(57)【要約】  従来知られているＳＮＲＩ製剤よりも吸収性が高く、効果の発現が早く、さらには経口投与が困難な患者に投与しやすいＳＮＲＩ含有製剤の提供を課題とする。  本発明は、ＳＮＲＩを含有する経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤を提供するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経粘膜投与用製剤。
【請求項２】
経粘膜投与用製剤が経鼻投与用製剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
製剤が溶液である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
製剤が懸濁液である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
製剤が乳液である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が０．５〜５．０である請求項４〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
製剤がエアゾール剤である請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
製剤が粉末である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
四級アンモニウム塩及びパラベン類から選ばれる１種類以上の防腐剤を含有する請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
製剤が抗うつ剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
製剤が鎮痛剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経皮投与用製剤。
【請求項１４】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用。
【請求項１５】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経粘膜又は経皮により投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分として選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する製剤に関する。さらに好ましくはミルナシプラン又はその塩を含有する製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（以下、ＳＮＲＩと略すことがある）は、脳内神経接合部において神経伝達物質であるセロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み部位に選択的に結合し、その取り込みを阻害することによって抗うつ効果を発現させる薬剤として広く知られている第４世代の抗うつ薬である。代表的なＳＮＲＩのうちの１つであるミルナシプラン（化学名：シス−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）は、セロトニンに加えてノルアドレナリンの再取り込みを阻害することから、イミプラミンに代表される三環系抗うつ薬に匹敵する作用を示すとともに、各種脳内神経伝達物質の受容体に対する親和性が極めて低いことから三環系抗うつ薬の有する副作用（抗コリン作用、心・循環器に対する影響）を軽減したＳＮＲＩ（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅ  Ｎｏｒａｄｒｅｎａｒｉｎｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と称される新しい抗うつ薬として開発され、塩酸ミルナシプランとして、日本においてはフィルムコーティング錠（商品名：トレドミン錠）として、また、海外においてはカプセル剤（商品名：ＩＸＥＬ）として販売されている。ミルナシプランに関しては、その製造法は、特許文献１から３で報告されている。また、ミルナシプラン含有製剤については特許文献４及び５で報告されている。
現在、抑うつ症状等ミルナシプランが有効な疾患の治療に際して、塩酸ミルナシプランの高用量投与の有効性・安全性の検討が行なわれており、高用量投与を行う可能性が高まってきている（非特許文献１）。高用量投与を行なう場合、複数の錠剤を服用するかあるいは高用量を含有する大型の錠剤を服用する、あるいは服用回数を増やすなどの必要があり、経口投与による服用では患者の負担が大きく、困難を伴うという問題が生じてくる場合がある。
【特許文献１】特公昭６３−２３１８６号公報
【特許文献２】特公平０５−６７１３６号公報
【特許文献３】特許第２９６４０４１号公報
【特許文献４】特表２０００−５１６９４６号公報
【特許文献５】特表２００２−５１９３７０号公報
【非特許文献１】臨床精神薬理、ｖｏｌ．５  Ｎｏ．１、２００２、ｐ９３−９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、従来知られているＳＮＲＩ経口投与用製剤よりも治療効果及び吸収性が高く、効果の発現が早く、さらには投与しやすいＳＮＲＩ含有製剤を提供することにある。特に、従来知られているミルナシプラン製剤よりも治療効果及び吸収性が高く、効果の発現が早く、さらには経口投与が困難な患者に投与しやすいミルナシプラン含有製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ＳＮＲＩのうちの代表的な例であるミルナシプラン又はその塩を経鼻投与することにより、ミルナシプランが効率良く吸収され、経口投与した場合よりも非常に早く血中に出てくることを見出した。また、ミルナシプラン又はその塩を経鼻投与することにより、ミルナシプランが効率良く中枢神経系に移行し、経口投与よりも効果の発現が早く、低用量で効果が現れることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明としては以下のものが挙げられる。
〔Ａ１〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経粘膜投与用製剤；
〔Ａ１−２〕経粘膜投与用製剤が経鼻投与用製剤である前記〔Ａ１〕に記載の製剤；
〔Ａ２〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔Ａ１〕又は〔Ａ１−２〕に記載の製剤；
〔Ａ３〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔Ａ２〕に記載に記載の製剤；
〔Ａ４〕製剤が溶液である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ３〕のいずれかに記載の製剤；
なお、上記〔Ａ１〕〜〔Ａ３〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔Ａ１−２〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔Ａ１−２〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。
〔Ａ５〕製剤が懸濁液である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ３〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ６〕製剤が乳液である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ３〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ７〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が０．５〜５．０である前記〔Ａ４〕〜〔Ａ６〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ７−２〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が０．５〜２．５である前記〔Ａ４〕〜〔Ａ６〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ７−３〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が０．５〜１．５である前記〔Ａ４〕〜〔Ａ６〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ７−４〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が約１以下であることを特徴とする前記〔Ａ４〕〜〔Ａ６〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ８〕製剤がエアゾール剤であることを特徴とする前記〔Ａ１〕〜〔Ａ７−４〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ９〕製剤が粉末であることを特徴とする前記〔Ａ１〕〜〔Ａ３〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１０〕四級アンモニウム塩及びパラベン類から選ばれる１種類以上の防腐剤を含有する前記〔Ａ１〕〜〔Ａ９〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１０−２〕四級アンモニウム塩から選ばれる１種類以上の防腐剤を含有する前記〔Ａ１〕〜〔Ａ９〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１１〕生物学的利用率が２０％以上であることを特徴とする前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１０−２〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１１−２〕生物学的利用率が６０％以上であることを特徴とする前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