(57)【要約】アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分とする炎症性腸疾患の処置剤を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする炎症性腸疾患の処置剤。
【請求項２】
アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、
式（Ｉ）
2008001929.tif 000021
式中、
Ｒ１は置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基を表し、
Ｒ２は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基を表し、
Ｒ３は鎖が炭素原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜５個の原子によって構成された直鎖状の連結基を有する置換もしくは未置換の炭素環式基もしくは複素環式基を表し、
Ａは炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を表す、
で示される化合物又はその塩、
式（ＩＩ）
2008001929.tif 000022
式中、
Ｒ４はトリアジン環に直接もしくは連結基を介して結合する複素環式基を表し、
Ｒ５は置換もしくは未置換のアミノ基を表し、
Ｒ６は置換もしくは未置換のフェニル基を表す、
で示される化合物又はその塩、及び
式（ＩＩＩ）
2008001929.tif 000023
式中、
Ａｒ１は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基を表し、
Ａｒ２は置換もしくは未置換の芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
ＸはＯ又はＳを表し、
Ｌは鎖が炭素原子、酸素原子及びイオウ原子から選ばれる１〜３個の原子により構成される連結基を表し、
Ｑは置換もしくは未置換の複素環式基を表す、
で示される化合物又はその塩
から選ばれる請求の範囲第１項に記載の処置剤。
【請求項３】
アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（４−クロロフェニル）−５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−ブロモフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）プロピオニルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
５−［（３−クロロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，５−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，６−ジクロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，４−ジクロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（３，５−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，３−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，５−ジメチルフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−ブロモフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロフェニルアセチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ニトロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−１−プロピル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−フェネチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［１−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−メチル−３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）−１−ブテニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）ブチル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）プロピル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−メチル−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）ブチル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピラゾール、
５−（３−フェニルプロピル）−３−（２−ピリジル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（１−ピラゾリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−５−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（ベンジルオキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−［１−（ベンジルオキシ）エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
４−メチル−３−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピル）アミノ］−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［４−イソプロピルアミノ−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（２−ナフチル）カルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）フェニル］アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルチオ）フェニル］アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−３−メチルフェニル］アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾ［ｅ］−１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾ［ｅ］−１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）カルボキサミド、
［２−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−キノリン−６−イルカルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−イソキノリン−３−イルカルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イルカルボキサミド、及び
［４−（３−メチルアミノカルボニルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）カルボキサミド
より選ばれる請求の範囲第１項に記載の処置剤。
【請求項４】
アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、無毒性の添加物と共に含んでなる炎症性腸疾患の処置のための製薬学的組成物。
【請求項５】
処置を必要とする患者に、アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする炎症性腸疾患の処置剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、生体の組織に何らかの損傷的な要因が加えられた場合に見られる生体の反応であるが、組織損傷に対する直接的な反応というよりも、組織損傷の結果として生ずる炎症の化学的仲介物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒ）に対する反応であると理解されている。そのような化学的仲介物質としては、例えば、腫瘍壊死因子−α（以下「ＴＮＦ−α」という）、インターロイキン（以下「ＩＬ」という）、シクロオキシゲナーゼ（以下「ＣＯＸ」という）、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン等が知られている。
