(57)【要約】  セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有する二環性複素環化合物の提供。  式（Ｉ）：2008007664.tif 000012〔式中、各記号は明細書中と同義を示す。〕で表される化合物またはその塩。
2008007664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008007664.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルまたは置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７およびＲ８とＲ９は、隣接する炭素原子と一緒になって、それぞれカルボニル、チオカルボニルまたは置換基を有していてもよいイミノを形成してもよい〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい複素環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)水酸基、(d)アミノ、(e)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、(f)Ｃ６−１４アリール、(g)Ｃ７−１６アラルキル、(h)ジＣ１−６アルキルアミノ、(i)Ｃ１−６アルコキシ、(j)Ｃ６−１４アリールオキシ、(k)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルチオ、(l)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(n)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および(o)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、Ｃ３−８シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール、
(2)Ｃ７−１６アラルキル、
(3)Ｃ６−１４アレーンと縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、または、
(4)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよく、Ｃ６−１４アレーンと縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が全て水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
2-(2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、
2-(3-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、
2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、もしくは
2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、
またはそれらの塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２】
2008007664.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルまたは置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７およびＲ８とＲ９は、隣接する炭素原子と一緒になって、それぞれカルボニル、チオカルボニルまたは置換基を有していてもよいイミノを形成してもよい〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項８】
セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体活性化剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の予防・治療剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
哺乳動物に対して、式（Ｉ）：
【化３】
2008007664.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルまたは置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７およびＲ８とＲ９は、隣接する炭素原子と一緒になって、それぞれカルボニル、チオカルボニルまたは置換基を有していてもよいイミノを形成してもよい〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における腹圧性尿失禁、肥満および／骨盤臓器脱の予防・治療方法。
【請求項１１】
腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の予防・治療剤を製造するための式（Ｉ）：
【化４】
2008007664.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルまたは置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７およびＲ８とＲ９は、隣接する炭素原子と一緒になって、それぞれカルボニル、チオカルボニルまたは置換基を有していてもよいイミノを形成してもよい〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱などの治療・予防薬等として有用な二環性複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することがげっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている（非特許文献１参照）。その他、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている（非特許文献２参照）ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献３参照）。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている（非特許文献４参照）。ラットにセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される（非特許文献５参照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献１参照）、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待される。【０００３】
一方、二環性又は三環性の複素環化合物は、非特許文献６〜１３、特許文献２〜１７に報告されている。
しかしながら、これら化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用は言及されていない。
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００６年、第１５巻、ｐ．２５７−２６６
【非特許文献２】Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第２８６巻、ｐ．９１３−９２４
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２００２年、第７１巻、ｐ．５３３−５５４
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第９２巻、ｐ．１５２３−１５３７
【非特許文献５】Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００４年、第４８３巻、ｐ．３７−４３
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、４８巻、ｐ．５１０４−５１０７
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４巻、ｐ．６１０７−６１１１
【非特許文献８】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、３６巻、ｐ．２０３−２０９
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、３９巻、ｐ．６３２５−６３３５
【非特許文献１０】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、２８７巻、ｐ．３１５−３２１
【非特許文献１１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２年、２５巻、ｐ．１６１−１６６
【非特許文献１２】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７９年、２８巻、ｐ．２６３３−２６３７
【非特許文献１３】Ａｃｔａ  Ｕｎｉｖ．  Ｃａｒｏｌｉｎａｅ，  Ｍｅｄ．，  Ｓｕｐｐｌ．１９６５年、２１巻、ｐ．１５５−１６３
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０９６１９６号パンフレット
【特許文献２】特開２００３−１２６７２号明細書
【特許文献３】米国特許２００２／１７３４４５号公開明細書
【特許文献４】米国特許第６６５７０６３号明細書
【特許文献５】特表２００５−５２４６１０号明細書
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００３／０１１８２４号パンフレット
【特許文献７】特開２００３−００２８３４号明細書
【特許文献８】国際公開第ＷＯ２００２／０４４１８１号パンフレット
【特許文献９】特表２００４−５０１９１７号明細書
【特許文献１０】特表２００４−５１５４６２号明細書
【特許文献１１】特表２００４−５０９０７２号明細書
【特許文献１２】特表２００３−５１２４６８号明細書
【特許文献１３】国際公開第ＷＯ２０００／０３５８８５号パンフレット
【特許文献１４】特開２０００−１５９７７０号明細書
【特許文献１５】特開２０００−０７２７７１号明細書
【特許文献１６】特表２０００−５１６６３９号明細書
【特許文献１７】特開昭６３−１６６８８０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱などの治療・予防剤等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。【０００５】
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有する二環性複素環化合物を含む腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱等の疾患の予防・治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、式（Ｉ）：【０００７】
【化１】
2008007664.tif 000003
【０００８】
〔式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルまたは置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７およびＲ８とＲ９は、隣接する炭素原子と一緒になって、それぞれカルボニル、チオカルボニルまたは置換基を有していてもよいイミノを形成してもよい〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）あるいはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の創製に初めて成功し、さらにこの化合物（Ｉ）が予想外にもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤としての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、
〔１〕化合物（Ｉ）、
〔２〕Ｒ１が、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよい複素環基である、化合物（Ｉ）、
〔３〕Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)水酸基、(d)アミノ、(e)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、(f)Ｃ６−１４アリール、(g)Ｃ７−１６アラルキル、(h)ジＣ１−６アルキルアミノ、(i)Ｃ１−６アルコキシ、(j)Ｃ６−１４アリールオキシ、(k)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルチオ、(l)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(n)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および(o)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、Ｃ３−８シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール、
(2)Ｃ７−１６アラルキル、
(3)Ｃ６−１４アレーンと縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基、または、
(4)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよく、Ｃ６−１４アレーンと縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基
である、化合物（Ｉ）、
〔４〕Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が全て水素原子である、化合物（Ｉ）、
〔５〕
2-(2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、
2-(3-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、
2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、もしくは
2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン、またはそれらの塩、
〔６〕化合物（Ｉ）のプロドラッグ、
〔７〕化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔８〕セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体活性化剤である、〔７〕記載の医薬、
〔９〕腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の予防・治療剤である、〔７〕記載の医薬、
〔１０〕哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における腹圧性尿失禁、肥満およびまたは骨盤臓器脱の予防・治療方法、
〔１１〕腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の予防・治療剤を製造するための化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用
等に関する。
以下に本発明について詳細に説明する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱などの安全な予防・治療薬として有用である。【００１１】
［発明の詳細な説明］
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、化合物（Ｉ）における各記号の定義について以下に説明する。【００１２】
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有していてもよいアルキニル」、「置換基を有していてもよいアラルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」等が挙げられる。【００１３】
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル」としては、
（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（ii）シアノ、
（iii）水酸基、
（iv）ニトロ、
（v）ホルミル、
（vi）アミノ、
（vii）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
（viii）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（ix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等）、
（x）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
（xi）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、
（xii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
（xiii）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ等）、
（xiv）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ等）、
（xv）カルボキシル、
（xvi）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、
（xvii）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（xviii）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、
（xix）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル等）、
（xx）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
（xxi）Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、
（xxii）カルバモイル、
（xxiii）チオカルバモイル、
（xxiv）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（xxv）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（xxvi）メルカプト、
（xxvii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（xxviii）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ等）、
（xxix）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（xxx）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（xxxi）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（xxxii）Ｃ７−１６アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル等）、
（xxxiii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、
（xxxiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、
（xxxv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等）、
（xxxvi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，３，４−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル等）、
（xxxvii）ウレイド、
（xxxviii）Ｃ１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（xxxix）Ｃ６−１４アリール−ウレイド（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド等）、
（xxxx）Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等）
等から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられ、置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。【００１４】
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）が挙げられる。【００１５】
本明細書中、「置換基を有していてもよいアラルキル」としては、
（i）上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基、
（ii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルおよび複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
（iii）Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）
等から選ばれる置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ７−１６アラルキル（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアリール」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル等）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルカンと縮合していてもよいＣ６−１４アリール」とは、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル等）であり、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）が挙げられる。【００１６】
本明細書中、「アシル」としては、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル」、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル」、「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル」、「置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル」、「置換基を有していてもよいアリールカルボニル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル」等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル（例、ビニルカルボニル、１−プロペニルカルボニル、アリルカルボニル、イソプロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、イソブテニルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロパルギルカルボニル、ブチニルカルボニル、１−ヘキシニルカルボニル等）が挙げられる。【００１７】
本明細書中、「置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルエチルカルボニル、３−フェニルプロピルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアリールカルボニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）が挙げられる。【００１８】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」としては、
（１）前記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル等）、および
（２）前記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）
が挙げられる。【００１９】
本明細書中、「置換基を有していてもよい水酸基」としては、水酸基および置換基を有する水酸基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有する水酸基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル」または「置換基を有していてもよい複素環基」を有する水酸基が挙げられる。【００２０】
本明細書中、「置換基を有していてもよいメルカプト」としては、メルカプトおよび置換基を有するメルカプトが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するメルカプト」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル」または「置換基を有していてもよい複素環基」を有するメルカプトが挙げられる。【００２１】
本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ」とは、アミノおよび置換基を有するアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するアミノ」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「アシル」および「置換基を有していてもよい複素環基」から選ばれる置換基を１または２個有するアミノが挙げられる。【００２２】
本明細書中、「置換基を有していてもよいイミノ」とは、イミノおよび置換基を有するイミノが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するイミノ」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を有するイミノが挙げられる。【００２３】
化合物（Ｉ）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１としては、置換基を有していてもよい炭化水素基（特に置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル）および置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
