(57)【要約】  本発明は、ステントの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時に、ステント表面に形成されたコーティング層が破壊される恐れが低いかまたはこのような恐れのないステントを提供するとを目的とする。ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤としてクエン酸エステルとを含む組成物から形成される層を設けてなる、生体内の管腔に留置するためのステントである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤としてクエン酸エステルとを含む組成物から形成される層を設けてなる、生体内の管腔に留置するためのステント。
【請求項２】
ステント本体の表面の少なくとも一部に前記組成物から形成される層とステント本体との間にベースコート層が存在しない、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記可塑剤としてのクエン酸エステルは、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリへキシル、クエン酸アセチルトリへキシル、クエン酸ブチリルトリへキシル及びその類似体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１または２に記載のステント。
【請求項４】
前記可塑剤としてのクエン酸エステルは、前記生分解性ポリマー１００質量部に対して１０質量部〜４０質量部の範囲で含まれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５】
前記生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、または前記重合体および／または前記共重合体の混合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６】
前記生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステルである、請求項１〜５のいずれか1項に記載のステント。
【請求項７】
前記脂肪族ポリエステルが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項５または６に記載のステント。
【請求項８】
前記生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項９】
前記生理活性物質が、シロリムスまたはシロリムス誘導体である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１０】
ステント本体が、金属またはポリマーにより形成される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置して管腔の開存状態を維持するステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部または閉塞部を改善するためにステントと呼ばれる医療用具が使用されている。ステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄部もしくは閉塞部である病変部を拡張し、その管腔を開存状態に維持するためにそこに留置することができる中空管状の医療用具である。例えば心臓の冠状動脈においては、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄防止を目的として用いられている。【０００３】
このステントと呼ばれる中空管状の医療用具を術後に血管内に留置することにより、急性の血管閉塞および再狭窄率を低下させることには成功したが、ステントを用いた場合においても、半年後のフォローアップ等により、ステント留置部に平均２０％前後の割合で再狭窄が認められており、再狭窄の問題は依然として大きな課題として残されている。【０００４】
そこでここ最近、このステントに抗がん剤等の生理活性物質を担持させることによって、管腔内のステントを留置した部位でこの生理活性物質を局所的に徐放させ、再狭窄率の低減化をはかる試みが盛んに提案されている。【０００５】
例えば、ＷＯ２００２／０４７７３１のように、ポリオレフィン系エラストマーに抗癌剤を含ませたコーティング層をステントに担持させることにより、生理活性物質の局所的な徐放を実現している。【０００６】
またＷＯ２００２／０２６２８１では、薬剤担持ポリマーとしてアクリレート系ポリマーを使用して、免疫抑制剤の徐放を達成している。これら生理活性物質の担持ポリマーは、生体内でも安定であり、血管内に留置後もクラッキングなどの劣化に強いという特徴を有する。しかし、前記薬剤担持ポリマーは、非生分解性ポリマーであるため、生理活性物質が消失した後もポリマーが血管内に残存し続ける。これらのポリマーは少なからず炎症刺激性を有しているため、晩期において再狭窄や血栓性合併症を引き起こす懸念がある（Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ、ｐ．３０、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．５、２００４）。【０００７】
以上の懸念を払拭する目的で、生理活性物質の担持ポリマーとして生分解性ポリマーを利用する研究が、多数見受けられる。例えば、ＵＳ−Ａ−５４６４６５０では、デキサメタゾンなどの薬剤とポリ乳酸などの生分解性ポリマーとを溶媒に溶解させて、次いで前記溶液をステント上に噴霧し、溶媒を蒸発させることにより薬剤を徐放可能なステントを製造している。【０００８】
生分解性ポリマーは、生理活性物質が放出されるのと同時に、あるいは生理活性物質が放出された後に、生体に分解・吸収され消失してしまうので、非生分解性ポリマーで懸念されたような晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低い。そして、生分解性ポリマーの中でも、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは生体適合性が高いため、生理活性物質の担持ポリマーとして広く研究されている。【０００９】
しかしながら、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは硬く脆弱であり、ステント本体との密着性も悪いため、製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時にコーティング層の割れや剥離が発生する恐れがある。また、コーティング層が破壊された場合、コーティング層に含まれる生理活性物質の所望の徐放挙動が得られないことも懸念される。このような問題点は、自己拡張型のステントにおいても同様である。【００１０】
