(57)【要約】【課題】高い放射性フッ素化収率で１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得ることができる、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの製造方法を提供する。【解決手段】［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースと溶媒とを含む反応溶液を調製する工程と、前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得る工程と、を含む放射性フッ素標識有機化合物の製造方法であって、前記溶媒が、水を含有するものであることを特徴とする、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースと溶媒とを含む反応溶液を調製する工程と、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得る工程と、
を含む放射性フッ素標識有機化合物の製造方法であって、
前記溶媒が、水を含有するものであることを特徴とする、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項２】
前記溶媒が、水とアセトニトリルの混液である、請求項１に記載の放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項３】
前記反応溶液における水分含量が、５００〜１００００μｇ／ｇである、請求項１又は２に記載の、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【請求項４】
前記反応溶液を調製する工程は、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとの混合物に対して水又は水を含む溶媒を添加した系に、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースを添加することからなる、請求項１から３のいずれか１項に記載の、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識有機化合物、詳しくは、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース、及びこれを脱保護して得られる２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放出断層撮影（以下、「ＰＥＴ」という）及び単一光子放射断層撮影（以下、「ＳＰＥＣＴ」という）に代表される核医学検査は、癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。これらの検査方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（以下、「放射性医薬品」という）を投与し、該薬剤の投与により直接的または間接的に放出されたγ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有しているばかりでなく、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。
例えば、ＰＥＴ検査に用いられる放射性医薬品の一つである、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「１８Ｆ−ＦＤＧ」とする）は、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。【０００３】
上記の核医学検査のうち、ＰＥＴは、得られる画像の画質が高いため、従来広く臨床において用いられていたＳＰＥＣＴと比較して、より診断性能の高い画像を提供することができる。そのため、ＰＥＴ検査は、ＳＰＥＣＴ検査に次ぐ新たな診断モダリティとして期待されており、ＰＥＴ検査用の放射性医薬品（以下、ＰＥＴ診断剤という）の開発が多くの研究施設等により行われている。例えば、種々のレセプターマッピング剤や、血流診断製剤が合成され、臨床応用に向けて研究が行われている。【０００４】
ＰＥＴ診断剤は、陽電子放出核種である、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ等で標識した化合物を有効成分として含有している薬剤であり、これらのうちで最も広く用いられている化合物は、１８Ｆ−ＦＤＧに代表される１８Ｆ標識有機化合物である。１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法としては種々の方法が報告されているが、それらの多くは、ハマハーにより提案された方法（以下、ハマハー法という）と、オンカラム法とに大別される。【０００５】
ハマハー法は、１８Ｆ、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む液を蒸散乾固させて１８Ｆを活性化させた後、標識前駆体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、ＴＡＴＭという）のアセトニトリル溶液を加えて加熱することにより中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−フルオロ−２−デオキシグルコース（以下、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧという）を得、これを脱保護工程及び精製工程に付して、目的となる１８Ｆ−ＦＤＧを得る方法である。一方、オンカラム法は、カラム内にて１８Ｆの活性化並びに１８Ｆ標識反応を行い、脱保護並びに精製を行うことにより１８Ｆ−ＦＤＧを得る方法である（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照）。【０００６】
上記方法にて１８Ｆ−ＦＤＧの合成を行う場合には、１８Ｆ、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む液を蒸散乾固させて１８Ｆを活性化させる工程にて完全に無水化させる必要があることが開示されている（非特許文献１、特許文献２参照）。
また、１８Ｆ標識有機化合物の合成において上記１８Ｆを活性化させる工程における水分の除去が不十分であると、１８Ｆが水和して１８Ｆの求核性を低下させ、収率低下の原因となりうることが開示されている（特許文献３参照）。【０００７】
【特許文献１】特開平６−１５７５７２号公報
【特許文献２】特表平１１−５０８９２３号公報
【特許文献３】特開平５−３４５７３１号公報
