(57)【要約】磁性体の周囲に存在する液体を交換する液体交換方法であって、残存液が次工程に移行することおよび磁性体のロスの双方が防止でき、かつ自動分析装置に適用した場合は装置構造が複雑になることがない、液体交換方法を提供する。磁性体１５含有液体１６を入れた容器１１と、液体１７を入れた容器１２と、前記磁性体移動媒介部材１３と、磁力体１８とを準備し、前記容器１１外部に磁力体１８を配置し、前記磁力体１８を移動させることにより、前記磁性体１５を前記容器１１内壁面を移動させて前記磁性体含有液体１６中から導出し、前記磁性体１５を、前記容器１１内壁面から前記磁性体移動媒介部材１３表面に移動させ、前記磁性体移動媒介部材１３表面を経由して他の前記容器１２内壁面に移動させ、前記他の容器１２の液体１７中に前記磁性体１５を導入することにより、前記磁性体１５の周囲に存在する液体を交換する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁性体の周囲に存在する液体を交換する液体交換方法であって、
液体を入れた複数の容器と、容器から他の容器への磁性体の移動を媒介する部材と、磁力体とを準備し、
前記複数の容器における少なくとも一つの容器の液体が磁性体含有液体であり、
前記容器外部に磁力体を配置し、
前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体含有液体中の前記磁性体を、前記容器内壁面を移動させて前記磁性体含有液体中から導出し、
前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記容器内壁面から前記磁性体の移動を媒介する部材の表面に移動させ、
前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記磁性体の移動を媒介する部材の表面を経由して他の前記容器内壁面に移動させ、前記他の容器の液体中に前記磁性体を導入することにより、前記磁性体の周囲に存在する液体を交換する液体交換方法。
【請求項２】
前記磁力体を移動させることにより、前記他の容器内壁表面において前記液体中まで前記磁性体を移動させる請求項１記載の液体交換方法。
【請求項３】
さらに、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を前記他の容器内壁面を移動させて前記磁性体含有液体中から導出し、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記他の容器内壁面から前記磁性体移動媒介部材表面に移動させ、
前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記磁性体移動媒介部材表面を経由してさらに他の前記容器内壁面に移動させ、前記さらに他の容器の液体中に前記磁性体を導入する請求項１または２記載の液体交換方法。
【請求項４】
前記磁性体が、磁性体微粒子である請求項１記載の液体交換方法。
【請求項５】
試料中から成分を抽出する成分抽出方法であって、
吸着液中において、抽出対象成分を磁性体に吸着させ、
この状態で、前記吸着液を洗浄液に交換して、前記抽出対象成分以外の成分を洗浄除去し、
さらに、前記洗浄液を脱離液に交換することにより、前記試料中の抽出対象成分を前記磁性体から脱離する成分抽出工程を有し、
前記成分抽出工程における前記各液の交換が、請求項１記載液体交換方法により実施されることを特徴とする成分抽出方法。
【請求項６】
前記抽出対象成分が核酸であり、前記試料が生体由来試料である請求項５記載の成分抽出方法。
【請求項７】
請求項１記載の液体交換方法若しくは請求項５記載の成分抽出方法に使用する複合容器であって、
複数の容器と、磁性体の移動を媒介する部材とを有し、前記複数の容器と前記磁性体移動媒介部材とが一体化されている複合容器。
【請求項８】
前記複合容器が、さらに試薬液が入れられた試薬容器を有する請求項７記載の複合容器。
【請求項９】
自動分析装置用のカートリッジである請求項７または８記載の複合容器。
【請求項１０】
試料中の成分を分析する自動分析装置であって、
前記自動分析装置が、前記試料中から成分を抽出する成分抽出手段を有し、前記成分抽出手段が、請求項５または６記載の成分抽出方法により成分を抽出する手段であることを特徴とする自動分析装置。
【請求項１１】
さらに、磁力体移動手段を有し、前記磁力体移動手段により、前記磁力体を移動させる請求項１０記載の自動分析装置。
【請求項１２】
請求項７記載の複合容器を使用する請求項１０記載の自動分析装置。
【請求項１３】
