(57)【要約】  本発明は、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)リルゾールに代表されるような筋萎縮性側索硬化症治療薬とを組み合わせてなる、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬に関する。(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせてなる医薬は、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護に有用で、病勢の進行に伴う呼吸機能の低下を抑制したり、生存率を改善することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)筋萎縮性側索硬化症治療薬とを組み合わせてなる、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬。
【請求項２】
筋力低下抑制用である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
呼吸機能低下抑制用である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
生存期間延長用である請求項２記載の医薬。
【請求項５】
経口投与用である請求項１記載の医薬。
【請求項６】
筋萎縮性側索硬化症治療薬が、リルゾールである請求項１記載の医薬。
【請求項７】
リルゾールの１回あたりの投与量が５０ｍｇである請求項６記載の医薬。
【請求項８】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として300ｍｇ乃至2400ｍｇである請求項１記載の医薬。
【請求項９】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として300ｍｇ、600ｍｇ、900ｍｇ、1200ｍｇ、1500ｍｇ、1800ｍｇ、2100ｍｇまたは2400ｍｇである請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として1200ｍｇである請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１日あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として1200ｍｇ乃至2400ｍｇで、リルゾールの１日あたりの投与量が５０ｍｇ乃至200ｍｇである請求項６記載の医薬。
【請求項１２】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１日あたりの投薬回数が１回乃至２回で、リルゾールの１日あたりの投薬回数が１回乃至４回である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護のために、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)リルゾールとを組み合わせて、１年間乃至５年間投与する医薬。
【請求項１４】
１２ヶ月間乃至１８ヶ月間投与する請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
筋萎縮性側索硬化症患者が、筋力低下発症から１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者である請求項１または１３記載の医薬。
【請求項１６】
１２ヶ月間乃至１８ヶ月間の投薬期間中、(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせてなる、筋力低下発症から１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および／または生存期間延長用医薬。
【請求項１７】
筋力低下発症から１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および／または生存期間延長のために、(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせて、１２ヶ月間乃至１８ヶ月間投与する医薬。
【請求項１８】
(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量と、(b)筋萎縮性側索硬化症治療薬の有効量とを組み合わせて筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護方法。
【請求項１９】
筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与する運動神経保護用医薬を製造するための、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)筋萎縮性側索硬化症治療薬との組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経を保護するために有用な方法と、それに用いる医薬に関する。【０００２】
より詳しくは、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経を保護し、該患者の骨格筋の筋力低下を抑制するために、さらには呼吸機能低下抑制や生存期間延長等の有用な効果を得るために、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、リルゾールに代表される筋萎縮性側索硬化症治療薬とを組み合わせて筋萎縮性側索硬化症患者に投与する方法と、それに用いる医薬等に関する。
【背景技術】
【０００３】
筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：以下、ＡＬＳと略記する場合がある。）は、上位および下位運動ニューロンの選択的な障害によっておこる、難治性で進行性の神経変性疾患である。ＡＬＳを発症した患者は、四肢・体幹の骨格筋の筋力低下により臥床状態となり、嚥下筋や呼吸筋の筋力低下により嚥下障害や呼吸不全をきたし、最終的には呼吸筋の麻痺等により死に至る。有病率は人口１０万人に対して２〜７人程度と低いものであるが、多くのＡＬＳ患者は２〜３年で死亡し、また、５年以内にはその殆どが死亡することから、その治療方法や病状の進行を抑える方法が切望されている疾患である。【０００４】
運動ニューロンが選択的に障害を受ける原因としては、軸索輸送の障害や、フリーラジカルによる酸化ストレス、グルタミン酸神経毒性等が考えられている（Cleaveland D.W. Neuron，24，515-520（1999）；秦野伸二，実験医学，19，2283-2288（2001）；丹羽淳一，最新医学，56，1622-1631（2001）；Rothstein J.D.，Current Opinion in Neurobiology，6，679-687（1996））。しかしながら、未だ発症機序の解明はなされておらず、また、治療薬についても、神経保護効果を有する薬物や神経栄養因子、グルタミン酸抑制作用を有する薬物やカスパーゼ抑制作用を有する薬物、さらには銅キレート作用を有する薬物等の治療効果についての検討が進められてはいるが、現状、ＡＬＳ患者用の医薬品として認可され、販売されているものは、グルタミン酸受容体アンタゴニストであるリルゾール（商品名：リルテック）のみである。【０００５】
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、細胞内Ｓ１００Ｂ（Ｓ１００βともいう）含量の減少作用を有することから、異常活性化アストロサイトの機能を改善し、脳卒中等の種々の脳神経疾患の治療または予防薬となり得る化合物であることが報告されている（例えば、ジャーナル・オブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・メタボリズム（Journal of cerebral blood flow & metabolism）、第２２巻、７２３〜７３４頁、２００２年（非特許文献１）参照）。【０００６】
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含むペンタン酸誘導体は、アストロサイトの機能改善作用を有することから脳卒中をはじめ、その他種々の疾患、例えば、アルツハイマー病やＡＬＳ等に有効であることが知られている。またその投与量は成人１人あたり１回に１ｍｇ乃至1000ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、１回に0.1ｍｇ乃至100ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与されると記載されている（例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書（特許文献１）参照）。【０００７】
さらにまた、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、神経再生促進作用を有し、リルゾール等のＡＬＳ治療薬と組み合わせて用いることもできることが知られている。またその投与量は成人１人あたり１回に１μｇから5000ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、１回に0.1ｎｇから500ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与されると記載されている（例えば、国際公開第２００５／０３２５３５号パンフレット（特許文献２）参照）。【０００８】
