(57)【要約】式Ｉの化合物は、細胞増殖又はアポトーシスを介する病気などの疾患処置に有効である。本発明は、疾患及び脳卒中、癌などに関わる他の疾病又は病態の予防及び処置のための新規化合物、医薬組成物及び方法を包含する。
2006514059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及びその薬剤として許容される誘導体
【化１】
2006514059.tif 000211
（式中、ＡはＯ又はＳであり；
Ｑは−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、
【化２】
2006514059.tif 000212
、置換されたアリール、非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族炭素環、非置換又は置換された単環式又は二環式ヘテロアリール環、及び非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、
環は非置換か、又はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、低級シアノアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、ニトロ、任意選択で置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェノキシアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意選択で置換されたフェニルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１つ又は複数の基で置換され；
Ｗは以下から選択され、
【化３】
2006514059.tif 000213
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；Ｒ１とＲ２は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；Ｒ２とＲ３は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４は独立してＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は独立してＨ、低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル及び低級ペルフルオロアルキルから選択され；
Ｒ６は独立して低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル及び低級ペルフルオロアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＱのいずれもの各々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
但し、Ｒ１は、Ｒ２がエトキシカルボニルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、Ｗがチアゾール−４−イルであるとき、及びＱが４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときは、ＣＦ３ではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、及びＲ１、Ｒ３及びＲ２がＨであるときは、４−ピリジルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がＨであるときは、２−ニトロ−５−フリルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がメチルであるとき、及びＲ２がＨであるときは、フェニルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がＨであるときは、フェニル、３，４−ジアセチルフェニル及び３，４−ジヒドロキシフェニルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がアセチルであるときは、３−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−ピリジルではない）。
【請求項２】
式中、Ｑが、
Ｒ６ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【化４】
2006514059.tif 000214
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は独立してＨ及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ６は独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項１に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項３】
Ｑがフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、２−チエニル、３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−２−チエニル、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、メチル、エチル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択される、請求項２に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項４】
Ｗがチアゾール−４−イルである請求項１に記載の化合物、及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ５２、−ＯＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、任意選択で置換された２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、任意選択で置換された７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成してもよく；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ５が、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたベンジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペラジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、４−モルホリニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、１−ピペリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル）２及び−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノメチル、ベンジルオキシメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ブロモ、メチル、アミノ、イソブチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジニルエトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、カルボキシル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジニルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１とＲ２はピリドン環と合わさって６−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、７−Ｂｏｃ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、５−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成してもよい、請求項５に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項７】
ＡがＯであり；Ｑが、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、クロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ブロモ、メチル、アミノ、イソブチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジニルエトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、カルボキシル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジニルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、６−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、７−Ｂｏｃ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、５−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成してもよく；
Ｒ３がＨである、請求項４に記載の化合物、及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項８】
ＡがＯである請求項１に記載の化合物、及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項９】
式ＩＩ
【化５】
2006514059.tif 000215
（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ８は、Ｒ１０ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−、
【化６】
2006514059.tif 000216
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１０２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
Ｒ１０は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１は独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され、
但し、Ｒ７は、Ｒ９がエトキシカルボニルであるとき、及びＲ８が４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときは、ＣＦ３ではない）を有する請求項１に記載の化合物、及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１０】
Ｒ７がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシエチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；Ｒ８はＮ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ブロモ、メチル、アミノ、イソブチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジニルエトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、カルボキシル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジニルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択される、請求項９に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化７】
2006514059.tif 000217
（式中、Ｒ８は、Ｒ１１ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−、
【化８】
2006514059.tif 000218
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
環Ａはピリドン環と共に、任意選択で置換された２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成し；
Ｒ１１は独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される）を有する請求項１に記載の化合物及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１２】
Ｒ８がＮ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択される、請求項１１に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１２に記載の化合物及びその薬剤として許容される誘導体：
フェニルメチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート；
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，７，８−トリヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
７−エチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート；
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン、二塩酸塩；及び
６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン。
【請求項１４】
式Ｉ’の化合物及びその薬剤として許容される誘導体
【化９】
2006514059.tif 000219
（式中、ＡはＯ又はＳであり
Ｑは−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、
【化１０】
2006514059.tif 000220
、置換されたアリール、非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族炭素環、非置換又は置換された単環式又は二環式ヘテロアリール環、及び非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、
環は置換されていないか、又は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、低級シアノアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、ニトロ、任意選択で置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェノキシアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意選択で置換されたフェニルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１つ又は複数の基で置換され；
Ｗは以下から選択され、
【化１１】
2006514059.tif 000221
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；Ｒ１とＲ２は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；Ｒ２とＲ３は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４は独立してＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は独立してＨ、低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル、低級アミノアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル及び低級ペルフルオロアルキルから選択され；
Ｒ６は独立して低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び低級ペルフルオロアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＱのいずれもの各々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、
但し、Ｒ１は、Ｒ２がエトキシカルボニルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、Ｗがチアゾール−４−イルであるとき、及びＱが４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときは、ＣＦ３ではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール２−イルであるとき、及びＲ１、Ｒ３及びＲ２がＨであるときは、４−ピリジルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がＨであるときは、２−ニトロ−５−フリルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がメチルであるとき、及びＲ２がＨであるときは、フェニルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がＨであるときは、フェニル、３，４−ジアセチルフェニル及び３，４−ジヒドロキシフェニルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がアセチルであるときは、３−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−ピリジルではない）。
【請求項１５】
Ｑが
Ｒ６ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
【化１２】
2006514059.tif 000222
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４が独立してＨ及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ６が独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項１４に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１６】
Ｑがフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、３−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、２−チエニル、３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−２−チエニル、１つ又は複数のヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、メチル、エチル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択される、請求項１５に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１７】
Ｗがチアゾール−４−イルである、請求項１４に記載の化合物及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたベンジル、任意選択で置換されたピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたチエニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペラジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、４−モルホリニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ベンジルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ］−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル並びにピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項１４に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ピロリジニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ヒドロキシエチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択される、請求項１８に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２０】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ５２、−ＯＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＲ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、５〜６員環飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたベンジル、任意選択で置換されたピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたチエニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペラジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、４−モルホリニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ベンジルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ］−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル並びにピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項１４に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２１】
Ｒ２がＨ、ブロモ、メチル、ヒドロキシメチル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、２−フリル、アミノ、イソブチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、エチルカルボニル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、４−ピリジルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−チエニルエトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、（４−ピペリジニル）メトキシカルボニル、（１−ピペラジニル）エトキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシカルボニル、（１−エチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピロリジン−３−イル）オキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロポキシカルボニル、１−メチル−２−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジニルエトキシカルボニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジイソプロピルアミノエトキシカルボニル、（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、２−（ジエチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、カルボキシル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルカルボニルアミノ、（１−アミノ−２−メチルプロピル）カルボニルアミノ、１−ピペリジニルメチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルエチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルプロピルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択される、請求項２０に記載の化合物；
及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２２】
Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、任意選択で置換された２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、任意選択で置換された７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成してもよい、請求項１４に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２３】
Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、６−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、７−Ｂｏｃ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、５−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成する、請求項２２に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２４】
Ｒ３がＨである請求項１４に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２５】
ＡがＯである請求項１４に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２６】
ＡがＯであり、ＱがＮ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ブロモ、メチル、アミノ、イソブチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジニルエトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、カルボキシル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジニルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、６−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、７−Ｂｏｃ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、５−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成してもよく；
Ｒ３がＨである、請求項１４に記載の化合物、及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２７】
式ＩＩ’を有し、
【化１３】
2006514059.tif 000223
式中、Ｒ７は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ８は、Ｒ１０ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−、
【化１４】
2006514059.tif 000224
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１０２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
Ｒ１０は、独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１は、独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され、
但し、Ｒ７はＲ９がエトキシカルボニルでＲ８が４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときはＣＦ３ではない）を有する、請求項１４に記載の化合物及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２８】
Ｒ７がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ピロリジニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ヒドロキシエチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；Ｒ８は、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ブロモ、メチル、ヒドロキシメチル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジニルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、２−フリル、アミノ、イソブチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、エチルカルボニル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、４−ピリジルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−チエニルエトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、（４−ピペリジニル）メトキシカルボニル、（１−ピペラジニル）エトキシカルボニル、（１−ピペラジニル）エトキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシカルボニル、（１−エチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピロリジン−３−イル）オキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロポキシカルボニル、１−メチル−２−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジニルエトキシカルボニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジイソプロピルアミノエトキシカルボニル、（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、２−（ジエチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、カルボキシル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルカルボニルアミノ、（１−アミノ−２−メチルプロピル）カルボニルアミノ、１−ピペリジニルメチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルエチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルプロピルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択される、請求項２７に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項２９】
Ｒ７がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８がフェニルスルホニルメチル並びにクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９が、メチル、ヒドロキシメチル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジニルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、２−フリル、アミノ、イソブチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、エチルカルボニル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、４−ピリジルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−チエニルエトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、（４−ピペリジニル）メトキシカルボニル、（１−ピペリジニル）エトキシカルボニル、（１−ピペラジニル）エトキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシカルボニル、（１−エチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピロリジン−３−イル）オキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロポキシカルボニル、１−メチル−２−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジニルエトキシカルボニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジイソプロピルアミノエトキシカルボニル、（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、２−（ジエチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、カルボキシル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルカルボニルアミノ、（１−アミノ−２−メチルプロピル）カルボニルアミノ、１−ピペリジニルメチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルエチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルプロピルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択される請求項２７に記載の化合物；及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項３２】
以下から選択される請求項２７に記載の化合物、及びその薬剤として許容される誘導体、
６−イソプロピル−５−メチル−３−（２−ピリンジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−エチル−５−イソプロピオニル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピロリジン−３−イルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−プロピルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルエステル；
５−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピペラジン−１−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステル；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル；
５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；
５−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
２−アミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６−エチル−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
（エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−（フェニルチオメチル）（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−クロロ（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
エチル５−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（３−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（フェニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛２−［（フル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（２−チエン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−（２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−メチルアミド；
エチル５−｛２−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（シクロペンチル）メチルアミノ−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−アミノ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））ヒドロピリジン−２−オン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
５−アミノ−６−エチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
６−メチル−３−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
１，１−ジメチルエチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
２−（１−ピロリジニル）エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−（１−メチルエチル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；及び
５−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【請求項３３】
以下から選択される請求項２７に記載の化合物、及びその薬剤として許容される誘導体、
６−イソプロピル−５−メチル−３−（２−ピリンジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−エチル−５−イソプロピオニル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−プロピルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ブチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸イソブチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；
５−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−（フェニルチオメチル）（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−クロロ（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（３−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（フェニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛２−［（フル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（２−チエン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−メチルアミド；
エチル５−｛２−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（シクロペンチル）メチルアミノ−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
１，１−ジメチルエチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
２−（１−ピロリジニル）エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；及び３−（ジエチルアミノ）プロピル２−（１−メチルエチル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。
【請求項３４】
薬剤として許容される担体及び請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
細胞増殖を処置するための医薬を調製するための、請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物及びエチル２−トリフルオロメチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートの使用。
【請求項３６】
癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物及びエチル２−トリフルオロメチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートの使用。
【請求項３７】
セリン／スレオニンキナーゼの阻害薬を調製するための、請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物及びエチル２−トリフルオロメチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートの使用。
【請求項３８】
神経障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物及びエチル２−トリフルオロメチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートの使用。
【請求項３９】
アポトーシスを処置するための医薬を調製するための、請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物及びエチル２−トリフルオロメチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートの使用。
【請求項４０】
ヒト又は動物の体の処置方法で用いられる、請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
活性処置物質としての使用のための、請求項１から３３までのいずれかに記載の化合物及びその薬剤として許容される誘導体。
【請求項４２】
抗腫瘍剤としての使用のための、請求項４１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の分野に関し、特に細胞増殖に関連する障害、細胞死及びアポトーシスに関連する障害を処置する化合物、組成物、使用及び方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍疾患の処置又は神経障害の処置のために有効な処置薬を特定するために、相当な研究努力が払われている。
【０００３】
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセスを調節する上で、及び細胞機能の支配を維持する上で中心的な役割を演ずるタンパク質の一大ファミリーを代表する。そのようなキナーゼの一部を含むリストには、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０が含まれる。このように、キナーゼの阻害は処置上の重要な標的になった。
【０００４】
細胞増殖は、細胞分割などによる細胞の迅速な再生である。細胞増殖を支配する細胞周期は、それ自体サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるセリン−スレオニンキナーゼファミリーによって制御される。ＣＤＫ活性化の調節は複雑であり、ＣＤＫと調節サブユニットのサイクリンファミリーのメンバーとの結合を必要とする。更なるレベルの調節は、ＣＤＫサブユニットのリン酸化の活性化と不活性化の両方を通して起こる。異なるサイクリン／ＣＤＫ錯体の協調した活性化及び不活性化は、細胞周期を通した通常の進行のために必要である。重要なＧ１−Ｓ及びＧ２−Ｍの移行は、異なるサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化によって調節される。ＣＤＫ調節の調節不能は、過増殖疾患及び癌で頻繁に起こる事象である（Ｔ．Ｎｏｇｕｃｈｉ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、（１５６）：２１３５〜２１４７（２０００））。このように、ＣＤＫの阻害は化学療法の研究において重要な標的になった。（Ａ．Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ及びＥ．Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．、９２：３７６〜３８７（２０００））。
【０００５】
キナーゼは、中枢神経系の病気及び障害にも関係していることが示された。例えば、脳卒中、アルツハイマー型痴呆又はパーキンソン病患者は、キナーゼ阻害から恩恵を受けるであろう。ＣＤＫ５はアルツハイマーの病理（Ｒ．Ｍａｃｃｉｏｎｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８：１５１８〜１５２７（２００１））、及びニューロンの発達（Ｇ．Ｐａｇｌｉｎｉ及びＡ．Ｃａｃｅｒｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８：１５２８〜１５３３（２００１））に関係していることが示された。
【０００６】
プロテインキナーゼは、プログラム細胞死、別名アポトーシスも支配する。アポトーシスは、多細胞生物で損傷した又は不要な細胞を除くために使用される、遍在する生理的プロセスである。アポトーシスの制御不能化は、多くのヒト疾患の病理に関係していると思われている。アポトーシス細胞死の障害は、様々な癌並びに自己免疫障害に関係していることが示された。逆に言えば、アポトーシスの増加は細胞消失を伴う様々な病気、例えば神経修飾障害及びＡＩＤＳと関連する。このように、アポトーシスの阻害は処置上の重要な標的になった。ＣＤＫ５はアポトーシス病理に関係していることが明らかにされた（Ａ．Ｃａｔａｎｉａ他、Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３（２）：８９〜９８（２００１年４月））。
【０００７】
ピリド−２−オン誘導体は、当技術分野で公知である。Ｊ．Ｍｉｃｈａｅｌ他、Ｅｇｙｐｔ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、３１：１１７〜１２４（１９８８）は、置換された５，６−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−ベンゾ［ｈ］キノリンを記載している。Ｖｏｎ  Ｈ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＫ．Ｇｅｗａｄｌｄ、Ｊ．Ｆ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、３１６：６８４〜６９２（１９７４）は、４，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピリジンを記載している。１９８５年９月１１日公布のＥＰ１５４１９０は、置換されたピリドン化合物を記載している。１９６３年１月２２日公布の米国特許第３０７４９５４号は、２−（２−ヒドロキシ−６−メチルピリジル）−４−（５−ニトロフリル）チアゾールを抗生物質として記載している。Ａ．Ｅｒｉａｎ他（リン、硫黄及びシリコン並びに関連元素（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、１３３：１２７〜１３９（１９９８））は、チアジアゾリルピリドンを記載している。Ｓ．Ｚａｙｅｄ他（リン、硫黄及びシリコン並びに関連元素（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、（１０２（１〜４）：５１〜５７（１９９５））は、Ｎ−［５−（２−チオキソ−３−ピリジニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ベンズアミドを記載している。Ｖ．Ｃｈｕｉｇｕｋ及びＫ．Ｆｅｄｏｔｏｖ、Ｕｋｒａｉｎｓｋｉｉ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ（ロシア語版）４６：１３０６〜１３１０（１９８０）［ＣＡ＃９４：２０８６８０］は、４，６−ジメチル−３−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを記載している。１９９７年７月１日に公布された米国特許第５６４３９３２号は、置換されたチアゾールをスーパーオキシドラジカル阻害剤として記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、本発明の化合物は、例えば癌又は脳卒中の処置のための細胞増殖及びアポトーシスの阻害剤として記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
細胞増殖障害、神経障害及びアポトーシスを処置する際に役立つ一群の化合物が、式Ｉによって定義される。
【化１】
2006514059.tif 000003
式中、ＡはＯ又はＳであり
好ましくはＯであり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、
【化２】
2006514059.tif 000004
、置換されたアリール、非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族炭素環、非置換又は置換された単環式又は二環式ヘテロアリール環、及び非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、
好ましくはＲ６ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
【化３】
2006514059.tif 000005
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールであり；
より好ましくはフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、
３−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、２−チエニル、３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−２−チエニル、１つ又は複数のヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、メチル、エチル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジル；
特に、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルであり；
式中、各々のアリール、単環式又は二環式の非芳香族炭素環、単環式又は二環式のヘテロアリール或いは単環式又は二環式の非芳香族ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、低級シアノアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、ニトロ、任意選択で置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェノキシアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意選択で置換されたフェニルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
好ましくは、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ニトロ、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェノキシアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシアルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意選択で置換されたフェニルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１つ又は複数の基で置換され；
Ｗは下記式から選択され
【化４】
2006514059.tif 000006
好ましくは、チアゾール−４−イルであり；
式中、ｎは０、１又は２であり；
好ましくは２であり；
式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３；
より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノメチル、ベンジルオキシメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３；
特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；
式中、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ５２、−ＯＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
より好ましくは、Ｈ、ブロモ、メチル、アミノ、イソブチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジルエトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、カルボキシル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１とＲ２は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
好ましくは、Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、任意選択で置換された２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、任意選択で置換された７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
より好ましくは、６−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、７−Ｂｏｃ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、５−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成し；
式中、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
好ましくはＨであり；
Ｒ２とＲ３は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４は独立してＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
好ましくはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ５は独立してＨ、低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル及び低級ペルフルオロアルキル；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたベンジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペラジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、４−モルホリニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、ピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、１−ピペリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル）２及び−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルから選択され；
