(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2006132438.tif 000057〔式中、Ｒ１は、独立してハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノを、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は電子求引性基を、ｎは０〜２の整数を、ｍは１〜６の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩を提供する。該化合物は、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）に結合する能力を有し、酸化ストレスに起因する疾患などの予防・治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2006132438.tif 000056
〔式中、Ｒ１は、独立してハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノを、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は電子求引性基を、ｎは０〜２の整数を、ｍは１〜６の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
電子求引性基が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノメチル基、式−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ４（式中、ｐは１または２を、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式−ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
当該化合物またはその塩が、
３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸、３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）エチル；および
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチルからなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）結合剤。
【請求項７】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるアンチオキシダント・レスポンス・エレメント（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）活性化剤。
【請求項８】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる細胞保護剤。
【請求項９】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１０】
酸化ストレスに起因する疾患の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療方法。
【請求項１３】
循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な新規１，３−ベンゾチアジノン誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の呼吸や代謝の副産物として生じる活性酸素種は、ＤＮＡ、脂質や蛋白質などの生体成分を酸化する作用を有し、細胞や組織に傷害を引起す。そのため通常は、このような酸化ストレスから細胞や組織を守るために、種々の防御系が働いている。しかし、何らかの原因でこの防御系と産生系のバランスが崩れると生体にとって好ましくない状態になる。実際、酸化ストレスが循環器系疾患、骨関節疾患、呼吸器疾患、腸疾患、腎疾患、中枢疾患、ガン、糖尿病など種々の疾患の発症や増悪に関与することが指摘されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ第１０巻、８７９頁、２００４年；Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第２０巻、１７７頁、２００４年；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第４９巻、５６６頁、２００１年）。
アンチオキシダント・レスポンス・エレメント（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ：ＡＲＥ）は、酸化ストレスに対する多様な防御因子の発現を調節しており、その転写活性化は酸化ストレスに対する最も重要な細胞の防御機構の一つと考えられている（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ第１０巻、８７９頁、２００４年）。またリウマチの治療に用いられる金製剤やＮＳＡＩＤの薬効にはＡＲＥで制御される防御因子の発現亢進が重要な役割を果たしている可能性が指摘されている（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第２７６巻、３４０７４頁、２００１年；Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第３７巻、６５０頁、２００２年）。これらのことからＡＲＥ活性化は、酸化ストレスが関与する疾患の抑制につながることが予想されている。実際、この推定に基づいてＡＲＥ活性化剤を治療薬として開発する動きが進み始めているが、未だ臨床に応用された化合物はない（化学と生物  第４３巻、２０頁、２００５年）。一方、ＷＯ  ０３／０９０７８２、特開２００４−１９６７９２において、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）に結合する低分子化合物１，３−ベンゾチアジノン誘導体が、ＡＲＥ制御下にある遺伝子の発現を上昇させること、細胞保護作用を示すことが報告されている。
【発明の開示】
【０００３】
薬物動態に優れ、副作用の低減された安全なＭＩＦ結合剤、アンチオキシダント・レスポンス・エレメント（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ：以下、「ＡＲＥ」と呼ぶことがある）活性化剤、細胞保護剤などの医薬の開発が切望されている。
以上のような状況を鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）が、ＭＩＦに結合する能力を有し、優れた細胞保護作用や細胞死抑制作用を有すること、ＡＲＥ制御下にある遺伝子の（例、種々のストレスから細胞を防御する因子の遺伝子等）発現促進作用、ＡＲＥ制御下にある遺伝子タンパク質（遺伝子産物）の産生亢進（促進）作用または活性促進用などを有すること、化合物（Ｉ）は、薬物動態（経口吸収性など）に著しく優れ、かつ副作用が顕著に低減されることなどを見出し、これらの知見に基づいてさらに検討を重ね、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
2006132438.tif 000002
〔式中、Ｒ１は、独立してハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノを、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は電子求引性基を、ｎは０〜２の整数を、ｍは１〜６の整数を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある）またはその塩、
（２）Ｒ１が、ハロゲン原子である前記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基である前記（１）記載の化合物またはその塩、
（４）電子求引性基が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノメチル基、式−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ４（式中、ｐは１または２を、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式−ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である前記（１）記載の化合物またはその塩、
（５）当該化合物またはその塩が、
３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）エチル；および
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチルからなる群より選択される前記（１）記載の化合物またはその塩、
（６）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）結合剤、
（７）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるアンチオキシダント・レスポンス・エレメント（ＡＲＥ）活性化剤、
（８）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる細胞保護剤、
（９）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
（１０）酸化ストレスに起因する疾患の予防・治療剤である前記（９）記載の医薬、
（１１）循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療剤である前記（９）記載の医薬、
（１２）哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療方法、
（１３）循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、ＭＩＦと実施例８の化合物との結合結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、種々の形態で実施をすることができる。
本発明の一実施形態は、上記式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、独立してハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノを、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ３は電子求引性基を、ｎは０〜２の整数を、ｍは１〜６の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩である。
上記式（Ｉ）中、Ｒ１は、１，３−ベンゾチアジノン骨格のベンゼン環上の置換基を示し、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノを示す。Ｒ１は、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノである。
Ｒ１で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
Ｒ１で示される「ハロゲン化されていてもよいアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど）などが挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
Ｒ１で示される「ハロゲン化されていてもよいアルケニルもしくはアルキニル」としては、例えば上記「ハロゲン化されていてもよいアルキル」中に、１〜２個の二重結合または三重結合を有するものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−８アルコキシなどが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」の「置換基」としては、後述するＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として例示した置換基と同様のものが挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてよい。
