(57)【要約】  本発明は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性などの点で優れた性質を有する化合物の提供を目的とする。  本発明は、式2007119833.tif 000106［式中、環Ｍは、５または６員芳香環を；Ｗは、ＣまたはＮを；Ｋは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を；Ｒは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示し；ＴおよびＵは、独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、ＴおよびＵは、環Ｍとともに、置換されていてもよい二環性環を形成し；ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；環Ｐは、置換されていてもよいピペリジンまたは置換されていてもよいピペラジンを；Ｂは、ＣＨまたはＮを；環Ｑは、置換されていてもよい単環性環を；Ａは、Ｃ、ＣＨまたはＮを；Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。但し、環ＭのＷ部分が＝Ｎ−または−Ｎ＝である場合、Ｕは存在しない。］で表される化合物またはその塩を提供する。
2007119833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007119833.tif 000105
［式中、
環Ｍは、５または６員芳香環を；
Ｗは、ＣまたはＮを；
Ｋは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を；
Ｒは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ＴおよびＵは、独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、ＴおよびＵは、環Ｍとともに、置換されていてもよい二環性環を形成し；
ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；
環Ｐは、置換されていてもよいピペリジンまたは置換されていてもよいピペラジンを；
Ｂは、ＣＨまたはＮを；
環Ｑは、置換されていてもよい単環性環を；
Ａは、Ｃ、ＣＨまたはＮを；
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、環ＭのＷ部分が＝Ｎ−または−Ｎ＝である場合、Ｕは存在しない。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ｍが、チオフェン、チアゾールまたはピリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｋが、イミノ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｔが、置換されていてもよいフェニル基であり、かつＵが水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＴおよびＵが、環Ｍとともに、置換されていてもよい二環性環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、カルボニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、カルボニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
環Ｐが、ピペリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｑが、それぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはベンゼンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ＣまたはＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊが、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
N,N-ジエチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド；
N-エチル-N'-(4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)尿素；
N-エチル-N'-{3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}尿素；
N-エチル-N'-(7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチエン-2-イル)尿素；または
N-エチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド；
あるいはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１７】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用な含窒素複素環化合物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御するのに、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御するのに鍵となる役割を演ずる。
【０００３】
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸利用の増加、肝臓によるトリグリセライド（ＴＧ）豊富なリポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の分泌低下、膵臓によるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
【０００４】
また、脂肪酸利用を促進し、脂肪酸のデノボ合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の慢性投与は、低脂肪食事を消費する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を激減させ、身体脂肪を選択的に減少させ得る。
【０００５】
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患などの予防および治療に極めて有用である。
【０００６】
一方、含窒素複素環化合物としては以下の化合物が報告されている。
ＡＣＣ阻害作用を有し、メタボリックシンドローム、動脈硬化、糖尿病、肥満などの治療剤として有用な、式：
【０００７】
【化１】
2007119833.tif 000003
【０００８】
［式中、Ａ−ＢはＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎを；Ｋは（ＣＨ２）ｒ（ｒは２−４の整数を示す。）を；ｍおよびｎはそれぞれ１−３の整数を；ＤはＣＯ、ＳＯ２を；Ｅは置換されていてもよい２−４環性環などを；ＧはＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子などを示す。）を；ＪはＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＣＲ４Ｒ５Ｒ６（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子などを示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献１参照）。
【特許文献１】国際公開０３／０７２１９７号パンフレット
【０００９】
しかしながら、本発明の化合物についての報告はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性などの点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、下記の式【００１２】
【化２】
2007119833.tif 000004
【００１３】
［式中、
環Ｍは、５または６員芳香環を；
Ｗは、ＣまたはＮを；
Ｋは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を；
Ｒは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示し；
ＴおよびＵは、独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、ＴおよびＵは、環Ｍとともに、置換されていてもよい二環性環を形成し；
ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；
環Ｐは、置換されていてもよいピペリジンまたは置換されていてもよいピペラジンを；
Ｂは、ＣＨまたはＮを；
環Ｑは、置換されていてもよい単環性環を；
Ａは、Ｃ、ＣＨまたはＮを；
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、環ＭのＷ部分が＝Ｎ−または−Ｎ＝である場合、Ｕは存在しない。］で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称することがある。］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であることを初めて見出した。
この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、
〔１〕上記化合物（Ｉ）；
〔２〕環Ｍが、チオフェン、チアゾールまたはピリジンである、上記化合物（Ｉ）；
〔３〕Ｋが、イミノ基である、上記化合物（Ｉ）；
〔４〕Ｒが、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、上記化合物（Ｉ）；〔５〕Ｔが、置換されていてもよいフェニル基であり、かつＵが水素原子である、上記化合物（Ｉ）；
〔６〕ＴおよびＵが、環Ｍとともに、置換されていてもよい二環性環を形成する、上記化合物（Ｉ）；
〔７〕Ｄが、カルボニル基である、上記化合物（Ｉ）；
〔８〕Ｇが、カルボニル基である、上記化合物（Ｉ）；
〔９〕環Ｐが、ピペリジンである、上記化合物（Ｉ）；
〔１０〕環Ｑが、それぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはベンゼンである、上記化合物（Ｉ）；
〔１１〕Ａが、ＣまたはＮである、上記化合物（Ｉ）；
〔１２〕Ｊが、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基である、上記化合物（Ｉ）；
〔１３〕N,N-ジエチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド；
N-エチル-N'-(4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)尿素；
N-エチル-N'-{3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}尿素；
N-エチル-N'-(7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチエン-2-イル)尿素；または
N-エチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド；
あるいはその塩である、上記化合物（Ｉ）；
〔１４〕上記化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
〔１５〕上記化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；
〔１６〕上記化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１７〕肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である上記〔１６〕の医薬；
〔１８〕アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、上記化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
〔１９〕肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤を製造するための、上記化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
〔２０〕上記化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害方法；
〔２１〕上記化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防または治療方法、
などに関する。【００１４】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
なお、本明細書中、「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。【００１５】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。【００１６】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチルなどが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ６−１４芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
Ｃ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基としては、例えば、スチリルなどが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。【００１７】
上記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、オキソ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジエニル）；
（５）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）；
（７）アミジノ基；
（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（１０）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１４）カルボキシル基；
（１５）ヒドロキシ基；
（１６）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１８）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（１９）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（２０）Ｃ６−１４芳香族炭化水素オキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（２１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（２２）チオール基；
（２３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２４）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２５）Ｃ６−１４芳香族炭化水素チオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２６）スルホ基；
（２７）シアノ基；
（２８）アジド基；
（２９）ニトロ基；
（３０）ニトロソ基；
（３１）ハロゲン原子；
（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（３３）オキソ基；
などが挙げられる。【００１８】
また、上記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）上記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した置換基；
（２）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
（３）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
などが挙げられる。【００１９】
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）などの単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）などの縮合芳香族複素環基；などが挙げられる。【００２０】
該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）などの単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）、インダニル（例、インダン−５−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）などの縮合非芳香族複素環基；などが挙げられる。