Ｒ６は独立して低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル及び低級ペルフルオロアルキル；
好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれもの各々のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシル基は、隣接した又は近接の他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６と任意選択に結合して、３〜７員環の環を形成してもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ及びＷのいずれもの各々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基；
好ましくは、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニル；
より好ましくは、クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、メトキシメチル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルで任意選択で置換されてもよい）
及びその薬剤として許容される誘導体であり；
但し、Ｒ１は、Ｒ２がエトキシカルボニルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、Ｗがチアゾール−４−イルであるとき、及びＱが４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときは、ＣＦ３ではなく；
更に、Ｑは、Ｗがチアゾール２−イルであるとき、及びＲ１、Ｒ３及びＲ２がＨであるときは、４−ピリジルではなく；
更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がＨであるときは、２−ニトロ−５−フリルではなく；
更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がメチルであるとき、及びＲ２がＨであるときは、フェニルではなく；
更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がＨであるときは、フェニル、３，４−ジアセチルフェニル及び３，４−ジヒドロキシフェニルではなく；
更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がアセチルであるときは、３−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−ピリジルではない。
【００１０】
また、本発明は式ＩＩの化合物に関する。
【化５】
2006514059.tif 000007
（式中、Ｒ７は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３；
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシエチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ８はＲ１０ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−、
【化６】
2006514059.tif 000008
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリール；
好ましくは、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１０２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；
好ましくは、Ｈ、ブロモ、メチル、アミノ、イソブチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジルエトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、カルボキシル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１０は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、メチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシベンジル、フリルメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メチルアミノエチル、フェニルオキシメチル、エチルカルボニルメチル及び任意選択で置換されたピリジル及び任意選択で置換されたチエニルから選択され；
Ｒ１１は独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、メチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシベンジル、フリルメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、メチルアミノエチル、フェニルオキシメチル、エチルカルボニルメチル及び任意選択で置換されたピリジル及び任意選択で置換されたチエニルから選択される）
及びその薬剤として許容される誘導体に関し；
但し、Ｒ７は、Ｒ９がエトキシカルボニルであるとき、及びＲ８が４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときは、ＣＦ３ではない。
【００１１】
また、本発明は式ＩＩＩの化合物に関する。
【化７】
2006514059.tif 000009
（式中、Ｒ８は、Ｒ１１ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−、
【化８】
2006514059.tif 000010
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリール；
好ましくは、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
環Ａはピリドン環と共に任意選択で置換された２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成し；
Ｒ１１は独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される）
及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００１２】
式Ｉの範囲内で特に興味のある具体的な化合物群は、以下の化合物及びその薬剤として許容される塩から成る：
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
フェニルメチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，７，８−トリヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
（エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−（フェニルチオメチル）（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（３−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（フェニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛２−［（フル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（２−チエン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド；
エチル５−｛２−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩；
エチル５−｛２−［２−（シクロペンチル）メチルアミノ−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−オン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メトキシ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−アミノ−６−エチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−３−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
１，１−ジメチルエチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
２−（１−ピロリジニル）エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−（１−メチルエチル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；及び
５−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【００１３】
また、本発明は式Ｉ’の化合物、
【化９】
2006514059.tif 000011
（式中、ＡはＯ、又はＳであり；
Ｑは−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、
【化１０】
2006514059.tif 000012
、置換されたアリール、非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族炭素環、非置換又は置換された単環式又は二環式ヘテロアリール環、及び非置換又は置換された単環式又は二環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、
環は置換されていないか、又は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、低級シアノアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、低級アルコキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、シアノ、ニトロ、任意選択で置換された（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された４〜７員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェノキシアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、任意選択で置換されたフェニルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１つ又は複数の基で置換されており；
Ｗは下記式から選択され
【化１１】
2006514059.tif 000013
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
Ｒ１とＲ２は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
式中、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ６、ハロ、アリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）ペルフルオロアルキル、−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＮＲ５２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ニトロ、ヘテロシクリル、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＲ５２）１〜８アリール、−（ＣＲ５２）１〜８ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；
Ｒ２とＲ３は合わさって５〜１０員の飽和又は部分的不飽和の炭素環又はヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４は独立してＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は独立してＨ、低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−アルキル、低級アミノアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル及び低級ペルフルオロアルキルから選択され；
Ｒ６は独立して低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び低級ペルフルオロアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＱのいずれもの各々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換される）
及びその薬剤として許容される誘導体に関し；
但し、Ｒ１は、Ｒ２がエトキシカルボニルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、Ｗがチアゾール−４−イルであるとき、及びＱが４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときは、ＣＦ３ではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール２−イルであるとき、及びＲ１、Ｒ３及びＲ２がＨであるときは、４−ピリジルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がＨであるときは、２−ニトロ−５−フリルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がメチルであるとき、及びＲ２がＨであるときは、フェニルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ３がＨであるとき、Ｒ２がＨであるときは、フェニル、３，４−ジアセチルフェニル及び３，４−ジヒドロキシフェニルではなく；更に、Ｑは、Ｗがチアゾール−２−イルであるとき、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ３がＨであるとき、及びＲ２がアセチルであるときは、３−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−ピリジルではない。
【００１４】
また、本発明は上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせて式Ｉ’の化合物、
（式中、ＱはＲ６ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
【化１２】
2006514059.tif 000014
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；式中、Ｒ４は独立してＨ及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され；式中、Ｒ６は独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００１５】
また、本発明は上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせて式Ｉ’の化合物、式中Ｑはフェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、３−ピリジルスルホニルメチル、４−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、３−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、４−クロロフェニル−メチルスルホニルメチルから選択され；及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００１６】
また、本発明は上記又は下記実施形態のいずれかと合わせた式Ｉ’の化合物、式中Ｑは２−チエニル、３−（４−クロロフェニルスルホニルメチル）−２−チエニル、１つ又は複数のヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、メチル、エチル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００１７】
また、本発明は式Ｉ’の化合物に関し、
式中Ｗは下記式で表される。
【化１３】
2006514059.tif 000015
【００１８】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３から選択され；式中Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたベンジル、任意選択で置換されたピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたチエニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペラジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、４−モルホリニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ベンジルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ］−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル並びにピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００１９】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ピロリジニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ヒドロキシエチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択される）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２０】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ２はＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ５２、−ＯＲ６、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＮＲ５２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、５〜６員環飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択され；式中Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたベンジル、任意選択で置換されたピリジル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたチエニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペラジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、４−モルホリニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピロリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたピペリジニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ベンジルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ］−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル並びにピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２１】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中Ｒ２は以下から選択される）、Ｈ、ブロモ、メチル、ヒドロキシメチル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、２−フリル、アミノ、イソブチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、エチルカルボニル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、４−ピリジルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−チエニルエトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、（４−ピペリジニル）メトキシカルボニル、（１−ピペラジニル）エトキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシカルボニル、（１−エチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピロリジン−３−イル）オキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロポキシカルボニル、１−メチル−２−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジルエトキシカルボニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジイソプロピルアミノエトキシカルボニル、（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、２−（ジエチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、カルボキシル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルカルボニルアミノ、（１−アミノ−２−メチルプロピル）カルボニルアミノ、１−ピペリジニルメチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルエチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルプロピルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニル；及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２２】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、任意選択で置換された２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、任意選択で置換された５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、任意選択で置換された７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成してもよい）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２３】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ１とＲ２はピリドン環と共に合わさって、６−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、７−Ｂｏｃ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、５−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−プロピルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、７，８−ジヒドロ−（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−２，５−ジオン又は１，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オンを形成する）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２４】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ３はＨである）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２５】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式Ｉ’の化合物（式中、ＡはＯである）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２６】
また、本発明は式Ｉ’の化合物に関し、
式中、ＡはＯであり
Ｑは、
Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、
２−チエニルスルホニルメチル、
フェニルスルホニルメチル、
（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、
４−クロロフェニル−スルホニルメチル、
２−フリルメチルスルホニルメチル、
メチルスルホニルメチル、
ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、
４−フルオロベンジルスルホニルメチル、
２−チエニル、
クロロ、フルオロ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；
式中、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；
式中、Ｒ２はＨ、ブロモ、メチル、アミノ、イソブチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジルエトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、カルボキシル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニルから選択され；
Ｒ３はＨである。
【００２７】
また、本発明は式ＩＩ’の化合物、
【化１４】
2006514059.tif 000016
（式中、Ｒ７は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ８は、Ｒ１０ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ−、
【化１５】
2006514059.tif 000017
、置換されたフェニル及び置換された又は非置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１０２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）１〜３−（５〜６員環飽和又は部分不飽和）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
Ｒ１０は独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され；また
Ｒ１１は独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、任意選択で置換されたフリル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル−、フェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル並びにピリジル及びチエニルから選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択される）
及びその薬剤として許容される誘導体に関し；
但し、Ｒ７はＲ９がエトキシカルボニルでＲ８が４−ピリジル又は２−クロロ−４−ピリジルであるときはＣＦ３ではない。
【００２８】
また、本発明は式ＩＩ’の化合物（式中、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノメチル、１−ピロリジニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ヒドロキシエチル、４−メトキシ−ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒ８はＮ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、２−ピリジルスルホニルメチル、２−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、（１−メチル）−１−（フェニルスルホニル）エチル、４−クロロフェニル−スルホニルメチル、２−フリルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルメチル、４−フルオロベンジルスルホニルメチル、２−チエニル、１つ又は複数のクロロ、フルオロ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される置換基で置換されたフェニル、
非置換のピリジル、並びに
クロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択され；また
Ｒ９は以下から選択される）、Ｈ、ブロモ、メチル、ヒドロキシメチル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、２−フリル、アミノ、イソブチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、エチルカルボニル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、４−ピリジルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−チエニルエトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、（４−ピペリジニル）メトキシカルボニル、（１−ピペリジニル）エトキシカルボニル、（１−ピペラジニル）エトキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシカルボニル、（１−エチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピロリジン−３−イル）オキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロポキシカルボニル、１−メチル−２−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジルエトキシカルボニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジ−イソプロピルアミノエトキシカルボニル、（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、２−（ジエチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、カルボキシル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルカルボニルアミノ、（１−アミノ−２−メチルプロピル）カルボニルアミノ、１−ピペリジニルメチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルエチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルプロピルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニル；及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００２９】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式ＩＩ’の化合物（式中、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される）及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００３０】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式ＩＩ’の化合物（式中、Ｒ８はフェニルスルホニルメチル並びにクロロ、フルオロ、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、フェノキシエチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−チエニルエチルアミノ、３−ピリジルメチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２−フリルメチルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、エチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、イソプロピルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換された４−ピリジルから選択される）
及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００３１】
また、本発明は、上記又は下記のいずれかの実施形態と合わせた、式ＩＩ’の化合物（式中、Ｒ９は以下から選択される）、メチル、ヒドロキシメチル、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジルメチル、１−ピペリジルメチル、１−メチル−４−ピペラジニルメチル、（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−エチル）アミノメチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、２−フリル、アミノ、イソブチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、エチルカルボニル、アミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルメチルアミノカルボニル、４−ピリジルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノエチルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−チエニルエトキシカルボニル、４−モルホリニルエトキシカルボニル、（４−ピペリジニル）メトキシカルボニル、（１−ピペリジニル）エトキシカルボニル、（１−ピペラジニル）エトキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシカルボニル、（１−エチル−ピペリジン−３−イル）オキシカルボニル、（１−メチル−ピロリジン−３−イル）オキシカルボニル、１−ピロリジニルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロポキシカルボニル、１−メチル−２−ピロリジニルエトキシカルボニル、１−ピペリジルエトキシカルボニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジイソプロピルアミノエトキシカルボニル、（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシカルボニル、ジエチルアミノプロポキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、２−（ジエチルアミノ）−１−（メチル）エトキシカルボニル、カルボキシル、メチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、メチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルカルボニルアミノ、（１−アミノ−２−メチルプロピル）カルボニルアミノ、１−ピペリジニルメチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルエチルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルプロピルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ及び１−メチル−４−ピペラジニルカルボニル；及びその薬剤として許容される誘導体に関する。
【００３２】
また、本発明は以下から選択される式ＩＩ’の化合物に関する。
６−イソプロピル−５−メチル−３−（２−ピリンジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−エチル−５−イソプロピオニル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピロリジン−３−イルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−プロピルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルエステル；
５−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピペラジン−１−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステル；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル；
５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル；
５−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
２−アミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
６−エチル−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
（エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−（フェニルチオメチル）（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−クロロ（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート
エチル５−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（３−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（フェニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛２−［（フル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（２−チエン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−（２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−メチルアミド；
エチル５−｛２−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（シクロペンチル）メチルアミノ−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−アミノ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−オン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート
５−アミノ−６−エチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
６−メチル−３−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
１，１−ジメチルエチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
２−（１−ピロリジニル）エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−（１−メチルエチル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；及び
５−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【００３３】
また、本発明は以下から選択される式ＩＩ’の化合物に関する。
６−イソプロピル−５−メチル−３−（２−ピリンジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−エチル−５−イソプロピオニル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−プロピルエステル；
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ブチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸イソブチルエステル；
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；
５−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−（フェニルチオメチル）（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−クロロ（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（３−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（フェニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−（２−｛２−［（フル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（２−チエン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−｛２−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−メチルアミド；
エチル５−｛２−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−｛２−［２−（シクロペンチル）メチルアミノ−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−メチル−５−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド；
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル５−［２−（メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
１，１−ジメチルエチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
２−（１−ピロリジニル）エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；
６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート；及び３−（ジエチルアミノ）プロピル２−（１−メチルエチル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本明細書及び請求項は、「．．．及び．．．から選択された」及び「．．．又は．．．である」という言葉（マルクーシュ群と呼ばれることもある）を使用した種のリストを含む。この出願でこの言葉が使用されているときは、特に明記しない限り、その群の全体、又はそのいかなる単一のメンバー、又はそのいかなるサブグループを含むものとする。この言葉を用いるのは単に簡潔化のためで、どんな形であれ属から個々の要素及びサブグループの排除を限定するものではない。句「式Ｉ〜ＩＩＩ」は、下位式、例えばＩ’及びＩＩ’を含む。
【００３５】
適用
本発明の化合物は、それには限定されないが、細胞増殖性疾患、細胞死又はアポトーシスの処置に役立つ。
【００３６】
本発明の化合物は、セリン−スレオニンキナーゼ阻害活性、例えばＣＤＫ／サイクリンキナーゼ阻害活性を付与されている。
【００３７】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤として処置に役立つ。
【００３８】
本発明の化合物は、腫瘍、例えば癌、例えばそれには限定されないが癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）；リンパ系造血器官の腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫及びバーケットリンパ腫）；骨髄系造血器官の腫瘍（例えば、急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病）；間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫並びに軟組織及び骨などの他の肉腫）；中枢神経及び末梢神経系の腫瘍（例えば、神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経線維腫）；並びに、他の腫瘍（例えば、メラノーマ、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫）の処置に有益となる。
【００３９】
好ましくは、これらの化合物は肺癌、大腸癌及び乳癌から選択される腫瘍の処置に役立つ。
【００４０】
細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割のために、これらの化合物は様々な細胞増殖性障害、例えば関節炎及び再狭窄を含む血管増殖性障害；肝硬変及びアテローム性動脈硬化を含む線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症遺伝的症候群、移植拒絶反応及び糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害；乾癬、真正糖尿病、慢性創傷治癒、炎症及び糖尿病性網膜症その他の視力障害を含む代謝異常；並びに前立腺肥大、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、脈管形成、転移、血管平滑細胞増殖、術後狭窄及び肥厚性瘢痕形成、湿疹、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック及び真菌感染症などその他の処置にも役立つ。
【００４１】
本発明の化合物は、タウタンパク質のリン酸化の予防に役立つ。
【００４２】
本発明の化合物は、神経障害、例えば神経病害性傷害及び神経修飾疾患、例えばそれには限定されないが、脳卒中、脳外傷、癲癇、脊髄損傷、乏血、多発性硬化症、それには限定されないが緑内障及び黄斑修飾症を含む視覚関連障害、聴力障害、ＡＩＤＳ関連の痴呆、色素性網膜炎、脊髄の筋肉萎縮症、小脳修飾、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病及びアルツハイマー型痴呆に役立つ。
【００４３】
ＣＤＫの阻害剤としての式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、細胞のＲＮＡ及びＤＮＡの合成レベルを調整することができる。これらの剤は、したがって、ウイルス感染症、例えばそれには限定されないが、ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ＥＢウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスの処置に役立つ。
【００４４】
本発明の化合物は、ＧＳＫなど他のプロテインキナーゼの阻害剤としても働き、したがって、他のプロテインキナーゼと関連する疾患の処置に有効である。
【００４５】
ヒト処置に役立つ他に、これらの化合物は哺乳類、齧歯動物などを含む伴侶動物、外来動物及び家畜の処置にも役立つ。より好ましい動物には、ウマ、イヌ及びネコが含まれる。
【００４６】
ある種のキナーゼの阻害剤は、キナーゼは間違って調節されてはいないものの疾病状態の維持のために必須である場合に、疾患処置で有用性を有するかもしれない。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの病気の処置手段又は一時的手段として作用する。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスなど多くのウイルスは、細胞周期を破壊して細胞を細胞周期のＳ期に追いやる。ウイルス感染後に細胞がＤＮＡ合成に入るのを、ＣＤＫ２などの必須Ｓ期開始活性の阻害によって予防することは、ウイルス複製を阻止することによってウイルスのライフサイクルを破壊することができる。この同じ原理は、周期特異的な化学療法剤の毒性から体の正常細胞を保護するために使用してもよい。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害により、正常細胞における周期進行が阻止され、Ｓ期、Ｇ２相又は有糸分裂で作用する細胞毒の毒性が制限される。更に、ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性もＮＦ−ＫＢを調節することが明らかにされた。ＣＤＫ２活性の阻害は、ＮＦ−ＫＢの調節が病気の病因で役割を果たしている場合に有用性を有する可能性がある。更なる例は、真菌感染症に見ることができる：アスペルギルスキナーゼＣｄｃ２／ＣＤＣ２８又はニムＡの阻害により真菌類の阻止又は死亡を引き起こし、これらの感染症患者の処置の転帰を改善することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、アポトーシスの調整剤として有効である。このように、これらはＨＩＶ感染患者におけるＡＩＤＳの発症、自己免疫性疾患（例えば、それには限定されないが全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介糸球体腎炎、リウマチ様関節炎及び自己免疫糖尿病）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中及び再かん流損傷と関連する虚血傷害、それには限定されないが緑内障及び黄斑修飾を含む視覚関連障害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘発性又はアルコール関連の肝疾患、血液疾患（例えばそれには限定されないが慢性貧血及び再生不良性貧血）、筋骨格系修飾疾患（例えばそれには限定されないが骨粗鬆症）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、腎臓病並びに癌性疼痛の予防に有用である。
【００４８】
定義
句「処置上有効」は、代替療法と一般的に関連した有害副作用を避けつつ障害の重症度及び発症頻度を各剤単独による処置から向上した目標を達成する各々の剤の量を限定することを目的とする。例えば、有効な腫瘍処置薬は、患者の延命を長くするか、腫瘍と関連する細胞の急増殖を抑制するか、又は腫瘍の退縮をもたらす。或いは、神経障害の処置のための有効処置薬は、傷害からの損傷を最小にし、認知機能を改善するなどする。
【００４９】
用語「処置」は、治療的並びに予防的処置（障害の開始を完全に阻止するか個体における障害の前臨床的に明白な段階の開始を遅らせること）を含む。
【００５０】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を意味する。この基は、例えば酸素原子に結合させて水酸基を形成することができる。
【００５１】
用語「アルキル」が単独で又は他の用語、例えば「ハロアルキル」、「シアノアルキル」、及び「アルキルアミノ」内で使用されている場合は、それは１から約２０個、好ましくは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどがある。更に好ましくは、１から４個の炭素原子を有する低級アルキル基である。用語「アルキレニル」は、架橋二価アルキル基、例えばメチレニル及びエチレニルを包含する。
【００５２】
用語「アルケニル」は、２から約２０個の炭素原子、好ましくは２から約１２個の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２から約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニル、アリル、ブテニル及び４−メチルブテニルがある。用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、「シス」及び「トランス」配向、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００５３】
用語「アルキニル」は、２から約２０個の炭素原子、好ましくは２から約１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の基を表す。より好ましいアルキニル基は、２から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましくは、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのような基の例としては、プロパルギル、ブチニルなどがある。
【００５４】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。
【００５５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１つ又は複数が上記で定義されたハロゲンで置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基、例えばペルハロアルキルが包含される。モノハロアルキル基は、１例としては基の内部にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有してもよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロゲン原子の２つ以上又は異なるハロゲン基の組合せを有してもよい。「低級ハロアルキル」は、１から６個の炭素原子を有する基を包含する。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルがある。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例としては、トリフロロメチル及びペンタフルオロエチルがある。
【００５６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１から約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つは１つ又は複数の水酸基で置換されてもよい直鎖又は分岐鎖のアルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子及び１つ又は複数の水酸基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、及びヒドロキシヘキシルがある。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、それぞれ１から約１０個の炭素原子のアルキル部を有する直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシがある。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。「アルコキシ」基は、１つ又は複数のハロゲン原子、例えばフルオロ、クロロ又はブロモで更に置換されて「ハロアルコキシ」基となってもよい。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシがある。
【００５８】
用語「アリール」は、単独であれ組合せであれ、１つ又は２つの環を含む炭素環芳香系を意味し、そのような環は仮結合してもよく、又は縮合してもよい。用語「アリール」は、芳香族の基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルを包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、１〜３個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノを有してもよい。ベンゾジオキソリルはアリールとみなされる。
【００５９】
用語「ヘテロシクリル基」は飽和、部分飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環の基を包含し、このヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部を含む環は含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、１〜３個の置換基、例えばヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、及び低級アルキルアミノを有してもよい。