さらに、複合容器移動手段を有し、前記複合容器移動手段によって前記複合容器を移動させることにより、相対的に前記磁性体を移動させる請求項１２記載の自動分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、磁性体の周囲に存在する液体を交換する液体交換方法、それを用いた成分抽出方法、複合容器および自動分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】  従来から、生物学や化学等の分野において、磁性体を、特定物質を結合させる固相として用い、例えば、前記特定物質の抽出若しくは分離が行われている。具体例としては、細胞、細菌、ウィルス、タンパク質、核酸等の抽出若しくは分離があげられる。【０００３】  磁性体を用いれば、例えば、遠心分離や濾過分離等の工程を不要とすることができる。例えば、カオトロピック剤の存在下、核酸がシリカに吸着する性質を利用し、且つ、磁性体を使用することによって、以下のようにして細胞からの核酸の抽出を行うことができる。まず、表面をシリカで覆った磁性体微粒子（磁性ビーズ）を準備し、試験管内において、細胞粉砕液および吸着液（カオトロピック剤およびタンパク質変性剤を含む溶液）を前記磁性体微粒子と共に混合し、核酸を前記磁性体微粒子表面に吸着させる。そして、試験管底部の外側に磁力体を配置することによって前記試験管中の前記磁性体微粒子を引寄せ、前記試験管底部に前記磁性体微粒子を保持固定する。この状態で、ピペット等を用いて、前記試験管内の前記吸着液を吸い取り、代わりに洗浄液を前記試験管内に注入して、前記試験管の内壁や前記磁性体微粒子を洗浄する。この洗浄操作を２〜３回繰り返した後、前記洗浄液を排除し、さらに、脱離液（蒸留水）を前記試験管に注入することで、前記磁性体微粒子の表面に吸着した核酸を前記脱離液中に移行させ、前記脱離液を回収することにより、核酸を抽出できる。【０００４】  このように、磁性体を用いた特定物質の抽出や分離等の操作では、磁性体の周囲に存在する液体を交換することが基本操作となる。しかしながら、従来の液体交換方法には、次のような問題があった。まず、前記核酸抽出法における液体交換方法では、前述のように磁性体微粒子を試験管底部に集めてから、試験管内の液体を吸い取って排除する。しかしながら、液体を完全に排除することは困難であり、同じ試験管内で液体交換を行うため、残存液が次工程に持ち込まれるおそれがあった。また、この方法では、液体を完全排除しようとするあまり、試験管内の液体を強く吸引すると、磁性体微粒子も吸引して排除してしまうおそれがある。【０００５】  この問題を解決する方法として、例えば、試験管から液体を排除するための液体吸引ライン内で、磁性体微粒子を保持固定する方法がある（特許文献１）。この方法によれば、同じ試験管内で液体が交換されるのではなく、新たな試験管で次工程が実施されるため、残存液が次工程に持ち込まれることがない。しかしながら、この方法では、試験管内の液体および磁性体微粒子を完全に吸引できないおそれがあり、また、吸引ライン中に磁性体微粒子を保持固定するが、不要な液を吐出する際に、その力で磁性体微粒子まで吐出するおそれがある。このため、磁性体微粒子のロスの問題があった。また、前記吸引ライン中に磁性体微粒子を保持固定する方法の他に、カバーで覆われた磁力体を、直接、試験管内の磁性体微粒子含有液中に入れて前記磁性体微粒子を吸着し、この磁力体を別の試験管内の液体中に移動させ、磁力を遮断若しくは消滅させることで、別の試験管中の液体に前記磁性体微粒子を移行させて、液体を交換する方法がある（特許文献２、３）。この方法によれば、���性体微粒子のロスも少なく、また、残存液の次工程への移行の問題も解決される。しかしながら、この方法では、磁力体を試験管の真上に配置する必要があり、この方法を自動分析装置に適用する場合は、同様に試験管の真上への配置が必要となる吸収排出装置や攪拌装置の邪魔となり、この結果、装置構造が複雑になるという問題がある。
【特許文献１】特許第３１１５５０１号公報
【特許文献２】特許第２７２７０７５号公報
【特許文献３】特許第３２５４６８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  そこで、本発明は、磁性体の周囲に存在する液体を交換する液体交換方法であって、残存液が次工程に移行することおよび磁性体のロスの双方が防止でき、かつ自動分析装置に適用した場合は、装置構造が複雑になることがない、液体交換方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  前記目的を達成するために、本発明の液体交換方法は、磁性体の周囲に存在する液体を交換する液体交換方法であって、液体を入れた複数の容器と、容器から他の容器への磁性体の移動を媒介する部材（以下、「磁性体移動媒介部材」という）と、磁力体とを準備し、前記複数の容器における少なくとも一つの容器の液体が磁性体含有液体であり、前記容器外部に磁力体を配置し、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体含有液体中の前記磁性体を、前記容器内壁面を移動させて前記磁性体含有液体中から導出し、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記容器内壁面から前記磁性体移動媒介部材の表面に移動させ、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記磁性体移動媒介部材の表面を経由して他の前記容器内壁面に移動させ、前記他の容器の液体中に前記磁性体を導入することにより、前記磁性体の周囲に存在する液体を交換する液体交換方法である。
【発明の効果】
