(57)【要約】式（Ｉ）2007015567.tif 000126〔Ａ環は５員環ないし８員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、Ｒ１は電子吸引性基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、Ｒ７はシアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、あるいは、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩は優れたアンドロゲン受容体調節作用を有し、ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質、骨粗鬆症等の予防・治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2007015567.tif 000122
〔Ａ環は５員環ないし８員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ１は電子吸引性基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７はシアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、あるいは、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
2007015567.tif 000123
〔Ａ環は５員環又は６員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ１は電子吸引性基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる、請求項１記載の化合物。
但し、
（ｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｖ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール、
（ｖｉ）５−（２−メチル−３−フェニルピロリジン−１−イル）−２−ニトロベンゾニトリル、
（ｖｉｉ）Ａ環が５員環であるとき、Ｒ１及びＲ３が、いずれもニトロ基である化合物、および
（ｖｉｉｉ）Ａ環が６員環であるとき、Ｒ１が、エトキシカルボニル基、カルボキシル基またはベンゼンスルホンアミドを置換基として有するＮ−モノ置換カルバモイル基またはニトロ基である化合物を除く。
【請求項３】
式（Ｉ’’）
2007015567.tif 000124
〔Ａ環は５員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ１は電子吸引性基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる、請求項１記載の化合物。
但し、
（ｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｖ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール、
（ｖｉ）５−（２−メチル−３−フェニルピロリジン−１−イル）−２−ニトロベンゾニトリル、および
（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ３が、いずれもニトロ基である化合物を除く。
【請求項４】
Ｒ６がヒドロキシ基またはヒドロキシ基を有する基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
2007015567.tif 000125
〔式中、Ｘは結合手またはリンカーをその他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つがハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
リンカーがＣＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ８が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｘが結合手、あるいは、ＣＲ９Ｒ１０で示されるリンカーの場合にはＲ９がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がシアノ基であり、
Ｒ２が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり、
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ８が水素原子であり、
Ｘが結合手、あるいは、ＣＲ９Ｒ１０で示されるリンカーの場合にはＲ９がＣ１−６アルキル基でありＲ１０がＣ１−６アルキル基である請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
ｉ）２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
ｉｉ）２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル、
ｉｖ）２−ブロモ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、および
ｖ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体アゴニスト。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下または悪液質の予防・治療剤。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる骨粗鬆症の予防・治療剤。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体調節剤。
【請求項１７】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法。
【請求項１８】
ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な環状アミン化合物などに関する。
【背景技術】  アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体に結合し、様々な生理活性を発揮する。天然のアンドロゲンは化学的にはすべてＣ１９ステロイドに属する。その中で主要なアンドロゲンは、主として精巣で合成されるテストステロンであり、標的細胞への取り込み、生理活性が強い。女性では副腎皮質が主要なアンドロゲン供給源となっている。
アンドロゲンは生殖器官（前立腺、精嚢、副精巣、精管など）の発育・機能維持、胎生期の性分化、精子形成、二次性徴の発現（筋肉骨格、音声、脂肪分布などの雄性化の誘起など）、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、骨代謝への作用などがある。したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足するとこのような作用が不十分となり、種々の疾病やＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ、生活の質）の低下につながる。これに対して、通常、アンドロゲンを補充する治療法が行われる。テストステロン以外にも、アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンドロゲンも研究され、臨床で用いられている。
一方、アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、アンドロゲンを低下させる治療が行われる。例えば、アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術やＧｎＲＨアゴニスト投与により、テストステロンを低下させ、治療効果を上げている。
アンドロゲンを補充する場合、通常、テストステロンや合成アンドロゲンが用いられている。しかしながら、それらはステロイド骨格を有しており、肝臓への負担が大きかったり、他のステロイドホルモン作用を示すことがあったりする。したがって、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジュレーター（特にアゴニスト）は、アンドロゲン作用が不足している病態（ハイポゴナディズム、男性更年期障害など）の改善やアンドロゲンが有する作用により改善が期待できる病態（骨粗鬆症など）に有用であると考えられる。
ピロリジン環を有するナフタレン誘導体が優れたアンドロゲン受容体モジュレーター作用を有することが知られている（特許文献１）。しかしながらこの文献には、ピロリジン環３位に置換基を有するピロリジノベンゼン誘導体は開示されていない。
また、ピロリジン環を有するベンゼン誘導体が知られているが（特許文献２〜３、非特許文献１〜５）、ピロリジン環の３位に置換基を有する化合物は開示されていない。
また、３位に置換基を有するピロリジン環を有するベンゼン誘導体が知られているが（特許文献４および５、非特許文献６〜８）、アンドロゲン受容体モジュレーター作用に関する記載はみられない。
【特許文献１】国際特許出願第２００４／１６５７６号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−８８０７３号公報
【特許文献３】国際特許出願第２０００／００４６４号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００８３５５９号明細書
【特許文献５】国際特許出願第０１／５４７２６号パンフレット
【非特許文献１】「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，２００２年，第５８巻第４３号，ｐ．８７９３−８７９８
【非特許文献２】「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」，２００１年，第４２巻第４０号，ｐ．７１２７−７１２９
【非特許文献３】「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ」，２０００年，第１２巻，第２号，ｐ．６３−７０
【非特許文献４】「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＆  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」，２０００年，第２３巻，第８号，ｐ．１２０３−１２１５
【非特許文献５】「Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ」，１９６８年，第７１６巻，ｐ．４７−６０
【非特許文献６】「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」，２００５年，第７巻，第１３号，ｐ．２５７５−２５７８
【非特許文献７】「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９７２年，第１５巻，ｐ．８２７
【非特許文献８】「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」，１９６１年，ｐ．１８９
【発明の開示】
本発明は、さらに優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明者は、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ）で表わされる環状アミノベンゼン化合物が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）
2007015567.tif 000002
〔Ａ環は５員環ないし８員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ１は電子吸引性基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７はシアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、あるいは、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、、窒素原子を介する基酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩；
［２］  式（Ｉ）
2007015567.tif 000003
〔Ａ環は５員環又は６員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ１は電子吸引性基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる、上記［１］記載の化合物。
但し、
（ｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｖ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール、
（ｖｉ）５−（２−メチル−３−フェニルピロリジン−１−イル）−２−ニトロベンゾニトリル、
（ｖｉｉ）Ａ環が５員環であるとき、Ｒ１及びＲ３が、いずれもニトロ基である化合物、および
（ｖｉｉｉ）Ａ環が６員環であるとき、Ｒ１が、エトキシカルボニル基、カルボキシル基またはベンゼンスルホンアミドを置換基として有するＮ−モノ置換カルバモイル基またはニトロ基である化合物を除く；
［３］  式（Ｉ”）
2007015567.tif 000004
〔Ａ環は５員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ１は電子吸引性基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる、上記［１］記載の化合物。
但し、
（ｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾアート、
（ｖ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール、
（ｖｉ）５−（２−メチル−３−フェニルピロリジン−１−イル）−２−ニトロベンゾニトリル、および
（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ３が、いずれもニトロ基である化合物を除く；
［４］  Ｒ６がヒドロキシ基またはヒドロキシ基を有する基である請求項１記載の化合物；
［５］  式（ＩＩ）
2007015567.tif 000005
〔式中、Ｘは結合手またはリンカーをその他の記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕で表わされる上記［１］記載の化合物；
［６］  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つがハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基である上記［１］記載の化合物；
［７］  リンカーがＣＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）である上記［５］記載の化合物；
［８］  Ｒ１がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ８が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｘが結合手、あるいは、ＣＲ９Ｒ１０で示されるリンカーの場合にはＲ９がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基である上記［５］記載の化合物；
［９］  Ｒ１がシアノ基であり、
Ｒ２が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり、
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ８が水素原子であり、
Ｘが結合手、あるいは、ＣＲ９Ｒ１０で示されるリンカーの場合にはＲ９がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基である上記［５］記載の化合物またはその塩；
［１０］  ｉ）２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
ｉｉ）２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル、
ｉｖ）２−ブロモ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、および
ｖ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから選ばれる上記［１］記載の化合物；
［１１］  上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１２］  上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる医薬；
［１３］  上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体アゴニスト；
［１４］  上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下または悪液質の予防・治療剤；
［１５］  上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる骨粗しょう症の予防・治療剤；
［１６］  上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体調節剤；
［１７］  哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法；
［１８］  ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグの使用；
［１９］  式（Ｉ’）
2007015567.tif 000006
〔Ｂ環はさらに置換基を有していてもよい４〜１０員環を、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｑは置換基を有していてもよい単環芳香環基を示す。〕で表わされる化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体作動剤；
［２０］  ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である上記［１９］記載の剤；
［２１］  Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である上記［１９］または［２０］記載の剤；
［２２］  哺乳動物に対して、
式（Ｉ’）
2007015567.tif 000007
〔Ｂ環はさらに置換基を有していてもよい４〜１０員環を、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｑは置換基を有していてもよい単環芳香環基を示す。〕で表わされる化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法；
［２３］  Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である上記［２２］記載の予防・治療方法；
［２４］  ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための
式（Ｉ’）
2007015567.tif 000008
〔Ｂ環はさらに置換基を有していてもよい４〜１０員環を、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｑは置換基を有していてもよい単環芳香環基を示す。〕で表わされる化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の使用；および
［２５］  Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である上記［２４］記載の使用；
などに関する。
さらに、本発明は、
［１’］  式（Ｉ）
2007015567.tif 000009
〔Ａ環は５員環又は６員環であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ１は電子吸引性基を示し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩；
［２’］  上記［１’］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体アゴニスト；
［３’］  上記［１’］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下または悪液質（カケクシア）の予防・治療剤；
［４’］  上記［１’］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる骨粗しょう症の予防・治療剤；
［５’］  上記［１’］記載の化合物もしくはそのプロドラッグを含有してなるアンドロゲン受容体調節剤；
［６’］  哺乳動物に対して、上記［１’］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法、
［７’］  ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための上記［１’］記載の化合物もしくはそのプロドラッグの使用；
などにも関する。
発明の詳細な説明
Ａ環で示される「５員環ないし８員環」としては、特に限定されないが、例えば、環系を構成する原子（環原子）として少なくとも１個の窒素原子を含み、さらにそれ以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子を１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を１ないし４個、好ましくは１ないし２個含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが用いられる。
なかでも、１または２個の窒素原子を含み、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環である５ないし６員環が好ましい。特に、１個の窒素原子を含み、飽和非芳香族複素環である５員環が好ましい。
または、１または２個の窒素原子を含み、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環である６員環が好ましい。
「飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）」として、例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、チオホモモルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン、アザシクロオクタン、１，４−ジアザシクロオクタン、１，５−ジアザシクロオクタン、１−アザ−４−オキサシクロオクタン、１−アザ−５−オキサシクロオクタン、１−アザ−４−チアシクロオクタン、１−アザ−５−チアシクロオクタンなどの飽和非芳香族複素環、２−ピロリン、３−ピロリン、１，４−ジヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアゼピン、アザシクロオクト−３−エン、アザシクロオクト−４−エン、１，４−ジアザシクロオクタン、１，５−ジアザシクロオクタン、１−アザ−４−オキサシクロオクト−６−エン、１−アザ−４−チアシクロオクト−６−エンなどの不飽和非芳香族複素環等が用いられる。
Ａ環で示される「５員環ないし８員環」がＲ６、Ｒ７およびＲ８以外にさらに有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えば、
（ｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基（例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルカンジエニル基など）、
（ｉｉ）置換基を有していてもよい複素環基、
（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいアミノ基、
（ｉｖ）置換基を有していてもよいイミドイル基（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ〔式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）で表される基など〕、
（ｖ）置換基を有していてもよいアミジノ基（例えば、式−Ｃ（ＮＥ’Ｅ’’）＝Ｎ−Ｅ〔式中、Ｅ，Ｅ’およびＥ’’はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を示す（Ｅは好ましくは水素原子を示す）〕で表される基など）、
（ｖｉ）置換基を有していてもよいヒドロキシ基、
（ｖｉｉ）置換基を有していてもよいチオール基、
（ｖｉｉｉ）置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、
（ｉｘ）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、
（ｘ）置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、
（ｘｉ）置換基を有していてもよいスルファモイル基、
（ｘｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（ｘｉｉｉ）シアノ基、
（ｘｉｖ）イソシアノ基、
（ｘｖ）シアネート基、
（ｘｖｉ）イソシアネート基、
（ｘｖｉｉ）チオシアネート基、
（ｘｖｉｉｉ）イソチオシアネート基、
（ｘｉｘ）ニトロ基、
（ｘｘ）ニトロソ基、
（ｘｘｉ）置換基を有していてもよいアシル基（例えば、置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基、置換基を有していてもよいスルホン酸由来のアシル基）、
（ｘｘｉｉ）オキソ基、
（ｘｘｉｉｉ）チオキソ基、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基
など（以下、置換基群Ａと略記する）が用いられる。これらの任意の置換基はＡ環の置換可能な位置に１ないし許容最大個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ないし３個、特に好ましくは１ないし２個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、「脂肪族鎖式炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」、「芳香族炭化水素基」および「芳香族炭化水素−脂肪族鎖式炭化水素基」などが用いられる。