【００６０】
飽和ヘテロシクリル基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員環の飽和複素単環式の基［例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜８員環の飽和複素単環式の基［例えばモルホリニル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜８員環の飽和複素単環式の基［例えばチアゾリジニル］がある。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールがある。
【００６１】
不飽和ヘテロシクリル式の基、別名「ヘテロアリール」基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む５〜６員環の不飽和複素単環式の基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含む３〜６員環不飽和複素単環式の基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル、その他；硫黄原子を含む５〜６員環不飽和複素単環式の基、例えば２−チエニル、３−チエニル、その他；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む５〜６員環の不飽和複素単環式の基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む５〜６員環の不飽和複素単環式の基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル、［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］がある。
【００６２】
この用語は、ヘテロシクリル基がアリール基と縮合している基も包含する：１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル式の基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル式の基［例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］。
【００６３】
この用語は、架橋、スピロ及びオキソを含むヘテロシクリル、例えば１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、フタルイミジル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）も含む。
【００６４】
好ましいヘテロシクリル式の基には、５〜１０員環の縮合又は非縮合の基が含まれる。より好ましいヘテロアリール基の例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルがある。更に好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素及び酸素から選択される１つ若しくは２つのへテロ原子を含みチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される、５又は６員環のヘテロアリールである。
【００６５】
単独で使用されようとアルキルスルホニルのように他の用語と連結されようとも、用語「スルホニル」はそれぞれ二価の基−ＳＯ２−を意味する。
【００６６】
用語「スルファミル（ｓｕｌｆａｍｙｌ）」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」は、単独であろうが「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」、「Ｎ−アリールアミノスルホニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」のような用語と連結して使用されようが、アミン基で置換されてスルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するスルホニル基を意味する。
【００６７】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」を含み、スルファミル基はそれぞれ独立して１つのアルキル基又は２つのアルキル基で置換されている。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例としては、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルがある。
【００６８】
用語「Ｎ−アリールアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」は、それぞれ１つのアリール基又は１つのアルキル基及び１つのアリール基で置換されたスルファミル基を意味する。より好ましいＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルホニル」基である。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルホニル基である。そのような低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル基の例としては、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル及びＮ−エチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニルがある。そのようなＮ−アリール−アミノスルホニル基の例としては、Ｎ−フェニルアミノスルホニルがある。
【００６９】
用語「アリールアルキルアミノスルホニル」は先に述べたようにアミノスルホニル基に結合したアラルキル基を包含する。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アリールアルキルアミノスルホニル基である。
【００７０】
用語「ヘテロシクリルアミノスルホニル」は先に述べたようにアミノスルホニル基に結合したヘテロシクリル基を包含する。
【００７１】
単独で使用されようと「カルボキシアルキル」のように他の用語と一緒に使用されようとも、用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００７２】
単独で使用されようと「アミノカルボニル」のように他の用語と一緒に使用されようとも、用語「カルボニル」は−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００７３】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。より好ましくは、先に述べたようにカルボニル基に結合した低級アルキル基を有する「低級アルキルカルボニル」である。
【００７４】
用語「アリールカルボニル」は、アリール基で置換されたカルボニル基を意味する。より好ましくは、「任意選択で置換されたフェニルカルボニル」基である。
【００７５】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。より好ましくは、「任意選択で置換されたシクロアルキルカルボニル」基、より好ましくはＣ３〜６シクロアルキルを含む基である。
【００７６】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、ヘテロシクリル基で置換されたカルボニル基を意味する。より好ましくは、「任意選択で置換された５〜６員ヘテロシクリルカルボニル」基である。
【００７７】
単独で又は「アミノカルボニルアルキル」、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」のように他の用語と一緒に使用された場合、用語「アミノカルボニル」は式Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−のアミド基を意味する。
【００７８】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ１つのアルキル基及び独立に２つのアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。より好ましくは、先に述べたようにアミノカルボニル基に結合した低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００７９】
用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、それぞれ１つのアリール基又は１つのアルキル基及び１つのアリール基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。
【００８０】
用語「アミノアルキル」は、１から約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つは１つ又は複数のアミノ基で置換されてもよい直鎖又は分岐鎖のアルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子及び１つ又は複数のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、及びアミノヘキシルがある。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００８１】
用語「アルキルアミノアルキル」は、独立にアルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。更に好ましくは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適当なアルキルアミノアルキル基は、一アルキル又は二アルキルで置換されてもよく、例えばＮ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどがある。
【００８２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、複素環で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル部及び５又は６員環のヘテロアリール基を有する「５又は６員環のヘテロアリールアルキル」基である。更に好ましくは、１から３個の炭素原子のアルキル部を有する低級ヘテロアリールアルキル基である。例としては、ピリジルメチル及びチエニルメチルなどの基がある。
【００８３】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、アリール基が１から６個の炭素原子を有するアルキル基と結合した「低級アラルキル」基である。更に好ましくは、フェニルが１から３個の炭素原子を有するアルキル部と結合した低級アラルキル基である。そのような基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルがある。前記アラルキルのアリールは、更にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで置換されていてもよい。
【００８４】
用語「アリールアルケニル」は、アリールで置換されたアルケニル基を包含する。好ましいアリールアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。そのような基の例としては、フェニルエテニルがある。前記アリールアルケニルのアリールは、更にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで置換されていてもよい。
【００８５】
用語「アリールアルキニル」は、アリール基で置換されたアルキニル基を包含する。好ましいアリールアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基に結合したアリール基を有する「低級アリールアルキニル」基である。そのような基の例としては、フェニルエチニルがある。前記アラルキルのアリールは、更にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで置換されていてもよい。用語ベンジル及びフェニルメチルは、相互使用が可能である。
【００８６】
用語「アルキルチオ」は、１から１０個の炭素原子を有し、二価硫黄原子と結合している、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含む基を包含する。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００８７】
用語「ハロアルキルチオ」は、１から１０個の炭素原子を含み、二価硫黄原子に結合している、ハロアルキル基を含む基を包含する。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【００８８】
用語「アルキルスルフィニル」は、１から１０個の炭素原子を有し、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子と結合している、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含む基を包含する。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル基である。
【００８９】
用語「アリールスルフィニル」は、二価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合している、アリール基を含む基を包含する。より好ましくは、任意選択で置換されたフェニルスルフィニル基である。
【００９０】
用語「ハロアルキルスルフィニル」は、１から１０個の炭素原子を含み、二価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合している、ハロアルキル基を含む基を包含する。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルフィニル基である。
【００９１】
用語「アルキルアミノ」は、１つのアルキル基及び２つのアルキル基で置換されたアミノ基、例えば「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を意味する。より好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を１つ又は２つ有し、窒素原子と結合している「低級アルキルアミノ」基である。更に好ましくは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適当な「アルキルアミノ」は、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどである。
【００９２】
用語「アリールアミノ」は、１つ又は２つのアリール基で置換されたアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを意味する。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部で更に置換されていてもよい。
【００９３】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、１つ又は２つのヘテロアリール基で置換されたアミノ基、例えばＮ−チエニルアミノを意味する。「ヘテロアリールアミノ」基は、基のヘテロアリール環部で更に置換されていてもよい。
【００９４】
用語「アラルキルアミノ」は、１つ又は２つのアラルキル基で置換されたアミノ基を意味する。より好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ基、例えばＮ−ベンジルアミノである。「アラルキルアミノ」基は、基のアリール環部で更に置換されていてもよい。
【００９５】
用語「アルキルアミノアルキルアミノ」は、１つ又は２つのアルキルアミノ基で置換されたアルキルアミノ基を意味する。より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ基である。
【００９６】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。更に好ましくは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適当なアルキルアミノアルコキシ基は、モノアルキル又はジアルキルで置換されてもよく、例えばＮ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどがある。
【００９７】
用語「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」は、それぞれアミノ基に対して１つのアラルキル基及び１つのアルキル基、又は１つのアリール基及び１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００９８】
用語「アリールチオ」は、６から１０個の炭素原子を含み、二価硫黄原子に結合しているアリール基を包含する。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。
【００９９】
用語「アラルキルチオ」は、先に述べたように二価硫黄原子に結合したアラルキル基を包含する。より好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【０１００】
用語「アリールオキシ」は、上で定義されたように酸素原子に結合し、任意選択で置換されたアリール基を包含する。そのような基の例としては、フェノキシがある。
【０１０１】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子を通して他の基に結合した、オキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、先に述べたように低級アルコキシ基に結合した任意選択で置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１０２】
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子を通して他の基に結合した、オキシ含有ヘテロシクリルアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルコキシ基は、先に述べたように低級アルコキシ基に結合した任意選択で置換されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１０３】
用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、エーテル酸素原子を通してアルキル基に結合したヘテロアリール基を包含する。より好ましいヘテロシクリルオキシアルキル基は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基に結合した任意選択で置換されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールオキシアルキル」基である。
【０１０４】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３〜Ｃ６環がある。より好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルがある。
【０１０５】
用語「シクロアルケニル」は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。「シクロアルケニル」及び「シクロアルキルジエニル」化合物が含まれる。好ましいシクロアルケニル基は、Ｃ３〜Ｃ６環を含む。より好ましい化合物としては、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシニル及びシクロヘプタジエニルがある。
【０１０６】
用語「含む」はオープンエンドであることを意味し、示された要素を含むが他の要素を排除しない。
【０１０７】
本発明は、好ましくはＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ５を抑制する化合物を含む。
【０１０８】
本発明は、先に述べたものを含む細胞増殖又はアポトーシスによって媒介される疾病状態を短期又は長期に処置するための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌剤の製造にも役立つ。本発明の化合物は、ＣＤＫ及び他のキナーゼの阻害を通して障害を弱めるか予防するための薬剤の製造にも役立つ。本発明の化合物は、神経障害の処置薬の製造にも役立つ。
【０１０９】
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの一化合物の処置的有効量を少なくとも１つの薬剤として許容される担体、アジュバント又は希釈液と共に含む医薬組成物を含む。
【０１１０】
本発明は、対象において細胞増殖性障害、アポトーシス媒介障害、癌、ＣＤＫ媒介障害又は神経障害を処置する方法も含み、前記方法はそのような障害を有するかそれらに感受性のある対象を式Ｉ〜ＩＩＩの一化合物の処置的有効量によって処置することを含む。
【０１１１】
併用
本発明の化合物は唯一の有効薬剤として投与することもできるが、１つ又は複数の本発明の化合物又は他の剤と併用して使用することもできる。併用薬として投与するときは、これらの処置薬は同時に、又は異なる時間に連続して投与される別々の組成物として製剤化することができ、或いは、これらの処置薬は単一の組成物として提供することができる。
【０１１２】
本発明の化合物及び他の薬剤の使用を定義する際の句「同時療法」（又は、「併用療法）は、併用のプラスの効果を可能にする投薬体系での各剤の連続的な投与を包含するものとし、更に、これらの有効剤を一定の割合で含む単一のカプセル、又は各々の剤を別々に含む複数のカプセルにおけるように、これらの剤のほとんど同時の投与も包含するものとする。
【０１１３】
具体的には、本発明の化合物は、腫瘍の処置のための当業者に公知の別の療法、例えば放射線療法、又は細胞増殖阻害剤若しくは細胞傷害性剤と共に投与してもよく；或いは神経障害の処置のための別の療法、例えば血栓溶解性抗凝血剤、消炎剤、ＮＭＤＡ阻害剤、抗パーキンソン剤及び脂質過酸化阻害剤と共に投与してもよい。
【０１１４】
一定用量で製剤化する場合、そのような併用製品では本発明の化合物を許容される投薬量範囲内で使用する。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、併用剤形が不適当なときは公知の剤と連続して投与してもよい。本発明は投与の順番では制限されない。本発明の化合物は、他の剤の投与の前、同時、又は後のいずれの時期に投与してもよい。
【０１１５】
現在、原発腫瘍の標準の処置は外科的摘出の後の照射又はＩＶ化学療法で構成される。典型的化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤又は微小管毒から成る。使用される化学療法剤の用量は最大耐用量を僅かに下回り、したがって、用量制限毒性としては一般的にはき気、嘔吐、下痢、脱毛症、好中球減少症などがある。ｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデル及び細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで実施された実験により、化学療法剤を細胞周期阻害剤、例えばＣＤＫ阻害剤と併用すると一般的に腫瘍増殖の減少又は場合によっては腫瘍退縮をもたらすことが証明された。一般的に化学療法をＣＤＫ阻害剤と併用すると処置係数が上昇し、両剤の必要濃度が低くなる。この結果毒性が弱まり効能が高まる。
【０１１６】
Ｓｃｈｗａｒｔｚ他、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．、３：１４６７〜１４７２（１９９７）は、ＣＤＫ阻害剤フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）をマイトマイシンＣ（ＤＮＡアルキル化剤）と併用すると、胃癌及び乳癌の細胞のアポトーシスが増加することを証明した。Ｂｉｂｌｅ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５７：３３７５〜３３８０（１９９７）も、ヒト肺非小細胞癌細胞を使用した細胞ベースのアッセイで試験して、相乗的な処置効果がフラボピリドールとパクリタキセル、シタラビン、トポテカン、ドキソルビシン及びエトポシド（すべて標準の化学療法剤）との間に存在することを証明した。前臨床モデル（細胞培養）では、細胞周期阻害剤は化学療法剤の後に投与されるとこの細胞傷害剤の効果を強化することが示唆されている。化学療法剤は正常細胞で特有のＤＮＡ／有糸分裂損傷チェックポイントを誘発し、これらはＣＤＫ阻害剤と組んで細胞周期の停止又は細胞増殖の抑制を引き起こす。対照的に、化学療法剤とＣＤＫ阻害剤とを併用すると腫瘍細胞は欠陥ＤＮＡ損傷及び細胞周期チェックポイントを活性化しようとするので、腫瘍細胞はアポトーシス又は細胞死に追いやられる。更に、臨床試験のためのＣＤＫ阻害剤の投薬計画では、患者正常細胞を回復させて細胞傷害性副作用の可能性を減らすための休止期を含める必要がある。
【０１１７】
多数の市販抗腫瘍剤、臨床評価及び前臨床開発中の剤があり、これらは併用化学療法による腫瘍処置のために選択されよう。そのような抗腫瘍剤はいくつかの大きなカテゴリー、即ち抗生物質型の剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の剤及びその他雑多な剤のカテゴリーに分類される。
【０１１８】
本発明の化合物と併用してもよい抗腫瘍薬の第１群は、代謝拮抗型／チミジル酸合成酵素阻害剤抗腫瘍薬から成る。適当な代謝拮抗抗腫瘍薬は、それには限定されないが以下から成る群から選択されてもよい：５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアリン酸塩、シタラビン結合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デアザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル（ｆｕｒａｎｉｄｙｌ））−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン（Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１）、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）。
【０１１９】
本発明の化合物と併用してもよい抗腫瘍薬の第２群は、アルキル化剤型の抗腫瘍薬から成る。適当なアルキル化剤型の抗腫瘍薬は、それには限定されないが以下から成る群から選択されてもよい：Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖阻害剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファン（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニマスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉｎｅ）、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）及びトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）。
【０１２０】
本発明の化合物と併用してもよい抗腫瘍薬の第３群は、抗生物質型の抗腫瘍薬から成る。適当な抗生物質型の抗腫瘍薬は、それには限定されないが以下から成る群から選択されてもよい：Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アンスラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリシェマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イリュージン（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、ケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランジシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４及びゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）。
【０１２１】
本発明の化合物と併用してもよい抗腫瘍薬の第４群は、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びホルモン剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ阻害剤、Ｈｅｒ２阻害剤などの抗腫瘍薬の雑多な群から成り、これらは、それには限定されないが以下から成る群から選択されてもよい：α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネイト、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ硼素−１０、ブロモホスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、塩酸カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレアート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリン（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）エーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセル、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａ��）ＮＭＦ−５Ｎ、ヘルセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ヘキサデシルホスホコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハーリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イレッサ、イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ誘導体、メチルアニリロアクリジン（ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル（ｒｅｔｉｎｏｙｌ））アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシン  Ｉ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、リストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳＡＨＡ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリド及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４。
【０１２２】
或いは、本化合物は以下の他の抗腫瘍薬との同時療法で使用してもよい。例えば、アセマナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セレコキシブ、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、ジフチトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ゾガマイシン（ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフール併用薬、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ＨＣＧ、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、イダルビシン、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、インターフェロンα、インターフェロンα、天然インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンアルファコン（ａｌｆａｃｏｎ）−１、インターフェロンα、天然型、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、イオベンガン（ｉｏｂ��ｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ  ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球αインターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パミドロン（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ）酸、ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、レニウムＲｅ  １８６エチドロナート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ストロンチウム−８９塩化物、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、サリドマイド、サイマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ＴＮＦα、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、又はゾレドロン（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ）酸；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジクオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子処置（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）チウキセタン（ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ  １２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０  Ｍａｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）、ガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ  ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、ｓｐａｒｆｏｓｉｃ酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（スローンケッタリング研究所）、メラノーマ腫瘍溶解物ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、又はバルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）。
【０１２３】
或いは、本化合物は、また、他の抗腫瘍薬、例えば他のキナーゼ阻害剤、例えばＫＤＲ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、金属マトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣物又はαｖβ３阻害剤との同時療法で使用してもよい。
【０１２４】
或いは、本化合物は神経病処置のための他の手段、例えば血栓溶解剤及び抗血液凝固剤、例えばｔＰＡ，ウロキナーゼ及び血小板凝集阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＩＬ１ｒａ、ＮＭＤＡ阻害剤、抗パーキンソン病剤、例えばカルビドーパ及びレボドパ、並びに脂質過酸化阻害剤との同時療法で使用してもよい。
【０１２５】
本発明は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の調製方法を含む。
【０１２６】
本発明の化合物は一般に１つ又は複数の不斉炭素原子を有することができ、したがって光学異性体並びにそのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、従来の方法、例えばジアステレオアイソマー塩の形成や光学活性の酸又は塩基による処理により、ラセミ混合物の分解によって得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及び樟脳スルホン酸であり、次に、ジアステレオアイソマー混合物の分離は、結晶化の後の塩からの光学活性塩基の遊離による。光学異性体の分離のための別の方法では、エナンチオマーの分離を最大にするように選択された最適なキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。利用可能な更に別の方法では、本発明の化合物を活性化状態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させて共有結合性ジアステレオアイソマー分子を合成する。合成されたジアステレオアイソマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華のような従来の手段で分離し、次に加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を生成することができる。本発明の光学活性化合物は、同様に光学活性出発物質を使用することにより得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形であってもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は一般に互変異性体を有することができ、これらは式Ｉ〜ＩＩＩの化合物群に含まれる。
【０１２８】
また、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物群に含まれるものとしては、その薬剤として許容される塩がある。用語「薬剤として許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬剤として許容されるものである限り特に重要ではない。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の薬剤として許容される適当な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製してもよい。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸がある。適当な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル式カルボン酸及びスルホン族の有機酸、例えば蟻酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチニン酸、ペルオキソ硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から選択することができる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の薬剤として許容される適当な塩基添加塩としては、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた塩、又は有機塩基、例えば第一、第二及び第三アミン、環状アミンを含む置換されたアミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンから作られた塩がある。これらの塩はすべて、例えば式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と適当な酸又は塩基とを反応させることによって従来の手段で対応する本発明の化合物から調製することができる。
【０１２９】
また、塩基性窒素含有基は低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、アラルキルハロゲン化物、例えばベンジル及び臭化フェネチル、その他の剤で四級化することができる。それにより、水又は油に溶けるか分散する生成物が得られる。
【０１３０】
薬剤として許容される酸付加塩を形成するために使用してもよい酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４及びＨ３ＰＯ４などの無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸がある。他の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウムとの塩、又は有機塩基との塩がある。
【０１３１】
そのような塩の他の例は、Ｂｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１（１９７７）で見ることができる。
【０１３２】
一般合成方法
本発明の化合物は以下のスキーム１〜１２の方法によって合成することができ、置換基は更に注記された場合を除き上で定義された通りである。以下の略記号が使われる。
ＡｃＯＨ，ＨＯＡｃ    −  酢酸
Ａｃ２Ｏ              −  無水酢酸
ＣＨ３ＣＮ            −  アセトニトリル
ＮＨ３                −  アンモニア
ＮＨ４ＯＡｃ          −  酢酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ            −  水酸化アンモニウム
ＢＣｌ３              −  三塩化ホウ素
Ｂｒ２                −  臭素
ＢｕＬｉ              −  ブチルリチウム
ＣＤＩ                −  カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３            −  クロロホルム
Ｃｕ                  −  銅
ＤＤＱ                −  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＣＨ２Ｃｌ２            −  ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ              −  ジエチルエーテル
ＤＭＡＰ              −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＡＤ              −  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ，ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ２ＮＨ            −  ジメチルアミン
ｄｐｐａ              −  ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＦ                −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              −  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ            −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ              −  エタノール
ｇ                    −  グラム
ｈ                    −  時間
ＨＣｌ                −  塩酸
Ｈ２Ｓ                −  硫化水素
ｉＰｒＯＨ            −  イソプロパノール
ＬＤＡ                −  リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ              −  メタノール
ｍＬ                  −  ミリリットル
ｍｉｎ                −  分
ＭｎＯ２              −  酸化マンガン
ＭｇＳＯ４            −  硫酸マグネシウム
ＭｅＩ                −  沃化メチル
ＭｅＭｇＢｒ          −  メチル臭化マグネシウム
ＮＢＳ                −  Ｎ−ブロモコハク酸イミド
Ｐ２Ｓ５                −  五硫化リン
Ｋ２ＣＯ３              −  炭酸カリウム
ＫＯＨ                −  水酸化カリウム
ＫＳＣＮ              −  チオシアン酸カリウム
Ｐｙ                  −  ピリジン
ＲＴ                  −  室温
ＳｉＯ２              −  シリカ
ＮａＨＣＯ３          −  重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４            −  水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３            −  炭酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ            −  ナトリウムエトキシド
Ｎａ２ＳＯ４            −  硫酸ナトリウム
ＮａＨ                −  水素化ナトリウム
ＮａＯＨ              −  水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＨＢＦ４              −  テトラフルオロホウ酸
ＴＦＡ                −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                −  テトラヒドロフラン
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ      −  テラキス（ｔｅｒａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＥＡ，Ｅｔ３Ｎ      −  トリエチルアミン
Ｈ２Ｏ                −  水
ＺｎＢｒ２            −  臭化亜鉛
ＺｎＣｌ２            −  塩化亜鉛
【０１３３】
【化１６】
2006514059.tif 000018
３−アセチル−ピリド−２−オン誘導体３は、スキーム１（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、ＬＧは、脱離基（例えば、−ＮＭｅ２、−ＯＲ、−ＯＮａ、−ＯＴｆ又はハロゲン（式中、Ｒは、低級アルキル、アリル又はベンジル等である））である）において示される方法によって合成できる。ルートＡに従って、ＴＨＦなどの乾燥溶媒中のアセトアセトアミド１（好ましくは、過剰で）は、塩基、例えば、ＮａＨ又はＮａＯＥｔ（好ましくは約０．８〜１．０当量）と反応し、次いで、プロプ−２−エノエート２（好ましくは過剰で）と、好ましくは室温より高い温度で、更に好ましくは約６０℃の温度で反応し、３−アセチルピリド−２−オン３を形成する。或いは、３−アセチル−ピリド−２−オン誘導体３は、５−シアノピリドン７（ルートＢ）、５−ニトロピリドン（ルートＣ）又はピリドン（ルートＤ及びＥ）（式中、Ｒは、低級アルキルである）及び適当な出発物質を介して形成することができる。
【０１３４】
【化１７】
2006514059.tif 000019
３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５は、スキーム２（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、ＬＧは、脱離基（例えば、−ＮＭｅ２、−ＯＲ、−ＯＮａ、−ＯＴｆ、ハロゲン（式中、Ｒは、例えば、低級アルキル、アリル、ベンジルである））である）において示される方法によって合成できる。３−アセチルピリド−２−オン３の誘導体化、例えば、ハロゲン化、例えば、好ましくは室温より高い温度、更に好ましくは約６０℃の温度でＴＨＦなどの乾燥溶媒中の５，５’−ジブロモバルビツール酸での処理は、３−誘導体化ピリド−２−オン４を形成する。３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン５は、アルコール、好ましくはＥｔＯＨなどの溶媒中で、例えば、マイクロ波合成装置において、好ましくは室温より高い温度で、更に好ましくは約１００℃以上の温度で、尚更に好ましくは約１５０℃の温度で、置換チオアミド（好ましくは１当量より多い）で３−誘導体化ピリド−２−オン４を処理することよって形成される。
【０１３５】
【化１８】
2006514059.tif 000020
３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５は、また、スキーム３（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、ＬＧは、脱離基（例えば、−ＮＭｅ２、−ＯＲ、−ＯＮａ、−ＯＴｆ又はハロゲン（式中、Ｒは、例えば、低級アルキル、アリル、ベンジルである））である）において示される方法によって合成できる。ルートＡに従って、アセトアセトアミド１は、置換チアゾリルメチルアミド１４及び塩基、例えば、ＮａＨ又はＮａＯＥｔと反応し、保護３−チアゾリルピリドン１５を形成する。保護３−チアゾリルピリドン１５の脱保護は、３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５を生成する。或いは、ルートＢに従って、保護３−チアゾリルピリドン１５は、置換チアゾリルメチルアミド１４及びジオン１６と、塩基、例えば、ＮａＨ又はＮａＯＥｔとの反応によって調製することができる。ルートＣによれば、２−（チアゾリル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル１７（式中、Ｒは低級アルキルである）は、アミノアルケン１３と反応して保護３−チアゾリルピリドン１５を形成することができる。
【０１３６】
【化１９】
2006514059.tif 000021
保護３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５は、また、スキーム４（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、Ｍは、例えば、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｎＲ３、ＺｎＣｌ又はＺｎＢｒであり、ＬＧは、脱離基（例えば、−ＮＭｅ２、−ＯＲ、−ＯＮａ、−ＯＴｆ又はハロゲン（式中、Ｒは、例えば、低級アルキル、アリル、ベンジルである））である）において示される方法によって合成できる。ルートＡに従って、３，４−ジヒドロ−ピリドンは、例えば、塩基処理によってチアゾール１９と結合して３，４−ジヒドロ−３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体２０を生成する。３，４−ジヒドロ−３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体２０は、例えば、ＤＤＱ又はＮＢＳの存在下で酸化されて、Ｎ−保護３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体１５を与える。
【０１３７】
或いは、ピリド−２−オン誘導体２１は、活性化ピリドン２２へ転化できる。活性化ピリドン２２は、次いで、例えば、Ｐｄ触媒の存在下でチアゾリル誘導体１９と結合してピリド−２−オン誘導体１５を生成する。
【０１３８】
ピリド−２−オン誘導体１５は、また、Ｎ−保護ピリド−２−オン誘導体２１と活性化チアゾリル誘導体２３とを、例えば、Ｐｄ触媒の存在下でカップリングさせることによって直接調製することができる。
【０１３９】
【化２０】
2006514059.tif 000022
３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５は、また、スキーム５（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＲ（式中、Ｒは、例えば、低級アルキル、アリル、ベンジルである）又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、例えば、低級アルキル、ベンジル、トシルである）である）において示される方法によって合成できる。３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５は、例えば、酸又は塩基処理（ルートＡ）によって相当するピリジンから調製することができる。或いは、３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５は、酢酸アンモニウム又は保護されたアミンでのピラン−２−オン２５の処理及び相当する脱保護ステップにより調製することができる。
【０１４０】
【化２１】
2006514059.tif 000023
３−（２−（２−置換−ピリジル）−チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体２７は、３−（２−（２−置換−ピリジル）−チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体２６が、塩基及びアルコール、或いはアミンで処理されるスキーム６（式中、ＬＧは、ハロゲン又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲであり、Ｒｘは、−ＯＲ、−ＮＲ２又はヘテロシクリル式基であり、Ｒは、例えば、場合によっては置換されている低級アルキル又は場合によっては置換されているアリールである）において示される方法によって合成できる。
【０１４１】
【化２２】
2006514059.tif 000024
３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体５は、スキーム７において示される方法によって合成できる。保護３−チアゾリルピリドン１５（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３はエステルである）は、加水分解されて相当する酸１５ｂ（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３はＣＯ２Ｈである）を生成する。酸１５ｂは、ルートＢにおいて示される様に、相当するアルコールに還元され、次いで、相当するアルデヒド１５ｃ（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３はＣＨＯである）に酸化される。酸１５ｂは、相当するアミン１５ｄ（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は、−Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ５は、アルキル、アリール等である）である）に転化できる。アミン１５ｄは、ルートＣにおいて示される様に誘導体化できる。保護３−チアゾリルピリドン１５は、また、ルートＡにおいて用意される様にその他のエステル又はアミド１５ａ（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は、−ＣＯ２Ｒ５又は−ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２である）に転化できる。
【０１４２】
【化２３】
2006514059.tif 000025
３−（４−置換チアゾール−２−イル）ピリド−２−オン誘導体２９は、スキーム８において示される方法によって、相当する３−シアノピリド−２−オンから合成できる。チオアミド２８は、３−シアノ−ピリド−２−オン７（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーである）から、例えば、Ｈ２Ｓ及び塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、好ましくは過剰の塩基の添加によって調製される。チオアミド２８は、溶媒、例えば、アルコール、好ましくはＥｔＯＨ中で、例えば、アシルブロマイドなどのアシル化剤（式中、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲン、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ及び−ＯＴｆである）での処理によって保護されたチアゾールへ転化される。マイクロ波合成装置は、このチアゾールの調製において使用することができる。脱保護は、３−（４−置換チアゾール−２−イル）ピリド−２−オン誘導体２９を生成する。
【０１４３】
【化２４】
2006514059.tif 000026
保護３−（３−置換チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン誘導体３３は、スキーム９（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、ＬＧは、脱離基（例えば、−ＯＴｆ、ハロゲン）である）において示される方法によって合成できる。ルートＡに従って、置換２−アミノ−チアジアゾール３１は、例えば、相当するアミジン３０から形成され、次いで、誘導体化されて２，４−置換チアジアゾール３２を形成する。２，４−置換チアジアゾール３２は、例えば、Ｐｄ触媒の存在下で活性化ピリドン２２と結合してピリド−２−オン誘導体３３を生成する。
