(57)【要約】  リボースおよび２−デオキシリボースは、好中球の活性化および遊走因子を抑制し、虚血再灌流障害の予防または治療に有効である。さらに、臓器保存液中の好中球の接着因子を抑制することで、腎移植後の腎機能障害の改善促進または治療にも有効である。従って、好中球の活性化および遊走因子および接着を顕著に抑制する抑制剤等として利用できる。
2007129618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リボースまたは２−デオキシリボースを有効成分とする、好中球の活性化および遊走因子の抑制剤。
【請求項２】
虚血再灌流障害を処置するものである請求項１に記載の抑制剤。
【請求項３】
虚血再灌流障害が、出血，感染，外傷，中毒，脱水，熱傷，急性循環不全，低血圧、梗塞，血栓性微小血管症，播種性血管内凝固（ＤＩＣ），虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパス術，臓器移植，およびショックからなる群より選ばれる少なくとも１つにより発症したものである請求項２に記載の抑制剤。
【請求項４】
虚血再灌流障害が、高血糖および糖尿病の少なくとも一方を併発したものである請求項２に記載の抑制剤。
【請求項５】
虚血再灌流障害が、腎虚血を伴う腎機能障害である請求項２に記載の抑制剤。
【請求項６】
腎機能障害が、急性腎不全、慢性腎不全の急性増悪、急性糸球体腎炎、腎移植、腎硬化症、腎梗塞、腎血栓症、糖尿病性腎症、中毒性腎疾患、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、シクロスポリン中毒症、および腎移植後拒絶反応からなる群より選ばれる少なくとも１つである請求項５に記載の抑制剤。
【請求項７】
リボースまたは２−デオキシリボースの有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とする好中球の活性化および遊走因子の抑制方法。
【請求項８】
請求項１に記載の抑制剤を含む食品。
【請求項９】
請求項１に記載の抑制剤を含む医薬。
【請求項１０】
注射剤または輸液製剤である請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
リボースまたは２−デオキシリボースを備える好中球の活性化および遊走因子を抑制するためのキット。
【請求項１２】
好中球の活性化および遊走因子の抑制剤を製造するためのリボースまたは２−デオキシリボースの使用。
【請求項１３】
リボースを含有することを特徴とする臓器保存剤。
【請求項１４】
リボースによる好中球の活性化および遊走因子の抑制作用、および、好中球の接着因子の抑制作用を利用するものであることを特徴とする請求項１３に記載の臓器保存剤。
【請求項１５】
好中球の接着因子が、ＩＣＡＭ−１である請求項１４に記載の臓器保存剤。
【請求項１６】
保存する臓器が移植臓器である請求項１３に記載の臓器保存剤。
【請求項１７】
臓器移植による拒絶反応を抑制するために用いられる請求項１６に記載の臓器保存剤。
【請求項１８】
腎臓移植の急性拒絶反応を抑制するために用いられる請求項１７に記載の臓器保存剤。
【請求項１９】
移植臓器に対し、移植前から移植後まで持続的に用いられる請求項１６に記載の臓器保存剤。
【請求項２０】
保存する臓器が腎臓である請求項１３に記載の臓器保存剤。
【請求項２１】
ＵＷ液に溶解されることを特徴とする請求項１３に記載の臓器保存剤。
【請求項２２】
臓器保存剤を製造するためのリボースの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボースまたは２−デオキシリボースを有効成分とする好中球の活性化および遊走因子の抑制剤およびその利用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
急性腎不全は、いまだ、死亡率の高い疾患である。このため、急性腎不全に進展する腎の虚血再灌流障害を予防および治療し、死亡率を軽減することは、臨床上重要な命題である。腎の虚血再灌流障害には、白血球，活性酸素，ＡＴＰの枯渇，細胞内カルシウムの蓄積，細胞膜の障害など、さまざまな関与が報告されている。【０００３】
例えば、白血球が関与する腎の虚血再灌流障害は、好中球活性化および遊走因子が原因である。好中球活性化および遊走因子は、ヒトではインターロイキン−８（ＩＬ−８），ラットでは、ＣＸＣケモカインのＣＩＮＣ−１（Cytokine-induced neutrophil chemoattractant -1）である。ラット再灌流後に、マクロファージや単球から好中球活性化および遊走因子が組織に放出されると、その組織に白血球が集積し、さらに、血管内皮細胞上に発現した各種接着因子に、その白血球が接着する。その結果、白血球が血管内皮細胞間隙に移入し、組織内でエラスターゼなどの組織融解酵素を放出する。組織障害の進展は、この組織融解酵素の放出が原因である。【０００４】
これまでに、腎の虚血再灌流障害に対して有用な物質が、種々報告されている（非特許文献１〜５）。その方法としては、好中球の活性化の抑制，好中球の接着の抑制，エラスターゼなどの組織融解酵素阻害作用のある物質の投与などである。【０００５】
一方、高血糖時および糖尿病時に、各種臓器の虚血障害が増悪することも周知である。高血糖は、グルコースの血中濃度が高濃度になった状態となること、糖尿病は、グルコース濃度を調節するインスリンが、膵臓から分泌されなくなることが、各々の病態である。【０００６】
高血糖および糖尿病を併発した虚血障害増悪は、過剰なアシドーシスが原因と言われている。具体的には、細胞内に過剰のグルコースが入ると、細胞内のＡＴＰは無酸素下では、すぐに消費され、利用できなくなる。このため、嫌気的解糖系が作動することによって、グルコースから乳酸が大量に産生される。この過剰に産生された乳酸によって、過剰なアシドーシスとなる。【０００７】
高血糖時および糖尿病時のアシドーシスの増強によって、腎臓の虚血障害も、正常血糖時よりも、さらに増悪する。そのため、周術期にはインスリンで高血糖を正常レベル（１２０ｍｇ／ｄＬ以下）まで低下させることぐらいしか、高血糖および糖尿病時の虚血障害の増悪に対する治療方法がないのが現状である。【０００８】
ところで、特許文献１には、心臓の虚血再灌流障害の治療のために、ホスホリボシルピロリン酸（ＰＲＰＰ）を供給することの必要性，ＰＰＲＰ前駆体としてのリボースおよびアデニンヌクレオシドの回復が、リボースによって加速されることなどが記載されている。【０００９】
一方、移植後の臓器（例えば腎臓）では、虚血再灌流障害が生じている。腎虚血時、血管内皮ではＡＴＰが枯渇し、カルシウムや活性酸素（reactive oxygen species：ROS)が産生され、好中球活性化とＩＣＡＭ‐１（Intercellular adhesion molecule-1）などの接着因子が発現する。また血球系では、マクロファージが活性化され、TNF(Tumor  necrosis factor)や活性酸素が放出される結果、好中球が活性化される。そして、集積した好中球が血管内皮細胞上に発現した各種の接着因子と接着し、血管内皮から組織中に入り込み、エラスターゼなどの組織融解酵素が放出される。その結果、組織障害へと進展する。【００１０】
臓器移植後の移植臓器の機能障害および拒絶反応の予防には、各種の抗サイトカイン製剤、ＩＣＡＭ‐１などの接着因子の阻害などが試みられている。その発症機序として、移植後、好中球はＩＬ‐８などのサイトカインにより活性化され、臓器に集積される。一方、臓器内では、血管内皮細胞上に発現した各種の細胞接着因子（ＩＣＡＭ‐１など）と好中球とが接着し、血管内皮細胞間隙から迷入し、組織内で各種の蛋白分解酵素を放出し、細胞障害へと進展する。細胞障害の程度が大きいと移植後の臓器機能の回復は遅れ、そこへ免疫状態が変化することで急性拒絶反応へと進展する。
【特許文献１】日本国公表特許公報「特表２００２−５１９３２８（２００２年７月２日公表）」
【非特許文献１】Rare sugars Proceedings of the second symposium of International Society of Rare sugars, pp 215-219, Takamatsu Kagawa Japan, May 27-29, 2004.
【非特許文献２】BLOOD, 15 June 2000, Vol.95 No.12 pp 3781-3787.
【非特許文献３】Free Radical Biology & Medicine, Vol.31 No.6, pp. 809-815, 2001.
【非特許文献４】American Physiological Society, pp. F48-F54, 1996.
【非特許文献５】J. Hepatobiliary Pancreat Surg (2003) 10:218-225.
