(57)【要約】本発明は、構造式Ｉの化合物を使用することによってペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタを調節することにより治療する方法に関する。Ｉの変数は、本明細書中で定義されている。また、化合物、化合物を製造する方法および医薬組成物も含まれる。本発明の化合物は、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満、凝血異常、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、およびＸ症候群に関連した他の障害および循環器病を治療し予防する際に有効であると考えられている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2006514069.tif 000320
で表される化合物、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物であって、
ここで：
（ａ）Ｔ１は、以下からなる群から選択される：
【化２】
2006514069.tif 000321
【化３】
2006514069.tif 000322
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルであって、ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｚ１４’およびＺ１５’は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、必要に応じて置換したアリールオキシ、必要に応じて置換したアリール−Ｃ０〜４−アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｄ）Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜６−ヘテロアルキルからなる群から選択される；
（ｅ）Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２およびＮからなる群から選択される；
（ｆ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、ここで、該脂肪族リンカーの１個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられ得、ここで、このような脂肪族リンカーは、必要に応じて、Ｒ３０で置換されている；
（ｇ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択される；
（ｈ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであって、ここで、
（ｉ）Ａは、Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボキシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルテトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドからなる群から選択される；ここで、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルテトラゾールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；
（ｉｉ）各Ｒ７は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、このようなアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７’から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；各Ｒ７’は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群から選択される；そして
（ｉｖ）Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は、必要に応じて、組み合わされて、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２６からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基で置換されている；
（ｉ）Ｂは、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、ＺがＣのとき、Ｂは、Ｎである；
（ｊ）Ｚは、ＮおよびＣからなる群から選択される；
（ｋ）Ｚ１およびＺ２は、それぞれ別個に、ＮまたはＣであるが、但し、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１個は、Ｎである；
（ｌ）Ｚ３は、ＮまたはＯである；
（ｍ）Ｚ４は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、Ｚ４がＮでありｎ２が１のとき、Ｔ１は、
【化４】
2006514069.tif 000323
でも
【化５】
2006514069.tif 000324
でもない；
（ｎ）Ｚ５は、ＳまたはＯである；
（ｏ）Ｚ１２は、水素および−Ｚ１３Ｃ０〜Ｃ３アルキルＺ１４からなる群から選択される；
（ｐ）Ｚ１３は、単結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＺ１５およびＳＯ２からなる群から選択される；
（ｑ）Ｚ１４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１４’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｒ）Ｚ１５は、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１５’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｓ）Ｗは、別個に、ＳおよびＯからなる群から選択される；
（ｔ）ｎ２は、１〜３である；
（ｕ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、オキソ、スルホおよびハロからなる群から選択される；
（ｖ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、オキソ、スルホおよびＯＲ２９からなる群から選択され、そしてＲ８およびＲ９は、必要に応じて、一緒に組み合わされて、それらが結合する炭素と共に、縮合Ｃ５〜Ｃ６環を形成し、ここで、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２７から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；Ｒ２９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される；
（ｗ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群から選択される；ここで、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２８から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｘ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｙ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ３１から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｚ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群から選択される；
（ａａ）Ｒ３３は、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化６】
2006514069.tif 000325
からなる群から選択され、ここで、該Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化７】
2006514069.tif 000326
は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されている；
（ｂｂ）ＡＬは、縮合Ｃ３〜Ｃ８炭素環および縮合フェニルからなる群から選択される；
（ｃｃ）「−−−−」は、それぞれ別個に、指示した位置で二重結合を形成する任意の結合である；
（ｄｄ）ここで、Ｚ４がＮのとき、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、Ｎである、
化合物。
【請求項２】
ｎ２が１であり、Ｚ４がＯまたはＳであり、そしてＲ３３がフェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されているとき、Ｔ１が、以下：
【化８】
2006514069.tif 000327
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボキシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルテトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルテトラゾールが、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の構造式：
【化９】
2006514069.tif 000328
、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物により表される、請求項２に記載の化合物であって、
ここで：
（ａ）Ｔ１は、以下からなる群から選択される：
【化１０】
2006514069.tif 000329
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルであって、ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｚ１４’およびＺ１５’は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２であって；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｄ）Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜６−ヘテロアルキルからなる群から選択される；
（ｅ）Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２およびＮからなる群から選択される；
（ｆ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、ここで、該脂肪族リンカーの１個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられ得、ここで、このような脂肪族リンカーは、必要に応じて、Ｒ３０で置換されている；
（ｇ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択される；
（ｈ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであって、ここで、
（ｉ）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミドからなる群から選択され；ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；
（ｉｉ）各Ｒ７は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、このようなアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７’から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；各Ｒ７’は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群から選択される；そして
（ｉｖ）Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は、必要に応じて、組み合わされて、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２６からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基で置換されている；
（ｉ）Ｂは、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、ＺがＣのとき、Ｂは、Ｎである；
（ｊ）Ｚは、ＮおよびＣからなる群から選択される；
（ｋ）Ｚ１およびＺ２は、それぞれ別個に、ＮまたはＣであるが、但し、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１個は、Ｎである；
（ｌ）Ｚ３は、ＮまたはＯである；
（ｍ）Ｚ４は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、Ｚ４がＮでありｎ２が１のとき、Ｔ１は、
【化１１】
2006514069.tif 000330
でも
【化１２】
2006514069.tif 000331
でもない；
（ｎ）Ｚ５は、ＳまたはＯである；
（ｏ）Ｚ１２は、水素および−Ｚ１３Ｃ０〜Ｃ３アルキルＺ１４からなる群から選択される；
（ｐ）Ｚ１３は、単結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＺ１５およびＳＯ２からなる群から選択される；
（ｑ）Ｚ１４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１４’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｒ）Ｚ１５は、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１５’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｓ）Ｗは、別個に、ＳおよびＯからなる群から選択される；
（ｔ）ｎ２は、１〜３である；
（ｕ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、オキソ、スルホおよびハロからなる群から選択される；
（ｖ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、オキソ、スルホおよびＯＲ２９からなる群から選択され、そしてＲ８およびＲ９は、必要に応じて、一緒に組み合わされて、それらが結合する炭素と共に、縮合Ｃ５〜Ｃ６環を形成し、ここで、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２７から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；Ｒ２９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される；
（ｗ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群から選択される；ここで、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２８から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｘ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｙ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ３１から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｚ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群から選択される；
（ａａ）Ｒ３３は、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化１３】
2006514069.tif 000332
からなる群から選択され、ここで、該フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化１４】
2006514069.tif 000333
は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されている；
（ｂｂ）ＡＬは、縮合Ｃ３〜Ｃ８炭素環および縮合フェニルからなる群から選択される；
（ｅｅ）「−−−−」は、それぞれ別個に、指示した位置で二重結合を形成する任意の結合である；そして
（ｆｆ）Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、Ｎである、
化合物。
【請求項５】
Ｔ１が、以下：
【化１５】
2006514069.tif 000334
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下の構造式：
【化１６】
2006514069.tif 000335
で表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の構造式：
【化１７】
2006514069.tif 000336
で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎ２が、２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下の構造式：
【化１８】
2006514069.tif 000337
で表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造式：
【化１９】
2006514069.tif 000338
で表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そして
必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２０】
2006514069.tif 000339
で表される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２１】
2006514069.tif 000340
で表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そして
必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２２】
2006514069.tif 000341
で表される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２３】
2006514069.tif 000342
で表される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２４】
2006514069.tif 000343
で表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
必要に応じて、Ｕの１個の炭素が、−Ｏ−で置き換えられ；そして
Ｕが、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２５】
2006514069.tif 000344
により表され、ここで、ｎ１が、１〜５である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２６】
2006514069.tif 000345
で表される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが、−Ｓ−である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
必要に応じて、Ｕの１個の炭素が、−Ｏ−で置き換えられ；そして
Ｕが、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、以下の構造式：
【化２７】
2006514069.tif 000346
で表される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、以下：
｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
ラセミ−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
２−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（異性体２）；
（Ｓ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
｛２−オキソ−６−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
３−｛４−［３−イソブチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（５−｛２−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
ラセミ−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；および
２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、Ｓ立体配座である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、Ｒ立体配座である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、放射標識されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
疾患の治療を必要としている哺乳動物を治療する方法であって、ここで、該疾患は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを調節することにより治療可能であり、該方法は、それを必要としている該哺乳動物に、以下の構造式：
【化２８】
2006514069.tif 000347
で表される化合物、およびそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含し、ここで：
（ａ）Ｔ１は、以下からなる群から選択される：
【化２９】
2006514069.tif 000348
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルであって、ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｚ１４’およびＺ１５’は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、必要に応じて置換したアリールオキシ、必要に応じて置換したアリール−Ｃ０〜４−アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２であって；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｄ）Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜６−ヘテロアルキルからなる群から選択される；
（ｅ）Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２およびＮからなる群から選択される；
（ｆ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、ここで、該脂肪族リンカーの１個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられ得、ここで、このような脂肪族リンカーは、必要に応じて、Ｒ３０で置換されている；
（ｇ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択される；
（ｈ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであって、ここで、
（ｉ）Ａは、Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボキシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルテトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドからなる群から選択される；ここで、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルテトラゾールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；
（ｉｉ）各Ｒ７は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、このようなアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７’から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；各Ｒ７’は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群から選択される；そして
（ｉｖ）Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は、必要に応じて、組み合わされて、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２６からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基で置換されている；
（ｉ）Ｂは、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、ＺがＣのとき、Ｂは、Ｎである；
（ｊ）Ｚは、ＮおよびＣからなる群から選択される；
（ｋ）Ｚ１およびＺ２は、それぞれ別個に、ＮまたはＣであるが、但し、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１個は、Ｎである；
（ｌ）Ｚ３は、ＮまたはＯである；
（ｍ）Ｚ４は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、Ｚ４がＮでありｎ２が１のとき、Ｔ１は、
【化３０】
2006514069.tif 000349
でも
【化３１】
2006514069.tif 000350
でもない；
（ｎ）Ｚ５は、ＳまたはＯである；
（ｏ）Ｚ１２は、水素および−Ｚ１３Ｃ０〜Ｃ３アルキルＺ１４からなる群から選択される；
（ｐ）Ｚ１３は、単結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＺ１５およびＳＯ２からなる群から選択される；
（ｑ）Ｚ１４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１４’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｒ）Ｚ１５は、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１５’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｓ）Ｗは、別個に、ＳおよびＯからなる群から選択される；
（ｔ）ｎ２は、１〜３である；
（ｕ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、オキソ、スルホおよびハロからなる群から選択される；
（ｖ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、オキソ、スルホおよびＯＲ２９からなる群から選択され、そしてＲ８およびＲ９は、必要に応じて、一緒に組み合わされて、それらが結合する炭素と共に、縮合Ｃ５〜Ｃ６環を形成し、ここで、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２７から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；Ｒ２９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される；
（ｗ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群から選択される；ここで、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２８から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｘ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｙ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ３１から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｚ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群から選択される；
（ａａ）Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化３２】
2006514069.tif 000351
からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化３３】
2006514069.tif 000352
は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されている；
（ｂｂ）ＡＬは、縮合Ｃ３〜Ｃ８炭素環および縮合フェニルからなる群から選択される；
（ｃｃ）「−−−−」は、それぞれ別個に、指示した位置で二重結合を形成する任意の結合である；
（ｄｄ）ここで、Ｚ４がＮのとき、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、Ｎである、
方法。
【請求項５１】
ｎ１が、１であり、Ｚ４が、ＯまたはＳであり、そしてＲ３３が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されており、Ｔ１が、以下：
【化３４】
2006514069.tif 000353
からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、以下の構造式：
【化３５】
2006514069.tif 000354
、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物により表される、請求項５１に記載の方法であって、ここで：
（ａ）Ｔ１は、以下からなる群から選択される：
【化３６】
2006514069.tif 000355
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルであって、ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｚ１４’およびＺ１５’は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｄ）Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜６−ヘテロアルキルからなる群から選択される；
（ｅ）Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２およびＮからなる群から選択される；
（ｆ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、ここで、該脂肪族リンカーの１個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられ得、ここで、このような脂肪族リンカーは、必要に応じて、Ｒ３０で置換されている；
（ｇ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択される；
（ｈ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであって、ここで、
（ｉ）Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミドからなる群から選択される；ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；
（ｉｉ）各Ｒ７は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、このようなアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７’から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；各Ｒ７’は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群から選択される；そして
（ｉｖ）Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は、必要に応じて、組み合わされて、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２６からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基で置換されている；
（ｉ）Ｂは、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、ＺがＣのとき、Ｂは、Ｎである；
（ｊ）Ｚは、ＮおよびＣからなる群から選択される；
（ｋ）Ｚ１およびＺ２は、それぞれ別個に、ＮまたはＣであるが、但し、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１個は、Ｎである；
（ｌ）Ｚ３は、ＮまたはＯである；
（ｍ）Ｚ４は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、Ｚ４がＮでありｎ２が１のとき、Ｔ１は、
【化３７】
2006514069.tif 000356
でも
【化３８】
2006514069.tif 000357
でもない；
（ｎ）Ｚ５は、ＳまたはＯである；
（ｏ）Ｚ１２は、水素および−Ｚ１３Ｃ０〜Ｃ３アルキルＺ１４からなる群から選択される；
（ｐ）Ｚ１３は、単結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＺ１５およびＳＯ２からなる群から選択される；
（ｑ）Ｚ１４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１４’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｒ）Ｚ１５は、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１５’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｓ）Ｗは、別個に、ＳおよびＯからなる群から選択される；
（ｔ）ｎ２は、１〜３である；
（ｕ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、オキソ、スルホおよびハロからなる群から選択される；
（ｖ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、オキソ、スルホおよびＯＲ２９からなる群から選択され、そしてＲ８およびＲ９は、必要に応じて、一緒に組み合わされて、それらが結合する炭素と共に、縮合Ｃ５〜Ｃ６環を形成し、ここで、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２７から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；Ｒ２９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される；
（ｗ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群から選択される；ここで、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２８から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｘ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｙ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ３１から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｚ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群から選択される；
（ａａ）Ｒ３３は、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化３９】
2006514069.tif 000358
からなる群から選択され、ここで、該フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【化４０】
2006514069.tif 000359
は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されている；
（ｂｂ）ＡＬは、縮合Ｃ３〜Ｃ８炭素環および縮合フェニルからなる群から選択される；
（ｅｅ）「−−−−」は、それぞれ別個に、指示した位置で二重結合を形成する任意の結合である；そして
（ｆｆ）Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、Ｎである、
方法。
【請求項５３】
前記疾患が、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患が、真性糖尿病である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患が、Ｘ症候群である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｔ１が、以下：
【化４１】
2006514069.tif 000360
から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４２】
2006514069.tif 000361
で表される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４３】
2006514069.tif 000362
で表される、請求項５７に記載の方法：
【請求項５９】
ｎ２が、２である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４４】
2006514069.tif 000363
で表される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４５】
2006514069.tif 000364
で表される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そして
必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４６】
2006514069.tif 000365
で表される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４７】
2006514069.tif 000366
で表される、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そして
必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４８】
2006514069.tif 000367
で表される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、以下の構造式：
【化４９】
2006514069.tif 000368
で表される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、以下の構造式：
【化５０】
2006514069.tif 000369
で表される、請求項６０に記載の方法。
【請求項８０】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
必要に応じて、Ｕの１個の炭素が、−Ｏ−で置き換えられ；そして
Ｕが、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物が、以下の構造式：
【化５１】
2006514069.tif 000370
により表され、ここで、ｎ１が、１〜５である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記化合物が、以下の構造式：
【化５２】
2006514069.tif 000371
で表される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
Ｘが、−Ｓ−である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
Ｅが、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ１０が、ハロアルキルである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ１０が、ＣＦ３である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
Ｕが、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
必要に応じて、Ｕの１個の炭素が、−Ｏ−で置き換えられ；そして
Ｕが、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記化合物が、以下の構造式：
【化５３】
2006514069.tif 000372
で表される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記化合物が、以下：
｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
ラセミ−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
２−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（異性体２）；
（Ｓ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
｛２−オキソ−６−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
