【事件の表示】
　特願２０１５−２２３０６２「性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーターとの組み合わせによるホットフラッシュ、血管運動症状、寝汗、アルツハイマー病、認知機能の喪失、記憶喪失及び痴呆症の治療」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年　３月　３日出願公開、特開２０１６−　２９１０１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２０１０年６月１６日（パリ条約による優先権主張　２００９年６月１６日　（ＵＳ）アメリカ合衆国、２０１０年６月１日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特願２０１２−５１５３００号の一部を、２０１４年（平成２６年）２月１３日に新たな出願とした特願２０１４−０２５１８３号の一部を、２０１５年（平成２７年）１１月１３日に新たな出願としたものであって、平成３０年５月２５日付けで拒絶査定がされた。その後の手続の概要は、以下のとおりである。
　平成３０年１０月　４日提出：審判請求書及び手続補正書　
　平成３０年１２月　６日付け：前置報告書
　平成３０年１２月１９日提出：上申書
　平成３１年　３月　８日提出：上申書
　令和　２年　３月１７日付け：拒絶理由通知（当審合議体）
　令和　２年　９月１８日提出：手続補正書及び意見書
第２　本願発明
　本願の請求項１〜１５に係る発明は、令和２年９月１８日付け手続補正書で補正された特許請求の範囲の請求項１〜１５に記載された事項により特定されたとおりのものと認められ、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。
「a)薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
　b)デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタ-5-エン-3β,17β-ジオール、及び4-アンドロステン-3,17-ジオンからなる群から選択される、少なくとも1種の性ステロイド前駆体と、
　c)ラロキシフェン、LY 335124、LY 326315、アルゾキシフェン(LY 353381)、ピペンドキシフェン(ERA 923)、バゼドキシフェン(TSE 424、WAY 140424)、EM-652、EM-800、EM-652-HCl(アコルビフェン、EM-1538)及びLY 335 563からなる群から選択される、少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと
から成る、寝汗を予防、低減又は排除しながら、閉経後女性において通常存在する乳癌、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクを低減し、骨量減少、骨粗鬆症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満及びアテローム性動脈硬化症を予防するための医薬組成物であって、
　寝汗を予防、低減又は排除しながら、閉経後女性において通常存在する乳癌、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクを低減し、骨量減少、骨粗鬆症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満及びアテローム性動脈硬化症を予防するための前記組成物の使用を指示するパッケージングの形態で提供され、エストロゲンを含まない、医薬組成物。」
　　
第３　拒絶の理由
　令和２年３月１７日付けで当審が通知した拒絶理由は、概略、次のとおりである。
　この出願の請求項１〜１５に係る発明は、その優先日前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明である、下記の引用文献１５に記載された発明、並びに引用文献１５、３、１６〜１８の記載に基いて、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　　　　　　　　　　　　　　　＜引用文献＞
引用文献１５：国際公開第２００９／０２１３２３号
引用文献３：NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY ＆ METABOLISM, 2007, Vol.3 No.8, p.584-593
引用文献１６：特表２００３−５２０８１７号公報
引用文献１７：日本女性心身医学会雑誌 Journal of JSPOG, 2000, Vol.5 No.1, p.38-46
引用文献１８：日本老年医学会雑誌，2003，40巻4号，p.339-340
第４　引用文献の記載及び引用発明
１　引用文献１５及び引用文献１５に記載された発明（引用発明）
（１）引用文献１５（国際公開第２００９／０２１３２３号）の記載
　引用文献１５には、以下の記載がある。引用文献１５は外国語で記載された文献であるので、当審合議体による日本語訳で記載した。また、下線は当審合議体が付した。
（摘記１５ａ）
「【請求項２３】 
　
閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患
性ステロイド前駆体
選択的エストロゲン受容体モジュレータ
（摘記１５ｂ）
「【請求項２４】
