
(e) アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、およびアルコキシカルボニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基およびアルキルスルホニル基から独立して選択される、１または複数の置換基で置換されていてもよい。）；
(f) 置換もしくは無置換のアリール基および置換もしくは無置換のヘテロアリール基（この群の基は、以下の（g)、(h)または(i)に記載された、同一もしくは異なる１または２の置換基で置換されていてもよい。）、または、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基または置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（j)、(k)または(l)に記載された、同一もしくは異なる１または２の置換基で置換されていてもよい。）；
そして、該基は同一もしくは異なる置換基が１または複数、好ましくは１〜５個、さらに好ましくは１〜３個置換することができる。【００４８】
本明細書においてアリール基、ヘテロアリール基、芳香族炭素環または芳香族へテロ環が置換されている場合の置換基としては、以下の(g)〜(i) からなる群から選択される：
(g) ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、およびハロアルコキシ基；
(h) アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、および飽和へテロ環基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基またはアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
(i) 置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基；
そして、同一もしくは異なる置換基が１または複数、好ましくは１〜５個、さらに好ましくは１〜３個置換することができる。【００４９】
「置換もしくは無置換のアミノ基」、「置換もしくは無置換のカルバモイル基」および「置換もしくは無置換のスルファモイル基」における「置換基」は、以下の(j)、(k)および(l)からなる群から選択される：
(j) アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルスルホニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルスルホニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルスルフィニル基、および飽和へテロ環基（この群基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基またはアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；【００５０】
(k) アリール基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、およびヘテロアリールスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基またはアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
(l) アミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基の２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、該硫黄原子は１または２個酸素原子で置換されていてもよい４〜７員の含窒素飽和へテロ環を形成する基（該含窒素飽和へテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基またはアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
そして、該基は化学的に安定であれば１または２個の置換で置換されていてもよい。【００５１】
式（１）において、Ｒ2における、置換アルキル基、置換アルケニル基および置換アルキニル基の「置換基」は、以下の群からなる群から選択される：
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基および３〜８員のシクロアルキル基（前記シクロアルキル基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。）。【００５２】
ここで、前記置換アミノ基、置換カルバモイル基および置換スルファモイル基における「置換基」は、以下の（ａ’）からなる群から選択される１または２個の置換基または（ｂ’）からなる置換基から選択される：
（ａ’）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、および３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）；
（ｂ’）２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する基（該含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数2〜６のアルコキシカルボニル基または炭素数2〜６のアルキルカルボニル基で置換されていてもよい。）。【００５３】
Ｒ2は好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のアルキルカルボニルオキシアルキル基、または前記(a’)もしくは(b’)の置換基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたアルキル基を表す。
前記の「(a’)もしくは(b’)の置換基で置換されていてもよいアミノ基」として具体的には、ジアルキルアミノアルキル基、モルホリノ基、１−ピペリジニル基、ピペラジノ基もしくは１−ピロリジニル基で置換されたアルキル基等が挙げられる。具体的には、４−ジメチルアミノブチル基、４-モルホリノブチル基、４−ジメチルアミノブチル基等が挙げられる。前記アルキルカルボニルオキシアルキル基として具体的には、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ2はメチル基を表す。【００５４】
式（１）において、ＸがＮＲ4で表される場合、Ｒ4は好ましくは、水素原子、または炭素数１〜３のアルキル基を表し、さらに好ましくは水素原子またはメチル基を表す。Ｘは好ましくは、酸素原子、または単結合を表す。
式（１）において、Ｒ1は好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を表す。具体的には、それぞれ置換もしくは無置換のメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、1−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、直鎖状の炭素数１〜４のアルキル基を表す。
Ｒ1が置換アルキル基を表す場合の置換基としては上述のアルキル基の置換基が挙げられるが、当該アルキル基の置換基として好ましくは、フッ素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基、または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ基等が挙げられる。さらに好ましくは、当該置換基としては水酸基、または炭素数１〜３の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられ、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式(１)の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。【００５５】
また、式（１）で示されるアデニン化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のアデニン化合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、式（１’）：
【化３】
2007034881.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｘ、Ｌ1、およびＬ2は前記と同義である。）
で表されるヒドロキシ体である。
薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、式（１）で表される化合物は、水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。【００５６】
一般式（１）で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法１
【化４】
2007034881.tif 000005
(式中、Ｌは脱離基を表し、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ1、およびＬ2は前記と同義である。)
ここで脱離基としては、アルキル化反応もしくはアシル化反応におけるハロゲン原子、p-トルエンスルホニル基もしくはマタンスルホニル基等のスルホニル基等を挙げることができる。
化合物(I-II)は、化合物(I-I)と化合物(I-IV)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、またはt-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００５７】
化合物(I-III)は、化合物(I-II)を酸性条件下で処理することにより得ることができる。酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、またはトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００５８】
また、(I-IV)は以下に示す製造方法で製造することができる。
【化５】
2007034881.tif 000006
(式中、Ｌ、Ｌ’および Ｌ’’は同一もしくは異なっていてもよい脱離基を表し、Ａ、Ｒ2、Ｌ1、およびＬ2は前記と同義である。)
ここで脱離基としては、アルキル化反応もしくはアシル化反応におけるハロゲン原子、脱水縮合反応における水酸基、アミンの還元アルキル化反応におけるオキソ基等を挙げることができる。
化合物(I-VI)は、化合物(I-V)および化合物(I-VII)から、Ｌ1およびＡの構造によって、当業者に周知の合成方法（例えば、アルキル化反応、カルボン酸およびアミン化合物の脱水縮合反応、またはアミン化合物の還元アルキル化反応等）を適宜選択して、製造することができる。【００５９】
例えば化合物(I-VI)は、化合物(I-V)と化合物(I-VII)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。続いて、化合物(I-IV)は、化合物(I-VI)と化合物(I-VIII)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００６０】
また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、またはオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」等に詳細に記載されている。【００６１】
また、(I-I)は以下に示す製造方法で製造することができる。
【化６】
2007034881.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同義である。）
化合物(I-X)は、化合物(I-IX)とアンモニアを水溶液中、有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約室温から２００℃までの範囲から選択される。反応には、適宜オートクレーブ等の反応容器を用いてもよい。【００６２】
化合物(I-XI)は、化合物(I-X)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、またはN-ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物(I-XII)は、化合物(I-XI)とナトリウムメトキシドを反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、化合物(I-XII)は、化合物(I-XI)を、メタノールを含むアルカリ水溶液中で処理することによっても得ることができる。【００６３】
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の水溶液を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物(I-XIII)は、化合物(I-XII)と化合物(I-XVI)とを反応させることにより得ることができる。
ＸがＮＲ4（Ｒ4は前述と同義）の場合、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。【００６４】
Ｘが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、または水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。
また、ＸがＳＯ2の場合、対応するＸが硫黄原子である製造中間体を、オキソン(Oxone)（登録商標）またはｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化すればよい。
なお、化合物(I-X)から化合物(I-XIII)を製造する工程において、上記と同様の方法で、化合物(V-XIV)を合成し、化合物(I-XV)へと変換した後、化合物(I-XIII)を得ることもできる。【００６５】
化合物（I-I）は、化合物（I-XIII）をメタノール等の有機溶媒中トリフルオロ酢酸で処理することによって得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、またはトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００６６】
製造方法２
【化７】
2007034881.tif 000008
(式中、ＬおよびＬ’は同一、または異なっていてもよい脱離基を表し、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ1、およびＬ2は前記と同義である。)
化合物(II-I)は、化合物(I-I)と化合物(II-III)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
化合物(I-II)は、化合物(II-I)と化合物(II-IV)とを塩基存在下、反応させるか、あるいは、脱水縮合反応もしくは還元アルキル化反応等当業者に周知の方法により得ることができる。
また、化合物(II-I)は、化合物(I-I)と化合物(II-V)を塩基性条件化で反応させて得られる化合物（II-II）を経由して、さらに塩基性条件化で化合物（II-VI）と反応させるか、あるいは、脱水縮合反応もしくは還元アルキル化反応等当業者に周知の方法によっても得られる。
また、化合物(I-II)は、化合物(II-II)と化合物(II-VII)を塩基性条件化で反応させることによっても得られる。【００６７】
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
あるいは、化合物(II-II)と化合物(II-VII)を脱水縮合反応もしくは還元アルキル化反応等当業者に周知の方法により化合物(I-II)とすることもできる。
化合物(I-III)は、化合物(I-II)を酸性条件下で処理することにより得ることができる。
一般式（１）で表される化合物は、以下の方法で製造することもできる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。【００６８】
製造方法３
【化８】
2007034881.tif 000009
(式中、Ｌは脱離基を表し、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ1、およびＬ2は前記と同義である。)
化合物(III-II)は、化合物(III-I)と化合物(I-IV)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。【００６９】
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、またはt-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物(III-III)は、化合物(III-II)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、またはN-ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００７０】
化合物(III-IV)は、化合物(III-III)とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反応させ、酸性条件下で処理することにより得ることができる。
金属アルコキシドを反応させる際、溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、または用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、またはトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物(I-III)は、化合物(III-IV)と化合物(III-VIII)とを反応させることにより得ることができる。【００７１】
ＸがＮＲ4（Ｒ4は前述と同義）の場合、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。
Ｘが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、または水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。
また、ＸがＳＯ2の場合、対応するＸが硫黄原子である製造中間体を、オキソン（Oxone)（登録商標）またはｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化すればよい。
なお、化合物(III-I)から化合物(I-III)を製造する工程において、上記と同様の方法で化合物(III-II)から化合物(III-VI)を合成するか、化合物(III-I)から化合物(III-V)を経由して化合物(III-VI)を合成し、化合物(III-VII)へと誘導した後、化合物(I-III)を得ることもできる。【００７２】
製造方法４
【化９】
2007034881.tif 000010
(式中、Ｌは脱離基を表し、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ1、およびＬ2は前記と同義である。)
化合物(IV-II)は、化合物(IV -I)と化合物(IV -IV)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００７３】
化合物(I-III)は、化合物(IV-II)と化合物(IV-V)とを塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
なお、化合物(IV-II)から化合物(I-III)を製造する工程において、化合物(IV - III)を合成し、化合物(I-III)を得ることもできる。【００７４】
ＸがＮＲ4（但しＲ4は水素原子またはアルキル基を表す。）の場合、化合物(IV-III)は、化合物(IV-II)とグアニジンとを塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００７５】
Ｘが酸素原子の場合、化合物(IV-III)は、化合物(IV-II)と尿素とを塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、または、トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
Ｘが硫黄原子の場合、化合物(IV-III)は、化合物(IV-II)とベンゾイルイソシアネートを塩基存在下または非存在下反応させ、次いで環化反応を行うことにより得ることができる。【００７６】
ベンゾイルイソシアネートとの反応では、塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約0℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
環化反応では、塩基としては例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、またはナトリウムメトキシドもしくはt-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００７７】
化合物(I-III)は、化合物(IV-III)と化合物(IV-VI)とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、またはt-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。【００７８】
本発明のアデニン化合物、その中間体、またはその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法１または２で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、または官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座(日本化学会編、丸善)」、または「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ  パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。増炭反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シアノ基を導入する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化またはスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Friedel-Crafts反応やWittig反応等の炭素-炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。【００７９】
また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、またはオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」等に詳細に記載されている。【００８０】
本発明の式(１)の化合物、またはそれを製造するための中間体は当業者に公知の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、または再結晶等で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻等に記載された方法等を用いることができる。【００８１】
本発明の式（１）の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、または途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式（１）の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、またはカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。【００８２】
式（１）の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより行うこともできる。 【００８３】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。光学活性な酸、またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理しフリー体として得ることもできる。【００８４】
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、Toll様受容体（Toll-like receptor: TLR)、詳しくはTLR7を活性化し、免疫調節剤として有用であり、免疫応答の異常を伴う疾患(例えば自己免疫疾患やアレルギー性疾患）や、免疫応答を賦活することが求められる各種感染症や癌等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。例えば、本発明のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩は、以下の(1)〜(8)に挙げられる疾患の治療剤または予防剤として有用である： 
(1) 呼吸器系疾患として、間欠性または持続性のあらゆる重症度の喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物(例えばアスピリンやインドメタシンなどのNSAID）誘発性喘息、粉塵誘発性喘息、およびその他の原因による気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（COPD)；気管支炎（例えば感染性気管支炎、好酸球増加性の気管支炎）；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（例えば原因不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法および結核菌、アスペルギルスもしくは他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症等）；肺移植による合併症；血管性および血栓性の肺脈管の疾患および肺高血圧症；気道の炎症や分泌物による慢性の咳および医原性の咳の治療を含む鎮咳；薬物性鼻炎もしくは血管運動性鼻炎を含む、急性または慢性の鼻炎；神経性の鼻炎（花粉症）を含む通年性もしくは季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ；感冒症や呼吸器系のシンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（SARSを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性のウイルス感染；
(2) 皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎やその他湿疹性皮膚炎、および遅発性過敏反応；植物性および光学性の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス性皮膚炎；扁平苔癬、硬化性苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スウィーツ症候群、ウェーバー-クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性もしくは非感染性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌もしくは他の形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘導性の疾患；【００８５】
(3) 眼疾患として、眼瞼炎；通年性および季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫、変性もしくは炎症を伴う網膜の疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウイルス性、真菌性もしくは細菌性の感染症；
(4) 尿生殖器の疾患として、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）の膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニ病；勃起障害（男性および女性）； 
(5) 同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜等の移植後の、輸血後の急性および慢性の拒絶反応；慢性の移植片対ホストの疾患； 
(6) 自己免疫疾患として、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、または抗リン脂質抗体症候群等の自己免疫疾患症候群等の他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患；【００８６】
(7) 癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸・結腸癌、胃癌、皮膚癌・脳の腫瘍、およびホジキンリンパ腫・非ホジキンリンパ腫等の（白血病を含む）悪性骨髄腫およびリンパ球増殖系の腫瘍等の、一般的な癌の治療、並びに、転移、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の治療および予防；
(8) 感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、後天性免疫不全症候群（HIV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、リノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルスもしくはパラインフルエンザウイルスによる感染症等のウイルス性感染症；結核、マイコバクテリウムアビウム、ハンセン病等の細菌性の疾患；各種真菌、カンジダ、クラミジアもしくはアスペルギルスによる感染症、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマによる感染症、リーシュマニア症等のその他感染症。
