(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008001859.tif 000044（式中、2008001859.tif 000045であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2〜Ｒ8、ＸおよびＹは、それぞれ明細書における定義と同意義である）で示される化合物および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
2008001859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008001859.tif 000039
（式中、Ｒ1aは水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル低級アルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ1bは不存在または低級アルキルであり、
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニルオキシ、アシルオキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシであり、
Ｒ3およびＲ4は一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシであり、
【化２】
2008001859.tif 000040
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナート、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、（ＣＨ2）rＯＲ9、（ＣＨ2）rＣＯＯＲ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10Ｒ11、（ＣＨ2）rＮＲ10Ｒ11または（ＣＨ2）rＮ（Ｒ10）ＣＯＲ11であり、
Ｒ5およびＲ6が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、Ｒ5およびＲ6は一緒になって＝Ｏを形成してもよく、
ｒは０〜５の整数であり、
Ｒxは各々独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、アシル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール低級アルキルスルホニルまたはアシルであり、
Ｙは−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ9は水素または低級アルキルであり、
Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキルである。ただし、
【化３】
2008001859.tif 000041
であり、Ｒ1aがメチルである化合物を除く）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1aがイソブチル、シクロプロピルメチル、フェネチルまたはベンジルであり、Ｒ1bが不存在またはメチルであり、Ｒ2が水素またはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4の一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、
【化４】
2008001859.tif 000042
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１と同意義）
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
【化５】
2008001859.tif 000043
である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ3がヒドロキシであり、Ｒ4が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するオピオイドδ受容体作動薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
モルヒナン骨格を有するモルヒネは、強力な鎮痛薬として古くから知られ、現在でも多用されているが、依存形成、呼吸抑制作用、便秘等、臨床上問題となる重篤な副作用があり、使用にあたっては厳重な管理を必要とする。【０００３】
近年、中枢で鎮痛作用に関与する受容体としてμ、δ、κの３つのタイプのオピオイド受容体の存在が明らかにされている。モルヒネにみられるこれらの副作用はμ受容体アゴニスト特有のものであり、δ、κ受容体アゴニストには見られないことが分かっている。【０００４】
モルヒネにみられる上記のような副作用を発現しない鎮痛薬を志向して、これまで数々のモルヒネ同族体が合成された。例えば、本発明の式（Ｉ）と構造的に関連する化合物として、特公昭４５−２５３００号（特許文献１）には、４,５−エポキシ部位が除去されたインドロモルヒナン化合物が開示されており、鎮痛作用、鎮咳作用等の中枢神経抑制作用を示すことが示唆されている。しかしながら、オピオイドδ受容体に対する作用については記載されていない。一方、他の文献において、４,５−エポキシ部位が除去されたこのようなインドロモルヒナン化合物がオピオイドδ受容体に選択的に結合することが報告されているものの（非特許文献１および２）、これらの化合物は、オピオイドδ受容体に対するアンタゴニストであり、オピオイドδ受容体に対するアゴニスト活性は非常に弱い。
【特許文献１】特公昭４５−２５３００号公報
【非特許文献１】J. Med. Chem. 1999, 42, 1673-1679
【非特許文献２】Tetrahedoron, 56(2000)7399-7402
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、オピオイドδ受容体に対して強いアゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することにある。本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、式（Ｉ）に示されるモルヒナン誘導体が、強いアゴニスト活性を有し、特にオピオイドδ受容体に対して高い結合親和性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2008001859.tif 000003
（式中、Ｒ1aは水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル低級アルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ1bは不存在または低級アルキルであり、
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシ、アリール低級アルケニルオキシ、アシルオキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシであり、
Ｒ3およびＲ4は一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシであり、
【化２】
2008001859.tif 000004
（ここでＸは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒx）−であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナート、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、（ＣＨ2）rＯＲ9、（ＣＨ2）rＣＯＯＲ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10Ｒ11、（ＣＨ2）rＮＲ10Ｒ11または（ＣＨ2）rＮ（Ｒ10）ＣＯＲ11であり、
Ｒ5およびＲ6が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、Ｒ5およびＲ6は一緒になって＝Ｏを形成してもよく、
ｒは０〜５の整数であり、
Ｒxは各々独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、アシル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール低級アルキルスルホニルまたはアシルであり、
Ｙは−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ9は水素または低級アルキルであり、
Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキルである。ただし、
【化３】
2008001859.tif 000005
であり、Ｒ1aがメチルである化合物を除く）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（２）Ｒ1aがイソブチル、シクロプロピルメチル、フェネチルまたはベンジルであり、Ｒ1bが不存在またはメチルであり、Ｒ2が水素またはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4の一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、
【化４】
2008001859.tif 000006
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、（１）と同意義）
である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（３）
【化５】
2008001859.tif 000007
である、上記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（４）
【化６】
2008001859.tif 000008
である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（５）Ｒ3がヒドロキシであり、Ｒ4が水素である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物；
（７）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するオピオイドδ受容体作動薬；
（８）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する鎮痛剤；
（９）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする痛みを緩和する方法；および
（１０）痛みを緩和するための医薬を製造するための上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物の使用
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明化合物は、オピオイドδ受容体に対して強いアゴニスト活性を示し、他のオピオイド受容体と比較してオピオイドδ受容体に対して高い親和性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲノ低級アルコキシ」のハロゲン部分も上記と同様である。【０００９】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。【００１０】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等を包含する。「シクロアルキル低級アルキル」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。【００１１】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。「アリール低級アルケニル」、「アリール低級アルケニルオキシ」および「低級アルケニルオキシ」の低級アルケニル部分も、上記「低級アルケニル」と同様である。【００１２】
「シクロアルケニル低級アルキル」の「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。【００１３】
「低級アルキルスルホニル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「シクロアルケニル低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「アリール低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルキル」および「低級アルコキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００１４】
「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「アリール低級アルコキシ」の低級アルコキシ部分は、上記「低級アルコキシ」と同様である。【００１５】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。「アリールアルキル」、「アリールスルホニル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルケニル」、「アリール低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルケニルオキシ」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。【００１６】
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
鎖状脂肪族アシルはアリールまたは低級アルキルアリール等で置換されていてもよい。また、環状脂肪族アシルおよびアロイルは低級アルキルで置換されていてもよい。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。【００１７】
「Ｒ5およびＲ6が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成してもよく」とは、例えば
【化７】
2008001859.tif 000009
（ここでＲは低級アルキル、低級アルコキシ、アシル、ヒドロキシ低級アルキル、ＳＲ11、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、（ＣＨ2）ｒＯＲ11、（ＣＨ2）ｒＣＯＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）ｒＮＲ12Ｒ13または（ＣＨ2）ｒＮ（Ｒ12）ＣＯＲ13であり、ｐは０〜３の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、ｓは０〜４の整数であり、その他の各記号は前記と同義である。ｐ、ｑおよびｒが２以上である場合、Ｒはそれぞれ同一または異なっていてもよい。）
等を形成することを意味する。【００１８】
本明細書中において「化合物（Ｉ）」という場合には、本明細書中の式（Ｉ）で示される任意の化合物を意味し、生成可能な、各々の化合物の製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）との塩；有機塩基（アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等）との塩；アミノ酸との塩；無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸等）との塩；および有機酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。【００１９】