【非特許文献６】J. Surg. Res. 46:157-162, 1989
【発明の開示】
【００１１】
しかしながら、臨床応用できる程度に好中球の活性化および遊走因子を抑制する物質は、未だ見出されていない。このため、好中球の活性化および遊走因子が原因となる病態（例えば、虚血再灌流障害）に対する有効な治療方法は確立されていない。
【００１２】
また、特許文献１は、心臓での虚血再灌流障害後の心機能の回復には、細胞内ＡＴＰ濃度の回復が必要であることに基づいている。そして、ＰＰＲＰを供給するための前駆物質として、ＩＰＧとリボースとを一緒に投与すれば、それぞれ単剤投与よりも、よりＡＴＰ濃度の回復に効果的であることが記載されている。しかし、特許文献１には、好中球の活性化および遊走因子を抑制することについては、記載も示唆もされていない。
【００１３】
一方、移植後の臓器の回復を促進するには、移植臓器における好中球の関与を減じることがその方策のひとつであるといわれている。また、移植臓器にあっては、低温保存が主流であり、約４〜２４時間が保存限界である。これは、移植までの時間が長くなると保存液中の臓器では、細胞膜が傷害され、組織細胞が蘇生できなくなるためである。
【００１４】
これまで、臓器を低温保存するための多種多様の臓器保存液が提案されてきた。実用化されている臓器保存液としては、グルコースと諸種の電解質を含んでなるユーロコリンズ液（Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ液）と，不浸透成分、膠質浸透圧成分、エネルギー代謝促進成分及びホルモンをそれぞれ含んでなるウィスコンシン液（ＵＷ液：University of  Wisconsin保存液）がよく知られている。
【００１５】
しかしながら、ユーロコリンズ液は、生存能力の高い腎臓には有効であるが、腎臓以外の臓器に対しては、組織・細胞に対する保護効果が充分でない。また、ＵＷ液は、製剤として不安定であり、調製後は低温保存しなければならない欠点がある。
【００１６】
このため、長期間保存液中に臓器を保存しても、移植後の腎臓での障害性因子である好中球の活性化、接着因子の発現量の増加を抑制することができれば、臓器保存液を改良できるだけでなく、移植後の臓器障害や拒絶反応を予防することができるものの、未だ実現されていない。
【００１７】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、好中球の活性化および遊走因子を顕著に抑制する抑制剤とその利用方法を提供することにある。
【００１８】
本発明者は、リボースおよび２−デオキシリボースに、好中球活性化および遊走因子を抑制する効果があることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１９】
本発明の抑制剤は、好中球の活性化および遊走因子を抑制するための薬剤であって、リボースまたは２−デオキシリボースを有効成分とすることを特徴としている。
【００２０】
本発明の抑制剤は、虚血再灌流障害を処置するものであってもよい。
【００２１】
本発明の抑制剤は、出血，感染，外傷，中毒，脱水，熱傷，急性循環不全，低血圧、梗塞，血栓性微小血管症，播種性血管内凝固（ＤＩＣ），虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパス術，臓器移植，およびショックからなる群より選ばれる少なくとも１つにより発症したものであることが好ましい。
【００２２】
本発明の抑制剤は、虚血再灌流障害が、高血糖および糖尿病の少なくとも一方を併発したものであることが好ましい。
【００２３】
本発明の抑制剤は、腎虚血を伴う腎機能障害であることが好ましい。
【００２４】
本発明の抑制剤は、腎機能障害が、急性腎不全、慢性腎不全の急性増悪、急性糸球体腎炎、腎移植、腎硬化症、腎梗塞、腎血栓症、糖尿病性腎症、中毒性腎疾患、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、シクロスポリン中毒症、および腎移植後拒絶反応からなる群より選ばれる少なくとも１つであることが好ましい。
【００２５】
本発明の抑制方法は、好中球の活性化および遊走因子を抑制する方法であって、リボースまたは２−デオキシリボースの有効量を、哺乳動物に投与することを特徴としている。
【００２６】
本発明の抑制剤は、食品または医薬として利用できる。つまり、本発明の食品および医薬は、本発明の抑制剤を含むことを特徴としている。本発明の医薬は、注射剤または輸液製剤であることが好ましい。
【００２７】
本発明のキットは、好中球の活性化および遊走因子を抑制するためのキットであって、リボースまたは２−デオキシリボースを備えることを特徴としている。
【００２８】
本発明の使用方法は、好中球の活性化および遊走因子の抑制剤を製造するために、リボースまたは２−デオキシリボースを使用することを特徴としている。
【００２９】
本発明の臓器保存剤は、リボースを含有することを特徴としている。
【００３０】
本発明の臓器保存剤は、リボースによる好中球の活性化および遊走因子の抑制作用、および、好中球の接着因子の抑制作用を利用するものであることを特徴としている。
【００３１】
本発明の臓器保存剤は、リボースによって抑制される好中球の接着因子が、ＩＣＡＭ−１であってもよい。
【００３２】
本発明の臓器保存剤は、保存する臓器が移植臓器であってもよい。
【００３３】
本発明の臓器保存剤は、臓器移植による拒絶反応を抑制するために用いることができる。
【００３４】
本発明の臓器保存剤は、腎臓移植の急性拒絶反応を抑制するために用いることができる。
【００３５】
本発明の臓器保存剤は、移植臓器に対し、移植前から移植後まで持続的に用いることができる。
【００３６】
本発明の臓器保存剤は、保存する臓器が腎臓であってもよい。
【００３７】
本発明の臓器保存剤は、ＵＷ液に溶解させて用いることもできる。
【００３８】
本発明の別の使用方法は、臓器保存剤を製造するためにリボースを使用することを特徴としている。
【００３９】
本発明によれば、リボースまたは２−デオキシリボースが有する、好中球の活性化および遊走因子の抑制効果によって、好中球の活性化および遊走因子が原因となる疾患（例えば、虚血再灌流障害）を予防または治療することができる。本発明によれば、好中球の活性化および遊走因子の抑制効果を有する食品および医薬品を提供することができる。それゆえ、本発明によれば、好中球の活性化および遊走因子が原因となる疾患（例えば、虚血再灌流障害）に対する有効な予防および／または治療方法を確立することができる。
【００４０】
さらに、本発明によれば、リボースまたは２−デオキシリボースが有する、好中球の接着因子の抑制効果によって、臓器保存液中の好中球の接着因子を抑制することで、臓器移植（例えば腎移植）後の臓器機能障害の改善の促進、臓器機能障害の治療にも有効である。
【００４１】
このように、リボースおよび２-デオキシリボースは、好中球の活性化および遊走因子の抑制、および、好中球の接着を顕著に抑制する抑制剤等として利用できる。
【００４２】
本発明のさらに他の目的、特徴、および優れた点は、以下に示す記載によって十分わかるであろう。また、本発明の利益は、添付図面を参照した次の説明で明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、実施例１におけるＣＩＮＣ−１の測定結果を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例１におけるＢＵＮの測定結果を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例１におけるクレアチニンの測定結果を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例１におけるＣＴ群の腎組織を示す図である。
【図５】図５は、実施例１におけるＤ−リボース投与群の腎組織を示す図である。
【図６】図６は、実施例２におけるＤ−リボース投与群のＣＩＮＣ−１の測定結果を示すグラフである。
【図７】図７は、実施例２におけるＤ−リボース投与群の乳酸値の測定結果を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例２におけるＤ−リボース投与群のＢＵＮの測定結果を示すグラフである。
【図９】図９は、実施例２におけるＤ−リボース投与群のクレアチニンの測定結果を示すグラフである。
【図１０】図１０は、実施例２におけるＣＴ群の腎組織を示す図である。
【図１１】図１１は、実施例２におけるＤ−リボース投与群の腎組織を示す図である。
【図１２】図１２は、実施例２における２−デオキシ−Ｄ−リボース投与群の乳酸値の測定結果を示すグラフである。
【図１３】図１３は、実施例２における２−デオキシ−Ｄ−リボース投与群のＢＵＮの測定結果を示すグラフである。
【図１４】図１４は、実施例２における２−デオキシ−Ｄ−リボース投与群のクレアチニンの測定結果を示すグラフである。
【図１５】図１５は、実施例３におけるＤ−リボース投与群のＢＵＮの測定結果を示すグラフである。
【図１６】図１６は、実施例３におけるＤ−リボース投与群のクレアチニンの測定結果を示すグラフである。
【図１７】図１７は、実施例３における２−デオキシ−Ｄ−リボース投与群のＢＵＮの測定結果を示すグラフである。
【図１８】図１８は、実施例３における２−デオキシ−Ｄ−リボース投与群のクレアチニンの測定結果を示すグラフである。
【図１９】図１９は、実施例４におけるリボース投与群の可溶性ＩＣＡＭ−１値の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明の一実施形態について図１ないし図１９に基づいて説明すると以下の通りである。なお、本発明は、この実施形態に限定されるものではない。【００４５】
リボースはＲＮＡ（リボ核酸）を、２−デオキシリボースはＤＮＡ（デオキシリボ核酸）を構成する５炭糖（ペントース）である。リボースおよび２−デオキシリボースは、生体内ではペントサンその他の多糖類として、またリン酸エステルとして存在する。【００４６】
本発明は、生体内にも存在するリボースおよび２−デオキシリボースが、好中球の活性化・遊走因子を抑制する作用により、虚血再灌流障害の処置に有効であることを見出したことに基づくものである。【００４７】
１．本発明の抑制剤
本発明の抑制剤は、少なくとも、リボースまたは２−デオキシリボースを有効成分とする。本発明の抑制剤は、リボースまたは２−デオキシリボースによる、好中球の活性化および遊走因子を抑制する作用を示す。【００４８】
