(57)【要約】  本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及びＰＤＥ３阻害剤を含有してなる血中トリグリセリド（ＴＧ）低下剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤、並びに薬学的に許容される担体とを含有してなるトリグリセリド（ＴＧ）低下用医薬組成物。
【請求項２】
ＰＤＥ３阻害剤が、シロスタゾールである請求の範囲第１項に記載のＴＧ低下用医薬組成物。
【請求項３】
ＰＤＥ３阻害剤が、Ｋ−１３４（(-)-6-[3[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノン）である請求の範囲第１項に記載のＴＧ低下用医薬組成物。
【請求項４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン 、プラバスタチン 、シンバスタチン 、フルバスタチン 、セリバスタチン 、アトルバスタチン 、ロスバスタチン 及びピタバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の薬剤である請求の範囲第１項に記載のＴＧ低下用医薬組成物。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチンである請求の範囲第４項に記載のＴＧ低下用医薬組成物。
【請求項６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量とを、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、血中のトリグリセリド（ＴＧ）量を低下させる方法又は血中のトリグリセリド（ＴＧ）量の上昇を予防する方法。
【請求項７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量を含有してなるトリグリセリド（ＴＧ）低下用医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びｃＡＭＰ分解酵素阻害剤を有効成分とするトリグリセリド低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
各種スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）はコレステロールの強い低下作用を期待されて高コレステロール患者に投与されている。トリグリセリド（ＴＧ）に関しては、それに付随した作用として軽度の低下作用が知られている（文献：CE Rackley, Clin. Cardiol. 1996, 19(9):683-9、他多数）が、その作用は不十分なため他のＴＧ低下剤などの併用が提案されている。このためにはＴＧ低下作用の強いフィブラート系薬剤のスタチンとの併用が理想的であるが、腎障害患者を中心として横紋筋融解症が多発するなどの副作用から、この組み合わせは慎重投与の適応となっている。【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドのリン酸ジエステル結合を分解する酵素であり、現在までの１１のアイソタイプが知られている。ＰＤＥ３は、ホスホジエステラーゼのアイソタイプのひとつであり、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）により阻害され、心臓、気管支などの組織細胞や、脂肪細胞、血小板などで発現している酵素である。このために、ＰＤＥ３の阻害剤は、強心剤や血小板凝集抑制剤として使用されてきている。【０００４】
また、ＰＤＥ３阻害剤に関しては、シロスタゾールの糖尿病ラットへの投与でＴＧ低下作用が報告されている（学会発表：上原憲二ほか、日本動脈硬化学会冬季大会(1992)抄録、動脈硬化1992, 20:824）が正常ラットへの投与においてはＴＧ低下作用が一定しない（厚生労働省2003、シロスタゾールの脳梗塞発症後の再発予防への効能拡大に関する大塚製薬申請概要より）こと、臨床報告では患者において、４週間投与でＴＧの低下（文献：向原伸彦ほか、カレントテラピー 1990, 8:618）あるいは２４週間投与において一過性上昇ののち前値に戻る（文献：百々修司ほか、新薬と臨床 1996, 45:1837）ことや、mirlinoneのラットへの静脈内投与でＴＧの分解による遊離脂肪酸の上昇が認められている（文献：P Cheungほか, Metabolism 2003, 52:1496-50）ことなど、ＴＧ低下作用は報告されているものの明確な作用効果は明らかにされていない。【０００５】
ＰＤＥ３阻害剤の主作用は、ＰＤＥすなわちホスホジエステラーゼ酵素活性を抑制することによりサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを高めることにある。すなわち、ＰＤＥ３阻害剤投与により上昇したｃＡＭＰによりリポタンパクリパーゼが誘導・活性化することが約３０年以上前から知られており、ｃＡＭＰ及びその安定誘導体、ｃＡＭＰ合成酵素（アデニルサイクラーゼ）活性化剤及び各種ＰＤＥ阻害剤には脂質分解作用が知られている（文献：D Baumほか, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976, 151:244-8、他多数）。この際、脂肪組織や細胞を用いたin vitro実験では脂質分解作用が強いが、動物を用いたin vivo実験ではその効果は顕著でないことが知られている。【０００６】
一般的に高脂血症の患者には高ＴＧ血漿の症状を示すものが多く、高脂血症治療剤としてのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により副作用が軽減され且つ効果的なＴＧ低下作用を促す薬剤の開発が求められていた。
【発明の開示】
【０００７】
発明者らは鋭意研究の結果、驚くべきことに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＰＤＥ３阻害剤との併用により顕著な血中ＴＧ低下作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