１０−２〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１１−３〕生物学的利用率が８０％以上であることを特徴とする前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１０−２〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１１−４〕生物学的利用率が９０％以上であることを特徴とする前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１０−２〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１２〕最高血中濃度到達時間が６０分以内であることを特徴とする前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１１−４〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１３〕経口投与不能患者用の前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１２〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１４〕製剤が抗うつ剤である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１３〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１５〕製剤が鎮痛剤である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１３〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１６〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の１日あたりの投与量が１ｍｇ以上である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１５〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１６−２〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の１日あたりの投与量が２０ｍｇ以上である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１５〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１６−３〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の１日あたりの投与量が５０ｍｇ以上である前記〔Ａ１〕〜〔Ａ１５〕のいずれかに記載の製剤；
〔Ａ１７〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経粘膜又は経皮により投与する方法；
〔Ａ１７−２〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経粘膜により投与する方法；
〔Ａ１７−３〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を点鼻により投与する方法；
〔Ａ１７−４〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔Ａ１７〕〜〔Ａ１７−３〕のいずれかに記載の方法；
〔Ａ１７−５〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔Ａ１７−４〕に記載の方法；
〔Ａ１７−６〕〔Ａ１７〕〜〔Ａ１７−５〕のいずれかに記載の方法において、前記〔Ａ２〕〜〔Ａ１６−３〕のいずれかに記載の特徴を有する方法；
〔Ａ１８〕経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤のためのミルナシプラン又はその塩の使用；
〔Ａ１９〕抗うつ薬を含有する経鼻投与用製剤；
〔Ａ２０〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経皮投与用製剤；
〔Ａ２０−２〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔Ａ２０〕に記載の製剤；
〔Ａ２０−３〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔Ａ２０−２〕に記載の製剤；
〔Ａ２１〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経皮により投与する方法；
〔Ａ２１−２〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔Ａ２１〕に記載の方法；
〔Ａ２１−３〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔Ａ２１−２〕に記載の方法；
〔Ｂ１〕ミルナシプラン又はその塩を有効成分として含有する経鼻投与用製剤；
〔Ｂ２〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである〔Ｂ１〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ３〕経鼻投与用製剤が溶液である前記〔Ｂ１〕又は〔Ｂ２〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ４〕経鼻投与用製剤が懸濁液である前記〔Ｂ１〕又は〔Ｂ２〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ５〕経鼻投与用製剤が乳液である前記〔Ｂ１〕又は〔Ｂ２〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ６〕浸透圧比が約１以下であることを特徴とする前記〔Ｂ３〕〜〔Ｂ５〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ７〕四級アンモニウム塩及びパラベン類から選ばれる１種類以上の防腐剤を含有する前記〔Ｂ３〕〜〔Ｂ６〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ８〕経鼻投与用製剤がエアゾール剤であることを特徴とする前記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ７〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ９〕経鼻投与用製剤が粉末であることを特徴とする前記〔Ｂ１〕及び〔Ｂ２〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ１０〕生物学的利用率が８０％以上であることを特徴とする前記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ９〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ１１〕最高血中濃度到達時間が６０分以内であることを特徴とする前記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ１０〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ１２〕経口投与不能患者用の前記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ１１〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ１３〕製剤が抗うつ剤である前記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ１２〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ１４〕製剤が鎮痛剤である前記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ１２〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ１５〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の１日あたりの投与量が５０ｍｇ以上である前記〔Ｂ１〕〜〔Ｂ１４〕のいずれかに記載の経鼻投与用製剤；
〔Ｂ１６〕ミルナシプラン又はその塩を点鼻により投与する方法；
〔Ｂ１７〕経鼻投与用製剤製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用；
〔Ｂ１８〕抗うつ薬を有効成分として含有する経鼻投与用製剤。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、従来知られているＳＮＲＩ含有製剤よりも吸収性が高く、治療効果の発現が早く、さらには投与しやすいＳＮＲＩ含有経粘膜投与用製剤、中でもＳＮＲＩ含有経鼻投与用製剤を提供することができる。また、従来知られているミルナシプラン製剤よりも吸収性が高く、治療効果の発現が早く、さらには投与しやすいミルナシプラン含有経粘膜投与用製剤、中でもミルナシプラン含有経鼻投与用製剤を提供することができる。さらには、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経皮投与用製剤、中でもミルナシプラン含有経皮投与用製剤を提供することができる。本発明により、経口投与が不適な患者へのミルナシプラン又はその塩の投与、及び高用量の投与が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書において、「選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）」とは、セロトニン及びノルアドレナリン双方の再取り込みを選択的に阻害する薬剤である。本発明において用いられるＳＮＲＩとしては、セロトニン及びノルアドレナリン双方の再取り込みを選択的に阻害する化合物であれば特に限定されないが、具体的にはベンラファキシン、デュロキセチン、又はミルナシプラン等が挙げられ、ミルナシプランがより好ましい例として挙げられる。【０００７】
