(57)【要約】  透析患者において、体内に蓄積しやすいアルミニウムを、安全かつ、操作上簡便な方法により透析中に除去する方法を提供すること、並びにかかる方法に使用する血液及び体組織中のアルミニウムイオンを除去するための透析剤を提供するものであり、アルミニウム錯体化剤を配合した透析液によりアルミニウムと錯体を形成させ、アルミニウム錯体として透析廃液中に排出させることを特徴とする、透析患者の体内アルミニウムを除去する方法であり、より具体的には、アルミニウム錯体化剤が、好ましくはクエン酸である上記した体内アルミニウムを除去する方法であり、透析液の一般的な組成にアルミニウム錯体化剤としてクエン酸を１．７〜２．４ｍＥｑ／Ｌ含有させた透析液である。
2007086361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルミニウム錯体化剤を配合した透析液。
【請求項２】
アルミニウム錯体化剤が、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸二酢酸、Ｌ−アスパラギン酸二酢酸から選択されるものである請求項１に記載の透析剤。
【請求項３】
アルミニウム錯体化剤を配合した透析液によりアルミニウム錯体を形成させ、透析廃液中に排出させることを特徴とする、透析患者の体内アルミニウムを除去する方法。
【請求項４】
アルミニウム錯体化剤が、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸二酢酸、Ｌ−アスパラギン酸二酢酸から選択されるものである請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液透析を行うことにより、体内のアルミニウムの除去を促進させる方法に関する。さらに詳しくは、透析液中にアルミニウムと錯体を形成する錯体化剤を配合させることにより、透析患者の血漿蛋白に結合したアルミニウムや体組織中のアルミニウムと錯体を形成させ、アルミニウム錯体として透析廃液中に排出させることによる、体内のアルミニウムの除去を促進させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間が日ごろ摂取しているアルミニウムの大部分は、食品や食品添加物などに含まれているものであり、そのほかに飲料水やアルミニウム製の調理器具などからアルミニウムを摂取している。１日当たりのアルミニウムの摂取量については、地域や食生活によって異なっており、ＷＨＯ（世界保健機構）の報告では、１日当たりの摂取量は２．５〜１３ｍｇとされている。【０００３】
ＷＨＯとＦＡＯ（国連食糧農業機関）では、多くの動物実験などのデータをもとに、アルミニウムによる人体への影響調査をまとめており、それによると、人間が一生摂取し続けても影響のない量、すなわち、許容摂取量（ＡＤＩ：Acceptable Daily Intake）として、「７ｍｇ／週×体重ｋｇ」を設定している。この値は、５０ｋｇのヒトの１日当たりに換算すると５０ｍｇとなり、アルミニウムに関しては、これだけの量を摂取しても、健康に害はないとされている。【０００４】
経口摂取されたアルミニウムは、そのほとんどが吸収されずにそのまま排泄されることが判明している。また、そのうちの僅かに０．０２〜０．５％程度が腸管を通して生体内に吸収されるが、腎が正常に機能している場合には、その殆どが速やかに尿中に排泄される（非特許文献１、２）。一般に、人体内には３５〜４０ｍｇのアルミニウムが安定した状態で存在しているといわれ、これはおもに肺、骨などに分布し、わずかに血液、脳などにも分布しているが、アルミニウムの体内における働きについては、いまだはっきりと解明されていないのが現状である。【０００５】
ところで、透析患者にあっては、腎排泄機能が障害されていることから、アルミニウムの尿中への排泄経路が絶たれており、体内にアルミニウムが蓄積しやすい状態となっている。したがって、近年に至り、透析患者におけるアルミニウムの蓄積による痴呆を主症状とする「アルミニウム脳症」（透析痴呆症）や、骨嚢胞や骨軟化症を主症状とする「アルミニウム骨症」といった障害が報告されてきている。【０００６】
このアルミニウム脳症（透析痴呆症）は、アルツハイマー症による痴呆とは異なるものであり、透析痴呆症は、過剰に投与、吸収されたアルミニウムの神経毒性によるものである。すなわち、透析痴呆の研究から、アルミニウムを一定量以上取り込むと、腎臓機能障害のある人では神経毒性症状を起こす場合があることが報告されている。
このような状況に鑑みて、本邦の厚生労働省は、透析患者に対するアルミニウム含有製剤（ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム含有製剤など）を使用禁忌とする処置を通達している。【０００７】
今日においては、透析液の調製に使用する水道水等の水質が逆浸透膜浄水器により向上してきており、透析患者に対する体内へのアルミニウムの侵入は極力軽減されてきている。しかしながら、一部の透析患者では、過去に摂取したアルミニウムや、また日常的に飲食物等から摂取するアルミニウムにより、アルミニウム骨症やアルミニウム脳症（透析痴呆症）の発症リスクを抱えているのが現状である。【０００８】