さらに、薬剤担持ポリマーにポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルを利用した場合、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは硬く脆弱、かつステント本体との密着性が悪いため、ステントのバルーンへのかしめ操作（接着剤などを使わずステントをバルーンに取り付ける操作）を十分に行えない。そしてステント表面のコーティング層の破壊を防止するために、ステントのバルーンへのかしめ操作を十分に行わない場合は、ステントのバルーンに対する把持力の低下、さらにはステントの脱落さえも懸念される。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、ステントの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時に、ステント表面に形成されたコーティング層が破壊される恐れが低いかまたはこのような恐れのないステントを安全性の高い材料にて提供することを目的とする。
【００１２】
さらに詳述すると、本発明の目的は、下記（１）〜（１０）の手段を提供することである。
【００１３】
（１）ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤としてクエン酸エステルとを含む組成物から形成される層を設けてなる、生体内の管腔に留置するためのステント。
【００１４】
（２）ステント本体の表面の少なくとも一部に前記組成物から形成される層とステント本体との間にベースコート層が存在しない、（１）に記載のステント。
【００１５】
（３）前記可塑剤としてのクエン酸エステルは、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリヘキシル、クエン酸アセチルトリヘキシル、クエン酸ブチリルトリヘキシル及びその類似体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、（１）または（２）に記載のステント。
【００１６】
（４）前記可塑剤としてのクエン酸エステルは、前記生分解性ポリマー１００質量部に対して１０質量部〜４０質量部の範囲で含まれる、（１）〜（３）のいずれか１項に記載のステント。
【００１７】
（５）前記生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、または前記重合体および／または前記共重合体の混合物である、（１）〜（４）のいずれか１項に記載のステント。
【００１８】
（６）前記生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステルである、（１）〜（５）のいずれか1項に記載のステント。
【００１９】
（７）前記脂肪族ポリエステルが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１つである、（５）または（６）に記載のステント。
【００２０】
（８）前記生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、（１）〜（７）のいずれか１項に記載のステント。
【００２１】
（９）前記生理活性物質が、シロリムスまたはシロリムス誘導体である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載のステント。
【００２２】
（１０）ステント本体が、金属またはポリマーにより形成される、（１）〜（９）のいずれか１項に記載のステント。
【００２３】
本発明のさらに他の目的、特徴および特質は、以後の説明および添付図面に例示される好ましい実施の形態を参酌することによって、明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図の一例である。
【図２】図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図３】図３は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図４】図４は、実施例１の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図５】図５は、実施例２の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図６】図６は、実施例３の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図７】図７は、実施例４の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図８】図８は、比較例１の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図９】図９は、比較例２の拡張後のステント表面の拡大写真である。
【図１０】図１０は、実施例５のＰＬＡ／ＡＴＢＣサンプルの埋め込み１ヶ月後におけるステントの病理写真である。
【図１１】図１１は、実施例５のＰＬＧＡ／ＡＴＢＣサンプルの埋め込み１ヶ月後におけるステントの病理写真である。
【図１２】図１２は、比較例３（金属ステントのみ）の埋め込み１ヶ月後におけるステントの病理写真である。
【００２５】
なお、図中、１はステント、１１は略菱形の要素、１２は環状ユニット、１３は連結部材、２は線状部材、２１は外側表面、２２は内側表面、２３はステント本体、３は生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤の組成物からなる層をそれぞれ示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。【００２７】
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。【００２８】
図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図２、図３は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。【００２９】