リボースは、核酸であるＲＮＡを構成する、リボヌクレオチドの構成成分となる単糖類（５炭糖）である。リボースは、アデニンと結合しアデノシンとなり、数個のリン酸と結合して、ＡＭＰ（アデノシン−１リン酸）、ＡＤＰ（アデノシン−２リン酸）、ＡＴＰ（アデノシン−３リン酸）などを作る。【００４９】
２−デオキシリボースは、リボースの水酸基が水素に置換されたデオキシ糖である。生体内では、リボースの水酸基がデオキシ化されることにより、２−デオキシリボースが生合成される。２−デオキシリボースは、ＤＮＡの構成成分の１つとなる。【００５０】
本発明では、リボースおよび２−デオキシリボースは、Ｄ−体またはＬ−体のいずれを用いてもよいが、天然に存在するＤ−体（Ｄ−リボースまたは２−デオキシ−Ｄ−リボース）であることが好ましい。【００５１】
リボースおよび２−デオキシリボースは、鎖状構造と環状構造とで存在し得る。鎖状構造と環状構造とは、可逆的に存在する。本発明では、リボースおよび２−デオキシリボースは、これらいずれの構造であってもよい。【００５２】
鎖状構造のリボースおよび２−デオキシリボースには、カルボニル基が存在する。カルボニル基に、分子内の水酸基が付加すると、分子内にヘミアセタールが形成される。これにより、環状構造のリボースおよび２−デオキシリボースとなる。分子内にヘミアセタールが形成される際、分子内のアノマー炭素に結合する水酸基の配置によって、リボースおよび２−デオキシリボースは、α型またはβ型となる（α−リボース，β−リボースなど）。本発明では、リボースおよび２−デオキシリボースは、α型およびβ型のいずれであってもよい。【００５３】
リボースおよび２−デオキシリボースの環状構造は、ヘミアセタールの形成位置によって異なる。例えば、リボースおよび２−デオキシリボース、５員環構造のフラノース構造，６員環構造のピラノース構造をとる。本発明では、リボースおよび２−デオキシリボースは、ピラノース構造またはフラノース構造のいずれであってもよい。【００５４】
通常、リボースおよび２−デオキシリボースなどの糖は、このような構造（型）またはの混合物である。本発明においても、リボースおよび２−デオキシリボースは、このような構造（型）の混合物からなるものであっても、単一の構造（型）からなるものであってもよい。【００５５】
なお、本発明では、リボースおよび２−デオキシリボースは、水和物等の溶媒和物であってもよいし、非溶媒和物であってもよい。また、本発明では、リボースまたは２−デオキシリボースは、放射性同位元素（例えば、３Ｈ，１４Ｃ）等により、標識されていてもよい。また、本発明では、リボースまたは２−デオキシリボースは、上記のような構造の違いよって形成される異性体の混合物であってもよい。【００５６】
リボースおよび２−デオキシリボースは、市販されており、入手も容易な化合物である。リボースは、天然に大量に存在する単糖類であり、１ｇ当たり１００円程度で市販されている。この価格は、好中球の活性化および遊走を抑制するリボース以外の物質と比べると、顕著に低い。このため、医薬品として提供する場合には、特に、価格面で有利となる。しかも、リボースは、食品添加物（甘味剤）としても利用されており、安全性が確立されている。このため、リボースは、それ自身だけでも、医薬品として利用可能な非常に有用な物質である。従って、本発明では、リボース、特に、Ｄ−リボースを用いることが最も好ましい。【００５７】
本発明の抑制剤では、リボースおよび２−デオキシリボースは、各々の塩またはプロドラッグの形態であってもよい。すなわち、本明細書において、「リボースまたは２−デオキシリボースを有効成分とする」とは、「リボース、２−デオキシリボース、それらの塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分とする」と言い換えられる。【００５８】
リボースおよび２−デオキシリボースは、複数の水酸基を有するポリオール構造を有する。リボースまたは２−デオキシリボースの、塩あるいはプロドラッグは、例えば、これら水酸基のいずれかが塩またはプロドラッグの構造となっているものを挙げられる。【００５９】
具体的には、「リボースまたは２−デオキシリボースの塩」とは、例えば、金属塩、無機酸との塩，有機酸との塩などが挙げられる。【００６０】
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、および、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。【００６１】
無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【００６２】
有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【００６３】
また、「リボースまたは２−デオキシリボースのプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりリボースまたは２−デオキシリボースに変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてリボースまたは２−デオキシリボースに変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こしてリボースまたは２−デオキシリボースに変化する化合物などをいう。【００６４】
プロドラッグは、例えば、リボースまたは２−デオキシリボースのいずれかの水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物である。より詳細には、リボースまたは２−デオキシリボースの水酸基が、例えば、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等を挙げることができる。このようなプロドラッグは、公知の方法によって、リボースまたは２−デオキシリボースから製造することができる。【００６５】
また、プロドラッグは、生体内で酵素的または化学的に、リボースまたは２−デオキシリボースに変換される範囲で、リボースまたは２−デオキシリボースのデオキシ糖，アミノ糖，チオ糖，Ｃ−置換単糖などの形態をとっていてもよい。【００６６】
また、プロドラッグは、リボースまたは２−デオキシリボースが複数重合した、オリゴマーやポリマーであってもよい。これにより、このプロドラッグは、生体内で酵素的または化学的に分解され、リボースまたは２−デオキシリボースとなる。【００６７】
前述のように、リボースおよび２−デオキシリボースは、容易に入手できる。このため、リボースまたは２−デオキシリボース自体を用いれば、塩またはプロドラッグ化する場合よりも、製造コストを格段に抑制することができる。特に、Ｄ−リボースは、安価である。【００６８】
一方、リボースまたは２−デオキシリボースの塩またはプロドラッグ（特にプロドラッグ）は、作用の持続性，消化管内安定性、経口吸収性，副作用の軽減に優れ、またバイオアベイラビリティの向上による低用量化なども実現できる。【００６９】
本発明の抑制剤は、リボースまたは２−デオキシリボースを有効成分とするものであればよい。つまり、本発明の抑制剤は、リボースまたは２−デオキシリボースからなるものであってもよい。【００７０】
本発明の抑制剤は、固体形態，液体形態，半固形形態のいずれであってもよい。例えば、本発明の抑制剤が、リボースまたは２−デオキシリボースの単一成分の場合、固体形態となる。本発明の抑制剤は、経口投与に好ましい錠剤、カプセルなどの形態として調製され得る。また、リボースまたは２−デオキシリボースを適当な溶媒に溶解させれば、液体形態、一部を溶解させれば半固形態（クリームなど）となる。例えば、本発明の抑制剤は、注射用蒸留水または生理食塩水に、リボースを溶解または懸濁させた液剤または懸濁剤であってもよい。【００７１】
本発明の抑制剤は、リボースまたは２−デオキシリボースの他に、水、生理食塩水、グリセロール、またはエタノールのような１つ以上の成分を含んでいてもよい。さらに、本発明の抑制剤は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化物質、安定化剤、抗酸化剤などの補助物質を含んでいてもよい。【００７２】
本発明の抑制剤の直接送達は、一般に、注射（皮下、皮内、腹腔内、管腔内、胃内、腸内、静脈内または筋肉内）または点滴（輸液）により達成される。【００７３】
本発明の抑制剤は、糖であるリボースおよび２−デオキシリボースを有効成分とするため、注射または輸液（点滴）により、患部に送達されることが好ましい。【００７４】
また、本発明の抑制剤は、好中球の活性化および遊走因子を抑制する作用を有している。このため、リボースまたは２−デオキシリボースの有効量（本発明の抑制剤の有効量）を、哺乳動物に投与することにより、好中球の活性化および遊走因子の抑制が可能となる。哺乳動物としては、例えば、マウス，ラット，ハムスター，ウサギ，ネコ，イヌ，ウシ，ヒツジ，サル，ヒトなどが挙げられる。【００７５】
２．本発明の抑制剤の利用
本発明の抑制剤は、リボースまたは２−デオキシリボースの好中球の活性化および遊走因子を抑制する作用を示す。従って、本発明の抑制剤は、好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患を処置するために利用することができる。本発明の抑制剤は、例えば、虚血再灌流障害を処置するために利用することができる。【００７６】
従って、本発明の抑制剤は、この抑制作用を利用した食品または医薬の形態として利用することが好ましい。【００７７】
なお、「疾患を処置」とは、予防的（発症前）または治療的（発症後）に、虚血再灌流障害の症状を軽減または排除することを意味する。また、「治療」には、疾患の病態を治癒の方向へ導く一般的な治療の意味はもちろん、病態の悪化を抑制する意味（病態の進行をとどめる進展防止剤の意味）も含まれる。【００７８】
また、リボースが接着因子の抑制作用を有することが明らかとなっため、リボースは臓器保存剤としても利用できる。【００７９】
（１）本発明の食品
本発明の食品は、本発明の抑制剤が含有，添加，または希釈されてなるもの（食用組成物）である。本発明の食品には、飲料および飼料も含まれる。本発明の食品は、好中球の活性化および遊走因子を抑制する。【００８０】
本発明の食品の製造法は特に限定されるものではなく、調理、加工および一般に用いられている食品の製造法による製造を挙げることができ、製造された食品または飲料に本発明の抑制剤（リボースまたは２−デオキシリボース）が含有、添加および／または希釈されていればよい。【００８１】