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）などが好ましい。【００２１】
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基としては、それぞれ上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。【００２２】
これらのＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
ハロゲン原子；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
シアノ基；
Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
ヒドロキシ基；
カルボキシル基；
等が挙げられる。【００２３】
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基などである。【００２４】
Ｊとしては、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよい複素環基」が好ましく、さらに、
１）それぞれ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
２）それぞれ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）などが好ましい。【００２５】
環Ｍで示される「５または６員芳香環」としては、例えば、５または６員の芳香族炭化水素、５または６員の芳香族複素環などが挙げられる。ここで、５または６員の芳香族炭化水素としては、例えば、Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６−１４芳香族炭化水素基に対応するＣ６−１４芳香族炭化水素のうち５または６員のもの（例、ベンゼン環）などが好ましい。５または６員の芳香族複素環としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」に対応する芳香族複素環のうち５または６員環であるものが挙げられ、なかでも、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピリジンなどが好ましく、チオフェン、チアゾール、ピリジンなどが好ましく、チオフェンが最も好ましい。【００２６】
Ｋで表される「置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基として例示した、「それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基」が挙げられる。
Ｋは、好ましくはイミノ基（−ＮＨ−）である。【００２７】
Ｒで表される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」として例示したものがそれぞれ挙げられる。
Ｒで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基として例示した、「それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３芳香族炭化水素アルケニル基」が挙げられる。
Ｒは好ましくは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基（好ましくはＣ１−６アルキル）などである。【００２８】
ＴおよびＵで表される「置換基」としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものがそれぞれ挙げられる。該置換基は、好ましくは、
（１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）；
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくはピリジル）；
（３）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；などである。【００２９】
ＴおよびＵが環Ｍとともに形成する「置換されていてもよい二環性環」の「二環性環」としては、例えば、（ｉ）上記Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「縮合芳香族複素環基」に対応する環のうち、５または６員芳香環を含む二環性環であるもの、（ｉｉ）上記Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「非芳香族複素環基」に対応する環のうち、５または６員芳香環を含む二環性環であるもの、（ｉｉｉ）上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」として挙げたＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基およびＣ６−１４芳香族炭化水素基から選ばれる１つの基に対応する環と、１つの５または６員芳香環とが縮合して形成する二環性環などが挙げられる。ここで、「５または６員芳香環」としては、前記環Ｍとして例示したものが挙げられる。
該「二環性環」としては、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール）、インドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）、イミダゾピリジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、チエノピリジン（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、インダン、クロメン、ジヒドロイソキノリン（例、１，２−ジヒドロイソキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロフタラジン（例、１，４−ジヒドロフタラジン）、ピラゾリジン、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、ナフタレン、インデンなどが挙げられ、好ましくはベンゾチオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン、チエノピリジンなどである。
上記「置換されていてもよい二環性環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
該置換基は、好ましくはオキソ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などである。【００３０】
好ましくは、ＴおよびＵは、独立して、
（１）水素原子；
（２）置換基（好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）；
（３）置換基（好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくはピリジル）；または
（４）置換基（好ましくは、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
を示すか、
あるいは、ＴおよびＵは、環Ｍとともに、置換基（好ましくは、オキソ、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよい二環性環（好ましくはベンゾチオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン、チエノピリジン）を形成する。
ＴおよびＵの好適な組み合わせとしては、
１）Ｔが、置換基（好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）であり、かつ、Ｕが、水素原子あるいはＣ１−６アルキル（好ましくは、水素原子）である場合；
２）ＴおよびＵが、環Ｍとともに、置換基（好ましくは、オキソ、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよい二環性環（好ましくは、ベンゾチオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン、チエノピリジン）を形成する場合；
などが挙げられる。
但し、環ＭのＷ部分が＝Ｎ−または−Ｎ＝である場合（例えば、環Ｍが、１，３−チアゾールの場合）、Ｕは存在しない。【００３１】
ＤおよびＧは、好ましくはそれぞれカルボニル基である。【００３２】
環Ｐで表される「置換されていてもよいピペリジンまたは置換されていてもよいピペラジン」における「ピペリジン」または「ピペラジン」は、Ｄ基およびＱ環基で置換されているのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような「置換基」としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
環Ｐは、好ましくはピペリジンである。【００３３】
Ｂは、好ましくはＣＨである。【００３４】
環Ｑで表される「置換されていてもよい単環性環」の「単環性環」としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基およびＣ６−１４芳香族炭化水素基に対応する環のうち単環式のもの、ならびに上記Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」として例示した単環式芳香族複素環基および単環式非芳香族複素環基に対応する環などが挙げられる。
該「単環性環」は、好ましくはピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゼンなどである。
環Ｑで表される「置換されていてもよい単環性環」の「単環性環」は、Ｐ環基およびＧ基で置換されているのに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい。このような「置換基」としては、例えば、上記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したもの（例、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基）が挙げられる。該置換基の数は、例えば１ないし３個である。
環Ｑは、好ましくは、置換基（例、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、またはベンゼンである。【００３５】
Ａは、好ましくはＣまたはＮであり、さらに好ましくはＮである。【００３６】
化合物（Ｉ）の好ましい例には、例えば、以下が挙げられる：
（化合物Ａ）
環Ｍが、チオフェン、チアゾール等であり；
Ｋが、イミノ基であり；
Ｒが、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基（例、Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｔが、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）であり、かつ、Ｕが、水素原子またはＣ１−６アルキルであるか、
あるいはＴおよびＵは、環Ｍとともに、置換基（例、オキソ）で置換されていてもよい二環性環（例、ベンゾチオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン）を形成する；
Ｄが、カルボニル基であり；
Ｇが、カルボニル基であり；
環Ｐが、ピペリジンであり；
Ｂが、ＣＨであり；
環Ｑが、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、またはベンゼンであり；
Ａが、ＣまたはＮであり、かつ
Ｊが、置換されていてもよい複素環基（例、モルホリノ）または置換されていてもよいアミノ基（例、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基）
である、化合物（Ｉ）。
（化合物Ｂ）
環Ｍが、チオフェン、チアゾール、ピリジンであり；
Ｋが、イミノ基であり；
Ｒが、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基（例、Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｔが、置換基（例、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよいフェニル基であり、かつＵが水素原子である；
Ｄが、カルボニル基であり；
Ｇが、カルボニル基であり；
環Ｐが、ピペリジンであり；
Ｂが、ＣＨであり；
環Ｑが、置換基（例、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、またはベンゼンであり；
Ａが、ＣまたはＮであり、かつ
Ｊが、置換されていてもよい複素環基（例、それぞれ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル））、または置換されていてもよいアミノ基（例、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基）
である、化合物（Ｉ）。
（化合物Ｃ）
環Ｍが、チオフェンであり；
Ｋが、イミノ基であり；
Ｒが、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基（例、Ｃ１−６アルキル）であり；
ＴおよびＵが、環Ｍとともに、置換基（例、オキソ、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基）で置換されていてもよい二環性環（例、ベンゾチオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン、チエノピリジン）を形成する；
Ｄが、カルボニル基であり；
Ｇが、カルボニル基であり；
環Ｐが、ピペリジンであり；
Ｂが、ＣＨであり；
環Ｑが、置換基（例、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基）でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、またはベンゼンであり；
Ａが、ＣまたはＮであり、かつ
Ｊが、置換されていてもよい複素環基（例、それぞれ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル））、または置換されていてもよいアミノ基（例、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基）
である、化合物（Ｉ）。
（化合物Ｄ）
N,N-ジエチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド；
N-エチル-N'-(4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)尿素；
N-エチル-N'-{3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}尿素；
N-エチル-N'-(7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチエン-2-イル)尿素；または
N-エチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド；
あるいはその塩。【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
上記した塩の中でも無機酸との塩および有機酸との塩が好ましく、さらに塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩などが好ましい。【００３８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。【００３９】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。【００４０】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。【００４１】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【００４２】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【００４３】
上記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【００４４】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。【００４５】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテート  サクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【００４６】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ＡＣＣ１）；筋肉特異的アイソザイム（ＡＣＣ２）；などが挙げられる。本発明化合物は、とりわけ、ＡＣＣ２に対して選択的な阻害作用を有する。【００４７】
