(57)【要約】式（Ｉ）2007049798.tif 000125［式中、Ａｒは、ベンゼン環等を示し、Ｘ１は、窒素原子、硫黄原子等を示し、Ｒ１は、アリール基等を示し、Ｘ２は、式（ＩＩ）2007049798.tif 000126（式中、Ｒ４及びＲ５は、低級アルキル基等を示し、ｍは、２乃至４を示す）で表される基等を示し、Ｘ及びＹの一方は、酸素原子を示し、他方がスルファニル基等を示し、Ｘ３乃至Ｘ６は、−ＣＨ−又は窒素原子等を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、肥満症、糖尿病等の治療に有用である。
2007049798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2007049798.tif 000116
［式中、
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリール基（該アリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基（該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アラルキルカルバモイル基、ヘテロアリールアルキルカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルカルバモイル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ホルミル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基又はアラルキル基を示し、
Ｘ及びＹの一方は、酸素原子を示し、他方がスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から２個の水素原子を除いてなる２価の基（該２価の基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、炭素原子、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｘ２は、
式（ＩＩ）
2007049798.tif 000117
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが結合する窒素原子が一緒になって４乃至９員の単環若しくは４乃至８員のビシクロ環（該単環若しくはビシクロ環は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよく、また該単環は、環中に、Ｒ４及びＲ５と互いに隣接する窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を更に１有していてもよい）を形成し、ｍは、２乃至４を示す）で表される基、
式（ＩＩＩ）
2007049798.tif 000118
（式中、Ｒ６は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、ｎは０乃至４を示す）で表される基、又は
式（ＩＶ）
2007049798.tif 000119
（式中、各記号は前記に同じである）で表される基を示し、
Ｘ３乃至Ｘ６は、それぞれ独立して、−ＣＲ２−又は、窒素原子を示し、但し、Ｘ３乃至Ｘ６のうち、同時に３つ以上が窒素原子となることは無く、
式（Ｖ）
2007049798.tif 000120
は、単結合又は二重結合を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ−１）
2007049798.tif 000121
［式中、
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリール基（該アリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子を示し、
Ｘ及びＹの一方は、酸素原子を示し、他方がスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から２個の水素原子を除いてなる２価の基（該２価の基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、炭素原子、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｘ２は、
式（ＩＩ）
2007049798.tif 000122
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが結合する窒素原子が一緒になって４乃至９員の単環若しくは４乃至８員のビシクロ環（該単環若しくはビシクロ環は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよく、また該単環は、環中に、Ｒ４及びＲ５と互いに隣接する窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を更に１有していてもよい）を形成し、ｍは、２乃至４を示す）で表される基、
式（ＩＩＩ）
2007049798.tif 000123
（式中、Ｒ６は低級アルキル基（該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、ｎは０乃至４を示す）で表される基、又は、
式（ＩＶ）
2007049798.tif 000124
（式中、各記号は前記に同じである）で表される基を示し、
Ｘ３乃至Ｘ６は、それぞれ独立して、−ＣＲ２−又は窒素原子を示し、但し、Ｘ３乃至Ｘ６のうち同時に３つ以上が窒素原子となることはない］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ３乃至Ｘ６が全て−ＣＲ２−である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ３乃至Ｘ６の一つが窒素原子であり、かつ、他の三つが−ＣＲ２−である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ２が式（ＩＩ）で表される基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ２が式（ＩＩ）で表される基であって、かつＲ４、Ｒ５及びこれらが結合する窒素原子が一緒になって、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジン環、低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環、低級アルキル基で置換されていてもよいアゼパン環、又は低級アルキル基で置換されていてもよいアゾカン環を形成し、ｍが３である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ２が式（ＩＩＩ）で表される基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ２が式（ＩＩＩ）で表される基であって、Ｒ６が低級アルキル基又はシクロアルキル基であり、かつｎが１又は２である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘがスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基であり、かつ、Ｙが酸素原子である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘが酸素原子であり、かつ、Ｙがスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はフェニル基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が、
３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
３−メチル２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
２，３−ジヒドロ−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［５−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］ピリジン−２−イルオキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−６−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−６−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−７−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−７−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−［３−ブロモ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
１−（３−｛２−ブロモ−４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−４，４−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン、
１−｛３−［４−（３−メチル−４，４−ジオキシド−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジン、
１−｛２−［４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン、
１−（２−｛４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝エチル）ピロリジン、
１−｛２−［４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン又は
１−（２−｛４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝エチル）ピペリジンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン又は１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物が、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド又は（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド又は（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される化合物が、（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド又は（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される化合物が、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド又は（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト。
【請求項２０】
請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とするヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニスト。
【請求項２１】
請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防剤又は治療剤。
【請求項２２】
前記代謝系疾患が、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項２１記載の予防剤又は治療剤。
【請求項２３】
前記循環器系疾患が、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項２１記載の予防剤又は治療剤。
【請求項２４】
前記神経系疾患が、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、過食症、情動障害、うつ病、不安、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症及び震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項２１記載の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾオキサチイン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物を始めとする生物において、生理学的に活性な内因性因子であるヒスタミンは、神経伝達物質として機能し、広範囲にわたる薬理活性を有することが知られている（ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１７巻、５０３頁（１９７５年））。
免疫組織化学的研究により後視床下部の結節乳頭核にヒスタミン作動性（産生）細胞体が存在し、また、ヒスタミン神経繊維が脳内の非常に広い範囲に投射していることが明らかとなっており、ヒスタミンの多様な薬理作用を裏付けている（ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、２７３巻、２８３頁）。後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経の存在は、脳機能においてヒスタミンが特に視床下部の機能（睡眠、覚醒リズム、内分泌、摂食・摂水行動、性行動など）に関連する生理機能の制御に重要な役割を果たしていることを示唆している（プログレス・イン・ニューロバイオロジー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、６３巻、６３７頁（２００１年））。
覚醒状態の維持に関連する脳の領域、例えば大脳皮質への投射が存在することは、覚醒状態又は覚醒−睡眠のサイクルを調整する際の役割を示唆する。また、海馬又は扁桃様複合体のような多くの辺縁構造に対する投射が存在することは、自律神経の調節、情緒、動機づけられた行動の制御及び学習・記憶過程での役割を示唆する。
ヒスタミンは、産生細胞より放出されると細胞膜表面上又は標的細胞内の受容体と称される特定の高分子と作用することによりその薬理作用を発揮し、種々の身体機能の調整を行っている。これまでに４種のヒスタミン受容体が見出されており、特に、ヒスタミンの中枢及び末梢の神経機能に関与する受容体として、ヒスタミンＨ３受容体の存在が種々の薬理学・生理学的研究により示されてきた（トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、８巻、２４ページ（１９８７年））。また、ヒト及び齧歯類ヒスタミンＨ３受容体遺伝子が近年同定され、その存在が明らかとされた（モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１ページ（１９９９年））。
ヒスタミンＨ３受容体は中枢又は末梢神経細胞のシナプス前膜に存在して自己受容体として機能し、ヒスタミンの放出を制御するとともに、他の神経伝達物質の放出をも制御することが示されている。すなわち、ヒスタミンＨ３受容体作動薬若しくは拮抗薬又は逆作動薬は、神経終末からのヒスタミン、ノルアドレナリン、セロトニン、アセチルコリン或いはドーパミンなどの遊離を調整していることが報告されている。例えば、（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンのような作動薬によりこれら神経伝達物質の放出は抑制され、またチオペラミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）のような拮抗剤又は逆作動性薬により促進される（トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９巻、１７７ページ（１９９８年））。
尚、ベンゾオキサチイン骨核を有する化合物としては、例えば、ＷＯ０２／３２３７７号又はＷＯ０３／０９１２３９に記載があるが、これらの明細書記載の化合物は、ベンゾオキサチインの６位に水酸基が必須である点で本発明と異なり、又、これらの明細書にはＨ３受容体に関する記載はない。更に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用するベンゾオキサチイン骨核化合物については、全く知られていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用（ヒスタミンがヒスタミンＨ３受容体に結合することを阻害する作用）又は逆作動作用（ヒスタミンＨ３受容体が有する恒常的活性を抑制する作用）を有する新規物質、すなわち生体内でヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する新規物質を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するために、下記の化合物又は塩を提供する。
（１）  式（Ｉ）
2007049798.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリール基（該アリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基（該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アラルキルカルバモイル基、ヘテロアリールアルキルカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルカルバモイル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ホルミル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基モノ若しくはジ低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基又はアラルキル基を示し、
Ｘ及びＹの一方は、酸素原子を示し、他方がスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から２個の水素原子を除いてなる２価の基（該２価の基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、炭素原子、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｘ２は、
式（ＩＩ）
2007049798.tif 000004
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが結合する窒素原子が一緒になって４乃至９員の単環若しくは４乃至８員のビシクロ環（該単環若しくはビシクロ環は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよく、また該単環は、環中に、Ｒ４及びＲ５と互いに隣接する窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を更に１有していてもよい）を形成し、ｍは、２乃至４を示す）で表される基、
式（ＩＩＩ）
2007049798.tif 000005
（式中、Ｒ６は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、ｎは０乃至４を示す）で表される基、又は
式（ＩＶ）
2007049798.tif 000006
（式中、各記号は前記に同じである）で表される基を示し、
Ｘ３乃至Ｘ６は、それぞれ独立して、−ＣＲ２−又は窒素原子を示し、但し、Ｘ３乃至Ｘ６のうち、同時に３以上が窒素原子となることは無く、
式（Ｖ）
2007049798.tif 000007
は、単結合又は二重結合を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２）Ｒ２がそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子である（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（３）式（Ｉ−１）
2007049798.tif 000008
［式中、
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリール基（該アリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子を示し、
Ｘ及びＹの一方は、酸素原子を示し、他方がスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から２個の水素原子を除いてなる２価の基（該２価の基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、炭素原子、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｘ２は、
式（ＩＩ）
2007049798.tif 000009
（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが結合する窒素原子が一緒になって４乃至９員の単環若しくは４乃至８員のビシクロ環（該単環若しくはビシクロ環は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよく、また該単環は、環中に、Ｒ４及びＲ５と互いに隣接する窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を更に１有していてもよい）を形成し、ｍは、２乃至４を示す）で表される基、
式（ＩＩＩ）
2007049798.tif 000010
（式中、Ｒ６は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、ｎは０乃至４を示す）で表される基、又は
式（ＩＶ）
2007049798.tif 000011
（式中、各記号は前記に同じである）で表される基を示し、
Ｘ３乃至Ｘ６は、それぞれ独立して、−ＣＲ２−又は窒素原子を示し、かつ、Ｘ３乃至Ｘ６のうち、同時に３つ以上が窒素原子となることは無い］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４）Ｘ３乃至Ｘ６が全て−ＣＲ２−である（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（５）Ｘ３乃至Ｘ６の一つが窒素原子であり、かつ、他の三つが−ＣＲ２−である（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（６）Ｘ２が式（ＩＩ）で表される基である、（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（７）Ｘ２が式（ＩＩ）で表される基であって、かつＲ４、Ｒ５及びこれらが結合する窒素原子が一緒になって、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジン環、低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環、低級アルキル基で置換されていてもよいアゼパン環、又は低級アルキル基で置換されていてもよいアゾカン環を形成し、ｍが３である（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（８）Ｘ２が式（ＩＩＩ）で表される基である、（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（９）Ｘ２が前記式（ＩＩＩ）で表される基であって、Ｒ６が低級アルキル基又はシクロアルキル基であり、かつｎが１又は２である（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１０）Ｘがスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基であり、かつ、Ｙが酸素原子である、（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１１）Ｘが酸素原子であり、かつ、Ｙがスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基である、（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１２）Ｒ１が水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はフェニル基である（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
上記（１）〜（１２）記載の化合物又は塩は、生体内でヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する。すなわち、本発明はまた、上記（１）〜（１２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩からなるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。
ヒスタミンＨ３受容体は、最近の研究により、受容体発現細胞・組織又は発現細胞・組織由来の膜画分において、更には生体内において非常に高い恒常的活性（内因性作動性因子（例えばヒスタミン）が不在の状態で観察される活性）を有することが示されており（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４０８巻、８６０頁参照）、これらの恒常的活性はインバースアゴニストにより抑制されることが報告されている。例えば、チオペラミド又はシプロキシファンは、ヒスタミンＨ３受容体の恒常的な自己受容体活性を抑制し、その結果、神経終末からの神経伝達物質（例えばヒスタミン）の放出・遊離を促進する。
ラットにおいては、ヒスタミン合成酵素（ヒスチジンデカルボキシラーゼ）の高度な選択的阻害剤がその覚醒を阻害することから、ヒスタミンが行動的覚醒の調節に関与している。また、ネコにおいては、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストである（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、深い徐波の睡眠を増加させる（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５２３巻、３２５頁（１９９０年）参照）。
逆に、チオペラミドは用量依存的に覚醒状態を増加させ、チオペラミドは徐波及びレム睡眠を減少させる（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、４８巻、２３９７頁（１９９１年）参照）。また、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミド又はＧＴ−２３３１は、ナルコレプシー犬の情動脱力発作及び睡眠を減少させる（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、７９３巻、２７９頁（１９９８年）参照）。
これらの知見は、Ｈ３受容体が覚醒−睡眠の調節、及び睡眠障害を伴う疾患に関与しており、選択的ヒスタミンＨ３アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストが睡眠障害、睡眠障害を伴う各種疾患（例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、唾眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安、統合失調症）の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、本発明化合物又は塩は、睡眠障害やこれを伴う各種疾患の予防又は治療に有効であると考えられる。
また、ラットにおいて、チオペラミド又はＧＴ−２３３１は、学習障害（ＬＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）様症状を改善させる（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６９巻、４６９頁（２００１年）参照）。更に、ラットにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストである（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンは、対物認識テスト及び受動退避テストにおける対物認識力・学習効果を低下させる。
一方、チオペラミドは、スコポラミン誘発健忘症試験において、同薬物による健忘を用量依存的に軽減させる（例えば、ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、６８巻、７３５頁（２００１年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストが記憶・学習障害やこれを伴う各種疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性症）の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、本発明化合物又は塩は、そのような記憶・学習障害やこれを伴う各種疾患の予防又は治療にも有効であると考えられる。
また、ラットにおいては、脳室内にヒスタミンを投与することにより摂食行動が抑制されることから、ヒスタミンが摂食行動調節に関与していることが示唆されている（例えば、ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４９巻、１９１頁（１９９８年）参照）。実際、チオペラミドは用量依存的に摂食行動を抑制し、一方、脳内ヒスタミンの遊離を促進する（例えば、ビヘイビアル・ブレイン・リサーチ（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１０４巻、１４７頁（１９９９年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体が摂食行動調節に関与しており、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト又はインバースアゴニストが摂食障害・肥満・糖尿病・やせ・高脂血症等の代謝系（代謝性）疾患の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、本発明化合物又は塩は、そのような代謝系疾患の予防又は治療にも有効であると考えられる。
また、ラットにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストである（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンは、基礎拡張期血圧を用量依存的に低下させる。そして、これらの作用は、チオペラミドにより拮抗される（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体が、血圧、心拍、心臓血管の拍出量の調節に関与しており、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストが高血圧・各種心疾患等の循環器系疾患の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、本発明化合物又は塩は、そのような循環器系疾患の予防又は治療にも有効であると考えられる。
また、チオペラミドは、電撃刺激により誘導される痙攣又はペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）により誘発されるてんかん様発作を用量依存的に抑制することが示されている（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年）及びファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、６８巻、７３５頁（２００１年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストがてんかん又は中枢性痙攣の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、本発明化合物又は塩は、そのようなてんかん又は中枢性痙攣の予防又は治療にも有効であると考えられる。
すなわち、本発明は更に、上記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤を提供する。
上記代謝系疾患としては、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記循環器系疾患としては、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記神経系疾患としては、睡眠障害、睡眠障害を伴う疾患、過食症、情動障害、てんかん、譫妄、痴呆、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症及び震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記神経系疾患としてはまた、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安及び統合失調症からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
本発明の化合物又は塩は、併用薬物とともに用いることができる。すなわち、本発明は更に、上記の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、併用薬物と、を有効成分として含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤を提供する。ここで、併用薬物としては、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬が挙げられる。これらの併用薬物は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
そのような予防又は治療剤として、下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤が更に提供される。
（ｉ）上記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
（ｉｉ）下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選ばれる少なくとも一つ
（ａ）（ｉ）以外のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト
（ｂ）ビグアナイド
（ｃ）ＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）アゴニスト
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼインヒビター
（ｇ）インスリン分泌促進薬
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるキャリアー（運搬体）
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