本発明の食品としては特に限定されるものではないが、リボースまたは２−デオキシリボースを含有する公知の食品と同様の食品が挙げられる。具体的には、本発明の食品としては、菓子類、乳製品（例えば、ヨーグルト）、健康食品（例えば、カプセル、タブレット、粉末）、飲料（例えば、清涼飲料、乳飲料、野菜飲料など）、ドリンク剤などが挙げられるがこれらに限定されない。菓子類は、携行利便性の観点から好ましく、乳製品は、菓子類と比較すると１回当たりの摂取量が多く、毎日摂取しやすいという観点からより好ましい。【００８２】
本発明の食品中のリボースまたは２−デオキシリボースの含有量は特に限定されず、その官能と作用発現の観点から適宜選択できる。【００８３】
本発明の食品は、リボースまたは２−デオキシリボースが含有、添加および／または希釈されており、その生理作用を発現させるための有効量が含有されていれば特にその形状が限定されることはない。本発明の食品は、液状または固形の任意の形態とすることができる。例えば、本発明の食品は、タブレット状、顆粒状、カプセル状、液状などの経口的に摂取可能な形状であってもよい。本発明の食品がカプセル状の場合は、ゼラチンなどで外包してカプセル化した軟カプセル剤とすることができる。カプセルは、例えば、原料ゼラチンに水を加えて溶解し、これに可塑剤(グリセリン、Ｄ−ソルビトールなど)を加えることにより調製したゼラチン皮膜で作られる。【００８４】
本発明の食品は、リボースまたは２−デオキシリボースを含むため、好中球の活性化および遊走因子の抑制作用を有する。このため、本発明の食品は、機能性食品（特定保健用食品）、好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患を予防する健康食品として好適である。特に、本発明の機能性食品（特定保健用食品など）は、好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患を予防する健康食品、予防医学の分野での利用に適している。好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患については、後述する。【００８５】
本発明の食品には、必須成分であるリボースまたは２−デオキシリボースの他に、任意的成分として、通常食品に添加されるビタミン類、炭水化物、色素、香料など適宜配合することができる。【００８６】
（２）本発明の医薬
本発明の医薬は、リボースまたは２−デオキシリボースを有効成分とし、好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患を処置するものである。本発明の医薬は、ＤＮＡまたはＲＮＡを構成する生体分子（２−デオキシリボースまたはリボース）を有効成分としている。それゆえ、低毒性でしかも安全性の高い医薬を提供できる。なお、本発明の医薬は、リボースまたは２−デオキシリボースが、塩またはプロドラッグの形態となっていてもよい。【００８７】
ここで、「好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患」とは、例えば、虚血再灌流障害などを挙げることができる。【００８８】
虚血再灌流障害は、虚血に陥った臓器への血流再開に伴う再酸素化により、細胞や組織の障害が生じることを示す。虚血再灌流障害は、脳，心臓（心筋），脊髄，肺，肝臓，腎臓，膵臓，消化管（小腸，大腸など）など、あらゆる臓器で起こり得る。【００８９】
虚血再灌流障害は、例えば、出血，感染，外傷，中毒，脱水，熱傷，急性循環不全，低血圧，梗塞，血栓性微小血管症，播種性血管内凝固（ＤＩＣ），虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパス術，臓器移植，および各種ショック（出血性ショック、敗血症性ショック，神経原性ショック，心原性ショック，アナフィラキシー性ショックなど）などのいずれかによって発症する。低血圧は、例えば、大量の嘔吐、うっ血性心不全、出血，薬剤、動脈の血栓または閉塞、あるいは動脈硬化などにより生じる。中毒及び薬剤性は、抗癌剤，造影剤，抗生物質，免疫抑制剤，非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）によって起こる。【００９０】
より詳細には、例えば、脳の虚血再灌流障害は、脳梗塞、脳塞栓、脳出血、くも膜下出血、脳虚血、脳血管障害、頭部外傷などにより発症する。【００９１】
脊髄の虚血再灌流障害は、例えば、脊髄梗塞，脊髄出血などにより発症する。【００９２】
心臓および血管系の虚血再灌流障害は、例えば、狭心症，急性心筋梗塞，動脈硬化，大動脈瘤，急性動脈閉塞，心不全、心移植などにより発症する。【００９３】
肺の虚血再灌流障害は、肺塞栓，肺梗塞，肺移植などにより発症する。【００９４】
消化管および膵臓の虚血再灌流障害は、消化管出血，急性胃粘膜病変，腸潰瘍，腸管膜動脈塞栓症，小腸大腸虚血性疾患，腸管移植，膵移植，糖尿病，糖原病などにより発症する。【００９５】
肝臓の虚血再灌流障害は、薬剤性肝障害，肝静脈閉塞症，門脈閉塞症，肝移植などにより発症する。【００９６】
腎臓の虚血再灌流障害は、急性腎不全，慢性腎不全の急性増悪，急性糸球体腎炎，腎移植，腎硬化症，腎梗塞，腎血栓症，糖尿病性腎症，中毒性腎疾患，溶血性尿毒症症候群，血栓性血小板減少性紫斑病，シクロスポリン中毒症，腎移植後拒絶反応などにより発症する。【００９７】
全身の虚血再灌流障害は、急性循環不全，出血、低血圧、播種性血管内凝固（DIC）、虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術及び大血管の人工血管置換手術，各種ショック（出血性ショック，敗血症性ショック，神経原性ショック，心原性ショック，アナフィラキシー性ショックなど）などにより発症する。【００９８】
これらの臓器で起こった虚血再灌流障害によって、上記の疾患が発症する場合もある。つまり、上記の各疾患は、好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患の例である。本発明は、このような好中球の活性化および遊走因子が関与する疾患に対しても、有用である。なお、本発明の医薬により、アナフィラキシー性ショックを処置すれば、アナフィラキシー性ショックによるアレルギーにも効果がある。【００９９】
好中球の活性化および遊走因子が関与する虚血再灌流障害であれば、その主な作用機序は同じである。このため、本発明の医薬の投与対象となる虚血臓器は、特に限定されるものではない。なお、非特許文献１には、アロースが、腎臓，肝臓およびその他の臓器の虚血再灌流障害に対して有用性があることが記載されている。従って、この見解からも、アロースと同じ糖類であるリボースおよび２−デオキシリボースも、虚血臓器は腎臓に限定されず、肝臓や脳など他の臓器でも有用性があることは、支持される。【０１００】
なお、後述の実施例では、腎の虚血再灌流障害に対する効果が確認されている。このため、本発明の医薬は、腎虚血を伴う腎機能障害を発症した虚血再灌流障害に対して投与することが好ましい。例えば、このような腎機能障害は、急性腎不全，慢性腎不全の急性増悪，急性糸球体腎炎，腎移植，腎硬化症，腎梗塞，腎血栓症，糖尿病性腎症，中毒性腎疾患，溶血性尿毒症症候群，血栓性血小板減少性紫斑病，シクロスポリン中毒症，腎移植後拒絶反応，急性循環不全，出血、低血圧，播種性血管内凝固（ＤＩＣ），虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパス術，各種ショック（出血性ショック、敗血症性ショック，神経原性ショック，心原性ショック，アナフィラキシー性ショックなど），心停止後などにより発症する。【０１０１】
また、糖尿病の３大合併症は、腎症，網膜症，および神経障害である。このため、糖尿病患者は、腎機能障害を呈する。このため、糖尿病を併発した腎虚血障害の患者（または腎虚血障害を併発した糖尿病患者）は、腎機能障害が増悪する。【０１０２】
また、高血糖は、細胞内で多量に産生された乳酸により、細胞内が過剰なアシドーシスとなることによって、組織の虚血障害を起こすといわれている。このため、高血糖を併発した腎虚血障害の患者（または腎虚血障害を併発した高血糖患者）は、腎機能障害が増悪する。【０１０３】
本発明の医薬は、このような疾患を発症した患者、好ましくは高血糖および糖尿病の少なくとも一方を併発した患者、または、腎虚血を伴う腎機能障害を発症した患者に対して投与することが好ましい。これにより、虚血再灌流障害の予防または治療効果が得られる。なお、腎臓で生じた虚血再灌流障害は、急性腎不全に進展する。本発明の医薬は、腎不全の予防および／または治療にも有効である。なお、これまで、腎虚血再灌流障害の治療薬は、臨床応用されていない。【０１０４】
本発明の医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の医薬をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とした後、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。【０１０５】
本発明の医薬中に存在する有効成分の含有量は、投与形態、投与方法などを考慮し、当該医薬を用いて後述の投与量範囲でリボースまたは２−デオキシリボースを投与できるような量であれば特に限定されない。例えば、この含有量は、医薬製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％とすることができる。【０１０６】
本発明の医薬の投与量は、その製剤形態、投与対象、投与ルート、疾患、投与対象である患者の年齢、体重、症状等により適宜設定され一定ではない。一般には、製剤中に含有される有効成分の投与量で、好ましくは成人１日当り０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇである。もちろん投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、または数回に分けて行ってもよい。また、本発明の医薬を輸液製剤として適用する場合は、例えば、連続的に静脈内投与することもできる。この場合、例えば、有効成分の数百ｍｇ〜数百ｇを５００ｍＬの溶液に添加してもよい。また、本発明の医薬はそのまま経口的または非経口的に投与するほか、任意の飲食品に添加して日常的に摂取させることもできる。【０１０７】