該「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
該「脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基またはこれらとＣ６−１４アリール環（例えば、ベンゼン）などが縮合した２または３環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、脂環式炭化水素基が用いられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ６−２２芳香族炭化水素基、より好ましくはＣ６−１８芳香族炭化水素基、さらに好ましくはＣ６−１４芳香族炭化水素基、特に好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素基などである。具体的には、例えば、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、メシチル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−ビフェニル、ｍ−ビフェニル、ｐ−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル、アズレニル、フェナントリル、フルオレニルなどであり、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−アンスリルなどが好ましい。
該「芳香族炭化水素−脂肪族鎖式炭化水素基」とは、上記の脂肪族鎖式炭化水素基の任意の位置に上記の芳香族炭化水素基が１乃至３個置換して形成される基を意味する。具体的には、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリルなどのアラルキル基が挙げられる。
該「炭化水素基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ１−６アルコキシ）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキル）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリルなどのＣ２−６アルケニル）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル）、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミジノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニル）、Ｎ−モノ置換カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基、環状カルバモイル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）など（以下、置換基群Ｂと略記する）が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、Ｎ−モノ置換カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基としては、後述する基と同様のものが用いられる。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピルなどのＣ１−６アルキル基などが用いられる。ここで、アルキル基の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニル基などが用いられる。ここで、アルケニル基の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニル基などが用いられる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアリール基」における「アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ６−１４アリール基などが用いられる。ここで、「アリール基」の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアラルキル基」における「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどのＣ７−１１アラルキル基などが用いられる。ここで、アラルキル基の置換基としては前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」における「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ３−１０シクロアルキル基、好ましくはＣ３−７シクロアルキル基などが用いられる。ここで、「シクロアルキル基」の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」における「シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イルなどのＣ３−１０シクロアルケニル基、好ましくはＣ３−７シクロアルケニル基などが用いられる。ここで、「シクロアルケニル基」の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいシクロアルカンジエニル基」における「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどのＣ４−６シクロアルカンジエニル基などが用いられる。ここで、「シクロアルカンジエニル基」の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが用いられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基などが用いられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、例えば、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキル基）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリルなどのＣ２−６アルケニル基）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなどのＣ１−６アルカノイル、ベンゾイルなど）、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換基を有していてもよいイミドイル基、置換基を有していてもよいアミジノ基など（以下、置換基群Ｃと略記する）が用いられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。該「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいイミドイル基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」としては、後述する基と同様のものを置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいイミドイル基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいチオール基」における「置換基」としては、例えば、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、ホルミル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ７−１１アルキルアリール（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル、好ましくはＣ１−５アルキル−フェニル）などから選ばれる置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基）、
（ｉｉ）アシル基〔例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル）、ベンゼンスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）等〕、
（ｉｉｉ）アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリール等）、
（ｉｖ）アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、
（ｖ）アリールアルケニル基（例、シンナミルなどのＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル）、
（ｖｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、ホルミル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、Ｃ７−１１アルキルアリール（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル、好ましくはＣ１−５アルキル−フェニル）などから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（複素環基としては、前記した置換基群Ａの「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基と同様の基が用いられる）、などが用いられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１または２個置換していてもよい。
また、置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換基を有していてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルムイミドイル、アセトイミドイル）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノなど）、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などで置換基されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。ここで、「置換基を有していてもよいイミドイル基」としては、置換基群Ａの「置換基を有していてもよいイミドイル基」と同様の基が用いられ、任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成してもよく、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位等に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキル）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリール）などを有していてもよい３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ（例、１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル）などが用いられる。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」における「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニルなどのＣ１−６アルキルスルフィニル基などが用いられる。ここで「アルキルスルフィニル基」の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基などが用いられる。
該「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等の低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルなどが用いられ、なかでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどのＣ１−３アルコキシカルボニルが好ましく用いられる。
該「アリールオキシカルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニルなどのＣ６−１４アリールオキシカルボニルなどが用いられる。
該「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどのＣ７−１４アラルキルオキシカルボニル基（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基）などが用いられる。
これら「アルコキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアミノ［該アミノの置換基としては、例えば、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル）、アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなどのＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル）、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ）などが用いられ、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
該「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニル）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリール）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル）、アリールアルケニル（例、シンナミルなどのＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（例えば置換基群Ａの「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基）などが用いられる。これらの低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の「アルコキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」が有していてもよい置換基と同様の数の同様なものが用いられる。
該「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」の置換基と同様のものが用いられる。他方の例としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなど、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル）などが用いられる。
また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状カルバモイルとしては、例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキル）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリール）などを有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが用いられる。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基（Ｎ−モノ置換チオカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ置換チオカルバモイル基）」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基（Ｎ−モノ置換スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基）」の「置換基」としては、前記の「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」および「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基」の置換基と同様の数の同様なものを用いることができる。
置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアシル基」としては、「置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基」、「置換基を有していてもよいスルホン酸由来のアシル基」などが用いられる。「カルボン酸由来のアシル基」としては、例えば、水素原子または前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合した基などが用いられる。「スルホン酸由来のアシル基」としては、例えば、前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合した基などが用いられる。
より具体的には、アシル基としては、例えば、
（ｉ）ホルミル、
（ｉｉ）アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどの低級（Ｃ１−６）アルカノイル基；
（ｉｉｉ）アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなどの低級（Ｃ３−７）アルケノイル基；
（ｉｖ）シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基などのＣ４−７シクロアルカンカルボニル基；
（ｖ）ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどのＣ７−１４アロイル基；
（ｖｉ）フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなどのＣ６−１０アリール低級（Ｃ２−４）アルカノイル基；
（ｖｉｉ）シンナモイル、アトロポイルなどのＣ６−１０アリール低級（Ｃ３−５）アルケノイル基などのカルボン酸由来のアシル基、または
（ｉ）メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等；
（ｉｉ）ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基などのＣ６−１０アレーンスルホニル基などのスルホン酸由来のアシル基が用いられる。
「アシル基」の置換基としては、前記した置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
置換基群Ａの「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基などが用いられ、同一の炭素上に置換していてもよく、異なる炭素上に置換していてもよい。
Ｒ１で示される「電子吸引性基」としては、一般に分子内で水素を標準としたとき、他から電子を引きつける傾向のある基をいい、有機化学上用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基などが用いられ、なかでも炭素原子を介する電子吸引性基（例えば、シアノ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基など）が好ましい。なかでもシアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基などが好ましく、さらに、シアノ基、置換基を有していてもよいアシル基（特に、置換基を有していてもよいアセチル基、置換基を有していてもよいメタンスルホニル基、置換基を有していてもよいエタンスルホニル基）、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基（特に、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基））、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）が好ましく、特にシアノ基が好ましい。
電子吸引性基としての「置換基を有していてもよいアシル基」としては、置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアシル基」と同様のものが用いられる。なかでも、アセチル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。
「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、置換基群Ａの「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」と同様のものが用いられる。なかでも、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基が好ましく、該アルコキシカルボニル基としては、特にメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基が好ましい。
「１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが用いられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−フルオロペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、３，３−ジフルオロヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどを用いることができる。なかでも、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルが好ましく、特にトリフルオロメチルが好ましい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「炭素原子を介する基」としては、例えば、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいイミドイル基、置換基を有していてもよいアミジノ基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「窒素原子を介する基」としては、ニトロ基、ニトロソ基、置換基を有していてもよいアミノ基、イソシアノ基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、窒素原子を介する置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「酸素原子を介する基」としては、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、オキソ基、シアネート基などが用いられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「硫黄原子を介する基」としては、例えば、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいスルホン酸由来のアシル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、チオシアネート基、チオキソ基、硫黄原子を介する置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
これらの「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」、「置換基を有していてもよいイミドイル基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有していてもよいチオール基」、「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいスルホン酸由来のアシル基」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、置換基群Ａに例示した基と同様のものが用いられる。
該「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」、「窒素原子を介する置換されていてもよい複素環基」および「硫黄原子を介する置換されていてもよい複素環基」における「置換されていてもよい複素環基」としては、置換基群Ａの「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
すなわち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基」は、置換基群ＡからＣ１−４アルキレンジオキシ基を除いた基が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５としては、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基が好ましい。
なかでも、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５としては、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基などが好ましく、
特に、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（特にメチル）、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、トリフルオロメチル基）、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル基）、Ｃ１−６アルコキシ基（特にメトキシ）などが好ましい。
Ｒ６で示される「ハロゲン原子」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」および「硫黄原子を介する基」は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５における「ハロゲン原子」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」および「硫黄原子を介する基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６で示される「炭素原子を介する基」としては、例えば、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいイミドイル基、置換基を有していてもよいアミジノ基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