【０１４４】
或いは、ルートＢに従って、２，４−置換チアジアゾール３２は、活性化チアジアゾール３４（式中、Ｍは、例えば、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｎＲ３、ＺｎＣｌ又はＺｎＢｒである）に転化できる。活性化チアジアゾール３４は、次いで、例えば、Ｐｄ触媒の存在下で活性化ピリドン２２（式中、Ｌは、例えば、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｆ等である）と結合し、ピリド−２−オン誘導体３３を生成する。
【０１４５】
ルートＣに従えば、ピリド−２−オン誘導体３３は、また、３，４−ジヒドロ−３−（３−置換チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン誘導体３５から、例えば、ＤＤＱ又はＮＢＳの存在下で、例えば酸化によって調製することができる。３，４−ジヒドロ−（３−置換チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン誘導体３５は、３，５−置換チアジアゾール３２とＮ−保護３，４−ジヒドロ−ピリド−２−オン誘導体１８とのカップリング、例えば、塩基媒介カップリングによって調製される。
【０１４６】
【化２５】
2006514059.tif 000027
３−（３−置換チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン誘導体３３は、また、スキーム１０（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、Ｍは、例えば、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｎＲ３、ＺｎＣｌ又はＺｎＢｒであり、Ｌは、脱離基（例えば、−ＯＴｆ、ハロゲン）である）において示される方法によって合成できる。ルートＡに従えば、置換４−アミノ−２−チアジアゾール３７は、例えば、相当するアミジン３６から形成され、次いで、誘導体化されて（３−置換チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン３８を形成する。（３−置換チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン３８は、例えば、Ｐｄ触媒の存在下でＱ−Ｍと結合し、脱保護されてピリド−２−オン誘導体３３を生成する。
【０１４７】
或いは、ルートＢに従えば、（３−置換チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン３８は、活性化（チアジアゾール−５−イル）ピリド−２−オン３９に転化できる。活性化チアジアゾール３９は、次いで、例えば、Ｐｄ触媒の存在下でＱ−Ｌと結合して、保護ピリド−２−オン誘導体４０を生成する。脱保護は、３−（４−置換チアジアゾール−２−イル）ピリド−２−オン誘導体３３を与える。
【０１４８】
【化２６】
2006514059.tif 000028
スルホンアミジル置換ピリド−２−オン誘導体４３（式Ｉの化合物（式中、Ｑは、
【化２７】
2006514059.tif 000029
である））は、スキーム１１（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーである）において示される方法によって合成できる。アミン３７は、置換スルホンと反応してスルホンアミド４１を与える。二置換スルホンアミド４２は、スルホンアミド４１のアルキル化によって調製される。二置換スルホンアミド４２又はスルホンアミド４１の脱保護は、スルホンアミジル置換ピリド−２−オン誘導体４３を与える。
【０１４９】
【化２８】
2006514059.tif 000030
３−（２−アミノ置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン誘導体４６及び４７は、スキーム１２（式中、Ｐは、Ｈ、保護基又はポリマーであり、ＬＧは、脱離基（例えば、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、ハロゲン）である）において示される方法によって合成できる。保護３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン４４は、置換チオ尿素による３−アセチルピリド−２−オン誘導体４の処理によって形成される。３−（２−置換チアゾール−４−イル）ピリド−２−オン４４は、脱保護されてアミン４６を形成するか、更に、置換塩化スルホニルなどの試薬で処理してスルホンアミド４７を形成することができる。
【０１５０】
出発物質の調製において、反応には加わらない存在する官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトは、必要ならば保護されるべきである。その様な保護基は、ペプチド化合物、セファロスポリン、ペニシリン、核酸誘導体又は糖類の合成において通常使用されるもの又はその類似物である。好ましい保護基、それらの導入及びそれらの除去は、上で又は実施例において記述される。
【０１５１】
保護基は、前駆体において既に存在していてもよく、好ましくない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソルボリシス及び類似の反応に対して、関与している官能基を保護すべきものである。保護基の特徴は、それらが素早く、即ち、望ましくない二次反応なしに役立つ、一般的には、ソルボリシス、還元、光分解、或いは、酵素活性、例えば、生理的な条件に類似した条件下での酵素活性によって除去される点及び、それらが、最終生成物においては存在しない点である。当業者なら、どの保護基が、上述の反応及び以下に述べる反応に適したものであるかを知り又は容易に定めることができる。
【０１５２】
その様な保護基によるその様な官能基の保護、保護基それ自体及びそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（１９９９）；「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）；Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「アミノ酸、ペプチド、タンパク質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ）（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ、ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）；及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「炭水化物の化学：単糖類及び誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ）（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的な参考文献に記載されている。
【０１５３】
必要に応じて行われる追加処理ステップにおいては、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在してもよく、或いは、例えば、上述の保護基の１種又は複数種によって保護されてもよい。保護基は、次いで、前述の方法の１つによって全体に又は部分的に除去される。
【０１５４】
或る場合、一般的には水素化方法においては、例えば、個々の異性体の容易な回収を可能にする立体選択的反応を達成することが可能である。
【０１５５】
該当の反応にとって適当な選択可能な溶媒としては、その方法の記述において特に言及されない限り、例えば、水、エステル、一般的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、ＥｔＯＡｃ、エーテル、一般的には脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ又は環状エーテル、例えば、ＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、一般的にはベンゼン又はトルエン、アルコール、一般的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくは１−プロパノール又はｉＰｒＯＨ、ニトリル、一般的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、一般的にはＣＨ２Ｃｌ２、カルボキシアミド、一般的にはＤＭＦ、塩基、一般的にはヘテロシクリル式窒素塩基、例えば、ピリジン、カルボン酸、一般的には低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、一般的には低級アルキル酸無水物、例えば、Ａｃ２Ｏ、環状、線状又は分岐炭化水素、一般的にはシクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタン、或いはこれら溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。
【０１５６】
本発明は、また、一時的にどの段階においても得ることのできる化合物から出発して抜かしたステップを実施したり、或いは、どの段階においても方法を中止したり、或いは、反応条件下で出発物質を形成したり、或いは、前記出発物質を反応性誘導体又は塩の形態で使用したり、或いは、本発明による方法により得ることのできる化合物を製造して前記化合物をその場で処理する方法の形態に関する。好ましい実施形態においては、好ましいものとして上に記載された化合物をもたらすこれらの出発物質から出発する。
【０１５７】
それらの塩を含む式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、また、水和物の形態で得ることが可能であり、或いはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒（溶媒和物として存在する）を含むことができる。
【０１５８】
新規な出発物質及び／又は中間体並びにそれらの調製方法は、同様に本発明の主題である。好ましい実施形態においては、その様な出発物質が使用され、好ましい化合物の取得を可能にするための反応条件が選ばれる。
【０１５９】
本発明の出発物質は知られたものであり、市販されており、或いは、当該技術分野において知られている方法又はそれと同様の方法で合成することができる。
【０１６０】
すべての残りの出発物質は知られており、公知の方法により調製することができ、或いは、市場で得ることができる；特に、それらは、上述の方法或いは実施例において述べられる方法を使用して調製することができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、スカレミック混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物のすべてのその様な異性体は、本発明に明確に含まれる。
【０１６２】
本発明の化合物は、また、複数の互変異性体、例えば、以下に例示される様な多重互変異性体で表されてもよい：
【化２９】
2006514059.tif 000031
本発明は、本明細書において記載される化合物のすべての互変異性体を明確に含む。
【０１６３】
化合物は、また、シス−若しくはトランス−又はＥ−若しくはＺ−二重結合異性体で存在してもよい。その様な化合物のすべてのその様な異性体は本発明に明確に含まれる。本明細書において記載される化合物のすべての結晶形態は本発明に明確に含まれる。
【０１６４】
環状部（例えば、フェニル、チアゾリル等）における置換基は、それらが、その原子に固定されようとする特定の原子に結合されてもよく、或いは、それらが、Ｈ（水素）以外の原子によって未だ置換されていない任意の利用可能な原子に結合されようとして、結合されずに特定の原子に引き付けられてもよい。
【０１６５】
本発明の化合物は、別の環状系に結合したヘテロシクリル式系を含んでもよい。その様なヘテロシクリル式系は、その環系における炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されてもよい。
【０１６６】
本明細書において記述されるいずれの式の化合物も、本明細書において記述されるいずれの方法により合成されてもよい。本明細書において記述される方法においては、ステップは、交互の順序で行われてもよく、必要に応じて更なる保護／脱保護ステップが先行してもよく或いは後続してもよい。方法は、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３等）などの付加試薬、触媒及び上記の塩形態を含む適当な反応条件の使用を更に含んでもよい。中間体は、精製を伴って又は精製なしで単離されてもよく或いはその場で使用されてもよい。精製方法は、当該技術分野においては知られており、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相及び気相）、抽出、蒸留、摩砕、逆相ＨＰＬＣ等が挙げられる。温度、期間、圧力及び雰囲気（不活性ガス、周囲の）などの反応条件は当該技術分野においては知られており、反応に対して必要に応じて調整されてもよい。更に、化合物は、代謝的に製造することができる。
【０１６７】
当業者には理解できる様に、上述の合成スキームは、本願において記述され且つ請求される化合物が合成されてもよいすべての手段の包括的なリストを含ませることを意図するものではない。更なる方法は、当業者にとって明らかであろう。更に、上述の様々な合成ステップは、所望の化合物を与えるために順序又は順番を変えて行われてもよい。本明細書において記載される阻害剤化合物の合成において有用な合成化学変換及び保護基方法（保護及び脱保護）は当該技術分野において知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、「有機合成のためのフィーザー及びフィーザー試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（ｅｄｉｔｏｒ）、「有機合成のための試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）；Ｐ．Ｌｏｐｅｚ他、「合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、２：１８６（１９９８）；Ａ．Ｍｉｋｈａｌｅｖ他、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ、５：６９７（１９９７）；Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ他、「合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１１：１３６２（１９９５）；Ｐ．Ｄｅｓｏｓ他、「医化学誌（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、３９：１９７（１９９６）；Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ他、Ｓｙｎｌｅｔｔ、９：１０６７（１９９７）；Ｙ．Ｔａｇａｗａ他、「ヘテロシクリル式化学誌（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）」、３４：１６７７（１９９７）；Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ他、「化学学会（Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．）」、５０：３２６（１９９５）；及びＡ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ、「ヘテロシクリル式化学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）に記載されているものが挙げられる。
【０１６８】
本発明の化合物は、選択的生物学的性質を高めるために適当な官能性を付加することによって修飾してもよい。その様な修飾は当該技術分野において知られており、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させる修飾、口腔利用性を増加させる修飾、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させる修飾、新陳代謝を変える修飾及び排泄速度を変える修飾が挙げられる。
【０１６９】
以下の実施例は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の調製方法についての詳細な記載を含む。これらの詳細な記載は、本発明の範囲内にあって、本発明の一部を形成する上述の一般的合成手順を例証するためのものである。これらの詳細な記載は、例示的目的だけのために提示されるのであって、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【実施例】
【０１７０】
別段の注記がなければ、すべての材料は市販の供給者から得られたものであって、更なる精製なしで使用された。すべての部は重量部であり、温度は、別段の指示がなければ摂氏である。すべてのマイクロ波支援反応は、スミス合成装置（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で行われた。すべての化合物は、それらの割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はブッチ（Ｂｕｃｈｉ）装置で決定され、補正はされていない。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化法により決定された。すべての実施例は、高性能液体クロマトグラフィーにより決定された様に、＞９５％の純度まで精製された。別段の記載がなければ、反応は室温で行われた。
【０１７１】
【化３０】
2006514059.tif 000032
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル−２−プロピオニル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート。
エチルプロピオニルアセテート（９．８５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．））及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２２．０ｍＬ、１６５．６ｍｍｏｌ）を一緒にして、１１０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ブライン中に注入した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ（２×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し暗赤色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３の計算値：１９９．１２。
【０１７２】
（ｂ）エチル５−アセチル−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。乾燥ＴＨＦ（１１６ｍＬ）中のアセトアセトアミド（５．８７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．８８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて分割添加した。更に１５分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ（１１６ｍＬ）中のエチル−２−プロピオニル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（ステップａ、１１．５８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液を素早く滴下添加した。添加後、反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。濃化した材料を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた黄色固体に２５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）の添加で溶液をｐＨ１まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空で７０℃で乾燥し、黄色固体の表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４の計算値：２３７．１０。
【０１７３】
（ｃ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のエチル５−アセチル−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｂ、１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．７６ｇ、２．７ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を添加した。この溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いで、追加の５，５’−ジブロモバルビツール酸（９０ｍｇ）を添加した。更に３時間後、溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、溶液をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮してオレンジ色固体を得、更なる精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６及び３１８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ４の計算値：３１５．０１。
【０１７４】
（ｄ）エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｃ、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、イソチオニコチンアミド（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、ランカスター合成社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ））、及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、マイクロ波合成装置で１５０℃で５分間加熱した。得られた溶液を真空で濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。計算値：３５５．１０。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ、６０．８３；Ｈ、４．８２；Ｎ、１１．８２。実測値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、４．７８；Ｎ、１１．６９。
【０１７５】
【化３１】
2006514059.tif 000033
エチル２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例１ｃ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（２−チエニルスルホニル）エタンチオアミド（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））及び２ｍＬのＥｔＯＨを使用して、実施例１ｄと同様の方法で調製した。得られた溶液をヘキサンで希釈し、濾過した。固体を最小限のＥｔＯＨに懸濁し、濾過して明るいピンク色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）。計算値：４３８．０４。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ３・０．３Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、４８．７０；Ｈ、４．２２；Ｎ、６．３１。実測値：Ｃ、４８．３７；Ｈ、４．０５；Ｎ、６．１６。
【０１７６】
【化３２】
2006514059.tif 000034
エチル２−エチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例１ｃ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）エタンチオアミド（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＥｔＯＨを使用して、実施例１ｄと同様の方法で調製した。得られた溶液をヘキサンで希釈し、濾過した。固体を最小限のＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過して褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４３２．０８。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、５４．８５；Ｈ、４．７４；Ｎ、６．４０。実測値：Ｃ、５４．８３；Ｈ、４．７２；Ｎ、６．５０。
【０１７７】
【化３３】
2006514059.tif 000035
エチル２−エチル−６−オキソ−５−｛２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例１ｃ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボチオ酸アミド（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、メイブリッジ社）及び２ｍＬのＥｔＯＨを使用して、実施例１ｄと同様の方法で調製した。得られた溶液をヘキサンで希釈し、濾過した。固体を最小限のＥｔＯＡｃに懸濁した。少量の暗赤色固体が明るいピンク色の沈殿物の底に沈降した。明るいピンク色固体の懸濁溶液を暗赤色固体から注意深くピペットで採取し、次いで濾過して明るいピンク色固体を得た。明るいピンク色固体を最小限のＥｔＯＡｃ中に今一度懸濁し、濾過して明るいピンク色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：３９８．０９。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、４．５８；Ｎ、７．００。実測値：Ｃ、５９．８６；Ｈ、４．５４；Ｎ、７．０８。
【０１７８】
【化３４】
2006514059.tif 000036
エチル６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル２−トリフルオロアセチル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６５．５ｍＬ、４９３．１ｍｍｏｌ）を、エチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（３６．９ｇ、２００．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）にゆっくりと添加した。溶液を室温で１．５時間、８０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、３００ｍＬのブラインで希釈した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して暗赤色油を得た。
【０１７９】
（ｂ）エチル５−アセチル−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。３００ｍＬの無水ＴＨＦ中のアセトアセトアミド（１４．３ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５．０ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて分割添加した。更に２５分間攪拌後、２００ｍＬの無水ＴＨＦ中のエチル２−トリフルオロアセチル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（ステップａ、３３．８ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）の溶液を素早く滴下添加した。得られた溶液を６０℃で一晩中攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を５００ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）の添加でｐＨ１まで酸性化した。水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して油を得た。この油はその後固化した。更に化合物がＨ２Ｏ層に残ったが更なる回収は行わなかった。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ４の計算値：２７７．０６。
【０１８０】
（ｃ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。この化合物は、エチル５−アセチル−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（ステップｂ、４．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び５，５’−ジブロモバルビツール酸（２．１８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｃと同様の方法で調製した。粗材料を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで半精製し、オレンジ色固体を得た。この材料は更なる精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６及び３５８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦ３ＮＯ４の計算値：３５４．９７。
【０１８１】
（ｄ）エチル６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（ステップｃ、１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）エタンチオアミド（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、メイブリッジ社）、及び２ｍＬのＭｅＯＨを使用して実施例１ｄと同様の方法で調製した。得られた材料を真空で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、濾過して、褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４７２．０４。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２の分析計算値：Ｃ、４８．３０；Ｈ、３．２０；Ｎ、５．９３。実測値：Ｃ、４８．１３；Ｈ、３．２８；Ｎ、５．６７。
【０１８２】
【化３５】
2006514059.tif 000037
エチル２−トリフルオロメチル−６−オキソ−５−（２−（３−クロロ−４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例５ｃ、１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−イソチオニコチンアミド（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波合成装置で１５０℃で５分間加熱した。得られた溶液を濾過し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４２９．０２。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ、４７．５１；Ｈ、２．５８；Ｎ、９．７８。実測値：Ｃ、４７．２４；Ｈ、２．７１；Ｎ、９．４６。
【０１８３】
【化３６】
2006514059.tif 000038
エチル６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例５ｃ、１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−（２−ピリジルスルホニル）エタン−チオアミド（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、メイブリッジ社）の溶液を、マイクロ波合成装置で１５０℃で５分間加熱した。得られた溶液を真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ：ヘキサンの１：１混合物中に懸濁し、濾過して淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４７３．０３。Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の分析計算値：Ｃ、４５．６６；Ｈ、２．９８；Ｎ、８．８８。実測値：Ｃ、４５．４７；Ｈ、３．０４；Ｎ、８．７４。
【０１８４】
【化３７】
2006514059.tif 000039
エチル６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例５ｃ）（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−（２−チエニルスルホニル）エタンチオアミド（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、メイブリッジ社）の溶液を、マイクロ波合成装置で１５０℃で５分間加熱した。得られた溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。濃縮された濾液を、ＥｔＯＨ：ヘキサンの１：１溶液中に懸濁し、次いで濾過して灰色がかった白色固体を得た。固体を１：１ＥｔＯＨ：ヘキサン溶液に再懸濁し加熱した。冷却して沈殿物を濾過して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４７７．９９。Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ３・０．２Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、４２．３５；Ｈ、２．８０；Ｎ、５．８１。実測値：Ｃ、４２．０６；Ｈ、２．７８；Ｎ、５．８１。
【０１８５】
【化３８】
2006514059.tif 000040
エチル２−トリフルオロメチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例５ｃ）（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びイソチオニコチンアミド（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩中攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＨで洗浄しピンク色の固体を得、これを１０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。溶液を還流で３時間攪拌した。得られた溶液を１／３容量まで濃縮し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し淡いピンク色の固体を得た。淡いピンク色の固体を、２ｍＬのＤＭＳＯと８ｍＬのＨ２Ｏ中に懸濁した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して淡いピンク色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３ＳのＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］：３９６．０６１５。実測値：３９６．０６２４。
【０１８６】
【化３９】
2006514059.tif 000041
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メチルプロパノイル）プロプ−２−エノエート。この化合物は、エチルイソブチリルアセテート（８．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、ランカスター合成社）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７．０ｍＬ、１２８．０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ａと同様の方法で調製し、赤色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３の計算値：２１３．１４。
【０１８７】
（ｂ）エチル５−アセチル−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。この化合物は、エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メチル−プロパノイル）プロプ−２−エノエート（ステップａ、８．９１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド（４．１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％、１．３５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｂと同様の方法で調製し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４の計算値：２５１．１２。
【０１８８】
（ｃ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−アセチル−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｂ、１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．８９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で一晩中攪拌し、次いで真空で濃縮し、オレンジ色固体を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０、３３２（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ４の計算値：３２９．０３。
【０１８９】
（ｄ）エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。１０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｃ、２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びイソチオニコチンアミド（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で一晩中攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濾過し、赤色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：３６９．１１。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．６ＨＢｒ・１．１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、５２．１３；Ｈ、５．０２；Ｎ、９．６０。実測値：Ｃ、５１．９６；Ｈ、４．７６；Ｎ、９．８１。
【０１９０】
【化４０】
2006514059.tif 000042
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１０ｃ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（２−チエニルスルホニル）エタンチオアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＥｔＯＨを使用して実施例１０ｄと同様の方法で調製し、ピンク色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４５２．０５。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ３の分析計算値：Ｃ、５０．４３；Ｈ、４．４５；Ｎ、６．１９。実測値：Ｃ、５０．２７；Ｈ、４．４４；Ｎ、６．０９。
【０１９１】
【化４１】
2006514059.tif 000043
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１０ｃ）（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）エタンチオアミド（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＥｔＯＨを使用して実施例１０ｄと同様の方法で調製し、褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４４６．１０。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２の分析計算値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、４．９７；Ｎ、６．２７。実測値：Ｃ、５６．４５；Ｈ、４．９４；Ｎ、６．４１。
【０１９２】
【化４２】
2006514059.tif 000044
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル２−プロピル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート。この化合物は、エチルブチリルアセテート（５．０１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、ランカスター合成社）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．０ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ａと同様の方法で調製し、暗赤色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２の計算値：１８５．１４。
【０１９３】
（ｂ）エチル５−アセチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。この化合物は、エチル２−プロピル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（ステップａ、６．１７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド（２．９１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％、０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｂと同様の方法で調製し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４の計算値：２５１．１２。
【０１９４】
（ｃ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。この化合物は、エチル５−アセチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｂ、１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．８９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを使用して実施例１０ｃと同様の方法で調製し、オレンジ色固体を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０、３３２（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ４の計算値：３２９．０３。
【０１９５】
（ｄ）エチル２−プロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｃ、２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、イソチオニコチンアミド（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのＥｔＯＨを使用して実施例９と同様の方法で調製し、赤色固体を得た。この固体を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：３６９．１１。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ、６１．７７；Ｈ、５．１８；Ｎ、１１．３７。実測値：Ｃ、６１．９２；Ｈ、５．４６；Ｎ、１１．３２。
【０１９６】
【化４３】
2006514059.tif 000045
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１３ｃ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）−エタンチオアミド（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのＥｔＯＨを使用して実施例１０ｄと同様の方法で調製し、褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４４６．１０。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、５６．２６；Ｈ、４．９９；Ｎ、６．２５。実測値：Ｃ、５５．９７；Ｈ、４．９０；Ｎ、６．３７。
【０１９７】
【化４４】
2006514059.tif 000046
エチル２−プロピル−６−オキソ−５−｛２−［（チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
この化合物は、エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１３ｃ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（２−チエニルスルホニル）エタンチオアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び７ｍＬのＥｔＯＨを使用して実施例１０ｄと同様の方法で調製し、ピンク色の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４５２．０５。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ３・０．７Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、４９．０６；Ｈ、４．６４；Ｎ、６．０２。実測値：Ｃ、４８．７７；Ｈ、４．３０；Ｎ、５．９９。
【０１９８】
【化４５】
2006514059.tif 000047
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル３−オキソ−４−（フェニルメトキシ）ブタノエート。乾燥トルエン（３００ｍＬ）中のエチルクロロアセトアセテート（２１．０ｍＬ、１５５．４ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１３．７７ｇ、３４４．３ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて分割添加した。添加が完了後、溶液を０．５時間攪拌し、ベンジルアルコール（３１．０ｍＬ、２９９．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を０．５時間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した後、Ｈ２Ｏでゆっくりとクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた油を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物とベンジルアルコールとを含む油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４の計算値：２３６．１０。
【０１９９】
（ｂ）エチル３−（ジメチルアミノ）−２−［２−（フェニルメトキシ）アセチル］プロプ−２−エノエート。この化合物は、粗エチル３−オキソ−４−（フェニルメトキシ）ブタノエート（ステップａ、２．０４ｇ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．００ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ａと同様の方法で調製し、表題の化合物及びベンジルアルコールの両方を含む赤色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４の計算値：２９１．１５。
【０２００】
（ｃ）エチル５−アセチル−６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。２００ｍＬの無水ＴＨＦ中のアセトアセトアミド（６．９２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．２０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて分割添加した。溶液を室温で１５分間攪拌し、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗エチル３−（ジメチルアミノ）−２−［２−（フェニルメトキシ）アセチル］プロプ−２−エノエート（ステップｂ、１９．９７ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の溶液を素早い滴下でこの反応溶液に添加した。添加が完了後、反応溶液を６０℃で３日間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた材料を４００ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）の添加で酸性化した。溶液を、固体残渣の大部分を保持しながらガラスフィルターを通してフラスコに注意深くデカントした。残った残渣をＥｔ２Ｏ中に懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５の計算値：３２９．１３。
【０２０１】
（ｄ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−アセチル−６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｃ、１．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を６０℃で攪拌した。４時間後、追加の５，５’−ジブロモバルビツール酸（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。更に６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、一晩中攪拌した。溶液を真空で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、静置すると固化した淡黄色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８、４１０（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ５の計算値：４０７．０４。
【０２０２】
（ｅ）エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。１５ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｄ、９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びイソチオニコチンアミド（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、ランカスター合成社）の溶液を還流で一晩中攪拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、シリカゲルに吸収させ、１０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏの１：１溶液に懸濁し、濾過して別の固体を得た。これを今一度繰り返して淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：４４７．１３。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、４．７８；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、６３．７２；Ｈ、４．７３；Ｎ、９．２４。
【０２０３】
【化４６】
2006514059.tif 000048
エチル６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−６−オキソ−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１３ｃ、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−（フェニルスルホニル）エタンチオアミド（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で１５０℃で５００秒間加熱した。得られた溶液を真空で濃縮し、５％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、静置すると固化した油を得た。固体を最小限のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過して淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：５２４．１１。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２の分析計算値：Ｃ、５９．５３；Ｈ、４．６１；Ｎ、５．３４。実測値：Ｃ、５９．４０；Ｈ、４．６２；Ｎ、５．２１。
【０２０４】
【化４７】
2006514059.tif 000049
フェニルメチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
（ａ）フェニルメチル３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソアザペルヒドロインカルボキシレート。ベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．０１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を一緒にし、１００℃に４時間、そのままで加熱した。溶液を一定重量まで濃縮した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８．８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
（ｂ）２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−アセトアミド。それぞれが、イソチオニコチンアミド（プハルツ−バウアー社（Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ））（５０５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、メチル４−クロロアセト−アセテート（アルドリッチ化学社）（０．３８ｍＬ、４９６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのＭｅＯＨを含む８個の５ｍＬマイクロ波反応管を、マイクロ波合成装置で１５０℃に６分間加熱した。反応混合物を一緒にし、溶媒を真空で除去した。油状残渣を１，４−ジオキサンに溶解した。８０ｍＬの濃縮したＮＨ４ＯＨを添加し、反応混合物を室温で攪拌した。３９時間後に溶媒を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解した。溶液をＳｉＯ２上に蒸発させ、この材料を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１〜１：９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色無定形固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋１）、２１８（Ｍ−１）。Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ２Ｓの計算された正確な質量：２１９．０２。
【０２０６】
