(57)【要約】本発明は、様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞）の処置に有効な、新規なピペラジン誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006514066.tif 000035
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ａは−(ＣＲ９Ｒ１０)ｍ−であって、ｍは１または２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、場合により置換された低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は水素または場合により置換された低級アルキルであるか；
Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ３とＲ７、Ｒ３とＲ９、Ｒ３とＲ１１、またはＲ５とＲ７は一緒になって架橋基−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｎ−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して、水素または場合により置換された低級アルキルであり；
但し、
カルボニル基の最大数は１であり；
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２基の最大数は１であり；そして、
架橋基の最大数は１であって；
Ｔは、酸素または硫黄であり；
Ｘは、共有結合または−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｐ−であって、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は水素、場合により置換された低級アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７であり、ｐは１、２または３であり、そしてＲ１７は水素、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェニルであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−であって、ここで、ｑは１、２または３であり、そしてＲ１８およびＲ１９は独立して、水素、ヒドロキシまたは場合により置換された低級アルキルであり；
但し、
ｑが１である場合には、Ｒ１８およびＲ１９はヒドロキシではなく；
Ｚは、共有結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０−または−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)−であって、ここで、Ｒ２０は水素または場合により置換された低級アルキルであるか；あるいは、
Ｙ２およびＺは一緒になって共有結合であり；
但し、
Ｒ１およびＲ２が場合により置換されたフェニルであって、そしてＸが共有結合である場合には、Ｚは共有結合ではない］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１は場合により置換されたアリールであり、そしてＲ２は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは共有結合であり、そしてＴは酸素である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２は低級アルキレンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１はメチレンまたはエチレンであり、そしてＹ２はメチレンである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素であり、そしてＡはメチレンである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｚは共有結合である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は場合により置換されたフェニルであり、そしてＲ２は場合により置換されたシクロヘキシルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、２,６−ジメチルフェニルであり、Ｒ２はシクロヘキシルであり、そしてＹ１はメチレンである、すなわち、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[４−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピル)ピペラジニル]アセトアミドである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２は共に場合により置換されたフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は２,６−ジメチルフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は４−メトキシフェニルであり、Ｙ１はエチレンである、すなわち、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−{４−[３−ヒドロキシ−４−(４−メトキシフェニル)ブチル]ピペラジン−１−イル}アセトアミドである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は２−メトキシフェニルであり、そしてＹ１はエチレンである、すなわち、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−{４−[３−ヒドロキシ−４−(２−メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミドである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０−であり、そしてＲ２０は水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２は共に場合により置換されたフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は２,６−ジメチルフェニルであり、Ｒ２は２−フルオロフェニルであり、そして、Ｙ１はメチレンである、すなわち４−(４−{[Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−フルオロフェニル)ブタンアミドである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚは−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ２０は水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２は共に場合により置換されたフェニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は２,６−ジメチルフェニルであり、Ｒ２は２−フルオロフェニルであり、そしてＹ１はメチレンである、すなわち、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(４−{３−[(２−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミドである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することによる、哺乳動物における糖尿病、外傷もしくはショックから生じる骨格筋肉の損傷、または循環器疾患から選ばれる疾患状態の処置方法。
【請求項２１】
循環器疾患は、心房不整脈、間欠性は行、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
疾患状態は糖尿病である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤および治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
優先権は、米国仮特許出願60/437,860（2003年1月3日出願）（このものは、本明細書の一部を構成する）を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、新規なヘテロ環誘導体；並びに、様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型および不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、虚血、再かん流損傷、糖尿病、および心筋梗塞）の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、それらの製造方法、および該化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００３】
（背景技術）
あるクラスのピペラジン化合物は、循環器疾患（これは、不整脈、アンギナ、心筋梗塞、並びに関連疾患（例えば、間欠性は行）を含む）の処置に有用であることが知られる。例えば、米国特許第4,567,264号は、ラノラジン(ranolazine)、(±)−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)−プロピル]−１−ピペラジンアセトアミドとして知られる化合物を含む置換ピペラジン化合物の１クラス、およびその医薬的に許容し得る塩、並びに上記疾患状態におけるそれらの使用を開示する。
【０００４】
ラノラジン（このものは、非常に有効な心臓の治療学的薬物であって、そして脂肪酸酸化インヒビターとして機能すると考えられている）が示す所望する性質にもかかわらず、ラノラジンと同様な治療学的性質を有するが、しかしより強力であって且つより長い半減期を有する化合物に対する要求がなおある。
【０００５】
（発明の概要）
本発明の目的は、良好な治療学的な半減期を有する脂肪酸酸化インヒビターである、新規な置換ヘテロ環化合物を提供することである。従って、第１の態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2006514066.tif 000002
で示される化合物に関する。上記式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ａは−(ＣＲ９Ｒ１０)ｍ−であって、ｍは１または２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、場合により置換された低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は水素または場合により置換された低級アルキルであるか；
Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ３とＲ７、Ｒ３とＲ９、Ｒ３とＲ１１、またはＲ５とＲ７は一緒になって架橋基−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｎ−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して、水素または場合により置換された低級アルキルであり；
但し、
カルボニル基の最大数は１であり；
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２基の最大数は１であり；そして、
架橋基の最大数は１であって；
Ｔは、酸素または硫黄であり；
Ｘは、共有結合または−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｐ−であって、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は水素、場合により置換された低級アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７であり、ｐは１、２または３であり、そしてＲ１７は水素、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェニルであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−であって、ここで、ｑは１、２または３であり、そしてＲ１８およびＲ１９は独立して、水素、ヒドロキシまたは場合により置換された低級アルキルであり；
但し、
ｑが１である場合には、Ｒ１８およびＲ１９はヒドロキシではなく；
Ｚは、共有結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０−または−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)−であって、ここで、Ｒ２０は水素または場合により置換された低級アルキルであるか；あるいは、
Ｙ２およびＺは一緒になって共有結合であり；
但し、
Ｒ１およびＲ２が場合により置換されたフェニルであって、そしてＸが共有結合である場合には、Ｚは共有結合ではない。
【０００６】
本発明の第２の態様は、治療学的に有効な量の式１の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明の第３の態様は、脂肪酸酸化インヒビターによる処置を受ける哺乳動物の疾患または病気の処置における、式１の化合物の使用方法に関する。該疾患としては例えば、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショックおよび循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、うっ血性心不全、糖尿病、および心筋梗塞を含む）を含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、移植において使用されるドナーの組織および臓器を保存するために使用することもできる。
【０００８】
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物の製造法に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物のうち、１つの好ましいクラスは、Ａがメチレンである化合物を含み、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である化合物を含む。このクラス内の好ましい群は、Ｒ１は場合により置換されたアリールであり、Ｒ２は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルであり、特にＸは共有結合であり、Ｔは酸素であり、そしてＹ１およびＹ２は共に低級アルキレンである化合物を含む。好ましいサブ群は、Ｙ１はメチレンまたはエチレンであり、Ｙ２はメチレンであり、そしてＺは共有結合であり、特にＲ１は場合により置換されたフェニルであり、Ｒ２は場合により置換されたシクロアルキルである、化合物を含む。別の好ましいサブ群は、Ｙ１はメチレンまたはエチレンであり、Ｙ２はメチレンであり、そしてＺは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０−または−ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)−であり、特にＲ２０は水素であり、そしてＲ１およびＲ２は共に場合により置換されたフェニルである、化合物を含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、以下の化合物を含む：