まず、本明細書で用いられる用語の意味を説明し、次に、本発明に係る化合物について説明する。
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基等の炭素数６乃至１４の炭化水素環アリール基が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至９のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記低級アルキルスルホニル基で置換された基を意味し、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−イソプロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｓｅｃ−ブチルスホニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−イソプロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−ｓｅｃ−ブチルスホニルアミノ基、Ｎ−エチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「シクロアルキルスルホニル基」とは、前記「シクロアルキル基」とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えば、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基、シクロノニルスルホニル基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、前記アリール基と前記低級アルキル基が結合した基を意味し、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１乃至３有する５乃至７員の単環を意味するか、又は該単環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジル基、ピリドチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−メトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−エトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−プロポキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−イソプロポキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−ブトキカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｓｅｃ−ブトキカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキカルボニルアミノ基、Ｎ−エチル−メトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−エチル−エトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−エチル−プロポキシカルボニルアミノ基、Ｎ−エチル−イソプロポキシカルボニルアミノ基、Ｎ−エチル−ブトキカルボニルアミノ基、Ｎ−エチル−ｓｅｃ−ブトキカルボニルアミノ基、Ｎ−エチル−ｔｅｒｔ−ブトキカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」とは、水素原子の１つがヒドロキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、同一の、又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
また、「ジ低級アルキルカルバモイル基」には、カルバモイル基を構成する窒素原子と、該窒素原子に結合した同一の、又は異なる低級アルキル基とが一緒になって形成する４乃至９員の単環、又は該単環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合して形成される双環も含まれ、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
2007049798.tif 000012
「アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ基」とは、同一の、又は異なる前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「アミノアルキル基」とは、水素原子の１つがアミノ基で置換された前記アルキル基を意味し、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
「アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
「アルカノイルアミノ基」とは、前記アルカノイル基とアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、Ｎ−メチル−アセチルアミノ基、Ｎ−メチル−プロパノイルアミノ基、Ｎ−メチル−ブタノイルアミノ基、Ｎ−メチル−ペンタノイルアミノ基、Ｎ−エチル−アセチルアミノ基、Ｎ−エチル−プロパノイルアミノ基、Ｎ−エチル−ブタノイルアミノ基、Ｎ−エチル−ペンタノイルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノカルボニルオキシ基を意味し、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、プロピルアミノカルボニルオキシ基、イソプロピルアミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、同一の又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたアミノカルボニルオキシ基を意味し、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ基、エチルメチルアミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、前記アルキル基と硫黄原子とが結合した基を意味し、メチルチオ基、エチルチオ基、プロプルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
「シクロアルコキシ基」とは、水素原子が前記シクロアルキル基で置換されたヒドロキシ基を意味し、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、前記アリール基に酸素原子が結合した基を意味し、フェノキシ基、ナフタレン−１−イルオキシ基、ナフタレン−２−イルオキシ基等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記ヘテロアリール基と酸素原子とが結合した基を意味し、例えば、フラン−２−イルオキシ基、フラン３−イルオキシ基、チオフェン−２−イルオキシ基、チオフェン−３−イルオキシ基、１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ基、１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ基、４Ｈ−［１，３，４］トリアゾール−３−イルオキシ基、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ基、チアゾール−２−イルオキシ基、チアゾール−４−イルオキシ基、チアゾール−５−イルオキシ基、ピリジン−２−イルオキシ基、ピリジン−３−イルオキシ基、ピリジン−４−イルオキシ基、ピリミジン−２−イルオキシ基、ピリミジン−４−イルオキシ基、ピリミジン−５−イルオキシ基、ピリダジン−３−イルオキシ基、ピリダジン−４−イルオキシ基、２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ基、１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ基、１Ｈ−ピラゾールイル−３−オキシ基、ピラジン−３−イルオキシ基、ピラジン−４−イルオキシ基、キノリン−２−イルオキシ基、キノリン−３−イルオキシ基、キノリン−４−イルオキシ基、イソキノリン−１−イルオキシ基、イソキノリン−３−イルオキシ基、イソキノリン−４−イルオキシ基、キナゾリン−２−イルオキシ基、キナゾリンイル−３−イルオキシ基、キノキサリン−２−イルオキシ基、キノキサリン−３−イルオキシ基、シンノリン−３−イルオキシ基、シンノリン−４−イルオキシ基、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−４−イルオキシ基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルオキシ基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ基、ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ基、ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ基、ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ基等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記ヘテロアリール基と前記アルキル基とが結合した基を意味し、例えば、フラン−３−イル−メチル基、フラン−２−イルメチル基、フラン−３−イルエチル基、フラン−２−イルエチル基、フラン−３−イルプロピル基、フラン−２−イルプロピル基、チオフェン−３−イルメチル基、チオフェン−２−イルメチル基、チオフェン−３−イルエチル基、チオフェン−２−イルエチル基、チオフェン−３−イルプロピル基、チオフェン−２−イルプロピル基、１Ｈ−ピロール−３−イルメチル基、１Ｈ−ピロール−２−イルメチル基、１Ｈ−ピロール−３−イルエチル基、１Ｈ−ピロール−２−イルエチル基、１Ｈ−ピロール−３−イルプロピル基、１Ｈ−ピロール−２−イルプロピル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロピル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルプロピル基、チアゾール−４−イルメチル基、チアゾール−３−イルメチル基、チアゾール−２−イルメチル基、チアゾール−４−イルエチル基、チアゾール−３−イルエチル基、チアゾール−２−イルエチル基、チアゾール−４−イルプロピル基、チアゾール−３−イルプロピル基、チアゾール−２−イルプロピル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメチル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルエチル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルプロピル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルエチル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルエチル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルプロピル基等が挙げられる。
「アリールカルバモイル基」とは、前記アリール基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
次に、本発明に係る式（Ｉ）で用いられる各種記号について説明する。
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリール基（該アリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。
Ｒ１が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルキル基が、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換された基を意味する。
該低級アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒ１が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルコキシ基がハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、メトキシメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ等が挙げられる。
Ｒ１が示す「アリール基」とは、前記定義のアリール基と同様の基を意味するか、或いは前記定義のアリール基が、前記定義の低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換された基を意味する。
該アリール基としては、具体的には、例えば、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシメチルフェニル基、３−メトキシメチルフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が挙げられる。
Ｒ１が示す「ヘテロアリール基」とは、前記定義のヘテロアリール基と同様の基を意味するか、或いは前記定義のヘテロアリール基が、前記定義の低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はハロゲン原子で置換された基を意味する。
Ｒ１として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又はフェニル基が例示され、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が推奨される。
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アラルキルカルバモイル基、ヘテロアリールアルキルカルバモイル基、モノ低級又はジ低級アルキルカルバモイル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ホルミル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、モノ又はジ低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アラルキル基を示す。
Ｒ２が示す「アルキルアミノ基」とは、前記定義のアルキルアミノ基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「ジアルキルアミノ基」とは、前記定義のジアルキルアミノ基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「低級アルキルスルホニル基」とは、前記定義の低級アルキルスルホニル基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルキル基が、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「シクロアルキル基」とは、前記定義の「シクロアルキル基」と同様の基を意味するか、或いは、前記定義のシクロアルキル基が低級アルキル基又はハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、２−フルオロシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３，３−ジフルオロシクロヘキシル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロブチル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アラルキル基」とは、前記定義のアラルキル基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルコキシ基がハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、メトキシメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ等が挙げられる。
Ｒ２が示す「シクロアルコキシ基」とは、前記定義のシクロアルコキシ基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「アリールオキシ基」とは、前記定義のアリールオキシ基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義のヘテロアリールオキシ基と同様の基を示す。
Ｒ２が示す「アラルキルオキシ基」とは、前記定義のアラルキル基とオキシ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アリール基」とは、前記定義のアリール基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「ヘテロアリール基」とは、前記定義のヘテロアリール基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「ヘテロアリールアルキルオキシ基」とは、前記定義のヘテロアリールアルキル基と酸素原子とが結合した基を意味し、例えば、フラン−３−イル−メトキシ基、フラン−２−イルメトキシ基、フラン−３−イルエトキシ基、フラン−２−イルエトキシ基、フラン−３−イルプロポキシ基、フラン−２−イルプロポキシ基、チオフェン−３−イルメトキシ基、チオフェン−２−イルメトキシ基、チオフェン−３−イルエトキシ基、チオフェン−２−イルエトキシ基、チオフェン−３−イルプロポキシ基、チオフェン−２−イルプロポキシ基、１Ｈ−ピロール−３−イルメトキシ基、１Ｈ−ピロール−２−イルメトキシ基、１Ｈ−ピロール−３−イルエトキシ基、１Ｈ−ピロール−２−イルエトキシ基、１Ｈ−ピロール−３−イルプロポキシ基、１Ｈ−ピロール−２−イルプロポキシ基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルメトキシ基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルエトキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルエトキシ基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルエトキシ基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロポキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロポキシ基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルプロポキシ基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメトキシ基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエトキシ基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルエトキシ基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルプロポキシ基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルプロポキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメトキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエトキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルエトキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルプロポキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルプロポキシ基、チアゾール−４−イルメトキシ基、チアゾール−３−イルメトキシ基、チアゾール−２−イルメトキシ基、チアゾール−４−イルエトキシ基、チアゾール−３−イルエトキシ基、チアゾール−２−イルエトキシ基、チアゾール−４−イルプロポキシ基、チアゾール−３−イルプロポキシ基、チアゾール−２−イルプロポキシ基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメトキシ基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルエトキシ基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルプロポキシ基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメトキシ基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルエトキシ基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロポキシ基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルエトキシ基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アリールカルバモイル基」とは、前記定義のアリールカルバモイル基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「ヘテロアリールカルバモイル基」とは、前記定義のヘテロアリール基とカルバモイル基とが結合した基を意味し、例えば、フラン−３−イルカルバモイル基、フラン−２−イルカルバモイル基、チオフェン−３−イルカルバモイル基、チオフェン−２−イルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「ヘテロアリールアルキルカルバモイル基」とは、前記定義のヘテロアリールアルキル基とカルバモイル基とが結合した基を意味し、例えば、フラン−３−イル−メチルカルバモイル基、フラン−２−イルメチルカルバモイル基、フラン−３−イルエチルカルバモイル基、フラン−２−イルエチルカルバモイル基、フラン−３−イルプロピルカルバモイル基、フラン−２−イルプロピルカルバモイル基、チオフェン−３−イルメチルカルバモイル基、チオフェン−２−イルメチルカルバモイル基、チオフェン−３−イルエチルカルバモイル基、チオフェン−２−イルエチルカルバモイル基、チオフェン−３−イルプロピルカルバモイル基、チオフェン−２−イルプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アラルキルカルバモイル基」とは、前記定義のアラルキル基とカルバモイル基とが結合した基を意味し、例えば、ベンジルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「モノ又はジ低級アルキルカルバモイル基」とは、前記定義の「モノ低級アルキルカルバモイル基」又は「ジ低級アルキルカルバモイル基」と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「アリールオキシカルボニルアミノ基」とは、前記定義のアリールオキシ基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、フェノキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アラルキルオキシカルボニルアミノ基」とは、前記定義の「アラルキルオキシ基」とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記定義の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「アルカノイルアミノ基」とは、前記定義の「アルカノイルアミノ基」と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「アリールカルボニルアミノ基」とは、前記定義のアリール基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、フェニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「ヘテロアリールカルボニルアミノ基」とは、前記定義のヘテロアリール基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、フラン−３−イルカルボニルアミノ基、フラン−２−イルカルボニルアミノ基、チオフェン−３−イルカルボニルアミノ基、チオフェン−２−イルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アラルキルカルボニルアミノ基」とは、前記定義のアラルキル基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンジルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ基」とは、前記定義のヘテロアリールアルキル基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、フラン−３−イル−メチルカルボニルアミノ基、フラン−２−イルメチルカルボニルアミノ基、フラン−３−イルエチルカルボニルアミノ基、フラン−２−イルエチルカルボニルアミノ基、フラン−３−イルプロピルカルボニルアミノ基、フラン−２−イルプロピルカルボニルアミノ基、チオフェン−３−イルメチルカルボニルアミノ基、チオフェン−２−イルメチルカルボニルアミノ基、チオフェン−３−イルエチルカルボニルアミノ基、チオフェン−２−イルエチルカルボニルアミノ基、チオフェン−３−イルプロピルカルボニルアミノ基、チオフェン−２−イルプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アルカノイル基」とは、前記定義の「アルカノイル基」と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「アリールカルボニル基」とは、前記定義の「アリール基」とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、フェニルカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アラルキルカルボニル基」とは、前記定義の「アラルキル基」とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アルキルチオ基」とは、前記定義の「アルキルチオ基」と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記定義の「低級アルコキシ基」とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記定義のアルキルスルホニルアミノ基と同様の基を意味する。
Ｒ２が示す「アリールスルホニルアミノ基」とは、前記定義のアリール基とスルホニルアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、フェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「モノ又はジ低級アルキルスルファモイル基」とは、同一又は異なる前記定義の低級アルキル基で置換されたスルファモイル基を意味し、具体的には、例えば、メチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基等が挙げられる。
Ｒ２が示す「アリールスルファモイル基」とは、前記定義のアリール基で置換されたスルファモイル基を意味し、具体的には、例えば、フェニルスルファモイル基等が挙げられる。
Ｒ２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）である場合が推奨される。
Ｘ及びＹの一方は、酸素原子を示し、他方はスルファニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示す。
Ｘ２が示す式（ＩＩ）
2007049798.tif 000013
［式中、各記号は前記と同義である］で表される基である場合について説明する。
Ｒ４及びＲ５が表す「低級アルキル基」は、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルキル基がハロゲン原子で置換された基を意味する。
Ｒ４及びＲ５が表す「シクロアルキル基」は、前記シクロアルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の「シクロアルキル基」が低級アルキル基又はハロゲン原子で置換された基を意味する。
また、Ｒ４及びＲ５は同一であっても異なっていてもよい。
また、前記式（ＩＩ）中のＲ４、Ｒ５及び窒素原子は、一緒になって４乃至９員の単環（該単環は、環中に、Ｒ４及びＲ５と互いに隣接する窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を更に１有していてもよい）を形成していてもよい。また該単環は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよい。
該単環としては、例えば、ピロリジン環、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン環、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン環、（３Ｒ）−３−メチルピロリジン環、（３Ｓ）−３−メチルピロリジン環、（２Ｒ）−２−フルオロピロリジン環、（２Ｓ）−２−フルオロピロリジン環、２，２−ジフルオロピロリジン環、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン環、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン環、ピペリジン環、（２Ｒ）−２−メチルピペリジン環、（２Ｓ）−２−メチルピペリジン環、（３Ｒ）−３−メチルピペリジン環、（３Ｓ）−３−メチルピペリジン環、（４Ｒ）−４−メチルピペリジン環、（４Ｓ）−４−メチルピペリジン環、（２Ｒ）−２−フルオロピペリジン環、（２Ｓ）−２−フルオロピペリジン環、２、２−ジフルオロピペリジン環、アゼパン環、（２Ｒ）−２−メチルアゼパン環、（２Ｓ）−２−メチルアゼパン環、（３Ｒ）−３−メチルアゼパン環、（３Ｓ）−３−メチルアゼパン環、アゾカン環、ピペラジン環、モルホリン環、ホモモルホリン環等が挙げられる。
前記式（ＩＩ）中のＲ４、Ｒ５及び窒素原子は、一緒になってビシクロ環を形成していてもよい。該ビシクロ環とは、アザ二環式環であり、該環を構成する唯一のヘテロ原子として、上記式（ＩＩ）のＲ４及びＲ５が互いに隣接する窒素原子を含有する非芳香族環である。該ビシクロ環は、６乃至１０の環構成原子を有することが好ましく、７乃至９員の環構成原子を有することがより好ましい。また該ビシクロ環は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基で置換されていてもよい。
該ビシクロ環としては、例えば、式（Ｖ）で表される基が挙げられる。
2007049798.tif 000014
前記式（ＩＩ）中のＣＨ２は炭素数１乃至２の低級アルキル基で置換されていてもよい。該低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられる。
ｍは２乃至４の整数を表す。
Ｒ４又はＲ５として好ましくは、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が推奨される。
また、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が一緒になって４乃至９員の単環もしくはビシクロ環を形成する具体例として、好ましくは、例えば、ピロリジン環、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン環、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン環、（３Ｒ）−３−メチルピロリジン環、（３Ｓ）−３−メチルピロリジン環、ピペリジン環、（２Ｒ）−２−メチルピペリジン環、（２Ｓ）−２−メチルピペリジン環、（３Ｒ）−３−メチルピペリジン環、（３Ｓ）−３−メチルピペリジン環、（４Ｒ）−４−メチルピペリジン環、（４Ｓ）−４−メチルピペリジン環、アゼパン環、（２Ｒ）−２−メチルアゼパン環、（２Ｓ）−２−メチルアゼパン環、（３Ｒ）−３−メチルアゼパン環、（３Ｓ）−３−メチルアゼパン環、アゾカン環等が推奨される。
Ｘ２が式（ＩＩＩ）
2007049798.tif 000015
［式中、各記号は前記と同義である］で表される基である場合について説明する。
ｎは０乃至４を表す。
Ｒ６は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はシクロアルキル基（該シクロアルキル基は、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す。
Ｒ６が表す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルキル基がハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒ６が表す「シクロアルキル基」とは、前記シクロアルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の「シクロアルキル基」が低級アルキル基又はハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、２−フルオロシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３，３−ジフルオロシクロヘキシル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロブチル基等が挙げられる。
Ｒ６として好ましくはｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が推奨される。
又、ｎとして好ましくは１又は２が推奨される。
Ｘ２が式（ＩＩＩ）で表される場合には、Ｘ２を構成する炭素原子のうちの異なる２つの炭素原子は、−（ＣＨ２）ｎ１１−（ｎ１１は１乃至３の整数を表す）を介して結合することにより、ビシクロ環を形成していてもよい。該ビシクロ環としては、例えば、式（ＩＩＩ−２）で表される基が挙げられる。
2007049798.tif 000016
Ｘ２が式（ＩＶ）
2007049798.tif 000017
［式中、各記号は前記と同義である］で表される基である場合について説明する。
ｎは、０乃至４を表す。
Ｒ４及びＲ５は前記と同義であり、好ましい態様も前述と同様である。
また、Ｘ２が式（ＩＶ）で表される場合には、Ｘ２を構成する炭素原子（Ｒ４及びＲ５中の炭素原子は除く）のうちの異なる２つの炭素原子は、単結合又は−（ＣＨ２）ｎ１１−（ｎ１１は１乃至３の整数を表す）を介して結合することにより、ビシクロ環を形成していてもよい。該ビシクロ環としては、例えば、式（ＩＶ−２）で表される基が挙げられる。