本発明化合物はその溶媒和物（好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては有機溶媒および／または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。【００２０】
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を包含する。【００２１】
化合物（Ｉ）は、δ受容体に対して高い親和性を有し、かつδ受容体アゴニスト作用を有する。また、化合物（Ｉ）は、μ受容体やκ受容体などのオピオイド受容体と比較して、δ受容体に対して高い親和性（例えばδ受容体に対する親和性が他のオピオイド受容体に対する親和性と比較して５０倍以上、好ましくは２００倍以上、さらに好ましくは５００倍以上）を有し、かつδ受容体アゴニスト作用を有する。【００２２】
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
（Ａ）Ｒ1aが低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ1bが不存在またはメチルであり、Ｒ2がヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4の一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、
【化８】
2008001859.tif 000010
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｂ）Ｒ1aがメチル、イソブチル、またはシクロプロピルメチルであり、Ｒ1bが不存在またはメチルであり、Ｒ2がヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4の一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、
【化９】
2008001859.tif 000011
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｃ）Ｒ1aがイソブチルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｒ1bが不存在またはメチルであり、Ｒ2がヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4の一方が水素であり、他方がヒドロキシであり、
【化１０】
2008001859.tif 000012
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｄ）Ｒ3が水素であり、Ｒ4がヒドロキシである上記の（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｅ）Ｒ3がヒドロキシであり、Ｒ4が水素である上記の（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２３】
化合物（Ｉ）は、疼痛を伴う疾患（例えば慢性疼痛（骨転移、神経圧迫、頭蓋内圧亢進、軟部組織浸潤、便秘または筋の攣縮による痛み、内臓、筋・筋膜、腰または肩関節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み）、ＡＩＤＳ等）を有する患者に鎮痛剤として投与することができる。また、化合物（I）は、免疫増強剤、血圧降下剤、鎮咳剤、抗うつ剤、過活動膀胱治療剤、尿失禁治療剤としても投与することができる。【００２４】
本発明に係る化合物を、医薬組成物としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。【００２５】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２０００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日である。【００２６】
本発明の化合物（Ｉ）は、以下のスキーム１および実施例に記載のとおりに製造することができる。
【化１１】
2008001859.tif 000013
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2〜Ｒ6およびＸは前記と同意義である］
本発明の化合物の合成に用いる出発物質は、当業者に公知の方法で調製することができる。本発明の化合物の合成における出発物質として使用される化合物は、周知であり、商業的に入手可能でない場合は、当業者に一般に用いられる標準的な方法によって容易に合成することができる。より詳しくは、例えば特開平４−２７５２８８号に示された方法で、ケトン体（ＩＩａ）またはジケトン体（ＩＩｂ）を原料とし、酸触媒の共存下、適当な溶媒中、例えば、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）（ＩＩＩ−４）で示されるベンゼン誘導体と縮合させることにより得ることができる。原料に光学活性体を用いれば光学活性な化合物を得ることができる。例えば、ケトン体（IIa）の光学活性体は、ＷＯ９１／１８９０１に示される方法などにより得ることができる。これらの反応は、それ自体公知の方法、またはこれに類似する方法に従って実施することができる。このような公知の方法の例としては、当分野における一般的な参照テキスト、およびその中に引用した文献などに記載されている方法が挙げられ、例えば、J. Med. Chem. 1991, 34, 1715-1720、J. Med. Chem. 1988, 31, 281-282、Chem. Pharm. Bull. 1998, 46(11), 1695-1702等を参考にしてもよい。【００２７】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
実施例１
４１および４２の合成
【化１２】
2008001859.tif 000014
２の合成
3-OMeモルヒナン（1）1.5 g（4.39mmol）の酢酸溶液（30ｍL）に、塩酸フェニルヒドラジン1.27 g（8.78mmol）を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、クロロホルム（300ｍL）を加え溶解した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム（250ｍL）、水（250ｍL）で順次洗浄した後、乾燥（Na2SO4）した。残渣（2.37 g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール100:2→100:8）で分離精製し、3-OMe-モルヒナン骨格NTI（2）を淡黄色無定形として1.61 g（88％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.20 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.15 (1H, d), 2.10 (2H, m). 2.40 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 2.70 (2H, m), 3.00 (1H, dd), 3.20 (3H, m), 3.30 (1H, d), 3.80 (3H, s), 6.20 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.70 (1H, broad).
MS(FAB) m/z 415 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3285.【００２９】
４１の合成
3-OMe-モルヒナン骨格NTI（2）1.2 g（2.894mmol）の無水ジクロロメタン溶液（50ｍL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液17.4 mL（17.4mmol）を加え、室温で暗所1.5時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア（50ｍL）を加え激しく攪拌した後、クロロホルム（200, 100, 100ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（200ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（1.21 g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール100:5→100:10）で分離精製し、モルヒナン骨格NTI（４１）を淡黄色油状物として1.23 gで得た。酢酸エチル−メタノール（2:1）から再結晶を行い、モルヒナン骨格NTI（４１）を白色結晶として648mg(56％）で得た。
mp:259-264℃
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.20 (2H, m), 0.60 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.35 (1H, d), 2.20 (2H, m). 2.45 (2H, m), 2.70 (1H, dd), 2.80 (2H, m), 3.00 (1H, dd), 3.10 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.30 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.75 (1H, broad).
MS(FAB) m/z 401 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3855.【００３０】
４１の塩酸塩
モルヒナン骨格NTI（４１）60mg(0.15mmol）のエーテル溶液に、塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩55 mgを得た。
mp:250-255℃(dec.).
元素分析（C26H28N2O2・HCl・0.67H2O）計算値：C, 69.54; H, 6.76; N, 6.24. 実測値：C. 69.41; H, 6.98; N, 6.22.【００３１】
４２の合成
モルヒナン骨格NTI（４１）210mg(0.525mmol）の酢酸エチル溶液（7ｍL）をボンベンロール（耐圧ガラス）に入れ、メタノール0.7 mL、ヨウ化メチル160 μL（2.57mmol）を加え、アルゴン気流下100℃で封管し、終夜攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルム（6×20mL）で抽出した。水層を減圧濃縮した後、残渣をメタノールから再結晶を行い、モルヒナン骨格NTI-メチオダイド（４２）を白色結晶として32mg(15％）で得た。
mp:240-243℃
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ: 0.10 (2H, m), 0.15 (2H, m), 0.35 (1H, m), 0.85 (1H, m), 1.15 (1H, d), 2.20 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.75 (1H, d), 3.05 (2H, m), 3.2 (3H, s), 3.60 (2H, m), 6.15 (1H, dd), 6.35 (1H, d), 6.45 (1H, dd), 6.50 (1H, dd), 6.55 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.80 (1H, d).
MS(FAB) m/z 415 (M)+.
元素分析（C27H31N2O2I・0.33H2O）
計算値：C, 59.11; H, 5.82; N, 5.11. 
実測値：C. 59.20; H, 5.72; N, 5.23.【００３２】
実施例２
４３および４４の合成
【化１３】
2008001859.tif 000015
３の合成
3-OMe-モルヒナン（1）1.11g（3.25mmol）の無水エタノール溶液（60mL）にメタンスルホン酸850μL（13.0mmol）、O-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩950mg(6.51mmol）を加え、アルゴン気流下16.5時間加熱還流した。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（80mL）を加えた後（pH9）、酢酸エチル（100, 80, 70mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（70mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（2.22 g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、3-OMe-モルヒナン骨格NTB（3）を無色無定形として785mg(58％）で得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.75 (1H, m), 1.30 (1H, d), 2.10 (1H, m). 2.20 (1H, m), 2.30 (2H, d), 2.50 (1H, d), 2.60 (2H, m), 2.90 (1H, dd), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.40 (1H, d), 3.55 (3H, s), 6.50 (1H, dd),6.60 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.3 (1H, dd).
MS(FAB) m/z 416 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3401.【００３３】
４３の合成
3-OMe-モルヒナン骨格NTB（3）792mg(1.90mmol）の無水ジクロロメタン溶液（40ｍL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液12 mL（12mmol）を加え、室温で暗所1時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア水（40ｍL）を加え激しく攪拌した後（pH9）、クロロホルム（150, 100, 50ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（791mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:0.5）で分離精製し、モルヒナン骨格NTB（４３）を無色無定形として263mg(34％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.30 (1H, d), 2.10 (1H, dd). 2.20 (1H, td), 2.40 (2H, d), 2.65 (2H, m), 2.90 (1H, dd), 3.10 (2H, m), 3.30 (2H, m), 6.50 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.3 (1H, d).
