(57)【要約】  １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化することにより、または必要に応じて塩酸塩に変換することにより、医薬として有用な１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩を、より安全で、簡便な工業生産に適した操作で、高純度で製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007043440.tif 000012
の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法であって、
工程Ｐ１：式（ＩＩ）
【化２】
2007043440.tif 000013
の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化して式（Ｉ）の化合物へ変換する；
工程Ｐ２：必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を単離し、または単離することなく、塩酸塩に変換する、
ことを含む、上記製造法。
【請求項２】
工程Ｐ２を含む、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の製造法。
【請求項３】
接触水素化の反応溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、若しくは酢酸エステルまたはこれらの混合物である請求項１または２記載の製造法。
【請求項４】
接触水素化の反応温度が、０℃ないし２５℃である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
接触水素化の際の水素の圧力が、０．１−２ＭＰａである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法に関する。本発明により製造される塩酸塩、すなわち、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩（一般名：塩酸ドネペジル）は、例えばアルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症、例えば脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷等に伴う脳血管障害、例えば脳炎、脳性麻痺等に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常等の治療、予防、寛解、改善等に有効である。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
2007043440.tif 000002
の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン（以下、式（Ｉ）の化合物またはドネベシルという）は、公知化合物であり、式（ＩＩ）
【化２】
2007043440.tif 000003
の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン（以下、式（ＩＩ）の化合物という。）を接触水素化することにより製造することができることが知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３参照）。【０００３】
特許文献１においては、次式で示される反応式が開示され（明細書第１５頁右下欄及び第１７頁左上欄）、
【化３】
2007043440.tif 000004
一般式（ＸＸＩ）で表されている化合物をパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素を用いて接触水素化することにより、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を製造する工程が開示されている（明細書第１６頁左上欄第１１行目から第１３行目）。
さらには、特許文献１の実施例４において、テトラヒドロフランを反応溶媒として、１０％パラジウム−炭素存在下、常温常圧にて水素添加する反応例が記載されている。【０００４】
特許文献２においては、次式で示される反応式が開示され（明細書第３頁及び4頁）、
【化４】
2007043440.tif 000005
式（ＩＩ）の化合物を還元して、式（Ｉ）の化合物を製造する工程が示されており、「接触還元を行う際は、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などを触媒として用いることが好ましい結果を与える。」と記載されている（明細書第３頁右欄下から第３行目から最下行）。また、実施例１においてテトラヒドロフランを反応溶媒として、１０％パラジウム−炭素存在下、常温常圧にて水素添加した反応例が記載されている。【０００５】
特許文献３においては、次式で示される反応式が開示され（明細書第４頁）、
【化５】
2007043440.tif 000006
式（ＩＩ’）で表される化合物とルテニウム−ホスフィン錯体の混合物を例えば塩化メチレン等の溶媒に溶解し、オートクレーブ中にて水素圧４から１００ｋｇ／ｃｍ２、反応温度２５から７５℃、反応時間は２４から１６８時間で好ましく行われると記載されている（明細書第６頁左側第５行目から第１９行目）。また、実施例１において、錯体［Ｒｕ２Ｃｌ２（（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３］存在下、塩化メチレン中、７７ｋｇ／ｃｍ２の水素圧、５０℃で３０分、室温で１４０時間、式（ＩＩ’）の化合物を反応している。
【特許文献１】特開平１−７９１５１号公報
【特許文献２】特許第２５７８４７５号公報
【特許文献３】特許第２９６５６７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１及び特許文献２において、式（ＩＩ）の化合物が１０％パラジウム炭素を触媒とした接触水素化により式（Ｉ）の化合物に変換されることが実施例に開示されている。反応の選択性が不十分なため、反応生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製する必要があった。また、特許文献３においては、目的が不斉水素化により光学活性の式（Ｉ）の化合物を製造することにあるものの、均一系の触媒を用いるため触媒の除去に少なくとも分離操作などが必要になり、工業的製造法としては時間とコスト面において不利となる。したがって、操作が簡便で工業生産に適した式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化することにより、高純度の式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩のより簡便な製造方法を見出した。【０００８】
一般に接触水素化において、多くの官能基を有する化合物は他の副反応に注意する必要がある。式（ＩＩ）の化合物においては、
【化６】
2007043440.tif 000007
（ａ）ないし（ｄ）の反応点があり、（ａ）の反応点だけを選択的に水素化させれば目的とする式（Ｉ）の化合物が得られる。式（ＩＩ）の化合物を一般によく用いられる触媒による接触水素化に供すると、特に（ｂ）において加水素分解が同時に進行し、式（ＩＩＩ）
【化７】
2007043440.tif 000008