2007049798.tif 000018
［式中、各記号は前記と同義である。］
また、Ｘ２が上記式（ＩＶ−２）で表されるビシクロ環である場合、Ｒ４及びＲ５の好ましい態様は前述と同様である。
以上より、Ｘ２としては、例えば、２−ジメチルアミノ−エチル基、２−ジエチルアミノ−エチル基、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−エチル基、２−ジイソプロピルアミノ−エチル基、３−ジメチルアミノ−プロピル基、３−ジエチルアミノ−プロピル基、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピル基、３−ジイソプロピルアミノ−プロピル基、４−ジメチルアミノ−ブチル基、４−ジエチルアミノ−ブチル基、４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ブチル基、４−ジイソプロピルアミノ−ブチル基、２−（エチルメチルアミノ）エチル基、２−（エチルプロピルアミノ）エチル基、２−（エチルイソプロピルアミノ）エチル基、２−（メチルイソプロピルアミノ）エチル基、２−（エチル−ｎ−プロピル−アミノ）エチル基、３−（エチルメチルアミノ）プロピル基、３−（エチルプロピルアミノ）プロピル基、３−（エチルイソプロピルアミノ）プロピル基、３−（メチルイソプロピルアミノ）プロピル基、２−（エチル−ｎ−プロピル−アミノ）プロピル基、４−（エチルメチルアミノ）ブチル基、４−（エチルプロピルアミノ）ブチル基、４−（エチルイソプロピルアミノ）ブチル基、２−（エチル−ｎ−プロピル−アミノ）ブチル基、２−ジシクロプロピルアミノ−エチル基、２−ジシクロブチルアミノ−エチル基、２−ジシクロペンチルアミノ−エチル基、２−ジシクロヘキシルアミノ−エチル基、３−ジシクロプロピルアミノ−プロピル基、３−ジシクロブチルアミノ−プロピル基、３−ジシクロペンチルアミノ−プロピル基、３−ジシクロヘキシルアミノ−プロピル基、４−ジシクロプロピルアミノ−ブチル基、４−ジシクロブチルアミノ−ブチル基、４−ジシクロペンチルアミノ−ブチル基、４−ジシクロヘキシルアミノ−ブチル基、２−（シクロブチル−シクロプロピルアミノ）エチル基、２−（シクロブチル−シクロペンチル−アミノ）エチル基、２−（シクロヘキシル−シクロペンチル−アミノ）エチル基、３−（シクロブチル−シクロプロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロブチル−シクロペンチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロヘキシル−シクロペンチル−アミノ）プロピル基、４−（シクロブチル−シクロプロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロブチル−シクロペンチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロヘキシル−シクロペンチル−アミノ）ブチル基、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）エチル基、２−（シクロプロピル−エチル−アミノ）エチル基、２−（シクロプロピル−ｎ−プロピル−アミノ）エチル基、２−（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）エチル基、２−（シクロブチル−メチル−アミノ）エチル基、２−（シクロブチル−エチル−アミノ）エチル基、２−（シクロブチル−ｎ−プロピル−アミノ）エチル基、２−（シクロブチル−イソプロピル−アミノ）エチル基、２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）エチル基、２−（シクロペンチル−エチル−アミノ）エチル基、２−（シクロペンチル−ｎ−プロピル−アミノ）エチル基、２−（シクロペンチル−イソプロピル−アミノ）エチル基、２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）エチル基、２−（シクロヘキシル−エチル−アミノ）エチル基、２−（シクロヘキシル−ｎ−プロピル−アミノ）エチル基、２−（シクロヘキシル−イソプロピル−アミノ）エチル基、３−（シクロプロピル−メチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロプロピル−エチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロプロピル−ｎ−プロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロブチル−メチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロブチル−エチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロブチル−ｎ−プロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロブチル−イソプロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロペンチル−エチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロペンチル−ｎ−プロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロペンチル−イソプロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロヘキシル−エチル−アミノ）プロピル基、３−（シクロヘキシル−ｎ−プロピル−アミノ）プロピル基、３−（シクロヘキシル−イソプロピル−アミノ）プロピル基、４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロプロピル−エチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロプロピル−ｎ−プロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロプロピル−イソプロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロブチル−メチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロブチル−エチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロブチル−ｎ−プロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロブチル−イソプロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロペンチル−エチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロペンチル−ｎ−プロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロペンチル−イソプロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロヘキシル−エチル−アミノ）ブチル基、４−（シクロヘキシル−ｎ−プロピル−アミノ）ブチル基、４−（シクロヘキシル−イソプロピル−アミノ）ブチル基、２−アゼチジン−１−イルエチル基、２−ピロリジン−１−イルエチル基、２−ピペリジン−１−イルエチル基、２−アゼパン−１−イルエチル基、２−アゾカン−１−イルエチル基、２−アゾナン−１−イルエチル基、２−モルホリン−４−イルエチル基、２−ホモモルホリン−４−イルエチル基、３−アゼチジン−１−イルプロピル基、３−ピロリジン−１−イルプロピル基、３−ピペリジン−１−イルプロピル基、３−アゼパン−１−イルプロピル基、３−アゾカン−１−イルプロピル基、３−アゾナン−１−イルプロピル基、３−モルホリン−４−イルプロピル基、３−ホモモルホリン−４−イルプロピル基、４−アゼチジン−１−イルブチル基、４−ピロリジン−１−イルブチル基、４−ピペリジン−１−イルブチル基、４−アゼパン−１−イルブチル基、４−アゾカン−１−イルブチル基、４−アゾナン−１−イルブチル基、４−モルホリン−４−イルブチル基、４−ホモモルホリン−４−イルブチル基、２−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）エチル基、２−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）エチル基、２−（７−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘプタン−７−イルエチル基、２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルエチル基、２−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルエチル基、３−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）プロピル基、３−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）プロピル基、３−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロピル基、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルプロピル基、３−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルプロピル基、４−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）ブチル基、４−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ブチル基、４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ブチル基、４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルブチル基、４−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルブチル基、１−メチルアゼチジン−３−イル基、１−メチルアゼチジン−２−イル基、１−エチルアゼチジン−３−イル基、１−エチルアゼチジン−２−イル基、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル基、１−イソプロピルアゼチジン−２−イル基、１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル基、１−シクロプロピルアゼチジン−２−イル基、１−シクロブチルアゼチジン−３−イル基、１−シクロブチルアゼチジン−２−イル基、１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル基、１−シクロペンチルアゼチジン−２−イル基、１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル基、１−シクロヘキシルアゼチジン−２−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−２−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−イソプロピルピロリジン−３−イル基、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル基、１−シクロプロピルピロリジン−３−イル基、１−シクロプロピルピロリジン−２−イル基、１−シクロブチルピロリジン−３−イル基、１−シクロブチルピロリジン−２−イル基、１−シクロペンチルピロリジン−３−イル基、１−シクロペンチルピロリジン−２−イル基、１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル基、１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−２−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−３−イル基、１−エチルピペリジン−２−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−３−イル基、１−イソプロピルピペリジン−２−イル基、１−プロピルピペリジン−４−イル基、１−プロピルピペリジン−３−イル基、１−プロピルピペリジン−２−イル基、１−ブチルピペリジン−４−イル基、１−ブチルピペリジン−３−イル基、１−ブチルピペリジン−２−イル基、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル基、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−３−イル基、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−２−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−２−イル基、１−ペンチルピペリジン−４−イル基、１−ペンチルピペリジン−３−イル基、１−ペンチルピペリジンピペリジン−２−イル基、１−イソアミルピペリジン−４−イル基、１−イソアミルピペリジン−３−イル基、１−イソアミルピペリジン−２−イル基、１−ネオペンチルピペリジン−４−イル基、１−ネオペンチルピペリジン−３−イル基、１−ネオペンチルピペリジン−２−イル基、１−シクロプロピルピペリジン−４−イル基、１−シクロプロピルピペリジン−３−イル基、１−シクロプロピルピペリジン−２−イル基、１−シクロブチルピペリジン−４−イル基、１−シクロブチルピペリジン−３−イル基、１−シクロブチルピペリジン−２−イル基、１−シクロペンチルピペリジン−４−イル基、１−シクロペンチルピペリジン−３−イル基、１−シクロペンチルピペリジン−２−イル基、１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル基、１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル基、１−シクロヘキシルピペリジン−２−イル基、３−ジメチルアミノシクロブチル基、３−ジエチルアミノシクロブチル基、３−ジイソプロピルアミノシクロブチル基、３−ジシクロプロピルアミノブチル基、３−ジシクロブチルアミノブチル基、３−ジシクロペンチルアミノブチル基、３−ジシクロヘキシルアミノブチル基、２−ジメチルアミノシクロブチル基、２−ジエチルアミノシクロブチル基、２−ジイソプロピルアミノシクロブチル基、２−ジシクプロピルアミノブチル基、２−ジシクロブチルアミノブチル基、２−ジシクロペンチルアミノブチル基、２−ジシクロヘキシルアミノブチル基、３−（シクロプロピル−メチルアミノ）シクロブチル基、３−（シクロプロピル−エチル−アミノ）シクロブチル基、３−（シクロブチル−メチル−アミノ）シクロブチル基、３−（シクロブチル−エチル−アミノ）シクロブチル基、３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）シクロブチル基、３−（シクロペンチル−エチル−アミノ）シクロブチル基、３−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）シクロブチル基、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）シクロブチル基、２−（シクロプロピル−エチル−アミノ）シクロブチル基、２−（シクロブチル−メチル−アミノ）シクロブチル基、２−（シクロブチル−エチル−アミノ）シクロブチル基、２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）シクロブチル基、２−（シクロペンチル−エチル−アミノ）シクロブチル基、２−（シクロヘキシル−メチル−
アミノ）シクロブチル基、３−ピロリジン−１−イル−シクロブチル基、２−ピロリジン−１−イル−シクロブチル基、３−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル基、２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル基、４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル基、３−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル基、２−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル基、３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル基、２−ピペリジン−１−イル−シクロブチル基、３−ピペリジン−１−イル−シクロペンチル基、２−ピペリジン−１−イル−シクロペンチル基、４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル基、３−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル基、２−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル基、３−アゼパン−１−イル−シクロブチル基、２−アゼパン−１−イル−シクロブチル基、３−アゼパン−１−イル−シクロペンチル基、２−アゼパン−１−イル−シクロペンチル基、４−アゼパン−１−イル−シクロヘキシル基、３−アゼパン−１−イル−シクロヘキシル基、２−アゼパン−１−イル−シクロヘキシル基、３−アゾカン−１−イル−シクロブチル基、２−アゾカン−１−イル−シクロブチル基、３−アゾカン−１−イル−シクロペンチル基、２−アゾカン−１−イル−シクロペンチル基、４−アゾカン−１−イル−シクロヘキシル基、３−アゾカン−１−イル−シクロヘキシル基、２−アゾカン−１−イル−シクロヘキシル基、２−モルホリン−４−イル−シクロブチル基、３−モルホリン−４−イル−シクロブチル基、２−モルホリン−４−イル−シクロペンチル基、３−モルホリン−４−イル−シクロペンチル基、２−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル基、３−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル基、４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル基、２−ホモモルホリン−４−イル−シクロブチル基、３−ホモモルホリン−４−イル−シクロブチル基、４−ホモモルホリン−４−イル−シクロブチル基、２−ホモモルホリン−４−イル−シクロペンチル基、３−ホモモルホリン−４−イル−シクロペンチル基、４−ホモモルホリン−４−イル−シクロペンチル基、２−ホモモルホリン−４−イル−シクロヘキシル基、３−ホモモルホリン−４−イル−シクロヘキシル基、４−ホモモルホリン−４−イル−シクロヘキシル基、２−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）シクロブチル基、２−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）シクロブチル基、２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）シクロブチル基、２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）シクロブチル基、２−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）シクロブチル基、３−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）シクロブチル基、３−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）シクロブチル基、３−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）シクロブチル基、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）シクロブチル基、３−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）シクロブチル基、２−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）シクロペンチル基、２−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル基、２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）シクロペンチル基、２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）シクロペンチル基、２−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）シクロペンチル基、３−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）シクロペンチル基、３−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル基、３−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）シクロペンチル基、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）シクロペンチル基、３−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）シクロペンチル基、２−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）シクロヘキシル基、２−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル基、２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）シクロヘキシル基、２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）シクロヘキシル基、２−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）シクロヘキシル基、３−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）シクロヘキシル基、３−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル基、３−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）シクロヘキシル基、３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）シクロヘキシル基、３−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）シクロヘキシル基、４−（５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−イル）シクロヘキシル基、４−（６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル基、４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）シクロヘキシル基、４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）シクロヘキシル基、４−（９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）シクロヘキシル基、３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル基、３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロピル基、３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロピル基、３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル基、３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロピル基、３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル基、３−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル基、３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（４Ｓ）−４−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（４Ｒ）−４−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロピル基、３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２−オキソピロリジン−１−イル）］プロピル基、３−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｓ）−２−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｒ）−２−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｓ）−３−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｒ）−３−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基等が挙げられ、これらのうち、３−ピロリジン−１−イルプロピル基、３−ピペリジン−１−イルプロピル基、３−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（４Ｓ）−４−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（４Ｒ）−４−メチルピペリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル基、３−アゼパン−１−イルプロピル基、３−［（２Ｓ）−２−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基、３−［（２Ｒ）−２−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｓ）−３−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基、３−［（３Ｒ）−３−メチルアゼパン−１−イル］プロピル基、３−アゾカン−１−イルプロピル基、１−プロピルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−ブチルピペリジン−４−イル基、１−イソブチルピペリジン−４−イル基、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル基、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル基、１−ペンチルピペリジン−４−イル基、１−イソアミルピペリジン−４−イル基、１−ネオペンチルピペリジン−４−イル基、１−シクロプロピルピペリジン−４−イル基、１−シクロブチルピペリジン−４−イル基、１−シクロペンチルピペリジン−４−イル基、１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル基等が好ましい。
Ｘ１は、炭素原子、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、これらのうち、酸素原子が好ましい。
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から２個の水素原子を除いてなる２価の基（該２価の基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示す。Ａｒとしては、ベンゼン環又はピリジン環から２個の水素原子を除いてなる２価の基が好ましい。
Ｘ３乃至Ｘ６は、同一又は異なって、−ＣＲ２−又は窒素原子を示し、但し、Ｘ３乃至Ｘ６のうち３つ以上が同時に窒素原子を示すことは無い。
Ｘ３乃至Ｘ６として好ましくは、すべてが−ＣＲ２−であるか、いずれか一が窒素原子であり、残りの３つが−ＣＲ２−であるものが推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、例えば、以下のものが例示される。尚、以下において、例えば（２Ｓ＊、３Ｓ＊）の表記は、（２Ｓ、３Ｓ）または（２Ｒ、３Ｒ）のことを示すが、不斉配置を決定したものではないため便宜上（２Ｓ＊、３Ｓ＊）としている。同様に、（２Ｒ＊、３Ｒ＊）の表記は、（２Ｒ、３Ｒ）または（２Ｓ、３Ｓ）のことを示す。
３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
３−メチル２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
２，３−ジヒドロ−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［５−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］ピリジン−２−イルオキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−６−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−６−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−７−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−７−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−［３−ブロモ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
１−（３−｛２−ブロモ−４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−４，４−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジン、
１−｛３−［４−（３−メチル−４，４−ジオキシド−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジン、
１−｛２−［４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン、
１−（２−｛４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝エチル）ピロリジン、
１−｛２−［４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン又は
１−（２−｛４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝エチル）ピペリジン等が挙げられる。
なかでも、１−［３−［４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン又は１−［３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド又は（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド又は（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド又は（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド又は（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
本発明に係る化合物（Ｉ−１）又は化合物（Ｉ−１−１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007049798.tif 000019
［式中、Ｐ１は、ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）本工程は、化合物（１）の有するヒドロキシ基に保護基を導入することにより、化合物（２）を製造する方法である。ヒドロキシ基の保護基の導入としては、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組合させることにより製造することができる。
本工程において用いられる化合物（１）としては、例えば、４’−ヒドロキシプロピオフェノン、４’−ヒドロキシブチロフェノン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン等が挙げられる。
化合物（１）の有するヒドロキシ基に保護基を導入する方法としては、具体的には、例えば、化合物（１）１当量に対して、通常１当量乃至１．５当量、好ましくは、１乃至１．２当量のＮａＨ、及び化合物（１）１当量に対して、通常１乃至２当量、好ましくは、１乃至１．５当量のトリイソプロピルシリルクロリドと化合物（１）とを反応させることによりヒドロキシ基がトリイソプロピル基で保護された化合物が得られる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略す）、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略す）、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−２０度乃至４０度、好ましくは０度乃至３０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至８時間である。
このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。（以下の工程において同様である。）
（工程２）本工程は、前記工程１で得られた化合物（２）と臭素とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
本工程において用いられる臭素は、化合物（２）１当量に対して、通常０．８当量乃至１．２当量、好ましくは、０．９当量乃至１．１当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸等が挙げられ、これらのうち、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常−３０度乃至８０度、好ましくは０度乃至４０度である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは、１時間乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）本工程は、塩基の存在下、前記工程２で得られた化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
