【手続補正書】
【提出日】令和1年11月7日(2019.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｉｉ）（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｉｖ）（ａ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｖ）（ａ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｖｉ）（ａ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｖｉｉ）（ａ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
（ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、ＣＤ３３に結合する単離された抗体。
【請求項２】
ａ）配列番号６６の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号６５の配列を含む軽鎖可変領域；
ｂ）配列番号６８の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号６７の配列を含む軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号７８の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７７の配列を含む軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号１０２の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１０１の配列を含む軽鎖可変領域；
ｅ）配列番号１０４の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１０３の配列を含む軽鎖可変領域；
ｆ）配列番号１０８の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１０７の配列を含む軽鎖可変領域；
ｇ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１０９の配列を含む軽鎖可変領域；
ｈ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号６９の配列を含む軽鎖可変領域；
ｉ）配列番号７２の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７１の配列を含む軽鎖可変領域；
ｊ）配列番号７４の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７３の配列を含む軽鎖可変領域；又は
ｋ）配列番号７６の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７５の配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
以下の特性：
ａ）組み換えヒトＣＤ３３に結合する；
ｂ）組み換えカニクイザルＣＤ３３に結合する；
ｃ）ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｄ）カニクイザルＰＢＭＣの表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｅ）がん細胞の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｆ）ＡＭＬがん細胞の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｇ）Ｍｏｌｍ−１３細胞の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｈ）Ｒ６９Ｇの突然変異を含むＣＤ３３に結合する；
ｉ）ＣＤ３３のＩｇ  Ｖドメインに結合する；
ｊ）Ｎ１００にＮ−結合型グリコシル化を欠くＣＤ３３に結合する；
ｋ）Ｎ１１３にＮ−結合型グリコシル化を欠くＣＤ３３に結合する；
ｌ）Ｓ１０２Ａの突然変異を含むＣＤ３３に結合する；
ｍ）Ｓ１１５Ａの突然変異を含むＣＤ３３に結合する；
ｎ）ＣＤ３３のＩｇ  Ｃ２ドメインに結合しない；
ｏ）スキャッチャード解析で測定して、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、又は３ｎＭ未満のＫｄで内因性のヒトＣＤ３３に結合する；
ｐ）スキャッチャード解析で測定して、１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、又は３ｎＭ未満のＫｄで組み換えヒトＣＤ３３に結合する；及び／又は
ｑ）スキャッチャード解析で測定して、１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、又は３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満のＫｄで組み換えカニクイザルＣＤ３３に結合する
のうちの一又は複数を有する、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
モノクローナル抗体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５】
ヒト又はキメラ抗体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
ＣＤ３３に結合する抗体断片である、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
ＣＤ３３が、配列番号１のアミノ酸１８から３６４を含むヒトＣＤ３３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ又はＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項１０】
請求項９に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１１】
抗体が生成されるように請求項１０に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体生成方法。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体と細胞傷害性剤とを含むイムノコンジュゲート。
【請求項１３】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有する請求項１２に記載のイムノコンジュゲートであって、式中：
（ａ）Ａｂは抗体であり；
（ｂ）Ｌはリンカーであり；
（ｃ）Ｄは細胞傷害性剤であり；且つ
（ｄ）ｐは１〜８である、
イムノコンジュゲート。
【請求項１４】
細胞傷害性剤が、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される、請求項１２又は１３に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｄが式Ａ：
2019146572.tif 000001
Ａ；
［上式中、点線は、Ｃ１とＣ２又はＣ２とＣ３が二重結合していてもよいことを示し；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ及びＣＯＲから選択され、任意選択的に、更にハロ又はジハロから選択され、ここでＲＤは、独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから選択され；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｑは、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され；
