(57)【要約】本発明は、処置有効量の4−（8−クロロ−5,6−ジヒドロ−11−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−b］ピリジン−11−イリデン）−1−ピペリジンカルボン酸エチル（これはロラタジンとして知られている）と、脂肪酸エステルと、界面活性剤とを含む眼用組成物に関する。本発明の組成物は、眼アレルギー、特にアレルギー性結膜炎、および関連状態を処置するのに有用であることがわかった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置有効量のロラタジンと、脂肪酸エステルと、界面活性剤とを含む水性眼用エマルション組成物。
【請求項２】
ロラタジンの濃度が約0.01％〜約1.5％の間である、請求項1に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項３】
ロラタジンの濃度が約0.0125％または約0.0625％である、請求項1に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項４】
エマルション安定化ポリマーをさらに含む、請求項1に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項５】
緩衝化剤をさらに含む、請求項4に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項６】
組成物のpHが約6〜約8の間である、請求項5に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項７】
脂肪酸エステルが植物油である、請求項6に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項８】
界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項7に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項９】
等張化剤および保存剤をさらに含む、請求項8に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１０】
キレート化剤をさらに含む、請求項9に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１１】
キレート化剤がエデト酸塩である、請求項10に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１２】
植物油がひまし油であり、界面活性剤がポリソルベート80であり、エマルション安定化ポリマーがPemulen（登録商標）であり、等張化剤がグリセリンであり、緩衝化剤がホウ酸であり、保存剤がPurite（登録商標）である、請求項9に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１３】
ひまし油とポリソルベート80との重量比が約0.3〜約30である、請求項12に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１４】
ひまし油とポリソルベート80との重量比が約0.5〜約12.5である、請求項12に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１５】
ひまし油の濃度が約1.25％であり、ポリソルベート80の濃度が約1.0％であり、Pemulen（登録商標）の濃度が約0.1％であり、グリセリンの濃度が約1.0％であり、ホウ酸の濃度が約0.6％であり、Purite（登録商標）の濃度が約0.0075％である、請求項12に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１６】
ロラタジンの濃度が約0.01％〜約1.5％の間である、請求項15に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１７】
ロラタジンの濃度が約0.0125％または約0.0625％である、請求項15に記載の水性眼用エマルション組成物。
【請求項１８】
処置有効量のロラタジンと、脂肪酸エステルと、界面活性剤とを含む水性眼用エマルション組成物の有効量を眼アレルギー患者の眼に投与することを含む、眼アレルギーを処置する方法。
【請求項１９】
脂肪酸エステルが植物油であり、界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記水性眼用エマルション組成物は、エマルション安定化ポリマー、緩衝化剤、等張化剤および保存剤をさらに含み、前記眼用エマルション組成物のpHが約6〜約8の間である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
植物油がひまし油であり、界面活性剤がポリソルベート80であり、エマルション安定化ポリマーがPemulen（登録商標）であり、等張化剤がグリセリンであり、緩衝化剤がホウ酸であり、保存剤がPurite（登録商標）である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
ロラタジンの濃度が約0.01％〜約1.5％の間である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
ひまし油の濃度が約1.25％であり、ポリソルベート80の濃度が約1.0％であり、Pemulen（登録商標）の濃度が約0.1％であり、グリセリンの濃度が約1.0％であり、ホウ酸の濃度が約0.6％であり、Purite（登録商標）の濃度が約0.0075％である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