しかし、これらの公報には、ヒトのＡＬＳ患者で実際に有効性を示す投与方法や投与量、投薬期間等に関する具体的な記載は一切なされておらず、特に（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とリルゾールとを組み合わせて、筋力低下発症からの期間が比較的短いＡＬＳ患者に投与することで、呼吸機能低下の抑制や生存率の改善等、極めて有用な効果が得られることについての記述も全くない。【０００９】
【特許文献１】欧州特許第０６３２００８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０３２５３５号パンフレット
【非特許文献１】Ｔａｔｅｉｓｈｉ．Ｎ，外８名，ジャーナル・オブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・メタボリズム（Journal of cerebral blood flow & metabolism），第２２巻，７２３〜７３４頁，２００２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＡＬＳは、一度発症すれば完治することのない、進行性で難治性の致死的疾患であるにも関わらず、それを対象とする医薬品としては唯一リルゾールが認可されているのみである。しかしながら、リルゾールを用いた場合にも充分で望ましい有効性が得られるわけではないことは、1993年から1996年にかけて日本で行われた臨床試験の結果からも明らかである。また、本発明者らの検討によれば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸も単剤ではＡＬＳ患者に対して充分な効果をもたらすものではない。【００１１】
このような状況下、発症からわずか数年で死に至るＡＬＳ患者の苦痛を軽減するべく、ＡＬＳ患者の呼吸機能低下を抑制するような、あるいは生存率を改善するような、安全で臨床上充分な有効性を示す薬剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行なった結果、リルゾールの標準処方を受けているＡＬＳ患者（特に筋力低下発症から約１４ヶ月以内のＡＬＳ患者）に対し、１日あたり1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を組み合わせて投与することで、呼吸機能低下の抑制や生存率の改善等、臨床上充分な有効性を極めて安全に得ることができることを見出し、この知見に基づいてさらに詳細に研究を行うことにより、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)筋萎縮性側索硬化症治療薬とを組み合わせてなる、筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬；
［２］筋力低下抑制用である前記［１］記載の医薬；
［３］呼吸機能低下抑制用である前記［２］記載の医薬；
［４］生存期間延長用である前記［２］記載の医薬；
［５］経口投与用である前記［１］記載の医薬；
［６］筋萎縮性側索硬化症治療薬が、リルゾールである前記［１］記載の医薬；
［７］リルゾールの１回あたりの投与量が５０ｍｇである前記［６］記載の医薬；
［８］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として300ｍｇ乃至2400ｍｇである前記［１］記載の医薬；
［９］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として300ｍｇ、600ｍｇ、900ｍｇ、1200ｍｇ、1500ｍｇ、1800ｍｇ、2100ｍｇまたは2400ｍｇである前記［８］記載の医薬；
［１０］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として1200ｍｇである前記［９］記載の医薬；
［１１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１日あたりの投与量が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として1200ｍｇ乃至2400ｍｇで、リルゾールの１日あたりの投与量が５０ｍｇ乃至200ｍｇである前記［６］記載の医薬；
［１２］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１日あたりの投薬回数が１回乃至２回で、リルゾールの１日あたりの投薬回数が１回乃至４回である前記［１１］記載の医薬；
［１３］筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護のために、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)リルゾールとを組み合わせて、１年間乃至５年間投与する医薬；
［１４］１２ヶ月間乃至１８ヶ月間投与する前記［１３］記載の医薬；
［１５］筋萎縮性側索硬化症患者が、筋力低下発症から１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者である前記［１］または［１３］記載の医薬；
［１６］１２ヶ月間乃至１８ヶ月間の投薬期間中、(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせてなる、筋力低下発症から１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および／または生存期間延長用医薬；
［１７］筋力低下発症から１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および／または生存期間延長のために、(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせて、１２ヶ月間乃至１８ヶ月間投与する医薬；
［１８］(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量と、(b)筋萎縮性側索硬化症治療薬の有効量とを組み合わせて筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護方法；および
［１９］筋萎縮性側索硬化症患者に経口投与する運動神経保護用医薬を製造するための、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)筋萎縮性側索硬化症治療薬との組み合わせの使用等に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法によって、ＡＬＳ患者の運動神経保護効果、特に、呼吸機能低下抑制や生存率改善等の筋力低下抑制効果を得ることができる。また、その他のＡＬＳ症状も改善することができるので、例えば、後述の実施例に記載するようなＡＬＳ機能評価スケールにおいても症状の進展抑制効果、あるいは改善効果を示すことができる。本発明の方法を用いれば、これらの症状を改善することができ、レスピレータ装着までの期間を延長したり、あるいは生存期間を延長することもできる。また、ＱＯＬを改善することも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、式（Ｉ）
【化１】
2007046347.tif 000002
［式中、
【化２】
2007046347.tif 000003
はβ−配置であることを表す。］で示される化合物である。【００１６】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の適当な塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）等が好ましい。有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環式アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ピペリジン等）、アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等との塩が好ましい。塩基性天然アミノ酸との塩は、天然に存在し、精製することが可能な塩基性アミノ酸との塩であれば特に限定されないが、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等との塩が好ましい。【００１７】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第0632008号明細書、国際公開第99/58513号パンフレット、国際公開第00/48982号パンフレット、日本国特許第3032447号明細書、日本国特許第3084345号明細書、国際公開第2003/051852号パンフレット、国際公開第2003/097851号パンフレット、国際公開第2004/092113号パンフレット、国際公開第2004/110972号パンフレット、国際公開第2005/105722号パンフレット等に記載された方法、これらに準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。【００１８】