一方、炎症反応におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの役割が近年明らかにされた。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＯＸ−ＩＩ等のサイトカインや蛋白質は、ＮＦ−κ（カッパ）Ｂ、ＡＰ−１、ＣＲＥＢ等の転写因子がこれらのサイトカインや蛋白質をコードするＤＮＡに共通する配列に結合することにより合成されるが、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、これらの転写因子を活性化させる働きを有している。そして、転写因子が活性化されると、ｍＲＮＡの転写が促進され、それにより、ＴＮＦ−α等のサイトカインや蛋白質の合成も促進される。このように、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、炎症反応経路の上流に位置して、ＴＮＦ−α等のサイトカインや蛋白質の合成を促進する。このことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害すれば、炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、変形性膝関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎（以下、クローン病及び潰瘍性大腸炎をまとめて「ＩＢＤ」（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：炎症性腸疾患）ということがある。）、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患の処置又は予防に有効であることが期待される。
これまでに、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物として、例えば、イミダゾール誘導体（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１，４９−６４（１９９７））及びＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１４０８１パンフレット参照）、ピラゾール誘導体（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５２９４０及びＷＯ００／３９１１６パンフレット参照）、イソオキサゾール誘導体（特開２０００−８６６５７号公報、並びにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ２００４／１７９６８及びＷＯ２００４／２２５５５パンフレット参照）、チアゾール誘導体（ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／６４８９４パンフレット参照）、トリアゾロピリジン誘導体（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００４／７２０７２パンフレット参照）、ピリドピリミジン誘導体（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００４／１４９０７パンフレット参照）、ナフチリジン誘導体（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００４／７３６２８パンフレット参照）、６員環縮合ピラゾール誘導体（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／７３１８９及びＷＯ２００５／８５２４９パンフレット参照）、二環式複素芳香環化合物（ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００４／００８４６パンフレット参照）等が知られている。
これらの化合物の中には、臨床検討が過去においてなされたり、或いは、現在なされているものもある。例えば、イミダゾール誘導体である「開発番号ＳＢ−２０３５８０」で呼ばれる化合物は、リウマチや喘息等への適応が検討されてきた。また、チアゾール誘導体である「開発番号ＴＡＫ−７１５」で呼ばれる化合物は、リウマチを適応症として、現在臨床試験が行われている。しかしながら、これまでに医薬品として上市されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤はない。
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、その作用機序から、主にリウマチを適応症として開発が進められてきた。リウマチのような全身性の疾患については、一般に、薬剤を全身性に一定時間持続して作用させる必要があるが、これまでに検討がなされたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、中枢移行性や肝毒性、腎毒性等の問題が発生し、一定の血中濃度を保持して薬効を及ぼすことが困難であり、全身性の炎症性疾患の処置剤として開発することは断念せざるを得なかった。
最近、ある種のトリアジン誘導体について、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し且つ代謝が速いために副作用の軽減が期待され、抗リウマチ薬としての可能性がある旨の報告がなされた（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４７，６２８３−６２９１（２００４）参照）。
ところで、ステロイド性抗炎症剤は、その強力な抗炎症作用により炎症性疾患の治療に極めて有用であるが、内服した場合の副作用、例えば、クッシング症候群、白内障、緑内障、下垂体−副腎系の抑制、糖尿病の誘発、高血圧の誘発、感染症の悪化や誘発等が問題となっている。ただし、一部の化合物、例えば、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ブデソニド等は、局所で抗炎症作用を発現した後に血中に移行し速やかに代謝されるため、全身性の副作用が少ない。このような、局所で作用した後血中に移行して速やかに不活性化する薬剤は、「アンテドラッグ」と呼ばれる。
しかしながら、これまでにアンテドラッグとして知られている薬剤は、主に外用のためのステロイド化合物であり、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤については、アンテドラッグは全く知られていない。また、アンテドラッグをＩＢＤの処置に用いた例もない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分とする、薬剤が全身に分布することに伴う副作用が軽減された炎症性腸疾患の処置剤を提供することである。
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の中に、血中移行後速やかに代謝され消失する、すなわち、アンテドラッグとしての性質を有する化合物群が存在することを見出し、それらの化合物は副作用が少なく、炎症性腸疾患の処置に有用であろうと期待して、種々検討を行った結果、今回、本発明を完成するに至った。
かくして、本発明によれば、アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする炎症性腸疾患の処置剤が提供される。
本明細書において、「アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤」とは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物であって、局所で作用した後に、血中に移行し、血中移行量の多く、例えば、半分以上がｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を示さない化合物へと速やかに代謝・不活性化される化合物を意味する。ここで、「速やかに」とは、１時間以内、好ましくは３０分以内、さらに好ましくは２０分以内であることをいう。
本発明の効果は、アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を本発明の処置剤に使用することにより奏される。したがって、本発明の処置剤に使用されるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、アンテドラッグとしての性質を有するものである限り、その種類は特に制限されない。
