【事件の表示】
　特願２０１６−５５７００２「性ステロイド前駆体とＳＥＲＭとの併用による男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の治療」拒絶査定不服審判事件〔平成２７年　９月１７日国際公開、ＷＯ２０１５／１３５０６１、平成２９年　３月２３日国内公表、特表２０１７−５０７９７５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
［第１］手続の経緯
　本願は、平成２７年３月９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２０１４年３月１０日　米国、外１）を国際出願日とする出願であって、平成３０年７月５日に拒絶査定不服審判が請求されると共に手続補正がなされ、その後、当審において令和１年９月１８日付けで拒絶理由が通知されたところ、令和２年３月１９日付けで手続補正がなされると共に意見書が提出されたものである。
［第２］本願発明
　本願の請求項１〜１６に係る発明は、令和２年３月１９日付けで提出された手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１６に記載された事項により特定されるものであるところ、そのうち請求項１に係る発明は、次のとおりのものである（以下、「本願発明」ということがある）。
「　男性患者において男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の発生を低減させる又は消失させるための医薬の製造における、性ステロイド前駆体の、選択的エストロゲン受容体調節薬と組み合わせた使用であって、前記選択的エストロゲン受容体調節薬が、循環テストステロンのレベルを上昇させるLH分泌を刺激し、前記性ステロイド前駆体が、デヒドロエピアンドロステロンであり、前記選択的エストロゲン受容体調節薬が、アコルビフェン又はEM-800である、使用。　」
［第３］当審による拒絶理由通知書に記載された拒絶の理由
　上述の当審による令和１年９月１８日付けの拒絶理由通知書（以下、単に拒絶理由通知書ということがある）に記載された拒絶の理由１の一部の概要は、本願発明は、本願優先日前に頒布された次の刊行物Ａ１に記載された発明と刊行物Ｂの記載との組合せに基づいて、若しくは、刊行物Ａ１に記載された発明と刊行物Ａ２〜Ａ６のいずれかの記載及び刊行物Ｂの記載との組合せに基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。
［引用刊行物等一覧］
Ａ１．特表２００８−５１１６１５号公報
Ａ２．KATZ,DJ ET AL., BJU INT., (2012) 110(4) P.573-578
Ａ３．TAYLOR,F. ET AL., J. SEX MED., (2010) 7(1 Pt1) P.269-276
Ａ４．SHABSIGH, A. ET AL., J. SEX. MED., (2005) 2(5) P.716-721
Ａ５．GUAY, AT ET AL., INT. J. IMPOT. RES., (2003) 15(3) P.156-165　
Ａ６．特表２００３−５０３４４６号公報
Ｂ．J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB., (2013) 98 P.3615-3626
　
　
［第４］当審の判断
１．引用刊行物の記載事項
　拒絶理由通知書で引用された刊行物のうち、以下の刊行物Ａ１、Ａ６及びＢ：
　Ａ１．特表２００８−５１１６１５号公報
　Ａ６．特表２００３−５０３４４６号公報
　Ｂ．J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB., (2013) 98 P.3615-3626
には、それぞれ次の事項が記載されている。
（　刊行物Ｂは英語で記載されているので、当審による訳文にて記す。
　各下線は当審による。）
　
（１）刊行物Ａ１
・（Ａ１−１）請求項１〜９
「　【請求項１】
　
男性のアンドロゲン欠乏症の治療法または予防法
エストロゲン受容体選択的調節物質、または、それらの異性体、異性体混合物、代謝物、もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩
【請求項２】
　前記
エストロゲン受容体選択的調節物質
EM652
EM800
それらの異性体、異性体混合物、代謝物もしくは薬剤学的に許容される塩
　・・・
【請求項５】
　前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、男性に対して適切な組織特異的抗エストロゲン様作用またはエストロゲン様作用を有する化合物であることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の使用法。
【請求項６】
　前記
エストロゲン受容体選択的調節物質
(Z)−2｛2−［4−（4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノール（フィスペミフェン）
【請求項７】
　前記エストロゲン受容体選択的調節物質は、フィスペミフェンまたはそれらの代謝物もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする請求項６記載の使用法。
【請求項８】
　男性のアンドロゲン欠乏症、またはアンドロゲン欠乏症によって生じる疾病および疾患の治療または予防に有用な医薬調製物の製造に用いられることを特徴とする、請求項１から７いずれか１項記載のエストロゲン受容体選択的調節物質、もしくはそれらの異性体、異性体混合物、代謝物、または薬剤学的に許容されるそれらの塩の使用法。
【請求項９】
　前記疾病もしくは疾患は、
性腺機能低下症、特に、しかし次のような疾病もしくは疾患を原因とする続発性性腺機能低下症に限定されない、例えば、カルマン症候群、プラーダー−ラバート−ヴィリ症候群、ローレンス−ムーン−ビードル症候群、下垂体不全／腺腫、パスカリニ症候群、ヘモクロマトーシス、高プロラクチン血症、または、腫瘍、外傷、放射線照射による下垂体−視床下部の損傷、肥満、糖尿病などの慢性疾患、甲状腺機能低下症、あるいはゴナドトロピンの中心産生に影響を及ぼすその他の疾病もしくは疾患など；
加齢関連テストステロン欠乏症、ならびにそれらによって引き起こされる疾病もしくは疾患、例えば、筋力低下、性的機能不全、性欲減退、筋肉量の減少、骨密度低下、抑鬱および認知機能低下など；さらに、
任意の筋萎縮／ジストロフィー；リポジストロフィー；長期の危篤状態；横紋筋欠乏；虚弱性もしくは加齢関連機能低下；筋力および筋機能低下；HIVによる筋肉消失；慢性腎不全、骨密度または骨増殖低下；糖質コルチコイドの異化副作用；慢性疲労性症候群；骨折修復低下；急性疲労性症候群および選択的外科手術後の筋肉消失；病的感覚；慢性異化状態；摂食障害；化学療法による副作用；消耗；抑鬱；神経過敏症；ストレス；発育遅延；老化によって発現する症状；認知機能低下；貧血；男性避妊；不妊；症候群X；糖尿病性合併症もしくは肥満など；より成る群から選択されることを特徴とする請求項８記載の使用法。
　・・・　」
・（Ａ１−２）【０００１】〜【０００８】
「　【技術分野】
【０００１】
　本発明は、
男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法または予防法
エストロゲン受容体選択的調節物質（SERM）
アンドロゲンの欠乏によって引き起こされる疾病もしくは疾患の治療法または予防法
【背景技術】
　・・・
【０００３】
　男性におけるテストステロン
　男性ホルモンであるアンドロゲンは、男性性徴の発達に関与している。さらに、それらは生殖に必要である。
アンドロゲンのうちの主要物質はテストステロンであり
テストステロンの不足（性腺機能低下）
【０００４】
　
原発性性腺機能低下症
　
テストステロンの生産欠如または体内でのテストステロン産生の減少
テストステロンの主要合成部位である精巣の機能不全に端を発する
【０００５】
　
続発性性腺機能低下症
　
疾病の主因が視床下部または下垂体の機能不全である場合
【０００６】
　
加齢によるテストステロン欠乏症
　
男性の血清中のテストステロンの平均濃度は、20〜30歳以降は緩やかに継続的に低下する。
さらに、年齢が上がるにつれて、テストステロン濃度の日周期リズムが現れなくなったり、減衰したり、あるいは完全に消失する。
【０００７】
　テストステロン欠乏症の診断および治療
　
テストステロン濃度の正常範囲は多様であり、性腺機能低下症の診断を下す限界値の定義も同様である。
【０００８】
　
通常、治療は補充療法であり、
現在のところ、性腺機能低下症の治療に用いられているのは、テストステロン／アンドロゲン化合物である。
・（Ａ１−３）【０００９】〜【００２２】
「　【０００９】
　エストロゲン受容体選択的調節物質
　
「SERM」（selective estrogen receptor modulator：エストロゲン受容体選択的調節物質）
　・・・
【課題を解決するための手段】
【００１１】
　驚くべきことに、発明者らは、
エストロゲン受容体選択的調節物質に属する化合物が、男性の血清中のテストステロンレベルの上昇に有効である
　・・・