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤及び無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０１０８】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０１０９】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０１１０】
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０１１１】
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０１１２】
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、生理食塩水、およびブドウ糖液等が挙げられる。【０１１３】
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０１１４】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１１５】
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０１１６】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩（リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等）、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０１１７】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。【０１１８】
無痛化剤としては、例えば、グルコース、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン、塩酸プロカイン、塩酸カルボカイン等が挙げられる。【０１１９】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０１２０】
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０１２１】
本発明の医薬は、糖であるリボースおよび２−デオキシリボースを有効成分とするため、注射剤または輸液製剤（点滴）により、患部に送達されることが好ましい。つまり、本発明の医薬の剤型は、内服、注射剤のみならず、輸液製剤内に添加しておくことも可能である。【０１２２】
本発明の医薬を、特に、注射剤または輸液製剤とする場合、本発明のキットを用いることが好ましい。本発明のキットは、好中球の活性化および遊走因子を抑制するためのものであって、リボースまたは２−デオキシリボースを備えるものである。本発明のキットは、特定の材料を内包する容器（例えば、ボトル、プレート、チューブ、ディッシュなど）を備えた包装を示し、注射剤に用いるバイアルも含まれる。【０１２３】
本発明のキットを用いた医薬は、リボースおよび／または２−デオキシリボースを封入したバイアル製剤、または、リボースおよび／または２−デオキシリボースと水性溶媒とからなるキット製剤の形態であってもよい。【０１２４】
本発明の医薬がバイアル製剤の場合、そのバイアルの大きさは、その使用目的に応じて適宜選択される。例えば、当該バイアルに水性溶媒を注入し、リボースおよび／または２−デオキシリボースを溶解させて調製された注射溶液を注射器に吸入して使用する場合には、バイアルの大きさは約１〜約５０ｍＬである。また、例えば、より多量の注射用溶液を一度に調製する必要のある点滴用として用いる場合には、バイアルの大きさは約５１〜約３００ｍＬである。【０１２５】
本発明の医薬がキット製剤の場合、そのキット製剤は、一体成型され、隔壁により仕切られた複数の部屋からなるバッグの１室に、リボースまたは２−デオキシリボースを封入し、他の部屋に溶解液としての生理食塩液またはブドウ糖液を封入し、両部屋の隔壁を用時容易に開通できるよう構成し、用時両者を混合・溶解して用いることのできる構成とすることができる。また、キット製剤は、前述のバイアル製剤と、水性溶媒のハーフキットとを組み合わせた構成とすることもできる。キット製剤は、前述のような複数の部屋に仕切られていない単一のバックに、最初から本発明の医薬を添加した構成であってもよい。【０１２６】
本発明の医薬を投与する時期は、特に限定されるものではないが、予防効果を期待する場合は、虚血前に投与することが好ましい。また、本発明の医薬は、治療効果を期待する場合，臨床的に虚血前に投与できない場合は、その障害（虚血）の発生後に投与することもよい。両方の効果を期待する場合は、虚血再灌流前から投与をはじめ、虚血再灌流後も投与を続ければよい。【０１２７】
本発明の医薬は、本発明の医薬以外の薬物（併用薬物）と併用して使用することもできる。また、リボースと２−デオキシリボースとを併用して使用することもできる。【０１２８】
本発明の医薬と併用し得る薬物としては、例えば、
他の虚血再灌流障害の治療剤，
糖尿病治療剤（インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（ボグリボース，アカルボースなど）、スルフォニル尿素系製剤（グリクラシドなど）、インスリン感受性増強剤（ピオグリタゾンなど）、ビグアナイド剤（フェンフォルミンなど）），
吸入麻酔剤（イソフルレン、セボフルレンなど），
静脈麻酔剤（イソゾール、ディプリバン、ケタラ−ルなど），
筋弛緩剤（マスキュラックス、サクシンなど），
鎮痛剤（ペンタジン、レペタンなど）
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）（インダシン、ボルタレンなど）
麻薬（フェンタニル、レミフェンタニル、モルヒネなど），
催眠鎮静剤・抗不安剤（トリクロ、エスクレ、セルシン、ドルミカムなど），
自律神経剤（ワゴスチグミンなど），
鎮けい剤（アトロピンなど），
局所麻酔剤（キシロカイン、アナペイン、マーカインなど），
強心剤（ジギタリスなど），
抗不整脈剤（キシロカインなど），
利尿剤（ラシックスなど），
降圧剤（β遮断剤、カルシウム拮抗剤、神経節遮断剤、ヒドララジン製剤など），
血管収縮剤（エフェドリン、メキサンなど），
カテコラミン剤（エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンなど），
消化潰瘍用剤（ガスターなど），
ステロイド剤（ソル・メドロール、ソルコーテフなど），
ビタミン剤（ビタミンＡ，Ｄ，Ｂなど），
蛋白分解酵素阻害剤（ミラクリッド、エラスポールなど），
無機質製剤（カルシウム、ＫＣｌ、ナトリウムなど），
アミノ酸製剤（アミゼットなど），
中心静脈栄養剤（ハイカリックなど），
輸液製剤（ソリタ、ラクテックなど），
血液製剤（アルブミンなど），
輸血製剤（濃厚赤血球など），
血液代用剤（ヘスパンダーなど），
へパリン製剤，
血液凝固阻止剤（オルガラン、ＦＯＹ、フサンなど），
抗生剤（ペニシリン系など），
抗腫瘍剤（エンドキサンなど），
化学療法剤（サルファ剤、抗結核剤など），
ワクチン類，診断用剤（造影剤など）などが挙げられる。【０１２９】
さらに、本発明の医薬は、動物モデルや臨床で、虚血再灌流障害の治療効果が認められている薬剤、または、好中球の活性化・遊走の抑制効果が認められている薬剤と併用することもできる。例えば、糖類の一種であるＤ−アロース（非特許文献１），活性化プロテインＣ（activated protein C）（非特許文献２），ステロイドの一種であるデキサメサゾン（非特許文献３），および一酸化窒素（ＮＯ）（非特許文献４）は、それぞれ、好中球の活性化・遊走の抑制効果による腎臓での有用性が確認されている。また、糖類の一種であるＤ−アロースは、好中球の活性化・遊走の抑制効果による肝臓での有用性が確認されている（非特許文献５）。
従って、本発明の組成物は、これらの薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤と併用することもできる。【０１３０】
このように、本発明の組成物と併用薬物とを組み合わせることにより、以下のような優れた効果が得られる。
（ｉ）本発明の医薬または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。
（ｉｉ）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の医薬と併用する薬物を選択することができる。
（ｉｉｉ）本発明の医薬と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を短く設定することができる、
（ｉｖ）本発明の医薬と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（ｖ）本発明の医薬と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる。【０１３１】
本発明の医薬と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明の医薬と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の医薬と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１３２】
本発明の医薬と併用薬物の投与形態としては、例えば、
・本発明の医薬と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与；
・本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与；
・本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与
・本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与
・本発明の医薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の医薬，併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０１３３】