特に、(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(b)シアノ、(c)水酸基、(d)アミノ、(e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）（具体例、メチル、トリフルオロメチル、エチル）、(f)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、(g)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、(h)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジエチルアミノ）、(i)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、(j)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、(k)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）（具体例、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ）、(l)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、(n)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および(o)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、ピロリル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）（具体例、フェニル、インダニル）、
(2)Ｃ７−１６アラルキル(例、ベンジル)、
(3)Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロフリル）（具体例、ジヒドロベンゾフリル）、および
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）（具体例、メチル、トリフルオロメチル）を１ないし３個有していてもよく、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル）（具体例、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル）
が好ましい。【００２４】
化合物（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７およびＲ８とＲ９は、隣接する炭素原子と一緒になって、それぞれカルボニル、チオカルボニルまたは置換基を有していてもよいイミノを形成してもよい。
Ｒ２としては水素原子が好ましい。
Ｒ３としては水素原子が好ましい。
Ｒ４としては水素原子が好ましい。
Ｒ５としては水素原子が好ましい。
Ｒ６としては水素原子が好ましい。
Ｒ７としては水素原子が好ましい。
Ｒ８としては水素原子が好ましい。
Ｒ９としては水素原子が好ましい。【００２５】
化合物（Ｉ）としては、特に以下の化合物が好ましい。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、(b)シアノ、(c)水酸基、(d)アミノ、(e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）（具体例、メチル、トリフルオロメチル、エチル）、(f)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、(g)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、(h)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジエチルアミノ）、(i)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、(j)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、(k)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）（具体例、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ）、(l)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、(n)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および(o)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、ピロリル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）（具体例、フェニル、インダニル）、
(2)Ｃ７−１６アラルキル(例、ベンジル)、
(3)Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロフリル）（具体例、ジヒドロベンゾフリル）、または
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）（具体例、メチル、トリフルオロメチル）を１ないし３個有していてもよく、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル）（具体例、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル）
であり；かつ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が全て水素原子である、
化合物（Ｉ）。【００２６】
［化合物Ｂ］
2-(3-メチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩、
2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩、
2-(2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩、
2-(3-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩、または
2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩
（具体的には、
2-(3-メチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩、
2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩、
2-(2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩、
2-(3-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩、または
2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩）。【００２７】
［化合物Ｃ］
2-(2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩、
2-(3-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩、
2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩、または
2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オンまたはその塩
（具体的には、
2-(2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩、
2-(3-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩、
2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩、または
2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩）。【００２８】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【００２９】
化合物（Ｉ）は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。【００３０】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
化合物（Ｉ）およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下「室温」は通常１０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。【００３１】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、下記の方法を用いて製造することができる。【００３２】
【化２】
2008007664.tif 000004
【００３３】
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
（工程１）
本工程は、式（Ｘ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｘ）と称する）をウレア化反応に付し、式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩ）と称する）を製造する工程である。
ウレア化反応は、常法に従い、式（ＸＩ）で表されるイソシアネート（以下、イソシアネート（ＸＩ）と称する）の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。イソシアネート（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、好ましくは約１ないし約５モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対し、通常１ないし１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃ないし約２５０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常約０．５ないし約２４時間である。こうして得られる化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。【００３４】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）を光延反応等を用いて環化させ、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩＩ）と称する）を製造する工程である。
本反応は、自体公知の方法、例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１頁（１９８１年）等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法に従って行なうことができる。
すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ化合物（ＸＩＩ）に対して、好ましくは約１ないし約５モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対し、通常１ないし１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃ないし約２５０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常約０．５ないし約２４時間である。こうして得られる化合物（ＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。【００３５】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）のtert-ブトキシカルボニルを除去して、化合物（Ｉ）ヘ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、好ましくは約１ないし約１００モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、通常１ないし１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃ないし約２５０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常約０．５ないし約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー、蒸留などにより、単離精製することができる。【００３６】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【００３７】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシルを有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【００３８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【００３９】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。【００４０】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。【００４１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物など］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化またはアミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物など］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）あるいはそのプロドラッグ（以下、単に化合物（Ｉ）と略記する）は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する。
また、本発明の化合物（Ｉ）は、毒性が低く、安全である。【００４２】
従って、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、
（1）下部尿路症状〔例えば、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、前立腺肥大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常等〕
（2）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満［例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満 (exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満 (infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)］、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
（3）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期認知症、健忘症、脳血管認知症等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕、睡眠障害
（4）性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、早漏、女性性機能不全等〕
（5）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
（7）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
（8）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
（9）感染症〔HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
（10）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
（11）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（PTCA）、アテレクトミー（DCA）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）およびバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
（12）疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
（13）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
（14）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
（15）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕
（16）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
（17）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
（18）その他の疾患
（ａ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
（ｂ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多発性骨髄症等〕
（ｃ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱（Pelvic Organ Prolapse）（例、膣前壁脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱など）、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出する他の疾患（例、直腸脱など）等〕
（ｄ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
（ｅ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
（ｆ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
（ｇ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
（ｈ）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症
（ｉ）慢性疲労症候群
（ｊ）乳児突然死症候群
（ｋ）吃逆（しゃっくり）
（ｌ）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。
これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤、過活動膀胱、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下部尿路症状の予防、治療剤、肥満の予防、治療剤、骨盤臓器脱の予防、治療剤として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防・治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【００４３】
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。【００４４】
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Tween ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【００４５】
本発明の予防・治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物（Ｉ）と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ））、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等。
（２）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（３）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（４）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（５）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（６）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（９）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。【００４６】
併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。【００４７】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は化合物（Ｉ）または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。【００４８】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物（Ｉ）を投与してもよいし、化合物（Ｉ）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ）を先に投与する場合、化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３０℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒ ｓ：ブロードシングレット
Ｎ：規定濃度
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
５−ＨＴ：セロトニン（または５−ヒドロキシトリプタミン）【００５０】
実施例１
2-フェニルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-(アニリノカルボニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.00 g, 4.62 mmol)のテドラヒドロフラン(20 ml)溶液に、氷冷下フェニルイソシアネート(0.603 ml, 5.54 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物1.47 g (94.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.40 (9H, s), 3.03 - 3.21 (4H, m), 3.67 - 4.25 (6H, m), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.26 - 7.28 (4H, m), 7.50 (1H, br s).
（２）3-オキソ-2-フェニルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-(アニリノカルボニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.00 g, 2.98 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.56 g, 5.96 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(2.59 g, 5.96 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物920 mg(97.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.70 - 2.96 (3H, m), 3.42 - 3.47 (1H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 3.90 - 3.96 (2H, m), 4.10 - 4.34 (2H, m), 7.03 - 7.08 (1H, m), 7.31 - 7.37 (2H, m), 7.53 - 7.57 (2H, m).
（３）2-フェニルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-オキソ-2-フェニルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(600 mg, 1.89 mmol)および2N塩化水素−メタノール溶液(20 ml)の溶液を室温で4時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物340 mg(71.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 2.84 - 2.97 (2H, m), 3.23 - 3.40 (3H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.85 - 4.00 (2H, m), 4.08 - 4.15 (1H, m), 7.00 - 7.05 (1H, m), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.54 - 7.57 (2H, m), 9.53 (2H, br s).【００５１】
実施例２
2-(3-ブロモフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(3-ブロモフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.00 g, 4.62 mmol)のテドラヒドロフラン(20 ml)溶液に、氷冷下3-ブロモフェニルイソシアネート(0.692 ml, 5.54 mmol)を加え、室温で4時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物1.67 g (87.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.46 (9H, s), 1.65 (1H, br s), 3.05 - 3.23 (3H, m), 3.52 - 3.85 (4H, m), 3.98 - 4.08 (2H, m), 7.11 - 7.21 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.87 (1H, br s).
