(57)【要約】  非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を局所的に投与し、乳腺内へ効率良く到達させて、乳癌及び／又は乳腺炎を治療する手段を提供する。  非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を有効成分とし、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を有効成分とし、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤。
【請求項２】
非ステロイド系消炎鎮痛剤が、インドメタシンである請求項１記載の製剤。
【請求項３】
抗癌剤が、シクロフォスファミド又はフルオロウラシルである請求項１記載の製剤。
【請求項４】
イオントフォレシス製剤のドナーが、電極と有効成分含有パッドを含むものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
乳房部にレセプターを貼付するものである請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
イオントフォレシス製剤が、乳頭部にドナーを、乳房部にレセプターを貼付するものであり、ドナーが乳頭を覆う大きさであり、レセプターが少なくとも乳房の患部を覆う大きさである請求項４又は５記載の製剤。
【請求項７】
レセプターが乳頭部を除く乳房全体を覆う円盤状又は楕円盤状である請求項６記載の製剤。
【請求項８】
非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を有効成分として含有するドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与することを特徴とする乳癌及び／又は乳腺炎のイオントフォレシス治療法。
【請求項９】
非ステロイド系消炎鎮痛剤が、インドメタシンである請求項８記載の治療法。
【請求項１０】
抗癌剤が、シクロフォスファミド及びフルオロウラシルである請求項８記載の治療法。
【請求項１１】
ドナーが、電極と有効成分含有パッドを含むものである請求項８〜１０のいずれか１項記載の治療法。
【請求項１２】
乳房部にレセプターを貼付するものである請求項８〜１１のいずれか１項記載の治療法。
【請求項１３】
ドナーを乳頭部に、レセプターを乳房部にそれぞれ貼付して行う方法であり、ドナーが乳頭を覆う大きさであり、レセプターが少なくとも乳房の患部を覆う大きさである請求項１１又は１２記載の治療法。
【請求項１４】
レセプターが乳頭部を除く乳房全体を覆う円盤状又は楕円盤状である請求項１３記載の治療法。
【請求項１５】
乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤製造のための、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤の使用。
【請求項１６】
非ステロイド系消炎鎮痛剤が、インドメタシンである請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
抗癌剤が、シクロフォスファミド又はフルオロウラシルである請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
イオントフォレシス製剤のドナーが、電極と有効成分含有パッドを含むものである請求項１５〜１７のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
乳房部にレセプターを貼付するものである請求項１５〜１８のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
イオントフォレシス製剤が、乳頭部にドナーを、乳房部にレセプターを貼付するものであり、ドナーが乳頭を覆う大きさであり、レセプターが少なくとも乳房の患部を覆う大きさである請求項１８又は１９記載の使用。
【請求項２１】
レセプターが乳頭部を除く乳房全体を覆う円盤状又は楕円盤状である請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳癌とは乳腺組織に発生する癌で、腺房から発生する少葉癌と乳管から発生する乳管癌に区分される。また、癌が少葉や乳管内に限られていて、周囲に広がっていない状態を非浸潤癌と呼び、乳管の中で増えた癌細胞が基底膜を破壊して周囲の組織に転移していく状態を浸潤癌と呼ぶ。乳癌の治療法としては、手術なしに又は手術により患部を切除後、抗癌剤を点滴投与する補助化学療法が一般的である。しかし、多くの抗癌剤には、点滴投与した場合、吐き気、食欲低下及び脱毛等の副作用が起こるという問題がある。【０００３】
一方、乳癌の発現に関してシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性が亢進することが報告されている（非特許文献１−５）。さらに、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害するためには非ステロイド系消炎鎮痛剤が有効であることが知られている。
また、乳腺炎はうっ滞性乳腺炎と急性化膿性乳腺炎に区分される。うっ滞性乳腺炎は、乳管内に乳汁がうっ滞した状態で、産褥直後に発症する。一方急性化膿性乳腺炎は、ブドウ球菌、大腸菌、レンサ球菌等の細菌感染により発症する。このうち、急性化膿性乳腺炎に関しては、消炎鎮痛剤を用いた治療が行われている（非特許文献６）。