以上のように、本発明によれば、リボースまたは２−デオキシリボースが有する、好中球の活性化および遊走因子の抑制効果によって、好中球の活性化および遊走因子が原因となる疾患（例えば、虚血再灌流障害）を予防または治療することができる。本発明によれば、好中球の活性化および遊走因子の抑制効果を有する食品および医薬品を提供することができる。それゆえ、本発明によれば、好中球の活性化および遊走因子が原因となる疾患（例えば、虚血再灌流障害）に対する有効な予防および／または治療方法を確立することができる。【０１３４】
なお、特許文献１には、心臓の虚血再灌流障害の治療のために、ホスホリボシルピロリン酸（ＰＲＰＰ）を供給することの必要性，ＰＰＲＰ前駆体としてのリボースおよびアデニンヌクレオシドの回復が、リボースによって加速されることなどが記載されている。【０１３５】
しかし、特許文献１の記載は、心臓での虚血再灌流障害後の心機能の回復には、細胞内ＡＴＰ濃度を回復させることが必要であることに基づいている。【０１３６】
細胞エネルギー産生系の増大には、トリカルボン酸サイクルにピルビン酸を導入するための鍵となる酵素（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ）の活性化が必要である。特許文献１には、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性化に、イノシトールホスホグリカン（ＩＰＧ）もしくはＩＰＧ合成類似体が有効であると記載されている。【０１３７】
特許文献１には、ＰＰＲＰを供給するための前駆物質として、ＩＰＧとリボースとを一緒に投与すれば、それぞれ単剤投与よりも、よりＡＴＰ濃度の回復に効果的であることが記載されているにすぎない。つまり、特許文献１には、リボース自体の心臓の虚血再灌流障害に対する有用性については、記載も示唆もされていない。【０１３８】
これに対し、本発明は、虚血再灌流障害の原因の１つである好中球に対するリボースの効果を見出した。【０１３９】
一般的に、腎臓の虚血再灌流障害の進展には、白血球または活性酸素など、種々の要因が関与することが報告されている。再灌流後は、マクロファージや単球から、好中球活性化および遊走因子（ＣＩＮＣ−１）が放出される。これにより、白血球が腎臓に集積し、さらに、白血球が血管内皮細胞上に発現した各種接着因子に接着する。その結果、白血球が血管内皮細胞間隙に移入し、組織内でエラスターゼなどの組織融解酵素を放出する。組織障害の進展は、この組織融解酵素の放出が原因である。【０１４０】
本発明者は、後述の実施例に示すように、リボースが、腎虚血再灌流後の好中球の活性化および遊走（集積）を抑制することによって、組織障害が軽減され、臨床的腎機能の指標であるＢＵＮ（血中尿素窒素），Ｃｒ（クレアチン）の上昇を抑制した点で異なる。【０１４１】
なお、非特許文献６では、犬に人工心肺下で虚血再灌流がおこなわれている。虚血は、２０分間で再灌流直後にリボースが８０ｍＭの濃度の溶液が１ｍＬ／ｍｉｎの速度で投与が開始されている。そして、再灌流２４時間後まで、リボースが、持続投与されている。【０１４２】
しかし、非特許文献６も、リボースがＡＴＰ濃度の回復に効果的であることが記載されているにすぎず、好中球の活性化および遊走因子を抑制効果について開示するものではない。さらに、後述の実施例では、腎虚血３０分前に４００ｍｇ／ｋｇを１回だけ静脈投与を行っており、投与形態も異なる。【０１４３】
（３）本発明の臓器保存剤
臓器保存液中の臓器は、好中球の接着因子（例えば、ＩＣＡＭ−１（Intercellular adhesion molecule-1）など）の発現量が増加する。このため、臓器移植後は好中球がより臓器に集積することになり、臓器障害（機能障害）が悪化する。一方、移植時の臓器は虚血状態となっており、その状態では、好中球が活性化されるとともに、さらに好中球の接着因子が発現する。また、好中球が接着因子と接着し、好中球が血管内皮細胞間隙から組織内に迷入し、組織内で活性酸素や蛋白分解酵素などにより、組織障害に進展する。この組織障害の程度が大きいと、移植後の臓器の回復が遅れ（機能障害）、そこへ免疫状態が変化すると、急性拒絶反応に進展する。【０１４４】
前述のように、リボースは、好中球の活性化・遊走因子および好中球の接着因子を抑制する作用を有する。このため、リボースは、臓器保存剤として利用することができる。この臓器保存剤は、公知の臓器保存液を改良するための臓器保存液改良剤として利用したり、移植臓器の機能障害および臓器移植による拒絶反応の予防剤として利用することができる。【０１４５】
本発明の臓器保存剤は、リボースを含有するものであり、リボースによる好中球の活性化および遊走因子の抑制作用、および、好中球の接着因子（ＩＣＡＭ−１など）の抑制作用を、臓器保存のために（臓器保存効果として）利用するものである。【０１４６】
なお、好中球が臓器障害を引き起こすには、好中球が活性化され、その組織に集積し、好中球の接着因子により、血管内皮細胞に接着して細胞間隙に迷入することにより、活性酸素や蛋白分解酵素を放出しなければならない。よって、リボースによる好中球の活性化及び遊走因子抑制効果と、好中球の接着因子の抑制効果とは、互いに独立するものではない。【０１４７】
本発明の臓器保存剤の剤型は、本発明の臓器保存剤を使用する態様によって適宜選択することができる。例えば液剤、灌注用剤、用時溶解用固形剤等として製剤化することができる。例えば、本発明の臓器保存剤を液剤として提供する場合、その形態は、溶液状、凍結状、または凍結乾燥状のいずれであっても良い。本発明の臓器保存剤は、ボトル等の適当な容器に充填・密封し、そのまま流通させあるいは保存して使用することができる。【０１４８】
このように、本発明の臓器保存剤は、保存液の形態であっても、あるいは粉末、錠剤または顆粒などの固体製剤の形態であって適当な溶液に溶解して使用する態様であってもよいが、好ましくは保存液の形態である。保存液の形態の臓器保存剤は、リボースを生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸緩衝液などの生理的に許容される緩衝液や等張化液に溶解して調製することができる。【０１４９】
より好ましくは、本発明の臓器保存剤は、臓器保存液として臨床的に使用されている保存液にリボースを溶解することにより調製することができる。臨床的に使用されている臓器保存液としては、ＵＷ液（商品名ＶｉａＳｐａｎ）、Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ液、Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ−Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｅ−Ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ（ＨＴＫ）液、Ｌｏｗ ｐｏｔａｓｓｓｉｕｍ ｄｅｘｔｒａｎ（ＬＰＤ）液、ＥＰ−４液、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ液、Ｃｏｌｌｉｎｓ液、Ｓａｃｈｓ液、Ｃｅｌｓｉｏｒ液、Ｂｅｌｚｅｒ液などを使用することができる。【０１５０】
本発明の臓器保存剤中のリボースの配合量等は、本発明の臓器保存剤の使用方法、保存対象となる臓器の種類、大きさ、状態、保存の時間等に応じて個別に決定されるべき事項であり、特に限定されない。例えば、臓器保存剤をＵＷ液に添加して用いる場合には、添加後の液剤とした状態で通常、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍＬである。もちろんリボースの配合量は、種々の条件によって変動するので、上記配合量の範囲より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある
本発明の臓器保存剤の製剤化は、公知の方法を用いることができる。また製剤化にあたり、リボースに悪影響を与えず、かつ本発明の効果に影響を与えない限りにおいて、他の薬効成分や、上述のような医薬品添加物（賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤）を添加してもよい。なお、他の薬効成分としては、ヘパリン、抗凝固剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫抑制剤、抗酸化剤、抗炎症剤、抗生物質などが挙げられる。また、本発明の臓器保存剤が保存液の形態である場合、その保存液のｐＨは生理的に許容される範囲に調整すればよく、通常、ｐＨ２〜８、好ましくはｐＨ３〜７である。【０１５１】
本発明の臓器保存剤が使用される臓器は、脊椎動物、特に哺乳動物のものが好ましく、なかでもヒトの臓器が好ましい。本発明の臓器保存剤はこれら動物の臓器の保存を目的として使用することができるが、特に臓器移植等の際の保存臓器の機能保持に対して優れた効果を発揮する。通常の保存時間、具体的には４時間〜２４時間程度の臓器保存目的に用いることができる。【０１５２】
また、本発明の臓器保存剤は、臓器の機能障害の抑制（臓器の機能維持）、臓器移植の際の拒絶反応(好ましくは急性拒絶反応)の抑制を目的として使用することができる。臓器としては、脳，心臓（心筋），脊髄，肺，肝臓，腎臓，膵臓，消化管（小腸，大腸など）、眼球等が例示されるが、腎臓が好ましい。すなわち、本発明の臓器保存剤は、腎臓移植の際の腎機能改善および急性拒絶反応を抑制するために用いられることが極めて好ましい。【０１５３】
ここで、「拒絶反応」とは、一般に、移植において移植片が移植免疫反応により機能喪失と細胞死に陥ることを示し、急性拒絶反応および慢性拒絶反応を包含する意味である。一方「急性拒絶反応」とは、移植直後（例えば、移植数時間から〜数日後）に見られる拒絶反応であり、移植後数ヶ月経過した後に見られる拒絶反応は含まない。【０１５４】
本発明の臓器保存剤は、臓器移植用に摘出された臓器を灌流するためや、摘出された臓器に接触させて保持・保存するため（摘出臓器の保存）等に用いることができる。これにより、臓器の傷害を防止し、臓器の機能を良好に維持することができるだけでなく、移植時の炎症状態を抑制することで拒絶反応を抑制することもできる。なお、摘出した臓器を保存する場合、臓器を臓器保存液に浸漬して保存する。【０１５５】