Ｒ１で示される「アシル」としては、例えば、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨＲ１４、−ＳＯ−Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｒ１６または−ＳＯ２−ＮＨＲ１７〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ１３は水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｒ１５またはＲ１６は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシルなどが挙げられる。
前記式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど）などが挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなど）などが好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニルなど）などが好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）などが好ましい。
「アラルキル」としては、例えばＣ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが好ましい。
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、カルボキシＣ２−６アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシなど）、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５ないし６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５ないし６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、スルホ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）で置換されていてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなどが挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど）などが挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イルなど）などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イルなど）などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−８アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−８アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロアゼピン−１−イルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、オキソなどが１ないし３個挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（ｉｉ）５ないし１０員非芳香族複素環または（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどが挙げられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環または２環式）複素環基である。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどの芳香族複素環基、例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などである。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等がさらに好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１３で示される「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアミノ」の「置換基」としては、前記のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」などが、１ないし２個挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ３は電子求引性基を示し、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノメチル基（例、フッ化メチル、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル）、式−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ４（式中、ｐは１または２を、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式−ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基などが挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
式（Ｉ）中、ｎは０〜２の整数を、ｍは１〜６の整数を示す。
Ｒ１としては、上記した中でもハロゲン原子または「ハロゲン化されていてもよいアルキル」が好ましく、特にハロゲン原子が好ましい。
Ｒ１の置換基数を示すｎとしては、０または１が好ましい。
Ｒ２としては、上記した中でも水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル）が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては、前記のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」などが挙げられる。置換基の数は好ましくは１〜３個である。
「置換基を有していてもよいアルキル基」における好ましい置換基は、（１）ヒドロキシ、（２）アミノ、（３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、（５）カルバモイル、（６）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、（７）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、（８）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）で置換されていてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなどである。
Ｒ２としては、特に水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
ｍで表されるメチレン鎖の好ましい数は、２である。
Ｒ３としては、上記した中でも式−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ４（式中、ｐは１または２を、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基が好ましい。
ｐは、好ましくは２である。
Ｒ４としては、置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル）が好ましい。
Ｒ４としては、特に、無置換のＣ１−６アルキル基が好ましい。
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、例えば下記式（ＩＩ）
2006132438.tif 000003
〔式中、Ｒ１ａはハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいアルキルを、Ｒ２ａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、Ｒ３ａは電子求引性基を、ｎａは０〜２の整数を、ｍａは１〜３の整数（好ましくは２）を示す。〕で表される化合物またはその塩などが挙げられる。
本発明においてより好ましい化合物は、例えば
３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［４−（メチルチオ）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−（メチルスルフィニル）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［４−（メチルスルフィニル）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸メチル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸プロピル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２，３−ジヒドロキシプロピル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）エチル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル；
またはそれらの塩である。
本発明において特に好ましい化合物は、例えば
３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）エチル；
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチルである。
化合物（Ｉ）およびその中間体の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。これらの塩が医薬用途で用いられる場合は、これらの塩は、好ましくは薬理学的に許容される塩である。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トロメタミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば、０．５水和物、１水和物、１．５水和物および２水和物などが挙げられる。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物（ラセミ体）として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体、（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物〔例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など〕、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物〔例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など〕、または、化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物〔例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など〕などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。
化合物（Ｉ）は、下記の反応式１で示される方法またはそれに準じた方法などにより得られる。
以下の反応式１中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
2006132438.tif 000004
化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることにより得られる。
