(57)【要約】  現代人のライフスタイルの中で疲労は重要な位置を占めている。多くの抗疲労組成物が上市されているが、明確に効果の期待できるものは未だ少ない。そこで、本発明者らは、抗疲労効果を明確に表す組成物を提供することを目的として検討を行った。  その結果、還元型補酵素Ｑ及びリポ酸誘導体を含有する組成物が抗疲労組成物として優れていることを見出した。本発明の抗疲労組成物を哺乳動物に投与する事によって、それぞれ単独では効果の認められない用量でも、相乗的に抗疲労効果を示す。本発明により、安全で効果の確実な抗疲労組成物を提供できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式（１）：
【化１】
2006137441.tif 000007
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑ、および
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を含有する、抗疲労組成物。
【請求項２】
還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ10である請求項１記載の抗疲労組成物。
【請求項３】
（ａ）下記式（１）：
【化２】
2006137441.tif 000008
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑおよび下記式（２）：
【化３】
2006137441.tif 000009
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される酸化型補酵素Ｑ、並びに
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を含有する、抗疲労組成物。
【請求項４】
還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ10であり、酸化型補酵素Ｑが酸化型補酵素Ｑ10である、請求項３記載の抗疲労組成物。
【請求項５】
リポ酸が、Ｒ−リポ酸である請求項１〜４のいずれか１項記載の抗疲労組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の抗疲労組成物、および、医薬または食品として許容される担体を含有する、医薬用または食品用の組成物。
【請求項７】
さらに抗酸化剤を含有する請求項６記載の組成物。
【請求項８】
抗酸化剤が、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、プロブコール、リコペン、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、カロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボノイド類、ポリフェノール類、グルタチオン、セレン、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ピクノジェノール、フラバンジェノール、ピロロキノリンキノン、ピロロキノリンキノン誘導体、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、およびアスコルビン酸ペルオキシダーゼからなる群より選択される１種以上である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
哺乳動物の疲労を予防または処置する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物の有効量を、対象となる哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】
抗疲労組成物の製造方法であって、
（ａ）下記式（１）：
【化４】
2006137441.tif 000010
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑ、および
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合することを特徴とする方法。
【請求項１１】
抗疲労組成物の製造方法であって、
（ａ）下記式（１）：
【化５】
2006137441.tif 000011
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑおよび下記式（２）：
【化６】
2006137441.tif 000012
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される酸化型補酵素Ｑ、並びに
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合することを特徴とする方法。
【請求項１２】
（ａ）下記式（１）：
【化７】
2006137441.tif 000013
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑ、および
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合して製造されることを特徴とする抗疲労組成物。
【請求項１３】
（ａ）下記式（１）：
【化８】
2006137441.tif 000014
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑおよび下記式（２）：
【化９】
2006137441.tif 000015
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される酸化型補酵素Ｑ、並びに
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合して製造されることを特徴とする抗疲労組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（１）：【０００２】
【化１０】
2006137441.tif 000002
【０００３】
(式中ｎは１〜１２の整数を表す)で表される還元型補酵素Ｑ、および、リポ酸またはその誘導体を有効成分として含有する抗疲労組成物に関する。ここでいう抗疲労組成物とは、運動による肉体疲労の回復および予防、病中病後の肉体疲労や加齢による疲れ易さなどを改善できる組成物である。
【背景技術】
【０００４】
従来、数多くの疲労改善効果を示す物質が報告されてきた。リポ酸やリポ酸誘導体もそのひとつであり、酸化型補酵素Ｑや還元型補酵素Ｑもそうである。【０００５】
補酵素Ｑは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分である。ヒトでは、補酵素Ｑの側鎖が繰り返し構造を１０個持つ、補酵素Ｑ10が主成分であることが知られている。補酵素Ｑは、生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として存在する生理学的成分であり、生体内において酸化と還元を繰り返すことで電子伝達系における伝達成分としての機能を担っている。【０００６】
補酵素Ｑは生体において、エネルギー生産、膜安定化および抗酸化活性を示すことが知られており、その有用性は広い。補酵素Ｑのうち、酸化型補酵素Ｑ（別名ユビキノンまたはユビデカレノン）は、鬱血性心不全薬として医薬用途に用いられており、心臓に対して効果的に働くことが知られている。【０００７】