（２）2-(3-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-ブロモフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.60 g, 3.87 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.64 g, 10.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(32 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(4.35 g, 10.1 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物1.50 g(98.0%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.67 - 3.00 (3H, m), 3.38 - 3.43 (1H, m), 3.69 - 3.77 (1H, m), 3.87 - 3.93 (2H, m), 4.11 - 4.24 (2H, m), 7.14 - 7.21 (2H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.70 (1H, br s).
（３）2-(3-ブロモフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(220 mg, 0.555 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で30分間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物162 mg(87.6%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.92 (2H, br s), 3.16 - 3.47 (3H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.85 - 4.15 (3H, m), 7.19 - 7.48 (3H, m), 7.89 (1H, s), 9.49 (2H, br s).【００５２】
実施例３
2-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3-クロロフェニルイソシアネート(0.254 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物400 mg(77.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.47 (9H, s), 3.08 - 3.23 (4H, m), 3.70 - 4.13 (6H, m), 6.95- 6.99 (1H, m), 7.11 - 7.20 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.80 (1H, br s).
（２）2-(3-クロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(370 mg, 1.00 mmol)およびトリフェニルホスフィン(526 mg, 2.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(870 mg, 2.00 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物350 mg(99.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.67 - 3.00 (3H, m), 3.39 - 3.44 (1H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 3.88 - 3.94 (2H, m), 4.08 - 4.28 (2H, m), 6.99 - 7.02 (1H, m), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.57 (1H, br s).
（３）2-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3-クロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(330 mg, 0.938 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物208 mg(77.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.50 (2H, br s), 3.22 - 3.63 (4H, m), 3.85 - 4.16 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.33 - 7.44 (2H, m), 7.75 (1H, s), 9.48 (2H, br s).【００５３】
実施例４
2-(2-クロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(2-クロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下2-クロロフェニルイソシアネート(0.692 ml, 5.54 mmol)を加え、室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1:1）で精製し、目的物1.67 g(87.4%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.45 (9H, s), 2.97 - 3.14 (3H, m), 3.59 - 4.03 (6H, m), 4.39 (1H, br s), 6.88 - 6.94 (1H, m), 7.15 - 7.21 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, br s).
（２）2-(2-クロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(2-クロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(450 mg, 1.22 mmol)およびトリフェニルホスフィン(639 mg, 2.44 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(1.06 g, 2.44 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物380 mg(88.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.87 - 3.03 (3H, m), 3.46 - 3.49 (1H, m), 3.74 - 3.93 (3H, m), 4.09 - 4.27 (2H, m), 7.20 - 7.45 (4H, m).
（３）2-(2-クロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(2-クロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(350 mg, 0.996 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物200 mg(69.7%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.50 - 3.00 (2H, m), 3.17 - 3.51 (4H, m), 3.80 - 3.87 (2H, m), 4.10 - 4.17 (1H, m), 7.32 - 7.56 (4H, m), 9.49 (2H, br s).【００５４】
実施例５
2-(4-クロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下4-クロロフェニルイソシアネート(0.267 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物490 mg(95.3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.41 (9H, s), 2.94 - 3.02 (3H, m), 3.44 (2H, br s), 3.85 - 3.97 (3H, m), 4.15 (1H, br s), 4.94 (1H, br s), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, s).
（２）2-(4-クロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(450 mg, 1.22 mmol)およびトリフェニルホスフィン(639 mg, 2.44 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(1.06 g, 2.44 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物400 mg(93.2%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.62 - 3.01 (3H, m), 3.38 - 3.43 (1H, m), 3.69 - 3.99 (1H, m), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.17 - 4.33 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz).
（３）2-(4-クロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(4-クロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(390 mg, 1.11 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物149 mg(46.7%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.91 - 2.98 (2H, m), 3.16 - 3.41 (3H, m), 3.56 - 3.61 (1H, m), 3.85 - 3.99 (2H, m), 4.10 (1H, br s), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.44 (2H, br s).【００５５】
実施例６
2-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(3,4-ジクロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3,4-ジクロロフェニルイソシアネート(392 mg, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物370 mg(65.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.47 (9H, s), 3.04 - 3.26 (5H, m), 3.71 - 3.89 (3H, m), 4.03 - 4.13 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, br s).
（２）2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3,4-ジクロロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(350 mg, 0.866 mmol)およびトリフェニルホスフィン(454 mg, 1.73 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(753 mg, 1.73 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物320 mg(95.5%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.65 - 3.01 (3H, m), 3.37 - 3.42 (1H, m), 3.69 - 3.79 (1H, m), 3.86 - 4.00 (2H, m), 4.08 - 4.52 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（３）2-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(310 mg, 0.803 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物139 mg(53.7%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.86 - 2.99 (2H, m), 3.16 - 3.40 (3H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.85 - 4.02 (2H, m), 4.07 - 4.15 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.47 (2H, br s).【００５６】
実施例７
2-(3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(3-フルオロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3-フルオロフェニルイソシアネート(287 mg, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物410 mg(83.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.46 (9H, s), 3.02 - 3.23 (3H, m), 3.40 (1H, br s), 3.66 - 3.85 (4H, m), 3.99 - 4.13 (2H, m), 6.66 - 6.72 (1H, m), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.15 - 7.22 (2H, m), 7.86 (1H, br s).
（２）2-(3-フルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-フルオロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(380 mg, 10.8 mmol)およびトリフェニルホスフィン(567 mg, 2.16 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(940 mg, 2.16 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物350 mg(96.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.62 - 3.01 (3H, m), 3.39 - 3.44 (1H, m), 3.72 - 3.76 (1H, m), 3.88 - 3.94 (2H, m), 4.10 - 4.36 (2H, m), 6.71- 6.77 (1H, m), 7.20 - 7.29 (2H, m), 7.44 - 7.48 (1H, m).
（３）2-(3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3-フルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(355 mg, 1.06 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物232 mg(80.6%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.92 (2H, br s), 3.16 - 3.62 (4H, m), 3.85 - 4.01 (2H, m), 4.13 (1H, br s), 6.82 - 6.87 (1H, m), 7.24 - 7.41 (2H, m), 7.53 - 7.58 (1H, m), 9.51 (2H, br s).【００５７】
実施例８
2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(287 mg, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物390 mg(69.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.46 (9H, s), 3.09 - 3.23 (4H, m), 3.69 - 3.88 (4H, m), 4.01 - 4.15 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.97 (1H, br s).
（２）3-オキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(370 mg, 0.917 mmol)およびトリフェニルホスフィン(481 mg, 1.83 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(940 mg, 2.16 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物350 mg(99.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.68 - 3.02 (3H, m), 3.44 - 3.49 (1H, m), 3.72 - 3.81 (1H, m), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.11 - 4.36 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 - 7.46 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（３）2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-オキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(330 mg, 0.856 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物216 mg(78.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.96 (2H, br s), 3.24 - 3.46 (3H, m), 3.64 - 3.69 (1H, m), 3.88 - 3.92 (1H, m), 4.01 - 4.15 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55 - 7.60 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, s), 9.50 (2H, br s).【００５８】
実施例９
2-(3-メチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-メチルフェニル)カルバモイル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3-メチルフェニルイソシアネート(0.269 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物400 mg(82.3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.46 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.05 - 3.19 (3H, m), 3.39 (1H, br s), 3.65 - 4.08 (6H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.05 - 7.17 (3H, m), 7.49 (1H, br s).
（２）2-(3-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-メチルフェニル)カルバモイル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(380 mg, 1.09 mmol)およびトリフェニルホスフィン(570 mg, 2.18 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(949 mg, 2.18 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物350 mg(97.0%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.67 - 2.99 (3H, m), 3.40 - 3.45 (1H, m), 3.67 - 3.76 (1H, m), 3.89 - 3.94 (2H, m), 4.08 - 4.31 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.18 - 7.24 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz) 7.40 (1H, s).