MS(EI) m/z 401 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3357【００３４】
４３の塩酸塩
モルヒナン骨格NTB（４３）61mg(0.15mmol）の酢酸エチル溶液に、塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩57 mgを得た。
mp: 219-220℃(dec.).
元素分析（C26H27NO3・HCl・1/3H2O）
計算値：C, 70.34; H, 6.51; N, 3.15. 
実測値：C. 70.54; H, 6.36; N, 3.33.【００３５】
４４の合成
モルヒナン骨格NTB（４３）100mg(0.249mmol）の酢酸エチル溶液（3.5ｍL）をボンベンロール（耐圧ガラス）に入れ、メタノール0.35 mL、ヨウ化メチル75 μL（1.19mmol）を加え、アルゴン気流下100℃で封管し、6日間攪拌した。反応溶液にメタノール（6mL）を加えた後、減圧濃縮した。析出した固体をろ取した（68 mg、65％）後、メタノール−酢酸エチルから再結晶を行い、モルヒナン骨格NTB−メチオダイド（４４）を淡褐色結晶として42mg(40％）で得た。
mp:253-254℃(dec.).
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ : 0.50 (2H, m), 0.60 (2H, m), 0.80 (1H, m), 1.20 (1H, m), 1.60 (1H, d), 2.60 (1H, m), 2.80 (2H, m), 3.10 (3H, m), 3.50 (3H, m),3.80 (3H, s), 3.9 (2H, m), 4.1 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, dd), 7.5 (1H, d).
MS(FAB) m/z 416 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3354.
元素分析（C27H30NO3・I）
計算値: C, 59.67; H, 5.56; N, 2.58. 
実測値：C. 59.37; H, 5.59; N, 2.86.【００３６】
実施例３
４５の合成
【化１４】
2008001859.tif 000016
４の合成
3-OMe-モルヒナン（1）250mg（0.732mmol）の無水エタノール溶液（3.75mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド271mg（2.23mmol）、メタンスルホン酸（122μL, 1.86mmol）を順次加えた後、加熱還流下18時間攪拌した。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後（pH9）、クロロホルム（30, 30, 25mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄した後、乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮した。残渣（666mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルムーメタノール100:1）で分離精製し、3-OMe-モルヒナン骨格キノリン体（4）を無色油状物として257mg（82％）で得た。メタノールから再結晶を行い、3-OMe-モルヒナン骨格キノリン体（4）を白色結晶として189mg（61％）で得た。
mp:174-175℃
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.20 (2H, m), 0.60 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.45 (1H, d), 2.20 (2H, broad), 2.45 (2H, d), 2.70 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.65 (3H, s), 3.70 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.00 (1H, d).
MS(FAB) m/z 427 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3397.
元素分析（C28H30N2O2）
計算値：C. 78.84; H, 7.09; N, 6.57. 
実測値：C. 78.49; H, 7.05; N, 6.63.【００３７】
４５の合成
3-OMe-モルヒナン骨格キノリン体（4）120mg（0.281mmol）の無水ジクロロメタン溶液（5.7mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液1.73 mL（1.73mmol）を加え、室温で暗所1時間攪拌した。反応溶液に0℃で25％アンモニア水（1.36ｍL）を加えた後、クロロホルム（50, 30ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（15ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（147mg）をクロロホルム−メタノールから再結晶を行い、モルヒナン骨格キノリン体（４５）を白色結晶として75mg(64％）で得た。
mp:248℃
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.20 (2H, m), 0.60 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.40 (1H, d), 2.20 (1H, dd), 2.30 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.70 (1H, dd), 2.90 (1H, dd), 3.00 (1H, m), 3.10 (1H, d), 3.20 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.60(1H, m), 3.65 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.20 (2H, m), 7.50 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.65 (1H, d).
MS(EI) m/z 412 (M)+.
元素分析（C27H28N2O2・0.25H2O）
計算値：C, 77.76; H, 6.89; N, 6.72. 
実測値：C. 78.04; H, 6.94; N, 6.83.【００３８】
４５の塩酸塩
モルヒナン骨格キノリン体（４５）に塩酸飽和メタノール溶液を加えて、塩酸塩とした。
mp:250-255℃(dec.).
元素分析（C27H28N2O2・2HCl・H2O）
計算値：C, 64.41; H, 6.41; N, 5.56. 
実測値：C, 64.07; H, 6.56; N, 5.58.【００３９】
実施例４
４６の合成
【化１５】
2008001859.tif 000017
５の合成
3-OMeモルヒナン（1）200mg（0.59mmol）の1N水酸化ナトリウム水溶液（7ｍL）にベンズアルデヒド400μL（3.51mmol）を加え、90℃で8.5時間加熱還流した。反応溶液に1N塩酸（70ｍL）を加えた後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（70ｍL）を加えた（pH9）。クロロホルム（40, 40, 40ｍL）で抽出した後、有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（321mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル5:2）で分離精製し、3-OMe-モルヒナン骨格BNTX（5）を淡褐色油状物として175mg（69％）で得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.80 (1H, m), 1.20(1H, d), 2.10 (2H, m). 2.30 (2H, m), 2.60 (1H, dd), 2.65 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 2.90 (1H, d), 3.00 (1H, dd), 3.10 (2H, m), 3.15 (1H, d), 3.70 (3H, s), 6.70 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 7.20-7.30 (5H, m), 7.35 (1H, s).
MS(EI) m/z 429 (M)+.
IR(NaCl) νmaxcm-1: 3399, 1683, 1609, 1502.【００４０】
４６の合成
3-OMe-モルヒナン骨格BNTX（5）200 mg (0.469mmol）の無水ジクロロメタン溶液（10mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液2.86 mL（2.86mmol）を加え、室温で暗所1時間攪拌した。反応溶液に6％アンモニア水（12ｍL）を0℃で加え激しく攪拌した後、クロロホルム（30, 30, 30ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（15ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（196mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、モルヒナン骨格BNTX（４６）を淡褐色油状物として172mg（89％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.15 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.80 (1H, m), 1.20 (2H, d), 2.10 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.60 (1H, d), 2.70 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 2.90 (1H, d), 3.05 (2H, m), 3.15 (2H, m), 6.65 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.20-7.25 (5H, m), 7.25 (1H, s).
MS(EI) m/z 415 (M)+.
IR(NaCl) νmaxcm-1: 3375, 1735, 1682, 1609, 1502.【００４１】
４６の塩酸塩
モルヒナン骨格BNTX（４６）159mg(0.283mmol）の酢酸エチル溶液に塩酸飽和メタノール溶液0.5 mLを加え、塩酸塩163mgを得た。
mp:206-207℃(dec.).
元素分析（C27H29NO3・HCl・3H2O）
計算値：C, 64.08; H, 7.17; N, 2.77. 
実測値：C. 63.75; H, 6.86; N, 2.77.【００４２】
実施例５
４７の合成
【化１６】
2008001859.tif 000018
９の合成
14H-3-OMeモルヒナン（8）200mg(0.615mmol）の無水エタノール溶液（3ｍL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド227mg（1.88mmol）、メタンスルホン酸102 μL（ 1.57mmol）を加えた後、加熱還流下23時間攪拌した。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後（pH9）、酢酸エチル（10, 6, 4ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（5ｍL）で洗浄した後、乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮した。残渣（435mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、14H-3-OMe-モルヒナン骨格キノリン体（9）を無色油状物として247mg(98％）で得た。メタノールから再結晶を行い、14H-3-OMe-モルヒナン骨格キノリン体（9）を白色結晶として159mg（63％）で得た。
mp:200-203℃
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.65 (1H, d), 2.00 (1H, td). 2.20 (1H, td), 2.50 (2H, m), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.90 (1H, dd), 3.00 (1H, m), 3.05 (1H, d), 3.15 (1H, d), 3.45 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.95 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.90 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.55 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.90 (1H, d).