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
　定義
　「治療」または「治療する」とは、疾病もしくは疾患の完全治癒、該疾病もしくは疾患の改善もしくは緩和、ならびに、該疾病もしくは疾患の進行または発症を遅延させることを含む意味である。
【００１４】
　「予防」とは、完全な予防、防御、ならびに、該疾病もしくは疾患を伴う病気になるリスクを下げることを含む意味である。
　・・・
【００１７】
　「
アンドロゲン欠乏症
男性ホルモン、特にテストステロンおよびジヒドロテストステロンの血清レベルが減少している状態
【００１８】
　「
テストステロン欠乏症
テストステロンの血清レベルが減少している状態
【００１９】
　「エストロゲン受容体選択的調節物質」およびこの群に属する任意の特定化合物とは、任意の幾何異性体、任意の立体異性体、ラセミ体、または該化合物の異性体のその他混合物を網羅するものとする。さらに、薬剤学的に許容される塩、およびエステルなどのその他の誘導体、ならびに代謝物も含まれる。
【００２０】
　SERMsを使用してアンドロゲン欠乏症を治療もしくは阻止することにより、阻止または治療できる疾病もしくは疾患
　発明者らは、SERMsが男性個体における任意の疾患もしくは疾病の治療に有効であると考えており、そのような疾病もしくは疾患とは、アンドロゲン欠乏症が原因である。
【００２１】
　
性腺機能低下症
続発性性腺機能低下症
加齢関連テストステロン欠乏症
【００２２】
　従って、本発明に従って治療または阻止できる特定の疾病もしくは疾患の例としては次のようなものが挙げられる：1）
性腺機能低下症
加齢関連テストステロン欠乏症、ならびにそれらによって引き起こされる疾病もしくは疾患
・（Ａ１−４）【００２４】〜【００２８】
「　【００２４】
　アンドロゲン欠乏症の治療にSERMsを使用することの利点
　SERMにより、テストステロン欠乏症を治療するのに十分なレベルまでテストステロンが増加することについては、テストステロンの直接補充に加えていくつかの利点がある。
テストステロンが増加したことによる恩恵は、抗エストロゲン様作用もしくはエストロゲン様作用を有するSERM化合物が、テストステロンが増加したことに伴って通常起こりうる副作用を同時に防御している限りは、得られる。
副作用としては、前立腺刺激、男性の女性化乳房、または脂質代謝に及ぼす悪影響などが挙げられる
【００２５】
　多数のエストロゲン／抗エストロゲン／植物性エストロゲン／SERMsは、エストロゲン受容体を介した抗腫瘍効果を有することが知られており、前立腺癌を阻止および治療する能力を有する（ホー（Ho）S-M、エストロゲン類および抗エストロゲン類：前立腺発癌現象の主要媒介物質および新規治療剤候補（Estrogens and Anti-Estrogens：Key Mediators  of Prostate Carcinogenesis and New Therapeutic Candidates）、2004;91:491-503）。SERMsは乳房においては抗エストロゲン様作用を有することから、テストステロン治療に伴って頻発する女性化乳房を防御できる。
【００２６】
　SERMsは、脂質プロファイル、例えば、HDLの増加、ならびに総コレステロールおよびLDLの低下などに対して有利な影響を及ぼす。例えば、テストステロンはHDLを減少させることが知られており、従って、この副作用はSERMと拮抗する。SERMsおよびテストステロンは、骨の代謝回転を阻害することにより、骨の代謝に好影響を及ぼす。従って、骨に対するSERMの防御効果は、SERMがテストステロンを増加させることができるならば、増強されると考えられる。
【００２７】
　つまり、SERMs、特に、以下の化学式（I）で表されるSERMsは、前立腺もしくは脂質代謝に対する副作用、または女性化乳房などのような
所望しないテストステロンの副作用を伴うことなく、アンドロゲン補充療法の有益な応答を引き出す
【００２８】
　これらの化合物は
テストステロン量を増加させ、それにより、肥満治療において筋肉増加を刺激し、皮下および内臓腹部の脂肪を減少させ；精力および性欲を高めて骨の減少を最小限に抑え；さらに、脂質代謝に有利な影響を及ぼす
・（Ａ１−５）【００２９】〜【００４１】
「　【００２９】
　好ましいSERMs
　本発明に使用する適切なエストロゲン受容体選択的調節物質としては、例えば、V.クライグ・ジョーダン（Craig Jordan）（2003）が記載した化合物などが挙げられる。
【００３０】
　従って、本発明に使用する適切なエストロゲン受容体選択的調節物質としては、国際特許公報WO 01/36360号、米国特許第4,996,225号、米国特許第4,696,949号、米国特許第5,750,576号、国際特許公報WO 99/42427に開示されているようなトリフェニルアルケンまたはトリフェニルアルカン化合物、ならびにL.カンガス（Kangas）が記載している（Cancer Chemother. Pharmacol.,(1990)27:8-12）トレミフェン代謝物などが挙げられる。上記の参考文献中に開示されている特定薬物の例としては、トレミフェン、
フィスペミフェン
　・・・
【００３２】
　適切なSERMsのさらなる例としては、
EM652
EM800
　・・・
【００４０】
　本発明の目的を達成するためには、SERM、もしくはその異性体、異性体混合物、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を多様な経路で投与する。適切な投与剤形としては、例えば、経口用製剤；静脈内、筋肉内、皮内および皮下への注射を含む非経口注射剤；ならびに経皮または直腸投与剤形などが挙げられる。適切な経口用製剤としては、例えば、従来から使用されているもしくは徐放性錠剤、ならびにゼラチンカプセルなどが挙げられる。
【００４１】
　SERM化合物の必要投与量は、治療すべき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、投与経路および使用する特定の化合物によって異なる。例えば、フィスペミフェンは、経口で好ましくは1日1回投与することができる。1日の投与量は、5〜1500mg、好ましくは20〜1500mgである。フィスペミフェンは、単独もしくは製薬業界で使用されている臨床的に許容される不活性材料と混合し、錠剤またはゼラチンカプセルなどのその他の剤形で投与できる。　」
・（Ａ１−６）実施例（【００４３】〜【００４６】）
「　【実施例】
【００４３】
　方法および材料
　フィスペミフェンは、ヒトにおいて2つの第I相試験が行われている。ひとつは単回投与試験であり、もうひとつは反復投与試験である。フィスペミフェンがホルモンレベルに与える影響の調査が反復投与試験のひとつの主要目的である。第I相反復試験（試験番号101-50202）は、
32人の健康な50〜68歳の高齢男性
血清中のテストステロン、エストラジオールおよびその他の適切なホルモンに対してフィスペミフェンが及ぼす影響
【００４４】
　安全性および耐薬性に関する可変項目としては、副作用、バイタルサイン、12−誘導線心電図、臨床実験室評価、身体検査、超音波検査（乳腺）およびインヒビンbを用いた。薬物動態用には、フィスペミフェンおよびその代謝物の濃度を調べた。薬理学用には、治療前および治療中のFSH、LH、エストラジオール、テストステロン、SHBG、プロラクチン、アルドステロン、コルチゾールおよびTSHの血清濃度を測定し、プラセボ群のそれらと比較した。
【００４５】
　ホルモンに対するフィスペミフェンの影響のまとめ
　驚くべきことに、
28日の治療期間中に、フィスペミフェンは、テストステロン、FSH、LH、SHBGの血清濃度を上昇させた（表１）
テストステロンは、プラセボを投与した場合と比較して、フィスペミフェンを100mgおよび300mg投与した場合には、統計的に有意に上昇した。300mgを投与した場合には、テストステロンの平均総上昇率は、ベースライン濃度と比較して約75％であった。最高投与量のフィスペミフェンを用いて治療を行った6人の男性のうちの２人では、治療中に血清テストステロン濃度が正常範囲の上限を超えた（すなわち、33nmol/L）。残りの2人については、基準範囲内で顕著な上昇が観察された。6人の男性はすべて、ベースラインではテストステロン値は正常であった。100mgを投与した場合には、平均総上昇率は約32％であり、群内の6人すべてにおいてテストステロンレベルが基準範囲内で上昇した。
【表１】
【００４６】
　考察および結論
　
フィスペミフェンは、治療開始から28日間で、血清中のテストステロン濃度について臨床的かつ統計的に顕著に、また用量依存的に上昇を誘導した。
28日の治療期間中において、100mgまたは300mgのフィスペミフェンを用いて治療したすべての患者で血清テストステロン濃度の上昇が観察された
テストステロン濃度が低い男性における臨床的効果が期待できる
LHおよびFSHも上昇したことから、フィスペミフェンは視床下部／下垂体に対して抗エストロゲン用作用を有し
テストステロンの上昇は、下垂体ホルモンの上昇によって生じることが示唆される
テストステロンの上昇は緩和であることから、外部からテストステロンを投与することに伴って頻発する悪影響は生じないことが期待される。
・（Ａ１−７）【００４８】、図１