（ｃ）ベンジル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート。１００ｍＬの無水ＤＭＦ中のフェニルメチル３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソアザペルヒドロインカルボキシレート（ステップａ、１．２９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（ステップｂ、１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３分かけて２分割添加した。溶液を７０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。水溶液を５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄した。固体をヘキサン中で４時間攪拌し、濾過し、漏斗において乾燥し、褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４４４．１３。
【０２０７】
【化４８】
2006514059.tif 000050
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，７，８−トリヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン
（ａ）３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−オン。
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．７７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．３５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。得られた溶液を一定重量まで真空で濃縮した。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５６（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２の計算された正確な質量：１５５．０９。
【０２０８】
（ｂ）３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，７，８−トリヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２−オン。３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−オン（ステップａ、０．８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（実施例１８ｂ）（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を一括添加した。得られた溶液を室温で一晩中攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で約ｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して黄色固体を得た。固体を１５０ｍＬのヘキサン中で２時間攪拌し、次いで、濾過して淡褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳのＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］：３１２．０８０１。実測値：３１２．０７９７。
【０２０９】
【化４９】
2006514059.tif 000051
７−エチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
（ａ）４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−エチルアザペルヒドロイン−３−オン。１−エチル−３−ピペリドン塩酸塩を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水溶液を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して、０．４０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の金色油を得た。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をこの油に添加し、溶液を、１００℃で１．２５時間、そのままで加熱した。得られた溶液を真空で濃縮して黒色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋１）。
【０２１０】
（ｂ）７−エチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン。４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−エチルアザペルヒドロイン−３−オン（ステップａ、０．５１ｇ）、２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（実施例１８ｂ）（０．６１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬの無水ＤＭＦの溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を一括添加した。得られた溶液を室温で一晩中攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で約ｐＨ４まで酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。ＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに懸濁し、濾過して黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．２（Ｍ＋１）。計算された正確な質量：３３８．１２。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４ＯＳの分析計算値：Ｃ、６２．５５；Ｈ、５．４８；Ｎ、１６．２１。実測値：Ｃ、６２．３７；Ｈ、５．３１；Ｎ、１６．０３。
【０２１１】
【化５０】
2006514059.tif 000052
ｔ−ブチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
ｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．９８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）をトルエンに懸濁し、１００℃で２．５時間攪拌した。得られた溶液を一定重量まで真空で濃縮した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋２）。この油に、２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（実施例１８ｂ）（１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬの無水ＤＭＦを添加し、そして最後にＮａＨ（鉱油中６０％、０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を一括添加した。得られた溶液を室温で三晩を通して攪拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、約ｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を１５０ｍＬのヘキサン中で攪拌し、濾過して黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４１０．１４。
【０２１２】
【化５１】
2006514059.tif 000053
３−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
ｔ−ブチル２−オキソ−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（実施例２１）（０．６３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンに懸濁し、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を添加した。混合物を室温で攪拌した。６．５時間後に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中攪拌を続けた。溶液を濾過して、赤褐色固体の塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４ＯＳのＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］：３１１．０９６１。実測値：３１１．０９３８。
【０２１３】
【化５２】
2006514059.tif 000054
エチル２−｛［（４−メトキシフェニル）メトキシ］メチル｝−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−３−オキソブタノエート。無水トルエン中のＮａＨ（鉱油中６０％、４．５２ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メトキシベンジルアルコール（１５．０ｍＬ、１０８．６ｍｍｏｌ、アボカドリサーチ化学社（Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））を、２０分かけて滴下添加した。１時間の攪拌後、エチルクロロアセトアセテート（７．４ｍＬ、５４．７６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。添加が完了後、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でゆっくりとクエンチした。水性層を分離し、トルエンで抽出した（２×）。一緒にしたトルエン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた赤色油をヘプタン（２×２０ｍＬ）と一緒に攪拌し、ヘプタン層を分離した。油を真空で濃縮し、残りすべてのヘプタンを除去した。油を、純粋へキサン〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５（Ｍ−１）。Ｃ１４Ｈ１８Ｏ５の計算値：２６６．１２。
【０２１４】
（ｂ）エチル３−（ジメチルアミノ）−２−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−アセチル｝プロプ−２−エノエート。エチル４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−３−オキソブタノエート（ステップａ、５．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．００ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間、そのままで加熱した。得られた溶液を真空で濃縮して暗赤色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５の計算値：３２１．１６。
【０２１５】
（ｃ）エチル５−アセチル−２−｛［（４−メトキシフェニル）メトキシ］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のアセトアセトアミド（１．９７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を５分かけて分割添加した。溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、６０ｍＬの無水ＴＨＦ中のエチル３−（ジメチルアミノ）−２−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］アセチル｝プロプ−２−エノエート（ステップｂ、６．２８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応溶液に素早く滴下添加した。添加が完了後、反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた材料を２００ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で約ｐＨ２まで酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して油を得た。油を、Ｅｔ２Ｏで処理し、得られた沈殿物を濾過して淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ６の計算値：３５９．１４。
【０２１６】
（ｄ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−｛［（４−メトキシフェニル）メトキシ］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のエチル５−アセチル−２−｛［（４−メトキシフェニル）メトキシ］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｃ、１．０６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。この溶液を真空で濃縮し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過して淡いオレンジ色固体を得、更なる精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８、４４０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ６の計算値：４３７．０５。
【０２１７】
（ｅ）エチル２−｛［（４−メトキシフェニル）メトキシ］メチル｝−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。２５ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−｛［（４−メトキシフェニル）−メトキシ］メチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びイソチオニコチンアミド（０．２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で一晩中攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、オレンジ−褐色固体を濾過した。固体をシリカゲル上に被覆し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー装置で精製し、淡黄色固体を得、これを最小限のＥｔＯＨに懸濁し、濾過し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算された正確な質量：４７７．１４。
【０２１８】
【化５３】
2006514059.tif 000055
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート。エチルアセトアセテート（２５．０ｍＬ、１９６．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６５．０ｍＬ、４８９．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）とを一緒にし、１１０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、４００ｍＬのブライン中に注入した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２×）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して暗赤色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３の計算値：１８５．１１。
【０２１９】
（ｂ）エチル５−アセチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアセトアセトアミド（１０．５２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．６０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて分割添加した。更に１５分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（ステップａ、１９．２７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を素早く滴下添加した。添加後、反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。濃化した材料を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた黄色固体に５００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、溶液を、５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）の添加でｐＨ１まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空で７０℃で乾燥し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４の計算値：２２３．０８。
【０２２０】
（ｃ）５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。無水ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中のエチル５−アセチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｂ、５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＨＢＦ４（４．７４ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）の攪拌され冷却された（０℃）混合物に、ＮＢＳ（８．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄褐色固体を得た。
【０２２１】
（ｄ）エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−チエニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ステップｃ、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−（チオフェン−２−スルホニル）−チオアセトアミド（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５．４。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ３の計算された正確な質量：４２４．０２。ＭＰ：３００℃（分解）。
【０２２２】
【化５４】
2006514059.tif 000056
エチル５−［２−（｛［（４−クロロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−チオアセトアミド（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４５３．４。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：４５２．０３。ＭＰ：３００℃（分解）。
【０２２３】
【化５５】
2006514059.tif 000057
エチル５−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニル｝メチル）（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−チオアセトアミドの混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４５１．４。Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：４５０．０７。ＭＰ：３００℃（分解）。
【０２２４】
【化５６】
2006514059.tif 000058
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［２−チエニル（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−チエニルチオアミド（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４７．４。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算された正確な質量：３４６．０４。ＭＰ：２３０℃（分解）。
【０２２５】
【化５７】
2006514059.tif 000059
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−（フェニルチオメチル）（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−フェニルスルファニル−チオアセトアミド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８７．４。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算された正確な質量：３８６．０８。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２２６】
【化５８】
2006514059.tif 000060
エチル５−［２−（２−エチル（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−（２−エチルピリジニル）チオアミド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０．４。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３６９．１１。ＭＰ：２７０℃（分解）。
【０２２７】
【化５９】
2006514059.tif 000061
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（｛［３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−スルホニル）メチル］］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）−エタンチオアミド（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５０１．４。Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：５００．０７。ＭＰ：３００℃（分解）。
【０２２８】
【化６０】
2006514059.tif 000062
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［３−チエニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−チエニルチオアミド（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４７．４。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算された正確な質量：３４６．０４。ＭＰ：２３０℃（分解）。
【０２２９】
【化６１】
2006514059.tif 000063
エチル５−（２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボチオ酸アミド（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８５．４。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算された正確な質量：３８４．０８。ＭＰ：２３０℃（分解）。
【０２３０】
【化６２】
2006514059.tif 000064
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−フェニル（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びチオベンズアミド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４１．４。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３４０．０９。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２３１】
【化６３】
2006514059.tif 000065
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［４−フルオロフェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−チオベンズアミド（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３５９。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２３２】
【化６４】
2006514059.tif 000066
エチル５−［２−（２，６−ジクロロフェニル）（１，３−チアゾール−４−イル）］２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−チオベンズアミド（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９．４。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４０８．０１。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２３３】
【化６５】
2006514059.tif 000067
エチル２−メチル−５−［２−（２−メチル）（１，３−チアゾール−４−イル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−メチル−チアゾール−４−カルボチオ酸アミド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６２．１。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算された正確な質量：３６１．０６。ＭＰ：１９５℃（分解）。
【０２３４】
【化６６】
2006514059.tif 000068
エチル５−（２−｛［（２−フリルメチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−（フラン−２−イルメタンスルホニル）−チオアセトアミド（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３．１。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｓ２の計算された正確な質量：４２２．０６。ＭＰ：２９０℃（分解）。
【０２３５】
【化６７】
2006514059.tif 000069
エチル５−（２−｛［（ｔ−ブチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルスルホニル−チオアセトアミド（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９．１。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：３９８．１０。ＭＰ：２５０℃（分解）。
【０２３６】
【化６８】
2006514059.tif 000070
エチル２−メチル−６−オキソ−５−２−（３−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−ピリジニルチオアセトアミド（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４２．４。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３４１．０８。ＭＰ：２３０℃（分解）。
【０２３７】
【化６９】
2006514059.tif 000071
エチル５−［２−（２−クロロ−（４−ピリジル））（１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び２−クロロイソチオニコチンアミド（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して淡黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ＋２）：３７７．４。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３７５．０４。ＭＰ：２５０℃（分解）。
【０２３８】
【化７０】
2006514059.tif 000072
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［４−メトキシフェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニル−チオアセトアミド（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して淡黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１．１。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：３７０．１０。ＭＰ：２４０℃（分解）。
【０２３９】
【化７１】
2006514059.tif 000073
エチル５−［２−（３，５−ジクロロ−ピリジル−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロイソチオニコチンアミド（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波で７分間加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、空気で乾燥して淡黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ＋４）：４１４．１。Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４０９．０１。ＭＰ：２９０℃（分解）。
【０２４０】
【化７２】
2006514059.tif 000074
エチル５−（２−｛［（メチル）スルホニル］メチル｝（１，３−チアゾール−４−イル））−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びメチルスルホニル−チオアセトアミド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに入れ、攪拌し、濾過した。固体をＨＰＬＣで精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７．１。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：３５６．０５。ＭＰ：２３０℃（分解）。
【０２４１】
【化７３】
2006514059.tif 000075
エチル５−［２−（３−｛［４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝（２−チエニル））（１，３−チアゾール−４−イル）］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル）−チオフェン−２−カルボチオ酸アミド（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに入れ、攪拌し、濾過した。固体をＨＰＬＣで精製して黄褐色固体を得た。ＭＳ（ｍ＋２）：５３７．１。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ３の計算された正確な質量：５３４．０１。ＭＰ：３００℃（分解）。
【０２４２】
【化７４】
2006514059.tif 000076
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（１−ピペリジニル−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１ｍＬ）の混合物を、１５０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５．１。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４２４．１６。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２４３】
【化７５】
2006514059.tif 000077
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−メチルプロピル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びイソブチルアミン（１ｍＬ）の混合物を、１６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３．１。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４１２．１６。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２４４】
【化７６】
2006514059.tif 000078
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（３−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルメチルアミン（１ｍＬ）の混合物を、１６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４８．１。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４４７．１４。ＭＰ：２８０℃（分解）。
【０２４５】
【化７７】
2006514059.tif 000079
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（フェニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１ｍＬ）の混合物を、１６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７．１。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４４６．１４。ＭＰ：２９０℃（分解）。
【０２４６】
【化７８】
2006514059.tif 000080
２−メチル−Ｎ−（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
【０２４７】
【化７９】
2006514059.tif 000081
エチル２−メチル−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−イソプロピルアミノ−エチルアミン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）並びに銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体として単離された実施例４９及び実施例５０の化合物を得た。実施例４９：ＭＳ（Ｍ＋１）：４９８．２。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：４９７．２６。ＭＰ：２６０℃（分解）。実施例５０：ＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４４１．１８。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２４８】
【化８０】
2006514059.tif 000082
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシレート（実施例２４ｃ）（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３−（２−オキソ−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−チオプロピオンアミド（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で７分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに入れ、攪拌し、濾過した。固体をＨＰＬＣで精製して黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．１。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：４５３．１０。ＭＰ：２５０℃（分解）。
【０２４９】
【化８１】
2006514059.tif 000083
エチル５−（２−（２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−イソプロピルアミノ−エチルアミン（１ｍＬ）の混合物を、１６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４５６．２。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４５５．２０。ＭＰ：２５０℃（分解）。
【０２５０】
【化８２】
2006514059.tif 000084
エチル５−（２−｛２−［（フル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−フラン−２−イル−メチルアミン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）並びに銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７．４。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２５１】
【化８３】
2006514059.tif 000085
エチル５−｛２−［２−（２−チエン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）並びに銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７．４。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値。ＭＰ：２８０℃（分解）。
【０２５２】
【化８４】
2006514059.tif 000086
エチル５−｛２−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（０．０７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）並びに銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４６５．１。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４６４．１３。ＭＰ：２８０℃（分解）。
【０２５３】
【化８５】
2006514059.tif 000087
エチル５−［２−（２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（０．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得、これを温１，４−ジオキサンに溶解し、Ｅｔ２Ｏ（０．１２ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。沈殿した塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３．１。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４１２．１６。ＭＰ：２３０℃（分解）。
【０２５４】
【化８６】
2006514059.tif 000088
エチル５−｛２−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン及びＤＭＳＯ（１：１、４ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトアミド塩酸塩（０．０９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得、これを温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル（０．１２ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。沈殿した塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４．１。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：４１３．１２。ＭＰ：２７０℃（分解）。
【０２５５】
【化８７】
2006514059.tif 000089
エチル５−｛２−［２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン及びＤＭＳＯ（１：１、４ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミド（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＰ：２７０℃（分解）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．４。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値。
【０２５６】
【化８８】
2006514059.tif 000090
Ｎ−（２−｛４−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド
２，４，６−コリジン及びＤＭＳＯ（１：１、４ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−アセトアミド（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０．１。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算された正確な質量：３６９．１３。ＭＰ：２３０℃（分解）。
【０２５７】
【化８９】
2006514059.tif 000091
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３６。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算された正確な質量：４３５．１７。ＭＰ：＞２６０℃。
【０２５８】
【化９０】
2006514059.tif 000092
エチル５−｛２−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１．１。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４１０．１４。ＭＰ：＞２６０℃。
【０２５９】
【化９１】
2006514059.tif 000093
エチル５−｛２−［２−（シクロペンチル）メチルアミノ−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シクロペンチル−メチルアミン（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．１。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４３８．１７。ＭＰ：２６０℃（分解）。
【０２６０】
【化９２】
2006514059.tif 000094
５−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。固体を温１，４−ジオキサンに溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。塩酸塩を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５６８．１。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：５６７．１９。ＭＰ：２８０℃（分解）。
【０２６１】
【化９３】
2006514059.tif 000095
エチル５−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）並びに銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４７７．１。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：４７６．１５。ＭＰ：＞２６０℃。
【０２６２】
【化９４】
2006514059.tif 000096
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例６４）（０．０３０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで摩砕して黄褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７．１。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３５６．０９。ＭＰ：＞２６０℃。
【０２６３】
【化９５】
2006514059.tif 000097
２−メチル−Ｎ−（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−５−（２−（２−（（２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルピリジン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．４。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値。ＭＰ：＞２６０℃。
【０２６４】
【化９６】
2006514059.tif 000098
エチル２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例７５ａ）（５１３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルチオ尿素（アルドリッチ化学社）（１７１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃でマイクロ波で５分間加熱した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空で乾燥して灰色がかった白色無定形固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋１）、２９２（Ｍ−１）。計算された正確な質量：２９３．０８。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、３９．８０；Ｈ、４．６３；Ｎ、１０．７１；Ｂｒ、２０．３７。実測値：Ｃ、３９．８８；Ｈ、４．５８；Ｎ、１０．８２；Ｂｒ、２０．４４。
【０２６５】
【化９７】
2006514059.tif 000099
エチル２−メチル−５−｛２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ピリジン（４ｍＬ）中のエチル２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）（１，３−チアゾール−４−イル）］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例６７）（２９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で加熱した。９時間後に反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空で乾燥して白色無定形固体を得た。Ｍｐ：２３１〜２３４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋１）、４３２（Ｍ−１）。計算された正確な質量：４３３．０８。Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ３Ｏ５Ｓ２・０．５ＨＣｌの分析計算値：Ｃ、５０．５２；Ｈ、４．３５；Ｎ、９．３０。実測値：Ｃ、５０．１６；Ｈ、４．２２；Ｎ、９．２８。
【０２６６】
【化９８】
2006514059.tif 000100
５−（（フェニルメチル）オキシ）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（実施例１８ｂ）及び３−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルメトキシ）プロプ−２−エナール（ＷＯ９８／５０３８４号に記載されている様に作られた）（１８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、６０％ＮａＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。ガス放出が起こった。反応混合物を７０℃で加熱した。１９時間後に反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して黄色無定形固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）、３６０（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３６２．０９５８。実測値：３６２．０９５７。
【０２６７】
【化９９】
2006514059.tif 000101
６−（メトキシメチル）−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（実施例１８ｂ）（２６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）−１−メトキシブト−３−エン−２−オン（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、６０％ＮａＨ（９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。ガス放出が起こった。反応混合物を７０℃で加熱した。１９時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＨ２Ｏに注入し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄した。固体残渣を真空で乾燥して黄褐色無定形固体を得た。Ｍｐ：２４９〜２５４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）、２９８（Ｍ−１）。計算された正確な質量：２９９．０７。Ｃ１５Ｈ１３１Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、５８．４２；Ｈ、４．５８；Ｎ、１３．６３。実測値：Ｃ、５８．２２；Ｈ、４．３６；Ｎ、１３．９５。
【０２６８】
【化１００】
2006514059.tif 000102
５−フェノキシ−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（実施例１８ｂ）（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−（ジメチルアミノ）−２−フェノキシプロプ−２−エナール（メイブリッジ社）（２３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、６０％ＮａＨ（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。ガス放出が起こった。反応混合物を７０℃で加熱した。１９時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＨ２Ｏに注入し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄した。固体残渣を真空で乾燥して黄色無定形固体を得た。Ｍｐ：２４３〜２４５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋１）、３４６（Ｍ−１）。計算された正確な質量：３４７．０７。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．３３ＨＣｌ・０．６６Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、６１．９４；Ｈ、３．９２；Ｎ、１１．４１；Ｃｌ、３．１８。実測値：Ｃ、６１．６８；Ｈ、３．７８；Ｎ、１１．４９；Ｃｌ、２．９２。
【０２６９】
【化１０１】
2006514059.tif 000103
６−メチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−（１Ｈ）−ピリジン−２−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（実施例１８ｂ）（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ブト−３−エン−２−オン（アルドリッチ化学社）（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、６０％ＮａＨ（１１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。ガス放出が起こった。反応混合物を７０℃で加熱した。４５時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をＨ２Ｏに注入し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄した。固体残渣を真空で乾燥して黄褐色無定形固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１）、２６８（Ｍ−１）。計算された正確な質量：２６９．０６。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ、６１．４０；Ｈ、４．２３；Ｎ、１５．３５。実測値：Ｃ、６１．６４；Ｈ、４．１７；Ｎ、１５．００。
【０２７０】
【化１０２】
2006514059.tif 000104
エチル２−（１−メチルエチル）−５−（２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）２−メトキシルチオイソニコチンアミド。ＴＥＡ（１０ｍＬ）中の２−メトキシル−４−イソニコチノニトリル（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１０分間、Ｈ２Ｓで泡立てを行った。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中で攪拌し、黄色固体を濾過し、空気で乾燥した。
【０２７１】
（ｂ）エチル５−［２−（メトキシピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１０（ｃ））（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシルチオイソニコチンアミド（ステップａ、０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７分間、マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して褐色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：３９９．１３。
【０２７２】
【化１０３】
2006514059.tif 000105
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メトキシ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシチオイソニコチンアミド（実施例７３ａ、０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７分間、マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７２．２。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：３７１．０９。
【０２７３】
【化１０４】
2006514059.tif 000106