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能異常から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症などの予防・治療剤として用いることができる。【００４８】
糖尿病の判定基準については、日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【００４９】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。【００５０】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。【００５１】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。【００５２】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。【００５３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【００５４】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【００５５】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。【００５６】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）が挙げられる。【００５７】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-14778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）が挙げられる。【００５８】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。【００５９】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）が挙げられる。【００６０】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、例えば、以下に詳述する［製造法］、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の［製造法］において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えばオーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション  （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年刊などに記載の方法などが挙げられる。【００６１】
［製造法］
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１および２によって製造される。
＜反応式１＞【００６２】
【化３】
2007119833.tif 000005
【００６３】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
本反応は、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸ないしスルホン酸の反応性誘導体を用いる方法」などによって行われる。【００６４】
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＩＩＩ）、１ないし５当量の化合物（ＩＩ）、および１ないし２当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１．５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基などの共存下に反応を行ってもよい。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）などが挙げられる。これらのなかでも、ＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが用いられる。なかでも、アセトニトリルが好ましい。
アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが用いられる。なかでも、ＤＭＦが好ましい。
ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素が用いられる。なかでも、ジクロロメタンが好ましい。
エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンが用いられる。なかでも、ＴＨＦが好ましい。
上記「塩基」としては、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級（C1−6）アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
これらの塩基のなかでも、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常、室温（本明細書中、室温とは１ないし３０℃の温度を意味する）である。反応時間は、例えば、１ないし２４時間である。【００６５】
ｉｉ）カルボン酸ないしスルホン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体と１ないし５当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（ＩＩＩ）とを、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
化合物（ＩＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)
などが挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし５個である。
ここで、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
また「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ)が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールが挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
ここで、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒およびアミド系溶媒としては、前述の「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。
芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンが用いられる。
脂肪族炭化水素系溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンが用いられる。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンが用いられる。
スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が用いられる。
上記「塩基」としては、前述の「脱水縮合剤を用いる方法」と同様のものが用いられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。
反応温度は、通常、−２０℃ないし５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常、５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記製造法において、原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ０３／７２１９７号パンフレットに記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。また、化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法により製造することができる。【００６６】
＜反応式２＞【００６７】
【化４】
2007119833.tif 000006
【００６８】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
化合物（Ｖ）は、前記反応式１と同様の方法を用いて、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）から製造することができる。
ここで、原料化合物として用いられる化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）のうちＫが置換されていてもよいイミノ基を示す化合物は、化合物（Ｖ）とイソシアン酸エステルとを、所望により塩基の存在下、反応させることにより製造することもできる。
イソシアン酸エステルの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
「塩基」としては、例えば前記反応式１において例示した強塩基、無機塩基、塩基性複素環化合物が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、芳香族系溶媒、水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
ここで、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒および芳香族系溶媒としては、前記反応式１において例示したものが用いられる。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。【００６９】
化合物（Ｉ）のうちＫが置換されていてもよいイミノ基を示す化合物は、化合物（Ｖ）と、式ＲＮＨ２で示されるアミンおよび活性カルボニル化合物〔例、ホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸イソブチル〕とを縮合させることにより製造することもできる。
式ＲＮＨ２で示されるアミンの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約１ないし約３モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
活性カルボニル化合物の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うことができる。「塩基」としては、例えば前記反応式１において例示した強塩基、無機塩基、塩基性複素環化合物が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、芳香族系溶媒などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
ここで、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒および芳香族系溶媒としては、前記反応式１において例示したものが用いられる。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約−１０℃ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。【００７０】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。【００７１】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、Ｃ７−１１アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル)、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、１，３−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール)などが挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。【００７２】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。【００７３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。【００７４】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【００７５】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【００７６】
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、
ｄ：ダブレット、
ｔ：トリプレット、
ｑ：クワルテット、
ｍ：マルチプレット、
ｂｒ：ブロード、
Ｊ：カップリング定数、
HOBt：1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール、
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド、
EDC・HCl: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩、
AcOEt: 酢酸エチル、
THF：テトラヒドロフラン。
また、参考例および実施例中、％は特記しない限り重量％を示す。【００７７】
参考例１  1-ベンジル 4-tert-ブチル2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート【００７８】
【化５】
2007119833.tif 000007
【００７９】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボ
ン酸（2.95 g, 8.10 mmol）、モルホリン（0.847 ml, 9.71 mmol）とHOBt（1.24 g, 8.10
mmol）のDMF（10 ml）溶液に、EDC・HCl（1.55 g, 8.10 mmol）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶かし、0.5N 塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）に通し、表題化合物3.51 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく参考例２に進んだ。【００８０】
参考例２  ベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート【００８１】
【化６】
2007119833.tif 000008
【００８２】
参考例１で得られた1-ベンジル 4-tert-ブチル2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（3.51 g, 8.10 mmol）に4N HCl-AcOEt（40 ml）を加え、2時間後に溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物2.51 g（収率92.9%）を油状物として得た。これ以上精製することなく参考例３に進んだ。【００８３】
参考例３  ベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリ
ン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート【００８４】
【化７】
2007119833.tif 000009
【００８５】
参考例２で得られたベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（2.51 g, 7.53 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.53 g, 7.53 mmol）と酢酸（0.431 ml, 7.53 mmol）のTHF（30 ml）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.39 g, 11.3 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製し、表題化合物1.73 g（収率44.5%）を油状物として得た。
EI(pos) 517.2 [M+H]+【００８６】
参考例４  tert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート【００８７】
【化８】
2007119833.tif 000010
【００８８】
参考例３で得られたベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（1.72 g, 3.32 mmol）
