【手続補正書】
【提出日】令和1年8月21日(2019.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物対象における、１若しくは２以上の心臓チャネル病、又は心パターンにおける異常若しくは変化に起因する状態、或いはそれらの両方を予防するための組成物であって、
ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）の活性を阻害することによって、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こす１又は２以上の薬理学的活性剤と、
１又は２以上のリポソームと
を含み、
前記リポソームが、空リポソームであり、かつ前記薬理学的活性剤の投与の前、同時又は後に投与され、
前記空リポソームが、心臓チャネル病又は心パターンにおける異常若しくは変化に起因する状態を低減させるのに有効な量で提供される、前記組成物。
【請求項２】
心臓チャネル病又は心パターンにおける異常若しくは変化に起因する状態が、心臓における遅延整流性Ｋ＋電流、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツに関与するイオンチャネルの阻害であり、及び／又は
組成物が、心臓関連又は非心臓関連の疾患の処置において使用される１又は２以上の薬剤の投与によって誘発されるＩＫｒチャネル阻害の延長、又はＱＴ延長の処置若しくは予防のために使用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１又は２以上の活性剤が、クリゾチニブ、ニロチニブ、テルフェナジン、アステミゾール、グリパフロキサシン、テロジレン、ドロペリドール、リドフラジン、レボメタジル、セルチンドイル、シサプリド、アロキシ；アミオダロン；亜ヒ酸；アステミゾール；ベプリジル；クロロキン；クロルフェニラミン；クロルプロマジン（ソラジン）；シサプリド；セレクサ；シタロプラム；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；クルクミン；ジソピラミド；ドフェチリド；ドンペリドン；ドキソルビシン；ドロネダロン；ドロペリドール；グレパフロキサシン；ハルドール；ハロペリドール；ハロファントリン；イブチリド；レボメタジル；リドフラジン；ロラチジン；ロボスタチン；メソリダゾン；メサドン；メタンスルホンアニリド；モキシフロキサシン；パロナシトロン；ペンタマジン；ピモジド；プレニラミン；プロブコール；プロカインアミド；プロパフェノン；ピリラミン；キニジン；テルフェニジン； セルチンドール；ソタロール；スパルフロキサシン；チオリダジン；又はバンデタニブのうちの少なくとも１つから選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が、経腸、非経口、静脈内、腹腔内又は経口投与に適合され；及び／又は
活性剤及びリポソームが、一緒に結合又はコンジュゲートされてもよく；及び／又は
リポソームが、アニオン性、カチオン性、又は中性のリポソームを含み；及び／又は
リポソームが、脂質又はリン脂質壁を含み、前記脂質又は前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（レシチン）、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、リン酸ジセチル、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミン、パルミチン酸アセチル、レチノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択され；及び／又は
組成物が、薬学的に許容される分散媒、溶媒又は媒体をさらに含み、活性剤、リポソーム、又はそれらの両方が前記分散媒、前記溶媒又は前記媒体中に溶解、分散又は懸濁している、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
リポソームが、ＤＭＰＣ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）及びＤＭＰＧ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−［１−グリセロール］）を含み；及び／又は
リポソームが、９．７：１の比率のＤＭＰＣ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）及びＤＭＰＧ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−［１−グリセロール］）を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−関連遺伝子（ｈＥＲＧ）の活性を阻害することによって、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こすヒトにおける治療的活性剤又は薬剤の投与に起因する１又は２以上の有害反応を予防又は処置するのに適合している請求項１〜５のいずれかに記載の組成物であって、
ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こす１又は２以上の薬理学的活性剤と、
１又は２以上のリポソームと
を含み、
前記リポソームが、空リポソームであり、かつ前記治療的活性剤又は薬剤の投与に起因する有害反応を低減させるのに有効な量で前記治療的活性剤又は薬剤の投与の前、同時又は後に投与される
、前記組成物。
【請求項７】
リポソームが、１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲の直径を有する球状のリポソームである、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）の活性を阻害することによって、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こす１又は２以上の薬学的活性剤と、
前記活性剤、リポソーム又はそれらの両方が溶解、分散又は懸濁している任意選択の薬学的に許容される分散媒、溶媒又は媒体と
によって引き起こされる、１又は２以上の心臓チャネル病、心パターンにおける異常若しくは変化を予防又は処置する医薬として使用するためのリポソーム。
【請求項９】
心臓チャネル病又は心パターンにおける異常若しくは変化に起因する状態が、心臓における遅延整流性Ｋ＋電流、多形性心室性頻拍、ＱＴｃ、ＬＱＴ２、ＬＱＴＳの延長、又はトルサード・ド・ポアンツに関与するイオンチャネルの阻害である、請求項８に記載のリポソーム。
【請求項１０】
１又は２以上の活性剤が、クリゾチニブ、ニロチニブ、テルフェナジン、アステミゾール、グリパフロキサシン、テロジレン、ドロペリドール、リドフラジン、レボメタジル、セルチンドイル、シサプリド、アロキシ；アミオダロン；亜ヒ酸；アステミゾール；ベプリジル；クロロキン；クロルフェニラミン；クロルプロマジン（ソラジン）；シサプリド；セレクサ；シタロプラム；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；クルクミン；ジソピラミド；ドフェチリド；ドンペリドン；ドキソルビシン；ドロネダロン；ドロペリドール；グレパフロキサシン；ハルドール；ハロペリドール；ハロファントリン；イブチリド；レボメタジル；リドフラジン；ロラチジン；ロボスタチン；メソリダゾン；メサドン；メタンスルホンアニリド；モキシフロキサシン；パロナシトロン；ペンタマジン；ピモジド；プレニラミン；プロブコール；プロカインアミド；プロパフェノン；ピリラミン；キニジン；テルフェニジン； セルチンドール；ソタロール；スパルフロキサシン；チオリダジン；又はバンデタニブのうちの少なくとも１つから選択される、請求項８又は９に記載のリポソーム。
【請求項１１】
リポソームが、ＤＭＰＣ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）及びＤＭＰＧ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−［１−グリセロール］）を含む、及び／又は９．７：１の比率のＤＭＰＣ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）及びＤＭＰＧ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−［１−グリセロール］）を含む、請求項８〜１０のいずれかに記載のリポソーム。
【請求項１２】
以下の（ａ）〜（ｄ）のステップを含む、薬理学的活性剤によって引き起こされるチャネル病を低減する候補薬剤を評価する方法。
（ａ）患者の第１のサブセットに候補薬剤、及び患者の第２のサブセットにプラセボを投与するステップであって、組成物が、ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長のうちの少なくとも１つを引き起こす薬理学的活性剤と、１又は２以上のリポソームとを組み合わせて提供され、前記リポソームが、空リポソームであり、かつ治療的活性剤又は薬剤の投与前、同時、又は投与後に投与される、ステップ；
（ｂ）一組の患者から薬剤誘発性チャネル病に罹患している疑いのある薬物についてチャネル病を測定するステップ；
（ｃ）前記候補薬剤又は前記プラセボの投与後にステップ（ａ）を反復するステップ；及び
（ｄ）前記組成物が、患者の前記第２のサブセットにおいて生じる低減と比較して、統計学的に有意な前記薬剤誘発性チャネル病の低減をもたらすかどうかを判定するステップであって、統計学的に有意な低減が、前記候補薬剤が前記疾患状態を処置するのに有用であることを示す、ステップ；
【請求項１３】
薬剤が、薬剤誘発性ＩＫｒチャネル阻害又はＱＴ延長が原因で、以前に臨床試験が不成功であった、請求項１２に記載の方法。