(57)【要約】  本発明は、神経因性疼痛の予防又は治療に有用な薬剤を提供することを課題とする。すなわち、本発明は、β３アドレナリン受容体刺激薬を有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛（有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛など）の予防又は治療剤を提供する。更に、β３アドレナリン受容体刺激薬と向神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、リドカイン様抗不整脈薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて含むことを特徴とする組み合わせ医薬を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β３アドレナリン受容体刺激薬を含有してなる神経因性疼痛の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項２】
β３アドレナリン受容体刺激薬が、一般式（Ｉ）：
【化１】
2007061114.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、環状アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）Ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０またはテトラゾール−５−イル基であり、
ここで、Ｒ１０は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−ＮＲ１１Ｒ１２を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し、
Ａ１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ２は、低級アルキレン基である]
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、神経因性疼痛の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項３】
神経因性疼痛が、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
向神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、リドカイン様抗不整脈薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β３アドレナリン受容体刺激薬（以後、β３ＡＲ刺激薬と称する）を含有してなる神経因性疼痛の予防又は治療に有用な医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ）は、神経系の一時的な損傷やその機能異常が原因となる、又はそれによって惹起される疼痛と定義され、消炎鎮痛薬や麻酔性鎮痛薬に対し抵抗性を示す難治性疼痛疾患である。その疾患としては、がん性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー及び有痛性糖尿病性神経障害（糖尿病性有痛性神経障害ともいう）などが代表的なものである。特に、神経因性疼痛疾患の中で、有痛性糖尿病性神経障害の患者が非常に多く、生活様式の変化や人口の高齢化に伴い、糖尿病患者の増加とともに、さらに増加することが推測されている。これらの疾患では、痛覚過敏やアロディニアを特徴とした疼痛や知覚異常が生じ、その症状が執拗に続くために、患者は、しばしば不眠、食欲不振、反応性うつ病に陥るなど、ＱＯＬを著しく損なうことが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
神経因性疼痛の発症機序は未だ不明な点が多い。様々なレベルでの末梢性及び中枢性の神経損傷が当該疾患の一因を成し、さらに末梢・中枢にかかわらず発生する代謝異常、神経線維の血流障害、神経線維の変性、シナプス応答性の変化などが複合的に重なりあって、疼痛を発症していると推察されている。【０００４】
神経因性疼痛の治療は、薬物療法及び神経ブロック療法により行われる。薬物療法としては、抗痙攣薬をはじめとして向神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、血糖降下薬、リドカイン様抗不整脈薬などが使用されている。また、神経ブロック療法としては星状神経ブロック、持続硬膜外ブロック、神経根ブロックなどが用いられている。しかしながら、神経因性疼痛の痛み感受性の亢進には痛みの伝達系と抑制系のバランスが崩れることにより生じることから、これらの治療法では十分な治療効果が得られないことが多く、新たな薬剤の早期開発が望まれている。【０００５】
これまで、β３ＡＲ刺激薬が、神経因性疼痛治療に有用であることも全く知られておらず、いずれの文献にも記載も示唆もない。【０００６】
【非特許文献１】森脇克行ほか著、ペインクリニック、２０００年５月、第２１巻、別冊、ｐ．Ｓ１０１−Ｓ１０７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、神経因性疼痛治療用の医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究した結果、驚くべきことに、β３ＡＲ刺激薬が、ストレプトゾトシン（以下、ＳＴＺという）誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて、神経因性疼痛を軽減する作用を示すことを見出し、予想外にも疼痛に対して優れた予防・治療効果を発揮するという知見を得、本発明を成すに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、
〔１〕β３ＡＲ刺激薬を含有してなる神経因性疼痛の予防又は治療用の医薬組成物；
〔２〕β３ＡＲ刺激薬が、一般式（Ｉ）
【化１】
2007061114.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、環状アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）Ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０またはテトラゾール−５−イル基であり、
ここで、Ｒ１０は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−ＮＲ１１Ｒ１２を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し、
Ａ１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ２は、低級アルキレン基である]
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、神経因性疼痛の予防又は治療用の医薬組成物；
〔３〕神経因性疼痛が、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛である、前記〔１〕または〔２〕に記載の医薬組成物；