あるいは、本発明のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩は、ワクチンアジュバントとしても有用である。【００８７】
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、TLR活性化作用、詳しくはTLR7活性化作用を有する。また、本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、インターフェロン−αおよびインターフェロン−γ誘導活性、およびＩＬ−４・ＩＬ−５産生抑制活性を示し、タイプ１ヘルパーT細胞（Th1細胞）/タイプ２ヘルパーT細胞（Th2細胞）選択的な免疫調節作用を有する薬剤として作用する。すなわち、好ましくは、Th2細胞選択的な免疫抑制作用を有するためTh2細胞を起因とする喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎もしくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。一方で、免疫賦活化作用を有するため、癌、B型肝炎、C型肝炎、後天性免疫不全症候群（HIV）、ヒトパピローマウイルス疾患（HPV）等の感染によるウイルス性疾患、細菌感染症、乾癬等の皮膚疾患等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。【００８８】
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、喘息もしくはCOPD等の気道閉塞性の疾患・症状の治療またはリスク軽減に有用である。【００８９】
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、投与形態については特に限定は無く、経口または非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、直腸内投与剤、吸入剤、噴霧剤（スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤等）、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、外用散剤等を挙げることができる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、界面活性剤、防腐剤、香料等の担体を含有することができ、２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、当業者に周知の方法で、薬学上許容される担体を配合し、それぞれの投与形態に適した医薬組成物として用いることができる。例えば、本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として0.05〜99重量％、好ましくは0.05〜80重量%、更に好ましくは0.1〜70%重量％、更に好ましくは0.1〜50重量％含有する医薬組成物とすることができる。【００９０】
経口投与用製剤のうち、乳剤およびシロップ剤等の液体製剤は、水；ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類；エタノール；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどのグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；サッカリン等の甘味料；カルボキシメチルセルロース等の増粘剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類や着色料等の製剤用添加物を適宜用いて製造することができる。
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤等の固形製剤は、以下の担体を適宜配合して製造することができる。すなわち、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール（マンニット）、セルロース誘導体等の賦形剤；デンプン（馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等）、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等を用いて製造することができる。糖衣錠の場合には、上記の担体を用いて調製される錠剤のコアに濃縮糖液（例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有していてもよい）をコートすることができる。あるいは、容易に留去できる有機溶媒に溶かした適切なポリマーでフィルムコートされた錠剤を調製することもできる。
ソフトゼラチンカプセル剤の場合には、本発明の化合物を例えば植物油もしくはポリエチレングリコールと配合することができる。ハードゼラチンカプセルは、上記の担体のいずれかを適宜配合して調製される本発明の化合物の顆粒を用いて製造することができる。【００９１】
非経口投与用製剤のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤等の形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製できる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は例えばカカオ脂等の担体を用いて、通常は坐剤の形態として調製することができる。
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、水性または油性基剤に好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加してもよい。例えば、該基剤としては、水および／または液体パラフィンなどの油または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、水性または油性基剤で処方してもよく、一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、または増粘剤を含んでいてもよい。
外用散剤には通常0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖、またはデンプンによって形成してもよい。
点滴薬は水性または非水性基剤で処方してもよく、分散剤、可溶化剤、沈殿防止剤または防腐剤を含んでいてもよい。【００９２】
噴霧剤（スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤等）は、例えば好適な液化噴射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、または計量用量吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾルとして処方してもよい。また、ドライパウダー製剤を用いることもできる。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液または溶液のいずれかであってよく、一般に本発明の化合物およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物などの適切な噴射剤を含む。具体的には、特にヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン等のヘプタフルオロアルカン（HFA）またはそれらの混合物を含む。エアゾル剤は所望により界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよい。具体的には、例えば「Turbuhaler」（登録商標）として知られている吸入器を挙げることができる。【００９３】
吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジは、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよい。それぞれのカプセルまたはカートリッジには通常20μｇ〜10ｍｇの本発明の化合物が含まれる。または別法として、本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
加圧HFAエアゾルおよびドライパウダー製剤等として、経口的もしくは経鼻的に吸入される場合には、本発明のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を１０μｍ以下に微粉砕し、炭素数８〜２０の脂肪酸もしくはその塩（例えばオレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素化もしくはポリエトキシ化された界面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤中に縣濁することができる。【００９４】
本発明のアデニン化合物は、局所投与用製剤として非経口で投与することが好ましい。例えば、Ｒ2が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す化合物が挙げられる。すなわち、好適な製剤例としては、軟膏、ローション剤（溶液または縣濁液）、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、経皮剤、経肺吸収剤、気道吸収剤または外用散剤等が挙げられる。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される製剤の形態にもよるが、一般に0.001〜10重量％であり、好ましくは0.005〜1％である。また、吸入または通気用散剤において用いられる割合は、0.1〜5重量％の範囲内である。【００９５】
エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量またはエアゾルの「ひと吹きの量」には、本発明で用いられる化合物が20μｇ〜2000μｇ、好ましくは約20μｇ〜500μｇ含まれる。投与は１日に１回または１日に数回、例えば２、３、４または８回でよく、例えば各回１、２または３用量を与える。
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の評価試験で測定することができ、好ましくは、in vitro評価試験で測定することができる。具体的な測定方法としては、本明細書実施例に記載されている方法等が挙げられる。【００９６】
本発明は更に、式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、または式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を、本明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、１または複数の以下の他の薬剤と組み合わせて投与する、併用療法を包含する。
特に、炎症性疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療には、抗TNFモノクローナル抗体(例えばレミケード、CDP-870およびアダリムマブ)やTNF受容体イムノグロブリン分子（例えばエンブレル）等のTNF−α阻害剤；局所もしくは全身に投与される非選択的シクロオキシゲナーゼ：COX-1／COX-2阻害剤（例えばピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン等のプロピオン酸類、メフェナム酸等のフェナメイト、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾン、フェニルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサリチル酸塩）、COX-2阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ）；グルココルチコイド（局所、経口、筋肉内、静脈内あるいは関節内投与される）；メトトレキセート、レフルノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィンまたは他の非経口もしくは経口の金製剤等が挙げられる。【００９７】
本発明はまた、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−LO）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニストとの併用を包含する。例えば、ジロイトン；ABT-761；フェンロイトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-置換)-チオフェン-2-アルキルスルフォンアミド；2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカZD-2138などのメトキシテトラヒドロピラン；SB-210661；L-739010等のピリジニル-置換-2-シアノナフタレン化合物；L-746530等の２−シアノキノリン化合物；MK-591、MK-886およびBAY-X-1005等が挙げられる。
本発明はまた、本発明の化合物と、以下の群から選択される、ロイコトリエン（LT）B4、LTC4、LTD4、LTE4の受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する：
L-651392等のフェノチアジン化合物；CGS-25019c等のアミジノ化合物；オンタゾラスト等のベンゾキサラミン；BIIL284/260等のベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（Verlukast;MK-679）、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト（CGP45715A）およびBAY-X-7195等の化合物。【００９８】
本発明はまた、本発明の化合物およびテオフィリンやアミノフィリンを含むメチルキサンタニン等のホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤；PDE４阻害剤を含む選択的なPDEアイソエンザイム、アイソフォームPDE4D阻害剤またはPDE5阻害剤との併用療法を包含する。【００９９】
本発明はまた、経口または局所で投与される、本発明の化合物と、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリヴァスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、およびミゾラスチン等のヒスタミンH1受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。【０１００】
本発明はまた、本発明の化合物と、胃腸を保護するヒスタミンタイプ２受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。【０１０１】
本発明はまた、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ４受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。【０１０２】
本発明はまた、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩等の、α１／α２アドレナリン受容体アゴニスト、血管を収縮させる交感神経刺激剤との併用療法を包含する。【０１０３】
本発明は又、本発明の化合物と、アトロピン、ヒオシン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド；チオトロピウムブロミド；オキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテレンゼピン等のムスカリン受容体（M1、M2およびM3）アンタゴニストを含む抗コリン剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトールテロールメシレートおよびピルブテロール等の、β−アドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１−４を含む）剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ソディウムクロモグリケートやネドクロミルソディウム等の、クロモンとの併用療法を包含する。【０１０４】
本発明はまた、本発明の化合物と、インスリン様成長因子タイプ１（IGF-1）ミミックとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、フルニソリド、トリアムシノロン  アセトニド、ベクロメタゾン  ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエート等の吸入グルココルチコイド等との併用療法を包含する。【０１０５】
本発明はまた、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１（MMP-1）、コラゲナーゼ−２（MMP-８）、コラゲナーゼ−３（MMP-13）、ストロメリシン−１（MMP-3）、ストロメリシン−２（MMP-10）およびストロメリシン−３（MMP-11）、MMP-9およびMMP−12の阻害剤等との併用療法を包含する。【０１０６】
本発明はまた、本発明の化合物と、CCR１、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11（CCファミリー）；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5（C-X-Cファミリー）；CX3CR1等のC-X3-Cファミリーのアンタゴニスト等のケモカイン受容体の調節剤との併用療法を包含する。【０１０７】
本発明はまた、本発明の化合物と、サイトカインもしくはサイトカインシグナル伝達経路上で作用する薬剤を含むサイトカイン機能制御剤、例えばα−、β−およびγ−インターフェロン、IL1〜15を含むインターロイキン（IL）、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤との併用療法を包含する。【０１０８】
本発明はまた、本発明の化合物と、イムノグロブリン（Ig）、イムノグロブリン製剤、抗ＩｇＥ抗体（オマリズマブ）などのＩｇ機能を調節する抗体やアンタゴニストとの併用療法を包含する。【０１０９】
本発明はまた、本発明の化合物と、サリドマイドおよびその誘導体、レチノイド、ジトラノールおよびカルシポトリオール等の全身もしくは局所に投与される抗炎症剤との併用療法を包含する。【０１１０】
本発明はまた、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾールおよび吸入アミノグリコシド等の抗菌剤；および、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン；ザナマビル、オセルタマビル；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナヴィルなどの酵素阻害剤；ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン等の核酸逆転写酵素阻害剤；ネビラピンやエファビレン等の非核酸逆転写酵素阻害剤等の抗ウイルス剤との併用療法を包含する。【０１１１】
本発明はまた、本発明の化合物と、ガン治療用の薬剤として知られているものとの併用療法を包含する。好ましい薬剤としては以下のものが挙げられる：
(i) 抗増殖性薬剤／抗腫瘍剤およびその組み合わせであって、腫瘍の治療剤として使われているもの。例えば、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば５−フルオロウラシルやテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル等のアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、およびミスラマイシン等のアンスラサイクリン）； 抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソールやタキソトーレ等のタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン等のエピポドフィロトキシン）、
(ii) 抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなど）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、およびシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）および５α−レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）等の細胞増殖抑制剤、【０１１２】
(iii) がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタット等のメタロプロテアーゼ阻害剤やウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体の機能の阻害剤）、
(iv) 成長因子の機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗erbb2抗体トラスツズマブおよび抗erbb1抗体セツキシマブ[C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／スレオリンキナーゼ機能阻害剤；例えば、上皮細胞増殖因子の阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（Gefitinib、AZD1839）、N-（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（erlotinib、OSI-774）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリンー４−アミン（ＣＩ1033）等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；および肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、
(v) 血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開パンフレット：WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、およびWO98/13354に開示された化合物）、および他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン）、【０１１３】
(vi) コンブレタスタチンA4や国際公開パンフレット：WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物等の血管損傷（vascular damaging agents）剤、
(vii) アンチセンス療法、例えばISIS2503などの、上記のターゲットに対するアンチセンス、抗−ras  アンチセンス、
(viii) 遺伝子療法、例えば、異常ｐ５３や異常BRCA1もしくはBRCA2等の異常遺伝子を交換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのGDEPT（Gene-directed enzyme pro-drug therapy）のアプローチ、多剤耐性遺伝子療法等の、化学療法や放射線療法に対する患者のトレランスを増強させるアプローチ、および
(ix) 免疫療法のアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４またはGranulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor(GM-CSF)等のサイトカインを暴露するex-vivo、in-vivoでの患者の癌細胞への免疫を増強するためのアプローチ、T細胞アナージーを減少させるアプローチ、サイトカインを暴露した樹状細胞などの免疫細胞を移植するアプローチ、サイトカインを暴露した腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオティピック抗体を用いるアプローチなど。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例において本発明を具体的に記載するが、もとより本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１０】
2007034881.tif 000011
【０１１５】
工程(i)
9-(5-ブロモペンチル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン （9-(5-Bromopentyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）
【化１１】
2007034881.tif 000012
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine） 2.00g (8.43mmol)のDMF溶液（30ml）に、炭酸カリウム 1.40g (10.1mmol)、1,5-ジブロモペンタン3.87g (16.9mmol)を加え室温で6時間撹拌した。溶媒を留去後、水80mlを加え、5%メタノール-クロロホルム (100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、淡桃色固体として副題化合物1.69gを得た。収率52%
1H NMR (DMSO-d6)δ 6.78 (2H, bs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.86-1.78 (2H, m), 1.74-1.60 (4H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.35-1.28 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).  【０１１６】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[5-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[5-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)pentyl]adenine）
【化１２】
2007034881.tif 000013
工程(i)で得られた化合物300mg (0.78mmol)のDMF溶液（10ml）に、炭酸カリウム 322 mg (2.33mmol)、メチルイソニペコテート222mg(1.55mmol)を加え室温で15時間撹拌した。溶媒を留去後、水80mlを加え、5%メタノール-クロロホルム(100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色油状物として副題化合物240mgを得た。収率69%
1H NMR (DMSO-d6)δ 6.77 (2H, bs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.82 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.73-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.18 (2H, t, J= 7.2 Hz), 1.89-1.81 (2H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.71-1.60 (4H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 1.46-1.35 (4H, m), 1.23-1.14 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１１７】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）
【化１３】
2007034881.tif 000014
工程(ii)で得られた化合物240mg (0.54mmol)のメタノール溶液(5ml)に濃硫酸(200μl)を加え4時間加熱還流した。28%アンモニア水溶液で中和後、溶媒を留去した。残渣に水を加え析出した固体を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として標題化合物160mgを得た。収率69％
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.83 (1H, bs), 6.39 (1H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.75-3.69 (2H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 2.17 (2H, t, J= 7.2 Hz), 1.89-1.82 (2H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.68-1.59 (4H, m), 1.55-1.45 (2H, m), 1.45-1.32 (4H, m), 1.24-1.16 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１１８】
実施例２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(4-methoxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４】
2007034881.tif 000015
【０１１９】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[5-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[5-(4-methoxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]adenine）
【化１５】