と10%パラジウム炭素（1 g）にTHF（20 ml）を加え、水素雰囲気下に室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去することにより表題化合物1.27 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく参考例５に進んだ。【００８９】
参考例５  tert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート【００９０】
【化９】
2007119833.tif 000011
【００９１】
参考例４で得られたtert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.27 g, 3.32 mmol）をTHF（20 ml）に溶かし、氷冷下でトリエチルアミン（0.693 ml, 4.98 mmol）とトリフルオロ酢酸無水物（0.563 ml, 3.99 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物1.31 g（収率82.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 479.2 [M+H]+【００９２】
参考例６  4-{[4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン 二塩酸塩【００９３】
【化１０】
2007119833.tif 000012
【００９４】
参考例５で得られたtert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.31 g, 2.74 mmol）に4N塩化水素-酢酸エチル（15 ml）を加えた。反応液を2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して、油状物1.22 g（収率98.2%）を得た。【００９５】
参考例７  3-({4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラ
ジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-アミン【００９６】
【化１１】
2007119833.tif 000013
【００９７】
参考例６で得られた4-{[4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン 二塩酸塩（500 mg, 1.11 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（214 mg, 1.11 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物407 mg（収率66.5%）を得た。
EI(pos) 554.1 [M+H]+【００９８】
参考例８  ベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート【００９９】
【化１２】
2007119833.tif 000014
【０１００】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（4.35 g, 16.4 mmol）とジエチルアミン（1.87 ml, 18.0 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物4.68 g（収率89.2%）を得た。これ以上精製することなく参考例９に進んだ。【０１０１】
参考例９  N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド【０１０２】
【化１３】
2007119833.tif 000015
【０１０３】
参考例８で得られたベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（4.68 g, 14.6 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.39 g（収率87.9%）を得た。これ以上精製することなく参考例１０に進んだ。【０１０４】
参考例１０  ベンジル 4-{2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 塩酸塩【０１０５】
【化１４】
2007119833.tif 000016
【０１０６】
参考例９で得られたN,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド（2.39 g, 12.8 mmol）とベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（3.29 g, 14.1 mmol）を用いて、
参考例３と同様の操作を行い、得られた油状物に4N塩化水素-酢酸エチル（3.2 ml）を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物5.65 g（定量的）を得た。【０１０７】
参考例１１  N,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩【０１０８】
【化１５】
2007119833.tif 000017
【０１０９】
参考例１０で得られたベンジル 4-{2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 塩酸塩（5.50 g, 12.5 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.32 g（収率87.0%）を得た。これ以上精製することなく参考例１２に進んだ。【０１１０】
参考例１２  4-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド【０１１１】
【化１６】
2007119833.tif 000018
【０１１２】
参考例１１で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩（480 mg, 1.57 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（303 mg, 1.57 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物393 mg（収率56.3%）を得た。
EI(pos) 445.1 [M+H]+【０１１３】
参考例１３  N,N-ジエチル-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド【０１１４】
【化１７】
2007119833.tif 000019
【０１１５】
3-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド（3.00 g, 11.7 mmol）、ピリジン-4-イルボロン酸（2.88 g, 23.4 mmol）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（11.7 ml）のテトラヒドロフラン（120 ml）溶液に窒素雰囲気下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（406 mg, 0.351 mmol）を加え、１日間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、水層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製し、表題化合物2.05 g（収率68.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 255.2 [M+H]+【０１１６】
参考例１４  tert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペリジン-1-
カルボキシレート【０１１７】
【化１８】
2007119833.tif 000020
【０１１８】
参考例１３で得られたN,N-ジエチル-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド（1.73 g, 6.80
mmol）とロジウム炭素（700 mg）の酢酸（40 ml）懸濁液を0.5 MPaの水素雰囲気下に80℃で５時間攪拌した。反応終了後、ロジウム炭素をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、炭酸カリウム（2.82 g, 20.4 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）と水（50 ml）溶液に、二炭酸ジtert-ブチル（1.56 ml, 6.80 mmol）を加え16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水層を分離後、0.5N 塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）に通し、表題化合物1.23 g（収率50.2%）を油状物として得た。
EI(pos) 361.0 [M+H]+【０１１９】
参考例１５  N,N-ジエチル-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩【０１２０】
【化１９】
2007119833.tif 000021
【０１２１】
参考例１４で得られたtert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシレート（1.23 g, 3.41 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物906 mg（収率89.7%）を得た。これ以上精製することなく参考例１６に進んだ。【０１２２】
参考例１６  3-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-N,N-ジエチルベンズアミド【０１２３】
【化２０】
2007119833.tif 000022
【０１２４】
参考例１５で得られたN,N-ジエチル-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩（206 mg, 0.694 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（134 mg, 0.694 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物230 mg（収率76.2%）を得た。
EI(pos) 436.0 [M+H]+【０１２５】
参考例１７  1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０１２６】
【化２１】
2007119833.tif 000023
【０１２７】
N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド ２塩酸塩（220 mg, 0.646 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（124 mg, 0.646 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物198 mg（収率69.1%）を得た。
EI(pos) 443.0 [M+H]+【０１２８】
参考例１８  3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン【０１２９】
【化２２】
2007119833.tif 000024
【０１３０】
3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（600 mg, 1.69 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（327 mg, 1.69 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物533 mg（収率65.0%）を得た。本化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。【０１３１】
参考例１９  2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸【０１３２】
【化２３】
2007119833.tif 000025
【０１３３】
エチル 2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキレート（885 mg, 3.70 mmol）にエタノール（9 mL）と２規定水酸化ナトリウム水溶液（3.70 mL, 7.40 mmol）を加え、80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶かし、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物233 mg（収率29.8%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.98 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 8.24 (2H, s), 12.53 (1H, s).【０１３４】
参考例２０  2-アミノ-3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5,6-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-7(4H)-オン【０１３５】
【化２４】
2007119833.tif 000026
【０１３６】
3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（200 mg, 0.564 mmol）と参考例１９で得られた2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（119 mg, 0.564 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物20 mg（収率7.5%）を得た。
EI(pos) 475.1 [M+H]+【０１３７】
参考例２１  2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸メチル【０１３８】
【化２５】
2007119833.tif 000027
【０１３９】
2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸メチル（10.3 g, 44.2 mmol）のテトラヒドロフラン-tert-ブタノール（50 ml-200 ml）混合溶媒中に二炭酸ジ-tert-ブチル（12.2 ml, 53.0 mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（270 mg, 2.21 mmol）を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた白色固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物9.18 g（収率62.3%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.55 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 10.06 (1H, brs).【０１４０】
参考例２２  2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸【０１４１】
【化２６】
2007119833.tif 000028
【０１４２】
参考例２１で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸メチル（2.00 g, 6.00 mmol）を用いて、参考例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.73 g（収率90.0%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.58 (9H, s), 7.27-7.30 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.56-7.59 (2H, m), 9.88 (1H, brs).【０１４３】
参考例２３  tert-ブチル [3-({3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}カルボニル)-5-フェニル-2-チエニル]カルバメート【０１４４】
【化２７】
2007119833.tif 000029
【０１４５】
N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド ２塩酸塩（218 mg, 0.641 mmol）と参考例２２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（205 mg, 0.641 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物295 mg（収率80.9%）を得た。