MS(EI) m/z 410 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 2917.
元素分析（C28H30N2O）
計算値：C, 81.90; H, 7.36; N, 6.82. 
実測値：C. 81.67; H, 7.55; N, 6.89.【００４３】
４７の合成
14H-3-OMeモルヒナン骨格キノリン体（9）120mg（0.292mmol）の無水ジクロロメタン溶液（6ｍL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液2.0 mL（2.0mmol）を加え、室温で暗所4時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア水（15ｍL）を加え激しく攪拌した後、クロロホルム（15, 10, 10mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（10ｍL）で洗浄した後、乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮した。残渣（137mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、14H-モルヒナン骨格キノリン体（４７）を白色無定形として112mg(96％）で得た。メタノールから再結晶を行い、14H-モルヒナン骨格キノリン体（４７）を白色結晶として82mg(71％）で得た。
mp:252℃
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.15 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.60 (1H, d), 2.00 (1H, dd), 2.25 (1H, dd), 2.50 (3H, m), 2.80 (3H, m), 2.95 (1H, dd), 3.05 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.90 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.35 (2H, m), 7.50 (1H, dd), 7.55 (1H, d).
MS(EI) m/z 396 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3368.
元素分析（C27H28N2O・0.25H2O）
計算値：C, 80.86; H, 7.16; N, 6.99. 
実測値：C. 81.15; H, 7.04; N, 7.06.【００４４】
４７の塩酸塩
14H-モルヒナン骨格キノリン体（４７）50mg（0.126mmol）のクロロホルム溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加えて、塩酸塩30mgを得た。
mp:253-254℃(dec.).
元素分析（C27H28N2O・3HCl・1.6H2O）
計算値：C, 60.64; H, 6.44; N, 5.23. 
実測値：C, 60.29; H, 6.47; N, 5.32.【００４５】
実施例６
４８の合成
【化１７】
2008001859.tif 000019
１０の合成
14H-3-OMe-モルヒナン（8）250mg（0.77mmol）の1N水酸化ナトリウム（6.5ｍL）−メタノール溶液（6.5ｍL）にベンズアルデヒド650μL（5.83mmol）を加え、室温で23.5時間攪拌した。反応溶液に2N塩酸を加えた後、エーテルで抽出した。水層に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後（pH9）、酢酸エチル（50, 30, 20ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50ｍL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した後、減圧濃縮した。残渣（445mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム）で分離精製し、14H-3-OMe-モルヒナン骨格BNTX（10）を白色無定形として319mg（定量的）で得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.50 (1H, d), 1.80 (1H, m), 1.90 (1H, td), 2.10 (1H, td), 2.30 (2H, m). 2.40 (2H, m), 2.50 (1H, d), 2.70 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 2.90 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.70 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.25-7.40 (5H, m), 7.35 (1H, s).
MS(EI) m/z 413 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 1683, 1608, 1500.【００４６】
４８の合成
14H-3-OMe-モルヒナン骨格BNTX（10）250 mg (0.6mmol）の無水ジクロロメタン溶液（12mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液3.60 mL（3.60mmol）を加え、室温で暗所1.5時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア水（12ｍL）を加え激しく攪拌した後、クロロホルム（30, 30, 30ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（15ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（189mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム）で分離精製し、14H-モルヒナン骨格BNTX（４８）を白色無定形として148mg（62％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.80 (1H, td), 2.10 (1H, td), 2.35 (2H, m). 2.45 (2H, m), 2.70 (1H, d), 2.80 (1H, dd), 3.00 (2H, m), 3.30 (1H, d), 3.40 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 7.20-7.40 (5H, m), 7.35 (1H, s).
MS(EI) m/z 399 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3409, 1680, 1610.【００４７】
４８の塩酸塩
14H-モルヒナン骨格BNTX（４８）70mg(0.175mmol）の酢酸エチル溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩34mg(45％)を得た。
mp 203-208 ℃(dec.).
元素分析（C27H29NO2・HCl・H2O）
計算値：C, 71.43; H, 7.10; N, 3.09. 
実測値：C, 71.64; H, 7.04; N, 3.20.【００４８】
実施例７
４９の合成
【化１８】
2008001859.tif 000020
１４の合成
N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン（13）221mg(0.643mmol）の酢酸溶液（4.4ｍL）に、塩酸フェニルヒドラジン140mg(0.96mmol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、クロロホルム（85ｍL）を加え溶解した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム（85ｍL）、水（85ｍL）で順次洗浄した後、乾燥（Na2SO4）した。残渣（233mg）にメタノールを加えて、褐色固体（201 mg、75％）を沈殿させた後、クロロホルムから再結晶を行い、N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン骨格NTI（14）を淡褐色結晶として119mg(44％）で得た。
mp:265-270℃.
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.95 (6H, t), 1.35 (1H, d), 1.8 (1H, m), 2.30 (3H, m), 2.40 (1H, m), 2.50 (1H, m). 2.70 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.10 (3H, m), 3.70 (3H, s), 6.60 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 6.90-7.05 (3H, m), 7.23 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.8 (1H, broad).
MS(EI) m/z 416 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3290.【００４９】
４９の合成
N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン骨格NTI（14）50mg(0.12mmol）の無水ジクロロメタン溶液（2.44mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液0.74 mL（0.74mmol）を加え、室温で暗所1時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア（2.4ｍL）を加え激しく攪拌した後、クロロホルム（40, 10, 10ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（80ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、N-イソブチルモルヒナン骨格NTI（４９）を無色油状物として50mg(定量的）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.91 (6H, t), 1.26 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.18 (2H, m), 2.43 (1H, m). 2.72 (2H, m), 3.05 (5H, m), 6.43 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.8 (1H, broad).
MS(EI) m/z 402 (M)+.【００５０】
４９の塩酸塩
N-イソブチルモルヒナン骨格NTI（４９）の酢酸エチル溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩30 mgを得た。
mp:230-235℃(dec.).
元素分析（C26H30N2O2・HCl・1.5H2O）
計算値：C, 67.01; H, 7.35; N, 6.00. 
実測値：C, 67.01; H, 6.95; N, 6.09.【００５１】
実施例８
５０の合成
【化１９】
2008001859.tif 000021
１５の合成
N-イソブチル3-OMe-モルヒナン（13）280mg（0.816mmol）の無水エタノール溶液（15mL）にO-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩238mg(1.63mmol）、メタンスルホン酸212 μL（3.26mmol）を加え、アルゴン気流下18時間加熱還流した。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）を加えた後（pH9）、クロロホルム（50, 30, 20mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（70mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（401mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール100:1→100:3）で分離精製し、N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン骨格NTB（15）を無色無定形として132mg(39％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 1.00 (6H, t), 1.40 (1H, dd), 1.80 (1H, m), 2.25 (1H, m). 2.30 (3H, m),2.35 (1H, d), 2.50 (1H, m), 2.65 (2H, m), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.25 (1H, m),3.39 (1H, d), 3.80 (3H, s), 6.65 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.10 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.35 (1H, d).
MS(FAB) m/z 418 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3389.【００５２】
５０の合成
N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン骨格NTB（15）130mg(0.312mmol）の無水ジクロロメタン溶液（6ｍL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液1.87 mL（1.87mmol）を加え、室温で暗所1.5時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア水（10ｍL）を加え激しく攪拌した後（pH9）、クロロホルム（30, 10, 10ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（30ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（115mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール100:3）で分離精製し、N-イソブチル-モルヒナン骨格 NTB（５０）を淡褐色無定形として90mg(72％）で得た。エーテルから再結晶を行い、５０を黄土色結晶として36mg(29％）で得た。
mp:236-241℃.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.95 (6H, t), 1.35 (1H, dd), 1.80 (1H, m), 2.20 (1H, m). 2.25 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.30 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.10 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.35 (1H, d).