「　【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】異なる投与量のフィスペミフェンを用いた治療中の血清中のテストステロン濃度を時間に対して示している。
図１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（２）刊行物Ａ６
・（Ａ６−１）請求項４〜６
「　【請求項４】　インスリン抵抗性を発症する危険性を処置するか、または低下させる方法であって、そのような処置または低下を必要とする対象体に、治療有効量の
選択的エストロゲン受容体調節剤
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＭ（Ｍは、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ３〜Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ３〜Ｃ４アルキニルからなる群から選択される）、および生体内でヒドロキシルに変換され得る基からなる群から選択され；
　Ｇは−ＣＨ３であり；そして
　Ｒ３は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノおよびＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは独立して、水素、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状のＣ３〜Ｃ６アルケニル、および直鎖状または分枝状のＣ３〜Ｃ６アルキニルである）からなる群から選択される化学種である）
を有する選択的エストロゲン受容体調節剤を投与することを含む方法。
　【請求項５】　エストラジオールおよびプレマリンまたは
性ステロイド前駆体
デヒドロエピアンドロステロン
硫酸デヒドロエピアンドロステロン
　【請求項６】　前記
選択的エストロゲン受容体
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
である、請求項４に記載の方法。　」
・（Ａ６−２）【０００２】
「【０００２】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は、肥満（特に腹部の肥満）を処置し、かつ／または防止するための方法に関し、そしてヒトを含む感受性温血動物における異常なインスリン抵抗性の獲得を処置するか、または抑制することに関する。本発明の方法は、下記の一般式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を投与することを伴う。他の実施形態において、本発明の方法は、
選択的エストロゲン受容体調節剤（「ＳＥＲＭ」）を性ステロイド前駆体と組み合わせて
・（Ａ６−３）【０００７】〜【０００９】
「【０００７】
　
ＤＨＥＡ
ＤＨＥＡ
ＤＨＥＡ
　【０００８】
　痩せたＺｕｃｋｅｒラットに対する
ＤＨＥＡ
ＤＨＥＡ
　【０００９】
　肥満がＡｖｙ変異体マウス（Ｙｅｎ他、・・・、１９８３）において改善されたことが見出された。ＤＨＥＡで処理されたＣ３Ｈマウスはコントロールよりも若い外見を有した（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、・・・、１９７９）。」
・（Ａ６−４）【００１５】〜【００１７】
「【００１５】
　・・・、
性ステロイド前駆体
デヒドロエピアンドロステロン
硫酸デヒドロエピアンドロステロン
選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）に加えて添加される
５０歳以上の年齢のヒトは、おそらくは前駆体のレベルが年齢とともに望ましくないほど低下しやすいために、混合療法に十分に応答すると考えられる。
　【００１６】
　従って、そのような局面において、本発明は、肥満の処置または体重増加の抑制に対する方法を提供する。この方法は、そのような抑制または処置を必要とする対象体に、薬学的な希釈剤またはキャリアとともに、あるいは薬学的な希釈剤またはキャリアを伴うことなく、少なくとも１つの
ＳＥＲＭの治療有効量と
デヒドロエピアンドロステロン
性ステロイド前駆体の有効量とを投与すること
　【００１７】
　別の局面において、本発明は、インスリン抵抗性を発症させる危険性を処置するか、または低下させるための方法を提供する。この方法は、そのような処置また低下を必要とする対象体に少なくとも１つの
ＳＥＲＭの治療有効量
デヒドロエピアンドロステロン
性ステロイド前駆体の有効量
・（Ａ６−５）【００９２】〜【００９３】
「【００９２】
　実施例８Ａ（オス）および実施例８Ｂ（メス）には、肥満の防止ならびに処置における本発明の有効性のデータが報告されている。痩身および肥満のＺｕｃｋｅｒ雄性ラットおよび雌性ラットに、２．５ｍｇ／ｋｇ／日の
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
オスの動物については表７
　【００９３】
　
抗エストロゲンＥＭ−６５２．ＨＣｌは、体重増加を、痩身の雄性ラットについては３８％、肥満の雄性ラットについては３５％と著しく減少させ
・（Ａ６−６）【００９８】〜【０１０９】
「【００９８】
　実施例８Ａ
痩身および肥満のＺｕｃｋｅｒ雄性ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対するＥＭ−６５２．ＨＣｌの効果
　ＵＲＭＡ−ｒ−６１−９９
　この研究の目的は、痩身および肥満のＺｕｃｋｅｒ雄性ラットにおけるエネルギー収支および脂質−リポタンパク質代謝に対するＥＭ−６５２．ＨＣｌの効果を明らかにすることであった。この目的のために、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ（２．５ｍｇ／ｋｇ）が無傷の痩身および肥満のＺｕｃｋｅｒ雄性ラットに１４日間にわたって１日に１回経口（胃管栄養補給）投与された。
　・・・
　【０１０９】
　・・・
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
・（Ａ６−７）【０１７０】〜【０１７８】
　（※当審注：【表１７】〜【表２２】の各表は罫線略）
「　【０１７０】
　薬学的組成物の例
　好ましい活性なＳＥＲＭの
ＥＭ−８００またはＥＭ−６５２．ＨＣｌ
ＤＨＥＡ
組み合わせて利用されるいくつかの薬学的組成物
　・・・
　【０１７３】
　混合療法用の薬学的組成物
　例Ｃ
【表１７】
　　　　　　　　　　　　　　　錠剤
　　　　　　　　成分　　　　　　　　　重量％（組成物全体の重量比）
　　　　
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
　　　　　　
ＤＨＥＡ
　　　　　　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　５
　　　　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　５８．５
　　　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　１６．５
　【０１７４】
  例Ｄ
【表１８】                                          　
　　　　　　　　　　　ゼラチンカプセル剤
　　　　　　　　成分　　　　　　　　　重量％（組成物全体の重量比）
　　　　
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
　　　　　　
ＤＨＥＡ
　　　　ラクトース水和物　　　　　　　　　　　　　６５
　　　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　４．８
　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　９．８
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　０．４　
　【０１７５】
キットの例
　・・・
　【０１７７】
　例Ａ
　ＳＥＲＭは経口投与されるが、性ステロイド前駆体は経皮投与される。
【表１９】
　　　　　　　　　　経口投与用ＳＥＲＭ組成物（カプセル剤）
　　　　　　　成分　　　　　　　　　　重量％（組成物全体の重量比）
　　　　
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
　　　　ラクトース水和物　　　　　　　　　　　　８０
　　　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　４．８
　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　９．８
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．４
【表２０】
　　　　　　　　局所投与用ステロイド前駆体組成物（ゲル剤）
　　　　　　　成分　　　　　　　　　　重量％（組成物全体の重量比）
　　　
ＤＨＥＡ
　　　カプリル酸−カプリン酸トリグリセリド　　　　　５
　　　（Ｎｅｏｂｅｅ　Ｍ−５）
　　　ヘキシレングリコール　　　　　　　　　　　　１５