EI(pos) 569.1 [M+H]+【０１４６】
参考例２４  1'-[(2-アミノ-5-フェニル-3-チエニル)カルボニル]-N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０１４７】
【化２８】
2007119833.tif 000030
【０１４８】
参考例２３で得られたtert-ブチル [3-({3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-1,4'-ビピ
ペリジン-1'-イル}カルボニル)-5-フェニル-2-チエニル]カルバメート（284 mg, 0.499 mmol）をトリフルオロ酢酸（2.5 mL）に溶かし、1時間後に減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、表題化合物221 mg（収率94.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 469.0 [M+H]+【０１４９】
参考例２５  tert-ブチル (3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-フェニル-2-チエニル)カルバメート【０１５０】
【化２９】
2007119833.tif 000031
【０１５１】
3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（500 mg, 1.41 mmol）と参考例２２で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（451 mg, 1.41 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物698 mg（収率84.9%）を得た。
EI(pos) 583.1 [M+H]+【０１５２】
参考例２６  3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-フェニルチオフェン-2-アミン【０１５３】
【化３０】
2007119833.tif 000032
【０１５４】
参考例２５で得られたtert-ブチル (3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-フェニル-2-チエニル)カルバメート（697 mg, 1.20 mmol）を用いて、後述の実施例１３と同様の操作を行うことにより、表題化合物491 mg（収率85.2%）を得た。
EI(pos) 483.0 [M+H]+【０１５５】
参考例２７  5-アミノ-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸【０１５６】
【化３１】
2007119833.tif 000033
【０１５７】
エチル 5-アミノ-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート（480 mg, 1.93 mmol）を用いて、参考例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物338 mg（収率79.3%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.35-7.46 (3H, m), 7.50 (2H, s), 7.73 (2H, m), 12.17 (1H, s).【０１５８】
参考例２８  4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-アミン【０１５９】
【化３２】
2007119833.tif 000034
【０１６０】
3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（331 mg, 0.935 mmol）と参考例２７で得られた5-アミノ-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（206 mg,0.935 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物340 mg（収率75.2%）を得た。
EI(pos) 484.0 [M+H]+【０１６１】
参考例２９  エチル 2-(アセチルアミノ)-6-ブロモ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート【０１６２】
【化３３】
2007119833.tif 000035
【０１６３】
エチル 2-(アセチルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（8.00 g, 28.4 mmol）のクロロホルム（80 mL）溶液に、臭素（1.5 mL, 29.8 mmol）のクロロホルム（15 mL）溶液を加熱還流下で20分間かけて滴下し、同温度で1.5時間撹拌した。この溶液を飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から１：０）で精製して、表題化合物 9.07 g（収率89%）を油状物として得た。【０１６４】
参考例３０ エチル2-(アセチルアミノ)-7-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート【０１６５】
【化３４】
2007119833.tif 000036
【０１６６】
参考例２９で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ブロモ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（8.11 g, 22.6 mmol）のDMF（50 mL）溶液に炭酸リチウム（2.50 g, 33.8 mmol）を加えて90℃で5時間撹拌した。さらに炭酸リチウム（2.50 g, 33.8 mmol）を加えて90℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で3回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物2.63 g（収率 41%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.77 (1H, br).【０１６７】
参考例３１ エチル2-(アセチルアミノ)-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート【０１６８】
【化３５】
2007119833.tif 000037
【０１６９】
参考例３０で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-7-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（10.0 g, 35.8 mmol）と炭酸カリウム（7.42 g, 53.7 mmol）のDMF（90 mL）懸濁液にヨウ化メチル（2.67 mL, 43.0 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この液を塩基性シリカゲルに通し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物8.10 g（収率77%）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.5, 8.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.37 (1H, s).【０１７０】
参考例３２ 2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸【０１７１】
【化３６】
2007119833.tif 000038
【０１７２】
参考例３１で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（2.03 g, 6.92 mmol）のエタノール（35 mL）溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液（8.65 mL, 69.2 mmol）を加え、90℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、水で希釈し、1N塩酸（70 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物1.27 g（収率82%）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ3.87 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, br), 12.23 (1H, br).【０１７３】
参考例３３ 5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸【０１７４】
【化３７】
2007119833.tif 000039
【０１７５】
5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸メチル（2.00 g, 5.95 mmol）を用いて、参考例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.05 g（収率55%）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.50 (9H, s), 7.20 (1H, s), 10.20 (1H, br).【０１７６】
参考例３４ tert-ブチル (5-ブロモ-3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-チエニル)カルバメート【０１７７】
【化３８】
2007119833.tif 000040
【０１７８】
(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（1.70 g, 4.80 mmol）と参考例３３で得られた5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸（1.55 g, 4.80 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.76 g（収率98.3%）を得た。
EI(pos) 586.9 [M+H]+【０１７９】
参考例３５ tert-ブチル {3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}カルバメート【０１８０】
【化３９】
2007119833.tif 000041
【０１８１】
参考例３４で得られたtert-ブチル (5-ブロモ-3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-チエニル)カルバメート（400 mg, 0.683 mmol）、[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸（259 mg, 1.37 mmol）および２規定炭酸ナトリウム水溶液（0.683 mL）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（27.9 mg, 0.034 mmol）を加え、90℃で窒素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：０から４：１）と塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から０：１）で２回精製して、表題化合物137 mg（収率31%）を得た。
EI(pos) 651.1 [M+H]+【０１８２】
参考例３６ 3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-アミン【０１８３】
【化４０】
2007119833.tif 000042
【０１８４】
参考例３５で得られたtert-ブチル {3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}カルバメート（136 mg, 0.209 mmol）を用いて、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物94.6 mg（収率82.3%）を得た。
EI(pos) 551.1 [M+H]+【０１８５】
参考例３７ tert-ブチル (6-クロロ-4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}ピリジン-3-イル)カルバメート【０１８６】
【化４１】
2007119833.tif 000043
【０１８７】
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-クロロイソニコチン酸（569 mg, 2.09 mmol）と3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（704 mg, 1.99 mmol）を用い、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物685 mg（収率64%）を得た。
EI(pos) 536.1 [M+H]+【０１８８】
参考例３８ tert-ブチル (6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}ピリジン-3-イル)カルバメート【０１８９】
【化４２】
2007119833.tif 000044
【０１９０】
参考例３７で得られたtert-ブチル (6-クロロ-4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}ピリジン-3-イル)カルバメート（200 mg, 0.373 mmol）と[4-(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸（149 mg, 0.746 mmol）を用い、参考例１３と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物182 mg（収率74%）を得た。
EI(pos) 656.3 [M+H]+【０１９１】
参考例３９ 6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}ピリジン-3-アミン【０１９２】
【化４３】
2007119833.tif 000045
【０１９３】
参考例３８で得られたtert-ブチル (6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}ピリジン-3-イル)カルバメート（178 mg, 0.271 mmol）を用い、参考例２４と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物121 mg（収率80%）を得た。
EI(pos) 556.0 [M+H]+【０１９４】
参考例４０ 1'-ベンジル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボン酸 ２塩酸塩【０１９５】
【化４４】
2007119833.tif 000046
【０１９６】
エチル 1'-ベンジル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキシレート（71.1 g, 0.215 mol）を濃塩酸（500 mL）に溶かし、還流下に１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下に濃縮し、テトラヒドロフランで粉末にした。得られた沈殿物を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物76.7 mg（収率95%）を粉末として得た。これ以上精製することなく参考例４１に進んだ。【０１９７】
参考例４１ 1'-ベンジル-3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン【０１９８】
【化４５】
2007119833.tif 000047
【０１９９】
参考例４０で得られた1'-ベンジル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボン酸 ２塩酸塩（2.00 g, 5.33 mmol）とピロリジン（0.677 mL, 7.99 mmol）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.69 g（収率90%）を得た。これ以上精製することなく参考例４２に進んだ。【０２００】
参考例４２ 3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩【０２０１】
【化４６】
2007119833.tif 000048
【０２０２】