３−｛４−［３−イソブチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（５−｛２−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
ラセミ−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；および
２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、Ｓ立体配座である、請求項５０に記載の方法。
【請求項９９】
前記化合物が、Ｒ立体配座である、請求項５０に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が、放射標識されている、請求項５０に記載の方法。
【請求項１０１】
化合物であって、該化合物が、｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物である、化合物。
【請求項１０２】
化合物であって、該化合物が、２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物である、化合物。
【請求項１０３】
化合物であって、該化合物が、２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物である、化合物。
【請求項１０４】
化合物であって、該化合物が、２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物である、化合物。
【請求項１０５】
化合物であって、該化合物が、２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物である、化合物。
【請求項１０６】
化合物であって、該化合物が、２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物である、化合物。
【請求項１０７】
化合物であって、該化合物が、２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物である、化合物。
【請求項１０８】
疾患の治療を必要としているヒト被験体を治療する方法であって、ここで、該疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、それを必要としている該被験体に、｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０９】
疾患の治療を必要としているヒト被験体を治療する方法であって、ここで、該疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、それを必要としている該被験体に、２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１０】
疾患の治療を必要としているヒト被験体を治療する方法であって、ここで、該疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、それを必要としている該被験体に、２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１１】
疾患の治療を必要としているヒト被験体を治療する方法であって、ここで、該疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、それを必要としている該被験体に、２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１２】
疾患の治療を必要としているヒト被験体を治療する方法であって、ここで、該疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、それを必要としている該被験体に、２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１３】
疾患の治療を必要としているヒト被験体を治療する方法であって、ここで、該疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、それを必要としている該被験体に、２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１４】
疾患の治療を必要としているヒト被験体を治療する方法であって、ここで、該疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択され、該方法は、それを必要としている該被験体に、２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００３年１月６日に出願された米国仮特許出願第６０／４３８，５４１号から優先権を主張しており、その全教示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、この核ホルモンレセプタースーパーファミリーは、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲの種々のサブタイプが発見されている。これらとしては、例えば、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδが挙げられる。
【０００３】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδレセプターは、真性糖尿病、心血管疾患、肥満、Ｘ症候群および胃腸疾患（例えば、炎症性腸疾患）に関与している。Ｘ症候群は、症状の組み合わせであり、高血圧、体重の上昇、トリグリセリドの上昇およびＬＤＬの上昇と組み合わされた高インスリン血症が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｘ症候群に対する現在のＰＰＡＲアゴニスト処置は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）または他のインスリン感受性エンハンサー（ＩＳＥ）の使用に関する。心血管疾患、特にＸ症候群に関連する疾患の処置または予防に影響を及ぼす一方で、体重増加を予防もしくは最小限にし、そして好ましくはインスリン感受性を改善する、新規な薬剤に対する必要性が存在する。活性な薬剤がＰＰＡＲレセプターサブタイプを選択的に調節して、特に望ましい薬理学的プロフィールを提供する場合が、特に望ましくあり得る。いくつかの事例において、活性な薬剤が１以上のＰＰＡＲレセプターサブタイプを選択的に調節して、所望の薬理学的プロフィールを提供する場合が、望ましくあり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、疾患の治療を必要としている哺乳動物を治療する方法に関し、ここで、その疾患は、ペルオキシソーム増殖因子を調節することにより治療可能であり、その方法は、それを必要としているその哺乳動物に、以下の構造式：
【０００６】
【化５４】
2006514069.tif 000002
で表される化合物、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を投与する工程を包含し、ここで：
（ａ）Ｔ１は、以下からなる群から選択される：
【０００７】
【化５５】
2006514069.tif 000003
【０００８】
【化５６】
2006514069.tif 000004
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルであって、ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｚ１４’およびＺ１５’は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、必要に応じて置換したアリールオキシ、必要に応じて置換したアリール−Ｃ０〜４−アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｄ）Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜６−ヘテロアルキルからなる群から選択される；
（ｅ）Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２およびＮからなる群から選択される；
（ｆ）Ｕは、脂肪族リンカーであって、ここで、その脂肪族リンカーの１個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられ得、ここで、このような脂肪族リンカーは、必要に応じて、Ｒ３０で置換されている；
（ｇ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択される；
（ｈ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであって、ここで、
（ｉ）Ａは、Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボキシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルテトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドからなる群から選択される；ここで、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルテトラゾールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；
（ｉｉ）各Ｒ７は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、このようなアルキルおよびアリールアルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７’から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；各Ｒ７’は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群から選択される；そして
（ｉｖ）Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびアリールＣ０〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は、必要に応じて、組み合わされて、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２６からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の基で置換されている；
（ｉ）Ｂは、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、ＺがＣのとき、Ｂは、Ｎである；
（ｊ）Ｚは、ＮおよびＣからなる群から選択される；
（ｋ）Ｚ１およびＺ２は、それぞれ別個に、ＮまたはＣであるが、但し、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１個は、Ｎである；
（ｌ）Ｚ３は、ＮまたはＯである；
（ｍ）Ｚ４は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択され、ここで、Ｚ４がＮでありｎ２が１のとき、Ｔ１は、
【０００９】
【化５７】
2006514069.tif 000005
でも
【００１０】
【化５８】
2006514069.tif 000006
でもない；
（ｎ）Ｚ５は、ＳまたはＯである；
（ｏ）Ｚ１２は、水素および−Ｚ１３Ｃ０〜Ｃ３アルキルＺ１４からなる群から選択される；
（ｐ）Ｚ１３は、単結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＺ１５およびＳＯ２からなる群から選択される；
（ｑ）Ｚ１４は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、そのアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１４’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている
（ｒ）Ｚ１５は、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、そのアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｚ１５’から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｓ）Ｗは、別個に、ＳおよびＯからなる群から選択される；
（ｔ）ｎ２は、１〜３である；
（ｕ）Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、オキソ、スルホおよびハロからなる群から選択される；
（ｖ）Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アリル、オキソ、スルホおよびＯＲ２９からなる群から選択され、そしてＲ８およびＲ９は、必要に応じて、一緒に組み合わされて、それらが結合する炭素と共に、縮合Ｃ５〜Ｃ６環を形成し、ここで、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２７から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；Ｒ２９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される；
（ｗ）Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）２、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ２Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５’）２からなる群から選択される；ここで、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ２８から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｘ）Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
（ｙ）Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、アリール−Ｃ１〜６−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ０〜４−アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０〜２−アルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ３１から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている；
（ｚ）Ｒ３２は、結合、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルオキソからなる群から選択される；
（ａａ）Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【００１１】
【化５９】
2006514069.tif 000007
からなる群から選択され、ここで、そのＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【００１２】
【化６０】
2006514069.tif 000008
は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されている；
（ｂｂ）ＡＬは、縮合Ｃ３〜Ｃ８炭素環および縮合フェニルからなる群から選択される；
（ｃｃ）「−−−−」は、それぞれ別個に、指示した位置で二重結合を形成する任意の結合である；
（ｄｄ）ここで、Ｚ４がＮのとき、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、Ｎである。
【００１３】
好ましくは、構造式（Ｉ）において、ｎ２が１であり、Ｚ４がＯまたはＳであり、そしてＲ３３がフェニルであり、そのフェニルが、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されているとき、Ｔ１は、以下：
【００１４】
【化６１】
2006514069.tif 000009
からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の他の実施態様は、構造式Ｉ’：
【００１６】
【化６２】
2006514069.tif 000010
により表される化合物、ならびにそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物であって、ここで、上記変数は、以下で提供したこと以外は、上記構造式Ｉで定義したとおりである：
Ｒ３３は、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【００１７】
【化６３】
2006514069.tif 000011
からなる群から選択され、ここで、そのＣ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【００１８】
【化６４】
2006514069.tif 000012
は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されている。
【００１９】
１実施態様では、本発明はまた、本発明の少なくとも１種の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【００２０】
他の実施態様では、本発明は、ＰＰＡＲデルタレセプタと構造式ＩまたはＩ’により表される少なくとも１種の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物または立体異性体とを接触させることによりそのレセプタを選択的に調節させる方法に関する。
【００２１】
他の実施態様では、本発明は、上記ＰＰＡＲアルファ、ベータ、ガンマおよび／またはデルタレセプタの１種またはそれ以上を調節させる方法に関する。
【００２２】
さらに他の実施態様では、本発明は、構造式ＩまたはＩ’により表される化合物を製造する方法に関する。
【００２３】
本発明の化合物は、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満、凝血異常、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、およびＸ症候群に関連した他の障害および循環器病を治療し予防する際に有効であると考えられている。さらに、本発明の化合物は、フィブリノーゲンを低下させ、ＨＤＬレベルを高め、腎臓病を治療し、望ましい体重を調節し、脱髄疾患を治療し、ある種のウイルス感染を治療し、そして肝臓病を治療するのに有用であり得る。それに加えて、これらの化合物は、このような病気を治療するのに現在有用な化合物よりも少ない臨床副作用を伴い得る。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明を説明するのに使用される用語は、以下の意味を有する。
【００２５】
本明細書中で使用する「脂肪族リンカー」または「脂肪族基」との用語は、炭素および水素だけからなる非芳香族であり、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の飽和単位（例えば、二重結合および／または三重結合）を含有し得る（これらはまた、本明細書中では、「アルケニル」および「アルキニル」と呼ばれる）。脂肪族または脂肪族基は、直鎖、分枝（これはまた、本明細書中では、「アルキル」と呼ばれる）または環状（これはまた、本明細書中では、「シクロアルキル」と呼ばれる）であり得る。直鎖または分枝であるとき、脂肪族基は、典型的には、約１個と約１０個の間の炭素原子、さらに典型的には、約１個と約６個の間の炭素原子を含有する。環状であるとき、脂肪族は、典型的には、約３個と約１０個の間の炭素原子、さらに典型的には、約３個と約７個の間の炭素原子を含有する。脂肪族は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分枝アルキル基（すなわち、完全に飽和の脂肪族基）、さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキル基である。例には、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。追加例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルキル」との用語は、特に明記しない限り、直鎖または分枝のいずれかの飽和立体配置を有する指定数の炭素原子のアルキル基を意味する。本明細書中で使用する「Ｃ０アルキル」とは、炭素が存在しないことを意味し、従って、結合を表す。「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。本明細書中で使用する「アルキルオキソ」との用語は、「＝Ｏ」置換基を備えた指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２７】
「アルケニル」との用語は、直鎖または分枝のいずれかの飽和立体配置を有する特定数の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（これは、その鎖に沿った任意の点で生じ得る）とを有する炭化水素鎖（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルなど）を意味する。アルケニルは、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。
【００２８】
「アルキニル」との用語は、直鎖または分枝のいずれかの飽和立体配置を有する特定数の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（これは、その鎖に沿った任意の点で生じ得る）とを有する炭化水素鎖を意味する。アルキニルの例には、アセチレンがある。アルキニルは、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。
【００２９】
「ヘテロアルキル」との用語は、特定数の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、ここで、少なくとも１個の炭素をＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えたものを意味する。
【００３０】
「シクロアルキル」との用語は、３個〜１２個の炭素原子、典型的には、３個〜７個の炭素原子を有する１個またはそれ以上の環を含有する飽和または部分飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキルアリール」とは、アリールがシクロアルキルで縮合されていることを意味し、そして「シクロアルキルアリール−アリール」とは、シクロアルキルアリールがアルキルを介して親分子に連結されていることを意味する。シクロアルキルは、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。
【００３１】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３２】
「ハロアルキル」との用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、これは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される１個またはそれ以上のハロ原子で置換されている。ハロアルキル基の一例には、トリフルオロメチル（ＣＦ３）がある。
【００３３】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」との用語は、酸素架橋を介して結合された指定数の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシなど）を表す。アルコキシは、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。
【００３４】
「ハロアルキルオキシ」との用語は、酸素架橋を介して結合されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基（例えば、ＯＣＦ３）を表す。「ハロアルキルオキシ」は、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。
【００３５】
「オキソ」との用語は、式「＝Ｏ」の基を意味する。「スルホ」との用語は、式「＝Ｓ」の基を意味する。
【００３６】
「アリール」との用語は、炭素環式芳香環系（例えば、フェニル）、縮合多環式芳香環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を含む。「アリール」は、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。
【００３７】
本明細書中で使用する「縮合炭素環式」との用語は、必要に応じて飽和のＣ３〜Ｃ９環系であって、以下の基：
【００３８】
【化６５】
2006514069.tif 000013
と縮合して７員〜１２員の二環式環系を形成する環系を意味する。この縮合環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有できる。このような縮合環系は、本明細書中で定義されているように、Ｒ１およびＲ３２で置換されている。
【００３９】
本明細書中で使用する「縮合フェニル」との用語は、そのフェニル環が、以下の基：
【００４０】
【化６６】
2006514069.tif 000014
に縮合して式：
【００４１】
【化６７】
2006514069.tif 000015
の二環式基を形成していることを意味し、ここで、このような基は、本明細書中で定義したように、Ｒ３２およびＲ１で置換されている。
【００４２】
「アリールアルキル」との用語は、アルキル基を介して親分子に連結されたアリールアルキル基を意味し、これは、さらに、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。アリールアルキルがアリールＣ０アルキルであるとき、そのアリール基は、この親分子に直接結合されている。同様に、アリールヘテロアルキルとは、ヘテロアルキル基を介して親分子に連結されたアリール基を意味する。
【００４３】
「アシル」との用語は、アルキルカルボニル種を意味する。
【００４４】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」基との用語は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、イオウまたは酸素）を有する芳香環系であり、これには、５個〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の芳香環（これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する）が挙げられる。「ヘテロアリール」は、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。ヘテロアリールの例には、フラニル、インドリル、チエニル（これはまた、本明細書中では、「チオフェニル」とも呼ぶ）チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾイル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニルおよびプリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリン、イソキサゾリル、イソキノリンなどがあるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールアルキル」との用語は、そのヘテロアリール基がヘテロアリールアルキルのアルキル部分を介して親分子に連結されていることを意味する。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上の酸素、窒素またはイオウを含有する非芳香環を意味し、これには、５個〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の非芳香環（これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する）が挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義したように、必要に応じて、上で枚挙した実施態様で示した指定数の置換基で置換され得る。ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。上で定義したように、アルキル基には、直鎖および分枝の炭化水素が挙げられ、これらは、完全に飽和である。
【００４６】
本明細書中で使用するスルホンアミドとは、−ＮＨＳＯ２−基を意味し、例えば、Ａがスルホンアミドであるとき、Ｅ−Ａは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＮＨＳＯ２−である。本明細書中で使用するアシルスルホンアミドとは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−を意味し、例えば、Ａがアシルスルホンアミドであるとき、Ｅ−Ａは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−である。
【００４７】
本明細書中で描写した構造式では、ある基において化学的に可能な数よりも多い置換基が示されているとき、例えば、Ｔ１が
【００４８】
【化６８】
2006514069.tif 000016
であり、そしてＺ５がＳまたはＯであるとき、当業者は、過剰な置換基が代わりのものであると解釈されること、例えば、上記Ｔ１がＲ１およびＲ３２から選択される置換基で置き換えることができることを理解する。
【００４９】
環状基の中心への結合は、その結合が環内の任意の置換可能原子へのものであることを示している。例えば、Ｔ１が上で示した５員環であるとき、Ｒ３２およびＲ１は、環内の任意の置換可能原子に結合される。結合が環を通って第二環の中心で終わっているとき、その結合は、いずれかの環内の任意の置換可能環原子へのものである。例えば、構造式Ｉでは、Ｅ−Ｙ−は、５員環または６員環のいずれかの任意の置換可能環原子に結合される。以下で示す構造式ＩＩでは、Ｅ−Ｙ−は、５員環のみの任意の置換可能原子に結合される。
【００５０】
本明細書中で使用する「選択的に調節する」との語句は、言及したＰＰＡＲレセプタに対するそのＥＣ５０が他のＰＰＡＲレセプタ亜型のそのＥＣ５０よりも少なくとも１０倍低い化合物を意味する。
【００５１】
本発明の化合物Ｉが１個より多い置換基を有するとき、それは、ジアステレオ異性体形状で存在し得る。そのジアステレオ異性体対は、当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化）により分離され得、各対内の個々の鏡像異性体は、当業者によく知られている方法を使用して、分離され得る。本明細書中で開示された化合物のジアステレオ異性体およびそれらの混合物もまた、本発明に包含される。
【００５２】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含有し得、そして異なる光学活性形状で存在し得る。本発明の化合物が１個のキラル中心を含有するとき、これらの化合物は、２種の鏡像異性形状で存在し、本発明は、鏡像異性体および鏡像異性体混合物（例えば、ラセミ混合物）の両方を包含する。これらの鏡像異性体は、当業者に公知の方法（例えば、結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体誘導体または錯体の形成；１種の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応（例えば、酵素エステル化）；またはキラル環境（例えば、結合したキラル試薬を備えたキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下）での気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー）により、分割され得る。所望の鏡像異性体が上記分離手順の１つにより他の化学要素に変換される場合、所望の鏡像異性体を遊離するために、さらに別の工程が必要であることが分かる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または１種の鏡像異性体を不斉変換により他のものに変換することにより、合成され得る。
【００５３】
開示された方法の特定の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形状で、存在し得る。不斉単結合の周りでの束縛された回転（例えば、立体障害または環歪み）が原因のねじれ非対称により、異なる配座異性体の分離が可能となり得る。本発明は、開示された化合物の各立体配座異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５４】
開示化合物の特定の化合物は、双性イオン形状で存在し得、本発明は、開示された化合物の各双性イオン形状およびそれらの混合物を包含する。
【００５５】
「薬学的に受容可能な塩」とは、臨床用途および／または獣医学用途で受容可能てあると見なされている開示化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に受容可能な塩には、本発明の化合物を鉱酸または有機酸または有機塩基または無機塩基と反応させることにより調製される塩が挙げられる。このような塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬学的に受容可能である限り、また、その対イオンが全体として塩の望ましくない性質に寄与しない限り、重要な性質ではないことが認識される。これらの塩は、当業者に公知の方法により、調製され得る。
【００５６】
「活性成分」との用語は、開示化合物だけでなくそれらの立体異性体、塩、溶媒和物および水和物を意味する。
【００５７】
「薬学的に受容可能な」との用語は、その担体、希釈剤、賦形剤および塩が組成物の他の成分と薬学的に相溶性であることを意味する。本発明の医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を使用して、当該技術分野で公知の手順により、調製される。
【００５８】
「予防する」とは、レシピエントが本明細書中で記述した病理学的状態のいずれかに罹るか発症する可能性を少なくすることを意味する。「予防する」との用語は、特に、特定の病理学的状態を受けやすい患者に適用可能である。
【００５９】
「治療する」とは、疾患または病気を媒介し、それがさらに進行することを予防または緩和し、または疾患または病気に関連した症状を改善することを意味する。
【００６０】
「薬学的に有効な量」とは、組織、系または哺乳動物の生体応答または医学応答を誘発する活性成分の量を意味する。このような量は、疾患または病気の発症を受けやすいと考えられている患者に、予防的に投与できる。このような量は、患者に予防的に投与されるとき、また、媒介された病気を予防するかその重症度を少なくするのに有効であり得る。このような量は、選択したＰＰＡＲレセプタを調節させるか疾患または病気を予防または媒介するのに十分な量を含むと解釈される。一般に、本発明の化合物の有効量は、０．０２ｍｇ／日と５０００ｍｇ／日の間である。好ましくは、この有効量は、１ｍｇ／日と１５００ｍｇ／日の間である。好ましくは、この投薬量は、１〜１０００ｍｇ／日である。
【００６１】
所望用量は、単一用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、提供され得る。
【００６２】
「哺乳動物」とは、分類学的な鋼である哺乳類の一員である個々の動物である。哺乳類の鋼には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが挙げられる。
【００６３】
ヒトに対する投与が最も好ましい。本発明の化合物および組成物は、心血管疾患の処置および／もしくは予防に、血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるのに、血清トリグリセリドレベルを低減させるのに、そして血清ＬＤＬコレステロールレベルを低減させるのに有用である。上昇したトリグリセリドレベルおよびＬＤＬレベルは、心臓疾患、脳卒中、ならびに循環系障害および循環系疾患に対する危険因子である。
【００６４】
本発明の化合物および組成物はまた、肥満を処置および／予防するのに有用である。
【００６５】
さらに、これらの化合物および組成物は、患者による体重増加の減少を伴うかまたは体重増加を伴わない、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置および／予防に有用である。さらに、本発明の化合物および組成物は、インスリン感受性における急性障害または一時的な障害（例えば、しばしば外科手術後に起こる外傷、心筋梗塞など）を処置または予防するのに有用である。通常の技術を有する医師は、本発明の化合物および組成物の投与から利益を得るヒトをどのようにして同定するかを理解している。
【００６６】
本発明はさらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖の処置および／または予防のための方法を提供し、その方法は、本明細書中に規定されるような有効量の活性成分を、それを必要とする高血糖のヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００６７】
本発明はまた、ＰＰＡＲレセプターが媒介する状態を処置するための医薬の製造のための、上記のような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６８】
治療有効量の本発明の化合物が、Ｘ症候群、糖尿病を処置する、肥満を処置する、トリグリセリドレベルを低減させる、血清ＬＤＬレベルを低減させる、高密度リポタンパク質の血漿レベルを上昇させる、およびアテローム性動脈硬化症の処置、予防もしくはその進展の危険性を減少させる、ならびに哺乳動物（特にヒト）において最初のもしくはその後のアテローム硬化性疾患を処置またはそれを有する危険性を減少させるのに有用な医薬の調製のために使用され得る。一般に、治療有効量の本発明の化合物は、代表的には、患者の血清トリグリセリドレベルを、約２０％もしくはそれ以上減少させ、そして患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好ましくは、ＨＤＬレベルは、約３０％もしくはそれ以上増加される。さらに、ＮＩＤＤＭを予防または処置するために使用される、治療有効量の化合物は、代表的には、患者の血清グルコースレベル、またはより具体的にはＨｂＡ１ｃを、約０．７％もしくはそれ以上減少させる。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、Ｘ症候群は、糖尿病前のインスリン抵抗性症候群およびそれによって生じる合併症、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病、異常脂質血症、高血糖肥満症、凝固障害、高血圧および糖尿病に関連する他の合併症を包含する。本明細書中で言及される方法および処置は、上記を包含し、そして以下の任意の合併症のうちのいずれか１つの処置および／予防を包含する：糖尿病前のインスリン抵抗性症候群、その結果生じる合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病、異常脂質血症、高血糖、肥満および糖尿病に関連する合併症（心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症が挙げられる）。
【００７０】
組成物は、本明細書中に詳述されるような同一の一般的様式で処方および投与される。本発明の化合物は、所望の標的治療に依存して、単独または１以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、有効に使用され得る。組み合わせ治療としては、本発明の化合物、その立体異性体、塩、溶媒和物および／もしくは水和物と、１以上のさらなる活性薬剤とを含む単一の薬学的投薬組成物の投与、ならびに活性成分の化合物と、それ自体の別個の薬学的投薬処方物中の各活性薬剤との投与が挙げられる。例えば、活性成分と、インスリン分泌促進薬（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅ）（例えば、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリン、またはα−グルコシダーゼインヒビター）とが、経口投与組成物（例えば、錠剤またはカプセル）中で一緒に患者に投与され得るか、あるいは各薬剤が、別個の経口投薬処方物中に投与され得る。別個の投薬処方物が使用される場合、活性成分および１以上のさらなる活性薬剤が、本質的に同時に（すなわち、一斉に）、または別個に時間をずらして（すなわち、連続的に）投与され得る；組み合わせ治療は、これらのレジメンすべてを包含すると理解される。
【００７１】
アテローム性動脈硬化症の組み合わせ処置または予防の例は、それにおいて、活性成分が以下の活性薬剤のうちの１以上と組み合わせて投与される：抗高脂質血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；抗高コレステロール血症剤、フィブレート、ビタミン、アスピリンなど。上述のように、活性成分は、１種より多くのさらなる活性薬剤と組み合わせて投与され得る。
【００７２】
組み合わせ治療の別の例は、糖尿病および関連する障害を処置することにおいて見られ得、ここで、活性成分は、例えば、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインスリン分泌促進薬、インスリンならびにアテローム性動脈硬化症の処置について上記で議論された活性薬剤と組み合わせて有効に使用され得る。
【００７３】
本発明の活性成分は、有益な薬理学的特性を有し、そして１以上の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて本発明の治療有効量の活性成分を含む薬学的組成物に使用され得る。賦形剤は、限定することなく、キャリア、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質、および他の従来のアジュバントのような、不活性な物質である。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。薬学的組成物は、代表的には、約１〜約９９重量パーセントの本発明の活性成分を含む。
【００７４】
好ましくは、薬学的処方物は、単位投薬形態である。「単位投薬形態」は、ヒト被験体または他の哺乳動物における投与に適切な単位用量を含む、物理的に別個の単位である。例えば、単位投薬形態は、１つのカプセルもしくは錠剤、または多数のカプセルもしくは錠剤であり得る。「単位用量」は、１以上の薬学的に受容可能な賦形剤と関連して、所望の治療効果を提供するために計算された、本発明の活性成分の予め決定された量である。単位用量中の活性成分の量は、関連する特定の処置に従って、約０．１〜約１５００ミリグラムもしくはそれ以上で変化されても、調整されてもよい。単位投薬量が約１ｍｇ〜約１０００ｍｇであることが好ましくあり得る。