　　　Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（ジエチレングリコール　　５
　　　モノメチルエーテル）
　　　ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　　　　２
　　　シクロメチコーン（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　　　５
　　　３４５）
　　　エタノール（無水）　　　　　　　　　　　　　５６
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　２
　　　（１５００ｃｐｓ）（ＫＬＵＣＥＬ）
　【０１７８】
　例Ｂ
　ＳＥＲＭおよび性ステロイド前駆体は経口投与される。
経口投与される非ステロイド抗エストロゲン組成物（カプセル剤）
【表２１】
　　　　　　　成分　　　　　　　　　重量％（組成物全体の重量比）
　　　　
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
　　　　ラクトース水和物　　　　　　　　　　　　　８０
　　　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　４．８
　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　９．８
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　０．４
経口投与される性ステロイド前駆体組成物（ゼラチンカプセル剤）
【表２２】
　　　　　　　成分　　　　　　　　　重量％（組成物全体の重量比）
　　　　　　
ＤＨＥＡ
　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　８４．６
　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．４
（３）刊行物Ｂ
・（Ｂ−１）標題
「　高齢男性におけるデヒドロエピアンドロステロン補充：プラセボ対照治験のメタ解析研究　」
・（Ｂ−２）要約
「　背景：
加齢に関連したデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）欠乏症
目的：我々の目的は、高齢男性における性的及び代謝上の転帰（outcomes）についてプラセボ対照と比較した経口ＤＨＥＡ（ＤＨＥＡ補充）の効能を調査している全ての二重盲検プラセボ対照無作為化治験（ＲＣＴｓ）をメタ解析することであった。
データ元：次のワード：ＤＨＥＡ、ＲＣＴ、及び男性　を含む、Ｍｅｄｌｉｎｅ、Ｅｍｂａｓｅ及びＣｏｃｈｒａｎｅの広範な検索が実施された。
研究の選択：高齢男性に実施された二重盲検プラセボ対照治験のみが含められた。
データ抽出：データ抽出は２人の著者（Ａ．Ｓ．及びＶ．Ｇ．）により独立して実施され、不一致は第３の研究者（Ｇ．Ｃ．）により解消された。ＲＣＴの質はＣｏｃｈｒａｎｅの判断基準を用いて評価された。
結果：２２０の検索された文献のうち２５が本研究に含められた。利用可能なＲＣＴは３６週間の平均経過観察を伴う１３５３人の高齢男性を登録した。
ＤＨＥＡ補充は体脂肪量の減少と関連していた
結論：今回の介入研究のメタ解析は、
老齢男性におけるＤＨＥＡ補充が、アンドロゲン又はエストロゲンのような生物学的に活性な代謝産物へのＤＨＥＡの変換に厳密に依存する身体組成について、わずかだが有意なプラスの効果を誘導し得ることを示す
・（Ｂ−３）３６１５頁左欄下から３行〜３６１６頁右欄１１行
「　
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）
その硫酸塩（ＤＨＥＡＳ）
ＤＨＥＡＳは一般にＤＨＥＡの大きな血漿リザーバーと考えられている、というのは、この２種のホルモンは副腎外のスルホトランスフェラーゼ及びスルファターゼの酵素活性により相互転換し得るからである（３，４）。
　・・・
　ＤＨＥＡＳは副腎の網状層のみにより分泌されるのに対し、ＤＨＥＡは精巣及び卵巣によっても産生され得、脳内でも合成され得る（３，４）。女性においては、副腎によるＤＨＥＡ及びＤＨＥＡＳの生産は、実質的に全体のアンドロゲン産生に寄与するが、
男性においては、生物学的に活性なアンドロゲンのプールへの副腎の寄与は非常に小さい
男性においても、循環ＤＨＥＡＳの年齢依存的減少がこれまでに報告されている
特に、８０歳までには、その濃度は２５歳時の約２０％のみとなる（６，７）。
　数個の実験的及び非管理の研究は、
ＤＨＥＡ及びＤＨＥＡＳが、肥満、糖尿病、骨粗鬆症、性機能不全、癌、及び精神障害を含み、相対的なＤＨＥＡＳ欠乏が一般的な年齢関連疾患の発症又は減少した寿命に寄与する恐れがあるとの推測につながる、広範囲の生物学的異常に関与している可能性がある
・（Ｂ−４）３６１７頁右欄下から４行〜３６１８頁左欄８行、表１（罫線略）
「　結果
　検索した２３６文献のうち、２５文献が本研究に含められた。・・・。全体のフローは図１に要約されている（１２−３５）。利用可能なＲＣＴは全体として３６週間の平均経過観察期間を伴う１３５３人の高齢男性を登録した。これらの治験の登録者はその
大多数が健康な高齢の被験者であった
表１．メタ解析に含められた無作為化プラセボ対照臨床研究の特徴及び転帰（outcomes）
研究(Ref.)　　　　　患者の数　　　　・・　転帰　　　
年齢，年ａ
　　　　　　　　　　(DHEA/プラセボ)　
Nestlerら、1988(12)　　5/5　　　　　・・　BC,H,MP　　24.1±1.0・・
Moralesら、1994(13)　13/13　　　・・　　BC,H,MP,SF　　53.7±2.5・・
Yenら、1995(14)　　　13/13　　　・・　　BCｂ　　　　　40-70　・・
Moralesら、1998(15)　　9/9　　　・・　BC,ｂH,MP,B　　55.6±1.9・・
Flynnら、1999(16)　　　20/20　　・・　　　　BC,H,MP　60-84・・
Reiterら、1999(17)　　　17/13　・・　　　　H,SF　　　56.5・・
Baulieuら、2000(18)　　66/67　　・・　　　　H,B　　　60-79・・
Aritら、2001(19)　　　　22/22　　・・　　　H　　　　　59.3±5.6・・
van Niekerkら、2001(20)　46/46　・・　　　SF,QOL　　　68.5±3.8・・
Khanら、2002(21)　　　　43/43　　・・　　H,B　　　　　66.0±6.4・・
Jedrzejukら、2003(22)　　12/12　・・　　　BC,H,MP　　59.0±4.8・・
Kawanoら、2003(23)　　12/12　　・・　　　H,MP　　　　54.1±1.0・・
Villarealら、2004(24)　　15/14　・・　　　H　　　　　71.0±3.6・・
Jankowskiら、2006(25)　35/35　　　　・・　BC,ｂB　　68.8±6.5・・
Martinaら、2006(26)　　12/12　　　　・・　H,MP　　　65.4±3.4・・
Nairら、2006(27)　　　　29/31　　　・・　BC,ｂH,MP,　67.7±3.8・・
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　B,QOL　　　
Villarealら、2006(28)　　29/27　　　・・　H　　　　　71.5±4.0・・
Jankowskiら、2008(29)　30/31　　　・・　　H　　　　　69.2±6.5・・
von Muhlenら、2008(30)　55/55　　・・　　H,B　　　　68.7±8.0・・
Kritz-Silversteinら、2008(31)　55/55・・　B,SF,QOL　68.7±8.0・・
Moralesら、2009(32)　　27/28　・・　　　　H,SF　　　60.5±10.7・・
Weissら、2009(33)　　　28/27　・・　　　　B,H　　　　　　　　・・
Srinivasanら、2010(34)　25/29　・・　　　MP　　　　　66.9±3.7・・
Jankowskiら、2011(35)　30/31　・・　　　BC,MP　　　　68.8±6.5・・
Weissら、2011(36)　　　28/27　・・　　　BCｂ　　　　　　　　　・・
　
略語：　・・；　Ｂ，骨パラメーター；　ＢＣ，身体組成；　Ｈ，ホルモンパラメーター；　ＭＰ，代謝パラメーター；　・・；　ＳＦ，性的機能．
ａ平均±標準偏差又は範囲
ｂ二重エネルギーｘ線吸光光度法で評価された身体組成　　　　　　　　　　　」
・（Ｂ−５）３６１８頁右欄１行〜３６２０頁左欄２４行
「　身体組成及び代謝パラメーター
　ＤＨＥＡ補充の身体組成又は代謝パラメーターへの影響についてのデータは、それぞれ１０個の研究において利用可能であった。体脂肪量についてのＤＨＥＡ補充群 vs プラセボ群に基づく計算による、Ｂｅｇｇの補正順位相関テスト（ケンドールのτ係数−０．３３３；Ｐ＝．１７９）は、大きな出版バイアスは存在しないことを示唆した。利用可能なＲＣＴ中のＤＨＥＡ補充の効果を組み合わせると、ＤＨＥＡ補充は、全体としては体脂肪量の減少と相関しており、除脂肪体重は増大傾向を伴っていた（図２、Ａ及びＢ）。体脂肪量についてのプラスの効果は、二重エネルギーＸ線吸収測定法を用いた研究のみ（表１も参照）又は並列設計のＲＣＴのみが考慮された場合であっても確認された：・・・