MS(EI) m/z 403 (M)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3373【００５３】
５０の塩酸塩
N-イソブチルモルヒナン骨格NTB（５０）25mg(0.062mmol）のエーテル溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩23 mgを得た。
mp:225-230℃(dec.).
元素分析（C26H29NO3・HCl・1.1H2O）
計算値：C, 67.91; H, 7.06; N, 3.04. 
実測値：C, 67.86; H, 6.85; N, 3.15.【００５４】
実施例９
５１の合成
【化２０】
2008001859.tif 000022
１６の合成
N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン（13）250mg（0.728mmol）の無水エタノール溶液（4mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド264mg（2.18mmol）、メタンスルホン酸120μL（1.82mmol）を加えた後、加熱還流下5時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後（pH9）、クロロホルム（30, 20, 15mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（580mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール100:2→100:5）で分離精製し、N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン骨格キノリン体（16）を無色油状物として219mg（70％）で得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 1.00 (6H, t), 1.40 (1H, m), 1.80 (1H, m). 2.25 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.50 (1H, d), 2.95 (1H, m), 3.00 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.60 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 3.70 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.90 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.00 (1H, d).
MS(FAB) m/z 429 (M+H)+.
IR(NaCl) νmaxcm-1: 3406.【００５５】
５１の合成
N-イソブチル-3-OMe-モルヒナン骨格キノリン体（16）210mg（0.490mmol）の無水ジクロロメタン溶液（10mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液3.0 mL（3.0mmol）を加え、室温で暗所1.5時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア水（10ｍL）を加え激しく攪拌した後、クロロホルム（50, 30,10ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（15ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（202mg）をエタノールから再結晶を行い、N-イソブチルモルヒナン骨格キノリン体（５１）を白色結晶として118mg(58％）で得た。
mp:173-177℃
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.90 (6H, t), 1.30 (1H, d), 1.75 (1H, m), 2.10 (1H, td), 2.25 (1H, m), 2.45 (1H, dd), 2.90 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.05 (1H, d), 3.15 (1H, d), 3.55 (1H, d), 3.60 (1H, m), 3.65 (1H, m), 6.55 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.15 (2H, m), 7.40 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.60 (1H, d).
MS(FAB) m/z 415 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3378.【００５６】
５１の塩酸塩
N-イソブチルモルヒナン骨格キノリン体（５１）45mg（0.109mmol）のエーテル溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加えて、塩酸塩45mgを得た。
mp:226-231℃.
元素分析（C27H30N2O2・2HCl・2/3H2O）
計算値：C, 64.92; H, 6.72; N, 5.60. 
実測値：C, 65.22; H, 6.86; N, 5.43.【００５７】
実施例１０
５２の合成
【化２１】
2008001859.tif 000023
18の合成
4-OH-3-デオキシモルヒナン（17）1.08g（3.29mmol）の無水ジメチルホルムアミド溶液（12ｍL）に、炭酸カリウム1.15 g（8.31mmol）、ヨウ化メチル0.35 mL（5.62mmol）を加え、遮光下17時間攪拌した。反応溶液を水（100ｍL）に注いだ後、エーテル（150ｍL）で抽出した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム水溶液（100ｍL）、飽和食塩水（50ｍL）で順次洗浄した後、乾燥（Na2SO4）した。有機層を減圧濃縮し、4-OMe-3-デオキシモルヒナン（18）を920mg(82％）で得た。得られた18の一部をメタノールから再結晶を行った。
mp:137-138℃.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.60 (1H, d), 1.80 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.05 (3H, m), 2.10 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.60 (1H, m). 2.70 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.75 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 6.65 (1H, d), 6.70 (1H, d), 7.10 (1H, d).
MS(FAB) m/z 432 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3433,1711,
元素分析（C21H27NO3）
計算値：C, 73.87; H, 7.97; N, 4.10. 
実測値：C, 73.63; H, 7.85; N, 4.09.【００５８】
19の合成
4-OMe-3-デオキシモルヒナン（18）250mg（0.73mmol）の1N水酸化ナトリウム（1mL）−メタノール（4mL）溶液にベンズアルデヒド0.45 mL（4.45mmol）を加え、室温で55.5時間攪拌した。反応溶液に2N塩酸を加えた後、酢酸エチル（50, 30, 20mL）で抽出した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム水溶液（80ｍL）および飽和食塩水（50ｍL）で順次洗浄し、乾燥（Na2SO4）した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム）で分離精製し、4-OMe-3-デオキシモルヒナン骨格BNTX（19）を白色無定形として294mg（94％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.60 (1H, d), 2.05 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.10 (2H, m). 3.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.9 (1H, d), 6.70 (2H, m), 7.10 (1H, dd), 7.30-7.39 (5H, m), 7.40 (1H, d).
MS(FAB) m/z 430 (M+H)+.
IR(NaCl) νmaxcm-1: 3407. 1684.【００５９】
５２の合成
4-OMe-3-デオキシモルヒナン骨格BNTX（１９）236mg（0.55mmol）の無水ジクロロメタン溶液（11mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液3.3 mL（3.3mmol）を加え、室温で暗所2時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア（11ｍL）を加え、激しく攪拌した後、クロロホルム（50, 20, 10ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（80ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（245mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム）で分離精製し、4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格BNTX体（５２）を白色無定形として160mg（71％）で得た。得られた160mgをメタノール−エーテル（少量）から再結晶を行い、4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格BNTX（５２）を白色結晶として69mg（30％）で得た。
mp:194-196℃.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.15 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.75 (1H, d), 2.10 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.55 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.09 (3H, m), 3.20 (2H, m). 4.30 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 7.21 (5H, m), 7.50 (1H, s).
MS(FAB) m/z 416 (M+H)+.
IR (NaCl)νmaxcm-1: 3279,1671,1582,
元素分析（C27H29NO3）
計算値：C, 78.04; H, 7.03; N, 3.37. 
実測値：C, 77.92; H, 6.97; N, 3.49.【００６０】
５２の塩酸塩
4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格BNTX（５２）の酢酸エチル−メタノール溶液に塩酸飽和メタノール溶液およびエーテルを加え、塩酸塩36mgを得た。
mp:213-218℃
元素分析（C27H29NO3・HCl・H2O）
計算値：C, 69.00; H, 6.86; N, 2.98. 
実測値：C, 69.15; H, 6.80; N, 2.95.【００６１】
実施例１１
５３の合成
【化２２】
2008001859.tif 000024
５３の合成
4-OH-3-デオキシモルヒナン（17）250mg（0.764mmol）の無水エタノール溶液（7mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド276mg（2.29mmol）、メタンスルホン酸168μL（2.29mmol）を加えた後、加熱還流下18時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後（pH9）、酢酸エチル（40, 10, 10mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（440mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール30:1）で分離精製し、4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格キノリン体（５３）を無色油状物として260mg（83％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.18 (2H, m), 0.57 (2H, m), 0.93 (1H, m), 1.95 (1H, d), 2.27 (2H, m), 2.42 (2H, d), 2.77 (1H,dd), 3.08 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.63 (1H, d), 5.08 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 6.51 (2H, d), 6.62 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.94 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.62 (1H, d).
MS(EI) m/z 412 (M)+.【００６２】
５３の塩酸塩
4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格キノリン体（５３）を塩酸飽和メタノール溶液に加え、塩酸塩とした。
mp:261-262℃(dec.).
元素分析（C27H28N2O2・2HCl・2/3H2O）
計算値：C, 65.19; H, 6.35; N, 5.63. 