　選択的エストロゲン受容体モジュレータが、以下の化学構造
を有する、請求項２１及び２２に記載の方法。」（【請求項２４】）
（摘記１５ｃ）
「【請求項２５】 
　
閉経に起因する症状又は疾患
（２）引用文献１５に記載された発明
　引用文献１５の請求項２３を引用する請求項２５に係る発明（摘記１５ａ及び１５ｃ）を実施する際に、当該発明で投与される有効成分である「性ステロイド前駆体」及び「選択的エストロゲン受容体モジュレータ」を組み合わせた医薬組成物を使用することは自明であるので、引用文献１５には、
「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患を処置する方法及び／又はその症状もしくは疾患を獲得する可能性を低下させるための、性ステロイド前駆体及び選択的エストロゲン受容体モジュレータを組み合わせた医薬組成物であって、
前記性ステロイド前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール及び４−アンドロステン−３，１７−ジオンからなる群から選択され、
前記閉経に起因する症状又は疾患は、骨粗鬆症、膣萎縮、陰門膣の乾燥、性腺機能低下症、性欲減退、皮膚萎縮、結合組織疾患、尿失禁、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮癌、ホットフラッシュ、筋肉量の減少、インスリン抵抗性、疲労、エネルギーの損失、加齢、並びに閉経の身体的な症状及び徴候からなる疾患の群から選択され、
前記処置の必要のある患者に、前記性ステロイド前駆体を循環アンドロゲン代謝産物のレベルを上昇させる治療量で投与し、そして、閉経後の女性に通常存在する乳癌及び子宮癌のリスクを低下させるため、並びに骨減少、脂肪蓄積及び２型糖尿病を予防するために、治療有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータを投与する、医薬組成物。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認める。
２　引用文献３（NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY ＆ METABOLISM, 2007, Vol.3 No.8, p.584-593）の記載
　引用文献３には、以下の記載がある。引用文献３は外国語で記載された文献であるので、当審合議体による日本語訳で記載した。ただし、図面及び表については一部のみ日本語訳を記載した。また、下線は当審合議体が付した。
（摘記３ａ）
「
従来のホルモン補充療法の使用に関する懸念を回避するために、性ステロイド形成の組織標的前駆体であるデヒドロエピアンドロステロンは、SERMと組み合わせて乳がんと子宮がんを同時に予防する生理学的組織標的ホルモン補充の希望を提供します
（摘記３ｂ）
「女性は現在、成人の生涯の半分を閉経後に過ごしているため、女性の健康イニシアチブ（WHI）5及びMillion Women6の研究に見られる乳がん発生のリスクの増加を欠く、
従来のホルモン補充療法（HRT）の安全な代替手段
エストロゲン及びエストロゲンとプロゲスチンとの組合せ（すなわち従来のHRT）
・・・閉経に関しては、おそらくこれらのホルモンを必要とする組織を標的としたエストロゲンとアンドロゲンを提供するという目的を実現するための最良の希望は、
適切なレベルで、非常に特異的なSERMと、一部の組織でのみアンドロゲン及び／又はエストロゲンに変換される化合物であるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）とを組み合わせることです
このようなターゲティングは、他の組織の性ステロイドへの曝露を回避し、WHI5及びMillion Women6の研究で見られる悪影響を回避します。
SERMとDHEAの組み合わせは、乳がんと子宮がんのリスクを低下させると同時に、骨、脂肪組織、ブドウ糖とインスリンの代謝、コレステロール値、筋肉、膣、皮膚に複合的な利益をもたらす可能性があります
（摘記３ｃ）
「
」（p.587の「図2  骨粗鬆症又は乳がんにおいて現在使用中又は開発中の選択的エストロゲン受容体モジュレーターの構造。チェーン内の炭素の数は、「n = 1」又は「n = 2」で示されます。」）
（摘記３ｄ）
「従来のHRTを使用したWHI研究5で示された問題を回避するには、組織特異的抗エストロゲン又はエストロゲン（組織に応じて）化合物（SERM）を、閉経周辺期及び閉経後における組織標的アンドロゲン及びエストロゲン補充療法と組み合わせて使用することが論理的と思われます。
この戦略は、各組織の各細胞でアンドロゲンとエストロゲンの生理学的バランスを維持し、同時に乳がんと子宮がんを予防するための最良の方法、又はおそらく唯一の方法である可能性があります。 このような目的は、SERMとDHEAを組み合わせることで実現可能に達成できます27,32
（p.590右欄34〜46行）
（摘記３ｅ）
「
」（p.591の「表１　SERM又はDHEAのみ、及びそれらの組み合わせの観察又は予想される効果」、「略語：DHEA，デヒドロエピアンドロステロン; SERM，選択的エストロゲン受容体モジュレーター」）。
（摘記３ｆ）
「
SERMとDHEAの組み合わせで達成された組織標的ホルモン補充療法
組織標的HRT−アコルビフェン又はDHEAと組み合わせた同等の特性を持つ別のSERMを使用−を開発して、これらのホルモンを必要とする組織に組織標的生理学的ホルモン補充を提供できる生理学的レベルのステロイド形成酵素を有する組織でのみ性ステロイド補充療法を提供する