ロラタジンの濃度が約0.0125％または約0.0625％である、請求項23記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼アレルギーを緩和するための医薬用組成物に関する。より具体的には、本発明は、4−（8−クロロ−5,6−ジヒドロ−11−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−b］ピリジン−11−イリデン）−1−ピペリジンカルボン酸エチル（これは、別名、ロラタジンとして知られている）を含む眼用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性結膜炎は、眼の赤み、かゆみおよび腫れによって特徴づけられる眼アレルギーである。アレルギー性結膜炎は、花粉、ペットの毛もしくは鱗屑またはほこりなどのアレルゲンとの接触によるヒスタミンの放出によって特徴づけられるという点で、副鼻腔、鼻または肺のアレルギーに類似する反応である。様々なH1ヒスタミン受容体アンタゴニストがアレルギーの全身的処置において広く使用されており、これらは最近、眼に局所的に使用されたときに効果的であることが示されている（Doughty、The Pharmaceutical Journal、268、367〜370、2002年3月16日）。2つのH1ヒスタミン受容体（エメダスチンおよびレボカバスチン）が、アレルギー性結膜炎および関連した状態を処置するための点眼配合物において現在利用可能である。別のH1ヒスタミン受容体のロラタジン（これはSchering−PloughによってClaritin（登録商標）の商品名で販売されている）が、アレルギーの全身的処置のための錠剤およびシロップの経口投薬形態で広く使用されている。しかしながら、ロラタジンを含有する局所用眼用製造物は、現在、水溶液におけるその不溶性および不安定性のために得られていない。ロラタジンの低い水溶性は、局所的に該薬物の不良な送達をもたらし、その結果、眼での活性が低い。水に不溶性の活性な薬剤（例えば、ロラタジンなど）の場合、眼用配合物は、典型的には、化合物の溶解性を高めるために可溶化剤、例えば界面活性剤、共溶媒および錯化剤を含有する懸濁物または溶液からなる。
【０００３】
Claritin（登録商標）の製造者（Schering−Plough）は、可溶化剤としてTween−80（登録商標）（界面活性剤）を使用してロラタジンの眼用配合物を実験的に調製している（国際特許出願公開WO9715307）。この配合物では、少なくとも2.3％のTween−80（登録商標）が、0.05％のロラタジンを溶液に可溶化するために必要であった。しかしながら、界面活性剤の比較的高い濃度は眼の刺激を増大させ、このことは、眼の不快および刺激を減少させることが意図された製造物では逆効果である。Claritin（登録商標）シロップが、ロラタジンがより可溶性であるpH2.5〜3.1において配合されている。しかしながら、この酸性pHは眼液体のためには適していない。6〜8の眼の望ましいpH範囲において難溶であることに加えて、ロラタジンはまた、このpH範囲では化学的に不安定である。エステル結合の切断が、中性または塩基性の水溶液中では非常に起こり易く、対応する酸およびエチルアルコールの形成をもたらす。
【０００４】
Schering−Ploughはまた、いくつかの改善された性質を有するロラタジンの代謝物または誘導体を含有する点眼薬を調製した（国際特許出願公開WO9848803）。しかしながら、これらの努力にもかかわらず、ロラタジンに関する特許（米国特許第4,282,233号）は1981年に発行されたが、有効成分としてロラタジンを含有する局所用眼用製造物は現在、得られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
全身的アレルギーを処置することにおけるロラタジンの重要性を考えると、当業者は、ロラタジンを含有する局所用眼用製造物もまた、眼アレルギーの処置に大きく寄与することを期待している。従って、ロラタジンを含有する利用可能な局所用眼用製造物がないことは、ロラタジンを配合する際の様々な困難が克服されていないことを示しており、また、この化合物を効果的な局所用眼用製造物に配合することが依然として求められていることを示している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
予想外のことではあるが、本発明者らは、ロラタジンを配合する際に他の者が経験した様々な困難が、ロラタジンを水性の眼用エマルション組成物において送達する本発明によって克服されることを見出した。本発明において、ロラタジンは水中油型エマルション系の油相に溶解される。このことは、以前の局所用眼用ロラタジン製造物を凌ぐ3つの大きな利点を本発明にもたらしている。これらの利点は、より大きい薬物吸収、加水分解によるロラタジンの分解が最小限であること、そして、眼に対する潤滑および改善された快適性である。
【０００７】
本発明者らは、植物油におけるロラタジンの溶解性が、この薬剤の効果的な量を、アレルギー性結膜炎および関連した状態のために使用される眼用エマルション配合物に配合するために十分に大きいことを見出した（表1参照）。
【表１】
2006514065.tif 000002
植物油におけるロラタジンの溶解性は、界面活性剤におけるその溶解性に匹敵するか、またはそれよりも良好である。具体的には、ひまし油は、ポリソルベート80（眼用溶液において一般的に使用されている界面活性剤）の3倍以上も多くのロラタジンを溶解する。
【０００８】