また、本発明の臓器保存剤は、移植用に既に摘出された臓器のみならず、これから移植用に摘出する臓器に対しても用いることができる。例えば、これから摘出する臓器周辺を本発明の臓器保存剤で満たしたり灌流して、本発明の臓器保存剤存在下で臓器の摘出を行ってもよい。さらに、本発明の臓器保存剤は、移植後の臓器に対しても用いることができる。つまり、本発明の臓器保存剤は、移植臓器に対し、移植前から移植後まで持続的（継続的）に用いることもできる。これにより、臓器の機能障害を予防したり、拒絶反応（好ましくは急性拒絶反応）を予防したり、移植臓器の生着率を高めたりすることが可能となる。【０１５６】
このように、本発明の臓器保存剤は、移植手術において、ドナー、レシピエント、またはドナーとレシピエントの両方に投与することができる。例えば、臓器摘出手術前または手術中にドナーに投与することができる。投与方法としては、静脈内に注射または持続投与する方法、摘出する臓器に注入する方法などが挙げられる。本発明の臓器保存剤は、臓器移植手術前、手術中または手術後にレシピエントに投与することができる。移植手術後にレシピエントに投与する場合、移植臓器の再灌流前、再灌流と同時に、または再灌流後に投与することができる。投与方法としては、静脈内に注射または持続投与する方法、移植した臓器に注入する方法などが挙げられる。臓器保存剤の投与濃度は、種々の条件によって変動するので、種々の条件に応じて、目的とする臓器保存効果の得られる範囲で設定すればよく、特に限定されるものではない。また、投与期間は、目的に応じて、移植前から移植後（例えば、急性拒絶反応を起こす期間終了まで）の間、任意の期間を設定することができる。【０１５７】
本発明の臓器保存剤の使用温度も、使用方法等に応じて個別に決定することができる。本発明の臓器保存剤を、臓器保存液、臓器洗浄液または臓器灌流液として使用する場合、好ましくは０℃〜２５℃、より好ましくは０℃〜５℃に冷却した状態で使用する。【０１５８】
なお、本発明の臓器保存剤としてリボースを用いる場合も、リボースの構造等は「１．本発明の抑制剤」と同様であるので説明を省略する。また、２−デオキシリボースについても本発明の臓器保存剤として適用し得る。【０１５９】
本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。【０１６０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は、この実施例に限定されるものではない。以下の実施例では、実験前１２時間から１８時間までは絶食にし、水分のみ自由に飲水させた体重２００〜２５０ｇ前後の雄性ラットを用いた。なお、実施例を説明する各図では、関連のない２群間での統計学的検討を行った。また、図中の＊＊は、有意差検定において、ｐ＜０．０１と処理されたことを示している。図中の＊は、有意差検定において、ｐ＜０．０５と処理されたことを示している。【０１６１】
〔実施例１  Ｄ−リボースによるラット腎の虚血再灌流障害改善作用〕
ネンブタール（商品名，５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内投与）で麻酔したラットの背部を、イソジン（商品名）で消毒した。その後、背部から右腎臓を摘出した。さらに、左の腎臓を背部から取り出し、腎血管周囲の脂肪層とともに、血管クランプを用いてクランプすることにより、腎虚血モデルラットを作製した。４５分間の虚血中、腎臓は背部から外に出したままにした。４５分間の虚血後、血管クランプの解除により再灌流をおこない、腎臓を腹腔内に戻し、背部を縫合しイソジン（商品名）で消毒した。【０１６２】
腎虚血モデルラットの作製中の腎虚血３０分前に、Ｄ−リボース（４００ｍｇ／ｋｇ，Ｆｌｕｋａ社）を静脈内投与した。対照（コントロール群）として、同量の生理的食塩水（生食）を投与した。【０１６３】
Ｄ−リボースまたは生理食塩水の投与後、ＣＩＮＣ−１（Cytokine-induced neutrophil chemoattractant -1），血清ＢＵＮ（血中尿素窒素）およびＣｒ（クレアチニン）の測定と、腎組織変化の観察とを行った。【０１６４】
腎臓組織中のＣＩＮＣ−１の測定は、腎虚血再灌流２時間後に、ＥＬＩＳＡキット（ラットＣＩＮＣ−１測定キット、PRI 121， パナファーム・ラボラトリーズ、熊本、日本）を用いて行った。なお、ＣＩＮＣ−１は、好中球の活性化および遊走因子の指標である。ＣＩＮＣ−１の発現量のピークが、再灌流２時間後であることは、本発明者によって確認されている（非特許文献１）。【０１６５】
また、臨床的腎機能の指標として、再灌流２４時間後の血清ＢＵＮおよびＣｒを測定した。さらに、再灌流２４時間後の腎組織変化を、へマトキシン・エオジン染色により確認した。【０１６６】
図１は、ＣＩＮＣ−１の測定結果を示すグラフである。図２は、ＢＵＮの測定結果を示すグラフである。図３は、Ｃｒの測定結果を示すグラフである。図４は、生食投与群の腎組織を示す図である。図５は、Ｄ−リボース投与群の腎組織を示す図である。【０１６７】
図１に示すように、Ｄ−リボース投与群は、生食投与群（ＣＴ群）に比べて再灌流２時間後のＣＩＮＣ−１の上昇を抑制した。また、図２および図３に示すように、再灌流２４時間後の、ＢＵＮおよびＣｒも抑制した。さらに、図４および図５に示すように、再灌流２４時間後の組織学的検討でも、生食投与群（図４）では、所々、尿細管細胞の壊死・崩壊像が所々に確認されるが、Ｄ−リボース投与群（図５）では、壊死はほとんど確認されなかった。【０１６８】
このように、Ｄ−リボースは、腎虚血再灌流後に、ラットの好中球の活性化・遊走因子であるＣＩＮＣ−１の腎産生量を減少させることが確認された。しかも、Ｄ−リボースは、再灌流２４時間後のＢＵＮおよびＣｒの上昇を抑制することが確認された。なお、図示しないが、Ｄ−リボースの投与量は、２００ｍｇ／ｋｇ，１００ｍｇ／ｋｇでも同様の効果があることも確認した。【０１６９】
再灌流２４時間後のＢＵＮおよびＣｒの上昇（臨床的腎機能の指標）を抑制せず、単にＣＩＮＣ−１の産生量を減少させるだけでは、医薬品として有用ではない。Ｄ−リボースは、虚血後に、ＣＩＮＣ−１を抑制する効果に加え、再灌流２４時間後のＢＵＮおよびＣｒを改善する効果も奏する点で、画期的である。本実施例では、これらの効果によって、Ｄ−リボースによって、再灌流後の腎機能障害を軽減することが確認された。【０１７０】
なお、ヒトにＤ−リボースを投与した場合（臨床応用した場合）、腎組織中の好中球の活性化および遊走因子（ラットのＣＩＮＣ−１はヒトではＩＬ−８に相当），ならびに、腎組織学的検討のために腎組織を採取することはできない。ただし、動物実験では可能である。ヒトの臨床的腎機能は、血液学的検査であるＢＵＮおよびＣｒで代用される。【０１７１】
以上のように、Ｄ−リボースは、腎虚血再灌流後に、腎組織中の好中球の活性化および遊走因子であるＣＩＮＣ−１を減少させること、および再灌流２４時間後のＢＵＮ，Ｃｒの上昇を抑制することにより、虚血再灌流障害を軽減した。【０１７２】
〔実施例２  Ｄ−リボースおよび２−デオキシ−Ｄ−リボースによる高血糖時ラット腎の虚血再灌流障害改善作用〕
ネンブタール（商品名、５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内投与）で麻酔したラットの背部を、イソジン（商品名）で消毒した。その後、背部から右腎臓を摘出した。さらに、左の腎臓を背部から取り出し、腎血管周囲の脂肪層とともに、血管クランプを用いてクランプすることにより、腎虚血モデルラットを作製した。４５分間の虚血中、腎臓は背部から外に出したままにした。４５分間の虚血後、血管クランプの解除により再灌流をおこない、腎臓を腹腔内に戻し、背部を縫合しイソジン（商品名）で消毒した。【０１７３】
ラットを高血糖状態にするため、腎虚血３０分前に、ブドウ糖（３ｇ／ｋｇ）腹腔内投与した。腎虚血直前の血糖は平均３３１ｍｇ／ｄＬであった。【０１７４】
高血糖腎虚血モデルラットの作製中の腎虚血３０分前に、Ｄ−リボース（４００ｍｇ／ｋｇ，Ｆｌｕｋａ社）または２−デオキシ−Ｄ−リボース（５０ｍｇ／ｋｇ，ＷＡＫＯ社）を静脈内投与した。対照として、同量の生理的食塩水（生食）を投与した（ＣＴ群）。【０１７５】
実施例１と同様に、ＣＩＮＣ−１，血清ＢＵＮ（血中尿素窒素）およびＣｒ（クレアチニン）の測定と、腎組織変化の観察とともに、組織アシドーシスの指標として、腎組織乳酸値の測定も行った。【０１７６】
腎組織乳酸値は、虚血４５分間後、ＥＬＩＳＡキット（南京建成生物工程研究所、中国）を用いて測定した。【０１７７】
（１）Ｄ−リボース
図６は、ＣＩＮＣ−１の測定結果を示すグラフである。図７は、乳酸値の測定結果を示すグラフである。図８は、ＢＵＮの測定結果を示すグラフである。図９は、Ｃｒの測定結果を示すグラフである。図１０は、高血糖付加時のＣＴ群の腎組織を示す図である。図１１は、Ｄ−リボース投与群の腎組織を示す図である。【０１７８】
図６に示すように、高血糖モデル時、Ｄ−リボース投与群は、生食投与群（ＣＴ群）に比べて再灌流２時間後のＣＩＮＣ−１の上昇を抑制した。図７に示すように、Ｄ−リボース投与群は、虚血４５分後の腎組織乳酸値も抑制した。図８および図９に示すように、Ｄ−リボース投与群は、再灌流２４時間後の、ＢＵＮおよびＣｒも抑制した。【０１７９】
さらに、図１０および図１１に示すように、再灌流２４時間後の組織学的検討でも、ＣＴ群（図１０）では、尿細管組織の壊死・崩壊像が多くの場所で確認されるが、Ｄ−リボース投与群（図１１）では、壊死は散在していた。【０１８０】
（２）２−デオキシ−Ｄ−リボース
図１２は、乳酸値の測定結果を示すグラフである。図１３は、ＢＵＮの測定結果を示すグラフである。図１４は、Ｃｒの測定結果を示すグラフである。【０１８１】
図１２に示すように、２−デオキシ−Ｄ−リボース投与群は、虚血４５分後の腎組織乳酸値を抑制した。図１３および図１４に示すように、２−デオキシ−Ｄ−リボース投与群は、再灌流２４時間後の、ＢＵＮおよびＣｒも抑制した。【０１８２】
このように、Ｄ−リボースは、虚血４５分後の腎組織乳酸値の上昇を抑制し、再灌流後に、腎組織中の好中球の活性化および遊走因子であるＣＩＮＣ−１を減少させること、および、ＢＵＮ，Ｃｒの上昇を抑制した。そして、これらの作用により、高血糖時の腎虚血再灌流障害（高血糖を伴った虚血再灌流障害）を軽減した。【０１８３】
また、同様に、２−デオキシ−Ｄ−リボースも、虚血４５分後の腎組織乳酸値の上昇を抑制し、再灌流後のＢＵＮ，Ｃｒの上昇を抑制することによって、高血糖時の腎虚血障害を軽減した。【０１８４】
なお、Ｄ−リボースおよび２−デオキシ−Ｄ−リボースによる乳酸値の抑制機序は、以下のように考えることもできる。【０１８５】