　予期されたように、
ＤＨＥＡ補充はＤＨＥＡＳレベルの全体としての増加を特定した
のみならず、ＴＴ
及びＥ２
の増加も特定した（図３、Ａ−Ｃ）
ＤＨＥＡ補充後の体脂肪量の減少は、ＴＴの増大及び明らかなＥ２の増大と負の関係にあった
体脂肪量の減少はＴＴ及びＥ２との相関関係が確認された
　体脂肪量についてみられたのと対照的に、ＤＨＥＡ補充は、血糖、インスリン、及び全コレステロール（図４、Ａ−Ｃ）や高密度リポプロテイン−コレステロール、低密度リボリポプロテイン−コレステロール、及びトリグリセリド（補足図１、Ａ−Ｃ、・・・）を含む様々な代謝パラメーターについては、プラセボに比して効果はみられなかった。」
・（Ｂ−６）図２（※Ａ及びＢ中の各イメージ部分（「・・・」）は省略）
「　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
情報源　　　　　　脂肪量の標準化　　平均差　下限値　上限値　ｐ
　　　　　　　　　　された平均差　　　　　　95％CI　95％CI　
Nestlerら、1988(12)　　・・・　　　-1,46　　-2,86　　-0,07　　0,04
Moralesら、1994(13)　　・・・　　　-0,04　　　-0,81　　0,72　　0,91
Yenら、1995(14)　　　　・・・　　　-1,07　　-2,12　　-0,02　　0,04
Moralesら、1998(15)　　・・・　　　-1,22　　-2,22　　-0,21　　0,02
Flynnら、1999(16)　　　・・・　　　-0,10　　-0,72　　0,52　　0,74
Flynnら、1999＊(16)　　・・・　　　0,08　　-0,56　　0,72　　　0,81
Jedrzejukら、2003(22)　・・・　　　-0,08　　-0,51　　0,34　　0,70
Jankowskiら、2006(25)　・・・　　　0,03　　-0,47　　　0,53　　0,91
Nairら、2006(27)　　　　　・・・　-0,21　　-0,71　　0,30　　　0,43
Weissら、2011(36)　　　　・・・　　-1,00　　-1,60　　-0,41　　0,00
　全体　　　　　　　　　・・・　　-0,35　　-0,65　　-0,05　　0,02
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ
情報源　　　　　　除脂肪量の標準　　平均差　下限値　上限値　ｐ
　　　　　　　　　化された平均差　　　　　　95％CI　95％CI　
Yenら、1995(14)　　　・・・　　　　　1,00　　0,09　　1,91　　0,03
Moralesら、1998(15)　・・・　　　　　0,70　　-7,62　　9,02　　0,87
Flynnら、1999(16)　　・・・　　　　　0,20　　-6,00　　6,40　　0,95
Flynnら、1999(16)＊　・・・　　　　　　0,00　　-8,27　　8,27　1,00
Jankowskiら、2006(25)・・・　　　　　-0,20　　-1,21　　0,81　0,70
Nairら、2006(27)　　・・・　　　　　0,87　　-0,02　　1,76　　0,06
Jankowskiら、2011(35)・・・　　　　　-0,10　　-0,91　　0,71　0,81
　全体　　　　　　　　・・・　　　　　0,39　　-0,05　　0,84　0,08
図２．ＤＨＥＡ治療 vs プラセボ治療の効果を評価したＲＣＴのエンドポイント時における平均の体脂肪量（Ａ）及び除脂肪量（Ｂ）の加重標準化された差異（９５％信頼区間）。・・・。＊、プラセボが最初に投与された。　」
・（Ｂ−７）図３（※Ａ表〜Ｃ表中の各グラフイメージ部分（「・・・」）は省略）
「　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
情報源　　　　　　　　DHEAS平均差　平均差　下限値　上限値　　ｐ
　　　　　　　　　　　(ng/ml)　　　　　　　95％CI　95％CI　
Nestlerら、1988(12)　　・・・　　　30,10　　7,90　　52,30　　0,01
Flynnら、1999(16)　　　・・・　　　12,06　　7,50　　16,62　　0,00
Flynnら、1999＊(16)　　・・・　　　17,62　　11,85　23,38　　0,00
Baulieuら、2000(18)　　　・・・　　8,01　　　6,45　　9,56　　0,00
Aritら、2001(19)　　　　・・・　　　7,70　　5,83　　9,57　　0,00
Jedrzejukら、2003(22)　　・・・　　21,20　　18,59　　23,82　0,00
Villarealら、2004(24)　　・・・　　8,44　　　7,85　　9,02　　0.00
Nairら、2006(27)　　　 ・・・　　　 9,00　　4,78　　13,22　　0.00
Villarealら、2006(28)　  ・・・　　7,40　　　6,85　　7,95　　0,00
Jankowskiら、2008(29)　 ・・・　　　5,90　　　4,16　7,64　　0,00
von Muhlenら、2008(30)　　・・・　　6,50　　5,91　　7,09　　0,00
Weissら、2011(36)　　　 ・・・　　　8,13　　7,88　　8,38　　0,00
　全体　　　　　　　　　・・・　　　9,09　　8,00　　10,19　　0,00
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ
情報源　　　　　　　　TT平均差　　平均差　　下限値　上限値　　ｐ
　　　　　　　　　　　(nmol/L)　　　　　　　95％CI　95％CI　
Nestlerら、1988(26)     ・・・　　　-0,40　　-10,40　9,60　0,94
Moralesら、1994(13)　　・・・　　　　1,00　　-4,32　6,32　　0,71
Moralesら、1998(15)　　・・・　　　　0,00　　-2,77　2,77　　1,00　
Reiterら、1999(17)　　　・・・　　　3,43　　　1,54　5,32　　0,00　
Flynnら、1999(16)　　　・・・　　　1,32　　　-1,53　4,17　　0,36
Flynnら、1999＊(16)　　・・・　　　-2,64　　-5,17　-0,10　　0,04
Baulieuら、2000(18)　　・・・　　　　5,49　　2,05　　8,93　　0,00
Aritら、2001(19)　　　　・・・　　　-0,50　　-3,18　2,18　　0,71
Khanら、2002(21)　　　・・・　　　　1,37　　-0,95　　3,69　　0,25
Jedrzejukら、2003(22)　・・・　　　　1,03　　-3,51　5,56　　0,66　
Kawanoら、2003(23)　　・・・　　　　-0,12　　-4,58　4,34　　0,96
Villarealら、2004(24)　　・・・　　　-0,34　-3,21　　2,53　　0,81
Martinaら、2006(26)　　・・・　　　　6,30　　3,91　　8,69　　0,00
Villarealら、2006(28)　　・・・　　　0,70　　-2,86　　4,26　　0,70
Jankowskiら、2008(29)　・・・　　　　-1,70　　-3,72　0,32　　0,10
von Muhlenら、2008(30)　・・・　　　　1,50　　-1,57　4,57　　0,34
Moralesら、2009(32)　　・・・　　　　3,00　　0,19　　5,81　　0,04
Weissら、2009(33)　　　・・・　　　　1,47　　-2,97　　5,92　0,52
　全体　　　　　　　　　・・・　　　1,24　　0,00　　2,49　　0,05
（※当審注：上のＢ表中の「Nestlerら、1988(
26
12
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
情報源　　　　　　　E2平均差　　　平均差　下限値　上限値　ｐ
　　　　　　　　　　(pmol/L)　　　　　　　95％CI　95％CI　
Nestlerら、1988(12)　　・・・　　　9,40　　-6,60　25,40　　0,25
Moralesら、1994(13)　　・・・　　　26,00　-20,46　72,46　　0,273
Flynnら、1999(16)　　　・・・　　　85,81　　50,32　121,30　0,000
Flynnら、1999＊(16)　　・・・　　　77,94　　34,86　121,02　0,000
Baulieuら、2000(18)　　・・・　　　1,67　　-8,09　11,42　　0,738
Aritら、2001(19)　　　・・・　　　　1,00　　-6,71　8,71　　0,799
Jedrzejukら、2003(22)　　・・・　　　2,57　-27,60　32,75　　0,867
Villarealら、2004(24)　　・・・　　41,18　　23,65　58,70　　0,000
Martinaら、2006(26)　　・・・　　　16,00　　3,45　28,55　　0,012