界面活性剤単独によって眼に刺激が引き起こされることとは対照的に、エマルションは実際に、眼に潤滑および改善された快適性をもたらすことが、本願と同じく譲渡された米国特許第5,668,133号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に示されている。欧州特許第1044678号においては、植物油および水のエマルションにより、個々の油によるよりも高い濃度の薬物シクロスポリンAがウサギの眼の結膜に送達されることもまた示されている。また、疎水性のロラタジンをエマルションの油相に溶解することは、疎水性のロラタジンと水との接触を著しく減少させ、これにより、配合物を6〜8の眼科的に有用なpH範囲において調製することが可能になる。これは、ロラタジンが所望の眼pH範囲において容易に加水分解され、これにより、製造物の活性および貯蔵寿命が大きく低下する水溶液とは対照的である。
【０００９】
本発明は、処置有効量のロラタジンと、脂肪酸エステルと、界面活性剤とを含む眼用配合物に関する。本発明の好ましい実施形態において、脂肪酸エステルは植物油である。脂肪酸エステルは、この分野で一般に理解されている意味を有し、アルコールと脂肪酸との間で形成されるエステルである。本発明の範囲を限定することを意図しないが、容易に利用可能な脂肪酸エステルのいくつかの例として、植物油として一般に知られているトリグリセリドエステル、脂肪酸のモノグリセリドエステルおよびジグリセリドエステル、ならびに脂肪酸メチルエステルが挙げられる。脂肪酸エステルはいくつかの化合物の混合物であり得るか、または本質的に純粋な化合物であり得る。好ましくは、脂肪酸エステルは植物油である。植物油の例には、ひまし油、ゴマ油、タイズ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、紅花油、ヒマワリ油、パーム油、パーム核油、カノーラ油およびミグリオール油が含まれる。最も好ましくは、脂肪酸エステルはひまし油である。
【００１０】
本発明の配合物において使用されるロラタジンの処置有効量は当業者によって容易に決定することができる。好ましくは、ロラタジンの濃度は約0.01％〜約1.5％の間である。より好ましくは、ロラタジンの濃度は約0.0125％または約0.0625％である。
【００１１】
本発明において使用される用語の界面活性剤は、この分野で一般に理解されている意味を有する。界面活性剤は、エマルションの形成を容易にすること、およびその安定性を改善することの両方のために使用される。アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤はすべてが本発明において使用され得る。好ましくは、非イオン性界面活性剤が本発明において使用される。本発明の範囲を限定することを意図しないが、有用な非イオン性界面活性剤のいくつかの例として、各種のポリソルベート、ポロキサマー、アルコールエトキシラート、エチレングリコール−プロピレングリコールブロック共重合体、脂肪酸アミド、アルキルフェノールエトキシラートおよびリン脂質が挙げられる。最も好ましくは、ポリソルベート80が界面活性剤として使用される。
【００１２】
ポリソルベート80は、約20モルのエチレンオキシドと縮合された、ソルビトールおよびソルビトール無水物のオレイン酸エステル（主としてモノエステルからなる）の混合物である。ポリソルベート80は一般には下記の式で示される：
【化１】
2006514065.tif 000003
（式中、w＋x＋y＋zは20の平均値を有する）。
ポリソルベート80はICI Americas, Inc.（Wilmington、Del）から入手可能である。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施形態において、エマルション安定化ポリマーが使用される。本発明の範囲を限定することを意図しないが、エマルション安定化ポリマーは一般に、親水性基（例えば、セルロース、糖、エチレンオキシド、ヒドロキシド、カルボン酸または他のポリ電解質など）を有する。理論によって本発明の範囲を限定することを望まないが、これらのポリマーは、配合物の粘度を増大させることによって、また、界面張力を低下させることによって、エマルションを安定化することを助けていることが考えられる。本発明の範囲を限定することを意図しないが、本発明において有用なエマルション安定化ポリマーのいくつかの例として、各種カルボマー、Pemulen（登録商標）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の最も好ましい実施形態において、Pemulen（登録商標）がポリマー型安定化剤として使用される。
【００１４】
Pemulen（登録商標）はポリマー乳化剤に対するB.F. Goodrich社の登録商標であり、B.F. Goodrich Company, Specialty Polymers & Chemicals Division（Cleveland、Ohio）から市販されている。Pemulen（登録商標）類はアクリレート／C10〜30アルキルアクリレート架橋ポリマーである。それらは、ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋された、アクリル酸とメタクリル酸長鎖アルキルとの高分子量共重合体である。それらは、52.0パーセント以上で、62.0パーセント以下のカルボン酸基を有する。中和された1.0パーセント水性分散物の粘度は9,500センチポアズ〜26,500センチポアズの間である。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態において、ひまし油とポリソルベート80との重量比は約0.3〜約30である。本発明のより好ましい実施形態において、その重量比は約0.5〜約12.5である。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態において、緩衝化剤が、pHを約6〜8の治療的に有用な範囲で維持するために使用される。