(57)【要約】  １回の投与により大腸内にグルタミン１〜５ｇが到達する形態となっている炎症性大腸疾患治療薬、及び抗炎症剤と組み合わせてなる該炎症性大腸疾患治療薬を提供する。この炎症性大腸疾患治療薬によれば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患の排便回数を増加させることなく、安全かつ効率的に治療できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回の投与により大腸内にグルタミン１〜５ｇが到達する形態となっていることを特徴とする炎症性大腸疾患治療薬。
【請求項２】
グルタミン１.５〜３ｇが大腸内に到達する形態となっている請求項１記載の炎症性大腸疾患治療薬。
【請求項３】
注腸剤の形態にある請求項１又は２記載の炎症性大腸疾患治療薬。
【請求項４】
大腸内でグルタミンを放出する経口剤の形態にある請求項１又は２記載の炎症性大腸疾患治療薬。
【請求項５】
炎症性大腸疾患が、潰瘍性大腸炎、大腸型クローン病又は限局性腸炎である請求項１〜４のいずれか１項記載の炎症性大腸疾患治療薬。
【請求項６】
抗炎症剤と組み合わせてなる請求項1〜5のいずれか１項記載の炎症性大腸疾患治療薬。
【請求項７】
抗炎症剤が、ステロイド剤及び/又は５−ＡＳＡ系薬剤である請求項６記載の炎症性大腸疾患治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分を大腸にデリバリーして、潰瘍性大腸炎、大腸型クローン病や限局性腸炎などの炎症性大腸疾患を治療する炎症性大腸疾患治療薬に関するものである。【０００２】
（発明の背景）
潰瘍性大腸炎は原因不明の難治性慢性炎症疾患であり、根本的な治療方法は未だ確立されていない。現在薬物治療としては、ステロイド、5ASA系の抗炎症治療薬に加え、サイクロスポリンなどの免疫抑制剤が使用されている。これらのうち、ステロイド治療についてはその有用性が広く認知されており、潰瘍性大腸炎の中心となる治療法であるが、一部の患者については不応性や依存性が生じる等課題も多い。またステロイド療法は、その強い抗炎症作用とあいまって、粘膜組織の再生を妨げることが指摘されている（非特許文献１〜３）。このような現状から、腸管炎症局所で傷害された粘膜組織の再生を促し、速やかな粘膜の機能回復をもたらす治療法の確立が望まれている。
一方、アミノ酸であるL-グルタミンは、粘膜上皮細胞の栄養源として、増殖、生存及び機能維持に必須の因子であり、さまざまな消化管疾患で粘膜保護作用を示す報告がある（非特許文献４〜７）。又、胃や十二指腸などの上部消化管では、1日約２gのL-グルタミン摂取により上皮傷害に対する有効性が示され、実際に「グルミン」（登録商標）として医薬品開発されている（非特許文献８及び９)。しかし、デリバリー技術を施さずにL-グルタミンを経口的に投与した場合、上部消化管での速やかな吸収と異化（代謝）、さらに肝臓での異化（代謝）のため、未吸収のまま下部消化管への到達、若しくは、血中を介しての下部消化管への送達効率は非常に低いと想定される（非特許文献１０〜１２）。
グルタミンの炎症性大腸疾患治療における有用性については知見が少ないが、動物腸炎モデルで有効であると報告がある（非特許文献１３及び１４）。しかしなから、これらの報告では、ラットＴＮＢＳモデルを用い、注腸にて、L-グルタミンを０.２５〜０.４ｇ/ｋｇ投与しているが、これをヒトに換算すると１５〜２４ｇとなるが、我々の研究でL-グルタミン１０ｇをヒトに注腸にて投与すると排便回数が多くなるとの問題があることが判明した。
一方、L-グルタミンを豊富に含むたんぱく質やヘミセルロースを含有する医療用食品GBFには、DDS誘発大腸炎モデルに対する症状改善効果の報告もなされている（非特許文献１５）。【０００３】
【非特許文献１】Eubanks TR. et a1., American Surgeon 1997;63(3):266-9
【非特許文献２】Luo JC. et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003;307(2):692-8
【非特許文献３】Jung S. et al., Scand J Gastroenterol. 2001;36(9):963-70
【非特許文献４】Savarese DMF. et al., Cancer Treatment Reviews 2003;29:501-13
【非特許文献５】Deniele B. et al., Gut 2001;48:28-33
【非特許文献６】Huffman FG.et a1., HIV Clinical Trials 2003;4(5):324-29
【非特許文献７】Rubio IT. et al., Annals of Surgery 1998;227(5):772-80
【非特許文献８】並木正義ら, 治療 1974;56(10):177-86
【非特許文献９】名尾良憲ら, 臨床成人病 1979;9(8):187-94
【非特許文献１０】Brosnan JT., J Nutr. 2003;133:2068S-72S
【非特許文献１１】Ziegler TR. et a1., J Parenter Enteral Nutr. 1990;14(4 Suppl):137S-146S
【非特許文献１２】Jebb SA. et a1., Br J Cancer 1994;70:732-5