これまで、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物が多数報告されているが、それらのすべてがアンテドラッグとしての性質を有するわけではない。アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤のスクリーニングは、例えば、後述するような化合物の代謝速度の測定実験によって、容易に行うことができる。
かくして、本発明の処置剤においてアンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として使用することのできる化合物の具体例としては、例えば、
（Ａ）  式（Ｉ）
2008001929.tif 000002
式中、
Ｒ１は置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基を表し、
Ｒ２は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基を表し、
Ｒ３は鎖が炭素原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜５個の原子によって構成された直鎖状の連結基を有する置換もしくは未置換の炭素環式基もしくは複素環式基を表し、
Ａは炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を表す、
で示される化合物又はその塩、
（Ｂ）  式（ＩＩ）
2008001929.tif 000003
式中、
Ｒ４はトリアジン環に直接もしくは連結基を介して結合する複素環式基を表し、
Ｒ５は置換もしくは未置換のアミノ基を表し、
Ｒ６は置換もしくは未置換のフェニル基を表す、
で示される化合物又はその塩、
（Ｃ）  式（ＩＩＩ）
2008001929.tif 000004
式中、
Ａｒ１は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基を表し、
Ａｒ２は置換もしくは未置換の芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
ＸはＯ又はＳを表し、
Ｌは鎖が炭素原子、酸素原子及びイオウ原子から選ばれる１〜３個の原子により構成される連結基を表し、
Ｑは置換もしくは未置換の複素環式基を表す、
で示される化合物又はその塩
を挙げることができる。ただし、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に包含される化合物であっても、アンテドラッグとしての性質を有さないものは、本発明において使用することのできる化合物から除外される。
本明細書において、「炎症性腸疾患」とは、クローン病及び潰瘍性大腸炎の総称であり、一般には、「ＩＢＤ」の略称で呼ばれる。本発明は、現在有用な治療剤が存在しないクローン病及び潰瘍性大腸炎に対して有用な処置剤を提供する点において大きな意義を有する。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
しかして、本明細書における「低級アルキル基」は、直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。また、「低級アルコキシ基」は、該低級アルキル基が結合したオキシ（Ｏ）基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
また、本明細書において、「低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが前記低級アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の２個の水素原子が同一もしくは互いに異なる前記低級アルキル基よって置換されたアミノ基を意味する。また、「低級アラルキルアミノ基」は、前記低級アルキルアミノ基における低級アルキル部分がアリール基で置換された基を意味し、「アシルアミノ基」は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル基やベンゾイル等のアロイル基によってアシル化されたアミノ基を意味する。
さらに、本明細書において、「低級アルキルチオ基」及び「低級アルキルスルフィニル基」は、それぞれ、前記低級アルキル基が結合したチオ（Ｓ）基及びスルフィニル（ＳＯ）基を意味する。
またさらに、本明細書において、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
前記式（Ｉ）のＲ１の定義における「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」には、場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アラルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、シアノ基及びニトロ基から選ばれる置換基の１〜３個によって置換されていてもよい、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリアジニル基が包含され、中でも、場合により上記の置換基から選ばれる１個の置換基によって置換されていてもよい、ピリジル基又はピリミジニル基が好ましい。
前記式（Ｉ）のＲ２の定義における「置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基」には、場合により前記「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」について説明したと同様の置換基から選ばれる基の１〜３個によって置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基又はチアゾリル基が包含され、中でも、場合により上記と同様の置換基の１〜３個によって置換されていてもよい、フェニル基又はピリジル基が好ましい。
前記式（Ｉ）のＲ３の定義における「鎖が炭素原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜５個の原子によって構成された直鎖状の連結基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等を挙げることができ、中でも、鎖を構成する原子数が２〜４個である連結基が好ましい。また、前記式（Ｉ）のＲ３の定義における「置換もしくは未置換の炭素環式基もしくは複素環式基」は、場合により前記Ｒ１の定義における「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」について説明したと同様の置換基から選ばれる基の１〜３個によって置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基であり、該炭素環式基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を挙げることができ、また、該複素環式基としては、例えば、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼピニル基等を挙げることができ、中でも、前記Ｒ１の定義における「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」について説明したと同様の置換基から選ばれる基の１もしくは２個によって置換されたフェニル基が好適である。
前記式（Ｉ）において、Ａが炭素原子又は窒素原子を表すときは、当該原子は１つの置換基を有することができ、その置換基としては、例えば、低級アルキル基、フェニル基等を挙げることができる。また、本発明において、前記式（Ｉ）におけるＡは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を表すことが好ましい。
前記式（ＩＩ）のＲ４の定義における「連結基」は、前記Ｒ３の定義における「鎖が炭素原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜５個の原子によって構成された直鎖状の連結基」について説明したと同様の連結基を挙げることができる。ここで、Ｒ４の定義中の複素環式基は、トリアジン環に直接結合するか又は鎖を構成する原子数が１個である連結基を介して結合していることが好ましい。また、前記式（ＩＩ）のＲ４の定義における「複素環式基」としては、例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基等を挙げることができる。
前記式（ＩＩ）のＲ５の定義における「置換もしくは未置換のアミノ基」は、具体的には、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基であり、ここで、該シクロアルキルアミノ基におけるシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることができる。