そのため、体内のアルミニウムを強制的に排泄するべく、鉄排泄剤であるメシル酸デフェロキサミン（ＤＦＯ）を、例えば１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇの頻度で静脈内注射する治療が行われることがある。しかしながら、ＤＦＯの投与により視覚障害や聴力障害などの副作用を引き起こすことがあり、使用が避けられている。一方、一般的な透析において、血液透析回路の途中にアルミニウム錯体化剤を注入する方法も提案（特許文献１）されているが、そのための専用の医薬品および医療器具がなく、おそらく操作の煩雑性等から臨床的には使用されていないのが現状である。
【特許文献１】特開平６−１９７９５８号公報
【非特許文献１】野本昭三 他：日本臨牀, 57巻、287-289頁
【非特許文献２】フェニントン 他：Food Addit. Contam., 12巻, 119-128頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって本発明は、透析患者において、体内に蓄積しやすいアルミニウムを、安全かつ、操作上簡便な方法により透析中に除去する方法を提供することを課題とする。
また本発明は、かかる方法に使用する血液及び体組織中のアルミニウムイオンを除去するための透析剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
かかる課題を解決するための本発明は、その一つの基本的な態様として、アルミニウム錯体化剤を配合した透析液である。【００１１】
より具体的には、アルミニウム錯体化剤が、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸二酢酸、Ｌ−アスパラギン酸二酢酸から選択されるものである上記の透析剤である。【００１２】
また本発明は、その別の態様として、アルミニウム錯体化剤を配合した透析液によりアルミニウム錯体を形成させ、透析廃液中に排出させることを特徴とする、透析患者の体内アルミニウムを除去する方法であり、より具体的には、アルミニウム錯体化剤が、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸二酢酸、Ｌ−アスパラギン酸二酢酸から選択されるものである上記した体内アルミニウムを除去する方法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明が提供するアルミニウム除去を行うための透析剤は、透析液中にアルミニウム錯体化剤を配合し、透析中に体内のアルミニウムと錯体を形成させ、透析廃液中に当該錯体を排出させることにより透析患者のアルミニウムを除去するものであり、透析患者におけるアルミニウム骨症やアルミニウム脳症（透析痴呆症）の発症リスクを軽減させるものである。【００１４】
また、本発明が提供する透析液は、非臨床的及び臨床的に問題となる副作用がないことを確認した上で使用することが前提であることから、安全性の面で透析患者に対するリスクがない。さらに、透析医療現場においては、従来の透析液に切り替えて本発明の透析液を使用するのみで足り、操作の煩雑性がほとんどない利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、上記したように、アルミニウム錯体化剤を配合した透析液であり、透析患者の体内に蓄積しやすいアルミニウムを透析中に徐々に除去するものであり、かかるアルミニウムの除去を、安全かつ、操作上簡便な方法で行う点に特徴を有する。【００１６】
本発明で使用される透析液としては、基本的には、既に透析液としてその安全性がヒトにおいて確認されている透析液を使用し、それに加えて、アルミニウム錯体化剤を加えればよい。【００１７】
具体的には、透析液の一般的な組成としてナトリウムを１３０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムを２〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムを２．５〜３．７５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムを１〜１．５ｍＥｑ／Ｌ、塩素を１０４〜１１５ｍＥｑ／、酢酸を８〜３８ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸を最大３５ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖を最大２００ｍＥｑ／Ｌ含有しているものが使用される。【００１８】
本発明においては、上記の組成からなる透析液を適宜選択し、これらの組成に加えてアルミニウム錯体化剤を添加し、透析液自体のｐＨや、アルミニウム錯体化剤により錯体形成の影響される可能性のあるカルシウム、マグネシウム等の配合量を調節し、十分な透析効果とアルミニウム排泄効果を併せ持つよう調整した透析液とすればよい。【００１９】
本発明の透析液で使用されるアルミニウム錯体化剤としては、透析患者において十分な安全性と透析液としての本来の有効性が確認されるものであれば特に限定されるものではない。具体的には、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸二酢酸、Ｌ−アスパラギン酸二酢酸等を挙げることができ、そのなかでもクエン酸を使用するのが好適である。【００２０】