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のエチル５−（２−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（バイオネット社（Ｂｉｏｎｅｔ）、１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（０．７７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）の混合物を、還流で３時間加熱した。追加分の５，５−ジブロモバルビツール酸（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、すべての出発物質が反応するまで分析用ＨＰＬＣで監視した。溶媒を減圧真空下で蒸発した。残渣は、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水に分けられた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色固体を得、次のステップで直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１．９、３０３．９（Ｍ＋１、同じ強度）。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯ４の計算値：３０２．００。
【０２７４】
（ｂ）エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］−（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。３５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップ（ａ）、２００ｍｇ）及び２−フェニルスルホニル−エタンチオアミド（メイブリッジ社、１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で６時間加熱した。褐色溶液が得られた。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で注意深く洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶し、ピンク色の固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：４１８．０７。
【０２７５】
【化１０５】
2006514059.tif 000107
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例７５（ａ）、２７０ｍｇ）及びイソチオニコチンアミド（ランカスター社、７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。溶液を室温まで冷却し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で注意深く洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶し、黄色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２．３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３４１．０８。
【０２７６】
【化１０６】
2006514059.tif 000108
エチル２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（２−ピリジルスルホニル）メチル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例７５（ａ）、２７０ｍｇ）及び２−（２−ピリジルスルホニル）−エタンチオアミド（メイブリッジ社、２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で６時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。粗材料を濾過して収集し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨの最少量に溶解し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して淡黄色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：４１９．０６。
【０２７７】
【化１０７】
2006514059.tif 000109
エチル２−メチル−５−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）２−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（フェニルスルホニル）アセトニトリル（アルドリッチ−シグマ社（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、２．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び５．０ｍＬのＭｅＩを添加した。得られた混合物を室温で１時間激しく攪拌した。４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を、乳化を避けるために注意深く分離した。有機層を５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し（２×）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して白色固体の表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１．９（Ｍ＋２３）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２Ｓの計算値：２０９．０５。
【０２７８】
（ｂ）２−アミノ−１，１−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）エタン−２−チオン。２０ｍＬのピリジンと４ｍＬのＴＥＡ中の２−メチル−２−（フェニルスルホニル）プロパンニトリル（ステップａ、３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｓガスで３時間パージした。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を真空下で除去し、油状残渣を３×５０ｍＬのトルエンと共沸した。次いで、２５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のストック溶液を調製し、次のステップで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２．２（Ｍ−１）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２Ｓ２の計算値：２４３．０４。
【０２７９】
（ｃ）エチル２−メチル−５−（２−（１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。３．５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例７５（ａ）、３００ｍｇ）及び２−アミノ−１，１−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）エタン−２−チオン（ステップｂ、１．７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２×５分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して収集し、ＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して灰色がかった白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算された正確な質量：４４６．１０。
【０２８０】
【化１０８】
2006514059.tif 000110
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル。炭酸ジエチル（１０．６５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及び５０ｍＬの無水ＴＨＦの溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４．８７ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）を分割添加した。１５分間攪拌後、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のシクロプロピルメチルケトン（８．９０ｍＬ、８９．８ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）の溶液を反応混合物に滴下添加した。添加が完了後、反応混合物を還流で１．５時間攪拌し、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を冷水（６５ｍＬ）で処理し、続いて１Ｎ  ＨＣＬ（５０ｍＬ）で処理した。得られた水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。一緒にしたＥｔ２Ｏ層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して金色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ１２Ｏ３の計算値：１５６．０８。
【０２８１】
（ｂ）２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル。この化合物は、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（ステップａ、９．８３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７．０ｍＬ、１２８．０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ａと同様の方法で調製し、赤褐色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ３の計算値：２１１．１２。
【０２８２】
（ｃ）エチル５−アセチル−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。この化合物は、２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（ステップｂ、１０．７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びアセトアセトアミド（５．１５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）並びにＮａＨ（鉱油中６０％、１．６１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｂと同様の方法で調製し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４の計算値：２４９．１０。
【０２８３】
（ｄ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。エチル５−アセチル−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．４０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び８０ｍＬの乾燥ＴＨＦの溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（１．１２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で一晩中攪拌し、室温まで冷却し、真空で濃縮してオレンジ色固体を得、更なる精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７及び３２９（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ４の計算値：３２７．０１。
【０２８４】
（ｅ）エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。８ｍＬのＥｔＯＨ中の粗エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びイソチオニコチンアミド（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を還流で７２時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で洗浄した。沈殿物をシリカゲル上に吸収させ、溶出液として９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得た。黄色固体を温ＥｔＯＨ中に懸濁し、濾過して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３ＳのＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］：３６８．１０６３。実測値：３６８．１０５１。
【０２８５】
【化１０９】
2006514059.tif 000111
エチル２−シクロプロピル−６−オキソ−５−（２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
粗エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例７９ｄ、９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）−エタンチオアミド（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのＥｔＯＨの溶液を還流で４時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して灰色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ２のＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．０８８６。実測値：４４５．０８７７。
【０２８６】
【化１１０】
2006514059.tif 000112
２−（イソプロピル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例１０ｄ）及び固体ＫＯＨ（０．７８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＥｔＯＨ及び２ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、マイクロ波合成装置で１０分間１２０℃で加熱した。得られた暗赤色溶液を真空で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。溶液をｐＨ１まで酸性化し、濾過し、高真空下、６０℃で乾燥して赤味を帯びた固体の表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３４１．０８。
【０２８７】
【化１１１】
2006514059.tif 000113
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
（ａ）５−アセチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン。２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のトランス−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（２．０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌後、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のアセトアセトアミドの溶液を滴下添加した。添加が完了後、溶液を６０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ４まで酸性化した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５２（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の計算値：１５１．０６。
【０２８８】
（ｂ）５−アセチル−３−ブロモ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン。５０ｍＬのＤＭＦ中の５−アセチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン（ステップａ、１．７４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２．４７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して黄褐色固体を得た。沈殿物及び黄褐色固体は、ＴＬＣによって同等物であることが示され、したがって一緒にされた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０及び２３２（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ２の計算値：２２８．９７。
【０２８９】
（ｃ）５−（２−ブロモアセチル）−３−ブロモ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン。５−アセチル−３−ブロモ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン（ステップｂ、１．８５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬの無水ＴＨＦの溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（１．６１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で一晩中攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、沈殿物を濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、更なる精製なしで使用した。
【０２９０】
（ｄ）３−ブロモ−２−メチル−６−オキソ−５−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］−（１，３−チアゾール−４−イル）｝−１，６−ジヒドロピリジン。２５ｍＬのＥｔＯＨ中の粗５−（２−ブロモアセチル）−３−ブロモ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン（ステップｃ、１．８ｇ）の溶液に、イソチオニコチンアミド（０．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。固体を、２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の勾配（１％の増分で）を使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して固体を得た。固体を９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨに懸濁し、濾過して黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７及び３４９（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳの計算された正確な質量：３４６．９７。
【０２９１】
【化１１２】
2006514059.tif 000114
エチル２−メチル−５−（２−（２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２４ｃ）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−メチルアミノチオイソニコチンアミド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７分間、マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１．４。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３７０．１１。ＭＰ：２７０℃（分解）。
【０２９２】
【化１１３】
2006514059.tif 000115
５−アミノ−６−エチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
（ａ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアセトアミド。２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−メトキシベンジルアミン（１７．２ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、ジケテンを０．５時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、オレンジ色残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに入れ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮してオレンジ色油を得た。このオレンジ色油を２００ｍＬのＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３の計算値：２２１．１１。
【０２９３】
（ｂ）エチル５−アセチル−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアセトアミド（ステップａ、１０．７０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの無水ＴＨＦの溶液に、６０％ＮａＨ（鉱油中、１．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を分割添加した。１５分間攪拌後、１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のエチル２−プロピオニル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（９．６２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、実施例１ａ）の溶液を滴下添加した。添加が完了後、反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ３まで酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、一緒にしたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して赤味がかった油を得た。この油を０．５％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤味がかった固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５の計算値：３５７．１６。
【０２９４】
（ｃ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート。この化合物は、エチル５−アセチル−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｂ、６．７８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、５，５’−ジブロモバルビツール酸（４．０３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの無水ＴＨＦを使用して、実施例１ｃと同様の方法で調製した。得られたオレンジ色固体は更なる精製なしで続けられた。
【０２９５】
（ｄ）エチル２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。粗エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｃ）及び２００ｍＬのＥｔＯＨの溶液に、イソチオニコチンアミド（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を還流で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して赤褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４７５．１６。
【０２９６】
（ｅ）２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。エチル２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ、ステップｄ）及び１５ｍＬのＴＨＦの溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、追加量の１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、反応混合物を６０℃に加熱し、３日間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ３まで酸性化した。沈殿物を濾過し、高真空で乾燥後、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４４７．５０。
【０２９７】
（ｆ）［２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、ステップｅ）及び２０ｍＬの無水トルエン／２０ｍＬの無水２−メチル−２−プロパノールの懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌後、ｄｐｐａ（０．２８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を８０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸収させ、３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、ＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置で精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５１８．２０。
【０２９８】
（ｇ）５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１Ｈ−ピリジン−２−オン。４０ｍＬのジオキサン／２５ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１，６−ジヒドロピリジン］−３−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ステップｆ、１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間攪拌後、更に４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４１８．１５。
【０２９９】
（ｈ）５−アミノ−６−エチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｇ、０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−メトキシベンゼンチオール（０．１０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を３５℃で３時間攪拌し、次いで、冷却し、残渣まで真空で濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、濾過して赤褐色固体を得た。この固体を９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層を９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで抽出した（５×）。有機層を真空で濃縮した。固体を、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳの計算された正確な質量：２９８．０９。
【０３００】
【化１１４】
2006514059.tif 000116
Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−アセトアミド
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−アミノ−６−エチル−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例８４（ｈ））の氷浴冷却懸濁液に、塩化アセチル（０．００７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を添加した。溶液を室温までゆっくりと温めた。４時間後、追加量の塩化アセチル（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この固体を、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用し（２×５００ｍＬ）、次いで１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用して（３×５００ｍＬ）、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．８（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ＳのＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］：３４１．１０６７。実測値：３４１．１０８７。
【０３０１】
【化１１５】
2006514059.tif 000117
４−ジメチルアミノ−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−４−（ジメチルアミノ）−３−ブテン−２−オン（アルドリッチ化学社）（４．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分かけてＢｒ２（２．１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後に、反応混合物を２５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ３Ｎを滴下添加した。１時間後に反応混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、褐色固体を得、更なる精製なしで使用した。この残渣の一部（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−アセトアミド（２０９ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中で攪拌した。この溶液に、６０％ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した結果、ガスの放出があり、反応混合物を７０℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。溶液をシリカゲル上に蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１  １：９）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色無定形固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度：９６％。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳの計算された正確な質量：３１３．１１１８。実測値：３１３．１０９２。
【０３０２】
【化１１６】
2006514059.tif 000118
６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
１−メチル−４−ピペリドン（アルドリッチ化学社）（５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発分を真空で除去した。この残渣の一部（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−アセトアミド（２０２ｍｍｏｌ、０．９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中で攪拌した。この懸濁液に、６０％ＮａＨ（９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した結果、ガスの放出があった。４時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を水中に注入し溶媒を真空で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ２上に蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１  １：９）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色無定形固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）、３２３（Ｍ−１）。計算された正確な質量：３２５．１１１８。実測値：３２５．１１１４。
【０３０３】
【化１１７】
2006514059.tif 000119
２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルピリジン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５１０．１７。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓの計算された正確な質量：５０９．１６。ＭＰ：＞２６０℃。
【０３０４】
【化１１８】
2006514059.tif 000120
６−メチル−３−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルピリジン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６．４。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５ＯＳの計算された正確な質量：３７５．１２。
【０３０５】
【化１１９】
2006514059.tif 000121
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（２−ピリジニルメチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
２，４，６−コリジン（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルピリジン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び銅粉（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４８．４。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４４７．１４。ＭＰ：２７０℃（分解）。
【０３０６】
【化１２０】
2006514059.tif 000122
エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（２−（（２−（フェニルオキシ）エチル）アミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４０）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びフェノキシエチルアミン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で、マイクロ波で７分間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４７７．４。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算された正確な質量：４７６．１５。ＭＰ：２７０℃（分解）。
【０３０７】
【化１２１】
2006514059.tif 000123
５−（２−（２−（エトキシ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシチオイソニコチンアミド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で、７分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３．４。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値。ＭＰ：２９０℃（分解）。
【０３０８】
【化１２２】
2006514059.tif 000124
エチル５−［２−（ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）２−ジメチルアミノ−４−イソニコチノニトリル。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＮＨ（Ｈ２Ｏ中４０重量％、５ｍＬ）の混合物を、室温で、密閉管中で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中で攪拌し、濾過し、空気で乾燥して白色固体を得、更なる精製なしで次のステップで使用した。
【０３０９】
（ｂ）２−ジメチルアミノチオイソニコチンアミド。ＴＥＡ（２０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノ−４−イソニコチノニトリル（ステップａ、１．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｈ２Ｓで１０分間泡立てを行った。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中で攪拌し、暗黄褐色固体を濾過し、空気で乾燥した。
【０３１０】
（ｃ）エチル５−［２−（ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート塩酸塩。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１０（ｃ））（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２−ジメチルアミノチオイソニコチンアミド（ステップｂ、０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して灰色がかった白色固体を得、これを温１，４−ジオキサンに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（０．３５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。灰色がかった白色固体を濾過し、乾燥した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３．２。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量。４１２．１６。ＭＰ：＞２３０℃。
【０３１１】
【化１２３】
2006514059.tif 000125
エチル５−［２−（メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）２−メチルアミノ−４−イソニコチノニトリル。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０重量％、５ｍＬ）の混合物を、室温で、密閉管中で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中で攪拌し、濾過し、空気で乾燥後に灰色がかった白色固体を得、更なる精製なしで次のステップで使用した。
【０３１２】
（ｂ）２−メチルアミノチオイソニコチンアミド。ＴＥＡ（１０ｍＬ）中の２−メチルアミノ−４−イソニコチノニトリル（ステップａ、０．４０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１８ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＨ２Ｓで１０分間泡立てを行った。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中で攪拌し、暗黄褐色固体を濾過し、空気で乾燥した。
【０３１３】
（ｃ）エチル５−［２−（メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（実施例１０（ｃ））（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−メチルアミノチオ−イソニコチンアミド（ステップｂ、０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７分間、マイクロ波合成装置を使用して加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄褐色固体を得、これを温１，４−ジオキサンに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、空気で乾燥後に灰色がかった白色固体としての塩酸塩を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９．５。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３９８．１４。ＭＰ：＞２３０℃。
【０３１４】
【化１２４】
2006514059.tif 000126
１，１−ジメチルエチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル。エチルアセトアセテート（２６．６ｍＬ、９７％、１５６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５５．０ｍＬ、９４％、３８９ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。赤色溶液が得られた。過剰の試薬を真空で除去し、量的収量の暗赤色油を得、次のステップで直接使用した。
【０３１５】
（ｂ）５−アセチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。この化合物は、２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル（ステップａ、３４．５０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド（１５．６７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％、５．０１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１ｂと同様の方法で調製し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４の計算値：２５１．１２。
【０３１６】
（ｃ）５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の５−アセチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ステップｂ、１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（アルドリッチ化学社、６．８５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で４時間加熱した。反応をすべての出発物質が反応するまで分析用ＨＰＬＣで監視した。溶媒を減圧真空下で蒸発させて固体残渣を得、次のステップで直接使用した。
【０３１７】
（ｄ）２−メチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。３００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の５−（２−ブロモ−アセチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（粗製、ステップｃ）及びイソチオニコチンアミド（ランカスター社、５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で６時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、大量のＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンで洗浄し、黄色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋１）。この材料（１００ｍｇ）を、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）分取ＨＰＬＣで更に精製した。所望の画分を合わせ、乾燥し、ＮＨ４ＯＨで中和し、次いで、３×２５ｍＬのトルエンと共沸して白色固体の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３６９．１１。
【０３１８】
【化１２５】
2006514059.tif 000127
２−メチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
２−メチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例９５ｄ、１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で、室温で１時間処理した。ＨＰＬＣ分析は完全な反応を示した。溶媒を真空下で除去し、褐色残渣を３×２５ｍＬのトルエンと共沸し、ＴＦＡ塩としての生成物を得た。この材料（１００ｍｇ）を、ギルソン分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、乾燥し、３×１５ｍＬのトルエンと共沸して黄色固体の表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４．２（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：３１３．０５。
【０３１９】
【化１２６】
2006514059.tif 000128
６−メチル−５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−（２−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−メチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例９６、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＩＰＥＡ及び０．５ｍＬの塩化ピバロイルで、室温で５時間処理して均質溶液とした。この時に、１．０ｍＬの１−メチルピペリジンを添加し、混合物を更に２時間攪拌した。沈殿物が形成された。濾過及びギルソン分取ＨＰＬＣ精製、続く溶媒除去、ＮＨ４ＯＨでの中和、並びに３×１０ｍＬのトルエンとの共沸により、灰色がかった白色固体の表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算された正確な質量：３９５．１４。
【０３２０】
【化１２７】
2006514059.tif 000129
２−（１−ピロリジニル）エチル２−メチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
（ａ）３−オキソ−酪酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル。水浴中の５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（２．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．６ｍＬのジケテン（２０ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を滴下添加した。得られた混合物を１時間、室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を高真空下で一晩中乾燥し、油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２００．２（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３の計算値：１９９．１２。
【０３２１】
（ｂ）２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル。３−オキソ−酪酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（４．０ｇ、ステップａ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．０７ｍＬ、９４％、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。赤色溶液が得られた。過剰の試薬を真空で除去し、暗赤色油を得、次のステップで直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．３（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値：２５４．１６。
【０３２２】
（ｃ）２−メチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル。３５ｍＬの無水ＤＭＦ中の２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ステップｂ）及び２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例１８（ｂ））の溶液を、ＮａＨ（８０ｍｇ、鉱油中６０％、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水を添加してクエンチした。混合物を１０分間激しく攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油を得た。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、黄色っぽいガラス状固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．４（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算された正確な質量：４１０．１４。
【０３２３】
【化１２８】
2006514059.tif 000130
２−（１−ピロリジニル）エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例１（ｄ））、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（５．０ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの銅粉の混合物を、１８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油を得た。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、淡黄色固体の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．３（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４２４．１６。
【０３２４】
【化１２９】
2006514059.tif 000131
６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例１（ｄ））、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（５．０ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの銅粉の混合物を、１８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油を得た。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、淡黄褐色固体の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４．０（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳの計算値：２８３．０８。
【０３２５】
【化１３０】
2006514059.tif 000132
６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１０（ｄ））、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（５．０ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの銅粉の混合物を、１８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油を得た。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、淡黄褐色固体の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３ＯＳの計算値：２９７．０９。
【０３２６】
【化１３１】
2006514059.tif 000133
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル２−エチル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例１（ｄ））、３−ジエチルアミノ−プロパン−１−オール（５．０ｍＬ）及び１００ｍｇの銅粉の混合物を、１８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油を得た。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、淡黄色固体の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４４０．１９。
【０３２７】
【化１３２】
2006514059.tif 000134
３−（ジエチルアミノ）プロピル２−（１−メチルエチル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
エチル２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１０（ｄ））、３−ジエチルアミノ−プロパン−１−オール（５．０ｍＬ）及び１００ｍｇの銅粉の混合物を、１８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油を得た。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、淡黄色固体の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．３（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５４．２０。
【０３２８】
【化１３３】
2006514059.tif 000135
５−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２００ｍＬのＤＭＦ中の２−メチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ヒドロピリジン−３−カルボン酸（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、実施例９８）の懸濁液を、ＣＤＩ（４．２ｍｇ、２５．９ｍｍｏＬ、アルドリッチ化学社）及びＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）で、室温で３日間処理した。沈殿物が形成された。濾過、続いてＣＨ２Ｃｌ２での洗浄によって黄色っぽい固体の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．２（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３６３．０８。
【０３２９】
（ｂ）５−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。５０ｍＬのｉＰｒＯＨ及び２０ｍＬのＣＨＣｌ３中の５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏＬ、ステップａ）の懸濁液を、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６５ｍｍｏＬ、アルドリッチ化学社）で、室温で６時間処理した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで注意深く酸性化した。透明黄色溶液が得られた。すべての溶媒を真空下で除去した。残渣をギルソンＨＰＬＣで精製して黄色固体の表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３００．２（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２９９．０７。
【０３３０】