〔４〕向神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、リドカイン様抗不整脈薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の医薬組成物；等に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬組成物は、神経因性疼痛に対する薬効評価の代表的なモデルである、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて極めて優れた侵害閾値上昇作用を示し、神経因性疼痛の予防又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】後述する化合物３塩酸塩の反復投与時の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）を示す。図の縦軸は、侵害閾値（ｇ）を示し、横軸は、各投与群：Ｎｏｒｍａｌは、正常群；Ｃｏｎｔｒｏｌは、対照群；数字は、化合物３塩酸塩の投与量（ｍｇ／ｋｇ）；をそれぞれ示す。＃＃は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）があることを示す。
【図２】後述する化合物１の反復投与時の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）を示す。図の縦軸は、侵害閾値（ｇ）を示し、横軸は、ＳＴＺ投与後の時間（週）で、ＳＴＺ投与後１０週間にわたる侵害閾値の変動を示す。繰り返し測定分散分析を行い、群と時間の交互作用において、対照群と正常群との間に有意差があることを認めた（Ｐ＜０．０１）。また、化合物１においても対照群との間に有意差があることを認めた（Ｐ＜０．０５）。
【図３】後述する化合物２の反復投与時の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）を示す。図の縦軸は、侵害閾値（ｇ）を示し、横軸は、ＳＴＺ投与後の時間（週）で、ＳＴＺ投与後１０週間にわたる侵害閾値の変動を示す。繰り返し測定分散分析を行い、群と時間の交互作用において対照群と正常群との間に有意差があることを認めた（Ｐ＜０．０１）。また、化合物２においても対照群との間に有意差があることを認めた（Ｐ＜０．０５）。
【図４】後述する化合物１、化合物２および化合物３塩酸塩反復投与時の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を示す。図の縦軸は、侵害閾値（ｇ）を示し、横軸における、Ｎｏｒｍａｌは正常群を、Ｃｏｎｔｒｏｌは対照群を、ＣＢＺはカルバマゼピンのことをそれぞれ示す。＃は、Ｐ＜０．０５（対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定））、＃＃は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定））があることをそれぞれ示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明におけるβ３ＡＲ刺激薬は、β３受容体に対する刺激作用を有するものを意味し、中でもβ１ＡＲ、β２ＡＲに比してβ３受容体に対する刺激作用が強いものが望ましい。β１ＡＲ刺激作用に比してβ３ＡＲ刺激作用が５倍以上強いものがより好ましく、１０倍以上強いものが更に好ましい。加えて、β２ＡＲ刺激作用に比してβ３ＡＲ刺激作用が５倍以上強いものがより好ましく、１０倍以上強いものが更に好ましい。β１ＡＲ、β２ＡＲ及びβ３ＡＲの各受容体に対する作用は、例えば、国際公開パンフレットＷＯ２００４／０７２０１６に記載の方法で測定することができる。【００１３】
本発明におけるβ３ＡＲ刺激薬としては、上述の一般式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。【００１４】
また、別の実施様態として、本発明におけるβ３ＡＲ刺激薬として、以下に示す一般式（ＩＩ）
【化２】
2007061114.tif 000003
［式中、
Ｘは、結合、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
Ｒ１１は、水素原子または低級アルキル基であり；および
Ｒ１２およびＲ１３の一方は水素原子であり、他方が−Ｏ−Ｙ−ＣＯＯＲ１４（式中Ｒ１４は、水素原子または低級アルキル基であり、Ｙは、結合または−Ｏ−である）または下記一般式（ＩＩａ）
【化３】
2007061114.tif 000004
（式中Ｒ１４は、水素原子または低級アルキル基である）で表される基であるか、或いはＲ１２およびＲ１３が、下記一般式（ＩＩｂ）
【化４】
2007061114.tif 000005
（式中Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素原子または低級アルキル基である）で表される置換基、または下記一般式（ＩＩｃ）
【化５】
2007061114.tif 000006
（式中Ｒ１７は、水素原子または低級アルキル基である）で表される置換基を形成する］で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩も例示することができる。【００１５】
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適には、フッ素原子または塩素原子である。【００１６】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。【００１７】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられ、好適にはトリフルオロメチル基である。【００１８】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられ、好適にはヒドロキシメチル基である。【００１９】
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好適にはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。【００２０】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子または硫黄原子を含有する３〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。【００２１】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。Ｒ１０における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはエトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基またはブトキシ基である。【００２２】
「ジ（低級アルキル）アミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。【００２３】
「ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基」とは、ジ（低級アルキル）アミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。【００２４】
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。【００２５】
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられ、好適にはメチルスルファニル基またはエチルスルファニル基である。【００２６】
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。【００２７】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。【００２８】
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ、好適にはフェニル基である。【００２９】
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられ、好適にはフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基または４−メトキシフェノキシ基である。【００３０】