2007034881.tif 000016
実施例１工程(i)で得られた化合物300mg (0.78mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡桃色油状体として副題化合物281mgを得た。収率78%
1H NMR (DMSO-d6)δ 6.77 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.82 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.57 (3H, s), 2.76-2.71 (2H, m), 2.20 (2H, d, J= 6.8 Hz), 2.16 (2H, t, J= 7.3 Hz), 1.80-1.72 (2H, m), 1.72-1.60 (4H, m), 1.59-1.52 (2H, m), 1.45-1.35 (5H, m), 1.23-1.14 (2H, m), 1.14-1.05 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１２０】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(4-methoxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）
【化１６】
2007034881.tif 000017
実施例２工程(i)で得られた化合物280mg (0.61mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で淡桃色油状体として副題化合物230mgを得た。収率85%
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.85 (1H, bs), 6.41 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.92-2.76 (2H, m), 2.33-2.18 (4H, m), 1.72-1.59 (7H, m), 1.55-1.44 (2H, m), 1.44-1.32 (4H, m), 1.27-1.18 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１２１】
実施例３
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(3-methoxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１７】
2007034881.tif 000018
【０１２２】
工程(i)
2-ブトキシ-9-[5-(3-エトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-[5-(3-ethoxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-methoxyadenine）
【化１８】
2007034881.tif 000019
実施例１工程(i)で得られた化合物300mg (0.78mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡桃色油状体として副題化合物264mgを得た。収率71%
1H NMR (DMSO-d6)δ 6.77 (2H, bs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.04 (3H, s), 4.03 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.82 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.67-2.57 (2H, m), 2.22-2.10 (4H, m), 1.89-1.75 (2H, m), 1.72-1.50 (7H, m), 1.45-1.31 (6H, m), 1.23-1.13 (2H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１２３】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(3-methoxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）
【化１９】
2007034881.tif 000020
実施例３工程(ii)で得られた化合物260mg (0.55mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で淡桃色油状体として副題化合物160mgを得た。収率65%
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.83 (1H, bs), 6.39 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.64 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.74-2.60 (2H, m), 2.27-2.12 (4H, m), 1.94-1.78 (2H, m), 1.70-1.50 (7H, m), 1.49-1.31 (5H, m), 1.26-1.16 (2H, m), 0.95-0.89 (1H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１２４】
実施例４
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化２０】
2007034881.tif 000021
【０１２５】
工程(i)
9-(2-ブロモエチル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン （9-(2-Bromoethyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）
【化２１】
2007034881.tif 000022
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-8-methoxyadenine） 500mg (2.11mmol)を用い、実施例１工程(i)と同様の方法で白色固体として副題化合物573mgを得た。収率79%
1H NMR (CDCl3)δ 5.31 (2H, brs), 4.32 (2H, t, J= 7.0 Hz), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.12 (3H, s), 3.66 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.79-1.72 (2H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１２６】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]adenine）
【化２２】
2007034881.tif 000023
工程(i)で得られた化合物200mg (0.58mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物99mgを得た。収率42%
1H NMR (CDCl3)δ 5.15 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.04 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 2.93-2.88 (2H, m), 2.69 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.28-2.23 (1H, m), 2.15-2.08 (2H, m), 1.87-1.64 (6H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１２７】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]-8-oxoadenine）
【化２３】
2007034881.tif 000024
工程(ii)で得られた化合物99mg (0.24mmol)に塩酸-メタノール(20ml)を加え、室温で12時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、結晶を濾取し、白色固体として標題化合物38mgを得た。収率40％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (1H, brs), 6.42 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.76 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.58 (3H, s), 2.88-2.83 (2H, m), 2.55 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.75-1.37 (8H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１２８】
実施例５
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化２４】
2007034881.tif 000025
【０１２９】
工程(i)
2-ブトキシ-9-[2-(3-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-[2-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]-8-methoxyadenine）
【化２５】
2007034881.tif 000026
実施例４工程(i)で得られた化合物200mg (0.58mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物162mgを得た。収率66%
1H NMR (CDCl3)δ 5.19 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.11 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.04 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.09 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.69 (2H, t, J= 6.7 Hz), 2.50-2.42 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.80-1.38 (8H, m), 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１３０】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]-8-oxoadenine）
【化２６】
2007034881.tif 000027
工程(i)で得られた化合物162mg (0.39mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物123mgを得た。収率81％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.87(1H, brs), 6.40 (2H, brs), 4.15-4.11 (2H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.56 (3H, s), 2.94 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.61-2.56 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.80-1.34 (8H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１３１】
実施例６
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-(2-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化２７】
2007034881.tif 000028
【０１３２】
工程(i)
2-ブトキシ-9-{2-(2-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-{2-(2-ethoxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethyl}-8-methoxyadenine）
【化２８】
2007034881.tif 000029
実施例４工程(i)で得られた化合物400mg (1.16mmol)を用い、実施例1工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物425mgを得た。収率87%【０１３３】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-(2-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethyl}-8-oxoadenine）
【化２９】
2007034881.tif 000030
工程(i)で得られた化合物 425 mg(0.98 mmol)に1N NaOH水溶液3 mlを加え、100℃で5時間加熱攪拌した。濃塩酸で中和後、溶媒を留去した。残渣にメタノール5ｍｌ、濃硫酸 600μlを加え、90℃で17時間加熱攪拌した。28%アンモニア水溶液で中和後、溶媒を留去した。水を加えた後に、白色の固体を濾取した。濾取した白色固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、110mg (0.29mmol)の白色固体として副題化合物を得た。収率29%
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.83 (1H, bs), 6.38 (1H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.78-3.59 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.28-3.23 (1H, m), 3.06-2.94 (1H, m), 2.82-2.73 (1H, m), 2.65-2.57 (1H, m), 2.38-2.29 (1H, m), 1.69-1.49 (5H, m), 1.49-1.30 (5H, m), 0.90 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１３４】
実施例７
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-{4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-{4-(2-methoxycarbonylethyl)piperazin-1-yl}ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化３０】
2007034881.tif 000031
【０１３５】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-{4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[2-{4-(2-methoxylcarbonylethyl)piperazin-1-yl}ethyl]adenine）
【化３１】
2007034881.tif 000032
実施例４工程(i)で得られた化合物300mg (0.87mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で無色油状体として副題化合物169mgを得た。収率45%
1H NMR (DMSO-d6)δ 6.76 (1H, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.92 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.57 (3H, s), 2.57 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.50-2.47 (2H, m), 2.47-2.34 (6H, m), 2.34-2.23 (4H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１３６】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-{4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-{4-(2-methoxycarbonylethyl)piperazin-1-yl}ethyl]-8-oxoadenine）
【化３２】
2007034881.tif 000033
工程(i)で得られた化合物160mg (0.37mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として副題化合物90mgを得た。収率58%
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.84 (1H, bs), 6.40 (1H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.77 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.57 (3H, s), 2.59-2.53 (2H, m), 2.53-2.48 (2H, m), 2.47-2.22 (10H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１３７】
実施例８
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化３３】
2007034881.tif 000034
【０１３８】
工程(i)
9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン （9-(3-Bromopropyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）
【化３４】
2007034881.tif 000035
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine） 2.00g (8.43mmol)を用い、実施例１工程(i)と同様の方法で白色固体として副題化合物0.75gを得た。収率25%
1H NMR (CDCl3)δ 5.21 (2H, brs), 4.28 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.12 (3H, s), 4.09 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.38 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.36-2.32 (2H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１３９】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[3-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[3-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]adenine）
【化３５】
2007034881.tif 000036
工程(i)で得られた化合物150mg (0.42mmol)を用い、実施例1工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物120mgを得た。収率68%
1H NMR (CDCl3)δ 5.24 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.83-2.79 (2H, m), 2.34 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.31-2.24 (1H, m), 2.00-1.51 (10H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１４０】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）
【化３６】
2007034881.tif 000037
工程(ii)で得られた化合物120mg (0.29mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物96mgを得た。収率83％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.69 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.58 (3H, s), 2.75-2.71 (2H, m), 2.28-2.23 (3H, m), 1.87-1.35 (12H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１４１】
実施例９
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化３７】
2007034881.tif 000038
【０１４２】
工程(i)
2-ブトキシ-9-[3-(3-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-メトキシ-アデニン （2-Butoxy-9-[3-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-methoxyadenine）
【化３８】
2007034881.tif 000039
実施例９工程(i)で得られた化合物150mg (0.42mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物174mgを得た。収率96%
1H NMR (CDCl3)δ 5.19 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (2H, q, J= 7.1 HZ), 4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.92 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.51-2.42 (1H, m), 2.38 (2H, t, J= 7.4 Hz), 1.96 (1H, m), 1.94-1.45 (11H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１４３】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）
【化３９】
2007034881.tif 000040
工程(i)で得られた化合物174mg (0.40mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物98mgを得た。収率60％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (1H, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.58 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.29-2.25 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.82-1.32 (10H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１４４】
実施例１０
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化４０】
2007034881.tif 000041
実施例４６で得られた化合物31mg (0.079mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、濃硫酸(2ml)を加え、36時間還流した。放冷後、アンモニアで中和し、減圧下濃縮乾固した。残渣に水を加え、結晶を濾取し、白色固体として標題化合物17mgを得た。収率53％。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.39 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.82-3.56 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.20 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.55-1.34 (15H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１４５】
実施例１１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化４１】
2007034881.tif 000042
【０１４６】
工程(i)
メチル ピペリジン-4-イルアセテート（Methyl piperidin-4-ylacetate）塩酸塩 
メチル 1-Boc-ピペリジン-4-イルアセテート（Methyl 1-Boc-piperidin-4-ylacetate）塩酸塩 1.00g (3.89mmol)に4 N 塩酸-ジオキサン(20ml)を加え、室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、結晶を濾取し、白色固体として副題化合物0.57gを得た。収率76%
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (1H, brs), 3.60 (3H, s), 3.21 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.30 (2H, d, J= 7.0 Hz), 1.95 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.37 (2H, m).  【０１４７】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{3-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-{3-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}adenine）
【化４２】
2007034881.tif 000043
実施８工程(i)で得られた化合物150mg (0.42mmol)と実施例１１工程(i)で得られた化合物162mg (0.84mmol) を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物102mgを得た。収率56%
1H NMR (CDCl3)δ 5.11 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 2.85-2.80 (2H, m), 2.34 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.22 (2H, d, J= 7.0 Hz), 1.95-1.85 (4H, m), 1.79-1.65 (5H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 1.30-1.17 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１４８】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）
【化４３】
2007034881.tif 000044
工程(ii)で得られた化合物102mg (0.24mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物60mgを得た。収率61％
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.37 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.76-2.72 (2H, m), 2.28-2.17 (4H, m), 1.87-1.03 (13H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１４９】
実施例１２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[3-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化４４】
2007034881.tif 000045
【０１５０】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{3-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-{3-[3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}adenine）
【化４５】
2007034881.tif 000046
実施例８工程(i)で得られた化合物150mg (0.42mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物150mgを得た。収率80%。
