(57)【要約】一般式（１）2007066705.tif 000061（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれか一方が脱離基を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体である。
2007066705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2007066705.tif 000048
（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれか一方が脱離基を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項２】
前記脱離基が一般式（２）−一般式（６）
2007066705.tif 000049
（式中、Ｒ３が置換基を有していてもよいアリール基、および置換基を有していてもよい複素環残基のいずれかであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれが、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および電子吸引基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ４−Ｒ８の置換基のうち隣接する２つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。）のいずれかである、請求項１記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がＯＲ１０であり、Ｒ２がＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子を除く、請求項１記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項４】
Ｒ１０が、置換基を有していてもよいアルキル基、および置換基を有していてもよいアリール基のいずれかであり、
Ｒ１１が、置換基を有していてもよいアリール基である、請求項３記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項５】
前記置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項６】
前記Ｒ１０の置換基を有していてもよいアルキル基が、一般式（７）
2007066705.tif 000050
（式中、Ｒ１２が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ１３が、水素原子、および一般式（８）
2007066705.tif 000051
（式中、ｎ１が０−４の整数を、ｎ２が０および１のいずれかを、ｎ３が０−４の整数を、Ｘ１がアミド基およびアルケニル基のいずれかを、Ｘ２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを、Ｒ１４が水素原子および低級アルキル基のいずれかを表す。）のいずれかを表す。）である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項７】
カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、および−ＳＯ２ＮＲ２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかである、請求項５または６記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項８】
前記Ｒ１２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、およびアミド基からなる群より選択される少なくとも１つの基である、請求項６記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項９】
前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかにより置換されていてもよいアルキル基、電子吸引基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１０】
前記置換基を有してもよいアリール基が、置換基を有してもよいフェニル基である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１１】
前記置換基を有してもよいフェニル基が、一般式（９）
2007066705.tif 000052
（式中、Ｙ１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ２が、カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、ならびにカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ１とＹ２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）である、請求項１０記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１２】
電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＰＯ（ＯＲ’）２、および−ＮＯ２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が前記と同じ意味を表す、請求項９または１１記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１３】
カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、および−ＳＯ２ＮＲ”２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかである、請求項９または１１記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１４】
一般式（１０）
2007066705.tif 000053
（式中、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｘ２、Ｙ１、およびｎ３が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１５】
一般式（１１）
2007066705.tif 000054
（式中、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｘ２、Ｙ１、ｎ１、およびｎ３が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１６】
一般式（１２）
2007066705.tif 000055
（式中、Ｒ１５が低級アルキル基を表し、Ｗが、一般式（１３）−一般式（１６）
2007066705.tif 000056
のいずれかを表し、Ｒ１６が、水素原子および低級アルキル基のいずれかを表し、Ｙ１およびＹ２が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１７】
一般式（１７）
2007066705.tif 000057
（式中、Ｒ１２およびＹ１が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１８】
一般式（１８）
2007066705.tif 000058
（式中、Ｙ１およびＹ２が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１９】
一般式（１９）
2007066705.tif 000059
（式中、Ｍがアルカリ金属を表し、Ｒ１７が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコシキカルボニル基を表す。）で示される、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸の金属塩。
【請求項２０】
一般式（２０）
2007066705.tif 000060
（式中、Ｒ１８が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、Ｒ１７が前記と同じ意味を表す。）で示される、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル。
【請求項２１】
請求項１記載の一般式（１）で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を２−アミノ−４−ホスホノブタン酸から製造する過程において、
請求項１９記載の一般式（１９）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸の金属塩を結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【請求項２２】
請求項１記載の一般式（１）で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を２−アミノ−４−ホスホノブタン酸から製造する過程において、
請求項２０記載の一般式（２０）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【請求項２３】
請求項２０記載の一般式（２０）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離する製造過程において、
エーテル系溶媒を用いることを特徴とする、請求項２２記載のホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ホスホン酸ジエステル誘導体とその製造方法に関し、特にたとえば、ＧＧＴ（γ−グルタミルトランスペプチターゼ（γ−Ｇｌｕｔａｍｙｌｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ））阻害剤に用いられる、ホスホン酸ジエステル誘導体とその製造方法に関する。
関連技術
本願発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、文献未記載の新規な化合物である。
また、ＧＧＴ阻害剤としてアシビシン（ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：１９９４  ｂｙ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．２６９巻、Ｎｏ．３４、ｐ２１４３５−２１４３９、１９９４年８月２６日発行）が一般的に用いられている。このアシビシンは、ＧＧＴに対してだけ作用するわけではなく、生体内の他の酵素にも作用することが知られている。
別のＧＧＴ阻害剤としてγ−ボロノグルタミン酸（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年発行、４０巻、ｐ５８０４−５８１１）も知られている。しかし、γ−ボロノグルタミン酸は可逆的阻害剤であるため、γ−ボロノグルタミン酸をＧＧＴ阻害剤として実用化することは難しい。
発明の概要
それゆえに、この発明の主たる目的は、新規なホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法を提供することである。
この発明のその他の目的は、生体内の酵素の中でもＧＧＴに選択的に作用し、ＧＧＴを不可逆的に失活させる阻害活性をもったホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法を提供することである。
請求項１の発明は、一般式（１）
2007066705.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれか一方が脱離基を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体である。
請求項１９の発明は、一般式（１９）
2007066705.tif 000004
（式中、Ｍがアルカリ金属を表し、Ｒ１７が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコシキカルボニル基を表す。）で示される、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸の金属塩である。
請求項２０の発明は、一般式（２０）
2007066705.tif 000005
（式中、Ｒ１８が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、Ｒ１７が前記と同じ意味を表す。）で示される、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステルである。
請求項２１の発明は、請求項１記載の一般式（１）で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を２−アミノ−４−ホスホノブタン酸から製造する過程において、請求項１９記載の一般式（１９）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸の金属塩を結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法である。
請求項２２の発明は、請求項１記載の一般式（１）で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を２−アミノ−４−ホスホノブタン酸から製造する過程において、請求項２０記載の一般式（２０）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法である。
この発明によれば、一般式（１）で示されるホスホン酸ジエステル誘導体は、生体内の酵素の中でもＧＧＴを選択的に不活性化し、かつＧＧＴを不可逆的に失活させることができる。
この発明の上述の目的，その他の目的，特徴および利点は、図面を参照して行う以下の実施例の詳細な説明から一層明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０００２】
図１は、実施例８の化合物と大腸菌ＧＧＴとを反応させた場合における、化合物の濃度および反応時間に対するＡＭＣの蛍光強度を示すグラフであり；
図２は、実施例８の化合物とヒトＧＧＴとを反応させた場合における、化合物の濃度および反応時間に対するＡＭＣの蛍光強度を示すグラフであり；
図３は、実施例１−１７の化合物における、各化合物のアリール基の解離定数Ｋａと大腸菌ＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎとの関係を示すグラフであり；
図４は、実施例１−１７の化合物における、各化合物のアリール基の解離定数ＫａとヒトＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎとの関係を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
本発明のホスホン酸ジエステル誘導体（１）について、説明する。
2007066705.tif 000006
Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれか一方が脱離基である。脱離基には、その解離定数ｐＫａが１２以下程度のものが用いられる。たとえば、脱離基として、一般式（２）−一般式（６）などが挙げられる。
2007066705.tif 000007
Ｒ３としては、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよい複素環残基などが挙げられ、アリール基には、フェニル基などが挙げられる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれとしては、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または電子吸引基などが挙げられ、これらは互いに同一であっても異なっていてもよい。電子吸引基には、ハロゲン原子、カルバモイル基、カルボニル基、シアノ基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、またはカルボキシ基などが挙げられる。なお、Ｒ４−Ｒ８の置換基のうち隣接する２つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。
ホスホン酸ジエステル誘導体（１）のなかでも、Ｒ１がＯＲ１０であり、Ｒ２がＯＲ１１であるホスホン酸ジエステル誘導体（２１）が好ましい。
2007066705.tif 000008
ホスホン酸ジエステル誘導体（２１）において、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子以外であって、ＯＲ１０およびＯＲ１１の少なくともいずれか一方が脱離基である。脱離基には一般式（２）−一般式（４）で示される置換基などが挙げられ、なかでも一般式（２）の−Ｏ−Ｒ３が好ましく、特にＲ３が置換基を有していてもよいアリール基であることが好ましい。この場合、Ｒ１０が、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基であり、Ｒ１１が、置換基を有していてもよいアリール基であることが好ましい。また、ＯＲ１０およびＯＲ１１の少なくともいずれか一方が、ＧＧＴの基質構造と同じまたはそれに近い構造を有することが好ましい。特に、ヒトＧＧＴの場合、末位の炭素原子にカルボキシ基またはその等価体が結合しており、かつリン原子に結合する酸素原子から末端までの原子数であって、水素原子を除いた原子数が６−８である構造が好ましい。
次に、Ｒ１０における置換基を有していてもよいアルキル基について説明する。
置換基を有していてもよいアルキル基の置換基として、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、またはカルボキシ基の等価体などが挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキル基のアルキル鎖としては、直鎖であってもよいし、分岐鎖であってもよい。なかでも、
2007066705.tif 000009
であることが好ましい。
Ｒ１２として、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または水素原子などが挙げられる。
Ｒ１２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基として、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、またはアミド基などが挙げられる。
この置換基を有していてもよいフェニル基で置換されたアルキル基として、
2007066705.tif 000010
などが好ましい。Ｘ３としてアルコキシ基または低級アルキル基などが挙げられ、低級アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１−４の直鎖または分岐鎖状のアルキル基などが挙げられる。
窒素を有する複素環残基で置換されたアルキル基として、
2007066705.tif 000011
などが挙げられる。
ヒドロキシ基で置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨなどが挙げられる。カルボキシ基で置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなどが挙げられる。カルバモイル基で置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２などが挙げられる。アミノ基で置換されているアルキル基として、−（ＣＨ２）４ＮＨ２などが挙げられる。グアニジノ基で置換されているアルキル基として、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２などが挙げられる。
アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基で置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ）２、または−ＣＨ２ＳＲ１２’などが挙げられる。アルコキシ基で置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＯＲ１２’などが挙げられる。アミド基で置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１２’などが挙げられる。
Ｒ１２’は、水素原子以外であり、各酵素の基質構造に相当する。なかでも、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい複素環残基などが挙げられる。なお、Ｒ１２’は、Ｒ１２の下の概念であって、Ｒ’と異なる。