【０００８】  このように、本発明の液体交換方法では、磁性体を磁力体に直接吸着させることなく、前記磁性体を複数の容器に移動させることにより、液体交換を行う。このため、従来法とは異なり、残存液を次工程に持ち込むことが防止され、かつ、磁性体のロスも防止される。また、本発明の液体交換方法では、磁力体を容器の真上に配置する必要がないため、自動分析装置に適用しても装置構造が複雑になることがない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、本発明の液体交換方法に使用する複合容器の一例を示す図であり、（Ａ）が斜視図であり、（Ｂ）が正面図であり、（Ｃ）が背面図であり、（Ｄ）および（Ｅ）は、断面図である。
【図２】図２は、本発明の液体交換方法の一例を示す工程図であり、Ａ−１ないしＡ−４は断面図であり、Ｂ−１ないしＢ−４は背面図である。
【図３】図３は、本発明の液体交換方法に使用するカートリッジの一例を示す図であり、（Ａ）および（Ｂ）は斜視図であり、（Ｃ）は断面図である。
【図４】図４は、前記例のカートリッジにおいて、試薬液を注入する状態を示す断面図である。
【図５】図５は、前記例のカートリッジにおいて、液体交換する状態を示す断面図である。
【図６】図６は、本発明の液体交換方法に使用するカートリッジにおける液体交換容器の例を示す断面図であり、（Ａ）〜（Ｆ）がそのバリエーションである。
【図７】図７は、本発明の液体交換方法に使用するカートリッジのその他の例の斜視図である。
【図８】図８は、本発明の抽出方法の一例の結果を示すグラフである。
【符号の説明】
【００１０】  ８  有底円筒体
１１、１２、３１、３２、３３、３４、３５、８１、８２、８３、８４、８５、８６  液体交換用容器
１３、６１、８８  磁性体移動媒介部材
１４  水平プレート
１５  磁性体
１６、１７  液体
１８、８７  磁力体
２１、２２、２３、２４、２５  試薬容器
４１  シール部材
６２  プレート
６３  液体吸入排出機構
６４  把持部
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ  試薬液
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】  本発明の液体交換方法において、前記磁性体を前記他の容器に導入した場合、前記磁力体を移動させることにより、前記他の容器内壁表面において前記液体中まで前記磁性体を移動させることが好ましい。このようにすれば、確実に前記磁性体を前記他の容器中の液体中に移行させることが可能である。ただし、本発明は、この方法に限定されず、例えば、前記他の容器内壁面に移動させた後、前記他の容器中の液体の上で、前記磁力体の磁力を遮断若しくは消滅させる等して、前記磁性体を自然落下させて前記液体中に移行させてもよい。【００１２】  本発明の液体交換方法において、さらに、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記他の容器内壁面を移動させて前記磁性体含有液体中から導出し、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記他の容器内壁面から前記磁性体移動媒介部材表面に移動させ、前記磁力体を移動させることにより、前記磁性体を、前記磁性体移動媒介部材表面を経由してさらに他の前記容器内壁面に移動させ、前記さらに他の容器の液体中に前記磁性体を導入してもよい。また、このような操作を繰り返してもよい。【００１３】  本発明において、前記磁性体の種類は、特に制限されないが、例えば、鉄、酸化鉄（例えば、Ｆｅ３Ｏ４（磁鉄鉱）、Ｆｅ２Ｏ３（マグヘマイト）等）、クロム、酸化クロム、ニッケル若しくは磁性合金等があげられる。これらの磁性体は、例えば、市販品を用いることができる。前記磁性体のなかで、好ましいのは、鉄、酸化鉄であり、より好ましくは酸化鉄である。また、前記磁性体は、前述の種類の磁性体と、非磁性体とを組み合わせたものであってもよい。本発明において、前記磁性体の形態は、特に制限されないが、例えば、磁性体微粒子（磁性ビーズ）、磁性体微粒子の集合体などである。前記磁性体微粒子の大きさは、特に制限されないが、球形の場合、直径（平均粒径）が、例えば、０．０１〜１００μｍ、好ましくは０．１〜５０μｍ、より好ましくは０．１〜１０μｍの範囲である。【００１４】  前記磁性体微粒子の表面は、種々の物質で被覆されていてもよい。例えば、前記磁性体微粒子を核酸の抽出に用いる場合、シリカで被覆された磁性体微粒子を使用できる。前記被覆磁性体微粒子において、その被覆の厚みは、極めて薄いため、前記被覆磁性体微粒子の大きさは、前述と同様である。【００１５】  本発明において、前記磁力体は、特に制限されないが、例えば、永久磁石、電磁石等が使用できる。また、前記磁力体の磁力は、特に制限されず、例えば、前記磁性体を移動させることができればよい。【００１６】  つぎに、本発明の成分抽出方法は、試料中から成分を抽出する成分抽出方法であって、吸着液中において、抽出対象成分を磁性体に吸着させ、この状態で、前記吸着液を洗浄液に交換して、前記抽出対象成分以外の成分を洗浄除去し、さらに前記洗浄液を脱離液に交換することにより、前記試料中の抽出対象成分を前記磁性体から脱離する成分抽出工程を有し、前記成分抽出工程における前記各液の交換が、前記本発明の液体交換方法により実施される成分抽出方法である。