【非特許文献１】Hamacher K., Coenen H. H., Stocklin G., “Efficient Stereospecific Synthesis of No-carrier-added-2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitutionm.” J. Nucl. Med., 1986, 27, 2, p.235-238
【非特許文献２】K. Hamacher et al., “Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination” Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49-55
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
１８Ｆ−ＦＤＧを製造する代表的な方法のうち、ハマハー法は比較的高い収率を達成し得るという特徴を有する反面、製造収率が大きくばらつく場合があるといった問題を有している。このばらつきの主たる原因は、１８Ｆ標識反応における収率、すなわち１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの製造収率（以下、放射性フッ素化収率という）がばらつくことである。従って、１８Ｆ−ＦＤＧを商業的に安定して供給するためには、高収率で安定して製造することができる方法ないしは条件を用いる必要があり、そのためには安定して高収率で１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを製造しうる条件を確立する必要がある。【０００９】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、高い放射性フッ素化収率を得ることができる、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧの製造方法を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者等は検討を重ねた結果、フッ素化反応における反応溶液中に一定量の水を含有させることにより、上記問題点が克服され、高い放射性フッ素化収率を達成し得ることを見出し、本発明を完成した。
従来の知見によると、反応溶液中における水の存在は、１８F化反応における阻害要因として働き、１８Ｆ−ＦＤＧの合成においては１８F化反応に先立って行われる１８F活性化工程（すなわち、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を得る工程）にて、水分を完全に除去する必要があると言われてきた（特表平１１−５０８９２３号公報、特開平５−３４５７３１号公報参照）。我々はこのような従来の知見に反し、反応溶液中に一定量の水を共存させることにより、１８F化反応における収率が向上し、かつ安定し得ることを見出し、本発明を完成させたものである。【００１１】
本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法は、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと標識前駆体化合物であるＴＡＴＭと溶媒とを含む反応溶液を調製する工程と、前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得る工程と、を含む放射性フッ素標識化合物の製造方法であって、前記溶媒が、水を含有するものであることを特徴とする。【００１２】
前記反応溶液の溶媒としては、ＴＡＴＭを溶解させ得る両親媒性の有機溶媒に一定量の水を含有させた溶媒を用いることができ、典型的にはアセトニトリルと水の混液を用いることができる。【００１３】
前記溶媒中に含有させる水の量は、５００μｇ／ｇから１００００μｇ／ｇとすることが好ましく、７５０μｇ／ｇから９５００μｇ／ｇとすることがより好ましく、１０００μｇ／ｇから９０００μｇ／ｇとすることがさらに好ましく、１０００μｇ／ｇから３０００μｇ／ｇとすることが特に好ましい。前記溶媒中に含有させる水の量が少ないと、フッ素化反応が十分に進行しないため好ましくなく、逆に多すぎるとフッ素化収率の低下及び不純物の増加を招くため好ましくない。【００１４】
本発明に係る製造方法において、反応溶液を調製する工程は、通常、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する混合物を予め調製し、該混合物にＴＡＴＭと溶媒をそれぞれ添加することにより行われる。ＴＡＴＭは予め溶媒に溶解させた状態で添加することが好ましい。しかしながら、反応溶液を調製する工程は、これらの方法のみに限定されるものではない。前記溶媒中に含有させる水は、ＴＡＴＭの添加と同時に又はそれ以前に添加することが好ましい。具体的には、前記反応溶液を調製する工程は、［１８F］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとの混合物に対して水又は水を含む溶媒を添加した系に、標識前駆体化合物であるＴＡＴＭを添加することにより行うことができる。ＴＡＴＭの上記系への添加前に、該系に水を導入しておくことにより、より安定に高い１８F化収率を得ることができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法を用いることにより、高い放射性フッ素化収率にて１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを得ることが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法における最も好ましい実施形態につき説明する。【００１７】
本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法では、まず、相間移動触媒と［１８Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンとを含む混合物を得る。［１８Ｆ］フッ化物イオンは公知の方法にて得ることができ、例えば、Ｈ２１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、［１８Ｆ］フッ化物イオンはターゲットとしたＨ２１８Ｏ濃縮水中に存在している。この［１８Ｆ］フッ化物イオンを含むＨ２１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、Ｈ２１８Ｏ濃縮水と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を流して［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固させることにより、相間移動触媒と［１８Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物を得ることができる。【００１８】