（３）2-(3-メチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(330 mg, 0.997 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物183 mg(68.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.29 (3H, s), 2.91 (2H, br s), 3.19 - 3.28 (2H, m), 3.34 - 3.43 (1H, m), 3.55 - 3.60 (1H, m), 3.84 - 3.98 (2H, m), 4.05 - 4.12 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.36 - 7.39 (2H, m), 9.45 (2H, br s).【００５９】
実施例１０
2-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-メトキシフェニル)カルバモイル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3-メトキシフェニルイソシアネート(0.274 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物460 mg(93.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.46 (9H, s), 3.05 - 3.20 (3H, m), 3.45 (1H, br s), 3.66 - 4.15 (9H, m), 6.55 - 6.58 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.64 (1H, br s).
（２）2-(3-メトキシフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-メトキシフェニル)カルバモイル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(440 mg, 1.25 mmol)およびトリフェニルホスフィン(653 mg, 2.49 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(1.08 g, 2.49 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物430 mg(99.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.67 - 3.04 (3H, m), 3.39 - 3.44 (1H, m), 3.67 - 3.73 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 - 3.96 (2H, m), 4.05 - 4.30 (2H, m), 6.57 - 6.64 (1H, m), 6.98 - 7.01 (1H, m), 7.19 - 7.26 (1H, m), 7.34 (1H, br s).
（３）2-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3-メトキシフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(410 mg, 1.18 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物216 mg(64.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.92 (2H, br s), 3.19 - 3.27 (2H, m), 3.39 (1H, br s), 3.56 - 3.61 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 - 3.98 (2H, m), 4.06 (1H, br s), 6.60 - 6.64 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 - 7.26 (2H, m), 9.43 (2H, br s).【００６０】
実施例１１
3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩
（１）4-[(3-シアノフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3-シアノフェニルイソシアネート(301 mg, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物363 mg(72.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.47 (9H, s), 3.09 - 3.29 (5H, m), 3.76 - 3.91 (3H, m), 4.09 (2H, br s), 7.26 - 7.37 (2H, m), 7.48 - 7.52 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.02 (1H, br s).
（２）2-(3-シアノフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-シアノフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(330 mg, 0.916 mmol)およびトリフェニルホスフィン(480 mg, 1.83 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(797 mg, 1.83 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物290 mg(92.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.67 - 3.02 (3H, m), 3.41 - 3.46 (1H, m), 3.74 - 3.82 (1H, m), 3.90 - 3.96 (2H, m), 4.08 - 4.27 (2H, m), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.83 (2H, br s).
（３）3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩
2-(3-シアノフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(290 mg, 0.847 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物130 mg(55.1%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.87 - 3.00 (2H, m), 3.22 - 3.42 (3H, m), 3.61 - 3.66 (1H, m), 3.86 - 3.92 (1H, m), 3.99 - 4.05 (1H, m), 4.10 - 4.18 (1H, m), 7.46 - 7.58 (2H, m), 7.86 - 7.90 (1H, m), 7.99 - 8.00 (1H, m), 9.52 (2H, br s).【００６１】
実施例１２
2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(3-エチルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下3-エチルフェニルイソシアネート(0.298 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物410 mg(81.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, br s), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.40 (1H, br s), 3.63- 4.13 (6H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 - 7.25 (2H, m), 7.50 (1H, br s).
（２）2-(3-エチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-エチルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(363 mg, 1.00 mmol)およびトリフェニルホスフィン(525 mg, 2.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(870 mg, 2.00 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物190 mg(55.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.61 - 3.00 (5H, m), 3.42 - 3.46 (1H, m), 3.67 - 3.76 (1H, m), 3.90 - 3.96 (2H, m), 4.08 - 4.23 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21 - 7.32 (2H, m), 7.45 (1H, s).
（３）2-(3-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3-エチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(180 mg, 0.521 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(5 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物136 mg(92.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.85 - 2.96 (2H, m), 3.18 - 3.40 (3H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.84 - 4.11 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.20 - 7.25 (1H, m), 7.36 - 7.41 (2H, m), 9.36 (2H, br s).【００６２】
実施例１３
2-(ピリジン-3-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン二塩酸塩
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-[(ピリジン-3-イル)カルバモイル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 1.39 mmol)のテドラヒドロフラン(6 ml)溶液に、氷冷下ピリジン-3-イソシアネート(251 mg, 2.09 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物162 mg(34.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.41 (9H, s), 2.90 - 3.05 (3H, m), 3.44 - 3.48 (2H, m), 3.87 - 4.02 (3H, m), 4.18 (1H, br s), 4.91 - 4.95 (1H, m), 7.24 - 7.28 (1H, m), 7.83 - 7.86 (1H, m), 8.13 - 8.15 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.66 (1H, s).
（２）3-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)-4-[(ピリジン-3-イル)カルバモイル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(155 mg, 0.461 mmol)およびトリフェニルホスフィン(242 mg, 0.922 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液に、室温で40%アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液(401 mg, 0.922 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物80.0 mg(54.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.69 - 3.06 (3H, m), 3.44 - 3.49 (1H, m), 3.73 - 4.00 (3H, m), 4.10 (1H, br s), 4.29 (1H, br s), 7.24 - 7.28 (1H, m), 8.17 - 8.19 (1H, m), 8.29 - 8.30 (1H, m), 8.58 (1H, s).
（３）2-(ピリジン-3-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン二塩酸塩
3-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(80 mg, 0.251 mmol)および4N塩化水素−酢酸エチル(10 ml)溶液の混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物65.7 mg(90.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.29 - 3.00 (2H, m), 3.27 - 3.46 (4H, m), 3.68 - 3.72 (1H, m), 3.89 - 3.95 (1H, m), 4.06 - 4.12 (1H, m), 4.24 (1H, br s), 7.87 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.67 (2H, br s).【００６３】
実施例１４
2-(3-アセチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-アセチルフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）4-[(3-アセチルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.47 (9H, s), 2.58 (3H, s), 3.17 - 3.07 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 3.62 - 3.98 (4H, m), 4.02 - 4.18 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.81 - 7.90 (1H, m).
（２）2-(3-アセチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.49 (9H, s), 2.61 (3H, s), 2.62 - 2.77 (1H, m), 2.78 - 2.90 (1H, m), 2.91 - 3.02 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.71 - 3.80 (1H, m), 3.91 - 4.02 (2H, m), 4.03 - 4.19 (1H, m), 4.21 - 4.40 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 - 8.13 (2H, m).
（３）2-(3-アセチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.56 (3H, s), 2.82 - 3.00 (2H, m), 3.21 - 3.49 (3H, m), 3.65 (1H, dd, J = 9.6, 4.5 Hz), 3.84 - 3.92 (1H, m), 4.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.10 - 4.21 (1H, m), 7.44 - 7.51 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 6.6, 1.2 Hz), 7.81 - 7.86 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.66 (1H, br s),9.80 (1H, br s). 【００６４】
実施例１５
2-(3-ベンジルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-ベンジルフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）4-[(3-ベンジルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.46 (9H, s), 2.80 - 3.15 (3H, m), 3.51 - 3.77 (4H, m), 3.83 - 3.92 (3H, m), 3.96 - 4.08 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.10 - 7.21 (6H, m), 7.21 - 7.30 (2H, m), 7.51 - 7.82 (1H, m).
（２）2-(3-ベンジルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.48 (9H, s), 2.58 - 3.00 (3H, m), 3.37 - 3.43 (1H, m), 3.65 - 3.76 (1H, m), 3.85 - 3.95 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.02 - 4.32 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15 - 7.30 (6H, m), 7.34 (1H, d, J = 1.5 Hz),7.45 (1H, s).
（３）2-(3-ベンジルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.78 - 2.92 (2H, m), 3.18 - 3.37 (3H, m), 3.55 (1H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 3.79 - 3.92 (4H, m), 4.08 - 4.18 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 - 7.29 (6H, m), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.48 (1H, s), 9.65 - 9.70 (1H, m), 9.72 - 9.95 (1H, m).【００６５】
実施例１６
2-{3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-({3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}カルバモイル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.46 (9H, s), 2.96-3.18 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 3.67 - 3.91 (4H, m), 3.96 - 4.14 (2H, m), 7.23 - 7.36 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.62 - 7.99 (1H, m).
（２）3-オキソ-2-{3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.49 (9H, s), 2.60 - 3.01 (3H, m), 3.45 (1H, dd, J = 9.2, 5.6 Hz), 3.61-3.79 (1H, m), 3.88 - 3.98 (2H, m), 4.00 - 4.40 (2H, m), 7.28 - 7.39 (2H, m),7.71 - 7.82 (2H, m).