化合物（ＩＩＩ）中、Ｌは水素原子または脱離基を示す。脱離基としては、例えばアルキル（例、メチル、エチルなどのＣ１−６アルキル等）などが挙げられる。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約０．４ないし２モル、好ましくは約０．８ないし１．５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約１ないし３．０モル、好ましくは約１ないし２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、などの塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族アミン類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。中でも好ましくは、ピリジン、トルエンなどである。例えば、ピリジン中で反応を行う場合は、必ずしも塩基は必要ではない。
反応温度は、通常約１００ないし１５０℃、好ましくは１２０ないし１３０℃である。使用する溶媒の沸点で反応時間は通常約３時間ないし７２時間、好ましくは約８ないし２４時間である。
本反応は、好ましくは、使用する溶媒の沸点で還流下に行う。
化合物（ＩＩＩ）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、化合物（ＩＩＩ）に相当するアントラニル酸より、公知の方法（例、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー、第１８巻、１３８０頁、１９５３年等）に従い、あるいは、化合物（ＩＩＩ）に相当するサリチル酸より、公知の方法（例、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー、第３１巻、３９８０頁、１９６６年等）に従い、目的とする化合物（ＩＩＩ）を得る。
化合物（ＩＶ）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、化合物（ＩＶ）中、化合物（ＩＶ）に相当するピリジン誘導体より、公知の方法（例、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー、第４８巻、１３７５頁、１９８３年；シンセシス、第３１６巻、３１６頁、１９８３年等）に従い、化合物（ＩＩＩ）を得る。
前記反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチルもしくはフタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−トリメチルなど）、フェニル、トリチルもしくはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１１アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１１アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１１アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法または還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）などに記載の方法が採用される。
前記「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどが挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等が挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）は、ＭＩＦに結合する能力を有するので、ＭＩＦ結合剤として各種診断薬や試薬として有用なだけでなく、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等）に対して優れた細胞保護作用や細胞死抑制作用を有する。例えば、酸化ストレスによる細胞死、血清除去による細胞死、増殖因子の欠乏による細胞死、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬による細胞死、抗癌剤による細胞死、ＮＯによる細胞死、アミロイドβタンパク質による細胞死などを抑制する。
ＭＩＦに結合する能力を有する本発明の化合物（Ｉ）は、ＡＲＥ制御下にある遺伝子（例、種々のストレスから細胞を防御する因子の遺伝子等）発現促進作用、ＡＲＥ制御下にある遺伝子タンパク質（遺伝子産物）の産生亢進（促進）作用または活性促進作用などを有するのでＡＲＥ活性化剤としても有用である。
ＡＲＥ制御下にある遺伝子としては、ヘムオキシゲナーゼ−１（Ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１）、Ｌｉｖｅｒ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｙａ  ｓｕｂｕｎｉｔ、Ｌｉｖｅｒ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｙｃ  ｓｕｂｕｎｉｔ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｙｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｙｃ１  ｓｕｂｕｎｉｔ、Ｇａｍｍｍａ−ｇｌｕｔａｍｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ｅｘｏｎ  １、Ｂｉｌｉｒｕｎｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ−ｍｅｎａｄｉｏｎｅ  ｏｘｉｄｅｒｅｄｕｃｔａｓｅなどが挙げられる。
このようにＭＩＦに結合する能力を有する本発明の化合物（Ｉ）は、ストレスから細胞を防御する因子を増加させることによって様々な原因による細胞死を強力に抑制し、細胞を保護することができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、その主骨格：
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の特定位置に−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ２（各記号は前記と同意義を示す）で表される基を導入しているので薬物動態（経口吸収性など）に著しく優れており、かつ、従来の１，３−ベンゾチアジノン誘導体においてしばしば発現することのあった副作用（発癌性、肝肥大などのＰＰＡＲα活性化作用など）が、別途特定の置換位置にＲ３（電子求引性基）を導入することによって、薬理活性を維持しつつ、副作用を著しく減弱させるという効果を有する。
したがって、化合物（Ｉ）は、毒性が低いため安全な医薬品として使用することができ、酸化ストレスに起因する疾患、例えば、後述の循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療剤や老化予防剤などとして有用である。
循環器系疾患としては、例えば心筋症（例、拡張型心筋症、肥大型閉塞性心筋症、肥大型非閉塞性心筋症、特発性心筋症、収縮性心筋症、糖尿病性心筋症など）、心不全（例、慢性心不全、慢性うっ血性心不全、急性心不全、心代償不全、左心不全、右心不全、うっ血性心不全、急性うっ血性心不全、代謝性心不全心、拡張型心不全、高拍出性心不全、低拍出性心不全、難治性心不全、筋梗塞予後不全など）、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、虚血後再灌流障害などが挙げられる。
骨・関節疾患としては、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、変形性膝関節炎などが挙げられる。
感染症疾患としては、例えば、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症などが挙げられる。
炎症性疾患としては、例えば、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等の糖尿病性合併症；リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患などが挙げられる。
腎疾患としては、例えば、虚血性急性腎不全、溶血性尿毒症症候群、急性尿細管壊死、水腎症、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、移植拒絶腎、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害などが挙げられる。
中枢疾患としては、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ポリグルタミン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、、末梢神経障害などが挙げられる。
癌としては、例えば、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆道癌、脾臓癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血液腫瘍などが挙げられる。
糖尿病としては、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、あるいは合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症など）などが挙げられる。
化合物（Ｉ）を上記の予防および（または）治療剤として使用する場合、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬または舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えば心不全の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、通常１回量として、約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、０．１ないし１．０ｍｇ／ｋｇ程度であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１ないし３回程度投与するのが望ましい。
化合物（Ｉ）の本発明の医薬中の含有量は、医薬組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
化合物（Ｉ）に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与製剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物（Ｉ）を、例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、  化合物（Ｉ）またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、  化合物（Ｉ）またはその塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
例えば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物（Ｉ）を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
化合物（Ｉ）と併用して投与することが可能な薬物としては、例えば、以下のものが挙げられるが、各薬物は、経口的に又は非経口的に（例えば、経鼻剤、注射剤、坐剤等として）投与してもよく、また、各薬物を一つの製剤に配合してもよいが、各薬物を薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、別々にあるいは同時に投与してもよい。薬物を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することもできるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。