本工程において、用いられる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
該塩基の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至６０度、好ましくは−３０乃至４０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至３時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）本工程は、前記工程３で得られた化合物（５）を酸で処理することにより、化合物（６）を製造する方法である。
本工程において用いられる酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）等が挙げられる。
該酸の量は、化合物（５）１当量に対して、通常０．０５乃至０．５当量、好ましくは、０．１乃至０．３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常２０乃至２００度、好ましくは８０乃至１５０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）本工程は、前記工程４で得られた化合物（６）の有するヒドロキシ基の保護基を除去することにより、化合物（７）を製造する方法である。
該ヒドロキシ基の保護基の除去は、前記記載のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシスに記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基が、トリイソプロピルシリル基である場合には、化合物（６）と化合物（６）１当量に対して、通常１乃至２当量、好ましくは、１乃至１．２当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドとを反応させることにより、該ヒドロキシ基の保護基を除去することができる。
また、該保護基の除去には、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至１．５当量の酸を反応系中に存在させてもよい。
該酸としては、例えば、酢酸が挙げられる。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６）本工程は、工程６ａ又は工程６ｂが挙げられる。
（工程６ａ）本工程は、塩基の存在下、前記工程５で得られた化合物（７）と化合物（８−１）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
該塩基の量は、化合物（７）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程において用いられる化合物（８−１）としては、例えば、１−（３−ブロモプロピル）ピペリジン、１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン等が挙げられる。
該化合物（８−１）の量は、化合物（７）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、酢酸エチルエステル、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシドが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは０乃至１００度である。
反応時間は、通常０．５乃至５時間、好ましくは、０．５乃至２時間である。
（工程６ｂ）本工程は、前記工程５で得られた化合物（７）と化合物（８−２）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。化合物（７）と化合物（８−２）との反応は、いわゆる光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応であり、該光延反応は、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献（例えば、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ．Ｏ）著、「ユース・オブ・ジエチル・アゾジカルボキシレート・アンド・トリフェニルホスフィン・イン・シンセシス・アンド・トランスフォーメーション・オブ・ナチュラル・プロダクツ（Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１巻、１９８１年、１−２８頁））に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行うことができる。
用いられる化合物（８−２）の量は、化合物（７）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
本工程において用いられる化合物（８−２）としては、例えば、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン、等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、通常（８−２）１当量に対して、１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられるアゾ化合物としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が挙げられる。用いられるアゾ化合物の量は、化合物（８−２）１当量に対して、通常１乃至１０当量であり、好ましくは１乃至３当量である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは４乃至１２時間である。反応温度は、通常室温乃至反応溶媒の沸点温度、好ましくは１５度乃至３０度である。
反応溶媒は、反応に支障がないものであれば特に限定されないが、ＴＨＦ、トルエン等が挙げられる。
（工程６−２）
本工程は、化合物（７）をスルホン体である化合物（７−２）に変換する工程である。この工程は、後述する（工程１１−１）と同様の方法が適用できる。
（工程６−３）
本工程は化合物（７−２）を原料として、化合物（Ｉ−１−１）を製造する方法である。この反応は、（工程６）に準じて行うことが可能であり、反応条件等は（工程６）に記載のものが適用される。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）又は化合物（Ｉ−１−１）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007049798.tif 000020
［式中、各記号は前記に同じである］
（工程７）本工程は、前記工程３で得られた化合物（５）とトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランとを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
本工程において用いられるトリフルオロ酢酸の量は、化合物（５）１当量に対して、通常５乃至２０当量、好ましくは、７乃至１５当量である。
本工程において用いられるトリエチルシランの量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至８当量、好ましくは、３乃至６当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられ、これらのうち、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至３０度であり、好ましくは−１０乃至１０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）本工程は、前記工程７で得られた化合物（８）の有するヒドロキシ基の保護基を除去することにより化合物（９）を製造する方法である。
ヒドロキシ基の保護基の除去は、前記記載の工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９）本工程は、前記工程８で得られた化合物（９）と前記化合物（８−２）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６ｂと同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２−１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007049798.tif 000021
［式中、各記号は前記に同じである］
（工程１０）本工程は、前記工程９で得られた化合物（Ｉ−２）とｍ−クロロ過安息香酸（以下、「ｍＣＰＢＡ」という）とを反応させ（工程１０−１）、さらにそのとき生じる三級アミン−Ｎ−オキシドを飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液によって選択的に還元する（工程１０−２）ことにより、化合物（Ｉ−２−１）を製造する方法である。
（工程１０−１）本工程において用いられるｍＣＰＢＡの量は、化合物（Ｉ−２）１当量に対して、通常１．５乃至２．１当量、好ましくは、１．７乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、これらのうち、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至４０度、好ましくは０乃至１０度である。
反応時間は、通常５分乃至２４時間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
（工程１０−２）本工程において用いられる飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液の量は化合物（Ｉ−２）１当量に対して通常１乃至過剰等量である。
反応温度は、通常−７８乃至４０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常５分乃至４８時間、好ましくは、３０分乃至２４時間である。
また、本工程においては化合物（Ｉ−２）１当量に対して通常１乃至過剰等量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液中に存在させてもよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−１）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２−２）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007049798.tif 000022
［式中、各記号は前記に同じである］
（工程１１）本工程は、前記工程９で得られた化合物（Ｉ−２）とｍＣＰＢＡとを反応させ（工程１１−１）、さらにそのとき生じる三級アミン−Ｎ−オキシドを飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液によって選択的に還元する（工程１１−２）ことにより、化合物（Ｉ−２−２）を製造する方法である。
（工程１１−１）本工程において用いられるｍＣＰＢＡの量は、化合物（Ｉ−１）１当量に対して、通常３乃至７当量、好ましくは、３．５乃至６当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、これらのうち、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
反応時間は、通常１０分乃至２４時間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
反応温度は、通常−７８乃至４０度、好ましくは０乃至３０度である。
（工程１１−２）本工程において用いられる飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液の量は化合物（Ｉ−２）１当量に対して通常１乃至過剰等量である。
反応温度は、通常−７８乃至４０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常５分乃至４８時間、好ましくは、３０分乃至２４時間である。
また、本工程においては化合物（Ｉ−２）１当量に対して通常１乃至過剰等量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液中に存在させてもよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−２）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−３）又は化合物（Ｉ−３−１）は、以下の方法によって製造することができる。
2007049798.tif 000023
［式中、各記号は、前記に同じである］
（工程１２）本工程は、前記工程３で得られた化合物（５）と還元剤とを反応させることにより、化合物（１０）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。
該還元剤の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、メタノール、エタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至４０度、好ましくは０乃至２５度である。
反応時間は、通常１０分乃至２４時間、好ましくは、３０分乃至１時間である。
（工程１３）本工程は、前記工程１２で得られた化合物（１０）と酸触媒用イオン交換樹脂であるＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）とを反応させることにより、化合物（１１）を製造する方法である。
本工程において用いられるＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５の量は、化合物（１０）の重さに対して、通常１０乃至２００重量パーセント、好ましくは、２０乃至７０重量パーセントである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、これらのうち、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは２０乃至５０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１４）本工程は、前記工程１３で得られた化合物（１１）の有するヒドロキシ基の保護基を除去して、化合物（１２）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５又は８と同様の方法、これに準じた方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１５）本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１２）と前記化合物（８−２）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程における反応は、いわゆるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）反応であり、前記工程６ｂと同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
（工程１５−２）本工程は、化合物（Ｉ−３）をタングステン酸ナトリウム及び酢酸の存在下、過酸化水素により酸化反応を行い、化合物（Ｉ−３−１）を製造する方法である。
タングステン酸ナトリウムの使用量としては、化合物（Ｉ−３）１当量に対して０．０１乃至１当量、好ましくは、０．０５乃至０．５当量である。
過酸化水素の使用量としては、化合物（Ｉ−３）１当量に対して２乃至１００当量、好ましくは、１０乃至５０当量である。
酢酸の使用量としては、化合物（Ｉ−３）１当量に対して１乃至過剰当量である。
反応温度は、通常０乃至８０度、好ましくは１０乃至５０度である。
反応時間は、通常３乃至４８時間、好ましくは、６乃至２４時間である。
又、この工程は、（工程１１−１）及び（工程１１−２）に準じても行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）又は化合物（Ｉ−３−１）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）又は化合物（Ｉ−４−１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007049798.tif 000024
［式中、各記号は前記に同じである］
（工程１６）本工程は、化合物（１３）の有するヒドロキシ基に保護基を導入することにより、化合物（１４）を製造する方法である。
ヒドロキシ基の保護基Ｐ１としては、例えば、トリイソプロピルシリル基等が挙げられる。
本工程における反応は、前記工程１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１７）本工程は、前記工程１６で得られた化合物（１４）と臭素とを反応させることにより、化合物（１５）を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１８）本工程は、前記工程１７で得られた化合物（１５）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（１６）を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１９）本工程は、前記工程１８で得られた化合物（１６）とトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸とを反応させることにより、化合物（１７）を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２０）本工程は、前記工程１９で得られた化合物（１７）の有するヒドロキシ基の保護基を除去して、化合物（１８）を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程５又は８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２１）本工程は、前記工程２０で得られた化合物（１８）と化合物（８−２）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程６ｂと同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
（工程２１−２）本工程は、化合物（Ｉ−４）から化合物（Ｉ−４−１）を製造する方法である。この工程は、（工程１１−１）及び（工程１１−２）に準じて行うことが可能である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）又は化合物（Ｉ−４−１）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
又、本発明にかかる光学活性化合物（Ｉ−５）又は光学活性化合物（Ｉ−５−１）は、それぞれ、ラセミ体（Ｉ−３）又はラセミ体（Ｉ−３−１）のエナンチオマーであるが、これらは以下の方法にて製造可能である。
2007049798.tif 000025
［式中、各記号は前記に同じである］
（工程２２）  本工程は、化合物（２）を四塩化チタンの存在下、モルホリンと反応させることで、化合物（１９）を製造する方法である。
四塩化チタンの使用量としては、化合物（２）１当量に対して０．３乃至２当量、好ましくは、０．５乃至１当量である。
モルホリンの使用量としては、化合物（２）１当量に対して１乃至５０当量、好ましくは、５乃至３０当量である。
反応温度は、通常０乃至１３０度、好ましくは２０乃至１３０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、６乃至２４時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられ、これらのうち、トルエンが好ましい。
このようにして得られる化合物（１９）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２３）本工程は、化合物（１９）をボラン−ジメチルスルフィド錯体で処理した後、中間体をメタノール処理後、過酸化水素を用いて酸化することにより、化合物（２０）を製造する方法である。
ボラン−ジメチルスルフィド錯体の使用量としては、化合物（２）１当量に対して１乃至３当量、好ましくは、１乃至１．５当量である。
反応温度は、通常０乃至５０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常１０分乃至５時間、好ましくは、３０分乃至３時間である。
反応溶媒としては、ヘキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられ、これらのうちＴＨＦが好ましい。
引き続き、過剰のメタノールを反応系に加える事によりメタノール処理を行う。
メタノールの使用量としては、化合物（１９）１当量に対して２乃至１０当量、好ましくは、２乃至５当量である。
反応温度は、通常０乃至５０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
反応溶媒を減圧留去後、得られた中間体を過酸化水素を用いて酸化を行う。
過酸化水素の使用量としては、化合物（１９）１当量に対して１乃至３当量、好ましくは、１乃至１．５当量である。
反応温度は、通常０乃至４０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常１乃至５時間、好ましくは、１乃至３時間である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、メタノールなどが挙げられ、これらのうちＴＨＦが好ましい。
このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２４）  本工程は、化合物（２０）をＡＤ−ｍｉｘ−β及びメタンスルホンアミドの存在下で酸化して化合物（２１）を製造する方法である。
ＡＤ−ｍｉｘ−βの使用量としては化合物（２０）１ｍｍｏｌに対して１．４ｇである。
メタンスルホンアミドの使用量としては化合物（２０）１当量に対して１乃至５当量、好ましくは１乃至３当量である。
反応溶媒としては、ｔ−ブタノール、水の混合溶媒又はｔ−ブタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、水の混合溶媒等が挙げられ、これらのうちｔ−ブタノール、水の混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０乃至３０度、好ましくは０乃至１０度である。
反応時間は、通常４乃至２４時間、好ましくは、６乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（２１）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２５）本工程は、化合物（２１）をエポキシ化して化合物（２２）を製造する方法である。この工程は２段階により行われる。
（２５−１）  化合物（２１）をクロロトリメチルシランの存在下、トリメトキシエタンと反応させる工程。
（２５−２）  前工程で得られた化合物をメタノール中で塩基処理する工程。
（２５−１）  トリメトキシエタンの使用量としては化合物（２１）１当量に対して１乃至５当量、好ましくは１乃至３当量である。
クロロトリメチルシランの使用量としては化合物（２１）１当量に対して１乃至５当量、好ましくは１乃至３当量である。
反応温度は、通常０乃至６０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常１乃至８時間、好ましくは、１乃至４時間である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられ、これらのうちクロロホルムが好ましい。
反応終了後、反応溶媒を減圧留去することによって得られた化合物は、その後精製することなく次工程で用いられる。
（２５−２）  塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらのうち、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては化合物（２１）１当量に対して１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらのうちメタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至６０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常１乃至１２時間、好ましくは、２乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２６）本工程は、塩基の存在下、化合物（２２）と化合物（４）とを反応させ、化合物（２３）を製造する方法である。
化合物（４）の使用量としては、化合物（２２）１当量に対して１乃至５当量、好ましくは１乃至３当量である。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらのうち炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、化合物（２２）１当量に対して１乃至６当量、好ましくは１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至８０度、好ましくは０乃至４０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（２３）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２７）本工程は、化合物（２３）を工程１３に準じて閉環反応を行った後、得られた化合物からヒドロキシ基の保護基Ｐ１を工程５に準じて除去することで、化合物（２４）を得るものである。反応条件等は、工程１３、工程５等に記載の方法を適用可能である。
このようにして得られる化合物（２４）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２８）本工程は、化合物（２４）と化合物（８−２）とを光延反応を行い、化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。この反応は、工程６ｂに準じて行うことができる。
（工程２９）本工程は、化合物（Ｉ−５）を酸化することにより、化合物（Ｉ−５−１）を製造する方法である。
この反応は、（工程１１−１）および（工程１１−２）、または（工程１５−２）に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）又は化合物（Ｉ−５−１）は、公知の分離精製手段、例えば減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ−５）および（Ｉ−５−１）と逆の立体配置を有する光学活性化合物（Ｉ−５’）および（Ｉ−５’−１）の合成は、（工程２４）において用いられるＡＤ−ｍｉｘ−βのかわりにＡＤ−ｍｉｘ−αを用いることによって化合物（２０）から合成することができる。
2007049798.tif 000026
［式中、各記号は前記に同じである］
また、本発明に係る化合物（Ｉ−５）および（Ｉ−５−１）は、ラセミ体である（Ｉ−３）および（Ｉ−３−１）をキラルカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割を行うことによって得ることもできる。
また、本発明に係る光学活性化合物（２４）は以下の方法によっても製造可能である。
2007049798.tif 000027
［式中、各記号は前記に同じである］
（工程３０）  本工程は、化合物（２）とｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとをカリウムヘキサメチルジシラジドの存在下で反応させ、化合物（２５）を製造する方法である。
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの使用量としては、化合物（２）１当量に対して１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
カリウムヘキサメチルジシラジドの使用量としては、化合物（２）１当量に対して１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
反応温度は、通常−７８乃至１００度、好ましくは−２０乃至３０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは１乃至１２時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（２５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３１）  本工程は、化合物（２５）を原料として化合物（２６）を製造する方法である。この工程は、（工程２４）に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３２）  本工程は、塩基の存在下、化合物（２６）と塩化メタンスルホニルを反応させて化合物（２７）を製造する方法である。
塩化メタンスルホニルの使用量としては、化合物（２６）１当量に対して１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらのうちトリエチルアミンが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは−２０乃至３０度である。
反応時間は、通常０．１乃至５時間、好ましくは０．１乃至２時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられるが、これらのうち、ジクロロメタンが好ましい。
このようにして得られる化合物（２７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３３）  本工程はフッ化セシウムの存在下、化合物（２７）と化合物（２８）とを反応させて化合物（２９）を製造する方法である。
フッ化セシウムの使用量としては、化合物（２７）１当量に対して１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル等が挙げられるが、これらのうち、ＤＭＦが好ましい。
このようにして得られる化合物（２９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３４）  本工程は、化合物（２９）を水素化ホウ素リチウムにより還元して化合物（３０）を製造する方法である。
水素化ホウ素リチウムの使用量としては、化合物（２９）１当量に対して１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは−２０乃至２０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは１乃至１２時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（３０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３５）  本工程はアニソールの存在下、化合物（３０）の保護基をトリフルオロ酢酸を用いて除去すると同時に環化反応により化合物（２４）を製造する方法である。
トリフルオロ酢酸の使用量としては、化合物（３０）１当量に対して通常５乃至１００当量、好ましくは５乃至２０当量である。
アニソールの使用量としては、化合物（３０）１当量に対して通常１乃至２０当量、好ましくは１乃至５当量である。
反応温度は、通常−２０乃至５０度、好ましくは−２０乃至２０度である。
反応時間は、通常０．１乃至１０時間、好ましくは０．１乃至３時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられ、更には、トリフルオロ酢酸を溶媒として用いることも可能である。
このようにして得られる化合物（２４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等、特に再結晶により精製することにより、高い光学純度の目的物を得ることができる。
本発明に係る化合物（２４）と逆の立体配置を有する光学活性化合物（２４’）の合成は、（工程３１）において用いられるＡＤ−ｍｉｘ−βのかわりにＡＤ−ｍｉｘ−αを用いることによって化合物（２）から合成することができる。
2007049798.tif 000028
本発明の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また、逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができ、かかる塩は、本発明化合物を用いて、常法に従って製造することができる。当該酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸塩（塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等）、低級アルキルスルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等）、アリ−ルスルホン酸塩（ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、有機酸塩（フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）又はアミノ酸塩（グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等）が挙げられる。
また、塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩又は有機塩基（グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等）付加塩が挙げられる。更に本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
本発明の化合物は、経口的に、又は非経口的に投与することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、固形製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等）又は液体製剤（シロップ剤、エリキシル剤、注射剤等）として用いることができる。これらの製剤は、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させるものであってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物を１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、例えば、下記の製剤例に従って行うことができる。
（製剤例１）
後述の実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
（製剤例２）
後述の実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
（製剤例３）
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対して、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