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニルアミノ]-プロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)-カルボニルアミノ]プロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド；
2-{4-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
2-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-[4-(3-シクロヘキシル-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{3-[(4-メトキシフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-(4-{4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-4-ヒドロキシブチル}ピペラジニル)-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-[5-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-ナフチルアセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-インダン-5-イルアセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-アセトアミド；
N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
4-(4-{[N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-3-ヒドロキシ-N-(2-フルオロフェニル)ブタンアミド；
4-(4-{[N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}-ピペラジニル)-3-ヒドロキシ-N-(4-メトキシフェニル)ブタンアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{3-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-ベンジルアセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-フェニルアセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-(3,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
4-[4-({N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
4-[4-({N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
4-(4-{[N-(3,5-ジクロロフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
4-(4-{[N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]-N-ベンジルアセトアミド；
4-(4-{[N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-シクロヘキシル-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-[4-({N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-メチル)ピペラジニル]ブタンアミド；
N-シクロペンチル-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-ナフチルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}ブタンアミド；
2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-インダン-5-イルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}ブタンアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
4-(4-{[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
4-(4-{[N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-{[N-ベンジルカルバモイル]メチル}ピペラジニル)ブタンアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
4-{4-[(N-シクロヘキシルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]-ピペラジニル}アセトアミド；
4-{4-[(N-シクロペンチルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-フェニルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}ブタンアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-{[N-(3,4,5-トリクロロフェニル)カルバモイル]メチル}-ピペラジニル)ブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-{[N-(2-フェニルエチル)カルバモイル]メチル}-ピペラジニル)ブタンアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
4-[4-({N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-[4-({N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}メチル)-ピペラジニル]ブタンアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
4-[4-({N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-(1H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)メチル]-ピペラジニル}ブタンアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}-N-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-アセトアミド；
2-(4-{3-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)カルボニルアミノ]-プロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-{4-[3-(ベンゾチアゾール-5-イルカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニルアミノ]プロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
4-(4-{[N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{3-[(4-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]プロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；および、
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシフェニル)カルボニル
アミノ]プロピル}-ピペラジニル)アセトアミド。
【００１１】
（定義および一般的なパラメータ）
本明細書中で使用する、以下の用語および語句は、特に断って使用する文脈の場合を除いて、通常以下に記載する意味を有すると意図する。
【００１２】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００１３】
用語「置換（された）アルキル」とは、以下のものを意味する：
１）１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキル基（ここで、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
２）１〜１０個の原子によって中断される上で定義するアルキル基（ここで、該原子は独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲａ−から独立して選ばれ、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルから選ばれる；全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る）；または、
３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜１０個の原子によって中断されてもいる、上で定義するアルキル基。
【００１４】
用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００１５】
用語「置換（された）低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義する置換基の１〜５個（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義する低級アルキル基；置換アルキルについて定義する１〜５個の原子によって中断される上で定義する低級アルキル基；または、上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜５個の原子によって中断されてもいる上で定義する低級アルキル基を意味する。
【００１６】
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、更により好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００１７】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。
【００１８】
用語「置換（された）アルキレン」とは、以下のものを意味する：
（１）１〜５個の置換基を有する上で定義するアルキレン基（ここで、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
（２）１〜２０個の原子によって中断される上で定義するアルキレン基（該原子は独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または基（これは、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、またはスルホニルから選ばれる）から選ばれる）から独立して選ばれる）；または
（３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜２０個の原子によって中断されてもいる上で定義するアルキレン基（ここで、置換アルキレン基としては例えば、クロロメチレン（−ＣＨ(Ｃｌ)−）、アミノエチレン（−ＣＮ(ＮＨ２)ＣＨ２−)、メチルアミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨＭｅ)ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−(２−エトキシ−エトキシ)エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２）などを挙げられる）。
【００１９】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基と共有結合したアリール基を意味し、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中に定義する。「場合により置換されたアラルキル」とは、場合により置換されたアルキレン基と共有結合する場合により置換されたアリール基を意味する。該アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−(４−メトキシフェニル)プロピルなどによって例示される。
【００２０】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏを意味し、ここで、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか；Ｒは、基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または場合により置換されたシクロアルケニルである）であって、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書中で定義する通りである）である。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、このものは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシオキシ、１,２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００２１】
用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアルコキシについて定義する通りである。
【００２２】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の一価の基を意味する。好ましいアルケニル基は例えば、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２）、ビシクロ[２.２.１]ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素と結合する場合には、該二重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。
【００２３】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上で定義するアルケニルを意味する。
【００２４】
用語「置換（された）アルケニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルケニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２５】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の一価の基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（または、プロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合には、該三重結合は該窒素のアルファ位であり得ない。