前記式（ＩＩ）のＲ６の定義における「置換もしくは未置換のフェニル基」のフェニル基上の置換基としては、前記式（Ｉ）のＲ１の定義における「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」について説明したと同様の置換基を挙げることができ、該フェニル基は、これらの置換基から選ばれる基の１〜３個によって置換されていることができる。
前記式（ＩＩＩ）のＡｒ１の定義における「置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基」は、前記式（Ｉ）のＲ２の定義における「置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基」について説明したと同様の基であることができ、中でも、前記「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」について説明したと同様の置換基から選ばれる基の１〜３個によって置換されたフェニル基、ナフチル基又はピリジル基が好ましい。
前記式（ＩＩＩ）のＡｒ２の定義における「置換もしくは未置換の芳香族炭素環もしくは複素環」には、場合により前記式（Ｉ）のＲ１の定義における「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」について説明したと同様の置換基から選ばれる基の１もしくは２個によって置換されていてもよい、芳香族炭素環もしくは複素環が包含され、該芳香族炭素環としては、例えば、フェニレン基、ナフチレン基等を挙げることができ、また、該複素環としては、前記式（ＩＩ）のＲ４の定義における「複素環式基」について説明したと同様の基を挙げることができる。
前記式（ＩＩＩ）のＬの定義における「鎖が炭素原子、酸素原子及びイオウ原子から選ばれる１〜３個の原子により構成される連結基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−等を挙げることができ、中でも、鎖が炭素原子、酸素原子及びイオウ原子から選ばれる１もしくは２個の原子により構成される連結基が好ましい。
前記式（ＩＩＩ）のＱの定義における「置換もしくは未置換の複素環式基」は、場合により前記式（Ｉ）のＲ１の定義における「置換もしくは未置換の６員芳香族複素環式基」について説明したと同様の置換基から選ばれる基の１〜３個によって置換されていてもよい複素環式基であり、ここで、該複素環式基としては、前記式（ＩＩ）のＲ４の定義における「複素環式基」について説明したと同様の基を挙げることができる。
本発明の処置剤に使用することのできる具体的化合物としては、例えば、次のものを挙げることができる。
前記式（Ｉ）の化合物として、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（４−クロロフェニル）−５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（２−ブロモフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
５−［（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール、
３−（３−メチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）プロピオニルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
５−［（３−クロロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾ−ル、
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、
４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，５−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロ−６−フルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，６−ジクロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，４−ジクロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，６−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（３，５−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，３−ジフルオロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，５−ジメチルフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−ブロモフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロフェニルアセチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチルフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ニトロフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−１−プロピル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−フェネチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［１−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−メチル−３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）−１−ブテニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）ブチル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）プロピル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−メチル−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（２−ピリジル）ブチル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピラゾール、
５−（３−フェニルプロピル）−３−（２−ピリジル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（１−ピラゾリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−５−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（ベンジルオキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−［１−（ベンジルオキシ）エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
前記式（ＩＩ）の化合物として、
４−メチル−３−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピル）アミノ］−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［４−イソプロピルアミノ−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
前記式（ＩＩＩ）の化合物として、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（２−ナフチル）カルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）フェニル］アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルチオ）フェニル］アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−３−メチルフェニル］アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾ［ｅ］−１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフルオロベンゾ［ｅ］−１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）カルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）カルボキサミド、