（製剤例４）
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して、結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
これらの製剤はまた、以下に説明するように治療上有効な他の薬物を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、代謝障害又は摂食障害の処置（予防又は治療）に有用な他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような組合せにおける個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。本発明化合物と代謝障害又は摂食障害の処置に有用な他の薬物との組合せには、原則として代謝障害又は摂食障害の処置に有用ないかなる薬物との組合せも含まれる。
本発明の化合物はまた、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝系疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬物（以下、「併用薬物」という）と組み合わせて使用することができる。このような薬物は、前記疾病の予防又は治療において、本発明の化合物と同時に、別々に又は順次に投与することができる。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬物と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬物とを、投与対象に対して、同時に投与しても、別々に又は順次に投与してもよい。その際、組成物と併用薬物は別々に包装されていてもよい。それらは時間差をおいて投与してもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組合せ等により適宜選択することができる。併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物、併用薬物の順に行う投与、又はその逆の順に行う投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬物としては、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
上記糖尿病治療薬としては、例えば、
１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（例えば、シグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）γアゴニスト、
２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド、
３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、
４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニル尿素剤、
５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、
６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、
７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤、
８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤、
９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤、
１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト、
１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１（７−３６）−ＮＨ２等のインスリン又はインスリンミメティックス、
１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン、
１３）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト
１４）その他のインスリン増感剤、及び
１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、
１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の胆汁酸吸収促進剤、
２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、
４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤、
５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のＡＣＡＴ（アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、
６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤、
７）スクワレンシンテターゼ阻害剤、
８）プロブコール等の抗酸化剤、
９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）等）等のＰＰＡＲαアゴニスト、
１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲ受容体アンタゴニスト、
１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲ受容体アゴニスト、
１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤、
１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤、
１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト
１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤、
１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト、
１７）トリグリセリド合成阻害剤、
１８）ｉｎｐｌｉｔａｐｉｄｅ、ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ（ミクロゾーム性トリグリセリド輸送）阻害剤、
１９）転写修飾因子
２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、
２１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤、
２２）血小板凝集阻害剤、
２３）５−ＬＯ（５−リポキシゲナーゼ）／ＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤、及び
２４）ナイアシン受容体アゴニスト、が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、例えば
１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジドインダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤、
２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー、
３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャネルブロッカー、
４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、
５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、
６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト、
７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤、
８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー、
１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー、
１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト、及び
１２）アルドステロン阻害剤、が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、例えば
１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、
２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、
３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示の化合物等のＣＢ−１（カンナビノイド１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、
４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示の化合物等のグレリンアンタゴニスト、
５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示の化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースゴニスト、
６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒ（メラニン凝集ホルモン受容体１）アンタゴニスト、
７）ＭＣＨ−２Ｒ（メラニン凝集ホルモン受容体２）アゴニスト／アンタゴニスト、
８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示の化合物等のＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、
９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びノーマンら（Ｎｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、
１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン、
１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示の化合物等のレプチン誘導体、
１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示の化合物等のオピオイドアンタゴニスト、
１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示の化合物等のオレキシンアンタゴニスト、
１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、
１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示の化合物等のＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、
１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）、
１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体、
１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、その他ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等のＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）アゴニスト、
１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等の５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、
２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト、
２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、
２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再取込み阻害剤、
２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取込み阻害剤、
２４）ＧＬＰ１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト、
２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、
２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）、
２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤、
２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示の化合物等のβ３（アドレナリン受容体３）アゴニスト、
２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、
３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、
３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等のＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、
３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、
３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト、
３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１、２又は３アクチベーター
３５）オレオイルエストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示）等のアシルエストロゲン、
３６）グルココルチコイドアンタゴニスト、
３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示の化合物等の１１−β  ＨＳＤ１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、
３８）ＳＣＤ１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１）阻害剤、
３９）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のＤＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、
４０）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤、
４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤、
４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、
４３）グルコーストランスポーター阻害剤、
４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤
４５）メラノタンＩＩ、その他ＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に開示の化合物等のメラノコルチンアゴニスト
４６）メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト
４７）ガラニンアンタゴニスト
４８）ＣＣＫアゴニスト
４９）コルチコトロピン放出ホルモン
５０）ＰＤＥ３（ホスホジエステラーゼ３Ｂ）アゴニスト、が、挙げられる。
本発明の化合物は、上記併用薬物の１種又は２種以上と組み合わせることができる。本発明の化合物と、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬物との併用は、代謝系疾患の予防又は治療に有用である。そして、特に高血圧治療薬及び抗肥満薬に加えて、更に糖尿病治療薬又は高脂血症治療薬を本発明の化合物と組み合わせることにより、相乗的に代謝系疾患の予防又は治療効果を奏することになる。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度、目的とする処置効果の種類・範囲等により異なる。一般に経口投与の場合、成人１日当り０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。また、非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
【実施例】
【０００５】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例における薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＴＬＣプレート  シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）あるいはＴＬＣプレート  ＮＨ（富士シリシア化学）を、検出器としてＵＶ検出器を用いて行った。カラム用シリカゲルとしてＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬）、ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＴＭ  ＮＨ  １００〜２００ｍｅｓｈ（富士シリシア化学）、または充填済シリカゲルカラム（ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ  用カートリッジ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ（バイオタージ・ジャパン株式会社）等を用いた。また、逆相カラムとしてＣｏｍｂｉＰｒｅｐＴＭＰｒｏ  Ｃ１８（ＹＭＣ）を用いた。マススペクトルは、ＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）あるいは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）により測定した。
ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｉｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、またはＡＬ−４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）型スペクトロメ−ターを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
［実施例１］
2007049798.tif 000029
３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例１−１で得られた４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノール（６３．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８３ｍｇ）と１−（３−ブロモプロピル）ピペリジン臭化水素酸塩（５４．６ｍｇ）を加え、８０度で８時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈をし、蒸留水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製し、表題化合物（４３．７ｍｇ、５１％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７９−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（６Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２５（９Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２］
2007049798.tif 000030
３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例１−１で得られた４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノール及び１−（３−ブロモプロピル）ピペリジンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２５（１１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３］
2007049798.tif 000031
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例２−１で合成した４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノール（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン（３３．５ｍｇ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５８μＬ）、１、１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５７ｍｇ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を氷冷し、析出している粉体を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄した。母液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）、さらに薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物（１９．５ｍｇ、５６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．９１−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７１−６．７４（２Ｈ，ｍ），６．８９−７．００（６Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４］
2007049798.tif 000032
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例２−１で合成した４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７２−６．７４（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．００（６Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５］
2007049798.tif 000033
３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例１−２で合成した４−（３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７８−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（５Ｈ，ｍ），２．５１−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９０−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６］
2007049798.tif 000034
３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例１−３で合成した４−（３−エチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７８−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．０７（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７］
2007049798.tif 000035
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例２−２で合成した４−［（２，３−シス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７７−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８７−７．１１（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８］
2007049798.tif 000036
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例２−３で合成した４−［（２，３−シス）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０６（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８６−７．１１（６Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９］
2007049798.tif 000037
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
実施例７で合成した化合物（１６．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（含量６５％以上、５８．９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）加え、室温で４時間攪拌した。有機層を回収し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）、さらに薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）により精製し、表題化合物（３．２３ｍｇ、１８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３１（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１０］
2007049798.tif 000038
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
実施例８で合成した化合物を原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６６−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１］
2007049798.tif 000039
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例３−１で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７９−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１２］
2007049798.tif 000040
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例３−２で合成した化合物および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１３］
2007049798.tif 000041
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
実施例１１で合成した化合物を原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７９−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．９６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１４］
2007049798.tif 000042
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
実施例１２で合成した化合物を原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．９６−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１５］
2007049798.tif 000043
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシドの合成
実施例１１で合成した化合物（５３．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（含量６５％以上、７２ｍｇ）を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）加え、室温で２時間攪拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）、さらに薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）により精製し、表題化合物（５．２９ｍｇ、１０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７９−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１６］
2007049798.tif 000044
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシドの合成
実施例８で合成した化合物を原料として実施例１５に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８２（５Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１７］
2007049798.tif 000045
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例４−１で合成した４−［（２，３−シス）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−３−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．４Ｈｚ），６．８２−６．９２（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１８］
2007049798.tif 000046
（２，３−シス）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
実施例１７で合成した化合物を原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７１−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（６Ｈ，ｍ），３．９６−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），７．０６−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１９］
2007049798.tif 000047
２，３−ジヒドロ−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例２−４で合成した４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオシサチイン−２−イル）フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７８−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１３．１Ｈｚ），３．２５−３．３１（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０６（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），６．８６−７．０２（５Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２０］
2007049798.tif 000048
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシドの合成
実施例１１で合成した化合物を原料として実施例１５に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１１（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２１］
2007049798.tif 000049
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４−オキシドの合成
実施例１２で合成した化合物を原料として実施例１５に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８２（５Ｈ，ｍ），２．０１−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．９５−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２２］
2007049798.tif 000050
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例３−２で合成した化合物および参考例７で合成した化合物を原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９１−０．９６（３Ｈ，ｍ），１．３３−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．８７（８Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２３］
2007049798.tif 000051
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
（１）ｔ−ブチル  ４−｛４−［（２，３−トランス）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