しかしながら、乳癌や乳腺炎は乳房内で発現又は発症するため、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を局所的に投与できないという問題があった。【０００４】
薬剤を局所投与により乳癌等の胸部疾患を治療しようとする試みとしては、アドリアマイシン、ダナゾール、プロゲステロンを胸部に経皮投与する方法が報告されている（非特許文献７、８、特許文献１）。
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／０６０３２２号明細書
【非特許文献１】医学の歩み，２０４（１），１０−１９，２００３
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９０（２１），１６０９−１６２０，１９９８
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９０，２７９−２８６，２００２
【非特許文献４】Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５３，３５−５７，２００２
【非特許文献５】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２３（２），２４５−２５６，２００２
【非特許文献６】周産期医学，３４（９），１４４３−１４４５，２００４
【非特許文献７】横浜医学，４４，４８７−４９４，１９９３
【非特許文献８】Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ，Ｖ（２），６５，１９５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の局所投与手段で非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を投与した場合、その乳癌の存在部位及び乳腺炎の患部である乳腺への到達率が極めて低いことから、実用化には到っていないのが現状である。
従って、本発明の目的は、非ステロイド系消炎鎮痛剤や抗癌剤を局所的に投与し、乳腺内へ効率良く到達させて、乳癌及び／又は乳腺炎を治療する手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、経皮吸収促進手段として知られているイオントフォレシスに着目して検討したところ、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を含有するイオントフォレシス製剤のドナーを、乳頭部に貼付して通電させれば、これらの有効成分の乳腺への移行率が、乳房部等の通常の皮膚に貼付して通電した場合に比べて飛躍的に向上し、乳癌及び／又は乳腺炎の局所投与による治療手段として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を有効成分とし、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤を提供するものである。
また、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を有効成分として含有するドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与することを特徴とする乳癌及び／又は乳腺炎のイオントフォレシス治療法を提供するものである。
また、本発明は、ドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌及び／又は乳腺炎のイオントフォレシス製剤製造のための、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤の使用を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、有効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を乳腺内に特異的に吸収させることができるので、従来よりも少ない用量で乳癌及び／又は乳腺炎治療が可能となり、副作用が軽減できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤の断面概略説明図を示す。
【図２】本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤のドナー及びレセプターの形状の一例を示す。
【図３】本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤のドナー及びレセプターの形状の一例を示す。
【符号の説明】
【００１０】
１：支持体
２：電極
３：パッド
４：ライナー
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤は、ドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ有効成分を局所投与するものである。ここで乳頭部から通電により投与すると、乳房等の通常の皮膚から投与した場合と比較して著しく透過性が向上することは全く予想外であった。【００１２】