【化１３４】
2006514059.tif 000136
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１５ｍＬのピリジン中の５−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１０４（ｂ））の混合物を、０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．３ｍＬ、３．８８、アルドリッチ化学社）で処理した。反応混合物を、４時間の間室温までゆっくりと温めた。得られた混合物を濃縮して残渣を得、これを２５ｍＬのトルエンと共沸した。この固体材料を５０ｍＬのｉＰｒＯＨに溶解し、５００ｍｇのＮａＢＨ４で、室温で１時間処理した。溶媒を真空下で除去した。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、黄色固体の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４ＯＳの計算値：３６４．１４。
【０３３１】
【化１３５】
2006514059.tif 000137
６−エチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）６−エチル−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２ｍＬのＤＭＦ中の２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、実施例８４（ｅ））の混合物を、ＣＤＩ（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）で、室温で３日間処理した。１５ｍＬのｉＰｒＯＨを添加し、続いて３００ｍｇのＮａＢＨ４を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、発泡しなくなるまで０．２Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。１５分間激しく攪拌後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水を添加した。混合物を３×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して灰色がかった白色固体の表題化合物を得、更なる精製なしで次のステップで直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．０（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４３３．１５。
【０３３２】
（ｂ）６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−エチル−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、ステップａ）の溶液を、０．２ｇのＭｎＯ２で、室温で２時間処理した。ＨＰＬＣは、アルデヒドへの全転化を示した（ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．３（Ｍ＋１））。ＭｎＯ２をセライト（登録商標）パッド（Ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）で濾過した。濾液を、０．１ｍＬのピペリジン、０．０５ｍＬのＨＯＡｃ及び０．０５ｍＬのトリメトキシオルソホルメートで処理した。室温で３０分間攪拌後、０．１５ｇの樹脂結合シアノボロヒドリド（アルゴナウトテクノロジー社（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を添加し、攪拌を２４時間続けた。樹脂を濾過し、溶媒を真空下で除去して固体を得、次のステップで直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．４（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：５００．２２。
【０３３３】
（ｃ）６−エチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩。１ｍＬのＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｂ）の溶液を、３−メトキシベンゼンチオールで、４２℃で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解した。水溶液を、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を、１Ｎ  ＮａＯＨと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し、濃縮して白色固体を得た。ギルソンＨＰＬＣ精製、続く塩基性水性抽出（ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水）及び乾燥によって、白色固体を得た。ＭｅＯＨ中の固体をエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌの過剰で処理し、黄色固体の塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＯＳの計算値：３８０．１７。
【０３３４】
【化１３６】
2006514059.tif 000138
６−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、６−エチル−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１０６（ａ））を使用して実施例１０８（ｂ）と同様の方法で調製した。還元アミノ化反応後、樹脂を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で処理し、３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、更なる精製なしで白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．２（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５１５．２４。
【０３３５】
（ｂ）６−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩。この化合物は、６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップａ）を使用して実施例１０６（ｃ）と同様の方法で調製した。塩酸塩が黄色固体として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５ＯＳの計算値：３９５．１８。
【０３３６】
【化１３７】
2006514059.tif 000139
６−メチル−３−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
８０ｍＬのピリジン中の３−シアノ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（アルドリッチ化学社）（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、５．５時間、Ｈ２Ｓガスで泡立てを行った。フラスコに蓋をし、室温で一晩中攪拌した。Ｈ２Ｓガスで更に１８時間泡立てを行い、混合物を濾過した。固体をピリジンで洗浄し、真空で乾燥した。３ｍＬのＥｔＯＨ中のこの粗材料の一部（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と４−（ブロモアセチル）ピリジンヒドロブロマイド（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、４２：１７３５（１９８９）に記載された方法により調製した、２９９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波合成装置で加熱した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空で乾燥した。粗材料を最小限の量のＤＭＳＯで、続いて、水で洗浄し、真空で乾燥してオレンジ色無定形固体を得た。Ｍｐ：＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１）、２６８（Ｍ−１）。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３ＯＳの計算値：２６９．０６。
【０３３７】
次の化合物は、前に上で述べた手順と同様の方法で作ることができる。
ａ）３−（４−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
ｂ）５−メチル−３−（４−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
ｃ）５−プロピルアミノ−３−（４−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
ｄ）（５Ｅ）−５−プロピルイミノ−３−（４−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；及び、
ｅ）３−（４−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ、６Ｈ）−キノリンジオン。
【０３３８】
本発明に含まれるその他の化合物は、以下の表１〜２に示される。
【０３３９】
【表１−１】
2006514059.tif 000140
【表１−２】
2006514059.tif 000141
【０３４０】
【表２】
2006514059.tif 000142
【０３４１】
【化１３８】
2006514059.tif 000143
６−エチル−５−イソブチルアミノ−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアセトアミド。２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−メトキシベンジルアミン（１７．２ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、ジケテンを、３０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。混合物を真空で濃縮し、オレンジ色残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに入れ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮してオレンジ色油を得た。このオレンジ色油を２００ｍＬのＥｔ２Ｏ中に懸濁し、濾過して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３の計算値：２２１．１１。
【０３４２】
（ｂ）エチル５−アセチル−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−ヒドロピリジン−３−カルボキシレート。Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアセトアミド（ステップａ、１０．７０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの無水ＴＨＦの溶液に、６０％ＮａＨ（鉱油中、１．５２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を分割添加した。１５分間攪拌後、１５０ｍｌの無水ＴＨＦ中のエチル（２Ｚ）−２−プロピオニル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート（９．６２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、実施例１（ａ））の溶液を滴下添加した。添加が完了後、反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ３まで酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して赤味がかった油を得た。この油を、０．５％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して赤味がかった固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５の計算値：３５７。
【０３４３】
（ｃ）エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−ヒドロピリジン−３−カルボキシレート。この化合物は、エチル５−アセチル−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｂ、６．７８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、５，５’−ジブロモバルビツール酸（４．０３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び１５０ｍＬの無水ＴＨＦを使用して実施例１ｃと同様の方法で調製した。得られたオレンジ色固体は、更なる精製なしで持ち込まれた。
【０３４４】
（ｄ）エチル２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロピリジン）−３−カルボキシレート。粗エチル５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｃ）及び２００ｍＬのＥｔＯＨの溶液に、イソチオニコチンアミド（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流で一晩中攪拌した。残渣を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して赤褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４７５．１６。
【０３４５】
（ｅ）２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロピリジン−３−カルボン酸。エチル２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ステップｄ、０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのＴＨＦの溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、追加量の１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、反応混合物を６０℃に加熱し、週末を通して攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ３まで酸性化した。沈殿物を濾過し、高真空で乾燥後に黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４４７．１３。
【０３４６】
（ｆ）［２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロピリジン−３−カルボン酸（ステップｅ、１．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬの無水トルエン／２０ｍＬの無水２−メチル−２−プロパノールの懸濁液に、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌後、ｄｐｐａ（０．２８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を８０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた沈殿物を９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸収させ、３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲル（ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー装置）で精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５１８．２０。
【０３４７】
（ｇ）６−エチル−５−イソブチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。５ｍＬの無水ＤＭＦ中の［２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロピリジン−３−イル）］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ステップｆ、０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌後、臭化イソブチル（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を滴下添加し、室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、真空で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中に入れ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ１ｍＬを添加した。室温で２時間攪拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。この材料を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用してＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置で精製して材料を得、更なる精製なしで次のステップに持ち込まれた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．１（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４７４．２１。
【０３４８】
（ｈ）６−エチル−５−イソブチルアミノ−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、６−エチル−５−イソブチルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｇ）を使用して実施例８４に記載の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４ＯＳの計算値：３５４．１５。
【０３４９】
【化１３９】
2006514059.tif 000144
Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド
（ａ）５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル））−１Ｈ−ピリジン−２−オン。４０ｍＬのジオキサン／２５ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジル）（１，３−チアゾール−４−イル）ヒドロピリジン］−３−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１３８、ステップｆ、１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間攪拌後、追加量の４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４１８．１５。
【０３５０】
（ｂ）Ｎ−［２−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド。５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップａ、０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後、均質溶液を氷浴に置き、冷却した。塩化イソブチリルを添加し、攪拌を１時間続けた。黄色溶液を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４８８．１９。
【０３５１】
（ｃ）Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド。９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−［２−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド（ステップｂ、０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−メトキシベンゼンチオール（６滴、アルドリッチ化学社）とＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層と水性層の間にできたエマルションを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、乾燥のために濃縮して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．８（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３６８．１３。
【０３５２】
【化１４０】
2006514059.tif 000145
６−イソプロピル−５−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）１−ジメチルアミノ−２，４−ジメチルペント−１−エン−３−オン。マイクロ波ガラス瓶に、２−メチルペンタン−３−オン（２．０ｍＬ、１６．１９ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｍＬ、２２．５８ｍｍｏｌ）を入れた。このガラス瓶をマイクロ波で７分間、１００℃で加熱した。温度を２２５℃まで上昇させ、１３０分間持続した。混合物を１００ｍＬのブライン中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して暗いオレンジ色油を得、これを更なる精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５６．２（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ１７ＮＯの計算値：１５５．１３。
【０３５３】
（ｂ）３−アセチル−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のアセトアセトアミド（０．６４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を分割添加した。１５分後、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−ジメチルアミノ−２，４−ジメチルペント−１−エン−３−オン（ステップａ、０．９９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加の完了により、反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ中に入れ、水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を、２０％→４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用して、２０分かけてＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置で精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９４．１（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２の計算値：１９３．１１。
【０３５４】
（ｃ）６−イソプロピル−５−メチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。３−アセチル−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｂ、０．４０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び４０ｍＬのＴＨＦの溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁した。黄褐色固体を濾過した。濾液及び固体は共に、モノ臭素化及びジ臭素化生成物を含んでいた。濾液を真空で濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＨ及びイソチオニコチンアミド（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で一晩中攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に入れた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。この材料を、ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して、２５分かけてＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置で精製して黄色固体を得た。この固体をエーテルに懸濁し、濾過して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．７（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３ＯＳの計算値：３１１．１１。
【０３５５】
【化１４１】
2006514059.tif 000146
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
３−（２−ブロモアセチル）−６−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１８ｇ、モノ及びジ臭素化材料を共に含む実施例１４０（ｃ）からの固体）、２−（フェニルスルホニル）−エタンチオアミド（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＥｔＯＨの溶液を、還流で４．５時間攪拌し、温かい間に濾過した。固体を温ＥｔＯＨで、次いで、温ＥｔＯＡｃで洗浄して黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．３（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値：３８８．０９。
【０３５６】
【化１４２】
2006514059.tif 000147
６−エチル−５−イソプロピオニル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）４−ジメチルアミノメチレン−ヘプタン−３，５−ジオン。この化合物は、ヘプタン−３，５−ジオン（２．０ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｍＬ、２２．５８ｍｍｏｌ）を使用して実施例１４０（ａ）に記載の方法で調製し、黄色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８４．３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２の計算値：１８３．１３。
【０３５７】
（ｂ）３−アセチル−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、４−ジメチルアミノメチレン−ヘプタン−３，５−ジオン（ステップａ、１．６０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド（０．８８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１４０（ｂ）に記載の方法で調製し、淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１．９（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３の計算値：２２１．１１。
【０３５８】
（ｃ）３−（２−ブロモアセチル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。３０ｍＬのＴＨＦ中の３−アセチル−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｂ、０．６５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．４３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩中攪拌した。追加の５，５’−ジブロモバルビツール酸（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間攪拌し、この時点で、出発物質は消費された。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過して粗オレンジ色固体を得、更なる精製なしで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３００．０及び３０２．０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ３の計算値：２９９．０２。
【０３５９】
（ｄ）６−エチル−５−プロピオニル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、粗３−（２−ブロモアセチル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｃ、０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、イソチオニコチンアミド（０．１１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのＥｔＯＨを使用して実施例１４０に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．２（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３３９．１０。
【０３６０】
【化１４３】
2006514059.tif 000148
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４イル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
この化合物は、粗３−（２−ブロモアセチル）−６−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４２、ステップｃ、０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）エタンチオアミド（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのＥｔＯＨを使用して実施例１４１に記載の方法で調製し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値：４１６．０９。
【０３６１】
【化１４４】
2006514059.tif 000149
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
（ａ）５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／３０ｍＬのＤＭＦ中の２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１、５．６２ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５．６２ｇ、３４．６６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（５．８ｍＬ、３３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、濾過し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して灰色がかった白色固体を得た。更なる固体が濾液を濃縮することによって単離され、得られた材料をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、灰色がかった白色固体を得た。固体を一緒にして化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３９１．１１。
【０３６２】
（ｂ）２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル。マイクロ波管に、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップａ、０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２−ジメチルアミノエタノール（１ｍＬ、アルドリッチ化学社）を入れた。溶液をスミス合成装置で１０分間、１５０℃で処理した。反応混合物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４１２．１６。
【０３６３】
【化１４５】
2006514059.tif 000150
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ピロリジン−１−イル−エタノール（１ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４３８．１７。
【０３６４】
【化１４６】
2006514059.tif 000151
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エタノール（１ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４５２．１５。
【０３６５】
【化１４７】
2006514059.tif 000152
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジイソプロピルアミノ−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ジイソプロピルアミノエタノール（１ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、淡いピンク色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４６８．２２。
【０３６６】
【化１４８】
2006514059.tif 000153
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ジエチルアミノエタノール（０．５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、淡いピンク色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４４０．１９。
【０３６７】
【化１４９】
2006514059.tif 000154
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピロリジン−３−イルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピロリジン−３−オール（１ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．３（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４２４．１６。
【０３６８】
【化１５０】
2006514059.tif 000155
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピロリジン−３−イルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−ピロリジン−３−オール（０．５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、淡いピンク色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４３８．１７。
【０３６９】
【化１５１】
2006514059.tif 000156
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−エチル−ピペリジン−３−イルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−ピペリジン−３−オール（０．５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５２．１９。
【０３７０】
【化１５２】
2006514059.tif 000157
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
（ａ）２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル−メチルエステル。この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３９．３（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５３８．２２。
【０３７１】
（ｂ）２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル。１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチルエステル（実施例１５２、６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、０．４０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中攪拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で逆抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４３８．１７。
【０３７２】
【化１５３】
2006514059.tif 000158
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エタノール（０．７５ｍＬ、ＴＣＩ）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５２．１９。
【０３７３】
【化１５４】
2006514059.tif 000159
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピペリジン−３−オール（１ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値。
【０３７４】
【化１５５】
2006514059.tif 000160
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール（０．７５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４２６．１７。
【０３７５】
【化１５６】
2006514059.tif 000161
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール（０．７５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．１（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５４．２０。
【０３７６】
【化１５７】
2006514059.tif 000162
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール（０．７５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４、ステップｂに記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４８８．１９。
【０３７７】
【化１５８】
2006514059.tif 000163
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４、ステップｂに記載の方法で調製し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．３（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４３８．１７。
【０３７８】
【化１５９】
2006514059.tif 000164
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピペラジン−１−イル−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を使用して実施例１４４、ステップｂに記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中のこの固体の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中攪拌後、溶液を半分の容量まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。得られた有機層を真空で濃縮し、得られた固体をエーテル中に懸濁し、濾過して固体を得、５％〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して、ＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置で更に精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４５３．１８。
【０３７９】
【化１６０】
2006514059.tif 000165
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロパノール（０．７５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４、ステップｂに記載の方法で調製し、淡いピンク色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４６６．１７。
【０３８０】
【化１６１】
2006514059.tif 000166
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−フェニル−エタノール（０．７５ｍＬ、アクロス社（Ａｃｒｏｓ））を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４４５．１５。
【０３８１】
【化１６２】
2006514059.tif 000167
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−チオフェン−２−イル−エタノール（０．７５ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：４５１．１０。
【０３８２】
【化１６３】
2006514059.tif 000168
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル
（ａ）５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジンカルボン酸。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの３：１：１の混合物１２５ｍＬ中のエチル５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジンカルボキシレート（実施例１２、１．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの１Ｍ  ＬｉＯＨ及び６個のＮａＯＨのペレットを添加した。一晩中攪拌後、溶液を水溶液まで真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水溶液を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、得られた固体を濾過した。固体をトルエン中に懸濁し、真空で濃縮した。これを４×繰り返して黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。
【０３８３】
（ｂ）３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（ステップａ、１．８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．３６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１４４（ａ）に記載の方法で調製し、固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．１（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値：４６８．０９。
【０３８４】
（ｃ）５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル。この化合物は、３−（２−ベンゼンスルホニル−メチル−チアゾール−４−イル）−５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップａ、０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−ジエチルアミノエタノール（０．７５ｍＬ）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：５１７．１７。
【０３８５】
【化１６４】
2006514059.tif 000169
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル
この化合物は、３−（２−ベンゼンスルホニル−メチル−チアゾール−４−イル）−５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６４、ステップａ、０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１−ジエチルアミノ−プロパン−２−オール（０．７５ｍＬ）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．２（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：５３１．１９。
【０３８６】
【化１６５】
2006514059.tif 000170
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−ジエチルアミノ−プロピルエステル
この化合物は、３−（２−ベンゼンスルホニル−メチル−チアゾール−４−イル）−５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６４、ステップａ、０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び３−ジエチルアミノ−プロパン−１−オール（０．７５ｍＬ）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．２（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：５３１．１９。
【０３８７】
【化１６６】
2006514059.tif 000171
５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ピリジン−３−カルボン酸２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルエステル
この化合物は、３−（２−ベンゼンスルホニル−メチル−チアゾール−４−イル）−５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６４、ステップａ、０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エタノール（０．７５ｍＬ）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．５（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：５２９．１７。
【０３８８】
【化１６７】
2006514059.tif 000172
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−モルホリン−４−イル−エタノール（１．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．２（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４５４．１７。
【０３８９】
【化１６８】
2006514059.tif 000173
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ピペリジン−１−イル−エタノール（１．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１４４（ｂ）に記載の方法で調製し、灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４５２．１９。
【０３９０】
【化１６９】
2006514059.tif 000174
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（３．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）の混合物を、マイクロ波スミス合成装置において１２０℃で１０分間加熱することによって調製し、黄色固体を得、ＨＰＬＣで更に精製してＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．２（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３５５．１０。
【０３９１】
【化１７０】
2006514059.tif 000175
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水１−プロパノール（３．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）の混合物を、マイクロ波スミス合成装置において１５０℃で２×１０分間加熱することによって調製し、粗生成物を得、ＨＰＬＣで更に精製して黄色固体のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．１（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３８３．１３。
【０３９２】
【化１７１】
2006514059.tif 000176
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ブチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水１−ブタノール（３．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）の混合物を、マイクロ波スミス合成装置において１５０℃で２×１０分間加熱することによって調製し、粗生成物を得、ＨＰＬＣで更に精製して黄色固体のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３９７．１５。
【０３９３】
【化１７２】
2006514059.tif 000177
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸イソブチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水イソ−ブタノール（３．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）の混合物を、マイクロ波スミス合成装置において１５０℃で２×１０分間加熱することによって調製し、粗生成物を得、ＨＰＬＣで更に精製して黄色固体のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．３（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３９７．１５。
【０３９４】
【化１７３】
2006514059.tif 000178
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル
この化合物は、５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６４、ステップａ、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水ｓｅｃ−ブタノール（３．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）の混合物を、マイクロ波スミス合成装置において１５０℃で２×１０分間加熱することによって調製し、粗生成物を得、ＨＰＬＣで更に精製して黄色固体のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３９７．１５。
【０３９５】
【化１７４】
2006514059.tif 000179
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−エチルアミン（１．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、アルドリッチ化学社）の混合物を室温で３日間攪拌した。沈殿物を濾過して集め、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）で洗浄して灰色がかった白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：３８４．１３。
【０３９６】
【化１７５】
2006514059.tif 000180
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の５−（イミダゾール−１−カルボニル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１４４、ステップａ、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−プロピルアミン（１．０ｍＬ、アルドリッチ化学社）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、アルドリッチ化学社）の混合物を室温で３日間攪拌した。沈殿物を濾過して集め、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）で洗浄して灰色がかった白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：３９８．１４。
【０３９７】
【化１７６】
2006514059.tif 000181
５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
２５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例１７５、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及びＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）の混合物を室温で一晩中攪拌した。沈殿物を濾過して集め、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７．０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３６６．１２。
【０３９８】
【化１７７】
2006514059.tif 000182
６−イソプロピル−５−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
２５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例１７６、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）及びＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）の混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）を使用して分取ＴＬＣで二度精製して灰色がかった白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．０（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３８０．１３。
【０３９９】
【化１７８】
2006514059.tif 000183