【００７５】
本発明の化合物を使用する投薬レジメンは、医薬もしくは獣医分野の通常の技術を有する者によって、種々の因子（限定なしに、種、年齢、体重（重量）、性別、ならびにレシピエントの病状、処置されるべき状態の重篤度、投与経路、レシピエントの代謝レベルおよび排泄機能、使用される投薬形態、使用される特定の化合物およびその塩などが挙げられる）を考慮して、選択される。
【００７６】
有利なことに、本発明の化合物またはその塩を含む組成物は、単位投薬形態、好ましくは投与さえるべき約１〜約５００ｍｇを含む各投薬単位で提供され得るが、当然、実際に投与される本発明の化合物の量が、すべての関連する事象を考慮して医師によって決定されることが容易に理解される。
【００７７】
好ましくは、本発明の化合物は、単一の日用量で投与されるか、または合計日用量が、１日当たり２回、３回もしくはそれ以上の回数で分割された用量で投与され得る。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。
【００７８】
本発明の薬学的組成物の適切な投与経路としては、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、または腸投与；非経口送達（ボーラスもしくは注入）（筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、ならびに髄腔内注射、直接脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射が挙げられる）が挙げられる。本発明の化合物はまた、標的化薬物送達系（例えば、上皮細胞特異的抗体でコーティングされたリポソーム）で投与され得る。
【００７９】
固形形態処方物としては、粉末、錠剤、およびカプセルが挙げられる。
【００８０】
滅菌液体処方物としては、懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。
【００８１】
本発明の薬学的組成物は、それ自体公知の様式（例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠作製プロセス、粉末化プロセス、乳濁化プロセス、カプセル化、取り込みプロセス、凍結乾燥プロセス、および／または標的化薬物キャリアのような可溶性ポリマーと結合させることによって）で製造され得る。
【００８２】
以下の医薬処方１および２は、例示にすぎず、いずれの様式でも本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【００８３】
（処方物１）
以下の成分を使用して、硬質ゼラチンカプセルを調製する：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                              ２５０
乾燥デンプン                                          ２００
ステアリン酸マグネシウム                                １０
合計                                                  ４６０ｍｇ
（処方物２）
以下の成分を使用して、錠剤を調製する：
量
（ｍｇ／錠）
活性成分                                              ２５０
微結晶セルロース                                      ４００
ヒュームド二酸化ケイ素                                  １０
ステアリン酸                                              ５
合計                                                  ６６５ｍｇ
これらの成分をブレンドし圧縮して、それぞれ６６５ｍｇの重量の錠剤を形成する。
【００８４】
本発明の化合物のさらに他の実施態様では、この化合物は、例えば、炭素−１４で放射標識されるか、またはトリチウム化される。その放射標識化合物またはトリチウム化化合物は、インビトロアッセイ用の参照標準として、新規な選択的ＰＰＡＲレセプタアゴニストを同定するのに有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、インシュリン分泌を調節するのに、または研究手段として、有用であり得る。本発明の範囲内の特定の化合物および条件が好ましい。表形式で枚挙した以下の条件、本発明の実施態様および化合物の特性が好ましく、別個に組み合わされて、種々の好ましい化合物およびプロセス条件を生じ得る。本発明の実施態様の以下のリストは、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【００８６】
さらに他の各個の実施態様では、構造式ＩおよびＩ’の変数は、ＡがＣ０〜Ｃ６アルキルカルボキシル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルテトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、Ｃ０〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアシルスルホンアミドおよびＣ０〜Ｃ６アルキルテトラゾールが、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されていること以外は、上で定義したとおりである。
【００８７】
他の実施態様では、構造式ＩおよびＩ’により表される化合物は、さらに、構造式ＩＩにより表される：
【００８８】
【化６９】
2006514069.tif 000017
これらの変数は、以下で提供したこと以外は、構造式ＩおよびＩ’について定義したとおりである：
Ｔ１は、以下：
【００８９】
【化７０】
2006514069.tif 000018
からなる群から選択される：
Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｚ１４’およびＺ１５’は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜４−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）２；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ａは、カルボキシル、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミドからなる群から選択される；ここで、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールは、それぞれ、必要に応じて、Ｒ７から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている；
Ｒ３３は、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【００９０】
【化７１】
2006514069.tif 000019
からなる群から選択され、ここで、そのフェニル、チオフェン、ピリジン、ピペリジン、
【００９１】
【化７２】
2006514069.tif 000020
は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１０およびＲ１１で置換されている；そしてＺ２およびＺ３は、それぞれ、Ｎである。
【００９２】
好ましくは、構造式Ｉ、Ｉ’またはＩＩにおいて、Ｔ１は、以下：
【００９３】
【化７３】
2006514069.tif 000021
から選択される。
【００９４】
他の実施態様では、構造式Ｉ、Ｉ’またはＩＩで表される化合物は、さらに、構造式ＩＩＩまたはＩＶ：
【００９５】
【化７４】
2006514069.tif 000022
で表される。これらの変数は、構造式Ｉ、Ｉ’またはＩＩについて定義したとおりである。
【００９６】
他の実施態様では、構造式Ｉ、Ｉ’またはＩＩ〜ＩＶで表される化合物は、さらに、構造式Ｖ：
【００９７】
【化７５】
2006514069.tif 000023
で表され、これらの変数は、構造式Ｉ、Ｉ’またはＩＩ〜ＩＶについて上で提供したとおりである。
【００９８】
さらに好ましくは、構造式Ｖで表される化合物は、さらに、構造式ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【００９９】
【化７６】
2006514069.tif 000024
【０１００】
【化７７】
2006514069.tif 000025
の１つで表され、ここで、これらの変数は、構造式Ｖについて提供したとおりである。構造式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの各々についての別の実施態様では、Ｘは、−Ｏ−である；あるいは、Ｘは、−Ｓ−である。典型的には、Ｘは、先の文で定義したとおりであり、そしてＥは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈである。さらに典型的には、ＸおよびＥがこれらの値を有するとき、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される。さらに好ましい実施態様では、Ｘ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、先の文で定義したとおりであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキソからなる群から選択されるか、またはさらに好ましくは、Ｒ１０は、ハロアルキルであり、好ましくは、ＣＦ３である。他の好ましい実施態様では、Ｘ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、先の文で定義したとおりであり、そしてＵは、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている。
【０１０１】
好ましい実施態様では、構造式ＶＩで表される化合物は、さらに、構造式ＩＸ、ＩＸ’またはＩＸ”：
【０１０２】
【化７８】
2006514069.tif 000026
【０１０３】
【化７９】
2006514069.tif 000027
で表される。
【０１０４】
構造式ＩＸ、ＩＸ’およびＩＸ”の変数は、構造式ＶＩで定義したとおりであり、そしてｎ１は、１〜５の整数である。好ましくは、（ＣＨ２）ｎ１を構成する二環式環系は、ベンゾチアゾールである。
【０１０５】
他の好ましい実施態様では、構造式ＶＩＩで表される化合物は、さらに、構造式Ｘ、ＸＩまたはＸＩ’：
【０１０６】
【化８０】
2006514069.tif 000028
【０１０７】
【化８１】
2006514069.tif 000029
で表される。
【０１０８】
構造式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩ’の変数は、構造式ＶＩＩで定義したとおりであり、そしてｎ１は、１〜５の整数である。好ましくは、（ＣＨ２）ｎ１を構成する二環式環系は、ベンゾチアゾールである。
【０１０９】
他の好ましい実施態様では、構造式ＶＩＩＩで表される化合物は、さらに、構造式ＸＩＩ（ここで、ｎ１は、１〜５の整数である）、ＸＩＩＩまたはＸＩＶ
【０１１０】
【化８２】
2006514069.tif 000030
で表される。
【０１１１】
構造式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの変数は、構造式ＶＩＩＩで定義したとおりであり、そしてｎ１は、１〜５の整数である。好ましくは、（ＣＨ２）ｎ１を構成する二環式環系は、ベンゾチアゾールである。
【０１１２】
好ましい実施態様では、構造式ＶＩまたはＶＩＩで表される化合物は、さらに好ましくは、構造式ＸＶ〜ＸＸＩＩ：
【０１１３】
【化８３】
2006514069.tif 000031
【０１１４】
【化８４】
2006514069.tif 000032
の１つで表される。構造式ＸＶ〜ＸＸＩＩの変数は、構造式ＶＩまたはＶＩＩで定義したとおりである。
【０１１５】
構造式ＸＶ〜ＸＸＩＩの各々の好ましい実施態様では、Ｘは、−Ｏ−であるか、またはＸは、−Ｓ−である。典型的には、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてＲ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される；好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、水素である。さらに好ましい実施態様では、ＸおよびＲ３およびＲ４は、先の文で定義したとおりであり、そしてＲ１０は、水素、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＯＲ１２”、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシからなる群から選択されるか、またはさらに好ましくは、Ｒ１０は、ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３である。さらにより好ましくは、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、先の文で定義したとおりであり、そしてＵは、飽和Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、これは、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている。さらにより好ましくは、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＵは、たった今記述したとおりであり、そしてＲ１およびＲ９は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびアリール−Ｃ０〜４−アルキルからなる群から選択されるか、またはさらに好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【０１１６】
さらに好ましくは、これらの変数は、先の段落で定義したとおりであり、そしてこの化合物は、ＶＩまたはＶＩＩで表されるか、またはさらに好ましくは、構造式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＩＸ
【０１１７】
【化８５】
2006514069.tif 000033
【０１１８】
【化８６】
2006514069.tif 000034
で表される。
【０１１９】
本明細書中で描写した構造式（構造式Ｉ〜ＸＸＩＸおよびそれらの対応する「感作」式を含めて）で示した変数に好ましい値は、以下で提供する：
（ａ）Ｔ１は、
【０１２０】
【化８７】
2006514069.tif 000035
である；
（ｂ）Ｔ１は、
【０１２１】
【化８８】
2006514069.tif 000036
である；
（ｃ）Ｔ１は、
【０１２２】
【化８９】
2006514069.tif 000037
である；
（ｄ）Ｔ１は、
【０１２３】
【化９０】
2006514069.tif 000038
である；
（ｅ）Ｔ１は、
【０１２４】
【化９１】
2006514069.tif 000039
である；
（ｆ）Ｔ１は、
【０１２５】
【化９２】
2006514069.tif 000040
である；
（ｇ）Ｔ１は、
【０１２６】
【化９３】
2006514069.tif 000041
である；
（ｈ）Ｒ３は、メチルである；
（ｉ）Ｒ４は、水素である；
（ｊ）Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素である；
（ｋ）Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチルである；
（ｌ）Ａは、カルボキシルである；
（ｍ）Ｘは、−Ｏ−である；
（ｎ）Ｘは、−Ｓ−である；
（ｏ）Ｕは、ＣＨである；
（ｐ）Ｕは、ＣＨ２ＣＨである；
（ｑ）Ｒ９は、メチルである；
（ｒ）Ｒ９は、水素である；
（ｓ）Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである；
（ｔ）Ｒ８は、メチルである；
（ｕ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、水素である；
（ｖ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、オキソであり、Ｚ４は、Ｎであり、そしてＹは、Ｚ４に結合されている；
（ｗ）ＹおよびＸは、その頭のフェニル環を介して、互いにパラ置換されている；
（ｘ）Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、アリールアルキル、ヘテロアリール、アリルおよびＯＲ２９からなる群から選択される；
（ｙ）Ｒ９は、置換アリールアルキルまたはヘテロアリールである；
（ｚ）Ｒ１０は、ＣＦ３である；
（ａａ）Ｒ１０は、ハロアルキルである；
（ｂｂ）Ｒ１０は、ハロアルキルオキシである；
（ｃｃ）Ｒ１１は、水素である；
（ｄｄ）Ｒ１０およびＲ１は、それぞれ、水素である；
（ｅｅ）Ｒ１１は、ハロアルキルである；
（ｆｆ）Ｚは、Ｎである；
（ｇｇ）Ｚは、Ｃであり、そしてＢは、Ｎである；
（ｈｈ）Ｚ４は、Ｎである；
（ｉｉ）Ｚ４は、Ｏである；
（ｊｊ）Ｚ４は、Ｓである；
（ｋｋ）Ｂは、Ｓである；
（ｌｌ）Ｂは、Ｏである；
（ｍｍ）ＡＬは、不飽和である；
（ｎｎ）ＡＬは、飽和である；
（ｏｏ）ＡＬは、芳香族である；
（ｐｐ）ＡＬは、縮合フェニルである；
（ｑｑ）５員環の−−−−は、それぞれ、式Ｉの指定位置で二重結合を形成する；
（ｒｒ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである；
（ｓｓ）Ｒ３２は、水素である；
（ｔｔ）Ｒ２は、結合である；
（ｕｕ）Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである；
（ｖｖ）Ｙは、Ｏである；
（ｗｗ）Ｙは、Ｓである；
（ｘｘ）Ｙは、Ｃである；
（ｙｙ）Ｅは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａである；
（ｚｚ）Ｒ３は、水素である；
（ａａａ）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである；
（ｂｂｂ）Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである；
（ｃｃｃ）Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素である；
（ｄｄｄ）Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、メチルである；
（ｅｅｅ）Ａは、ＣＯＯＨである。
【０１２７】
本発明のさらなる実施態様は、以下の構造式で表される化合物であり、それらの変数は、構造式ＩまたはＩ’について上記のとおりである：
【０１２８】
【化９４】
2006514069.tif 000042
【０１２９】
【化９５】
2006514069.tif 000043
ここで、Ｚ１１およびＺ１０は、それぞれ、ＯまたはＳであり、そしてｎ１は、１〜１５の整数である。
【０１３０】
好ましい実施態様では、この化合物および方法の化合物は、別個に、以下から選択される：
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；および
２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸。
【０１３１】
１つの実施態様では、構造式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ〜ＸＸＩＸのいずれかで表される化合物は、Ｓ立体配座である；他の実施態様では、この化合物は、Ｒ立体配座である；さらに他の実施態様では、この化合物は、放射標識されている。
【０１３２】
他の実施態様では、構造式Ｉで表される化合物（例えば、この方法の化合物）は、以下から選択される：
｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
ラセミ−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
２−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（異性体２）；
（Ｓ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
｛２−オキソ−６−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
３−｛４−［３−イソブチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（５−｛２−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
ラセミ−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；および
２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸。
【０１３３】
他の実施態様では、構造式Ｉ’で表される化合物は、以下から選択される：
｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（Ｓ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
ラセミ−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸；
３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸；
２−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸；
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（Ｒ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（異性体２）；
（Ｓ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
｛２−オキソ−６−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸；
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
３−｛４−［３−イソブチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
（５−｛２−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸；
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
ラセミ−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
（Ｓ）−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸；および
２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸。
【０１３４】
構造式Ｉ〜ＸＸＩＸで表される任意の化合物を使用する方法の実施態様では、その疾患は、真性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される；好ましい１実施態様では、この疾患は、真性糖尿病である；他の好ましい実施態様では、この疾患は、Ｘ症候群である。
【０１３５】
（合成）
本発明の化合物は、実施例で具体的に記述したように形成される。さらに、多くの化合物は、ａ）フェノール／チオフェノールをアルキル化剤でアルキル化することにより、ｂ）光延プロトコル（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ１）；およびｃ）当業者に公知の方法により、調製される。代替合成方法もまた、有効であり得、そして当業者に公知である。
【０１３６】
例えば、Ａのような中間体は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下にて、アルキル化剤でアルキル化される。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液の存在下での加水分解により、その酸生成物を得た。
【０１３７】
【化９６】
2006514069.tif 000044
あるいは、Ａのような中間体は、光延反応条件（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＡＤＤＰ／Ｐｂｕ３など）下にて、アルコールＣとカップリングされる。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液の存在下での加水分解により、その酸生成物を得た。
【０１３８】
【化９７】
2006514069.tif 000045
中間体Ａは、以下の方法の１つにより、作製され得る。
【０１３９】
ヒドロキシ−インドール−１−イルカルボン酸類似物：
【０１４０】
【化９８】
2006514069.tif 000046
メルカプチル−インドール−１−イルカルボン酸類似物：
【０１４１】
【化９９】
2006514069.tif 000047
ヒドロキシ−インドール−３−イル酢酸類似物：
【０１４２】
【化１００】
2006514069.tif 000048
ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イル酢酸類似物：
【０１４３】
【化１０１】
2006514069.tif 000049
ヒドロキシベンゾフラン−３−イル酢酸類似物：
【０１４４】
【化１０２】
2006514069.tif 000050
チオフェノール類似物：
【０１４５】
【化１０３】
2006514069.tif 000051
中間体ＢおよびＣは、以下の方法の１つにより、作製され得る。
【０１４６】
５−ヒドロキシメチルチアゾール：
【０１４７】
【化１０４】
2006514069.tif 000052
４−ヒドロキシエチルチアゾール：
【０１４８】
【化１０５】
2006514069.tif 000053
５−ヒドロキシエチルオキサゾール：
【０１４９】
【化１０６】
2006514069.tif 000054
【０１５０】
【化１０７】
2006514069.tif 000055
５−ヒドロキシメチルオキサゾール：
【０１５１】
【化１０８】
2006514069.tif 000056
４−ヒドロキシルエチルオキサゾール：
【０１５２】
【化１０９】
2006514069.tif 000057
１−アリール−４−ヒドロキシメチルピラゾール：
【０１５３】
【化１１０】
2006514069.tif 000058
あるいは、１−アリール−３−ホルミルピラゾールは、スキーム１５で示したようにして、β−ケトエステルから作製され得る：
【０１５４】
【化１１１】
2006514069.tif 000059
それ以上の炭素鎖伸長は、スキーム１６で示すようにして、ウィッティヒ反応により達成でき、この化学反応は、他のシリーズに適用できる：
【０１５５】
【化１１２】
2006514069.tif 000060
イミダゾール類似物は、スキーム１７に従って作製され得る：
【０１５６】
【化１１３】
2006514069.tif 000061
イソオキサゾール類似物は、スキーム１８で示すようにして、合成した：
【０１５７】
【化１１４】
2006514069.tif 000062
トリアゾール類似物は、シクロ付加反応から作製した：
【０１５８】
【化１１５】
2006514069.tif 000063
チオフェン化合物は、以下の方法により、作製した：
【０１５９】
【化１１６】
2006514069.tif 000064
【０１６０】
【化１１７】
2006514069.tif 000065
縮合チアゾール化合物は、チオアミドとα’−ハロ−β−ケトエステルとの間の環化から作製した：
【０１６１】
【化１１８】
2006514069.tif 000066
ベンゾチアゾール類似物は、ＤＤＱ酸化反応から作製した：
【０１６２】
【化１１９】
2006514069.tif 000067
（例示）
本明細書中で提供した実施例は、本明細書中で請求した本発明の例示であり、いずれの様式でも、請求発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【０１６３】
（機器分析）
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ７８１分光器で記録する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、室温で、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光器で記録する。データは、以下のようにして報告する：δスケールでの内部標準テトラメチルシランからの化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）および帰属。１３Ｃ  ＮＭＲは、室温で、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光器で記録する。化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を使用して（７７．０ｐｐｍでＣＤＣｌ３および３９．５ｐｐｍでＤＭＳＯ−ｄ６）、δスケールで、テトラメチルシランからｐｐｍで報告する。燃焼分析は、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにより実行する。高分解能質量スペクトルは、ＶＧ  ＺＡＢ  ３ＦまたはＶＧ  ７０  ＳＥ分光器で得る。分析用薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ０．２５ｍＭシリカゲル６０−Ｆプレートで実行する。可視化は、ＵＶ光で達成する。
【０１６４】
（調製１）
（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０１６５】
【化１２０】
2006514069.tif 000068
（工程Ａ）
５−ベンジルオキシインドール（１０．０ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴中にて、０℃まで冷却する。水素化ナトリウム（２．６ｇ、６７．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、滴下漏斗を使用して、このインドール溶液にゆっくりと加える。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、この氷浴を除去し、この溶液を室温までゆっくりと温める。次いで、この溶液を０℃まで冷却し直し、次いで、ブロモ酢酸エチル（１１．２ｇ、６７．１８ｍｍｏｌ）を一度に加える。この反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、この氷浴を除去し、その溶液を室温までゆっくりと温める。完結すると、その反応物を、水を使用して慎重にクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈する。ブライン（１００ｍＬ）を加え、分液漏斗で２層を分離する。その有機層を水（２×７５ｍＬ）でリンスし、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、この有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１１．８６ｇ（８６％）の（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得る。
【０１６６】
（工程Ｂ）
（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．４９ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして氷酢酸（２．０ｍＬ）を加える。次いで、その均質溶液に、炭素上パラジウム（２０重量％、０．７００ｇ）を加え、そして水素充填バルーンを丸底フラスコに連結する。このフラスコ内にて、エタノールが泡立ち始めるまで、真空を作り出し、そして水素をフラスコに入れる；この手順を３回繰り返し、次いで、その反応物を、室温で、一晩攪拌する。完結すると、その反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）を加える。その混合物をセライトプラグで濾過し、そして２相を分離する。その有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、収率９８％で、表題化合物（２．４２ｇ）を得る。残留している酢酸をフラッシュカラムクロマトグラフィーで除去する。
【０１６７】
【化１２０Ａ】
2006514069.tif 000069
調製１の化合物を調製するのに使用した様式と実質的に類似の様式で、以下の化合物を調製する。
【０１６８】
（調製２）
３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０１６９】
【化１２１】
2006514069.tif 000070
（調製３）
４−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酪酸エチルエステル
【０１７０】
【化１２２】
2006514069.tif 000071
（調製４）
５−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
【０１７１】
【化１２３】
2006514069.tif 000072
（調製５）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０１７２】
【化１２４】
2006514069.tif 000073
（工程Ａ）
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０１７３】
【化１２５】
2006514069.tif 000074
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４．９２ｇ、０．２０５ｍｏｌ）の混合物に、０〜５℃で、５−ベンゾキシインドールを加え、次いで、３０分間攪拌する。２−ブロモプロピオン酸エチルを滴下し、その混合物を室温まで温め、そして７０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）にかけると、表題化合物（２９ｇ）が得られる。
【０１７４】
（工程Ｂ）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（１９０ｍＬ）中の２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（５％、１．９３ｇ）の混合物を、６０ＰＳＩの水素下にて、一晩攪拌する。濾過し濃縮すると、表題化合物が得られる。
【０１７５】
（調製６）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０１７６】
【化１２６】
2006514069.tif 000075
（工程Ａ）
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０１７７】
【化１２７】
2006514069.tif 000076
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２．０Ｍトルエン、３７ｍＬ）を滴下する。ＬＤＡを加えた後、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（８．７７ｇ、１２２．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、表題化合物が得られる。
【０１７８】
（工程Ｂ）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（１９０ｍＬ）中の２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１５．６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（５％、１．９３ｇ）の混合物を、６０ＰＳＩの水素下にて、一晩攪拌する。濾過し濃縮すると、表題化合物（１１ｇ）が得られる。
【０１７９】
（調製７）
（５−ヒドロキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０１８０】
【化１２８】
2006514069.tif 000077
（工程Ａ）
（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
２−メチル−５−メトキシルインドール（５．１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、水素化ナトリウム（６０％、１．９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、２−ブロモ酢酸エチル（８．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間後、その反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると粗生成物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０１８１】
（工程Ｂ）
（５−ヒドロキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．８７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＢＢｒ３（１．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加える。−２０℃で２時間攪拌した後、その反応混合物を氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、粗化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０１８２】
（調製８）
｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０１８３】
【化１２９】
2006514069.tif 000078
［５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、無水トシク酸（ｔｏｓｉｃ  ａｎｈｙｄｙｈｒｉｄｅ）（４．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を、室温で、窒素下にて、攪拌する。完結すると、この反応物を、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そして分液漏斗で２層を分離する。その有機層を水（２×７５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）でリンスし、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、この有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、１．９２ｇ（６４％）の表題化合物を得る。
【０１８４】
類似の様式で、以下の化合物を調製する：
（調製９）
２−メチル−２−｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０１８５】
【化１３０】
2006514069.tif 000079
（調製１０）
｛５−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０１８６】
【化１３１】
2006514069.tif 000080
（調製１１）
（５−メルカプト−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０１８７】
【化１３２】
2006514069.tif 000081
（工程Ａ）
（５−ブロモ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、その反応容器を窒素で数回パージする。次いで、このインドール溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、再度、パージする。その間、トリイソプロピルシリルチオール（１．６７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、水素化カリウム（０．４８３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この混合物を、４時間にわたって、５０℃まで加熱する。この溶液を室温まで冷却した後、それを、カニューレを経由して、このインドール溶液に移す。この溶液を、その反応が完結するまで、７０℃まで加熱する。完結すると、この反応物を、水を使用して慎重にクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈する。ブライン（１００ｍＬ）を加え、分液漏斗で２層を分離する。その有機層を水（２×７５ｍＬ）でリンスし、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、この有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、１．３ｇ（５０％）の（５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得る。
【０１８８】
（工程Ｂ）
（５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１６２１ｍｍｏｌ）をｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化セシウム（０．２４３ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を、完結するまで、室温で攪拌する。この溶液は、さらに精製することなく、次のカップリング工程で使用され得る。
【０１８９】
（調製１２）
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０１９０】
【化１３３】
2006514069.tif 000082
（工程Ａ）
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
【０１９１】
【化１３４】
2006514069.tif 000083
６−ベンゾキシインドール（１．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエーテル（８ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、塩化オキサリル（０．４５ｍＬ）を加え、２時間攪拌する。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（メタノール中で２５重量％、２．４ｍＬ）を加え、室温まで温め、水でクエンチする。濾過により固形生成物を集め、水で洗浄し、そして真空乾燥する。