本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療薬の有効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、インドメタシン、アセメタシン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウム、アンフェナックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、イブフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナック、フェニルブタゾン、メフェナム酸、ベンザダック、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、塩酸ブプレノフィン、酒石酸ブトルファノール、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブＮａ、エトドラク、ＮＳ−３９８、メロキシカム等が挙げられる。このうち、インドメタシン、セレコキシブが乳頭部から乳腺内への吸収効率の点で好ましく、特にインドメタシンが好ましい。【００１３】
抗癌剤としては、イホスファミド、シクロフォスファミド等のアルキル化剤；カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等の白金化合物；塩酸イリノテカン、エトポシド、ドセキタクセル水和物、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、パクリタキセル、酒石酸ビノレルビン等の植物性抗癌剤；クエン酸タモキシフェン、塩酸ファドロゾール水和物、フルタミド、酢酸メドロキシプロゲステロン等のホルモン類；塩酸ドキソルビシン、塩酸イダルビシン、ジノスタチンスチマラマー、塩酸ダウノルビシン、塩酸プレオマイシン、塩酸エピルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸ピラルビシン、マイトマイシンＣ等の抗腫瘍性抗生物質；カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、メルカプトプリン、塩酸ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタピン等の代謝拮抗剤；ラクトン型シクロヘプタペプチド構造の直鎖状サーファクチン、トラスツズマム等のモノクローナル抗体等が挙げられる。このうち、シクロフォスファミド等のアルキル化剤、フルオロウラシル等の代謝拮抗剤が、乳頭部から乳腺内への吸収効率の点で好ましく、特にシクロフォスファミド、フルオロウラシル（特に５−フルオロウラシル）が好ましい。【００１４】
本発明のイオントフォレシス製剤により、ドナーを乳頭部に貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ有効成分を局所投与した場合、後記実施例に示すように、薬剤の種類により、移行性の程度は異なるものの、抗癌剤及び非ステロイド系消炎鎮痛剤は、通常皮膚に対して通電した場合に比べて、乳頭部から乳腺内へ移行性が飛躍的に向上する。当該移行性は、インドメタシン、シクロフォスファミド及びフルオロウラシルにおいて特に顕著である。【００１５】
イオントフォレシス製剤は、通常ドナーとレセプターとから構成されるが、本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤としては、少なくともドナーが乳頭部に貼付されるものである。当該ドナーは電極及び前記有効成分含有パッドを有し、当該有効成分含有パッド内に電解質を含有する形態であってもよい。イオントフォレシス製剤は一般的に、電源、アノード（電極、パッド）及びカソード（電極、パッド）から構成される。電極形状としては、アノードとカソードが対型構造をなすもの、アノード及び／又はカソードが内側で、カソード及び／又はアノードが外側の囲繞型構造をなすものが挙げられる（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２６（４），５１８−５２２，２００３）。ここで、アニオン性薬物はカソード、カチオン性薬物はアノードがドナーとして用いられ、非イオン性薬物は電気浸透の原理を利用して、アノードがドナーとして用いられる（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２４，２７８−２８３，２００１；Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２４，６７１−６７７，２００１；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８，１７０１−１７０８，２００１）。【００１６】
まずドナーについて説明する。ドナーは、基本的に図１のように、支持体１、電極２、有効成分を含有するパッド３及びライナー４で構成される。支持体としては、コットン、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリオレフィン、ポリエチレン、ビニロン、アセテート、ポリプロピレン、ポリウレタン等が挙げられる。電極としては、アルミニウム（酸化アルミニウムを含む）、ステンレス、金、銀、塩化銀、白金、白金黒等が挙げられる。また、有効成分を含有するパッドは、有効成分、溶媒、粘着性基剤及びさらに必要によっては電解質を含有する。さらに、ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のプラスチック系のライナー、セルロース系のライナー及びシリコーン系剥離剤を表面にコーティングした上記ライナー、紙シート等が挙げられる。【００１７】