【００２６】
用語「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２７】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２８】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＯＲを意味し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであって、これらは場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミの、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲａによって置換され得て、ここでＲａは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、そしてｎは、０、１、または２である。
【００２９】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルである。全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る。
【００３０】
用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アリール、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロサイクリルを意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３１】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００３２】
アリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、それらのアリール基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３３】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで該アリール基は上で定義する通りであり、そしてこのものは場合により置換されたアリール基（これは、上でも定義する）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアリールについて定義する通りである。
【００３４】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
【００３５】
用語「置換（された）アミノ」とは、基−ＮＲＲ（ここで、両方のＲ基が水素でないという条件で、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）、または基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）を意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３６】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキルを意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義する通りであり、そしてこのものは場合により更に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る。
【００３７】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環を有する、炭素数が３〜２０個の環状アルキル基を意味する。該シクロアルキル基は例えば、単環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、多環構造（例えば、アダマンタニル、およびビシクロ[２.２.１]へプタン）、またはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えば、インダン）などを含む。
【００３８】
用語「置換（された）シクロアルキル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有するシクロアルキル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。
【００４０】
用語「アシル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールである。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、並びに少なくとも１つの環内に酸素、窒素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族基（すなわち、不飽和）を意味する。
【００４２】
ヘテロアリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ヘテロアリール基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル)、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールとしては例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有のヘテロアリール化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００４４】
用語「ヘテロサイクリル」とは、単環または多縮合環を有し、該環内に１〜４０個の炭素原子、並びに１〜１０個のヘテロ原子（１〜４個のヘテロ原子が好ましい）（このものは、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選ばれる）を有する、一価の飽和または部分的な不飽和の基を意味する。
【００４５】
ヘテロ環の置換基の定義について特に制限されない限り、該ヘテロ環基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、または−ＳＯ２−ヘテロアリールから選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。ヘテロ環基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどを含む。
【００４６】
用語「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。
【００４７】
用語「置換（された）アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換されたアルキルを意味する。
【００４８】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで該ヘテロアリール基は上で定義する通りであり、このものは場合により置換されたヘテロアリール基（これはまた、上で定義する通りである）を含む。
【００４９】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換（された）スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５０】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)２Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換（された）スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)２Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５１】
用語「ケト」とは、基−Ｃ(Ｏ)を意味する。用語「チオカルボニル」とは、基Ｃ(Ｓ)−を意味する。
【００５２】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味する。
【００５３】
「場合の」または「場合により」とは、あとに記載する事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および該記載は該事象または状況が生じる場合とそのようなことが生じない場合とを含むことを意味する。
【００５４】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステル、およびプロドラッグを包含すると意図する。加えて、本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得て、そしてこのものはラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして得ることができる。式Ｉのいずれかの示す化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合には、２ｎ個の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階での中間体のラセミもしくは非ラセミの混合物を分割することによって、または通常の方法による式Ｉの化合物の分割によって、得ることができる。個々の立体立体異性体（このものは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）並びに立体異性体のラセミおよび非ラセミの混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらの全ては特に断らなければ、本明細書の構造によって示されると意図する。
【００５５】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。
【００５６】
「立体異性体」とは、原子が空間中に配置される様式のみが異なる異性体を意味する。
【００５７】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体の対を意味する。エナンチオマー対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「(±)」を用いて適宜、ラセミ混合物を示す。
【００５８】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、しかし互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
【００５９】
該絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)Ｒ−Ｓシステムに従って明記する。該化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各々のキラル炭素上の立体化学はＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が分かっていない分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での偏光面を回転する方向（右旋性または左旋性）に従って、(＋)または(−)と示す。
【００６０】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステル、多形およびプロドラッグを包含すると意図する。
【００６１】
用語「治療学的に有効な量」とは、それらの処置の必要な哺乳動物に投与する場合に、以下で定義する処置を有効とするのに十分である式Ｉの化合物の量を意味する。該治療学的に有効な量は、処置する被験者および疾患状態、該被験者の体重および年齢、該疾患の激しさ、投与の様式などによって変わり、このことは当該分野の当業者によって容易に決定することができる。
【００６２】
用語「処置」または「処置するため」とは、哺乳動物における疾患のいずれかの処置を意味し、このものは例えば、
（ｉ）該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床的な症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）該疾患を抑制すること、すなわち、臨床的な症状の発生を抑止すること；および／または
（ｉｉｉ）該疾患を軽減すること、すなわち、臨床的な症状の後退を引き起こすこと；を含む。
【００６３】
多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、そして生物学的にまたはそれ以外に望ましくない塩を意味する。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩は例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は例えば、第１級、第２級および第３級のアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換クロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合型ジ−およびトリ−アミン（ここで、該アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そしてこのものはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選ばれる））の塩を含むが、これらに限定されない。該２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成するアミンをも含む。
【００６４】
適当なアミンの具体的な例は例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(ｎ−プロピル)アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン(tromethamine)、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカリン、ヒドラブラミン(hydrabamine)、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００６５】
医薬的に許容し得る酸付加塩は、無機および有機の酸から製造することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩を含む。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００６６】
本明細書で使用する「医薬的に許容し得る担体」とは、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な物質のためのそれらの媒質および剤の使用は、当該分野においてよく知られる。いずれかの通常の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療学的な組成物中でのその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、該組成物中に含有することができる。
【００６７】