【００１７】  前記抽出対象成分は、特に制限されないが、例えば、核酸、タンパク質、糖、脂質、ウィ���ス、細菌、抗体、抗原等がある。また、前記試料は、特に制限されず、例えば、生体由来試料、生活排水、工場排水等から採取された環境試料、化学分析で使用される化学試料等がある。前記生体由来試料としては、例えば、全血、リンパ液、尿、唾液、痰、鼻汁、細胞、生体組織、臓器、細菌、ウィルス等がある。前記細胞としては、例えば、細胞培養物があり、前記細胞培養物としては、例えば、動物細胞培養物、植物細胞培養物、細菌培養物等がある。【００１８】  本発明の成分抽出方法において、前記磁性体としては、抽出対象成分を吸着できるものであれば特に制限されず、前述と同様のものが使用できる。例えば、抽出対象成分の種類に応じて、種々の物質で被覆された磁性体を使用でき、具体的には、抽出成分を吸着する物質で被覆された磁性体が使用できる。被覆物質としては、前述のように、対象成分が核酸の場合には、例えば、シリカ、ウィルスの場合には、例えば、抗体、タンパク質の場合には、例えば、糖、脂質の場合には、例えば、セルロース等があげられ、これら以外の物質についても、従来公知の磁性体や被覆された磁性体が使用できる。【００１９】  つぎに、本発明の複合容器は、前記本発明の液体交換方法若しくは前記本発明の成分抽出方法に使用する複合容器であって、複数の容器と磁性体移動媒介部材とを有し、前記複数の容器と前記磁性体移動媒介部材とが一体化されている複合容器である。【００２０】  前記複合容器は、さらに試薬液が入れられた試薬容器を有することが好ましい。また、前記複合容器は、自動分析装置用のカートリッジであることが好ましい。【００２１】  つぎに、本発明の自動分析装置は、試料中の成分を分析する自動分析装置であって、前記自動分析装置は、前記試料中から成分を抽出する成分抽出手段を有し、前記成分抽出手段は、前記本発明の成分抽出方法により成分を抽出する手段である。【００２２】  本発明の自動分析装置において、さらに、磁力体移動手段を有し、前記磁力体移動手段により、前記磁力体を移動させることが好ましい。【００２３】  本発明の自動分析装置において、前記本発明の複合容器を使用することが好ましい。この場合、本発明の自動分析装置は、さらに、複合容器移動手段を有し、前記複合容器移動手段によって前記複合容器を移動させることにより、相対的に前記磁性体を移動させることが好ましい。【００２４】  つぎに、本発明について、図面に基づき例をあげながら説明する。【００２５】  本発明の液体交換方法は、前記複数の容器と、前記磁性体移動媒介部材と、前記磁力体とを用いて実施される。図１に、前記複数の容器と前記磁性体移動媒介部材とが一体化された複合容器の一例を示す。図１において、（Ａ）は前記複合容器の斜視図であり、（Ｂ）は、その正面図であり、（Ｃ）は、その背面図であり、（Ｄ）は、（Ａ）のＩ−Ｉ方向に見た断面図であり、（Ｅ）は、前記複合容器の変形例を示す断面図である。これらの図において、同一部分には同一符号を付している。【００２６】  図示のように、この複合容器では、２つの液体交換用容器１１、１２を有し、前記両容器の開口部は、水平プレート１４と垂直プレート１３（前記磁性体移動媒介部材１３）とが連結して断面形状が略Ｌ字状と���った連結部材で連結されて、前記三者は一体化されている。この複合容器において、前記磁力体が移動しやすように、その背面は、平滑面となっている。図１（Ｄ）の断面図に示すように、前記両容器の間（連結部）は、角張っていてもよいが、図１（Ｅ）の断面図に示すように、曲面（アーチ形状）であってもよく、このように曲面（アーチ形状）であれば、前記磁性体の移動をスムーズに実施することが可能となる。この複合容器において、磁性体移動媒介部材１３は、液体交換用容器１１の内壁面と他方の液体交換用容器１２の内壁面とを連結している。【００２７】  つぎに、前記複合容器と前記磁力体とを用いた液体交換は、例えば、図２に示すようにして行われる。同図において、（Ａ−１）ないし（Ａ−４）は、前記複合容器の正面から見た場合の前記液体交換の工程を示す断面図（図１（Ａ）のＩ−Ｉ方向にみた断面図）であり、（Ｂ−１）ないし（Ｂ−４）は、前記複合容器の背面から見た場合の前記液体交換の工程を示す背面図である。これらの図において、図１と同一部分には同一符号を付している。【００２８】  まず、図２（Ａ−１）に示すように、前記複合容器において、前記容器１１には、液体１６が入っており、前記液体１６中には磁性体１５が存在しており、前記容器１２には、別の液体１７が入っている。そして、図２（Ｂ−１）に示すように、前記容器１１の背面に磁力体１８を配置し、前記磁性体１５を前記容器１１内壁面に保持する。つぎに、図２（Ａ−１）および図２（Ｂ−１）に示すように、前記磁力体１８を上方に移動させることにより、前記磁性体１５を前記液体１６から導出し、前記磁性体移動媒介部材１３表面に移動させる。つぎに、図２（Ａ−２）および図２（Ｂ−２）に示すように、前記磁力体１８を水平方向（図２（Ｂ−２）の矢印方向）に移動させることにより、前記磁性体移動媒介部材１３表面において前記磁性体１５を水平方向（図２（Ａ−２）の矢印方向）に移動させて前記容器１２の真上に移動させる。