で表される副生成物（脱ベンジル体）が生成するため、収率が低下する問題点があり、また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の公知の精製手段が必要とされている。これ以外にも触媒や反応条件を選ぶ際には、（ｃ）においてはカルボニルの還元、（ｄ）においてはベンゼン環の水素化にも気をつけなければならない。【０００９】
本発明者らは、これらの加水素分解反応等の副反応が、パラジウム−アルミナ触媒を用い、反応条件を選ぶことにより抑えられ、式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩が高純度、高収率で得られることを見出した。かくして、式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩の、より高純度で簡便な工業生産に適する製造方法が完成した。【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【化８】
2007043440.tif 000009
の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン）またはその塩酸塩の製造法であって、
工程Ｐ１：式（ＩＩ）
【化９】
2007043440.tif 000010
の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化して式（Ｉ）の化合物へ変換する；
工程Ｐ２：必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を単離し、または単離することなく、塩酸塩に変換する
ことを含む、上記製造法に関する。【００１１】
本発明の製造法においては、工程Ｐ１を含むことが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン若しくは酢酸エチルまたはこれらの混合物であるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応温度が、０ないし２５℃であるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の際の水素の圧力が０．１ないし２ＭＰａであるのが好ましい。【００１２】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩の製造法を詳細に説明する。
式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩は、式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化し、さらに必要に応じて塩酸塩の形成を行うことによって製造することができる。
式（ＩＩ）の化合物は公知であり、例えば特許文献１、特許文献２または特開平１１−１７１８６１号公報に記載の方法で製造することができる。【００１３】
溶媒和物とは、式（ＩＩ）の化合物を製造する際、晶出に用いた溶媒が結晶格子中に一定の割合で組み込まれたものを意味し、例えば水和物、メタノール和物、エタノール和物、トルエン和物等が挙げられ、接触水素化反応を阻害しない限り、そのまま反応に用いることができる。同様に、式（ＩＩ）の化合物の晶出に用いた溶媒、または濾過の際に洗浄に用いた溶媒が、接触水素化反応を阻害しない限り、特に乾燥操作を行わずにそのまま反応に用いることができる。【００１４】
パラジウム−アルミナ触媒とは特に制限はなく、例えば、重量比で１ないし１０％のパラジウムを保持したアルミナ粉末が挙げられ、例えばアルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、重量比１％パラジウム−アルミナ（２０，５７０−２）、重量比５％パラジウム−アルミナ（２０，５７１−０）及び重量比１０％パラジウム−アルミナ（４４，００８−６）が市販されており、それらをそのまま使用することができる。
パラジウム−アルミナ触媒の使用量は、原料である式（ＩＩ）の化合物に対して、重量比で１ないし２０％のパラジウム−アルミナ触媒が好ましく用いられる。【００１５】
使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン若しくは酢酸エチルまたはこれらの混合物が好ましく用いられる。【００１６】
接触水素化の際の水素の圧力は特に制限はなく、例えば、０．１ないし２ＭＰａが好ましく、さらに好ましくは０．１から１ＭＰａが用いられる。【００１７】
反応温度は、特に制限はないが例えば、０ないし２５℃、好ましくは０ないし１５℃、さらに好ましくは２から１０℃で行われる。反応は、通常、３０分ないし１０時間、好ましくは５０分から５時間で完結する。【００１８】
塩酸塩の形成は、式（Ｉ）の化合物が溶媒に溶解した溶液から、通常の塩酸塩を形成する操作方法、例えば塩化水素ガスを吹き込むか、あらかじめ塩化水素を溶媒に溶解させた溶液を加えるか、または塩酸を加えるなどして行うことができる。式（Ｉ）の化合物の溶液は、接触水素化の反応液を濾過して触媒を除いた溶液をそのまま用いるか、触媒を除いた溶液を一部濃縮して高濃度化した溶液を用いるか、触媒を除いた溶液を一旦濃縮して異なる溶媒に溶解した溶液を用いるか、または結晶化等により単離した後、溶媒に溶解することにより得られる。
塩酸塩の形成に用いられる溶媒は、塩酸塩化または塩酸塩の結晶化を阻害しないものであれば特に制限はなく、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルが用いられる。
また、一旦形成した塩酸塩をフリーの式（Ｉ）の化合物に戻すこともできる。水とエタノールの混合溶媒に塩酸塩を溶解し、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基またはその水溶液を用いてｐＨ８ないし１４、好ましくはｐＨ９ないし１２とし、析出した式（Ｉ）の化合物を濾取するか、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン等の有機溶媒を用いて抽出することによって取り出すことができる。【００１９】
本発明の製造法の特徴は、式（ＩＩ）の化合物を接触水素化により式（Ｉ）の化合物を製造する際に、加水素分解の副反応により副生する式（ＩＩＩ）の化合物（脱ベンジル体）の生成が抑えられることである。
本発明の代表例である実施例１から６について反応液中の式（Ｉ）の化合物の純度と、式（ＩＩＩ）の化合物の含量を、以下に示す条件のＨＰＬＣ分析にて測定し、特許文献１及び特許文献２で使用されているパラジウム−炭素を用いた参考例１及び２と比較した。その結果を表１に示す。【００２０】
HPLC条件
検出器：紫外線吸光光度計（検出波長：２７１ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
移動相：アセトニトリル：水：過塩素酸(７０％)：１−デカンスルホン酸ナトリウム＝３５０ｍｌ：６５０ｍｌ：１ｍｌ：２．５ｇ
流量：１．４ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
試料：塩酸ドネペジル１０ｍｇ／移動相２５ｍｌ
注入量：２０μl
＊反応液の場合は、適度に希釈注入する（例：約５００倍希釈、１０μl注入）。【００２１】
【表１】
2007043440.tif 000011
【００２２】