Ｒ６で示される「炭素原子を介する基」における「置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」、「置換基を有していてもよいイミドイル基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」、「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の「炭素原子を介する基」における「置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」、「置換基を有していてもよいイミドイル基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」、「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６で示される「炭素原子を介する基」における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては後述のＲ７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のものが挙げられ、好ましくは置換基群Ａの「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」である。
Ｒ６で示される「炭素原子を介する基」における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては置換基群Ａから選ばれる置換基が用いられ、好ましくは置換基群Ｂから選ばれる置換基が用いられる。これら任意の置換基は、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし許容最大個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ないし３個、特に好ましくは１ないし２個置換してもよい。
Ｒ６としては、ヒドロキシ基またはヒドロキシ基を有する基などが好ましい。
Ｒ６で示される「ヒドロキシ基を有する基」としては、分子内にヒドロキシ基を少なくとも１つ有する基であれば、特に限定されず、Ｒ６で表される「炭素原子を介する基」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」、「硫黄原子を介する基」であって、その基のなかに少なくとも１つのヒドロキシ基を有する基であればよいが、後述する−Ｘ−ＯＨで表わされる基などが好ましく用いられる。
Ｒ７で示される「置換基を有していてもよいアシル基」および「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」は、置換基群Ａの「置換基を有していてもよいアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」と同様のものが用いられる。
Ｒ７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、「脂肪族鎖式炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」、「芳香族炭化水素基」および「芳香族炭化水素−脂肪族鎖式炭化水素基」などが用いられる。
Ｒ７における「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
Ｒ７における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルなどのＣ１−１０アルキル基などが用いられ、なかでもＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが好ましい。
Ｒ７における「アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニル基などが用いられる。
Ｒ７における「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニル基などが用いられる。
Ｒ７における「脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基またはこれらとＣ６−１４アリール環（例えば、ベンゼン）などが縮合した２または３環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、脂環式炭化水素基が用いられる。
Ｒ７における「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ３−１０シクロアルキル基、好ましくはＣ３−７シクロアルキル基などが用いられる。
Ｒ７における「シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イルなどのＣ３−１０シクロアルケニル基、好ましくはＣ３−７シクロアルケニル基などが用いられる。
Ｒ７における「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどのＣ４−６シクロアルカンジエニル基などが用いられる。
Ｒ７における「芳香族炭化水素基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ６−２２芳香族炭化水素基、より好ましくはＣ６−１８芳香族炭化水素基、さらに好ましくはＣ６−１４芳香族炭化水素基、特に好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素基などである。具体的には、例えば、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、メシチル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−ビフェニル、ｍ−ビフェニル、ｐ−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル、アズレニル、フェナントリル、フルオレニルなどであり、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−アンスリルなどが好ましい。
Ｒ７における「芳香族炭化水素−脂肪族鎖式炭化水素基」とは、上記の脂肪族鎖式炭化水素基の任意の位置に上記の芳香族炭化水素基が１乃至３個置換して形成される基を意味する。具体的には、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリルなどのＣ７−１５アラルキル基、好ましくはＣ７−１１アラルキル基が挙げられる。
Ｒ７における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、置換基群Ａから選ばれる置換基が用いられる。これらの任意の置換基は炭化水素基の置換可能な位置に１ないし許容最大個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましくは１ないし３個、特に好ましくは１ないし２個置換していてもよい。
また、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい。
Ｒ６およびＲ７における「置換基を有していてもよい環」の「環」としては、「脂環式炭化水素」、「非芳香族複素環」などが用いられる。
Ｒ６およびＲ７が形成する「環」における「脂環式炭化水素」としては、例えば、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカンジエンまたはこれらとＣ６−１４アリール環（例えば、ベンゼン）などが縮合した２または３環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、脂環式炭化水素が用いられる。
Ｒ６およびＲ７が形成する「環」における「シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンなどのＣ３−１０シクロアルカン、好ましくはＣ３−７シクロアルカンなどが用いられる。
Ｒ６およびＲ７が形成する「環」における「シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどのＣ３−１０シクロアルケン、好ましくはＣ３−７シクロアルケンなどが用いられる。
Ｒ６およびＲ７が形成する「環」における「シクロアルカンジエン」としては、例えば、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンなどのＣ４−６シクロアルカンジエンなどが用いられる。
Ｒ６およびＲ７が形成する「環」における「非芳香族複素環」としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環などが用いられる。該「非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどのように前記した単環式芳香族複素環又は縮合多環式芳香族複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環などが用いられる。
Ｒ６とＲ７が形成する「置換基を有していてもよい環」としては、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素が好ましく、置換基を有していてもよいシクロアルカンがさらに好ましく、それぞれ置換基を有していてもよいシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが特に好ましい。
Ｒ６とＲ７が形成する「置換基を有していてもよい環」の「置換基」としては、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｒ７としては、置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
ここで、好適なＲ７で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルなどのＣ１−１０アルキル基などが用いられ、なかでもＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが好ましい。該「アルキル基」の置換基としては、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｒ７としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）などがさらに好ましく、特にメチル基、イソプロピル基が好ましい。
Ｒ８で示される「ハロゲン原子」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」、「硫黄原子を介する基」としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５における「ハロゲン原子」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」、「硫黄原子を介する基」と同様のものが挙げられる。Ｒ８で示される「炭素原子を介する基」としては、例えば、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいイミドイル基、置換基を有していてもよいアミジノ基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
Ｒ８で示される「炭素原子を介する基」における「置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」、「置換基を有していてもよいイミドイル基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」、「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５における「炭素原子を介する基」として例示された「置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」、「置換基を有していてもよいイミドイル基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」、「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ８で示される「炭素原子を介する基」における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ７における「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ８で示される「炭素原子を介する基」における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、置換基群Ａから選ばれる置換基が用いられる。これら任意の置換基は炭化水素基の置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｒ８としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
ここで、好適なＲ８で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルなどのＣ１−１０アルキル基などが用いられ、なかでもＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが好ましい。該「アルキル基」の置換基としては、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｒ８としては、、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）などがより好ましく、特に水素原子が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つがハロゲン原子、炭素原子を介する基（例えば、シアノ基、置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基など）、窒素原子を介する基（例えば、ニトロ基）、酸素原子を介する基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ基）または硫黄原子を介する基である場合が好ましく、特にＲ２およびＲ３がハロゲン原子、炭素原子を介する基（例えば、シアノ基、置換基を有していてもよいカルボン酸由来のアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基など）、窒素原子を介する基（例えば、ニトロ基）、酸素原子を介する基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ基）または硫黄原子を介する基である場合が好ましい。
〔化合物（ＩＩ）の説明〕
Ｘで示される「リンカー」としては、（ｉ）置換基を有していてもよい２価の炭化水素基（好ましくは、アルキレン基）、（ｉｉ）置換基を有していてもよい２価の複素環基、（ｉｉｉ）−Ｏ−、（ｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）、（ｖ）−ＮＲ１３−（Ｒ１３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）、または（ｖｉ）それらを２個以上（例えば２〜５個、好ましくは２〜３個）組み合わせた基などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい２価の炭化水素基」の「２価の炭化水素基」としては、例えば、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、または環状炭化水素の１個の炭素原子から２個の水素原子を除いた基、環状炭化水素の２個の炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を除いた基などが用いられる。
該アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基などが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。
該アルケニレン基としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−などのＣ２−６アルケニレン基などが用いられる。
該アルキニレン基としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−などのＣ２−６アルキニレン基などが用いられる。
環状炭化水素の１個の炭素原子から２個の水素原子を除いた基、または環状炭化水素の２個の炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を除いた基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール環（例、ベンゼン、ナフタレンなど）、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）などの１個の炭素原子から２個の水素原子を除いた基、または環状炭化水素の２個の炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を除いた基などが用いられ、具体的には、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、１，４−フェニレン、１，４−シクロヘキシニレンなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよい２価の複素環基」の「２価の複素環基」としては、例えば、複素環の１個の原子（炭素原子またはヘテロ原子）から２個の水素原子を除いた基、複素環の２個の原子（炭素原子またはヘテロ原子）からそれぞれ１個の水素原子を除いた基などが用いられる。
該「複素環基」としては、置換基群Ａの「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。
該「２価の炭化水素基」または「２価の複素環基」の置換基としては、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基と同様な数の同様なものが用いられ、なかでも「置換基を有していてもよいアルキル基」が好ましい。
Ｒ１３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基群Ａの「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、置換基群Ａの「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｘで示されるリンカーとしては、置換基を有していてもよいアルキレン基が好ましく、なかでもＣＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）などが好ましい。
また、Ｘが結合手の場合も好ましい。
Ｒ９およびＲ１０で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルなどのＣ１−１０アルキル基などが用いられ、なかでもＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが好ましい。
該「アルキル基」の置換基としては、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基と同様な数の同様なものが用いられる。
Ｒ９およびＲ１０としては、それぞれＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）などが好ましく、特にメチル基が好ましい。
さらに、本発明の化合物（ＩＩ）の置換基の立体配置は特に限定されないが、化合物（ＩＩ）のＲ７が式（ＩＩＩ）に示す立体配置である化合物またはその塩であることが好ましい。
式（ＩＩＩ）
2007015567.tif 000010
化合物（Ｉ）としては、化合物（ＩＩ）が好ましく、特に化合物（ＩＩＩ）が好ましく、Ｘが結合手またはＣＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記のとおりである。）である化合物がより好ましい。
好適な化合物としては、
Ａ環が、ピロリジン環またはピペリジン環であり、
Ｒ１がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシル基、または置換基を有していてもよいヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ８が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｘが結合手であるか、Ｒ９がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基であるＣＲ９Ｒ１０が好ましい。
なかでも、
Ａ環が、ピロリジン環またはピペリジン環であり、
Ｒ１がシアノ基であり、
Ｒ２が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）または１ないし５個のハロゲン原子で（例、フッ素原子）されているＣ１−６アルキル基（例、メチル基）であり、
Ｒ３が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）、１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル基）またはヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、ＣＨ２ＯＨ）であり、
Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはシアノ基であり、
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）であり、
Ｒ８が水素原子であり、
Ｘが結合手であるか、Ｒ９がメチル基であり、Ｒ１０がメチル基であるＣＲ９Ｒ１０がさらに好ましい。
特に好適な化合物（Ｉ）としては、
ｉ）２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル、
ｉｉ）２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、
ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル、
ｉｖ）２−ブロモ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、および
ｖ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ’）
2007015567.tif 000011
〔Ｂ環はさらに置換基を有していてもよい４〜１０員環を、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｑは置換基を有していてもよい単環芳香環基を示す。〕で表わされる化合物〔以下、化合物（Ｉ’）ともいう。〕もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体作動剤をも包含する。
該アンドロゲン受容体作動剤は、好ましくはハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４として好ましくは、それぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である。
〔化合物（Ｉ’）の説明〕
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４〜１０員環」の「４〜１０員環」としては、Ｑと結合する窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含んでいてもよい４〜１０員の環などが用いられる。
このような環としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどの５員の単環式含窒素芳香族複素環；
例えば、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、プリニルなどの８〜１０員の縮合多環式含窒素芳香族複素環基；例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの４〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環（脂肪族含窒素複素環）、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した単環式含窒素芳香族複素環又は縮合多環式含窒素芳香族複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族含窒素複素環などが用いられる。
該「４〜１０員環」は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４以外にさらに置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、置換基群Ａから選ばれる置換基と同様な数の同様なものが用いられる。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４で示される「ハロゲン原子」、「炭素原子を介する基」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」および「硫黄原子を介する基」としては、Ｒ８における「ハロゲン原子」、「炭素原子を介する基」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」および「硫黄原子を介する基」と同様のものが用いられる。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
Ｑで示される「置換基を有していてもよい単環芳香環基」の「単環芳香環基」としては、例えば、（ｉ）フェニル基、または（ｉｉ）環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基などが用いられる。
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが用いられる。
該「単環芳香環」の置換基としては、置換基群Ａから選ばれる置換基と同様な数の同様なものが用いられる。
化合物（Ｉ’）としては、化合物（Ｉ）が好ましい。
さらに、本発明は、
［２６］式（ＩＶ）
2007015567.tif 000012
〔Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ６’は炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ７’はシアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を、あるいは、Ｒ６’とＲ７’はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、Ｒ８’は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、Ａ’環は５員環ないし８員環であり、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’以外にさらに置換基を有していてもよい。〕で表わされる化合物〔以下、化合物（ＩＶ）ともいう。〕またはその塩；