つぎに、図２（Ａ−３）および図２（Ｂ−３）に示すように、前記磁力体１８を下方向に移動させることにより、前記磁性体１５を前記容器１２の液体１７中に移動させる。このようにして、前記磁性体１５の周囲に存在する液体の交換が実施できる。【００２９】  なお、図１（Ｅ）に示すように、前記容器１１と前記容器１２との連結部が曲面（アーチ形状）となっている場合、前記磁力体は、前記複合容器の背面を移動させるのではなく、前記容器１１の内側の側壁面（同図において右側側壁面）、前記曲面（アーチ形状）連結部の下側の外壁面、および前記容器１２の内側側の壁面（同図において左側側壁面）を移動させてもよい。この場合、水平プレート１４の前記両容器の曲面（アーチ形状）連結部分が、前記磁性体移動媒介部材となる。【００３０】  つぎに、本発明の液体交換方法に使用する自動分析装置用のカートリッジについて、図面に基づき説明する。図３は、本発明のカートリッジの一例であり、図３（Ａ）は、カートリッジの上部がシールされていない状態の斜視図であり、図３（Ｂ）は、前記上部がシールされている状態の斜視図であり、図３（Ｃ）は図３（Ａ）をＩＩ−ＩＩ方向に見た断面図である。これらの図において��同一部分には同一符号を付している。【００３１】  図示のように、このカートリッジは、平面形状が長方形であるプレート６２の下方に、５本の試薬容器（２１、２２、２３、２４、２５）と５本の液体交換用容器（３１、３２、３３、３４、３５）とが直列に配置されて、これらが一体化されたものである。前記長方形プレート６２は、その半分（同図において左側）が平滑面であり、この部分に、前記５本の試薬容器（２１、２２、２３、２４、２５）の開口部が位置している。前記長方形プレート６２の残り半分は、直方体状に陥没して凹部が形成されており、前記凹部の下側に、前記５本の液体交換用容器（３１、３２、３３、３４、３５）が位置している。前記５本の試薬容器（２１、２２、２３、２４、２５）は、底部が先細形状の角筒形状であり、それぞれ、試薬液ａ、試薬液ｂ、試薬液ｃ、試薬液ｄ、試薬液ｅが入っている。また、前記５本の液体交換用容器（３１、３２、３３、３４、３５）において、前記試薬容器側の４本の液体交換用容器（３１、３２、３３、３４）は、その形状が有底角筒状であり、距離をおかずに相互に隣接しており、残り１本の液体交換用容器３５は、その形状が、底部が先細形状の角筒状であり、他の液体交換用容器と距離をおいて配置されている。このように距離をおくのは、前記残りの１本の液体交換用容器３５を加熱する場合、その熱が、他の液体交換用容器に伝わるのを防止するためである。また、これらの液体交換用容器（３１、３２、３３、３４、３５）において、使用前、その内部は空である。このカートリッジの前記凹部の側壁は、前記磁性体移動媒介部材６１であり、前記プレート６２の一方の端部（同図において左側端部）は、把持部６４である。また、図３（Ｂ）に示すように、本例のカートリッジは、その使用前において、前記５本の試薬容器（２１、２２、２３、２４、２５）および前記５本の液体交換容器（３１、３２、３３、３４、３５）の開口を覆うように、前記プレート６２上面に、一枚のシール材４１が貼着されている。【００３２】  本発明のカートリッジにおいて、その大きさは制限されず、前記試薬容器および前記液体交換用容器の数と大きさ等により、適宜決定される。例えば、前記例のカートリッジ全体の大きさは、例えば、長手方向の最大長が３０〜２５０ｍｍの範囲、幅方向の最大長が５〜２０ｍｍの範囲、最大高さが５〜１００ｍｍの範囲である。また、前記例のカートリッジにおいて、前記試薬容器および前記液体交換用容器の大きさは、特に制限されず、処理する試料の量や試薬の量に応じて適宜決定でき、例えば、高さ５〜１００ｍｍの範囲であり、最大内径５〜２０ｍｍの範囲であり、縦５〜２０ｍｍの範囲であり、横５〜２０ｍｍの範囲である。また、本発明のカートリッジにおいて、容器の数は制限されない。例えば、前記例のカートリッジにおいて、前記試薬容器の数は、例えば、１〜１０本の範囲であり、前記液体交換用容器の数は、例えば、１〜１０本の範囲、好ましくは２〜１０本である。【００３３】  本発明のカートリッジにおいて、その材質は、特に制限されず、例えば、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレンが使用できる。また、前述した例示のカートリッジのように、本発明のカー��リッジにおいて、前記容器の開口部はシール部材によってシールされていることが好ましい。前記シール部材の材質としては、例えば、ポリエチレン、ビニール等のプラスチックフィルム、アルミ箔、熱可塑性樹脂でラミネートされたアルミ箔等がある。前記シール部材は、例えば、ホットメルト型接着剤等で前記プレート６２上面に貼着される。本発明のカートリッジは、前記試薬容器および前記液体交換容器の他に、廃液回収用容器やチップ回収容器等のその他の用途に使用する容器を備えていてもよい。また、本発明のカートリッジにおいて、その一部が分析部であり、光学的手法により分析される場合は、前記分析部が透明であることが好ましい。前記透明分析部は、例えば、ポリスチレン等の透明プラスチックを用いて形成できる。【００３４】  図３に例示した前述のカートリッジの使用方法について、核酸の抽出を例にあげて、図４および図５の断面図に基づき説明する。