Ｒ１２’の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基として、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアミド基などが挙げられる。また、Ｒ１２’のアルキル基として、炭素数１−６のアルキル基が好ましい。
また、Ｒ１２のアルキル基として、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１２’などが挙げられる。Ｒ１２’は上記と同様である。
さらに、Ｒ１２のアリール基として、フェニル基などが挙げられる。
Ｒ１３として、水素原子、または
2007066705.tif 000012
などが挙げられる。
ｎ１が０−４の整数であり、ｎ２が０または１であり、ｎ３が０−４の整数である。なかでも、ｎ３が０または１であることが好ましい。また、ｎ２が０のとき、ｎ１とｎ３との和が１−３であり、ｎ２が１のとき、ｎ１とｎ３との和が０または１であることが好ましい。
Ｘ１として、アミド基またはアルケニル基などが挙げられ、アルケニル基では−ＣＨ＝ＣＨ−などが好ましい。Ｘ２として、カルボキシ基、またはカルボキシ基の等価体などが挙げられる。
Ｒ１４として、水素原子または低級アルキル基などが挙げられ、低級アルキル基には上記と同様のものが挙げられ、なかでも、メチル基およびエチル基が好ましい。
なお、置換基を有していてもよいアルキル基において、上記全てのカルボキシ基およびカルボキシ基の等価体として、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、または−ＳＯ２ＮＲ２などが挙げられる。このＲは水素原子またはアルキル基であり、アルキル基には上記と同様の低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
次に、Ｒ１０およびＲ１１における置換基を有していてもよいアリール基について説明する。
置換基を有していてもよいアリール基の置換基として、カルボキシ基またはカルボキシ基の等価体により置換されていてもよいアルキル基、電子吸引基、カルボキシ基、あるいはカルボキシ基の等価体などが挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール基として、アリール基またはそれに置換された置換基における炭素原子にカルボキシ基またはその等価体が結合しており、かつホスホン酸ジエステル誘導体（２１）におけるリン原子に結合する酸素原子からカルボキシ基またはその等価体の末端までの原子数であって、水素原子を除いた原子数が６−８である構造が好ましい。
アリール基として、フェニル基などが挙げられる。
置換基を有してもよいフェニル基は、
2007066705.tif 000013
で表される。
Ｙ１として、−Ｒ’、−ＯＲ’、または電子吸引基などが挙げられ、なかでも電子吸引基が好ましい。Ｒ’は、水素原子、または二重結合を有してもよいアルキル基であり、このアルキル基には上記と同様の低級アルキル基が好ましく、特にメチル基またはエチル基が好ましい。
Ｙ２として、カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、あるいはカルボキシ基の等価体などが挙げられる。このアルキル基には上記と同様の低級アルキル基が好ましく、なかでもメチル基またはエチル基が好ましい。
なお、Ｙ１およびＹ２は、オルト位、メタ位、およびパラ位のいずれでもよいが、なかでもメタ位およびパラ位が好ましく、特にパラ位が好ましい。
また、たとえば、一般式（１４）−一般式（１６）に示すように、隣接する２つの置換基Ｙ１とＹ２とが互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ１６としては、水素原子または上記と同様の低級アルキル基などが挙げられ、なかでも水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
2007066705.tif 000014
なお、置換基を有していてもよいアリール基において、上記全ての電子吸引基として、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＰＯ（ＯＲ’）２、または−ＮＯ２などが挙げられる。ハロゲン原子として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素などが挙げられる。Ｒ’は前記と同じ意味を表す。
また、置換基を有していてもよいアリール基において、上記全てのカルボキシ基およびカルボキシ基の等価体として、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、または−ＳＯ２ＮＲ”２などが挙げられる。Ｒ”は、水素原子、または二重結合を有してもよいアルキル基であり、このアルキル基には上記と同様の低級アルキル基が好ましい。
そして、Ｒ１１が、Ｙ１で置換されていてもよいフェニル基の場合、ホスホン酸ジエステル誘導体は、
2007066705.tif 000015
、または
2007066705.tif 000016
であることが好ましい。なお、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｘ２、Ｙ１、ｎ１、およびｎ３が前記と同じ意味を表す。
また、Ｒ１１が、Ｙ１および／またはＹ２で置換されていてもよいフェニル基の場合、ホスホン酸ジエステル誘導体は、
2007066705.tif 000017
であることが好ましい。なお、Ｒ１５は上記と同様の低級アルキル基であり、なかでもメチル基またはエチル基が好ましい。Ｗは、一般式（１３）−一般式（１６）などである。
Ｒ１６、Ｙ１およびＹ２が前記と同じ意味を表す。この一般式（１３）では、Ｙ２は、カルボキシ基またはカルボキシ基の等価体で置換されたアルキル基、カルボキシ基、あるいはカルボキシ基の等価体であることが好ましい。
2007066705.tif 000018
また、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｙ１および／またはＹ２で置換されていてもよいフェニル基の場合、ホスホン酸ジエステル誘導体は、
2007066705.tif 000019
であることが好ましい。なお、Ｙ１およびＹ２が前記と同じ意味を表す。
次に、ホスホン酸ジエステル誘導体の中間体である２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸の金属塩（１９）について説明する。
2007066705.tif 000020
Ｍはアルカリ金属である。アルカリ金属として、リチウム、ナトリウム、またはカリウムなどが挙げられ、なかでもナトリウムが好ましい。
Ｒ１７は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコシキカルボニル基などである。置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコシキカルボニル基として、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、または２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、なかでもベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
次に、ホスホン酸ジエステル誘導体の中間体である２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）について説明する。
2007066705.tif 000021
Ｒ１８は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基などであり、なかでもベンジル基、４−ニトロベンジル基などが好ましい。Ｒ１７が前記と同じ意味を表す。
次に、ホスホン酸ジエステル誘導体（１）の製造方法について説明する。ホスホン酸ジエステル誘導体（１）は、以下の反応式（１）−反応式（６）の全てを含む一連の反応に従って製造され得る。
なお、この製造過程において、反応式（１）により、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸をアルカリ金属塩（１９）の結晶として得ることを特徴とする。また、反応式（２）により、ホスホン酸基の存在下でカルボキシ基のみを選択的にエステル化し、しかもエーテル系溶媒を用いて２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）を結晶として得ることを特徴とする。
まず、反応式（１）に示すように、２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（２１）と化合物（２２）とを反応させ、得られる生成物とアルカリ金属水酸化物（２３）とを反応させることにより、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸のアルカリ金属塩（１９）を得る。
反応式（１）
2007066705.tif 000022
２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（２１）は、非特許文献の方法（Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｇ．Ｍ．Ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｉｔｅｓ．ＶＩＩ．Ｓｏｍｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２−ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，１９７１−１９７２；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｓｂｅｌｌ，Ａ．Ｆ．Ａ  ｎｅｗ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ．ａｃｉｄｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，８３２−８３６）に従って合成され得る。
２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（２１）と化合物（２２）の反応では、２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（２１）を溶媒に溶解させ、そこへ化合物（２２）および塩基を加えた後、保温する。
溶媒としては、水と、水に混じらない有機溶媒との２層系溶媒などが用いられる。有機溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、エーテル系溶媒などが用いられ、なかでもエーテル系溶媒が好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチルプロピルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルエーテル、メチルペンチルエーテル、イソペンチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジブチルエーテルなどが挙げられる。
化合物（２２）を加える温度は、化合物（２２）の分解を抑えるため、室温付近の温度以下であればよく、なかでも０℃付近が好ましい。この温度条件下で、３０分−２時間程度かけて化合物（２２）を加えた後、反応が終了していることを薄層クロマトグラフ法などの方法によって確認できるまで攪拌しながら保温する。保温は、室温付近の温度、たとえば２５−３０℃で、１０−２４時間程度行われる。
塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基などが用いられる。無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。塩基は、２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（２１）を溶媒に溶解させる段階で加えておいてもよいし、化合物（２２）と同時に加えてもよいし、また両方の段階で加えてもよい。
後処理は、反応終了後の水層を取り、必要に応じて水と混じらないエーテル系溶媒にて水層を洗浄した後、酸を加えて酸性化する。酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられる。
ついで、必要に応じて濃縮し、残渣にアセトン等の有機溶媒を加え、有機溶媒に不溶な塩化ナトリウムなどの無機塩をろ過などにより除去した後、濃縮することでアミノ基部分がＲ１７で保護された遊離のホスホン酸形の生成物を含む油状の粗生成物が得られる。
この得られた粗生成物を中和量のアルカリ金属水酸化物（２３）の水溶液に溶かす。アルカリ金属水酸化物（２３）としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。そして、粗生成物を溶かした水溶液を濃縮し、残渣にアセトンなどの有機溶媒を加え、攪拌することで、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸のアルカリ金属塩（１９）を結晶として単離することができる。
これにより、化合物（２１）のアミノ基を保護基：Ｒ１７で保護することができる。また、この保護した化合物をアルカリ金属塩の形で結晶化することにより、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸のアルカリ金属塩（１９）を収率よく単離することができる。
次に、反応式（２）に示すように、反応式（１）で得た２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸のアルカリ金属塩（１９）を化合物（２４）と反応させることにより、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）を得る。
反応式（２）
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２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸のアルカリ金属塩（１９）と化合物（２４）との反応は、過剰の酸触媒の存在下で室温付近の温度で行われる。酸触媒には塩化水素などが用いられる。
ついで、反応が終了していることが薄層クロマトグラフ法などの方法によって確認できるまで攪拌しながら保温する。保温は、室温付近の温度で１２−２４時間程度行われる。
反応終了後、必要に応じて過剰の化合物（２４）および塩化水素などを濃縮操作等により除去した後、残渣に有機溶媒を加え、有機溶媒に不溶の塩化ナトリウム等の無機塩類をろ過操作等により除去する。有機溶媒としては酢酸エチル、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、または１，１，１−トリクロロエタンなどが用いられる。必要に応じて反応生成物を含む溶液を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させてもよい。
ついで、反応生成物を含む溶液にエーテル系溶媒を加え、種結晶を加え攪拌、保温することにより、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）を結晶として得ることができる。なお、エーテル系溶媒を加える前に、減圧濃縮等により溶媒を除いておくことが好ましい。
エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジプロピルエーテル、１、２−ジメトキシエタンメチルプロピルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルエーテル、メチルペンチルエーテル、イソペンチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテルまたはテトラヒドロピランなどが挙げられる。
これにより、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸のアルカリ金属塩（１９）において、ホスホン酸基が遊離のままの状態でカルボキシ基のみを選択的にエステル化して、保護基：Ｒ１８で保護することができる。また、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）をエーテル系溶媒で結晶化させることにより、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）を収率よく単離することができる。
なお、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）の種結晶は、粗生成物に適量の上記と同様のエーテル系溶媒を加え、この沸点近くまで加熱後、冷却することにより得られる。
次に、反応式（３）に示すように、反応式（２）で得た２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）をハロゲン化することにより、化合物（２５）を得る。
反応式（３）
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２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）のハロゲン化は、触媒の存在下で、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル（２０）とハロゲン化剤とを溶媒の中で反応させる。
触媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはテトラヒドロフランなどの乾燥溶媒が用いられる。ハロゲン化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、またはオキシ塩化リンなどが用いられる。反応は、室温付近の温度で１時間程度行われる。
ついで、必要に応じて塩化水素などの副生成物、および余剰のハロゲン化剤を除去すれば、化合物（２５）が黄色油状物として得られる。なお、副生成物などの除去方法に、一般に用いられている手法を利用できるが、なかでもアルゴンなどの不活性ガスを室温程度の温度で吹き付けて、副生成物を気化させる方法が好ましい。この除去方法を用いて溶媒とともに副生成物を完全に除去すれば、化合物（２５）の収率を上げることができる。
Ｘとして、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子が挙げられ、なかでも塩素が好ましい。
次に、反応式（４）に示すように、反応式（３）で得た化合物（２５）を化合物（２６）と反応させることにより、化合物（２７）を得る。
反応式（４）
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化合物（２５）と化合物（２６）との反応では、化合物（２５）を溶媒に溶解させ、そこへ化合物（２６）を加え、必要に応じてアミン塩基の存在下で、反応させる。
化合物（２６）のＲ１−ＡのＡには、水素原子またはアルカリ金属などが用いられる。このアルカリ金属には、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどが挙げられ、なかでもリチウムが好ましい。アミン塩基には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルイミダゾールまたはピリジンなどが用いられ、なかでもトリエチルアミンが好ましい。溶媒には、乾燥ジクロロメタン溶液などが用いられる。反応は、−６５℃付近で３０分間程度撹拌した後、室温付近の温度までゆっくり温度を上げ、そのまま１−３時間程度撹拌することにより、完結する。これにより、化合物（２７）をジアステレオマーの混合物として得られる。
次に、反応式（５）に示すように、反応式（４）で得た化合物（２７）を化合物（２８）と反応させることにより、化合物（２９）を得る。
反応式（５）
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化合物（２７）を溶媒に溶解させ、そこへ化合物（２８）および、必要に応じて塩基を加え、反応させる。
化合物（２８）のＲ２−ＢのＢには、水素原子またはアルカリ金属などが用いられる。このアルカリ金属には、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどが挙げられ、なかでもリチウムが好ましい。溶媒としては、乾燥ジクロロメタン溶液などが挙げられる。塩基としては、反応式（４）におけるアミン塩基と同様のものが用いられる。
化合物（２８）および、必要に応じて塩基は、−６５℃付近の温度で加えられる。加えた後３０分間程度攪拌してから、室温までゆっくり温度を上げ、反応が終了していることを薄層クロマトグラフ法などで確認できるまで１時間程度反応させる。
