(57)【要約】  一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体、特にアントラニル酸、アントラニル酸アミド、アントラニル酸エステルから選ばれるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させるに際して、触媒として、反応液中に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行うことにより、副反応を伴うことなく高収率で、医薬中間体原料等として有用な一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を製造することが可能となった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させて一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を合成するに際して、触媒として、反応液中に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法。
【化１】
2007119361.tif 000010
【化２】
2007119361.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。また、Ｘは水酸基、アミノ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基を示す。）
【請求項２】
反応液中に共存する酢酸と塩基類の量が、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体に対して、何れも０．１〜２．０倍モルの範囲であり、かつ、酢酸に対する塩基類のモル比が０．２〜１０倍モルの範囲である、請求項１に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項３】
反応液中に酢酸を存在させるために用いる物質が、酢酸及び酢酸塩から選ばれる一種以上である、請求項１に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項４】
反応液中に塩基類を存在させるために用いる物質が、アンモニア、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンから選ばれる一種以上である、請求項１に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法。
【請求項５】
酢酸塩が、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムから選ばれる一種以上である、請求項３に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
すなわち、本発明は、触媒の存在下、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させる一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体は、医薬中間体原料等として重要な化合物である。
【化１】
2007119361.tif 000002
【化２】
2007119361.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。また、Ｘは水酸基、アミノ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基を示す。）
【背景技術】
【０００２】
従来、アントラニル酸誘導体からキナゾリン−４−オン誘導体を製造する方法としては、以下の方法が知られている。
１）５−ヨードアントラニル酸と酢酸ホルムアミジンを氷酢酸中で、還流下、反応させて６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造する方法（例えば、特許文献１参照）、２）ギ酸アンモニウムとホルムアミドの存在下、アントラニル酸メチルを反応させて、キナゾリン−４−オンを製造する方法（例えば、非特許文献１参照）、３）アントラニル酸とホルムアミドを触媒なしで反応させて、キナゾリン−４−オンを製造する方法（例えば、非特許文献２参照）、４）アンモニア存在下、アントラニル酸誘導体とオルトギ酸エステルとを反応させて、キナゾリン−４−オン誘導体を製造する方法（例えば、特許文献２参照）、５）酢酸アンモニウムの存在下、アントラニル酸誘導体とオルトギ酸エステルとを反応させて、キナゾリン−４−オン誘導体を製造する方法（例えば、特許文献３参照）、６）酸触媒としてギ酸またはモノブロモ酢酸を、あるいは塩基触媒としてアルカリ金属炭酸塩を使用し、４，５−ジオキシアントラニル酸エステル誘導体とホルムアミドを反応させて、６，７−ジオキシキナゾリン誘導体を製造する方法（例えば、特許文献４参照）がある。【０００３】
しかし、１）特許文献１の方法は、キナゾリン骨格の窒素源および炭素源として、高価な酢酸ホルムアミジンを過剰に使用しなければならない問題がある。
２）非特許文献１の方法は、１７５℃で４時間と高温かつ長時間にわたる反応を必要とするうえ、得られるキナゾリン−４−オンの収率はたかだか７０％にすぎない。
３）非特許文献２の方法はキナゾリン骨格の窒素源および炭素源として安価なホルムアミドを使用しており、無触媒、１３０℃、２．５時間の反応で８３％の収率と、非特許文献１の方法に比較して製法的には向上しているが、工業的には更に収率を改善する必要がある。
４）特許文献２の方法は、窒素源としてアンモニアを使用し、炭素源としてオルトギ酸エステルを使用する方法である。
この方法は無触媒で反応を行うことができるが、アンモニア、更には高価なオルトギ酸エステルを過剰に使用しなければならない問題がある。
５）特許文献３の方法は、窒素源としてカルボン酸アンモニウムを使用し、炭素源としてオルトギ酸エステルを使用する方法であって、無触媒で反応を行うことができるが、やはり高価なオルトギ酸エステルを過剰に使用しなければならない問題がある。
６）特許文献４の方法は、６，７−ジオキシキナゾリン誘導体の製造において、キナゾリン骨格の窒素源および炭素源としてホルムアミドを使用しており、触媒として、酸触媒であるギ酸若しくはモノブロモ酢酸、または塩基触媒であるアルカリ金属炭酸塩を使用し、１３０℃の反応温度条件で収率９０％と比較的良好な成績を得ているが、反応時間は６〜７時間と長く、工業的には更に改善する必要がある。
