(57)【要約】本発明の目的は、新規な尿道内圧上昇作用剤を提供することにある。本発明は、トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尿道内圧上昇作用剤、又は腹圧性尿失禁の治療剤若しくは予防剤に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尿道内圧上昇作用剤。
【請求項２】
トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する腹圧性尿失禁予防剤又は治療剤。
【請求項３】
トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項１記載の尿道内圧上昇作用剤。
【請求項４】
トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項２記載の腹圧性尿失禁予防剤又は治療剤。
【請求項５】
尿道内圧上昇作用剤を製造するための、トラマドール又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項６】
腹圧性尿失禁予防剤又は治療剤を製造するための、トラマドール又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項５記載の使用。
【請求項８】
トラマドールの医薬上許容される塩がトラマドール塩酸塩である請求項６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラマドール又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尿道内圧上昇作用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ、一般名）は、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールという化学名を有し、オピオイド作用及びモノアミン増強作用を発揮して鎮痛作用を示す、非麻薬性鎮痛薬として一般に知られ、世界約１００カ国で販売されている。【０００３】
また、トラマドールは膀胱容量増加作用を有することから、切迫性尿失禁に有効であると考えられる（例えば、特許文献１参照）。光学活性なトラマドールについても、膀胱用量を増加させることが知られている（例えば、特許文献２参照）。【０００４】
尿失禁は、尿道内圧低値や排尿筋過活動（膀胱平滑筋の無抑制収縮）などにより引き起こされる、不随意な排尿を病態とする疾患である。【０００５】
尿道内圧低値が原因となって生じる尿失禁として、例えば、腹圧性尿失禁を挙げることができる。腹圧性尿失禁は、尿道が下垂し、腹圧が加わったときに尿道内圧よりも膀胱内圧の方が高くなり、膀胱収縮を伴わずに尿漏れを起こす病態である。尿道周囲には、内尿道括約筋、外尿道括約筋及び骨盤底筋が存在し、これらの筋収縮を薬物により増強させることにより尿道内圧を上昇させ、腹圧性尿失禁の治療を行うことができる。腹圧性尿失禁の治療に使われる薬物としては、例えば、αアドレナリン受容体刺激薬（例、エフェドリン）、三環系抗鬱薬（例、イミプラミン）、βアドレナリン受容体刺激薬（例、クレンブテロール）や女性ホルモン薬（例、エストラジオール）が挙げられる。【０００６】
一方、排尿筋過活動が原因となって生じる尿失禁として、例えば、切迫性尿失禁を挙げることができる。切迫性尿失禁は、強い尿意を伴う不随意の尿漏れである。その治療には排尿筋（膀胱平滑筋）の収縮力を減弱させる薬物、例えば抗コリン薬（例、オキシブチニン、プロピベリン）、三環系抗鬱薬（例、イミプラミン）、平滑筋直接弛緩薬（例、フラボキサート）が用いられる。
【特許文献１】国際公開第９８／０４６２１６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／０２４７８３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、主として、新規な尿道内圧上昇作用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、鋭意検討を重ねた結果、トラマドール又はその医薬上許容される塩（以下、「トラマドール等」という。）が尿道内圧を上昇させる作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００９】
本発明は、トラマドール等を有効成分として含有する尿道内圧上昇作用剤、又は腹圧性尿失禁予防剤若しくは治療剤（以下、「トラマドール医薬組成物」という。）である。また、本発明は、尿道内圧上昇作用剤、又は腹圧性尿失禁予防剤若しくは治療剤を製造するためのトラマドール等の使用ということもできる。【００１０】
本発明における「尿道内圧上昇作用剤」とは、尿道括約筋又は骨盤底筋を収縮し尿道内圧を上昇させる作用を示し、例えば、腹圧性尿失禁の予防又は治療に有効な薬剤をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に本発明について詳述する。【００１２】
トラマドールは、塩基性の化合物であるので、遊離の塩基のまま医薬として用いることもできるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして医薬として用いることができる。【００１３】
本発明における「医薬上許容される塩」としては特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩及び臭化水素酸塩などの無機酸塩、並びに炭酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、安息香酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、けい皮酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、３−アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、エンボニック酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、アミノ酸塩類、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、及びナフタレン−２−スルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。トラマドールにおいて、鎮痛薬として広く治療に用いられている塩酸塩が特に好ましい。【００１４】
トラマドール等は、後記する試験例に示すように優れた尿道内圧上昇作用を有しており、例えば、腹圧性尿失禁予防剤又は治療剤として有用である。
トラマドール等は、人を含む動物に対して尿道内圧を上昇させるために用いることができる。また、トラマドール等は、人を含む動物の腹圧性尿失禁の予防又は治療に用いることができる。【００１５】
トラマドール等の投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、病気の性質と進行度等によって異なるが、一般的には成人に対して１日あたり、通常０．０１〜４００ｍｇの範囲内が適当であり、好ましくは０．１〜２００ｍｇの範囲内であり、より好ましくは１〜１００ｍｇの範囲内である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。トラマドール等は、鎮痛薬として通常用いられている用量以下又は同等の範囲内で用いることができる。また、例えば、１日２〜５回に分割して投与することもできる。【００１６】
トラマドール医薬組成物は、トラマドール等をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性な担体中に、例えば０．０１〜９９．５％の範囲内で、好ましくは０．５〜９０％の範囲内で含有することができる。【００１７】
上記担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上を用いることができる。トラマドール医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。トラマドール医薬組成物は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口投与製剤のいずれの形態もとることができる。徐放性製剤であってもよい。特に、錠剤等の経口投与製剤が好ましい。【００１８】