反応終了後、必要に応じて有機溶媒を濃縮操作等により除去した後、残渣に有機溶媒を加え、有機溶媒に溶けにくい塩類をろ過操作等により除去する。有機溶媒としては酢酸エチルまたはアセトンなどが好ましい。ついで、カラムクロマトグラフィなどの精製方法を用いて、ジアステレオマー混合物（２９）を無色油状物として得る。
最後に、反応式（６）に示すように、反応式（５）で得た化合物（２９）を脱保護することにより、ホスホン酸ジエステル誘導体（１）を得る。
反応式（６）
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脱保護法としては、限定されないが、接触水素還元法または塩化アルミニウムを用いた脱保護法などが用いられ、なかでも塩化アルミニウムを用いた脱保護法が好ましい。
接触水素還元法による脱保護では、触媒存在下で、化合物（２９）と溶媒との混合溶液に水素ガスを２時間程度通すことにより、アミノ基およびカルボキシ基は脱保護される。
触媒には、パラジウム系触媒または白金系触媒などが用いられ、パラジウム系触媒には、パラジウム−炭素、またはパラジウム−硫酸バリウムなどが用いられる。溶媒には、水と酢酸との混合溶液、またはアルコールと水との混合溶媒などが用いられ、アルコールにはメタノールなどが用いられる。
ついで、必要に応じて触媒および溶媒を除いた後、残渣をカラムクロマトグラフィなどにより精製する。その後、必要に応じて、濃縮操作を行い、凍結乾燥することにより、ホスホン酸ジエステル誘導体（１）が得られる。
また、塩化アルミニウムを用いた脱保護法では、三塩化アルミニウムを加えた溶媒で、化合物（２９）とアニソールとを反応させることにより、アミノ基およびカルボキシ基は脱保護される。
溶媒には、乾燥ニトロメタンなどの高極性溶媒が用いられる。反応は、室温付近の温度で１時間程度攪拌した後、水を加え、１０分程度攪拌して終了する。
後処理は、反応終了後の反応液を分液操作により水層を分取し、必要に応じて水と容易に分液するエーテル系溶媒にて水層を洗浄した後、メタノールを加える。ついで、水酸化アルミニウムを除いた後、必要に応じてカラムクロマトグラフィなどにより精製することにより、ホスホン酸ジエステル誘導体（１）が得られる。
なお、上記反応式（１）および反応式（２）における反応生成物の精製法として結晶化を用いたが、結晶化に代えて、抽出、クロマトグラフィまたは沈殿などを用いることができる。
また、上記反応式（５）および反応式（６）における反応性生物の精製法としてカラムクロマトグラフィを用いたが、カラムクロマトグラフィに代えて、抽出、結晶化または沈殿などを用いることができる。
【実施例】
【０００４】
実施例１：２−アミノ−４−［メチル（４−メチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸の合成
水２００ｍＬおよびエーテル１５０ｍＬの２層系混合溶媒に水酸化ナトリウム２４．０ｇ、６００ｍｍｏｌおよび２−アミノ−４−ホスホノブタン酸３６．６ｇ、２００ｍｍｏｌを溶かし、０℃にて激しく撹拌しながら、ベンジルクロロぎ酸５１．２ｇ、３００ｍｍｏｌと炭酸水素ナトリウム２５．２ｇ、３００ｍｍｏｌとを少しずつ１時間かけて加えた。混合物を室温で１４時間激しく撹拌した後、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２）のニンヒドリン発色にて２−アミノ−４−ホスホノブタン酸の消失により、反応が終了していることを確認した。それから、水層を取り、水層をエーテル２００ｍＬで３回洗浄した後、計算量の６Ｎの塩酸１４０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌを加えて溶液を酸性化した。水溶液を減圧濃縮し、残渣にアセトン５００ｍＬを加え、不溶性の塩化ナトリウムをろ過して除いた。ろ液を濃縮し、油状の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ホスホノブタン酸を粗生成物として得た。この粗生成物を、中和量の水酸化ナトリウム７．２ｇ，１８０ｍｍｏｌの水溶液２５０ｍＬに加え、ｐＨ３程度にし、水溶液を減圧乾固した。得られた油状物にアセトンを加え静置して、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ホスホノブタン酸のモノナトリウム塩（５１．８ｇ、収率７６％）を白色粉末状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ１．６−１．８（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），１．８−２．３（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），４．２１（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ２５．１０．
次に、ベンジルアルコール２２６ｍＬを０℃に冷やし、そこに塩化チオニル１９．５ｇ、１６４ｍｍｏｌを滴下した。１５分撹拌した後、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ホスホノブタン酸のモノナトリウム塩２１．２ｇ、６２．４ｍｍｏｌを加え、氷浴を外した後、室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ，＝５：２：２，２５４ｎｍ）により、反応が完結したことを確認した。真空ポンプを用いて、７０℃でベンジルアルコールを減圧溜去した。得られた油状残渣を酢酸エチル３００ｍＬにて抽出し、不溶性の塩化ナトリウムをろ過して除いた。ろ液を水５０ｍＬにて３回洗浄したあと、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去した後、ジエチルエーテル３００ｍＬを加え、種結晶を入れて激しく撹拌すると、生成物がエーテルに一部溶けた状態から結晶化し、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ホスホノブタン酸ベンジル（２１．２ｇ、収率８４％）を白色粉末状の結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δＨ１．７−１．９（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），１．９−２．３（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），４．３８（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．７−７．３［ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｐ（ＯＨ）２］，７．２−７．５（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δｐ２９．０９．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ７Ｐ：Ｃ  ５６．０２，Ｈ  ５．４４，Ｎ  ３．４４；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５６．０８，Ｈ  ５．３８，Ｎ  ３．３５．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）４０８．１２１２，ｆｏｕｎｄ  ４０８．１１９２．
なお、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ホスホノブタン酸ベンジルの種結晶は、粗生成物に適量のジイソプロピルエーテルを加え、沸点近くまで加熱後、上澄み液を熱時ろ過し、ろ液を室温までゆっくり冷却することにより得た。
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ホスホノブタン酸ベンジル２．０１ｇ，４．９３ｍｍｏｌを乾燥ジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、塩化オキサリル１．４１ｇ，１１．１ｍｍｏｌを室温で加え、そのまま室温で１時間反応させた。反応後、アルゴン気流を送り込み、副生する塩化水素を溶媒とともに気化させて完全に除去することにより、ホスホン酸ジクロリドを黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ２．１−２．７（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），４．５３（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＯＣＯＮ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）ａｎｄ  ５．２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）［２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ］，５．４６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３−７．４（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ４９．０．
ホスホン酸ジクロリドの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬにメタノール０．１５８ｇ，４．９４ｍｍｏｌを加え、溶液を−６５℃に冷却したのち、トリエチルアミン０．５ｇ，４．９４ｍｍｏｌを加えた。−６５℃にて３０分撹拌した後、冷却槽を外して室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間撹拌することにより、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジルをジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．７−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８４（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＰ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ３ＯＰ），４．５２（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＯＣＯＮ），５．１５−５．２（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ），５．５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３−７．４（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ４４．８．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．９３ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で４−メチルフェノール０．５３ｇ，４．９３ｍｍｏｌを加えた。溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５０ｇ，４．９３ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌した後、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、中性シリカゲル６０Ｎ（関東化学、Ｎｏ．３７５６３−７９）にてアセトンとヘキサンとの１対１の割合で混合した溶剤により粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−メチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．０１ｇ，収率４０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７２（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３，），４．４６（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ），７．３（ｓ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．３４．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０ＮＯ７Ｐ：Ｃ  ６３．４０，Ｈ  ５．９１，Ｎ  ２．７４；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６３．１５，Ｈ  ５．９１，Ｎ  ２．８１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）５１２．１８３８，ｆｏｕｎｄ  ５１２．１８３７．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−メチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．７０ｇ，１．３７ｍｍｏｌをメタノールと水とを２対１の割合で混合した溶媒３０ｍＬに溶かし、５％のパラジウム−炭素２７０ｍｇを加えて水素ガスを２時間通した。パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂ（山善株式会社、大阪）にて精製した。カラムはメタノール３０−６０％の直線グラジェントで溶出し（流速６ｍＬ／ｍｉｎ）、６０％メタノールで溶出する化合物の画分を集めた。ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した後、減圧濃縮し、凍結乾燥を行うことにより、２−アミノ−４−［メチル（４−メチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸（０．２０ｇ，収率５１％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），１６２３，１５４０，１５０８，１４４８，１４０９，１３６５，１２０５，１０４７，９４１，ａｎｄ  ８３３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８１（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８５（ｄ，３ＪＨＰ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，）ａｎｄ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．５３．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ５Ｐ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４９．２５，Ｈ  ６．４１，Ｎ  ４．７９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４９．２８，Ｈ  ６．３２，Ｎ  ４．７７．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５Ｐ（ＭＨ＋）２８８．２５６７，ｆｏｕｎｄ  ２８８．１００９．
実施例２；２−アミノ−４−［（４−メトキシフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸の合成
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル５．３５ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で４−メトキシフェノール０．６６ｇ，５．３２ｍｍｏｌを加えた。溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５５ｇ，５．３９ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌した後、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝１：１）により反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、中性シリカゲル６０Ｎにてアセトンとヘキサンとを１対１で混合した溶媒により粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（０．９０ｇ，収率３２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７２（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４７（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ），７．３（ｓ，１０Ｈ，２×Ｐｈ），３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．５６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０ＮＯ８Ｐ：Ｃ  ６１．４８，Ｈ  ５．７３，Ｎ  ２．６６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６１．４７，Ｈ  ５．８２，Ｎ  ２．７２．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ８Ｐ（ＭＨ＋）５２８．１７８７，ｆｏｕｎｄ  ５２８．１７７７．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［（４−メトキシフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．６０ｇ，１．１４ｍｍｏｌをメタノールと水とを２対１の割合で混合した溶媒３０ｍＬに溶かし、５％のパラジウム−炭素２７０ｍｇを加えて、水素ガスを１時間通した。その後、パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を凍結乾燥し、２−アミノ−４−［（４−メトキシフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸（０．２０ｇ，収率５８％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），１６３５，１５９７，１５０８，１４５６，１４０９，１３６３，１２５２，１２０７，１０２９，９５３，ａｎｄ  ８４０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８−３．９（ｍ，７Ｈ，α−ＣＨ，ＰＯＣＨ３  ａｎｄ  ＰｈＯＣＨ３），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．８８；Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ６Ｐ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４６．１６，Ｈ  ６．１３，Ｎ  ４．４９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４６．１５，Ｈ  ６．２０，Ｎ  ４．４５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ６Ｐ（ＭＨ＋）３０４．０９５０，ｆｏｕｎｄ  ３０４．０９４５．
実施例３：２−アミノ−４−［メチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸の合成
上記実施例１で得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジルと同様の方法により、２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジルを得た。