「脂肪酸酸化インヒビター」とは、脂肪酸の酸化からのＡＴＰ産生を抑制し、そしてその結果グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰ産生を刺激する化合物を意味する。心臓では、ほとんどのＡＴＰ産生は、脂肪酸の代謝によって獲得する。グルコースおよび乳酸の代謝により、ＡＴＰのより低い比率を与える。しかしながら、脂肪酸からのＡＴＰの発生は、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの発生よりも、酸素消費の点で効率が劣る。従って、脂肪酸酸化インヒビターの使用により、消費される酸素の１分子当たりより多くのエネルギー産生が生じ、そのことにより、より効率よく心臓にエネルギーを与えることができる。従って、脂肪酸酸化インヒビターは、酸素レベルが減少する虚血性環境を処置するのに特に有用である。
【００６８】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けを、式Ｉの代表的な化合物（式中、Ｒ１は２,６−ジメチルフェニルであり、Ｒ２は２−フルオロフェニルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ａはメチレンであり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、Ｙ１およびＹ２は共にメチレンであり、そしてＺは−ＮＨＣ(ＣＯ)−である）を用いて例示する。
【化２】
2006514066.tif 000003
は、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(４−{３−[(２−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−２−ヒドロキシプロピル}−ピペラジニル)アセトアミドと命名する。
【００６９】
（式Ｉの化合物の製造）
Ｙ１はメチレンであり、そしてＺは−ＮＲ２(ＣＯ)−である式Ｉの化合物の１製造法を、反応式Ｉに示す。
【化３】
2006514066.tif 000004
【００７０】
工程１−式（２）の化合物の製造
式（２）の化合物は通常、式（１）の化合物（例えばアリルアミン）をベンジルクロロホルメートと反応させることによって製造する。通常、該反応は不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）および第３級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）中、温度が約０℃で約２時間、続いておよそ室温で約１〜４時間行なう。該反応が実質的に完結後に、式（２）の生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離しそして精製する。
【００７１】
工程２−式（３）の化合物の製造
式（３）の化合物は、（２）の末端二重結合をエポキシ化することができる剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）と反応させることによって（２）から製造する。通常、該反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、最初に０℃で、続いておよそ室温で１２〜２４時間反応させることによって行なう。該反応が実質的に完結後に、式（３）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離しそして精製する。
【００７２】
工程３−式（５）の化合物の製造
式（５）の化合物は、エポキシド（３）を式（４）の化合物と反応させることによって製造する。通常、該反応は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、第３級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、温度が約５０〜１２０℃で（還流温度が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（５）の生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離しそして精製する。
【００７３】
工程４−式（６）の化合物の製造
式（５）の化合物を、適当な剤を用いて（例えば、触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下での水素添加によって）脱保護する。通常、該反応は、プロトン性溶媒中、室温で行なう。該反応は実質的に完結後に、式（６）の生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離しそして精製する。
【００７４】
工程５−式Ｉの化合物の製造
式（６）の化合物を、式Ｒ２Ｃ(Ｏ)Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンである）（例えば、Ｒ２Ｃ(Ｏ)Ｃｌ）の酸クロリドと反応する。通常、該反応は不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、第３級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、温度が約５０〜１２０℃（還流温度は好ましい）で行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いてプレパラティブ薄相クロマトグラフィーによる）によって単離しそして精製する。
【００７５】
出発物質
式（１）、（２）、（３）および（４）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当該分野の当業者にとって知られる通常の方法によって製造することができる。例えば、式（４）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ７は一緒になって架橋メチレン基である）の前駆体、すなわち、
【化４】
2006514066.tif 000005
は、商業的に入手可能な[(１Ｓ,４Ｓ)−(＋)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン]であるか、またはJ. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7中に開示されている方法によって製造することができる。同様に、式（４）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ７は一緒になって架橋メチレン基である）の前駆体、および式（４）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ９は一緒になって架橋メチレン基である）の前駆体は、J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7中に知られる公開された方法によって製造することができる。
【００７６】
別法として、式（４）の中間体（式中、ＡはＣＨ２基である）に対する前駆体は、以下の反応式１Ａに示す通りに製造することができる。
【化５】
2006514066.tif 000006
【００７７】
化合物（Ａ）を、塩基としてｔ−ＢｕＬｉを用いて式Ｒ３Ｈａｌのアルキルハライドによりアルキル化することにより、式（Ｂ）（式中、Ｒ３はアルキルであり、そしてＲ４は水素である）の化合物を得る。式Ｒ４Ｈａｌの第２のアルキルハライドと反応させることにより、Ｒ３およびＲ４は共にアルキルである式Ｂの化合物を得る。該反応は、Pohlmanらによる（J. Org. Chem, 1997, 62, 1016-1022）中により詳細に記載されている。
【００７８】
トリフルオロ酢酸を用いて（Ｂ）のＢＯＣ脱保護により、式（Ｃ）の化合物を得る。例えば、ジボランを用いる（Ｃ）の還元により、式（Ｄ）の化合物を得る。この還元反応は、JacobsonらによるJ. Med. Chem, 1999, 42, 1123-1144中により詳細に記載されている。式（Ｄ）のキラル化合物はまた、同様な方法に従って製造することができる。
【００７９】
前駆体（Ｄ）はまた、以下の反応式１Ｂにおいて概説する通り、ＤまたはＬのアミノ酸の標準的なカップリング（例えば、ＥＤＣまたはＰｙＢｒｏＰ）、および標準的な脱保護によって製造することもできる（Cledera, P.らによるTetrahedron, 1998, 頁12349-12360頁；および、Smith, R. A.らによるBioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 頁2369-2374中に記載する）。
【化６】
2006514066.tif 000007
【００８０】
ジボランを用いるジケトピペラジン（Ｇ）の通常の還元により、前駆体（Ｄ）のＮ−ベンジル保護体を得る。前駆体（Ｄ）はまた、以下の反応式１Ｃ中に示す通り製造することができる。
【化７】
2006514066.tif 000008
【００８１】
式（Ｈ）のアルデヒドの臭素化により、式（Ｊ）の化合物を得て、このものをエチレンジアミンと反応させて、式（Ｋ）の化合物を得る。（Ｋ）の触媒的な水素添加により、式（Ｄ）の化合物を得る。該反応は、Bogeso, K. P.らによるJ. Med. Chem. 1995, 38, 頁4380−4392中により詳細に記載されている。式（Ｊ）のアルデヒドは商業的に入手可能でありまたは当該分野においてよく知られている方法によって製造することができる。
【００８２】
前駆体（Ｄ）はまた、ピペラジン(１Ｓ,４Ｓ)−(＋)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン、および２,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンの二環式同族体をも含む。
【化８】
2006514066.tif 000009
【００８３】
商業的に入手可能な二環式アナログは、(１Ｓ,４Ｓ)−(＋)−２,５−ジアザビシクロ−[２.２.１]ヘプタン（Ｌ）を含む。化合物（Ｍ）および（Ｎ）、並びに（Ｌ）の（１Ｒ,４Ｒ）異性体は、公開されている方法（（Ｍ）および（Ｎ）については、Sturm, P. A.らによるJ. Med. Chem. 1974, 17, 481-487；８３については、Barish, T. F.およびFox, D. E.によるJ. Org. Chem., 1990, 55, 1684-1687を参照）によって製造することができる。
【００８４】
Ｙ１はメチレンであり、そしてＺは−(ＣＯ)ＮＲ２０−である式Ｉの化合物の製造法は、反応式ＩＩ中に示す。
【化９】
2006514066.tif 000010
【００８５】
工程１−式（９）の化合物の製造
式（９）の化合物は通常、式（８）の化合物（例えば、ブテノン酸）を式ＨＮ(Ｒ２)(Ｒ２０）（式中、Ｒ２およびＲ２０は上で定義する通りである）（例えば、４−メトキシアニリンまたは２−フルオロアニリン）のアミンと反応させることによって製造する。通常、該反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、アミド結合の形成を促進することができる剤（例えば、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））の存在下、室温で約８〜４８時間（約１８時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（９）の生成物を、通常の方法（例えば、ろ過し、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００８６】
工程２−式（１０）の化合物の製造
式（９）の化合物を、該末端二重結合をエポキシ化することができる剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）と反応させる。通常、該反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、最初は約０℃で、続いておよそ室温で１２〜２４時間反応させることによって行なう。該反応が実質的に完結後に、式（３）の生成物を通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００８７】
工程３−式Ｉの化合物の製造
次いで、式（１０）のエポキシドを、式（４）の化合物と反応する。通常、該反応は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、第３級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、温度が約５０〜１２０℃で（約８０℃が好ましい）で行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００８８】
Ｘ１がエチレンである式Ｉの化合物の製造法を、反応式ＩＩＩに示す。
【化１０】
2006514066.tif 000011
【００８９】
工程１−式（１３）の化合物の製造
式（１３）の化合物は、式（４）の化合物を式（１２）の化合物（例えば、４−(２−メトキシフェニル)−１−ブテン−３−オン）と反応させることによって、通常製造する。通常、該反応は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、温度が約５０〜１２０℃で（約８０℃が好ましい）約８〜４８時間（約１８時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１３）の化合物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００９０】
工程２−式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は通常、アミド（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、ケトンカルボニルを選択的に還元することができる還元剤を用いた還元によって、式（１３）の化合物から製造する。通常、該反応は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、温度が約５０〜１２０℃で（約８０℃が好ましい）、約８〜４８時間（約１８時間が好ましい）で行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を、通常の方法（例えば、ろ過し、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００９１】
式Ｉの化合物の別の製造法を、反応式ＩＶに示す。
【化１１】
2006514066.tif 000012
【００９２】
工程１−式（１６）の化合物の製造
式（１６）の化合物は通常、式（４）の化合物を式（１５）のハロケトンと反応させることによって製造する。通常、該反応は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、第３級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、温度が約５０〜１２０℃で（約８０℃が好ましい）、約８〜４８時間（約１８時間が好ましい）で行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１６）のケトン生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。別法として、ろ過後に、該生成物を該ろ液から結晶化することができる。
【００９３】
工程２−式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、アミド（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、ケトンカルボニルを選択的に還元することができる還元剤を用いて還元することによって、式（１６）の化合物から製造する。通常、該反応は、およそ室温でプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、約８〜４８時間（約１８時間が好ましい）で行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を、通常の方法（例えば、該溶媒を減圧下で除去し、続いて該残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによる）によって単離する。