末剤は、トラマドール等を適当な細かさにすることにより製造することができる。散剤は、トラマドール等を適当な細かさにし、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを配合することもできる。【００１９】
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、その後充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、トラマドール等の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。【００２０】
錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後打錠することにより製造することができる。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン）をも併用することもできる。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。こうして製造された素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。またトラマドール等は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することもできる。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆をも用いることができる。【００２１】
他の経口投与製剤、例えば液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量がトラマドール等の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップ剤は、トラマドール等を適当な香味水溶液に溶解して製造することができ、またエリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。懸濁剤は、トラマドール等を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。【００２２】
必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することもできる。該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすことができる。【００２３】
非経口投与製剤は、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁液の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、トラマドール等の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することもできる。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。【００２４】
坐剤は、トラマドール等を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾール、登録商標）、高級エステル類（例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造することができる。
【実施例】
【００２５】
以下に試験例を用いて本発明をさらに詳述する。但し、本発明は、下記試験例に限定されないことは言うまでもない。
試験例１  
実験には体重１７０〜３００ｇの雌性ＳＤ系ラット（日本エスエルシー社製）を用いた。動物をウレタン（９００ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与により麻酔し、固定台上に背位に固定した。下腹部を正中切開した後、膀胱を露出させ、膀胱を軽く押さえて膀胱内貯留尿を体外へ排出させた後、両側の尿管を切断した。【００２６】
３−Ｆｒマイクロチップ圧トランスジューサー（ＳＰＣ−３３０；Ｍｉｌｌａｒ  Ｌｔｄ社製）を外尿道口から膀胱内に挿入し、尿道内圧測定用引き抜き装置（ＫＵ−６０１Ｇ；日本光電社製）及び尿道内圧コントロールモジュール（ＡＵ−６０１Ｇ；日本光電社製）を用いて膀胱頚部から約１５ｍｍの遠位尿道部まで引き抜き、留置した。尿道内圧は、トランスジューサーコントロールユニット（ＴＣ−５００；Ｍｉｌｌａｒ  Ｌｔｄ社製）を介して歪圧力アンプ（ＡＰ−６２０Ｇ；日本光電社製）により増幅させた後、出力をレクチコーダー（ＷＴ−６８５Ｇ；日本光電社製）に記録させた。【００２７】
また、大腿部皮膚を切開し、被験物質投与のために大腿静脈にチューブを挿入した。尿道内圧が安定した後、対照物質及び試験薬物を静脈内に投与した。投与用量は１ｍｌ／ｋｇとなるように、用時調製した。試験薬物として生理的食塩液に溶解した塩酸トラマドール１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇを用いた。陽性対照物質として、尿道内圧上昇作用により腹圧性尿失禁などに有効であることが知られている塩酸デュロキセチン（１％ジメチルスルホキシド含有生理的食塩液に溶解した塩酸デュロキセチン３ｍｇ／ｋｇ）を用いた。陰性対照物質として、トラマドール投与群に対しては生理的食塩液（対照物質１）を、デュロキセチン投与群に対しては１％ジメチルスルホキシド含有生理的食塩液（対照物質２）を用いた。尿道内圧は、対照物質及び試験薬物投与後３０分まで経時的に記録し、投与直前及び投与後５分、１０分、２０分、３０分の尿道内圧及び最も変化の大きかった尿道内圧（ピーク時尿道内圧）を記録した。【００２８】
実験結果は、投与前からの尿道内圧変化値（ΔｍｍＨｇ）及び投与前値とピーク時尿道内圧の差（ピークΔｍｍＨｇ）を求め、これを平均値±標準誤差で示した。有意差検定は、多群の場合、対照物質群と試験薬物投与群間で一元分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較を行い、２群の場合はｔ検定（等分散）又はＷｅｌｃｈ検定（不等分散）を行った。いずれの場合もＰ＜０．０５の場合を有意差有りとした。投与前からの尿道内圧変化値（ΔｍｍＨｇ）の経時変化を表１に、ピーク時尿道内圧の変化を表２に示す。【００２９】
【表１】
2007018234.tif 000002
【００３０】
【表２】
2007018234.tif 000003
表１に示す通り、塩酸トラマドール３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与では、投与後５分の測定で対照物質と比較して有意に尿道内圧を上昇させた。また、塩酸トラマドール１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与では、投与後５分、１０分、２０分の測定で対照物質と比較して有意に尿道内圧を上昇させた。また、陽性対照薬として用いた塩酸デュロキセチンは３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後５分において、対照物質と比較して有意な尿道内圧上昇作用を示した。【００３１】
表２に示す通り、塩酸トラマドール３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与では、ピーク時の尿道内圧を有意に上昇させた。【００３２】
上記の結果から、塩酸トラマドールと陽性対照薬の塩酸デュロキセチンは同程度の尿道内圧上昇作用を示した。従って、塩酸トラマドールが尿道内圧上昇作用剤、又は腹圧性尿失禁予防剤若しくは治療剤として有効であることは明白である。
製剤例１  錠剤（内服剤）
処方１剤１５０ｍｇ中
塩酸トラマドール                １００  ｍｇ
トウモロコシ澱粉                  ３８  ｍｇ
結晶セルロース               
１０．５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １．５  ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明化合物は、鎮痛薬として有用であるのみならず、尿道内圧上昇作用剤としても有用であり、腹圧性尿失禁の予防又は治療に応用することができる。
【国際調査報告】
2007018234.tif 000004
2007018234.tif 000005
2007018234.tif 000006
2007018234.tif 000007