酸化型補酵素Ｑの効果としては、心筋での酸素利用効率の改善、心筋でのＡＴＰの産生賦活、心機能の改善などが報告されている。医薬用途以外では、ビタミン類と同様に、栄養剤、栄養補助剤としての効果が報告されている。【０００８】
また、特開昭６２−５９２０８号公報（特許文献１）には、ユビキノンと乾燥酵母粉末の混合物による組織代謝活性化組成物が、特開昭５２−９９２２０号公報（特許文献２）には、重症筋無力症の症状の改善が、また特開昭５２−９９２２２号公報（特許文献３）では赤血球増加なども報告されている。更には、疲労に対する回復効果についても報告がある（特開平７−３３０５８４公報（特許文献４）、特開平７−３３０５９３公報（特許文献５）、特開平１０−２８７５６０号公報（特許文献６）およびＷＯ２００４／０６６９８８公報（特許文献７））。【０００９】
リポ酸はジサルファイド結合を有する化合物で、別名チオクト酸とも呼ばれている。発見当初はビタミンの１種としても考えられたが、その後動物の体内で生合成されることが明らかになった。リポ酸の生体での働きとしては、摂取した食品の栄養分を代謝してエネルギーを産生する役割と、抗酸化剤としての役割が挙げられる。また、医薬品としてのリポ酸は、日本国内ではチオクト酸、チオクト酸アミドとして利用されており、その適用は、「激しい肉体疲労時にチオクト酸の需要が増大したとき」と、抗疲労物質としても注目されてきた。また、海外では糖尿病の治療薬としても利用されてきた。【００１０】
リポ酸と酸化型補酵素Ｑを組み合わせることで健忘症の改善に有用であること（特許文献８（特表２００３−５１３０３９公報））が報告されている。また、カルニチンおよびリポ酸に必要に応じて酸化型補酵素Ｑを組み合わせることでエネルギーやスタミナを増強すると報告されている（特許文献９（Ｗ０２００１／２１２０８公報））。
【特許文献１】特開昭６２−５９２０８号公報
【特許文献２】特開昭５２−９９２２０号公報
【特許文献３】特開昭５２−９９２２２号公報
【特許文献４】特開平７−３３０５８４号公報
【特許文献５】特開平７−３３０５９３号公報
【特許文献６】特開平１０−２８７５６０号公報
【特許文献７】Ｗ０２００４／０６６９８８号公報
【特許文献８】特表２００３−５１３０３９号公報
【特許文献９】Ｗ０２００１／２１２０８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、低用量でも効果的で安全な抗疲労組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上述したように、酸化型補酵素Ｑがカルニチンおよびリポ酸と混合して抗疲労剤として用いられることは知られている。しかしながら、還元型補酵素Ｑとリポ酸のみの組み合わせが、疲労予防または回復に効果的であることは知られていない。発明者らは、鋭意検討の結果、還元型補酵素Ｑとリポ酸が相乗効果を示し、それぞれが単体で効果を示さない低用量での組み合わせにおいても抗疲労効果が発現することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
即ち、本発明は以下の通りである。
[１]  （ａ）下記式（１）：【００１４】
【化１１】
2006137441.tif 000003
【００１５】
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑ、および
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を含有する、抗疲労組成物。
[２]  還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ10である[１]の抗疲労組成物。
[３]  （ａ）下記式（１）：【００１６】
【化１２】
2006137441.tif 000004
【００１７】
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑおよび下記式（２）：【００１８】
【化１３】
2006137441.tif 000005
【００１９】
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される酸化型補酵素Ｑ、並びに
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を含有する、抗疲労組成物。
[４]  還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ10であり、酸化型補酵素Ｑが酸化型補酵素Ｑ10である、[３]の抗疲労組成物。
[５]  リポ酸が、Ｒ−リポ酸である[１]〜[４]いずれかの抗疲労組成物。
[６]  [１]〜[５]いずれかの抗疲労組成物、および医薬または食品として許容される担体を含有する、医薬用または食品用の組成物。
[７]  さらに抗酸化剤を含有する[６]の組成物。
[８]  抗酸化剤が、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、プロブコール、リコペン、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、カロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボノイド類、ポリフェノール類、グルタチオン、セレン、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ピクノジェノール、フラバンジェノール、ピロロキノリンキノン、ピロロキノリンキノン誘導体、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼからなる群より選択される一種以上である、[７]の組成物。
[９]  哺乳動物の疲労を予防または処置する方法であって、[１]〜[８]いずれかの組成物の有効量を、対象となる哺乳動物に投与することを含む方法。
[１０]  抗疲労組成物の製造方法であって、
（ａ）前記式（１）で表される還元型補酵素Ｑ、および
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合することを特徴とする方法。
[１１]  抗疲労組成物の製造方法であって、
（ａ）前記式（１）で表される還元型補酵素Ｑおよび前記式（２）で表される酸化型補酵素Ｑ、並びに
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合することを特徴とする方法。
[１２]  （ａ）前記式（１）で表される還元型補酵素Ｑ、および
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合して製造されることを特徴とする抗疲労組成物。
[１３]  （ａ）前記式（１）で表される還元型補酵素Ｑおよび前記式（２）で表される酸化型補酵素Ｑ、並びに
（ｂ）リポ酸またはその誘導体
を混合して製造されることを特徴とする抗疲労組成物。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、還元型補酵素Ｑ、および、リポ酸またはその誘導体を組み合わせて用いることにより、予想外に強い抗疲労効果が得られる。特に、それぞれ単独では効果を示さない低用量の還元型補酵素Ｑ、および、リポ酸またはその誘導体でも、両者を組み合わせて用いることで抗疲労効果を発現することが本発明で初めて確認された。従来、酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの生体への効果は同等であるというのが一般的な理解であり、還元型補酵素Ｑにこのように優れた効果があることは驚くべきことである。本発明によれば、低用量でも確実な効果を有し、かつ安全な、抗疲労用医薬組成物または食品が提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