使用される緩衝化剤は、当業者に知られている緩衝化剤であり、限定であることを意図しないが、いくつかの例として、酢酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤およびリン酸塩緩衝剤が挙げられる。本発明の最も好ましい実施形態において、ホウ酸が緩衝化剤である。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態において、等張化剤が、配合物の組成を所望の等張性範囲に調節するために使用される。様々な等張化剤が眼科分野における当業者には知られており、限定であることを意図しないが、いくつかの例には、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、および他の電解質が含まれる。本発明の最も好ましい実施形態において、等張化剤はグリセリンである。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態において、保存剤が使用される。様々な保存剤が、多回使用の眼用調製物における細菌汚染を防止するために使用され、限定であることを意図しないが、例には、塩化ベンザルコニウム、安定化オキシクロロ複合体（これは、別名、Purite（登録商標）として知られている）、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラベン類およびチメロサールが含まれる。本発明の最も好ましい実施形態において、保存剤はPurite（登録商標）である。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態において、キレート化剤が、保存剤有効性を高めるために使用される。様々な好適なキレート化剤が当業者には知られており、限定であることを意図しないが、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウムおよびエデト酸二カリウムのようなエデト酸塩が有用な保存剤の例である。
【００２０】
本発明を実施および使用する最も良い態様が下記の実施例に記載される。これらの実施例は、どのように本発明を実施および使用するかにおける指示および指針を提供するだけのために示され、本発明の範囲を限定することはいかなる点においても意図されない。
【実施例１】
【００２１】
ロラタジンを含有する眼用配合物1および眼用配合物2を、表2に示される組成を用いて配合した。エマルションを、米国特許第5,981,607号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に記載される方法に従って調製した。この場合、ロラタジンがひまし油に加えられ、その後、この油がエマルションに導入された。
【００２２】
【表２】
2006514065.tif 000004
【００２３】
例示的なロラタジンエマルション配合物の物理的安定性がモニターされた。結果が表3に示される。これらのエマルションは20℃〜25℃で5.5ヶ月間にわたって放置され、エマルション液滴サイズが測定された。実験誤差範囲内でのエマルション液滴サイズは、5.5ヶ月後において、エマルションが調製された直後に測定されたエマルション液滴サイズと同一であった。このことは、エマルション液滴の著しい融合が全くないことを示唆している。また、配合物のクリーム化または固体ロラタジンの析出も全く観測されなかった。これらの結果は、これらの配合物において調製されたエマルションが優れた物理的安定性を有することを明らかにしている。
【００２４】
【表３】
2006514065.tif 000005
【実施例２】
【００２５】
0.05％のロラタジンエマルションを、表4に示される配合に従い、実施例1の方法に従って調製した。ロラタジンの溶液を表5に示される配合に従って調製した。各成分を、下記の順序で、激しい撹拌とともに水に溶解した：ポリソルベート−80、BAK、二ナトリウムEDTA、D−マンニトールおよびロラタジン。その後、Na2HPO4を、pHを調節するために加えて、溶液を滅菌ろ過した。エマルションは溶液よりも著しく少ない界面活性剤を含有しており、このことはエマルションの患者に対する刺激性を顕著に低下する。これら2つのサンプルは40℃で3ヶ月間にわたって安定性が試験された。結果が表6および図1に示される。図1、および表6の最初の部分は、ロラタジンが、試験の期間中を通して、エマルションよりも（初期ロラタジンの残存率に基づいて）安定であることを示しており、最も大きな差が時間が後になるほど観測された。エマルションおよび溶液の両方におけるpHのわずかな低下は、緩衝剤がどちらの配合物にも存在しなかったので、驚くべきことではない。0ヶ月目および3ヶ月目におけるエマルション液滴サイズの差は統計学的に有意であるとは見なされない。まとめると、ロラタジンは溶液よりもエマルションにおいて安定であり、エマルションの方が、溶液よりも、患者に対する刺激性が著しく少ない。
【００２６】
【表４】
2006514065.tif 000006
【００２７】
【表５】
2006514065.tif 000007
【００２８】
【表６】
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【実施例３】
【００２９】
数滴の配合物1が、アレルギー性結膜炎患者の眼に投与される。症状の軽減が1時間以内に認められる。症状が持続している間、処置が毎日1回またはそれ以上繰り返される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】40℃で3ヶ月の期間にわたる0.05％エマルションおよび0.05％溶液に存在するロラタジン（％）のプロットである。
【図１】
2006514065.tif 000009
【国際調査報告】
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