２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル１．８６ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温でフェノール０．１７５ｇ，１．８６ｍｍｏｌを加えた。溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン０．２６ｇ，２．６ｍｍｏｌを加えた。０℃で３０分撹拌した後、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝１：１）により反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、１Ｎの塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、粗生成物を中性シリカゲル６０Ｎにてアセトンとヘキサンとを１対１で混合した溶媒により精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（０．４８ｇ，収率４８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７５  ａｎｄ  ３．７６（２×ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．４７（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．２０（ｍ，４Ｈ，２×ＯＣＨ２Ｐｈ），５．７（２×ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ８．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．２５  ａｎｄ  ２９．２８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ９Ｐ：Ｃ  ５７．５７，Ｈ  ５．０２，Ｎ  ５．１６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５７．５０，Ｈ  ４．９６，Ｎ  ５．１３．
次に、２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．５７ｇ，１．０５ｍｍｏｌを酢酸２０ｍＬに溶かし、１０％のパラジウム−炭素２１０ｍｇを加えて水素ガスを１時間通した。パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムはアセトニトリル４−５０％の直線グラジェントで溶出し（流速１２ｍＬ／ｍｉｎ）、５％のアセトニトリルで溶出される化合物の画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２、ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮の後、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［メチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸（０．１４ｇ，収率４８％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ）１６３４，１５９３，１４９１，１４５５，１４０３，１３４５，１２０８，１０４５，９３６，ａｎｄ  ８３２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８８（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），３．８５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ  ７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．５５．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ５Ｐ・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４６．３２，Ｈ  ６．１０，Ｎ  ４．９３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４６．３６，Ｈ  ５．９７，Ｎ  ５．０６．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ５Ｐ（ＭＨ＋）２７４．０８４４，ｆｏｕｎｄ  ２７４．０８４０．
実施例４：２−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸の合成
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．５９ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で４−クロロフェノール０．５９ｇ，４．５９ｍｍｏｌを加えた。溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．４６ｇ，４．５９ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌した後、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝１：２）により反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣をアセトン２０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を中性シリカゲル６０Ｎにてアセトンとヘキサンとを１対２で混合した溶媒により精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．４５ｇ，収率５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．７−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７３（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．４７（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ，），５．１０（２×ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ），７．２８−７．４０（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．６９．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮＯ７Ｐ：Ｃ  ５８．７１，Ｈ  ５．１２，Ｎ  ２．６３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５８．６８，Ｈ  ５．１０，Ｎ  ２．６１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２８ＮＯ７ＣｌＰ（ＭＨ＋）５３２．１２９２，ｆｏｕｎｄ  ５３２．１３００．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．７３ｇ，１．３７ｍｍｏｌとアニソール０．８９ｇ，８．２２ｍｍｏｌを乾燥ニトロメタン１０ｍＬに溶かし、三塩化アルミニウム０．５５ｇ，４．１１ｍｍｏｌを室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、水２０ｍＬを加え、１０分撹拌した。混合物を５０ｍＬのエーテルで３回洗浄し、水層を取って、終濃度３０％になるように水層にメタノールを加えた。溶液を中性シリカゲル６０Ｎに通し、水酸化アルミニウムを除いた。溶出液は濃縮せず、そのまま逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムは４０％メタノールにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮の後、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸（０．２４ｇ，収率５７％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），１６２３，１５９５，１４８８，１４０５，１３５８，１２１３，１０９３，１０４５，９２８，ａｎｄ  ８３５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８３（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８６（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．６９．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮＯ５Ｐ・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４１．９６，Ｈ  ５．０６，Ｎ  ４．４５；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４２．１７，Ｈ  ５．０３，Ｎ  ４．５３．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ５Ｐ（ＭＨ＋）３０８．０４５５，ｆｏｕｎｄ  ３０８．０４６６．
実施例５：２−アミノ−４−［メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸の合成
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．９３ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で４−トリフルオロメチルフェノール０．８０ｇ，４．９３ｍｍｏｌを加えた。溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５０ｇ，４．９３ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌した後、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝１：２）により反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を中性シリカゲル６０Ｎにてアセトンとヘキサンとを１対２で混合した溶媒により精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．５０ｇ，収率５４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７５（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．４９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０（２×ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ），７．３（ｓ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．８３．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ，ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３ＮＯ７Ｐ：Ｃ  ５７．３５，Ｈ  ４．８１，Ｎ２．４８；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５７．２５，Ｈ  ４．７７，Ｎ  ２．５０．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）５６６．１５５６，ｆｏｕｎｄ  ５６６．１５４６．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル１．４０ｇ，２．４８ｍｍｏｌとアニソール１．６１ｇ，１４．９ｍｍｏｌを乾燥ニトロメタン１０ｍＬに溶かし、三塩化アルミニウム０．９９ｇ，７．４４ｍｍｏｌを室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、水２０ｍＬを加え、１０分撹拌した。混合物を５０ｍＬのエーテルで３回洗浄し、水層を取って、終濃度３０％になるように水層にメタノールを加えた。溶液を中性シリカゲル６０Ｎに通し、水酸化アルミニウムを除いた。溶出液は濃縮せず、そのまま逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムはメタノール３０−６０％の直線グラジェントで溶出し（流速６ｍＬ／ｍｉｎ）、６０％のメタノールで溶出する化合物の画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮ののち、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスホノ］ブタン酸（０．５３ｇ，収率６３％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），１６４６，１６１６，１５１６，１４０３，１３３８，１２２５，１１７４，１１２１，１０７０，１０４７，９３３，ａｎｄ  ８５０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８９（２×ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．５８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３ＮＯ５Ｐ・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４０．５３，Ｈ  ４．７０，Ｎ  ３．９４；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４０．６３，Ｈ  ４．４１，Ｎ  ４．２０．  ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｐ（ＭＨ＋）３４２．０１７８，ｆｏｕｎｄ  ３４２．０７０９．
実施例６：２−アミノ−４−［（４−シアノフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸の合成
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル５．０１ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で４−シアノフェノール０．６０ｇ，５．０１ｍｍｏｌを加えた。溶液を−２０℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５１ｇ，５．０１ｍｍｏｌを加えた。−２０℃で３０分撹拌したのち、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま一晩反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝２：３）により反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣をアセトン２０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を中性シリカゲル６０Ｎにてアセトンとヘキサンとを２対３で混合した溶媒により精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［（４−シアノフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．０ｇ，収率３８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７６（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．４９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０（２×ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．６０（２×ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）（４−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ），７．４（ｓ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ３０．０５．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｐ：Ｃ６２．０７，Ｈ５．２１，Ｎ５．３６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６１．９３，Ｈ  ５．１５，Ｎ  ５．４７．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［（４−シアノフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．９５ｇ，１．８２ｍｍｏｌとアニソール１．１８ｇ，１０．９ｍｍｏｌを乾燥ニトロメタン１０ｍＬに溶かし、三塩化アルミニウム０．７３ｇ，５．４６ｍｍｏｌを室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、水２０ｍＬを加え、１０分撹拌した。混合物を５０ｍＬのエーテルで３回洗浄し、水層を取って、終濃度３０％になるように水層にメタノールを加えた。溶液を中性シリカゲル６０Ｎに通し、水酸化アルミニウムを除いた。溶出液は濃縮せず、そのまま逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムはメタノール３０−６０％の直線グラジェントにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、４５％のメタノールで溶出する化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮の後、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［（４−シアノフェニル）（メチル）ホスホノ］ブタン酸（０．３８ｇ，収率７０％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），２２３１，１６４７，１６０４，１５００，１４１２，１３６０，１２２５，１１７６，１１０５，１０４５，９２６，ａｎｄ  ８３７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８２（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８８（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．６１．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ５Ｐ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４７．４７，Ｈ  ５．１８，Ｎ  ９．２３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４７．５６，Ｈ  ５．０９，Ｎ  ９．２４．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｐ（ＭＨ＋）２９９．０７９７，ｆｏｕｎｄ  ２９９．０７８９．
実施例７：２−アミノ−４−［メチル（４−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸の合成