ここで用いる炭酸カリウムの量は、標識前駆体であるＴＡＴＭに対するモル比にして約０．３以上あれば良いが、量が多すぎると収率低下の原因となるため好ましくない。最も好ましい態様においては、カリウムイオンがＴＡＴＭに対するモル比にして０．３〜４となるように、前記炭酸カリウム溶液の濃度及び量を調整する。【００１９】
相間移動触媒は、１８Fイオンとの間で包摂体を形成する性質を有する種々の化合物を用いることができる。具体的には、放射性フッ素標識有機化合物の製造に用いられている種々の化合物を用いることができ、１８−クラウン−６−エーテル及びその他の種々のアミノポリエーテルを用いることができる。最も好ましい態様としては、クリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）を用いることができる。【００２０】
相間移動触媒と［１８Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物が得られたら、当該混合物と標識前駆体化合物であるＴＡＴＭとを含む反応溶液を調製する。本発明に係る方法は、この工程にて調製された反応溶液における溶媒が、水を含有していることを特徴とするものである。最も好ましい態様において、本工程は、前記混合物に水を含むアセトニトリルを添加し、次いでＴＡＴＭを添加することにより行う。【００２１】
アセトニトリルに含有させる水の量は、調製された反応溶液中における水分濃度が５００〜１００００μｇ／ｇとなるように調整する。添加する溶媒の量は、前記混合物を溶解させるのに十分な量である限りにおいて特に限定する必要はないが、多すぎると１８Ｆ−ＴＡＦＤＧから１８Ｆ−ＦＤＧを調製する際の加熱蒸散工程にて処理に時間がかかりすぎるため、注意が必要である。
ＴＡＴＭの添加方法は特に限定する必要は無いが、アセトニトリルに溶解させて添加するのが、操作性の観点からは好ましい。この場合、ＴＡＴＭを溶解させるアセトニトリルは、水の含有量を極力抑えたものを用いることが、ＴＡＴＭの分解を抑制する上で望ましい。【００２２】
反応溶液の調製が終了したら、反応条件を与えて、標識反応を行う。反応条件は、加熱等の手段によってＴＡＴＭの１８Ｆ化反応を進行させるに十分な条件とすればよい。１８F−ＴＡＦＤＧの製造においては、通常、反応溶液を入れた容器を密封状態とし、８５℃で約５分間加熱することにより１８Ｆ標識を達成できる。この操作により、１８F−ＴＡＦＤＧが合成される。
なお、１８F−ＴＡＦＤＧを脱保護して１８F−ＦＤＧを調製する場合は、標識反応終了後の反応容器を開放状態にし、反応溶液を加熱して溶媒を蒸散させ、酸を添加して加熱する工程を行えばよい。また、得られた１８F−ＦＤＧは、必要に応じて、精製工程に付すことができる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明の実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００２４】
実施例１〜１１
１８Ｏが濃縮されたターゲット水にプロトン照射を行い、[１８Ｆ]フッ化物イオンを、[１８Ｆ]フッ化物イオン含有ターゲット水として得た。この[１８Ｆ]フッ化物イオン含有ターゲット水につき、ＣＲＣ−１５Ｒ（製品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて放射能量を測定し（放射能量Ａとする）、次いで陰イオン交換カラムに通液し、[１８Ｆ]フッ化物イオンを吸着補集した後、炭酸カリウム溶液を通液することにより[１８Ｆ]フッ化物イオンを溶出した。この[１８Ｆ]フッ化物イオンを含む溶出液に、クリプトフィックス２２２（製品名、メルク社製）のアセトニトリル溶液を添加し、加熱して蒸散乾固させ、[１８Ｆ]フッ化物イオン、カリウムイオン及び相間移動触媒（クリプトフィックス２２２、製品名、メルク社製）を含む混合物を調製した。【００２５】
この混合物に、反応溶液中の含水量が表１に示す量となるように水を混合させたアセトニトリル０．５ｍＬを添加し、当該混合物を溶解させた。この液に、ＴＡＴＭのアセトニトリル溶液（濃度：４０ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬを添加し、反応溶液を調製した。その後、前記反応溶液の容器を密閉し、ヒーティングブロックを用いて８５℃に５分間加熱して標識反応を行った。反応終了後、容器を開放して８５℃でさらに５分加熱し、溶媒を蒸散させ、ＣＲＣ−１５Ｒ（製品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて放射能量を測定した（放射能量Ｂとする）。
得られた反応物を含水率１％(w/w)のアセトニトリルに溶解して下記の条件にてＴＬＣ分析を行い、１８F−ＴＡＦＤＧの面積百分率を放射化学的純度とした。【００２６】
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０
検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）【００２７】
得られた放射化学的純度と、放射能量Ａ及びＢを用い、下記式（１）に従って、［１８Ｆ］フッ素化収率を求めた。なお、計算に当たり、放射能量Ａ及びＢは、測定した時刻を考慮した減衰補正を行ったものを用いた。【００２８】
【数１】
2007066567.tif 000002
【００２９】
結果を、表１及び図１に示す。
この表及び図に示すように、１８F−ＴＡＦＤＧのフッ素化収率の値は、反応溶液中の水分量が５００〜１００００μｇ／ｇの間で７０％以上と良好であった。また、反応溶液中の水分量が５００μｇ／ｇより少ない場合及び９５００μｇ／ｇよりも多い場合には、フッ素化収率及び１８F−ＴＡＦＤＧの値が減少する傾向があることが示された。
以上の結果から、反応溶液中での水分含量が５００〜１００００μｇ／ｇの範囲において、良好なフッ素化収率で１８F−ＴＡＦＤＧを製造することができることが示された。特に７５０〜９５００μｇ／ｇの間では、８５％以上のフッ素化収率と９０％以上の放射化学的純度が達成されていた。【００３０】
【表１】
2007066567.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明に係る放射性フッ素標識有機化合物の製造方法は、放射性医薬品の一つである１８Ｆ−ＦＤＧの製造に利用でき、核医学検査の分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】反応溶液中の水分含量と、１８F−ＴＡＦＤＧの放射化学的純度及びフッ素化収率との関係を示す図。
【図１】
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【国際調査報告】
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