（p.592左欄12〜30行）
３　引用文献１６（特表２００３−５２０８１７号公報）に記載された事項
　引用文献１６には、以下の記載がある。なお、下線は当審合議体が付した。
（摘記１６ａ）
「【請求項９】骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、アルツハイマー病、インシュリン抵抗性、糖尿病、筋肉量の損失、肥満、ホルモン補充療法によって起こる膣出血、およびホルモン補充療法によって起こる乳房痛から成る群より選択された症状を治療するか、または該症状に罹る危険性を低下する方法であって、治療上有効量のエストロゲンまたはそのプロドラッグを前記除去または低下を必要とする患者に投与すると共に、治療上有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはそのプロドラッグを該患者に投与する工程から成り、前記モジュレータは前記エストロゲンとは異なる化合物であり、
前記方法はさらに、
　併用療法の一部として、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール、アンドロゲン薬、テストステロン、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、および前記追加薬剤の任意のプロドラッグから成る群より選択された治療上有効量の少なくとも１つの追加薬剤を投与する工程を含む方法。」（【請求項９】）
（摘記１６ｂ）
「我々が試験すると共にＳＥＲＭとして機能することを見出した非ステロイド性抗エストロゲンには、
ＥＭ−８００
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
ラロキシフェン
ＬＹ ３５３ ３８１
ＬＹ ３３５ ５６３
ＴＳＥ ４２４
（摘記１６ｃ）
「他方で、
本発明のＳＥＲＭ（より詳細には、ＥＭ−６５２．ＨＣｌファミリーのもの）は、実施例９に示されるように脳関門を通過することができない
【００５０】
エストロゲンおよびＳＥＲＭの併用の全体的な付加的利益
　女性が閉経期に医師に相談する主な理由は、のぼせの発生であり、これはエストロゲン補充療法によって解消されることがよく知られている問題である。のぼせの原因となる部位は中枢神経系（ＣＮＳ）であり、
ＥＭ−６５２はＣＮＳにほとんど入ることができない
のぼせを防止すると予想される
ＥＭ−６５２
（摘記１６ｄ）
「【０１０２】
　本発明の１つの好ましいＳＥＲＭとして、・・・
ラロキシフェン
ＬＹ３３５５６３
ＬＹ３５３３８１（アルゾキシフェン（Ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）
ＴＳＥ４２４
ＬＹ３３５１２４およびＬＹ３２６３１５
（摘記１６ｅ）
「【０１９３】 
（実施例９）
　１４Ｃ−ＥＭ−８００（２０ｍｇ／ｋｇ）の一回の経口用量後の、雌ラットの脳における放射能
　実施例９は、
１４Ｃ−ＥＭ−８００（２０ｍｇ／ｋｇ）の一回の経口用量の後の、ラットの脳における放射能を示す
２時間目では、脳の放射能は肝臓の放射能より４１２低く、子宮の放射能より２１倍低く、全血の放射能より８．４倍低く、血漿より１３倍低かった
４　引用文献１７（日本女性心身医学会雑誌 Journal of JSPOG, 2000, Vol.5 No.1, p.38-46）に記載された事項
　引用文献１７には以下の事項が記載されている。
（摘記１７ａ）
「更年期女性の精神・心理症状の特徴−45歳から65歳までの長野・大阪女性の健康実態調査から−」（文献タイトル）
（摘記１７ｂ）
「本研究では，更年期女性が体験する症状を図１ような概念枠組みで構成し，更年期女性が体験する精神症状と特徴を明らかにすること，さらには精神的症状が主にどのような因子によって影響を受けているかを明らかにすることを目的とした。」
（p.39左欄15〜20行）
（摘記１７ｃ）
「
・・・
・・・
」（p.40の表１）
５　引用文献１８（日本老年医学会雑誌，2003，40巻4号，p.339-340）には以下の事項が記載されている。
（摘記１８ａ）
「３）副腎アンドロゲンdehydroepiandrosterone(DHEA)の抗老化作用」（文献タイトル）
（摘記１８ｂ）
「
」（p.40右欄の図２）
第５　対比　
　本願発明と引用発明を対比する。
１　上記「第１」で説示した本願発明は、以下のとおりである。
「a)薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
　b)デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタ-5-エン-3β,17β-ジオール、および4-アンドロステン-3,17-ジオンからなる群から選択される、少なくとも1種の性ステロイド前駆体と、
　c)ラロキシフェン、LY 335124、LY 326315、アルゾキシフェン(LY 353381)、ピペンドキシフェン(ERA 923)、バゼドキシフェン(TSE 424、WAY 140424)、EM-652、EM-800、EM-652-HCl(アコルビフェン、EM-1538)およびLY 335 563からなる群から選択される、少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと