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．９１ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で４−ニトロフェノール０．６８ｇ、４．９１ｍｍｏｌを加えた。溶液を−２０℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌを加えた。−２０℃で３０分撹拌したのち、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま一晩反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝１：２）により反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣をアセトン２０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を中性シリカゲル６０Ｎにてアセトンとヘキサンとを１対２で混合した溶媒により精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．２ｇ、収率４５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７７（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  ５．１８（ｍ，２Ｈ）（２×ＯＣＨ２Ｐｈ），５．５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ），７．３（ｓ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ３０．２０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ９Ｐ：Ｃ  ５７．５７，Ｈ  ５．０２，Ｎ  ５．１６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５７．３５，Ｈ  ５．１１，Ｎ  ５．１７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ９Ｐ（ＭＨ＋）５４３．１５３２，ｆｏｕｎｄ  ５４３．１５３７．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．８５ｇ、１．５７ｍｍｏｌおよびアニソール１．０２ｇ，９．４２ｍｍｏｌを乾燥ニトロメタン１０ｍＬに溶かし、三塩化アルミニウム０．６３ｇ、４．７１ｍｍｏｌを室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、水２０ｍＬを加え、１０分撹拌した。混合物を５０ｍＬのエーテルで３回洗浄し、水層を取って、終濃度３０％になるように水層にメタノールを加えた。溶液を中性シリカゲル６０Ｎに通し、水酸化アルミニウムを除いた。溶出液約３０ｍＬを濃縮せずそのまま逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムはメタノール３０−６０％の直線グラジェントにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、４８％のメタノールで溶出する化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮の後、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［メチル（４−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸（０．３５ｇ，収率７０％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），２２３１，１６２９，１５９０，１４９０，１４１１，１３４２，１２９２，１２２３，１１６４，１１０８，１０４５，９３１，ａｎｄ  ８６０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８８（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．９１（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．６３．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ７Ｐ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ  ３８．２７，Ｈ  ５．２６，Ｎ  ８．１１；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ３８．２５，Ｈ  ５．０５，Ｎ  ８．２０．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｐ（ＭＨ＋）３１９．０６９５，ｆｏｕｎｄ  ３１９．０７０３．
実施例１−７の化合物の構造を表１に示す。
【表１】
2007066705.tif 000028
実施例８：２−アミノ−４−［メチル（４−メチルウンベリフェリル）ホスホノ］ブタン酸の合成
2007066705.tif 000029
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．９３ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で４−メチルウンベリフェロン０．８７ｇ、４．９３ｍｍｏｌを加えた。溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．４９ｇ、４．８３ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌してから、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝３：１）にて反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を中性シリカゲル６０Ｎにて酢酸エチルとヘキサンとを３対１で混合した溶媒により精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−メチルウンベリフェリル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．３０ｇ、収率４６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７７（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．４９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．２５（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，５’−Ｈ），７．３−７．４（ｓ，１０Ｈ，２×Ｐｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ３０．０７．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３０ＮＯ９Ｐ：Ｃ  ６２．１８，Ｈ  ５．２２，Ｎ  ２．４２；ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６２．０９，Ｈ  ５．２５，Ｎ  ２．５４．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ９Ｐ（ＭＨ＋）５８０．１７３７，ｆｏｕｎｄ  ５８０．１７２７．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（４−メチルウンベリフェリル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．７０ｇ、１．２１ｍｍｏｌおよびアニソール０．７９ｇ，７．２６ｍｍｏｌを乾燥ニトロメタン１０ｍＬに溶かし、三塩化アルミニウム０．４８ｇ，３．６３ｍｍｏｌを室温で加えた。室温で１時間撹拌したのち、水２０ｍＬを加え、１０分撹拌した。混合物を５０ｍＬのエーテルで３回洗浄し、水層を取って、終濃度３０％になるように水層にメタノールを加えた。溶液を中性シリカゲル６０Ｎに通し、水酸化アルミニウムを除いた。溶出液約３０ｍＬを逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムはメタノール３０−６０％の直線的グラジェントにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、６０％のメタノールで溶出する化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮ののち、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［メチル（４−メチルウンベリフェリル）ホスホノ］ブタン酸（０．２１ｇ、収率４９％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），１７３３，１７１６，１６１２，１５０６，１４４６，１３９０，１２７０，１２３０，１１３７，１０７０，１０４３，９８９，９２０，ａｎｄ  ８３３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８６（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．９１（２×ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），６．４（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．６９．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ７Ｐ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４９．９５，Ｈ  ５．２０，Ｎ  ３．８８；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４９．８６，Ｈ  ５．１４，Ｎ  ３．８４．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）３５６．０８９９，ｆｏｕｎｄ  ３５６．０９０４．
実施例９：２−アミノ−４−［ブチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸の合成
2007066705.tif 000030
実施例１と同様の方法により得たホスホン酸ジクロリド４．９１ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、室温で１−ブタノール０．３５ｇ、４．７２ｍｍｏｌを加えた。溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．４７ｇ、４．６６ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌した後、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させ、モノブチルモノクロロホスホン酸の粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ０．８６−０．９６（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）δＨ１．３−２．６（ｍ，８Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），３．９−４．３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．０−５．２（ｍ，４Ｈ，２×ＰｈＣＨ２Ｏ），５．４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ４３．１．
次に、モノブチルモノクロロホスホン酸４．９１ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに室温でフェノール０．４６ｇ、４．９１ｍｍｏｌを加え、溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌したのち、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝２：３）により反応の完結を確認したあと減圧濃縮し、残渣をアセトン３０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、中性シリカゲル６０Ｎにて酢酸エチルとヘキサンとを２対３で混合した溶媒により粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［ブチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（０．７６ｇ，収率２９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．８−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），４．１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＯＣＯＮ），５．２（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ），５．５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２８．０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３４ＮＯ７Ｐ：Ｃ  ６４．５５，Ｈ  ６．３５，Ｎ  ２．６０；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６４．５５，Ｈ  ６．３６，Ｎ  ２．６４．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［ブチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌをメタノールと水とを３対１の割合で混合した溶媒２０ｍＬに溶かし、５％のパラジウム−炭素２００ｍｇを加えて水素ガスを７５分間通した。パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムがメタノール３０−６０％の直線グラジェントにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、６０％のメタノールで溶出する化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮の後、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［ブチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸（０．２８ｇ，収率７５％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），１６２３，１５９７，１５４１，１４９１，１４０８，１３６３，１２９０，１２０７，１０５９，１０２４，９３９，ａｎｄ  ７６５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３−１．４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），４．２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ  ７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３１．１．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ５Ｐ・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ  ５２．１４，Ｈ  ７．１３，Ｎ  ４．３４；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５２．２５，Ｈ  ７．１５，Ｎ  ４．６０．
実施例１０：２−アミノ−４−［１−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］プロピル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸の合成
2007066705.tif 000031
２−ヒドロキシブタン酸リチウム１．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌと、グリシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩４．６０ｇ、１３．６ｍｍｏｌと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢｔ）１．８４ｇ、１３．６ｍｍｏｌとをアセトニトリル８０ｍＬに加え、室温で２０分撹拌した。この混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）２．６１ｇ、１３．６ｍｍｏｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチル２００ｍＬに溶かした。１Ｎの塩酸、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を溜去した後、シリカゲルフラッシュクロマト（Ｍｅｒｃｋ，Ｎｏ．９３８５）にてヘキサンと酢酸エチルとを１対２の割合で混合した溶媒により残渣を精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシブタノイル）グリシンベンジルエステル（１．６７ｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２），１．７０（ｄｄｑ，Ｊ＝７．２，７．２  ａｎｄ  １５Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ  １．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝４．２，７．２  ａｎｄ  １５Ｈｚ，１Ｈ）（ＣＨ３ＣＨ２），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  １８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＯ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７  ａｎｄ  １８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＯ），７．１０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．３−７．４（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ４（ＭＨ＋）２５２．１２３６，ｆｏｕｎｄ：２５２．１２３２．
次に、実施例１と同様の方法により得たホスホン酸ジクロリド４．８２ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、フェノール０．４４ｇ、４．７２ｍｍｏｌを室温で加えた。溶液を−６５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．４９ｇ、４．８２ｍｍｏｌを加えた。−６５℃で３０分撹拌したのち、冷却槽を外し室温までゆっくり温度を上げ、そのまま１時間反応させ、モノフェニルモノクロロホスホン酸（ジアステレオマー混合物、δｐ＝３９．３７）の溶液を得た。この溶液にＮ−（２−ヒドロキシブタノイル）グリシンベンジルエステル１．２１ｇ、４．８２ｍｍｏｌを加え、−６５℃に冷却した。トリエチルアミン０．４９ｇ、４．８２ｍｍｏｌを加え、−６５℃にて３０分反応させ、さらに室温にて１時間反応させた。ＴＬＣ（ａｃｅｔｏｎｅ／ｈｅｘａｎｅ＝１：２）により反応の完結を確認した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル４０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、中性シリカゲル６０Ｎにてアセトンとヘキサンとを１対３で混合した溶媒により粗生成物を精製し、４種類のジアステレオマー混合物からなる２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［１−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）カルバモイル］プロピル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（０．５２ｇ、収率１５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ０．８１  ａｎｄ  ０．９２（２×ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．７−２．４（ｍ，６Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ２ＣＨ３），３．７−４．１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＯ），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），４．９（ｍ，Ｈ，ＰＯＣＨＣＯ），５．１−５．２（ｍ，６Ｈ，３×ＰｈＣＨ２Ｏ），５．５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．６  ａｎｄ  ５．８（２×ｂｒ  ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ，４×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２８．０５（２４％），２８．３１（１７％），２８．４７（２５％），２８．６６（３４％）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４１Ｎ２Ｏ１０Ｐ：Ｃ  ６３．６８，Ｈ  ５．７７，Ｎ  ３．９１；ｆｏｕｎｄ  Ｃ６３．６６，Ｈ  ５．８５，Ｎ  ３．８６．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４２Ｎ２Ｏ１０Ｐ（ＭＨ＋）７１７．２５７７，ｆｏｕｎｄ  ７１７．２５７８．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［１−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）カルバモイル］プロピル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル０．２５ｇ，０．３５ｍｍｏｌをメタノールと水とを２０対１の割合で混合した溶媒３０ｍＬに溶かし、５％のパラジウム−炭素２００ｍｇを加えて水素ガスを４５分間通した。パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。カラムはメタノール３０−６０％の直線グラジェントにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、６０％のメタノールで溶出する化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。減圧濃縮の後、凍結乾燥を行い、２−アミノ−４−［１−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］プロピル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸（２５０ｍｇ、収率１８％）を無色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３６００−２３００（ｂｒ），１６８８，１６５２，１５９３，１５４１，１４８９，１４５５，１３９８，１３４８，１２０５，１０５１，１００７，９４１，ａｎｄ  ７６９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．６−１．９（ｍ，３Ｈ）ａｎｄ  ２．２−２．４（ｍ，３Ｈ）（ＰＣＨ２ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ２ＣＨ３），３．８−４．０（ｍ，３Ｈ，α−ＣＨ  ａｎｄ  ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ），４．９（ｍ，Ｈ，ＰＯＣＨＣＯ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ  ７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３０．９１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ８Ｐ（ＭＨ＋）４０３．１２７０，ｆｏｕｎｄ  ４０３．１２７５．