［２７］  式（ＩＶ）
2007015567.tif 000013
〔Ａ環は５員環又は６員環であり、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はそれぞれ独立して水素、原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６’はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７’は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、Ｒ６’とＲ７’はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
Ｒ８’は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる、上記［２６］記載の化合物。
但し、
（ｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、および
（ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリルを除く；
［２８］  式（ＩＶ’）
2007015567.tif 000014
〔Ａ環は５員環であり、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’以外にさらに置換基を有していてもよく、
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ６’はハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、
Ｒ７’は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ｒ８’は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる、上記［２６］記載の化合物。
但し、
（ｉ）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フェニルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル、および
（ｉｉｉ）４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリルを除く；
［２９］式（Ｖ）
2007015567.tif 000015
〔式中、Ａ環は５員環ないし８員環であり、Ｙはリンカーを、Ｒ７はシアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物〔以下、化合物（Ｖ）ともいう。〕またはその塩；
［３０］式（Ｖ）
2007015567.tif 000016
〔式中、Ａ環は５員または６員環であり、Ｒ７および−Ｙ−ＯＨ以外にさらに置換基を有していてもよく、Ｙはリンカーを、Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる上記［２９］記載の化合物；
［３１］式（Ｖ’）
2007015567.tif 000017
〔式中、Ａ環は５員環であり、Ｒ７および−Ｙ−ＯＨ以外にさらに置換基を有していてもよく、Ｙはリンカーを、Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる上記［２９］記載の化合物；
［３２］式（Ｖ”）
2007015567.tif 000018
〔式中、Ｙはリンカーを、Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる上記［２９］記載の化合物；
［３３］式
2007015567.tif 000019
〔式中、Ａ環は５員環ないし８員環であり、Ｙはリンカーを、Ｒ７はシアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表わされる上記［２９］記載の化合物〔以下、化合物（ＶＩ）ともいう。〕；
［３４］式
2007015567.tif 000020
〔式中、Ａ環は５員環又は６員環であり、Ｙはリンカーを、Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる上記［３０］記載の化合物；
［３５］式（ＶＩ’）
2007015567.tif 000021
〔式中、Ａ環は５員環であり、Ｙはリンカーを、Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる上記［３１］記載の化合物；
［３６］式（ＶＩ”）
2007015567.tif 000022
〔式中、Ｙはリンカーを、Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。〕で表わされる上記［３２］記載の化合物；および
［３７］リンカーがＣＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表わされる基である上記［２９］〜［３７］記載の化合物などを包含する。
〔化合物（ＩＶ）の説明〕
化合物（Ｉ）においてＲ１がシアノ基の場合、Ｒ６が炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基である化合物、すなわち、化合物（ＩＶ）が好ましい。
Ａ’環で示される「５員環ないし８員環」としては、上記Ａ環で示される「５員環ないし８員環」と同様のものが用いられる。Ａ’環は、好ましくは５員環または６員環であり、さらに好ましくは５員環である。
化合物（ＩＶ）において、Ａ’環がＲ６’、Ｒ７’およびＲ８’以外にさらに有していてもよい置換基としては、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基と同様の数の同様なものが用いられる。
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’で示されるハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示されるハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基と同様のものが用いられる。
Ｒ６’で示される炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基としては、Ｒ６で示される炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基と同様のものが用いられる。
Ｒ７’で示される「置換基を有していてもよいアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」または「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ７で示される「置換基を有していてもよいアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」または「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ６’とＲ７’がそれらが結合する炭素原子とともに形成される「置換基を有していてもよい環」としては、Ｒ６およびＲ７における「置換基を有していてもよい環」と同様のものが用いられる。
Ｒ７’としては、置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
Ｒ８’で示される「ハロゲン原子」、「炭素原子を介する基」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」または「硫黄原子を介する基」としては、Ｒ８で示される「ハロゲン原子」、「炭素原子を介する基」、「窒素原子を介する基」、「酸素原子を介する基」または「硫黄原子を介する基」と同様のものが用いられる。Ｒ８’としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
〔化合物（Ｉ）の製造法〕
本発明にかかる化合物（Ｉ）は、一般有機合成法を用いることにより、または公知の合成法（例、ＷＯ２００４−０１６５７６号公報）に準じて製造することができるが、例えば以下の方法で合成することができる。
化合物（Ｉ）は、例えば式（ＶＩＩ）
2007015567.tif 000023
〔式中、Ｍは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（ＶＩＩＩ）
2007015567.tif 000024
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。
Ｍで示される「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等を用いることができる。
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常１から３モルを用いる。この反応は必要に応じ、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。更に触媒として遷移金属触媒（例えば、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，１９９７，６２，ｐｐ１２６４−１２６７）を用いることも好適である。
反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１時間から１００時間、好ましくは、０．５時間から７２時間である。
さらに、化合物（Ｉ）中のＡ環上の１個またはそれより多くの置換基を、他の置換基に変換することができる。例えばそれ自体公知の方法に準じて、カルボニル基を還元してアルコールへと導き、アルコールを脱水してオレフィンへと導き、または、アルコールをアルキル化してエーテルに導くこともできる。
出発物質として用いる化合物（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
ここで、上記式中の基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていてもよく、反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。
かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換、塩析、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ’）は、上記した化合物（Ｉ）の製造法や国際特許出願第２００４／１６５７６号パンフレットに記載の製造法などに準じて製造することができる。
〔化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）の説明〕
化合物（ＶＩＩＩ）の中で、式（Ｖ）
2007015567.tif 000025
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩は新規な合成中間体であり、なかでも式（ＶＩ）
2007015567.tif 000026
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩が好ましい。
化合物（ＶＩ）におけるＡ環で示される「５員環ないし８員環」としては、化合物（Ｉ）におけるＡ環で示される「５員環ないし８員環」と同様のものが用いられる。化合物（ＶＩ）におけるＡ環は、好ましくは５員環または６員環であり、さらに好ましくは５員環である。化合物（ＶＩ）において、Ａ環がＲ７および−Ｙ−ＯＨ以外にさらに有していてもよい置換基としては、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基と同様な数の同様なものが用いられる。
Ｙで示されるリンカーとしては、Ｘで示されるリンカーと同様のものが用いられ、なかでもＣＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表わされる基が好ましい。
Ｒ１１およびＲ１２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、Ｒ９およびＲ１０で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」と同様のものが用いられ、なかでもＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）などが好ましく、特にメチル基が好ましい。
化合物（ＶＩ）において、Ｒ７で示される「置換基を有していてもよいアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」または「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、化合物（Ｉ）におけるＲ７で示される「置換基を有していてもよいアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」または「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ７としては、置換基を有していてもよいアルキル基が好ましく、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）などがさらに好ましく、特にメチル基が好ましい。
化合物（Ｖ）および（ＶＩ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）（以下、化合物（Ｉ）と略記する）等は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）等が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）等は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明中の化合物（プロドラッグを含む）は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
本発明の化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはその塩（本発明の化合物（Ｉ’）もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含む。以下、同様）（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、アンドロゲン受容体調節作用、特にアンドロゲン受容体アゴニスト作用を有し、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。アンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患には、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌（特にＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌）、更年期障害（特に男性更年期障害）、体力低下（ｆｒａｉｌｔｙ）、悪液質（カケクシア）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病または消耗性疾患などが含まれる。
本発明の化合物は、臓器特異的アンドロゲン受容体調節作用を有し、例えば、前立腺に対してはアンタゴニスト、筋肉に対してはアゴニスト作用を有し、前立腺肥大症の予防治療剤または前立腺重量低下剤として用いながら、体力低下の抑制剤、筋力増強剤または筋肉増加剤として効果を有し、高齢入院患者を寝たきりにさせずリハビリ期間の短縮することが期待できる。前立腺重量を増加の副作用がないので、前立腺がんの可能性が高い患者に対する前立腺癌の治療または予防剤が期待できる。さらに、男性化の副作用がなく、女性への適用が可能であり閉経後女性の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤または閉経後女性のホットフラッシュ（ほてり・発汗等）抑制剤も期待できる。さらに、ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）の副作用軽減剤、これらの薬剤投与後の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤、これらの薬剤投与後のホットフラッシュ（ほてり・発汗など）の抑制剤としても期待される。
本発明の化合物は、アンドロゲンに高感受性になることでホルモン治療に抵抗性を獲得した癌に対して逆に過剰の刺激を与えることで増殖阻害や細胞死を導くことにより、種々の癌のなかでもホルモン抵抗性を獲得した、乳癌、前立腺癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、骨腫瘍、陰茎癌に対する予防または治療剤として用いることができ、特に前立腺癌の予防または治療剤として有用である。
ホルモン抵抗性癌としては、例えばＬＨＲＨ誘導体抵抗性癌が挙げられ、好ましくはＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌である。
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アゴニスト作用を有し、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。アンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患には、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌（特にＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌）、更年期障害（特に男性更年期障害）、体力低下（ｆｒａｉｌｔｙ）、悪液質（カケクシア）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病または消耗性疾患などが含まれる。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ｉｉｉ）非薬剤療法からなる群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）、制吐剤等（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）、ＬＨ−ＲＨ誘導体等が用いられる。好ましくはＬＨ−ＲＨ誘導体である。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ＤＪ−９２７、ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒβ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはセツキシマブ等があげられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、ノギテカン、エキサテカン（ＤＸ−８９５１ｆ、ＤＥ−３１０）、ルビテカン、Ｔ−０１２８等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ＴＺＴ−１０２７等も用いることができる。
「制吐剤」としては、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗剤、ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５−ＨＴ４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
前記ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が用いられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も用いられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメントウイズ  ＧｎＲＨ  アナログ：コントラバーシス  アンド  パースペクテイブス（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ＧｎＲＨ  ａｎａｌｏｇｓ：Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）［パルテノン  バブリッシング  グループ（株）（Ｔｈｅ  Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）発行１９９６年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が用いられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
Ｘ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４ＣｌＰｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａ−Ｂ−Ｌｅｕ−Ｃ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａＮＨ２
〔式中、ＸはＮ（４Ｈ２−ｆｕｒｏｙｌ）ＧｌｙまたはＮＡｃを、ＡはＮＭｅＴｙｒ、Ｔｙｒ、Ａｐｈ（Ａｔｚ）、ＮＭｅＡｐｈ（Ａｔｚ）から選ばれる残基を、ＢはＤＬｙｓ（Ｎｉｃ）、ＤＣｉｔ、ＤＬｙｓ（ＡｚａｇｌｙＮｉｃ）、ＤＬｙｓ（ＡｚａｇｌｙＦｕｒ）、ＤｈＡｒｇ（Ｅｔ２）、ＤＡｐｈ（Ａｔｚ）およびＤｈＣｉから選ばれる残基を、ＣはＬｙｓ（Ｎｉｓｐ）、ＡｒｇまたはｈＡｒｇ（Ｅｔ２）をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられ、特に好ましくはアバレリクス、ガニレリクス、セトロレリクス、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  塩酸塩などが用いられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ
〔式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌおよびＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）から選ばれる残基を、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリンなどである。特に、ＹがＤＬｅｕで、ＺがＮＨ−Ｃ２Ｈ５であるペプチド（即ち、５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。
本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
略号の例を以下に示す。
Ａｂｕ                  ：アミノ酪酸
Ａｉｂｕ                ：２−アミノ酪酸
Ａｌａ                  ：アラニン
Ａｒｇ                  ：アルギニン
Ｇｌｙ                  ：グリシン
Ｈｉｓ                  ：ヒスチジン
Ｉｌｅ                  ：イソロイシン
Ｌｅｕ                  ：ロイシン
Ｍｅｔ                  ：メチオニン
Ｎｌｅ                  ：ノルロイシン
Ｎｖａｌ                ：ノルバリン
Ｐｈｅ                  ：フェニルアラニン
Ｐｈｇ                  ：フェニルグリシン
Ｐｒｏ                  ：プロリン
（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ        ：ピログルタミン酸
Ｓｅｒ                  ：セリン
Ｔｈｒ                  ：スレオニン
Ｔｒｐ                  ：トリプトファン
Ｔｙｒ                  ：チロシン
Ｖａｌ                  ：バリン
Ｄ２Ｎａｌ              ：Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基
ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）      ：Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリン
ＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）  ：Ｎｉｍ−ベンジル−Ｄ−ヒスチジン
ＰＡＭ                  ：フェニルアセタミドメチル
Ｂｏｃ                  ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ                ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ                ：２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ                ：２−ブロモーベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ                  ：ベンジル
Ｃｌ２−Ｂｚｌ          ：２，６−ジクロロベンジル
Ｔｏｓ                  ：ｐ−トルエンスルホニル
ＨＯＮｂ                ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＨＯＢｔ                ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ              ：３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
ＭｅＢｚｌ              ：４−メチルベンジル
Ｂｏｍ                  ：ベンジルオキシメチル
Ｂｕｍ                  ：ｔ−ブトキシメチル
Ｔｒｔ                  ：トリチル
ＤＮＰ                  ：ジニトロフェニル
ＤＣＣ                  ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