本発明においてパッドを構成する溶媒としては、水；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコールポリエチレングリコール、２−エチル−１、３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール２０００、ポリプロピレングリコール、（濃）グリセリン、バチルアルコール、ペンタエリトリトール、Ｄ−ソルビトール液等の多価アルコール；エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール等のアルコール；アジピン酸ジイソプロピル、トリアセチン、セバシン酸ジイソプロピル、トリイソオクタン酸、炭素数が６−１２の中鎖脂肪酸トリグリセリド等のエステル類；クロタミトン等のケトン類等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。【００１８】
本発明においてパッドを構成する粘着性基剤としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド−アクリル酸共重合体等の水溶性粘着性基剤、エステルガム、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、ポリブテン、ロジン等の疎水性粘着性基剤が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。【００１９】
また本発明においてパッドを構成する電解質として塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム等を用いてもよい。【００２０】
さらに、パッド中には、基剤、粘稠剤、保存剤、ｐＨ調整剤、油成分、芳香剤、安定化剤、界面活性剤、硬化剤及び吸収促進剤を添加することも可能である。【００２１】
基剤としては、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルメロースナトリウム、カンテン、キサンタンガム、ゼラチン、カオリン、ベントナイト、モンモリナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸、Ｄ−ソルビトール、タルク、テルペン樹脂、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。【００２２】
粘稠剤としては、カルボキシビニルポリマー、尿素、ポリビニルアルコール、メタリン酸ナトリウム等が挙げられる。【００２３】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、フェノール、クレゾール等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石鹸、安息香酸、ソルビン酸、デヒドロ酸、サリチル酸等の酸性物質が挙げられる。【００２４】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、グリシン、コハク酸、酢酸、ジイソプロパノールアミン、酒石酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、乳酸、ホウ酸、リンゴ酸、燐酸等が挙げられる。【００２５】
油成分としては、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、サフラワー油、ヒマワリ油、サザンカ油、大豆油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、パーム油、チョウジ油等が挙げられる。
芳香剤としては、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油等が挙げられる。【００２６】
安定化剤としては、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、レシチン、ＥＤＴＡ等の相乗化剤等が挙げられる。【００２７】
界面活性剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。【００２８】
硬化剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が挙げられる。【００２９】
吸収促進剤としては、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、カルボン酸等の水溶性高分子化合物、サリチル酸及びその誘導体等の芳香族カルボン酸化合物、カプリン酸、オレイン酸等の脂肪族カルボン酸化合物、Ｌ−メントール等のテルペン類、イソプロピルミリステート、ジエチルセバケート等のエステル類、胆汁酸塩、水素添加ラノリン、エイゾン等が挙げられる。【００３０】
パッド中の有効成分の含有量は、０．０１〜２０質量％、さらに０．１〜１０質量％であるのが、有効成分の乳頭から乳腺への移行性の点から好ましい。【００３１】