【０１９２】
（工程Ｂ）
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
ジオキサン（３８ｍＬ）中の（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．９ｇ）の混合物を脱気し、そして窒素を３回充填し、次いで、１００℃で、水（５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ２（６ｇ）を滴下する。この反応混合物を一晩加熱し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その残留物を酢酸エチルに吸収させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（６００ｍｇ）が得られる。
【０１９３】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製１３）
（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０１９４】
【化１３５】
2006514069.tif 000084
（調製１４）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０１９５】
【化１３６】
2006514069.tif 000085
（調製１５）
（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０１９６】
【化１３７】
2006514069.tif 000086
（調製１６）
（１−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０１９７】
【化１３８】
2006514069.tif 000087
（工程Ａ）
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、窒素下にて、水素化ナトリウム（０．６００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。その反応物を室温までゆっくりと温め、そしてＴＬＣでモニターする。完全に変換した後、この反応物を０℃まで冷却し直し、そのスラリーに臭化エチル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を室温までゆっくりと温め、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして２相を分離する。その有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗（６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（０．８４３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）（収率２５％）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、さらに精製する。
【０１９８】
（工程Ｂ）
（６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（０．８４３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、パージし、そして窒素を数回充填し直す。炭素上パラジウム（１０％）（０．２００ｇ、２０重量％）を加え、その反応物を還流状態まで加熱する。次亜リン酸ナトリウム飽和溶液をゆっくりと加え始め、その反応物をＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そしてセライトを加える。この混合物をセライトのプラグで濾過し、そして２層を分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮する。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー使用して、さらに精製する。収率９５％で、（１−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．５６４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）が形成される。
【０１９９】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製１７）
（１−プロピル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０２００】
【化１３９】
2006514069.tif 000088
（調製１８）
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０２０１】
【化１４０】
2006514069.tif 000089
（工程Ａ）
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
４−クロロアセト酢酸エチル（３２．６ｇ、０．１８８ｍｏｌ）、３−メチキシチオフェノール（２５．１ｇ、０．１７９ｍｏｌ）およびＤＭＦ（７００ｍＬ）を混ぜ合わせ、この攪拌混合物に約１０分間にわたって窒素を泡立たせることにより脱気し、次いで、この攪拌混合物に、炭酸カリウム（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を１バッチで加える。この混合物を、窒素下にて、室温で、２時間攪拌し、その混合物を濾過して炭酸カリウムを除去し、次いで、酢酸エチルで希釈する。得られた溶液を水で洗浄し、次いで、５％ＮａＣｌで洗浄する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮すると、黄色液体として、表題化合物が得られる。この物質を、さらに精製することなく使用する。
【０２０２】
（工程Ｂ）
（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
０〜５℃で予め冷却したメタンスルホン酸（６０ｍＬ）に４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０．０ｇ）を加え、次いで、その反応混合物を室温まで温める。１時間後、この混合物を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）にかけると、（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４．８ｇ）および（４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．８ｇ）が得られる。
【０２０３】
（工程Ｃ）
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、−２０〜−３０℃で、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、ヘプタン、２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、２時間にわたって、室温まで温め、そしてＴＬＣにより、きれいに変換されたことが示された。その反応物を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）にかけると、表題化合物（２．２ｇ）が得られる。
【０２０４】
（調製１９）
（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０２０５】
【化１４１】
2006514069.tif 000090
（４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に、−２０〜−３０℃で、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、ヘプタン、８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、２時間にわたって、室温まで温め、そしてＴＬＣにより、きれいに変換されたことを示された。その反応物を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）にかけると、表題化合物（０．４ｇ）が得られる。
【０２０６】
（調製２０）
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０２０７】
【化１４２】
2006514069.tif 000091
６−ヒドロキシ−（２Ｈ）−ベンゾフラン−３−オン（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２５．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびキシレン（１００ｍＬ）の混合物を、６時間還流する。その反応物を濃縮し、そして十分な１Ｍ塩酸水溶液で希釈して、ｐＨを２〜３に調節する。その生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、橙色オイル（１．３ｇ、２０％）として、この生成物を得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２０７。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０２０８】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製２１）
２−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０２０９】
【化１４３】
2006514069.tif 000092
橙色オイル。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２２１。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０２１０】
（調製２２）
６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２１１】
【化１４４】
2006514069.tif 000093
６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、氷／水浴中にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で攪拌する。三塩化アルミニウム（１．６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エタンチオール（１．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、室温で、２時間攪拌する。水（２５ｍＬ）を加え、その生成物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）に抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８：２のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物（０．４３２ｇ、６９％）として、表題化合物を得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２０３。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０２１２】
（調製２３）
（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１３】
【化１４５】
2006514069.tif 000094
（工程Ａ）
【０２１４】
【化１４６】
2006514069.tif 000095
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．９３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（４．９７ｇ）およびＢｎＢｒ（４．６１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理する。その懸濁液を、室温で、４時間攪拌し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチする。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、表題化合物（４．４０ｇ、９７％）を得る。
【０２１５】
（工程Ｂ）
【０２１６】
【化１４７】
2006514069.tif 000096
（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＮａＨ（１．４０ｇ、６０％）で一度に処理する。次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５．０９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、室温で、４時間攪拌し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチする。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、この中間体化合物を得る。
【０２１７】
この中間体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液をＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のスラリーで処理する。その懸濁液を、水素ガスのバルーン下にて、１２時間攪拌する。次いで、この混合物をセライトのパッドで濾過し、その濾液を濃縮して、表題化合物（３．２０ｇ、６６％）を得る。
【０２１８】
（調製２４）
（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
【０２１９】
【化１４８】
2006514069.tif 000097
（工程Ａ）
【０２２０】
【化１４９】
2006514069.tif 000098
３−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１２．５６ｇ、５４．１４ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（１００ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．８２３ｇ、２．７０７ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１８．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を真空下にて脱気し、そしてアルゴンを３回再充填する。次いで、この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーカラム（これは、１０〜２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、表題生成物（８．１０ｇ、６３％）を得る。
【０２２１】
（工程Ｂ）
【０２２２】
【化１５０】
2006514069.tif 000099
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（４．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）スラリーに加える。その懸濁液を、６０ｐｓｉの圧力下にて、１２時間水素化する。次いで、この混合物をセライトのパッドで濾過し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０〜４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、表題生成物（１．３０ｇ、４３％）および非環化副生成物（０．６０ｇ）を得る。
【０２２３】
（工程Ｃ）
【０２２４】
【化１５１】
2006514069.tif 000100
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．３０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、０℃で、ＢＢｒ３（１４．７ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ）を滴下して処理する。その混合物を、室温で、４８時間攪拌し、次いで、水を滴下してクエンチする。その懸濁液を濾過し、その固形物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でリンスし、そして真空下にて乾燥して、この生成物（０．９０ｇ、７５％）を得る。
【０２２５】
（調製２５）
８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
【０２２６】
【化１５２】
2006514069.tif 000101
８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１１６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＢＢｒ３（１．２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ）を滴下して処理する。その混合物を、室温で、１６時間攪拌し、次いで、水を滴下してクエンチする。その懸濁液を濾過し、その固形物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でリンスし、そして真空下にて乾燥して、純粋生成物（９５ｍｇ、８９％）を得る。
【０２２７】
（調製２６）
３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【０２２８】
【化１５３】
2006514069.tif 000102
ＬＤＡ（２．０Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の予め冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液（０℃）に、アセト酢酸エチル（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。添加後、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、臭化ベンジル（３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で３０分間攪拌した後、その反応物を５Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、エチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を、中性になるまで、水およびブラインで洗浄する。濃縮しクロマトグラフィーにかけると、１．６ｇの表題化合物を得る。
【０２２９】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製２７）
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【０２３０】
【化１５４】
2006514069.tif 000103
（調製２８）
３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル
【０２３１】
【化１５５】
2006514069.tif 000104
（調製２９）
２−クロロ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【０２３２】
【化１５６】
2006514069.tif 000105
３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（１．６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に、塩化スルフリル（１．１５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で６時間攪拌した後、その反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、粗表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０２３３】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製３０）
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−クロロ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【０２３４】
【化１５７】
2006514069.tif 000106
（調製３１）
２−クロロ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸  エチルエステル
【０２３５】
【化１５８】
2006514069.tif 000107
（調製３２）
２−クロロ−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル
【０２３６】
【化１５９】
2006514069.tif 000108
（調製３３）
２−クロロ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
【０２３７】
【化１６０】
2006514069.tif 000109
（調製３４）
２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【０２３８】
【化１６１】
2006514069.tif 000110
（調製３５）
２−クロロ−４、４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【０２３９】
【化１６２】
2006514069.tif 000111
（調製３６）
２−クロロ−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
【０２４０】
【化１６３】
2006514069.tif 000112
（調製３７）
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４１】
【化１６４】
2006514069.tif 000113
トルエン中の４−ブロモ−チオベンズアミド（５ｇ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備え付けたフラスコにて、還流状態で、１時間加熱する。この無水４−ブロモ−チオアミド（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２−クロロアセト酢酸エチル（２．７１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０００ｍＬ）中にて、一晩加熱する。冷却した反応物を濃縮し、そしてショートパスクロマトグラフィーで精製する。純粋生成物を含有する画分を濃縮して、固形物として、１．５ｇ（３０．６％）のエステルを得る。
【０２４２】
類似の様式で、以下のチアゾールを製造する：
（調製３８）
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４３】
【化１６５】
2006514069.tif 000114
（調製３９）
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４４】
【化１６６】
2006514069.tif 000115
（調製４０）
４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４５】
【化１６７】
2006514069.tif 000116
（調製４１）
４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４６】
【化１６８】
2006514069.tif 000117
（調製４２）
４−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４７】
【化１６９】
2006514069.tif 000118
（調製４３）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４８】
【化１７０】
2006514069.tif 000119
（調製４４）
４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４９】
【化１７１】
2006514069.tif 000120
（調製４５）
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５０】
【化１７２】
2006514069.tif 000121
（調製４６）
４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５１】
【化１７３】
2006514069.tif 000122
（調製４７）
４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５２】
【化１７４】
2006514069.tif 000123
（工程Ａ）
４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５３】
【化１７５】
2006514069.tif 000124
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．４１２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を還流状態まで加熱する。この反応物を、出発物質が残留しなくなるまで、ＴＬＣでモニターする。この反応物を室温まで冷却し、次いで、さらに多くのクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈する。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、この物質を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１．９７ｇ（すなわち、収率９９％）を得る。
【０２５４】
（工程Ｂ）
４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
フェノール（０．５１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を無水アクリロニトリル（２０ｍＬ）および炭酸セシウム（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして室温で、窒素下にて、攪拌する。その反応物に、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．９７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を、その臭化物の全てが消費されるまで、ＴＬＣでモニターする。この反応物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加える。２相を分離し、次いで、その有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮する。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してさらに精製して、１．７５ｇ（すなわち、収率８６％）の生成物を得る。
【０２５５】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製４８）
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５６】
【化１７６】
2006514069.tif 000125
（調製４９）
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５７】
【化１７７】
2006514069.tif 000126
（調製５０）
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５８】
【化１７８】
2006514069.tif 000127
（調製５１）
４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５９】
【化１７９】
2006514069.tif 000128
（調製５２）
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６０】
【化１８０】
2006514069.tif 000129
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１４．９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（４７．３ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。その反応物を室温までゆっくりと温め、室温で２時間攪拌した後、ｔｌｃ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、全ての出発エステルが消費されたことが明らかとなった。この反応物を冷却し、そして２．４ｍＬの水、２．４ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨおよび７ｍＬの水で慎重にクエンチする。淡褐色固形物をセライトで濾過し、そして乾燥して、７．７０ｇの粗生成物を得る。メタノールから結晶化すると、純粋アルコールが得られる。
【０２６１】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製５３）
［４−メチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６２】
【化１８１】
2006514069.tif 000130
（調製５４）
［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６３】
【化１８２】
2006514069.tif 000131
（調製５５）
［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６４】
【化１８３】
2006514069.tif 000132
（調製５６）
［４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６５】
【化１８４】
2006514069.tif 000133
（調製５７）
［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６６】
【化１８５】
2006514069.tif 000134
（調製５８）
［４−ブタ−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６７】
【化１８６】
2006514069.tif 000135
（調製５９）
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６８】
【化１８７】
2006514069.tif 000136
（調製６０）
４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２６９】
【化１８８】
2006514069.tif 000137
（調製６１）
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２７０】
【化１８９】
2006514069.tif 000138
（調製６２）
［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２７１】
【化１９０】
2006514069.tif 000139
（調製６３）
［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２７２】
【化１９１】
2006514069.tif 000140
（調製６４）
［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２７３】
【化１９２】
2006514069.tif 000141
（調製６５）
［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２７４】
【化１９３】
2006514069.tif 000142
（調製６６）
［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２７５】
【化１９４】
2006514069.tif 000143
（調製６７）
［４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【０２７６】
【化１９５】
2006514069.tif 000144
（調製６８）
５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２７７】
【化１９６】
2006514069.tif 000145
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１．０３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いで、ＭｅＳＯ２Ｃｌを滴下する。２時間後、ＴＬＣにより、その反応が完結したことが示された。さらに１０ｍｏｌ％のトリエチルアミンおよびＭｅＳＯ２Ｃｌを加える。さらに２時間後、その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、粗表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０２７８】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製６９）
５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−チアゾール
【０２７９】
【化１９７】
2006514069.tif 000146
（調製７０）
５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８０】
【化１９８】
2006514069.tif 000147
（調製７１）
５−クロロメチル−４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８１】
【化１９９】
2006514069.tif 000148
（調製７２）
５−クロロメチル−４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８２】
【化２００】
2006514069.tif 000149
（調製７３）
４−ブタ−３−エニル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８３】
【化２０１】
2006514069.tif 000150
（調製７４）
５−クロロメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８４】
【化２０２】
2006514069.tif 000151
（調製７５）
５−クロロメチル−４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８５】
【化２０３】
2006514069.tif 000152
（調製７６）
５−クロロメチル−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８６】
【化２０４】
2006514069.tif 000153
（調製７７）
５−クロロメチル−４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−チアゾール
【０２８７】
【化２０５】
2006514069.tif 000154
（調製７８）
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８８】
【化２０６】
2006514069.tif 000155
（調製７９）
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２８９】
【化２０７】
2006514069.tif 000156
（調製８０）
５−クロロメチル−４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２９０】
【化２０８】
2006514069.tif 000157
（調製８１）
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２９１】
【化２０９】
2006514069.tif 000158
（調製８２）
５−クロロメチル−４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０２９２】
【化２１０】
2006514069.tif 000159
（調製８３）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール
【０２９３】
【化２１１】
2006514069.tif 000160
（工程Ａ）
２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．８５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール（１：１）（３０ｍＬ）溶液に、室温で、窒素下にて、３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を空気でパージし、そして窒素で数回フラッシュし、続いて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．７ｍＬ、２．５Ｍ溶液、６．８ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を再度パージし、次いで、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、濾過し、そして２相を分離する。その有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５４５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）（収率４２％）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、さらに精製する。
【０２９４】
（工程Ｂ）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５４５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて攪拌しつつ、０℃まで冷却する。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）（１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応をＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物を水、塩基、さらに多くの水でクエンチし、セライトを加え、続いて、エーテルで希釈する。その混合物をセライトのプラグで濾過し、そして２相を分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、さらに精製する。収率９５％で、この［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノール（０．４６０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）が形成される。
【０２９５】
（工程Ｃ）
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノール（０．４６０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて攪拌しつつ、０℃まで冷却する。トリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２００ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応をＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。２相を分離し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、さらに精製する。この２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−４−メチル−チアゾールが定量で形成され、さらに精製することなく使用する。
【０２９６】
（調製８４）
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【０２９７】
【化２１２】
2006514069.tif 000161
４−トリフルオロメチル安息香酸（０．１００ｇ、０．２３９ｍｍｏｌｅ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．０９３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌｅ）を加え、そして室温で２時間攪拌する。その混合物を真空中で乾燥状態まで濃縮して、白色固形物として、４−トリフルオロメチル−安息香酸ナトリウムを得る。次いで、それを、氷酢酸（５００ｍＬ）中にて、ＮＨ４ＯＡｃ（８．３２ｇ、１０７．９ｍｍｏｌｅ）と混合し、そして１００℃で、１６時間加熱する。回転蒸発器で溶媒を除去した後、その残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）との間で分配する。その水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）でもう１回抽出する。合わせた有機物をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルを使う勾配溶出）で精製し、そして濃縮して、白色固形物として、表題化合物を得る。質量スペクトル［ＥＩ＋］３００（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９８】
（調製８５）
［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール
【０２９９】
【化２１３】
2006514069.tif 000162