前記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ  ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２．５〜８．０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カルシウムポリカボーフィル（ｃａｒｃｉｕｍ  ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで前記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１，４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
核は前記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜約９８．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０〜約９７％（ｗ／ｗ）である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５〜約１５％（ｗ／ｗ）である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料等）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させたりしてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が用いられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、前立腺癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としての具体例を挙げれば、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗剤；ｓｅｎｄｉｄｅ、ＣＰ−９９９９４、ＣＰ−１００２６３、ＣＰ−１２２７２１−１、ＣＰ−９６３４５、ＦＫ２２４、ＲＰＲ１００８９３、ＮＫＰ６０８、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（ＥＭＥＮＤ（商標））などのＮＫ１受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５−ＨＴ４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ｂｏｌｕｓ、ｉｎｆｕｓｉｏｎ、包接体を含む）、皮下および筋注（ｂｏｌｕｓ、ｉｎｆｕｓｉｏｎ、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】  以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ  Ｇｅｍｉｎ  ｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）、ＶＡＲＩＡＮ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）または日本電子株式会社  ＪＭＴＣＯ４００／５４（４００ＭＨｚ）型にて測定し、δ値をｐｐｍで表した。マイクロウエーブ反応装置を用いた反応はＢｉｏｔａｇｅ社製Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いて実施した。
赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はパーキンエルマー社製Ｐａｒａｇｏｎ  １０００を用いて測定した。
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ    ：シングレット
ｂｒ  ：ブロード（幅広い）
ｄ    ：ダブレット
ｔ    ：トリプレット
ｑ    ：クワルテット
ｄｄ  ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｔ  ：ダブルトリプレット
ｍ    ：マルチプレット
Ｊ    ：カップリング定数
Ｈｚ  ：ヘルツ
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
参考例１
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの製造：
2007015567.tif 000027
公知の方法により合成した２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル安息香酸（５．６６ｇ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）に氷冷攪拌下、塩化チオニル（１０．７ｇ）とＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた後、７０℃で３時間攪拌した。減圧下、溶媒留去した残渣を脱水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、濃アンモニア水（１３０ｍｌ）、ＴＨＦ（８６ｍｌ）の混液に氷冷攪拌下、滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮することにより析出した結晶を濾別し、ジエチルエーテル洗浄後、乾燥して、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（４．８２ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｄ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ）．
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（４．６９ｇ）およびピリジン（２．９７ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に氷冷攪拌下、オキザリルクロリド（３．８０ｇ）を１０℃以下で滴下した。同温度で１時間攪拌後、酢酸エチル／水に注加し、分配した。有機層を水、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去することにより析出した結晶を濾別し、冷ヘキサンで洗浄後乾燥することにより表題化合物（３．００ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例２
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン
2007015567.tif 000028
公知の方法により合成した（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（３．５ｍｌ）を室温で滴下し、３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１（３．２ｇ、使用前にメタノールで洗浄）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液に加え、室温で３０分撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１を濾去し、メタノール（１０ｍｌ×４）で洗浄した。母液と洗液を併せ、トルエンを加えて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶し、表題化合物（３８９ｍｇ）を結晶として得た。
ｍｐ  １３９−１４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．５２−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（化合物１）
2007015567.tif 000029
公知の方法により合成した２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル］プロパン−２−オール（２．００ｇ）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１７２ｍｇ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下室温で６０時間撹拌した。セライトを用いて濾過により触媒を除去し、母液を濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解し、シュウ酸二水和物（５１０ｍｇ）を加えた後、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して表題化合物（１．４７ｇ、１／２水和物）を得た。
ｍｐ  １２０−１２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２８（３Ｈ，ｓ），１．１２９（３Ｈ，ｄ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．７４−２．０８（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（１Ｈ，ｍ）．
実施例１
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル（化合物２）
2007015567.tif 000030
化合物１（１．５６ｇ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．２７ｇ）、炭酸リチウム（１．１６ｇ）およびＤＭＳＯ（３７．５ｍｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後水と酢酸エチルで分配した。有機層を水洗後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、表題化合物（３５７ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ），１．２４（１Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０，２９７１，２２２６，１５８６，１４７４ｃｍ−１．
実施例１（１）
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物３）
2007015567.tif 000031
化合物１と２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ），１．２１（１Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．２４（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｔ），４．０３（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７５，２２１６，１６０１，１５１４，１３８９ｃｍ−１．
実施例１（２）
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル（化合物４）
2007015567.tif 000032
化合物１と４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして（反応温度９０℃、反応時間３時間）、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｄ），１．２９（１Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ）．
実施例１（３）
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物５）
2007015567.tif 000033
化合物１と４−フルオロベンゾニトリルを原料として、実施例１に示す方法と同様にして（反応温度９０℃、反応時間３時間）、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ），１．２４（１Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．２２（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１０（１Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ）．
実施例２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチルベンゾニトリル（化合物６）
2007015567.tif 000034
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（３１７ｍｇ）の脱水ＴＨＦ懸濁液（１３ｍｌ）に氷冷、窒素気流下、Ｒｅｄ−Ａｌ（３．０７ｇ；７０％トルエン溶液）を滴下した。室温で２０分攪拌し、さらに３時間還流した。反応液を再度氷冷し、窒素気流下炭酸ナトリウム・１０水和物（１．２６ｇ）を添加した。室温終夜攪拌後、セライトを用いて不溶物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液、洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンを得た。本化合物はこれ以上精製することなく次工程に用いた。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（４２４ｍｇ）、炭酸リチウム（３７０ｍｇ）およびＤＭＳＯ（１２．５ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後水と酢酸エチルで分配した。有機層を水洗後、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン）、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、表題化合物（１１４ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ），１．７７（１Ｈ，ｄ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ）．
実施例２（１）
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物７）
2007015567.tif 000035
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オンおよび２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを原料として、実施例２に示す方法と同様にして（反応時間１時間）、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ），１．８２（１Ｈ，ｄ），２．０１−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５２（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ）．
実施例２（２）
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物８）
2007015567.tif 000036
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オンと４−フルオロベンゾニトリルを原料として、実施例２に示す方法と同様にして（反応時間１時間）、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ），１．７２（１Ｈ，ｓ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．５２（１Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ）．
参考例４
２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸（化合物９）
2007015567.tif 000037
Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチレンジアミン（８．４０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の混合物にアルゴン雰囲気下−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０ｍｏｌ／Ｌシクロヘキサン溶液、５５．７ｍＬ）を加え、３０分撹拌後、３，４−ジフルオロ安息香酸（４．００ｇ）とテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物を同温で３０分かけて滴下した。３０分撹拌後、ヘキサクロロエタン（２４．０ｇ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物を同温で３０分かけて滴下した。室温に昇温しながら３０分撹拌した後、反応液を水に注いだ。水層をジイソプロピルエーテルで洗浄後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得た残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物を固体として得た（収量：２．９５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５１−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），１３．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ｍｐ：１６７−１６８℃
参考例５
２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸アミド（化合物１０）
2007015567.tif 000038
２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸（２．５０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（２．９９ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２．３９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）の混合物に室温で２８％アンモニア水（１．６ｍＬ）を加え、４０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）。得られた固体をジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を固体として得た（収量：１．３０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ｍｐ：１４２−１４３℃
参考例６
２−クロロ−３，４−ジフルオロベンゾニトリル（化合物１１）
2007015567.tif 000039
２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸アミド（１．２０ｇ）、ピリジン（１．０１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（０．８２ｍＬ）を０℃で１０分かけて加えた。室温に昇温しながら１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）、表題化合物を固体として得た（収量：９８３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ）．
参考例７
１−クロロ−３−フルオロ−２−ビニルベンゼン（化合物１２）
2007015567.tif 000040
アルゴン雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９０ｇ）の脱水テトラヒドロフラン懸濁液（１．１Ｌ）に氷冷攪拌下、１ｍｏｌ／Ｌ−カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２６４ｍＬ）を加え、同温度で３０分攪拌した。次いで２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（３４．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１６５ｍＬ）を加え３０分攪拌した。不溶物をセライトを用いろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、微細化後結晶を濾別し、濃縮した。残留物をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学製）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２０．７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６２−５．６８（１Ｈ，ｍ），５．９８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
参考例８
１−クロロ−２−エチル−３−フルオロベンゼン（化合物１３）
2007015567.tif 000041
１−クロロ−３−フルオロ−２−ビニルベンゼン（９．４５ｇ）の酢酸エチル溶液（１２０ｍＬ）に酢酸ナトリウム（４．９２ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品、０．９５ｇ）を加え、水素雰囲気下、激しく攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮、残留物を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量：８．４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１６（２Ｈ，ｍ）．
参考例９
１−（２−クロロ−３−エチル−４−フルオロフェニル）エタノン（化合物１４）
2007015567.tif 000042
１−クロロ−２−エチル−３−フルオロベンゼン（８．０ｇ）、無水塩化アルミニウム（１３．０９ｇ）の混合物を４０℃で攪拌し、塩化アセチル（３滴）を加え、１０分攪拌した。室温に戻し、塩化アセチル（３．９ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、さらに２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。塩化メチレン（２４０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄，無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量：３．８４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｄｑ），７．０１（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例１０
２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ安息香酸（化合物１５）
2007015567.tif 000043
水酸化ナトリウム（７．６１ｇ）水溶液（３５．６ｍＬ）に１０℃で攪拌下、臭素（８．９４ｇ）を加え、さらに氷冷（食塩−氷浴）下、１−（２−クロロ−３−エチル−４−フルオロフェニル）エタノン（３．７４ｇ）のジオキサン溶液（３７．４ｍＬ）を加えた。室温に戻し、１時間攪拌後、水に注ぎ、クロロホルムで分配した。水層を濃塩酸でｐＨ＝３に調整し、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより表題化合物を無色結晶として得た（収量：３．３３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｄｑ），７．０４（１Ｈ，ｔ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例１１
２−クロロ−３−エチル−４−フルオロベンズアミド（化合物１６）
2007015567.tif 000044
２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ安息香酸（３．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２ｍＬ）に氷冷攪拌下、塩化チオニル（５．７１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えた後、７０℃で２時間攪拌した。室温に戻し、濃縮した。残留物を脱水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷した２８％アンモニア水（６９ｍＬ）−テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）の混液に加え、１時間激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を無水ナトリウムで乾燥、濃縮することにより表題化合物を無色結晶として得た（収量：２．９２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｄｑ），６．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例１２
２−クロロ−４−フルオロ−３−エチルベンゾニトリル（化合物１７）
2007015567.tif 000045
２−クロロ−３−エチル−４−フルオロベンズアミド（２．８３ｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことで表題化合物を無色結晶として得た（収量：２．４８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｄｑ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例１３
１，２−ジクロロ−３−フルオロ−４−メチルベンゼン（化合物１８）
2007015567.tif 000046
アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチレンジアミン（１６．１５ｇ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ）に冷却下（ドライアイス−アセトン浴）、−６０℃以下で１ｍｏｌ／Ｌ−ｓｅｃ−ブチルリチウムのヘキサン／シクロヘキサン溶液（１３９ｍＬ）を加え、同温度で２０分攪拌した。さらに−７８℃に冷却し、４−クロロ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（１８．２６ｇ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を加えた。３０分同温度で攪拌後、ヘキサクロロエタン（１１９．６ｇ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（２７５ｍＬ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌し、徐々に室温に戻した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ＝５に調整後、濃縮した。残留物にエーテル、水を加え、分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をグラスフィルターに載せ少量のエーテルで洗浄後、濾過した。濾液を濃縮し、減圧蒸留した。沸点４８℃（１．５Ｔｏｒｒ）のフラクションを分取することにより表題化合物を無色油状物として得た（収量：１９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｄ）．