補酵素Ｑには、酸化型と還元型があり、生体内においては通常約４０〜９０％程度が還元型で存在することが知られている。酸化型補酵素Ｑは市販品として、または合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により容易に入手することが出来る。還元型補酵素Ｑを得る方法としては特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素Ｑを得た後、クロマトグラフィーにより流出液中の還元型補酵素Ｑ区分を濃縮する方法などを採用することが出来る。この場合においては、必要に応じて上記補酵素Ｑに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム(ハイドロサルファイトナトリウム)、アスコルビン酸などの一般的な還元剤を添加し、常法により上記補酵素Ｑ中に含まれる酸化型補酵素Ｑを還元して還元型補酵素Ｑとした後にクロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。また、既存の高純度補酵素Ｑ（酸化型補酵素Ｑ）に上記還元剤を作用させる方法によっても得ることが出来る。あるいは、還元型補酵素Ｑを含有する菌体等を使用することも可能である。【００２２】
本発明の抗疲労組成物においては、補酵素Ｑとして還元型補酵素Ｑを有効必須成分とするが、還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑの混合物である補酵素Ｑを有効成分としても良い。還元型と酸化型の混合物である補酵素Ｑを使用する場合の還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑの割合は特に制限はないが、本発明においては還元型補酵素Ｑが有効必須成分であることから、補酵素Ｑ全体に対して還元型補酵素Ｑの割合が高いほど好ましく、例えば、６０重量％以上であるのが好ましく、８０重量％以上であるのがより好ましく、９５％以上であるのがさらに好ましい。【００２３】
補酵素Ｑ中の酸化型と還元型の割合は、通常、ＵＶ検出器を用いたＨＰＬＣシステムにより、試料中の酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑを定量し、その量比をもって算出する方法、または、ＨＰＬＣに電気化学的検出器を組み込んだシステムにより、酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの割合をピーク面積から算出する方法により求めることができる。電気化学的検出器を組み込んだシステムでは、酸化還元物質を特異的に測れることおよび感度が高いことから、生体あるいは試料に微量に存在する還元型の割合を測定する場合は、有用性が高い。本発明においては、具体的には、島津社製のＨＰＬＣ分析装置に資生堂社製の電気化学的検出器を組み込み、以下のＨＰＬＣの条件で測定した。即ち、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ（ＯＤＳ−Ａ３０３）、検出波長：２７５ｎｍ、移動相：メタノール（８８％）、ヘキサン（１２％）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎである。【００２４】
本発明で使用出来る還元型補酵素Ｑおよび酸化型補酵素Ｑは、前記式（１）および（２）で表されるように側鎖の繰り返し単位（式中ｎ）が１〜１２のものを使用することが出来る。ヒトをはじめイヌなどの多くの愛玩動物で十分な効果が得られる観点から、中でも側鎖繰り返し単位が１０のもの、すなわち還元型補酵素Ｑ10あるいは酸化型補酵素Ｑ10が特に好適に使用出来る。【００２５】
リポ酸の化学名は、１，２-ジチオラン-３-ペンタン酸（チオクト酸）である。リポ酸およびリポ酸誘導体は、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により製造できる。また、市販されている製品をそのまま用いることが可能である。あるいは、リポ酸またはリポ酸誘導体誘導体を高度に含有した酵母やその他菌類、その乾燥物、食品を用いることも出来る。【００２６】
本明細書における誘導体は、ある化合物に小部分の構造上の変化があってできる化合物である。化合物中の水素原子あるいは特定の原子団が、他の原子あるいは原子団によって置換された化合物は、該化合物の誘導体であると理解される。【００２７】
リポ酸としては、例えば、α−リポ酸（Ｒ体とＳ体の混合物）、Ｒ−リポ酸、S−リポ酸などがあり、リポ酸誘導体としては特に限定されないが、好ましい例としてリポ酸の代謝産物、即ちジヒドロリポ酸が挙げられる。また更なる代謝産物として、リポアミド、リポイルリシン、ジ-6,8-ビスノルリポ酸、及びテトラノルリポ酸なども挙げられる。これらリポ酸誘導体には、誘導体のそれぞれの光学異性体をも包含する。さらにリポ酸誘導体としては、リポ酸や上記誘導体の薬学的に許容される塩なども含まれる。本発明においては、リポ酸またはリポ酸誘導体としてこれらの１種のみを用いてもよいし、または２種以上を併用してもよい。好ましくは、α−リポ酸、あるいはＲ−リポ酸であり、天然型であるＲ−リポ酸がより好ましい。【００２８】
リポ酸またはその誘導体の薬学的に許容される塩としては、リポ酸誘導体が塩基性部分を有する場合、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸との塩が挙げられる。リポ酸やリポ酸誘導体が酸性部分を有する場合、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機配位子、例えば第四級アンモニウム塩とで形成される塩が挙げられる。以下、リポ酸及びリポ酸誘導体を総称して単に「リポ酸誘導体」という。【００２９】
本発明の抗疲労組成物においては、還元型補酵素Ｑおよびリポ酸誘導体の含有量は特に制限されず、その製品コンセプトなどにより適宜決定できる。【００３０】
本発明の抗疲労組成物における、還元型補酵素Ｑとリポ酸誘導体の重量比は、限定されないが、十分な相乗効果が得られる観点から、例えば１００：１〜１：１００、好ましくは１０：１〜１：１０、より好ましくは５：１〜１：５の範囲であり、もっとも好ましくは還元型補酵素Ｑとリポ酸誘導体の重量比が約１：１である。【００３１】
リポ酸誘導体の分析方法としては公知の分析方法が使用できる。本発明においては、ＨＰＬＣシステムに、電気化学的検出器(ＥＣＤ)を接続し、リポ酸誘導体の分離を、Hypersil C 18 カラム（１２５ｍｍ×４．６ｍｍi.d.、粒度３μｍ）を使用し、ホスフェート緩衝液（５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4／Ｈ3ＰＯ4、ｐＨ２．７）及びアセトニトリル（６５：３５、ｖ／ｖ）の移動相を用いて行った。ＨＰＬＣ分析の前に、分析サンプルを孔径０．４５μｍのフィルターで吸引濾過してから分析を行った。ＨＰＬＣ分析における移動相の流量は０．７ｍｌ／ｍｉｎとした。【００３２】