従って、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤、並びに薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、より詳細には血中トリグリセリド（ＴＧ）低下用医薬組成物に関する。また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤、並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための医薬組成物、より詳細には血中トリグリセリド（ＴＧ）低下用医薬組成物を提供するものである。さらに、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量、並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与するための医薬組成物、より詳細には血中トリグリセリド（ＴＧ）低下用医薬組成物を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤を含有してなるトリグリセリド（ＴＧ）低下剤に関する。また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤、並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与するための、トリグリセリド（ＴＧ）低下剤を提供するものである。さらに、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量、並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与するための、トリグリセリド（ＴＧ）低下剤を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量とを、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、血中のトリグリセリド（ＴＧ）量を低下させる方法又は血中のトリグリセリド（ＴＧ）量の上昇を予防する方法を提供するものである。また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、血中のトリグリセリド（ＴＧ）量を低下させる方法又は血中のトリグリセリド（ＴＧ）量の上昇を予防する方法を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、ＨＭＧ−Ｃｏ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量を含有してなる血中トリグリセリド（ＴＧ）低下用医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−Ｃｏ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量を、単一製剤として投与するためのトリグリセリド（ＴＧ）低下剤を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量を、同時に又は間隔をあけて投与するためのトリグリセリド（ＴＧ）低下剤を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
【００１２】
さらに、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量とを、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、高トリグリセリド（ＴＧ）血症を予防又は治療する方法を提供するものである。また、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効量、及びＰＤＥ３阻害剤の有効量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、高トリグリセリド（ＴＧ）血症を予防又は治療する方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１はピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンと表記）とＫ−１３４あるいはシロスタゾールの併用投与による血漿ＴＧ濃度への影響を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のトリグリセリド（ＴＧ）の低下作用を改善するために、種々の薬剤との併用を試みてきた。各種の薬剤の組み合わせによるＴＧの低下作用を検討してきた結果、本発明者らは、驚くべきことに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＰＤＥ３阻害剤を組み合わせた場合には、顕著なＴＧ低下作用が発現されることを見出した。各種のＰＤＥ阻害剤には脂質分解作用が報告されているが、in vivoでの作用は顕著ではなく、とりわけＰＤＥ３阻害剤によるＴＧ低下作用については明確にもされていなかったことからすれば、この結果は驚くべきことである。【００１５】
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としてピタバスタチンカルシウムを用いて、また、ＰＤＥ３阻害剤としてＫ−１３４又はシロスタゾールを用いて、本発明の併用作用を確認した。
即ち、これらの薬剤を併用した場合の作用をラットを用いて実験した結果を図１に示す。図１は、ラットに薬剤を１４日間反復経口投与し、最終午後投与より２２時間絶食した後に採血を行い、血漿中ＴＧを測定した結果を示すものである。図１の縦軸は、血漿中のトリグセリド（ＴＧ）の濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示している。図１の左側から、対照群、ピタバストチンカルシウム（ピタバスタチンと表記）単独投与群、Ｋ−１３４単独投与群、シロスタゾール単独投与群、ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンと表記）とＫ−１３４の併用投与群、そして右端がピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンと表記）とシロスタゾールの併用投与群をそれぞれ示している。【００１６】
この結果、ＰＤＥ３阻害剤であるＫ−１３４やシロスタゾールが生体内でＴＧ低下作用をほとんど示さないことは予想どおりであり、また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるピタバスタチンもＴＧ低下作用は極めて弱いことが示された。しかし、いずれの薬剤も単独投与ではほとんどトリグリセリド（ＴＧ）低下作用を示さないにもかかわらず、これらの薬剤を併用した場合には絶食下にもかかわらず約３０〜４０％という極めて顕著なトリグリセリド（ＴＧ）低下作用があることが示された。