から成る、寝汗を予防、低減又は排除しながら、閉経後女性において通常存在する乳癌、子宮癌および子宮内膜癌のリスクを低減し、骨量減少、骨粗鬆症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満およびアテローム性動脈硬化症を予防するための医薬組成物であって、
寝汗を予防、低減又は排除しながら、閉経後女性において通常存在する乳癌、子宮癌および子宮内膜癌のリスクを低減し、骨量減少、骨粗鬆症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満およびアテローム性動脈硬化症を予防するための前記組成物の使用を指示するパッケージングの形態で提供され、エストロゲンを含まない、医薬組成物。」
２　また、上記「第４　１（２）」で説示した引用発明は、以下のとおりである。
「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患を処置する方法及び／又はその症状もしくは疾患を獲得する可能性を低下させるための、性ステロイド前駆体及び選択的エストロゲン受容体モジュレータを組み合わせた医薬組成物であって、
前記性ステロイド前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール及び４−アンドロステン−３，１７−ジオンからなる群から選択され、
前記閉経に起因する症状又は疾患は、骨粗鬆症、膣萎縮、陰門膣の乾燥、性腺機能低下症、性欲減退、皮膚萎縮、結合組織疾患、尿失禁、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮癌、ホットフラッシュ、筋肉量の減少、インスリン抵抗性、疲労、エネルギーの損失、加齢、並びに閉経の身体的な症状及び徴候からなる疾患の群から選択され、
前記処置の必要のある患者に、前記性ステロイド前駆体を循環アンドロゲン代謝産物のレベルを上昇させる治療量で投与し、そして、閉経後の女性に通常存在する乳癌及び子宮癌のリスクを低下させるため、並びに骨減少、脂肪蓄積及び２型糖尿病を予防するために、治療有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータを投与する、医薬組成物。」
３　引用発明における「デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール及び４−アンドロステン−３，１７−ジオンからなる群から選択され」る「性ステロイド前駆体」は、本願発明の「b)デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタ-5-エン-3β,17β-ジオール、及び4-アンドロステン-3,17-ジオンからなる群から選択される、少なくとも1種の性ステロイド前駆体」に相当する。
　引用発明における「骨粗鬆症、膣萎縮、陰門膣の乾燥、性腺機能低下症、性欲減退、皮膚萎縮、結合組織疾患、尿失禁、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮癌、ホットフラッシュ、筋肉量の減少、インスリン抵抗性、疲労、エネルギーの損失、加齢、並びに閉経の身体的な症状及び徴候からなる疾患の群から選択され」る「閉経に起因する症状又は疾患」を「処置する方法及び／又はその症状もしくは疾患を獲得する可能性を低下させるため」という用途は、
乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、骨粗鬆症及びインスリン抵抗性を獲得する可能性を低下させるためという用途を含む
閉経後女性において通常存在する乳癌、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクを低減し、骨粗鬆症及びインスリン抵抗性を予防するため
　引用発明における「閉経後の女性に通常存在する乳癌及び子宮癌のリスクを低下させるため、並びに骨減少、脂肪蓄積及び２型糖尿病を予防するため」という用途は、本願発明における、
閉経後の女性に通常存在する乳癌及び子宮癌のリスクを低減し、骨量減少及び糖尿病を予防するため
　そして、引用文献１５の請求項２３及び２５の記載からみて、引用発明は、エストロゲンを含まない医薬組成物であるといえる。
４　上記１〜３から、本願発明と引用発明とは、
「デヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、アンドロスタ-5-エン-3β,17β-ジオール、及び4-アンドロステン-3,17-ジオンからなる群から選択される、少なくとも1種の性ステロイド前駆体と、
選択的エストロゲン受容体モジュレーターとを含む、閉経後女性において通常存在する乳癌、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクを低減し、骨量減少、骨粗鬆症、インスリン抵抗性及び糖尿病を予防するための、エストロゲンを含まない医薬組成物。」の発明である点で一致し、以下の点で相違する。
（相違点１）本願発明は、さらに、
寝汗を予防、低減又は排除しながら、高血圧症、肥満及びアテローム性動脈硬化症を予防するもの
（相違点２）本願発明では、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」がラロキシフェン、LY 335124、LY 326315、アルゾキシフェン(LY 353381)、ピペンドキシフェン(ERA 923)、バゼドキシフェン(TSE 424、WAY 140424)、EM-652、EM-800、EM-652-HCl(アコルビフェン、EM-1538)及びLY 335 563からなる群から選択される、少なくとも1種であることが特定されているのに対し、引用発明は上記特定がされていない点。