本発明で用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いるか、またはその塩を用いるかでも異なるし、また、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸であれば、重金属（例えば、鉛、ビスマス、銅、カドミウム、アンチモン、錫、水銀等）は約２０ｐｐｍ以下、光学異性体であるＳ体は約1.49質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約5000ｐｐｍ以下、水分は約0.2質量％以下であることが好ましい。本発明で用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸としては、特に、光学純度が約99％e.e.以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、とりわけ、光学純度が約99.3％e.e.以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好適である。【００１９】
本発明は、ＡＬＳ患者の運動神経を保護することを目的とするものである。より詳しくは、ＡＬＳ患者の運動神経を保護し、筋力低下を抑制し、呼吸機能低下抑制および／または生存期間延長することを目的に、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩（好ましくは（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸）の有効量を、好ましくは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として１回あたり約５０ｍｇ乃至約3000ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、約100ｍｇ、約150ｍｇ、約300ｍｇ、約600ｍｇ、約900ｍｇ、約1200ｍｇ、約1500ｍｇ、約1800ｍｇ、約2100ｍｇ、約2400ｍｇ、約2700ｍｇまたは約3000ｍｇ）を、より好ましくは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として１回あたり約300ｍｇ乃至約2400ｍｇ（例えば、約300ｍｇ、約600ｍｇ、約900ｍｇ、約1200ｍｇ、約1500ｍｇ、約1800ｍｇ、約2100ｍｇまたは約2400ｍｇ）を、特に好ましくは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として１回あたり約1200ｍｇを、リルゾールに代表されるようなＡＬＳ治療薬と組み合わせて、ＡＬＳ患者に対して投与する方法（以下、本発明の方法と略記する場合がある。）、ならびにその方法に用いる医薬を開示するものである。【００２０】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、リルゾールに代表されるようなＡＬＳ治療薬と組み合わせて用いられる。その組み合わせの方法は、どのようなものであってもよく、例えば、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを同一医薬組成物中に含むもの（いわゆる配合剤）であってもよいし、また(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬を別々の医薬組成物に含むものであってもよい。(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬を別々の医薬組成物に含む場合は、同時に投与してもよいし、また時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合は、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を先に投与して(b)ＡＬＳ治療薬を後に投与してもよいし、(b)ＡＬＳ治療薬を先に投与して(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を後に投与しても構わない。投与経路や１日あたりの投与回数は同じでも異なっていてもよい。また、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬の重量比も特に限定されない。なお、本発明においては、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩とＡＬＳ治療薬が組み合わされて用いられていればよく、所望によってさらにその他の薬物（例えば、アミノ酸（例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、スレオニン等）、デキストロメトルファン、ガバペンチン、ラモトリジン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＣ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２等）、ビタミンＥ、ＩＧＦ−１［insulin-like growth factor-1］、ＣＮＴＦ［ciliary neurotrophic factor］、ＧＨ［growth hormone］、ＴＲＨ［thyrotropin releasing hormone］、ＢＤＮＦ［Brain-derived neurotrophic factor］、ガングリオシド、シクロスポリン、セレジリン、フィゾスチグミン、ジアミノピリジン、改良ヘビ毒［modified snake venom］、インターフェロンβ、アトロピン、トリヘキシフェニジル、スコポラミン、ボツリヌストキシンＡ、アミトリプチリン、フルボキサミン、オピオイド類（例えば、モルヒネ、塩酸ブプレノルフィン等）、クロルプロマジン、ジアゼパム、ミダゾラム等）をも組み合わせて使用することもできる。【００２１】
本発明において、ＡＬＳ治療薬としては、例えば、ＡＬＳを対象に上市され、あるいは開発されている薬物や、そのメカニズムとしてＡＬＳが対象となりうる薬物であれば特に限定なく用いることができる。このような薬物としては、例えば、リルゾール（riluzole）、エダラボン（edaravone）、アリモクロモル（arimoclomol）、塩酸キサリプローデン（xaliproden hydrochloride）、TCH-346、スーパーオキシドジスムターゼ（superoxide dismutase）、ペントキシフィリン（pentoxifylline）、T-588、酢酸グラチラマー（glatiramer acetate）、PYM-50018、EHT-0202、FP-0011等が挙げられる。好ましくは、例えば、リルゾール、エダラボン、アリモクロモル、塩酸キサリプローデン、TCH-346、スーパーオキシドジスムターゼ、ペントキシフィリン、T-588、酢酸グラチラマー等であり、より好ましくは、例えば、リルゾール、エダラボン、塩酸キサリプローデン等であり、特に好ましくは、例えば、リルゾール、エダラボン等である。とりわけ、リルゾールは、前記したように既にＡＬＳを対象として認可され、世界各国で使用されている薬物であるため、本発明におけるＡＬＳ治療薬として最も好適である。【００２２】
本発明の方法においては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、例えば、リルゾールに代表されるようなＡＬＳ治療薬との組み合わせである、「(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを組み合わせてなる、ＡＬＳ患者の運動神経保護用医薬」（以下、本発明の医薬と略記する場合がある。）として用いられる。【００２３】
本発明において、その投与経路は、有効量の薬物を生体内に投与できる方法であればどのようなものであってもよいが、例えば、経口投与や静脈内投与のような全身投与が好ましい。前記したように、本発明の医薬は、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを同一医薬組成物中に含むもの（いわゆる配合剤）であってもよいし、また(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬を別々の医薬組成物に含むものであってもよい。(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを同一医薬組成物中に含む場合は、それを経口投与または静脈内投与することで全身投与することができる。また、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬を別々の医薬組成物に含む場合は、(1) (a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物の経口投与と、(b)ＡＬＳ治療薬の経口投与の組み合わせ；(2) (a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物の経口投与と、(b)ＡＬＳ治療薬の静脈内投与の組み合わせ；(3) (a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物の静脈内投与と、(b)ＡＬＳ治療薬の経口投与の組み合わせ；または、(4) (a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物の静脈内投与と、(b)ＡＬＳ治療薬の静脈内投与の組み合わせ；という四通りの組み合わせの方法のいずれを用いても本発明の医薬を全身投与することができる。本発明においては、これらの投与方法のうち、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含む医薬組成物と、(b)ＡＬＳ治療薬を含む医薬組成物を、ともに経口投与するもの（経口投与用の本発明の医薬）が好ましい。【００２４】