Ｒ１１はＨ又はＲであり、ここでＱは、Ｏであり、Ｒ１１はＳＯ３Ｍであり、Ｍはメタルカチオンであり；
Ｒ及びＲ’の各々は、独立して、置換されてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され、任意選択的に基ＮＲＲ’に関連して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ１７は、それぞれＲ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ７について定義された通りであり；
Ｒ″はＣ３−１２アルキレン基であり、この鎖は、一又は複数のヘテロ原子及び／又は置換されていてもよい芳香族環によって中断されていてもよく；且つ
Ｘ及びＸ’は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択される］
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１３に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｄが構造：
2019146572.tif 000002
；
［上の構造中、ｎは０又は１である］
を有する、請求項１５に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１７】
Ｄがネモルビシン誘導体である、請求項１３に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１８】
Ｄが：
2019146572.tif 000003
から選択される構造を有する、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１９】
リンカーがプロテアーゼによって切断可能である、請求項１３から１８のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２０】
リンカーが酸不安定性である、請求項１３から１８のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
リンカーがヒドラゾンを含む、請求項２０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
2019146572.tif 000004
；
及び
2019146572.tif 000005
から選択される式を有する、請求項１８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
ｐが２から５にわたる、請求項１３から２２のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２４】
請求項１２から２３のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
【請求項２５】
更に追加的治療剤を含む、請求項２４に記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
ＣＤ３３陽性がんを有する個体を治療する方法における使用のための医薬の製造における、請求項１２から２３のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート又は請求項２４若しくは２５に記載の薬学的製剤の使用であって、
方法は、請求項１２から２３のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート又は請求項２４若しくは２５に記載の薬学的製剤の有効量を個体に投与することを含む、使用。
【請求項２７】
ＣＤ３３陽性がんがＡＭＬである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
個体に追加的治療剤を投与することを更に含む、請求項２６又は２７に記載の使用。
【請求項２９】
ＣＤ３３陽性細胞の増殖を阻害するための非治療的方法であって、方法は、該細胞の表面上のＣＤ３３に対する該イムノコンジュゲートの結合を許容する条件下において、請求項１２から２３のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートに曝露し、それにより細胞の増殖が阻害されることを含む、方法。
【請求項３０】
ＣＤ３３陽性がんがＡＭＬである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
標識にコンジュゲートされた請求項１から８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３２】
標識が、陽電子放射体である、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
陽電子放射体が８９Ｚｒである、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
ＣＤ３３陽性細胞の増殖を阻害する方法における使用のための医薬の製造における、請求項１２から２３のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートの使用であって、
方法は、該細胞の表面上のＣＤ３３に対する該イムノコンジュゲートの結合を許容する条件下において、請求項１２から２３のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートに曝露し、それにより細胞の増殖が阻害されることを含む、イムノコンジュゲートの使用。
【請求項３５】
細胞がＡＭＬがん細胞である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
生物学的試料を、天然に存在するヒトＣＤ３３と抗ＣＤ３３抗体との結合を許容する条件下において、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３３抗体と接触させること、及び該生物学的試料中において、抗ＣＤ３３抗体と天然に存在するヒトＣＤ３３との間に複合体が形成されるかどうかを検出することを含む、生物学的試料中のヒトＣＤ３３を検出することのための試薬又はキットの製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３３抗体の使用。
【請求項３７】
生物学的試料がＡＭＬがん試料である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
（ｉ）ＣＤ３３陽性がんを有する又は有すると疑われる対象に標識された抗ＣＤ３３抗体を投与することであって、標識された抗ＣＤ３３抗体は、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３３抗体を含む、投与すること、及び
（ｉｉ）対象において標識された抗ＣＤ３３抗体を検出することであって、標識された抗ＣＤ３３抗体の検出によって対象におけるＣＤ３３陽性がんが示される検出すること、
を含む、ＣＤ３３陽性がんを検出することのための試薬又はキットの製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３３抗体の使用。
【請求項３９】
標識された抗ＣＤ３３抗体が、陽電子放射体にコンジュゲートした抗ＣＤ３３抗体を含む、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
陽電子放射体が８９Ｚｒである、請求項３９に記載の使用。