【００９４】
（一般的な有用性）
式Ｉの化合物は、脂肪酸酸化インヒビターの投与に応答することが知られる病気の処置において有効であり、該病気としては、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショック、および循環器疾患（これは、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、虚血、再かん流損傷（心臓、腎臓、肝臓、および脳における）、不安定型アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む）を含む。式Ｉの化合物はまた、移植において使用するドナー組織および臓器を保存するために使用することができ、そしてこのものは血栓溶解薬、抗凝固薬、および他の薬物と一緒に同時投与することができる。
【００９５】
（試験）
活性試験は、上で引用する特許や特許出願、および以下の実施例に記載されている通りに、並びに当該分野の当業者にとって明らかな方法によって、行なう。
【００９６】
（医薬組成物）
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。従って、本発明は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルの１つ以上、および１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体（これは、不活性な固体希釈剤および賦形剤を含む）、希釈剤（これは、減菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療学的な薬物と組み合わせて投与することができる。それら組成物は、医薬分野においてよく知られる方法で製造する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17版 (1985)、および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3版 (G.S. Banker & C.T. Rhodes編）を参照）。
【００９７】
（投与）
式Ｉの化合物は、例えば引用によって包含される特許および特許出願中に記載されているのと同様な有用性を有する薬剤のいずれかの許容される投与様式によって、１回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。該投与は、直腸、頬側、鼻腔内、動脈内注射による経皮、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所（吸入剤として、または浸透性デバイスもしくは被覆デバイス（ステント、例えば動脈挿入したシリンドリカルな高分子など）による）の経路を含む。
【００９８】
１投与様式は、非経口、特に注射によるものである。注射による投与のための本発明の新規な組成物が包含することができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースを有する水性もしくは油性の懸濁液もしくは乳液、または減菌水溶液、並びに同様な医薬ビヒクルを含む。生理食塩水の水溶液はまた通常注射に使用されるが、本発明においてはあまり好ましくはない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール液など（および、それらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物性油をまた使用することができる。適当な流動性は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）を使用することによって、分散の場合には必要とされる粒子サイズを保持することによって、および界面活性剤を使用することによって、保持することができる。微生物の作用からの防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール(thimerosal)など）によって行なうことができる。
【００９９】
減菌注射可能な液剤は、適当な溶媒中で、上に列挙する様々な他の活性成分と一緒に式Ｉの化合物を含有することによって、および必要に応じて、続いて減菌ろ過することによって製造する。通常、分散剤は、減菌ビヒクル（このものは、塩基性分散媒質および上で列挙するものからの必要とされる他の成分を含む）中に様々な減菌活性成分を含有させることによって製造する。減菌注射可能な液剤の製造のための減菌散剤の場合には、好ましい製造法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これらは、その予め減菌ろ過した溶液から、該活性成分およびいずれかの別の所望する成分の粉末を与える。
【０１００】
式Ｉの化合物は、例えば本発明の開示に照らして当該分野の当業者によって知られる方法を用いて、分散によってステント中に浸透させ、または例えばゲル形態などのステント中にコーティングすることができる。
【０１０１】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠などによることができる。式Ｉの化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を製造する際には、該活性成分は通常、賦形剤によって希釈しおよび／または例えばカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態をとることができる担体中に取り込む。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、そのものは固体、半固体、または液体物質（上記）の形態であり得て、このものはビヒクル、担体または活性成分のための媒質として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体または液体の媒質中で）、例えば活性化合物の１０重量％までを含有する軟膏、軟カプセル剤および硬カプセル剤、減菌注射可能な液剤、並びに減菌パッケージ散剤の形態をとり得る。
【０１０２】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、経皮酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤は加えて、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチル、およびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；および芳香剤を含む。
【０１０３】
本発明の組成物は、当該分野において知られる方法を用いることによって、患者に投与後に、活性成分の速効性で、持続性または遅延性の放出を与えるために、製剤化することができる。経口投与のための徐放性の薬物運搬システムとしては、高分子被覆貯蔵または薬物−高分子マトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解(dissolutional)システムを含む。徐放性システムの例としては、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号および第5,616,345号において示されている。本発明の方法における使用のための別の製剤は、経皮運搬デバイス（「パッチ」）を使用する。該経皮パッチを用いて、徐放量で本発明の化合物の連続的なまたは非連続的な注入を得ることができる。医薬的な薬物の運搬のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野においてよく知られる。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号を参照。該パッチは、医薬的な薬物の連続的な、拍動性のまたはオンデマンドの運搬のために構築することができる。
【０１０４】
該組成物は単位用量形態で製剤化することが好ましい。用語「単位用量形態」とは、ヒト被験者および他の動物にとって１回用量として適当な物理的に別個の単位を意味し、ここで各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と組み合わせて所望する治療学的な効果を得るように算出した、予め決めた量の活性物質を含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲において有効であり、そしてこのものは通常、医薬的に有効な量で投与する。例えば、経口投与の場合には、各用量単位は式Ｉの化合物の１ｍｇ〜２ｇを含み、そして非経口投与の場合には、式Ｉの化合物の０．１〜７００ｍｇを含む。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連する状況（これは、処置する病気、選択した投与経路、投与する実際の化合物、およびその相対的な活性、個体患者の年齢、体重および反応、該患者の症状の激しさなどを含む）に照らして、医師によって決められると理解されるであろう。
【０１０５】
固体組成物（例えば、錠剤）を製造する場合に、実際の活性成分を医薬賦形剤と一緒に混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を得る。これらの予備処方組成物が均一であると呼ぶ場合には、それは、該活性成分が該組成物中に均一に分散されて、その結果該組成物が等しく有効な単位用量形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化することができることを意味する。
【０１０６】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしたり、またはそれ以外には、長時間作用の利点を与える剤形を供するためにもしくは胃の酸性条件から防止するために、成型することができる。例えば、該錠剤または丸剤は、内部投与成分または外部投与成分を含むことができ、該後者は前者のエンベローブの形態である。該２つの成分は、胃中での分解に抵抗しおよび該内部成分が無傷で十二指腸を通過させるために、または放出を遅延させるために役立つ腸溶層によって隔離することができる。様々な物質を、それらの腸溶の層またはコーティング剤のために使用することができ、該物質としては多数の高分子の酸、並びに例えばセイラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの物質との高分子酸の混合物を含む。
【０１０７】
吸入またはガス注入のための組成物は、医薬的に許容し得る水性もしくは有機の溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末を含む。該液体および固体の組成物は、上記の適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含み得る。例えば、該組成物は、局所または全身の効果のための経口または鼻腔呼吸の経路によって投与することが好ましい。例えば、医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接的に吸入することができ、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的な加圧呼吸機と連結することができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物を、適当な方法で該製剤を運搬するデバイスから、例えば経口または鼻腔的に投与することができる。
【０１０８】
以下の実施例を、本発明の好ましい実施態様を実証するために含める。以下の実施例に開示する方法は本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって発見された方法であり、従ってこのものはその実施のための好ましい様式を構築すると考えることができることを、当該分野の当業者によって認められるべきである。しかしながら、当該分野の当業者は、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施態様において多数の改変を行なうことができ、そして更に本発明の精神および範囲を逸脱することなく同じかまたは似た結果を得ることができる、ことを認めるべきである。
【０１０９】
（実施例１）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｙ２が−ＣＨ２−であり、そしてＲ２０が水素である、式（２）の化合物の製造
【化１２】
2006514066.tif 000013
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のアリルアミン（５８ｍｍｏｌ、３．３４ｇ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（１２０ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）を加えた。該混合物を２分間撹拌し、次いでベンジルクロロホルメート（５８ｍｍｏｌ、８．２５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を０℃で２時間、そして室温で更に９０分間撹拌した。白色沈殿物が生成し、このものをろ過した。溶媒を該ろ液から減圧下で除去し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、透明油状物のベンジルアリルカルバメート、式（２）の化合物（収量：５．０ｇ）を得た。
【０１１０】
Ｂ．Ｙ２は−ＣＨ２であり、そしてＲ２０は水素である、式（３）の化合物の製造
【化１３】
2006514066.tif 000014
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のベンジルアリルカルバメート（２６．１ｍｍｏｌ、５ｇ）の溶液に０℃で、７７重量％のｍ−クロロ過安息香酸（５２．２ｍｍｏｌ、１１．７１ｇ）を加え、そして該混合物を１８時間撹拌し、その間、該混合物を徐々に室温まで昇温させた。該反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）を用いて希釈し、そして該有機相を２．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を蒸発させて淡黄色油状物を得て、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、純粋なベンジルオキシラン−２−イルメチルカルバメート、式（３）の化合物（収量：４．８ｇ）を得た。
【０１１１】
Ｃ．ＡおよびＹ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ２０は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、そしてＲ１は２,６−ジメチルフェニルである、式（５）の化合物の製造
【化１４】
2006514066.tif 000015