このように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤の併用は、それぞれの薬剤が単独では発現できない顕著なトリグリセリド（ＴＧ）低下作用を有していることが本発明により初めて明らかにされた。【００１７】
本発明において併用されるＰＤＥ３阻害剤としては、生体内においてＰＤＥ３の活性を阻害できる作用を有するものであればよく、具体的には、例えば、エノキシモン、イマゾダン、ピロキシモン、イソマゾール、リキサジノン、インドリダン、シロスタゾール、Ｋ−１３４（(-)-6-[3[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノン）（日本国特許第2964029号、米国特許第6,143,763号、欧州特許第796248号）、ピモベンダン、アムリノン、ミルリノン、ベスナリノン(OPC-8212)、リクサジオン、テレクインシン及びシロスタミドなどが挙げられ、このなかでは特にシロスタゾール及びＫ−１３４が好ましい。これらの薬剤は、製剤学的に必要であれば塩や溶媒和物として使用することもできる。本発明におけるＰＤＥ３阻害剤としては、前記したＰＤＥ阻害剤からなる群から選ばれる１種又は２種以上の薬剤を用いることができる。【００１８】
また、本発明において併用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、生体内においてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害できる作用を有するものであり、具体的には、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
ロバスタチン（化学名：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル  （Ｓ）−２−メチルブチレート（米国特許第4,231,938号参照））；
シンバスタチン（化学名：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル  ２，２−ジメチルブタノエート（米国特許第4,444,784号参照））；
プラバスタチン（化学名：（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（米国特許第4,346,227号参照））；
フルバスタチン（化学名：（３ＲＳ，５ＳＲ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（米国特許第5,354,772号参照））；
アトルバスタチン（化学名：（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（米国特許第5,273,995号参照））；
セリバスタチン（化学名：（３Ｒ，５Ｓ）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（米国特許第5,177,080号参照））；
メバスタチン（化学名：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル  （Ｓ）−２−メチルブチレート（米国特許第3,983,140号参照））；
ロスバスタチン（化学名：７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（N−メチル−N−メタンスルホニルアミノピリミジン）−５−イル］−（３R，５S）−ジヒドロキシ−（E）−６−ヘプテン酸（米国特許第5,260,440号、日本国特許第2648897号参照））；
ピタバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（米国特許第5,856,336号、日本国特許第2569746号参照））【００１９】
これらは、製剤学的に必要であれば塩や溶媒和物として使用することもできる。特に好ましい阻害剤はピタバスタチンである。本発明におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、前記したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群から選ばれる１種又は２種以上の薬剤を用いることができる。【００２０】
本発明に用いるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤は、公知の方法又は以下に示す方法等でそれぞれ単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空けて併用投与して使用することができる。また、それぞれの有効量を適当な配合比において単一の剤型に製剤化したものを用いてもよい。【００２１】
このような製剤としては、経口剤又は非経口剤、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤などとして、投与形態に適した組成物として、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。また本発明におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤は、それらの製薬上許容される塩、それらの水和物、又はそれらの製薬上許容される塩の水和物として用いることもでき、製薬上許容される塩及びそれらの水和物は常法により得ることができる。ここで、製薬上許容される塩、例えば酸付加塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、沃化水素酸等の無機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベシル酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤は、それらの１種を有効成分として使用することができるが、これらのなかの２種以上を混合して有効成分として使用することもできる。【００２２】
経口用固形製剤を調製する場合は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤、又はそれらの製薬上許容される塩若しくはこれらの水和物に、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。【００２３】