クエン酸をアルミニウム錯体化剤として用いる場合には、クエン酸を１．７〜２．４ｍＥｑ／Ｌ含有させるのがよい。１．７ｍＥｑ／Ｌ未満であると充分なアルミニウム除去効果を発揮できず、２．４ｍＥｑ／Ｌを超える量を添加しても、それ以上の効果は認められず、透析液としての機能が損なわれる虞がある。【００２１】
本発明においては、透析患者の体内のアルミニウムを除去する目的で、透析液中にアルミニウム錯体化剤を配合するものであるが、アルミニウムの他に、生体にとって非必須であって、体内に存在することで好ましくない作用を発現する可能性のある他の金属イオンを除去する目的で使用することも有用である場合がある。
したがって、本発明が提供する透析液は、かかる目的に対する使用もその範疇にはいるものと解釈すべきである。
【実施例】
【００２２】
以下に本発明を、具体的効果を確認した試験例及び実施例により、詳細に説明する。【００２３】
本発明は、アルミニウム錯体化剤を含有する透析液であり、かかるアルミニウム錯体化剤としては好ましくはクエン酸が使用される。
以下に、透析液中にアルミニウム錯体化剤としてクエン酸を配合させた場合の、体内アルミニウム除去の有効性を示す試験結果を試験例として示す。なお、透析中にクエン酸を１．７ｍＥｑ／Ｌ配合させた場合には、透析患者の血漿中クエン酸濃度が約３ｍｇ／ｄＬ上昇することが確認されており、以下の検討では、この現象の生体内でのアルミニウム動態への影響として評価した。【００２４】
試験例１：
ラット血漿においてタンパクに結合したアルミニウムがクエン酸によりキレート錯体化され、タンパクから解離するか検討した。
クエン酸添加、非添加でのタンパク結合率（限外濾過法）を指標にして評価した。【００２５】
［方法］
ラット血漿にアルミニウムを５０μｇ／Ｌになるように添加し、これにクエン酸を最終濃度の上昇幅が３ｍｇ／ｄＬになるように加えて３７℃で６０分間インキュベーションした。その後、遠心分離器（セントリフリー）に入れ、濾液が１００μＬ程度になるまで遠心した。添加サンプル、上清サンプル及び濾液サンプルについて、それぞれのアルミニウム濃度をＨＰＬＣ法（クロマトレーサーＡ１；シノテスト）にて測定し、タンパク結合率を算出した。【００２６】
［結果］
アルミニウム錯体化剤としてのクエン酸を添加した血漿におけるアルミニウムの遊離型分率は３５．５±０．４％となり、非添加血漿の遊離型分率の２３．４±１０．０％と比較して高い値を示した。
このことから、血漿中のタンパクに結合したアルミニウムは、アルミニウム錯体化剤であるクエン酸を存在させることにより、クエン酸−アルミニウム錯体が形成され、タンパクからアルミニウムを解離させる作用を示すことが確認された。【００２７】
試験例２：
ラットの体組織にアルミニウムを蓄積させた後、アルミニウム錯体化剤としてのクエン酸を反復静脈内投与することにより、組織に蓄積したアルミニウムを排泄させるか検討した。【００２８】
［方法］
アルミニウムを２ｍｇ／ｋｇの用量で雄性ラットに１日１回６週間反復腹腔内投与を実施し、その後頸静脈カニュレーションを施した。
頸静脈に施術したカニューレから、０．７５％クエン酸溶液を、ヒトの透析時間、透析頻度に合わせて、４時間静脈内持続投与を１週間に３回を４週間反復投与した。
また、このときのコントロールとして、生理食塩液を同様に投与した。なお、各群ラット４ないし６匹を使用した。
４週間の投与終了後にラットの大腿骨を採取し、両投与群の大腿骨中アルミニウム量をＨＰＬＣ法で分析した際のアルミニウムのピークエリア／内標準物質のピークエリア比を指標として比較した。【００２９】
［結果］
その結果を図１として示した。
コントロール群とクエン酸投与群のエリア比は、各々４．４６±０．５２及び３．６２±０．２７となり、コントロール群と比較してクエン酸投与群では大腿骨中アルミニウム量が統計学的に有意に減少していた。
このことより、アルミニウム錯体化剤としてのクエン酸を添加した透析液による透析で、骨中に蓄積されたアルミニウムを排泄する効果が確認された。【００３０】
実施例：
以下の処方により、透析液を調製した。【００３１】
【表１】
2007086361.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００３２】
以上記載したように、本発明は、透析液中にアルミニウム錯体化剤を配合し、透析中に体内のアルミニウムと錯体を形成させ、透析廃液中に当該錯体を排出させることにより透析患者のアルミニウムを除去するものであり、透析患者におけるアルミニウム骨症やアルミニウム脳症（透析痴呆症）の発症リスクを軽減させる点で、その医療上の効果は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】試験例２の結果を示す図である。なお、値は平均値±標準偏差値であり、＊は、ｐ＜０．０５（Studentのｔ検定による）である。
【図１】
2007086361.tif 000004
【国際調査報告】
2007086361.tif 000005
2007086361.tif 000006
2007086361.tif 000007
2007086361.tif 000008
2007086361.tif 000009
2007086361.tif 000010