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．６３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４を一度に加える。その反応物を室温まで温め、そして１時間攪拌する。ＬｉＢＨ４を追加し、その反応物を６０℃で３０分間加熱する。０℃で６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下して、過剰量のＬｉＢＨ４を破壊する。その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）との間で分配する。その有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出する）で精製し、そして濃縮して、白色固形物として、表題化合物を得る。質量スペクトル［ＥＩ＋］２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（調製８６）
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール
【０３０１】
【化２１４】
2006514069.tif 000163
（工程１）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルＤ，Ｌアラニンメチルエステル（１８．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を氷／水浴中にて攪拌する。塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、室温で、２０時間攪拌する。水５００ｍＬおよび１Ｍ塩酸１００ｍＬを連続的に加える。その有機層を分離し、各２５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして１００ｍＬの容量まで濃縮する。この混合物をヘキサン２００ｍＬで希釈し、１時間にわたって０℃まで冷却し、その白色固形物を濾過し、そして真空下にて乾燥して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２６．５ｇ、８０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：２７６（Ｍ＋＋１）。
【０３０２】
（工程２）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２６．３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム２００ｍＬおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物を、室温で、２０時間攪拌する。得られた透明溶液を氷／水浴で冷却し、そのｐＨを濃塩酸で２に調節する。その生成物を３個の２５０ｍＬ部分の酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を各１００ｍＬの水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（２４．６ｇ、９５％）を得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２６０。
【０３０３】
（工程３）
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール
２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸の溶液（３３．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（１１１ｍＬ、１．２７Ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、その溶液を一晩攪拌する。真空中で揮発性物質を除去し、そしてトルエン（２０ｍＬ）を加える。次いで、このトルエンを真空中で除去する。得られた粗オイルに塩化メチレン５０ｍＬを溶解し、０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２７ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタノール（５０ｍＬ）を加える。３時間後、真空中で揮発性物質を除去し、その粗オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１２．６ｇ（３５％）の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得る。このエステル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解して４当量のＬｉＢＨ４（０．６１０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えることによりアルコールに還元して、１．８ｇ（１００％）の［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールを得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２５８。
【０３０４】
（調製８７）
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
【０３０５】
【化２１５】
2006514069.tif 000164
（調製８８）  ２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
【０３０６】
【化２１６】
2006514069.tif 000165
（調製８９）
トルエン−４−スルホン酸２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル
【０３０７】
【化２１７】
2006514069.tif 000166
（工程Ａ）
３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１５７Ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、攪拌している間、０℃〜５℃まで冷却する。このベータケトエステルの溶液に、２時間にわたって、臭素（２５．２５ｇ、０．１６０Ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下する。この添加後、その混合物を、０℃で、０．５時間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、この混合物を、室温で、１８時間攪拌する。ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなり、次いで、攪拌しつつ、氷水（２００ｇ）を加える。その有機層を集め、そして冷水（２×）およびブラインで洗浄する。濾過した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、透明液体に濃縮する。粗４−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（３１．５ｇ、０．１３５Ｍｏｌ）（収率８６％）を、さらに精製することなく、使用する。
【０３０８】
（工程Ｂ）
４−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（６．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を変性エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてパラ−トリフルオロメチルチオベンズアミド（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を一度に加える。その反応物を空気でパージし、そして窒素でフラッシュし、次いで、還流状態まで加熱する。この反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターし、完結したとき、この反応物を室温まで冷却する。溶媒を除去し、その反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄する。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、純粋な［［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（８．６６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）（収率９８％）を得る。
【０３０９】
（工程Ｃ）
［［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（８．６６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、攪拌しつつ、０℃まで冷却する。注射器により水素化リチウムアルミニウム（２４．２ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、２４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応をＴＬＣでモニターする。完全に変換されると、この反応物を水、塩基および水で慎重にクエンチする。この反応物にセライトを加え、続いて、ジエチルエーテルを加え、その混合物を、次いで、セライトのプラグで濾過する。次いで、２相を分離し、その有機層を水およびブラインを使用して洗浄する。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、収率７５％で、純粋な２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（５．７３９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を得る。
【０３１０】
（工程Ｄ）
この２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（５．７３９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ジメチルアミノピリジン（０．６７０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、無水トシル酸（１１．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加える。その反応をＴＬＣでモニターし、出発アルコールが完全に消費されると、この反応物をＤＣＭで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、純粋なトルエン−４−スルホン酸２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル（４．４６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を得る。
【０３１１】
類似の様式で、以下の化合物を調製する：
（調製９０）
トルエン−４−スルホン酸２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル
【０３１２】
【化２１８】
2006514069.tif 000167
（調製９１）
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−チアゾール−４−イル］−エチルエステル
【０３１３】
【化２１９】
2006514069.tif 000168
（調製９２）
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【０３１４】
【化２２０】
2006514069.tif 000169
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．６２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に５Ｍ  ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、７０℃で、１２時間加熱する。室温まで冷却すると、この混合物を５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。それらの有機物を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮後、表題化合物（０．４６ｇ、８１％）を得る。この物質を、さらに精製することなく、使用する。
【０３１５】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製９３）
［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸
【０３１６】
【化２２１】
2006514069.tif 000170
（調製９４）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３１７】
【化２２２】
2006514069.tif 000171
（工程Ａ）
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボアルデヒド
【０３１８】
【化２２３】
2006514069.tif 000172
クロロホルム（１１０ｍＬ）中の［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還元し、室温まで冷却し、セライトで濾過する。濃縮すると、５グラムの表題化合物が得られる。
【０３１９】
（工程Ｂ）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（１．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ、２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌｅ）を滴下する。その反応物を５分間攪拌し、次いで、２時間にわたって、室温まで温める。この反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配する。その水層をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、１．３５グラムの表題化合物が得られる。
【０３２０】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製９５）
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３２１】
【化２２４】
2006514069.tif 000173
（調製９６）
１−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３２２】
【化２２５】
2006514069.tif 000174
（調製９７）
１−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３２３】
【化２２６】
2006514069.tif 000175
（調製９８）
１−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３２４】
【化２２７】
2006514069.tif 000176
（調製９９）  １−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３２５】
【化２２８】
2006514069.tif 000177
（調製１００）
１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３２６】
【化２２９】
2006514069.tif 000178
（調製１０１）
１−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
【０３２７】
【化２３０】
2006514069.tif 000179
（調製１０２）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール
【０３２８】
【化２３１】
2006514069.tif 000180
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化ベンジルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌｅ）を滴下する。その反応物を５分間攪拌し、次いで、２時間にわたって、室温まで温める。この反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、エチルエーテルと水との間で分配する。その水層をエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られる。
【０３２９】
（調製１０３）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−エタノール
【０３３０】
【化２３２】
2006514069.tif 000181
（工程Ａ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−安息香酸（３４．０ｇ、０．１６９ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）溶液を、室温で、ＮａＨ（６．４ｇ、０．１６ｍｏｌ、６０％オイル分散液）で少しずつ処理する。その懸濁液を９０℃まで加熱し、そして２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（２７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を加える。残留している塩化物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）を使用して、反応フラスコに洗浄する。その反応混合物を１８時間攪拌し、冷却し、そして水（６００ｍＬ）で処理する。この混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で抽出する。その有機層をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして発泡体（５６ｇ）に濃縮する。このジエステルを酢酸（５００ｍＬ）に溶解し、室温で、酢酸アンモニウム（８０ｇ、１．０ｍｏｌ）で処理し、そして１２０℃で、２０時間加熱する。この反応混合物を冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１２５ｍＬ）との間で分配する。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）を使用する）で精製して、表題化合物（２６．６ｇ、５５％）を得る。
【０３３１】
（工程Ｂ）
［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−メタノール
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２０．６ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却し、そしてＬｉＡｌＨ４（２．８ｇ、７３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理する。その反応は、１．５時間後に完結する。氷の小片（約１０ｇ）を加えて過剰の水素化物試薬をクエンチし、そして無水Ｎａ２ＳＯ４（約５０ｇ）を加える。その濃厚な懸濁液を３０分間攪拌し、セライトで濾過し、そしてＴＨＦ（６００ｍＬ）で洗浄する。その濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を使用する）で精製して、白色固形物（１７．９ｇ、９９％）を得る。
【０３３２】
（工程Ｃ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボアルデヒド
［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−メタノール（１７．９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）溶液を、室温で、酢酸１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１□５−インダ−２−オキサ−インダン−１−イルエステル（３９ｇ、９２ｍｍｏｌ、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬）で処理する。この懸濁液を１時間攪拌し、そして１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）との間で分配する。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）を使用する）で精製して、灰白色固形物（１４．４ｇ、８１％）を得る。
【０３３３】
（工程Ｄ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−エタノール
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボアルデヒド（１４．４ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そして臭化メチルマグネシウム（２５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ）で滴下処理する。１時間後、さらに多くの臭化メチルマグネシウム（１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を１．５時間攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を滴下する。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）との間で分配する。その有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：酢酸エチル（９：１〜５：１）を使用する）で精製し、灰白色固形物（９．５ｇ、６３％）を得る。
【０３３４】
（調製１０４）
１−［２−（−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−エタノール
【０３３５】
【化２３３】
2006514069.tif 000182
調製７８の上記手順により、４−ブロモ−安息香酸を１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−エタノールに変換する。
【０３３６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル：１３５ｍｍｏｌスケール、３５％
［２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−メタノール：４５ｍｍｏｌスケール、１００％
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−カルボアルデヒド：４５ｍｍｏｌ、６９％
１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−エタノール：２９ｍｍｏｌスケール、１００％
（調製１０５）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エタノール
【０３３７】
【化２３５】
2006514069.tif 000183
（工程１）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
Ｄ，Ｌアラニンメチルエステル（１８．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を氷／水浴で攪拌する。塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、室温で、２０時間攪拌する。水５００ｍＬおよび１Ｍ塩酸１００ｍＬを連続的に加える。その有機層を分離し、各２５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして１００ｍＬの容量まで濃縮する。その混合物をヘキサン２００ｍＬで希釈し、１時間にわたって０℃まで冷却し、その白色固形物を濾過し、そして真空乾燥して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２６．５ｇ、８０％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）：２７６（Ｍ＋＋１）。
【０３３８】
（工程２）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２６．３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム２００ｍＬおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物を、室温で、２０時間攪拌する。得られた透明溶液を氷／水浴で冷却し、そのｐＨを濃塩酸で２に調節する。その生成物を２５０ｍＬ部分の酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を各１００ｍＬの水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（２４．６ｇ、９５％）を得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２６０。
【０３３９】
（工程３）
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール
２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸の溶液（３３．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（１１１ｍＬ、１．２７Ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、その溶液を一晩攪拌する。真空中で揮発性物質を除去し、そしてトルエン（２０ｍＬ）を加える。次いで、このトルエンを真空中で除去する。得られた粗オイルに塩化メチレン５０ｍＬを溶解し、０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２７ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタノール（５０ｍＬ）を加える。３時間後、これらの揮発性物質を真空中で除去し、その粗オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１２．６ｇ（３５％）の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得る。このエステル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解して４当量のＬｉＢＨ４（０．６１０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えることによりアルコールに還元して、１．８ｇ（１００％）の［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールを得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２５８。
【０３４０】
（工程４）
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボアルデヒド
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール（２．４２ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１００ｍＬを室温で攪拌する。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（８．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌する。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬで希釈する。その有機層を分離し、各５０ｍＬの水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８：２のヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製して、白色固形物（２．１２ｇ、８９％）として、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボアルデヒドを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２５６。
【０３４１】
（工程５）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エタノール
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボアルデヒド（１．３２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶液を０℃で攪拌する。臭化メチルマグネシウム（２．２ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴下し、得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌する。その反応は完結せず、そこで、追加量の臭化メチルマグネシウム（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、さらに１時間攪拌する。この混合物を氷／水浴で冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加える。その生成物を３個の７５ｍＬ部分の酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製して、象牙色固形物（１．１２ｇ、８０％）として、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エタノールを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２７２。
【０３４２】
（調製１０６）
２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３４３】
【化２３５】
2006514069.tif 000184
この化合物は、調製１０５を使用して、類似の様式で調製する。工程１〜４は、先に記述したものと同じである。工程５は、臭化イソプロピルマグネシウムを使用して実行して、２−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを得る。
【０３４４】
（調製１０７）
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エタノール
【０３４５】
【化２３６】
2006514069.tif 000185
（工程１）
２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
酢酸エチルイソブチリル（１２．０ｇ、７５．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中にて、０℃で攪拌する。塩化スルフリル（６．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、室温で、２０時間攪拌する。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を慎重に加える。層分離し、その水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を水およびブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして一定量まで濃縮して、無色オイル（１４．６ｇ、１００％）として、２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）１９３。
【０３４６】
（工程２）
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウムの６０％鉱油溶液（１．９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を室温で攪拌し、そして４−（トリフルオロメチル）安息香酸（８．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を加える。得られたスラリーに２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（８．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、３時間にわたって、９０℃まで加熱する。この反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。その有機層を水（３個の１００ｍＬ部分）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして一定量まで濃縮して、透明オイル（１４．６ｇ、１００％）として、４−トリフルオロメチル−安息香酸１−エトキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ブチルエステルを得る。得られたオイルを、酢酸（１００ｍＬ）および酢酸アンモニウム（９．７５ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の混合物中にて、還流状態で、１時間、次いで、室温で、２０時間攪拌する。真空中で溶媒を除去し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配する。層分離し、その水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄する。これらの有機抽出物を合わせ、水およびブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をシリカ（これは、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物（８．１ｇ、６０％）として、４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）３２８。
【０３４７】
（工程３）
［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中にて、０℃で、攪拌する。水素化リチウムアルミニウム（０．１２２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１８時間攪拌する。この混合物を１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で慎重に希釈し、その生成物を酢酸エチル（３個の７５ｍＬ部分）で抽出する。これらの抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物（０．４６ｇ、１００％）として、［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８６。
【０３４８】
（工程４）
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボアルデヒド
［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール（０．４６ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（１．３６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を、室温で、１時間攪拌する。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈する。層分離し、その水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄する。これらの有機線洗浄物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。その生成物をシリカ（これは、３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色固形物（０．４１ｇ、９０％）として、４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボアルデヒドを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８４。
【０３４９】
（工程５）
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エタノール
調製１０５の工程５と類似の手順に従う。
【０３５０】
（調製１０８）
１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エタノール
【０３５１】
【化２３７】
2006514069.tif 000186
（調製１０９）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３５２】
【化２３８】
2006514069.tif 000187
（工程１）
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸の溶液（５．０ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（１６．７ｍＬ、１９１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を加え、その溶液を一晩攪拌する。真空中で揮発性物質を除去し、そしてトルエン（２０ｍＬ）を加える。次いで、このトルエンを真空中で除去する。得られた粗オイルにジクロロメタン（１００ｍＬ）を溶解し、０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、この混合物を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。その生成物をシリカ（これは、８：２のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色結晶性固形物（２．４ｇ、４０％）として、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）３１５。
【０３５３】
（工程２）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オン
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中にて、−７８℃で攪拌する。臭化エチルマグネシウム３Ｍ／エーテル（２．１ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで温める。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（３個の５０ｍＬ部分）で洗浄する。合わせた洗浄物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。その残留物をシリカ（これは、７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、象牙色固形物（０．７０ｇ、７８％）として、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オンを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８４。
【０３５４】
（工程３）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オン（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を０℃で攪拌する。ホウ水素化リチウム（０．１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、１０分間、そして室温で、３０分間攪拌する。この混合物を１Ｍ塩酸水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（３個の５０ｍＬ部分）で洗浄する。その有機洗浄物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。その残留物をシリカ（これは、８：２のヘキサン：酢酸エチル〜１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、象牙色固形物（０．６９ｇ、１００％）として、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２８６。
【０３５５】
（調製１１０）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール
【０３５６】
【化２３９】
2006514069.tif 000188
（調製１１１）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ペンタン−１−オール
【０３５７】
【化２４０】
2006514069.tif 000189
（調製１１２）
１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エタノール
【０３５８】
【化２４１】
2006514069.tif 000190
（調製１１３）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−エタノール
【０３５９】
【化２４２】
2006514069.tif 000191
（調製１１４）
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３６０】
【化２４３】
2006514069.tif 000192
（工程１）
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル（４．７５ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、そして３時間にわたって、９５℃まで加熱する。その混合物を真空中で濃縮し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配し、層分離し、その有機相を水およびブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲル（これは、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、無色オイルとして、４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オンを得、これは、放置すると、白色結晶性固形物（４．１４ｇ、９３％）に固化する。ＭＳ（Ｍ＋＋１）２７２。
【０３６１】
（工程２）