Nairら、2006(27)　　　　・・・　　　20,00　10,62　29,38　　0,000
Villarealら、2006(28)　　・・・　　　50,40　34,30　66,50　　0,000
Jankowskiら、2008(29)　・・・　　　59,50　　27,75　91,25　　0,000
von Muhlenら、2008(30)　・・・　　　3,00　　-7,58　13,58　　0,578
Weissら、2009(33)　　　　・・・　　23,16　　8,81　　37,52　　0,002
　全体　　　　　　　　　・・・　　24,76　　14,14　　35,39　　0,000
図３．ＤＨＥＡ治療 vs プラセボ治療の効果を評価したＲＣＴのエンドポイント時におけるＤＨＥＡＳ（Ａ）、ＴＴ（Ｂ）、及びＥ２（Ｃ）の加重標準化された差異（９５％信頼区間）。・・・。　＊、プラセボが最初に投与された。　　　　　　　　　　」
（Ｂ−８）３６２１頁右欄１行〜３６２２頁右欄２０行
「　考察
　本稿は、ＤＨＥＡが高齢男性に投与された利用可能なＲＣＴからの臨床結果についての、初の系統的かつ包括的なメタ解析である。我々の結果が示すのは、
ＤＨＥＡ補充が体脂肪量の減少と関連し、そして除脂肪量の増大傾向を伴った
これらの効果は小さく、ＤＨＥＡ由来の代謝産物による補正により説明され得る
　性ステロイドは男女双方において身体組成の調節について中心的な役割を果たす。今回のメタ解析由来のデータが示すのは、
ＤＨＥＡ補充は身体組成、特に体脂肪量の減少についてある程度のプラスの効果を発揮する
この効果がＤＨＥＡそれ自体よりＴＴ及びＥ２の循環レベルの変動（増大）に関連している
男性において体脂肪量とテストステロンレベルとの間の関係は双方向性であることはよく知られている；テストステロン投与は肥満を低減し、肥満はテストステロン及びゴナドトロピンの減少を誘導する（３７−４０）。
多くの証拠が、男性の肥満、２型糖尿病、及びメタボリックシンドロームが全て低ゴナドトロピン性性腺機能低下症により特徴付けられ、体脂肪量と厳密に相関している（３７−４０）
性腺機能低下症の男性におけるテストステロン補充療法（ＴＲＴ）は体脂肪量の分布を寛解させることができる
（Ｂ−９）３６２４頁左欄２０〜３０行
「　現在のメタ解析の限界は、原則的にレビューされた研究の全てにわたる欠点と関連し、それらは、研究サイズが小さいことや、低い統計的検出力、しばしば信頼できないステロイド検出のための分析方法、交絡因子、若しくはその他の臨床上のエンドポイント又は解析された母集団における差異を含む。しかしながら、
メタ解析は、多様なデータ源が相反していることによる問題に取り組むため、若しくは統計的検出力の低い様々な報告が存在する場合には、特に有用である
（Ｂ−１０）３６２４頁左欄３１〜５１行
「　結論として、ＤＨＥＡＳレベルは、糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、減少したＢＭＤ、癌、認知症、抑鬱した気分、及び接触障害といった多くの年齢に関連した現象と相関している可能性があるが（３）、今回の治療介入研究のメタ解析は、
高齢男性におけるＤＨＥＡ補充が、小規模にとどまるとはいえ統計学的に有意な、ＤＨＥＡのアンドロゲン又はエストロゲンといったその生物活性代謝産物への転換に厳密に依存した身体組成におけるプラスの効果を誘導し得る
ＤＨＥＡ及びＤＨＥＡＳはホルモン前駆体と考えられ、末梢で他の性ホルモン（特にテストステロン及びエストラジオール）に変換されて同族の受容体を介した生物学的作用を仲介する
２．対比・判断
（１）刊行物Ａ１に記載された発明
　上の摘記（Ａ１−１）〜（Ａ１−７）によれば、刊行物Ａ１には、
・「男性のアンドロゲン欠乏症の治療法または予防法に用いられる医薬調製物の製造における、エストロゲン受容体選択的調節物質、または、それらの異性体、異性体混合物、代謝物、もしくは薬剤学的に許容されるそれらの塩の使用法。」（（Ａ１−１）請求項１）（なお、以下、ここでいう「エストロゲン受容体選択的調節物質、または、・・・それらの塩」をまとめて単に「ＳＥＲＭ」ということがある）について記載され；　ここでいうＳＥＲＭとしては、トレミフェンやフィスペミフェン等のトリフェニルアルケン化合物の他、ＥＭ６５２、ＥＭ８００等を含む、ＳＥＲＭとして知られた種々の化学構造の化合物又はそれらの異性体、異性体混合物、代謝物若しくは薬学的にに許容される塩が挙げられることも記載され（（Ａ１−１）請求項２〜７、（Ａ１−５））；
・「男性のアンドロゲン欠乏症」として、男性における原発性性腺機能低下症や続発性性腺機能低下症（（Ａ１−２）【０００４】〜【０００５】）の他、２０〜３０歳以降の高齢男性における「加齢によるテストステロン欠乏症」（（Ａ１−２）【０００６】）が挙げられ、並びに、それらのアンドロゲン欠乏に伴い生じ得る様々な症状が請求項１の医薬調製物の適用対象となり得ることが記載され（（Ａ１−１）請求項９、（Ａ１−３）【００２１】〜【００２２】）；
・ＳＥＲＭは男性の血清中のテストステロン（ＴＴ）レベルの上昇に有効であり（（Ａ１−３）【００１１】等）、ＴＴの直接補充に比して「前立腺もしくは脂質代謝に対する副作用、または女性化乳房などのような所望しないテストステロンの副作用を伴うことなく、アンドロゲン補充療法の有益な応答を引き出す」（（Ａ１−４）【００２７】）ことを以て、上述のアンドロゲン欠乏症若しくはそれに伴う様々な症状を呈する男性患者に対しＴＴ量を増加させ、それにより皮下及び内臓腹部の脂肪を減少させる等の脂肪代謝に有利な影響を及ぼすものであること（（Ａ１−４）【００２８】）が記載され；
・ＳＥＲＭの適用に係る薬理試験例として、フィスペミフェンを健康な５０〜６８歳の高齢男性に対し１日当たり１０、３０、１００又は３００ｍｇ経口投与した（（Ａ１−６）【００４３】）ところ、フィスペミフェンはＴＴ、ＦＳＨ、ＬＨ、ＳＨＢＧの血清濃度を上昇させ、特に、プラセボ投与群と比較してフィスペミフェンを１００ｍｇ又は３００ｍｇ投与した場合にはＴＴ濃度は有意に上昇したこと（（Ａ１−６）【００４５】、表１、（Ａ１−７）図１）、並びに、それらの試験結果から、フィスペミフェンに例示されるＳＥＲＭの投与によりＴＴ濃度が低い男性における臨床的効果が期待できること、ＬＨ及びＦＳＨの濃度も上昇したことから、フィスペミフェンは視床下部／下垂体に対して抗エストロゲン用作用を有し、ＴＴの上昇は下垂体ホルモンの上昇によって生じることが示唆されること、また、ＴＴの上昇は緩和であることから、外部からのＴＴ投与に伴って頻発する悪影響は生じないことが期待されること（（Ａ１−６）【００４６】）等が記載されている。
　これら（Ａ１−１）〜（Ａ１−７）を含む刊行物Ａ１の記載を踏まえた（Ａ１−１）の請求項１の記載によれば、刊行物Ａ１には、次の発明：
「　血清ＬＨ濃度を上昇させるエストロゲン受容体選択的調節物質（ＳＥＲＭ）を有効成分とする、アンドロゲン欠乏症のヒト男性における血清テストステロン濃度を増加させるための、若しくは同増加により男性のアンドロゲン欠乏症を治療又は予防するための、医薬調製物
　並びに、
　当該医薬調製物の製造におけるＳＥＲＭの有効成分としての使用方法　」
（以下、これらをまとめて単に「引用発明Ａ１」ということがある）が記載されているものと認められる。
　
（２）対比・判断
（ｉ）対比
　本願発明と引用発明Ａ１の使用方法の態様の発明を対比する。
　引用発明Ａ１のエストロゲン受容体選択的調節物質（ＳＥＲＭ）が本願発明の「選択的エストロゲン受容体調節薬」（ＳＥＲＭ）に該当することは、刊行物Ａ１でＳＥＲＭの例として挙げられているフィスペミフェンやＥＭ６５２、ＥＭ８００（（Ａ１−１）、（Ａ１−５））が、本願発明の「選択的エストロゲン受容体調節薬」の例として本願明細書の【００５４】や【０１９７】〜【０１９８】に挙げられている「フィスペミフェン」や「ＥＭ−６５２」「ＥＭ−８００」と一致すると認められることから明らかであることを踏まえると、両者は
　「男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患に適用する医薬の製造における、選択的エストロゲン受容体調節薬の使用」
の点で一致するが、次の点１）〜３）：
　１）　「選択的エストロゲン受容体調節薬」（ＳＥＲＭ）として、本願発明では「アコルビフェン又はＥＭ−８００」を使用し、当該「アコルビフェン又はＥＭ−８００」が「循環テストステロンのレベルを上昇させるＬＨ分泌を刺激」するのに対し、引用発明Ａ１ではＳＥＲＭについてそのような限定はない点；
　２）　本願発明では、「性ステロイド前駆体」である「デヒドロエピアンドロステロン」（ＤＨＥＡ）を上記「選択的エストロゲン受容体調節薬」と組み合わせて使用するのに対し、引用発明Ａ１ではＤＨＥＡ若しくはその他の「性ステロイド前駆体」相当成分を「選択的エストロゲン受容体調節薬」と組み合わせて用いることの限定はない点；
　３）　製造対象である「医薬」の用途に関し、本願発明における「医薬」が「男性患者において男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の発生を低減させる又は消失させるための」ものであるのに対し、引用発明Ａ１における「医薬」が「アンドロゲン欠乏症のヒト男性における血清テストステロン濃度を増加させるための、若しくは同増加により男性のアンドロゲン欠乏症を治療又は予防するための」ものである点；