本発明の医薬において、ＡＬＳ治療薬としてリルゾールを用いた場合、その投与量や投与タイミングとしては、例えば、１回あたり約１０ｍｇ乃至約200ｍｇのリルゾールを１日あたり１回乃至４回投与することが好ましく、１回あたり約５０ｍｇのリルゾールを１日あたり１回乃至４回（すなわち、リルゾールの一日あたりの投与量として、約５０ｍｇ乃至約200ｍｇ）投与することがより好ましい。特に、リルゾールを単剤でＡＬＳ治療薬として用いる場合の用法用量、すなわち、１回あたり５０ｍｇを１日２回、リルゾールとして１日量100ｍｇを朝および夕食前に服用することが好適である。【００２５】
本発明の医薬において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投与量は、生体で（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が顕著な毒性を示すことなく有効性を示す用量であればいかなる用量であってもよいが、好ましくは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として、１回あたり約５０ｍｇ乃至約3000ｍｇ、より好ましくは、１回あたり約300ｍｇ乃至約2400ｍｇ、特に好ましくは、１回あたり約300ｍｇ、約600ｍｇ、約900ｍｇ、約1200ｍｇ、約1500ｍｇ、約1800ｍｇ、約2100ｍｇまたは約2400ｍｇ、とりわけ、１回あたり約1200ｍｇが好ましい。【００２６】
本発明の医薬において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投与タイミングは、前記（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投与量と、それを投与された生体における薬物動態から適宜適切なもの（例えば、１日あたり１回乃至４回程度）を選択すればよい。例えば、１回あたり約1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を経口投与するのであれば、その投与タイミングは１日あたり１回乃至２回（すなわち、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の１日あたりの投与量として、約1200ｍｇ乃至約2400ｍｇ）が好ましく、１日あたり１回がより好ましい。特に好ましくは、その１日１回の投与を朝に投与することである。【００２７】
本発明の方法ならびに本発明の医薬は、前記したように、例えば、ＡＬＳ患者の運動神経保護の目的のために使用することができる。具体的には、例えば、ＡＬＳ患者の筋力低下抑制、呼吸機能低下抑制、生存期間延長等の目的のために使用することができる。ここで、「筋力低下」とは、ＡＬＳという疾患の主たる症状である骨格筋の筋力低下を意味し、また、「呼吸機能低下」とは、呼吸に関与する骨格筋（呼吸筋）の筋力低下によっておこる呼吸機能の低下（呼吸麻痺を含む）を意味する。「運動神経保護」とは、ＡＬＳという疾患によってもたらされる運動神経の障害から運動神経を保護することを意味する。本発明の方法ならびに本発明の医薬は、運動神経を保護することによって、骨格筋の筋力低下を抑制することができる。【００２８】
本発明の方法において、本発明の医薬の投薬期間は、ＡＬＳ患者において運動神経保護効果（例えば、筋力低下抑制効果、呼吸機能低下抑制効果、または生存期間延長効果等の、臨床的に治療効果あるいは症状進展抑制効果と認識できる効果）がみられる期間であればいかなる期間であっても構わない。なお、本発明において、「治療」とは病態を治癒の方向へ導くことを意味し、「症状進展抑制」とは症状の進展・悪化を抑制し病態の進行をとどめることを意味するものとする。具体的な投薬期間としては、例えば、短い期間であれば、数ヶ月（例えば、２、３ヶ月乃至６ヶ月程度）や、１年以内（例えば、１ヶ月乃至１２ヶ月程度）であってもよいが、好ましい運動神経保護効果を得るためには、１年を超えて投薬することが好ましい。より好ましい投薬期間は、約１年間乃至約７年間（約１２ヶ月間乃至約８４ヶ月間）であり、特に好ましくは、約１年間乃至約５年間（約１２ヶ月間乃至約６０ヶ月間）であり、とりわけ、約１年間乃至約３年間（約１２ヶ月間乃至約３６ヶ月間）が好ましい。特に、短くとも約１年間乃至約１年半（約１２ヶ月間乃至約１８ヶ月間）程度、より好ましくは、約１年間（約１２ヶ月間）程度投薬すれば、後記の実施例に示すように、呼吸機能低下の抑制や生存率の改善等、極めて有用な運動神経保護効果を得ることができる。なお、ここに記載した投薬期間はあくまで、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを組み合わせて用いている期間であるため、何れかの薬物を単剤で使用する期間が、ここで記載する投薬期間の前後にあっても構わない。【００２９】
本発明の医薬を投与することで、ＡＬＳ患者の運動神経保護効果が得られているか否かは、公知の方法で判断することができる。例えば、後記の実施例に示すように、呼吸機能（respiratory function）、機能状態（functional status）、筋強度（muscle strength）、重症呼吸不全指標（index of serious respiratory failure）、生存率（survival）等を評価することで判断することができる。またこの他にも、ＡＬＳの症状の程度を判断できる方法であればどのような方法であっても用いることができる。例えば、独立歩行の可否、上肢機能廃絶の有無、気管切開の有無、レスピレータ装着の有無、レスピレータ装着のための挿管または気管切開までの期間（期間の起算日は任意に設定することができる。例えば、本発明の医薬の投与開始日でもよいし、例えば、筋力低下等のＡＬＳの症状が認められた時点等でもよい。）、経管栄養の有無、徒手筋力検査（ＭＭＴ）、日本版四肢型Norrisスケール（２１項目）、球型Norrisスケール（１３項目）、握力、背筋力、ピンチ力、努力性肺活量（ＦＶＣ）、１秒量（努力呼気：ＦＥＶ１）、理学的検査、ＱＯＬ（例えば、ＥＱ−５Ｄ評価法に基づくＱＯＬ等）、死亡までの期間（生存期間）（期間の起算日は任意に設定することができる。例えば、本発明の医薬の投与開始日でもよいし、例えば、筋力低下等のＡＬＳの症状が認められた時点等でもよい。）等によっても判断することができる。さらにこの他にも、脳脊髄液中や血清中のＳ１００Ｂを測定することで、本発明の方法によって得られる運動神経保護効果の指標の一つとすることができる。Ｓ１００Ｂの測定方法は公知の方法に従って行うことができる。これらの方法を用いて運動神経保護効果を判断する時期は、本発明の医薬の投薬期間が終了した後であってもよいし、投薬期間中であっても構わない。いずれの場合においても、これらの判断基準の何れかで有効性が得られていれば、本発明の医薬の投与を再開もしくは継続することでより好ましい効果を得ることができる。【００３０】
本発明の医薬を投与することで得られる呼吸機能低下抑制効果とは、ＡＬＳの病状進展に伴う呼吸機能の低下速度を遅くするか、低下しないように維持するか、あるいは呼吸機能を改善する効果をいう。呼吸機能の低下が抑制されているかは患者の自覚症状に判断を委ねてもよいし、あるいは公知の呼吸機能評価項目（例えば、肺活量、１秒量等）を指標に判断してもよい。好ましくは後記の実施例に示すように肺活量を指標に判断すればよい。本発明においては、肺活量は患者の体重から算出した「予測値」を基準（１００％）とし、その何％に相当するかを「予測値に対する％」として表記する場合がある。【００３１】
ＡＬＳ患者（特に後述のように筋力低下発症から約１４ヶ月以内の患者、とりわけ本発明の医薬の投与開始時において肺活量が予測値に対して約７０％以上の、筋力低下発症から約１４ヶ月以内の患者）に対し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は投与せずリルゾールに代表されるようなＡＬＳ治療薬を投与する場合には、投与開始から１２ヶ月後の肺活量は予測値の５０％以下となる場合が多いが、本発明の医薬を投与することで投与開始から１２ヶ月後の肺活量を、予測値の約５０％以上、好ましくは約５５％以上、さらに好ましくは約６０％以上、特に好ましくは約６５％以上とすることができる。
また、肺活量の低下の程度でいえば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は投与せずリルゾールに代表されるようなＡＬＳ治療薬を投与する場合には、投与開始から１２ヶ月の間における肺活量の低下量が予測値の５０％の量以上となることが多いが、本発明の医薬を投与することで、その低下量を予測値の約５０％の量以内、好ましくは約４５％の量以内、より好ましくは約４０％の量以内、特に好ましくは約３５％の量以内にとどめることができる。なお、ここで「肺活量の低下量を予測値の３５％の量にとどめる」とは、投与前の肺活量が予測値の９０％であった場合に、投与開始から１２ヶ月後の肺活量が予測値の５５％（＝９０−３５）であることを意味する。【００３２】
本発明の医薬を投与することで得られる生存期間延長効果とは、ＡＬＳの病状進展に伴う死亡時期を、より遅らせることを意味する。生存期間延長効果は、後記の実施例にも示すように、一定期間中の死亡数から、死亡率や生存率として算出することもできる。本発明の医薬を用いれば、それを用いない場合（すなわち、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は投与せずリルゾールに代表されるようなＡＬＳ治療薬を投与する場合）に比較して、約４０％乃至約６０％の患者で生存期間延長効果を得ることができる。【００３３】