本発明の抗疲労組成物の剤形としては特に限定されず、経口剤であってもよく、あるいは皮膚に直接塗布するものであってもよい。経口剤としては、例えば粉末剤であってもよく、結合剤を加えて顆粒剤としてもよく、粉末剤あるいは顆粒剤をカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。【００３３】
また、天然油、油状の高級脂肪酸、高級脂肪酸モノグリセライド、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、界面活性剤またはこれらの混合物などを加え、油状のまま充填してソフトカプセル剤とすることもできる。この場合においては、ゼラチンを主体としたカプセルまたはその他の水溶性高分子物質を主体としたカプセルなどを使用することもできる。また、このようなカプセルにはマイクロカプセルも含まれる。あるいは、液状にしてドリンク剤としてもよい。【００３４】
本発明の抗疲労組成物には、更に、上記還元型補酵素Ｑおよびリポ酸誘導体、必要に応じて添加あるいは含有される酸化型補酵素Ｑの他に、薬剤学的に許容される他の担体（製剤素材）を、常法により適宜添加混合してもよい。このようなものとしては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などが挙げられる。【００３５】
上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ（トウモロコシ澱粉）、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガントなどが挙げられる。【００３６】
上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトールなどが挙げられる。【００３７】
上記酸化防止剤としては特に限定されず、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ビタミンＡ、β−カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。【００３８】
上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品または食品に添加することが許可されているものなどを使用することができる。【００３９】
上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えばステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸などが挙げられる。【００４０】
上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが挙げられる。【００４１】
上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えばフマル酸、コハク酸、りんご酸などの有機酸などが挙げられる。上記安定化剤としては特に限定されず、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチルなどが挙げられる。【００４２】
皮膚に直接塗布する場合の剤型は、特に限定されるものではなく、例えば、適当な基剤中に本発明の組成物を溶解または混合分散させてクリーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル状、乳液状、液状の形状になされたもの(軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤など)、基剤中に本発明の組成物を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの（パップ剤など）、粘着剤中に本発明の組成物を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの（プラスター剤、テープ剤など）などが挙げられる。基材、粘着剤としては必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、化粧品などに通常用いられている基材が使用出来る。【００４３】
本発明の抗疲労組成物には、抗酸化物質や抗酸化酵素などの抗酸化剤を含有する事ができる。抗酸化物質としては特に限定はされないが、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、プロブコール、リコペン、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、カロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボノイド類、ポリフェノール類、グルタチオン、ピロロキノリンキノン、ピロロキノリンキノン誘導体、ピクノジェノール、フラバンジェノール、チオ硫酸ナトリウムまたはセレンなどが適している。また、抗酸化剤として抗酸化酵素を用いても良い。抗酸化酵素としては、特に限定はされないが、例えば、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、またはアスコルビン酸ペルオキシダーゼなどが適している。上記抗酸化剤（抗酸化酵素も含む）は単一で用いても良いし、二種以上を混合しても良い。【００４４】
本発明の抗疲労組成物は、他の滋養強壮成分を共に含有する事ができる。滋養強壮成分としては、特に限定はされないが、例えば、クレアチン、タウリン、ビタミンＢ1、ビタミンＢ誘導体、またはアミノ酸などが適している。上記は単一で用いても良いし、二種以上を混合しても良い。本発明の補酵素Ｑおよびリポ酸誘導体とこれらの成分を混合する事により、相加的あるいは相乗的な効果が更に期待できる。【００４５】
本発明の抗疲労組成物は、栄養補助成分を共に含有する事ができる。栄養補助成分としては、特に限定はされないが、アミノ酸、金属イオン、糖類、蛋白質類、脂肪酸類、ビタミンなどが挙げられる。【００４６】
本発明の抗疲労組成物を一般食品とする場合の形態は、特には限定されないが、食用油脂組成物、調理油類、スプレー油類、バター類、マーガリン類、ショートニング類、ホイップクリーム類、濃縮乳類、ホワイトナー類、ドレッシング類、ピックル液類、パン類、ケーキ類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナック菓子類、油菓子類、チョコレート及びチョコレート菓子類、米菓類、ルウ類、ソース類、たれ類、トッピング類、氷菓類、麺類、ベーカリーミックス類、フライ食品類、加工肉製品類、水産練り製品類、冷凍アントレ類、畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食品類、米飯類、ジャム類、チーズ、チーズフード、チーズ様食品、ガム類、キャンデイー類、発酵乳類、缶詰類、飲料類などが挙げられる。【００４７】
本発明の抗疲労組成物は、皮膚に直接塗布することにより、筋肉疲労を改善することもできる。この場合、抗炎症作用を示す物質を共に含有する事ができる。抗炎症作用を示す物質とは、特に限定はされないが、ステロイド、サリチル酸およびその誘導体、アリール酢酸およびその誘導体、プロピオン酸およびその誘導体、フェナム酸およびその誘導体、ピラゾロンおよびその誘導体、オキシカムおよびその誘導体、および非酸性抗炎症剤などであり、これらを単独で用いても良いし、２種以上組み合わせて用いても良い。【００４８】