（以下、順に「相違点１」〜「相違点３」ということがある）
において、相違する。
　
（ｉｉ）判断
　以下、相違点１〜３について検討する。
（ｉｉ−１）相違点１について
（ア）　刊行物Ａ１には、実施例（（Ａ１−６）〜（Ａ１−７））のフィスペミフェン以外のＳＥＲＭについては現実の薬理試験結果等の具体的な記載はないが、当該フィスペミフェン以外にもＳＥＲＭとしてＥＭ８００やＥＭ６５２、若しくはそれらの塩等も用い得ることが記載されているから（（Ａ１−１）請求項２、（Ａ１−５））、当該記載に基づき、引用発明Ａ１のＳＥＲＭとしてＥＭ８００やＥＭ６５２、若しくは当該ＥＭ６５２のＨＣｌ塩である刊行物Ａ６の例えば請求項６（（Ａ６−１））等に記載されたＳＥＲＭ化合物（ＥＭ−６５２．ＨＣｌ。即ち、本願発明の「アコルビフェン」）を採用し、同様の血清テストステロン（ＴＴ）濃度の増加をもたらしめること、若しくは、当該血清ＴＴ濃度の増加により男性のアンドロゲン欠乏症を治療又は予防することを見込むことは、当業者が必要に応じ検討しかつ行い得たことである。
（イ）　そしてその際、次の事項１）〜２）：
　１）　抗エストロゲン作用を有するＳＥＲＭが、エストラジオール（エストロゲン）による視床下部エストロゲン受容体への結合を介した通常のネガティブフィードバック機構を、当該（エストラジオールのエストロゲン受容体への）結合を競合的に阻害することにより遮断し得、また当該遮断によって脳下垂体からのＬＨやＦＳＨの分泌を増大せしめ得る作用を有することは、例えば、刊行物Ａ１の実施例におけるフィスペミフェンの投与試験の結果を示す記載（（Ａ１−６））や、同じく上記ＳＥＲＭの一種であるクエン酸クロミフェンについての拒絶理由通知書で引用された刊行物Ａ３：TAYLOR,F. ET AL., J. SEX MED., (2010) 7(1 Pt1) P.269-276（２７０頁左欄２２〜３１行）及び刊行物Ａ４：SHABSIGH, A. ET AL., J. SEX. MED., (2005) 2(5) P.716-721（７１７頁左欄２０〜３１行）の記載や、同タモキシフェン、トレミフェン及びラロキシフェンについての次の文献：FETIL.STERIL.,(2009)91 P.1427-1430（特に１４２９頁表１及び左欄段落１〜２）　の記載にみられるように、本願優先日当時当業者にとり周知の技術事項であったこと；
　２）　上記ＬＨが男性（雄）の精巣の間質細胞（ライディッヒ細胞）に作用してアンドロゲン（テストステロン等）の生合成・分泌を促進する作用を有することもまた、本願優先日当時当業者にとり技術常識であったこと（この点については、要すれば　今堀・山川監修「生化学事典」（第４版）（２００７年１２月１０日　第１刷発行）(株)東京化学同人　２３４〜２３５頁「黄体形成ホルモン」の項を参照のこと）；
を踏まえれば、抗エストロゲン性ＳＥＲＭ（例えば（Ａ６−５）【００９３】）であるそれらＥＭ８００やＥＭ６５２、若しくはＥＭ−６５２．ＨＣｌ（アコルビフェン）の作用によりＬＨ分泌が刺激され、以て循環ＴＴレベルが上昇することは、当業者が予期し得た範囲のことである。
　
（ｉｉ−２）相違点２について
（ア）　テストステロン等と共にアンドロゲンとして周知であるＤＨＥＡの補充療法（即ち、ＤＨＥＡを用いたアンドロゲン補充療法）により、高齢男性の血中ＴＴ濃度の増大及びそれに伴う男性アンドロゲン欠乏症の治療及び／又は予防作用（例えば、体脂肪量の減少作用等）をもたらしめ得ることは、刊行物Ｂに記載されているとおりである。
　そして、ここでいう刊行物Ｂの高齢男性（（Ｂ−１）等）としては、より具体的には、２５歳時以後の高齢の男性であって、年齢に依存して当該２５歳時のような若い時期に比して循環（血中）ＤＨＥＡ／ＤＨＥＡＳ量が相対的に減少し、それに応じた肥満、性機能不全等のアンドロゲン欠乏症状の発症の恐れがあり、（ＤＨＥＡ補充により）当該症状の発症を低減又は抑制させることが所望されているヒト男性（Ｂ−３）が、主な対象とされているものと解される。実際、刊行物Ｂでメタ解析の対象とされた（Ｂ−４）表１の参照文献（１２）〜（３６）の患者集団のほぼ全員（参照文献（１２）の患者以外）が、少なくとも４０歳超（大半が６０歳代以上）である。
（イ）１）　そして、刊行物Ａ１には、ＳＥＲＭが血中ＴＴの増加により生じ得る副作用を防御しつつ、アンドロゲン補充療法の有益な応答を引き出し得ることが記載されている（(Ａ１−４）【００２７】）のだから、かかる刊行物Ａ１の記載を踏まえつつ、引用発明Ａ１に加えて刊行物Ｂに記載されたＤＨＥＡの補充療法（上記（Ａ１−４）【００２７】のアンドロゲン補充療法に相当する）を組み合わせて用いることで、両者による高齢男性の血中ＴＴ濃度の増大、若しくはそれに伴う男性アンドロゲン欠乏症の治療及び／又は予防に係る薬理作用の相加的乃至相乗的向上を見込むことは、当業者にとり容易に検討しかつ行い得たことである。
　２）また、そもそも一般に、医薬分野において、薬効増大、副作用低減といった当業者によく知られた課題を解決するために、２種以上の医薬成分を各成分の用法・用量等を最適化しつつ組み合わせて用いることは、当業者の通常の創作能力の発揮に過ぎない（審査ハンドブック　附属書Ｂ第３章　医薬発明「２．３　進歩性（第２９条第２項）」２．３．２（３））。
　実際、そのような組合せ使用の例として、例えば、体重増加／肥満の減少作用を有する２種の医薬成分であるＥＭ−６５２．ＨＣｌ（ＳＥＲＭ）とＤＨＥＡ（アンドロゲン）とを組み合わせて用いることも、そのような製剤例の記載と共に、刊行物Ａ６の記載にみられるとおりである。
　してみると、これらのことを併せ考慮すれば、１）の刊行物Ａ１の（Ａ１−４）の記載乃至示唆に依らずとも、上述のよく知られた課題の解決のために、血中ＴＴ濃度の増加並びにそれに伴う男性アンドロゲン欠乏症の治療及び／又は予防に係る薬理作用（抗肥満作用等）を有する点で共通する、引用発明Ａ１中のＳＥＲＭ成分と刊行物ＢのＤＨＥＡとを組み合わせて用いてみることは、当業者にとり容易になし得たことといえる。
（ｉｉ−３）相違点３について
（ア）（
加齢による
　１）　本願発明では、「男性患者」の「男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患」における、
「性腺機能低下症関連症状及び疾患」の原因やアンドロゲン欠乏の程度、客観的な診断基準等について、具体的な限定はない
　なお、この点については、本願明細書中でも、例えば
「　【０００３】
　
そのレベル未満ではアンドロゲン欠乏症の症状及び有害な健康転帰が出現する、正確なテストステロン閾値レベルは、知られておらず、年齢に依存する可能性がある
【０００４】
　3.0ng/mLのテストステロン閾値において、症状はこの値未満でより多く出現する(Kelleher、Conwayら  2004; Zitzmann、Faberら  2006; Bhasin、Cunninghamら  2010)。米国内分泌学会(US Endocrine Society)のガイドラインは、LOHを、血清テストステロン2.0ng/mL未満が古典的な性腺機能低下症の1つ又は複数の兆候及び症状と共に認められることと定義している(Bhasin、Cunninghamら  2006)。米国アンドロロジー学会(American Society of Andrology)は、症状を示す男性においては3.0ng/mL未満を推奨している(American Society of Andrology 2006)。他方、International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM)によれば、症状を示す高齢男性は、テストステロン3.50ng/mL未満を性腺機能低下とみなすべきである(Wang、Nieschlagら  2009a)。
【０００５】
　同時に、
その濃度未満ではテストステロン投与が転帰を改善するテストステロン濃度は不明であり、個体及び標的臓器により異なり得る
全ての患者において性腺機能低下症の診断を確定する、そのレベル未満では臨床的なアンドロゲン欠乏が起こるテストステロンレベルの任意の閾値の使用を裏付けていない
「　【００２０】
　
加齢自体が、男性における性的機能の低下と関連する
「　【０１５６】
　所与の疾患の治療又はその
発症リスクの低下を必要とする患者
このような疾患と診断されている患者
このような疾患を獲得し得る患者
（各下線は当審による）等と記載されているのみである。
　即ち、男性で性腺機能低下症と診断するに際し推奨されるテストステロン閾値については、上の【０００４】で例示されているようにいくつかの先行知見が見出されるものの、その前後の【０００３】及び【０００５】の記載からみて、本願発明における「男性患者」の「男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患」における血中のテストステロン等のアンドロゲン濃度や客観的な診断基準等は、本願明細書中でも明確に定義づけられているとは認められない。
　そして、本願明細書では併せて、個体（個人）にも依るものの、
年齢（加齢、若しくは高齢）それ自体が、若い時期に比して性的機能の相対的な低下（このような相対的な性的機能の低下もまた、本願発明の「男性性腺機能低下関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患」と区別し得ない）をもたらし