化合物（Ｉ）との併用により、相乗効果が得られる薬物の例としては、例えば、強心薬（例、ジゴキシン等の強心配糖体、ドパミン、ドブタミンなどのβ作動薬、アムリノン、ミルリノンなどのホスホジエステラーゼ阻害薬）；抗不整脈（例、ジソピラミド、リドカイン、プロカインアミドなどのクラスＩ抗不整脈薬、アミオダロン、ソタロールなどのクラスＩＩＩ抗不整脈薬、プロプラノロールなどのβブロッカー）；血管拡張薬（例、カプトプリル、エナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、ニトロプルシド、ニ硝酸イソソルビドなどの亜硝酸薬、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピンなどのカルシウム受容体拮抗薬、ロサルタン、カンデサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；利尿薬（例、フロセミド、ブメタニドなどのループ利尿薬、クロロチアジド、ベンドロフルアジドなどのサイアザイド利尿薬、アミロライド、スピロノラクトンなどのカリウム保持性利尿薬）などが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトロバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）など）、フィブラート系高脂血症薬（例、ゲムフィブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）など）、抗がん剤（例、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−ＦＵ、メトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、マイトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）など）などと併用して用いると、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系高脂血症薬、抗がん剤などの、正常細胞に障害を及ぼす副作用が軽減される。
【実施例】
【０００６】
以下に参考例、実施例、製剤例および実験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＡＶ３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定した。全δ値をｐｐｍで示す。
融点はＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５型融点測定装置で測定した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＷＳＣ：塩酸１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
室温とは、通常約１０℃ないし３５℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。
参考例１  ４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
2006132438.tif 000006
ＤＭＦ（３．５ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）をあらかじめ４０−４２℃に加温した塩化チオニル（１０５ｍｌ，１．４７ｍｏｌ）にゆっくりと滴下した後、ピコリン酸（３５．０ｇ，２８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分以上かけて加えた。反応温度を１５分間４０−４５℃に保った後、ゆっくりと７２℃まで加熱し、同温度で２２時間かき混ぜた。過剰の塩化チオニルを減圧下に留去し、残留物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈した。本溶液に氷冷下メタノール（２５ｍｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物を滴下した。反応混合物を一夜放置し、重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲル（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル２：１〜３：２，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（３８．７ｇ，７９％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
参考例２  ４−クロロピリジン−２−カルバルデヒド
2006132438.tif 000007
４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（３．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、−７０℃（ドライアイス−アセトン）でＤＩＢＡＬ（１．５Ｍトルエン溶液，２０．０ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に水（１００ｍｌ）を少しずつ加え、室温に戻して酢酸エチル（１００ｍｌ  ｘ  ２）で抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖで溶出）で精製し、表記化合物（２．１０ｇ，７４％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
参考例３  ３−（４−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000008
ＮａＨ（６０％油性、０．６８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁させ、室温下、ｔｅｒｔ−ブチル  ジエチルホスホノアセタート（３．７３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物に４−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（２．００ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、更に１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水（１００ｍｌ）を徐々に加え、酢酸エチル（１００ｍｌ  ｘ  ２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖで溶出）で精製し、表記化合物（３．２０ｇ，９５％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
参考例４  ３−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000009
３−（４−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．９５ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に塩化ビスマス（３２．７ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム（７．８５ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。同温度で１８時間撹拌した後、セライトを用いて塩化ビスマスをろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物に水（３００ｍｌ）を徐々に加え、酢酸エチル（３００ｍｌ  ｘ  ２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１〜３：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（６．１１ｇ，６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
参考例５  ３−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000010
３−（４−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（２５ｇ）存在下に室温常圧下に水素添加反応を行なった。セライトを用いて触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜８：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（１２．６ｇ，７５％）を無色油状物として得た。
参考例６  ３−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000011
３−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（６５％含有、１３．９ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と０．３３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）に分配し、有機層を分取後０．３３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で再度洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル５：１〜０：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（１３．３ｇ，９９％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
参考例７  ３−（４−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000012
３−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（２５．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（６．７３ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）を順次滴下した。９０℃で５時間加熱撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル１０：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（１２．６ｇ，９１％）を薄茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
参考例８  ３−［６−シアノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000013
３−（４−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメタンチオラート（８．３ｇ，１１９．０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素気流下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル５：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（１２．８ｇ，９７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
参考例９  ３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000014
３−［６−シアノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（６５％含有、２４．４ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した（３００ｍｌ×２）。洗浄液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で再度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：１〜１：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（１２．９ｇ，９０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
参考例１０  ３−（１−オキシド−４−メチルチオピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000015
３−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメタンチオラート（１．３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素気流中８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、表記化合物（０．７９ｇ，７４％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