（相違点３）本願発明では、医薬組成物が「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体」を含み、「寝汗を予防、低減又は排除しながら、閉経後女性において通常存在する乳癌、子宮癌及び子宮内膜癌のリスクを低減し、骨量減少、骨粗鬆症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満及びアテローム性動脈硬化症を予防するための前記組成物の使用を指示するパッケージングの形態で提供され」ることが特定されているのに対し、引用発明は上記特定がされていない点。
第６　判断　
　上記「第５　４」で説示した相違点１〜３について、判断する。
１　相違点１について
　引用発明における用途は、「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患を処置する方法及び／又はその症状もしくは疾患を獲得する可能性を低下させるための」という用途を含むので、当業者は、引用発明の医薬組成物を投与することによって、上記「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患」に相当する各種の症状又は疾患を獲得する可能性が低下することを、当然に期待するといえる。
　そして、引用文献１７には、上記「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患」に相当する血管運動系不快症状のカテゴリーに「急に汗が出る、ほてりがある、寝汗をかく」が記載されており（摘記１７ｃ）、ほてり（すなわち引用発明における「ホットフラッシュ」）が上記「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患」に含まれていることを考慮すると、引用発明の上記「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患」として、ホットフラッシュ（すなわち摘記１７ｃの「ほてり」）と同様に血管運動系不快症状のカテゴリーに含まれる「寝汗」を対象として、引用発明の医薬組成物をさらに「寝汗を予防、低減又は排除」するために用いることを、当業者は自然に想起し得たといえる。
　また、引用文献３の記載から、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）と選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）とを組み合わせた療法は、エストロゲン及びエストロゲンとプロゲスチンの組合せである従来のホルモン補充療法（HRT）の安全な代替手段であり、HRTによる悪影響を回避しつつ、乳がんと子宮がんのリスクを低下させると同時に、骨、脂肪組織、ブドウ糖とインスリンの代謝、コレステロール値、筋肉、膣、皮膚に複合的な利益をもたらす可能性があることは本願優先日当時の周知事項である（摘記３a〜３ｆ）。
　そして、引用文献１６には、上記HRTと同様にエストロゲン投与を含む療法が「骨粗鬆症、・・・
アテローム性動脈硬化症
高血圧
肥満
アテローム性動脈硬化症
高血圧
肥満
　そうすると、当業者は、引用発明、並びに引用文献３、１６〜１８の記載から、引用発明の医薬組成物を、さらに「寝汗を予防、低減又は排除しながら」上記「骨粗鬆症、・・・
アテローム性動脈硬化症
高血圧
肥満
２　相違点２について
　引用文献３には、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）と組み合わせて用いる選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）として、ラロキシフェン（Raloxifene）、アルソキシフェン（Arzoxifene）、ピペンドキシフェン（Pipendoxifene）、バゼドキシフェン（Bazedoxifene）及びアコルビフェン（Acolbifene）等が公知であることが記載されている（摘記３ａ〜ｃ）。
　また、引用文献１５には、アコルビフェン(EM-652.HCl；EM-1538)が選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）として公知であることが記載されており（摘記１５ｂ）、引用文献１６には、
ＥＭ−８００
ＥＭ−６５２．ＨＣｌ
ラロキシフェン
ＬＹ ３５３ ３８１
ＬＹ ３３５ ５６３
ＴＳＥ ４２４等
ＥＭ−６５２（摘記１６ｃ）、ラロキシフェン、ＬＹ３３５５６３、ＬＹ３５３３８１（アルゾキシフェン（Ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ４２４
ＬＹ３３５１２４およびＬＹ３２６３１５等
　そうすると、引用発明における選択的エストロゲン受容体モジュレータとして、引用文献３、１５及び１６に記載されている公知の化合物を、適宜選択して用いることに、当業者が格別の創意工夫を要したとは認められない。
３　相違点３について
　医薬組成物を調製する際に「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体」を用いることは自明である。また、医薬組成物を提供する際に、当該医薬組成物の使用を指示するパッケージングの形態で提供することは、当業者が適宜なし得た事項にすぎない。