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。【００３１】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシカルボニル基である。【００３２】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子、ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基またはピリミジル基である。【００３３】
「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられ、好適にはカルボキシメチル基である。【００３４】
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。【００３５】
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。【００３６】
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ２−である。【００３７】
「低級アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜４の２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などの基が挙げられる。【００３８】
一般式（Ｉ）で表される化合物においてビフェニル結合とは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が結合するフェニル環と、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が結合するフェニル環との間の結合を表す。【００３９】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。また一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はそのシス異性体、トランス異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００４０】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。【００４１】
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。【００４２】
例えば、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。【００４３】
また一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。【００４４】
また一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。【００４５】
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、T.W.GreenおよびP.G.H.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物から製造することができる。【００４６】
本発明におけるβ３ＡＲ刺激薬の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物を挙げることができる。
（Ｒ，Ｒ）−〔４−〔２−〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル〕フェノキシ酢酸ナトリウム塩（以下、化合物１という）、（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾキサゾール−２，２−ジ炭酸二ナトリウム塩（以下、化合物２という）、４'−〔２−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ〕エトキシ〕−３−イソプロピル−３'，５'−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（以下、化合物３という）、（Ｒ，Ｓ）−エチル−７−〔２−〔１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフ−２−イル−オキシ酢酸、３’−〔〔２−〔〔（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕ビフェニル−３−イル−カルボン酸、６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；（３−アセチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、２−エチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピル−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、２−エチル−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸、３−ヒドロキシ−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、３−（４−クロロフェノキシ）−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸、６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸、６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸、２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸、（−）−２−［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメチルフェニルオキシ］酢酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、３−ｓｅｃ−ブチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸、４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸、３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸および４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸等の化合物またはその低級アルキルエステル、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩；ＳＲ−５８６１１Ａ；ＫＵＣ−７４８３；ＬＹ−３７７６０４；ＹＭ−１７８；ＧＲＣ−１０８７およびＭＮ−２４６等
これらの化合物は、文献記載の方法等により容易に製造することができる（例えば、欧州特許出願公開第４５５００６号明細書、米国特許第５１０６８６７号明細書、国際公開第２００４／０４３４４３号パンフレット、国際公開第００／０２８４６号パンフレット、国際公開第９９／３１０４５号パンフレット、国際公開第９９／５２８５６号パンフレットまたは国際公開第２００４／０７２０１６号パンフレット参照）。【００４７】
本発明者らは、異なる骨格を有するβ３ＡＲ刺激薬において、それら全てがＳＴＺ誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて、顕著な侵害閾値上昇作用を示すことを確認した。よって、本発明のβ３ＡＲ刺激薬は、神経因性疼痛の予防又は治療に極めて有用である。神経因性疼痛としては、例えば、がん性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、有痛性糖尿病性神経障害などが挙げられる。【００４８】