1H NMR (CDCl3)δ 5.11 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.10 (3H, s), 3.96 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.76-2.71 (2H, m), 2.32 (2H, t, J= 7.8 Hz), 2.19 (2H, d, J= 7.0 Hz), 2.12-1.71 (4H, m), 1.69-1.46 (9H, m), 1.24 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１５１】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[3-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）
【化４６】
2007034881.tif 000047
工程(i)で得られた化合物150mg (0.33mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物84mgを得た。収率60％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.85 (1H, brs), 6.37 (2H, brs), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.66-2.62 (2H, m), 2.24-2.18 (4H, m), 1.90-1.35 (13H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１５２】
実施例１３
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)pyperazin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化４７】
2007034881.tif 000048
【０１５３】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{3-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-イル]プロピル}アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-{3-[(4-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperazin-1-yl)propyl]adenine}
【化４８】
2007034881.tif 000049
実施例８工程(i)で得られた化合物200mg (0.56 mmol) を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物110mgを得た。収率44%
1H NMR (CDCl3)δ 5.14 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 2.68 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.49 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.43 (8H, m), 2.37 (2H, d, J= 7.2 Hz), 1.96-1.91 (2H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１５４】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)pyperazin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）
【化４９】
2007034881.tif 000050
工程(i)で得られた化合物110mg (0.25mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物83mgを得た。収率78％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.82 (1H, brs), 6.39 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.97 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.58 (3H, s), 2.45-2.20 (14H, m), 1.78-1.74 (2H, m), 1.66-1.62 (2H, m), 1.42-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１５５】
実施例１４
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エトキシ]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化５０】
2007034881.tif 000051
【０１５６】
工程(i)
2-ブトキシ-9-[2-(2-クロロエトキシ)エチル]-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-[2-(2-chloroethoxy)ethyl]-8-methoxyadenine）
【化５１】
2007034881.tif 000052
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine） 2.00g (8.43mmol)を用い、実施例１工程(i)と同様の方法で白色固体として副題化合物1.18gを得た。収率41%
1H NMR (CDCl3)δ 5.45 (2H, brs), 4.34 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.23 (2H, t, J= 4.3 Hz), 4.19 (3H, s), 3.80 (2H, t, J= 4.3 Hz), 3.75 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.60 (2H, t, J= 4.8 Hz), 1.81-1.73 (2H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１５７】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{2-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル) エトキシ]エチル}アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-{2-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]ethyl}adenine）
【化５２】
2007034881.tif 000053
工程(i)で得られた化合物200mg (0.58mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物82mgを得た。収率31%
1H NMR (CDCl3)δ 5.13 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.11 (2H, t, J= 5.8 Hz), 4.10 (3H, s), 3.76 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.81-2.76 (2H, m), 2.46 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.29-2.20 (1H, m), 2.00-1.93 (2H, m), 1.81-1.70 (6H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１５８】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[2-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)エトキシ]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]ethyl}-8-oxoadenine）
【化５３】
2007034881.tif 000054
工程(ii)で得られた化合物82mg (0.18mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物54mgを得た。収率68％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.59 (3H, s), 3.48 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.71-2.67 (2H, m), 2.36 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.28-2.18 (1H, m), 1.99-1.90 (2H, m), 1.70-1.62 (4H, m), 1.47-1.34 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１５９】
実施例１５
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[6-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[6-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)hexyl]-8-oxoadenine）の合成
【化５４】
2007034881.tif 000055
【０１６０】
工程(i)
2-ブトキシ-9-(6-ブロモヘキシル)-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-(6-bromohexyl)-8-methoxyadenine）
【化５５】
2007034881.tif 000056
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine） 300mg(1.26mmol)を用い、実施例１工程(i)と同様の方法で白色固体として標題化合物384mgを得た。収率76%
1H NMR (CDCl3) δ 5.14 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (2H, s),4.27 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.86-1.75 (6H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１６１】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[6-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[6-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)hexyl]adenine）
【化５６】
2007034881.tif 000057
工程(i)で得られた化合物150mg (0.38mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物144mgを得た。収率80%
1H NMR (CDCl3)δ 5.12 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.16 (3H, s), 3.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 2.86 (2H, d, J= 11.3Hz), 2.30-2.24 (3H, m), 1.95-1.88 (4H, m), 1.78-1.73 (6H, m), 1.52-1.45 (4H, m), 1.32-1.30 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１６２】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[6-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[6-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)hexyl]-8-oxoadenine）
【化５７】
2007034881.tif 000058
工程(ii)で得られた化合物144mg (0.31mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物112mgを得た。収率80％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.60 (3H, s), 2.88-2.69 (2H, m), 2.36-2.15 (3H, m), 1.98-1.73 (4H, m), 1.68-1.56 (6H, m), 1.44-1.34 (6H, m), 1.27-1.23 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１６３】
実施例１６
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[7-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[6-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)heptyl]-8-oxoadenine）の合成
【化５８】
2007034881.tif 000059
【０１６４】
工程(i)
2-ブトキシ-9-(7-ヒドロキシヘプチル)-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-(7-hydroxyheptyl)-8-methoxyadenine）
【化５９】
2007034881.tif 000060
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine） 300mg (1.26mmol)のDMF溶液（10ml）に、炭酸カリウム 350mg (2.53mmol)、7-ブロモヘプタノール493m g (2.53mmol)を加え室温で5時間撹拌した。溶媒を留去後、水30mlを加え、5%メタノール-クロロホルム (100 ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、淡桃色油状物として副題化合物198mgを得た。収率45%
1H NMR (CDCl3) δ 5.14 (2H, brs), 4.28 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.28 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.92 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.65-3.61 (2H, m), 3.38 (1H, brs), 1.78-1.67 (6H, m), 1.56-1.46 (4H, m), 1.33-1.25 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１６５】
工程(ii)
2-ブトキシ-9-(7-メタンスルホキシヘプチル)-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-(7-methanesulfoxyheptyl)-8-methoxyadenine）
【化６０】
2007034881.tif 000061
2-ブトキシ-9-(7-ヒドロキシヘプチル)-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-(7-hydroxyheptyl)-8-methoxyadenine）198mg (0.56mmol)のTHF溶液（10ml）に、トリエチルアミン48μl (0.62mmol)、4-ジメチルアミノピリジン14m g (0.11mmol)を加え室温で10分間撹拌した。溶媒を留去後、水20mlを加え、5%メタノール-クロロホルム (100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題化合物168mgを得た。収率70%
1H NMR (CDCl3) δ 5.11 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.21 (2H, t, J= 6.5 Hz), 4.11 (3H, s), 3.92 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.00 (3H, s), 1.79-1.71 (6H, m), 1.52-1.47 (2H, m), 1.38-1.30 (6H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１６６】
工程(iii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[7-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[7-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)heptyl]adenine）
【化６１】
2007034881.tif 000062
工程(ii)で得られた化合物168mg (0.39mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物102mgを得た。収率55%
1H NMR (CDCl3) δ 5.13 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, d, J=11.1Hz), 2.31-2.25 (3H, m), 1.96-1.85 (4H, m), 1.78-1.73 (6H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 1.31-1.27 (6H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１６７】
工程(iv)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[7-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[7-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)heptyl]-8-oxoadenine）
【化６２】
2007034881.tif 000063
工程(iii)で得られた化合物102mg (0.21mmol)を用い、実施例1工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物58mgを得た。収率59％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (1H, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.60 (3H, s), 2.73 (2H, d, J= 10.9Hz), 2.20-2.11 (1H, m), 2.18 (2H, t, J= 7.3Hz), 1.87 (2H, t, J= 10.9Hz), 1.77 (2H, d, J= 12.1Hz), 1.66-1.62 (4H, m), 1.53-1.50 (2H, m), 1.42-1.36 (4H, m), 1.25-1.22 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１６８】
実施例１７
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[8-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[8-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)octyl]-8-oxoadenine）の合成
【化６３】
2007034881.tif 000064
【０１６９】
工程(i)
9-(8-ブロモオクチル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン （9-(8-Bromooctyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）
【化６４】
2007034881.tif 000065
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine） 300mg (1.26mmol)を用い、実施例１工程(i)と同様の方法で淡桃色油状物として標題化合物361mgを得た。収率70%
1H NMR (CDCl3) δ 5.12 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.85-1.75 (6H, m), 1.52-1.29 (10H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７０】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[8-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[8-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)octyl]adenine）
【化６５】
2007034881.tif 000066
工程(i)で得られた化合物200 mg (0.46mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物174mgを得た。収率78%
1H NMR (CDCl3) δ 5.12 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, d, J=11.4Hz), 2.29-2.25 (3H, m), 1.96-1.88 (4H, m), 1.80-1.73 (6H, m), 1.52-1.45 (4H, m), 1.29-1.26 (8H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７１】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[8-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[8-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)octyl]-8-oxoadenine）
【化６６】
2007034881.tif 000067
工程(ii)で得られた化合物174mg (0.36mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物139mgを得た。収率85％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.82 (1H, brs), 6.45 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.60 (3H, s), 2.75 (2H, d, J= 10.9Hz), 2.31-2.17 (3H, m), 1.89-1.76 (4H, m), 1.66-1.59 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.42-1.34 (4H, m), 1.25-1.22 (8H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７２】
実施例１８
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化６７】
2007034881.tif 000068
【０１７３】
工程(i)
9-(4-ブロモブチル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン （9-(4-Bromobutyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）
【化６８】
2007034881.tif 000069
2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（2-butoxy-8-methoxyadenine） 300mg
(1.26mmol)を用い、実施例１工程(i)と同様の方法で白色固体として標題化合物378mgを得た。収率81%
1H NMR (CDCl3) δ 5.18 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.12 (3H, s),3.97 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.44 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.94-1.85 (4H, m), 1.78-1.75 (2H, m), 1.52-1.47 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７４】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[4-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[4-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]adenine）
【化６９】
2007034881.tif 000070
工程(i)で得られた化合物150mg (0.40mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物141mgを得た。収率81%
1H NMR (CDCl3)δ 5.16 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.94 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 2.83 (2H, d, J= 11.3Hz), 2.34-2.26 (3H, m), 1.95-1.87 (4H, m), 1.78-1.71 (6H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７５】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）
【化７０】
2007034881.tif 000071
工程(ii)で得られた化合物141mg (0.32mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物92mgを得た。収率68％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 2.73 (2H, d, J= 11.3Hz), 2.26-2.22 (3H, m), 1.87-1.74 (4H, m), 1.66-1.62 (4H, m), 1.54-1.44 (2H, m), 1.41-1.36 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７６】
実施例１９
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化７１】
2007034881.tif 000072
【０１７７】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[4-(3-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]adenine）
【化７２】
2007034881.tif 000073
実施例１８工程(i)で得られた化合物300mg (0.81mmol)と3-エトキシカルボニルピペリジン633mg (4.0mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物295mgを得た。収率82%
1H NMR (CDCl3)δ 5.14 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.15-4.10 (5H, m), 3.94 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.94-2.91 (1H, m), 2.73-2.70 (1H, m), 2.54-2.51 (1H, m), 2.35 (2H, t, J= 7.6Hz), 2.12-2.09 (1H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.80-1.69 (5H, m), 1.52-1.46 (6H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７８】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）
【化７３】
2007034881.tif 000074
工程(ii)で得られた化合物295mg (0.66mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物222mgを得た。収率80％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.75-2.71 (1H, m), 2.56-2.47 (2H, m), 2.28-2.25 (2H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.76-1.72 (1H, m), 1.66-1.60 (5H, m), 1.41-1.34 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１７９】