　２）　一方、刊行物Ａ１の（Ａ１−２）によれば、ヒト男性におけるアンドロゲン欠乏症の原因としては、原発性性腺機能低下症及び続発性性腺機能低下症の他、「加齢」それ自体も挙げられ（（Ａ１−２））、より具体的には、「
男性の血清中のテストステロンの平均濃度は、20〜30歳以降は緩やかに継続的に低下する。
さらに、年齢が上がるにつれて、テストステロン濃度の日周期リズムが現れなくなったり、減衰したり、あるいは完全に消失する。
　そして、かかる記載によれば、引用発明Ａ１における「アンドロゲン欠乏症」に関し、
２０〜３０歳より高齢のヒト男性であれば、当該ヒト男性のそれぞれにおいて２０〜３０歳時に比して相対的に血中テストステロン濃度が低下しており、当該低下に応じて、（Ａ１−３）【００２１】〜【００２２】に記載されているような性腺機能の相対的低下及び／又はそれ以外の加齢関連テストステロン（アンドロゲン）の相対的欠乏（症）を来している
具体的な疾患の症状が一見して顕著にみられない場合であっても
　また、引用発明Ａ１の薬理試験例として刊行物Ａ１の（Ａ１−６）の実施例において被験体として実際に採用されているヒト男性も「５０〜６８歳の高齢男性」（（Ａ１−２）【０００６】の「２０〜３０歳」より高齢のヒト男性」）であることから、当該高齢男性はそれぞれ、加齢により２０〜３０歳時に比して相対的に血中テストステロン濃度が低下しており、当該相対的な低下に応じて（Ａ１−３）【００２１】〜【００２２】に記載されているような性腺機能の相対的低下及び／又はそれ以外の加齢関連テストステロン（アンドロゲン）欠乏症を有しているか、若しくは、そのような疾患の症状を発症するリスクを有する（そのような疾患を獲得し得る）患者である、と解することができる。
　３）　上の１）及び２）での検討を併せ踏まえると、引用発明Ａ１に係る医薬調製物の適用対象であるヒト男性のうち、加齢による性腺機能の相対的低下を伴うヒト高齢男性は、男性性腺機能低下関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の発生を低減させる又は消失させることが所望される男性患者と、実質的に区別し得ない。
　そうすると、相違点３は実質的な相違点とはいえない。
　また、（Ａ１−２）【０００６】に挙げられた加齢によるアンドロゲン欠乏症の高齢男性が、
特に顕著な性腺機能低下症又はその関連症状を示す男性である場合
　そうすると、この場合においても、相違点３は実質的な相違点とはいえない。また、高齢男性のうち、特に上述のような顕著な性腺機能低下症又はその関連症状を示す高齢男性患者を、引用発明Ａ１の医薬調製物の適用対象であるヒト男性として選択することは、刊行物Ａ１の記載に基づいて当業者が容易になし得たことである。
（イ）（
加齢以外の原因による
　刊行物Ａ１には、引用発明Ａ１の医薬調製物の適用対象であるヒト男性として、加齢によるテストステロン欠乏症の高齢男性以外にも、原発性性腺機能低下症又は続発性腺機能低下症の男性も挙げられているところ（（Ａ１−２）【０００４】〜【０００５】等）、当該原発性性腺機能低下症又は続発性腺機能低下症の男性もまた、男性性腺機能低下関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の発生を低減させる又は消失させることが所望される男性患者と、実質的に区別し得ない。
　そうすると、引用発明Ａ１におけるアンドロゲン欠乏症が加齢以外の原因による場合でも、相違点３は実質的な相違点ではない。また、引用発明Ａ１の医薬調製物の適用対象として、そのような原発性性腺機能低下症又は続発性腺機能低下症を伴い、それら原発性性腺機能低下症又は続発性腺機能低下症の発生を低減させる又は消失させることが所望される男性患者を選択することは、刊行物Ａ１の記載に基づいて当業者が容易になし得たことでもある。
　
（ｉｉ−４）本願発明の効果について
（ア）１）　本願明細書において、本願発明に係るアコルビフェン（ＥＭ−６５２．ＨＣｌ）又はＥＭ−８００とＤＨＥＡとの組合せ医薬の投与について、ｉｎ　ｖｉｖｏ薬理試験である実施例３、４等で採用されている被験体は、いずれも雌性の動物である。
　そして、ＴＴやＤＨＥＡ等のアンドロゲンの主な合成器官である精巣を有しておらず、精巣以外の男性（優性）生殖器官を有してもいない点等において本願発明の上記組合せ医薬の適用対象であるヒト男性（雄性）と決定的に異なり、またそれ故に、本願発明の「
男性
　２）　また、本願明細書において、男性（雄性）被験体を適用対象とした薬理試験結果について具体的に記載されているのは、本願発明のＳＥＲＭであるアコルビフェン又はＥＭ−８００を単独で（即ち、ＤＨＥＡを併用することなく）、【００８８】中の図１３、１４の説明文に記載された特定の用法・用量条件下に「雄カニクイザル」に投与したところ、図１３、１４の血清ＴＴ濃度の変化がみられたことを述べた、【０１４８】記載の試験（以下、「【０１４８】の試験」ということがある）においてのみである。
　そして、当該【０１４８】の試験は、次の２−１）〜２−２）の点において、本願発明に係る上記組合せ医薬による「男性患者において男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の発生を低減させる又は消失させる」薬理作用を具体的に又は合理的に裏付け得ているものとは認められない。
　・２−１）　【０１４８】の試験で適用対象とされている被験体については、単に「雄カニクイザル」と記載されているのみであって、ヒトの男性ではないのみならず、そもそも本願発明にいう「男性患者にお」ける「男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患」に相当する症状又は疾患を呈するモデルであるとは直ちに把握することができないから、当該試験における被験体が本願発明に係る組合せ医薬の薬理作用を示す試験において用いるに適切なものとはいえない。
　・２−２）　仮に、ここで用いられている「雄カニクイザル」が、本願発明にいう「男性患者にお」ける「男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患」に相当する症状又は疾患を呈するモデルであるのだとしても、上述のとおり、【０１４８】の試験で採用されているのはアコルビフェン又はＥＭ−８００の単独投与であって、本願発明に係るＤＨＥＡとの組合せ医薬の投与の試験結果を示したものではない。
　
（イ）　してみると、これらの本願明細書の記載を以ては、上記（ｉ）の相違点１〜３に係る要件を併せ具備してなる、本願発明に係るアコルビフェン又はＥＭ−８００とＤＨＥＡとの組合せ使用が、例えば「男性患者において男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の発生を低減させる又は消失させる」という薬理作用において、刊行物Ａ１、Ａ６及び／又は刊行物Ｂに記載乃至示唆される事項の範囲を超えて優れた効果を奏する、ということが明らかにされているとはいえない。
（ｉｉ−５）小括
　以上の（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−４）で検討・説示したとおりであるから、本願発明は、刊行物Ａ１に記載された発明と刊行物Ａ１の記載及び刊行物Ｂの記載との組合せに基づいて、若しくは、刊行物Ａ１に記載された発明と刊行物Ａ１の記載、刊行物Ａ６の記載及び刊行物Ｂの記載との組合せに基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
（ｉｉｉ）請求人の主張について
　なお、請求人は、令和２年３月１９日付けの意見書において、本願明細書の【０１４８】〜【０１４９】及び図１３、１４に示された試験結果について述べているが、（ｉｉ）（ｉｉ−４）で述べたとおり、当該試験結果の記載は、
　・上記（ｉ）の相違点１〜３に係る要件を併せ具備してなる、本願発明に係るアコルビフェン又はＥＭ−８００とＤＨＥＡとの組合せ使用が、「男性患者において男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含む男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の発生を低減させる又は消失させる」という薬理作用において、質的及び／又は程度的に、刊行物Ａ１、Ａ６及び／又は刊行物Ｂに記載乃至示唆される事項の範囲を超えた如何なる優れた効果を奏するといえるのか；
　・当該優れた効果が奏されることが、本願明細書のどの箇所の記載により裏付けられているといえるのか；
といった点について、何ら具体的かつ合理的に示すものではなく、また、同意見書中でも、これらの点について具体的かつ合理的な説明がなされているわけでもない。
　よって、このような主張を以て、（ｉｉ）で述べた進歩性否定に係る判断を取り消すべき理由として採用することはできない。
　また、同意見書におけるその他の主張、並びに、同意見書で引用されている令和２年３月１９日付け手続補足書に添付された参考資料１〜１８の記載事項も、本願発明に対する進歩性否定に係る上述の当審の判断を何ら合理的に妨げるものではない。
３．むすび
　以上のとおりであるから、本願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、他の請求項について論及するまでもなく、この特許出願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。