図２に示すように、本発明のステント１では、ステント本体２３を構成する線状部材２の表面上に、該線状部材２の少なくとも一部を覆うように、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤であるクエン酸エステルとの組成物を含む層３が形成されている。【００３０】
なお、ステント本体２３を構成する前記線状部材２の表面上に、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤であるクエン酸エステルとの組成物を含む層３を形成させる態様は、前記線状部材２の全体に被覆するように形成してもよく、または線状部材２の一部を覆うように形成しても良く、あるいは図３に示すように線状部材２の外側表面２１の上面のみに形成しても良い。【００３１】
さらには、前記層３は、少なくとも生体組織と直接接触する線状部材２部位に形成されることが好ましい。これにより、前記層から放出される生理活性物質は、例えば血液などの体液中を流れることなく直接生体組織から吸収させることができるので、生理活性物質を局所的に投与することが可能であり、より有効な薬理活性を達成することができる。【００３２】
尚、図２、３は、ステント本体２３が金属の場合のステント断面の一例を示すものであり、本発明は、ステント本体２３が金属の場合に限られない。【００３３】
層３における、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１が好ましく、さらに好ましくは２０：８０〜８０：２０である。生分解性ポリマーを含む層の物性と生分解性とを考慮しつつ、できるだけ多くの量の生理活性物質を搭載するためである。【００３４】
また、前記クエン酸エステルの添加量は、生分解性ポリマー１００質量部に対し１０〜４０質量部であることが好ましい。さらに好ましくは１０〜３０質量部である。クエン酸エステルの添加量が１０〜４０質量部である場合は、生分解性ポリマーとの相溶性が良く、生分解性ポリマーを含む層の物性の改善も適切にでき、層に十分な柔軟性を付与できるため、ステントの留置時および留置後の層の剥離が抑制・防止できるという点で好ましい。【００３５】
層３の厚さは、ステントの形状および寸法によるが、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント本体の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ生理活性物質の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。層３の平均厚さは、好ましくは１μｍ〜７５μｍであり、より好ましくは１μｍ〜３０μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍである。層３の平均厚さが１μｍ〜７５μｍであれば、ステントを生体管腔に留置した際に、生理活性物質を徐放する効果に優れており、かつステント１自体の外径が大きくなりすぎず、前記ステントを病変部へ到達させる際に支障をきたすおそれが少なく、血管壁を刺激せず、再狭窄を抑制・防止することができる。【００３６】
一般的にポリマーに可塑剤を配合した場合、可塑剤は線状ポリマーの分子の中に入り込んで、分子相互間の働きを容易にする。ちょうど、ボールベアリングのボールのようにいわゆる“ころ”の働きをする。【００３７】
さらに詳説すると、高分子鎖同士の絡み合いの内部に、適度な双極子を有するような可塑剤が入り込むと、高分子鎖同士の運動を阻害する分子間結合（電磁気的結合、ファンデルワールス力など）が弱まり、高分子鎖同士の絡み合い、高分子間の距離が広がる。その結果、柔軟性や相溶性の向上が起こると考えられる。【００３８】
以上のような可塑剤であるクエン酸エステル、生理活性物質、および生分解性ポリマーから形成される組成物を有する層により被覆されたステントは、本発明の目的であるクエン酸エステルによる上記の可塑化効果により、前記層３が柔軟性を示し、さらには、前記ステントを拡張する際に、層３の破壊の抑制・防止を期待でき、さらには、バルーンへのステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができ、術中におけるステントの脱落や、層３の剥離といった事故を防止することができる。すなわち、本発明のステントは、ステント本体の表面に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤であるクエン酸エステルから形成される層を有することを特徴としている。上記形成層に生分解性ポリマーが使用されているため、生体内で生分解性ポリマーが分解するにつれて生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能となる。また、可塑剤であるクエン酸エステルの可塑化効果により、前記層は柔軟性が付与されるため、製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時の前記層の破壊を有意に抑制・防止することができる。従って、本発明のステントによると、生体内への留置操作時および操作後に層が剥離することなく、また前記層は生理活性物質の所望の徐放挙動を実現することができる。さらには、ステントをバルーンにしっかり固定することができる。【００３９】
本発明におけるクエン酸エステルは、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリへキシル、クエン酸アセチルトリへキシル、クエン酸ブチリルトリへキシル及びその類似体からなる群から選択される少なくとも一つの可塑剤が好ましく、その中でも層３を形成する生分解性ポリマーの伸び（引張破断伸び）を著しく向上させるクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸ブチリルトリへキシルが特に好ましい。前記クエン酸エステルは、それぞれを単独で使用されても、または１種若しくは２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらクエン酸エステルは、生体組織との反応性が低く、生分解性ポリマーを含む層の物性を制御することができるので、層が柔軟性を示し、術中におけるステントの脱落や、層の剥離といった事故を防止することができる点で好ましい。さらには、前記クエン酸エステルは適度な双極子能を有するため、可塑化効果も十分発揮できると考えられる。【００４０】
また、前記クエン酸エステルの中でもクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸ブチリルトリへキシルは薬物添加物、食品添加物または医療用具の添加物に認められている物質で生体適合性が非常に高いものといえる。【００４１】