ステロイドとしては、例えば、吉草酸酢酸プレドニソロン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプロドナート、フルオシノニド、ハルシノニド、プデソニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロナセトニド、トリアムシノロナセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニソロン、プレドニソロン、酢酸ヒドロコルチゾンなどが挙げられる。【００４９】
サリチル酸誘導体としては、例えば、アスピリンおよびその誘導体、ジフルサニルなどが挙げられる。アリール酢酸誘導体としては、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラクなどが挙げられる。プロピオン酸誘導体としては、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェンなどが挙げられる。フェナム酸誘導体としては、例えば、メフェナム酸、トルフェナム酸などが挙げられる。【００５０】
ピラゾロン誘導体としては、例えば、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾンなどが挙げられる。オキシカム誘導体としては、例えば、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカムなどが挙げられる。非酸性抗炎症剤としては、例えば、エピリゾール、チアラミド、エモルファゾンなどが挙げられる。本発明の還元型補酵素Ｑおよびリポ酸誘導体を含有する抗疲労組成物に、これらの成分をさらに混合する事により、相加的あるいは相乗的な抗疲労効果が期待できる。【００５１】
本発明における抗疲労効果とは、疲労を予防、処置、回復、改善、または治療する効果を意味する。本発明の抗疲労組成物の投与される対象としては、ヒトの他、イヌ、ネコなどの哺乳動物が挙げられる。本発明の抗疲労組成物の有効量を、対象となる哺乳動物に投与することによって、哺乳動物対象の疲労を予防または処置することができる。ここでいう「処置」とは、回復、改善、または治療を意味する。【００５２】
ここでいう「有効量」とは、投与される対象へ抗疲労効果を付与することのできる有効成分を含有する量を意味する。その場合の抗疲労効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち対象が効果を感じる）のいずれであってもよい。前記の有効成分の用量レベルおよび、特異的組み合わせの投与の頻度は、それぞれの使用される有効成分の能力、その有効成分の代謝的安定性および作用の長さ、対象者（対象物）の種別、年齢、体重、一般健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出の割合、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度、および対象者（対象物）が経験している治療の種類などに依存して変化する。【００５３】
有効量の決定は当業者の通常の技術の範囲内であり、当業者は実験的または経験的に決定し得る。本発明における有効量の例としては、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の還元型補酵素Ｑおよび約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日のリポ酸誘導体、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の還元型補酵素Ｑおよび約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日のリポ酸誘導体、特に約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の還元型補酵素Ｑおよび約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日のリポ酸誘導体の組み合わせが挙げられる。なお、前記有効量は、単回または多回投与で投与し得、通常は、経口的に与えられるが、例えば前述した皮膚投与や経腸投与などの非経口経由もまた選択しうる。【００５４】
本発明の組成物は、相乗性組成物であると考えることもまた可能である。ここにいう「相乗性組成物」の語は、還元型補酵素Ｑおよびリポ酸誘導体の相互作用によって、それらを別々に適用した場合に観察される作用を基にして予想される活性、すなわち相加的活性よりも大きな活性が示される組成物を意味する。相乗性組成物の相乗性有効量の例としては、前記の有効量よりも少ない量が挙げられる。例えば、約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日の還元型補酵素Ｑおよび約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日のリポ酸誘導体、好ましくは約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の還元型補酵素Ｑおよび約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日のリポ酸誘導体、特に約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の還元型補酵素Ｑおよび約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日のリポ酸誘導体が挙げられる。【００５５】
本発明の組成物中に含まれる各種有効成分量の決定は当業者の通常の技術の範囲内であり、当業者は実験的または経験的に決定し得る。有効成分量としては、例えば、組成物中０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの還元型補酵素Ｑおよび組成物中約０．０１〜１０００ｍｇのリポ酸誘導体、好ましくは組成物中約０．０１〜５００ｍｇの還元型補酵素Ｑおよび組成物中約０．０１〜５００ｍｇのリポ酸誘導体、特に好ましくは組成物中約０．１〜５００ｍｇの還元型補酵素Ｑおよび組成物中約０．１〜５００ｍｇのリポ酸誘導体の組み合わせが挙げられる。【００５６】
本発明は、また、相乗性有効量の第一の作用成分（還元型補酵素Ｑ）と第二の作用成分（リポ酸誘導体）を、別個の単位、例えばカプセル、錠剤または丸薬にそれぞれ製剤化し、そして組み合わせた、組み合わせ剤を提供する。本発明はまた、該組み合わせ剤を、必要により同時的または逐次的に適用すべき旨の指示書を添付した、またはその旨の表示を付した包装とする、商業的製品を提供する。もちろん、還元型補酵素Ｑとリポ酸誘導体を同じ製剤中に含有させて使用する形態やそのような商業的製品を排除するものではない。【００５７】
本発明の抗疲労組成物は、既存の製法にしたがって還元型補酵素Ｑを得、リポ酸誘導体と混合することを含む製造方法によって製造し得る。あるいは酸化型補酵素Ｑとリポ酸誘導体を混合し、製造工程のいずれかの時点、例えば酸化型補酵素Ｑとリポ酸との混合の前または後において、該酸化型補酵素Ｑの少なくとも一部を還元型補酵素Ｑに変換してもよい。【００５８】