エタノール（１００ｍＬ）中のベンジルオキシラン−２−イルメチルカルバメート（１２ｍｍｏｌ、２．５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２４ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ）、続いてＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−ピペラジニルアセトアミド（２４ｍｍｏｌ、５．９４ｇ）、式（４）の化合物を加えた。得られた混合物を１８時間還流し、次いで溶媒を該反応混合物から減圧下で除去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(４−{２−ヒドロキシ−３−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]プロピル}ピペラジニル)アセトアミド、式（５）の化合物（収量：２．２５ｇ）を得た。
【０１１２】
Ｄ．ＡおよびＹ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、そしてＲ１は２,６−ジメチルフェニルである、式（６）の化合物の製造
【化１５】
2006514066.tif 000016
メタノール（７０ｍＬ）中のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(４−{２−ヒドロキシ−３−[(フェニルメトキシ)−カルボニルアミノ]プロピル}ピペラジニル)アセトアミド溶液に室温で一定流量の窒素下、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．３３７ｇ）を加えた。水素ガスを排出口としてニードルを用いてセプタムを介して、該反応混合物に２分間バブルし、そして該反応液を陽圧水素下で２時間撹拌した。窒素を該懸濁液上に吹き込み、その後に、そのものをセライトを用いてろ過した。該ろ液を蒸発させて、透明油状物の２−[４−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)アセトアミド、式（６）の化合物（２．０ｇ）を得た。
【０１１３】
Ｅ．Ａ、Ｙ１およびＹ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、Ｚは−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｒ１は２,６−ジメチルフェニルであり、そしてＲ２は２−フルオロフェニルである、式Ｉの化合物の製造
【化１６】
2006514066.tif 000017
エタノール（２ｍＬ）中の２−[４−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−アセトアミド（０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１００μＬ）、続いて２−フルオロベンジルクロリド（０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を９０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(４−{３−[(２−フルオロフェニル)−カルボニルアミノ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド、式Ｉの化合物を得た。
【０１１４】
Ｆ．Ａ、Ｙ１およびＹ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、Ｚは−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｒ１は２,６−ジメチルフェニルであり、そしてＲ２は４−メトシフェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルである、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記１Ｅの製法に従って、２−フルオロベンジルクロリドを式Ｒ２−Ｃ(Ｏ)Ｃｌの他の化合物に置き代えて、以下の式Ｉの化合物を製造した。
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{3-[(4-メトキシフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{3-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニルアミノ]-プロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)-カルボニルアミノ]プロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-(3,5-ジクロロフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-[5-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-ナフチルアセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-インダン-5-イルアセトアミド；
Ｎ-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-ベンジルアセトアミド；
Ｎ-シクロヘキシル-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-フェニルアセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-(3,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
Ｎ-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ-(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-シクロペンチル-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-アセトアミド；
2-(4-{3-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)カルボニルアミノ]-プロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
2-{4-[3-(ベンゾチアゾール-5-イルカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニルアミノ]プロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{3-[(4-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]プロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；および、
Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-{2-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシフェニル)カルボニルアミノ]プロピル}-ピペラジニル)アセトアミド。
【０１１５】
Ｆ．Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、そしてＺは−ＮＨＣ(Ｏ)−である、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の１Ａ〜Ｅの製法に従って、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１１６】
（実施例２）
式（１１）の化合物の製造
Ａ．Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は水素であり、そしてＲ２は４−メトキシフェニルである、式（９）の化合物の製造
【化１７】
2006514066.tif 000018
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のビニル酢酸（８）（０．３５ｇ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂（４ｇ）、およびｐ−メトキシアニリン（４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、該ろ液を１０％クエン酸（１ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を用いて洗浄した。Ｎ−(４−メトキシフェニル)ブタ−３−エナミド、式（９）の化合物を含有する有機相を、更なるワークアップすることなく次の工程に使用した。
【０１１７】
Ｂ．Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ２０は水素であり、そしてＲ２は４−メトキシフェニルである、式（１０）の化合物の製造
【化１８】
2006514066.tif 000019
上記の反応由来のＮ−(４−メトキシフェニル)ブタ−３−エナミド（９）の溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（２当量）を用いて処理し、そして室温で１８時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて洗浄した。該有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を減圧下で蒸発させて、粗Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−オキシラン−２−イルアセトアミド、式（１０）の化合物を得た。
【０１１８】
Ｃ．ＡおよびＹは−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、Ｒ１は２,６−メチルフェニルであり、そしてＲ２は４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の製造
【化１９】
2006514066.tif 000020
エタノール（２．５ｍＬ）中のＮ−(４−メトキシフェニル)−２−オキシラン−２−イルアセトアミド（１０）の粗溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、続いてＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−ピペラジニルアセトアミド、式（４）の化合物（１５０ｍｇ）を加え、そして該混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を該反応混合物から減圧下で除去し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、オフホワイト色固体の４−(４−{[Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}−ピペラジニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ブタンアミド、式Ｉの化合物を得た。
【０１１９】
Ｄ．ＡおよびＹは−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、そしてＲ１およびＲ２は様々である、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の２Ｂおよび２Ｃの製法に従って（場合により、Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−オキシラン−２−イルアセトアミドを式（１０）の他の化合物に置き代え、そして場合によりＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−ピペラジニルアセトアミドを式（４）の他の化合物に置き代えることを除く）、以下の式Ｉの化合物を製造した。
4-(4-{[N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-3-ヒドロキシ-N-(2-フルオロフェニル)ブタンアミド；
4-[4-({N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
4-[4-({N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
4-(4-{[N-(3,5-ジクロロフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
4-(4-{[N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
4-(4-{[N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-[4-({N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-メチル)ピペラジニル]ブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-ナフチルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}ブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-インダン-5-イルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}ブタンアミド；
4-(4-{[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
4-(4-{[N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-{[N-ベンジルカルバモイル]メチル}ピペラジニル)ブタンアミド；
4-{4-[(N-シクロヘキシルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
4-{4-[(N-シクロペンチルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-フェニルカルバモイル)メチル]ピペラジニル}ブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-{[N-(3,4,5-トリクロロフェニル)カルバモイル]メチル}-ピペラジニル)ブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-{[N-(2-フェニルエチル)カルバモイル]メチル}-ピペラジニル)ブタンアミド；
4-[4-({N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-[4-({N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}メチル)-ピペラジニル]ブタンアミド；
4-[4-({N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}メチル)ピペラジニル]-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-{4-[(N-(1H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)メチル]-ピペラジニル}ブタンアミド；および、
4-(4-{[N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)-N-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタンアミド。