実測値：C, 65.09; H, 6.44; N, 5.78.【００６３】
実施例１２
５４の合成
【化２３】
2008001859.tif 000025
20の合成
4-OMe-3-デオキシモルヒナン（18）400mg（1.1mmol）の無水エタノール溶液（5mL）にメタンスルホン酸325 μL（4.4mmol）、O-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩320mg(2.2mmol）を加え、アルゴン気流下17時間加熱還流した。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）を加えた後（pH9）、酢酸エチル（20, 10, 10mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（20mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（250mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル5:1）で分離精製し、4-OMe-3-デオキシモルヒナン骨格NTB（20）を無色無定形として195mg(43％）で得た。【００６４】
５４の合成
4-OMe-3-デオキシモルヒナン骨格NTB（20）194mg（0.45mmol）の無水ジクロロメタン溶液（5mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液2.7 mL（2.7mmol）を加え、室温で暗所1時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア（11ｍL）を加え激しく攪拌した後、クロロホルム（30, 10, 10ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（20ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（180mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール100:1→50:1）で分離精製し、4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格NTB（５４）を白色無定形として66mg（37％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.15 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.90 (1H, m), 1.75 (1H, d), 2.10 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.70 (2H, m), 2.85 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 3.10 (2H, m), 3.28 (1H, d), 4.65 (1H, d), 6.28 (1H, dd), 6.63 (1H, dd), 6.83 (1H, dd), 7.09 (2H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.33 (1H, dd).
MS(EI) m/z 401 (M)+.【００６５】
５４の塩酸塩
mp:222-224℃(dec.).
元素分析（C26H27NO3・HCl・2/3H2O）
計算値：C, 69.40; H, 6.57; N, 3.11. 
実測値：C, 69.27; H, 6.57; N, 3.28.【００６６】
実施例１３
５５の合成
【化２４】
2008001859.tif 000026
５５の合成
4-OH-3-デオキシモルヒナン（17）250mg(0.764mmol）の酢酸溶液（5.2ｍL）に、塩酸フェニルヒドラジン166mg(1.15mmol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、クロロホルム（120ｍL）を加え溶解した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム（90ｍL）、水（90ｍL）で順次洗浄した後、乾燥（Na2SO4）した。残渣（312mg）をクロロホルムから沈殿させ、4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格NTI（５５）35mg(12 ％）を得た。 
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.10 (2H, m), 0.50 (2H, m), 0.85 (2H, m), 1.85 (1H, d), 2.10 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.65 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.25 (1H, broad), 4.35 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.50 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 6.95 (2H, m), 7.15 (1H, dd), 7.20 (1H, m), 7.55 (1H, broad).
MS(EI) m/z 400 (M)+.【００６７】
５５の塩酸塩
4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格NTI（５５）35mg(0.088mmol）のクロロホルム−メタノール溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩26mgを得た。
mp:244-246℃(dec.).
元素分析（C26H28N2O2・HCl・1.5H2O）
計算値：C, 67.30; H, 6.95; N, 6.03. 
実測値：C, 66.92; H, 6.80; N, 6.21.【００６８】
実施例１４
５６の合成
【化２５】
2008001859.tif 000027
５６の合成
N-イソブチル-4-OH-3-デオキシナルモルヒナン（21）200mg（0.607mmol）の1N水酸化ナトリウム（5mL）−メタノール（2ｍL）溶液にベンズアルデヒド500μL（4.92mmol）を加え、室温で8.5時間攪拌した。反応溶液に2N塩酸を加えた後、酢酸エチル（30, 20, 10mL）で抽出した。反応溶液を10％炭酸水素ナトリウム水溶液（40mL）および飽和食塩水（40mL）で順次洗浄し、乾燥（Na2SO4）した後、減圧濃縮した。残渣（445mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム）で分離精製し、Ｎ−イソブチル−４−ＯＨ−３−デオキシモルヒナン骨格ＢＮＴＸ（５６）を白色無定形状態として178mg（70％）で得た。白色無定形をエーテルから再結晶を行い、N-イソブチル-4-OH-3-デオキシナルモルヒナン骨格BNTX（５６）を白色結晶として78mg（31％）で得た。
mp: 225-227℃
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.90 (6H, m), 1.60 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.20 (2H, m). 2.30 (1H, m), 2.50 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 2.90 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.10 (1H, m), 4.3 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50 (1H, m).
MS(FAB) m/z 418 (M+H)+.
元素分析（C27H31NO3）
計算値：C, 77.67; H, 7.48; N, 3.35. 
実測値：C, 77.51; H, 7.60; N, 3.50.【００６９】
５６塩酸塩
N-イソブチル-4-OH-3-デオキシナルモルヒナン骨格BNTX（５６）の酢酸エチル−メタノール溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩41mgを得た。
mp:205-210℃(dec.).
元素分析（C27H31NO3・HCl・3/4H2O）
計算値：C, 69.36; H, 7.22; N, 2.99. 
実測値：C, 69.28; H, 7.24; N, 3.12.【００７０】
実施例１５
５７の合成
【化２６】
2008001859.tif 000028
５７の合成
N-イソブチル-4-OH-3-デオキシナルモルヒナン（２１）75mg(0.23mmol）の酢酸溶液（1.6ｍL）に、塩酸フェニルヒドラジン49mg(0.341mmol）を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、クロロホルム（100ｍL）を加え溶解した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム（50ｍL）、水（50ｍL）で順次洗浄した後、乾燥（Na2SO4）した。残渣（312mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール100:8）で分離精製し、N-イソブチル4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格NTI（５７）を油状物として63mg(69％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.98 (6H, t), 1.70 (1H, m), 1.80 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.20 (2H, m), 4.35 (1H, d), 6.2 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 7.00 (2H, m), 7.10 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.50 (1H, broad).
MS(EI) m/z 402 (M)+.【００７１】
５７塩酸塩
N-イソブチル-4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格NTI（５７）63mg(0.156mmol）のクロロホルム−メタノール溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩53mgを得た。
mp:225-228℃(dec.).
元素分析（C26H30N2O2・HCl・1.2H2O）
計算値：C, 67.79; H, 7.30; N, 6.08. 
実測値：C, 67.57; H, 7.19; N, 6.48.【００７２】
実施例１６
５８の合成
【化２７】
2008001859.tif 000029
22の合成
3-OMe-14H-モルヒナン骨格（8） 100mg（0.308mmol）の5N塩酸水溶液（2.5mL）に、酸化白金50mgを加えた後、水素下室温で20時間攪拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過し、 10％炭酸水素ナトリウム水溶液（35mL）を加えた後（pH9）、クロロホルム（35, 20, 15mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（20mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（112mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール95:5→10:1）で分離精製し、N-イソブチル-3-OMe-14H-モルヒナン（22）を無色油状物として73mg（73％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ : 0.95 (6H, t), 1.40 (1H, d), 1.60 (1H, dd). 1.65-1.90 (3H, m),2.05 (1H, td), 2.25 (4H, m), 2.30 (2H, m), 2.40 (1H, d), 2.60 (1H, d), 2.95 (1H, d), 3.00 (1H, m), 3.05 (1H, d), 3.75 (3H, s), 6.70 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d).
MS(FAB) m/z 328 (M+H)+.
IR(NaCl) νmaxcm-1: 1713.【００７３】
23の合成
N-イソブチル-3-OMe-14H-モルヒナン（22）53mg(0.162mmol）の無水エタノール溶液（1.0mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド（60mg, 0.494mmol）、メタンスルホン酸（27μl, 0.411mmol）を順次加えた後、加熱還流下4.5時間反応させた。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加えた後、酢酸エチル（10, 8, 5mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（10mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（105mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール98:2→10:1）で分離精製し、N-イソブチル-3-OMe-14H-モルヒナン骨格キノリン体（23）を無色油状物として51mg（76％）で得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.95 (6H, m), 1.65 (1H, d), 1.80 (1H, broad). 2.00 (1H, broad), 2.20-2.40 (3H, broad), 2.50 (2H, broad), 2.70 (1H, dd), 2.75 (1H, broad), 2.90 (1H, dd), 3.05 (1H, d), 3.15 (1H, d), 3.60 (3H, s), 3.95 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.60 (2H, m), 8.00 (1H, d).