【非特許文献１３】Kaya E. et a1., Dis Colon Rectum. 1999;42(9):1209-15
【非特許文献１４】Israeli E. et al., Dig Dis Sci. 2004;49(10):1705-1712
【非特許文献１５】Kanauchi O. et al., J Gastroenterol. 2003;33:179-88
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患の排便回数を増加させることなく、安全かつ効率的に治療できる炎症性大腸疾患治療薬を提供することを目的とする。
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究した結果、１回の投与によりヒトの大腸内に１５ｇよりも遥かに少量のＬ-グルタミンを導入すると、血便の発生を抑え、排便回数を増加させることなく、炎症性大腸疾患を安全かつ効率的に治療できるとの知見、及びグルタミンを抗炎症剤と組み合わせて用いると病態改善率が顕著に上昇するとの知見に基づいて、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、１回の投与により大腸内にグルタミン１〜５ｇが到達する形態となっていることを特徴とする炎症性大腸疾患治療薬を提供する。
本発明は、又、抗炎症剤と組み合わせてなる上記炎症性大腸疾患治療薬を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の炎症性大腸疾患治療薬では、１回の投与により大腸内にグルタミン１〜５ｇ、好ましくは１.５〜３ｇが到達する形態となっていることを特徴とする。グルタミンは、D体、L体、DL体、のいずれでも良いが、L体がより好ましい。また遊離体でもよいが、医薬的に許容しうる塩でも良い。
このような形態としては、注腸剤が好ましいものとしてあげられる。Ｌ-グルタミンは溶液中で不安定なため、注腸剤としては、潰瘍性大腸炎治療用の注腸剤として既に市販されている「プレドネマ」（登録商標）注腸剤[リン酸プレドニゾロンナトリウムを有効成分とする]や「ペンタサ」（登録商標）注腸剤[メラサジンを有効成分とする]と同様の注腸容器を使用してグルタミンを用時混和させる形態、又はグルタミン粉末と溶解用の滅菌水とのキット剤とすることができる。具体的には、滅菌水に、カルボキシビニルポリマー、リン酸水素ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、ＥＤＴＡ・Ｎａ、酢酸Ｎａ、ＮａＯＨなどのｐＨ調整剤などを含有させたものに、上記所定量のＬ-グルタミンを用時添加することができる。また本発明の注腸剤の製剤化には、その他の配合成分として、通常の注腸剤に用いられる添加剤を使用することができ、特に限定されないが、安定化剤、基剤、懸濁化剤、乳化剤、粘ちょう剤、分散剤、緩衝剤、等張化剤、pH調節剤、溶解補助剤、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化、溶解剤等を配合することができる。【０００７】
全体の量は、使い勝手を考慮して決定できるが、６０〜１００ｍｌが好ましいものとしてあげられる。
この際、本発明では、グルタミンを抗炎症剤と組み合わせて用いるのが好ましい。抗炎症剤としては、プレドニゾロン（商品名：「プレドネマ」（登録商標）、プレドニゾロン錠など）、ベタメタゾン（商品名：「ステロネマ」（登録商標）など）などのステロイド剤やメサラジン（商品名：「ペンタサ」（登録商標）など）、サラゾスルファピリジン（商品名：「サラゾピリン」（登録商標）など）などの5-ASA系薬剤を用いるのが好ましい。これらの抗炎症剤は、経口、注腸などの方法で投与することができる。投与量は各薬剤の用法・用量に従う。
本発明では、市販の炎症性大腸疾患治療用注腸剤、例えば、上記「プレドネマ」（登録商標）注腸剤６０ｍｌや「ペンタサ」（登録商標）注腸剤１００ｍｌにさらに上記所定量のＬ-グルタミンを添加して用いることもできる。【０００８】
本発明では、又、大腸内でグルタミンを放出する経口剤の形態とすることもできる。例えば、グルタミンを含む芯剤に、特開２０００−１０３７３２号公報に記載されているように、疎水性有機化合物−腸溶性高分子混合皮膜、例えば、ステアリン酸−オイドラギットＬ１００混合皮膜で被覆した形態とすることができる。詳しくは、特開２０００−１０３７３２号公報の実施例２に準じて製造することができる。又、グルタミンを含む芯剤を特許第２９１７７９９号公報及び特許第３１８５２０６号公報に記載の皮膜で、被覆することにより製造することができる。これらの公報の記載は、本明細書の記載に含まれるものとする。なお経口剤の場合、１回の投与により大腸内にグルタミンが１〜５ｇ到達するのに必要なグルタミン量を含有していることが好ましく、例えばグルタミン換算量として１〜３０ｇ程度を投与するのが望ましい。【０００９】
上記経口剤において、芯剤には、グルタミンの外に、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどの賦形剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等の結合剤、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等の崩壊剤などを加えることができる。