従って、前記クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸ブチリルトリへキシルは、生体内埋込材料に求められる特性である細胞毒性、変異原性、癌原性が特に優れていることが知られている安全性が担保された物質である。【００４２】
次に、ステント１を構成する他の各構成要素について、以下により詳細に説明する。【００４３】
ステント本体は、両端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。【００４４】
図１に示す態様において、ステント本体は、弾性線材からなり、内部に切欠部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の弾性部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。そして円筒体の側面は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。【００４５】
但し、本発明におけるステントの構造は、図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む概念であり、コイル形状もまた本発明の概念に含まれる。ステント本体を構成する弾性線材の断面形状についても、図２、図３に示すような矩形に限定されず、円形、楕円形、矩形以外の多角形等、他の形状であってもよい。【００４６】
本発明に係るステント本体の材料としては、ポリマー材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、これらの材料は単独で使用されてもあるいは適宜組み合わせて使用されても良く、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましく、金属、ポリマー材料、炭素繊維がよりに好ましく、金属およびポリマー材料さらに好ましい。【００４７】
具体的には、前記ポリマー材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等の芳香族ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の脂肪族ポリエステル、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等のセルロース系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等の含フッ素ポリマー等が好ましい。【００４８】
前記金属材料としては、例えば、ステンレス鋼、タンタル、タンタル合金、チタン、チタン合金、ニッケルチタン合金、タンタルチタン合金、ニッケルアルミニウム合金、インコネル、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、タングステン合金、コバルト系合金、等が好ましい。ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好ましい。コバルト系合金の中では、ＭＰ３５Ｎ、Ｌ６０５等が好ましい。タングステン合金ではＷ−Ｒｈ２５％、Ｗ−Ｒｈ２６％が好ましい。【００４９】
本発明に係るステント本体は、上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宜選択した材料により好適に形成することができる。例えばステント本体を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。ステント本体を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。【００５０】
また、ステント本体をポリ乳酸等の生分解性ポリマーで作製した場合、ステントとしての機能を果した後、すなわち、急性期の血管閉塞および再狭窄率を抑制した後にステント自身が生体に分解・吸収され消失してしまうので、晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低いという点で優れた効果を発揮する。【００５１】
また、ステントが自己拡張型である場合、元の形状への復元力が必要なことからチタンニッケル等の超弾性合金等が好ましく、バルーン拡張型である場合、拡張後の形状復帰が起こりにくいことが好ましいことからステンレス鋼やコバルト系合金が好ましい。【００５２】
また、ステント本体を炭素繊維で作製した場合、高強度で、かつ柔軟性に優れており、しかも生体内での安全性が高いという点で優れた効果を発揮する。【００５３】
本発明に係るステント本体の大きさは、適用箇所に応じて適宜選択すればよい。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。図１に示すように、ステント本体が線状部材で構成される場合、ステント本体を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。【００５４】
本発明に係るステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステントの構造および材料に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。例えば、レーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術、およびレーザーカット技術を利用した製造方法を選択することができる。【００５５】
また、本発明のステント本体は、層３との密着性を高めるために、層３を形成する前にその表面全体または表面の一部を前処理してベースコート層を形成しても良いが、本発明に係るステントは、ベースコート層なしで層３をステント本体に被覆することができる。【００５６】
なお、本明細書における「ベースコート層」とは、可塑剤であるクエン酸エステル、生理活性物質、および生分解性ポリマーから形成される組成物を有する層とステント本体との密着力を強めるために、前記層をステント本体に形成する前に、予めステント本体と前記層との接着力を上げる仲介役を担うよう形成された層をいい、前処理によってできた層である。このようなベースコート層なしで層３をステント本体に被覆することによって、ベースコート層を形成する材料に由来する毒性、炎症性を回避することが可能である。【００５７】