本発明の還元型補酵素Ｑおよびリポ酸誘導体を含有する抗疲労組成物の製品形態、製品の保存方法および保存形態は、その抗疲労組成物の商品設計および用途などに応じて適宜決定される。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例、製剤例および調製例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例などのみに限定されるものではない。【００６０】
（製造例１）還元型補酵素Ｑ10の製造
１０００ｇのエタノールに、１００ｇの酸化型補酵素Ｑ10（純度９９．４％）と６０ｇのＬ−アスコルビン酸を加え、７８℃にて攪拌し、還元反応を行った。３０時間後、５０℃まで冷却し、同温を保持しながらエタノール３３０ｇと水７０ｇを添加した。このエタノール溶液（還元型補酵素Ｑ10  １００ｇを含む）を攪拌しながら、１０℃／時間の冷却速度で２℃まで冷却し、白色のスラリーを得た。得られたスラリーを減圧濾過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタノールで順に洗浄（洗浄に用いた冷溶媒の温度は２℃）して、さらに湿結晶を減圧乾燥（２０〜４０℃、１〜３０ｍｍＨｇ）することにより、還元型補酵素Ｑ10（２％の酸化型補酵素Ｑ10を含む）の白色の乾燥結晶９７ｇを得た。減圧乾燥を除く全ての操作は窒素雰囲気下で実施した。【００６１】
（製造例２）
１００ｇの酸化型補酵素Ｑ10を２５℃で１０００ｇのヘプタン溶液に溶解させた。攪拌しながら、還元剤として次亜硫酸ナトリウム（純度７５％以上）１００ｇに１０００ｍｌの水を加えて溶解させた水溶液を上記ヘプタン溶液に徐々に添加し、２５℃、ｐＨ４〜６となるようコントロールしながら還元反応を行った。２時間後、反応液から水層を除去し、脱気した飽和食塩水１０００ｇでヘプタン層を６回水洗した。このヘプタン層を減圧下にて溶媒置換し、５０℃の還元型補酵素Ｑ10の７％（ｗ／ｗ）エタノール溶液を調製した（還元型補酵素Ｑ10を１００ｇ含む）。このエタノール溶液に水５０ｇを添加し、攪拌しながら、１０℃／時間の冷却速度で２℃まで冷却して結晶を析出させた。得られたスラリーを減圧濾過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタノールで順に洗浄（洗浄に用いた冷溶媒の温度は２℃）して、さらに、湿結晶を減圧乾燥（２０〜４０℃、１〜３０ｍｍＨｇ）することにより、還元型補酵素Ｑ10（２％の酸化型補酵素Ｑ10を含む）の白色の乾燥結晶９７ｇを得た。減圧乾燥を除く全ての操作は窒素雰囲気下で実施した。【００６２】
（実施例１）  若年ラットによるトレッドミル試験
ＳＤ系雄性ラット（７〜１０週齢、ｎ＝２０）を用いて還元型補酵素Ｑ10（約２％の酸化型補酵素Ｑ10を含有する）単独、リポ酸単独、および還元型補酵素Ｑ10とリポ酸の併用による抗疲労効果をトレッドミルにより評価した。即ち、トレッドミル装置（型式ＮＫ−７３−４、夏目製作所製）を用いて、ラットを１０ｍ／ｍｉｎの速度で走行させ、３分毎に５ｍ／ｍｉｎずつ段階的に速度を上げていき、ラットが走行不能となるまでの時間（最大走行時間）を測定した。【００６３】
被験物質として、還元型補酵素Ｑ10（但し、約２％の酸化型補酵素Ｑ10を含む）またはリポ酸（α−リポ酸（東京化成工業社製））の０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液をそれぞれ作製し、還元型補酵素Ｑ10は１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、リポ酸は３０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに経口投与した。ラットは４群に分け、溶媒投与群、還元型補酵素Ｑ10単独投与群、リポ酸単独投与群、および還元型補酵素Ｑ10とリポ酸の併用群（還元型補酵素Ｑ10とリポ酸はほぼ同時に投与）とした。最大走行時間は、投与前および投与３時間後に測定し、サンプル投与前に対する投与後の最大走行時間の延長時間を算出した。対照群には、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を投与した。最大走行時間の値を表１に示す。【００６４】
【表１】
2006137441.tif 000006
【００６５】
対照群は被験物質投与前後の最大走行時間の差は、−１１．７±２５秒で最大走行時間がやや低下する傾向が認められた。還元型補酵素Ｑ10またはリポ酸の単独投与群では、ラットの最大走行時間に投与前後での有意差のある延長は認められなかったが、還元型補酵素Ｑ10及びリポ酸を投与した群では、ラットの最大走行時間は対照群に比較して有意に増加した。即ち、還元型補酵素Ｑ10とリポ酸を組み合わせることにより、単独では明らかでなかった抗疲労効果が明確に表れ、これらの物質の組み合わせが相乗的な抗疲労作用を生み出すことが判った。【００６６】
（製剤例１）
オリーブオイルを６０℃に加温し、同様に６０℃で溶融した補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びα−リポ酸を加えた。これにビタミンＥを少しずつ加えて均質とし、常法によりソフトカプセル化した。１カプセル中に補酵素Ｑ10として２０ｍｇ（還元型補酵素Ｑ10として１７ｍｇ）、α−リポ酸として２０ｍｇを含有するソフトカプセル製剤を得た。【００６７】
補酵素Ｑ10          ２０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
α−リポ酸            ２０重量部
ビタミンＥ            １５重量部
オリーブ油          ３５０重量部【００６８】
（製剤例２）
オリーブオイルを６０℃に加温し、同様に６０℃で溶融した補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を加えた。これにビタミンＥを少しずつ加えて均質とし、常法によりソフトカプセル化した。１カプセル中に補酵素Ｑ10として２０ｍｇ（還元型補酵素Ｑ10として１７ｍｇ）、Ｒ−リポ酸として２０ｍｇを含有するソフトカプセル製剤を得た。【００６９】
補酵素Ｑ10        ２０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸        ２０重量部
ビタミンＥ        １５重量部
オリーブ油      ３５０重量部【００７０】
（製剤例３）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びα−リポ酸を適量のアセトンに加え、次いでこれを結晶セルロース（微粉末）に吸着させた後、乾燥した。これをコーンスターチと混合し、常法により散剤とした。【００７１】
補酵素Ｑ10        １０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
α−リポ酸        １０重量部
結晶セルロース    ４０重量部
コーンスターチ    ５５重量部【００７２】
（製剤例４）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を適量のアセトンに加え、次いでこれを結晶セルロース（微粉末）に吸着させた後、乾燥した。これをコーンスターチと混合し、常法により散剤とした。【００７３】
補酵素Ｑ10        １０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸        １０重量部
結晶セルロース    ４０重量部
コーンスターチ    ５５重量部【００７４】