本発明において、「ベンラファキシン」は（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールの化学名で知られる化合物、又は場合によってはその適宜の塩であり、公知の方法により合成することができる（例えば、米国特許第4,535,186号公報、メルクインデックス第１２版  エントリー１００７９）。【０００８】
本発明において「デュロキセチン」は（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（１−ナフタレニルオキシ）−２−チオフェンプロパンアミンの化学名で知られる化合物、又は場合によってはその適宜の塩であり、公知の方法により合成することができる（例えば、米国特許第5,023,269号公報、メルクインデックス第１２版  エントリー３５１８）。【０００９】
本発明において、「ミルナシプラン」とは、Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、又はミダリプランの別名でも知られており、その化学名は、シス−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドである。ミルナシプラン又はその適宜の塩が利用できるが、ミルナシプランは公知の方法により合成することができる（例えば、米国特許第4,478,836号公報、メルクインデックス第１２版  エントリー６２８１）。【００１０】
本発明において、ＳＮＲＩはそのフリー体として、又は薬学的に許容される塩として提供されることが好ましい。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される酸性物質とＳＮＲＩにより形成される塩であれば特に限定されないが、後述するミルナシプランの塩の形成において使用される酸性物質との塩が例示され、塩酸塩が好ましい例として挙げられる。【００１１】
ミルナシプランの塩としては、薬学的に許容できる塩が好ましく、薬学的に許容される酸性物質とミルナシプランにより形成される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、又はマンデル酸塩等が挙げられる。その中でも塩酸塩、すなわち塩酸ミルナシプランが好ましく、塩酸ミルナシプランはトレドミン又はイクセルと呼ばれることがある。
なお、本明細書において「ミルナシプラン含有製剤」とは、「ミルナシプラン又はその塩を含有する製剤」を意味する。【００１２】
ミルナシプランは、既に市販されている抗うつ薬であり、認容性が高く、抗うつ薬としては安全性が高い薬剤である。本発明の製剤が患者に投与される場合の１日投与量としては、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、及び処方医の判断を考慮して適宜決定すればよいが、有効成分である塩酸ミルナシプラン換算にて、上限としては４００ｍｇ以下が好ましく、２００ｍｇ以下がより好ましく、１５０ｍｇ以下がさらに好ましい。下限としては、ミルナシプランの抗うつ剤又は鎮痛剤等の医薬としての有効性を認める最低量であれば限定されないが、１５ｍｇ以上が好ましく、２５ｍｇ以上がより好ましく、３０ｍｇ以上がさらに好ましく、５０ｍｇ以上が特に好ましく、１００ｍｇ以上が最も好ましい。また、下限として１ｍｇ以上が好ましく、５ｍｇ以上がより好ましく、１０ｍｇ以上がさらに好ましく、２０ｍｇ以上がさらに好ましい別の態様もある。【００１３】
高用量で投与する場合、有効成分である塩酸ミルナシプラン換算にて、下限としては５０ｍｇ以上が好ましく、７５ｍｇ以上がより好ましく、１００ｍｇ以上がさらに好ましく、１２５ｍｇ以上が特に好ましく、また、上限としては上記の塩酸ミルナシプラン換算での１日投与量の上限と同様に定めることができるが、これらに限定されることはない。【００１４】
投与回数としては、前記投与量を１日あたり１回、または複数回に分けて投与することができる。【００１５】
本発明のＳＮＲＩを含有する製剤は、経皮投与用製剤又は経粘膜投与用製剤として用いることができるが、経粘膜投与用製剤として用いることがより好ましい。その中でも経鼻投与用製剤として用いることがさらに好ましい。【００１６】
本発明の経粘膜投与用製剤における粘膜としては、頬側粘膜、口腔粘膜、歯肉粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、肺粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、又は子宮内膜等が挙げられ、口腔粘膜、歯肉粘膜、眼粘膜、鼻粘膜又は肺粘膜が好ましく、眼粘膜又は鼻粘膜がより好ましい例として挙げられるがこれらに限定されることはない。その中でも特に鼻粘膜が好ましく、経鼻投与用製剤として用いることができる。【００１７】
本発明の特に好ましい態様として例示されるミルナシプラン又はその塩を有効成分として含有する製剤は、経粘膜投与製剤として用いることができる。粘膜としては上記の例が挙げられるが、その中でも経鼻投与用製剤として用いることが、本発明における特に好ましい態様の一つである。本発明のミルナシプラン含有製剤は、経鼻投与することにより、経口投与に比べ、有効成分の生物学的利用率が高く、最高血中濃度到達時間も短いことから、経鼻投与用製剤として利用することができる。経鼻投与は鼻腔内投与と呼ばれることもある。【００１８】
本発明の経粘膜投与用製剤は、経粘膜的に吸収させることのできる剤型であれば特に限定されないが、例えば粉末、溶液、懸濁液、乳液、舌下錠、舌下カプセル剤、膣錠、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、又は貼付剤等が挙げられる。製剤を調製するにあたっては、公知の薬学上許容される種々の添加剤を配合することができる。【００１９】
例えば、肺粘膜に対しては、溶液あるいは粉末などの微粒子の剤型として噴霧器を工夫して噴霧後の粒子径を小さくし、口腔から噴霧吸引することにより肺粘膜に製剤を到達させることが可能になる。口腔粘膜に対しては口腔粘膜貼付剤として、また、眼粘膜に対しては瞼貼付剤又は点眼剤として用いることができる。鼻粘膜に対しては、溶液あるいは粉末などの微粒子の剤型として噴霧器を工夫して噴霧後の粒子径を小さくし、鼻腔内に噴霧すること、又はクリーム剤若しくは軟膏剤の剤型で鼻腔内に塗布することができるがこれらに限定されることはない。このように剤型に応じて、またその投与部位により具体的な投与方法を適宜選択すればよい。その他、経粘膜投与に適する医薬として、例えば、特開昭62-195336号公報、特開平3-209327号公報、特公平5-22685号公報、特開平6-107557号公報、特公平7-53671号公報、特開平8-183741号公報などに記載された医薬が知られているので、これらの刊行物に記載された医薬の形態を適宜採用することも可能である。【００２０】
本発明の経粘膜投与用製剤は、溶液、懸濁液（懸濁剤）、乳液（乳剤）としての利用も好ましい例として挙げられ、溶液として利用するのがより好ましい。また、有効成分にそれぞれ添加剤を添加することにより調製することもできる。
本発明の経粘膜投与用製剤の溶液は、有効成分を溶媒に溶解させ、ｐＨ調節及び等張化されていることが好ましい。即ち溶液の構成としては、少なくとも有効成分、溶媒、ｐＨ調節剤、及び等張化剤からなる構成が好ましいがこれに限定されることはない。
懸濁液は、有効成分に懸濁化剤又はその他の適当な添加剤と精製水又は油を加え、適当な方法で懸濁し、全質を均等にすることにより得られる。懸濁液はｐＨ調節及び等張化されていることが好ましい。即ち懸濁液の構成としては、少なくとも有効成分、溶媒、懸濁化剤、ｐＨ調節剤、及び等張化剤からなる構成が好ましいがこれに限定されることはない。
乳液は、有効成分に乳化剤と精製水を加え、適当な方法で乳化し、全質を均等にすることにより得られる。乳液はｐＨ調節および等張化されていることが好ましい。即ち乳液の構成としては、少なくとも有効成分、溶媒、乳化剤、ｐＨ調節剤、及び等張化剤からなる構成が好ましいがこれに限定されることはない。【００２１】
本発明の経粘膜投与用製剤で、溶液、懸濁液（懸濁剤）、及び乳液（乳剤）に用いられる溶媒としては水又はエタノールが挙げられ、水がより好ましい例として挙げられる。また、水及びエタノールの混媒として使用することも好ましい。水は日局収載の常水、注射用水、精製水、又は滅菌精製水が好ましい。【００２２】
また、本発明の経粘膜投与用製剤で、懸濁液（懸濁剤）に用いられる懸濁化剤としては、通常懸濁化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、懸濁液（懸濁剤）中に１種類もしくは２種類以上含まれていてもよく、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、カンテン末、グリセリン、結晶セルロース、トラガント、トラガント末、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポピドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、ラッカセイ油、流動パラフィンが挙げられ、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カルメロースナトリウム、グリセリン、結晶セルロース、トラガント、トラガント末、ヒドロキシプロピルセルロース、ポピドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油６０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、ラッカセイ油、流動パラフィンがより好ましく、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、又はラッカセイ油がさらに好ましい例として挙げられる。また、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、カンテン末、グリセリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポピドン、ポリソルベート８０、又はマクロゴール４０００がさらに好ましい別の態様もある。【００２３】