参考例４１で得られた1'-ベンジル-3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン（1.69 g, 4.75 mmol）、４規定塩化水素−酢酸エチル（3.57 mL, 14.3 mmol）と10% パラジウム炭素（1 g）にメタノール（25 mL）を加え、水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去することにより表題化合物1.61 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく参考例４３に進んだ。【０２０３】
参考例４３ 3-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン【０２０４】
【化４７】
2007119833.tif 000049
【０２０５】
参考例４２で得られた3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（554 mg, 1.64 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（288 mg, 1.49 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物357 mg（収率54%）を得た。
EI(pos) 441.0 [M+H]+【０２０６】
参考例４４ 1'-ベンジル-3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン【０２０７】
【化４８】
2007119833.tif 000050
【０２０８】
参考例４０で得られた1'-ベンジル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボン酸 ２塩酸塩（2.00 g, 5.33 mmol）とピペリジン（0.79 mL, 7.99 mmol）を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.97 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく参考例４５に進んだ。【０２０９】
参考例４５ 3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩【０２１０】
【化４９】
2007119833.tif 000051
【０２１１】
参考例４４で得られた1'-ベンジル-3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン（1.97 g, 5.33 mmol）、４規定塩化水素−酢酸エチル（4.0 mL, 16.0 mmol）と10% パラジウム炭素（1 g）にメタノール（27 mL）を加え、水素雰囲気下に室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去することにより表題化合物1.88 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく参考例４６に進んだ。【０２１２】
参考例４６ 3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン【０２１３】
【化５０】
2007119833.tif 000052
【０２１４】
参考例４５で得られた3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（575 mg, 1.63 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（287 mg, 1.48 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物316 mg（収率47%）を得た。
EI(pos) 455.1 [M+H]+【０２１５】
参考例４７ 7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン【０２１６】
【化５１】
2007119833.tif 000053
【０２１７】
参考例４５で得られた3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（418 mg, 1.19 mmol）と参考例３２で得られた2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（265 mg, 1.19 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物341 mg（収率59%）を得た。
EI(pos) 485.1 [M+H]+【０２１８】
参考例４８ ベンジル 3-{[エチル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート【０２１９】
【化５２】
2007119833.tif 000054
【０２２０】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-3-カルボン酸（3.00 g, 11.4 mmol）とDMF（2滴）のTHF（60 mL）溶液に、氷冷下で塩化オキザリル（1.47 mL, 17.1 mmol）を加え、1時間後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（60 mL）に溶かし、エチルイソプロピルアミン（4.14 mL, 34.2 mmol）を氷冷下で加え、30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、これを1N塩酸、10%炭酸カリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を塩基性シリカゲルに通すことにより、表題化合物3.79 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく参考例４９に進んだ。【０２２１】
参考例４９ tert-ブチル 3-{[エチル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレート【０２２２】
【化５３】
2007119833.tif 000055
【０２２３】
参考例４８で得られたベンジル 3-{[エチル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート（3.79 g, 11.4 mmol）と10%パラジウム炭素（2 g）のTHF（60 mL）懸濁液を水素雰囲気下に、16時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.27 g, 11.4 mmol）のTHF（60 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（3.62 g, 17.1 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、これを10%炭酸カリウムと飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を塩基性シリカゲルに通した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：０から９：１）で精製することにより、表題化合物1.71 g（収率39.2%）を得た。
EI(pos) 382.2 [M+H]+【０２２４】
参考例５０ N-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド ２塩酸塩【０２２５】
【化５４】
2007119833.tif 000056
参考例４９で得られたtert-ブチル 3-{[エチル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレート（1.70 g, 4.46 mmol）に4N塩化水素-酢酸エチル（20 mL）を加え、1時間後減圧下濃縮することにより、表題化合物1.58 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく参考例５１に進んだ。【０２２６】
参考例５１ 1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-N-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０２２７】
【化５５】
2007119833.tif 000057
【０２２８】
参考例５０で得られたN-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド ２塩酸塩（381 mg, 1.08 mmol）と参考例３２で得られた2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（240 mg, 1.08 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物381 mg（収率73%）を得た。
EI(pos) 487.5 [M+H]+【０２２９】
参考例５２
3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル【０２３０】
【化５６】
2007119833.tif 000058
【０２３１】
2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル（44.0 g, 0.289 mol）とチオグリコール酸エチル（35.0 mL, 0.318 mol）のDMF（500 mL）溶液にナトリウムエトキシド（21.7 g, 0.318 mol）を加えて、室温で30分間撹拌した。さらに、ナトリウムエトキシド（5.00 g, 73.5 mmol）を加えて室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、水洗、乾燥して表題化合物66.4 g（収率97%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz). 【０２３２】
参考例５３
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル【０２３３】
【化５７】
2007119833.tif 000059
【０２３４】
参考例５２で得られた3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（36.1 g, 0.153 mol）を臭化銅（II）（37.5 g, 0.168 mol）と亜硝酸tert-ブチル（23.6 mL, 0.199 mol）のアセトニトリル（350 mL）混合液に水冷下で2時間かけて加え、混合物を１時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（700 mL）をゆっくりと加え、生じた沈殿物をろ取した後、水洗した。この固体をTHFに溶かし、酢酸エチルで希釈した。この溶液を１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した（溶液Ａ）。先のろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）に付し、粗生成物約5 gを得た。これを溶液Ａと合わせ、再び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、ヘキサンから結晶化させ、表題化合物30.5 g（収率66%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz). 【０２３５】
参考例５４  3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸【０２３６】
【化５８】
2007119833.tif 000060
【０２３７】
参考例５３で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル（79.2 g, 0.264 mol）のエタノール（250 mL）溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（264 mL, 0.527 mol）を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を水（1 L）で希釈し、1規定塩酸（530 mL）でpH 5〜6に調製した後、析出した固体を集めて、水で洗浄した。得られた固体をアセトンに懸濁し、ろ取した後、アセトンとジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物68.5 g（収率95%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.66 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 14.06 (1H, br). 【０２３８】
参考例５５  (3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル【０２３９】
【化５９】
2007119833.tif 000061
【０２４０】
参考例５４で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸（15.0 g, 55.2 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（13.1 mL, 60.6 mmol）、トリエチルアミン（11.6 mL, 82.8 mmol）のtert-ブタノール（100 mL）溶液を90℃で15時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９から３：７）で精製して、表題化合物16.3 g（収率86%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.51 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, s). 【０２４１】
参考例５６  2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸【０２４２】
【化６０】
2007119833.tif 000062
【０２４３】
参考例５５で得られた(3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（9.07 g, 26.4 mmol）の無水THF（88 mL）溶液に1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（38 mL, 60.7 mmol）を窒素雰囲気下、-78℃で滴下し、その後同温度で1時間撹拌した。ドライアイスから気化させた乾燥炭酸ガスを0-10℃でバブリングさせた。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、アセトニトリル/ジエチルエーテル（1:1）で、順次懸濁ろ取を繰り返すことにより精製を行い、表題化合物6.51 g（収率80%）を白色結晶として得た。
融点 162-163℃
EI(pos) 309 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, br). 【０２４４】
参考例５７ tert-ブチル {3-[(3-{[エチル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート【０２４５】
【化６１】
2007119833.tif 000063
【０２４６】
参考例５０で得られたN-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド ２塩酸塩（335 mg, 0.945 mmol）と参考例５６で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸（292 mg, 0.945 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物192 mg（収率36%）を油状物として得た。
EI(pos) 572.1 [M+H]+【０２４７】
参考例５８ 1'-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０２４８】
【化６２】
2007119833.tif 000064
【０２４９】
参考例５７で得られたtert-ブチル {3-[(3-{[エチル(イソプロピル)アミノ]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)カルボニル]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル}カルバメート（192 mg, 0.336 mmol）を用いて、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物158 mg（収率99%）を油状物として得た。
EI(pos) 472.1 [M+H]+【０２５０】
参考例５９ tert-ブチル 3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレート【０２５１】
【化６３】
2007119833.tif 000065