前記両図において、図３と同一部分には同一符号を付している。【００３５】  すなわち、まず、前記試薬液ａとして、抽出液（カオトロピック剤およびシリカ被覆磁性体微粒子含有）、前記試薬液ｂとして、第１洗浄液（タンパク質変性剤含有）、前記試薬液ｃとして、第２洗浄液（エタノール等の有機溶媒含有）、前記試薬液ｄとして、第３洗浄液（エタノール等の有機溶媒含有）、試薬液ｅとして、脱離液（蒸留水）が、前記５本の試薬容器（２１、２２、２３、２４、２５）に入った前記カートリッジを準備し、これを自動分析装置にセットする。なお、前記カートリッジにおいて、前記５本の液体交換用容器（３１、３２、３３、３４、３５）の内部は全て空である。【００３６】  つぎに、図４に示すように、自動分析装置の液体吸収排出システム６３を用いて、各試薬容器（２１、２２、２３、２４、２５）中の各種前記試薬液（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ）を、各前記液体交換用容器（３１、３２、３３、３４、３５）に移送する。同図において、各矢印は、各前記試薬液（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ）の移送の状態を示す。この際、プレート６２上面に貼着されたシール部材４１は、シールブレーカ等により除去されている。一方、前記各試薬液の移送の前中後において、前記液体交換用容器３１に、細胞粉砕液や全血等の生体由来試料を入れる。【００３７】  つぎに、図５に示すようにして、前記磁性体を移動して前記生体由来試料から核酸を抽出する。すなわち、まず、液体交換用容器３１の前記抽出液（試薬液ａ）中で、前記磁性体（図示せず）表面に核酸を吸着させる。そして、同図の矢印で示すように、磁力体（図示せず）により、前記磁性体を前記液体交換用容器３１壁面に保持し、前記磁力体を移動することにより、前記磁性体を、前記磁性体移動媒介部材６１表面を経由して、つぎの前記液体交換用容器３２の第１洗浄液（試薬液ｂ）中に導入し、ここで第１回目の洗浄を行う。この際、前記磁力体の磁力を遮断するか消滅させるか等して、前記磁性体を前記第１洗浄液中に、よく分散させる。この分散では、攪拌装置を用いて強制的に分散させてもよい。【００３８】  つぎに、磁力体を用いて、矢印で示すように、前記磁性体を、前記液体交換用容器３２の第１洗浄液（試薬液ｂ）から導出して、前記磁性体移動媒介部���６１表面を経由して、つぎの前記液体交換用容器３３の前記第２洗浄液（試薬液ｃ）中に導入し、前述と同様にして、第２回目の洗浄を行う。つぎに、磁力体を用いて、矢印で示すように、前記磁性体を、前記液体交換用容器３３の第２洗浄液（試薬液ｃ）から導出して、前記磁性体移動媒介部材６１表面を経由して、つぎの前記液体交換用容器３４の前記第３洗浄液（試薬液ｄ）中に導入し、前述と同様にして、第３回目の洗浄を行う。つぎに、前記磁力体を用いて、矢印で示すように、前記磁性体を、前記液体交換用容器３４の第３洗浄液（試薬ｄ）から導出し、前記磁性体移動媒介部材６１表面を経由して、つぎの液体交換用容器３５の前記脱離液（試薬液ｅ）中に導入する。ここで、前述のように、前記脱離液中で前記磁性体を分散させて前記脱離液に核酸が移行するようにする。この際、前記液体交換用容器３５を加熱して核酸の抽出を促進させてもよい。このようにして、前記脱離液に前記核酸が抽出される。そして、前記液交換用容器３５に、分析用試薬等を入れて核酸成分を分析してもよいし、前記脱離液を回収して、別の分析容器で分析試薬等を用いて分析してもよい。【００３９】  本発明において、磁力体の移動方法は特に制限されない。例えば、例示した前述のカートリッジにおいて、前記カートリッジを固定し、駆動装置を用いて前記磁力体を、図５の矢印の順序で動かしてもよい。また、前記例のカートリッジにおいて、前記磁力体を固定し、図５の矢印のように、相対的に前記磁性体が動くように、前記カートリッジ自体を動かしてもよい。また、例示した前述のカートリッジにおいて、駆動装置により、前記磁力体を上下動させ、かつ前記カートリッジを水平方向に動かすことによって、前記図５の矢印に示すように、磁性体を移動させてもよい。【００４０】  また、図３のカートリッジにおいて最終の処理が行われる液体交換容器３５を図６に例示する。図６（Ａ）〜（Ｆ）は、図３（Ａ）をＩＩＩ−ＩＩＩ方向に見た断面図である。これらの図において、同一部分には同一符号を付している。なお、図６の液体交換容器３５では、図３〜図５に示すように磁力体が移動可能な面を側面という。【００４１】  液体交換容器の第１の形態は、図６（Ａ）に示すように、断面形状が凹状であり、二つの側面が鉛直に配置されている。なお、側面側から見た断面形状は、前記図３（Ｃ）に示すように、その底部先端が先細形状となっている。このように、二つの側面を鉛直に配置することによって、磁力体を移動させ易い。また、側面自体の形状を先細形状とすることによって、液体交換容器３５の容量を低減できる。また、液体交換容器の第２の形態は、図６（Ｂ）に示すように、側面側からみた断面形状だけでなく、図３（Ａ）ＩＩＩ−ＩＩＩ方向の断面形状も、先細形状となっており、液体交換容器が全体として四角錐の形態をとっている。