本発明の方法は、ＡＬＳ患者に対して適用されるものである。本発明の方法のなかでも特に、(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせてなる医薬を用いる方法においては、ＡＬＳ患者のなかでも特に、筋力低下発症からの期間が短い患者（すなわち、早期のＡＬＳ患者）、例えば、筋力低下発症から約１２乃至約１５ヶ月以内の患者、とりわけ筋力低下発症から約１４ヶ月以内の患者が好ましい。さらに、筋力低下発症から約１４ヶ月以内の患者のなかでも特に、後記の実施例に示す試験対象患者基準（inclusion criteria）を満たし、かつ除外基準（exclusion criteria）に該当しない、筋力低下発症から約１４ヶ月以内の患者が好ましい。なお、本明細書中において、「筋力低下発症」とは、筋力低下が患者自身の自覚症状として表れること、またはその時点を意味するものとする。【００３４】
本発明の方法においては、患者群に加えてさらに好ましい投薬期間を組み合わせ、「約１２ヶ月間乃至約１８ヶ月間の投薬期間中、(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせてなる、筋力低下発症から約１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および／または生存期間延長用医薬」、あるいは「筋力低下発症から約１４ヶ月以内の筋萎縮性側索硬化症患者の呼吸機能低下抑制および／または生存期間延長のために、(a)１日１回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約1200ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、(b)１日２回の投薬回数で１回あたりの経口投与量が約５０ｍｇのリルゾールとを組み合わせて、約１２ヶ月間乃至約１８ヶ月間投与する医薬」を用いる方法が好ましい。【００３５】
［毒性］
後記の実施例にも示すように、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の毒性は非常に低いものであり、十分安全であると判断できる。【００３６】
［医薬品への適用］
本発明の、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを組み合わせてなる、ＡＬＳ患者の運動神経保護用医薬は、ＡＬＳ患者に用いることが可能である。特に、本発明の用法・用量で、ＡＬＳ患者、好ましくは早期のＡＬＳ患者、特に好ましくは筋力低下発症から１４ヶ月以内のＡＬＳ患者に、経口的に投与することによって、ＡＬＳ患者における好ましい運動神経保護効果を得ることができる。本発明の用法・用量は、ＡＬＳ患者、特に筋力低下発症からの期間が短い患者の諸症状を改善することができ、例えば、呼吸機能の改善や生存率の改善等の効果を得るために好適である。【００３７】
本発明の医薬を患者に投与する際には、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬を別々の医薬組成物に含むものを用いるか、または(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを同一医薬組成物中に含むものが用いられる。前記したように、本発明の方法においては、有効量の薬物が生体内に投与できるものであればいかなる組成物を用いても構わないが、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬を別々の医薬組成物に含むものを用いることが好ましい。特にＡＬＳ治療薬としてリルゾールを用いる場合は、ＡＬＳ治療薬を含む医薬組成物として、公知の錠剤（例えば、リルゾール５０ｍｇ含有錠（例えば、リルテック錠（登録商標）等）等）を用いることが望ましい。【００３８】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物としては、経口投与に適した剤形、例えば、経口投与のための内服用固形剤や内服用液剤等が好ましく用いられる。【００３９】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、薬物はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【００４０】
経口投与のためのソフトカプセル剤（以下、「本発明で用いられるカプセル剤」と略記することがある。）は、公知のソフトカプセル剤の製造方法に準じて製造することができる。具体的には、薬物と皮膜用溶液とを、例えば、打ち抜き法（例えば、ロータリーダイ法等）もしくは滴下法（例えば、シームレスカプセル法等）等の公知のカプセル充填法に付し、さらに得られたカプセルを乾燥することによって製造することができる。本発明で用いられるカプセル剤は、シームレスソフトカプセル剤であってもよく、また、継ぎ目のあるソフトカプセル剤であってもよい。シームレスカプセル剤の製造方法は、公知の文献、例えば、バイオサイエンスとインダストリー，58 (7)，31-34（2000）に詳細に記載されている。この基本的なシームレスカプセル剤の製造方法は既に工業的に使用されている方法であるため、大量生産は容易である。【００４１】
本発明で用いられるカプセル剤は、一般的なソフトカプセル剤と同様に、内容液とカプセル皮膜によって構成される。カプセル皮膜は、カプセル基剤と呼ばれるカプセル皮膜の主体となる物質（例えば、蛋白質（例えば、ゼラチン、コラーゲン等）、多糖類（例えば、デンプン、アミロース、ポリガラクツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等）、生分解性プラスチック（例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等）、硬化油脂（例えば、バター、マーガリン、ショートニング、カカオバター等の中鎖脂肪酸のトリグリセリドやジグリセリド等）等）と、可塑剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の糖、糖アルコール、多価アルコール等）とを必須成分とし、所望によって、香料（例えば、ハッカ油、桂皮油、ストロベリーその他の果実エッセンスやフレーバー等）、防腐剤（例えば、パラヒドロキシ安息酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等）、色素（例えば、黄色４号、黄色５号、赤色３号、青色１号、銅クロロフィン等）、不透明化剤（例えば、二酸化チタン、ベンガラ等）、溶解度調節剤（例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、アルギン酸アルカリ塩、ポリアクリル酸アルカリ金属塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼイン、コラーゲン、寒天末、ポリビニールアルコール、ペクチン等）等を含んでいてもよい。【００４２】
本発明で用いられるカプセル剤において、カプセル皮膜は、ゼラチンを基剤とするものが好ましい。特に、ゼラチンを基剤とし、可塑剤としてグリセリンを含むものが好ましい。また可塑剤として、さらにソルビトールを含んでいてもよい。【００４３】
カプセル皮膜は、皮膜用溶液を用いて製造することができる。皮膜用溶液は、前記した皮膜用の成分を含有し、かつ溶融状態または溶液状態で薄い皮膜に形成することができ、さらに皮膜の形成後に冷却および／または乾燥することによって固化するものであれば特に制限なく用いることができる。【００４４】
添加剤としては、一般的に経口投与用製剤に用いられる添加剤であれば特に限定されないが、例えば、ソフトカプセル製剤や経口液剤に用いられる添加剤等が好ましく、例えば、防腐剤、保存剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、粘稠剤、安定化剤、溶解補助剤等が用いられる。これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせ、添加することができる。防腐剤、保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、パラベン類（例えば、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等が挙げられる。界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、水（例えば、注射用蒸留水等）等が挙げられる。ｐＨ調節剤、緩衝剤としては、例えば、無機の酸またはアルカリ等の塩基、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等、さらに有機酸、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸あるいはコハク酸またはその塩類等を挙げることができる。ｐＨの調製は、一般に経口液剤の技術分野で汎用されているｐＨを調整する方法またはこれに準ずる方法に従って行なえばよい。懸濁剤、粘稠剤としては、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、ビーガム、キサンタンガム、ゼラチン、メトロースおよびその可食性塩、カルメロースおよびその可食性塩等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸の可食性塩、塩化ナトリウム、ピロ亜硫酸の可食性塩等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、シクロデキストリンやアルギニン等が挙げられる。これらの添加剤は、一般的に経口投与製剤に通常用いられる割合で配合される。また、上記以外にも、公知の文献、例えば、薬事日報社2000年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を用いてもよい。【００４５】