５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−エチル−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１０８（ａ））、Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ、アルドリッチ化学社）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１０８（ｂ）と同様の方法で調製した。還元アミノ化反応後、混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で処理し、層を分離した。有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で再度洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、更なる精製なしで油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．３（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５３１．２７。
【０４００】
（ｂ）５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１７８（ａ））を使用して実施例１０８（ｃ）と同様の方法で調製し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を使用して分取ＴＬＣで精製して白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．３（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５ＯＳの計算値：４１１．２１。
【０４０１】
【化１７９】
2006514059.tif 000184
５−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）５−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−エチル−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１０８（ａ））、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ、アルドリッチ化学社）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学社）を使用して実施例１７８（ａ）と同様の方法で調製した。還元アミノ化反応後、混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で処理し、層を分離した。有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水で再度洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、更なる精製なしで油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．４（Ｍ＋１）。Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５４５．２８。
【０４０２】
（ｂ）５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。この化合物は、５−｛［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−６−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１７９（ａ））を使用して実施例１０８（ｃ）と同様の方法で調製し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を使用して分取ＴＬＣで精製して白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５ＯＳの計算値：４２５．２２。
【０４０３】
【化１８０】
2006514059.tif 000185
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）及び５−ベンジルオキシ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、次の文献の手順に従って調製された、Ｃｌａｆｆｅｙ他、「有機化学誌（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、６４：８２６７（１９９９））の混合物を９５℃で２時間加熱した。得られた赤色溶液を一定重量まで濃縮して暗赤色油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４の計算値：３０５．１６。
【０４０４】
（ｂ）５−アセチル−２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。この化合物は、５−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１２．０８ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド（４．０３ｇ、３９．８６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％、１．２４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１（ｂ）と同様の方法で調製し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４．４（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５の計算値：３４３．１４。
【０４０５】
（ｃ）２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−（２−ブロモ−アセチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。この化合物は、５−アセチル−２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．１８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、ステップｂ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を使用して実施例１（ｃ）と同様の方法で調製し、黄色固体を得、更なる精製なしで次のステップで直接使用した。
【０４０６】
（ｄ）２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。この化合物は、２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−（２−ブロモ−アセチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ステップｃ）及びイソチオニコチンアミド（０．８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を使用して実施例１（ｄ）と同様の方法で調製し、ピンク色固体を得た。粗材料（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）で分取ＴＬＣで精製して灰色がかった白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６１．１４。
【０４０７】
【化１８１】
2006514059.tif 000186
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１８０（ｄ））の懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＣｌ３（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）で室温で一晩中処理した。反応混合物を、１０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。２〜３分後に、飽和ＮａＨＣＯ３水を添加してｐＨ８に調整した。激しく混合した後に層が分離された。水性層を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出した。有機層を一緒にし、濃縮して残渣を得、ＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁し、濾過してピンク色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．１（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３７１．０９。
【０４０８】
【化１８２】
2006514059.tif 000187
６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬのピリジン中の２−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１８１）の溶液を、塩化メシル（０．１５ｍＬ）で処理した。１５分間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を２×１０ｍＬのトルエンと共沸した。この粗材料を更なる精製なしで次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値：４４９．０７。上記のメシレート含有残渣を、１．５ｍＬのピロリジンで室温で３分間処理し、続いて６０℃で５分間加熱した。次いでピロリジンを除去した。残渣は、３５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌの間で分割された。水性層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水で塩基性化し、３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を使用して分取ＴＬＣで精製して灰色がかった白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４２４．１６。
【０４０９】
【化１８３】
2006514059.tif 000188
５−［２−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（２−ブロモアセチル）−２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１０ｃ、０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２−ジメチルアミノ−チオイソニコチンアミド（０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：４１３．４。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４１２．１６。
【０４１０】
【化１８４】
2006514059.tif 000189
２−（１−イソプロピル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１、０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシルベンジルアミン（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮してＨ２Ｏに入れた。黄褐色固体を濾過し、空気で乾燥した。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：４６１．４。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４６０．１６。
【０４１１】
【化１８５】
2006514059.tif 000190
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２−（１−イソプロピル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド（実施例１８４、０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びｐ−アニソール（１０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で３６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮してＨ２Ｏに入れた。黄色固体を濾過し、ＥｔＯＨ中で摩砕して淡黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：３４１．４。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３４０．１０。
【０４１２】
【化１８６】
2006514059.tif 000191
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸イソブチルアミド
この化合物は、２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１）及びイソブチルアミンを使用して実施例１８４と同様の方法で調製し、灰色がかった白色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：３９７．４。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３９６．１６。
【０４１３】
【化１８７】
2006514059.tif 000192
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド
この化合物は、２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１）及びメチルアミンを使用して実施例１８４と同様の方法で調製し、灰色がかった白色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：３５５．４。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３５４．１２。
【０４１４】
【化１８８】
2006514059.tif 000193
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−イソプロピルアミノ−エチル）−アミド
この化合物は、２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１）及び２−イソプロピルアミノ−エチルアミンを使用して実施例１８４と同様の方法で調製し、淡黄色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：４２６．４。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２５．１９。
【０４１５】
【化１８９】
2006514059.tif 000194
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド
この化合物は、２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１）及びジメチルアミンを使用して実施例１８４と同様の方法で調製し、黄褐色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：３６９．４。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３６８．１３。
【０４１６】
【化１９０】
2006514059.tif 000195
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
この化合物は、２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１）及びピリジン−４−イル−メチルアミンを使用して実施例１８４と同様の方法で調製し、灰色がかった白色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：４３２．４。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４３１．１４。
【０４１７】
【化１９１】
2006514059.tif 000196
２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
この化合物は、２−イソプロピル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（実施例８１）及びピリジン−２−イル−メチルアミンを使用して実施例１８４と同様の方法で調製し、灰色がかった白色固体として表題の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：４３２．４。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４３１．１４。
【０４１８】
【化１９２】
2006514059.tif 000197
５−フラン−２−イル−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ）３−アセチル−５−ブロモ−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の３−アセチル−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．５３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩中攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して灰色がかった白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：２５８．４。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値：２５７．０１。
【０４１９】
（ｂ）３−アセチル−５−フラン−２−イル−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。トルエン／ＥｔＯＨ（１：１、６ｍＬ）中の３−アセチル−５−ブロモ−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップａ、０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−フラニルボロン酸（０．１３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３の混合物を、１５０℃で２０分間、マイクロ波スミス合成装置を使用して加熱した。混合物を冷却し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して淡黄色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：２４６．４。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３の計算値：２４５．１１。
【０４２０】
（ｃ）３−（２−ブロモ−アセチル）−５−フラン−２−イル−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−アセチル−５−フラン−２−イル−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｂ、５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５，５−ジブロモバルビツール酸（４４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３６時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏに入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して褐色油を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：３２４．４。Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮＯ３の計算値。
【０４２１】
（ｄ）５−フラン−２−イル−６−イソプロピル−３−（２−ピリジン−４−イルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−アセチル）−５−フラン−２−イル−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ステップｃ、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びチオイソニコチンアミド（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１２分間、マイクロ波スミス合成装置を使用して加熱した。混合物を濃縮して残渣を得、ＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー装置（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して淡黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．４。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３６３．１０。
【０４２２】
【化１９３】
2006514059.tif 000198
Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−アセトアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及び（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸を第１ステップ（適当な標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を形成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．０（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３６９．１３。
【０４２３】
【化１９４】
2006514059.tif 000199
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及びジメチルアミノ酢酸を第１ステップ（標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を形成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３８３．１４。
【０４２４】
【化１９５】
2006514059.tif 000200
Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及び３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸を第１ステップ（標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を生成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４３７．１９。
【０４２５】
【化１９６】
2006514059.tif 000201
Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ブチルアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及び３−メチル−酪酸を第１ステップ（標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を生成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．１。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：３８２．１５。
【０４２６】
【化１９７】
2006514059.tif 000202
２−アミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及びｔ−ブトキシカルボニルグリシンを第１ステップ（標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を形成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．２。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３５５．１１。
【０４２７】
【化１９８】
2006514059.tif 000203
２−ｔ−ブチルアミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及びｔ−ブチルアミノ酢酸（アミノ化及び加水分解の順序で、メチルブロモアセテートとｔ−ブチルアミンから容易に得られる）を第１ステップ（標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を形成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．１。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４１１．１７。
【０４２８】
【化１９９】
2006514059.tif 000204
２−アミノ−Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３−メチルーブチルアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及びｔ−ブトキシカルボニルバリンを第１ステップ（標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を生成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．２。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３９７．１６。
【０４２９】
【化２００】
2006514059.tif 000205
Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及びピペリジン−１−イル−酢酸（ピペリジン−１−イル−酢酸エチルエステルの加水分解で容易に得られる）を第１ステップ（適当な標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を与える、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．３。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２３．１７。
【０４３０】
【化２０１】
2006514059.tif 000206
Ｎ−［２−エチル−６−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及び４−ピペリジン−１−イル−酪酸（アミノ化及び加水分解の順序で、エチル４−ブロモブチレートとピペリジンから容易に得られる）を第１ステップ（標準的アミド結合形成条件下にある）で使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を生成する、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．４。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４５１．２０。
【０４３１】
【化２０２】
2006514059.tif 000207
５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−６−エチル−３−（２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
この化合物は、５−アミノ−６−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１３９、ステップａ）及び３−クロロ−プロパン−１−スルホニルクロライドを第１ステップで使用し、次いで、３−メトキシベンゼンチオールとＴＦＡで、４０℃で一晩中脱保護して無定形固体を与える、実施例１３９に記載の方法と同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：４０２．０８。
【０４３２】
本発明の化合物の薬理学的性質は、いくつかの薬理学的検定によって確認されてもよい。以下に例示される薬理学的検定は、本発明の化合物及びその塩で行われた。本発明の化合物は、１０μＭで、１０％を超えるＣＤＫ５／ｐ２５又はＣＤＫ２／サイクリンの阻害を示した。
【０４３３】
生物学的評価
サイクリンＥ２／ＣＤＫ２のためのプロトコル
ＣＤＫ２及びサイクリン２のクローニング／ＣＤＫ２及びサイクリン２組換えバキュロウイルスの生成
ヒトＣＤＫ２のｃＤＮＡクローンのコード配列に隣接する以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して遺伝子を増幅し、ＥｃｏＲＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ制限部位をそれぞれ遺伝子の５’末端及び３’末端に置いた。
［５’オリゴ−５’−ＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＡＴＡＴＧＧＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＡＡＡＧＧＴＧＧＡＡ−３’（配列番号１）；
３’オリゴ−５’−ＣＴＣＧＡＣＡＡＧＣＴＴＡＴＴＡＧＡＧＴＣＧＡＡＧＡＴＧＧＧＧＴＡＣ−３’（配列番号２）］
【０４３４】
ヒトＣｙｃＥ２のｃＤＮＡクローンのコード配列に隣接する以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して遺伝子を増幅し、ＸｈｏＩ及びＳｐｈＩ制限部位をそれぞれ遺伝子の５’末端及び３’末端に置いた。Ｈｉｓ標識もＣｙｃＥ２タンパク質のＮ末端に付けた。
［５’オリゴ−５’−ＣＣＣＧＧＧＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＡＴＡＴＧＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＴＣＡＡＧＡＣＧＡＡＧＴＡＧＣＣＧＴＴＴＡＣＡＡ−３’（配列番号３）；
３’オリゴ−５’−ＣＣＣＧＧＴＡＣＣＧＣＡＴＧＣＴＴＡＧＴＧＴＴＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＣ−３’（配列番号４）］
【０４３５】
ＣｙｃＥ−２及びＣＤＫ２のＰＣＲ断片を、上述した制限部位を使用してベクターｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｇｉｂｃｏ／ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローニングした。メーカーによって供給されたプロトコルに従って組換えウイルスを作製した。
【０４３６】
昆虫細胞におけるサイクリン２／ＣＤＫ２の発現
Ｈｉ５細胞を１×１０６細胞／ｍｌの密度になるまで、８００ｍｌのＥｘｃｅｌｌ  ４０５培地（ＪＲＨ）で増殖させた。細胞は多重度１でウイルスに感染させた。感染した培養物は、振盪させながら２８℃でインキュベートした。細胞は遠心により収穫した。
【０４３７】
ＣＤＫ５及びｐ２５のクローニング／ＣＤＫ５及びｐ２５組換えバキュロウイルスの生成
ヒトＣＤＫ５及びｐ３５の報告された配列、それぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ６６３６４及びＸ８０３４３に基づき、各遺伝子のコード配列に隣接するオリゴヌクレオチドプライマーを使用してヒト胎児の脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から、ＣＤＫ５（５’−ＧＣＧＡＴＧＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＴ−３’（配列番号５）；５’−ＣＣＣＣＡＣＴＧＴＣＴＣＡＣＣＣＴＣＴＣＡＡ−３’（配列番号６））及びｐ３５（５’−ＣＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＴＴＴＡＴＣＣＣ−ＴＣＣ−３’（配列番号７）；５’−ＧＣＡＴＴＧＡＡＴＣＣＴＴＧＡＧＣＣＡＴＧＡＣＧ−３’（配列番号８））を増幅した。完全長ｐ３５のアミノ酸９９〜３０７と対応するＣ末端のタンパク分解性断片であるｐ２５（Ｌｅｗ他）を、オリゴヌクレオチドプライマー（５’−ＣＧＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＣＣＧＧＣＣＣＡ−３’（配列番号９）；５’−ＣＣＡＡＧＣＴＴＴＣＡＣＣＧＡＴＣＣＡＧＧＣＣＴＡＧ−３’（配列番号１０））を使用してｐ３５配列からＰＣＲでサブクローニングした。ｐ２５ＰＣＲ産物（６２９ｂｐ）は、ＢａｍＨＩ及びＨｉｎｄＩＩＩを使用してｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂバキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）にクローニングした。ＣＤＫ５は、オリゴヌクレオチドプライマー（５’−ＣＧＧＧＡＴＣＣ−ＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＴＧＧ−３’（配列番号１１）；５’−ＧＧＡＣＴＡＧＴＣＴＡＧＧＧＣＧＧＡＣ−ＡＧＡＡＧＴＣＧ−３’（配列番号１２））を使用してＰＣＲでサブクローニングした。ＣＤＫ５ＰＣＲ産物（８７９ｂｐ）は、ＢａｍＨＩ及びＳｐｅＩを使用してｐＦａｓｔＢａｃ１バキュロウイルス発現ベクター（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）にクローニングした。ヒトＣＤＫ５及びＮ末端に６個のヒスチジンで標識されたｐ２５を発現する組換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ系（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を使用して作製した。
【０４３８】
昆虫細胞におけるＰ２５／ＣＤＫ５の発現
Ｐ２５遺伝子を含む組換えバキュロウイルス及びＣＤＫ５遺伝子を含む他の組換えバキュロウイルスによるＨｉ５細胞の同時感染を、感染多重度５（各ウイルス）で実施した。Ｈｉ５培養は、８００ｍｌのＪＲＨによるＥｘｃｅｌｌ培地において１×１０６細胞／ｍｌの細胞密度に設定した。培養物は、２．６Ｌのフェルンバッハフラスコで振盪（１１０ｒｐｍ）をさせながら２７℃で６０時間培養した。細胞は遠心により収穫した。
【０４３９】
複合体の精製
すべてのステップは４℃で実行された。サイクリンＥ２／ＣＤＫ２又はｐ２５／ＣＤＫ５のいずれかを発現している昆虫細胞を、マイクロフリューダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．）を使用して溶解した。溶解緩衝には、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍｍのイミダゾール、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセリン、２５μｇ／ｍｌアプロチニン、２５μｇ／ｍｌロイペプチン、１ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃ、ｐＨ７．５が含まれた。得られた溶解物につき、ＢＳＡ標準曲線を用いたブラッドフォード方法を使用して総タンパクを測定した。硫酸プロタミンを溶解物に加えてタンパク質：硫酸プロタミンの最終比を３０：１とし、１５〜２０分間インキュベートし、１４０００×ｇで３０分間の遠心分離により不溶物を除去した。Ｎｉ−ＮＴＡスーパーフロー樹脂（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ）を溶解緩衝中で平衡化し、遠心上清と共に回転させながら１ｈインキュベートした。スラリーをガラスカラムに充填し、安定したＵＶベースラインに達するまで洗浄した。タンパク質を、カラム体積の１５倍でイミダゾールの２０〜３００ｍＭの直線濃度勾配で溶出した。画分は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウェスタンブロット法で分析した。該当する画分をプールし、総タンパクを測定し、キナーゼアッセイに提供した。
【０４４０】
ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、１ｎＭの酵素（Ｈｉｓ標識サイクリン２／ＣＤＫ２）、１μＭヒストン−Ｈ１（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭのＡＴＰ、キナーゼバッファ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、２００μｇ／ｍｌのＢＳＡ及び２０ｍＭのβ−グリセロホスフェート）で溶解した２０μＣｉ／ｍｌの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の入った総体積５０μＬ中で阻害剤（ＤＭＳＯで溶解）と共に２５℃で６０分間行った。反応は、３０％のトリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を等量添加して停止した。沈降物は４℃で６０分間のインキュベーションによって形成され、次にミリポア（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）上で濾過して採取した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μＬ、Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）上で計数した。ｃｐｍの生データを、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（ＸｌｆｉｔソフトウェアＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を使用した４−パラメータロジスティックフィットで分析した。動力学的パラメーターは、Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を使用して非線形回帰分析によって計算した。リスコビチン（Ｒｉｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、プリマス会議、ＰＡ．）及びスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ、セントルイスＭＯ）を、標準として使用した。
【０４４１】
ＣＤＫ５キナーゼアッセイ
ＣＤＫ５キナーゼアッセイを、１ｎＭの酵素（Ｈｉｓ標識ｐ２５／ＣＤＫ５）、１μＭヒストン−Ｈ１（Ｇｉｂｃｏ）、２５μＭのＡＴＰ、キナーゼバッファ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、２００μｇ／ｍｌのＢＳＡ及び２０ｍＭのβ−グリセロホスフェート）で溶解した２０μＣｉ／ｍｌの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の入った総体積５０μＬ中で阻害剤（ＤＭＳＯで溶解）と共に２５℃で６０分間行った。反応は、３０％のトリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ）を等量添加して停止した。沈降物は４℃で６０分間のインキュベーションによって形成され、次にミリポア（登録商標）フィルタープレート（ＭＡＦＣ  ＮＯＢ１０）上で濾過して採取した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（４０μＬ、Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）上で計数した。ｃｐｍの生データを、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（ＸｌｆｉｔソフトウェアＩＤＢＳ  ＬＴＤ）を使用した４−パラメータロジスティックフィットで分析した。動力学的パラメーターは、Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＬＴＤ）を使用して非線形回帰分析によって計算した。リスコビチン（Ｒｉｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．、プリマス会議、ＰＡ．）及びスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ）を、標準として使用した。
【０４４２】
実施例１〜３、１０〜１７、２４〜２６、２８〜２９、４０、４２、４６〜４８、５０、５２〜５４、５６〜５８、６０〜６２、６５、６７、７５〜７８、８０、８２〜８３、８８、９０、９４〜９５及び９９〜１０３は、ＩＣ５０値が０．５μＭ未満のＣＤＫ２／サイクリンキナーゼ活性を示した。実施例１〜３、５、７〜８、１０〜１９、２４〜２９、３７、４０、４６〜４８、５０、５２〜５４、５６〜５８、６０〜６３、６５、６７、７２、７４〜８０、８２〜８３、８４、８９〜９０、９４〜９５、及び９９〜１０４の化合物は、ＩＣ５０値が０．５μＭ未満のＣＤＫ５／ｐ２５キナーゼ活性を示した。
【０４４３】
細胞増殖アッセイ
細胞増殖は、比色イムノアッセイ（Ｂ／Ｍ  Ｒｏｃｈｅ  ＃１６４  ７２２９）を使用し、細胞増殖時のＤＮＡ合成の間のピリミジン類似体ＢｒｄＵ取り込みの測定に基づいて測定された。細胞、例えばヒトＰＣ−３前立腺癌細胞、ｈｕＦＳＦ正常ヒト包皮繊維芽細胞、ＨＣＴ  １１６ヒト大腸癌細胞又はＨＴ  ２９ヒト大腸癌細胞を、２００μＬのウェル体積において２組で１ウェルにつき３×１０３〜６×１０３の細胞数が達成されるまで９６穴プレートで２４時間培養した。培地を交換し、２００倍の対照阻害剤又は化合物の１μＬを各ウェルに加えた。細胞は、３７℃で４８時間インキュベートする。これらの細胞は、ＢｒｄＵにより３７℃で４時間標識した。標識化培地を取り出し、一ステップにおいて、細胞を固定し、ＤＮＡを修飾した（室温で３０分）。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を加えて新しく合成された細胞ＤＮＡに取り込まれたＢｒｄＵと結合させた（室温で６０〜９０分）。細胞は洗浄緩衝で３回洗浄し、基質（１００μＬ）を加えて室温で１０分間インキュベートした。基質反応は、１ＭのＨ２ＳＯ４を２５μＬ加えることによって停止した。取り込まれたＢｒｄＵの量は、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して４５０ｎｍにおける吸光度を測定することによって定量化した。ＩＣ５０は、ＧｒａＦｉｔ（Ｓｉｇｍａ）を使用して計算した。実施例１〜３、１２、２４、４７及び５０の化合物は増殖を抑制し、ＩＣ５０値は１．０μＭ未満であった。
【０４４４】
虚血性脳卒中モデル：ＩＮ  ＶＩＶＯ中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）
脳卒中の処置に対する化合物の効果を、ＭＣＡＯラットモデルで測定した。（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖ他、Ｓｔｒｏｋｅ、２７：１６１６〜２３（１９９６）。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重３００〜３３０ｇ）をハロセン麻酔し、ポリ−Ｌ−リジンコーティングされたモノフィラメント縫合糸を中大脳動脈（ＭＣＡ）の始点に挿入することによってＭＣＡｏを誘発した。様々な時点（６０、９０又は１２０分後）で、管内縫合糸を慎重に取り除いて再灌流を始めた。生理学的条件（血液Ｏ２、ＣＯ２、ｐＨ、グルコース、血圧）をモニターして、手術の間安定した状態に保った。化合物をＣａｐｔｉｓｏｌの２０％リン酸緩衝食塩水溶液で溶解し、虚血開始期の９０分後、再灌流の開始時に投与した（経口、ＩＶ又はＩＰ）。更なる投薬は４〜８時間後、及びその後は１日に２回行った。
【０４４５】
行動試験の利用は、虚血性の欠乏及び行動回復速度を評価するための臨床神経学的検査と直接的に相似していた。一連の試験は４つの検査から成った：（１）姿勢反射検査、（２）前肢設置検査（ＪＢ  Ｂｅｄｅｒｓｏｎ他、Ｓｔｒｏｋｅ、１７：４７２〜４７６（１９８６）（Ｌ．Ｂｅｌａｙｅｖ他、Ｓｔｒｏｋｅ、２６：２３１３〜２３２０（１９９５）（３）対側性フットフォールト指数（Ａ．Ｔａｍｕｒａ他、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１：５３〜６０（１９８１）（Ｄ．Ｍ．Ｆｒｅｅｎｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１７：８５５〜８５７（１９８２）及び（４）シリンダー非対称（Ｔ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ及びＴ．Ｓｃｈａｌｌｅｒｔ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４：２１４０〜２１５２（１９９４）。検査は、３日間は日に一度、その後の３０日間は週に一度実施された。これらの検査は、短期研究のために神経病学的欠損を評価する際に役立つ；シリンダー非対称検査は、長期試験に最も役立つようであった。
【０４４６】
実験終了時、梗塞体積を測定した（Ｊ．Ｂ．Ｂｅｄｅｒｓｏｎ他、Ｓｔｒｏｋｅ、１７：１３０４〜１３０８（１９８６）（Ｋ．Ａ．Ｏｓｂｏｒｎｅ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５０：４０２（１９８７）（Ｒ．Ａ．Ｓｗａｎｓｏｎ他、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１０：２９０〜２９３（１９９０）。脳を取り出して、１ｍｍ厚の冠状にスライスした。脳切片は、脳の梗塞部位を白く染色して画像解析システムによる梗塞体積の計測を可能にする２％（ｗ／ｖ）２，３，５−塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）で染色した。梗塞体積に寄与する水腫体積は、対側性の脳半球の総体積と比較して差し引いた。
【０４４７】
剤形
同じく本発明の範囲に包含されているものは、式Ｉ〜ＩＩＩの活性化合物を、１つ又は複数の無毒で薬剤として許容される担体及び／又は希釈液及び／又はアジュバント（本明細書で「担体材」と総称される）、並びに必要に応じて他の有効成分と共に含む一群の医薬組成物である。本発明の活性化合物はいかなる適当な経路によっても投与することができ、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形で、また意図した処置に有効な用量で投与される。本発明の化合物及び組成物は、例えば経口、経粘膜、局所的に、経直腸、経肺、例えば吸入スプレー剤により、又は腸管外で、例えば、血管内、静注、腹膜内、皮下、筋内、胸骨内及び注入手法により、従来の薬剤として許容される担体、アジュバント及び媒体を含む投薬単位剤形で投与することができる。
【０４４８】
本発明の薬学的活性化合物は、薬学の従来法に従って加工して、人その他の哺乳類を含む患者に投与するための薬剤を生産することができる。
【０４４９】
経口投与に関しては、本医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液又は液剤の剤形でよい。この医薬組成物は、好ましくは有効成分の特定量を含む投薬単位の形で作られる。そのような投薬単位の例は、錠剤又はカプセルである。例えば、これらは約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇの有効成分量を含んでもよい。人又は他の哺乳類に適当な一日用量は患者の条件及び他の要因に従い大きく異なるが、ここでも常法により決定することができる。
【０４５０】
投与される化合物の量や本発明の化合物及び／又は組成物で病状を処置するための投与計画は、様々な因子、例えば対象の年齢、重量、性別及び医療条件、病気の種類及び程度、投与経路及び頻度、並びに使用される化合物によって決まる。このように投与計画は大きく変動するが、標準法により通常通り決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が適当である。日用量は、１〜４用量／日で投与することができる。
【０４５１】
処置目的のためには、本発明の活性化合物は、通常指示投与経路に適当な１つ又は複数のアジュバントと併用される。経口投与される場合、投与に都合の良いように本化合物はラクトース、ショ糖、澱粉、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混ぜて錠剤化又はカプセル化してもよい。そのようなカプセル又は錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散して得られるような徐放性剤形を含んでもよい。
【０４５２】
乾癬及び他の皮膚病状の場合、本発明の化合物の局所施用剤を患部に１日に２回から４回塗布することが好ましい。
【０４５３】
局所投与に適する剤形としては、皮膚貫通に適する液状又は半液状製剤［例えば糊膏、ローション、軟膏、クリーム又はペースト）、及び目、耳又は鼻への投与に適する滴下剤がある。本発明の化合物の有効成分の適当な局所投与用量は０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、１日１回から４回、好ましくは１回から２回投与される。局所投与のためには、有効成分は剤形の０．００１％から１０％（ｗ／ｗ）、例えば１から２重量％を構成してもよいが、剤形の１０％（ｗ／ｗ）まで、好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下、より好ましくは０．１％から１％を構成してもよい。
【０４５４】
軟膏剤形の場合は、有効成分はパラフィン又は水溶性軟膏基剤のいずれかと共に使用してもよい。或いは、有効成分は水中油クリーム基剤と一緒にクリーム剤形にしてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水性相は、例えば少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール及びその混合物を含んでもよい。局所剤形は、望ましくは皮膚その他の患部における有効成分の吸収又は浸透を強化する化合物を含んでもよい。そのような真皮透過増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体がある。
【０４５５】
本発明の化合物は、経皮器具によっても投与することができる。好ましくは経皮投与は、レザバー型及び多孔膜型、又は固体マトリックス型のパッチを使用して達成される。いずれにせよ、活性剤は膜を通してレザバー又はマイクロカプセルからレシピエントの皮膚や粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤に連続的に送達される。活性剤が皮膚を通して吸収されるならば、制御され、予め定められた活性剤の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜として機能してもよい。
【０４５６】
本発明の乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されてもよい。この相は乳化剤だけを含むこともできるが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪又は油との混合物、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は安定剤の働きをする親油性乳化剤と共に含まれる。好ましくは油及び脂肪の両方を含む。全体として、安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化蝋を形成し、蝋は油脂と共に、クリーム剤形の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤となる。本発明の剤形での使用に適する乳化剤及び乳化安定剤としては、トゥイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリンの単独使用又は蝋との併用、或いは当技術分野で公知の他の物質がある。
【０４５７】
医薬用の乳剤で使用されそうな大部分の油中の活性化合物の溶解性は非常に低いので、剤形に適する油又は脂肪は、所望の化粧特性の達成に基づいて選択される。したがって、クリームは、好ましくはチューブその他の容器からの漏出を避けるために適当な粘稠度を有し、油っぽくなく、非汚染性で洗い流すことのできる製品でなければならない。直鎖又は分枝鎖の一塩基又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジピン酸、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレアート、イソプロピルパルミテート、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミタート又は分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、必要な特性に従い単独又は組合せで使用してもよい。或いは、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン、或いは他の鉱油を使用することができる。
【０４５８】
目の局所投与に適する剤形としては、有効成分が適当な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼液も含まれる。好ましくは、有効成分はそのような剤形中に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【０４５９】
非経口投与のための剤形は、水性又は非水性の等張無菌注射液又は懸濁液の形であってもよい。これらの液剤及び懸濁液は、経口投与の剤形での使用のために指摘した１つ又は複数の担体又は希釈液を使用して、或いは他の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、無菌の粉体又は粒体から調製してもよい。これらの化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は様々な緩衝に溶かすことができる。他のアジュバント及び投与様式は、製薬学の分野で広く公知である。有効成分は、適当な担体、例えば生理食塩水、デキストロース又は水と組み合わせた組成物、或いはシクロデキストリン（即ちＣａｐｔｉｓｏｌ）、助溶剤可溶化（即ちプロピレングリコール）又はミセル可溶化（即ちトゥイーン８０）と組み合わせた組成物として注射により投与してもよい。
【０４６０】
無菌の注射可能な製剤は、また、無毒で非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の無菌の注射可能な液剤又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液の状態であってもよい。使用されてもよい許容される媒体及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張食塩液がある。更に、無菌の、不揮発性油が溶媒又は懸濁媒として従来から使用されている。この目的のためにはいかなる低刺激性の不揮発性油も使用することができ、例としては合成のモノグリセリド又はジグリセリドがある。更に、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の調製で使用することができる。
【０４６１】
肺投与のためには、この医薬組成物はエアゾールの形で、即ち吸入器で投与でき、例としては乾燥粉末エアゾールがある。
【０４６２】
本剤の直腸投与のための坐薬は、薬剤と適当な非刺激性賦形剤、例えば、常温では固体であるが直腸温では液体でありしたがって直腸内で溶けて薬剤を放出するカカオ脂及びポリエチレングリコールとを混合することによって調製することができる。
【０４６３】
この医薬組成物は、従来の製剤作業、例えば無菌化を行ってもよく、且つ／又は従来のアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝その他を含んでもよい。錠剤及び丸剤は、更に腸溶コーティング剤を用いて調製することができる。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、甘味料、香料及び芳香剤を含むこともできる。
【０４６４】
前記したことは本発明を例示しただけであって、本発明を開示されている化合物に限定するものではない。当業者にとって明らかな変異及び変更は、添付の請求項で規定された本発明の範囲及び性格から逸脱するものではない。
【０４６５】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を簡単に確かめることができ、また、その精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を本発明に加えて様々な用途及び条件に適応させることができる。
【０４６６】
本発明の化合物が本発明に従って投与されるときは、許容されない毒性学的影響は生じないと予想されている。
【０４６７】
言及されているすべての参照、特許、出願及び刊行物は、あたかも本明細書に書かれているかのようにそのすべてが参照により本明細書に組み込まれている。
【配列表】
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2006514059.tif 000209
2006514059.tif 000210
【国際調査報告】
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