本発明の経粘膜投与用製剤で、乳液（乳剤）に用いられる乳化剤としては、通常乳化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、乳液（乳剤）中に１種類もしくは２種類以上含まれていてもよく、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、高度精製卵黄レシチン、グリセリン、水素添加大豆リン脂質、スクワラン、スクワレン、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル５５、精製大豆レシチン、精製卵黄レシチン、セキスイオレイン酸ソルビタン、スルビタン脂肪酸エステル、大豆レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、部分水素添加大豆リン脂質、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（１）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、綿実油・ダイズ油混合物、又はモノステアリン酸ソルビタンが挙げられ、高度精製卵黄レシチン、水素添加大豆リン脂質、スクワラン、スクワレン、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、精製大豆レシチン、精製卵黄レシチン、セキスイオレイン酸ソルビタン、スルビタン脂肪酸エステル、大豆レシチン、部分水素添加大豆リン脂質、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプロピレン（１）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル、又はモノステアリン酸ソルビタンが好ましい例として挙げられる。また、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、グリセリン、ステアリン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、又は綿実油・ダイズ油混合物が好ましい別の態様もある。【００２４】
本発明の経粘膜投与用製剤において、溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤におけるｐＨとしては、上限としては１０以下が好ましく、９以下がより好ましく、８以下がさらに好ましく、７以下が特に好ましく、また、下限としては２以上が好ましく、３以上がより好ましく、４以上がさらに好ましく、５以上が特に好ましい。また、ｐＨの上限としては８．５以下が好ましく、７．５以下が好ましく、６．５以下がより好ましく、下限としては３．８以上が好ましく、４．３以上がより好ましく、４．８以上がさらに好ましく、５．３以上が特に好ましく、５．５以上が最も好ましい別の態様もある。【００２５】
ｐＨは、ｐＨ調節剤の添加量により調製することができ、ｐＨ調節剤としては、通常ｐH調節剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に１種類もしくは２種類以上含まれていてもよく、例えば、アジピン酸、アンモニア水、塩酸、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、グリシン、グルコノ−γ−ラクトン、グルコン酸、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、ジイソプロパノールアミン、酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、氷酢酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂、マレイン酸、無水クエン酸、無水酢酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メグルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられ、好ましくは、塩酸、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸，クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、グリシン、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、氷酢酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂、無水クエン酸、無水酢酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくは、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、無水クエン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。【００２６】
本発明の溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比は、上限としては１．５以下であることが好ましく、１．４以下であることがより好ましく、１．３以下であることがさらに好ましく、１．２以下であることが特に好ましく、１．１以下であることが最も好ましく、下限としては０．５以上であることが好ましく、０．６以上であることがより好ましく、０．７以上であることがさらに好ましく、０．８以上であることが特に好ましく、０．９以上であることが最も好ましい。また、本発明の溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比は、上限としては５．０以下であることが好ましく、４．０以下であることがより好ましく、３．０以下であることがさらに好ましく、２．５以下であることが特に好ましく、２．０以下であることが最も好ましく、下限としては０．８５以上であることが好ましく、０．９５以上であることがより好ましく、１．０５以上であることがさらに好ましく、１．１５以上であることが特に好ましく、１．２５以上であることが最も好ましい別の態様もある。さらに、１付近が好ましい別の態様もある。【００２７】
浸透圧の測定は、試料のオスモル濃度を凝固点降下法を用いて測定することができ、具体的には、日本薬局方（第十四改正）の浸透圧測定法により測定される。
浸透圧比は、等張化剤の添加量により調製することができ、等張化剤としては、通常等張化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に１種類もしくは２種類以上含まれていてもよく、例えば、アミノエチルスルホン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化マグネシウム、果糖、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、Ｄ−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、乳酸ナトリウム液、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール４０００、無水プロリン酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムが挙げられ、アミノエチルスルホン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化マグネシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、Ｄ−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、乳酸ナトリウム液、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール４０００、無水プロリン酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムが好ましく、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、濃グリセリン、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがより好ましい例として挙げられる。【００２８】
また、等張化剤として、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化マグネシウム、果糖、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、Ｄ−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール４０００、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがより好ましく、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、果糖、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、Ｄ−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ砂、マクロゴール４０００、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがさらに好ましい別の態様もある。【００２９】
本発明の経粘膜投与用製剤が溶液、懸濁液、又は乳液等の液剤である場合には、粘膜への付着性を考慮して、液を粘稠にする目的で粘稠化剤を添加することができる。粘稠化剤としては、通常粘稠化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に１種類もしくは２種類以上含まれていてもよく、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、メチルセルロース、綿実油・ダイズ油混合物、又はポリ−Ｌ−アルギニンが挙げられ、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メチルセルロース、又はポリ−Ｌ−アルギニンが好ましい例として挙げられる。また、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、グリセリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、綿実油・ダイズ油混合物、又はポリ−Ｌ−アルギニンが好ましい別の態様もある。【００３０】