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシエチリデン）トリフェニル−ホスホラン（２．６７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中にて、還流状態で、３時間攪拌する。その混合物を真空中で濃縮し、その残留物をシリカ（これは、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、淡橙色オイル（１．１１ｇ、８５％）として、２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステルを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）３５６。
【０３６２】
（工程３）
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１．１１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を０℃まで冷却する。水素化リチウムアルミニウム（０．２４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２０時間攪拌する。この混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を慎重に加える。次いで、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして層分離する。その水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機洗浄物を合わせ、水およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして一定量まで濃縮して、淡橙色オイル（１．０３ｇ、１００％）として、２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを得る。ＭＳ（Ｍ＋＋１）３１４。類似の様式で以下の化合物を製造する：
（調製１１５）
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３６３】
【化２４４】
2006514069.tif 000193
（調製１１６）
２−［４−イソプロピル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３６４】
【化２４５】
2006514069.tif 000194
（調製１１７）
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３６５】
【化２４６】
2006514069.tif 000195
（調製１１８）
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オールおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０３６６】
【化２４７】
2006514069.tif 000196
（工程Ａ）
４−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
クロロホルム（１２０ｍＬ）中の２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１６．５ｇ）の混合物に、０〜５℃で、臭素（１８．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を滴下する。臭素を加えた後、この混合物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩攪拌する。次いで、その反応物を氷水でクエンチし、層分離する。その有機層を冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０３６７】
（工程Ｂ）
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
エタノール（５００ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（７．７０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および工程Ａから得た粗生成物（９．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、４日間にわたって、還流状態まで加熱する。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１ｇ）を得る。
【０３６８】
（工程Ｃ）
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オールおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１０．６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（１．０Ｍ、３３ｍＬ）を加える。２時間後、その反応物を水および水酸化ナトリウムでクエンチし、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（４．３ｇ）および２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（２．６ｇ）が得られる。
【０３６９】
（調製１１９）
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オールおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０３７０】
【化２４８】
2006514069.tif 000197
（工程Ａ）
４−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
クロロホルム（１２０ｍＬ）中の２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルおよび２，２−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（約１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０〜５℃で、臭素（１８．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を滴下する。臭素を加えた後、この混合物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩攪拌する。次いで、その反応物を氷水でクエンチし、層分離する。その有機層を冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０３７１】
（工程Ｂ）
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルおよび２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
４−トリフルオロメチル−安息香酸（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、メタノールを蒸発させる。その残留物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に吸収させ、工程Ａから得た粗生成物（１０ｇ）を加える。この混合物を一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。その残留物をエタノール（１５０ｍＬ）に吸収し、そして酢酸アンモニウム（６．１７ｇ）で処理し、そして７０℃で、１２時間加熱する。エタノールを蒸発させ、その残留物を氷酢酸（７５０ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（１２．３ｇ）と混合し、そして１００℃で、２日間加熱する。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに吸収し、水およびブラインで洗浄し、乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル（３．４０ｇ）および２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２．８０ｇ）が得られる。
【０３７２】
（工程Ｃ）
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０３７３】
【化２４９】
2006514069.tif 000198
工程Ｂから得た２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル（３．４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（１．０Ｍ、１４ｍＬ）溶液を加える。２時間後、その反応物を水および水酸化ナトリウムでクエンチし、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（０．８８ｇ）が得られる。
【０３７４】
（工程Ｄ）
２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０３７５】
【化２５０】
2006514069.tif 000199
工程Ｂから得た２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２．８ｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（１．０Ｍ、１３ｍＬ）溶液を加える。２時間後、その反応物を水および水酸化ナトリウムでクエンチし、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（２．３ｇ）が得られる。
【０３７６】
（調製１２０）
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０３７７】
【化２５１】
2006514069.tif 000200
（工程Ａ）
４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル
クロロホルム（１２６ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（２５．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）に、０〜５℃で、臭素（２４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を加える。臭素を加えた後、その混合物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩攪拌する。次いで、この反応物を氷水でクエンチし、層分離する。その有機層を冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、表題化合物（３６．９ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０３７８】
（工程Ｂ）
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
エタノール（６００ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（１２．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）および工程Ａから得た粗生成物（１６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）の混合物を、３日間にわたって、還流状態まで加熱する。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１４．５ｇ）を得る。
【０３７９】
（工程Ｃ）
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１４．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（１．０Ｍ、４１ｍＬ）溶液を加える。２時間後、その反応物を水および水酸化ナトリウムでクエンチし、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２−メチル−２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（１２．３ｇ）が得られる。
【０３８０】
（調製１２１）
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３８１】
【化２５２】
2006514069.tif 000201
（工程Ａ）
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノン
【０３８２】
【化２５３】
2006514069.tif 000202
クロロホルム（３０ｍＬ）中の１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（０．４５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態まで加熱し、２４時間後、ＭｎＯ２（３００ｍｇ）を追加し、さらに９時間還流し、その反応混合物をセライトで濾過する。濾液を濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ）が得られる。
【０３８３】
（工程Ｂ）
５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【０３８４】
【化２５４】
2006514069.tif 000203
（メトキシメチル）トリフェニル塩化カリウム（１５．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌｅ）のトルエン（３３０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（５．０７ｇ、４５．２ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、そして３０分間攪拌し、次いで、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノン（８．６ｇ、３０．１ｍｍｏｌｅ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加える。その反応物を４時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、回転蒸発器で濃縮する。その残留物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶出する）で精製し、そして濃縮して、表題化合物（７．０ｇ）を得る。
【０３８５】
（工程Ｃ）
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオンアルデヒド
【０３８６】
【化２５５】
2006514069.tif 000204
５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（７．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、５０℃で、２時間にわたって、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で処理する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（３．５ｇ）が得られる。
【０３８７】
（工程Ｄ）
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３８８】
【化２５６】
2006514069.tif 000205
２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオンアルデヒド（２．０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を一度に加える。その反応物を、０℃で、１５分間保持し、そして２時間にわたって、室温まで温める。この反応物を水を使用してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサンで溶出する）にかけると、表題化合物（２．０ｇ）が得られる。
【０３８９】
（調製１２２）
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０３９０】
【化２５７】
2006514069.tif 000206
（工程Ａ）
３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２９．５ｇ、０．１８６５Ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）に溶解し、次いで、攪拌している間、０℃〜５℃まで冷却する。このベータケトエステルの溶液に、２時間にわたって、臭素（３０．４ｇ、０．１９０Ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を加える。この添加後、その混合物を、０℃で、０．５時間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、この混合物を、室温で、１８時間攪拌する。ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなり、次いで、攪拌しつつ、氷水（２００ｇ）を加える。その有機層を集め、そして冷水（２×）およびブラインで洗浄する。濾過した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、透明液体まで濃縮する。粗４−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（４０．２ｇ、０．１６９５Ｍｏｌ）（収率９１％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０３９１】
（工程Ｂ）
４−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸  エチルエステル（４．６８ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）を変性エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてパラ−トリフルオロメチルチオベンズアミド（４．３１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を一度に加える。その反応物を空気でパージし、そして窒素でフラッシュし、次いで、還流状態まで加熱する。この反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターし、完結したとき、この反応物を室温まで冷却する。溶媒を除去し、その反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄する。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、純粋な［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（５．０９ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）（収率７１％）を得る。
【０３９２】
（工程Ｃ）
［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（２．０２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）をゆっくりと加える。この溶液を室温で攪拌し、そしてＴＬＣでモニターする。完全に変換された後、ヨウ化メチル（５８２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物をＴＬＣで追跡する。１８時間後、この反応は完結していないが、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてジエチルエーテルで希釈する。２相を分離し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製する。収率５９％で、純粋な２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１．３０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）が得られる。
【０３９３】
（工程Ｄ）
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１．０５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、攪拌しつつ、０℃まで冷却する。注射器により水素化リチウムアルミニウム（３．１０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、３．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応をＴＬＣでモニターする。完全に変換すると、この反応物を、水、塩基および水を使用して、慎重にクエンチする。この反応物にセライトを加え、続いて、ジエチルエーテルを加え、次いで、その混合物をセライトのプラグで濾過する。次いで、２相を分離し、その有機層を水およびブラインを使用して洗浄する。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、収率９５％で、純粋な２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（０．９３０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）が得られる。
【０３９４】
（調製１２３）
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
【０３９５】
【化２５８】
2006514069.tif 000207
（工程Ａ）
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、窒素下にて攪拌している間、−３０℃まで冷却する。次いで、この溶液に、Ｎ−メチル，Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（０．８８１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を一度に加える。冷却した懸濁液に、１時間にわたって、塩化イソプロピルマグネシウム（８．７３ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなり、次いで、攪拌しつつ、３０％塩化アンモニウム溶液を加える。その反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして抽出する。その有機層を集め、そして冷水（２×）およびブラインで洗浄する。次いで、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、純粋な形状で、この４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．７０５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を得る。
【０３９６】
（工程Ｂ）
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７．５６ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、そして窒素下にて攪拌しつつ、０℃まで冷却する。その反応物に、１時間にわたって、臭化メチルマグネシウム（２８ｍＬ、ジエチルエーテル中で３．０Ｍ、８４．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を室温までゆっくりと温め、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費されると、この反応物を１Ｎ塩酸で慎重に中和し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。収率８２％で１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノン（５．４ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製することなく使用する。
【０３９７】
（工程Ｃ）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（８．８６ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（７５ｍＬ）に懸濁し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９０ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）を慎重に加える。この溶液を冷却し、そして室温で、１時間攪拌する。次いで、１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノン（５．４ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２５ｍＬ）に溶解し、注射器により、この反応混合物に加える。その反応物を室温で数時間攪拌し、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費されると、この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で慎重にクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この４−イソプロピル−５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０３９８】
（工程Ｄ）
４−イソプロピル−５−（２−メトキシ−１−メチル−ビニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて攪拌しつつ、濃塩酸（５ｍＬ）を加える。その反応物を５０℃まで加熱し、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費されると、この反応物を水酸化ナトリウムで慎重に中和し、ジエチルエーテルで抽出し、洗浄し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、純粋な形状で、この２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオンアルデヒド（４．６ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）（２段階で８２％）を得る。
【０３９９】
（工程Ｅ）
２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオンアルデヒド（４．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で変性エタノール（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、氷浴中にて、０℃まで冷却する。次いで、ホウ水素化ナトリウム（０．４６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ慎重に加える。その反応物を室温まで温め、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費されると、この反応物を水で慎重にクエンチし、そして酢酸エチルで希釈する。このエタノールを除去し、その残留物を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、純粋な形状で、この２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（４．０ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）（９７％）を得る。
【０４００】
（調製１２４）
トルエン−４−スルホン酸２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル
【０４０１】
【化２５９】
2006514069.tif 000208
（工程Ａ）
（白四角）−トリフルオロメチル−パラ−トルイル酸（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、窒素下にて、４−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（６．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、０℃で、０．５時間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、その混合物を抽出する。その有機層を集め、そしてブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。この粗４−トリフルオロメチル−安息香酸３−エトキシカルボニル−１−エチル−２−オキソ−プロピルエステルを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０４０２】
（工程Ｂ）
４−トリフルオロメチル−安息香酸３−エトキシカルボニル−１−エチル−２−オキソ−プロピルエステル（２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、そして無水酢酸アンモニウム（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を、窒素下にて、還流状態まで加熱する。この反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターするが、出発物質が完全に消費されたとは認められず、次いで、冷却する。冷却した反応物を濃縮し、そして酢酸エチル２５０ｍＬで希釈する。その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、続いて、水およびブラインで洗浄する。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製する。純粋生成物を含有する画分を濃縮して、［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（４．０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）（収率５０％）を得る。
【０４０３】
（工程Ｃ）
［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（４．０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で、０℃まで冷却し、そして１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加える。出発物質が完全に消費されるまで、その反応をＴＬＣでモニターする。次いで、この反応を水２．４ｍＬ、５Ｎ  ＮａＯＨ（２．４ｍＬ）および水７ｍＬでクエンチする。その淡褐色固形物をセライトで濾過し、そして乾燥して、粗２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール（２．７４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）（収率７９％）を得る。
【０４０４】
（工程Ｄ）
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール（２．７４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、室温で、ジメチルアミノピリジン（０．５００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、無水トシル酸（８．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加える。その反応をＴＬＣでモニターし、そして出発アルコールが完全に消費されると、この反応物をＤＣＭで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、純粋なトルエン−４−スルホン酸２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（３．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を得る。
【０４０５】
（調製１２５）
トルエン−４−スルホン酸２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピルエステル
【０４０６】
【化２６０】
2006514069.tif 000209
（調製１２６）
トルエン−４−スルホン酸２−メチル−２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロピルエステル
【０４０７】
【化２６１】
2006514069.tif 000210
（調製１２７）
１−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−２−オール
【０４０８】
【化２６２】
2006514069.tif 000211
（工程Ａ）
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（１．２５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、窒素下にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（２．６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。その反応物を室温までゆっくりと温め、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、そして２相を分離する。その有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−アセトアルデヒド（０．２５３ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）（収率２１％）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、さらに精製する。
【０４０９】
（工程Ｂ）
［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−アセトアルデヒド（０．２５３ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて攪拌しつつ、０℃まで冷却する。臭化メチルマグネシウム（エーテル中で３．０Ｍ）（０．３００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、そして氷浴を除去する。室温までゆっくりと温めた後、その反応をＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてエーテルで希釈する。２相を分離し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮する。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、さらに精製する。収率７０％で、この１−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−２−オール（０．２２２ｇ、０．７０４９ｍｍｏｌ）が形成される。
【０４１０】
（調製１２８）
Ｃ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−メチルアミン
【０４１１】
【化２６３】
2006514069.tif 000212
（工程Ａ）
４−アジドメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール
【０４１２】
【化２６４】
2006514069.tif 000213
４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（２．４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．１３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱し、室温まで冷却し、このメタノールの大部分を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（２．１０ｇ）が得られる。
【０４１３】
（工程Ｂ）
Ｃ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−メチルアミン
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の４−アジドメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（１．７０ｇ）およびＰｔＯ２（０．１０６ｇ）の混合物を、室温で、６０ｐｓｉの水素下にて、５時間攪拌し、その反応混合物をセライトで濾過し、そして濾液を濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、収率８４．２％）を得る。
【０４１４】
（調製１２９）
２Ｒ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０４１５】
【化２６５】
2006514069.tif 000214
ラセミアルコール２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オールをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（４．６×２５０ｍＭ）で分割する。ヘプタン中にてエタノールで抽出し、それらの画分を濃縮して、純粋な鏡像異性体を得る。
【０４１６】
（調製１３０）
２Ｓ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【０４１７】
【化２６６】
2006514069.tif 000215
この化合物は、１２９で得る。
【０４１８】
（調製１３１）
（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０４１９】
【化２６７】
2006514069.tif 000216
（工程Ａ）
５−ベンジルオキシインドール（１０．０ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴中にて、０℃まで冷却する。水素化ナトリウム（２．６ｇ、６７．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、滴下漏斗を使用して、このインドール溶液にゆっくりと加える。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、氷浴を除去し、その溶液を室温までゆっくりと温める。次いで、この溶液を０℃まで冷却し直し、次いで、ブロモ酢酸エチル（１１．２ｇ、６７．１８ｍｍｏｌ）を一度に加える。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、この氷浴を除去し、その溶液を室温までゆっくりと温める。完結すると、この反応物を水を使用して慎重にクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈する。ブライン（１００ｍＬ）を加え、分液漏斗で２層を分離する。その有機層を水（２×７５ｍＬ）でリンスし、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、この有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、１１．８６ｇ（８６％）の（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得る。
【０４２０】
（工程Ｂ）
（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．４９ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして氷酢酸（２．０ｍＬ）を加える。次いで、その均質溶液に炭素上パラジウム（２０重量％、０．７００ｇ）を加え、そして水素充填バルーンを丸底フラスコに連結する。エタノールが泡立ち始めるまで、このフラスコ内に真空を作り出し、このフラスコに水素を入れる；この手順を３回繰り返し、次いで、この反応物を、室温で、一晩にわたって、攪拌したままにする。完結すると、この反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）を加える。その混合物をセライトのプラグで濾過し、そして２相を分離する。その有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、収率９８％で、表題化合物（２．４２ｇ）を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留している酢酸を除去する。
【０４２１】
【化２６７Ａ】
2006514069.tif 000217
調製２１の化合物を調製するのに使用した様式と実質的に類似の様式で、以下の化合物を調製する。
【０４２２】
（調製１３２）
３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０４２３】
【化２６８】
2006514069.tif 000218
（調製１３３）
４−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酪酸エチルエステル
【０４２４】
【化２６９】
2006514069.tif 000219
（調製１３４）
５−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
【０４２５】
【化２７０】
2006514069.tif 000220
（調製１３５）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０４２６】
【化２７１】
2006514069.tif 000221
（工程Ａ）
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０４２７】
【化２７２】
2006514069.tif 000222
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４．９２ｇ、０．２０５ｍｏｌ）の混合物に、０〜５℃で、５−ベンゾキシインドールを加え、次いで、３０分間攪拌する。２−ブロモプロピオン酸エチルを滴下し、その混合物を室温まで温め、そして７０℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）にかけると、表題化合物（２９ｇ）が得られる。
【０４２８】