以上のように、従来の方法は、克服されなければならない種々の問題を抱えており、満足できるものではない。【０００４】
【特許文献１】特表平１０−５０５６００号公報
【特許文献２】特開２００３−１８３２６２号公報
【特許文献３】国際公開第０３／０６４３９９号パンフレット
【特許文献４】特開２００２−３３８５５０号公報
【非特許文献１】Ｂ．Ｒ．ＢＡＫＥＲ，ＪＯＳＥＰＨ  Ｐ．ＪＯＳＥＰＨ，ＲＯＢＥＲＴＥ．ＳＣＨＡＵＢ，ＦＲＡＮＣＩＳ  Ｊ，ＭｃＥＶＯＹ  ａｎｄ  ＪＡＭＥＳ  Ｈ．ＷＩＬＬＩＡＭＳ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１８，１３８（１９５３）
【非特許文献２】Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ  ＳＥＧＥＲ，Ｓｒｕｎｙａ  ＶＡＪＲＯＤＡＹＡ，Ｈａｒａｌｄ  ＧＲＥＧＥＲ，ａｎｄ  Ｏｔｍａｒ  ＨＯＦＥＲ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６（１２）１９２６−１９２８（１９９８）
【発明の開示】
【０００５】
本発明の目的は、医薬品原料等として重要な一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドより製造するための、より効率的で工業的に実施可能な方法を提供することにある。
【０００６】
上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明者等は、触媒として、反応溶液中に、酢酸と塩基類を共存させることによって、穏和な反応条件で、短時間かつ高収率で一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を製造し得ることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の１〜５に示す、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドからの効率性に優れ、かつ工業的に実施可能な一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
すなわち、本発明は、
１．一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させて一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を合成するに際して、触媒として、反応液中に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法
【化３】
2007119361.tif 000004
【化４】
2007119361.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。また、Ｘは水酸基、アミノ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基を示す。）
２．反応液中に共存する酢酸と塩基類の量が、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体に対して、何れも０．１〜２．０倍モルの範囲であり、かつ、酢酸に対する塩基類のモル比が０．２〜１０倍モルの範囲である、上記１に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法、
３．反応液中に酢酸を存在させるために用いる物質が、酢酸及び酢酸塩から選ばれる一種以上である、上記１に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法、
４．反応液中に塩基類を存在させるために用いる物質が、アンモニア、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンから選ばれる一種以上である、上記１に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法、
５．酢酸塩が、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムから選ばれる一種以上である、上記３に記載の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
本発明の原料のアントラニル酸誘導体は、前記の一般式（１）で示される。
一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、相互に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。
また、Ｘは水酸基、アミノ基、またはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基を示す。【０００９】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が共に同じ種類のハロゲン原子であっても、また異なる種類のハロゲン原子であってもよい。
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基を表し、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基を示す。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基は、炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシル基、ヘキシルオキシ基を示す。
なお、これらの基も、各種異性体を含む。
一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体としては、一般式（１）で示されるアントラニル酸、アントラニル酸アミド、アントラニル酸エステル等が好ましい。【００１０】
一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体は公知の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて、例えば、対応するニトロ安息香酸を接触水添することにより製造することができる。