経口用液体製剤を調製する場合は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＰＤＥ３阻害剤、又はそれらの製薬上許容される塩若しくはこれらの水和物に、必要に応じて矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【００２４】
注射剤を調製する場合は、例えば、必要に応じてｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
他の剤型においても公知の方法に準じて同様に製剤化することができる。【００２５】
また、このようにして製剤化された医薬品製剤を、それぞれ別個にパッケージして、投与時にそれぞれのパッケージから各々の医薬品製剤を取り出して使用することもできる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。【００２６】
かくして得られる本発明のトリグリセリド（ＴＧ）低下作用を有する医薬組成物は、高トリグリセリド（ＴＧ）血症などの予防薬及び／又は治療薬として有効であるだけでなく、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やＰＤＥ３阻害剤としての作用も有することから、高コレステロール血症、動脈硬化症、末梢循環不全症、動静脈血栓症、糖尿病及びそれの合併症、高血圧症及びその合併症、代謝異常症候群（メタボリックシンドローム）などの予防薬及び／又は治療薬としても有効である。【００２７】
本発明のトリグリセリド（ＴＧ）低下作用を有する医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として一日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、またＰＤＥ３阻害剤として一日０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇを、経口又は非経口で、１回又は数回に分けて、単独製剤として又は各々の製剤を併用して投与される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としてピタバスタチンを使用する場合は、１日１回、１〜２ｍｇを夕食後経口投与するのが好ましい。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やＰＤＥ３阻害剤を、それぞれ単独の製剤を用いる場合は、これらの製剤を同時に投与してもよいし、１５分から６時間の間隔を空けて投与してもよい。【００２８】
実施例
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２９】
ピタバスタチンカルシウムと、Ｋ−１３４又はシロスタゾールを併用投与したときの血漿TG低下作用。
ピタバスタチンカルシウムとＫ−１３４あるいはシロスタゾールを併用投与したときの血漿TG低下作用を下記の１〜４に記載の方法に従って測定した。【００３０】
１．  供試動物及び飼育環境
７週齢のWistar系雄性ラット（日本クレア株式会社）を、実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光による明るい期間：午前７時〜午後７時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５％に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＣＥ２；オリエンタル酵母工業（株））及び水道水を自由摂取させた。【００３１】
２．  薬物調製
ピタバスタチンカルシウム、Ｋ−１３４、及びシロスタゾールは、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学（株））の１．０％質量水溶液に懸濁し、投与量が１ｍＬ／ｋｇになるように調製した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵（４℃）保存し、調製は７日ごとに行った。【００３２】
３．  試験方法
ラット３６匹を以下の６群（各群６例）、すなわち、（１）対照群、（２）ピタバスタチンカルシウム単独（１０ｍｇ／ｋｇ）群、（３）Ｋ−１３４単独（１００ｍｇ/ｋｇ）群、（４）シロスタゾール単独（１００ｍｇ／ｋｇ）群、（５）ピタバスタチンカルシウム（１０ｍｇ／ｋｇ）及びＫ−１３４（１００ｍｇ／ｋｇ）併用群、及び（６）ピタバスタチンカルシウム（１０ｍｇ／ｋｇ）及びシロスタゾール（１００ｍｇ／ｋｇ）併用群に群分けした。
ピタバスタチンは、１日１回（午後４時）１４日間反復経口投与し、Ｋ−１３４又はシロスタゾールは１日２回（午前９時及び午後４時）１４日間反復経口投与した。対照群にはヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム１．０質量％水溶液１ｍＬ／ｋｇを１日１回（午後４時）経口投与した。いずれの群も最終午後投与より２２時間絶食した後に採血を行い、血漿中ＴＧを測定した。【００３３】
４．  データ処理法
結果は、各群の平均値±標準偏差で示した。
試験の結果を図１に示す。
図１（ピタバスタチンカルシウムはピタバスタチンと表記）に示すように、各薬剤単独投与では、血漿ＴＧ値はほとんど変化しなかったが、ピタバスタチンとＫ−１３４及びピタバスタチンとシロスタゾール併用投与により、顕著に血漿ＴＧ値が低下した。
したがって、ピタバスタチンとＫ−１３４あるいはシロスタゾールの併用投与は、それぞれの薬剤の単独投与に比べ、優れた血漿ＴＧ低下作用を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＰＤＥ３阻害剤との併用により顕著なＴＧ低下作用に関するものであり、従来のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びフィブラート系薬剤の併用のように横紋筋融解症が多発するなどの重篤な副作用を生じず、且つ十分なトリグリセリド低下作用を示すものであり、本発明の薬剤は、各種の高トリグリセリド血漿、特に高脂血症を伴う高トリグリセリド血漿の治療や予防のための医薬として産業上の極めて有用なものである。
【図１】
2006132091.tif 000002
【国際調査報告】
2006132091.tif 000003
2006132091.tif 000004
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