４　以上１〜３のとおり、引用発明を上記相違点１〜３の発明特定事項を備えたものとすることは、引用発明、及び引用文献１５、３、１６〜１８の記載から、当業者が容易に想到し得たといえる。
５　本願発明の効果について
　本願明細書における実施例に記載された事項について、検討する。
（１）実施例１（【０１３０】〜【０１４８】、【図３】、【図４】及びTable 3）には、卵巣切除ヌードマウスにおいてヒト乳癌細胞株ZR-75-1によって形成される腫瘍異種移植片の成長に対して、性ステロイド前駆体であるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）単独、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であるEM-800単独、DHEAとEM-800（SERM)との併用のいずれにおいてもエストロン（E1）刺激ZR-75-1腫瘍サイズの減少が確認されたことが記載されているが、当該結果は、DHEA及びEM-800（SERM)が乳癌を悪化させない作用を確認したものであり、引用文献１５、３及び１６の記載から当業者が予測し得たものにすぎない。
（２）実施例４（【０１６５】〜【０１７８】、Table 5〜8）には、卵巣除去雌ラットにおける骨量減少、血清脂質及び全身脂肪に対する予防効果について、DHEAとEM-652.HCl（SERM）との併用により、骨量減少予防効果（Table 5）及び総体脂肪率減少効果、血清脂質減少孤効果、及び血清アルカリホスファターゼ活性（ALP：骨形成及び骨代謝回転のマーカー）上昇効果（Table 7）が確認されたことが記載されているが、これらの効果はいずれも引用文献１５、３、１６及び１８の記載から当業者が予測し得たものにすぎない。
（３）実施例５（【０１７９】〜【０１８５】、Table 9）には、卵巣除去雌ラットにおいて、DHEAとEM-652.HCl（SERM）との併用、DHEAとTSE-424（SERM）との併用、DHEAとERA-923（SERM）との併用のいずれの場合でも骨量減少の予防効果（Table 9）が確認されたことが記載されているが、これらの効果はいずれも引用文献１５、３、１６及び１８の記載から当業者が予測し得たものにすぎない。
（４）実施例９（【０２１２】〜【０２１４】、Table 13 、Table 14）には、ラットに経口投与した後のEM-800（SERM）が脳内に移行する量が少ないことを示す実験結果が記載されている。
　しかし、当該結果は、引用文献１６の実施例９（摘記１６ｅ）で示された、ラットにEM-800(SERM)を経口投与した場合にEM-800(SERM)が脳内に移行する量が肝臓、子宮、全血及び血漿に移行する量よりも大幅に低かったという実験結果と同等の結果であり、当業者が予測しえない格別顕著な効果であるとはいえない。
　なお、引用文献１６には、EM-652(SERM)が中枢神経系（CNS)にほとんど入ることができないことも記載されている（摘記１６ｃ）。
（５）実施例１０（【０２１５】〜【０２３７】、Table 15〜21）でDHEAを単独投与した臨床試験ERC-205では、閉経後女性の血管運動症状（ホットフラッシュ）に対するDHEAの効果が評価され、上記臨床試験では、中等度から重度のホットフラッシュ又は全ホットフラッシュの総数の有意な減少、及びホットフラッシュ週別重み付重症度スコアの有意な減少によって評価されるように、血管運動症状軽減のための50mgのDHEA治療の効力が明らかになったという結果が確認されている（【０２３０】）。
　ここで、上記臨床試験におけるホットフラッシュの応答評価項目には「３　重度＝活動停止を必要とする、発汗を伴う熱感。これは、
寝汗を含む
上記DHEA治療により「寝汗」の症状に対してどの程度の効果が奏されたのかは不明である
　そして、引用文献３に記載のように、DHEAがホットフラッシュに対して有益な作用を有することは本願優先日当時に既に知られていたのであるから（摘記３ｅの「Table 1」の3行目「Hot flashes」で「Effect of DHEA」は「Beneficial55」と記載されている。）、上記臨床試験で得られた、ホットフラッシュに対するDHEA治療の効果は既に知られていた効果を確認したものにすぎず、格別顕著な効果であるとはいえない。
（６）そして、本願明細書には、
本願発明の性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）とを組み合わせた医薬組成物
　
　以上のように、上記（１）〜（５）の実施例、及びその他の実施例で示された結果は、いずれも引用発明、及び引用文献１５、３、１６〜１８の記載から当業者が予測し得た程度のものにすぎず、本願発明により、引用発明、及び引用文献１５、３、１６〜１８の記載から当業者が予測し得ない、格別顕著な効果が得られたとはいえない。
６　請求人の主張について
　請求人は、令和２年９月１８日付け意見書において、以下の（１）〜（４）の主張をしているが、以下に説示するとおり、これらの主張を検討しても、上記１〜５で説示した進歩性の判断は否定されない。なお、「参考資料」は、上記意見書と同日に提出された参考資料を意味する。
（１）当審合議体は、引用文献１６に記載されているエストロゲンを性ステロイド前駆体と考えて、それ故、引用文献１６は、ＳＥＲＭ／性ステロイド前駆体の組み合わせを記載していると誤って結論付けている。エストロゲンが存在しない本願発明とは対照的に、引用文献１６に記載された発明はエストロゲンが必須の要素であり、結論として、引用文献１６に記載された前臨床データは、骨粗しょう症や肥満などの更年期症状の治療のためのＳＥＲＭ＋エストロゲン＋性ステロイド前駆体の組み合わせにおいて、エストロゲンが必須の成分であることを示している。