実施例２０
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化７４】
2007034881.tif 000075
【０１８０】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[4-(2-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-7,8-dihydro-9-[4-(2-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]adenine）
【化７５】
2007034881.tif 000076
実施例１８工程(i)で得られた化合物300mg (0.81mmol)と2-エトキシカルボニルピペリジン633mg (4.0mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物188mgを得た。収率52%
1H NMR (CDCl3)δ 5.12 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.21-4.16 (2H, m), 4.10 (3H, s), 3.93 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.35-3.23 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.57-2.48 (1H, m), 2.30-2.22 (1H, m), 2.12-2.06 (1H, m), 1.78-1.72 (4H, m), 1.57-1.47 (8H, m), 1.29-1.23 (5H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１８１】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(2-メトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）
【化７６】
2007034881.tif 000077
工程(ii)で得られた化合物188mg (0.66mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物54mgを得た。収率31％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.87 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.10-3.08 (1H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.49-2.41 (1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.17-2.09 (1H, m), 1.68-1.61 (6H, m), 1.46-1.32 (8H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１８２】
実施例２１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(4-メトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[(4-methoxylcarbonylmethyl)piperazin-1-yl]butyl}-8-oxoadenine）の合成
【化７７】
2007034881.tif 000078
【０１８３】
工程(i)
N-メトキシカルボニルメチルピペラジン・塩酸塩 （N-Methoxycarbonylmethylpiperazine hydrochloride）
【化７８】
2007034881.tif 000079
t-ブトキシカルボニルピペラジン3g (16mmol)のTHF50ml溶液に炭酸カリウム 2.2g (16mmol)、ブロモ酢酸メチル4.9g (32mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を濃縮し残渣をクロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、N-メトキシカルボニルメチル体をブロモ酢酸メチルとの混合物として得た。続いて残渣に４N塩酸-ジオキサン20mlを加え室温で1時間攪拌後、析出物をジオキサンで濾取し、白色固体として標題化合物2.4gを得た。収率78%
1H NMR (Methanol-d4) δ 4.33 (2H, s), 3.88 (3H, s),3.75-3.72 (4H, m), 3.66-3.63 (4H, m ).【０１８４】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{4-[(4-メトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-{4-[(4-methoxycarbonylmethyl)piperazin-1-yl]butyl}adenine）
【化７９】
2007034881.tif 000080
工程(i)で得られた化合物209mg (1.08 mmol)と9-(4-ブロモブチル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（9-(4-bromobutyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）200mg (0.54mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物164mgを得た。収率68%
1H NMR (CDCl3)δ 5.13 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.94 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.21 (2H, s), 2.58-2.49 (8H, m), 2.38-2.34 (2H, t, 7.6Hz), 1.81-1.71 (4H, m), 1.54-1.44 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１８５】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルメチルピペラジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-methoxycarbonylmethylpiperazin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）
【化８０】
2007034881.tif 000081
工程(ii)で得られた化合物164mg (0.36mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物57mgを得た。収率36％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.47-2.31 (8H, m), 1.67-1.61 (4H, m), 1.54-1.34 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１８６】
実施例２２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[4-(2-methoxycarbonylethyl)piperazin-1-yl]butyl}-8-oxoadenine）の合成
【化８１】
2007034881.tif 000082
【０１８７】
工程(i)
N-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン・塩酸塩 （N-(2-Methoxycarbonylethyl)piperazine hydrochloride）
【化８２】
2007034881.tif 000083
3-ブロモプロピオン酸メチル3.2g (20mmol) を用い、実施例２１工程(i)と同様の方法で白色固体として副題化合物2.2gを得た。収率65%
1H NMR (Methanol-d4) δ 3.77 (3H, s), 3.73-3.62 (8H, m),3.59 (2H, t, J= 7.0Hz), 2.99 (2H, t, J= 7.0Hz ).【０１８８】
工程(ii)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{4-[4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-{4-[4-(2-methoxycarbonylethyl)piperadine-1-yl]butyl}adenine
【化８３】
2007034881.tif 000084
工程(i)で得られた化合物224mg (1.08 mmol)と9-(4-ブロモブチル)-2-ブトキシ-8-メトキシアデニン （9-(4-Bromobutyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）200mg (0.54mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物161mgを得た。収率65%
1H NMR (CDCl3)δ 5.11 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.10 (3H, s), 3.93 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 2.71-2.67 (2H, t, J= 7.4Hz), 2.52-2.45 (10H, m), 2.34 (2H, t, 7.6Hz), 1.79-1.74 (4H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１８９】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[4-(2-メトキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[4-(2-methoxycarbonylethyl)piperazin-1-yl]butyl}-8-oxoadenine）
【化８４】
2007034881.tif 000085
工程(ii)で得られた化合物161mg (0.35mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物109mgを得た。収率70％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (1H, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.53-2.41 (4H, m), 2.30-2.21 (10H, m), 1.67-1.60 (4H, m), 1.41-1.34 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１９０】
実施例２３
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-methoxycarbonylmethylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化８５】
2007034881.tif 000086
【０１９１】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[4-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-9-[4-(4-methoxycarbonylmethylpiperidin-1-yl)butyl]adenine）
【化８６】
2007034881.tif 000087
実施例１８工程(i)で得られた化合物156mg(0.81mmol)と9-(4-ブロモブチル)- 2-ブトキシ-8-メトキシアデニン（9-(4-bromobutyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）180mg (0.54mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物171mgを得た。収率71%
1H NMR (CDCl3)δ 5.11 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.93 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.66 (3H, s), 2.84 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.23 (2H, d, J= 7.0Hz), 1.89 (2H, m), 1.79-165 (4H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 1.27 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１９２】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-methoxycarbonylmethylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）
【化８７】
2007034881.tif 000088
工程(i)で得られた化合物171mg (0.38mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物88mgを得た。収率68％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.88 (1H, s), 6.45 (2H, brs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.70 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.06 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.31 (2H, d, J= 6.3Hz), 1.91 (3H, m), 1.83-1.61 (6H, m), 1.42-1.35 (4H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１９３】
実施例２４
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(3-methoxycarbonylethylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化８８】
2007034881.tif 000089
【０１９４】
工程(i)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[4-(3-エトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]アデニン （2-Butoxy-8-methoxy-[4-(3-ethoxycarbonylmethylpiperidin-1-yl)butyl]adenine）
【化８９】
2007034881.tif 000090
3-エトキシカルボニルメチルピペリジン138mg (0.81 mmol)と2-ブトキシ-9-(4-ブロモブチル)-8-メトキシアデニン（9-(4-bromobutyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine）200mg (0.54mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で淡黄色油状物として副題化合物201mgを得た。収率81%
1H NMR (CDCl3)δ 5.11 (2H, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.12 (5H, m), 3.93 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.76 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.78-1.73 (6H, m), 1.69 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.52-1.48 (5H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.2Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１９５】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-メトキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(3-methoxycarbonylmethylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）
【化９０】
2007034881.tif 000091
工程(i)で得られた化合物201mg (0.44mmol)を用い、実施例１工程(iii)と同様の方法で白色固体として標題化合物173mgを得た。収率92％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.70 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.57 (3H, s), 3.06 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.24-2.18 (4H, m), 1.83 (2H, m), 1.68-1.62 (6H, m), 1.52 (2H, m), 1.42-1.34 (5H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０１９６】
実施例２５
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(4-メトキシカルボニルメチルモルフォリン-2-イルメチル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(4-methoxycarbonylmethylmorpholin-2-ylmethyl)-8-oxoadenine）の合成
【化９１】
2007034881.tif 000092
【０１９７】
工程(i)
4-tert-ブトキシカルボニル-2-メタンスルホニルオキシメチルモルホリン （4-tert-Butoxycarbonyl-2-methanesulfonyloxymethylmorpholine）
【化９２】
2007034881.tif 000093
4-tert-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシメチルモルホリン（4-tert-Butoxy
carbonyl-2-hydroxymethylmorpholine）1.0g (4.6 mmol)をTHF 30mlに溶かし、0℃に冷却した。そこに塩化メタンスルホニル 0.71ml (9.2mmol)、トリエチルアミン 1.28ml (9.2mmol)、4-ジメチルアミノピリジン 20mgを順次加え、30分攪拌後室温まで昇温した。室温でさらに3時間攪拌した後、溶媒を留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、5%クエン酸水、飽和食塩水で洗浄し、淡黄色液体として副題化合物を得た。収量1.32g。収率97%
1H NMR (CDCl3)δ 4.24 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.92 (3H, m), 3.70 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.95 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.45 (9H, s).【０１９８】
工程(ii)
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(4-tert-ブトキシカルボニルモルホリン-2-イルメチル)アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-(4-tert-butoxycarbonylmorpholin-2-ylmethyl)adenine）
【化９３】
2007034881.tif 000094
8-ブロモ-2-ブトキシアデニン (8-Bromo-2-butoxyadenine) 0.40g (1.40mmol)をDMF 30mlに溶かし、炭酸カリウム 0.19g (1.40mmol)と工程(i)で得られた4-tert-ブトキシカルボニル-2-メタンスルホニルオキシメチルモルホリン（4-tert-butoxycarbonyl-2-methanesulfonyloxymethylmorpholine）1.31g (4.50mmol)を加え120 ℃に加熱し5時間攪拌した。溶媒を留去した後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題化合物0.41gを得た。収率61%
1H NMR (CDCl3)δ 5.75 (2H, brs), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, m), 3.87 (4H, m), 3.44 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.76 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０１９９】
工程(iii)
2-ブトキシ-8-クロロ-9-(4-メトキシカルボニルメチルモルホリン-2-イルメチル)アデニン （2-Butoxy-8-chloro-9-(4-methoxycarbonylmethylmorpholin-2-ylmethyl)adenine）
【化９４】
2007034881.tif 000095
工程(ii)で得られた8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(4-tert-ブトキシカルボニルモルホリン-2-イルメチル)アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-(4-tert-butoxycarbonylmorpholin-2-ylmethyl)adenine）0.21g (0.43mmol)に4 N 塩酸-ジオキサン 5mlを加え30分攪拌した。溶媒を留去後、DMF 15ml、ブロモ酢酸メチル 0.051ml (0.52mmol)、炭酸カリウム 0.14g (1.04mmol)を順次加え、1.5時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルム-エタノール(3:1)で抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題化合物0.17gを得た。収率99%
1H NMR (CDCl3)δ 5.42 (2H, brs), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (1H, m), 4.08 (2H, m), 3.86 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.22 (2H, s), 2.81 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.70 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.26 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.7 Hz), 1.77 (2H, m), 1.52 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２００】
工程(iv)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)モルホリン-2-イル]メチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)morpholin-2-yl]methyl}-8-oxoadenine）
【化９５】
2007034881.tif 000096
工程(iii)で得られた2-ブトキシ-8-クロロ-9-(4-メトキシカルボニルメチルモルホリンン-2-イルメチル)アデニン （2-Butoxy-8-chloro-9-(4-methoxycarbonylmethylmorpholin-2-ylmethyl)adenine）0.17g (0.42mmol)をメタノール 10mlに懸濁させ、そこに 5M 水酸化ナトリウム水溶液 10 mlを加え、加熱還流下7時間攪拌した。濃塩酸で中和後、溶媒を留去し乾固させた。そこにメタノール 20mlと濃硫酸 0.5mlを加え加熱還流下4時間攪拌した。0 ℃に冷却後、飽和重曹水で中和し、析出した固体を濾取し水で洗浄することにより30mg の白色固体として標題化合物を得た。収率18％
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.03 (1H, brs), 6.47 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.80 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.26 (2H, s), 2.71 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.61 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.35 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.6 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.5 Hz), 1.38 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２０１】
実施例２６
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イルメチル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)-8-oxoadenine）の合成
【化９６】
2007034881.tif 000097
【０２０２】
工程(i)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メタンスルホニルオキシメチルピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-methanesulfonyloxymethylpiperidine）
【化９７】
2007034881.tif 000098
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidine）2.00g (9.3mmol) を用い、実施例２５工程(i)と同様の方法で白色固体として副題化合物2.73gを得た。収率100%
1H NMR (CDCl3)δ 4.15 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.02 (3H, s), 2.71 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.21 (2H, m).【０２０３】
工程(ii)
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)adenine）
【化９８】
2007034881.tif 000099
8-ブロモ-2-ブトキシアデニン (8-Bromo-2-butoxyadenine) 0.30g (1.05mmol)と工程(i)で得られた化合物0.92g (3.15mmol)を用い、実施例２５工程(ii)と同様の方法で淡黄色固体として副題化合物0.37gを得た。収率74%
1H NMR (CDCl3)δ 5.95 (2H, brs), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.66 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.54 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.29 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２０４】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イルメチル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)-8-oxoadenine）
【化９９】
2007034881.tif 000100
工程(ii)で得られた8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)adenine）を用い、実施例２５工程(iii)、(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題化合物91 mg を得た。収率34％
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.87 (1H, s), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.18 (2H, s), 2.77 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.21 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２０５】