参考例１１  ３−［６−シアノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2006132438.tif 000016
３−（１−オキシド−４−メチルチオピリジン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（１．８ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．７６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を順次滴下した。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（１．２ｇ，７１％）を薄茶色油状物として得た。
参考例１２  ４−クロロ−２−メルカプト安息香酸
2006132438.tif 000017
４−クロロアントラニル酸（５２．０ｇ，３０２ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（２１．２ｇ，３０６ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３１０ｍｌ）を濃塩酸（９０ｍｌ）と氷（１００ｇ）の混合物に反応温度を０−５℃に保ちながら、徐々に滴下した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した後、酢酸カリウムを加えて中和した。本水溶液を、あらかじめ８０℃に温めておいたジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（９７．０ｇ，６００ｍｍｏｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物に、反応温度を７５−８０℃に保ちながら徐々に加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、室温に戻し、濃塩酸で酸性（およそｐＨ３）にするとオイル状物質が沈殿し、水層をデカンテーションすることによりオイル状生成物を単離した。これに１０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した後、ハイドロサルファイトナトリウム（３０ｇ）を加えて、更に８０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を熱時ろ過し、ろ液を濃塩酸で酸性（およそｐＨ４）にすることにより、淡黄色固体を得た。この固体をろ取し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶かし、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して表記化合物（５５．６ｇ，９８％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７６（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例１３  ４−クロロ−２−メルカプト安息香酸メチル
2006132438.tif 000018
４−クロロ−２−メルカプト安息香酸（１７．５ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）及び１０％塩化水素のメタノール溶液（３６０ｍｌ）を６０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物をシリカゲル（１００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ｎ−ヘキサンで溶出）し、表記化合物（１５．３ｇ，８１％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ）．
参考例１４  ４−フルオロ−２−メルカプト安息香酸メチル
2006132438.tif 000019
４−フルオロ−２−メルカプト安息香酸（６．１１ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）及び１０％塩化水素のメタノール溶液（７０ｍｌ）を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル（１５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル４：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（５．２６ｇ，８０％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．９Ｈｚ）．
参考例１５  ４−メチル−２−メルカプト安息香酸メチル
2006132438.tif 000020
４−メチル−２−メルカプト安息香酸（８．４１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）及び１０％塩化水素のメタノール溶液（１００ｍｌ）を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル（１５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル４：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（６．５２ｇ，７２％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例１６  ３−（４−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸エチル
2006132438.tif 000021
ＮａＨ（６０％油性、９．０４ｇ，２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）懸濁液に撹拌下に室温でエチルホスホノアセタート（４４．６ｇ，１９９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物に４−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（２４．６ｇ，１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に水（５００ｍｌ）を徐々に加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ  ｘ  ２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル１０：１，ｖ／ｖで溶出）で精製し、表記化合物（３４ｇ，９２％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
参考例１７  ３−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸エチル
2006132438.tif 000022
３−（４−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（３４．０ｇ，１６１ｍｍｏｌ）をエタノール（７００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（２０ｇ）の存在下、室温常圧下に水素添加反応を行なった。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜８：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（３２．６ｇ，９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
参考例１８  ３−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）プロパン酸エチル
2006132438.tif 000023
３−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１１．１ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（６５％含有、１３．８ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、０．３３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した後、有機層を合わせ、飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して表記化合物（１２．０ｇ，９９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
参考例１９  ３−（４−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）プロパン酸エチル
2006132438.tif 000024
３−（４−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１２．２ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（２５．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（６．７３ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）を順次滴下した。９０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル１０：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（１０．６ｇ，８５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
参考例２０  ３−［６−シアノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル
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３−（４−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（９．５ｇ，４０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメタンチオラート（７．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えて、窒素気流中８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：１，ｖ／ｖで溶出）し、表記化合物（８．８ｇ，８９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
参考例２１  ３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル
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３−［６−シアノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル（７．４５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（６５％含有、１５．８ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍｌ×２）、続いて飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル１：１〜１：２，ｖ／ｖで溶出）し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより表記化合物（７．９ｇ，９３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