本発明の経粘膜投与用製剤が溶液、懸濁液、又は乳液等の液剤である場合には、有効成分の安定化のため防腐剤を添加することができる。防腐剤としては、通常防腐剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に１種類もしくは２種類以上含まれていてもよく、例えば、塩化セチルピリニジウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、又は塩化ベンゼトニウム液等の四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、又はパラオキシ安息香酸メチル等のパラベン類、エタノール、エデト酸ナトリウム、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホウ砂、又はホウ酸が挙げられ、塩化セチルピリニジウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、又は塩化ベンゼトニウム液等の四級アンモニウム塩、又はパラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、又はパラオキシ安息香酸メチル等のパラベン類が好ましい例として挙げられ、塩化セチルピリニジウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、又は塩化ベンゼトニウム液等の四級アンモニウム塩がより好ましい例として挙げられる。また、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、エタノール、エデト酸ナトリウム、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホウ砂、又はホウ酸がより好ましい別の態様もある。【００３１】
本発明の経粘膜投与用製剤は、粉末剤、エアゾール剤として用いることができる。エアゾール剤はミルナシプランの前記溶液、懸濁液、乳液等を同一容器又は別の容器に充填した液化ガス又は圧縮ガスの圧力により、用時噴出して用いるように製造したものである。エアゾール剤は、例えば日本薬局方（第十四改正）のエアゾール剤の項の記載に従い製造することができる。【００３２】
本発明の経粘膜投与用製剤は、溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤として粘膜に噴霧投与することができる。例えば、鼻腔内に噴霧投与する場合、液剤を点鼻容器、スプレー容器、又はこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れたものを用いることができる。上記液剤の濃度としては経鼻投与に適した濃度であれば特に限定されないが、塩酸ミルナシプラン換算で上限としては、１０００ｍｇ／ｍｌ以下が例示され、８００ｍｇ／ｍｌ以下が好ましく、６００ｍｇ／ｍｌ以下がより好ましく、４００ｍｇ／ｍｌ以下がさらに好ましく、３００ｍｇ／ｍｌ以下が特に好ましく、２５０ｍｇ／ｍｌ以下が最も好ましく、下限としては１０ｍｇ／ｍｌ以上が例示され、２５ｍｇ／ｍｌ以上が好ましく、５０ｍｇ／ｍｌ以上がより好ましく、１００ｍｇ／ｍｌ以上がさらに好ましく、１２５ｍｇ／ｍｌ以上が特に好ましく、１５０ｍｇ／ｍｌ以上が最も好ましい。【００３３】
噴霧投与1回あたりの投与液量としては、上限としては１０００μＬ以下が例示され、５００μＬ以下が好ましく、２５０μＬ以下がより好ましく、２００μＬ以下がさらに好ましく、１５０μＬ以下が特に好ましく、１２５μＬ以下が最も好ましく、下限としては１０μＬ以上が例示され、３０μＬ以上が好ましく、５０μＬがより好ましく、６０μＬ以上がさらに好ましく、７０μＬ以上が特に好ましく、７５μＬ以上が最も好ましい。
１日あたりの噴霧回数としては、１日あたり１回、又は２回、若しくは複数回に分けて投与することができる。必要に応じて適宜の回数を選択することができる。
本発明の製剤を用いて経鼻投与を行う場合には、１回の投与において、片方の鼻から投与することもできるし所望の量を投与するために両方の鼻から投与することもできる。【００３４】
本発明の経粘膜投与用製剤の粉末剤は、通常の方法により得ることができ、有効成分に賦形剤等を添加して調製される。賦形剤としては、通常賦形剤として用いられるものであれば特に限定されないが、１種類もしくは２種類以上含まれていてもよく、例えば、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、コムギデンプン、コメデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン４０、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、二酸化ケイ素、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、フェナセチン、部分アルファー化デンプン又はマクロゴール４０００が挙げられ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、コムギデンプン、コメデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン４０、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、二酸化ケイ素、又は部分アルファー化デンプンが好ましい例として挙げられる。また、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、又はマクロゴール４０００が好ましい別の態様もある。【００３５】
本発明において、生物学的利用率（Ｆ）（以下、吸収率（Ｆ）と呼ばれることもある）とは、投与した薬物の量に対して吸収された薬物の量の百分比をいい、本発明では血中に出現するミルナシプラン又はその塩の総量で示される。
本発明における経鼻投与製剤の生物学的利用率（Ｆ）は、下限としては９０％以上が好ましく、９３％以上がより好ましく、９５％以上がさらに好ましく、９７％以上が特に好ましく、９９％以上が最も好ましい。また、下限として４０％以上が好ましく、５０％以上がより好ましく、６０％以上がさらに好ましく、７０％以上が特に好ましく、８０％以上が最も好ましい場合もある。さらに、下限として１％以上が好ましく、５％以上がより好ましく、１０％以上がさらに好ましく、２０％以上が特に好ましく、３０％以上が最も好ましい別の態様もある。Ｆの上限としては１００％以下であれば特に限定されないが、９９％以下が好ましい。【００３６】
本発明において、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）とは、薬物の投与後、最高血中濃度が認められるとき、投与後その最高血中濃度に達するまでの時間をいい、薬剤の投与部位からの吸収速度の評価に用いられる。
本発明における経鼻投与製剤の最高血中濃度到達時間（Ｔmax）は、６０分以内が好ましく、４０以内がより好ましく、３０分以内がさらに好ましく、２５分以内が特に好ましく、２０分以内が最も好ましい。また、この範囲は、ヒトへの経口投与の公知データである１２０分に比べ、非常に短時間となっており、ミルナシプラン又はその塩の経鼻投与としての利用が有効であることがわかる。【００３７】
本発明の経粘膜投与用製剤は、上記使用形態に応じた混合物以外にも、有効成分の効果に影響を与えないものであれば、通常の経鼻投与用製剤に用いられるものを添加することができる。【００３８】
本発明の経粘膜投与用製剤は、従来の経口用ミルナシプランを投与されていた患者に対して用いることができ、特に、経口投与が不能な患者に対して、また、高用量の投与が必要な患者に対して有効である。また、本発明の製剤は、本剤に含まれる主成分の薬効を期待して適宜の病態の予防、治療等に用いることが出来る。具体的には抗うつ剤、鎮痛剤としての経粘膜投与用製剤として用いられるがこれらに限定されることはない。例えば、腹圧性尿失禁や線維筋痛症（ＦＭＳ）等の治療にも用いることができる。公知の抗うつ剤として使用することがより好ましい。また他の公知の薬効を有する薬剤も好ましく、中でも鎮痛剤としての使用（Obata, H. et al., Anesth Analg 2005;100:1406-10）もより好ましい例として挙げられる。痛みとしては、疼痛が挙げられ、中でも、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、慢性骨盤痛、筋肉痛、関節痛、又は線維筋痛等が好ましく、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は線維筋痛がより好ましく、神経因性疼痛又は線維筋痛がさらに好ましい例として挙げられる。
その他、本発明の製剤は慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療にも用いることができる。また、本発明の製剤は、神経因性膀胱、過活動膀胱（ＯＡＢ）、又は間質性膀胱炎の治療にも用いることができる。
本発明の製剤が良好な鎮痛効果を有していることは、例えばObata, H. et al., Anesth Analg 2005;100:1406-10に記載の方法により調べることができる。【００３９】
また、本発明により、ＳＮＲＩを粘膜から投与する方法が提供され、特にＳＮＲＩを点鼻により投与する方法が提供される。さらにはミルナシプラン又はその塩を点鼻により投与する方法が提供される。ミルナシプラン又はその塩は粘膜からの吸収性が高く、例えば点鼻投与することにより効果の発現を早め、さらには効果を高めることができる。【００４０】
ミルナシプラン又はその塩を点鼻により投与する方法としては、固状製剤の場合、粉末を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレー器具にセットして針を貫通させ、それによりカプセルの上下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球で送りこんで粉末を鼻腔内に噴出させる方法などが挙げられる。