（３）2-{3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.81 - 2.96 (2H, m), 3.17 - 3.26 (3H, m), 3.56 -3.62 (1H, m), 3.80 - 3.87 (1H, m), 3.96 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.06 -4.15 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.06 (1H, s),9.55 (2H, br s).【００６６】
実施例１７
3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)安息香酸エチル塩酸塩
3-(エトキシカルボニル)フェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）4-{[3-(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.46 (9H, s), 3.02 - 3.13 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 3.68 - 3.91 (4H, m), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 6.8, 1.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.83 - 7.92 (1H, m).
（２）2-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 2.62 - 2.90 (2H, m), 2.91 - 3.01 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.71 - 3.78 (1H, m), 3.89 - 4.00 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.01 - 4.32 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz). 
（３）3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)安息香酸エチル塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 - 2.98 (2H, m), 3.20 - 3.30 (3H, m), 3.64 (1H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.83 - 3.90 (1H, m), 4.02 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.10 - 4.18 (1H , m), 4.30 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 - 7.78 (1H, m), 8.19 (1H, s), 9.56 - 9.85 (2H, m).【００６７】
実施例１８
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
5-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、合成し最終目的物は、分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC；カラム: Fuji C18 (300x25); 波長 220 nm; 移動層: A アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有); B 水 (0.1% トリフルオロ酢酸含有); 流速: 25 mL/min）で精製した。
（１）4-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.38 (9H, s), 2.82 - 3.12 (5H, m), 3.54 - 3.61 (1H, m), 3.62 - 3.94 (4H , m), 3.95 - 4.09 (1H, m), 4.46 (2H, t, J = 17.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.20 - 7.31 (1H, m).
（２）2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.48 (9H, s), 2.60 - 2.99 (3H, m), 3.14 - 3.24 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.62 - 3.75 (1H, m), 3.83 - 3.92 (2H, m), 4.00 - 4.30 (2H, m), 4.51 - 4.58 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 - 7.04 (1H, m),7.53 (1H, s).
（３）2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.86 - 2.95 (2H, m), 3.13 - 3.20 (3H, m), 3.21 -3.29 (1H, m), 3.49 - 3.55 (1H, m), 3.82 - 3.91 (2H, m), 3.97 - 4.06 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44  (1H, s),9.37 (2H, br s).【００６８】
実施例１９
2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
5-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1H-インデンと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、合成し最終目的物は、分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC；カラム: Fuji C18 (300x25); 波長 220 nm; 移動層: A アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有); B 水 (0.1% トリフルオロ酢酸含有); 流速: 25 mL/min）で精製した。
（１）4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.47 (9H, s), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.82 - 2.91 (4H, m), 2.91 - 3.12 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 3.62 - 4.12 (6H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.31 - 7.56 (1H, m).
（２）2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.49 (9H, s), 2.02 - 2.10 (2H, m), 2.60 - 2.76 (1H, m), 2.79 - 3.00 (6H, m), 3.38 - 3.45 (1H, m), 3.66 - 3.75 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.00 - 4.30 (2H, m), 7.16 - 7.25 (2H, m),7.47 (1H, s).
（３）2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 1.96 - 2.02 (2H, m), 2.77 - 2.85 (4H, m), 2.86 -2.96 (2H, m), 3.17 - 3.28 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 3.83 - 3.95 (2H, m), 4.01 - 4.08 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.41 (1H, s),9.41 (2H, br s).【００６９】
実施例２０
2-[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
1-(3-イソシアナトフェニル)-1H-ピロールと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして合成し、最終目的物は、分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC；カラム: Fuji C18 (300x25); 波長 220 nm; 移動層: A アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有); B 水 (0.1% トリフルオロ酢酸含有); 流速: 25 mL/min）で精製した。
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3: d ; 1.46 (9H, s), 3.00 - 3.12 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 13.8, 4.5 Hz), 3.63 - 3.86 (4H, m), 3.97 - 4.13 (2H, m), 6.32 (2H, t, J = 2.1 Hz), 6.98 - 7.09 (4H, m), 7.22 - 7.29 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.82 - 8.01 (1H, m).
（２）3-オキソ-2-[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.49 (9H, s), 2.61 - 2.89 (2H, m), 2.91 - 2.99 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.70 - 3.79 (1H, m), 3.89 - 3.98 (2H, m), 4.02 - 4.34 (2H, m), 6.33 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.06 - 7.12 (3H, m), 7.25 - 7.30 (1H , m), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz),7.80 (1H, s).
（３）2-[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.88 - 3.02 (2H, m), 3.17 - 3.32 (2H, m), 3.38 - 3.44 (1H, m), 3.63 - 3.72 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 13.6, 3.6 Hz), 4.01 - 4.11 (2H, m), 6.26 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.30 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.73 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.37 - 7.45 (2H, m), 9.32 (2H, br s,).【００７０】
実施例２１
2-(1-ベンゾチエン-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
5-イソシアナト-1-ベンゾチオフェンと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして合成し、最終目的物は、分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC；カラム: Fuji C18 (300x25); 波長 220 nm; 移動層: A アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有); B 水 (0.1% トリフルオロ酢酸含有); 流速: 25 mL/min）で精製した。
（１）4-[(1-ベンゾチエン-5-イル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.43 (9H, s), 2.91 - 3.08 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 3.54 - 3.80 (4H, m), 3.92 - 4.11 (2H, m), 7.12 - 7.21 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s),7.79 (1H, br s,).
（２）2-(1-ベンゾチエン-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.49 (9H, s), 2.65 - 3.02 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.71 - 3.80 (1H, m), 3.91 - 4.02 (2H, m), 4.03 - 4.35 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz),7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz).
（３）2-(1-ベンゾチエン-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.90 - 3.02 (2H, m), 3.18 - 3.30 (2H, m), 3.37 - 3.43 (1H, m), 3.64 - 3.70 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 14.0, 3.6 Hz), 4.00 - 4.12 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.72 - 7.77 (2H, m), 7.88 - 7.95 (2H, m),9.35 (2H , br s,).【００７１】
実施例２２
2-(ビフェニル-3-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
（１）2-(ビフェニル-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
2-(3-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(400 mg, 1.00 mmol)、フェニルボロン酸 (148 mg, 1.20 mmol)、炭酸カリウム (415 mg, 3.00 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド(35.1  mg, 0.05mmol)、1,4-ジオキサン(4 ml)および水 (4 ml)の混合液を 110 ℃で 5 時間、窒素雰囲気下攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、目的物316 mg (79.0%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.43 (9H, s), 2.55 - 2.97 (3H, m), 3.44 (1H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 3.66 - 3.74 (1H, m), 3.89 - 3.97 (2H, m), 3.98 - 4.31 (2H, m), 7.21 - 7.41 (4H, m), 7.47 - 7.51 (1H, m), 7.53 - 7.57 (2H, m), 7.58 - 7.65 (1H, m),7.75 (1H, s).
（２）2-(ビフェニル-3-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
2-(ビフェニル-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチルから、実施例３の（３）と同様にして合成し、最終目的物は、分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC；カラム: Fuji C18 (300x25); 波長 220 nm; 移動層: A アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有); B 水 (0.1% トリフルオロ酢酸含有); 流速: 25 mL/min）で精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.98 - 3.10 (2H, m), 3.26 - 3.38 (2H, m), 3.46 -3.52 (1H, m), 3.76 - 3.81 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 13.6, 3.6 Hz), 4.11 - 4.20 (2H, m), 7.37 - 7.56 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.69 - 7.72 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz),9.38 (2H, br s).【００７２】
実施例２３
2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
4-フルオロ-3-メチルフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）4-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.39 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.85 - 3.14 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 14.0, 4.8 Hz), 3.51 - 3.60 (1H, m), 3.61 - 3.69 (1H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 3.79 - 3.92  (2H, m), 3.93 - 4.00 (1H, m), 6.81 - 6.86 (1H, m), 6.94 - 7.00 (1H, m), 7.02 - 7.07 (1H, m), 7.39 - 7.65 (1H, m).
（２）2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.48 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.62 - 2.87 (2H, m), 2.88 - 2.98 (1H, m), 3.36 - 3.43 (1H, m), 3.65 - 3.74 (1H, m), 3.84 - 3.94 (2H, m), 3.95 - 4.31 (2H, m), 6.88 - 6.99 (1H, m), 7.22 - 7.38 (1H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m).