なお、かかるニトロ安息香酸は、例えば、国際公開第０３／０６４３９９号パンフレットまたはこれと同様の方法で製造できる。【００１１】
本発明に使用されるホルムアミドは、工業用原料または試薬として市販されている通常のものが使用できる。
ホルムアミドの使用量としては、特に制限はないが、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体１モルに対して、通常、０．８〜３０倍モル、好ましくは５〜２８倍モル、より好ましくは１０〜２５倍モルである。
ホルムアミドの使用量が０．８倍モル未満であると、基質濃度が薄く、反応速度が低下するという不都合が生じる。
一方、３０倍モルを超えると、反応後に多量のホルムアミドを回収する必要があり不経済となる。【００１２】
本発明で使用する溶媒は、本反応に不活性なものであればよく、反応混合物が常に撹拌され得るに充分な量があればよい。
使用し得る溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の有機酸類、ブチロラクトン等のラクトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ−メチルピロリドン等のラクタム類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類が挙げられるが、反応系の複雑化を避ける意味でホルムアミド自体を溶媒として用いるのが最も好ましい。【００１３】
本反応においては、触媒として、反応溶液中に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行う。
反応溶液中に酢酸を存在させるために用いる物質としては、例えば、酢酸及び酢酸源となる酢酸塩が挙げられる。
酢酸源となる酢酸塩の好ましい例としては、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。
酢酸及び酢酸源となる酢酸塩は、単独または混合して使用しても良い。
また、酢酸塩は、一種類の酢酸塩または二種類以上の酢酸塩を混合して使用しても良い。
反応溶液中に存在させるべき酢酸の量は、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体１モルに対して、酢酸と酢酸源となる酢酸塩の合計量として０．１〜２．０倍モル、好ましくは０．２〜１．８倍モル、より好ましくは０．４〜１．６倍モルである。
酢酸と酢酸源となる酢酸塩の合計量が０．１倍モル未満の場合は、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体の一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体への転化率が低下し、アントラニル酸誘導体の２位のアミノ基がホルムアミドによりホルミル化された２−ホルミルアントラニル酸誘導体の副生が無視できなくなる。
また、酢酸と酢酸源となる酢酸塩の合計量が２．０倍モルを超えると、液体クロマトグラフィーで検出される未同定の副生物が増え、キナゾリン−４−オン誘導体の選択率が低下する不都合を伴う。【００１４】
反応溶液中に塩基類を存在させるために用いる物質としては、例えば、無機塩基のアンモニア、アルカリ金属炭酸塩の炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等、アルカリ金属炭酸水素塩の炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸水素セシウム等、アルカリ金属アルコキシドのナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはカリウムエトキシド等、有機アミンのメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、トリメチルアミン、またはトリエチルアミンが挙げられる。
これらのうち、無機塩のアンモニア、有機アミンのプロピルアミン、ジエチルアミン、またはエチレンジアミン等が好ましく、特にアンモニアが利便性の点で好ましい。
なお、これらの塩基類は、単独または二種類以上を混合して使用しても良い。
反応溶液中に存在させるべき塩基類の量は、一般式（１）のアントラニル酸誘導体１モルに対して、０．１〜２．０倍モル、好ましくは０．２〜１．８倍モル、より好ましくは０．４〜１．６倍モルである。
塩基類の量が前記範囲内であると、２−ホルミルアントラニル酸誘導体の副生を抑制する効果がある。【００１５】
上記のように、本発明は、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させて一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を合成するに当たって、触媒として、反応溶液中に酢酸と塩基類を共存させることを特徴する。
なお、反応溶液中に含まれる酢酸に対する塩基類の比率は、０．０５〜２０倍モル、好ましくは０．１〜２０倍モル、より好ましくは０．２〜１０倍モル、更に好ましくは０．３〜５倍モルである。
反応溶液中に触媒として酢酸と塩基類を共存させることによって、穏和な温度でかつ短時間で反応を行うことが可能になる。【００１６】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミド、および酢酸と塩基類からなる触媒を混合して、撹拌する等の方法によって行われる。
その際の反応温度は１００〜１７０℃、好ましくは１１０〜１６０℃、より好ましくは１２０〜１５５℃である。
反応温度が、１００℃未満あるいは１７０℃を超えると副反応が多くなる。
すなわち、１００℃未満では、アントラニル酸誘導体がホルミル化された２−ホルミルアントラニル酸誘導体の副生が多くなり、１７０℃を超えると液体クロマトグラフィーで検出される未同定の副生物が増え、一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の選択率が低下する。
触媒として反応溶液中に酢酸および塩基類を共存させることにより、２−ホルミルアントラニル酸誘導体等の副生物の生成が抑えられため、目的とする一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を高い転化率および選択率で製造することが可能となる。
なお、反応時間は、通常、０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