実施例１１：２−アミノ−４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸の合成
2007066705.tif 000032
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル３．６０ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液３０ｍＬに、３−ヒドロキシフェニル酢酸ベンジル０．８８ｇ、３．６０ｍｍｏｌを加えた。この溶液を０℃に冷却して、トリエチルアミン０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌを加え、０℃にて１５分撹拌した。その後、温度を上げて３４℃で４５分反応させ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で反応の完結を確認してから、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル３０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。このろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルとヘキサンとを４対３で混合した溶媒により中性シリカゲル６０Ｎにて粗生成物を精製し、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［３−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル（０．７２ｇ、収率３１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ），３．７１（ｄ，３ＪＨＰ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０  ａｎｄ  ５．１２（２×ｓ，４Ｈ，２×ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．０６−７．１１（ｍ）ａｎｄ  ７．２２（ｍ）（４Ｈ，ＰＯＣ６Ｈ４），７．３−７．５（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．３１．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ３６ＮＯ９Ｐ：Ｃ  ６５．１１，Ｈ  ５．６２，Ｎ  ２．１７；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６５．３６，Ｈ  ５．３８，Ｎ  ２．１１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ３７ＮＯ９Ｐ（ＭＨ＋）６４６．２２０６，ｆｏｕｎｄ  ６４６．２２３３．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［３−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル０．７２ｇ、１．１２ｍｍｏｌを、メタノールと水とを５対１で混合した溶媒２４ｍＬに溶かし、これに５％のパラジウム−炭素２００ｍｇを加えて、水素ガスを室温で２．５時間通した。そして、溶液からパラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、この残渣を水により凍結乾燥し、２−アミノ−４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸（０．１９ｇ、収率５１％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．２−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＯＯＨ），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８６（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ）ａｎｄ  ３．８７（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ）（３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ  ７．４１（ｍ，１Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．５２．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ７Ｐ・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４５．６５，Ｈ  ５．６６，Ｎ  ４．０９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４５．５６，Ｈ  ５．４３，Ｎ  ４．０４．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）３３２．０８９９，ｆｏｕｎｄ  ３３２．０８９４．
実施例１２：２−アミノ−４−｛［４−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸の合成
2007066705.tif 000033
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．８２ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液３０ｍＬに、４−ヒドロキシフェニル酢酸ベンジル１．２８ｇ、５．２８ｍｍｏｌを加えた。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン１．３４ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌを加え、０℃で１５分撹拌した。その後、温度を上げて３０℃で５０分間反応させ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝８：５）により反応の完結を確認してから、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。そして、ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルとヘキサンとを８対５で混合した溶媒により中性シリカゲル６０Ｎにて粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル（１．２５ｇ、収率４０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＢｎ），３．７３（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０  ａｎｄ  ５．１２（２×ｓ，４Ｈ，２×ＯＣＨ２Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）ａｎｄ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）（４Ｈ，ＰＯＣ６Ｈ４），７．３−７．４（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．３６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ３６ＮＯ９Ｐ：Ｃ  ６５．１１，Ｈ  ５．６２，Ｎ  ２．１７；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６５．０１，Ｈ  ５．７１，Ｎ  ２．２５．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ３７ＮＯ９Ｐ（ＭＨ＋）６４６．２２０６，ｆｏｕｎｄ  ６４６．２６０５．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル１．２５ｇ、１．９４ｍｍｏｌを酢酸２０ｍＬに溶かし、これに５％のパラジウム−炭素２００ｍｇを加えて、水素ガスを室温で３．５時間通した。それから、パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣を逆相中圧クロマトグラフィー（ＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂ）にて精製した。このカラムはメタノール３０−６０％の直線グラジェントにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、６０％のメタノールで溶出する化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。そして、減圧濃縮した後、水により凍結乾燥し、２−アミノ−４−｛［４−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸（０．４１ｇ、収率６４％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．２−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＯＯＨ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８８（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．５６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ７Ｐ・１．０  Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４４．７０，Ｈ  ５．７７，Ｎ  ４．０１；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４４．４２，Ｈ  ５．４３，Ｎ  ３．８３．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）３３２．０８９９，ｆｏｕｎｄ  ３３２．０９００．
実施例１３：２−アミノ−４−［４−カルボキシフェニル（メチル）ホスホノ］ブタン酸の合成
2007066705.tif 000034
実施例１と同様の方法により得たホスホン酸ジクロリド４．８２ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液３０ｍＬに、市販の４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル１．１０ｇ、４．８２ｍｍｏｌを加え、−６５℃に冷却し、トリエチルアミン０．７４ｍＬ、５．３１ｍｏｌを加え、−６５℃で１０分撹拌した。そして、冷却浴を外して、室温までゆっくりと温度を上げ、３０℃でさらに３０分間反応させ、対応するホスホン酸モノクロリドを得た。この反応溶液に、メタノール０．１７ｇ、５．３１ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン１．３４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌを０℃にて加え、そのまま１０分間反応させたのち、３０℃に温度を上げてさらに１時間反応させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝４：３）により反応の完結を確認したあと、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルとヘキサンとを４対３で混合した溶液を用い中性シリカゲル６０Ｎにて粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．４６ｇ、収率４８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．７−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７４（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０  ａｎｄ  ５．１７（２×ｓ，４Ｈ，ＣＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ  ａｎｄ  ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ８．０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）（ＰＯＣ６Ｈ４），７．３−７．５（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．５５．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３４ＮＯ９Ｐ：Ｃ  ６４．６５，Ｈ  ５．４３，Ｎ  ２．２２；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６４．７２，Ｈ  ５．５４，Ｎ  ２．２２．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ３５ＮＯ９Ｐ（ＭＨ＋）６３２．２０５０，ｆｏｕｎｄ  ６３２．２０２６．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル１．４０ｇ、２．２２ｍｍｏｌを、酢酸と水とを２対１で混合した溶媒２８ｍＬに溶かし、これに５％のパラジウム−炭素２００ｍｇを加えて、水素ガスを室温で２．２時間通した。それから、パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を水より凍結乾燥し、２−アミノ−４−［４−カルボキシフェニル（メチル）ホスホノ］ブタン酸（０．６２ｇ、収率８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．２−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８９（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．４０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ７Ｐ・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４３．９４，Ｈ  ５．２８，Ｎ  ４．２７；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４４．１９，Ｈ  ５．１４，Ｎ  ３．９４．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）３１８．０７４３，ｆｏｕｎｄ  ３１８．０７４７．
実施例１４：２−アミノ−４−［メチル（３−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸の合成
2007066705.tif 000035
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．９１ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液２０ｍＬに、３−ニトロフェノール０．６８ｇ、４．９１ｍｍｏｌを加え、−２０℃に冷却したのち、トリエチルアミン０．５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌを加え、１５分間撹拌した。それから室温まで温度を上げて、一晩反応させ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝１：１）により反応の完結を確認したあと、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。このろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルとヘキサンとを１対１で混合した溶液を用い、中性シリカゲル６０Ｎにて粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（３−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル（１．１８ｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．７７（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１１（ｓ，２Ｈ，ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３−７．４（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  ８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ３０．４４．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ９Ｐ：Ｃ  ５７．５７，Ｈ  ５．０２，Ｎ  ５．１６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５７．４８，Ｈ  ５．０５，Ｎ  ５．０３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ９Ｐ（ＭＨ＋）５４３．１５３２，ｆｏｕｎｄ  ５４３．１５２３．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（３−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル１．０９ｇ、２．０１ｍｍｏｌとアニソール１．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌとを、乾燥ニトロメタン１０ｍＬに溶かし、これに三塩化アルミニウム０．８０ｇ、６．００ｍｍｏｌを加え、室温で３時間反応させたのち、水２０ｍＬをさらに加えて、１０分間撹拌した。この混合物を５０ｍＬのエーテルで３回洗浄し、水層を取って、この終濃度が３０％になるようにメタノールを加えた。溶液を中性シリカゲル６０Ｎに通し、水酸化アルミニウムを除いた。そして、約３０ｍＬの溶出液を濃縮せずに、そのまま逆相中圧カラムクロマトＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂにて精製した。このカラムはメタノール３０−６０％の直線グラジェントにより流速６ｍＬ／ｍｉｎで溶出し、６０％のメタノールで溶出する化合物の溶出画分を集め、ＴＬＣ（ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２，ニンヒドリン発色）により化合物の溶出および純度を確認した。そして、減圧濃縮した後、水により凍結乾燥し、２−アミノ−４−［メチル（３−ニトロフェニル）ホスホノ］ブタン酸（０．４０ｇ、収率６３％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．１−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８８（ｄ，３ＪＨＰ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）ａｎｄ  ８．１３（ｍ，１Ｈ）（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．９３．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ７Ｐ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４０．３７，Ｈ  ４．９３，Ｎ  ８．５６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４０．５６，Ｈ  ４．９５，Ｎ  ８．６８．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｐ（ＭＨ＋）３１９．０６９５，ｆｏｕｎｄ  ３１９．０６９４．