（３）2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.20 (3H, s), 2.79 - 2.94 (2H, m), 3.18 - 3.28 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 3.78 - 3.87 (1H, m), 3.95 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.06 - 4.14 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.34 - 7.43 (2H, m),9.60 (2H, br s,).【００７３】
実施例２４
2-[3-(メチルチオ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-(メチルチオ)フェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-{[3-(メチルチオ)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.47 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.90 - 3.12 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz), 3.59 - 3.81 (3H, m), 3.92 - 4.14 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.62 - 7.95 (1H, m).
（２）2-[3-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.48 (9H, s), 2.49 (3H, s), 2.54 - 2.87 (2H, m), 2.88 - 3.00 (1H, m), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 3.84 -3.94 (2H, m), 3.94 - 4.35 (2H, m), 6.48 - 6.95 (1H, m), 7.17 - 7.28 (2H, m), 7.58 (1H, s).
（３）2-[3-(メチルチオ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ;  2.44 (3H, s), 2.81 - 2.94 (2H, m), 3.18 - 3.29 (2H, m), 3.55 - 3.62 (1H, m), 3.78 - 3.88 (1H, m), 3.96 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.06 -4.15 (2H, m), 6.86 - 6.94 (1H, m) , 7.21 - 7.28 (2H, m), 7.51 (1H, s),9.58 (2H, br s).【００７４】
実施例２５
2-(3-フェノキシフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-フェノキシフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-[(3-フェノキシフェニル)カルバモイル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.45 (9H, s), 2.91 - 3.10 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.58 -3.85 (4H, m), 3.91 - 4.00 (1H, m), 4.02 -4.10 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 - 7.03 (4H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.65 - 7.90 (1H, m).
（２）3-オキソ-2-(3-フェノキシフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.48 (9H, s), 2.57 - 2.84 (2H, m), 2.85 - 2.97 (1H, m), 3.35 - 3.41 (1H , m), 3.65 - 3.74 (1H, m), 3.83 - 3.94 (2H, m), 3.96 - 4.32 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.20 - 7.38 (5H, m).
（３）2-(3-フェノキシフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.82- 2.95 (2H, m), 3.19- 3.29 (3H, m), 3.54 -3.60 (1H, m), 3.81- 3.88 (1H, m), 3.95 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.07 - 4.16 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.30-7.45 (4H, m),9.59 (2H, br s).【００７５】
実施例２６
2-(3,4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3,4-ジフルオロフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）4-[(3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.34 (9H, s), 2.82 - 3.10 (3H, m), 3.44 - 3.65 (2H, m), 3.69 - 3.84 (2H , m), 3.89 - 4.13 (2H, m), 6.82 - 6.95 (2H, m), 7.26 - 7.38 (1H, m),8.34 (1H, br s,).
（２）2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.48 (9H, s), 2.55- 2.87 (2H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.33 -3.41 (1H , m), 3.66 - 3.77 (1H, m), 3.81 - 3.95 (2H, m), 3.98 - 4.40 (2H, m), 7.04 - 7.12 (2H, m),7.60 (1H, dd, J = 11.6, 6.8 Hz).
（３）2-(3,4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 2.82 - 2.96 (2H, m), 3.20 - 3.30 (3H, m), 3.58 (1H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.81- 3.90 (1H, m), 3.96 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.09 - 4.18 (1H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.36 - 7.45 (1H, m), 7.69 - 7.78 (1H, m),9.66 (2H, br s).【００７６】
実施例２７
2-[3-(ジエチルアミノ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）2-[3-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
2-(3-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル(200 mg, 0.510 mmol)、ジエチルアミン (44.0 mg, 0.610 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (59.0 mg, 0.610 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (X-phos) (7.00 mg, 0.0200 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0) (6.00 mg, 0.0100 mmol)および、トルエン (6 ml)の混合液を 90 ℃で12 時間、窒素雰囲気下攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、目的物160 mg (82.0%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) d ; 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (9H, s), 2.51 - 2.92 (3H, m), 3.29 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.32 - 3.39 (1H, m), 3.57 - 3.67 (1H, m), 3.80 - 3.89 (2H, m), 3.91 - 4.29  (2H, m), 6.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.2 Hz),7.24 (1H, s).
（２）2-[3-(ジエチルアミノ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-[3-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチルから、実施例３の（３）と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) d ; 1.02 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 -3.03 (2H, m), 3.18 -3.53 (7H, m), 3.80 -3.90 (1H, m), 3.91-4.05 (1H , m), 4.11-4.26 (2H, m), 7.32 -7.58 (2H, m), 7.60 - 7.80 (1H, m), 7.85 - 8.02 (1H, m), 9.72 - 10.07 (1H, m), 12.70 - 13.10 (1H, m).【００７７】
実施例２８
2-ベンジルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
ベンジルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (D2O) δ; 3.12 - 3.21 (4H, m), 3.51 - 3.71 (3H, m), 4.02 - 4.11 (1H, m), 4.45 - 4.53 (2H, m), 4.67 (2H, br s), 4.95 - 4.99 (1H, m), 7.28 - 7.37 (5H, m).【００７８】
実施例２９
2-(2,3-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2,3-ジクロロフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (D2O) δ; 2.99 - 3.60 (5H, m), 3.75 - 3.99 (2H, m), 4.18 (2H, br s), 4.67 (2H, br s), 7.25 - 7.27 (2H, m), 7.45 - 7.55 (1H, m).【００７９】
実施例３０
2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2,3,4-トリフルオロフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (D2O) δ; 3.00 - 3.60 (5H, m), 3.85 - 3.99 (2H, m), 4.20 (2H, br s), 4.67 (2H, br s), 7.00 - 7.11 (2H, m).【００８０】
実施例３１
2-(2,3-ジメチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン  塩酸塩
2,3-ジメチルフェニルイソシアネートと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (D2O) δ; 2.03 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.01 - 3.11 (2H, m), 3.16 - 3.52 (4H, m), 3.84 - 3.93 (2H, m), 4.18 (1H, br s), 4.69 (2H, br s), 6.99 - 7.02 (1H, m), 7.10 - 7.17 (2H, m).【００８１】
実施例３２
2-(4-メチル-2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-イソシアナト-4-メチルチオフェンと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.11 (3H, s), 2.88 - 2.95 (2H, m), 3.21 - 3.38 (3H, m), 3.51 - 3.55 (1H, m), 3.80 - 3.95 (2H, m), 4.20 (1H, br s), 6.19 (1H, s), 6.50 (1H, s), 9.70 (2H, br s). 【００８２】
実施例３３
2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-イソシアナト-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フランと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-{[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
1H NMR (CDCl3)δ; 1.39 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.72-3.17 (4H, m), 3.41-4.02 (6H, m), 6.58 (1H, s), 7.65-7.81 (1H, m).
（２）2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
1H NMR (CDCl3)δ; 1.41 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.51-2.94 (3H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.72-3.86 (2H, m), 3.90-4.25 (2H, m), 6.46 (1H, s).
（３）2-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
1H-NMR (D2O) δ; 2.03 (3H, s), 3.01 - 3.08 (2H, m), 3.11 - 3.56 (4H, m), 3.94 - 3.98 (2H, m), 4.20 (1H, br s), 4.74 (2H, br s), 6.26 (1H, s).【００８３】
実施例３４
2-(2-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロ酢酸塩
2-イソシアナトチオフェンと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、合成し最終目的物は、分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC；カラム: Fuji C18 (300x25); 波長 220 nm; 移動層: A アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有); B 水 (0.1% トリフルオロ酢酸含有); 流速: 25 mL/min）で精製した。
1H-NMR (D2O) δ; 2.32 - 2.59 (2H, m), 2.76 - 3.00 (3H, m), 3.39 - 3.42 (1H, m), 3.61 - 3.90 (3H, m), 4.77 (2H, br s), 6.36 - 6.37 (1H, m), 6.80 - 6.90 (1H, m), 7.10 - 7.15 (1H, m).【００８４】
実施例３５
2-(3-チエニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
3-イソシアナトチオフェンと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (D2O) δ; 2.89 - 2.96 (2H, m), 3.16 - 3.50 (4H, m), 3.86 - 4.00 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.69 (2H, br s), 6.91(1H, s), 7.22 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.33 (1H, d,J = 0.4 Hz).【００８５】
実施例３６
2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
4-イソシアナト-3,5-ジメチルイソオキサゾールと3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例１と同様にして、目的物を合成した。
1H-NMR (D2O) δ; 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.98 - 3.50 (6H, m), 3.81 - 3.92 (2H, m), 4.16 (1H, br s), 4.69 (2H, br s).【００８６】
実施例３７
2-(2-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(2-エチルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (357 mg, 1.65 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (10 ml)に氷冷下、2-エチルフェニルイソシアネート (0.212 ml, 1.5 mmol)を加え、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：２）で精製し、目的物 545 mg (100%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (9H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.90 - 3.30 (4H, m), 3.57 - 4.18 (5H, m), 6.99 - 7.08 (1H, m), 7.10 - 7.23 (3H, m), 7.52 - 7.61 (1H, m).