（工程Ｂ）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（１９０ｍＬ）中の２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（５％、１．９３ｇ）の混合物を、６０ＰＳＩの水素下にて、一晩攪拌する。濾過し濃縮すると、表題化合物が得られる。
【０４２９】
（調製１３６）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４３０】
【化２７３】
2006514069.tif 000223
（工程Ａ）
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４３１】
【化２７４】
2006514069.tif 000224
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２．０Ｍトルエン、３７ｍＬ）を滴下する。ＬＤＡの添加後、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（８．７７ｇ、１２２．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、表題化合物が得られる。
【０４３２】
（工程Ｂ）
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（１９０ｍＬ）中の２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１５．６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（５％、１．９３ｇ）の混合物を、６０ＰＳＩの水素下にて、一晩攪拌する。濾過し濃縮すると、表題化合物（１１ｇ）が得られる。
【０４３３】
（調製１３７）
（５−ヒドロキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０４３４】
【化２７５】
2006514069.tif 000225
（工程Ａ）
（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
２−メチル−５−メトキシルインドール（５．１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、水素化ナトリウム（６０％、１．９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、２−ブロモ酢酸エチル（８．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間後、その反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、粗表題生成物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０４３５】
（工程Ｂ）
（５−ヒドロキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．８７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＢＢｒ３（１．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加える。−２０℃で２時間後、その反応混合物を氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、粗表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０４３６】
（調製１３８）
｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０４３７】
【化２７６】
2006514069.tif 000226
［５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、無水トシル酸（４．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を、室温で、窒素下にて、攪拌する。完結すると、次いで、この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そして分液漏斗で２相を分離する。その有機層を水（２×７５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）でリンスし、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、この有機層を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、１．９２ｇ（６４％）の表題化合物を得る。
【０４３８】
類似の様式で、以下の化合物を調製する：
（調製１３９）
２−メチル−２−｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ］−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０４３９】
【化２７７】
2006514069.tif 000227
（調製１４０）
｛５−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０４４０】
【化２７８】
2006514069.tif 000228
（調製１４１）
（５−メルカプト−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０４４１】
【化２７９】
2006514069.tif 000229
（工程Ａ）
（５−ブロモ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、その反応容器を窒素で数回パージする。次いで、このインドール溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、再度パージする。その間、トリイソプロピルシリルチオール（１．６７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、水素化カリウム（０．４８３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この混合物を、４時間にわたって、５０℃まで加熱する。この溶液を室温まで冷却した後、カニューレを経由して、このインドール溶液に移す。この溶液を、その反応が完結するまで、７０℃まで加熱する。完結すると、その反応物を水を使用して慎重にクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈する。ブライン（１００ｍＬ）を加え、分液漏斗で２相を分離する。その有機層を水（２×７５ｍＬ）でリンスし、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、この有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、１．３ｇ（５０％）の（５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得る。
【０４４２】
（工程Ｂ）
（５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１６２１ｍｍｏｌ）をｎ−メチル  ピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化セシウム（０．２４３ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を、完結するまで、室温で攪拌する。この溶液は、さらに精製することなく、カップリング工程（次）で使用され得る。
【０４４３】
（調製１４２）
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０４４４】
【化２８０】
2006514069.tif 000230
（工程Ａ）
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
【０４４５】
【化２８１】
2006514069.tif 000231
６−ベンゾキシインドール（１．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のエーテル（８ｍＬ）の溶液に、０〜５℃で、塩化オキサリル（０．４５ｍＬ）を加える。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（メタノール中で２５重量％、２．４ｍＬ）を加え、室温まで温め、水でクエンチする。濾過により固形生成物を集め、水で洗浄し、そして真空下にて乾燥する。
【０４４６】
（工程Ｂ）
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
ジオキサン（３８ｍＬ）中の（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．９ｇ）の混合物を、１００℃で、滴下する。その反応混合物を一晩加熱し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その残留物を酢酸エチルに吸収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（６００ｍｇ）が得られる。
【０４４７】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製１４３）
（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０４４８】
【化２８２】
2006514069.tif 000232
（調製１４４）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０４４９】
【化２８３】
2006514069.tif 000233
（調製１４５）
（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０４５０】
【化２８４】
2006514069.tif 000234
（調製１４６）
（１−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０４５１】
【化２８５】
2006514069.tif 000235
（工程Ａ）
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、窒素下にて、水素化ナトリウム（０．６００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。その反応物を室温までゆっくりと温め、そしてＴＬＣでモニターする。完全に変換すると、この反応物を０℃まで冷却し直し、そのスラリーに臭化エチル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を室温まで温め、そしてＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈し、２相を分離する。その有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、粗（６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（０．８４３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）（収率２５％）をさらに精製する。
【０４５２】
（工程Ｂ）
（６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（０．８４３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、パージし、そして窒素を数回充填し直す。炭素上パラジウム（１０％）（０．２００ｇ、２０重量％）を加え、続いて、その反応物を還流状態まで加熱する。次亜リン酸ナトリウムの飽和溶液のゆっくりとした添加を開始し、この反応物をＴＬＣでモニターする。出発物質が完全に消費された後、この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そしてセライトを加える。その混合物をセライトのプラグで濾過し、２相を分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮する。その残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、さらに精製する。収率９５％で、この（１−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．５６４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）が形成される。
【０４５３】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製１４７）
（１−プロピル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０４５４】
【化２８６】
2006514069.tif 000236
（調製１４８）
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０４５５】
【化２８７】
2006514069.tif 000237
（工程Ａ）
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
４−クロロアセト酢酸エチル（３２．６ｇ、０．１８８ｍｏｌ）、３−メトキシチオフェノール（２５．１ｇ、０．１７９ｍｏｌ）およびＤＭＦ（７００ｍＬ）を混ぜ合わせ、攪拌した混合物に窒素を１０分間泡立たせることにより脱気し、次いで、この攪拌混合物に炭酸カリウム（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を１バッチで加える。この混合物を、窒素下にて、室温で、２時間攪拌し、その混合物を濾過して、炭酸カリウムを除去し、次いで、酢酸エチルで希釈する。得られた溶液を水で洗浄し、次いで、５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮すると、黄色液体として、表題化合物が得られる。この物質を、さらに精製することなく、使用する。
【０４５６】
（工程Ｂ）
（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
０〜５℃に予め冷却したメタンスルホン酸（６０ｍＬ）に４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０．０ｇ）を加え、次いで、その反応混合物を室温まで温める。１時間後、この混合物を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）にかけると、（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４．８ｇ）および（４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．８ｇ）が得られる。
【０４５７】
（工程Ｃ）
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、−２０〜−３０℃で、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、ヘプタン、２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、２時間にわたって、室温まで温め、そしてＴＬＣにより、きれいに変換されたことが示された。その反応物を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）にかけると、表題化合物（２．２ｇ）が得られる。
【０４５８】
（調製１４９）
（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０４５９】
【化２８８】
2006514069.tif 000238
（４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に、−２０〜−３０℃で、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、ヘプタン、８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、２時間にわたって、室温まで温め、そしてＴＬＣにより、きれいに変換されたことを示された。その反応物を氷水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）にかけると、表題化合物（０．４ｇ）が得られる。
【０４６０】
（調製１５０）
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０４６１】
【化２８９】
2006514069.tif 000239
６−ヒドロキシ−（２Ｈ）−ベンゾフラン−３−オン（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２５．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびキシレン（１００ｍＬ）の混合物を、６時間還流する。その反応物を濃縮し、そして十分な１Ｍ塩酸水溶液で希釈して、ｐＨを２〜３に調節する。その生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、橙色オイル（１．３ｇ、２０％）として、この生成物を得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２０７。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０４６２】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（調製１５１）
２−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０４６３】
【化２９０】
2006514069.tif 000240
橙色オイル。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ２２１。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０４６４】
（調製１５２）
（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０４６５】
【化２９１】
2006514069.tif 000241
【実施例】
【０４６６】
（実施例１）
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸
【０４６７】
【化２９２】
2006514069.tif 000242
５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、エタノール（１ｍＬ）を加え、続いて、ＮａＯＨ（５Ｎ、１．０ｍＬ）を加える。この混合物を、５０℃で、２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、その残留物を水で希釈し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。濃縮し逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：４９０．０（Ｍ＋−１）。
【０４６８】
類似の様式で、以下の化合物を製造するが、全ての構造は、ＭＳおよびプロトンＮＭＲで確認する：
（実施例２）
｛６−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸
【０４６９】
【化２９３】
2006514069.tif 000243
ＭＳ（ＥＳ）：４４６．０（Ｍ＋−１）。
【０４７０】
（実施例３）
｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸
【０４７１】
【化２９４】
2006514069.tif 000244
ＭＳ（ＥＳ）：４９２．０（Ｍ＋＋１）。
【０４７２】
（実施例４）
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸
【０４７３】
【化２９５】
2006514069.tif 000245
ＭＳ（ＥＳ）：４４８．２（Ｍ＋＋１）。
【０４７４】
（実施例５）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４７５】
【化２９６】
2006514069.tif 000246
（工程Ａ）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（２２６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液を脱気し、そして窒素を３回満たす。この溶液に、窒素下にて、０℃で、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．１８６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌し、この混合物をシリカゲルカラムに装填する。クロマトグラフィーにより、表題化合物（２５０ｍｇ）が得られる。
【０４７６】
（工程Ｂ）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に吸収し、そして５０℃で、２時間にわたって、ＮａＯＨ（５．０Ｎ、１ｍＬ）で処理する。その反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、表題化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１（Ｍ＋＋１）。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０４７７】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（実施例６）
（６−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４７８】
【化２９７】
2006514069.tif 000247
ＭＳ（ＥＳ）：５０６．１（Ｍ＋＋１）。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０４７９】
（実施例７）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４８０】
【化２９８】
2006514069.tif 000248
ＭＳ（ＥＳ）：４６２．０９（Ｍ＋＋１）。
【０４８１】
（実施例８）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４８２】
【化２９９】
2006514069.tif 000249
ＭＳ（ＥＳ）：４７６．１（Ｍ＋＋１）。
【０４８３】
（実施例９）
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４８４】
【化３００】
2006514069.tif 000250
ＭＳ（ＥＳ）：５２０．０７（Ｍ＋＋１）。
【０４８５】
（実施例１０）
（Ｒ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４８６】
【化３０１】
2006514069.tif 000251
ＭＳ（ＥＳ）：５２０．０３（Ｍ＋＋１）。
【０４８７】
（実施例１１）
（Ｓ）−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４８８】
【化３０２】
2006514069.tif 000252
ＭＳ（ＥＳ）：５２０．０３（Ｍ＋＋１）。
【０４８９】
（実施例１２）
（Ｒ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４９０】
【化３０３】
2006514069.tif 000253
ＭＳ（ＥＳ）：４９２．２（Ｍ＋＋１）。
【０４９１】
（実施例１３）
（Ｓ）−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４９２】
【化３０４】
2006514069.tif 000254
ＭＳ（ＥＳ）：４９２．２（Ｍ＋＋１）。
【０４９３】
（実施例１４）
（４−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４９４】
【化３０５】
2006514069.tif 000255
（実施例１５）
ラセミ−（４−｛１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸
【０４９５】
【化３０６】
2006514069.tif 000256
ＭＳ（ＥＳ）：５０６．２（Ｍ＋＋１）。
【０４９６】
（実施例１６）
３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ピリド［１、２−ａ］インドール−１０−カルボン酸
【０４９７】
【化３０７】
2006514069.tif 000257
ＭＳ（ＥＳ）：４８１（Ｍ＋＋１）。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０４９８】
（実施例１７）
５−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４９９】
【化３０８】
2006514069.tif 000258
（工程Ａ）
５−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１１７ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム、６０％鉱油（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）と共に攪拌する。ヨードメタン（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、２時間、そして室温で、１８時間攪拌する。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、その生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８：２のヘキサン：酢酸エチル〜６：４のヘキサン：酢酸エチルで溶出する）で精製して、黄褐色固形物（０．０６２ｇ、５１％）として、表題化合物を得る。ＭＳ  Ｍ＋＋１  ５１５。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０５００】
（工程Ｂ）
５−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程Ａから得たエステルを加水分解すると、白色固形物として、表題化合物が得られる。ＭＳ（ＥＳ）４８７（Ｍ＋＋１）。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０５０１】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（実施例１８）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５０２】
【化３０９】
2006514069.tif 000259
ＭＳ（ＥＳ）：４６０．１３（Ｍ＋＋１）。
【０５０３】
（実施例１９）
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５０４】
【化３１０】
2006514069.tif 000260
ＭＳ（ＥＳ）：５０４．１１（Ｍ＋＋１）。
【０５０５】
（実施例２０）
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５０６】
【化３１１】
2006514069.tif 000261
ＭＳ（ＥＳ）：４８８（Ｍ＋＋１）。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０５０７】
（実施例２１）
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５０８】
【化３１２】
2006514069.tif 000262
ＭＳ（ＥＳ）：４７４（Ｍ＋＋１）。
【０５０９】
（実施例２２）
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【０５１０】
【化３１３】
2006514069.tif 000263
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋＋１）。
【０５１１】
（実施例２３）
（６−｛１−メチル−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５１２】
【化３１４】
2006514069.tif 000264
ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋＋１）。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０５１３】
（実施例２４）
｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【０５１４】
【化３１５】
2006514069.tif 000265
（実施例２５）
（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５１５】
【化３１６】
2006514069.tif 000266
（実施例２６）
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５１６】
【化３１７】
2006514069.tif 000267
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋＋１）。
【０５１７】
（実施例２７）
２−｛６−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−プロピオン酸
【０５１８】
【化３１８】
2006514069.tif 000268
（実施例２８）
２−（６−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸
【０５１９】
【化３１９】
2006514069.tif 000269
ＭＳ（ＥＳ）：４８８（Ｍ＋＋１）。
【０５２０】
（実施例２９）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５２１】
【化３２０】
2006514069.tif 000270
（工程Ａ）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＡＤＤＰ（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その混合物を、一晩にわたって、室温まで温める。水を加え、その水相をＥｔＯＡｃで抽出する。それらの有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．０６６ｇ、３３％）を得る。
【０５２２】
（工程Ｂ）
（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（ＬＹ２１１０２２５）
類似の手順に従って、表題化合物を得る。この物質を逆相クロマトグラフィー（１５ｍｇ、２５％）で精製する。ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋）；その構造もまた、１Ｈ  ＮＭＲで確認する。
【０５２３】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（実施例３０）
（Ｒ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（異性体２）
【０５２４】
【化３２１】
2006514069.tif 000271
（２４ｍｇ、７７％）．ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋）；その構造もまた、１Ｈ  ＮＭＲで確認する。
【０５２５】
（実施例３１）
（Ｓ）−（６−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５２６】
【化３２２】
2006514069.tif 000272
（２９ｍｇ、６６％）．ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋）；その構造もまた、１Ｈ  ＮＭＲで確認する。
【０５２７】
（実施例３２）
（６−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸
【０５２８】
【化３２３】
2006514069.tif 000273
（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を脱気し、そして窒素を３回充填する。その反応混合物に、窒素下にて、０℃で、トリブチルホスフィン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌し、この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに直接装填して、中間体エステルを得る。次いで、この中間体を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）で処理し、そして２時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ、５／５／０．０２）で精製して、表題化合物（７ｍｇ、７％）を得る。ＭＳ（ＭＨ＋）：４９１．２。
【０５２９】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（実施例３３）
｛２−オキソ−６−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸
【０５３０】
【化３２４】
2006514069.tif 000274
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３９．０；その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５３１】
（実施例３４）
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸
【０５３２】
【化３２５】
2006514069.tif 000275
（工程Ａ）
【０５３３】
【化３２６】
2006514069.tif 000276
７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３１０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（６６６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を、６０℃で、５時間加熱し、次いで、水を滴下してクエンチする。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、懸濁液に濃縮する。次いで、それを濾過し、その固形物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でリンスし、そして真空下にて乾燥して、純粋生成物（２３３ｍｇ、２９％）を得る。
【０５３４】
（工程Ｂ）
【０５３５】
【化３２７】
2006514069.tif 000277
｛７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸
７−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２３３ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、６０％）で処理する。得られた懸濁液を、５７℃で、４０分間加熱し、そして室温まで冷却する。このブロモ酢酸ｔ−ブチル（２１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を２時間攪拌し、次いで、水でクエンチする。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーカラム（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、中間体化合物を得る。次いで、この中間体をＴＦＡ（１．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）で処理し、そして２時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ、５／５／０．０２）で精製して、表題化合物（６５ｍｇ、２５％）を得る。ＭＳ（ＭＨ＋）：４７７．１；その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５３６】
類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（実施例３５）
｛８−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸
【０５３７】
【化３２８】
2006514069.tif 000278
ＭＳ（ＭＨ＋）：４９１．２；その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５３８】
（実施例３６）
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５３９】
【化３２９】
2006514069.tif 000279
ＭＳ（ＥＳ）４７４（Ｍ＋＋１）。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５４０】
（実施例３７）
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【０５４１】
【化３３０】
2006514069.tif 000280
ＭＳ（ＥＳ）：４４７（Ｍ＋＋１）。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５４２】
（実施例３８）
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５４３】
【化３３１】
2006514069.tif 000281
ＭＳ（ＥＳ）：４４５（Ｍ＋＋１）。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５４４】
（実施例３９）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０５４５】
【化３３２】
2006514069.tif 000282
（工程Ａ）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、粗生成物が得られる。
【０５４６】
（工程Ｂ）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａから得た２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５．０Ｍ、１ｍＬ）を加える。５０℃で２時間加熱した後、エタノールを蒸発させる。その残留物を水で希釈し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮し逆相ＨＰＬＣ（溶離液としてアセトン／水／ＴＦＡ）にかけると、表題化合物（６０ｍｇ）が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：５２５．９６（Ｍ＋−１）；その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５４７】
（実施例４０）
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【０５４８】
【化３３３】
2006514069.tif 000283
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）４７２．２。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５４９】
実質的に類似の様式で、以下の化合物を製造する：
（実施例４１）
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
【０５５０】
【化３３４】
2006514069.tif 000284
ＭＳ（ＥＳ）：３７４．０４（Ｍ＋−１）。
【０５５１】
（実施例４２）
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【０５５２】
【化３３５】
2006514069.tif 000285
（工程１）
２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（１５０ｍｇ、０．５２７６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、窒素下で攪拌しつつ、０℃まで冷却する。注射器によりトリブチルホスフィン（２００μＬ、０．７９１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−１’−アゾジカルボニル−ジピペリジン（２００ｍｇ、０．７９１４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、最後に、（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．６５９６ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を、窒素下にて、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温で攪拌し、そしてＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターする。完結すると、この反応物をヘキサンで希釈し、そして１０分間激しく攪拌する。次いで、得られた白色沈殿物を濾過し、その溶液を真空下にて濃縮する。その残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）勾配またはアセトン／ヘキサン（１：９）勾配のいずれかを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）（５９％）を得る。
【０５５３】
（工程２）
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加える。その混合物を、変換が完結するまで、還流状態まで加熱する。完全に変換されると、その反応物を室温まで冷却し、そして５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加える。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を濃縮すると、純粋な（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（１２２ｍｇ、０．２５８６ｍｍｏｌ）（収率８４％）が得られる。
【０５５４】
（実施例４３（異性体ＩＩ））