このような形態であれば、より一層容量を低減できる。また、磁力体も、側面において鉛直平面から斜面へと沿わせることによって、液体交換容器３５の先端部分にまで磁性体を移動させることができる。また、磁力体の移動が鉛直方向に限られる場合には、斜面部分から徐々に磁性体に対する磁力が弱まるため、自動的に液体交換容器３５底部の試薬���磁性体を落下させることもできる。液体交換容器の第３の形態は、図６（Ｃ）に示すように、液体交換容器３５の先端が曲面（アーチ状）となっている。このような形態であれば、より一層容量を低減でき、また、磁性体の移動もスムーズに行うことができる。液体交換容器の第４の形態は、図６（Ｄ）に示すように、一方の側面が鉛直な平面であり、他方の側面が斜面を有している形態である。このような形態であれば、鉛直な平面である側面において磁性体を容易に移動させることができ、且つ、他方の側面を斜面とすることで、容量を低減することができる。【００４２】  液体交換容器の第５の形態は、図６（Ｅ）に示すように、図６（Ａ）と同様に二つの側面が鉛直に配置されており、且つ、底部に凸部を設けることによって、内部を二槽に分離した形態である。通常、カートリッジ１つに対して１つの磁力体が必要となる。しかし、二つのカートリッジを、それぞれの側面が対応するように並べ、カートリッジ間に磁力体を配置すれば、１つの磁力体によって、二つのカートリッジ内の磁性体をそれぞれ同時に移動させることができる。この場合、１つの磁力体が二つのカートリッジの側面で同様の磁力を発揮することが望まれるため、カートリッジにおける磁力体と対向する側面は、それぞれ鉛直な平面であることが好ましい。さらに、二つのカートリッジのうちいずれを磁力体の右側もしくは左側に配置するか、使用時に判断する労力を避けるため、カートリッジの二つの側面は、ともに鉛直な側面であることが好ましい。このような場合に、図６（Ｅ）の液体交換容器であれば、両方の側面が鉛直な平面であるため、二つのカートリッジを並べた場合でも、１つの磁力体で両方の磁性体を同時に移動させることができる。そして、さらに、内部を二槽に分離しているため、いずれの槽を使用してもよく、使用時に、磁力体が配置された側面側の槽を選択すればよく、また、容量の低減も可能である。図６（Ｆ）に示す液体交換容器の第６の形態は、図６（Ｅ）の変形であり、仕切りを設けることによって、内部を二槽に分離した形態である。【００４３】  本発明において、カートリッジの形態は特に制限されず、図３に示す形態の他、例えば、図７の斜視図に示すように、有底円筒容器８の内部を区切って複数（６個）の容器（８１、８２、８３、８４、８５、８６）を形成するようにした形態でもよい。この例のカートリッジでは、６個の前記容器（８１、８２、８３、８４、８５、８６）が、液体交換用容器となり、その上の円筒容器内壁部が、磁性体移動媒介部材８８となる。このカートリッジでは、同図の矢印で示すように、前記円筒容器８を、その周方向に回転させると共に、磁力体８７を上下動させることで、磁性体（図示せず）を、前記磁性体移動媒介部材８８表面を経由して、一つの容器の液体中から隣の容器の液体中に移動させることができる。【００４４】  つぎに、本発明の実施例について、比較例と併せて説明する。ただし、本発明は下記の実施例および比較例により制限されない。
【実施例１】
【００４５】  下記試薬液ａ〜ｅ（東洋紡績株式会社製、商品名ＭａｇＥｘｔｒａｃｔｏｒ（登録商標）の試薬液）を、図３に示すカートリッジの５つの前記液体交換用容器（３１、３２、３３、３４、３５）に、前述のように注入した。そして、前記カートリッジの前記液体交換用容器３１に、血液（全血）１００μＬを添加した。そして、よく混合した後、下記に示すようにして、前記磁力体を用いて前記磁性体を、液体交換容器３１ないし液体交換用容器３５において、順次移動させて液体交換し、前記血液中の核酸を抽出した。そして、前記試薬液ｅの２６０ｎｍ（核酸の吸収波長）および２８０ｎｍ（タンパク質の吸収波長）の吸光度を分光光度計で測定し、核酸精製度（２６０ｎｍ吸光度／２８０ｎｍ吸光度）および核酸濃度（回収率）を求めた。その結果を、下記の表１および図８のグラフに示す。なお、前記核酸精製度は、１．８〜１．９の範囲にあれば、精製度に優れていると判断される。【００４６】  試薬液ａ：溶解・吸着液７５０μＬ＋磁性ビーズ液４０μＬ
試薬液ｂ：前記ＭａｇＥｘｔｒａｃｔｏｒ（登録商標）における第１洗浄液９００μＬ
試薬液ｃ：前記ＭａｇＥｘｔｒａｃｔｏｒ（登録商標）における第２洗浄液９００μＬ
試薬液ｄ：７％エタノール溶液９００μＬ
試薬液ｅ：抽出液（脱離液に相当：滅菌水）１００μＬ【００４７】  （操作１）
図３の液体交換用容器３１に、前記試薬液ａ（溶解・吸着液７５０μＬ＋磁性ビーズ液４０μＬ）、液体交換用容器３２に試薬液ｂ（前記第１洗浄液９００μＬ）、液体交換用容器３３に試薬液ｃ（前記第２洗浄液９００μＬ）、液体交換用容器３４に試薬液ｄ（７０％エタノール９００μＬ）、液体交換用容器３５に試薬液ｅ（滅菌水１００μＬ）をそれぞれ注入した。なお、磁性ビーズは、ＭａｇＥｘｔｒａｃｔｏｒ（登録商標）に含まれる、平均孔径１〜１０μｍのビーズ（被覆物質はシリカ：磁性体は酸化鉄）であり、磁性ビーズ液におけるビーズ含有量は、約４５８ｍｇ／ｍＬである。【００４８】  （操作２）