表１の結果から明らかなように、本発明によれば、より高純度の式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩を製造することができる。すなわち特許文献１または特許文献２で必要とされたカラムクロマトグラフィー等の精製操作を省略することが可能となり、より簡便かつ高収率で製造することができる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩をより簡便に、高純度で工業的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン２０ｇと５％パラジウム−アルミナ２ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに加えた。攪拌下、圧力０．４から０．８ＭＰａ、温度３−４℃にて５時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール１６０ｍＬを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸６．０ｇを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル１９．８ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：反応液／９９．０％  塩酸塩／９９．９％
１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００２５】
実施例２
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン２０ｇと５％パラジウム−アルミナ２ｇをテトラヒドロフラン２００ｍＬに加えた。攪拌下、圧力０．５から０．８ＭＰａ、温度４−５℃にて３時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール１６０ｍＬを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸６．０ｇを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して式（Ｉ）の化合物の塩酸塩である塩酸ドネペジル２０．６ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：反応液／９９．４％  塩酸塩／９９．９％
１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００２６】
実施例３
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン９１．３ｇと５％パラジウム−アルミナ９ｇをテトラヒドロフラン９１３ｍＬに加えた。攪拌下、圧力０．４から１．０ＭＰａ、温度３−６℃にて４時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール７３０ｍＬを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸２７．５ｇを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル９５．１ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：反応液／９９．２％  塩酸塩／９９．８％
１Ｈ−ＮＭＲの値は、以下のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５５（５Ｈ，ｍ）【００２７】
実施例４
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン５０ｇと５％パラジウム−アルミナ５ｇをテトラヒドロフラン５００ｍＬに加えた。攪拌下、圧力０．５から１．０ＭＰａ、温度１４−２０℃にて５０分水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液の溶媒の一部を濃縮留去した。濃縮留去後の反応液に、攪拌下、濃塩酸１５ｇを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して式（I）の化合物の塩酸塩である塩酸ドネペジル５２．６ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：反応液／９９．３％  塩酸塩／９９．５％
１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００２８】
実施例５
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン５０ｇと５％パラジウム−アルミナ５ｇをトルエン５００ｍＬに加えた。攪拌下、圧力０．２から０．５ＭＰａ、温度９−１２℃にて３時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール４００ｍＬを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸１５ｇを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル４８．８ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：反応液／９８．４％  塩酸塩／９９．４％
１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００２９】
実施例６
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン５０ｇと５％パラジウム−アルミナ５ｇをトルエン５００ｍＬに加えた。攪拌下、圧力０．４から０．８ＭＰａ、温度１０から１１℃にて２時間２０分水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール４００ｍＬを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸１５ｇを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル４５．２ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：反応液／９８．４％  塩酸塩／９９．２％
１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００３０】
参考例１
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１ｇと１０％パラジウム−炭素０．２ｇをテトラヒドロフラン８ｍＬに加えた。攪拌下、０から２℃、常圧にて１．５時間水素添加した。
反応液のＨＰＬＣ純度：目的物／６２．５％  原料／３４．８％  脱ベンジル体／２．６％【００３１】
参考例２
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン２０ｇと１０％パラジウム−炭素２ｇをトルエン２００ｍＬに加えた。攪拌下、０−１℃、０．８から１．０ＭＰａにて５時間水素添加した。
反応液のＨＰＬＣ純度：目的物／７２．９％  原料／２５．３％  脱ベンジル体／１．８％
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩（塩酸ドネペジル）をより簡便に、高純度に工業的に製造することができる。
【国際調査報告】
2007043440.tif 000014
2007043440.tif 000015
2007043440.tif 000016
2007043440.tif 000017