［２−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−キノリン−６−イルカルボキサミド、
［３−クロロ−４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ−Ｎ−イソキノリン−３−イルカルボキサミド、
［４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イルカルボキサミド、
［４−（３−メチルアミノカルボニルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）カルボキサミド等。
本発明の処置剤に使用される化合物は、場合により塩の形態で存在することができ、その塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられ、中でも、製薬学的に許容されうる塩が好ましい。
前記式（Ｉ）の化合物は、後記製造例に記載の方法又は公知文献に記載の方法、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／３９１１６パンフレット、ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／７５１３１パンフレット等に記載されている方法に従い、容易に製造することができる。また、前記式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４７，６２８３−６２９１（２００４）等に記載されている方法に従い、容易に製造することができる。さらに、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００４／０７８７４７パンフレット等に記載されている方法に従い、容易に製造することができる。
本発明の処置剤に使用される化合物が有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α産生阻害作用及び代謝消失速度は、以下に述べる実験によって示すことができる。
（１）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ結合阻害活性の測定：
ＴＨＰ−１細胞をセルライセスバッファー（２０ｍＭ  トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭ  ペプスタチンＡ、１ｍＭ  ロイペプチン及び１０ｍｇ／ｍＬ  アプロチニンの混合液）に懸濁させた後、水中で超音波処理した。その後、１００，０００×ｇで１時間遠心分離し、得られたサイトゾール分画を含む上清液の蛋白濃度を測定し、サイトゾール分画の蛋白濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、小分け分注し、使用時まで−８０℃で保存した。
結合阻害活性は、ＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画（１００μｇ蛋白量）と被験化合物を１５℃で３０分間インキュベートした後、ラジオリガンドとして４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−３Ｈ−フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（９２５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、英国アマシャム社製）を１．１１ＫＢｑ添加し、さらに１５℃で３時間反応させた後に測定した。また、非特異的結合は、２０μＭの４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールを添加して測定した。遊離及び結合型放射性リガンドを分離するために、チャコール溶液（１％チャコール及び０．１％デキストランＴ−７０）を加えた後、１５分間氷冷し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）した。得られる上清中の放射活性は、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。測定結果を下記表Ａに示す。
【表Ａ】
2008001929.tif 000005
2008001929.tif 000006
2008001929.tif 000007
2008001929.tif 000008
2008001929.tif 000009
2008001929.tif 000010
2008001929.tif 000011
2008001929.tif 000012
2008001929.tif 000013
2008001929.tif 000014
（２）ＴＮＦ−α産生阻害作用の測定：
ヒト由来の培養細胞であるＴＨＰ−１（大日本製薬より購入）を、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％子ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリン含有）に懸濁させた（１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）。培養用２４穴プレートに、ＴＨＰ−１細胞懸濁液１．６ｍＬを播種し、さらにＲＰＭＩ１６４０培地に溶解した被験物質０．２ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬ濃度のＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０５５：Ｂ５由来、ＲＰＭＩ１６４０培地に溶解、Ｄｉｆｃｏ）０．２ｍＬを加えた後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間培養した。遠心分離（５００×ｇ、５分）して得られた上清をＥＬＩＳＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＴＮＦ−α  Ｈｕｍａｎ，ＥＬＩＳＡ  Ｂｉｏｔｒａｋ  Ｓｙｓｔｅｍ）にて測定し、ＴＮＦ−αの定量を行った。各被験物質の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、以下のようにして求めた。まず、種々の濃度におけるＴＮＦ−αの産生抑制率（％）を以下の式により求めた。
2008001929.tif 000015
この式により得られたＴＮＦ−αの産生抑制率（％）とその時の被験物質濃度をＰｒｉｓｍ４  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｖｅｒ  ４．０２（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）により計算し、ＩＣ５０値を算出した。その結果を、下記の（３）化合物の消失速度の測定の結果と併せて、後記表Ｂに示す。
（３）化合物の消失速度の測定：
ＮＡＤＰＨ生成系（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、３．３ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース６−リン酸、１．３ｍｍｏｌ／Ｌ  β−ＮＡＤＰ＋及び０．４ｕｎｉｔ／ｍＬ  グルコース６−リン酸脱水素酵素からなる）を含んだリン酸カリウム緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ７．４）に化合物を添加し（この際、最終濃度が１μｍｏｌ／Ｌとなるようにする）、３７℃で２分間インキュベートした。インキュベーション後、ヒト肝Ｓ９（ヒト肝細胞破砕液を９０００×ｇで遠心分離した上清分画）のリン酸カリウム緩衝液懸濁液を、最終濃度が０．５ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬとなるように添加した。この反応混合液を３７℃で５分間インキュベーションした後、反応混合液の４倍容のアセトニトリルを添加し、混合して氷冷した。氷冷後、遠心分離（２０００×ｇ、１０分間）し、上清の一部を採取して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、反応溶液中の未変化体残存率を算出した。その結果を、上記の（２）ＴＮＦ−α産生阻害作用の測定結果と併せて、下記表Ｂに示す。
【表Ｂ】
2008001929.tif 000016
2008001929.tif 000017
2008001929.tif 000018
2008001929.tif 000019