また、剤形が溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤の場合、該液剤を点鼻容器、スプレー容器、又はこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下あるいは噴霧投与する方法などが挙げられる。例えばエアゾール剤として投与することができる。
クリーム又は軟膏等の半固状製剤の場合、製剤をチューブに充填し投与時にチューブの口にアプリケーターを付け直接鼻腔内に投与するか、あるいは鼻腔内挿入具を用いそれに製剤を一定量取って鼻腔内に投与する方法などが挙げられる。
また、ミルナシプラン又はその塩を投与することができる患者としては、本発明の製剤を用いることのできる上記の疾患を患う患者が挙げられる。具体的にはうつ又は痛みを患う患者が挙げられる。また、腹圧性尿失禁や線維筋痛症（ＦＭＳ）を患う患者にも投与することができる。うつ患者に投与することがより好ましい。また他の患者であっても好ましく、中でも痛みを患う患者への投与もより好ましい例として挙げられる。痛みとしては、疼痛が挙げられ、中でも、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、慢性骨盤痛、筋肉痛、関節痛、又は線維筋痛等が好ましく、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は線維筋痛がより好ましく、神経因性疼痛又は線維筋痛がさらに好ましい例として挙げられる。【００４１】
また、本発明のＳＮＲＩを含有する製剤は経皮投与用製剤としても用いることができる。
本発明の経皮投与用製剤は、吸収促進剤を配合することも好ましい。吸収促進剤としては、吸収促進効果を有するものであれば特に限定されないが、例えば、アルコール類、高級アルカン類、高級脂肪酸類、高級脂肪酸エステル類、テルペン類、アルキル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、ピロリドン類、包接形成化合物類、胆汁酸塩類、サポニン類、又は多価アルコール類が例示される。アルコール類としては、エタノール、イソプロパノール、デカノール、又はステアリルアルコール等が例示される。また、吸収促進剤としては特開2006-335714に記載のものも用いることができる。【００４２】
本発明の経皮投与用製剤の剤型としては、治療に必要とされる期間薬物を供給できる剤型であれば特に制限されないが、貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、又は液剤等が例示される。特に長時間、薬物の有効量を供給可能な剤型として貼付剤が好ましい例として挙げられる。貼付剤としては、パップ剤、テープ剤、パッチ剤、又はプラスター剤等が例示される。貼付剤とする場合、特開2006-335714に記載の公知の基剤及び支持体等を貼付剤として用いることができる。  
なお、経粘膜投与用製剤と共通する形態の製剤については上述した経粘膜投与用製剤の調製方法と同様に調製することができる。【００４３】
また、本発明により経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用方法が提供される。中でも、経鼻投与用製剤製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用方法が提供される。
以下に、実施例及び試験例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
〔実施例１〕
塩酸ミルナシプラン１０ｇ（特許文献１〜３を参考に合成）を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を５０ｍＬとして、１ｍＬ中に塩酸ミルナシプランを２００ｍｇを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは４．５５であり、浸透圧比は３．８１である。【００４５】
〔実施例２〕
塩酸ミルナシプラン３５００ｍｇ（特許文献１〜３を参考に合成）を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を５０ｍＬとして、１ｍＬ中に塩酸ミルナシプランを７０ｍｇを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは４．８１であり、浸透圧比は１．５３である。【００４６】
〔実施例３〕
塩酸ミルナシプラン３２５０ｍｇ（特許文献１〜３を参考に合成）を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を５０ｍＬとして、１ｍＬ中に塩酸ミルナシプラン６５ｍｇを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは４．８１であり、浸透圧比は１．４３である。【００４７】
〔実施例４〕
塩酸ミルナシプラン３０００ｍｇ（特許文献１〜３を参考に合成）を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を５０ｍＬとして、１ｍＬ中に塩酸ミルナシプラン６０ｍｇを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは４．７９であり、浸透圧比は１．３３である。【００４８】
〔実施例５〕
塩酸ミルナシプラン２５００ｍｇ（特許文献１〜３を参考に合成）を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を５０ｍＬとして、１ｍＬ中に塩酸ミルナシプラン５０ｍｇを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは４．９７であり、浸透圧比は１．０９である。【００４９】
〔実施例６〕
塩酸ミルナシプラン（特許文献１〜３を参考に合成）２５００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−Ｌ）５０ｍｇ、リン酸二水素カリウム（和光純薬製；試薬特級）２．２７ｍｇ、水酸化ナトリウム（和光純薬製；試薬特級）０．７ｍｇ、及びパラヒドロキシ安息香酸メチル（和光純薬製；試薬特級）２５ｍｇを精製水に溶解し、全体を５０ｍＬとして１ｍＬ中に塩酸ミルナシプランを５０ｍｇ含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは６．２２であり、浸透圧比は１．１３である。【００５０】
〔実施例７〕
塩酸ミルナシプラン（特許文献１〜３を参考に合成）３５００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−Ｌ）５０ｍｇ、リン酸二水素カリウム（和光純薬製；試薬特級）２２．７ｍｇ、水酸化ナトリウム（和光純薬製；試薬特級）７ｍｇ、及びパラヒドロキシ安息香酸メチル（和光純薬製；試薬特級）２５ｍｇを精製水に溶解し、全体を５０ｍＬとして１ｍＬ中に塩酸ミルナシプランを７０ｍｇ含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは６．８５であり、浸透圧比は１．５７である。【００５１】
〔実施例８〕
塩酸ミルナシプラン（特許文献１〜３を参考に合成）５０００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−Ｌ）５０ｍｇ、リン酸二水素カリウム（和光純薬製；試薬特級）２２．７ｍｇ、水酸化ナトリウム（和光純薬製；試薬特級）７ｍｇ、及びパラヒドロキシ安息香酸メチル（和光純薬製；試薬特級）２５ｍｇを精製水に溶解し、全体を５０ｍＬとして１ｍＬ中に塩酸ミルナシプランを１００ｍｇ含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のｐHは５．９１であり、浸透圧比は２．１３である。【００５２】
〔試験例１〕  セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み選択的阻害剤を鼻腔内投与した場合の血中動態観察試験
＜セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤＞
塩酸ミルナシプラン
＜試薬＞
本試験例では試薬として以下のものを用いた。
塩酸ミルナシプラン： 合成品を用いた（特許文献１〜３を参考に合成）。
ウレタン：ＳＩＧＭＡ社（ＳｔＬｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）
ＨＰＬＣ用アセトニトリル：関東化学株式会社
ＨＰＬＣ用のクロロホルム、２−プロパノール、ｎ−ヘプタン：和光純薬（株）
水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、８５％リン酸（Ｈ3ＰＯ4）及びその他の試薬：和光純薬（株）、特級品
＜実験動物＞
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（２００〜２５０ｇ）は、埼玉実験動物(埼玉)から購入したものを用いた。【００５３】
＜実験例１＞塩酸ミルナシプランのｉｎ  ｖｉｖｏ  鼻腔内投与試験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（ｎ＝３）にウレタン生理食塩液を腹腔内投与し（投与量１ｇ／ｋｇ、２５ｗ／ｖ％）、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、静脈内投与試験と同様の生理的条件にするため気道及び食道への手術を施し、左右頸静脈を露出した。先端にシリコンチューブを取り付けたマイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液を左鼻腔内に投与した（投与量１０ｍｇ／ｋｇ、濃度５０ｍｇ／ｍＬ（実施例５））。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、経時的に右頸静脈より採血した。１回の採血量は０．２ｍＬとし、血液サンプルは採取後直ちに４℃、１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を得た。【００５４】