参考例１４
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノン（化合物１９）
2007015567.tif 000047
１，２−ジクロロ−３−フルオロ−４−メチルベンゼン（１２．０ｇ）、無水塩化アルミニウム（１７．８７ｇ）と塩化アセチル（５．２６ｇ）を用いて、参考例９と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：５．４６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｄ），２．６３（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ）．
参考例１５
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸（化合物２０）
2007015567.tif 000048
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノン（６．６４ｇ）を用いて、参考例１０と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た（収量：５．８７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４−２．３５（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ）．
参考例１６
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチルベンズアミド（化合物２１）
2007015567.tif 000049
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸（５．４２ｇ）を用いて、参考例１１と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た（収量：４．７５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（３Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１７
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（化合物２２）
2007015567.tif 000050
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチルベンズアミド（４．４４ｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を無色結晶として得た（収量：３．７０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４−２．３５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ）．
参考例１８
２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（化合物２３）
2007015567.tif 000051
アルゴン雰囲気下、１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゼン（４．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８ｇ）、シアン化亜鉛（１．２３ｇ）を加え、１１０℃で１３時間攪拌した後、酢酸エチル−水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化することにより表題化合物を無色固体として得た（収量：２．３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）．
参考例１９
３，４，５−トリフルオロベンズアミド（化合物２４）
2007015567.tif 000052
３，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かし，０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（１．３１ｇ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（７８５ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。０℃で２８％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後，水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：２→３：１）、イソプロピルエーテルとヘキサンの混合液溶媒で再結晶して，表題化合物を無色結晶として得た（収量：７３４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５０−６．１２（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔ）．
参考例２０
３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（化合物２５）
2007015567.tif 000053
３，４，５−トリフルオロベンズアミド（２９７ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を黄色油状物として得た（収量：３５３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（２Ｈ，ｔ）．
参考例２１
４−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（化合物２６）
2007015567.tif 000054
４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１．００ｇ）を用いて、参考例１９と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：８７５ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），５．５６−５．８２（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例２２
４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（化合物２７）
2007015567.tif 000055
４−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（３００ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を黄色固体として得た（収量：３５２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例２３
２，４，５−トリフルオロベンズアミド（化合物２８）
2007015567.tif 000056
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．００ｇ）を用いて、参考例１９と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：５７４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．８５−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
参考例２４
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（化合物２９）
2007015567.tif 000057
２，４，５−トリフルオロベンズアミド（３００ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１５３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（１Ｈ，ｍ）．
参考例２５
４−フルオロ−３−メトキシベンズアミド（化合物３０）
2007015567.tif 000058
４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１．００ｇ）を用いて、参考例１９と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：６０１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），５．３０−６．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例２６
４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（化合物３１）
2007015567.tif 000059
４−フルオロ−３−メトキシベンズアミド（３００ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を橙色固体として得た（収量：２３２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０５−７．３５（３Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．
参考例２７
２−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フルオロベンズアルデヒド（化合物３２）
2007015567.tif 000060
ジイソプロピルアミン（４．２５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１８．９ｍＬ）を−７８℃で滴下した後、０度で１時間攪拌した。調製したリチウムジイソプロピルアミドに対して、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で一時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間攪拌した後、酢酸を加え、室温まで昇温した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥および減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製した後，ヘキサンで再結晶することで、表題化合物を無色固体として得た（収量：３．９６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（１Ｈ，ｍ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）．
参考例２８
２−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−４−フルオロ−３−プロピルベンゼン（化合物３３）
2007015567.tif 000061
臭化エチルトリフェニルホスホニウム（３．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３１ｇ）を０℃で加え，室温で１時間攪拌した。続いて、２−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フルオロベンズアルデヒド（１．３５ｇ）を加え、２時間半攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗２−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジオキソラン（１．４１ｇ）を得た。
得られた２−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジオキソラン（１．４１ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に対して、細かく刻んだパラジウム−フィブロイン（２００ｍｇ）を加え，水素雰囲気下１２時間激しく攪拌した。反応液をセライトを敷いたガラスフィルターで吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１→３：１）で精製し，表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．３４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．５６−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．３８（６Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例２９
２−クロロ−４−フルオロ−３−プロピルベンズアルデヒド（化合物３４）
2007015567.tif 000062
２−クロロ−１−（ジメトキシメチル）−４−フルオロ−３−プロピルベンゼン（１．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８ｍＬ）の混合溶媒に溶かし，２時間加熱還流した。反応液に水と酢酸エチルを加え酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶媒を減圧濃縮した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１→３：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：９７０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ），１．４９−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．
参考例３０
２−クロロ−４−フルオロ−３−プロピルベンゾニトリル（化合物３５）
2007015567.tif 000063
２−クロロ−４−フルオロ−３−プロピルベンズアルデヒド（８７７ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）溶液にヒドロキシアンモニウム塩酸塩（３８３ｍｇ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、塩化チオニル（１．００ｍＬ）を滴下した後同温で１０分間攪拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１→２：１）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：６６０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８７（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例３１
２−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（化合物３６）
2007015567.tif 000064
ジイソプロピルアミン（１２．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（５５．４ｍＬ）を−７８℃で滴下し，０℃で１時間攪拌した。調製したリチウムジイソプロピルアミドに対して、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、同温で一時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９０ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間攪拌した後酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１→１：１）にて精製し、イソプロピルエーテルとヘキサンの混合液溶媒から再結晶することで、表題化合物を黄色固体として得た（収量：５．９４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８０−８．００（１Ｈ，ｍ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．
参考例３２
２−クロロ−４−フルオロイソフタロニトリル（化合物３７）
2007015567.tif 000065
２−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（５９７ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）溶液にヒドロキシアンモニウム塩酸塩（３１０ｍｇ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を０℃に氷冷し、塩化チオニル（０．７３５ｍＬ）を滴下した後同温で３０分間攪拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶し，表題化合物を黄色結晶として得た（収量：５０３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例３３
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンズアミド（化合物３８）
2007015567.tif 000066
２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．７９ｇ）を用いて、参考例１９と同様の操作を行い、表題化合物を黄色油状物として得た（収量：４１５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（３Ｈ，ｓ），５．７０−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．３０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
参考例３４
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（化合物３９）
2007015567.tif 000067
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンズアミド（５７１ｍｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を黄色固体として得た（収量：３４７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．２０（１Ｈ，ｍ）．
参考例３５
２，３−ジクロロ−４−フルオロベンズアミド（化合物４０）
2007015567.tif 000068
２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（２．０３ｇ）を用いて、参考例１９と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．３５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例３６
２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾニトリル（化合物４１）
2007015567.tif 000069
２，３−ジクロロ−４−フルオロベンズアミド（１．２３ｇ）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．０４４ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例３７
４−フルオロ−５−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物４２）
2007015567.tif 000070
ジイソプロピルアミン（３．８９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ）に１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（１７．３０ｍＬ）を０℃で滴下し，３０分間攪拌した。調製したリチウムジイソプロピルアミドに対して、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を−７８℃で滴下し、同温で２０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１４ｍＬ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、酢酸（４ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥および減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１→１：１）にて精製し、表題化合物と４−フルオロ−３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの３：１の混合物（２．３０ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．
参考例３８
４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物４３）
2007015567.tif 000071
４−フルオロ−５−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルと４−フルオロ−３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの３：１の混合物（１．０１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え，酢酸エチルで抽出した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→１：４）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（収量：４５６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．００（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ）．
参考例３９
４−フルオロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物４４）
2007015567.tif 000072
４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５４５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．８６２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２８９ｍＬ）を滴下した。適下後、室温で１時間半攪拌し，水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後，残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし，水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ）を加えた。反応液を１時間半攪拌した後，メタノール（２．５ｍＬ）を加えさらに３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた。酢酸エチルで抽出し，抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１→１：１）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（収量：８９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ）．
参考例４０
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニトリル（化合物４５）
2007015567.tif 000073
２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド  塩酸塩（１．１５ｇ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（７１７ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下２８％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで２−クロロ−４，５−ジフルオロベンズアミドを無色固体として得た（収量：７６０ｍｇ、収率：７６％）。２−クロロ−４，５−ジフルオロベンズアミド（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）にピリジン（０．２５３ｍＬ）を加え、氷冷下オキサリルクロリド（０．２０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物を無色固体として得た（収量：２５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例４１
２−クロロ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（化合物４６）
2007015567.tif 000074
２−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（６００ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン−イソプロピルエーテルから結晶化することで表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：４１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（１Ｈ，ｔ），４．８９（２Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ）．