【０１２０】
（実施例３）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．ＡおよびＹは−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、ＸおよびＺは共有結合であり、Ｒ１は２,６−ジメチルフェニルであり、そしてＲ２は２−メトキシフェニルである、式（１３）の化合物の製造
【化２０】
2006514066.tif 000021
エタノール（２ｍＬ）中のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−ピペラジニルアセトアミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−(２−メトキシフェニル)ブタ−３−エン−２−オン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、式（１２）の化合物の混合物を、１６時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＴＬＣ（移動相として１０％メタノール／ジクロロメタンを用いる）によって精製して、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−{４−[４−(２−メトキシフェニル)−３−オキソブチル]ピペラジン−１−イル}アセトアミド、式（１３）の化合物を得た。
【０１２１】
Ｂ．ＡおよびＹは−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、ＸおよびＺは共有結合であり、Ｒ１は２,６−メチルフェニルであり、そしてＲ２は２−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の製造
【化２１】
2006514066.tif 000022
エタノール（２ｍＬ）中のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−{４−[４−(２−メトキシフェニル)−３−オキソブチル]ピペラジン−１−イル}アセトアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、そして該混合物を１６時間撹拌した。次いで、過剰量の水素化ホウ素を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、該混合物を振り混ぜ、該有機相を分離し、水洗し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、プレパラティブＴＬＣ（移動相として、１０％メタノール／ジクロロメタンを使用）によって精製して、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−{４−[３−ヒドロキシ−４−(２−メトキシフェニル)ブチル]ピペラジン−１−イル}アセトアミド、式Ｉの化合物を得た。
【０１２２】
Ｃ．ＡおよびＹは−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、ＸおよびＺは共有結合であり、Ｒ１およびＲ２は様々である、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の３Ａおよび３Ｂの製法に従って、以下の式Ｉの化合物を製造した。
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブチル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ピペラジン-1-イル]アセトアミド；
2-{4-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
2-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-[4-(3-シクロヘキシル-2-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ピペラジニル]アセトアミド；
2-(4-{4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-4-ヒドロキシブチル}ピペラジニル)-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-{4-[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；および、
2-{4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)ブチル]ピペラジニル}-N-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド。
【０１２３】
Ｄ．式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の３Ａおよび３Ｂの製法に従って、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１２４】
(実施例４）
式（１７）の化合物の製造
Ａ．ＹおよびＺは一緒になって共有結合であり、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、Ｒ１は２,６−メチルフェニルであり、そしてＲ２はフェニルである、式（１６）の化合物の製造
【化２２】
2006514066.tif 000023
エタノール（３ｍＬ）中のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−ピペラジニルアセトアミド（４）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−フェニルブタン−１−オン（１２）（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物を、１６時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＴＬＣ（移動相として、１０％メタノール／ジクロロメタンを用いる）によって精製して、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[４−(４−オキソ−４−フェニルブチル)ピペラジン−１−イル]アセトアミド、式（１６）の化合物を得た。
【０１２５】
Ｂ．  同様に、上記の実施例４Ａの製法に従って（４−クロロ−１−フェニルブタン−１−オンを４−クロロ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ブタン−１−オンおよび４−クロロ−１−(４−クロロブチルフェニル)ブタン−１−オンで置き代えることを除く）、以下の式（１６）の化合物を製造した。
2-{4-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-オキソブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；および、
2-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド。
【０１２６】
Ｃ．ＹおよびＺは一緒になって共有結合であり、Ａは−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘは共有結合であり、Ｒ１は２,６−メチルフェニル基であり、そしてＲ２はフェニルである、式Ｉの化合物の製造
【化２３】
2006514066.tif 000024
Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[４−(４−オキソ−４−フェニルブチル)ピペラジン−１−イル]アセトアミド（１６）を、実施例３Ｂに示すのと同じ条件下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)ピペラジン−１−イル]アセトアミドに還元した。同様に、２−{
2-{4-[4-(4-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド、および2-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブチル]ピペラジン-1-イル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミドを製造した。
【０１２７】
以下の実施例は、式Ｉの化合物（例えば、上記の実施例１〜４に従って製造する化合物）を含有する代表的な医薬製剤の製造を例示する。
【０１２８】
（実施例５）
以下の成分を含有する硬カプセル剤を製造する：
【表１】
2006514066.tif 000025
【０１２９】
上記の成分を混合し、そして硬カプセル剤中に充填する。
【０１３０】
（実施例６）
錠剤製剤を、以下の成分を用いて製造する：
【表２】
2006514066.tif 000026
【０１３１】
該構成成分を混合し、そして圧縮して錠剤を得る。
【０１３２】
（実施例７）
以下の構成成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する：
【表３】
2006514066.tif 000027
【０１３３】
該活性成分をラクトースと混合し、そして該混合物を乾燥粉末吸入用装置に加える。
【０１３４】
（実施例８）
各活性成分（３０ｍｇ）を含有する錠剤を、以下の通り製造する：
【表４】
2006514066.tif 000028
【０１３５】
該活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、次いでこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。その結果得られた顆粒物を５０℃〜６０℃で乾燥し、そしてこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予め３０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒物に加え、混合後、そのものを錠剤機を用いて圧縮して、各重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。
【０１３６】
（実施例９）
各活性成分（２５ｍｇ）を含有する坐剤を、以下の通り製造する：
【表５】
2006514066.tif 000029
【０１３７】
該活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そしてこのものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁させる。次いで、該混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤型中に注ぎ、そしてこのものを冷却する。
【０１３８】
（実施例１０）
各々、用量５．０ｍＬ当たり活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する：
【表６】
2006514066.tif 000030
【０１３９】
該活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通し、そして次いでこのものを予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と水中で混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤および着色剤を水を用いて希釈し、そしてこのものを撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要とされる容量を得る。
【０１４０】
（実施例１１）
皮下製剤を、以下の通り製造することができる：
【表７】
2006514066.tif 000031
【０１４１】
（実施例１２）
以下の構成成分を有する注射可能な製剤を製造する：
【表８】
2006514066.tif 000032
【０１４２】
（実施例１３）
以下の構成成分を有する局所用製剤を製造する：
【表９】
2006514066.tif 000033
【０１４３】
水を除く上記の活性成分の全てを混合し、そして６０℃まで撹拌しながら加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて該成分を乳化し、次いで十分な量の水を加えて１００ｇとする。
【０１４４】
（実施例１４）
徐放性組成物
【表１０】
2006514066.tif 000034
【０１４５】
本発明の徐放性製剤は、以下の通り製造する：化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を完全に混合（乾燥混合）する。次いで、該乾燥混合した混合物を、強塩基の水溶液の存在下で造顆し、このものを混合粉末中にスプレーする。該顆粒物を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と一緒に混合し、そして圧縮して錠剤を得る。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、例えば水酸化ナトリウムである）の水溶液（このものは、場合により２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）である。
【０１４６】
得られた錠剤を、確認のため、風味をマスクする目的で、および嚥下の容易さを改善するために、任意の被膜剤を用いてコーティングすることができる。該被膜剤は典型的に、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適当な被膜剤は当該分野においてよく知られており、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−ユードラジッド(Eudragit)（登録商標Ｅ）（Rohm. Pharma製））などを含む。これらの被膜剤は、場合により着色剤、可塑剤および他の補充成分を含むことができる。
【０１４７】
（実施例１５）
（ミトコンドリアのアッセイ）
ラットの心臓ミトコンドリアは、NedergardおよびCannonによる方法（Methods in Enzymol. 55, 3, 1979）によって単離する。
【０１４８】
パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミチルＣｏＡ酸化は、以下の物質を含有する総容量が１００μＬ中で行なう：１１０ｍＭ ＫＣｌ、３３ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ８）、２ｍＭ ＫＰｉ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１４．７μＭ 脱脂ＢＳＡ、０．５ｍＭ リンゴ酸、１３ｍＭ カルニチン、１ｍＭ ＡＤＰ、５２μｇ ミトコンドリアタンパク質、および１６μＭ １−Ｃ１４パルミトイルＣｏＡ（Sp.活性  ６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅ；２０μＣｉ／ｍｌ、アッセイ当たり５μＬを使用）。本発明の化合物を、１００μモル濃度、３０μモル濃度、および３μモル濃度のＤＭＳＯ溶液中に加える。各アッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールを使用する。３０℃で１５分後に、該酵素反応液を遠心分離し（２０，０００ｇで１分間）、そして該上清液の７０μＬを活性化した逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に加える。該カラムを水（２ｍＬ）を用いて溶出し、そして該溶出液の０．５ｍＬをシンチレーションカウントのために使用して、Ｃ１４炭酸水素塩イオンとしてトラップしたＣ１４の量を測定する。