経口投与のための内服用液剤は、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、薬物を、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化して調製する。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。【００４６】
本発明の医薬組成物を投与するための剤形は、経口投与できる剤形であれば特に限定されないが、前記疾患に対する好ましい効果を得るために、前記したカプセル剤を用いることが好ましい。
【実施例】
【００４７】
以下に、本発明の用法・用量で（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩をＡＬＳ患者に投与した際の臨床効果を、実施例および製剤例を挙げて詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００４８】
実施例１：
臨床試験として、ＡＬＳの患者を対象に、以下の条件で二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。【００４９】
［対象］
以下の試験対象患者基準を満たし除外基準に該当しない、ＡＬＳ患者５２３名。
＜試験対象患者基準（inclusion criteria）＞
(1) 年齢１８歳以上７５歳以下の男女であること；
(2) 臨床的に確実なＡＬＳ（clinically definite ALS）、臨床的にＡＬＳの可能性大（clinically probable ALS）、または臨床的にＡＬＳの可能性あり（clinically possible ALS）の診断（1998年Airlie House会議で改変された世界神経学会のEL Escorialの診断基準による）を受けていること；
(3) 筋力低下発症から３６ヶ月以内であること；
(4) 肺活量（slow vital capacity : SVC）が予測値の７０％以上であること；
(5) 肺活量が信頼性および再現性よく測定可能であること；
(6) 試験前に３ヶ月間、標準用量のリルゾールを服用しており、肝機能テスト（liver function test : LFT）の値が、正常範囲上限の２倍以内であること；
(7) 経鼻胃管栄養法または経皮内視鏡的胃瘻造設栄養法の必要がなく、嚥下能を有していること；
(8) 臨床検査値が基準範囲内であるか、または臨床的に許容できる範囲内であること；
(9) バイタルサイン（例：血圧、心拍数等）や１２誘導心電図を含む理学的検査値が基準範囲内であるか、または臨床的に許容できる範囲内であること；
(10) 投与計画や訪問スケジュールに従うことができること；
(11) 患者自身またはそのパートナーが、試験期間中を通じ試験後訪問の２週間後まで適切な避妊法（患者自身またはそのパートナーの適切な避妊法とは、コンドーム、殺精子剤ゲルの付いたペッサリー、コイル（子宮内避妊器具）、断種手術、精管切除術および禁欲を含む。）を行うことに同意していること；
(12) 書面でのインフォームドコンセントに応じることができること。【００５０】
＜除外基準（exclusion criteria）＞
(1) 気管切開術を受けたり、または非侵襲性換気装置を用いている；
(2) 神経保護作用を示す可能性のある処方薬（例えば、ミノサイクリン［minocycline］、カルバペネム類［carbapenems］（例えば、イミペネム［imipenem］、メロペネム［meropenem］等）等）やその他の薬物（例えば、チトクロームP450 2C9経路で代謝される薬物（例えば、フェニトイン［phenytoin］、ワルファリン［warfarin］、ロサルタン［losartan］、トルセミド［torsemide］、チエニリン酸［tienilic acid］、ドロナビノール［dronabinol］、グリベンクラミド［glibenclamide］、グリメピリド［glimepiride］、グリピジド［glipizide］、トルブタミド［tolbutamide］、イソトレチノイン［isotretinoin］、カルバマゼピン［carbamazepine］、スルファメトキサゾール［sulphamethoxazole］、ベラパミル［verapamil］等）等）を用いる必要がある；
(3) 呼吸器の疾患または障害（例えば、中程度〜重度の喘息、慢性閉塞性肺疾患等）があるか、臨床的に関連した病歴（これらは被験者に不適切なリスクを与え、試験結果を混乱させるおそれがある。）がある；
(4) 心血管、胃腸、腎、肝、内分泌／代謝、神経、リンパ、造血系、免疫、筋骨格、結合組織、生殖器／泌尿器、精神の疾患または障害があるか、臨床的に関連した病歴（これらは被験者に不適切なリスクを与え、試験結果を混乱させるおそれがある。）がある；
(5) 妊娠、授乳中の女性被験者および妊娠を希望する女性被験者；
(6) 試験期間の間に子供をつくる意思のある男性；
(7) 薬物またはアルコールの乱用歴がある（少なくとも２年前に回復したアルコール中毒の被験者は試験に登録可能）；
(8) この試験のエントリー前３ヶ月以内に他の治験薬を使用し、および／または臨床試験に参加した被験者；
(9) 以前に（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を経口的に投与されたことがある被験者。【００５１】
［症例数］
(1) 実薬群（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸群）：２６３名；
(2) 偽薬群（プラセボ群）：２６０名。【００５２】
［用法・用量］
実薬群、偽薬群ともに１日１回経口投与（毎朝ほぼ同じ時間に）。
(1) 実薬群：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  1200ｍｇ（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸300ｍｇ含有ソフトカプセルを４個）；
(2) 偽薬群：プラセボ（プラセボカプセル（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸300ｍｇ含有ソフトカプセルと外観上識別不能なソフトカプセル）を４個）。【００５３】
［投与期間］
実薬群、偽薬群ともに１２ヶ月。【００５４】
［併用治療］
実薬群、偽薬群いずれの被験者にも、リルゾールを標準処方（リルゾール５０ｍｇ含有錠：１回１錠、１日２回（朝および夕食前）、１日量100ｍｇの経口投与）に従って投与した。【００５５】
［有効性評価項目］
(1) 呼吸機能（respiratory function）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の肺活量（SVC）を測定した。ＳＶＣは坐位で三回測定（各測定の間は充分な間隔をあける）し、その最高値を採用した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００５６】
(2) 機能状態（functional status）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の機能状態を下記表１〜表１３に示す改訂ＡＬＳ機能評価スケール（revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale : ALSFRS-R）を用いて、評価した。【００５７】
【表１】
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【００５８】
【表２】
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【００５９】
【表３】
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【００６０】
【表４】
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【００６１】
【表５】
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【００６２】
【表６】
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【００６３】
【表７】
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【００６４】
【表８】
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【００６５】
【表９】
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【００６６】
【表１０】
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【００６７】
【表１１】
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【００６８】
【表１２】
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【００６９】
【表１３】