［実施例１］  ３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）とチオサリチル酸メチル（１．４４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えて２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約半分まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。ろ液を減圧下に濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：１〜０：１，ｖ／ｖで溶出）した。先に得られた結晶と合わせて酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、表記化合物（１０．８ｇ，７０％）を白色結晶として得た。
融点  １８５．０−１８６．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），７．６２−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５５−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
［実施例２］  ３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸
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３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に氷冷下加えた。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加えて晶出し、エタノールより再結晶することにより、表記化合物（１．１ｇ，８５％）を得た。
融点  ２４４．５．１−２４５．５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析値  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ２として  計算値  Ｃ，５２．３０；Ｈ，２．６１；Ｎ，７．１７
実測値  Ｃ，５２．２３；Ｈ，２．５７；Ｎ，７．０９
［実施例３］  ３−［４−（メチルチオ）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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３−［６−シアノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）とチオサリチル酸メチル（０．７３ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９１ｍｌ，６．４８ｍｍｏｌ）を加えて１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して表記化合物（０．４０ｇ，４５％）を淡黄色結晶として得た。
融点  １５５．０−１５６．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．５４−８．５６（１Ｈ，ｍ）．
［実施例４］  ３−［４−（メチルスルフィニル）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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３−［４−（メチルチオ）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、これに３−クロロ過安息香酸（７７％含有，０．０９ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して表記化合物（０．１６ｇ，９１％）を白色結晶として得た。
融点  １６０．０−１６０．５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５５−８．５８（１Ｈ，ｍ）．
［実施例５］  ３−［４−（メチルスルフィニル）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸
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３−［４−（メチルスルフィニル）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿物をろ取し、エタノールより再結晶して表記化合物（０．０９５ｇ，９１％）を白色結晶として得た。
融点  ２６５．５−２６６．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．３４−８．３９（２Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例６］  ３−［６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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３−［４−（メチルチオ）−６−（４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、これに３−クロロ過安息香酸（７７％含有，０．２２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して表記化合物（０．０６１ｇ，２８％）を白色結晶として得た。本品は実施例１で得られた化合物と１Ｈ−ＮＭＲが一致した。
［実施例７］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）と４−クロロチオサリチル酸メチル（９．８０ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（６．５２ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）を加えて２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約１／４まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。ろ液を減圧下に濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：１〜０：１，ｖ／ｖで溶出）した。先に得られた結晶と合わせて酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、表記化合物（１０．８ｇ，７０％）を得た。
融点  １８４．３−１８４．５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，５２．４４；Ｈ，４．４０；Ｎ，５．８２
実測値  Ｃ，５２．４１；Ｈ，４．４３；Ｎ，５．９０
［実施例８］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸
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３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を氷冷下に加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）から晶出し、エタノールから再結晶して、表記化合物（０．６６ｇ，７７％）を得た。
融点  ２２８．８−２２８．９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．２０−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，４８．０６；Ｈ，３．０８；Ｎ，６．５９
実測値  Ｃ，４８．０７；Ｈ，３．０６；Ｎ，６．６０
［実施例９］  ３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）と４−フルオロチオサリチル酸メチル（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えて２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約１／５まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。ろ液を減圧下に濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：１〜１：２，ｖ／ｖで溶出）した。先に得られた結晶と合わせて酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、表記化合物（１．２ｇ，７２％）を得た。
融点  １７７．６−１７８．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｆとして  計算値  Ｃ，５４．３０；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．０３
実測値  Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．５７；Ｎ，６．００
［実施例１０］  ３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸
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３−［６−（７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を氷冷下に加えた。反応混合物を室温で０．５時間した後、減圧下に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）から晶出し、エタノールから再結晶することにより表記化合物（０．８９ｇ，９０％）を結晶として得た。
融点  ２３５．８−２３６．２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｆとして  計算値  Ｃ，４９．９９；Ｈ，３．２１；Ｎ，６．８６
実測値  Ｃ，４９．８８；Ｈ，３．１１；Ｎ，６．８２
［実施例１１］  ３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）と４−メチルチオサリチル酸メチル（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えて２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約１／５まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。ろ液を減圧下に濃縮後、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル３：１〜１：２，ｖ／ｖで溶出）した。先に得られた結晶と合わせて酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、表記化合物（１．３ｇ，８０％）を得た。
融点  １７８．０−１７８．４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２として  計算値  Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．０８
実測値  Ｃ，５７．１６；Ｈ，５．０８；Ｎ，５．９４
［実施例１２］  ３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸
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３−［６−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を氷冷下に加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加えて結晶化させ、エタノールより再結晶して表記化合物（１．０ｇ，９３％）を得た。
融点  ２３８．９−２３９．１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２として  計算値  Ｃ，５３．４５；Ｈ，３．９９；Ｎ，６．９３
実測値  Ｃ，５３．３８；Ｈ，３．９７；Ｎ，６．８５
［実施例１３］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル
2006132438.tif 000039