参考例３−２で合成した化合物（４４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノール（６７３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８５５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（６６４μＬ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）により精製し、目的化合物（５９５ｍｇ、７１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２６−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）４−｛４−［（２，３−トランス）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝ピペリジンの合成
上記（１）で得られた化合物（５７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にアニソール（３４５μＬ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムにて抽出した。水層をクロロホルムにて３度逆抽出後、有機層を回収して硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、目的物の粗精製物（３９８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（３）表題化合物の合成
上記（２）で合成した化合物（２１５ｍｇ）とシクロブタノン（６３．６ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液中に、０．３Ｎシアノ水素化ホウ素ナトリウム−０．１５Ｎ塩化亜鉛（ＩＩ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、蒸留水とクロロホルムを加えて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：６）により精製し、さらに得られた目的物の粗精製物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１０％−９５％、グラジェント）で精製することにより、表題化合物（７０ｍｇ、２工程２９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６８−２．１７（１２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９９（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２４］
2007049798.tif 000052
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
参考例５で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８４（６Ｈ，ｍ），３．５９−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２５］
2007049798.tif 000053
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
実施例２２で合成した化合物を原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．９６−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２６］
2007049798.tif 000054
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
実施例２３で合成した（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインを原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（９Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７７（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．９６−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２７］
2007049798.tif 000055
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの光学分割
実施例１３で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド（保持時間：２２．４ｍｉｎ）及び（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド（保持時間：３０．０ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例２８］
2007049798.tif 000056
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシドの合成
実施例２４で合成した（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンを原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７７−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．９８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．４６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２９］
2007049798.tif 000057
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
（１）（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチインの合成
参考例３−１で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノール（５５２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、参考例６で合成した１−シクロブチルピペリジン−４−オール（９７９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．６５ｇ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（２．１ｍＬ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、目的化合物の粗精製物（８８５ｍｇ）を得た。
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物の粗精製物を原料として実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６６−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．９３−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．９６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３０］
2007049798.tif 000058
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
参考例３−１で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールおよび参考例７で合成した化合物を原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４−１．８８（７Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．９６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３１］
2007049798.tif 000059
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
参考例８で合成した４−［（２，３−トランス）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールおよび参考例６で合成した１−シクロブチルピペリジン−４−オールを原料として、実施例２９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４−２．１８（１２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３２］
2007049798.tif 000060
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−（３Ｓ）−３−メチルピペリジンの合成
参考例８で合成した４−［（２，３−トランス）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールおよび参考例７で合成した３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロパン−１−オールを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７−０．８８（４Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３３］
2007049798.tif 000061
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジンの合成
参考例８で合成した４−［（２，３−トランス）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７９−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３４］
2007049798.tif 000062
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジンの合成
参考例８で合成した４−［（２，３−トランス）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５４（６Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３５］
2007049798.tif 000063
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジンの合成
参考例９で合成した４−［（２，３−トランス）−５−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７７−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５６−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３６］
2007049798.tif 000064
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジンの合成
参考例９で合成した４−［（２，３−トランス）−５−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５３（６Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．５５−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３７］
2007049798.tif 000065
１−［３−［５−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］ピリジン−２−イルオキシ］プロピル］−ピロリジンの合成
参考例１２で合成した５−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］ピリジン−２−オールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３８］
2007049798.tif 000066
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−６−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジンの合成
参考例１０で合成した化合物および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７７−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３９］
2007049798.tif 000067
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−６−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジンの合成
参考例１０で合成した化合物および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５３（６Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９０−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４０］
2007049798.tif 000068
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジンの光学分割
実施例３３で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝５５：４５：０．１、流速：７ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、１−［３−［４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン（保持時間：２４．９ｍｉｎ）及び１−［３−［４−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−８−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジン（保持時間：３５．１ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例４１］
2007049798.tif 000069
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの光学分割
実施例３１で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．１、流速：７ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド（保持時間：２４．５ｍｉｎ）、及び（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド（保持時間：３８．８ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例４２］
2007049798.tif 000070
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−７−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピロリジンの合成
参考例１１で合成した化合物および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７６−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５９−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４３］
2007049798.tif 000071
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−７−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジンの合成
参考例１１で合成した化合物および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５３（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４４］
2007049798.tif 000072
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジンの合成
参考例５で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを原料として、実施例３及び実施例９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５６−１．７１（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．５５（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４５］
2007049798.tif 000073
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの合成
参考例９で合成した４−［（２，３−トランス）−５−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールおよび参考例６で合成した１−シクロブチルピペリジン−４−オールを原料として、実施例２９に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５７−２．２５（１２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５６−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４６］
2007049798.tif 000074
（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドの光学分割
実施例４５で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド（保持時間：２０．５ｍｉｎ）、及び（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−［４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシド（保持時間：２７．３ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例４７］
2007049798.tif 000075
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシドおよび（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−４，４−ジオキシドの合成
（１）（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの光学分割
実施例２４で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７５：２５：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン（保持時間：１９．７ｍｉｎ）、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン（保持時間：２３．７ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンまたは（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンを原料として、実施例９に準じた方法により表題化合物をそれぞれ得た。
［実施例４８］
2007049798.tif 000076
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジンの光学分割
実施例３６で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、１−［３−［４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン（保持時間：１９．９ｍｉｎ）、及び１−［３−［４−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−５−メトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン（保持時間：３０．３ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例４９］
2007049798.tif 000077
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、および（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドの合成
（１）（２，３−トランス）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
参考例５で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールおよび参考例６で合成した１−シクロブチルピペリジン−４−オールを原料として、実施例２９に準じた方法により目的化合物の粗精製物を得た。
（２）（２，３−トランス）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの光学分割
上記（１）で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン（保持時間：１５．２ｍｉｎ）、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン（保持時間：１９．０ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５９−２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．１２−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１２（１Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）表題化合物の合成
上記（２）で得られた（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン、または（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンを原料として実施例９に準じた方法により表題化合物をそれぞれ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６−２．５０（１２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．４３−８．４９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５０］
2007049798.tif 000078
１−［３−［４−［（２，３−トランス）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジンの光学分割
実施例４４で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５５：４５：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、１−［３−［４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン（保持時間：２２．２ｍｉｎ）、及び１−［３−［４−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキシド−３−メチル−［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ］プロピル］−ピペリジン（保持時間：３２．０ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例５１］
2007049798.tif 000079
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド、および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドの合成
（１）（２，３−トランス）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
参考例５で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールおよび参考例１３で合成した３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロパン−１−オールを原料として実施例３に準じた方法により目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．０６−１．１４（６Ｈ，ｍ），１．３７−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−２．２７（７Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（２，３−トランス）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドの合成
上記（１）で得られた化合物（５１．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水溶液（４３１μＬ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（９．１ｍｇ）を順次加え、室温で１２時間攪拌した。反応溶液を氷冷下、２１％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）へ少しずつあけ、その後氷冷下、４時間攪拌した。クロロホルムを加えて２度抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を再度クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製し、目的化合物（４２ｍｇ、７４％）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６４−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）表題化合物の合成
上記（２）で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド（保持時間：２５．１ｍｉｎ）、および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン４，４−ジオキシド（保持時間：３０．１ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例５２］
2007049798.tif 000080
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドおよび（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドの合成
（１）ｔ−ブチル  ４−｛４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
参考例５で合成した４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールとＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノールを原料として、実施例２３（１）に準じた方法により目的化合物の粗精製物を得た。
（２）（２，３−トランス）−３−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
上記（１）で得られた化合物の粗精製物（６．４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ相当）をアニソール（３．１ｃｃ）の存在下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２１．８ｃｃ）に溶解し、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルにて洗浄し、目的物の粗精製物（５．２６ｇ）を得た。
（３）（２，３−トランス）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
上記（２）で合成した化合物とアセトンを原料として実施例２３（３）に準じた方法により、目的物の粗精製物を得た。
（４）（２，３−トランス）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドの合成
上記（３）で合成した化合物を原料として、実施例５１（２）に準じた方法により、目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）表題化合物の合成
上記（４）で合成した化合物を順相キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５５：４５：０．１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ、イソグラジェント）により光学分割し、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド（保持時間：２５．１ｍｉｎ）、および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシド（保持時間：３０．７ｍｉｎ）をそれぞれ得た。
［実施例５３］
2007049798.tif 000081
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−［３−ブロモ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン  ４，４−ジオキシドの合成
（１）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−［３−ブロモ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロピキシ）フェニル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
参考例１８−１で合成した化合物を原料として、実施例３に準じた方法により目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７８−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物を原料として、実施例５１（２）に準じた方法により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８６−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９６（６Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５４］
2007049798.tif 000082
１−（３−｛２−ブロモ−４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−４，４−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジンの合成
（１）１−（３−｛２−ブロモ−４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジンの合成
参考例１７で合成した化合物および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として、実施例３に準じた方法により目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７９−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７７（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５３−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物を原料として、実施例５１（２）に準じた方法により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７８−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７２（６Ｈ，ｍ），３．６９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３７（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５５］
2007049798.tif 000083
１−｛３−［４−（３−メチル−４，４−ジオキシド−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジンの合成
（１）４−（３メチル−４，４−ジオキシド−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールの合成
参考例１−２で合成した４−（３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（含量６５％以上、２００ｍｇ）を加え、室温で９０分攪拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（１０６ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物および１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジンを原料として、実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．８４−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．８４（６Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．０３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５６］