（１−メチル−６−｛２−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【０５５５】
【化３３６】
2006514069.tif 000286
ＭＳ（ＥＳ）：４８８．０７（Ｍ＋＋Ｈ）。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５５６】
（実施例４４）
｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
【０５５７】
【化３３７】
2006514069.tif 000287
ＭＳ（ＥＳ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）−。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５５８】
（以下のインドールを製造する合成方法）
（工程Ａ）
３−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−メタノール（０．０６３ｇ、０．２３２ｍｍｏｌｅ）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０４５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌｅ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、室温で、トリブチルホスフィン（０．０８７ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌｅ）を加え、続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．０８８ｇ、０．３４８ｍｍｏｌｅ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加える。その反応物を一晩攪拌し、次いで、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈する。その沈殿物を濾過により除去し、その濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（これは、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１５％）で溶出する）に装填し、そして濃縮して、白色固形物として、表題化合物を得る。
【０５５９】
（工程Ｂ）
３−｛２−メチル−４−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
３−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．０９５９ｍｍｏｌｅ）を、室温で、一晩にわたって、ＮａＯＨ（水溶液、１ｍＬ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物で処理する。回転蒸発器で有機溶媒を除去する。その残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝２まで酸性化する。その沈殿物を濾過により集め、冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）−。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。実質的に類似のプロセスを使用して、以下の化合物および以下の実施例４５の化合物を製造する。
【０５６０】
（実施例４５）
３−｛４−［３−イソブチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【０５６１】
【化３３８】
2006514069.tif 000288
ＭＳ（ＥＳ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、４８６（Ｍ＋Ｈ）−。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５６２】
（実施例４６）
（５−｛２−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロポキシ｝−インドール−１−イル）−酢酸
【０５６３】
【化３３９】
2006514069.tif 000289
ＭＳ（ＥＳ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、４７２（Ｍ＋Ｈ）−。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５６４】
（実施例４７）
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５６５】
【化３４０】
2006514069.tif 000290
ＭＳ（ＥＳ）４７４（Ｍ＋＋１）。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０５６６】
（実施例４８）
｛６−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルスルファニル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【０５６７】
【化３４１】
2006514069.tif 000291
ＭＳ（ＥＳ）：４４７（Ｍ＋＋１）。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０５６８】
（実施例４９）
（６−｛１−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【０５６９】
【化３４２】
2006514069.tif 000292
ＭＳ（ＥＳ）：４４５（Ｍ＋＋１）。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認する。
【０５７０】
（実施例５０）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０５７１】
【化３４３】
2006514069.tif 000293
（工程Ａ）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮すると、粗生成物が得られる。
【０５７２】
（工程Ｂ）
２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａから得た２−｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５．０Ｍ、１ｍＬ）を加える。５０℃で２時間加熱した後、エタノールを蒸発させる。その残留物を水で希釈し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮し逆相ＨＰＬＣ（溶離液としてアセトン／水／ＴＦＡ）にかけると、表題化合物（６０ｍｇ）が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：５２５．９６（Ｍ＋−１）；その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。
【０５７３】
（実施例５１）
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【０５７４】
【化３４４】
2006514069.tif 000294
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）４７２．２。その構造もまた、プロトンＮＭＲで確認する。実質的に類似の様式で、以下の化合物を製造する。
【０５７５】
（実施例５２）
｛５−［２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
【０５７６】
【化３４５】
2006514069.tif 000295
ＭＳ（ＥＳ）：３７４．０４（Ｍ＋−１）。
【０５７７】
（実施例５３）
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【０５７８】
【化３４６】
2006514069.tif 000296
（工程１）
２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（１５０ｍｇ、０．５２７６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、窒素下で攪拌しつつ、０℃まで冷却する。注射器によりトリブチルホスフィン（２００μＬ、０．７９１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−１’−アゾジカルボニル−ジピペリジン（２００ｍｇ、０．７９１４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、最後に、（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．６５９６ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を、窒素下にて、０℃で、１時間攪拌し、次いで、室温で攪拌し、そしてＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターする。完結すると、この反応物をヘキサンで希釈し、そして１０分間激しく攪拌する。次いで、得られた白色沈殿物を濾過し、その溶液を真空下にて濃縮する。その残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）勾配またはアセトン／ヘキサン（１：９）勾配のいずれかを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）（５９％）を得る。
【０５７９】
（工程２）
（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加える。その混合物を、変換が完結するまで、還流状態まで加熱する。完全に変換されると、その反応物を室温まで冷却し、そして５Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加える。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を濃縮すると、純粋な（１−メチル−６−｛２−［３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（１２２ｍｇ、０．２５８６ｍｍｏｌ）（収率８４％）が得られる。
【０５８０】
（実施例５４）
ラセミ−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
【０５８１】
【化３４７】
2006514069.tif 000297
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．４５（Ｍ＋＋１）。
【０５８２】
（実施例５５）
（Ｓ）−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【０５８３】
【化３４８】
2006514069.tif 000298
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．１１（Ｍ＋＋１）。
【０５８４】
（実施例５６）
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【０５８５】
【化３４９】
2006514069.tif 000299
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．０９（Ｍ＋＋１）。
【０５８６】
（実施例５７）
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
【０５８７】
【化３５０】
2006514069.tif 000300
ＭＳ（ＥＳ）：４８５．０６（Ｍ＋＋１）。
【０５８８】
（実施例５８）
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【０５８９】
【化３５１】
2006514069.tif 000301
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．０６（Ｍ＋＋１）。
【０５９０】
（実施例５９）
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【０５９１】
【化３５２】
2006514069.tif 000302
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．０８（Ｍ＋＋１）。
【０５９２】
（実施例６０）
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【０５９３】
【化３５３】
2006514069.tif 000303
ＭＳ（ＥＳ）：５０１．０８（Ｍ＋＋１）。
【０５９４】
（実施例６１）
｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸
【０５９５】
【化３５４】
2006514069.tif 000304
ＭＳ（ＥＳ）：４８７．１２（Ｍ＋＋１）。
【０５９６】
（実施例６２）
｛１−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸
【０５９７】
【化３５５】
2006514069.tif 000305
ＭＳ（ＥＳ）：５１５．１３（Ｍ＋＋１）。
【０５９８】
（実施例６３）
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０５９９】
【化３５６】
2006514069.tif 000306
（実施例６４）
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６００】
【化３５７】
2006514069.tif 000307
（実施例６５）
２−（６−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６０１】
【化３５８】
2006514069.tif 000308
（実施例６６）
２−（６−（（Ｒ）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６０２】
【化３５９】
2006514069.tif 000309
（実施例６７）
２−（６−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６０３】
【化３６０】
2006514069.tif 000310
（実施例６８）
２−（６−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６０４】
【化３６１】
2006514069.tif 000311
（実施例６９）
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
【０６０５】
【化３６２】
2006514069.tif 000312
【０６０６】
【化３６３】
2006514069.tif 000313
ＨＰＬＣ分析（保持時間＝１２．３分）により、１個のピークが明らかとなり、全純度は、９９％未満である（面積パーセント）。
【０６０７】
（実施例７０）
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６０８】
【化３６４】
2006514069.tif 000314
【０６０９】
【化３６５】
2006514069.tif 000315
ＨＰＬＣ分析（保持時間＝１３．１分）により、１個のピークが明らかとなり、全純度は、９７．４％未満である（面積パーセント）。
【０６１０】
（実施例７１）
２−（６−（（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソプロピルチアゾール−５−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６１１】
【化３６６】
2006514069.tif 000316
（実施例７２）
２−（６−（（Ｒ）−２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソプロピルオキサゾール−５−イル）プロポキシ）ベンゾフラン−３−イル）酢酸
【０６１２】
【化３６７】
2006514069.tif 000317
（実施例７３）
２−（６−（２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソプロピルオキサゾール−５−イル）プロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸
【０６１３】
【化３６８】
2006514069.tif 000318
（実施例７４）
２−（６−（２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソプロピルオキサゾール−５−イル）プロポキシ）ベンゾフラン−３−イル）酢酸
【０６１４】
【化３６９】
2006514069.tif 000319
（生物学的アッセイ）
（結合研究および同時形質転換研究）
ＰＰＡＲαレセプターを調節することにおける化合物のインビトロ効力を、以下に詳述される手順によって決定する。ＤＮＡ依存性結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲレセプターを用いるＳＰＡ技術を使用して実行する。トリチウム標識したＰＰＡＲαアゴニストを、本発明の化合物を用いて置換曲線およびＩＣ５０値を生成するための放射性リガンドとして使用する。同時形質転換アッセイを、ＣＶ−１細胞において実行する。そのレポータープラスミドは、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡのＴＫプロモーター上流を含んでいた。適切なＰＰＡＲαは、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを使用して、構成的に発現される。ＰＰＡＲαについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる干渉が、論点である。そのような干渉を排除するために、ＧＡＬ４キメラシステムが使用され、そのシステムにおいて、トランスフェクト化ＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインが、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインによって置換され、そしてＧＡＬ４応答エレメントが、ＡＯＸ  ＰＰＲＥの代わりに利用される。同時形質転換効力は、ＰＰＡＲαアゴニスト参照分子に対して決定される。効力は、濃度応答曲線に対するコンピューターフィットによって決定されるか、またはいくつかの場合において、単一の高濃度のアゴニスト（１０μＭ）にて決定される。
【０６１５】
これらの研究を実行して、本発明の化合物が種々の転写因子（特に、ｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す））に結合する能力、および／またはそれらを活性化する能力を評価する。これら研究は、本発明の化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに、本発明の化合物の結合データおよび同時形質転換データを、ｈｕＰＰＡＲαに作用する市販の化合物についての対応するデータと比較する。
【０６１６】
ＰＰＡＲレセプターを調節するために特に有用である、本発明の化合物についての結合効力および同時形質転換効力は、それぞれ、＜１００ｎｍおよび＞５０％である。
【０６１７】
（ＨｕアポＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価）
本発明の化合物を、ヒトアポＡＩマウス中のＨＤＬレベルおよびトリグリセリドレベルにおける効果について研究する。試験した各々の化合物について、ヒトアポＡＩ（Ｃ５７ＢＬ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）についてトランスジェニックな７〜８週齢の雄性マウスを、標準的な固形試料の食餌（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）および任意に提供される水を用いて、個別のケージ中で２週間順応させる。順応後、マウスおよび食餌を秤量し、体重による無作為化を用いて試験群（ｎ＝５）に割り当てる。マウスに、毎日、２９口径の１〜１／２インチの湾曲した給餌ニードル（Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ）を使用して、８日間、経口胃管栄養法により投与する。コントロール、試験化合物およびポジティブコントロール（フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）  １００ｍｇ／ｋｇ）用のビヒクルは、０．２５％  ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％  カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）である。すべてのマウスは、毎日、午前６時と８時との間に０．２ｍｌの投与容積で投与される。終結の前に、動物および食餌を秤量し、そして体重変化および食物消費を計算する。最後の投与の３時間後、マウスをＣＯ２で安楽死させ、心臓穿刺によって血液（０．５〜１．０ｍｌ）を取り出す。屠殺後、肝臓、心臓、および精巣上体脂肪体を切除し、秤量する。血液を凝固させ、血清を遠心分離により血液から分離する。
【０６１８】
コレステロールおよびトリグリセリドを、（例えば、トリグリセリドおよびコレステロールについて、それぞれ、Ｓｉｇｍａ  ＃３３９−１０００およびＲｏｃｈｅ＃４５００６１から入手可能なような）市販の試薬を使用して比色分析で測定する。手順を、公表された研究から改変する（ＭｃＧｏｗａｎ  Ｍ．Ｗ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２９：５３８−５４２、１９８３；Ａｌｌａｉｎ  Ｃ．Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２０：４７０−４７５、１９７４）。それぞれ、トリグリセリドおよび総コレステロールについての市販の標準物質、市販の品質管理血漿、およびサンプルを、２００μｌの試薬を使用して、二連で測定する。サンプルのさらなるアリコートを、２００μｌの水を含むウェルに加え、各検体用のブランクを提供する。プレートを、室温にてプレート撹拌器でインキュベートし、吸光度を、総コレステロールおよびトリグリセリドについて、それぞれ、５００ｎｍおよび５４０ｎｍで読み取る。ポジティブコントロールについての値は、常に予想された範囲内であり、サンプルについてのバリエーションの係数は、１０％未満である。実験で得たすべてのサンプルを、同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小限にする。
【０６１９】
血清リポタンパク質を分離し、インライン検出システムに連結したコレステロールを高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）により定量する。サンプルを、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲ  サイズ排除カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に適用し、リン酸緩衝化生理食塩水−ＥＤＴＡを用いて０．５ｍｌ／分で溶出する。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｈｏｌ／ＨＰ  ７０４０３６を）を、０．１６ｍｌ／分でＴ連結を通してカラム廃液と混合し、その混合物を、３７℃の水浴に浸した１５ｍ×０．５ｍｍのｉｄ網のチュービング反応器を通過させる。コレステロールの存在下で生成された有色生成物を、５０５ｎｍで流れにおいてモニタリングし、モニターからのアナログ電圧を、収集および分析用にデジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を、時間に対してプロットし、非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に対応する曲線下の領域を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ  ソフトウェアを使用して計算する。
【０６２０】
本発明の化合物を投与したマウスのトリグリセリド血清レベルを、ビヒクルを与えるマウスと比較して、トリグリセリドを低減させるのに特に有用な化合物を同定する。一般的には、３０ｍｇ／ｋｇを与えるコントロールと比較して３０％以上のトリグリセリドの減少は、トリグリセリドレベルを低減するのに特に有用である化合物を示唆する。
【０６２１】
本発明の化合物を与えるマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルの増加パーセントを、ビヒクルを与えるマウスと比較して、ＨＤＬレベルを上昇させるのに特に有用な本発明の化合物を同定する。一般的には、３０ｍｇ／ｋｇを与えてＨＤＬｃレベルにおける２５％以上の増加は、ＨＤＬｃレベルを上昇させるのに特に有用であり得る化合物を示唆する。
【０６２２】
トリグリセリドレベルを減少させかつＨＤＬｃレベルを上昇させる本発明の化合物を選択することが、特に望ましくあり得る。しかし、トリグリセリドレベルを減少させるかまたはＨＤＬｃレベルを上昇させるかのいずれかの化合物が、同様に望ましくあり得る。
【０６２３】
（ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価）
雄性ｄｂ／ｄｂマウスに対して、本発明の様々な化合物、およびＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）もしくはＰＰＡＲαアゴニストのフェノフィブレート、ならびにコントロールの種々の用量レベルを投与することに関する、血漿グルコースへの影響を研究する。
【０６２４】
５週齢の雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス（例えば、Ｃ５７Ｂ１Ｋｓ／ｊ−ｍ  ＋／＋Ｌｅｐｒ（ｄｂ）、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）、またはやせた同腹子を、１ケージ当たり６匹収容し、餌および水を常に摂取可能にする。２週間の順応期間の後、動物を、耳の切り込みによって個々に同定し、秤量し、そして初期グルコースレベルの決定用に尾部静脈を介して採血する。血液を、各マウスをタオルで包み、尾部の先端を外科用メスで切断し、血液を尾部からヘパリン添加毛細管に搾取することによって、絶食していないマウスから回収（１００μｌ）する。サンプルを、ゲル分離器を備えるヘパリン添加マイクロテイナー（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）に加え、氷上で保持した。４℃での遠心分離の後に血漿を得て、即座にグルコースを測定する。残りの血漿を、実験の終了（グルコースおよびトリグリセリドをすべてのサンプルでアッセイするとき）まで冷凍する。動物を、初期グルコースレベルおよび体重を基に分類する。その後の朝のはじめに、経口用胃管により７日間、毎日マウスに投与する。処置は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール剤（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％  Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍｌ／マウス）である。７日目に、マウスを秤量し、投与の３時間後に採血（尾部静脈）する。７回目の投与の２４時間後（すなわち、８日目）に、動物を再度採血（尾部静脈）する。０日目、７日目、および８日目に理性を有する動物から得たサンプルを、グルコースについてアッセイする。２４時間の出血後、動物を秤量し、最後の投与を行う。８日目の投与の３時間後、動物をイソフルレンの吸入により麻酔し、心臓穿刺を介して血液（０．５〜０．７ｍｌ）を得る。全血を血清分離器のチューブに移し、氷で冷却し凝固させる。血清を４℃での遠心分離後に得て、化合物レベルについての分析まで冷凍する。頚部脱臼による屠殺後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を切除し、秤量する。
【０６２５】
グルコースを、市販の試薬を使用して比色分析で測定する。製造業者に従って、手順は公表された研究（ＭｃＧｏｗａｎ，Ｍ．Ｗ．、Ａｒｔｉｓｓ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ，Ｄ．Ｒ．  ＆  Ｚａｋ，Ｂ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ、２０：４７０−５（１９７４）およびＫｅｓｔｏｎ，Ａ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ．第１２９版Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＣＳ  ３１Ｃ（１９５６）  要約書）から改変され；そしてＴｒｉｎｄｅｒによって最初に記載された呈色反応と組み合わせた分析物の各モルについての過酸化水素のモル放出量に依存する（Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｕｓｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ａｃｃｅｐｔｏｒ．Ａｎｎ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、６：２４（１９６９））。生成される色素の吸光度は、サンプル中の分析物に対して直線性を有する。アッセイは、本発明者らの研究室において、９６ウェル形式で使用するためにさらに改変される。グルコースについての市販の標準物質、市販の品質管理血漿、およびサンプル（２または５μｌ／ウェル）を、２００μｌの試薬を使用して二連で測定する。サンプルのさらなるアリコートを、第３のウェルにピペッティングして、２００μｌの水で希釈し、各検体についてのブランクを提供する。プレートを、プレート振盪器（ＤＰＣ  Ｍｉｃｒｏｍｉｘ  ５）でグルコースについて室温で１８分間インキュベートし、プレート読み取り器で５００ｎｍにて吸光度を読み取る。サンプル吸光度を、標準曲線（グルコースについて１００〜８００）と比較する。品質管理サンプルについての値は、常に予想された範囲内であり、サンプルについてのバリエーションの係数は、１０％未満である。実験から得られるすべてのサンプルを、同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小限にする。
【０６２６】
（Ａｙマウスの体重、脂肪質量、グルコースレベルおよびインスリンレベルにおける本発明の化合物の効果の評価）
（雌性Ａｙマウス）
雌性Ａｙマウスを単独で収容し、標準化条件下（２２℃、１２時間の明：暗周期）で維持し、研究の期間にわたって餌および水に対して自由に摂取可能にする。２０週齢で、マウスを、ＤＥＸＡスキャン（Ｎ＝６）によって評価したように体重および体脂肪含量を基に、ビヒクルコントロール群および処置群に無作為に割り当てる。次いで、明周期の開始１時間後（例えば、およそ午前７時）に、ビヒクルまたは本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを、１８日間、マウスに経口胃管を介して投与する。研究の間中、体重を毎日測定する。１４日目に、マウスを、エネルギー支出および燃料使用に関する間接的な熱量評価のために個別の代謝室で維持する。１８日目に、マウスを再度、処置後の身体組成評価のために、ＤＥＸＡスキャンに供する。
【０６２７】
体重、脂肪質量および赤肉（ｌｅａｎ）の質量における、１８日間の化合物のｐ．ｏ．投与の結果を評価し、この結果が、所望の重量を維持することおよび／または所望の赤肉：脂肪比を促進するのに特に有用であり得る本発明の化合物を示唆する。
【０６２８】
暗周期中に処置動物における呼吸商（ＲＱ）の有意な減少（０．８６４＋０．０１３（コントロール）  対  ０．８０３＋０．００７（処置）；ｐ＜０．００１）を明らかにする間接的熱量測定は、動物の活動（明）周期中の、脂肪の利用の増加を暗示し、本発明の特に有用な化合物が選択されるように使用され得る。さらに、コントロール動物よりも有意に高いエネルギー支出割合を示す処置動物が、特に望ましくあり得る。
【０６２９】
（雄性ＫＫ／Ａｙマウス）
雄性ＫＫ／Ａｙマウスを、単独で収容し、標準化条件下（２２℃、１２時間の明：暗周期）で維持し、研究の期間にわたって餌および水に対して自由に摂取可能にする。２２週齢で、マウスを、血漿グルコースレベルを基に、ビヒクルコントロール群および処置群に無作為に割り当てる。次いで、明周期の開始１時間後（例えば、およそ午前７時）に、ビヒクルまたは本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを、１４日間、マウスに経口胃管を介して投与する。１４日目に、血漿グルコースレベル、トリグリセリドレベル、およびインスリンレベルを評価する。
【０６３０】
血漿グルコース、トリグリセリド、およびインスリンにおける、１４日間の化合物のｐ．ｏ．投与の結果を評価して、特に有用であり得る本発明の化合物を同定する。
【０６３１】
（ＬＤＬコレステロール、総コレステロールおよびトリグリセリド減少効果を解明するための方法）
８０〜１２０ｇの重量の雄性シリアハムスター（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）を、使用前の２〜３週間の間、高脂肪コレステロールリッチな餌を与える。実験の全体にわたって、餌および水を任意に与えた。これらの条件下で、ハムスターは、１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌの間の血漿コレステロールレベルを示し、高コレステロール血症になる。（正常な餌を与えたハムスターは、１００〜１５０ｍｇ／ｄｌの間の総血漿コレステロールレベルを有する）。高い血漿コレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を有するハムスターを、それらの総コレステロールレベルを基に、ＧｒｏｕｐＯｐｔｉｍｉｚｅＶ２１１．ｘｌｓプログラムを使用して処置群に無作為化する。
【０６３２】
各ハムスターが１日に一度、３ｍｇ／ｋｇ体重および３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で約１ｍｌの溶液を胃管によって与えられるように、本発明の化合物を、水性ビヒクル（Ｔｗｅｅｎ８０と共にＣＭＣを含む）に溶解させる。フェノフィブレート（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同一のビヒクル中の懸濁液として調製される）を、公知のα−アゴニストコントロールとして２００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、そしてブランクコントロールはビヒクル単独である。投与を、早朝に毎日、１４日間行う。
【０６３３】
血漿脂質の定量：
試験の最終日に、投与の２時間後、イソフルレン麻酔中にハムスターを、眼窩下洞から採血（４００μｌ）する。血液サンプルを、ヘパリン添加微量遠心管に回収し、氷浴中で冷却する。血漿サンプルを簡便な遠心分離によって血液細胞から分離する。総コレステロールおよびトリグリセリドを、Ｍｏｎａｒｃｈ装置（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）で製造業者の手順に従って自動で行われる酵素アッセイによって決定する。血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ）を、ＦＰＬＣ系へのプール血漿サンプルを２５μｌ注射することによって消散させ、このＦＰＬＣ系は、リン酸緩衝化生理食塩水を用いて、室温に維持したＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６ＨＲ  １０／３０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を通して０．５ｍｌ／分で溶出される。単離された血漿脂質の検出および特徴付けを、３７℃で維持された編目の反応コイル中で流出物をコレステロール／ＨＰ試薬（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ；０．１２ｍｌ／分で注入される）と共にカラム後インキュベーションすることによって達成する。形成される色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍにて光度計で測定する。
【０６３４】
１４日間の本発明の化合物の投与効果を、ビヒクル群に関して、ＬＤＬレベルにおける減少パーセントについて研究する。特に望ましい化合物は、ＬＤＬ低減効果におけるフェノフィブレートよりも顕著により強力である。ビヒクルと比較して３０％以上、ＬＤＬを減少させる本発明の化合物が、特に望ましくあり得る。
【０６３５】
本発明の化合物の総コレステロール低減効果およびトリグリセリド低減効果もまた、研究する。本発明の化合物を用いて１４日間処理した後の総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルにおける減少についてのデータを、ビヒクルと比較して、特に望ましくあり得る化合物を示唆する。公知のコントロールであるフェノフィブレートは、同一の実験条件下で有意な効力を示さなかった。
【０６３６】
（ＰＰＡＲγ調節因子のフェブリノゲン低減効果を解明する方法）
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットモデル：
本発明の化合物のフィブリノゲン低減効果における研究の生活相は、同じ化合物の抗糖尿病研究についての生活相手順の一部分である。処置期間の最終日（１４日目）に、外科的麻酔下においた動物を用いて、約３ｍｌの血液を心臓穿刺によってクエン酸緩衝液を含むシリンジに回収する。その血液サンプルを冷却し、４℃で遠心分離して、血漿を単離し、それをフィブリノゲンアッセイの前に−７０℃で保存する。
【０６３７】
ラット血漿フィブリノゲンの定量：
ラット血漿フィブリノゲンレベルを、凝固装置からなる市販のアッセイシステムを使用して、製造業者のプロトコルに従って定量する。実質的には、１００μｌの血漿を、各検体からサンプリングし、２０分の１希釈物を、緩衝液を用いて調製する。希釈した血漿を３７℃で２４０秒間インキュベートする。次いで、５０マイクロリットルの凝固試薬トロンビン溶液（機器の製造業者により標準的な濃度で提供される）を加える。機器で、凝固時間、標準サンプルに関して定量されたフィブリノゲン濃度の機能をモニタリングする。
【０６３８】
ビヒクルよりもフィブリノゲンレベルを低減させる化合物が、特に望ましくあり得る。
【０６３９】
本発明の化合物のコレステロール低減効果およびトリグリセリド低減効果もまた、Ｚｕｃｋｅｒラットで研究される。
【０６４０】
（本発明の化合物の抗体重増加効果および抗食欲効果を解明する方法）
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット１モデルまたはＺＤＦラット２モデルにおける１４日間研究：
比較可能な年齢および重量の、糖尿病ではない雄性Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）または雄性ＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、処置前の１週間の間順応させる。実験の全体にわたって、ラットに正常な餌を与え、水を任意に与える。
【０６４１】
各ラットが１日に一度、約１ｍｌの溶液を胃管によって０．１ｍｇ／ｋｇ体重、０．３ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重および３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で与えられるように、本発明の化合物を水性ビヒクルに溶解させる。公知のα−アゴニストであるフェノフィブレート（Ｓｋｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同じビヒクル中の懸濁液として調製される）を３００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、そしてビヒクルがコントロールである。投与を、毎日早朝に１４日間行う。実験の全体にわたって、体重および餌の消費をモニタリングする。
【０６４２】
このアッセイを使用して、本発明の化合物を、有意な体重減少と関連付けられ得る化合物を決定するように同定する。
【０６４３】
（サルの研究）
（効力の研究）
本発明の化合物は、異常脂肪血症のアカゲザルモデルにおいて試験され得る。肥満で糖尿病でないアカゲザルにおける２８日間の経口用量−上昇研究後に、ＨＤＬ−ｃ上昇の『決定を各用量で行い、処置前のレベルと比較する。ＬＤＬコレステロールもまた、各用量で決定する。Ｃ反応性タンパク質レベルを測定し、処置前のレベルと比較する。
【０６４４】
式１の化合物は、アフリカミドリザルにおいて血漿ＨＤＬコレステロールレベルを上記のアカゲザルと同様の様式で上昇させることが示され得る。サルの２つの群を、用量上昇研究する。この研究は、１週間のベースライン測定、９週間の処置（ビヒクル、式Ｉの化合物）、および４週間の洗い流しからなる。ベースラインの間、３つすべての群のサルに、ビヒクルを１日１回、７日間投与する。式Ｉの試験化合物を、ビヒクル中に１日１回、３週間投与し、次いで、より高い濃度で（２倍の用量が望ましくあり得る）１日１回、３週間、そしてなお高い濃度（直近の用量の２倍が望ましくあり得る）で１日１回３週間投与する。処置の終了時に、両方の群のサルに、ビヒクルを１日１回投与し、さらに６週間モニタリングする。
【０６４５】
動物を、研究の１週目（ビヒクル）、２週目、３週目、４週目、６週目、７週目、９週目、１０週目、１２週目、および１４週目に一晩絶食させ、次いで、体重測定および血液回収のために落ち着かせる。
【０６４６】
例えば、測定されるべきパラメータは以下である：
体重
総血漿コレステロール
ＨＤＬ
ＬＤＬ
トリグリセリド
インスリン
グルコース
４週目、７週目、および１０週目でのＰＫパラメータ（各用量の最終週における血漿薬物濃度）
ＡｐｏＡＩ
ＡｐｏＡＩＩ
ＡｐｏＢ
ＡｐｏＣＩＩＩ
肝臓酵素（ＳＧＰＴ、ＳＧＯＴ、（白四角）ＧＴ）
完全血球算定。
【０６４７】
さらに、他の測定もまた、必要に応じて行われ得、規定された研究設計と一致し得る。
【０６４８】
（等価物）
本発明は、その好ましい実施形態に関して特に示され、記載されてきたが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくその中で行われ得ることが当業者に理解される。
【０６４９】
本発明は、その好ましい実施形態に関して特に示され、記載されてきたが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくその中で行われ得ることが当業者に理解される。
【国際調査報告】
2006514069.tif 000373
2006514069.tif 000374
2006514069.tif 000375
2006514069.tif 000376
2006514069.tif 000377