参考例４２
エチル  （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノエート（化合物４７）
2007015567.tif 000075
ジイソプロピルアミン（４．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２０．１９ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却し、酢酸エチル（３．１６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を反応液温度が−７０℃以下を保つ速度で滴下した。滴下終了後、−７８℃で１時間攪拌し、ベンジル  ［（１Ｓ）−１−ホルミル−２−メチルプロピル］カルバメート（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を反応液温度が−７０℃以下を保つ速度で滴下した。反応液を一旦−３０℃とした後、再度−７８℃に冷却し、酢酸（２．３ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することで、表題化合物（収量：８００ｍｇ）とエチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノエート（収量：５５０ｍｇ）をそれぞれ無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．１０−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．２６（１Ｈ，ｄ），５．０８（１Ｈ，ｄ），５．１３（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
エチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノエートの１Ｈ−ＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８（３Ｈ，ｄ），０．９５（３Ｈ，ｄ），１．２７（３Ｈ，ｔ），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．２５（１Ｈ，ｄ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．６８（１Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４３
ベンジル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシラート（化合物４８）
2007015567.tif 000076
エチル  （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノエート（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に２，６−ルチジン（０．５０４ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．５９６ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−エタノール（１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（９４ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．６０２ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６３ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→５：１）で精製することで、表題化合物（収量：４４１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．８０−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．８０−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ），５．１４（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４４
ベンジル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシラート（化合物４９）
2007015567.tif 000077
エチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノエート（５００ｍｇ）を用いて、参考例４３と同様の手法によって表題化合物を合成した（無色油状物、収量：４１２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８０−１．００（１５Ｈ，ｍ），１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２２（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４５
ベンジル  （（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルペンタ−４−エン−１−イル）カルバメート（化合物５０）
2007015567.tif 000078
ベンジル  ［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下１．０ｍｏｌ／Ｌアリルマグネシウムブロミド  テトラヒドロフラン溶液（２８．８ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することで、ベンジル  ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルペンタ−４−エン−１−イル］カルバメートを無色油状物として得た。得られたベンジル  ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルペンタ−４−エン−１−イル］カルバメートのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に２，６−ルチジン（０．６２９ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．９１ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：６１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．２０（６Ｈ，ｍ），０．８０−１．２０（１２Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．７５−５．２０（５Ｈ，ｍ），５．６０−５．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４６
ベンジル  （（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−１−メチルペンチル）カルバメート（化合物５１）
2007015567.tif 000079
ベンジル  （（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルペンタ−４−エン−１−イル）カルバメート（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、０．５ｍｏｌ／Ｌ  ９−ＢＢＮテトラヒドロフラン溶液（１３．２ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）と３０％過酸化水素水（５ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：４３６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．０５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４７
ベンジル  （２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（化合物５２）
2007015567.tif 000080
ベンジル  （（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−１−メチルペンチル）カルバメート（４３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下トリエチルアミン（０．２３５ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（０．１０５ｍＬ）を加え、室温で３０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を０．１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することで、表題化合物（収量：２６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０６（６Ｈ，ｍ），０．８０−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．６０−４．５０（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
実施例３
２−クロロ−３−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物５３）
2007015567.tif 000081
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（６３９ｍｇ）、２−クロロ−３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４９１ｍｇ）、炭酸リチウム（６６９ｍｇ）、ジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後水と酢酸エチルで分配した。有機層を水洗後乾燥、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）。得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を結晶として得た（収量：５３８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（１Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．４３−６．４８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍｐ：１２５−１２６℃．
実施例４
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル（化合物５４）
2007015567.tif 000082
２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（８４８ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１．０４ｇ）と炭酸リチウム（７８４ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：５９０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ），１．２０（１Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），２．０１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７３，２２１８，１５９５，１５０３，１４８１，１３５２ｃｍ−１．
実施例５
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル（化合物５５）
2007015567.tif 000083
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−オン（１０．４５ｇ）の脱水テトラヒドロフラン懸濁液（４１８ｍＬ）に氷冷、窒素気流下、Ｒｅｄ−Ａｌ（１０４．９ｇ：３６３ｍｍｏｌ：７０％トルエン溶液）を滴下した。室温で２０分攪拌し、さらに３時間還流した。反応液を再度氷冷し、窒素気流下、炭酸ナトリウム・１０水和物（４１．６ｇ）を添加した。室温終夜攪拌後、セライトを用いて不溶物をろ去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンを得た。本化合物はこれ以上精製することなくジメチルスルホキシドで稀釈し０．９Ｍ−ジメチルスルホキシド溶液として調製後、次工程に用いた。
２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（８４８ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２５ｍＬ）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンの０．９Ｍ−ジメチルスルホキシド溶液（５．５６ｍＬ）と炭酸リチウム（３７０ｍｇ）を加え、１００℃で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化することにより表題化合物を無色固体として得た（収量：３７４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ），１．６９（１Ｈ，ｄ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８，２９７５，２２２０，１５９５，１５３７，１５０１，１４７８，１３９７ｃｍ−１．
実施例６
２−クロロ−３−エチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物５６）
2007015567.tif 000084
２−クロロ−４−フルオロ−３−エチルベンゾニトリル（１．０１ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（８．２ｍｍｏｌ）と炭酸リチウム（８１３ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１４７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｔ），１．６８（１Ｈ，ｄ），１．９７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４３，２９７５，２２２２，１５８４，１４６８，１３１２ｃｍ−１．
実施例７
２−クロロ−３−エチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物５７）
2007015567.tif 000085
２−クロロ−４−フルオロ−３−エチルベンゾニトリル（１．１０ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１．２４ｇ）と炭酸リチウム（９３０ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２５５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｔ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｓ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｑ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７４，２９７３，２２２０，１５８４，１４７０ｃｍ−１．
実施例８
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物５８）
2007015567.tif 000086
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９４６ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１．０４ｇ）と炭酸リチウム（７８４ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．２８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ），１．２２（１Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２７（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６６，２９７６，２２１８，１６１３，１５２２，１４６２，１４００ｃｍ−１．
実施例９
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物５９）
2007015567.tif 000087
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８５１ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（５ｍｍｏｌ）と炭酸リチウム（６６５ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：６３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｄ），２．０４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，２９７８，２２１８，１６１５，１５２２，１４６２，１３９７ｃｍ−１．
実施例１０
２−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物６０）
2007015567.tif 000088
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（６９６ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１．０４ｇ）と炭酸リチウム（７８４ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：８３８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ），１．２３（１Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．２５（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７５，２２１６，１６２４，１５４７，１５２４，１４６４，１４００，１３５０ｃｍ−１．
実施例１１
２，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物６１）
2007015567.tif 000089
２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（７８６ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１．０４ｇ）と炭酸リチウム（７８４ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：５３８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ），１．２４（１Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．２６（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７６，２２２４，１６４４，１５４９，１５３０，１４２６，１３５４ｃｍ−１．
実施例１２
２，３，５−トリフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物６２）
2007015567.tif 000090
２，３，４，５−テトラフルオロベンゾニトリル（８７６ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１．０４ｇ）と炭酸リチウム（７８４ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：９２２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ），１．２０（１Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７６，２２２８，１６３０，１５１０，１４８５，１３８１ｃｍ−１．
実施例１３
３，４，６−トリフルオロ−５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］フタロニトリル（化合物６３）
2007015567.tif 000091
３，４，５，６−テトラフルオロフタロニトリル（４６４ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（４８０ｍｇ）と炭酸リチウム（３６２ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：２５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（１Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１７（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７６，２２３０，１６０５，１５５９，１５１０，１４８０，１４２０ｃｍ−１．
実施例１４
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル（化合物６４）
2007015567.tif 000092
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１．０２ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１．０４ｇ）と炭酸リチウム（７７６ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：６８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１５，２９７１，２２３２，１５８０，１４３５，１３８３ｃｍ−１．
実施例１５
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル（化合物６５）
2007015567.tif 000093
２，３−ジクロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１．０２ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンの０．９Ｍ−ジメチルスルホキシド溶液（５．５６ｍｌ）と炭酸リチウム（３７０ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：５３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８，２９７１，２９３０，２２３０，１５８０，１４６０，１４３５，１３４８ｃｍ−１．
実施例１６
３，５−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物６６）
2007015567.tif 000094
３，４，５−ジフルオロベンゾニトリル（３５３ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（４７９ｍｇ）と炭酸リチウム（１８８ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：２８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ），１．１９（１Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．８７−２．２７（３Ｈ，ｍ），３．５１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｑ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２４，２２２０，１５０８，１３６６ｃｍ−１．
実施例１７
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル（化合物６７）
2007015567.tif 000095
４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（３５２ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（４７０ｍｇ）と炭酸リチウム（１８８ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を橙色固体として得た（収量：１９５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ），１．１２−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．００−２．３０（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９５，２２０１，１６０５，１２４４ｃｍ−１．
実施例１８
２，５−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物６８）
2007015567.tif 000096
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（１５３ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（２４７ｍｇ）と炭酸リチウム（９７ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た（収量：１８３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．２６（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．３０（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４８（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２６，２２２０，１６３６，１５３４ｃｍ−１．
実施例１９
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メトキシベンゾニトリル（化合物６９）