前記前処理としては、ステント本体と層３の両方に対して親和性の高い材料をベースコート層としてステント本体の表面に被覆する方法が挙げられる。ベースコート材料としては、種々のものが使用可能であるが、最も好ましいものは加水分解性基と有機官能基とを有するシランカップリング剤である。シランカップリング剤の加水分解性基（たとえばアルコキシ基）の分解により生成したシラノール基は金属製のステント本体と共有結合等により結合され、シランカップリング剤の有機官能基（例えばエポキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、メタクリロキシ基）は層３中の生分解性ポリマーと化学結合により結合することができる。具体的なシランカップリング剤としては、例えばγ−アミノプロピルエトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン等が挙げられる。シランカップリング剤以外のベースコート材料としては、例えば有機チタン系カップリング剤、アルミニウム系カップリング剤、クロム系カップリング剤、有機リン酸系カップリング剤、ポリパラキシレン等の有機蒸着膜、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系のペーストレジン等が挙げられる。【００５８】
本発明のステントの層３は、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤としてクエン酸エステルとを含む組成物からなる。但し、層３は、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、ステント本体を構成する線状部材２の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。従って、図３に示すような断面形状（内側表面２２が短い弧を形成し、外側表面２１がそれに対して若干長い弧を形成）の外側表面２１の上面のみが層３で覆われているものでもよい。このような形成形態の層３であると、ステント表面から生体組織に生理活性物質が局所的に放出されるため、効果的な治療を行うことが可能となる。【００５９】
本発明に係る生理活性物質は、本発明のステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。【００６０】
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。【００６１】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましく、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、がより好ましい。【００６２】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。【００６３】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。【００６４】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。【００６５】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。【００６６】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。【００６７】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。【００６８】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。【００６９】
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。【００７０】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。【００７１】
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。【００７２】
前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。【００７３】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。【００７４】
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。【００７５】
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。【００７６】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。【００７７】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。【００７８】
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。【００７９】
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。【００８０】
前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。【００８１】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。【００８２】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。【００８３】
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。【００８４】
層３には、上記例示した生理活性物質のうち、一種類のみを含んでいてもよく、または二種類以上の異なる生理活性物質を含んでいてもよい。二種類以上の生理活性物質を含む場合、その組み合わせは上記例示した生理活性物質から必要に応じて適宜選択すればよいが、本発明に係る生理活性物質は、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムスが好ましく、シロリムスまたはシロリムス誘導体であることがより好ましい。【００８５】
本発明における生分解性ポリマーは、本発明のステントを病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、または前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。尚、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。これらの中でも、脂肪族ポリエステルは、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるので好ましい。【００８６】