【０２５２】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-3-カルボン酸（3.00 g, 11.4 mmol）を用いて、参考例４８および４９と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.12 g（収率67%）を得た。
EI(pos) 408.2 [M+H]+【０２５３】
参考例６０ 3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩【０２５４】
【化６４】
2007119833.tif 000066
【０２５５】
参考例５９で得られたtert-ブチル 3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレート（3.12 g, 7.65 mmol）を用いて、参考例５０と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.91 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。【０２５６】
参考例６１ 3-[(3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-アミン【０２５７】
【化６５】
2007119833.tif 000067
【０２５８】
参考例６０で得られた3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン ２塩酸塩（260 mg, 0.683 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（132 mg, 0.683 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで粉末にすることにより、表題化合物253 mg（収率77%）を得た。
EI(pos) 483.1 [M+H]+【０２５９】
参考例６２ 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸【０２６０】
【化６６】
2007119833.tif 000068
【０２６１】
1-tert-ブチル 3-エチル 3-メチルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（4.56 g, 16.8 mmol）を用いて、参考例１９と同様の操作を行い、ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物3.69 mg（収率90%）を得た。これ以上精製することなく参考例６２に進んだ。【０２６２】
参考例６２ tert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート【０２６３】
【化６７】
2007119833.tif 000069
【０２６４】
参考例６１で得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸（2.00 g, 8.22 mmol）とジエチルアミン（1.28 mL, 12.3 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.63 g（収率67%）を油状物として得た。
EI(pos) 199.2 [M-Boc+H]+【０２６５】
参考例６３ N,N-ジエチル-3-メチルピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩【０２６６】
【化６８】
2007119833.tif 000070
【０２６７】
参考例６２で得られたtert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート（1.63 g, 5.46 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.28 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく参考例６４に進んだ。【０２６８】
参考例６４ tert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレート【０２６９】
【化６９】
2007119833.tif 000071
【０２７０】
参考例６３で得られたN,N-ジエチル-3-メチルピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩（1.28 g, 5.45 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.19 g, 6.00 mmol）、トリエチルアミン（0.76 mL, 5.45 mmol）と酢酸（2 ml）のTHF（20 ml）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.73 g, 8.18 mmol）を加え、室温で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝９：１から３：１）で精製し、表題化合物1.37 g（収率66%）を油状物として得た。
EI(pos) 382.2 [M+H]+【０２７１】
参考例６５ N,N-ジエチル-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド ２塩酸塩【０２７２】
【化７０】
2007119833.tif 000072
【０２７３】
参考例６４で得られたtert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレート（1.37 g, 3.59 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.27 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく参考例６６に進んだ。【０２７４】
参考例６６ 1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-N,N-ジエチル-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０２７５】
【化７１】
2007119833.tif 000073
【０２７６】
参考例６５で得られたN,N-ジエチル-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド ２塩酸塩（700 mg, 1.98 mmol）と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（382 mg, 1.98 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物295 mg（収率33%）を油状物として得た。
EI(pos) 457.1 [M+H]+【０２７７】
実施例１  N-エチル-N'-[3-({4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素【０２７８】
【化７２】
2007119833.tif 000074
【０２７９】
参考例７で得られた3-({4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（200 mg, 0.361 mmol）をピリジン（1 mL）に溶かし、イソチアン酸エチル（0.057 mL, 0.723 mmol）を加え、60℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物181 mg（収率80.1%）を得た。
EI(pos) 625.0 [M+H]+【０２８０】
実施例２  N-エチル-N'-[3-({4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素【０２８１】
【化７３】
2007119833.tif 000075
【０２８２】
実施例１で得られたN-エチル-N'-[3-({4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素（178 mg, 0.285 mmol）をメタノール（1.5 mL）に溶かし、炭酸カリウム（118 mg, 0.855 mmol）の水溶液（0.5 mL）を加え、室温で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物121 mg（収率80.3%）を得た。
EI(pos) 529.0 [M+H]+【０２８３】
実施例３  N-[3-({4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素【０２８４】
【化７４】
2007119833.tif 000076
【０２８５】
実施例１で得られたN-エチル-N'-[3-({4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素（200 mg, 0.361 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かし、トリクロロアセチルイソシアネート（0.086 mL, 0.723 mmol）を氷冷下で加え、1時間攪拌した後、7規定アンモニア−メタノール（1 mL）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物115 mg（収率63.4%）を得た。
EI(pos) 501.0 [M+H]+【０２８６】
実施例４  N,N-ジエチル-4-{1-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}モルホリン-2-カルボキサミド【０２８７】
【化７５】
2007119833.tif 000077
【０２８８】
参考例１２で得られた4-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド（150 mg, 0.337 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物137 mg（収率79.0%）を得た。
EI(pos) 516.0 [M+H]+【０２８９】
実施例５  4-[1-({2-[(アミノカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド【０２９０】
【化７６】
2007119833.tif 000078
【０２９１】
参考例１２で得られた4-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペ
リジン-4-イル}-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド（232 mg, 0.522 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物28.6 mg（収率11.3%）を得た。
EI(pos) 488.0 [M+H]+【０２９２】
実施例６  N,N-ジエチル-3-{1-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド【０２９３】
【化７７】
2007119833.tif 000079
【０２９４】
参考例１６で得られた3-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-N,N-ジエチルベンズアミド（100 mg, 0.230 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物102 mg（収率88.3%）を得た。
EI(pos) 507.0 [M+H]+【０２９５】
実施例７  N,N-ジエチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチオフ
ェン-3-イル)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０２９６】
【化７８】
2007119833.tif 000080
【０２９７】
参考例１７で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（172 mg, 0.389 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物124 mg（収率62.1%）を得た。
EI(pos) 514.1 [M+H]+【０２９８】
実施例８  N,N-ジエチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-5-フェニル-3-チエニル)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０２９９】
【化７９】
2007119833.tif 000081
【０３００】
参考例２４で得られた1'-[(2-アミノ-5-フェニル-3-チエニル)カルボニル]-N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（55.0 mg, 0.117 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物22.4 mg（収率35.4%）を得た。
EI(pos) 540.1 [M+H]+【０３０１】
実施例９  1'-({2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-フェニル-3-チエニル}カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０３０２】
【化８０】
2007119833.tif 000082
【０３０３】
参考例２４で得られた1'-[(2-アミノ-5-フェニル-3-チエニル)カルボニル]-N,N-ジエチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（165 mg, 0.352 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物85.6 mg（収率47.6%）を得た。
EI(pos) 512.0 [M+H]+【０３０４】
実施例１０  N-エチル-N'-(3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素 塩酸塩【０３０５】
【化８１】
2007119833.tif 000083
【０３０６】
参考例１８で得られた3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（0.50 g, 1.10 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物の遊離塩基を得た。これを4M 塩化水素酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩にした後、エタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物 0.28 g（収率45.1%）を得た。
EI(pos) 528.2 [遊離塩基のM+H]+【０３０７】
実施例１１  N-(3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素【０３０８】
【化８２】
2007119833.tif 000084
【０３０９】
参考例１８で得られた3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（250 mg, 0.548 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物102 mg（収率37.2%）を得た。
EI(pos) 500.0 [M+H]+【０３１０】
実施例１２  N-エチル-N'-(3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素【０３１１】
【化８３】
2007119833.tif 000085
【０３１２】
参考例２０で得られた2-アミノ-3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5,6-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-7(4H)-オン（20 mg, 0.042 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物10 mg（収率43.5%）を得た。
EI(pos) 546.1 [M+H]+【０３１３】
実施例１３  N-エチル-N'-(3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-フェニル-2-チエニル)尿素【０３１４】
【化８４】
2007119833.tif 000086
【０３１５】
参考例２６で得られた3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-フェニルチオフェン-2-アミン（163 mg, 0.338 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物151 mg（収率81.0%）を得た。
EI(pos) 554.2 [M+H]+【０３１６】
実施例１４  N-(3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-フェニル-2-チエニル)尿素【０３１７】