実施例１５：２−アミノ−４−［３−カルボキシフェニル（メチル）ホスホノ］ブタン酸の合成
2007066705.tif 000036
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．８２ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液４０ｍＬに、３−ヒドロキシ安息香酸ベンジル１．２１ｇ、５．３０ｍｍｏｌを加え、０℃に冷却したのち、トリエチルアミン０．８１ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌを加え、０℃のまま溶液を１５分間撹拌した後、温度を上げて３０℃にて１．５時間反応させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝８：５）により反応の完結を確認してから、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトン３０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。このろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルとヘキサンとを８対５で混合した溶液を用いて中性シリカゲル６０Ｎにて粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル（１．４９ｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３−７．９（ｍ，１９Ｈ，４×Ｐｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．７５．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３４ＮＯ９Ｐ：Ｃ  ６４．６５，Ｈ  ５．４３，Ｎ  ２．２２；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６４．２６，Ｈ  ５．５０，Ｎ  ２．２８．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３５ＮＯ９Ｐ（ＭＨ＋）６３２．２０５０，ｆｏｕｎｄ  ６３２．２０５６．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル１．３１ｇ、２．０７ｍｍｏｌを、酢酸と水とを３対１で混合した溶媒２８ｍＬに溶かし、５％のパラジウム−炭素２００ｍｇを加えて、室温で水素ガスを３時間通した。その後、パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してから、残渣を水より凍結乾燥し、２−アミノ−４−［３−カルボキシフェニル（メチル）ホスホノ］ブタン酸（０．５９ｇ、収率９０％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．０−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８８（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）ａｎｄ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．６３．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ７Ｐ・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４３．９４，Ｈ  ５．２８，Ｎ  ４．２７；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４３．７４，Ｈ  ５．１１，Ｎ  ４．２５．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）３１８．０７４３，ｆｏｕｎｄ  ３１８．０７５５．
実施例１６：２−アミノ−４−｛［３−（２−カルボキシエチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸の合成
2007066705.tif 000037
実施例１と同様の方法により得た２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［クロロ（メチル）ホスホノ］ブタン酸ベンジル４．８２ｍｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液３０ｍＬに、  ３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ベンジル１．７５ｇ、６．８３ｍｍｏｌを加え、０℃に冷却したのち、トリエチルアミン１．３４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌを加え、０℃のまま溶液を１５分間撹拌し、その後室温にて一晩反応させた。そして、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝４：３）により反応の完結を確認してから、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトン３０ｍＬに溶かし、不溶性の塩をろ過して除いた。このろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルとヘキサンとを７対５で混合した溶液を用い中性シリカゲル６０Ｎにて粗生成物を精製し、ジアステレオマー混合物の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［３−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル（０．８２ｇ、収率２６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ１．８−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ），３．７２（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），４．５（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．１０（ｓ，４Ｈ，ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ  ａｎｄ  ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨＣＯＯＨ２Ｐｈ），５．５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．０−７．４（ｍ，１９Ｈ，３×Ｐｈ  ａｎｄ  Ｃ６Ｈ４）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２９．２１．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ３８ＮＯ９Ｐ：Ｃ  ６５．５５，Ｈ  ５．８１，Ｎ  ２．１２；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６５．３６，Ｈ  ５．８８，Ｎ  ２．２８．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ３９ＮＯ９Ｐ（ＭＨ＋）６６０．２３６３，ｆｏｕｎｄ  ６６０．２３５９．
次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−｛［３−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸ベンジル０．６８ｇ、１．０３ｍｍｏｌを、メタノールと水とを４対１で混合した溶媒５０ｍＬに溶かし、これに５％のパラジウム−炭素２４０ｍｇを加えて、水素ガスを室温で５時間通した。そして、パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、このろ液を減圧濃縮し、残渣を水より凍結乾燥して、２−アミノ−４−｛［３−（２−カルボキシエチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸（０．３１ｇ、収率８６％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．０−２．２（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．８４（ｄ，３ＪＨＰ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ，ＰＯＣＨ３），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ  ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ３２．４８．Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ７Ｐ・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ  ４７．２２，Ｈ  ６．００，Ｎ  ３．９３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ４７．３２，Ｈ  ５．８８，Ｎ  ３．９９．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ７Ｐ（ＭＨ＋）３４６．１０５６，ｆｏｕｎｄ  ３４６．１０５９．
実施例１７：２−アミノ−４−（ジフェニルホスホノ）ブタン酸の合成
2007066705.tif 000038
実施例３における２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−［メチル（フェニル）ホスホノ］ブタン酸ベンジルを合成する際に、２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ジフェニルホスホノ）ブタン酸ベンジル０．６４ｇを副生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ２．０−２．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），４．５１（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ），５．２１（ｍ，４Ｈ，２×ＯＣＨ２Ｐｈ），５．７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．１−７．４（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ８．２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐ２４．４０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ２９Ｎ２Ｏ９Ｐ：Ｃ  ６１．５９，Ｈ  ４．８４，Ｎ  ４．６３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６１．９４，Ｈ  ４．９７，Ｎ  ４．４９．
つぎに、２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ジフェニルホスホノ）ブタン酸ベンジル０．６４ｇ、１．０６ｍｍｏｌを酢酸２０ｍＬに溶かし、これに１０％のパラジウム−炭素８６ｍｇを加えて、水素ガスを室温で２時間通した。その後、パラジウム−炭素をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してから、アセトニトリルと水とを混合した溶媒で残渣を結晶化し、２−アミノ−４−（ジフェニルホスホノ）ブタン酸（０．１３ｇ、収率３７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ２．３−２．５（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２ＣＨ２），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，α−ＣＨ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）（ｐｈｅｎｙｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐ２８．２０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ５Ｐ・Ｈ２Ｏ：Ｃ  ５４．３９，Ｈ  ５．７１，Ｎ  ３．９６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ５４．４０，Ｈ  ５．５１，Ｎ  ４．２５．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ５Ｐ（ＭＨ＋）３３６．１００１，ｆｏｕｎｄ  ３３６．１００１．
［ＧＧＴに対する阻害活性試験］
実験のＧＧＴサンプルには、大腸菌のＧＧＴの精製酵素、およびヒトＧＧＴの粗酵素を用いた。なお、大腸菌のＧＧＴの精製酵素には、その物理化学的性質が、文献（Ｈｉｄｅｙｕｋｉ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈｉｄｅｈｉｋｏ  Ｋｕｍａｇａｉ，Ｔａｔｓｕｒｏｋｕｋｒｏ  Ｔｏｃｈｉｋｕｒａ”ｇａｍｍａ−Ｇｌｕｔａｍｙｌｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｋ−１２：Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ．１９８６，Ｖｏｌ．１６８，Ｎｏ．３，ｐ．１３２５−１３３１）に記載された酵素を使用した。また、ヒトＧＧＴの粗酵素には、旭化成株式会社製の酵素（ＨＣ−ＧＴＰ（製品番号）、６０３ＡＡ（ロット番号））を使用した。このヒトＧＧＴの粗酵素には多量の牛血清アルブミン（ＢＳＡ）が添加され、酵素濃度が１％以下にされて、酵素が安定化されている。
実験では、まず、大腸菌ＧＧＴおよびヒトＧＧＴの加水分解活性試験において、蛍光法［Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．；Ｄｉｎｇ，Ｊ．Ｌ．；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｊ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１００，１３６−１３９（１９７９）］を用いて、基質とした７−（γ−Ｌ−グルタミルアミノ）−４−メチルクマリンに対するミカエリス定数（Ｋｍ）を求めた。
大腸菌ＧＧＴの加水分解活性試験では、０．４２ｎＭの酵素溶液１０μＬを、２μＭの基質水溶液１００μＬを含む１００ｍＭコハク酸−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）に加え、全量を１ｍＬとした。酵素反応に伴って放出される生成物７−アミノ−４−メチルアミノクマリン（ＡＭＣ）を、日立製蛍光分光光度計Ｆ−２０００を用いて２５℃にて連続的に追跡した（励起波長：３５０ｎｍ、測定波長：４４０ｎｍ）。ＡＭＣ濃度は、別途、標準溶液を用いて蛍光強度（Ｆ）と濃度（Ｃ）との関係をあらわす検量線より求め、蛍光強度変化（▲Δ▼Ｆ）と濃度変化（▲Δ▼Ｃ）との関係式（１）を用いて計算した。
【数１】
2007066705.tif 000039
蛍光強度はＡＭＣ濃度に対して２．０μＭまでの範囲で直線関係を保っていた。この結果、７−（γ−Ｌ−グルタミルアミノ）−４−メチルクマリンに対するＫｍは、この条件下で、０．２μＭであった。
ヒトＧＧＴの加水分解活性試験では、基質濃度を４．０μＭとする以外は、大腸菌ＧＧＴの加水分解活性試験と同様に測定したため、共通する部分について説明は省略する。測定の結果、７−（γ−Ｌ−グルタミルアミノ）−４−メチルクマリンに対するＫｍ値は１２．６μＭであった。
なお、タンパク質濃度は、バイオラッド社製タンパク定量用色素を用い、ＢＳＡを標準タンパクとして測定した。
次に、連続アッセイ法および非連続アッセイ法により酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎを求めた。なお、ＧＧＴに対する阻害活性は、連続アッセイ法および非連続アッセイ法ともに、擬一次反応速度条件下で行った。
連続アッセイ法においては、温度を２５℃に保った状態で、さまざまな濃度の阻害剤を含む１００ｍＭのコハク酸−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）と基質とを予め平衡化させておいた。ここで、大腸菌ＧＧＴについては基質０．２μＭを用い、また、ヒトＧＧＴについては基質０．４μＭを用いた。そして、ここへ終濃度が０．０４ｎＭになるように大腸菌ＧＧＴの酵素溶液を加え、また、終濃度が５μｇ／ｍＬになるようにヒトＧＧＴ粗酵素溶液を加えた。これにより反応をスタートさせ、ＡＭＣの放出（蛍光強度の増加）を１０分間にわたり連続的に追跡した。得られた蛍光強度データを時間に対してプロットしたものを、図１および図２に示す。
なお、図１には、阻害剤の一例として実施例８の化合物と大腸菌ＧＧＴとを反応させた場合のＡＭＣの蛍光強度を示し、図２には、阻害剤の一例として実施例８の化合物とヒトＧＧＴとを反応させた場合のＡＭＣの蛍光強度を示す。図１および２の縦軸に蛍光強度をとり、横軸に時間をとる。
図１および２に示されるように、阻害曲線は時間とともに傾きが小さくなり、各阻害曲線の曲率は阻害剤濃度に依存して異なる。それぞれの曲線から得られる蛍光強度データを、擬一次反応速度式（２）にあてはめ［Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６，２６８２−２６８９（１９８７）］、非線形回帰により酵素失活の擬一次反応速度定数（ｋｏｂｓ）を求めた。
【数２】
2007066705.tif 000040
ここで、［Ｐ］および［Ｐ］∞は、時間ｔおよび無限時間後（ｔ＝∞）の生成物濃度を表す。
そして、ｋｏｂｓを阻害剤濃度（［Ｉ］）に対してプロットしたところ、実験的に可能な最大の阻害剤濃度の範囲まで直線関係が得られた。このため、以下に示す速度論的メカニズムから導かれる式（３）を用いて、酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎを計算した。