MS(FAB) m/z 413 (M+H)+.【００７４】
５８の合成
N-イソブチル-3-OMe-14H-モルヒナン骨格キノリン体（23）20mg(0.0485mmol）の無水ジクロロメタン溶液（1.0mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液0.299mL（0.299mmol）を加え、室温で暗所2時間攪拌した。反応溶液に0℃で25％アンモニア水（10mL）を加えた後、クロロホルム（10, 8, 5ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（10mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（20mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール98:2→10:1）で分離精製し、N-イソブチル-14H-モルヒナン骨格キノリン体（５８）を無色油状物として19mg（定量的）で得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ : 0.90 (6H, m), 1.53 (1H, d), 1.80 (2H, m). 2.21 (3H, m), 2.49 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.91 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 7.21 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d).
MS(EI) m/z 398 (M)+.【００７５】
N-イソブチル-14H-モルヒナン骨格キノリン体（５８）24mg(0.0592mmol）のクロロホルム溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩24mgを得た。
mp:241-243℃(dec.).
元素分析（C27H30N2O・2HCl・H2O）
計算値：C, 66.25; H, 7.00; N, 5.72. 
実測値：C, 66.25; H, 7.07; N, 6.07.【００７６】
実施例１７
５９の合成
【化２８】
2008001859.tif 000030
25の合成
14H-3-デオキシナルトレキソン-6-ケタール体（24）20mg（0.0566mmol）の2N塩酸溶液（0.25mL）に酸化白金10mgを加えた後、水素下室温で16時間攪拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過した後、減圧濃縮した。残渣に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（15mL）を加えた後（pH9）、クロロホルム（15, 8, 5mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（12mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（20mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール95:5）で分離精製し、14H-3-デオキシ-N-イソブチルナルトレキソン（25）を無色油状物として10mg(54％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.95 (6H, t), 1.20 (1H, m), 1.70 (1H, m). 1.73 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.01 (1H, d), 2.10 (1H, d), 2.15 (1H, d), 2.23 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.95 (1H, d), 3.15 (1H, m), 4.60 (1H, s), 6.67 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.03 (1H, dd).
MS(EI) m/z 311 (M)+.
IR(NaCl) νmaxcm-1: 1722.【００７７】
26の合成
14H-3-デオキシ-N-イソブチルナルトレキソン（25）100mg（0.321mmol）の酢酸溶液（3mL）に亜鉛末420mg（6.42mmol）を加え、加熱還流下24時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、減圧濃縮した。残渣に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）を加えた後（pH9）、クロロホルム（30, 20, 10mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、14H-N-イソブチル-4-OH-3-デオキシモルヒナン（26）を淡黄色無定形として100mg（定量的）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.97 (6H, t), 1.72 (1H, m), 1.77 (1H, m). 1.79 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.05 (1H, d), 2.26 (4H, m), 2.30 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.70 (1H, dd), 2.95 (2H, m), 4.42 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.72 (1H, d), 6.90 (1H, dd).
MS(FAB) m/z 314 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3296, 1701.【００７８】
５９の合成
14H-N-イソブチル-4-OH-3-デオキシモルヒナン（26）70mg（0.223mmol）の無水エタノール溶液（2mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド83mg（0.680mmol）、メタンスルホン酸40 μL（0.566mmol）を加えた後、加熱還流下3時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後（pH9）、酢酸エチル（15, 10, 5mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（10mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（127mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール95:5→10:1）で分離精製し、14H-N-イソブチル-4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格キノリン体（５９）を淡黄色固体として65mg（73％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.97 (6H, t), 1.82 (1H, m), 1.98 (1H, dd). 2.13 (1H, m), 2.33 (3H, m), 2.48 (1H, dd), 2.60 (1H, d), 2.82 (1H, dd), 2.92 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.13 (3H, m), 5.27 (1H, s), 6.45 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.64 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.61 (1H, d).
MS(FAB) m/z 399 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3284.【００７９】
５９の塩酸塩
14H-N-イソブチル-4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格キノリン体（５９）35mg（0.0866mmol）に塩酸飽和メタノール溶液を加え、減圧濃縮し塩酸塩31mgを得た。
mp:228-230℃.
元素分析(Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣl・Ｈ2Ｏ)
計算値：Ｃ, 66.25；Ｈ, 7.00；Ｎ, 5.72
実測値；Ｃ, 66.50；Ｈ, 7.08；Ｎ, 5.87【００８０】
実施例１８
６０の合成
【化２９】
2008001859.tif 000031
28の合成
14H-4-OH-3-デオキシ-N-H-モルヒナン（27）77mg（0.299mmol）の2N酢酸（12mL）溶液に酢酸ナトリウム129mg（1.49mmol）、37％ホルムアルデヒド液（0.1mL）および10％パラジウムカーボン30mgを順次加えた後、水素下室温で9時間攪拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過した後、アンモニア水（15mL）を加え（pH8）、クロロホルム（30, 20, 20mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（15mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）した後、減圧濃縮し、14H-4-OH-3-デオキシ-N-メチルモルヒナン（28）を58mg(75％）で褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.75 (1H, m), 1.90 (3H, m), 2.15 (1H, td), 2.30 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.75 (1H, d), 3.05 (1H, d), 3.10 (1H, m), 4.35 (1H, d), 4.70 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.95 (1H, dd).
MS(FAB) m/z 272 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3504, 1692(KBr).【００８１】
６０の合成
14H-4-OH-3-デオキシ-N-メチルモルヒナン（２８）52mg（0.193mol）の無水エタノール溶液（1.3mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド66mg（0.543mmol）、メタンスルホン酸26 μL（0.266mmol）を加えた後、加熱還流下4時間攪拌した。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）を加えた後（pH9）、クロロホルム（10, 10, 7mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（10mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（134mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、14H-4-OH-3-デオキシ-N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（６０）を淡黄色無定形として20mg（29％）で得た。
mp:232℃.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.20 (1H, m), 1.95 (1H, dd), 2.20 (1H, d), 2.35 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.65 (1H, dd), 2.90 (1H, d), 2.95 (1H, d), 3.05 (2H, m), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.45 (1H, s), 5.30 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.75 (2H, m), 6.80 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.60 (1H, d).
MS(FAB) m/z 357 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3407.【００８２】
６０の塩酸塩
14H-4-OH-3-デオキシ-N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（６０）20mg（0.0555mmol）のクロロホルム溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩16mgを得た。
mp:235℃(dec.).【００８３】
実施例１９
６１の合成
【化３０】
2008001859.tif 000032
30の合成
14H-3-デオキシナルトレキソン（29）150mg（0.485mmol）の酢酸溶液（1.5mL）に亜鉛末300mg（4.59mmol）を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、減圧濃縮した。残渣に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）を加えた後（pH9）、クロロホルム（10, 5, 5mL）で抽出した。有機層を水（10mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（218mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、14H-4-OH-3-デオキシモルヒナン（30）を無色無定形として142mg（95％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.13 (2H, m), 0.75 (2H, m), 0.89 (1H, m), 1.78 (1H, dd), 1.94 (4H, m). 2.09 (1H, m), 2.32 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1H, d), 3.30 (1H, m), 4.41 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.92 (1H, dd).
MS(FAB) m/z 312 (M+H)+.