反応圧力は、液相を保持する圧力、通常、常圧である。【００１７】
反応終了後、反応混合液を、例えば、室温まで冷却し晶析する。
晶析した沈殿物を濾過し、更に、例えば、反応に用いた同一組成の溶媒で濾過ケーキを洗浄し、次ぎに真空乾燥することによって、目的とする一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の白色結晶を得ることができる。
なお、使用目的によって更に精製を要する場合には、再結晶、分留、クロマト分画等の一般的な方法によって精製することができる。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例および比較例をもって本発明をより具体的に説明する。
但し、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。【００１９】
実施例１：（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンの合成）
酢酸、および無機塩基としてアンモニアを触媒として用い、下記のようにして６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンを合成した。
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積２５ｍＬのｓｕｓ３１６製のオートクレーブに窒素雰囲気下、４，５−ジメトキシアントラニル酸メチル０．８４ｇ（４ｍｍｏｌ）、ホルムアミド３．６０ｇ（８０ｍｍｏｌ）、酢酸０．１７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、耐圧ボンベからアンモニア０．０５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶を濾過し、メタノールで結晶を洗浄後、７０℃で２時間真空乾燥し結晶０．７７ｇを得た。
得られた結晶について高速液体クロマトグラフィーを用いて純度を分析したところ、純度は９９．５％であり、６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンが収率９３．０％で得られた。
結果を表１に示す。【００２０】
実施例２〜４並びに比較例１および２：（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンの合成）
触媒を表２のように変えた以外は、実施例１と同様にして反応および後処理を行った。
なお、実施例４では酢酸アンモニウムを、比較例１、２では特開２００２−３３８５５０号公報（特許文献４）の記載と同様に、各々、ギ酸、または炭酸カリウムを触媒として単独に使用した。
表１の結果より、本発明の酢酸と塩基類を共存させる反応系の方が、ギ酸や炭酸カリウムを単独で使用する従来の反応系よりも６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンの収率が優れていることが分かる。【００２１】
【表１】
2007119361.tif 000006
【００２２】
実施例５：（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
酢酸、および塩基類としてジエチルアミンを触媒として共存させて、下記のようにして６−ヨードキナゾリン−４−オンを合成した。
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積２５ｍＬのｓｕｓ３１６製のオートクレーブに窒素雰囲気下、５−ヨードアントラニル酸１．０５ｇ（４ｍｍｏｌ）、ホルムアミド３．６０ｇ（８０ｍｍｏｌ）、酢酸０．１７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン０．１７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶を濾過し、酢酸で結晶を洗浄して７０℃で２時間真空乾燥し結晶１．０１ｇを得た。
また、上記母液は３．９８ｇであった。
得られた結晶および母液を５−ヨード−２−メチル安息香酸を内部標準物質とした高速液体クロマトグラフィーを用いて純度を分析したところ、結晶純度は９９．５％、母液中の６−ヨードキナゾリン−４−オンは痕跡であり、６−ヨードキナゾリン−４−オン収率は９２．３％であった。
結果を表２および表３に示す。【００２３】
実施例６〜９および比較例３〜５：（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
触媒を変えた以外は、実施例５と同様に反応および後処理を行った。
また、比較例として無触媒の場合、酸触媒のみの場合、塩基類触媒のみの場合を示した。
結果を表２に示す。【００２４】
【表２】
2007119361.tif 000007
【００２５】
実施例１０〜１２並びに比較例６及び７：（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
実施例５において、５−ヨードアントラニル酸（ＩＡＡｃ）に対する酢酸量或いはジエチルアミン（ＤＥＡ）量を変えた以外は、実施例５と同様に反応および後処理を行った。
比較例として、酢酸（２．８ｍｍｏｌ）のみの場合、ジエチルアミン（２．８ｍｍｏｌ）のみの場合を示した。
得られた結果を、実施例５を含めて表３に示す。【００２６】
【表３】
2007119361.tif 000008
表３より、触媒として、酢酸単独、ジエチルアミン単独を使用する場合に対して、酢酸とジエチルアミンを共存させることにより、６−ヨードキナゾリン−４−オンの収率が向上することが分かる。【００２７】
実施例１３〜２１
実施例５において、アントラニル酸誘導体の種類を変えた以外は、実施例５と同様に反応及び後処理を行った。
その結果を表４に示す。【００２８】
【表４】
2007119361.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明は、医薬中間体原料等として有用な一般式（２）で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の経済的な製造方法を提供する。
【国際調査報告】
2007119361.tif 000012
2007119361.tif 000013
2007119361.tif 000014
2007119361.tif 000015