また、本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤のレセプターも、基本的に図１のように、支持体１、電極２、パッド３及びライナー４で構成される。支持体、電極及びライナーはドナーと同様なものを用い、パッド中には有効成分は含まれず、電解質が含有される。【００３２】
さらに、ＷＯ  ９８／３５７２２のように、電源、ドナー及びレセプターが一体化した囲繞構造をなすものでもよいし、電源、ドナー及びレセプターが別に対型構造となった形態でもよい。【００３３】
本発明においては、ドナーを乳頭部に貼付し、レセプターを乳房部に設けるのが、非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を乳頭部から乳腺内に選択的かつ効率良く移行させる点で好ましい。この場合、ドナーは乳頭部全体を覆う大きさのドナーであるのが好ましい。一方、レセプターは、少なくとも乳房の患部を覆う大きさのレセプターであるのが好ましい。またドナーの形状は限定されないが、乳頭を覆う点から円形又は楕円形が好ましく、レセプターは少なくとも乳房の患部を覆う点から、円形、楕円形、円盤状又は楕円盤状が好ましい（図２及び図３）。特に好ましいレセプターは、乳頭部を除く乳房全体を覆う形態、例えば円盤状又は楕円盤状（図３）である。【００３４】
本発明の乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤は、ドナーとして電極及び有効成分を含むパッドを有し、レセプターとして電極及び電解質含有パッドを有するものであるが、ドナーを乳頭部に、レセプターを乳房部にそれぞれ貼付した後、通電することにより、例えば有効成分がインドメタシンのようなアニオン性薬物の場合、ドナー（カソード）からレセプター（アノード）への電子の流れが発生し、この流れによりドナー中のインドメタシンは乳腺へ吸収される。カルモフール、フルオロウラシルのような非イオン性薬物の場合は、ドナー（アノード）からレセプター（カソード）への他の陽イオンの移行に伴う水の流れにより乳腺へ吸収される。
【実施例】
【００３５】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。【００３６】
実施例１
インドメタシンを含有する溶液を用い、イオントフォレシスによるビーグル犬摘出皮膚を介した透過実験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を行った。
摘出皮膚はビーグル犬（雄、３才）の腹部を脱毛処理した後、乳頭を含む皮膚及び乳頭を含まない皮膚を摘出して用いた。ドナー溶液は、イドメシンコーワゾル（興和株式会社製、ロット番号ＱＦ４５）をそのまま用いた。レセプター溶液は、マクロゴール４００と生理食塩水の混合溶媒（混合比；マクロゴール４００／生理食塩水＝６：４）を用いた。フランツセルに２種類の摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナー溶液１ｍＬ及びレセプター溶液１９ｍＬを満たした。ドナー（カソード）側に塩化銀電極、レセプター（アノード）側に銀電極を液に十分接触するように挿入し、直流電圧電流発生器により０又は３Ｖを１００分間通電した。通電開始後、２０、４０、６０、８０及び１００分経過時にレセプター側のサンプリング口からレセプター液１ｍＬを採取し、新しいレセプター液１ｍＬを補充した。採取したレセプター液中のインドメタシン濃度をＨＰＬＣ法で測定した。なお、乳頭（０．１９６ｃｍ２）を含む皮膚には、乳頭以外の皮膚（０．５８９ｃｍ２）を含むため、全透過面積（０．７８５ｃｍ２）を基準にして、乳頭部位だけの透過量に補正した。【００３７】
インドメタシンの累積透過量の経時変化及び１００分経過後の増加比率を表１に示した。通常皮膚におけるインドメタシンの透過性は、通電（３Ｖ）した場合でも約２倍の増加であるのに対し、乳頭からのインドメタシンの透過性は、無通電の場合約１０倍通常皮膚より増加し、通電（３Ｖ）した場合、通常皮膚より約１７倍増加した。【００３８】
【表１】
2007043580.tif 000003
【００３９】
実施例２
シクロフォスファミドを含有する溶液を用い、イオントフォレシスによるビーグル犬摘出皮膚を介した透過実験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を行った。
摘出皮膚はビーグル犬（雌、３才）の腹部を脱毛処理した後、乳頭を含む皮膚及び乳頭を含まない皮膚を摘出して用いた。ドナー溶液は、シクロフォスファミド２５ｍＭを含有する緩衝液（１３３ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ３）を用いた。レセプター溶液は、１３３ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ３）を用いた。
フランツセルに２種類の摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナー溶液３ｍＬ及びレセプター溶液３１ｍＬを満たした。ドナー（アノード）側及びレセプター（カソード）側電極にアルミニウム箔を装着し、電極を液に十分接触するように挿入し、直流電圧電流発生器により０又は０．１ｍＡ／ｃｍ２で１８０分間通電した。通電開始後、３０、６０、９０、１２０、１５０及び１８０分経過時にレセプター側のサンプリング口からレセプター液１ｍＬを採取し、新しいレセプター液１ｍＬを補充した。採取したレセプター液中のシクロフォスファミド濃度をＨＰＬＣ法で測定した。なお、乳頭（０．６２９  ｃｍ２）を含む皮膚には、乳頭以外の皮膚（２．５１１ｃｍ２）を含むため、全透過面積（３．１４ｃｍ２）を基準にして、乳頭部位だけの透過量に補正した。【００４０】