（２）2-(2-エチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(2-エチルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(490 mg, 1.4 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (1.6 ml, 10.8 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 ml)に氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.262 ml, 3.4 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製し、目的物 421mg (90%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.49 (9H, s), 2.64 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.71 - 3.03 (3H, m), 3.25 - 3.38 (1H, m), 3.66 - 4.31 (5H, m), 7.10 - 7.34 (4H, m).
（３）2-(2-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(2-エチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル（337 mg, 0.98 mmol）に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物 250 mg (91%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78 - 3.02 (2H, m), 3.17 - 3.47 (4H, m), 3.73 - 3.87 (2H, m), 4.06 - 4.21 (1H, m), 7.15 - 7.36 (4H, m) 9.67 (2H, br s).【００８７】
実施例３８
2-(4-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）4-[(4-エチルフェニル)カルバモイル] -3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (324 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (10 ml)に氷冷下、4-エチルフェニルイソシアネート (0.216 ml, 1.5 mmol)を加え、3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物 487 mg (87%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.96 - 3.38 (4H, m), 3.61 - 4.16 (6H, m), 7.05 - 7.23 (4H, m), 7.40 (1H, br s).
（２）2-(4-エチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(4-エチルフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(430 mg, 1.2 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (1.4 ml, 9.5 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 ml)に氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.229 ml, 3.0 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製し、目的物 339mg (83%)を油状物として得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.53 - 3.03 (5H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.2, 5.1 Hz), 3.64 - 3.78 (1H, m), 3.84 - 4.35 (4H, m), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m).
（３）2-(4-エチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(4-エチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル（280 mg, 0.81 mmol）に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物 200 mg (88%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.46 - 2.62 (2H, m), 2.80 - 3.00 (2H, m), 3.17 - 3.43 (3H, m), 3.57 (1H, dd, J = 9.7, 4.4 Hz), 3.80 - 4.01 (2H, m), 4.06 - 4.20 (1H, m), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.41 - 7.50 (2H, m), 9.47 - 9.97 (2H, m).【００８８】
実施例３９
2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
2-[3-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (350 mg, 0.96 mmol)の酢酸エチル溶液 (10 ml)に、室温でメタクロロ過安息香酸 (65%, 512 mg, 1.92 mmol)を加え、２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物 329 mg (86%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.59 - 3.04 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 9.1, 5.3 Hz), 3.72 - 3.85 (1H, m), 3.88 - 4.43 (4H, m), 7.49 - 7.63 (2H, m), 7.87 - 7.93 (1H, m), 8.04 - 8.13 (1H, m).
（２）2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (280 mg, 0.71 mmol)に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 206 mg (88%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.83 - 3.03 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.22 - 3.46 (3H, m), 3.68 (1H, dd, J = 9.5, 4.2 Hz), 3.84 - 3.96 (1H, m), 4.06 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.12 - 4.25 (1H, m), 7.53 - 7.67 (2H, m), 7.79 - 7.87 (1H, m), 8.14 - 8.20 (1H, m), 9.50 - 9.88 (2H, m).【００８９】
実施例４０
2-[4-(メチルチオ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-{[4-(メチルチオ)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (540 mg, 2.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (20 ml)に氷冷下、4-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(0.351 ml, 2.50 mmol)を加え、30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶し、目的物 801 mg (84%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.46 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 - 3.47 (4H, m), 3.60 - 4.16 (6H, m), 7.21 (4H, s), 7.60 (1H, br s).
（２）2-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)-4-{[4-(メチルチオ)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (750 mg, 1.96 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (2.4 ml, 15.7 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 ml)に氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.380 ml, 4.91 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物 613 mg (86%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.58 - 3.03 (3H, m), 3.41 (1H, dd, J = 9.1, 5.3 Hz), 3.65 - 3.79 (1H, m), 3.83 - 3.97 (2H, m), 3.99 - 4.37 (2H, m), 7.23 - 7.31 (2H, m), 7.44 - 7.53 (2H, m).
（３）2-[4-(メチルチオ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (200 mg, 0.55 mmol)に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 153 mg (93%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.44 (3H, s), 2.81 - 3.01 (1H, m), 3.17 - 3.47 (4H, m), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 3.80 - 4.01 (2H, m), 4.06 - 4.20 (1H, m), 7.22 - 7.33 (2H, m), 7.46 - 7.57 (2H, m), 9.62 (2H, br s).【００９０】
実施例４１
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
2-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (350 mg, 0.96 mmol)の酢酸エチル溶液 (10 ml)に、室温でメタクロロ過安息香酸 (65%, 512 mg, 1.92 mmol)を加え、２時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 336 mg (88%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.43 (9H, s), 2.63 - 2.96 (3H, m), 3.15 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 5.3 Hz), 3.67 - 3.82 (2H, m), 3.87 - 4.20 (3H, m), 7.75 - 7.89 (4H, m).
（２）2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (250 mg, 0.63 mmol)に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 196 mg (93%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.86 - 3.04 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.19 - 3.48 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J = 9.5, 4.2 Hz), 3.84 - 4.22 (3H, m), 7.75 - 7.93 (4H, m), 9.38 (2H, br s).【００９１】
実施例４２
4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)安息香酸エチル塩酸塩
（１）4-{[4-(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (324 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (10 ml)に氷冷下、4-イソシアナト安息香酸エチル (287 mg, 1.5 mmol)を加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物 491 mg (80%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 2.93 - 3.28 (3H, m), 3.58 - 3.91 (5H, m), 3.96 - 4.17 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28 - 7.36 (2H, m), 7.90 - 7.98 (2H, m), 8.20 (1H, br s).
（２）2-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[4-(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (430 mg, 1.05 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (1.3 ml, 8.4 mmol)のジクロロメタン溶液 (8 ml)に氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.204 ml, 2.6 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物 322 mg (78%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 2.56 - 3.05 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 9.5, 5.3 Hz), 3.69 - 3.83 (1H, m), 3.89 - 4.42 (6H, m), 7.58 - 7.67 (2H, m), 7.97 - 8.06 (2H, m).
（３）4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)安息香酸エチル塩酸塩
2-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (250 mg, 0.64 mmol)に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 186 mg (89%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 - 3.04 (2H, m), 3.20 - 3.46 (3H, m), 3.65 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 3.84 - 3.96 (1H, m), 4.04 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.11 - 4.24 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.63 - 7.76 (2H, m), 7.86 - 7.98 (2H, m), 9.70 (2H, br s).【００９２】
実施例４３
2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)安息香酸エチル臭化水素酸塩
（１）4-{[2-(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (324 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (10 ml)に氷冷下、2-イソシアナト安息香酸エチル (487 mg, 1.50 mmol)を加え、30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、目的物 469mg (77%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 3.02 - 3.35 (3H, m), 3.65 - 3.84 (2H, m), 3.89 - 4.46 (6H, m), 6.93 - 7.04 (1H, m), 7.44 - 7.57 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.6, 0.9 Hz), 10.86 (1H, s).
（２）2-[2-(エトキシカルボニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[2-(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (408 mg, 1.0 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (1.2 ml, 8.0 mmol)のジクロロメタン溶液 (8 ml)に氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.194 ml, 2.5 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、目的物 355mg (91%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 2.77 - 3.06 (3H, m), 3.48 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 3.70 - 4.40 (7H, m), 7.16 - 7.33 (2H, m), 7.44 - 7.55 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz).