本発明の医薬組成物は、必要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体と適宜混合又は希釈・溶解し、常法により種々の剤形のものを製造することができる。【００４９】
本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、中でも経口投与剤が好ましい。【００５０】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、更に他の神経因性疼痛の症状緩和作用を有する医薬と組み合わせて使用してもよい。他の神経因性疼痛の症状緩和作用を有する医薬としては、例えば、向神経系ビタミン薬（ビタミンＢ１２）、非ステロイド性抗炎症薬（インドメタシン、ジクロフェナク等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット）、リドカイン様抗不整脈薬（メキシレチン、リドカイン等）、抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチン、ミアンセリン等）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン等）等が挙げられる。
【実施例】
【００５１】
以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００５２】
[試験例１]  ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値測定試験（反復投与試験）
ＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与して、７週齢の雄性ＳＤ系ラットに糖尿病を誘発した。ＳＴＺ投与の翌日より被験薬（化合物３塩酸塩）を１日２回、反復経口投与した（各群１０例）。正常群及び対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を投与した。二週間投与後（被験薬投与１時間後）のラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００５３】
[試験例２]  ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値測定試験（反復投与試験）
ＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与して、雄性ＳＤ系ラットに糖尿病を誘発した。ＳＴＺ投与の翌日より被験薬（化合物１、化合物２）をそれぞれ１日１回、反復皮下投与した。正常群および対照群には生理食塩水を皮下投与した（各群９〜１０例）。ＳＴＺ投与前およびＳＴＺ投与後２週間おきに１０週間目まで、ラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００５４】
[試験例３]  Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラットの侵害閾値測定試験
７週齢の雄性ＳＤラット５８匹を使用し、ペントバルビタール（ネンブタール注（登録商標））麻酔下にて右側の坐骨神経を露出し、神経結紮群（４８例）は背側の１／２を６−０ナイロン糸で結紮した。正常群（１０例）は坐骨神経の露出のみを行った。モデル作製の翌日より被験薬（化合物１、化合物２、化合物３塩酸塩）をそれぞれ１日１回、２週間反復投与した。化合物１（１０例）および化合物２（１０例）は皮下投与し、化合物３塩酸塩（９例）およびカルバマゼピン（１０例）は経口投与した。対照群（９例）および正常群には生理食塩水を皮下投与した。被験薬最終投与の１時間後、ラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００５５】
[実施例１]  化合物３の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例１の方法に従って、化合物３の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の反復投与による鎮痛効果を検討した。被験薬最終投与１時間後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図１に示す。
この結果、化合物３の１４日間反復投与は明らかな侵害閾値の上昇作用を示した。【００５６】
[実施例２]  化合物１および化合物２の反復投与時の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例２の方法に従って、化合物１（０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物２（０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）のそれぞれの反復投与による鎮痛効果を検討した。各投与群における投与後１０週間の侵害閾値（平均値±標準誤差）の変化を図２および図３に示す。
この結果、化合物１、化合物２の１４日間反復投与により、０．３ｍｇ／ｋｇの用量から、用量依存的に、明らかな侵害閾値の上昇作用を示した。さらに２週間おきに侵害閾値の測定を行ったところ、２週間目では正常群よりも侵害閾値の低下が見られた対照群では、８週間目以降は正常群よりも侵害閾値の上昇が見られた。この時、対照群と正常群との間に繰り返し測定分散分析で有意な差がみとめられた。このことは、本モデルで初期には痛覚過敏、後期には神経障害の進展による痛覚鈍麻が観察されたことを示している。被験薬投与群では対照群と比べこの侵害閾値の変動を小さく抑えることができており、対照群との繰り返し分散分析の検定結果では、化合物１、化合物２共に対照群に比べ有意差をみとめた。このことから、化合物１および化合物２には神経保護作用があるものと考えられる。【００５７】
[実施例３]  化合物１、化合物２および化合物３の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）
試験例３の方法に従って、化合物１（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物２（１ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物３の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、カルバマゼピン（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）による鎮痛効果を検討した。各群の投与前及び投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図４に示す。
この結果、モデル作製２週間後においては神経結紮群の右後肢の侵害閾値は正常群のそれと比較して有意に低下していた。β３ＡＲ刺激薬である、化合物１、２および３の投与により、その神経結紮群の侵害閾値は、投与前と比較して有意に改善した。三叉神経痛などに鎮痛薬として用いられているカルバマゼピンと同程度の鎮痛効果を発揮した。【００５８】
以上のように、それぞれ異なる骨格を有するβ３ＡＲ刺激薬が、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて顕著な侵害閾値上昇作用を示し、さらに神経保護作用を示すことを確認できた。よってβ３ＡＲ刺激薬は、神経因性疼痛の予防又は治療に極めて有用である。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の医薬組成物は、神経因性疼痛の予防又は治療剤として極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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