実施例２７
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イロキシ)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１００】
2007034881.tif 000101
【０２０６】
工程(i)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-tert-ブチルジメチルシリロキシプロポキシ)ピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropoxy)piperidine）
【化１０１】
2007034881.tif 000102
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン（1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine）1.00g (5.0mmol) をDMF 10mlに溶解させた。0℃に冷却した後、水素化ナトリウム (55% dispersion in mineral oil) 0.52g (12.0mmol)を加え室温で30分攪拌した。次いで 3-ブロモ-1-tert-ブチルジメチル白キシプロパン(3-bromo-1-tert-butyldimethylsiloxypropane) 3.5ml (15mmol)を加え20時間攪拌した後、水 1mlを加え反応を停止させた。溶媒を留去後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色透明液体として副題化合物1.09gを得た。収率58%。
1H NMR (CDCl3)δ 3.76 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.42 (1H, m), 3.07 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s).【０２０７】
工程(ii)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-hydroxypropoxy)piperidine）
【化１０２】
2007034881.tif 000103
工程(i)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-tert-ブチルジメチルシリロキシプロポキシ)ピペリジン（1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropoxy)piperidine）1.09g (2.92mmol)をTHF 15mlに溶解させた。そこにフッ化テトラブチルアンモニウムの1 M THF 溶液 5.8ml (5.8mmol)を加え2時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色透明液体として副題化合物0.74gを得た。収率98%
1H NMR (CDCl3)δ 3.76 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.46 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.84 (4H, m), 1.53 (2H, m), 1.45 (9H, s).【０２０８】
工程(iii)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-メタンスルホニルオキシプロポキシ)ピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-methanesulfonyloxypropoxy)piperidine）
【化１０３】
2007034881.tif 000104
工程(ii)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピペリジン（1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-hydroxypropoxy)piperidine）0.74g (2.85mmol) を用い、実施例２５工程(i)と同様の方法で無色透明液体として副題化合物0.96gを得た。収率100%
1H NMR (CDCl3)δ 4.35 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.73 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.44 (1H, m), 3.08 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.00 (2H, tt, J = 6.2 Hz, 5.9 Hz), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.43 (9H, s).【０２０９】
工程(iv)
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-[3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)プロピル]アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-[3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)propyl]adenine）
【化１０４】
2007034881.tif 000105
8-ブロモ-2-ブトキシアデニン (8-bromo-2-butoxyadenine) 0.40g (1.40mmol)と工程(iii)で得られた化合物0.96g (2.85mmol)を用い、実施例２５工程(ii)と同様の方法で淡黄色固体として副題化合物0.51gを得た。収率69%
1H NMR (CDCl3)δ 5.65 (2H, brs), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.40 (1H, m), 3.08 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.73 (4H, m), 1.45 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２１０】
工程(v)
2-ブトキシ-8-クロロ-9-[3-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イロキシ)プロピル]アデニン （2-Butoxy-8-chloro-9-[3-(1-methoxylcarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)propyl]adenine）
【化１０５】
2007034881.tif 000106
工程(iv)で得られた8-ブロモ-2-ブトキシ-9-[3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)プロピル]アデニン （8-bromo-2-butoxy-9-[3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)propyl]adenine）0.49g (0.94mmol)を用い、実施例２５工程(iii)と同様の方法で白色固体として副題化合物0.37g を得た。収率95％
1H NMR (CDCl3)δ 5.52 (2H, brs), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.28 (1H, m), 3.21 (2H, s), 2.73 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.49 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２１１】
工程(vi)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン -4-イロキシ)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)propyl]-8-oxoadenine）
【化１０６】
2007034881.tif 000107
工程(v)で得られた2-ブトキシ-8-クロロ-9-[3-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン -4-イロキシ)プロピル]アデニン（2-butoxy-8-chloro-9-[3-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)propyl]adenine）0.36g (0.80mmol)を用いて、実施例２５工程 (iv)と同様の方法で白色固体として標題化合物0.25g を得た。収率71％
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.85 (1H, brs), 6.39 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.20 (1H, m), 3.17 (2H, s), 2.65 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.37 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２１２】
実施例２８
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルメチルオキシ]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(1-methoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyloxy)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１０７】
2007034881.tif 000108
【０２１３】
工程(i)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-tert-ブチルジメチルシリロキシプロポキシメチル)ピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropoxymethyl)piperidine）
【化１０８】
2007034881.tif 000109
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン（1-tert-butoxy
carbonyl-4-hydroxymethylpiperidine）1.08g (5.0mmol) を用い、実施例２７工程(i)と同様の方法で無色透明液体として副題化合物を得た。1.79g。収率82%
1H NMR (CDCl3)δ 4.10 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.69 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.69 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.14 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.05 (6H, s).【０２１４】
工程(ii)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヒドロキシプロポキシメチル)ピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-hydroxypropoxymethyl)piperidine）
【化１０９】
2007034881.tif 000110
工程(i)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-tert-ブチルジメチルシリロキシプロポキシメチル)ピペリジン（1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropoxymethyl)piperidine）1.79g (4.6mmol)を用い、実施例２７工程(ii)と同様の方法で無色透明液体として副題化合物を得た。収量1.18g  収率94%
1H NMR (CDCl3)δ 4.10 (2H, m), 3.77 (2H, dt, J = 5.5 Hz, 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.29 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.69 (2H, m), 2.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.83 (2H, m), 1.73 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.15 (2H, m).【０２１５】
工程(iii)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-メタンスルホニルオキシプロポキシメチル)ピペリジン （1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-methanesulfonyloxypropoxymethyl)piperidine）
【化１１０】
2007034881.tif 000111
工程(ii)で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヒドロキシプロポキシメチル)ピペリジン（1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-hydroxypropoxymethyl)piperidine）1.18g (4.3mmol)を用い、実施例２５工程(i)と同様の方法で無色透明液体として副題化合物を得た。収量1.51g  収率100%
1H NMR (CDCl3)δ 4.34 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.10 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.96 (3H, s), 2.69 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.72 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.15 (2H, m).【０２１６】
工程(iv)
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-[3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチルオキシ)プロピル]アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-[3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyloxy)propyl]adenine）
【化１１１】
2007034881.tif 000112
8-ブロモ-2-ブトキシアデニン (8-bromo-2-butoxyadenine) 0.50g (1.75mmol)と工程(iii)で得られた化合物1.51 g (4.30mmol)を用い、実施例２５工程(ii)と同様の方法で淡黄色液体として副題化合物0.74gを得た。収率78%
1H NMR (CDCl3)δ 5.51 (2H, brs), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.68 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.64 (3H, m), 1.51 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.12 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２１７】
工程(v)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルメチルオキシ]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyloxy)propyl]-8-oxoadenine）
【化１１２】
2007034881.tif 000113
工程(iv)で得られた8-ブロモ-2-ブトキシ-9-[3-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチルオキシ)プロピル]アデニン（8-bromo-2-butoxy-9-[3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyloxy)propyl]adenine）を用い、実施例２５工程(iii)、(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題化合物0.32g を得た。収率53％
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.90 (1H, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.16 (2H, s), 3.13 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.77 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.38 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２１８】
実施例２９
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(3-{1-[4-(ジメチルアミノ)プロポキシカルボニルメチル]ピペリジン-4-イルメトキシ}プロピル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(3-{1-[4-(dimethylamino)propoxycarbonylmethyl]piperidin-4-ylmethoxy}propyl)-8-oxoadenine）の合成
【化１１３】
2007034881.tif 000114
実施例６２で得られた化合物 70mg (0.16mmol)をDMF 5ml に溶解させ、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩 153mg (0.80mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 108mg (0.80mmol)、ジメチルアミノプロパノール 0.16ml (0.80mmol)を順次加えた。室温で20時間攪拌した後、溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取、水洗い後、HPLCにより精製することで黄色液状体として表記化合物 49.1mg(0.09mmol)を得た。収率57%
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.92 (1H, brs), 6.47 (2H, brs), 4.20-4.15 (2H, m), 4.14-4.09 (2H, m), 4.75-4.67 (2H, m), 4.58-4.53 (2H, m), 4.52-4.42 (2H, m), 4.39-4.32 (2H, m), 3.25-3.14 (2H, m), 3.09-3.01 (2H, m), 3.01-2.90 (2H, m), 2.84-2.67 (6H, m), 1.90-1.79 (4H, m), 1.78-1.69 (1H, m), 1.69-1.59 (6H, m), 1.55-1.42 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２１９】
実施例３０
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-3-イルメチル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-3-ylmethyl)-8-oxoadenine）の合成
【化１１４】
2007034881.tif 000115
【０２２０】
工程(i)
2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルメチル)アデニン （2-Butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-ylmethyl)adenine）
【化１１５】
2007034881.tif 000116
1-tert-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシメチルピペリジン（1-tert-butoxy
carbonyl-3-hydroxymethylpiperidine）0.88g (4.1mmol) を用い、実施例２７工程(i)と同様の方法で1-tert-ブトキシカルボニル-3-メタンスルホニルオキシメチルピペリジン（1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxymethylpiperidine）を得た。2-ブトキシアデニン (2-butoxyadenine) 0.77g (3.72mmol)と1-tert-ブトキシカルボニル-3-メタンスルホニルオキシメチルピペリジンを用い、実施例２７工程(ii)と同様の方法で淡黄色固体として副題化合物1.19gを得た。収率79%
1H NMR (DMSO-d6)δ 7.91 (1H, s), 7.18 (2H, brs), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.40-1.20 (13H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２２１】
工程(ii)
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルメチル)アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-ylmethyl)adenine）
【化１１６】
2007034881.tif 000117
工程(i)で得た2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルメチル)アデニン（2-butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-ylmethyl)adenine）0.28g (0.68mmol)、酢酸ナトリウム 0.10g (1.22mmol)をクロロホルム10 mlに加え、臭素 0.16g (1.03mmol)を滴下し、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、淡燈色液体として副題化合物0.30gを得た。収率91%
1H NMR (DMSO-d6)δ 7.39 (2H, brs), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.44-1.20 (13H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２２２】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-3-イルメチル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-3-ylmethyl)-8-oxoadenine）
【化１１７】
2007034881.tif 000118
工程(ii)で得られた8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルメチル)アデニン（8-bromo-2-butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-ylmethyl)adenine）0.30g を用い、実施例２７工程(iii)、(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題化合物69mg を得た。収率28％
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.87 (1H, s), 6.42 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.18 (2H, s), 2.66 (2H, m), 2.17 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.64 (3H, m), 1.53 (1H, m), 1.38 (3H, m), 0.93 (1H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２２３】
実施例３１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-3-イルメチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[1-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-3-ylmethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１１８】
2007034881.tif 000119
実施例２９工程(i)で得られた8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルメチル)アデニン（8-bromo-2-butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-ylmethyl)adenine）0.91mg (0.22mmol) に4 N 塩酸-ジオキサン 5mlを加え30分攪拌した。溶媒を留去後、DMF 5ml、THF 10ml、アクリル酸エチル 0.036ml (0.34mmol)、トリエチルアミン 0.034ml (0.25mmol)を順次加え、8時間攪拌した。溶媒を留去後、実施例２５工程 (iv)と同様の方法で白色固体として標題化合物10mg を得た。収率11％
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.89 (1H, s), 6.43 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.57 (2H, m),3.34 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.41 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.51 (1H, m), 1.37 (3H, m), 0.95 (1H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２２４】
実施例３２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(1-メトキシカボニルメチルピペリジン-4-イル)エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１１９】
2007034881.tif 000120
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシエチルピペリジン（1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyethylpiperidine）を用い、実施例２５工程(i)、実施例２５工程(ii)、実施例２５工程(iii)、実施例２５(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題化合物56mg を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.87 (1H, s), 6.41 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.59 (3H, s), 3.16 (2H, s), 2.76 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.13 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２２５】
実施例３３
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[1-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-4-yl]ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１２０】
2007034881.tif 000121
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシエチルピペリジン（1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxyethylpiperidine）を用い、実施例２５工程(i)、実施例２５工程(ii)、実施例２５工程(iii)、実施例２５(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題化合物100mg を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.87 (1H, s), 6.41 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.57 (3H, s), 3.32 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.10 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２２６】