【０１４９】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示した。試験データの代表例を、それらのＮＭＲと合わせて以下に示す。
【０１５０】
Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(４−{３−[(２−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−２−ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)アセトアミド；
MS (ESI): 443.56 (M+H+), 465.56 (M+Na+)。1H NMR (δ, 400 MHz, CDCl3): 8.82 (brs, 1H); 8.03 (t, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.30-7.18 (m, 2H); 7.18-7.01 (m, 4H); 4.00-3.90 (m, 1H); 2.78-3.69 (m, 1H); 3.50-3.40 (m, 1H); 3.20 (s, 2H); 2.80-2.25 (m, 10H); 2.18 (s, 6H)。
阻害は、被験化合物の１００μＭで２４％であることが分かった。
【０１５１】
４−(４−{[Ｎ−(２,６-ジメチルフェニル)カルバモイル]メチル}ピペラジニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−フルオロフェニル)ブタンアミド；
TLC: Rf = 0.21 (5％ MeOH/CH2Cl2); MS (ESI+): 443.54 (M+H+), 465.52 (M+Na+)。
1H NMR (δ, 400 MHz, CDCl3): 8.80 (brs, 1H); 8.60 (brs, 1H); 8.30 (t, 1H); 7.17-6.99 (m, 6H); 4.20-4.12 (m, 1H); 3.20 (s, 2H); 2.80-2.25 (m, 12H); 2.21 (s, 6H)。
阻害は、被験化合物の１００μＭで３６％であることが分かった。
【０１５２】
Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[４−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピル)ピペラジニル]アセトアミド
TLC: Rf = 0.45 (5％ MeOH/CH2Cl2); MS (ESI+): 388.61 (M+H+); 1H NMR (δ, 400 MHz, CDCl3): 8.70 (brs, 1H); 7.10 (s, 3H); 3.82-3.78 (m, 1H); 3.20 (s, 2H); 2.80-2.68 (brs, 4H); 2.58-2.38 (brs, 2H); 2.26 (t, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.01-0.98 (m, 15H)。
阻害は、被験化合物の１００μＭで８％であることが分かった。
【０１５３】
（実施例１６）
（灌流液）
ランゲンドルフ灌流を、以下のものを含有するクレブス−ヘンセレイト(Krebs-Henseleit)溶液を用いて行なう：（ｍＭ単位）ＮａＣｌ（１１８．０）、ＫＣｌ（４．７）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２）、ＭｇＳＯ４（１．２）、ＣａＣｌ２（２．５）、ＮａＨＣＯ３（２５．０）およびグルコース（５．５または１１）（Fineganらによる1996）。研究用心臓灌流は、クレブス−ヘンセレイト溶液、加えて３％ウシ血清アルブミン（このものは、本質的に脂肪酸なしのＢＳＡ）と予め結合させたパルミチン酸（０．４または１．２ｍＭ）、およびインスリン（１００μＵ／ｍＬ）から構成する。パルミチン酸を最初に、エタノール：水の混合物（４０％：６０％）（このものは、パルミチン酸のｇ当たり０．５〜０．６ｇのＮａ２ＣＯ３を含有する）中に溶解する。加熱して該エタノールを蒸発後に、次いで、この混合物を該３％ＢＳＡ−クレブス−ヘンセレイト混合物（グルコースなし）に加え、そしてこのものを１０倍容量のグルコースなし−クレブス−ヘンセレイト溶液中で終夜、透析する（８０００ＭＷ  カットオフ）。翌日に、グルコースを該溶液に加え、そして該混合物をガラスマイクロファイバーフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン(Whatman), Maidstone, 英国）を通してろ過し、そして使用前に氷上に保つかまたは冷蔵する。該灌流液を、有酸素条件を維持するために灌流装置中で、絶えず９５％ＣＯ２と５％Ｏ２のガス混合物を用いて酸素負荷する。
【０１５４】
（実施例１７）
（心臓灌流プロトコール）
ラットを、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔をかけ、そして心臓をすばやく取り出し、そしてこのものを氷冷クレブス−ヘンセレイト溶液中に置く。次いで、心臓を大動脈スタンプによってすばやくカニューレ処置し、一定の圧（６０ｍｍＨｇ）でのランゲンドルフ灌流を開始し、そして１０分間の平衡期間を継続する。この平衡期間の間に、該肺動脈を切断し、そして過剰量の脂肪および肺組織を除いて、肺静脈を明らかにする。左心房をカニューレ処置し、そしてこのものを酸素負荷チャンバーから出る前負荷(preload)ラインと連結する。１０分間の平衡期間の後、心臓を作業モードに切り替え（ランゲンドルフラインをクランプオフし、および前負荷ラインおよび後負荷ラインを開口することによる）、そして一定の左心房前負荷（１１．５ｍｍＨｇ）および大動脈後負荷（８０ｍｍＨｇ）での有酸素条件下、３７℃で灌流する。該コンプライアンスチャンバーを、展開する圧を５０〜６０ｍｍＨｇに保つのに十分な空気で満たす。灌流液は、貯蔵チャンバー（このものは、大動脈血流および冠動脈血流、並びに酸素負荷機からのオーバーフローを集める）からのぜん動(peristaltic)ポンプによって該酸素負荷チャンバーにまで運搬する。
【０１５５】
典型的に、心臓は有酸素条件下で６０分間灌流する。心臓は、そのものが自発的に拍動することができる再灌流の最初の５分間を除いて、灌流プロトコール（必要であれば、電位を調節する）の各段階中、３００ビート／分で歩調する。
【０１５６】
灌流プロトコールの最後に、心臓を、液体窒素の温度まで冷却したウォーレンベルガー(Wollenberger)クランプを用いて素早く凍結させる。凍結組織を微粉砕し、そして得られる粉末を−８０℃で保存する。
【０１５７】
（実施例１８）
（心筋の機械的な機能）
大動脈の収縮期および拡張期の圧は、大動脈拍出ラインと結合しそしてＡＤインスツルメントデータ獲得システムと連結したセンソナー(Sensonor)（Horten Norway）圧トランスデューサーを用いて測定する。心拍出量、大動脈流量および冠状動脈流量（心拍出量−大動脈流量）を、トランソニック(Transonic)Ｔ２０６超音波流量メーターと連結したインライン(in-line)超音波流量プローブを用いて測定する（ｍＬ／分）。左心室の分作用（ＬＶ作用）（このものは、心拍出量×左心室での展開(developed)圧（このものは、大動脈収縮期圧−前負荷圧である）で算出される）を、機械的機能の連続的指標として使用する。ＬＶ作用が有酸素灌流の６０分間の期間中に２０％以上低下する場合には、心臓を除外する。
【０１５８】
（実施例１９）
（心筋による酸素の消費および心臓の効率）
灌流液中での酸素含有量の心房と静脈の差違を測定し、および心拍出量を掛けることにより、酸素消費量の指標を提供する。心房の酸素含有量（ｍｍＨｇ）は、前負荷ラインまたは左心房に入る直前の灌流液中を測定する。静脈の酸素含有量は、肺動脈を出て且つインラインＯ２プローブおよびメーター微小電極（in-line O2 probes and meters Microelectrodes）（Bedford, NH）を通過する灌流液から測定する。心臓の効率は、酸素消費量当たりの心臓の作用として算出する。
【０１５９】
（実施例２０）
（グルコースおよび脂肪酸の代謝の測定）
単離した研究用ラットモデルにおける[３Ｈ／１４Ｃ]グルコースからの３Ｈ２Ｏおよび１４ＣＯ２の産生の速度を測定することにより、解糖およびグルコース酸化の速度の直接的且つ連続的な測定が可能となる。別に、[５−３Ｈ]パルミチン酸から３Ｈ２Ｏの産生の測定は、パルミチン酸酸化の速度の直接的且つ連続的な測定を与える。二組の標識基質は、解糖およびグルコース酸化、または脂肪酸酸化およびグルコース酸化のいずれかの同時測定を可能とする。灌流液の試料（３ｍＬ）を、３Ｈ２Ｏおよび１４ＣＯ２の分析のためのプロトコール中、様々な時点で、該再循環性灌流装置の注射部分から取り出し、そしてこのものを直ぐに代謝性産物の蓄積についてアッセイするまで鉱油下に置く。灌流液を、[３Ｈ／１４Ｃ]グルコースまたは[５−３Ｈ]パルミチン酸を用いて補足して、比活性を約２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌとする。解糖およびグルコース酸化の平均速度は、有酸素灌流の１５分から６０分間の間の産物の蓄積の、直線的で蓄積的な時間経過(linear cumulative time-courses)から算出する。解糖およびグルコース酸化の速度は、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１６０】
（実施例２１）
（心筋による解糖の測定）
解糖の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、解糖のエノラーゼ段階での放射標識[５−３Ｈ]グルコースから遊離する３Ｈ２Ｏの定量的な測定から直接的に測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。３Ｈ２Ｏは、灌流液試料をＤｏｗｅｘ  １−Ｘ４アニオン交換樹脂（２００〜４００メッシュ）を含有するカラムに通すことによって分離する。０．４Ｍテトラボレートカリウム混合物中の９０ｇ／ＬのＤｏｗｅｘを終夜撹拌し、その後に該懸濁液（２ｍＬ）を分離用カラム中にロードし、そしてｄＨ２Ｏで十分に洗浄して、該テトラボレートを除去する。該カラムは、全[３Ｈ]グルコースの９８〜９９．６％を除くことが分かっている（Saddik & Lopaschukによる1996）。灌流液の試料（１００μＬ）を各々、該カラムにロードし、そしてこのものをｄＨ２Ｏ（１．０ｍｌ）で洗浄する。溶出液をエコライトシンチレーション液(Ecolite Scintillation Fluid)（ICN, Radiochemicals, Irvine, CA）（５ｍＬ）中に集め、このものを自動二重（３Ｈ／１４Ｃ）クエンチ校正プログラムを備えたベックマン(Beckman)ＬＳ６５００シンチレーションカウンター中で５分間カウントする。灌流液の各段階についての解糖の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１６１】
（実施例２２）
（心筋によるグルコース酸化の測定）
グルコース酸化はまた、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのレベルで遊離する[１４Ｃ]グルコース由来のおよびクレブス回路中の１４ＣＯ２を測定することによって、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）直接的に測定する。酸素負荷チャンバーから出る１４ＣＯ２ガスおよび溶液中に残存する[１４Ｃ]炭酸水素塩の両方を、測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。該酸素負荷器から出るガスをヒアミン(hyamine)水酸化物トラップに通すことによって、１４ＣＯ２ガスを集める（灌流期間に応じて、２０〜５０ｍＬ）。灌流液試料（２×１ｍＬ）（このものは、大気ＣＯ２との平衡によるガスの漏れを防止するために、油下で保存する）を、９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を含有する試験管（１６×１５０ｍｍ）中に注入する。この操作により、存在する該灌流液から、Ｈ１４ＣＯ３−として１４ＣＯ２を放出する。これら二組のチューブを、ヒアミン水酸化物（２５０μＬ）を用いて飽和としたろ紙片（２×５ｃｍ）を含有するシンチレーションバイアル（７ｍＬ）と連結させたゴムストッパーを用いて封する。次いで、ろ紙を有する該シンチレーションバイアルを取り出し、そしてエコライトシンチレーション液（７ｍＬ）を加える。試料を、上記の通り標準的な方法によってカウントする。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１６２】
（実施例２３）
（心筋による脂肪酸酸化の測定）
パルミチン酸酸化の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、放射標識[５−３Ｈ]パルミチン酸から遊離する３ＨＨ２Ｏの定量的な測定から、直接的に測定する。緩衝液の試料（０．５ｍＬ）をクロロホルム：メタノール（容量比が１：２である、１．８８ｍＬ）で抽出し、次いでクロロホルム（０．６２５ｍＬ）および２Ｍ  ＫＣｌ：ＨＣｌ溶液（０．６２５ｍＬ）を加えた後に、３Ｈ２Ｏを[５−３Ｈ]パルミチン酸から分離する。該水相を取り出し、そしてこのものをクロロホルム、メタノールおよびＫＣｌ：ＨＣｌの混合物（容量比が、１：１：０．９である）を用いて処理する。液体シンチレーションカウントのために、二組の試料を該水相から取り出し、そして酸化の速度を希釈因子を考慮に入れて決定する。これは、[５−３Ｈ]パルミチン酸からの３Ｈ２Ｏの＞９９％の抽出および分離を示す。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１６３】
（湿性に対する乾燥の比率）
凍結した心室(ventricle)を、液体窒素の温度で、乳鉢および乳棒を用いて微粉砕する。湿性に対する乾燥の測定は、凍結した心臓組織の少量を秤量し、同じ組織を風乾の２４〜４８時間後に再秤量し、そして該２つの重量の比率を計ることによって、行なう。この比率から、全乾燥組織を算出することができる。この比率を用いて、乾燥重量ｇ基準当たりの、解糖の速度、グルコース酸化の速度、およびグリコーゲン代謝回転の速度、並びに代謝産物の含有量について正規化する。
【０１６４】
本発明の化合物は、本アッセイにおける脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示す。
【０１６５】
本発明はその具体的な実施態様を引用して記載するが、当該分野の当業者は、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変形を行なうことができ、および等価物で置き換えることができることは、当該分野の当業者によって理解される。加えて、多数の改変を、本発明の目的、精神および範囲に、ある状況、物質、物質の組成物、方法、方法の工程を適応させるように行なうことができる。全ての改変は、本明細書に添付する特許請求の範囲の精神内であるべきであると意図する。上記の引用する全ての特許および刊行物は、本明細書の一部を構成する。
【国際調査報告】
2006514066.tif 000036
2006514066.tif 000037
2006514066.tif 000038
2006514066.tif 000039