（３）2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)安息香酸エチル 臭化水素酸塩
2-[2-(エトキシカルボニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (290 mg, 0.74 mmol)に 20%臭化水素酸−エタノール試薬 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 239 mg (87%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 - 2.89 (1H, m), 2.91 - 3.09 (1H, m), 3.15 - 3.37 (2H, m), 3.38 - 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 3.93 - 4.29 (4H, m), 7.27 - 7.43 (2H, m), 7.54 - 7.66 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 9.15 (2H, br s).【００９３】
実施例４４
2-[2-(メチルチオ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン臭化水素酸塩
（１）3-(ヒドロキシメチル)-4-{[2-(メチルチオ)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (540 mg, 2.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (15 ml)に氷冷下、2-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(0.341 ml, 2.5 mmol)を加え、2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、目的物 839mg (88%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.48 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.98 - 3.28 (3H, m), 3.64 - 4.30 (6H, m), 6.95 - 7.04 (1H, m), 7.21 - 7.31 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.97 - 8.07 (2H, m).
（２）2-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
3-(ヒドロキシメチル)-4-{[2-(メチルチオ)フェニル]カルバモイル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (780 mg, 2.00 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (2.40 ml, 16.0 mmol)のジクロロメタン溶液 (15 ml)に氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.464 ml, 6.00 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、目的物 700mg (94%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.78 - 3.04 (3H, m), 3.39 - 3.49 (1H, m), 3.69 - 4.28 (5H, m), 7.13 - 7.34 (4H, m).
（３）2-[2-(メチルチオ)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン臭化水素酸塩
2-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg, 0.83 mmol) に、4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣の酢酸エチル溶液 (10 ml)にトリエチルアミン (0.127 ml, 0.91 mmol)を加えて中和した。溶媒を減圧下留去し、残渣に20％臭化水素酸−エタノール溶液 (10 ml)を加えて室温で１時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 207 mg (73%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.44 (3H, s), 2.80 - 3.06 (2H, m), 3.12 - 3.50 (4H, m), 3.74 - 3.90 (2H, m), 3.99 - 4.13 (1H, m), 7.16 - 7.28 (2H, m), 7.30 - 7.40 (2H, m), 8.99 (2H, br s).【００９４】
実施例４５
2-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン臭化水素酸塩
（１）2-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
2-[2-(メチルチオ)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (338 mg, 0.93 mmol)の酢酸エチル溶液 (10 ml)に、室温でメタクロロ過安息香酸 (65%, 494 mg, 1.86 mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15〜１：１）で精製し、目的物 277mg (75%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 2.72 - 3.10 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.72 - 4.30 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 - 7.78 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz).
（２）2-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン臭化水素酸塩
2-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (243 mg, 0.61 mmol)に、 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣の酢酸エチル溶液 (10 ml)にトリエチルアミン (0.094 ml, 0.67 mmol)を加えて中和した。溶媒を減圧下留去し、残渣に20％臭化水素酸−エタノール溶液 (10 ml)を加えて室温で１時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 37 mg (16%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.77 - 3.11 (2H, m), 3.15 - 3.53 (7H, s), 3.79 - 3.97 (2H, m), 4.02 - 4.16 (1H, m), 7.50 - 7.72 (2H, m), 7.76 - 7.78 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.97 (2H, br s).【００９５】
実施例４６
2-(3-アミノフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン二塩酸塩
（１）2-{3-[(ジフェニルメチレン)アミノ]フェニル}-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-ブロモフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(310 mg, 0.78 mmol)、ベンゾフェノンイミン (0.158 ml, 0.94 mmol)、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム (45 mg, 0.078 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (75 mg, 0.156 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(90 mg, 0.94 mmol)のトルエン溶液 (10 ml)をアルゴン気流下、90℃で２時間攪拌した。反応物に水を加えセライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製し、目的物 353mg (91%)を油状物として得た。ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶媒から再結晶し、目的物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.48 (9H, s), 2.52 - 2.99 (3H, m), 3.25 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 3.58 - 3.79 (2H, m), 3.83 - 3.95 (1H, m), 3.97 - 4.32 (2H, m), 6.37 (1H, d , J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, br s), 7.02 - 7.19 (3H, m), 7.20 - 7.32 (3H, m), 7.33 - 7.51 (4H, m), 7.68 - 7.78 (2H, m).
（２）2-(3-アミノフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
2-{3-[(ジフェニルメチレン)アミノ]フェニル}-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg, 0.6 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (84 mg, 1.2 mmol)および酢酸ナトリウム (124 mg, 1.5 mmol)のメタノール溶液 (6 ml)を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶し、目的物 180mg (90%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.48 (9H, s), 2.57 - 3.02 (3H, m), 3.40 (1H, dd, J = 9.2, 5.1 Hz), 3.61 - 3.77 (3H, m), 3.83 - 3.97 (2H, m), 4.00 - 4.32 (2H, m), 6.34 - 6.43 (1H, m), 6.65 - 6.74 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.17 - 7.23 (1H, m).
（３）2-(3-アミノフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン二塩酸塩
2-(3-アミノフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (125 mg, 0.38 mmol)に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 30分間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 101 mg (88%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.79 - 3.04 (2H, m), 3.17 - 4.23 (7H, m), 6.90 - 7.00 (1H, m), 7.23 - 7.34 (1H, m),7.34 - 7.45 (1H, m), 7.76 (1H, s), 9.42 - 10.32 (4H, m).【００９６】
実施例４７
2-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
（１）2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-ブロモフェニル)カルバモイル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(396 mg, 1.00 mmol)、水酸化カリウム (94 mg, 1.70 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (18.3 mg, 0.02 mmol)およびジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (34 mg, 0.08 mmol)の1,4-ジオキサン−水混合溶液 (２：１, 1.5 ml)をアルゴン気流下、100℃で15時間攪拌した。反応物に１規定塩酸を加え酸性とした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物 260mg (78%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.48 (9H, s), 2.56 - 3.05 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J = 9.3, 5.4 Hz), 3.64 - 3.79 (1H, m), 3.85 - 4.36 (4H, m), 6.52 - 6.65 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, br s), 7.74 - 7.82 (1H, m).
（２）2-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩
2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 tert-ブチル (200 mg, 0.60 mmol)に 4 N 塩化水素−酢酸エチル溶液 (10 ml) を加え、室温で １時間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物 158 mg (98%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.80 - 2.99 (2H, m), 3.15 - 3.43 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 9.7, 4.4 Hz), 3.79 - 3.98 (2H, m), 4.01 - 4.15 (1H, m), 6.37 - 6.51 (1H, m), 6.82 - 6.96 (1H, m), 7.02 - 7.18 (2H, m), 9.44 (1H, s), 9.52 (2H, br s).【００９７】
表１〜表２に実施例で合成した化合物を示す。【００９８】
【表１】
2008007664.tif 000005
【００９９】
【表２】
2008007664.tif 000006
【０１００】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                          １０ｍｇ
（２）乳糖                                            ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                              ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。【０１０１】
製剤例２
（１）実施例１の化合物              １０ｍｇ
（２）乳糖                                ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                  ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                  ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。【０１０２】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                      ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                                全量２．０ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。【０１０３】
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                                    ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                          ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                                １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                        ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                      ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム        ２０ｍｇ
計        １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。【０１０４】
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。【０１０５】
試験例１
実施例化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。５−ＨＴ２Ｃは転写後、２番目の細胞内ループにＲＮＡエディッティングを受けて、３個のアミノ酸に違いが生じ、１４個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのＶＳＶ型を安定に発現する５−ＨＴ２Ｃ安定発現ＣＨＯ細胞をユーロスクリーン社から購入し、１％透析牛血清と４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＵｌｔｒａＣＨＯ（バイオウィッティッカー社）培地で培養した。この細胞を３８４穴黒色透明底プレート（ＰＥ  バイオシステムズ社）に５０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した後、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｋｉｔ−Ｆｌｕｏ３（同仁化学研究所）を用いて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。２．５ｍＭ  プロベネシド、０．０４％プルロニックＦ−１２７と２．５μｇ  Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Ｆｌｕｏ−３ ローディング液とした（同仁化学研究所  カルシウムキット添付品）。 このローディング液を３７℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに４０μＬずつ添加し、３７℃で１時間反応させ、Ｆｌｕｏ−３ ＡＭを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、３８４穴プレート（レンプ社)の各ウェルに４０μＬずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ 、モレキュラー  デバイス社）に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Ｆｌｕｏ−３の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定はＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで１秒毎に取得し、化合物添加前に５秒間測定後、ＦＬＩＰＲ内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに２０μＬずつ添加した。
アゴニスト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は５−ＨＴによる最大反応に対する比率で表した（表３）。【０１０６】
【表３】
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【０１０７】
表３より、本発明の化合物が優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁などの安全な予防・治療薬として有用である。【０１０９】
本出願は、日本で出願された特願２００６−１９０９２４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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