【化８５】
2007119833.tif 000087
【０３１８】
参考例２６で得られた3-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-フェニルチオフェン-2-アミン（289 mg, 0.599 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物160 mg（収率50.9%）を得た。
EI(pos) 526.1 [M+H]+【０３１９】
実施例１５  N-エチル-N'-(4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)尿素【０３２０】
【化８６】
2007119833.tif 000088
【０３２１】
参考例２８で得られた4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-アミン（150 mg, 0.310 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物149 mg（収率86.7%）を得た。
EI(pos) 555.2 [M+H]+【０３２２】
実施例１６  N-(4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)尿素【０３２３】
【化８７】
2007119833.tif 000089
【０３２４】
参考例２８で得られた4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-2-フェニル-1,3-チアゾール-5-アミン（184 mg, 0.380 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物129 mg（収率64.6%）を得た。
EI(pos) 527.2 [M+H]+【０３２５】
実施例１７ N-エチル-N'-{3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}尿素【０３２６】
【化８８】
2007119833.tif 000090
【０３２７】
参考例３６で得られた3-{[(3R)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-アミン（94.6 mg, 0.172 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物66.3 mg（収率62.0%）を得た。
EI(pos) 622.2 [M+H]+【０３２８】
実施例１８ N-エチル-N'-(6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}ピリジン-3-イル)尿素【０３２９】
【化８９】
2007119833.tif 000091
【０３３０】
参考例３９で得られた6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-{[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}ピリジン-3-アミン（113 mg, 0.203 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物36.9 mg（収率29.1%）を得た。
EI(pos) 627.1 [M+H]+【０３３１】
実施例１９ N-エチル-N'-(3-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチエン-2-イル)尿素【０３３２】
【化９０】
2007119833.tif 000092
【０３３３】
参考例４３で得られた3-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（100 mg, 0.227 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物76.1 mg（収率65.6%）を得た。
EI(pos) 512.1 [M+H]+【０３３４】
実施例２０ N-エチル-N'-(3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチエン-2-イル)尿素【０３３５】
【化９１】
2007119833.tif 000093
【０３３６】
参考例４６で得られた3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（100 mg, 0.220 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物70.7 mg（収率60.9%）を得た。
EI(pos) 526.1 [M+H]+【０３３７】
実施例２１ N-(7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチエン-2-イル)-N'-メチル尿素【０３３８】
【化９２】
2007119833.tif 000094
【０３３９】
参考例４７で得られた7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（115 mg, 0.237 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物94.8 mg（収率74%）を得た。
EI(pos) 542.5 [M+H]+【０３４０】
実施例２２ N-エチル-N'-(7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチエン-2-イル)尿素【０３４１】
【化９３】
2007119833.tif 000095
【０３４２】
参考例４７で得られた7-メトキシ-3-{[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（200 mg, 0.413 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物200 mg（収率87%）を得た。
EI(pos) 556.1 [M+H]+【０３４３】
実施例２３ N-エチル-N-イソプロピル-1'-[(7-メトキシ-2-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０３４４】
【化９４】
2007119833.tif 000096
【０３４５】
参考例５１で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-N-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（186 mg, 0.382 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物128 mg（収率62%）を得た。
EI(pos) 544.5 [M+H]+【０３４６】
実施例２４ N-エチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-7-メトキシ-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０３４７】
【化９５】
2007119833.tif 000097
【０３４８】
参考例５１で得られた1'-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-N-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（117 mg, 0.240 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物76.3 mg（収率57%）を得た。
EI(pos) 558.5 [M+H]+【０３４９】
実施例２５ N-エチル-1'-[(2-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０３５０】
【化９６】
2007119833.tif 000098
【０３５１】
参考例５８で得られた1'-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]-N-エチル-N-イソプロピル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（158 mg, 0.335 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物139 mg（収率77%）を得た。
EI(pos) 543.1 [M+H]+【０３５２】
実施例２６ N-{3-[(3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチエン-2-イル}尿素【０３５３】
【化９７】
2007119833.tif 000099
【０３５４】
参考例６１で得られた3-[(3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（400 mg, 0.829 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物222 mg（収率51%）を得た。
EI(pos) 526.2 [M+H]+【０３５５】
実施例２７ N-{3-[(3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチエン-2-イル}-N'-メチル尿素【０３５６】
【化９８】
2007119833.tif 000100
【０３５７】
参考例６１で得られた3-[(3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-アミン（120 mg, 0.249 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物88.8 mg（収率66%）を得た。
EI(pos) 540.4 [M+H]+【０３５８】
実施例２８ N,N-ジエチル-3-メチル-1'-[(2-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０３５９】
【化９９】
2007119833.tif 000101
【０３６０】
参考例６６で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-N,N-ジエチル-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（147 mg, 0.32 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物38.1 mg（収率23%）を得た。
EI(pos) 514.1 [M+H]+【０３６１】
実施例２９ 1'-({2-[(アミノカルボニル)アミノ]-1-ベンゾチエン-3-イル}カルボニル)-N,N-ジエチル-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド【０３６２】
【化１００】
2007119833.tif 000102
【０３６３】
参考例６６で得られた1'-[(2-アミノ-1-ベンゾチエン-3-イル)カルボニル]-N,N-ジエチル-3-メチル-1,4'-ビピペリジン-3-カルボキサミド（147 mg, 0.32 mmol）を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物17.3 mg（収率11%）を得た。
EI(pos) 500.1 [M+H]+【０３６４】
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ１遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC（配列番号１）
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG（配列番号２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ１を調製した。【０３６５】
（２）ＡＣＣ１タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン
社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））1Ｌに1×106 cells/mLとなるよう
に播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10ｍＬ添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super  Flow Gel (キアゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium  Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadexG-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ１を得た。得られたＡＣＣ１は-80℃で凍結保存した。【０３６６】
（３）ＡＣＣ１阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ１（0.93mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例２−（３）と同様にして、ＡＣＣ１阻害率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。
その結果、実施例４、７〜１５、１７、１９〜２７の化合物は、1μM以下のIC50値を示した。【０３６７】
実験例２
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ２遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG（配列番号３）
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG（配列番号４）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG（配列番号５）
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC（配列番号６）
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ２（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。【０３６８】
（２）ＡＣＣ２(Ｎｄ)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）
を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super  Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られた濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium  Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ２（Ｎｄ）を得た。得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）は-80℃で凍結保存した。【０３６９】
（３）ＡＣＣ２阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200uM ATP, 200uM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ついで、ＡＣＣ２阻害率（％）を計算式：
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
により求め、ＩＣ50値を算出した。
その結果、実施例４、７〜１５、１７、１９〜２７の化合物は、100 nM以下のIC50値を示した。【０３７０】
【表１】
2007119833.tif 000103
【０３７１】
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３７２】
【表２】
2007119833.tif 000104
【０３７３】
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３７４】
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用である。
本出願は日本で出願された特願２００６−１１２７６９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【配列表】
2007119833000001.app
【国際調査報告】
2007119833.tif 000107
2007119833.tif 000108
2007119833.tif 000109
2007119833.tif 000110
2007119833.tif 000111
2007119833.tif 000112
2007119833.tif 000113
2007119833.tif 000114