さらに飲みやすくするために、上記被覆層の外側に、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等の矯味矯臭剤を含む、又は含まない、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングをしてもよい。本発明の経口固形製剤の製剤化には、その他の配合成分として、通常の経口製剤に用いられる添加剤を使用することができ、特に限定されないが、糖類、澱粉類、結晶セルロース等の賦形剤；結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ｐＨ調整剤；着色剤；糖類、メントール等の矯味剤等を配合することができる。
本発明の炎症性大腸疾患治療薬は、潰瘍性大腸炎、大腸型クローン病や限局性腸炎などの炎症性大腸疾患の治療に好適に用いることができるが、特に潰瘍性大腸炎の治療に用いるのが好ましい。
また本発明の炎症性大腸疾患治療薬は、上記疾患を有する患者に有用であり、特にステロイド剤治療により病態の改善が見られない潰瘍性大腸炎患者、またはステロイド剤治療により症状が残る潰瘍性大腸炎患者に対しても有用である。
次に、実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００１０】
参考例：マウスDSSモデルでのグルタミン注腸投与による薬効試験結果
雄性C57BL/6 Cr Slcマウス8週齢に、５％ＤＳＳ水（デキストラン硫酸ナトリウムを水道水に溶解したもの）を自由飲水させ、潰瘍性大腸炎を発症させた。ＤＳＳ飲水開始1日前より、Ｌ-グルタミンを一回/日注腸投与した。ここで、注腸剤として、０.５％(w/v)カルボキシメチルセルロース−ナトリウムの組成の注腸剤（液）を用いた。
Disease Activity Indexは、HS.Cooperらの報告（Laboratory Investigation 1993;69(2):238）を参考に、体重スコア、血便スコア、下痢スコアの平均値を求めた。DSS飲水開始6日目の結果を図１に示す。
図１の結果から明らかなように、マウスＤＳＳモデルにＬ-グルタミン３０ｍｇ/ｋｇ及び１００ｍｇ/ｋｇ投与したものでは、Ｌ-グルタミンを含まない注腸剤（液）を投与したもの（vehicle）との間に有意差がなかった。つまり、ヒトについて換算した１.８ｇ（３０ｍｇ/ｋｇに対応）や６ｇ（１００ｍｇ/ｋｇに対応）では、潰瘍性大腸炎の治療効果がないであろうことを示している。【００１１】
比較例１
「プレドネマ」（登録商標）注腸剤６０ｍｌにＬ-グルタミン１０ｇを添加し、これを潰瘍性大腸炎患者に注腸投与した。排便回数と下痢回数を測定した。結果を図２に示す。尚、Day1からDay14は「プレドネマ」（登録商標）にて治療を行い、Day15からDay28までＬ-グルタミン１０ｇを添加して調製した「プレドネマ」注腸剤６０ｍｌを注腸投与した。
便の観測から、血便改善効果は認められるものの、図２に示されているように、グルタミンの投与に伴って、排便回数が増大していることがわかる。
実施例１
「プレドネマ」（登録商標）治療により病態の改善が見られない、または症状が残る潰瘍性大腸炎患者に対し、「プレドネマ」（登録商標）注腸剤６０ｍｌにＬ-グルタミン２ｇを添加し、注腸投与した（No.１、２、３、４、６、７、８）。
又、同様の潰瘍性大腸炎患者に対し、滅菌水にＬ-グルタミン２ｇを添加して調製した注腸剤６０ｍｌを注腸投与した（No.５及びNo.９〜１４）。
尚、比較例及び実施例で対象とした潰瘍性大腸炎患者は、経口剤として5-ASA系薬剤(「ペンタサ」（登録商標）または「サラゾピリン」（登録商標）)を用法・用量に従い服用している。
これらの患者について、排便回数、下痢回数及び血便のポイントを測定した。結果を表−１に示す。【００１２】
表−１
2007026742.tif 000002
【００１３】
注）*1：便回数はそれぞれの期間の１日当たりの平均値であり、( )の数字はそのうちの下痢の回数を示す
*2：血便なし；0、少ない：1、多い；3点としてそれぞれの投与期間中の1日当たりの平均値で示した。
*3：データなし
表−１の結果から、全例で血便の改善を認め、Ｌ−グルタミンの投与に伴って排便回数が増大しないばかりではなく、No.４及びNo.５では下痢の改善を認めることができた。
さらに、表−１に示されるように、「プレドネマ」と併用しないグルタミン投与の場合7例中3例について血便が改善する（改善率：４３％）のに対して、グルタミンを抗炎症剤である「プレドネマ」と併用した場合には、7例中7例おいて血便が改善する（改善率：１００％）ので、グルタミンを抗炎症剤である「プレドネマ」と併用すると病態改善率が顕著に上昇することがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】マウスDSSモデルでのグルタミン注腸投与による薬効試験結果（参考例）を示す。
【図２】「プレドネマ」（登録商標）注腸剤６０ｍｌにＬ-グルタミン１０ｇを添加し、潰瘍性大腸炎患者に注腸投与した結果（比較例１）を示す。
【図１】
2007026742.tif 000003
【図２】
2007026742.tif 000004
【国際調査報告】
2007026742.tif 000005
2007026742.tif 000006
2007026742.tif 000007
2007026742.tif 000008