前記脂肪族ポリエステルとしては、特に限定されるものではなく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシヘプタン酸、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸トリメチレン、ポリジオキサノン、ポリリンゴ酸、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンアジペート、ポリブチレンサクシネートからなる群から選択される少なくとも１つ重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。これらの中でも、ポリ乳酸またはポリグリコール酸がさらに好ましい。生体適合性が高く、生体内での分解を制御することが容易だからである。【００８７】
前記ポリ乳酸とは、ポリ乳酸、もしくは、乳酸とヒドロキシカルボン酸との共重合体である。ヒドロキシカルボン酸としては、グリコール酸、カプロラクトン、炭酸トリメチレン、ジオキサノン等が好ましい。これらの乳酸系樹脂は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びヒドロキシカルボン酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド及びカプロラクトン等から必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。【００８８】
なお、本発明に係る生分解性ポリマーは、前記脂肪族ポリエステルを選択した場合、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）またはこれらの共重合体が好ましい。【００８９】
上記の本発明のステントを製造する実施形態（以下、「本発明の実施形態」とする。）を以下に説明する。【００９０】
本発明の実施形態では、ステント本体の表面に、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記クエン酸エステルとの組成物からなる層３を形成する。但し、層３は、ステント本体の表面全体を覆うように形成する必要は必ずしもなく、ステント本体の表面の少なくとも一部を覆うように形成すればよい。従って、円筒体であるステント本体の外側表面のみが層３で覆われているものでもよい。ステント本体の表面に層３を形成する方法は、上記のように層３を形成することが可能であり、かつステントを生体管腔に留置した際に、層３に担持された生理活性物質が徐放可能である限り、特に限定されない。具体的には、前述したような比で前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記クエン酸エステルとを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度（前記溶媒における、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記クエン酸エステルとの合計濃度）が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１５質量％となるように溶解させ、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェットまたはスプレー等を使用して前記溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させてもよい。【００９１】
このような方法で製造した本発明のステント１の拡張手段は、通常のステントと同様であり特に限定されない。例えば、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステントを保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。但し、本発明のステント１は、好ましくはバルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張してその外力によってステントを半径方向に拡張するタイプのものである。【００９２】
以下、本発明に係るステントの製造方法の一形態を記載するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
（ステントの製造方法）
「ステント本体の材質に生分解性ポリマーを用いた方法」
本発明に係る生理活性物質を、溶媒は、例えば、アセトン、ＴＨＦなどに溶解し、生分解性ポリマーおよびクエン酸エステルと所定の濃度で混合して組成物を調製する。本発明の生理活性物質と生分解性ポリマーとクエン酸エステル（本発明の生理活性物質、生分解性ポリマー、クエン酸エステルを本発明の成分とも称する）とを混合する際には混練装置など用いても良く、本発明の生理活性物質と生分解性ポリマーとクエン酸エステルを混練するための装置は、上記各成分を剪断混練できるものであれば特に制限はない。例えば、押出機、バンバリーミキサー、ローラー、ニーダーを挙げることができる。【００９３】
上記押出機としては、例えば、単軸押出機、二軸押出機などのスクリュー押出機、エラスティック押出機、ハイドロダイナミック押出機、ラム式連続押出機、ロール式押出機、ギア式押出機などを挙げることができる。これらの中でも、スクリュー押出機、特に二軸押出機が好ましく、より好ましくは脱気効率のよいベント（脱気口）を１つ以上備える二軸押出機である。成分の混合順は特に限定されない。混練する際の温度は、本発明の生理活性物質、生分解性ポリマー、またはクエン酸エステルのガラス転移温度以上であって溶融温度未満である。混練温度がこのような範囲の場合、本発明の成分が軟化することによって混練装置への負荷が低減できるので好ましい。尚、ここで溶融温度とは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）による昇温測定時に発現する結晶融解吸熱ピークの終点温度をいう。また、ガラス転移点とは、ＪＩＳ−Ｋ７１２１に準拠した示差走査熱量計による測定において、そのサーモグラフから求められる転移温度をいう。【００９４】
なお、上記の溶媒に限定されることは無く、本発明の生理活性物質を溶解できる溶媒であれば本発明に適用することができる。【００９５】