実施例３４
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(1-メトキシカルボニルメチルピペリジン-2-イル)エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(1-methoxycarbonylmethylpiperidin-2-yl)ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１２１】
2007034881.tif 000122
1-tert-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシエチルピペリジン（1-tert-butoxy
carbonyl-2-hydroxyethylpiperidine）を用い、実施例２５工程(i)、実施例２５工程(ii)、実施例２５工程(iii)、実施例２５(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題化合物5mg を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.87 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.45 (2H, m), 2.73 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75-1.59 (5H, m), 1.55-1.20 (6H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２２７】
実施例３５
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{[1-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-4-yl]methyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１２２】
2007034881.tif 000123
実施例２６工程(ii)で得られた8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)アデニン（8-bromo-2-butoxy-9-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)adenine）0.18g (0.38mmol)を用い、実施例２５工程(iii)、実施例２５(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題化合物0.11gを得た。収率71%
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.97 (1H, brs), 6.44 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.77 (2H, m), 2.45 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.19 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２２８】
実施例３６
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)モルホリン-2-イル]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)morpholin-2-yl]ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１２３】
2007034881.tif 000124
【０２２９】
工程(i)
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(2-モルホリン-2-イルエチル)アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-(2-morpholin-2-ylethyl)adenine）
【化１２４】
2007034881.tif 000125
4-tert-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシエチルモルホリン（4-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxyethylmorpholine）を用い、実施例２５工程(i)、実施例２５工程(ii)の順に同様にした後、メタノール 10mlと濃硫酸 0.1mlを加え室温で5時間攪拌した。飽和重曹水を加え、中和後、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製し、0.11gの無色透明液体として副題化合物を得た。収率45％
1H NMR (DMSO-d6)δ 7.34 (2H, brs), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.68 (2H, m), 3.36 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.33 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.43 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２３０】
工程(ii)
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-{2-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)モルホリン-2-イル]エチル}アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-{2-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)morpholin-2-yl]ethyl}oxoadenine）
【化１２５】
2007034881.tif 000126
工程(i)で得た8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(2-モルホリン-2-イルエチル)アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-(2-morpholin-2-ylethyl)adenine）62mg (0.16mmol)に、DMF 5ml、ブロモ酢酸メチル 0.024ml (0.25mmol)、炭酸カリウム18mg (0.13mmol)を順次加え、2時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色透明液体として副題化合物62mgを得た。収率82%
1H NMR (DMSO-d6)δ 7.37 (2H, brs), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.74 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.41 (1H, m), 3.21 (2H, s), 2.67 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.41 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２３１】
工程(iii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)モルホリン-2-イル]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)morpholin-2-yl]ethyl}-8-oxoadenine）
【化１２６】
2007034881.tif 000127
工程(ii)で得た8-ブロモ-2-ブトキシ-9-{2-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)モルホリン-2-イル]エチル}アデニン （8-Bromo-2-butoxy-9-{2-[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)morpholin-2-yl]ethyl}oxoadenine）62mg (0.16mmol)を用い、実施例２５(iv)と同様の方法で白色固体として標題化合物0.51mgを得た。収率96%
1H NMR (DMSO-d6)δ 9.85 (1H, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.74 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.21 (2H, s), 2.62 (2H, m), 2.27 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２３２】
実施例３７
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{5-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ペンチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(4-hydroxylcarbonylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１２７】
2007034881.tif 000128
実施例１で得られた化合物55mg (0.13mmol)に1N 水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)を加え1.5時間加熱還流した。濃塩酸で中和後、溶媒を留去した。残渣に水を加え析出した固体を濾取し、白色固体として標題化合物26mgを得た。収率49％
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.04 (1H, bs), 6.51 (1H, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.10-2.96 (2H, m), 2.68-2.54 (2H, m), 2.51-2.48 (2H, m), 2.40-2.28 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.70-1.59 (6H, m), 1.59-1.50 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m), 1.27-1.18 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２３３】
実施例３８
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(4-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(4-hydroxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１２８】
2007034881.tif 000129
実施例２で得られた化合物100mg (0.22mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で淡桃色油状体として副題化合物21mgを得た。収率22%
1H NMR (DMSO-d6)δ 12.10 (1H, bs), 10.23 (1H, bs), 6.54 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.64 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.78-2.72 (2H, m), 2.16 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.05 (2H, d, J= 6.4 Hz), 1.81-1.73 (2H, m), 1.68-1.54 (7H, m), 1.45-1.33 (4H, m), 1.25-1.13 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２３４】
実施例３９
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[5-(3-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ペンチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[5-(3-hydroxylcarbonylmethylpiperidin-1-yl)pentyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１２９】
2007034881.tif 000130
実施例３で得られた化合物50mg (0.12mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で淡桃色油状体として副題化合物26mgを得た。収率54%
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.08 (1H, bs), 6.52 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.23-2.07 (4H, m), 2.07-1.91 (2H, m), 1.72-1.59 (7H, m), 1.59-1.45 (3H, m), 1.45-1.33 (2H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 1.05-0.94 (1H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２３５】
実施例４０
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(4-hydroxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１３０】
2007034881.tif 000131
実施例４で得られた化合物22mg (0.056mmol)のメタノール(10ml)溶液に水酸化リチウム50mg水溶液(10ml)を加え、室温で12時間攪拌した。1N 塩酸で中和後、溶媒を留去した。残渣に少量の水を加え析出した固体を濾取し、白色固体として標題化合物18mgを得た。収率85％
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.81 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.75 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.86-2.82 (2H, m), 2.54 (2H, t, J= 6.6 Hz), 1.97-1.91 (3H, m), 1.70-1.61 (4H, m), 1.44-1.35 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２３６】
実施例４１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(3-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１３１】
2007034881.tif 000132
実施例５で得られた化合物78mg (0.20mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で反応を行い、RPHPLCで精製することにより白色固体として標題化合物32mgを得た。収率33％
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.30(1H, brs), 6.60 (2H, brs), 4.15 (2H, t, J= 6.7 Hz)), 4.09 (2H, m), 3.84 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.10-1.36 (8H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２３７】
実施例４２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-(2-hydroxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１３２】
2007034881.tif 000133
実施例６で得られた化合物30mg (0.08mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として副題化合物10mgを得た。収率33%
1H NMR (DMSO-d6)δ 14.03 (1H, bs), 10.16 (1H, bs), 6.60 (1H, bs), 4.15 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.12-4.03 (3H, m), 3.81-3.70 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 3.49-3.36 (1H, m), 3.18-3.05 (1H, m), 2.18-2.05 (1H, m), 1.88-1.45 (7H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２３８】
実施例４３
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-{4-(2-カルボキシエチル)ピペリジン-1-イル}エチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-{4-(2-carboxyethyl)piperazin-1-yl}ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１３３】
2007034881.tif 000134
実施例７で得られた化合物30mg (0.01mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として副題化合物29mgを得た。収率99%
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.21 (1H, s), 6.59 (1H, s), 4.13 (1H, t, J= 6.6 Hz), 3.78 (1H, t, J= 6.4 Hz), 2.75-2.61 (6H, m), 2.61-2.51 (2H, m), 2.51-2.49 (6H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２３９】
実施例４４
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１３４】
2007034881.tif 000135
実施例８で得られた化合物60mg (0.15mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物40mgを得た。収率69％
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.75 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.76-2.71 (2H, m), 2.24 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.98-1.34 (13H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４０】
実施例４５
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(3-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１３５】
2007034881.tif 000136
実施例９で得られた化合物60mg (0.15mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物30mgを得た。収率52％
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.87 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.89 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.24 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.07 (1H, m), 1.81-1.14 (12H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４１】
実施例４６
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(2-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１３６】
2007034881.tif 000137
【０２４２】
工程(i)
2-ブトキシ-9-[3-(2-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-メトキシ-アデニン （2-Butoxy-9-[3-(2-ethoxylcarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-methoxyadenine）
【化１３７】
2007034881.tif 000138
実施例４工程(i)で得られた化合物150mg (0.42mmol)を用い、実施例１工程(ii)と同様の方法で白色固体として副題化合物60mgを得た。収率33%
1H NMR (CDCl3)δ 5.15 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.19-4.10 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.09-3.91 (2H, m), 3.14-2.95 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.94-1.45 (12H, m), 1.22 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４３】
工程(ii)
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(2-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)propyl]-8-oxoadenine）
【化１３８】
2007034881.tif 000139
工程(i)で得られた化合物60 mg (0.14mmol)を用い、実施例１工程(iii)、実施例３７の順に同様の反応を行い、白色固体として標題化合物42mgを得た。収率78％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.47 (1H, brs), 6.70 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.48 (1H, m), 1.98-1.34 (12H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４４】
実施例４７
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[4-(2-hydroxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１３９】
2007034881.tif 000140
実施例１１で得られた化合物35mg (0.083mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物23mgを得た。収率68％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.41 (1H, brs), 6.56 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.75 (2H, m), 2.26 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.02 (2H, d, J= 6.3 Hz), 1.78-1.58 (9H, m), 1.42-1.35 (2H, m), 1.15-0.97 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４５】
実施例４８
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[3-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[3-(2-hydroxy-2-oxoethyl)piperidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１４０】
2007034881.tif 000141
実施例１２で得られた化合物50mg (0.12mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物31mgを得た。収率64％
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.60 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.68-3.64 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.08-2.03 (2H, m), 1.82-1.35 (13H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４６】
実施例４９
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[4-(3-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[4-(3-hydroxy-3-oxopropyl)pyperazin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１４１】
2007034881.tif 000142
実施例１３で得られた化合物40mg (0.092mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物33mgを得た。収率85％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.17 (1H, brs), 6.57 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.69 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.55-2.23 (14H, m), 1.80-1.75 (2H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.42-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４７】
実施例５０
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[2-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル) エトキシ]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[2-(4-hydroxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１４２】
2007034881.tif 000143
実施例１４で得られた化合物30mg (0.069mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で反応を行い、RPHPLCで精製することにより白色固体として標題化合物23mgを得た。収率80％
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.56 (1H, brs), 9.07 (1H, brs), 6.50 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.90 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.77 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.48-1.63 (15H, m), 1.41-1.37 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２４８】
実施例５１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{6-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘキシル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[6-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)hexyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４３】
2007034881.tif 000144