IR(KBr) νmaxcm-1: 3274, 1701.【００８４】
６１の合成
14H-4-OH-3-デオキシモルヒナン（30）100mg（0.321mol）の無水エタノール溶液（1.5mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド119mg（0.979mmol）、メタンスルホン酸54 μL（0.815mmol）を加えた後、加熱還流下5時間攪拌した。反応溶液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加えた後（pH9）、酢酸エチル（10, 6, 4mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（5mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（265mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、14H-4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格キノリン体（６１）を無色油状物として67mg（53％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 0.22 (2H, m), 0.56 (2H, m), 0.99 (1H, m), 1.31 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.52 (3H, m), 2.88 (1H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.00 (2H, m), 3.05 (1H, d), 3.16 (1H, d), 3.50 (1H, broad), 5.25 (1H, d), 6.43 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.71 (2H, d), 6.81 (1H, dd), 7.05 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.63 (1H, d).
MS(FAB) m/z 397 (M+H)+.【００８５】
６１の塩酸塩
14H-4-OH-3-デオキシモルヒナン骨格キノリン体（６１）42mg（0.106mmol）のクロロホルム溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩27mgを得た。
mp:240℃(dec.).
元素分析(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ・２ＨＣl・５／３Ｈ2Ｏ)
計算値：Ｃ, 64.93；Ｈ, 6.73；Ｎ, 5.61
実測値；Ｃ, 64.69；Ｈ, 6.68；Ｎ, 5.58【００８６】
実施例２０
６２の合成
【化３１】
2008001859.tif 000033
32の合成
14H-3-OMe-N-メチルモルヒナン（31）67mg（0.234mmol）の無水エタノール溶液（2mL）にアルゴン気流下、2-アミノベンズアルデヒド87mg（0.715mmol）、メタンスルホン酸40 μL（0.595mmol）を加えた後、加熱還流下17時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（12mL）を加えた後（pH9）、クロロホルム（20, 10, 10mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（10mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣（152mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール10:1）で分離精製し、14H- 3-OMe- N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（32）を無色油状物として43mg（50％）で得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.70 (1H, d), 1.97 (3H, m), 2.24 (1H, dd). 2.48 (3H, s), 2.75 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 3.12 (3H, m), 3.65 (3H, s), 3.98 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.95 (1H, d).
MS(FAB) m/z 371 (M+H)+.【００８７】
６２の合成
14H- 3-OMe- N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（32）43mg（0.116mmol）の無水ジクロロメタン溶液（2.4mL）に、アルゴン気流下0℃で1M 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液0.716 mL（0.716mmol）を加え、室温で暗所0.5時間攪拌した。反応溶液に0℃で6％アンモニア水（4ｍL）を加え激しく攪拌した後、クロロホルム（20, 10, 10ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（15ｍL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、淡黄色結晶43mg（定量的）を得た。メタノールから再結晶を行い、14H-N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（６２）を淡黄色結晶として20mg(48％）で得た。
mp:174-177℃
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 1,28 (1H, m), 1.70 (1H, d), 2.00 (1H, td), 2.36 (1H, td), 2.52 (3H, s), 2.60 (1H, dd), 2.76 (1H, m), 2.92 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.90 (1H, d), 4.60 (1H, m), 6.52 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.92 (1H, d).
MS(FAB) m/z 357 (M+H)+.
IRνmaxcm-1: 3211.
元素分析(Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ・０．５Ｈ2Ｏ)
計算値：Ｃ, 78.87；Ｈ, 6.89；Ｎ, 7.67
実測値；Ｃ, 79.02；Ｈ, 6.77；Ｎ, 7.88【００８８】
６２の塩酸塩
14H-N-メチルモルヒナン骨格キノリン体（６２）42mg（0.118mmol）のクロロホルム溶液に塩酸飽和メタノール溶液を加え、塩酸塩15mgを得た。
mp:235-237℃(dec.)【００８９】
実施例２１
６３の合成
【化３２】
2008001859.tif 000034
出発物質として14H-4-OH-3-デオキシ-N-H-モルヒナン（27）を用いることを除いては、実施例１１と同様にして化合物６３を得た。【００９０】
実施例２２
６４の合成
【化３３】
2008001859.tif 000035
出発物質として14H-3-OMe-N-H-モルヒナン（35）を用いることを除いては、実施例２０と同様にして化合物６４を得た。【００９１】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分      化合物（Ｉ）                     10mg
乳糖                            700mg
コーンスターチ                  274mg
HPC-L                            16mg
1000mg
化合物（Ｉ）と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【００９２】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分      化合物（Ｉ）                      15mg
乳糖                              90mg
コーンスターチ                    42mg
HPC-L                              3mg
150mg
化合物（Ｉ）、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。【００９３】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分      化合物（Ｉ）                        10mg
乳糖                                90mg
微結晶セルロース                    30mg
CMC-Na                              15mg
ステアリン酸マグネシウム             5mg
150mg
化合物（Ｉ）、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。【００９４】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
化合物（Ｉ）                         3mg
非イオン界面活性剤                  15mg
注射用精製水                         1ml【００９５】
試験例１：オピオイド受容体結合試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
実験材料
μ受容体：ラット大脳膜画分
δ受容体：ラット大脳膜画分
κ受容体：モルモット大脳画分
方法：既報（J. Med. Chem. 1999, 42, 3527-3538）に準じてラット大脳およびモルモット大脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対するリガンドとして［3Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［3Ｈ］ＤＡＤＬＥ（δオピオイド受容体）、［3Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μ受容体のアッセイは、ラット大脳膜画分を用いた。δ受容体のアッセイは、ラット大脳膜画分を用いて100nM DAMGO、3mM MnCl2および100mM塩化コリンを添加した。κ受容体のアッセイは、モルモット大脳膜画分を用いて1μg/mlカプトプリルを添加した。非特異的結合は、μおよびδ受容体では20μMレバロルファン、またκ受容体では1μM U69,593を用いた。対照化合物として、次式
【化３４】
2008001859.tif 000036
で示される公知のδオピオイド受容体アゴニストＴＡＮ−６７（例えば、特開平4−275288号に記載）、さらに、μおよびδ受容体にはナルトリンドール、またκ受容体にはナロキソンを用いた。各受容体膜画分、リガンドおよび検体を所定の時間反応させ、B/F分離後、検体の結合阻害率（ＩＣ50値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ50値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
実験結果を表１に示す。
【表１】
2008001859.tif 000037
【００９６】
試験例２：オピオイドδ受容体機能試験
オピオイドδ受容体に対する本発明化合物のアゴニスト活性を［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合試験により調べた。
実験材料：オピオイドδ受容体発現細胞膜画分
方法：オピオイドδ受容体発現細胞膜画分はPerkinElmer社より購入した。受容体膜画分および検体を０．５ｍLの緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ＢＳＡ、３μＭ ＧＤＰ、０．１ｎＭ［35Ｓ］ＧＴＰγＳ、ｐＨ７．４）中、所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離を行った。定常活性は、３μＭ ＧＤＰ（アゴニスト非存在下）添加条件下にて、また非特異的結合は１０μＭ ＧＴＰγＳ添加条件下にて測定した。対照アゴニストとして、ＴＡＮ−６７および［Ｍｅｔ５］−エンケファリンを用いた。検体のアゴニスト活性は［Ｍｅｔ５］−エンケファリンの活性を１００％としたときの最大活性（Ｅｍａｘ値；％）並びにＥＣ50値で表した。実験結果を表２に示す。
【表２】
2008001859.tif 000038
【００９７】
表１および表２に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強いアゴニスト活性を有することがわかる。また、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して特異的な親和性を有する。特に化合物４７は、対照化合物（TAN-67）と比較して、３８倍もの高いアゴニスト活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明に係る化合物は、オピオイドδ受容体に対して強いアゴニスト活性を有し、鎮痛剤として有効な医薬となり得る。
【国際調査報告】
2008001859.tif 000046
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2008001859.tif 000048
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