また、病態モデルに対する本発明の処置剤に使用される化合物の効果は、以下に述べる実験によって示すことができる。
４）マウスＤＳＳ誘発大腸炎モデル：
ＢＡＬＢ／ｃ雌性マウスに５％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を１週間自由飲水させることにより、大腸炎モデルを作製する。
飲水開始と同時に被験物質を１日２回の割合で１週間経口投与する。また、対象物質としてサラゾスルファピリジンを１日１回の割合で経口投与する。飲水開始から１週間後に腸管を摘出し、結腸＋直腸の長さを指標として被験物質の効果を評価する。その結果を、下記の５）ラット酢酸誘発大腸炎モデルでの検討の結果と併せて、後記表Ｃに示す。
５）ラット酢酸誘発大腸炎モデル：
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時間断食した後、ネンブタール麻酔下にて開腹し、盲腸から大腸にかけて露出させ、盲腸から５ｃｍ肛門側の粘膜下組織に漿膜側からマイクロシリンジを用いて２０％酢酸を２０μＬ注入する。その後、注入部位を生理食塩液で洗浄後、腹腔内に戻して閉腹することにより、大腸炎モデルを作製する。
モデル作製日から１日２回の割合で被験物質を直腸内投与する。また、対象物質として５−アミノサリチル酸を同様に投与する。被験物質を５日間投与した後、腸管を摘出し、障害が発生している面積を指標として被験物質の効果を評価する。その結果を、上記の（４）マウスＤＳＳ誘発大腸炎モデルでの検討の結果と併せて、下記表Ｃに示す。
【表Ｃ】
2008001929.tif 000020
かくして、本発明の処置剤は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し且つ血中移行後は速やかに消失する副作用の少ない薬剤として、ヒト又はヒト以外の哺乳動物の炎症性腸疾患の処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
本発明の処置剤は、その用途に応じて、無毒性の添加剤と共に、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態とすることができる。また、上記製剤に使用しうる無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該製剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
かくして、本発明によれば、アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、無毒性の添加物と共に含んでなる炎症性腸疾患の処置のための製薬学的組成物が提供される。
本発明によれば、また、処置を必要とする患者に、アンテドラッグとしての性質を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の処置方法が提供される。
該製剤又は組成物中における、本発明の処置剤の含有量は、その剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の範囲内の濃度で含有することが望ましい。
本発明の処置剤の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、年齢、体重、投与経路、症状の軽重、医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．２〜８ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。しかし、患者の症状の軽重、医師の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０００４】
以下、実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１：錠剤の製剤例
ｍｇ／錠  
活性成分                                          ５．０
でん粉                                          １０．０
乳糖                                            ７３．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム            １０．０
タルク                                            １．０
ステアリン酸マグネシウム                          １．０    
１００．０
活性成分を７０μｍ以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００μｍ前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
製造例１
３−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール
ａ：ジメチル−［（Ｅ）−２−（４−ピリミジニル）ビニル］アミンの合成
４−メチルピリミジン１０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）３８ｇおよびＤＭＦ４６．６ｇの混合物を封管中１４０℃にて２４時間攪拌した。反応溶液を冷却後、減圧下溶媒留去し、茶色結晶の表題化合物１５．０８ｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）
ｂ：４−ピリミジニルアセトニトリルの合成
ジメチル−［（Ｅ）−２−（４−ピリミジニル）ビニル］アミン５ｇの水溶液７０ｍｌにヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸９．４８ｇを加え、５０℃にて３０分間攪拌した。反応溶液は氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出液は無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物１．５６ｇ（収率：３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ）
ｃ：５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾールの合成
ナトリウムメトキシド２．５０ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、４−ピリミジニルアセトニトリル５ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を滴下した後、室温にて３０分攪拌した。次いで、４−フルオロベンズヒドロキシモイルクロリド７．２９ｇのメタノール５０ｍｌ溶液を滴下した後、室温にて７時間攪拌した。反応溶液は減圧下溶媒を留去した後、水を加え析出した残渣を濾取し、水洗後減圧下にて乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー８０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１）にて精製、エーテルにて洗浄し、薄灰色結晶の表題化合物７．８６ｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｂｓ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５６（Ｍ＋），１１１（ｂａｓｅ）
ｄ：３−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾールの合成
イミダゾール０．４３ｇおよびＤＢＵ１．９ｇをＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、フェニルアセチルクロリド０．９７ｇを滴下した後、室温にて２０分攪拌した。ついで、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール０．８ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液を滴下した後、室温にて６時間攪拌した。反応溶液は減圧下溶媒留去し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製した後、エーテルにて洗浄し無色結晶の表題化合物０．７７ｇ（収率：６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．３８（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７４（Ｍ＋），２４０（ｂａｓｅ）
製造例２