血中の過剰なグルコースは、細胞表面のグルコーストランスポーターを介して、大量に細胞内に入る。虚血時の無酸素状態では、ＡＴＰがすぐに枯渇し、嫌気的解糖系が作動することにより、細胞内の大量のグルコースから乳酸が大量に産生される。大量に産生された乳酸によって、アシドーシスになることが、虚血障害増悪の原因と言われている。Ｄ−リボースおよび２−デオキシ−Ｄ−リボースは、大量のグルコースを何らかの機序（例えば、細胞表面のグルコーストランスポーターをブロックする）で細胞内に流入するのを抑制し、その結果として、虚血時の腎組織乳酸値が上昇しなかったと推測される。【０１８６】
〔実施例３  Ｄ−リボースおよび２−デオキシ−Ｄ−リボースによる糖尿病モデルラット腎の虚血再灌流障害改善作用〕
ネンブタール（商品名、５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内投与）で麻酔したラットの背部を、イソジン（商品名）で消毒した。その後、背部から右腎臓を摘出した。さらに、左の腎臓を背部から取り出し、腎血管周囲の脂肪層とともに、血管クランプを用いてクランプすることにより、腎虚血モデルラットを作製した。４５分間の虚血中、腎臓は背部から外に出したままにした。４５分間の虚血後、血管クランプの解除により再灌流をおこない、腎臓を腹腔内に戻し、背部を縫合しイソジン（商品名）で消毒した。【０１８７】
糖尿病モデルラットは腎虚血実験の３週間前に、ストレプトゾシン（streptozosin，Sigma 社，米国）６５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することで作製した。【０１８８】
糖尿病腎虚血モデルラットの作製中の腎虚血３０分前に、Ｄ−リボース（４００ｍｇ／ｋｇ，Ｆｌｕｋａ社）または２−デオキシ−Ｄ−リボース（５０ｍｇ／ｋｇ，ＷＡＫＯ社）を静脈内投与した。対照（ＣＴ群）として、糖尿病ラットに、同量の生理的食塩水（生食）を投与した。そして、実施例１と同様に、ＣＩＮＣ−１，血清ＢＵＮ（血中尿素窒素）およびＣｒ（クレアチニン）の測定を行った。【０１８９】
（１）Ｄ−リボース
図１５は、ＢＵＮの測定結果を示すグラフである。図１６は、Ｃｒの測定結果を示すグラフである。図１５および図１６に示すように、Ｄ−リボース投与群は、対照（ＣＴ群）に比べて、再灌流２４時間後の、ＢＵＮおよびＣｒを抑制することによって、糖尿病時の腎虚血障害を軽減することが確認された。【０１９０】
（２）２−デオキシ−Ｄ−リボース
図１７は、ＢＵＮの測定結果を示すグラフである。図１８は、Ｃｒの測定結果を示すグラフである。図１７および図１８に示すように、Ｄ−リボース投与群は、対照（ＣＴ群）に比べて、再灌流２４時間後の、ＢＵＮおよびＣｒを抑制することによって、糖尿病時の腎虚血障害（糖尿病を伴った虚血再灌流障害）を軽減した。【０１９１】
なお、本実施例の糖尿病モデルは、ストレプトゾシン投与による糖尿病性腎症を発症させて作製した。糖尿病性腎症は、糸球体を中心とする病態である。このため、高濃度のブドウ糖投与による高血糖とは異なる。つまり、実施例２の高血糖モデルの病態と、実施例３の糖尿病モデルの病態とは異なる。しかし、本実施例でも、腎虚血再灌流後の腎機能障害を軽減することが確認された。【０１９２】
〔実施例４  Ｄ−リボースによるＵＷ保存液の改良〕
腎移植後の腎の生着率はUniversity of  Wisconsin保存液(ＵＷ液)の開発とともに、飛躍的に改善した。しかし、移植腎の腎機能障害および急性拒絶反応には白血球の関与が報告されている。その中で白血球の接着因子であるＩＣＡＭ‐１値の上昇でその障害の程度を指標としている。Ｓｏｌｕｂｌｅ ＩＣＡＭ‐１は、ＩＣＡＭ‐１発現細胞か放出され、腎機能障害および急性拒絶反応時に移植腎からのＳｏｌｕｂｌｅ ＩＣＡＭ‐１値が上昇する。【０１９３】
そこで、この実施例では、リボースのUW保存液への添加による移植腎におけるＳｏｌｕｂｌｅ ＩＣＡＭ‐１値変化からリボースのＵＷ液内の腎機能保持改善効果を検討した。すなわち、この実施例では、リボースによる好中球の接着因子の抑制作用を検討するため、移植臓器用の臓器保存液内にリボースを添加することで移植腎の接着因子であるＩＣＡＭ−１の発現量を抑制できるかどうかの実験を行った。【０１９４】
具体的には、動物としてＣ５７ＢＬ／Ｊ 雄マウスを用い、Ｄ−リボース投与群にはUW液にリボースを５ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう添加、対照群にはUW液にリボースを添加しなかった。そして、保存１２時間後の可溶性ＩＣＡＭ−１を測定した。なお、可溶性ＩＣＡＭ−１は、ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。【０１９５】
図１９は、可溶性ＩＣＡＭ−１値の測定結果を示すグラフである。図１９のように、ＵＷ液にＤ−リボースを投与することによって、対照（ＣＴ群）に比べて、可溶性ＩＣＡＭ−１値の上昇を抑制することが確認された。この結果は、ＵＷ液へのリボースの投与によって、臓器保存液の保存能力（腎臓の機能保持）、移植後の臓器の生着率、および移植後の腎機能障害が改善されることを示している。【０１９６】
このように、リボースには保存液中の臓器におけるＩＣＡＭ−１の発現増加を抑制する作用があることが証明された。従って、移植後の腎機能障害を軽減し、その回復を促進する作用があることが予想される。また、リボースのこの作用により、低温保存が主流であり、約４〜２４時間が保存限界であった保存液の腎保存時間を延長する可能性が示唆された。つまり、リボースを臓器保存剤として利用することにより、公知の臓器保存液中の腎機能保持効果を改良することができる。その結果、腎摘出から腎移植までの時間が延長でき、今まで以上に移植までの時間的余裕が得られることになる。このため、さらなる腎移植の拡大が見込まれる。また、リボースは、腎移植時の臓器保存液のとしての利用のみでなく、移植腎を取り出す前からリボースを投与し、その後腎臓を取り出し、リボース添加保存液で腎臓を保存すること、つまり、移植臓器に対し、移植前から移植後まで継続的にリボースを投与することが考えられる。これにより、移植後の腎機能障害および拒絶反応を予防していくことが可能となり、リボースによる新しい腎移植システムを確立することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明によれば、核酸を構成するリボースまたは２−デオキシリボースの投与により、虚血再灌流障害を治療することができるため、特に医薬品産業に好適である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図４】
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【図５】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年12月5日(2007.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リボースまたは２−デオキシリボースのみを有効成分として含む、好中球の活性化および遊送因子の抑制剤。
【請求項２】
腎臓の好中球の活性化および遊走因子を抑制する請求の範囲１に記載の抑制剤。
【請求項３】
虚血再灌流障害を処置するものである請求の範囲１または２に記載の抑制剤。
【請求項４】
虚血再灌流障害が、出血，感染，外傷，中毒，脱水，熱傷，急性循環不全，低血圧、梗塞，血栓性微小血管症，播種性血管内凝固（ＤＩＣ），虚血を伴う手術及び人工心肺を伴う心臓手術、大血管の人工血管置換手術及び動脈硬化に伴う血管バイパス術，臓器移植，およびショックからなる群より選ばれる少なくとも１つにより発症したものである請求の範囲３に記載の抑制剤。
【請求項５】
虚血再灌流障害が、高血糖および糖尿病の少なくとも一方を併発したものである請求の範囲３に記載の抑制剤。
【請求項６】
虚血再灌流障害が、腎虚血を伴う腎機能障害である請求の範囲３に記載の抑制剤。
【請求項７】
腎機能障害が、急性腎不全、慢性腎不全の急性増悪、急性糸球体腎炎、腎移植、腎硬化症、腎梗塞、腎血栓症、糖尿病性腎症、中毒性腎疾患、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、免疫抑制剤による腎障害、および腎移植後拒絶反応からなる群より選ばれる少なくとも１つである請求の範囲６に記載の抑制剤。
【請求項８】
リボースまたは２−デオキシリボースのみを有効成分として、哺乳動物に投与することを特徴とする好中球の活性化および遊走因子の抑制方法。
【請求項９】
請求の範囲１または２に記載の抑制剤を含む食品。
【請求項１０】
請求の範囲１または２に記載の抑制剤を含む医薬。
【請求項１１】
注射剤または輸液製剤である請求の範囲１０に記載の医薬。
【請求項１２】
リボースまたは２−デオキシリボースのみを有効成分として備える好中球の活性化および遊走因子を抑制するためのキット。
【請求項１３】
リボースまたは２−デオキシリボースのみを有効成分として含む、好中球の活性化および遊走因子の抑制剤を製造するためのリボースまたは２−デオキシリボースの使用。
【請求項１４】
臓器保存のために適用されることを特徴とする請求の範囲１または２に記載の抑制剤。
【請求項１５】
さらに、好中球の接着因子を抑制することを特徴とする請求の範囲１４に記載の抑制剤。
【請求項１６】
好中球の接着因子が、ＩＣＡＭ−１である請求の範囲１５に記載の抑制剤。
【請求項１７】
保存する臓器が移植臓器である請求の範囲１４に記載の抑制剤。
【請求項１８】
臓器移植による拒絶反応を抑制するために用いられる請求の範囲１７に記載の抑制剤。
【請求項１９】
腎臓移植の急性拒絶反応を抑制するために用いられる請求の範囲１８に記載の抑制剤。
【請求項２０】
移植臓器に対し、移植前から移植後まで持続的に用いられる請求の範囲１７に記載の抑制剤。
【請求項２１】
保存する臓器が腎臓である請求の範囲１４に記載の抑制剤。
【請求項２２】
臓器保存液に溶解させて用いられることを特徴とする請求の範囲１４に記載の抑制剤。
【請求項２３】
好中球の活性化および遊走因子を抑制するための有効成分として、リボースのみを含む臓器保存剤を製造するためのリボースの使用。
【請求項２４】
好中球の活性化および遊走因子を抑制するための有効成分として、リボースのみを添加することを特徴とする臓器保存方法。
【国際調査報告】
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