2007015567.tif 000097
４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（２３２ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（３９０ｍｇ）と炭酸リチウム（１５３ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を白色固体として得た（収量：４２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ），１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．３３（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｑ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８，２２１３，１５１４，１３６４ｃｍ−１．
実施例２０
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］フタロニトリル（化合物７０）
2007015567.tif 000098
４−フルオロフタロニトリル（５００ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（８７０ｍｇ）と炭酸リチウム（３４１ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を黄色固体として得た（収量：４２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．３２（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０１，２２１５，１５９９ｃｍ−１．
実施例２１
２−ブロモ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物７１）
2007015567.tif 000099
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（４９７ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（６５９ｍｇ）と炭酸リチウム（２５９ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を黄色固体として得た（収量：６０８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ），１．１０−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２８（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．１３（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２２１５，１５９９，１３８５ｃｍ−１．
実施例２２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−プロピルベンゾニトリル（化合物７２）
2007015567.tif 000100
２−クロロ−４−フルオロ−３−プロピルベンゾニトリル（５３８ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（６１５ｍｇ）と炭酸リチウム（２５９ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を黄色固体として得た（収量：６９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９０−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０８（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，２２２０，１５８４，１４７０ｃｍ−１．
実施例２３
２−クロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］イソフタロニトリル（化合物７３）
2007015567.tif 000101
２−クロロ−４−フルオロイソフタロニトリル（５０３ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（６２９ｍｇ）と炭酸リチウム（２５９ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：５４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（１Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．３０（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０１，２２２４，１６０１，１４９９ｃｍ−１．
実施例２４
２，５−ジフルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−メトキシベンゾニトリル（化合物７４）
2007015567.tif 000102
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（３４７ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（４０９ｍｇ）と炭酸リチウム（３２８ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を薄黄色油状物として得た（収量：１７５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１０（３Ｈ，ｄ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．３０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｑ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，２２２６，１６１７，１３７３ｃｍ−１．
実施例２５
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物７５）
2007015567.tif 000103
２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾニトリル（３３４ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（３９７．３ｍｇ）と炭酸リチウム（３１２ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を白色結晶として得た（収量：４２７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ），１．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．３９（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｑ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８，２２２０，１５８６，１４７６ｃｍ−１．
実施例２６
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物７６）
2007015567.tif 000104
４−フルオロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８９ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１００ｍｇ）と炭酸リチウム（７８ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ），１．１５−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｔ），４．３０−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５，２２２２，１６０５，１１３２ｃｍ−１．
実施例２７
２，３−ジクロロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物７７）
2007015567.tif 000105
２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾニトリル（４００．５ｍｇ）、０．９ｍｏｌ／Ｌ（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−オール  ジメチルスルホキシド溶液（２．３５ｍＬ）と炭酸リチウム（７８ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を黄色結晶として得た（収量：４１７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ），１．７０（１Ｈ，ｄ），１．９４−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４９（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９３，２２３０，１５８６，１４７０ｃｍ−１．
実施例２８
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物７８）
2007015567.tif 000106
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３９８ｍｇ）、０．９ｍｏｌ／Ｌ（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−オール  ジメチルスルホキシド溶液（２．３５ｍＬ）と炭酸リチウム（１５６ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題化合物を黄色結晶として得た（収量：１３５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ），１．６５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４６（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１，２２２４，１６１３ｃｍ−１．
実施例２９
２−クロロ−５−フルオロ−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物７９）
2007015567.tif 000107
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニトリル（２４０ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（３９０ｍｇ）と炭酸リチウム（１５２ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題を無色固体として得た（収量：２００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２５（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７６，２２１８，１６１５ｃｍ−１．
実施例３０
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物８０）
2007015567.tif 000108
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（３５９ｍｇ）と炭酸リチウム（１４０ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、表題を無色固体として得た（収量：１８０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ），１．２１（１Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．３０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ）．
ｍｐ：９８−１００℃
実施例３１
２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物８１）
2007015567.tif 000109
２−クロロ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルピロリジン  １／２シュウ酸塩（１６７ｍｇ）と炭酸リチウム（６６ｍｇ）を加え、マイクロウエーブ反応装置中１４０℃で１０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶することで表題を淡黄色固体として得た（収量：８５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ），１．２１（１Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ），３．２０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７３，２２１８，１５９０，１４７４ｃｍ−１．
実施例３２
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物８２）
2007015567.tif 000110
ベンジル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシラート（４４０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１８時間攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶かし、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２６５ｍｇ）と炭酸リチウム（１０３ｍｇ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドフラン溶液（１０ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドフラン溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ），１．１３（３Ｈ，ｄ），２．１０−２．４０（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６３，２２２０，１６１３ｃｍ−１．
実施例３３
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物８３）
2007015567.tif 000111
ベンジル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロピルピロリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ）を用いて実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１３５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ），１．０４（３Ｈ，ｄ），１．９０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６３，２２２０，１６１３ｃｍ−１．
実施例３４
２−クロロ−４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（化合物８４）
2007015567.tif 000112
ｃｉｓ−デカヒドロキノリン（４４７ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ）および炭酸リチウム（２３７ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）をマイクロウエーブ反応装置中、１４０℃で１０分間反応した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することで、表題化合物を無色油状物として得た（収量：６００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−２．１０（１３Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｔ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ）．
実施例３５
２−クロロ−４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物８５）
2007015567.tif 000113
ベンジル  （２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）を用いて、実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９７，２９４４，２２２０，１５９７ｃｍ−１．
実施例化合物の構造を表１，２に示す。
【表１】
2007015567.tif 000114
2007015567.tif 000115
【表２】
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実験例１  ＡＲ結合阻害試験（野生型，ＬＮＣａＰ型）
野生型あるいはＬＮＣａＰ型変異を有するアンドロゲン受容体（ＡＲ）を含む溶液に３ｎＭのラジオラベルミボレロンおよび１００ｎＭの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン／チャーコール法にてＢ（Ｂｏｕｎｄ）／Ｆ（Ｆｒｅｅ）分離した。Ｂのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表３に示す。
【表３】
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実験例２  Ｃｏｓ  ７細胞を用いたレポーターアッセイ系での化合物評価
Ｃｏｓ−７を１５０ｃｍ２フラスコに５，０００，０００ｃｅｌｌｓ播き、培養液（１０％Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｃｈａｒｃｏａｌ（ＤＣＣ）−Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、２ｍＭ  ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＤＭＥＭ培地）中で２４時間培養後、ＡＲ遺伝子を含むベクターＤＮＡ、およびＰＳＡプロモーター領域をタンデムに２つ連結して作製したアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターＤＮＡをリポソーム法によってコトランスフェクションした。２時間培養後、細胞を回収し、９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに１０，０００ｃｅｌｌｓ播き３時間培養後、１μＭの５α−ジヒドロテストステロンまたは１００ｎＭの化合物を添加して、さらに２４時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を測定した。１μＭの５α−ジヒドロテストステロン添加時に誘導されるルシフェラーゼ活性を１００として、化合物の誘導率を求めた。結果を表４に示す。
【表４】
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実験例３  ヒト前立腺癌細胞株におけるＰＳＡ産生試験
ヒト前立腺癌細胞株ＬＮＣａＰ−ＦＧＣを９６穴プレートに５，０００ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌで播き、翌日、試験化合物（最終濃度０．１−１０００ｎＭ）、あるいは対照となるビークルまたはテストステロン（最終濃度０．３５−３５０ｎＭ）を添加し、薬物添加３日後に培養上清を回収する。アンドロゲン依存的に産生されるＰＳＡ（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ）の培養上清中濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、ビークル添加群を０とし、３５０ｎＭのテストステロン添加群を１００とした時の、試験化合物によるＰＳＡ産生促進率を算出した。結果を表５に示す。
【表５】
2007015567.tif 000119
実験例４  ＡＲ結合阻害試験（野生型，ＬＮＣａＰ型）
野生型あるいはＬＮＣａＰ型変異を有するアンドロゲン受容体（ＡＲ）を含む溶液に３ｎＭのラジオラベルミボレロンおよび１００ｎＭの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン／チャーコール法にてＢ（Ｂｏｕｎｄ）／Ｆ（Ｆｒｅｅ）分離した。Ｂのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表６に示す。
【表６】
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実験例５  Ｃｏｓ  ７細胞を用いたレポーターアッセイ系での化合物評価
Ｃｏｓ−７を１５０ｃｍ２フラスコに５，０００，０００ｃｅｌｌｓ播き、培養液（１０％Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｃｈａｒｃｏａｌ（ＤＣＣ）−Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、２ｍＭ  ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＤＭＥＭ培地）中で２４時間培養後、ＡＲ遺伝子を含むベクターＤＮＡ、およびＭＭＴＶ（Ｍｏｕｓｅ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｉｒｕｓ）由来のアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターＤＮＡをリポソーム法によってコトランスフェクションした。２時間培養後、細胞を回収し、９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに１０，０００ｃｅｌｌｓ播き３時間培養後、１μＭの５α−ジヒドロテストステロンまたは１００ｎＭの化合物を添加して、さらに２４時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を測定した。１μＭの５α−ジヒドロテストステロン添加時に誘導されるルシフェラーゼ活性を１００として、化合物の誘導率を求めた。結果を表７に示す。
【表７】
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製剤例１  酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル
６．７ｍｌの蒸留水に酢酸リュープロレリン５．８ｇを溶解した。これに別に溶解、濾過したポリ乳酸（重量平均分子量：１５０００）（５１．６ｇ）を含むジクロロメタン溶液１３８ｇを添加し、オートミニミキサーで９分間攪拌乳化（回転数：約６０００ｒｐｍ）した後、１５℃に調整した。これを予め溶解、濾過し同じ温度に調整した０．１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液１３．５Ｌに加えて乳化した。この場合、ホモミックラインフロー（特殊機化）を用い、ミキサーの回転数は約７０００ｒｐｍで乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほど脱溶媒した（水中乾燥法）。
得られたマイクロカプセルを７４μｍのフルイを通して粗い粒子を除去した後、濾過あるいは遠心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の水で再分散し、Ｄ−マンニトール８．７ｇを溶解し、篩過後、凍結乾燥した。乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、最終５２℃で６９時間乾燥させた。これを篩過粉砕してマイクロカプセル末を得た。この操作で１５％Ｄ−マンニトール含有のマイクロカプセル末５８ｇが得られた。
製剤例２  実施例１記載の化合物含有注射剤
（１）実施例１記載の化合物                      ５．０ｍｇ
（２）食塩                                    ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                  全量２ｍｌとする
実施例１記載の化合物５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍｌとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍｌのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
製剤例３  テストステロン含有錠剤
（１）テストステロン                          ５０ｍｇ
（２）ラクトース                              ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                        １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ２０ｍｇ
計１２０ｍｇ
常法に従い前記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例４
製剤例１で得られた製剤と製剤例２で得られた製剤とを組み合わせる。
製剤例５
製剤例１で得られた製剤と製剤例３で得られた製剤とを組み合わせる。
製剤例６
製剤例１で得られた製剤と製剤例２で得られた製剤と製剤例３で得られた製剤とを組み合わせる。
【産業上の利用可能性】  本発明化合物は、アンドロゲン受容体調節薬（特にアゴニスト）として優れた作用を有し、アンドロゲンの投与が有効なハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質、骨粗鬆症等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００５−２２３４６２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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