実施例１５で得られた化合物50mg (0.11mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物33mgを得た。収率68％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (1H, brs), 6.70 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.64 (2H, t, J= 6.6Hz), 2.72 (2H, d, J= 10.5 Hz), 2.16 (2H, t, J= 7.0Hz), 2.02-1.91 (1H, m), 1.81 (2H, t, J= 10.5Hz), 1.72-1.62 (6H, m), 1.49-1.25 (10H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.3 Hz)【０２４９】
実施例５２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{7-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ヘプチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[7-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)heptyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４４】
2007034881.tif 000145
実施例１６で得られた化合物38mg (0.082mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物21mgを得た。収率57％
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.24 (1H, brs), 6.83 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.6Hz), 2.69 (2H, d, J= 10.5 Hz), 2.15 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.85-1.79 (3H, m), 1.68-1.61 (6H, m), 1.49-1.21 (12H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５０】
実施例５３
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{8-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)オクチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[8-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)octyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４５】
2007034881.tif 000146
実施例１７で得られた化合物50mg (0.11mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物31mgを得た。収率63％
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.52 (1H, brs), 6.81 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.69 (2H, d, J= 11.0 Hz), 2.15 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.86-1.74 (3H, m), 1.67-1.62 (6H, m), 1.50-1.21 (14H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５１】
実施例５４
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(4-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４６】
2007034881.tif 000147
実施例１８で得られた化合物40mg (0.11mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物24mgを得た。収率61％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.79 (1H, brs), 6.73 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.8Hz), 2.70 (2H, d, J= 10.5 Hz), 2.22 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.96-1.89 (3H, m), 1.69-1.62 (6H, m), 1.42-1.36 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５２】
実施例５５
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(3-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(3-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４７】
2007034881.tif 000148
実施例２４で得られた化合物50mg (0.12mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物33mgを得た。収率68％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.34 (1H, brs), 6.60 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.8Hz), 2.82-2.79 (1H, m), 2.61-2.58 (1H, m), 2.32-2.29 (3H, m), 2.07-2.04 (1H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.75-1.72 (1H, m), 1.67-1.58 (5H, m), 1.43-1.34 (6H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５３】
実施例５６
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-(2-ヒドロキシカルボニルピペリジン-1-イル)ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(2-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４８】
2007034881.tif 000149
実施例２０で得られた化合物34mg (0.081mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物25mgを得た。収率75％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.16 (1H, brs), 6.52 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.8Hz), 3.21-3.18 (1H, m), 3.12-3.09 (1H, m), 3.01-2.94 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 1.91-1.85 (1H, m), 1.67-1.54 (10H, m), 1.42-1.35 (3H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５４】
実施例５７
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(4-ヒドロキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-hydroxycarbonylmethylpiperazin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１４９】
2007034881.tif 000150
実施例２１で得られた化合物101mg (0.23mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物34mgを得た。収率34％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.07 (1H, brs), 6.59 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.8Hz), 3.13 (2H, s), 2.65-2.39 (8H, m), 2.28 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.67-1.61 (4H, m), 1.42-1.36 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５５】
実施例５８
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[4-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[4-(2-hydroxycarbonylethyl)piperazin-1-yl]butyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１５０】
2007034881.tif 000151
実施例２２で得られた化合物50mg (0.11mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物24mgを得た。収率50％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.97 (1H, brs), 6.89 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.47-2.13 (12H, m), 1.65-1.60 (4H, m), 1.41-1.34 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.3 Hz).【０２５６】
実施例５９
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(4-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン -1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Buthoxy-7,8-dihydro-9-[4-(4-hydroxycarbonylmethylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１５１】
2007034881.tif 000152
実施例２３で得られた化合物50mg (0.12mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物38mgを得た。収率79％
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.39 (1H, brs), 6.85 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.72 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.87 (2H, d, J= 6.4Hz), 1.75 (2H, m), 1.65-1.57 (7H, m), 1.40-1.36 (4H, m), 1.05 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５７】
実施例６０
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[4-(3-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-1-イル)ブチル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(3-hydroxycarbonylmethylpiperidin-1-yl)butyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１５２】
2007034881.tif 000153
実施例２４で得られた化合物50mg (0.12mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物44mgを得た。収率91％
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.91 (1H, brs), 6.73 (2H, s), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.70 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.67-1.62 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.41-1.34 (5H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).【０２５８】
実施例６１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[3-(1-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-4-イロキシ)プロピル]-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[3-(1-hydroxycarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)propyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１５３】
2007034881.tif 000154
実施例２７で得られた化合物0.17g (0.39mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物0.14gを得た。収率86％
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.74 (1H, brs), 6.68 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (3H, m), 2.99 (2H, s), 2.87 (2H, m), 2.45 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).【０２５９】
実施例６２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[1-(2-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルメチルオキシ]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[1-(2-hydroxy-2-oxoethyl)piperidin-4-ylmethyloxy]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１５４】
2007034881.tif 000155
実施例２８で得られた化合物0.21g (0.46mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物0.15gを得た。収率76％
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.27 (1H, brs), 6.56 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.27 (2H, s), 3.25 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.63 (5H, m), 1.37 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２６０】
実施例６３
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-(1-ヒドロキシカルボニルメチルピペリジン-3-イルメチル)-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(1-hydroxycarbonylmethylpiperidin-3-ylmethyl)-8-oxoadenine）の合成
【化１５５】
2007034881.tif 000156
実施例３０で得られた化合物30mg (0.076mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物25mgを得た。収率87％
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.05 (1H, s), 6.51 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.58 (2H, m), 3.23 (2H, s), 3.01 (2H, m), 2.48 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.60 (5H, m), 1.38 (2H, m), 1.03 (1H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２６１】
実施例６４
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{[1-(3-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{[1-(3-hydroxy-3-oxopropyl)piperidin-4-yl]methyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１５６】
2007034881.tif 000157
実施例３５で得られた2-ブトキシ-9-{[1-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}-8-オキソアデニン（2-butoxy-9-{[1-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-4-yl]methyl}-8-oxoadenine）0.37mg (0.09mmol)を用い、実施例３７と同様の方法で白色固体として標題化合物11mgを得た。収率31％
1H NMR (DMSO-d6)δ 10.98 (1H, brs), 6.70 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.52 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.81 (2H, m), 2.16 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.86 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２６２】
本明細書に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
実施例６５
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[(R)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[(R)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１５７】
2007034881.tif 000158
1H NMR δ(CD3OD) 4.30 (2H, t), 4.08 - 3.98 (1H, m), 3.94 - 3.84 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.39 - 3.19 (3H, m), 2.81 - 2.71 (1H, m), 2.59 - 2.49 (1H, m), 2.14 - 1.98 (1H, m), 1.93 - 1.70 (5H, m), 1.57 - 1.43 (2H, m), 1.00 (3H, t)【０２６３】
実施例６６
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{2-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]エチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{2-[(S)-2-methoxypyrrolidin-1-yl]ethyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１５８】
2007034881.tif 000159
1H NMR δ(DMSO) 9.81 (1H, s), 6.36 (2H, s), 4.15 (2H, t), 3.85 - 3.65 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.30 (1H, t), 3.15 - 3.00 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.52 - 2.43 (1H, m), 2.01 - 1.89 (1H, m), 1.79 - 1.60 (5H, m), 1.39 (2H, sextet), 0.92 (3H, t)【０２６４】
実施例６７
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[(S)-2-t-butoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１５９】
2007034881.tif 000160
1H NMR δ(CD3OD) 4.27 (2H, t), 4.13 (3H, s), 4.09 - 3.91 (2H, m), 3.16 - 2.94 (2H, m), 2.76 - 2.63 (1H, m), 2.50 - 2.29 (2H, m), 2.11 - 2.01 (1H, m), 2.01 - 1.91 (2H, m), 1.86 - 1.68 (5H, m), 1.54 - 1.45 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, t)【０２６５】
実施例６８
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[(S)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１６０】
2007034881.tif 000161
1H NMR δ(CD3OD) 4.28 (2H, t), 3.94 - 3.77 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.23 - 3.17 (1H, m), 3.14 - 3.07 (1H, m), 2.83 - 2.74 (1H, m), 2.51 - 2.33 (2H, m), 2.16 - 2.04 (1H, m), 2.00 - 1.78 (5H, m), 1.74 (2H, quintet), 1.48 (2H, sextet), 0.98 (3H, t)【０２６６】
実施例６９
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{3-[(S)-2-カルボキシピロリジン-1-イル]プロピル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{3-[(S)-2-carboxypyrrolidin-1-yl]propyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１６１】
2007034881.tif 000162
1H NMR δ(DMSO + DCl) 4.45 (2H, t), 4.36 (1H, t), 3.91 - 3.77 (2H, m), 3.74 - 3.60 (1H, m), 3.44 - 3.30 (1H, m), 3.26 - 3.08 (2H, m), 2.50 - 2.36 (1H, m), 2.22 - 1.81 (5H, m), 1.73 (2H, quintet), 1.43 (2H, sextet), 0.94 (3H, t)【０２６７】
実施例７０
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[(S)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]butyl}-8-oxoadenine）の合成
【化１６２】
2007034881.tif 000163
1H NMR δ(CDCL3) 5.11 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.10 (3H, s), 3.93 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.17 - 3.08 (2H, m), 2.73 - 2.64 (1H, m), 2.43 - 2.34 (1H, m), 2.28 (1H, q), 2.13 - 2.04 (1H, m), 1.95 - 1.86 (2H, m), 1.83 - 1.71 (5H, m), 1.54 - 1.45 (4H, m), 0.96 (3H, t)【０２６８】
実施例７１
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-{4-[(S)-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル]ブチル}-8-オキソアデニン  フマル酸塩 （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[(S)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]butyl}-8-oxoadenine fumalate）の合成
【化１６３】
2007034881.tif 000164
1H NMR δ(DMSO) 9.87 (1H, s), 6.62 (2H, s), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.59 (3H, s), 3.19 - 3.12 (1H, m), 2.99 - 2.92 (1H, m), 2.69 - 2.58 (1H, m), 2.42 - 2.25 (2H, m), 2.05 - 1.95 (1H, m), 1.82 - 1.57 (7H, m), 1.38 (4H, septet), 0.92 (3H, t)【０２６９】
実施例７２
2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9- [2-(4-メトキシカルボニルメチルピペラジン−１−イル）エチル] -8-オキソアデニン （2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[2-(4-methoxycarbonylmethylpiperadin-1-yl）ethyl]-8-oxoadenine）の合成
【化１６４】
2007034881.tif 000165
1H NMR δ(DMSO) 9.83 (1H, s), 6.38 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.77 (2H, t), 3.59 (3H, s), 3.42 - 3.22 (4H, m), 2.57 (2H, t), 2.48 - 2.37 (6H, m), 1.63 (2H, quintet), 1.38 (2H, sextet), 0.91 (3H, t)【０２７０】
実施例７３
ヒトTLR7レポーターアッセイ
ヒトTLR7またはラットTLR7のプラスミドおよびレポータープラスミド（NF-kB-SEAP）が安定導入されたHEK293細胞をDMEM培地（10%FBS、1%NEAA、10ug/mL blastocidin S HCl、100 ug/mL Zeocin）に懸濁し、96 well plateに90μl/wellで播種した(hTLR7/seap-293：20000個/well、rTLR7/seap-293：25000個/well)。
被験化合物(DMSO stock液 2μlを培地200μlで100倍希釈したもの)を96well plateに播種した細胞中に10μl/wellで添加した（終濃度；1nM - 10μM、公比3）。プレートの横を軽く叩いて撹拌させた後、CO2インキュベーター内にて20時間培養した。被験化合物で刺激した細胞にレポーターアッセイ用基質（SEAP用基質、pNPP）を、50μl/wellずつ添加した。基質添加10分後に、反応停止液（4N NaOH）を50μl/wellずつ添加し、酵素反応を停止した。プレート上にトップシールAを貼付し、マイクロプレートリーダーにて吸光度を測定した（405nm）。
表１に各化合物のヒトTLR7結合活性（EC50）を示す。
【表１】
2007034881.tif 000166
【国際調査報告】
2007034881.tif 000169
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