2007049798.tif 000084
１−｛２−［４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの合成
参考例１−１で合成した４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールおよび２−ピロリジン−１−イルエタノールを原料として、実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．７７−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２６（１１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５７］
2007049798.tif 000085
１−（２−｛４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝エチル）ピロリジンの合成
参考例２−１で合成した４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールおよび２−ピロリジン−１−イルエタノールを原料として、実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．８１−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９１（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７３−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．８７−７．２０（１１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５８］
2007049798.tif 000086
１−｛２−［４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジンの合成
参考例１−１で合成した４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールおよび２−ピペリジン−１−イルエタノールを原料として、実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．４２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．６９−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２６（１１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５９］
2007049798.tif 000087
１−（２−｛４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝エチル）ピペリジンの合成
参考例２−１で合成した４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールおよび２−ピペリジン−１−イルエタノールを原料として、実施例３に準じた方法により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．４２−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．７５（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７１−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８７−７．２０（１１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−１
４−（３−フェニル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールの合成
2007049798.tif 000088
（１）２−フェニル−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンの合成
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン（４．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（８０４ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に氷冷下、クロロトリイソプロピルシラン（５．２ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈して抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製した。得られた粗精製物をエタノールにより再結晶することによって、目的化合物（３．８ｇ、３１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０９−１．１４（１８Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（３Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２−ブロモ−２−フェニル−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンの合成
上記（１）で得られた化合物（３．６６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）溶液に氷冷下、臭素（５１２μＬ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的化合物の粗精製物（４．８４ｇ）を得た。
（３）２−［（２−ヒドロキシフフェニル）チオ］−２−フェニル−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンの合成
上記（２）で得られた化合物（４．６９ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）と２−メルカプトフェノール（１．１７ｍＬ）を順次加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、蒸留水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、目的化合物（５．１ｇ、９９％）を赤色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４３−１．１８（１８Ｈ，ｍ），１．１９−１．２８（３Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．７９−７．９５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）トリイソプロピル［４−（３−フェニル−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル）フェノキシ］シランの合成
上記（３）で得られた化合物（２．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、１３０度で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製し、目的化合物（１．８ｇ、７３％）を得た。
（５）表題化合物の合成
上記（４）で得られた化合物（１．６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に氷冷下、酢酸（３８６μＬ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭＴＨＦ溶液、５．１ｍＬ）を順次加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製し、表題化合物（９４９ｍｇ、８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：６．６１−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−２
４−（３−メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールの合成
2007049798.tif 000089
（１）１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンの合成
４’−ヒドロキシプロピオフェノンを原料として用い、参考例１−１の（１）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４−１．３３（３Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２−ブロモ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンの合成
上記（１）で合成した化合物を原料として用い、参考例１−１の（２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより目的化合物の粗精製物を得た。
（３）２−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンの合成
上記（２）で合成した化合物を原料として用い、参考例１−１の（３）に準じた方法により目的化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．０９−１．１９（１８Ｈ，ｍ），１．２１−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５６−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）表題化合物の合成
上記（３）で合成した化合物を原料として用い、参考例１−１の（４）、（５）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．９８（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−３
４−（３−エチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノールの合成
2007049798.tif 000090
（１）２−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝ブタン−１−オンの合成
４’−ヒドロキシブチロオフェノンを原料として用い、参考例１−１の（１）、（２）、（３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより目的化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．０２−１．１９（１８Ｈ，ｍ），１．２１−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．０５（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７７−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）表題化合物の合成
（１）で得られた化合物を原料として用い、参考例１−１の（４）、（５）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３１−２．３３（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−１
４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000091
（１）トリイソプロピル｛４−［（２，３−シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝シランの合成
参考例１−１（１）で得られた化合物（２．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に窒素雰囲気下にて氷冷下、トリフルオロ酢酸とトリエチルシランを順次滴下し、氷冷下で２時間、室温に戻してさらに９時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により精製し、目的化合物の粗精製物２．２ｇを橙色油状物として得た。
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物を原料として参考例１−１（５）に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８６−７．００（６Ｈ，ｍ），７．０６−７．２０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−２
４−［（２，３−シス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000092
参考例１−２で得られた２−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンを原料として用い、参考例２−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８６−７．１１（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−３
４−［（２，３−シス）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000093
参考例１−３で得られた２−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝ブタン−１−オンを原料として用い、参考例２−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．６１（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１２（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８５−６．９３（４Ｈ，ｍ），７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−４
４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオシサチイン−２−イル）フェノールの合成
2007049798.tif 000094
（１）１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンの合成
４’−ヒドロキシアセトフェノンを原料として参考例１−１の（１）に準じた方法により目的化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０５−１．１２（１８Ｈ，ｍ），１．２５−１．３０（３Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），６．９０−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．８９（２Ｈ，ｍ）
（２）２−ブロモ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンの合成
上記（１）で得られた化合物（３．５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）−クロロホルム（１５ｍＬ）混合溶液中に臭化銅（ＩＩ）（５．９５ｇ）を加え、９０度で２．５時間攪拌した。不溶物を濾過し、母液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的化合物の粗精製物（４．１６ｇ）を得た。
（３）２−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンの合成
上記（２）で得られた化合物を原料として参考例１−１の（３）に準じた方法により目的化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０５−１．１１（１８Ｈ，ｍ），１．２４−１．３１（３Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（３Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）表題化合物の合成
上記（３）で得られた化合物を原料として参考例２−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），６．８５−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−１
４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000095
（１）２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エチル）チオ］フェノールの合成
参考例１−２で得られた２−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オン（４８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）とメタノール（５００ｍＬ）の混合溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間攪拌後、室温に戻してさらに４０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく攪拌後、溶媒をあらかた減圧溜去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的化合物の粗精製物（５１．４ｇ）を得た。
（２）トリイソプロピル｛４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝シランの合成
上記（１）で得られた化合物（５１．４ｇ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液中にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（１５．４ｇ）を加え室温で１０時間攪拌した。反応液をろ過後、母液を減圧濃縮して目的化合物の粗精製物（４７．０ｇ）を黄色油状物として得た。
（３）表題化合物の合成
上記（２）で得られた化合物（４７．０ｇ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液中に氷冷下、酢酸（６．５ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムフロリド（１ＭＴＨＦ溶液、１３６ｍＬ）を順次加え、氷冷下５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、表題化合物の粗精製物（２４．６ｇ）を得た。さらにこれをジエチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解し、そこへヘキサン（１４０ｍＬ）を加えて析出する粉体を濾取し、表題化合物の粗精製物（１３．７ｇ）を得た。さらにこれを酢酸エチル（８０ｍＬ）とヘキサン（５００ｍＬ）を用いて再結晶化を行い、表題化合物（７．７ｇ、３工程２７％）を無色結晶として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４２−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６−６．９０（４Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−２
４−［（２，３−トランス）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000096
参考例１−３で得られた２−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝ブタン−１−オンを原料として用い、参考例３−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３６−１．５１（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５−６．９０（４Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４−１
４−［（２，３−シス）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−３−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000097
（１）１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝アセトンの合成
４−ヒドロキシフェニルアセトンを原料として参考例１−１の（１）に準じた方法により目的化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０６−１．１１（１８Ｈ，ｍ），１．２３−１．２５（３Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−ブロモ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝アセトンの合成
上記（１）で合成した化合物を原料として参考例１−１の（２）に準じた方法により目的化合物の粗精製物を得た。
（３）１−［（２−ヒドロキシフェニル）チオ］−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝アセトンの合成
上記（２）で合成した化合物を原料として参考例１−１の（３）に準じた方法により目的化合物の粗精製物を得た。
（４）表題化合物の合成
上記（３）で合成した化合物を原料として、参考例２−１の（１）および（２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．５４−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４−６．９２（４Ｈ，ｍ），７．００−７．２２（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５
４−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000098
（１）２−［（４−メトキシベンジル）チオ］ピリジン−３−オールの合成
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液中に４−メトキシ−α−トルエンチオール（９．４ｍＬ）、フッ化カリウム（３．３４ｇ）、炭酸カリウム（１０．３ｇ）を加え、１５０度で３日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で３度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化することで、目的化合物（６．２ｇ、４３％）を白色個体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１８（４Ｈ，ｍ），８．１６−８．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２−メルカプトピリジン−３−オールの合成
上記（１）で合成した化合物（６．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）とアニソール（１４．７ｍＬ）を加え、７０度で１０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサンで洗浄することで、目的化合物（２．７６ｇ、８８％）を橙色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）チオ］プロパン−１−オンの合成
参考例１−２（２）で合成した化合物（９．６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ）を加え、上記（２）で合成した２−メルカプトピリジン−３−オール（３．３ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、さらに１．５時間氷冷下攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水にて３度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−４：１）により精製し、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣（８．１ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に氷冷下、酢酸（１．９ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭＴＨＦ溶液、２７ｍＬ）を順次加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的化合物の粗精製物（６．５ｇ）を得た。
（４）２−｛［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］チオ｝ピリジン−３−オールの合成
上記（３）で合成した化合物（６．５ｇ）を原料として参考例３−１の（１）に準じた方法により目的化合物の粗精製物（５．７ｇ）を得た。
（５）表題化合物の合成
上記（４）で合成した化合物の（５．７ｇ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。水層をクロロホルムにて２度洗浄後、有機層を集めて硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（２．１ｇ、４工程３２％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６
１−シクロブチルピペリジン−４−オールの合成
2007049798.tif 000099
４−ヒドロキシピペリジン（１．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（１ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液中に、０．３Ｎシアノ水素化ホウ素ナトリウム−０．１５Ｎ塩化亜鉛（ＩＩ）のメタノール溶液（４８ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、蒸留水を加え、クロロホルムにて８度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物（１．６８ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５２−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８１−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．６１−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７
３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロパン−１−オールの合成
2007049798.tif 000100
（３Ｓ）−３−メチルピペリジン・（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩（１９．９ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中で混合し、３０時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した後、残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えた。生じた不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した後、減圧蒸留により目的物（９．６ｇ、８５％）を無色油状物として得た。（３Ｓ）−３−メチルピペリジン・（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩は、文献（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８７年、第５２巻、５４６６頁）に記載の方法に準じた方法により合成した。
参考例８
４−［（２，３−トランス）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000101
（１）１−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．９ｇ、６０５ｍｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、氷冷下２−メトキシフェノール（６８．２８ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、クロロメチル  メチル  エーテル（４６ｍｌ、６０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物（９７．６６ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
（２）３−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル  ジメチルジチオカルバメートの合成
上記（１）で合成した化合物（４８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）のエーテル（５００ｍｌ）溶液に−７８℃で２．６６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  ヘキサン溶液（１２９ｍｌ、３４２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間撹拌した。−７８℃でテトラメチルチウラム  ジスルフィド（８２．２３ｇ、３４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物（７０．４９ｇ、８６％）を白色固体として得た。
（３）２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル  ジメチルジチオカルバメートの合成
上記（２）で合成した化合物（７０．４９ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン溶液を５０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより目的化合物（４６．６５ｇ、７８％）を茶色固体として得た。
（４）２−メルカプト−６−メトキシフェノールの合成
上記（３）で合成した化合物（４６．６５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に氷冷下リチウムアルミニウムヒドリド（１１．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後４Ｎ−ＮａＯＨを加え濾過した。濾液を濃縮し減圧下蒸留することにより目的化合物（２４．１１ｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．７０（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ）
（５）  表題化合物の合成
上記（４）で合成した化合物および参考例１−２（２）で合成した２−ブロモ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンを原料として、参考例１−１の（３）および参考例３−１と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２−６．６８（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９
４−［（２，３−トランス）−５−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000102
（１）１−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成
３−メトキシフェノールを原料として、参考例８の（１）に準じた方法により目的化合物を得た。
（２）２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル  ジメチルジチオカルバメートの合成
上記（１）で得られた化合物を原料として参考例８の（２）に準じた方法により目的化合物を得た。
（３）２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル  ジメチルジチオカルバメートの合成
上記（２）で得られた化合物を原料として、参考例８の（３）に準じた方法により目的化合物を得た。
（４）２−メルカプト−３−メトキシフェノールの合成
上記（３）で得られた化合物を原料として、参考例８の（４）に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．０３（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４７−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ）
（５）表題化合物の合成
上記（４）で得られた化合物および参考例１−２（２）で合成した２−ブロモ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンを原料として、参考例１−１の（３）および参考例３−１と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３２−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４６−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０
４−［（２，３−トランス）−６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000103
参考例１−２（２）で合成した２−ブロモ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンおよび参考例１９で合成した２−メルカプト−４−メトキシフェノールを原料として、参考例１−１の（３）および参考例３−１と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４１−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１
４−［（２，３−トランス）−７−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000104