＜実験例２＞  塩酸ミルナシプランのｉｎ  ｖｉｖｏ  静脈内投与試験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（ｎ＝３）にウレタン生理食塩液を腹腔内投与し（投与量１ｇ／ｋｇ、２５ｗ／ｖ％）、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、気道及び食道への手術を施し、左右頸静脈を露出した。調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液を右頸静脈より投与し（投与量２０ｍｇ／ｋｇ、濃度２０ｍｇ／ｍＬ）、ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、経時的に左頸静脈より採血した。１回の採血量は０．２ｍＬとし、血液サンプルは採取後直ちに４℃、１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を得た。【００５５】
＜塩酸ミルナシプランの定量法＞
１）抽出法
血漿１００μＬにＮＨ4Ｃ１（ｐＨ９．５）３００μＬを加え、３０秒間攪拌したのち、クロロホルム／２−イソプロパノール／ｎ−ヘプタン（６０／１４／２６）５００μＬを加え、２分間振とうし、遠心分離（４℃，１５０００ｒｐｍ，５ｍｉｎ）を行った。
遠心分離により得られたクロロホルム層（下層）を別のマイクロチュープにとり、窒素の流入下、溶媒を除去した。全ての溶媒を除去した後、抽出物にＨＰＬＣの移動相のバッファーを１００μＬ加えて溶解し、その後、ガラスチューブに分取し、ＨＰＬＣに３０μＬ注入し塩酸ミルナシプランの濃度を測定した。
２）ＨＰＬＣ装置
ＨＰＬＣ装置は島津製作所製の以下のものを用いた。
ポンプ：ＬＣ−９Ａ
検出器：ＳＰＯ−６Ａ
システムコントローラー：ＳＣＬ−６Ｂ
オートインジェクター：ＳＩＬ−６Ｂ
カラムオープン：ＣＴＯ−６Ａ
クロマトパック：Ｃ−Ｒ６Ａ
３）ＨＰＬＣ条件
移動相：アセトニリル／０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．８）を３０：７０に調製し、脱気を行ったもの
溶離：流速１ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃
測定波長：２００ｎｍ【００５６】
＜データ解析＞
得られたデータを、非線形最小２乗法プログラム（アルゴリズム；ＤａｍｐｉｎｇＧａｕｓｓ−Ｎｅｗｔｏｎ法）により解析した。血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は台形公式から算出した。ＡＵＣは吸収されて血中に移行した血漿中ミルナシプラン濃度の積算を示す。また、静脈内投与試験から得た速度論パラメータを入力関数に、経鼻投与後の血漿中濃度を出力関数にしてデコンボリューション法により塩酸ミルナシプランの累積吸収プロファイルを求めた。【００５７】
＜結果＞
鼻腔内投与試験（実験例１）における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を図１に、静脈内投与試験（実験例２）における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を図２に、ミルナシプランの薬物動態学的パラメーターを表１に示す。
また、静脈内投与試験から得た速度論パラメータと鼻腔内投与試験における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度−時間曲線とからデコンボリューション法により塩酸ミルナシプランの吸収プロファイルを求め、図３に示す。
さらに、静脈内投与（i.v.)と鼻腔内投与（i.n.)における最高血漿濃度（Ｃmax）、最高血漿濃度到達時間（Ｔmax）、ＡＵＣ、及び生物学的利用率（Ｆ）を表２に示す。
図１及び表２より、塩酸ミルナシプランは、鼻腔内投与後すばやく最高血漿濃度に到達し、Ｃmaxは５２６５．９８ｎｇ／ｍＬであり、Ｔmaxは２０ｍｉｎであった。また、Ｆはほぼ１００％であり、塩酸ミルナシプランが鼻腔内投与により良好に吸収されたことがわかる。この結果は、塩酸ミルナシプランの経鼻投与は、経口投与による公知のデータであるＴmax＝１２０分程度に比較して、吸収速度が著しく大きく、また、Ｔmaxは大幅に短縮されたことを示している。
また、図３からも同様に、塩酸ミルナシプランの吸収は非常に速く約６０ｍｉｎでほぼ吸収が終了したことがわかる。
なお、表２における「ＡＵＣ０−７」及び「Ｆ０−７」は０〜７時間、つまり０〜４２０分における「ＡＵＣ」及び「Ｆ」をそれぞれ示しており、「ＡＵＣ∞」及び「Ｆ∞」は、無限大時間までの「ＡＵＣ」及び「Ｆ」をそれぞれ示す。このように、Ｆについて時間の規定を設けた場合には、Ｆはその時間までのＡＵＣに基づき算出される値を意味する。本発明においては、Ｆに時間規定のない場合には、主に無限大時間までのＡＵＣに基づき算出された値を示すことがある。【００５８】
【表１】
2007086493.tif 000002
【００５９】
【表２】
2007086493.tif 000003
【００６０】
〔試験例２〕  セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏ  粘膜吸収性試験
＜セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤＞
塩酸ミルナシプラン
＜試薬＞
試験例１で用いたものと同様の試薬を用いた。
＜実験動物＞
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢、２５０〜３００ｇ）は、埼玉実験動物(埼玉)から購入したものを用いた。【００６１】
＜実験例３＞  塩酸ミルナシプランのｉｎ  ｖｉｖｏ  鼻腔内投与実験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（ｎ＝４）にウレタン生理食塩液（投与量１ｇ／ｋｇ、２５ｗ／ｖ％）を腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静脈を露出した。気道及び食道への手術を施し、先端にシリコンチューブを取り付けたマイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液（投与量２０ｍｇ／ｋｇ、濃度２００ｍｇ／ｍＬ（実施例１））を左鼻腔内に投与した。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて血液サンプルを、鼻腔内への投与時を０分とし、以降経時的に２００μＬずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに４℃、１５０００ｒｐｍ（１７８６０Ｇ）で５分間遠心分離し、血漿サンプル１００μＬを得た。【００６２】
＜実験例４＞  塩酸ミルナシプランのｉｎ  ｖｉｖｏ  静脈内投与実験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（ｎ＝４）にウレタン生理食塩液（投与量１ｇ／ｋｇ、２５ｗ／ｖ％）を腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静脈を露出した。鼻腔内投与実験と同様の生理的条件にするため気道及び食道への手術を施し、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液（投与量２０ｍｇ／ｋｇ、濃度２０ｍｇ／ｍＬ）を右頸静脈より投与し、ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、左頸静脈より経時的に２００μＬずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに４℃、１５０００ｒｐｍ（１７８６０Ｇ）で５分間遠心分離し、血漿サンプル１００μＬを得た。【００６３】
＜実験例５＞  塩酸ミルナシプランのｉｎ  ｖｉｖｏ  十二指腸内投与実験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（ｎ＝４）にウレタン生理食塩液（投与量１ｇ／ｋｇ、２５ｗ／ｖ％）を腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静脈を露出した。腹腔内を切開して十二指腸を取り出し、十二指腸の下流を結紮した後、上流より調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液（投与量２０ｍｇ／ｋｇ、濃度２０ｍｇ／ｍＬ）を十二指腸に直接投与した。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて血液サンプルを、十二指腸への投与時を０分とし、以降経時的に２００μＬずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに４℃、１５０００ｒｐｍ（１７８６０Ｇ）で５分間遠心分離し、血漿サンプル１００μＬを得た。【００６４】
＜塩酸ミルナシプランの定量法＞
１）抽出法
試験例１と同様の方法を用いた。
２）ＨＰＬＣ装置
試験例１と同様の装置を用いた。
３）ＨＰＬＣ条件
移動相：アセトニリル／０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２．８）を３０：７０に調製し、脱気を行ったもの
溶離：流速１ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃
測定波長：２００ｎｍ【００６５】
＜データ解析＞
得られたデータを、モーメント解析より血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、平均吸収時間（ＭＡＴ）を算出した。また、静脈内投与試験によって得られた速度論的パラメータを入力関数に、十二指腸、または鼻腔内投与後の血漿中濃度を出力関数にしてデコンボリューション法によって塩酸ミルナシプランの累積吸収プロファイルを算出した。【００６６】
＜結果＞
各投与経路から投与後の塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を図４に、デコンボリューション法により求めた吸収プロファイルを図５に示す。図４において、●は静脈内投与の結果を、×は十二指腸内投与の結果を、△は鼻腔内投与の結果を示す。また、図５において、破線は十二指腸内投与の結果を示し、実線は鼻腔内投与の結果を示す。さらに静脈内投与（i.v.）、十二指腸内投与（i.d.）、及び鼻腔内投与（i.n.）における最高血漿濃度（Ｃmax）、最高血漿濃度到達時間（Ｔmax）、血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、および生物学的利用率（Ｆ）を表３に示す。