（製剤例５）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びα−リポ酸を適量のアセトンに加え、次いでこれを結晶セルロース（微粉末）に吸着させた後、乾燥した。これにコーンスターチ、乳糖、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、１錠に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ（還元型補酵素Ｑ10として１７ｍｇ）、α−リポ酸を２０ｍｇ含有する錠剤に打錠した。【００７５】
補酵素Ｑ10                                ２０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
α−リポ酸                                ２０重量部
コーンスターチ                            ２５重量部
乳糖                                      １５重量部
カルボキシメチルセルロース                １０重量部
結晶セルロース                            ４０重量部
ポリビニルピロリドン                        ５重量部
ステアリン酸マグネシウム                    ３重量部
タルク                                    １０重量部【００７６】
（製剤例６）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を適量のアセトンに加え、次いでこれを結晶セルロース（微粉末）に吸着させた後、乾燥した。これにコーンスターチ、乳糖、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、１錠に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ（還元型補酵素Ｑ10として１７ｍｇ）、Ｒ−リポ酸を２０ｍｇ含有する錠剤に打錠した。【００７７】
補酵素Ｑ10                                ２０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸                                ２０重量部
コーンスターチ                            ２５重量部
乳糖                                      １５重量部
カルボキシメチルセルロース                １０重量部
結晶セルロース                            ４０重量部
ポリビニルピロリドン                        ５重量部
ステアリン酸マグネシウム                    ３重量部
タルク                                    １０重量部【００７８】
（製剤例７）
下記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセルに充填した。１カプセル中に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ（還元型補酵素Ｑ10として１７ｍｇ）、α−リポ酸を２０ｍｇ含有するカプセル剤を得た。【００７９】
補酵素Ｑ10                                    ２０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
α−リポ酸                                      ２０重量部
結晶セルロース                                  ４０重量部
コーンスターチ                                  ２０重量部
乳糖                                            ６２重量部
ステアリン酸マグネシウム                          ２重量部
ポリビニルピロリドン                              ３重量部【００８０】
（製剤例８）
下記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセルに充填した。１カプセル中に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ（還元型補酵素Ｑ10として１７ｍｇ）、Ｒ−リポ酸を２０ｍｇ含有するカプセル剤を得た。【００８１】
補酵素Ｑ10                                    ２０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸                                      ２０重量部
結晶セルロース                                  ４０重量部
コーンスターチ                                  ２０重量部
乳糖                                            ６２重量部
ステアリン酸マグネシウム                          ２重量部
ポリビニルピロリドン                              ３重量部【００８２】
（製剤例９）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を含有する下記組成のクリームを常法により調製した。【００８３】
補酵素Ｑ10                              １０重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸                              １０重量部
グリセロールソルビタン脂肪酸エステル    ６０重量部
微結晶性ワックス                        １０重量部
オリーブオイル                          ３０重量部
流動パラフィン                        １８０重量部
ステアリン酸マグネシウム                １０重量部
プロピレングリコール                    ３７重量部
硫酸マグネシウム                          ７重量部
脱イオン水                            ６４５重量部【００８４】
（製剤例１０）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を含有する下記組成のクリームを常法により調製した。【００８５】
補酵素Ｑ10                              ０．１重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸                              ０．１重量部
グリセロールソルビタン脂肪酸エステル    ６０重量部
微結晶性ワックス                        １０重量部