2007066705.tif 000041
【数３】
2007066705.tif 000042
ここで、Ｓは７−（γ−Ｌ−グルタミルアミノ）−４−メチルクマリンを表す。大腸菌ＧＧＴに対して、基質濃度［Ｓ］は０．２μＭであり、Ｋｍ値は０．２μＭである。ヒトＧＧＴに対して、基質濃度［Ｓ］は４．０μＭであり、Ｋｍ値は１２．６μＭである。速度論的データは、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製プログラム、カレイダグラフを用いて非線形回帰分析した。
また、非連続アッセイ法においては、さまざまな濃度の阻害剤を１００ｍＭコハク酸−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）に溶かし、この緩衝液に酵素溶液を加えた。ここで、大腸菌ＧＧＴでは終濃度が０．４ｎＭになるように酵素溶液を加え、また、ヒトＧＧＴ粗酵素では終濃度が０．５ｍｇ／ｍＬになるように酵素溶液を加えた。そして、２５℃にて阻害剤と各ＧＧＴとを反応させ、一定時間ごとに反応溶液１０μＬをサンプリングし、上記の酵素活性法により残存活性を求めた。時間ごとの残存活性を、酵素失活の擬一次反応速度式（４）を用いて非線形回帰することにより、ｋｏｂｓの値を求めた。
【数４】
2007066705.tif 000043
ここで、ａｔは時間ｔにおける残存活性を、ａ０は阻害前（ｔ＝０）の酵素活性を表す。そして、非線形回帰分析はカレイダグラフを用いて行った。
ｋｏｂｓを阻害剤濃度（［Ｉ］）に対してプロットし、実験的に可能な最大の阻害剤濃度の範囲まで直線関係を得ることにより、得られたｋｏｂｓの値から、式（５）によりｋｏｎを求めた。
【数５】
2007066705.tif 000044
［ＧＧＴに対する阻害活性試験の試験結果］
上記試験により得られた、実施例１−１７の化合物および比較例１におけるＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎを表２に示す。なお、比較例１には、アシビシン（（αＳ、５Ｓ）−ａｃｉｖｉｃｉｎ）を用いた。
【表２】
2007066705.tif 000045
表２に示す試験結果から、実施例１−１７の全ての化合物が大腸菌およびヒトＧＧＴに対する阻害効果を有している。特に、実施例６−８および１４の化合物の大腸菌ＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎは、比較例１のアシビシンのｋｏｎより大きいため、これらの化合物による大腸菌ＧＧＴの失活速度はアシビシンによる失活速度より大きい。よって、実施例６−８および１４の化合物による大腸菌ＧＧＴに対する阻害効果は、アシビシンの阻害効果より優れる。
また、実施例４−８、１０、１１および１３−１６の化合物のヒトＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎは、比較例１のアシビシンのｋｏｎより大きいため、これらの化合物によるヒトＧＧＴの失活速度はアシビシンによる失活速度より速い。よって、ヒトＧＧＴに対する実施例４−８、１０、１１および１３−１６の化合物の阻害効果は、ヒトＧＧＴに対するアシビシンの阻害効果より優れる。
［化合物の安定性とＧＧＴに対する阻害活性との関係］
実施例１−８および１０−１７の化合物における、各化合物のアリール基の解離定数Ｋａと大腸菌ＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎとの関係を図３に示す。図３では、縦軸に化合物のｌｏｇｋｏｎをとり、横軸に化合物のアリール基のｐＫａをとる。
図３に示す試験結果から、実施例１−８および１０−１７の化合物のプロットは直線状になり、これらのｌｏｇｋｏｎとアリール基のｐＫａとは比例する。一般に、化合物のアリール基のｐＫａが小さくなると、アリール基が脱離し易くなり、化合物自体の化学的反応性は大きくなる。このため、図３の結果より、実施例１−８および１０−１７の化合物は、その化学的反応性に従って、大腸菌ＧＧＴに対して作用していることがわかる。
また、実施例１−８および１０−１７の化合物における、各化合物のアリール基の解離定数ＫａとヒトＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎとの関係を図４に示す。図４では、縦軸に化合物のｌｏｇｋｏｎをとり、横軸に化合物のアリール基のｐＫａをとる。
図４に示す試験結果から、実施例１−７、１２−１５および１７の化合物のプロットは直線状になり、これらの化合物のｌｏｇｋｏｎがアリール基のｐＫａに比例する。これに対して、実施例８、１０、１１および１６の化合物のプロットは上記の直線から上方に外れ、実施例８、１０、１１および１６の化合物のｌｏｇｋｏｎが、この直線上のｌｏｇｋｏｎより大きな値を示す。このため、ヒトＧＧＴに対する実施例８、１０、１１および１６の化合物の阻害効果は、アリール基のｐＫａから見積られる脱離能、つまり化合物自体の化学的反応性から予想されるより高く、実施例１−７、１２−１５および１７の化合物に比べて相対的に高い。
また、実施例８、１０、１１および１６の化合物は、このようにヒトＧＧＴに対しては、化合物自体の化学的反応性から予想されるより高い阻害効果を示す一方、図３に示すように大腸菌ＧＧＴに対しては、化合物自体の化学的反応性から予想されるのとほぼ同等の阻害効果を示す。このため、実施例８、１０、１１および１６の化合物は、大腸菌ＧＧＴに対するより、ヒトＧＧＴに対して特に高い阻害効果を示す特殊な性質を有することがわかる。
特に、実施例１１および１２の化合物について、実施例１１ではカルボキシメチル基がフェニル基のメタ位に置換しているのに対し、実施例１２ではカルボキシメチル基がフェニル基のパラ位に置換しており、カルボキシメチル基の結合位置が異なるだけであって、これらの分子構造は類似する。また、実施例１１および１２の化合物のアリール基のｐＫａおよび大腸菌ＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎはほぼ等しく、実施例１１および１２の化合物はほぼ同等の化学的反応性および大腸菌ＧＧＴに対する阻害活性を示す。しかし、実施例１１の化合物のヒトＧＧＴ酵素失活のｋｏｎ：５１（Ｍ−１ｓ−１）は実施例１２の化合物のヒトＧＧＴ酵素失活の２次反応速度定数ｋｏｎ：０．３３（Ｍ−１ｓ−１）より約１５５倍も高く、実施例１１の化合物は実施例１２の化合物に比べて高いヒトＧＧＴに対する阻害活性を示す。
これは、実施例８、１０、１１および１６の化合物がヒトＧＧＴの基質構造に近い構造を有することにより、この部分が、ヒトＧＧＴの活性中心である基質認識部位に適合して相互作用し、ヒトＧＧＴの速やかな失活を引き起こしたからと考えられる。
このように、化合物の大腸菌ＧＧＴに対する阻害活性がその化学的反応性に依存し、化合物のヒトＧＧＴに対する阻害活性がその化学的反応性だけでなく、酵素の基質認識部位への適合性に依存するため、化学的反応性を極力抑え、かつヒトＧＧＴの基質認識部位に適合する構造を組み込むように、分子設計すれば、ヒトＧＧＴに対して選択的に作用する安定な阻害剤を得られる。反対に、化学的反応性を上げ、かつヒトＧＧＴの基質認識部位に適合する構造を組み込まないように、分子設計すれば、大腸菌ＧＧＴに対する阻害活性の高い阻害剤を得られる。
［ＧＧＴに対する実施例８の化合物の阻害活性］
上記の図１（阻害剤の一例として実施例８の化合物と大腸菌ＧＧＴとを反応させた場合のＡＭＣの蛍光強度）、および図２（阻害剤の一例として実施例８の化合物とヒトＧＧＴとを反応させた場合のＡＭＣの蛍光強度）に示す酵素の活性曲線から、実施例８の化合物により大腸菌およびヒトＧＧＴが時間とともに徐々に失活していく特殊な阻害が起こっていることがわかる。
すなわち、一般的な阻害剤の場合、阻害剤の量が多くなるほど、活性曲線の傾きが小さくなるが、その活性曲線は曲がることはなく直線状になる。この場合、ＧＧＴと阻害剤とが混ざっている中から何らかの方法で阻害剤を除けば、ＧＧＴはすぐに復活してもとの活性を回復する。
これに対して、実施例８の化合物による酵素の活性曲線は、時間の経過とともに傾きが小さくなっている。これは、実施例８の化合物によりＧＧＴが時間の経過とともに失活していき、活性が最終的にゼロになるからである。この場合、一旦、ＧＧＴが失活すれば、たとえ阻害剤を取り除いても、ＧＧＴの活性は回復しない。このため、実施例８の化合物は、ＧＧＴを不可逆的に失活させる阻害剤である。ＧＧＴを可逆的に失活させる一般的な阻害剤に比べて、高いＧＧＴの阻害効果を有する。
［化学的安定性］
実施例１−１１の化合物の加水分解率を表３に示す。ここでは、実施例１−１１の各化合物を室温で水中に保存した後の各化合物の加水分解率を測定した。なお、実施例１０以外の化合物は１２時間水中に保存し、実施例１０の化合物は１１２時間水中に保存した。
【表３】
2007066705.tif 000046
表３に示す試験結果から、実施例１−５、９および１１の化合物の加水分解率がゼロであることより、これらの化合物が加水分解せず、化学的に安定であることがわかる。特に、実施例１１の化合物は、表２に示すように、実施例６および１０と同等のヒトＧＧＴに対する高い阻害活性を有しながら、表３に示すように、実施例６および１０より低い加水分解率を示す。これにより、実施例１１の化合物がヒトＧＧＴに対して高い阻害効果を安定的に発揮する。
また、アルカリ性、中性、または酸性の条件下における、実施例７の化合物の加水分解率を表４に示す。ここでは、表４に示す溶媒の中に実施例７の化合物を加えて、２３．５℃の条件下で保存し、１２時間後の実施例７の化合物の加水分解率を測定した。
【表４】
2007066705.tif 000047
表４に示す試験結果から、アルカリ性および中性では、実施例７の化合物が加水分解し、特に、アルカリ性において実施例７の化合物の加水分解率が高い。しかし、酸性では、実施例７の化合物の加水分解率は低く、実施例７の化合物はほとんど加水分解せず、安定である。このため、酸性条件下では、実施例７の化合物は、安定的に保存されて、ＧＧＴに対して安定的に阻害効果を発揮すると考えられる。
この実施例７の化合物は、表３に示すように、実施例１−１１の化合物のうちで最も加水分解率が高く、加水分解され易い不安定な化合物である。よって、実施例７の化合物が酸性条件下で安定であるため、これ以外の実施例１−６および８−１１の化合物は、少なくとも酸性条件においては安定であると考えられる。
なお、発明者等の実験により、典型的なグルタミンアミドトランスフェラーゼであるグルタミン依存型アスパラギン合成酵素に実施例１１の化合物１０ｍＭを加え２時間保存しても、実施例１１の化合物がグルタミン依存型アスパラギン合成酵素の作用を全く阻害しないことが確認されている。このため、ホスホン酸ジエステル誘導体（１）は、ＧＧＴに対して特異的に作用する。
この発明が詳細に説明され図示されたが、それは単なる図解および一例として用いたものであり、限定であると解されるべきではないことは明らかであり、この発明の精神および範囲は添付されたクレームの文言によってのみ限定される。
【図１】
2007066705.tif 000062
【図２】
2007066705.tif 000063
【図３】
2007066705.tif 000064
【図４】
2007066705.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月20日(2007.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2007066705.tif 000066
（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれか一方が脱離基を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項２】
一般式（１）
2007066705.tif 000067
（式中、Ｒ１およびＲ２の少なくともいずれか一方が一般式（２）−一般式（６）
2007066705.tif 000068
（式中、Ｒ３が置換基を有していてもよいアリール基、および置換基を有していてもよい複素環残基のいずれかであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれが、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および電子吸引基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ４−Ｒ８の置換基のうち隣接する２つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。）のいずれかを表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項３】
一般式（１）
2007066705.tif 000069
（式中、Ｒ１がＯＲ１０であり、Ｒ２がＯＲ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子を除く。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項４】
Ｒ１０が、置換基を有していてもよいアルキル基、および置換基を有していてもよいアリール基のいずれかであり、
Ｒ１１が、置換基を有していてもよいアリール基である、請求項３記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項５】
前記置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項６】
前記Ｒ１０の置換基を有していてもよいアルキル基が、一般式（７）
2007066705.tif 000070
（式中、Ｒ１２が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ１３が、水素原子、および一般式（８）
2007066705.tif 000071
（式中、ｎ１が０−４の整数を、ｎ２が０および１のいずれかを、ｎ３が０−４の整数を、Ｘ１がアミド基およびアルケニル基のいずれかを、Ｘ２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを、Ｒ１４が水素原子および低級アルキル基のいずれかを表す。）のいずれかを表す。）である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項７】
カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、および−ＳＯ２ＮＲ２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかである、請求項５または６記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項８】
前記Ｒ１２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、およびアミド基からなる群より選択される少なくとも１つの基である、請求項６記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項９】
前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかにより置換されていてもよいアルキル基、電子吸引基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１０】
前記置換基を有してもよいアリール基が、置換基を有してもよいフェニル基である、請求項４記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１１】
前記置換基を有してもよいフェニル基が、一般式（９）
2007066705.tif 000072
（式中、Ｙ１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ２が、カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、ならびにカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ１とＹ２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）である、請求項１０記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１２】
電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＰＯ（ＯＲ’）２、および−ＮＯ２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が前記と同じ意味を表す、請求項９または１１記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１３】
カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、および−ＳＯ２ＮＲ”２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかである、請求項９または１１記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１４】
一般式（１０）
2007066705.tif 000073
（式中、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｘ２、Ｙ１、およびｎ３が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１５】
一般式（１１）
2007066705.tif 000074
（式中、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｘ２、Ｙ１、ｎ１、およびｎ３が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１６】
一般式（１２）
2007066705.tif 000075
（式中、Ｒ１５が低級アルキル基を表し、Ｗが、一般式（１３）−一般式（１６）
2007066705.tif 000076
のいずれかを表し、Ｒ１６が、水素原子および低級アルキル基のいずれかを表し、Ｙ１およびＹ２が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１７】
一般式（１７）
2007066705.tif 000077
（式中、Ｒ１２およびＹ１が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１８】
一般式（１８）
2007066705.tif 000078
（式中、Ｙ１およびＹ２が前記と同じ意味を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項１９】
一般式（１９）
2007066705.tif 000079
（式中、Ｍがアルカリ金属を表し、Ｒ１７が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコキシカルボニル基を表す。）で示される、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸の金属塩。
【請求項２０】
一般式（２０）
2007066705.tif 000080
（式中、Ｒ１８が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、Ｒ１７が前記と同じ意味を表す。）で示される、２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステル。
【請求項２１】
請求項１記載の一般式（１）で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を２−アミノ−４−ホスホノブタン酸から製造する過程において、
請求項１９記載の一般式（１９）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸の金属塩を結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【請求項２２】
請求項１記載の一般式（１）で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を２−アミノ−４−ホスホノブタン酸から製造する過程において、
請求項２０記載の一般式（２０）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【請求項２３】
請求項２０記載の一般式（２０）で示される２−置換アミノ−４−ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離する製造過程において、
エーテル系溶媒を用いることを特徴とする、請求項２２記載のホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【国際調査報告】
2007066705.tif 000081
2007066705.tif 000082