参考例１−２（２）で合成した２−ブロモ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンおよび参考例２０で合成した２−メルカプト−５−メトキシフェノールを原料として、参考例１−１の（３）および参考例３−１と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４８−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２
５−［（２，３−トランス）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］ピリジン−２−オールの合成
2007049798.tif 000105
（１）１−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オールの合成
文献（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９５年、第６０巻、１４０８頁）に記載の方法に準じた方法により合成した２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１２．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液中に窒素雰囲気下、−７８℃で２．７１Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  ヘキサン溶液（１８．８ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃でプロピオンアルデヒド（４．３ｍＬ）を滴下し、−７８℃で３０分、室温でさらに３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物（７．１５ｇ、６４％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６４−１．９０（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オンの合成
上記（１）で合成した化合物（７．１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液中に二酸化マンガン（３１．８ｇ）を加え、６０度で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、その母液を濃縮することで目的物（６．２７ｇ、８９％）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．７８−８．８２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）２−ブロモ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成
上記（２）で合成した化合物（５．６７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液中にフェニルトリメチルアンモニウム  トリブロミド（９．２８ｇ）を加え、８０度で３時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３度抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで結晶化することで表題化合物（２．３ｇ、４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３８−６．４３（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３９（１Ｈ，ｍ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
（４）表題化合物の合成
上記（３）で合成した化合物および参考例５の（２）で合成した２−メルカプトピリジン−３−オールを原料として、参考例の（３）、（４）、（５）と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６４−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３
３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロパン−１−オールの製造
2007049798.tif 000106
Ｌ−プロリノールを原料として用いて文献記載の方法（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏ．Ｃ．）、１９８９年、第５４巻、２０９頁）に準じて製造した（２Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩を用いて、参考例７と同様の方法又はこれに準じた方法により、表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３３−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．２５−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．４Ｈｚ），３．３１−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ）
参考例１４
４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000107
（１）４−（（１Ｅ）−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロプ−１−エン−１−イル）モルホリンの合成
参考例１−２（１）で合成した１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オン（１３０ｇ，０．４２４ｍｏｌ）のトルエン（１．５Ｌ）溶液に四塩化チタン（２８ｍＬ）、モルホリン（ｍＬ）を順次加え、１３０度で１２時間攪拌した。氷冷後、反応液中にある不溶物をセライト濾過により除き、母液を濃縮し、目的物の粗精製物（１９３ｇ）を得た。
（２）トリイソプロピルシリル｛４−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝シランの合成
上記（１）で得られた化合物の粗精製物（１９３ｇ）のＴＨＦ（４７０ｍＬ）溶液に氷冷下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（４７．２ｍＬ）を１０分かけて滴下した。その後室温に戻し、９０分攪拌した。再び氷冷し、メタノール（５８ｍＬ）を１５分かけて滴下した。その後室温に戻し、１２時間攪拌した。反応溶液中にセライトを十分量加え、しばらく攪拌後、濾過した。母液を減圧濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（４７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下３０％過酸化水素水（５９．１ｇ）を３０分かけて滴下した。その後室温に戻し、２．５時間攪拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌後、有機層を回収した。水層を酢酸エチルにて１度逆抽出をした。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１００：４）にて精製し、目的化合物（８７．７ｇ、２工程６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０９（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ），６．０２−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．７Ｈｚ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロパン−１，２−ジオールの合成
ＡＤｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、２４１ｇ）とメタンスルホンアミド（１６．４ｇ）をｔ−ブタノール（８６０ｍＬ）と蒸留水（８６０ｍＬ）の混合溶媒中に加え、室温で均一になるまで攪拌した。その後氷冷下、上記（２）で得られた化合物を加え、内温を０度から５度に保ちながら７時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（２６０ｇ）を加え、室温に戻して４０分攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（９００ｍＬ）を加え、有機層を回収後、水層を酢酸エチル（７５０ｍＬ）にて１度逆抽出した。有機層を集め、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（６００ｍＬ）にて２度抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的化合物（５９．３ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０９（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ）
（４）トリイソプロピル｛４−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メチルオキシラン−２−イル］フェノキシ｝シランの合成
上記（３）で得られた化合物（５９．３ｇ，１７１．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８５０ｍＬ）溶液にトリメトキシエタン（２８ｍＬ）、クロロトリメチルシラン（２８．３ｍＬ）を室温で順次加え、室温にて７５分攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残渣をメタノール（１Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２３．７ｇ）を加えて室温で４．５時間攪拌した。反応溶液中の不溶物を濾過後、母液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（４００ｍＬ）にて１度、飽和食塩水にて１度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％）にて精製し、目的化合物（３７．１ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０９（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０１−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８２−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）２−［（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝プロピル）チオ］−６−メトキシフェノールの合成
上記（４）で得られた化合物のメタノール（１８０ｍＬ）溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１２．９ｍＬ）および参考例８（４）で合成した２−メルカプト−６−メトキシフェノール（９．８ｇ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、酢酸エチルにて溶解し、蒸留水にて２度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム１００％）にて精製し、目的化合物（２８．７ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０２−１．１６（２１Ｈ，ｍ），１．１７−１．３０（３Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８７（３Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ）
（６）トリイソプロピル｛４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−４，４−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝シランの合成
上記（５）で得られた化合物のトルエン溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、２１．６ｇ）を加え、４５度で２０時間攪拌した。反応溶液中の不溶物を濾過後、母液を濃縮し、目的物の粗精製物を得た。
（７）表題化合物の合成
上記（６）で得られた化合物を原料として、参考例３−１と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
参考例１５
３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−チオールの合成
2007049798.tif 000108
（１）２，２−ジチオジピリジン−３−オールの合成
参考例５（２）で合成した化合物（３．０７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に氷冷下塩化スルフリル（１．０７ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過した。
得られた固体を５０度で２時間乾燥し、表題化合物（２．８６ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ）
（２）２，２’−ジチオビス［３−（メトキシメトキシ）ピリジン］の合成
上記（１）で合成した化合物（１．４９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に氷冷下ｔ−ＢｕＯＫ（１．５９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。氷冷下クロロメチルメチルエーテル（１．１２ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、目的化合物（１．５１ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．５５（６Ｈ，ｓ），５．２９（４Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ）
（３）表題化合物の合成
上記（２）で合成した化合物（１７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に飽和ハイドロサルファイトナトリウム（１ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、表題化合物（１５７ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．５４（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ）
参考例１６−１
４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000109
（１）１−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンの合成
４’−ヒドロキシプロピオフェノン（５０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）、よう化ナトリウム（２５．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を２−ブタノン（５００ｍＬ）に縣濁し、室温下攪拌中、４−メトキシベンジルクロリド（５７．４ｇ、０．３７ｍｏｌ）を室温下加えた。反応溶液を６０度で１２時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、生じる淡黄色固体をヘキサンにて洗浄することにより、表題化合物（８６．３ｇ、９６％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
（２）ｔ−ブチル［（（１Ｚ）−１−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−１−エン−１−イル）オキシ］ジメチルシランの合成
上記（１）で合成した化合物（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．１３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液中に、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液、８９ｍＬ）を氷冷下で滴下後、反応溶液を室温で１２時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン）、表題化合物（１３．５ｇ、９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：−０．０４（６Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｍ）
（３）（２Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オンの合成
ＡＤ−ｍｉｘ−β（２８．０ｇ），メタンスルホンアミド（１．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）に縣濁させた後、上記（２）で合成した化合物（７．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を攪拌下氷冷下で加えた。反応溶液を氷冷下で１５時間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、室温で更に１時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、生じる淡黄色固体をジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘプタンにて洗浄することにより、表題化合物（５．１ｇ、８９％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
（４）（１Ｒ＊）−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソエチル  メタンスルホネートの合成
上記（３）で合成した化合物（１．５３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．６２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を順次氷冷下で加えた。反応溶液を氷冷下で２０分攪拌した。反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を順次、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、生じる淡黄色固体をクロロホルムおよびｎ−ヘキサンにて洗浄することにより、表題化合物（１．８ｇ、９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
（５）（２Ｓ＊）−１−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル］チオ｝プロパン−１−オンの合成
乾燥させたフッ化セシウム（５．３１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、参考例１５で合成した３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−チオール（６．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下攪拌中、上記（４）で合成した（１Ｒ＊）−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソエチル  メタンスルホネート（１１．５８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を氷冷下で２０時間攪拌した後、２ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）を加え、更に氷冷下で２０分攪拌した。生じる固体をろ別後、水で洗浄し、減圧下乾燥させることにより、表題化合物（１３．３ｇ、２０％の副生成物を含む）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９−６．９１（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）
（６）（２Ｓ＊）−１−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−イル］チオ｝プロパン−１−オールの合成
上記（５）で合成した化合物（１１．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、８０％純度）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０度で攪拌下、水素化ホウ素リチウム（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５．８ｍＬ）を滴下して加えた。反応溶液を氷冷下で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、表題化合物の粗生成物を淡緑色泡状固体として得た。次の反応には、更なる精製を行わずにそのまま用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６，９７−６．９１（４Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
（７）表題化合物の合成
上記（６）で合成した化合物を、アニソール（８．５２ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）と氷冷下混合し、氷冷下１５分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、更に再結晶することで（酢酸エチル−ｎ−ヘプタン）、表題化合物（１．９ｇ、２工程３５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８０−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ），７．２３−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）
参考例１６−２
４−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000110
参考例１６−１（３）の合成においてＡＤｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）の代わりにＡＤｍｉｘ−α（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いることで、４’−ヒドロキシプロピオフェノンを出発原料として、参考例１６−１と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
参考例１７
２−ブロモ−４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−４，４−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000111
参考例１４で合成した４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−８−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサチイン−２−イル］フェノールをメタノール（１２ｍＬ）、クロロホルム（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、フェニルトリメチルアンモニウム  トリブロミド（３０４ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、その後氷冷下、１．５時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えたのち、速やかにクロロホルムにて２度逆抽出をおこなった。有機層を回収し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１０％−９５％、グラジェント）で精製することにより、表題化合物（１４６ｍｇ、５２％）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．５４−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８−１
２−ブロモ−４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000112
参考例１６−１で合成した４−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールを原料として参考例１７と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）δ：３．７４−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（１Ｈ，ｍ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８−２
２−ブロモ−４−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールの合成
2007049798.tif 000113
参考例１６−２で合成した４−［（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェノールを原料として参考例１７と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
参考例１９
２−メルカプト−４−メトキシフェノールの合成
2007049798.tif 000114
（１）５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オンの合成
５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液中に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３．１４ｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に氷冷下、ヨウ化メチル（３７ｍＬ）を加え、氷冷下で２時間、さらに室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、目的化合物（７．８ｇ、７２％）を白色個体として得た。
５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オンは文献（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９６８年、第３３巻、４４２６頁）に記載の方法に準じた方法により合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ）
（２）表題化合物の合成
上記（１）で合成した化合物（７．７６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液中に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４４．７ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下６５度で１．５時間攪拌した。反応液を５Ｎ  塩酸水溶液にて中和後、クロロホルムにて２度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（７．４ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．１２（１Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ）
参考例２０
２−メルカプト−５−メトキシフェノールの合成
2007049798.tif 000115
６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オンを原料として、参考例１１と同様の方法、これらに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．８０−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．３９−６．４７（２Ｈ，ｍ），６．５３−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ）
実施例２７で合成した（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドを被検化合物として行った薬理試験例を以下に示す。
（薬理試験例１：ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒトヒスタミンＨ３受容体をコードするＣＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ００／３９１６４号明細書参照］を、発現ベクターｐＣＲ２．１、ｐＥＦ１ｘ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞、ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ヒスタミンＨ３受容体発現細胞を得た。
ヒスタミンＨ３受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［３Ｈ］Ｎ−α−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ（ＳＩＧＡＭ社製）存在下で測定し、特異的Ｎ−アルファ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１頁（１９９９年）参照］。その結果、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドのＩＣ５０値は０．３５ｎＭであった。
上記のとおり、本発明に係る化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対するＮ−α−メチルヒスタミン（ヒスタミンアナログ）の結合を強力に阻害した。
（薬理試験例２：ヒスタミンＨ３受容体選択的アゴニストであるＲ−α−メチルヒスタミンによって誘発される飲水行動に対する拮抗試験）
ケタミン・キシラジン麻酔下（７４及び１１ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（７−１０週齢、２００−３００ｇ）の第３脳室に脳定位固定装置を用いて慢性ガイドカニューレ（２６ゲージ、長さ１１ｍｍ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋骨表面より深さ８ｍｍとした。約１週間の回復期間の後、Ｒ−α−メチルヒスタミン（０．３μｇ／１μＬ／ｈｅａｄ，３０％ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ液）を第３脳室内に投与した。０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した被験化合物をＲ−α−メチルヒスタミン投与の２時間前に経口投与し、Ｒ−α−メチルヒスタミン投与後１時間の飲水量を測定した。その結果、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドは、第３脳室内に投与したＲ−α−メチルヒスタミンによる飲水量の増加を１０ｍｇ／ｋｇで有意に抑制した。
（薬理試験例３：脳／脳脊髄液移行性試験）
ＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にエーテル麻酔下、腹部大動脈よりヘパリン処理注射筒を用いて全採血した。その後頭部皮膚を切開し、歯科用３０Ｇ針を頸椎間に刺し入れ、更にくも膜下腔まで挿入した。歯科用３０Ｇ針に接続されたチューブを通し１ｍＬ注射筒に５０−１００μＬの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出した。血液試料を遠心分離（４℃、６０００回転、１０分間）して得た血漿に３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加えて攪拌した。脳試料は２ｍＬの水を加えホモジナイズし、その一部をとり３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌した。脳脊髄液は３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌した。以上のサンプルを−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４℃、１２，０００ｇ、１０分間）し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中、脳内、及び脳脊髄液内濃度を定量した。その結果、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル］−１，４−ベンゾオキサチイン−４，４−ジオキシドは、経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後２時間に脳内濃度６．９６ｎｍｏｌ／ｇ、脳脊髄液内濃度０．１７４μＭ、血漿中濃度０．９８μＭを示した。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明により、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する新規物質が提供される。即ち、式（Ｉ）で表されるベンゾオキサチイン誘導体、又はその薬学的に許容される塩は、強力なヒスタミンＨ３受容体拮抗作用又は逆作動作用を有しており、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、又は、睡眠障害、睡眠障害を伴う各種疾患（例えば、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、唾眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安、統合失調症）、過食症、情動障害、てんかん、譫妄、痴呆、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症、震顫等の中枢及び末梢神経系疾患の予防又は治療に有用である。
【国際調査報告】
2007049798.tif 000127
2007049798.tif 000128
2007049798.tif 000129
2007049798.tif 000130
2007049798.tif 000131
2007049798.tif 000132
2007049798.tif 000133