本発明の生理活性物質を、溶媒は、例えば、アセトン、ＴＨＦなどに溶解し、生分解性ポリマーおよびクエン酸エステルと所定の濃度で混合して組成物を射出成形機、押出成形機、プレス成形機、真空成形機、ブロー成形機などを用いて、所定の肉厚、外形のパイプを成形する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。【００９６】
その他にも、例えばコイル状のステントであれば、本発明の生理活性物質を、溶媒は、例えば、アセトン、ＴＨＦなどに溶解し、生分解性ポリマーおよびクエン酸エステルと所定の濃度で混合して組成物を押出成形機を用いて所定の太さ、外形のワイヤとする。そして、ワイヤを曲げて波状等のパターンを付けた後、マンドレル上に螺旋状に巻き付けてから、マンドレルを抜き取り、形状付けされたワイヤを所定の長さに切断するという方法で製造することができる。
「ステント本体の材質に金属材料を用いた方法」
まず、弾性線材からなるステント本体に、本発明の生理活性物質、生分解性ポリマー、クエン酸エステルを含む組成物を、アセトン等の溶媒に溶解し、スプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法によりステント本体の表面の所望の位置に塗布したり、噴霧したり、ステント本体を浸漬させる。そして、溶媒を揮発させる。【００９７】
または、本発明の生理活性物質をアセトン等の溶媒に溶解し、スプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法によりステンレス鋼などの材質のステント本体の少なくとも一部に塗布した後、溶媒を揮発させる。次いで、本発明の生分解性ポリマーおよびクエン酸エステルを、同様にアセトン等に溶解し、同様の方法で生理活性物質の層上に塗布し、溶媒を揮発させ、生理活性物質の層上に生分解性ポリマーおよびクエン酸エステルの混合層が形成されている構造のステントを得てもよい。【００９８】
ここで、ステント本体に、本発明の生理活性物質、本発明の生分解性ポリマー、およびこれらの混合物を塗布する前に、本発明のステント本体の表面を化学的処理、またはプラズマ等を用いてエッチングのような表面に微細な凹凸を形成する作業を行うと好ましい。なぜなら、本発明のステント本体と、本発明の生理活性物質、本発明の生分解性組成物、およびこれらの混合物との密着性が向上するからである。同様な理由で本発明のステント本体の表面に接着剤等を塗布して良いし、本発明のステント本体と、本発明の生理活性物質、本発明の生分解性ポリマー、およびこれらの混合物とを熱接着させても良い。このような方法により、本発明のステントを製造することができる。【００９９】
なお、ステント本体は、公知のステント本体であれば好適に使用することができ、例えば、ＵＳ−Ｂ−６１８３５０８、ＷＯ９４／１２１３６、ＵＳ−Ａ−５７１６３９６、ＷＯ９６／０３０９２、ＵＳ−Ａ−５７１６３９６、ＷＯ９５／０３０１０、ＪＰ−Ｂ−１９９１−６８９３９などで開示されている構造や方法により製造されたものを用いてもよく、ステント本体の構造に関してより具体的には、弾性線材をコイル状に屈曲させて、それを複数接続して円筒状にして、弾性線材同士の隙間が切欠部をなすステント本体、弾性線材を蛇状の平坦リボンの形に曲げて、これをマンドリルにヘリックス状に巻きつけて円筒形状にした弾性線材同士の隙間が切欠部をなすステント本体、切欠部の形状がメアンダー（ｍｅａｎｄｅｒ）模様の形状であるメッシュ形状の構造をしたステント本体、板状部材をコイル状に屈曲させて円筒形状にした隣接するコイル部分間の隙間が切欠部をなすステント本体、弾性板状部材を渦巻き状に曲げて側面に切欠部を有しない円筒形状にしたステント本体など使用することができる。
【実施例】
【０１００】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１０１】
（参考例１）（検討した結果、請求項１の範囲を広げることおよび明細書の記載を広げて実質的に請求項１を広げると好ましくないとの指摘から、参考例としております。）
まずは、可塑剤の効果を確認するため、キャストフィルムを作製し引っ張り試験を実施した。【０１０２】
アセトン５ｍＬに、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（ＰＬＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｒ２０３）または乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０４）２５０ｍｇと、可塑剤としてクエン酸トリエチル（和光純薬社製）もしくはクエン酸アセチルトリブチル（和光純薬社製）もしくはクエン酸ブチリルトリへキシル（和光純薬社製）５０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）とを溶解させ、これを直径５０ｍｍのテフロン製シャーレに注ぎ、室温で２日、真空下で１日乾燥させてキャストフィルムを作製した。比較例として、可塑剤を添加していないキャストフィルムも同様に作製した。フィルムの厚みは１５０〜１８０μｍであった。【０１０３】
このキャストフィルムをＪＩＳ  Ｋ７１１３に記載の２号形小形試験片（２号形試験片の１／５の大きさ）のダンベル形状に打ち抜き、精密万能試験機（島津製作所製オートグラフＡＧＳ−１ＫＮＧ）を用いてＪＩＳ  Ｋ７１１３（１９９５年）に準拠し引張試験を行った。結果を表１に示す。【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
上記表１の結果から、クエン酸エステルを未添加のフィルムに較べて（参考例）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、あるいはクエン酸ブチリルトリへキシルを添加したフィルムは、伸び（引張破断伸び）および柔軟性（引張弾性率）が著しく向上したことが判る。この結果は、クエン酸エステルを添加したコーティング層をステント上に被覆した場合に、ステント拡張時にコーティング層が破壊される可能性が低いことを示唆している。【０１０６】
（実施例１）
まず、アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇと、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（ＰＬＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｒ２０３）５０ｍｇと、可塑剤としてクエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）（和光純薬社製）１０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）とを溶解させコート溶液を調製した。【０１０７】