液体交換用容器３１にヒト全血１００μＬを添加し、前記試薬液ａと全血とを１０分間ピペッティングにて混合した。この作業により、磁性ビーズ表面へ核酸が吸着する。なお、ピペッティングのスピードは１吸排／秒とした。続く全てのピペッティングのスピードもまた、１吸排／秒とした。【００４９】  （操作３）
磁力体（永久磁石）を液体交換用容器３１の外壁面に接触させ、そのまま上昇させ、次いで水平に移動させて、隣の液体交換用容器３２の上部へ移動させた後、下降させた。これにより、磁性ビーズのみが液体交換用容器３１から液体交換用容器３２に移動した。移動確認後、永久磁石を液体交換用容器３２の外壁面から遠ざけた。なお、永久磁石の移動スピードは３０ｍｍ／秒とした。続く全ての移動スピードもまた、同じスピードとした。【００５０】  （操作４）
液体交換用容器３２において、１ｍＬのピペットで１０秒間ピペッティングにて、試薬液ｂと磁性ビーズとを混合した。【００５１】  （操作５）
永久磁石を液体交換用容器３２の外壁面に接触させ、そのまま上昇させ、次いで水平に移動させ、隣の液体交換用容器３３の上部へ移動後、下降させた。これにより、磁性ビーズのみが液体交換用容器３２から液体交換用容器３３に移動した。移動確認後、永久磁石を液体交換用容器３３の外壁面から遠ざけた。【００５２】  （操作６）
液体交換用容器３３において、前記操作４とは別の１ｍＬのピペットで、１０秒間ピペッティングにて試薬液ｃと磁性ビーズとを混合した。【００５３】  （操作７）
永久磁石を液体交換用容器３３の外壁面に接触させ、そのまま上昇させ、次いで水平に移動させ、隣の液体交換用容器３４の上部へ移動後、下降させた。これにより、磁性ビーズのみが液体交換用容器３３から液体交換用容器３４に移動した。移動確認後、永久磁石を液体交換用容器３４の外壁面から遠ざけた。【００５４】  （操作８）
液体交換用容器３４において、前記操作４および前記操作６とは別の１ｍＬのピペットで、１０秒間ピペッティングにて試薬液ｄと磁性ビーズとを混合した。【００５５】  （操作９）
永久磁石を液体交換用容器３４の外壁面に接触させ、そのまま上昇させ、次いで水平に移動させ、隣の液体交換用容器３５の上部へ移動後、下降させた。これにより、磁性ビーズのみが液体交換用容器３４から液体交換用容器３５に移動した。移動確認後、永久磁石を液体交換用容器３５の外壁面から遠ざけた。【００５６】  （操作１０）
液体交換用容器３５において、１００μＬのピペットで、１０分間ピペッティングにて試薬液ｅ（抽出液（脱離液））と磁性ビーズとを混合した。【００５７】  （操作１１）
永久磁石を液体交換用容器３５の外壁面に接触させ、そのまま上昇させ、空になっている液体交換用容器３４の上部へ移動後、下降させた。これにより、磁性ビーズのみが、液体交換用容器３５から液体交換用容器３４に移動し、磁性ビーズから離れて精製された核酸溶液のみが液体交換用容器３５に存在する状態にした。【００５８】  （操作１２）
液体交換用容器３５内にある精製済み核酸溶液を、分光光度計のセルへ移し、吸光度測定を行った。【００５９】  （比較例１）
東洋紡績株式会社製の商品名ＭａｇＥｘｔｒａｃｔｏｒ（登録商標）を用い、その取扱い説明書にしたがって、血液（全血）１００μＬから核酸を抽出した。なお、この方法は、マイクロチューブの底部の外部に磁力体を配置して、前記マイクロチューブ底部に磁性ビーズを保持固定した状態で、試薬液の液体交換を行う方法である。そして、得られた抽出液について、前記実施例１と同様にして、核酸精製度および核酸濃度（回収率）を求めた。その結果を、下記表１および図８のグラフに示す。【００６０】
【表１】
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【００６１】  前記表１および図８のグラフに示すように、実施例１および比較例１において、核酸精製度は同等で両者とも優れていたが、回収率は、実施例１の方が、比較例１よりも、約１５％優れていた。また、実施例１では、磁性ビーズの移動時に液体交換用容器内に磁性ビーズが残存する現象、すなわち磁性ビーズのロスがなかったのに対して、比較例１では、磁性ビーズのロスが生じた。本発明の実施例１と従来技術である比較例１との間で、回収率に大きな差がでた理由は、本発明の実施例１では、磁性ビーズのロスがほとんどなく、また、磁性ビーズの移動時において、磁性ビーズのみを移動させることができ、試薬液の持ち込み量が極めて微量であることにあると、推察される。
【産業上の利用可能性】
【００６２】  以上のように、本発明の液体交換方法は、残存液を次工程に持ち込むことがないため、例えば、試料からの成分抽出において、抽出精度に優れ、かつ、磁性体のロスも防止できる。また、本発明の液体交換方法は、自動分析装置に適用しても構造を複雑にすることがない。したがって、本発明の液体交換方法は、磁性体の周囲に存在する液体を交換する必要がある全ての分野に適用可能であり、例えば、生体由来試料からの成分抽出に好ましく適用可能であるが、その用途は制限されず広い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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