シクロフォスファミドの累積透過量の経時変化及び１８０分後の増加比率を表２に示した。通常皮膚におけるシクロフォスファミドの透過性は、通電（０．１ｍＡ／ｃｍ２）した場合でもほとんど変化しなかった。さらに、乳頭からの透過性も通常皮膚と比較して向上しなかった。それにもかかわらず、乳頭から通電（０．１ｍＡ／ｃｍ２）した場合の透過性は、通常皮膚より７．１倍増加した。【００４１】
【表２】
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【００４２】
実施例３
５−フルオロウラシルを含有する溶液を用い、イオントフォレシスによるビーグル犬摘出皮膚を介した透過実験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を行った。
摘出皮膚はビーグル犬（雌、３才）の腹部を脱毛処理した後、乳頭を含む皮膚及び乳頭を含まない皮膚を摘出して用いた。ドナー溶液は、５−フルオロウラシル  １％を含有する緩衝液（１３３ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ８．５）を用いた。レセプター溶液は、生理食塩水を用いた。
フランツセルに２種類の摘出皮膚の表面をドナー側にして装着し、ドナー溶液１ｍＬ及びレセプター溶液１９ｍＬを満たした。ドナー（カソード）側及びレセプター（アノード）側電極にアルミニウム箔を装着し、電極を液に十分接触するように挿入し、直流電圧電流発生器により０又は３Ｖを３６０分間通電した。通電開始後、６０、１２０、１８０、２４０、３００及び３６０分経過時にレセプター側のサンプリング口からレセプター液１ｍＬを採取し、新しいレセプター液１ｍＬを補充した。採取したレセプター液中の５−フルオロウラシル濃度をＨＰＬＣ法で測定した。なお、乳頭（０．３８５ｃｍ２）を含む皮膚には、乳頭以外の皮膚（０．４ｃｍ２）を含むため、全透過面積（０．７８５ｃｍ２）を基準にして、乳頭部位だけの透過量に補正した。【００４３】
【表３】
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【００４４】
５−フルオロウラシルの累積透過量の経時変化及び３６０分後の増加比率を表３に示した。通常皮膚における５−フルオロウラシルの透過性は、通電（３Ｖ）した場合約３０００倍に増加した。一方、乳頭からの５−フルオロウラシルの透過性は、無通電の約４０倍通常皮膚より増加し、通電（３Ｖ）した場合、通常皮膚より約１００００倍増加した。【００４５】
実施例４
ポリビニルアルコール（部分けん化物）１ｇを生理食塩水４０ｇ中に添加し、５０℃に過熱して溶解させた。室温まで冷却後、エデト酸ナトリウム０．１ｇ及び酒石酸１．３ｇを添加して溶解させた後、濃グリセリン２０ｇを加えて水相とした。別に、カルメロースナトリウム３．５ｇ、ポリアクリル酸部分中和物（ＮＰ−７００）５ｇ、ポリアクリル酸部分中和物（ＮＰ−８００）５ｇ及びジヒドロキシアルミニウムアセテート０．２ｇを、マクロゴール４００  ２０ｇに添加し、均一に懸濁させ油相とした。水相中に油相を添加し、さらに生理食塩水を添加し、全量１００ｇとした。この混合物を練合機で均一に練合し、展延機で厚さ１ｍｍに展延し、表４の組成のパッドを調製した。【００４６】
【表４】
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【００４７】
表４の油相中にインドメタシン１ｇを溶解させ、インドメタシンを含有するパッドを作製し、これにアルミニウム電極を貼り合わせて図３の円形状のドナーを得た。一方、表４のパッド（インドメタシンを含まない）にアルミニウム電極を張り合わせて図３の形状のレセプターを得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年5月7日(2007.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド系消炎鎮痛剤及び／又は抗癌剤を有効成分とし、乳頭部にドナーを貼付し、通電により乳頭部から乳腺内へ当該有効成分を局所投与するための乳癌及び／又は乳腺炎治療用イオントフォレシス製剤。
【請求項２】
非ステロイド系消炎鎮痛剤が、インドメタシンである請求項１記載の製剤。
【請求項３】
抗癌剤が、シクロフォスファミド又はフルオロウラシルである請求項１記載の製剤。
【請求項４】
イオントフォレシス製剤のドナーが、電極と有効成分含有パッドを含むものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
乳房部にレセプターを貼付するものである請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
イオントフォレシス製剤が、乳頭部にドナーを、乳房部にレセプターを貼付するものであり、ドナーが乳頭を覆う大きさであり、レセプターが少なくとも乳房の患部を覆う大きさである請求項４又は５記載の製剤。
【請求項７】
レセプターが乳頭部を除く乳房全体を覆う円盤状又は楕円盤状である請求項６記載の製剤。
【国際調査報告】
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