５−［（２−クロルフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１）
フェニルアセチルクロリドの代わりに２−クロロフェニルアセチルクロリドを用い、製造例１−ｄと同様にして、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０８（Ｍ＋），２４０（ｂａｓｅ）
製造例３
５−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−２）
製造例２と同様にして、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４２６（Ｍ＋），２４０（ｂａｓｅ）
製造例４
３−（４−クロロフェニル）−５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−３）
４−フルオロベンズヒドロキシモイルクロリドの代わりに４−クロロベンズヒドロキシモイルクロリドを用い、製造例１−ｃと同様にして、５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾールを合成し、その後、製造例２と同様にして標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４４（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．３９（ｍ，８Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４２４（Ｍ＋），２５６（ｂａｓｅ）
以下、製造例４と同様にして、製造例５〜１４の化合物を合成した。
製造例５
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０９〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４２６（Ｍ＋），２５８（ｂａｓｅ）
製造例６
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９〜７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０６（Ｍ＋），２５８（ｂａｓｅ）
製造例７
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．３９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．７２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４３８（Ｍ＋），２７０（ｂａｓｅ）
製造例８
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．２０（ｍ，８Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０４（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）
製造例９
５−［（２−ブロモフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４４８（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）
製造例１０
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８４（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）
製造例１１
３−（３−メチルフェニル）−５−［（３−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８〜７．１９（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８４（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）
製造例１２
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３４〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８８（Ｍ＋），２５４（ｂａｓｅ）
製造例１３
５−［（３−メトキシフェニル）アセチルアミノ］−３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１８（Ｍ＋），２５４（ｂａｓｅ）
製造例１４
３−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ピリミジニル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４〜７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０２（Ｍ＋），２５４（ｂａｓｅ）
製造例１５
３−（３−メチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１４）
４−ピリミジニルアセトニトリルの代わりに４−ピリジルアセトニトリルを用い、製造例１−ｃと同様にして、５−アミノ−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾールを合成し、その後、製造例１−ｄと同様にして標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．３０〜７．１６（ｍ，８Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８３（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
以下、製造例１５と同様にして、製造例１６〜２０の化合物を合成した。
製造例１６
３−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルフェニル）プロピオニルアミノ］−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．２４〜７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１５〜７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋），１０５（ｂａｓｅ）
製造例１７
５−［（３−クロロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０８〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２〜６．８８（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４３５（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
製造例１８
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．４２〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８〜７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
製造例１９
５−［（２−クロロフェニル）アセチルアミノ］−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．４５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋），１２５（ｂａｓｅ）
製造例２０
３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール（化合物番号：Ｂ−１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０９〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９４（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
【国際調査報告】
2008001929.tif 000024
2008001929.tif 000025
2008001929.tif 000026
2008001929.tif 000027
2008001929.tif 000028
2008001929.tif 000029
2008001929.tif 000030
2008001929.tif 000031
2008001929.tif 000032
2008001929.tif 000033