　そこで、上記主張について検討する。
　当審合議体が、上記「１」で「引用文献１６には、上記HRTと同様にエストロゲン投与を含む療法が「骨粗鬆症、・・・
アテローム性動脈硬化症
高血圧
肥満
　そして、引用発明、及び引用文献３、１６〜１８の記載から、本願発明と同様にエストロゲンを含まない医薬組成物である引用発明を、さらに「寝汗を予防、低減又は排除しながら」「骨粗鬆症、・・・
アテローム性動脈硬化症
高血圧
肥満
（２）引用文献１５の請求項２３は、性ステロイド前駆体がアンドロゲン代謝産物の循環レベルを増加させる治療量で投与されるように限定されているが、本願発明はこの限定を含むものではない。寝汗の治療におけるＤＨＥＡの効果的な投与量は、アンドロゲン代謝物の循環レベルを増加させるのに観察することができる投与量よりずっと低い可能性がある。
　そこで、上記主張について検討する。
　本願発明では、性ステロイド前駆体の治療量は特定されておらず、アンドロゲン代謝産物の循環レベルを増加させる治療量は除外されていないのであるから、性ステロイド前駆体の治療量は引用発明との相違点ではない。
　また、請求人は、寝汗の治療におけるＤＨＥＡの効果的な投与量はアンドロゲン代謝物の循環レベルを増加させるのに観察することができる投与量よりずっと低い可能性がある旨を主張しているが、本願明細書にはこのような記載はなく、請求人は当該主張の根拠となる証拠を提示しておらず、このような本願優先日当時の技術常識があるともいえない。
（３）本願の審査の過程で繰り返し申し述べてきたように、ホットフラッシュと寝汗が区別可能な血管運動症状である（参考資料１〜６）。
　また、参考資料７には、ＳＥＲＭはホットフラッシュの原因となることが知られていることが記載され、参考資料８では、ＳＥＲＭは、そして恐らく寝汗の原因となる可能性が示唆されている。その結果、性ステロイド前駆体のホットフラッシュに対するプラス効果（本願明細書の実施例１０のDHEAを投与した臨床試験、プラセボ群による最初の証明）をＳＥＲＭで相殺しない唯一の方法（乳がん、子宮がん、子宮内膜がんのリスクを軽減、出願当初の請求項２５）は、ＳＥＲＭが有意なレベルで脳に到達しないことを証明することである（本願明細書の実施例９）。本願発明では、ＳＥＲＭグループは、アコルビフェンに非常に近い化合物に限定されており、参考資料は、いくつかのＳＥＲＭとその代謝物が、ＳＥＲＭが投与されたときに脳内の有意なレベルで見られることをサポートしている。
　そこで、上記主張について検討する。
ア　参考資料６（Annals of Human Biology, January-February, 2006, Vol.33 No.1, p.4-16）には「ホットフラッシュを経験する女性は必ずしも寝汗を報告するわけではなく、ホットフラッシュに関連する変数は必ずしも寝汗に関連する変数と同じではなく、逆もまた同様である。」（p.12の下から3行〜最下行）という記載がある。
　しかし、参考資料６に「主な目的：この研究の目的は、ホットフラッシュ(hot flashes)と寝汗(night sweats)の決定要因、閉経期以降のホルモン変化に関連する2つの血管運動症状を特定することでした。」（p.4の「Abstract Primary Objective・・・the menopause transtition.」）と記載されているように、参考文献６はホットフラッシュと寝汗がいずれも血管運動症状であるという前提で記載されたものであるから、ホットフラッシュと寝汗とが区別可能な症状であることを考慮しても、上記「１」で説示した「引用発明の上記『閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患』として、ホットフラッシュ（すなわち摘記１７ｃの「ほてり」）と同様に血管運動系不快症状のカテゴリーに含まれる『寝汗』を対象として、引用発明の医薬組成物を『寝汗を予防、低減又は排除』するために用いることを、当業者は自然に想起し得たといえる。」とした判断に、誤りはない。
　また、参考資料１〜５は、いずれも本願優先日後に公開された文献であって本願優先日当時の技術常識を示すものではなく、上記「引用発明の上記『閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患』として、・・・引用発明の医薬組成物を『寝汗を予防、低減又は排除』するために用いることを、当業者は自然に想起し得たといえる。」とした判断に影響しない。
イ　参考資料７（Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, 2011, Vol.18 No.5, p.477-479）には、SERMであるバゼドキシフェン(BZA)療法は大規模な第３相臨床試験ではホットフラッシュの増加と関連していたこと（p.478右欄の最終段落）等が記載され、参考資料８（Am Fam Physician, 2003 Oct 1, Vol.68 No.7, p.1264）には、ラロキシフェンやタモキシフェン等の選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)の添付文書に一般的な副作用としてホットフラッシュや寝汗が記載されていること（本文第４段落の第２文）等が記載されている。