図４及び表３に示したように、十二指腸内投与のＣmaxは３０７４．８ｎｇ／ｍＬ、Ｔmaxは６０分であったのに対し、鼻腔内投与ではＣmaxは５１２４．８ｎｇ／ｍＬ、Ｔmaxは２０分であり、鼻腔内投与により塩酸ミルナシプランは素早くＣmaxに到達した。また、Ｆも十二指腸内投与では７０．８％であるのに対して、鼻腔内投与では８４．９％であり、より良好に吸収された。さらに、図５に示したように、鼻腔内投与後の塩酸ミルナシプランの吸収は非常に速く、約３０分でほぼ吸収が終了した。また、ＭＡＴが十二指腸内投与では３２．９分であるのに対して、鼻腔内投与では１６．９分と短時間で吸収していることからも、鼻粘膜からの塩酸ミルナシプランの吸収速度は著しく大きいことがわかる。【００６７】
【表３】
2007086493.tif 000004
【００６８】
〔試験例３〕セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤の鼻腔内投与後の中枢神経系への移行確認試験
＜セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤＞
塩酸ミルナシプラン
＜試薬及び実験動物＞
試験例２で用いたものと同様の試薬及び実験動物を用いた。【００６９】
＜実験例６＞塩酸ミルナシプランの中枢神経系への移行性評価実験
中枢神経系への移行性の指標として脳脊髄液（ＣＳＦ）中の薬物濃度の測定を行った。静脈内投与、十二指腸内投与、及び鼻腔内投与について、試験例２のｉｎ  ｖｉｖｏ粘膜吸収性実験と同様の手術、投与を行った（ｎ＝３）後、頸静脈より経時的に採血を行い、一定時間経過後にＣＳＦを採取した。あらかじめ切断した注射針をシリコンチューブに接着し、もう一端にシリンジを接続した器具を作成し、薬物投与から一定時間経過後に注射針の先端をラットの後頭頂より腹側性に５〜６ｍｍ穿刺し、シリンジを引きシリコンチューブ内にＣＳＦを約２００μＬ採取した。穿刺後、ＣＳＦ中への血液の混入を確認するために赤血球の含有量を光学顕微鏡で検査し、赤血球含有量が５００ｃｅｌｌ／μＬ以下であるのを確認した。血液サンプルは採取後直ちに４℃、１５０００ｒｐｍ（１７８６０Ｇ）で５分間遠心分離し、ＣＳＦサンプル１００μＬを得た。【００７０】
＜塩酸ミルナシプランの定量法＞
試験例２と同様の抽出法、ＨＰＬＣ装置、及びＨＰＬＣ条件で測定した。【００７１】
＜データ解析＞
得られたデータを、モーメント解析より脳脊髄液中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＣＳＦ）を算出した。ＡＵＣＣＳＦは吸収されて脳内に移行したＣＦＳ中ミルナシプラン濃度の積算を示す。脳内移行性の評価方法としては、全身循環からＣＳＦ中への薬物の移行は血液脳関門の透過によって制御されているため、血中薬物濃度が大きな影響を与える。そこで、血液脳関門の透過による影響を考慮するために、ＣＳＦ採取時の血漿のタンパク非結合型薬物の濃度に対するＣＳＦ中濃度の比を用いて比較した。また、脳内移行率（Ｋｐｕ）をＣＳＦ中濃度時間曲線下面積と血漿中濃度時間曲線下面積および血漿タンパク非結合率から算出した（式１）。多重比較のＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法を用い有意差検定を行った。なお、ＡＵＣＰｌａｓｍａは吸収されて血中に移行した血漿中ミルナシプラン濃度の積算を示す。【００７２】
【数１】
2007086493.tif 000005
【００７３】
＜結果＞
各投与経路から投与後の塩酸ミルナシプランのＣＳＦ中濃度の対数−時間曲線を図６に、血漿中濃度とＣＳＦ中濃度の比を図７に、最高ＣＳＦ中濃度（Ｃmax）、最高ＣＳＦ中濃度到達時間（Ｔmax）、ＣＳＦ中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣＣＳＦ）、血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣＰｌａｓｍａ）、及び脳内移行率（Ｋｐｕ）を表４に示す。図６において、●は静脈内投与の結果を、×は十二指腸内投与の結果を、△は鼻腔内投与の結果を示す。また、図７において、斜線は静脈内投与の結果を、白抜きは十二指腸内投与の結果を、黒塗りは鼻腔内投与の結果を示す。表４に示すように、Ｃmaxは静脈内投与では２２１６．２ｎｇ／ｍＬ、十二指腸内投与では１００５．５ｎｇ／ｍＬであったのに対し、鼻腔内投与においては４０１９．１ｎｇ／ｍＬであり、静脈内投与に対して２倍、十二指腸内投与に対しては４倍の値であった。Ｔmaxも十二指腸内投与の６０分と比べ鼻腔内投与においては２０分と短時間で脳内に移行した。さらに、血中濃度とＣＳＦ中濃度の比は、鼻腔内投与以外の他の投与経路ではほぼ一定であるのに対して、鼻腔内投与では投与後３０分まで有意に上昇した。【００７４】
【表４】
2007086493.tif 000006
【００７５】
〔試験例４〕セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤の経鼻投与後の薬理学的評価試験
＜セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤＞
塩酸ミルナシプラン
＜試薬＞
本試験例では試薬として以下のものを用いた。
塩酸ミルナシプラン：合成品を用いた（特許文献１〜３を参考に合成）。
ジエチルエーテル：和光純薬（株）
＜実験動物＞
試験例２で用いたものと同様の実験動物を用いた。
＜水泳用の水槽＞
アクリル製の直径１８ｃｍ、高さ４０ｃｍの円筒形の筒を用いた。【００７６】
＜実験例７＞  強制水泳実験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを購入後６日間予備飼育し、本試験前日に１５分間の馴らし試験を、本試験を５分間行った。水泳用の水槽に２５℃に保温した水を水深１８ｃｍまで満たした。この水槽内でラットを水泳させ、その時の行動変化を水槽の真上に設置したＷｅｂカメラで捉え、無動時間の測定を行った。
馴らし試験終了後及び本試験開始６０分前にジエチルエーテルを用いて麻酔を行い各投与経路からセロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤含有生理食塩水（塩酸ミルナシプラン含有生理食塩水）を投与した（経口投与において１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、経鼻投与において１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）。経口投与では胃用ゾンデを、経鼻投与ではマイクロシリンジにシリコンチューブを接続したものを用いて投与した。また、対照薬として生理食塩水を投与した。【００７７】
＜統計解析＞
多重比較のＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法を用い有意差検定を行った。【００７８】
＜結果＞
塩酸ミルナシプランを以下に示すａ〜ｇの投与経路及び投与量で投与したときの強制水泳試験における無動時間を図８に示す。図８においては、ａ〜ｇはかっこ内の表示がされている。
ａ：生理食塩水経口投与（Control (p.o.)）
ｂ：塩酸ミルナシプラン１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（10 mg/kg (p.o.)）
ｃ：塩酸ミルナシプラン３０ｍｇ／ｋｇ経口投与（30 mg/kg (p.o.)）
ｄ：塩酸ミルナシプラン６０ｍｇ／ｋｇ経口投与（60 mg/kg (p.o.)）
ｅ：生理食塩水経鼻投与（Control (i.n.)）
ｆ：塩酸ミルナシプラン１０ｍｇ／ｋｇ経鼻投与（10 mg/kg (i.n.)）
ｇ：塩酸ミルナシプラン３０ｍｇ／ｋｇ経鼻投与（30 mg/kg (i.n.)）
投与経路によらず塩酸ミルナシプランを投与することで、明らかな用量依存的な有意な無動時間短縮作用が認められた。また、対照薬として用いた生理食塩水投与群（ａ及びｅ）において経口投与と経鼻投与との間で無動時間に差が見られないことから、投与経路の違いによる影響はないものと考えられる。経口投与３０ｍｇ／ｋｇ（ｃ）と経鼻投与１０ｍｇ／ｋｇ（ｆ）の効果が同程度、また、経口投与６０ｍｇ／ｋｇ（ｄ）と経鼻投与３０ｍｇ／ｋｇ（ｅ）の効果が同程度であったことから、経鼻投与群において経口投与群と比べより強い無動時間短縮作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明によりＳＮＲＩの経粘膜投与、特に経鼻投与が可能となり、経口投与が不適な患者への投与、また、理想的な高用量の投与が可能となる。また、ミルナシプラン製剤の経粘膜投与、特に経鼻投与が可能となり、経口投与が不適な患者への投与、また、理想的な高用量の投与が可能となり、さらに従来のミルナシプラン製剤の経口投与よりも効果の高い治療が可能となる。さらに、ＳＮＲＩ含有経皮投与用製剤、特にミルナシプラン含有経皮投与用製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、鼻腔内投与試験における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を示す図である。
【図２】図２は、静脈内投与試験における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を示す図である。
【図３】図３は、経鼻投与における塩酸ミルナシプランの吸収プロファイルを示す図である。
【図４】図４は、静脈内投与、十二指腸内投与、及び鼻腔内投与試験における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を示す図である。
【図５】図５は、十二指腸内投与及び経鼻投与における塩酸ミルナシプランの吸収プロファイルを示す図である。
【図６】図６は、静脈内投与、十二指腸内投与、及び鼻腔内投与試験における塩酸ミルナシプランの脳脊髄液中濃度の対数−時間曲線を示す図である。
【図７】図７は、塩酸ミルナシプランの血漿中濃度に対する脳脊髄液中濃度の比を示す図である。
【図８】図８は、塩酸ミルナシプランの経口投与及び経鼻投与における無動時間を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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