３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル（２．７９ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）と４−クロロチオサリチル酸メチル（３．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．０１ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加えて２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、析出した結晶をろ取した。エタノールより再結晶して、表記化合物（２．７２ｇ，６１％）を得た。
融点  ２４０．０−２４０．２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，５０．３８；Ｈ，３．７８；Ｎ，６．１８
実測値  Ｃ，５０．３３；Ｈ，３．７４；Ｎ，６．１６
［実施例１４］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル
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３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．４３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル（０．１０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で３０分撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル１：１〜０：１，ｖ／ｖで溶出）し、エタノールより再結晶して表記化合物（０．１８ｇ，４０％）を得た。本品は実施例１３で得られた化合物と１Ｈ−ＮＭＲが一致した。
［実施例１５］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル
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３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．０６０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で９６時間、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶することにより表記化合物（０．１２ｇ，５３％）を結晶として得た。本品は実施例１３で得られた化合物と１Ｈ−ＮＭＲが一致した。
［実施例１６］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸エチル
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３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物にエタノール（１５０ｍｌ）を加えて４．５時間加熱還流し、析出した結晶をろ取して表記化合物（０．１８ｇ，８０％）を結晶として得た。本品は実施例１３で得られた化合物と１Ｈ−ＮＭＲが一致した。
［実施例１７］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸メチル
2006132438.tif 000043
３−［６−シアノ−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．１３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）と塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（１．５ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて滴下した。３０分撹拌した後、反応混合物に酢酸（０．２４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルムで溶出）し、さらにエタノールから再結晶することにより表記化合物（０．０６ｇ，４４％）を結晶として得た。
融点  ２０３．４−２０３．６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４８−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，４９．２６；Ｈ，３．４４；Ｎ，６．３８
実測値  Ｃ，４９．３３；Ｈ，３．５２；Ｎ，６．１７
［実施例１８］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸メチル
2006132438.tif 000044
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．０４１ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１４４時間、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶して表記化合物（０．１２ｇ，５５％）を結晶として得た。本品は実施例１７で得られた化合物と１Ｈ−ＮＭＲが一致した。
［実施例１９］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸プロピル
2006132438.tif 000045
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（０．３０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で２４時間、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して表記化合物（０．０６ｇ，２６％）を結晶として得た。
融点  ２３５．４−２３５．５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，５１．４４；Ｈ，４．１０；Ｎ，６．００
実測値  Ｃ，５１．２９；Ｈ，４．０５；Ｎ，６．１３
［実施例２０］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
2006132438.tif 000046
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルアルコール（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶することにより表記化合物（０．２４ｇ，８９％）を結晶として得た。
融点  １８３．１−１８３．２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，４９．２１；Ｈ，３．１９；Ｎ，５．２２
実測値  Ｃ，４９．１９；Ｈ，３．３１；Ｎ，５．１８
［実施例２１］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２，３−ジヒドロキシプロピル
2006132438.tif 000047
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、グリセロール（０．４６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶することにより表記化合物（０．２４ｇ，８９％）を結晶として得た。
融点  ２４０．０−２４１．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３３−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ７Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，４８．１４；Ｈ，３．８４；Ｎ，５．６１
実測値  Ｃ，４７．９０；Ｈ，３．８１；Ｎ，５．５５
［実施例２２］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）エチル
2006132438.tif 000048
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶することにより表記化合物（０．１３ｇ，５０％）を得た。
融点  １５０．５−１５１．５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．６０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｃｌとして  計算値  Ｃ，５２．７１；Ｈ，５．００；Ｎ，８．０２
実測値  Ｃ，５２．４８；Ｈ，４．９１；Ｎ，７．９７
［実施例２３］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル
2006132438.tif 000049
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシアセタミド（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶することにより表記化合物（０．２１ｇ，７８％）を得た。
融点  １７８．８−１８０．２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．２４（６Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２５（６Ｈ，ｍ），３．３６−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ６Ｓ２Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏとして  計算値  Ｃ，５０．５０；Ｈ，４．６１；Ｎ，７．６８
実測値  Ｃ，５０．６８；Ｈ，４．４１；Ｎ，７．７５
［実施例２４］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸ナトリウム
2006132438.tif 000050
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５００ｍｌ）に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）を室温で加え、１８時間放置した。析出した結晶をろ取して表記化合物（０．２０ｇ，９０％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２５］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸カリウム
2006132438.tif 000051
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５００ｍｌ）に２−エチルヘキサン酸カリウム（１１６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）を室温で加えて、６０時間放置した。析出した結晶をろ取して表記化合物（０．２２ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２Ｏ５Ｓ２ＣｌＫとして  計算値  Ｃ，４４．１０；Ｈ，２．６１；Ｎ，６．０５
実測値  Ｃ，４４．１３；Ｈ，２．７２；Ｎ，５．８７
［実施例２６］  ３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸  トロメタミン塩
2006132438.tif 000052
３−［６−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン酸（０．２１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５００ｍｌ）をトロメタミン（６６．６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１５００ｍｌ）に室温で加えて、６０時間放置した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出した結晶をろ取して表記化合物（０．１８ｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），５．０５（１２Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．２０−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ８Ｓ２Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏとして  計算値  Ｃ，４５．４４；Ｈ，４．５４；Ｎ，７．５７