　しかし、参考資料７及び８はいずれもSERM単独投与の場合に生じる副作用について記載したものであり、参考資料７は本願優先日後に公開された文献であって本願優先日当時の技術常識を示すものではない。参考文献７及び８には、DHEAのような性ステロイド前駆体とSERMとを組み合わせて投与した場合に副作用としてホットフラッシュや寝汗が生じるという趣旨の記載や示唆はなく、このような本願優先日当時の技術常識があったともいえない。
　そして、上記「１」で説示したように、引用発明における「閉経後の女性において閉経に起因する症状もしくは疾患」は「ホットフラッシュ」を含むのであるから、上記「閉経後の女性において閉経に起因する症状又は疾患」として、ホットフラッシュ（すなわち摘記１７ｃの「ほてり」）と同様に血管運動系不快症状のカテゴリーに含まれる「寝汗」を対象として、引用発明の医薬組成物をさらに「寝汗を予防、低減又は排除」するために用いることに、特段の支障があるとはいえない。
ウ　さらに、引用文献１６において、ラットにEM-800(SERM)を経口投与した場合、EM-800(SERM)が脳内に移行する量が、肝臓、子宮、全血及び血漿に移行する量よりも大幅に低かったことを示す実験結果（摘記１６ｅの実施例９）が示され、さらに「のぼせの原因となる部位は中枢神経系（ＣＮＳ）であり、
EM-652は中枢神経系（CNS)にほとんど入ることができないので
のぼせを防止すると予想される
エ　また、上記「５（４）」で説示したように、本願明細書の実施例９で示された、ラットに経口投与した後のEM-800(SERM)が脳内に移行する量が少ないことを示す実験結果は、引用文献１６の実施例９（摘記１６ｅ）でラットにEM-800(SERM)を経口投与した場合に示された結果と同等の結果であって当業者が予測しえない格別顕著な効果であるとはいえない。
　そして、上記「５（５）」で説示したように、
DHEAがホットフラッシュに対して有益な作用を有することは本願優先日当時に既に知られていたのであるから
オ　なお、上記「５（６）」で説示したように、本願明細書には、
本願発明の性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）とを組み合わせた医薬組成物
（４）本願発明の組み合わせによる有益な前臨床データは、出願人の特許出願で利用でき（参考資料９〜１１）、更に、２０１０年より前に発行された５つの参考資料（参考資料１２〜１６）でも利用可能である。これらのデータは、更年期症状に関連しているが、特にホットフラッシュには関連していないが、参考資料１４には、参考資料１４の表１において、ＬＨ値は、ＤＨＥＡ／ＥＭ−８００の組み合わせで最も低いものであることが記載され、（視床下部（脳内）のアンドロゲン及びエストロゲンによって阻害される黄体形成ホルモン（ＬＨ）が、ＥＭ−８００（アコルビフェンのプロドラッグ）によって刺激されないことを示している。
　参考資料１７及び１８は、体熱感と黄体形成ホルモンとの間に重要な関連があることをかなり裏付けていること、高いＬＨ値は、閉経後の女性のホットフラッシュの発生率に関連していること、参考資料１９はまた、寝汗と黄体形成ホルモンの間接的な関係もサポートしており、要約すると、本出願人は、前臨床モデルのＤＨＥＡ／ＥＭ−８００の組み合わせでＬＨの最低レベルが予期せず得られることを発見した（表２を参照。参考資料１５の表１も併せて参照。）。ＬＨの高レベルが血管運動症状（ホットフラッシュや寝汗など）に関連していることに関する知見により、本願発明の進歩性と実施可能性要件はサポートされている。
　
　そこで、上記主張について検討する。
　請求人が提示した参考資料９〜１１、１２〜１６は、本願明細書の実施例で示された結果に関連するものであるが、これらの資料に記載された事項を参酌しても、上記１〜５で説示した進歩性の判断は否定されない。
　また、請求人が主張する、血管運動症状（ホットフラッシュや寝汗など）と黄体形成ホルモン又はＬＨ値との関連性について（参考資料１７〜１９）は、いずれも本願の出願当初明細書に記載された事項ではないので参酌することはできず、仮に参酌したとしても、上記１〜５で説示した進歩性の判断は否定されない。
　なお、請求人は、「本出願人は、前臨床モデルのＤＨＥＡ／ＥＭ−８００の組み合わせでＬＨの最低レベルが予期せず得られることを発見した（表２を参照。参考資料１５の表１も併せて参照。）」と主張しているが、本願明細書に記載の表２及び参考資料１５(OBESITY RESEARCH, 2003, Vol.11, No.3, p.477-490)にはＬＨ値に関する記載はない。そして、参考資料１２(Endocrinology, 1997, Vol.138, No.10, p.4435-4444)の図８(Fig.8)、及び参考資料１４ (Journal of Endocrinology, 1998, Vol.157, p.433-442)の表１(Table 1)に記載されているように、DHEAとEM-800との組み合わせ投与によりＬＨレベルが低下することは、本願優先日当時に既に知られていた事項である。
　以上のとおり、上記（１）〜（４）の主張を検討しても、上記１〜５で説示した進歩性の判断は否定されない。
７　以上のとおり、本願発明は、引用発明、及び引用文献１５、３、１６〜１８の記載に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
第７　むすび
　以上のとおり、本願発明（請求項１に係る発明）は、引用発明（引用文献１５に記載された発明）、及び引用文献１５、３、１６〜１８の記載に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。