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評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００７０】
(3) 筋強度（muscle strength）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の筋強度を下記表１４に示すＭＲＣスケール（medical research council scale）を用いて評価した。肩外転、肘屈曲、手関節伸展、股関節屈曲、膝伸展、足関節背屈は左右両方について測定した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００７１】
【表１４】
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【００７２】
(4) 重症呼吸不全指標（index of serious respiratory failure）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の重症呼吸不全指標（朝の頭痛の有無、起座呼吸の有無、安静時または軽い運動後の呼吸困難の有無、日中の過度の眠気の有無、ＳＶＣが予測値の８０％以下であるか否か、呼吸不全の他の徴候の有無、非侵襲性換気装置の用意の必要性の有無）ならびに血中ガスレベルを評価した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００７３】
(5) 生存率（survival）
評価方法：全ての被験者について死亡の有無（死亡の場合はその時間も）を記録した。
評価時期：試験期間中は常に継続。【００７４】
［安全性評価項目］
(1) バイタルサイン（vital signs）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の血圧および脈拍を記録した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００７５】
(2) １２誘導心電図（12-lead ECG）
評価方法：以下の評価時期に、１２誘導心電図を行い、洞律動（sinus rhythm）、ＲＲ間隔（RR interval）、ＰＲ間隔（PR interval）、ＱＲＳ持続（QRS duration）、ＱＴ／ＱＴｃ等を評価した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００７６】
(3) 体重（weight）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の体重を測定した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００７７】
(4) 臨床検査（clinical laboratory tests）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の臨床検査（血液一般検査、血液生化学検査、尿化学検査）を実施した。
(a) 血液一般検査
赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）、ヘマトクリット（Ｈｔ）、白血球数、異型白血球数、血小板数、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）。
(b) 血液生化学検査
尿素、クレアチニン、尿酸、総ビリルビン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、塩化物、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）、アルブミン、総蛋白、コレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、グルコース、α１−グロブリン、アルブミン／グロブリン比。
テストステロン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、インヒビンＢ（男性被験者、６、１２ヶ月時点のみ）。
(c) 尿化学検査
ｐＨ、尿蛋白、尿糖、ケトン体、ビリルビン、潜血、亜硝酸塩、尿中白血球、ウロビリノーゲン、比重。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０および１２ヶ月後。【００７８】
(5) 有害事象（clinical adverse events）
評価方法：全ての被験者について有害事象の発現率とその内容（症状、因果関係等）をモニターした。
評価時期：試験期間中は常に継続。【００７９】
［解析］
上記の有効性評価項目と安全性評価項目の結果から、ＡＬＳ患者に対する、経口投与下での（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の効果を評価した。【００８０】
［成績］
成績を以下に示す。
＜有効性評価項目＞
筋力低下発症から約１４ヶ月以内の患者（実薬群５５名、偽薬群５４名（実薬群、偽薬群ともにリルゾールの標準処方有り））に（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を経口投与することにより、呼吸機能低下の抑制と、生存率の改善がみられた。以下にそれぞれの結果を詳細に示す。
(a) 呼吸機能低下抑制
投与前に比べ、投与開始から１２ヶ月後の肺活量（予測値に対する％）は、偽薬群では51.10％低下したが、実薬群（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸投与群）では38.27％の低下にとどまっており、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の肺活量低下抑制作用が観察された。
また、肺活量が予測値の５０％以下になるまでの期間を求めた結果、偽薬群では１２ヶ月で約５０％の患者の肺活量が予測値の５０％以下になるのに対し、実薬群では、１２ヶ月後でも約３５％の患者の肺活量が予測値の５０％以下になるにとどまっており、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の肺活量低下速度遅延作用が観察された。
(b) 生存率改善
投薬期間中の死亡数は、偽薬群で５４例中１７例、実薬群で５５例中９例であった。従って、生存率は、偽薬群が６９％であるのに対し、実薬群では８４％であった。【００８１】
＜安全性評価項目＞
有害事象の発現率は、実薬群で８９％であり、偽薬群で９３％であった。重篤な有害事象の発現率は、実薬群で４９％であり、偽薬群で５２％であった。【００８２】
実施例２：
臨床試験として、ＡＬＳの患者を対象に、以下の条件で二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。【００８３】
［対象］
以下の試験対象患者基準を満たし除外基準に該当しない、ＡＬＳ患者約４００名。
＜試験対象患者基準（inclusion criteria）＞
(1) 年齢１８歳以上７５歳以下の男女であること；
(2) 臨床的に確実なＡＬＳ（clinically definite ALS）、臨床的にＡＬＳの可能性大（clinically probable ALS）、または臨床的にＡＬＳの可能性あり（clinically possible ALS）の診断（1998年Airlie House会議で改変された世界神経学会のEL Escorialの診断基準による）を受けていること；
(3) 筋力低下発症から１４ヶ月以内であること；
(4) 肺活量（slow vital capacity : SVC）が予測値の７０％以上であること；
(5) 試験前に２週間、標準用量のリルゾールを服用しており、肝機能テスト（liver function test : LFT）の値が、正常範囲上限の２倍以内であること；
(6) 経鼻胃管栄養法または経皮内視鏡的胃瘻造設栄養法の必要がなく、嚥下能を有していること（改訂ＡＬＳ機能評価スケール（ALSFRS-R）の嚥下（前記表３に記載）の項目でスコアが３以上であること）；
(7) 患者自身またはそのパートナーが、試験期間中を通じ試験後訪問の２週間後まで適切な避妊法（患者自身またはそのパートナーの適切な避妊法とは、コンドーム、殺精子剤ゲルの付いたペッサリー、コイル（子宮内避妊器具）、断種手術、精管切除術および禁欲を含む。）を行うことに同意していること；
(8) 書面でのインフォームドコンセントに応じることができること。【００８４】
＜除外基準（exclusion criteria）＞
(1) 気管切開術を受けたり、または非侵襲性換気装置を用いている（改訂ＡＬＳ機能評価スケール（ALSFRS-R）の呼吸不全（前記表１３に記載）の項目でスコアが３以下である）；
(2) 神経保護作用を示す可能性のある処方薬（例えば、ミノサイクリン［minocycline］、カルバペネム類［carbapenems］（例えば、イミペネム［imipenem］、メロペネム［meropenem］等）等）やその他の薬物（例えば、チトクロームP450 2C9経路で代謝される薬物（例えば、フェニトイン［phenytoin］、ワルファリン［warfarin］、ロサルタン［losartan］、トルセミド［torsemide］、チエニリン酸［tienilic acid］、ドロナビノール［dronabinol］、グリベンクラミド［glibenclamide］、グリメピリド［glimepiride］、グリピジド［glipizide］、トルブタミド［tolbutamide］、イソトレチノイン［isotretinoin］、カルバマゼピン［carbamazepine］、スルファメトキサゾール［sulphamethoxazole］、ベラパミル［verapamil］等）等）を用いる必要がある；