実測値  Ｃ，４５．２６；Ｈ，４．４２；Ｎ，７．５０
製剤例１
カプセル剤
（１）実施例８で得られた化合物          ３０ｍｇ
（２）ラクトース                        ６０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                    ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１カプセル  １００ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
製剤例２
（１）実施例８で得られた化合物          ３０ｍｇ
（２）ラクトース                        ４８ｍｇ
（３）コーンスターチ                    １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
１錠  １００ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例３
カプセル剤
（１）実施例１３で得られた化合物        ３０ｍｇ
（２）ラクトース                        ６０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                    ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１カプセル  １００ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
実験例１
ＡＲＥアッセイの実験例
ＡＲＥ依存性転写活性化作用の測定
ラットＨ９ｃ２細胞を７×１０４個／ｍｌとなるように５％熱不活化牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（１０％ＦＢＳ、Ｄ−ＭＥＭ培地）に懸濁し、細胞培養用シャーレに１８ｍｌづつ播種して５％ＣＯ２、３７℃で約１６時間培養した。これにラットＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｙａ  ｓｕｂｕｎｉｔ遺伝子のＡＲＥ（ｇａｇｃｔｔｇｇａａａｔｇｇｃａｔｔｇｃｔａａｔｇｇｔｇａｃａａａｇｃａａｃｔｔｔｇ；配列番号１）をｐＧＬ３−Ｐｒｏｍｏｔｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ（プロメガ社製）に組み込んだルシフェラーゼレポーターベクターｐＧＬ３−ＡＲＥをＦｕＧＥＮＥ６（Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ：ロッシュ社製）を用いて、トランスフェクションし、さらに約７時間培養した。培養終了後、細胞を回収し、１０％ＦＢＳ、Ｄ−ＭＥＭ培地に１×１０５個／ｍｌとなるように懸濁して９６ウェルプレートの各ウェルに１００μｌづつ播種して５％ＣＯ２、３７℃で約１７時間培養した。次にＤ−ＭＥＭ培地で洗浄して血清を除去した後、試験化合物（実施例２、８、１０、１２、２２または２３で得られた化合物）を含むＤ−ＭＥＭ培地を添加して５％ＣＯ２、３７℃で約２４時間培養した。培養終了後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ社製）を各ウェルに８０μｌづつ添加し、４０分間室温で放置した後、ルシフェラーゼによる発光量をＷＡＬＬＡＣ  ＡＲＶＯ  ＳＸ（パーキンエルマ社製）で測定した。ＡＲＥ依存性転写活性化作用は、試験化合物無添加群の発光を１００％にしたとき、２００％の発光を生じさせる化合物濃度（ＥＣ２００：μＭ）で示した。結果を表１に示す。
【表１】
2006132438.tif 000053
実験例２
ＰＰＡＲαアッセイの実験例
ＰＰＡＲ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ（ＰＰＲＥ）依存性転写活性化作用の測定
ＣＯＳ−１細胞を１×１０５個／ｍｌとなるように１０％熱不活化牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（１０％ＦＢＳ、Ｄ−ＭＥＭ培地）に懸濁し、７５ｃｍ２の細胞培養用フラスコに２５ｍｌづつ播種して５％ＣＯ２、３７℃で約１５時間培養した。これにヒトＰＰＡＲα遺伝子およびヒトＲＸＲα遺伝子をそれぞれｐＭＣＭＶ−ｎｅｏ（プロメガ社製）に組み込んだＰＰＡＲα発現ベクターｐＭＣＭＶ−ｎｅｏ−ｒＰＰＡＲαおよびＲＸＲα発現ベクターｐＭＣＭＶ−ｎｅｏ−ｒＲＸＲα、さらにｐＧＬ３−Ｐｒｏｍｏｔｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ（プロメガ社製）に４個タンデムに連結したＰＰＲＥ（ａｇｇａｃａａａｇｇｔｃａ；配列番号２）を導入したルシフェラーゼレポーターベクターｐＧＬ３−ＰＰＲＥ４−ＴｋをＦｕＧＥＮＥ６（Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ：ロッシュ社製）を用いてトランスフェクションし、さらに約２４時間培養した。培養終了後、細胞を回収し、０．１％牛血清アルブミン（シグマ社）を含むＤ−ＭＥＭ培地に５×１０４個／ｍｌとなるように懸濁して９６ウェルプレートの各ウェルに１００μｌづつ播種して５％ＣＯ２、３７℃で約４時間培養した。次に試験化合物（実施例２、８、１０または１２で得られた化合物）を含むＤ−ＭＥＭ培地を添加して５％ＣＯ２、３７℃で約４２時間培養した。培養終了後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ社製）を各ウェルに８０μｌづつ添加し、３０分間室温で放置した後、ルシフェラーゼによる発光量をＷＡＬＬＡＣ  ＡＲＶＯ  ＳＸ（パーキンエルマ社製）で測定した。ＰＰＲＥ依存性転写活性化作用は、試験化合物無添加群の発光を１００％にしたとき、２００％の発光を生じさせる化合物濃度（ＥＣ２００：μＭ）で示した。結果を表２に示す。
【表２】
2006132438.tif 000054
実験例３
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）との結合実験
（１）ヒトＭＩＦ蛋白質発現ベクターの構築
ヒト相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）ライブラリー（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社）より、５’末端側にＮｄｅＩ切断部位を含むヒトＭＩＦのＮ末端と一致するセンス鎖（５’−ｃｃａｔａｔｇｃｃｇａｔｇｔｔｃａｔｃｇｔａａａｃａｃ−３’；配列番号３）と５’末端側にＳａｐＩ切断部位を含むヒトＭＩＦのＣ末端と一致する抗−センス鎖（５’−ｇａａｇａａｇｃｔｃｔｔｃｃｇｃａｇｇｃｇａａｇｇｔｇｇａｇｔｔｇｔｔｃｃａｇ−３’；配列番号４）を使用して、ＭＩＦをコードする領域をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法により増幅した。増幅したＭＩＦｃＤＮＡは、ＮｄｅＩとＳａｐＩで切断後、ｐＣＹＢ１（ＩＭＰＡＣＴ  Ｉ：Ｏｎｅ−Ｓｒｅｐ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ社）のＮｄｅＩとＳａｐＩ部位の間に挿入してｐＣＹＢ１−ｈＭＩＦを得た。次に、ｐＣＹＢ１−ｈＭＩＦをＢｇｌＩで切断後、切断面を平滑末端化し、これをさらにＮｄｅＩで切断してヒトＭＩＦとインテイン−キチンバインディングドメインの融合蛋白質をコードするＤＮＡ断片を回収した。次に、回収したＤＮＡ断片をＴ７プロモータ発現プラスミドｐＥＴ３２ｂ（＋）（Ｎｏｖａｇｅｎ社）のＳａｐＩとＥｃｏＲＶ部位の間に挿入して、ヒトＭＩＦ−インテイン−キチンバインディングドメイン融合蛋白質発現プラスミドｐＥＴ３２ｂ−ｈＭＩＦ−Ｉｎｔ−ＣＢＤを得た。得られた発現プラスミド内のＭＩＦｃＤＮＡ配列は、ＤＮＡシーケンス・システム（アプライド・バイオシステム社）を用いて確認した。
（２）ヒトＭＩＦ蛋白質の調製
ｐＥＴ３２ｂ−ｈＭＩＦ−Ｉｎｔ−ＣＢＤを大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ）に形質転換した後、アンピシリンを添加したＬＢ培地（１％トリプトン、０．５％イーストイクストラクト、０．５％ＮａＣｌ）（ＬＢａｍｐ培地）に植菌し、３７℃で一晩振とう培養した。これをＬＢａｍｐ培地に１％となるように移し、３７℃で約２．５時間振とう培養した後、０．４１ｍＭのイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を添加して１５℃でさらに約２４時間培養してラットＭＩＦ−インテイン−キチンバインディングドメイン融合蛋白質の発現を誘導した。培養終了後、大腸菌を回収し１／１０量の０．１％トライトンＸ−１００を含むカラムバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ；ｐＨ８．０，５００ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に懸濁して超音波破砕した。この菌体破砕液を４℃、１２０００ｒｐｍで３０分間遠心分離してその上清を回収した。回収した上清は０．１％トライトンＸ−１００を含むカラムバッファーで平衡化したキチンビーズカラム（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ社）を通過させて、ＭＩＦ−インテイン−キチンバインディングドメイン融合蛋白質をカラムに結合させた後、カラムサイズの１０倍容量の０．１％トライトンＸ−１００を含むカラムバッファーとカラムサイズの１０倍容量のカラムバッファーで洗浄して非特異的に結合した蛋白質および随伴する物質を除去した。次にカラム内のバッファーを５０ｍＭのジチオスレイトールを含むカラムバッファーと置換して４℃で一晩放置することで、インテインの蛋白質スプライシング活性を利用して融合蛋白質よりＭＩＦ蛋白質を切り出した。切り出したＭＩＦ蛋白質はカラムバッファーで溶出した後、２０ｍＭの燐酸ナトリウム緩衝液で透析した。
（３）ＭＩＦと実施例８の化合物との結合
上記（２）で得られたヒトＭＩＦと実施例８で得られた化合物との結合をＢＩＡＣＯＲＥ３０００（ビアコア株式会社製）を用いて解析した。ヒトＭＩＦをセンサーチップＣＭ５（ビアコア株式会社製）に固定化後、種々の濃度の実施例８の化合物を含むリン酸緩衝液（ＰＢＳ）をチップ上に流し、表面プラズモン共鳴シグナルの変化をヒトＭＩＦに対する化合物の結合として測定した。結果を図１に示す。図１中、縦軸は表面プラズモン共鳴シグナル（レゾナンスユニット）を、横軸は時間（秒）を示す。化合物濃度は赤色；０μＭ、桃色；１０μＭ、緑色；２０μＭ、水色；４０μＭ、紺色；６０μＭ、茶色；８０μＭ。これより実施例８の化合物がＭＩＦに結合することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明の化合物（Ｉ）の好ましい態様は、ＭＩＦに結合する能力を有し、薬物動態（経口吸収性）に優れ、優れた細胞保護作用、細胞死抑制作用を有するので、副作用の低減された医薬、細胞保護剤などとして有用である。さらに、ＡＲＥ制御下にある遺伝子（例、種々のストレスから細胞を防御する因子の遺伝子等）発現を促進、ＡＲＥ制御下にある遺伝子タンパク質（遺伝子産物）の産生を亢進または活性を促進するのでＡＲＥ活性化剤としても有用である。よって、本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、酸化ストレスに起因する疾患、例えば、循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療剤や老化予防剤などの医薬として有用である。
［配列表］
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【図１】
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【国際調査報告】
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