このコート溶液を、図１に示す外径２．０ｍｍ、厚さ１００μｍ、長さ３０ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材２（幅０．１ｍｍ）の外側表面に、マイクロディスペンサーを用いて塗布した。その後、真空乾燥によりアセトンを完全に揮発させ、平均厚さ１０μｍのコーティング層を形成させた。【０１０８】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、コーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図４）。【０１０９】
（実施例２）
アセトン１ｍＬに、生分解性ポリマーとして乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０４）５０ｍｇと、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス５０ｍｇと、可塑剤としてクエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）１０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）とを溶解させてコート溶液を調製し、実施例１に記載の方法と同様な方法でステント本体に塗布し、得られたステントを試験した。【０１１０】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、コーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図５）。【０１１１】
（実施例３）
アセトン１ｍＬに、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（ＰＬＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｒ２０３）５０ｍｇと、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス５０ｍｇと、可塑剤としてクエン酸ブチリルトリへキシル（ＢＴＨＣ）（和光純薬社製）１０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）とを溶解させてコート溶液を調製し、実施例１に記載の方法と同様な方法でステント本体に塗布し、得られたステントを試験した。【０１１２】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、コーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図６）。【０１１３】
（実施例４）
アセトン１ｍＬに、生分解性ポリマーとして乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０４）５０ｍｇと、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス５０ｍｇと、可塑剤としてクエン酸ブチリルトリへキシル（ＢＴＨＣ）（和光純薬社製）１０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）とを溶解させてコート溶液を調製し、実施例１に記載の方法と同様な方法でステント本体に塗布し、得られたステントを試験した。【０１１４】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、コーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図７）。【０１１５】
（比較例１）
可塑剤を添加しない以外は、実施例１および３と同様にポリ乳酸（ＰＬＡ）を用いてステントを作製した。このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、バルーン拡張時に引き起こされたと思われるコーティング層の割れ、及びステント本体からの剥離といった損傷部分が至る箇所に確認された（図８）。【０１１６】
（比較例２）
可塑剤を添加しない以外は、実施例２および４と同様に乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を用いてステントを作製した。【０１１７】
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、バルーン拡張時に引き起こされたと思われるコーティング層の割れ、及びステント本体からの剥離といった損傷部分が至る箇所に確認された（図９）。【０１１８】
（実施例５）
実施例１（ＰＬＡ／ＡＴＢＣ）及び実施例２（ＰＬＧＡ／ＡＴＢＣ）で作製したステントのブタ冠状動脈内への埋込試験を行った。デリバリーカテーテルのバルーン上に搭載したステントをブタの右頸動脈から挿入し、ブタ冠状動脈の直径約３ｍｍの部位にデリバリーして、拡張バルーン径／造影血管径の比が約１．１になる様に、バルーンに１０ａｔｍの水圧をかけてバルーンを拡張して、ブタ冠状動脈内にステントを埋め込んだ。その結果、埋め込み１ヶ月後の狭窄率はそれぞれ２０％及び１９％であった。【０１１９】
埋め込み１ヶ月後に剖検し病理評価を行ったところ、ステント埋め込み部での炎症反応は認められず、平滑筋細胞の増殖による肥厚も抑えられている状態が観察された（図１０：ＰＬＡ／ＡＴＢＣ、図１１：ＰＬＧＡ／ＡＴＢＣ）。【０１２０】
（比較例３）
コーティング層を有さないステントとの治療効果の比較を行う目的で、ステンレス製ステント（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ、外径１．８ｍｍ、長さ１５ｍｍ、厚さ８０μｍ）のブタ冠状動脈内への埋込試験を実施例５と同様に行った。【０１２１】
その結果、埋め込み１ヶ月後の狭窄率は３０％であった。【０１２２】
埋め込み１ヶ月後に剖検し病理評価を行ったところ、ステント埋め込み部での強い炎症反応は認められなかったが、平滑筋細胞の増殖による肥厚が起きている状態が観察された（図１２）。【０１２３】
さらに、本出願は、２００６年１月２３日に出願された日本特許出願番号２００６−０１４３６５号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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