(3) 呼吸器の疾患または障害（例えば、中程度〜重度の喘息、慢性閉塞性肺疾患等）があるか、臨床的に関連した病歴（これらは被験者に不適切なリスクを与え、試験結果を混乱させるおそれがある。）がある；
(4) 悪性腫瘍を合併、もしくは３年以内に既往歴を有する患者；
(5) その他の生命を脅かす重篤疾患の合併、もしくは３年以内に既往歴を有する患者；
(6) 妊娠、授乳中の女性被験者および妊娠を希望する女性被験者；
(7) 試験期間の間に子供をつくる意思のある男性；
(8) 薬物またはアルコールの乱用歴がある（少なくとも２年前に回復したアルコール中毒の被験者は試験に登録可能）；
(9) この試験のエントリー前３ヶ月以内に他の治験薬を使用し、および／または臨床試験に参加した被験者；
(10) 以前に（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を経口的に投与されたことがある被験者。【００８５】
［症例数］
(1) 実薬群（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸群）：約２００名；
(2) 偽薬群（プラセボ群）：約２００名。【００８６】
［用法・用量］
実薬群、偽薬群ともに１日１回経口投与（毎朝ほぼ同じ時間に）。
(1) 実薬群：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  1200ｍｇ（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸300ｍｇ含有ソフトカプセルを４個）；
(2) 偽薬群：プラセボ（プラセボカプセル（（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸300ｍｇ含有ソフトカプセルと外観上識別不能なソフトカプセル）を４個）。【００８７】
［投与期間］
実薬群、偽薬群ともに１８ヶ月。【００８８】
［併用治療］
実薬群、偽薬群いずれの被験者にも、リルゾールを標準処方（リルゾール５０ｍｇ含有錠：１回１錠、１日２回（朝および夕食前）、１日量100ｍｇの経口投与）に従って投与した。【００８９】
［有効性評価項目］
(1) 呼吸機能（respiratory function）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の肺活量（SVC）を測定した。ＳＶＣは坐位で三回測定（各測定の間は充分な間隔をあける）し、その最高値を採用した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。
(2) 機能状態（functional status）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の機能状態を前記表１〜表１３に示す改訂ＡＬＳ機能評価スケール（revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale : ALSFRS-R）を用いて、評価した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。
(3) 筋強度（muscle strength）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の筋強度を前記表１４に示すＭＲＣスケール（medical research council scale）を用いて評価した。肩外転、肘屈曲、手関節伸展、股関節屈曲、膝伸展、足関節背屈は左右両方について測定した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。
(4) 生存率（survival）
評価方法：全ての被験者について死亡、気管切開、非侵襲人工呼吸器の装着の有無（死亡の場合はその時間も）を記録した。
評価時期：試験期間中は常に継続。
(6) ＱＯＬ
評価方法：以下の評価時期に、被験者のＱＯＬをＥＱ−５Ｄ（Health Policy, 37, 53-72 (1996)；インターネット＜URL： www.euroqol.org/＞より入手可）を用いて評価した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。【００９０】
［安全性評価項目］
(1) バイタルサイン（vital signs）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の血圧および脈拍を記録した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。
(2) １２誘導心電図（12-lead ECG）
評価方法：以下の評価時期に、１２誘導心電図を行い、洞律動（sinus rhythm）、ＲＲ間隔（RR interval）、ＰＲ間隔（PR interval）、ＱＲＳ持続（QRS duration）、ＱＴ／ＱＴｃ等を評価した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。
(3) 体重（weight）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の体重を測定した。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。
(4) 臨床検査（clinical laboratory tests）
評価方法：以下の評価時期に、被験者の臨床検査（血液一般検査、血液生化学検査、尿化学検査）を実施した。
(a) 血液一般検査
赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）、ヘマトクリット（Ｈｔ）、白血球数、異型白血球数、血小板数、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）。
(b) 血液生化学検査
尿素、クレアチニン、尿酸、総ビリルビン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、塩化物、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）、アルブミン、総蛋白、コレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、グルコース、α１−グロブリン、アルブミン／グロブリン比。
テストステロン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、インヒビンＢ（男性被験者、６、１２ヶ月時点のみ）。
(c) 尿化学検査
ｐＨ、尿蛋白、尿糖、ケトン体、ビリルビン、潜血、亜硝酸塩、尿中白血球、ウロビリノーゲン、比重。
評価時期：投与開始から１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８ヶ月後。
(5) 有害事象（clinical adverse events）
評価方法：全ての被験者について有害事象の発現率とその内容（症状、因果関係等）をモニターした。
評価時期：試験期間中は常に継続。【００９１】
［解析］
上記の有効性評価項目と安全性評価項目の結果から、ＡＬＳ患者に対する、経口投与下での（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の効果を評価した。【００９２】
［成績］
成績を以下に示す。
＜有効性評価項目＞
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸はＡＬＳ患者において、筋力低下抑制、呼吸機能低下抑制、生存期間延長およびＱＯＬ改善の少なくともいずれか一つにおいて有効性を示す。
＜安全性評価項目＞
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸はＡＬＳ患者に投与した際にも安全である。【００９３】
［製剤例］
製剤例１：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸300ｍｇ含有ソフトカプセルの製造
ウシゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（２０ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（0.9ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥（２４℃、３時間）および棚乾燥（２９℃、１５〜４５時間）に順次付すことにより、１カプセル中に300ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（2100カプセル）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明の医薬、すなわち、(a)（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、(b)ＡＬＳ治療薬とを組み合わせてなる、ＡＬＳ患者の運動神経保護用医薬は、安全で、しかもＡＬＳの病勢進行に伴う呼吸機能の低下を抑制することができるので、レスピレータ装着までの期間を延長することができる。また、生存期間を延長することもできるし、ＱＯＬを改善することも可能である。
【国際調査報告】
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