オリーブオイル                          ４０重量部
流動パラフィン                        １８０重量部
ステアリン酸マグネシウム                １０重量部
プロピレングリコール                    ３７重量部
硫酸マグネシウム                          ７重量部
脱イオン水                            ６５５重量部【００８６】
（製剤例１１）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を含有する親水軟膏皮膚用剤を既知の方法により以下の組成で作製した。【００８７】
親水軟膏                            ９４重量部
補酵素Ｑ10                            １重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸                            １重量部
インドメタシン                         １重量部
アスコルビン酸ステアリン酸            ３重量部【００８８】
（製剤例１２）
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を含有するＷ／Ｏクリームを既知の方法により以下の組成で作製した。【００８９】
グリセロールソルビタン脂肪酸エステル    ６．０００重量部
微晶性ワックス                          １．０００重量部
オリーブオイル                          ３．０００重量部
流動パラフィン                        １８．０００重量部
ステアリン酸マグネシウム                １．０００重量部
プロピレングリコール                    ３．７００重量部
硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ)  ０．７００重量部
補酵素Ｑ10                              １．０００重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸                              １．０００重量部
インドメタシン                          １．０００重量部
脱イオン水                          １００．０００重量部【００９０】
(製剤例１３)
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を含有するＷ／Ｏ乳化物（皮膚用剤）を既知の方法により以下の組成で作製した。【００９１】
ポリオキシエチレングリセロールソルビタン
脂肪酸エステル                            ３．６００重量部
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル          １．４００重量部
セテアリルアルコール                      ２．０００重量部
鉱油、ＧＰ９                            ２０．０００重量部
パラベン混合物                                適宜
硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ)    ０．７００重量部
補酵素Ｑ10                                １．０００重量部
（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）
Ｒ−リポ酸                              １．０００重量部
塩化カルシウム(ＣａＣｌ２)                ０．８５重量部
ビタミンＥ                                １．０００重量部
インドメタシン                            １．０００重量部
脱イオン水                            １００．０００重量部【００９２】
(製剤例１４)
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）及びＲ−リポ酸を含有するＷ／Ｏローションを既知の方法により以下の組成で作製した。【００９３】
グリセロールソルビタン脂肪酸エステル      １．３００重量部
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル          ３．７００重量部
中性油                                    ６．０００重量部
流動パラフィン、ＧＰ９                  １４．０００重量部
プロピレングリコール                      ３．８００重量部
硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ)    ０．７００重量部
リポン酸                                  １．５００重量部
補酵素Ｑ10                                １．０００重量部
Ｒ−リポ酸                                １．０００重量部
アスコルビン酸                            ２．０００重量部
脱イオン水                            １００．０００重量部【００９４】
（調製例１）ドリンク剤
補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）５ｇ、α−リポ酸５ｇ、糖類１５０ｇ、蜂蜜１５ｇ、アスコルビン酸１ｇ、クエン酸０．３ｇ、アスパラテーム２ｇ、および香料適量に水を加えて１０００ｍＬとし、これを９５℃で２０分間殺菌し、１００ｍｌずつ無菌的にビンに充填して、ドリンク剤を製造した。【００９５】
（調製例２）マーガリン
５Ｌ容ビーカー内に、硬化綿実油組成物９６部、補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝８５：１５）２部及びα−リポ酸２部を６０〜６５℃で加温しながらゆっくりと攪拌溶解し、油脂組成物とした。得られた油脂組成物８３．５部と水１６．５部を、６０〜６５℃で、乳化タンクで１５分間攪拌乳化した後、１５℃で急冷捏和した。このようにして製造されたマーガリンは、風味的にも物理的にも問題のないものであった。【００９６】
（調製例３）食パン
小麦粉７０部に、イースト２部、イーストフード０．１部、次いで水４０部を加えてミキサーで混和し中種生地を作り、４時間予備発酵させた後、さらに、小麦粉３０部、砂糖５部、調製例２で得た補酵素Ｑ10及びα−リポ酸を付加したマーガリン６部、食塩２部、脱脂粉乳３部、水２３部を加え、本捏生地を作製した後、ホイロ３８℃、５０分、焼成１８０℃、３５分で食パンを製造した。得られた食パンは、風味、色合いとも良好であった。
【国際調査報告】
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