(57)【要約】  癌放射療法と併用して放射線量を低減できるとともに、副作用も軽減できる放射線治療増強剤の提供。  一般式（１）［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はシアノ基を示し；Ｒ２は置換基として低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基若しくはアミノ基を有してもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は１−ピロリジニルメチル基を示す］で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする放射線治療増強剤。2008001502.tif 000013
2008001502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008001502.tif 000009
［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はシアノ基を示し；Ｒ２は置換基として低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基若しくはアミノ基を有してもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は１−ピロリジニルメチル基を示す］で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする放射線治療増強剤。
【請求項２】
Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、Ｒ２が１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、アミジノチオ基、３−メチルグアニジノ基又は１−ピロリジニルメチル基である、請求項１記載の放射線治療増強剤。
【請求項３】
有効成分が、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項２記載の放射線治療増強剤。
【請求項４】
癌放射線療法と併用するためのものである請求項１〜３のいずれか１項記載の放射線治療増強剤。
【請求項５】
更に、α，α，α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項１〜４のいずれか１項記載の放射線治療増強剤。
【請求項６】
放射線治療増強剤製造のための、一般式（１）
【化２】
2008001502.tif 000010
［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はシアノ基を示し；Ｒ２は置換基として低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基若しくはアミノ基を有してもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は１−ピロリジニルメチル基を示す］で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、Ｒ２が１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、アミジノチオ基、３−メチルグアニジノ基又は１−ピロリジニルメチル基である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
有効成分が、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項７記載の使用。
【請求項９】
癌放射線療法と併用するためのものである請求項６〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
更に、α，α，α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項６〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
一般式（１）
【化３】
2008001502.tif 000011
［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はシアノ基を示し；Ｒ２は置換基として低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基若しくはアミノ基を有してもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は１−ピロリジニルメチル基を示す］で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする放射線治療増強方法。
【請求項１２】
Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、Ｒ２が１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、アミジノチオ基、３−メチルグアニジノ基又は１−ピロリジニルメチル基である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
有効成分が、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
更に、α，α，α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項１１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
一般式（１）
【化４】
2008001502.tif 000012
［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はシアノ基を示し；Ｒ２は置換基として低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基若しくはアミノ基を有してもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は１−ピロリジニルメチル基を示す］で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の投与と、癌放射線療法とを併用することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１６】
Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、Ｒ２が１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、アミジノチオ基、３−メチルグアニジノ基又は１−ピロリジニルメチル基である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
有効成分が、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
更に、α，α，α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項１５〜１７のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減でき、副作用も軽減できる放射線治療増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、癌（悪性腫瘍）に対する治療として外科的療法、化学療法、免疫療法、温熱療法及び放射線療法が行われている。Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩ〜ＩＶ期の進行した胃癌、直腸癌、膵癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、及び乳癌など様々な癌腫では放射線治療が施行されることが多いが、放射線単独（現在の臨床での総放射線量として４０〜６０Ｇｙ）では、血液系毒性や口渇といった消化器系副作用のため長期的な施行が困難とされ、そのため臨床効果（抗腫瘍効果）も充分とは言えない。高い抗腫瘍効果を得るため、最近では化学療法剤と放射線の併用による化学放射線療法が標準的治療の一つとして取り入れられ、放射線単独或いは化学療法単独に比して治療成績が良好であると言われている（非特許文献１）。例えば、頭頸部癌ではカルボプラチン／フルオロウラシルと放射線の併用（非特許文献２）やシスプラチンと放射線の併用（非特許文献３）が、食道癌ではフルオロウラシル／シスプラチンと放射線との併用（非特許文献４）が、膵癌ではフルオロウラシルと放射線の併用（非特許文献５）が、非小細胞肺癌ではシスプラチン／ビンブラスチンと放射線の併用（非特許文献６）が、放射線単独治療よりも有意に生存期間を延長することが開示されている。また直腸癌では手術後にｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙを施行した患者のほうが、しない患者よりも再発率が低くまた生存期間が長いことが報告されている（非特許文献７）。しかしながら、従来の化学療法剤と放射線療法との併用は、化学療法剤自体の副作用もあるため、その結果、医療行為の中断を余儀なくさせる場合がある。また、副作用の軽減効果については十分満足できる効果が得られていない。【０００３】
放射線治療による治療効果を低下させることなく放射線量を低減させて副作用を軽減させる放射線増感剤に関しては様々な試みがなされている。例えば、ある種のニトロイミダゾール誘導体は放射線増感剤として知られており、ミソニダゾール及びエタニダゾール等の化合物が開発されてきたが、増感活性が得られる用量では神経毒性が強すぎること等から、実用には至っていない。放射線抵抗性腫瘍の治療において、放射線感受性を増強する薬剤の併用が望まれるが、報告されている放射線治療増強剤（放射線増感剤等）の多くは、この神経毒性が開発上での問題となっている。
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．６，（２００４）：４１４−４９０
【非特許文献２】Ｃａｌａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１（１９９９）：２０８１−２０８６
【非特許文献３】Ｊｅｒｅｍｉｃ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（２０００）：１４５８−１４６４
【非特許文献４】Ａｌ−Ｓａｒｒａｆ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５（１９９７）：２７７−２８４
【非特許文献５】Ｍｏｅｒｔｅｌ  ＣＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ４８（１９８１）：１７０５−１７１０
【非特許文献６】Ｓａｕｓｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １１７（２０００）：３５８−３６４
【非特許文献７】Ｔｖｅｉｔ  ＫＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８４（１９９７）：１１３０−１１３５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減できるとともに、副作用も軽減できる放射線治療増強剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
斯かる実情に鑑み本発明者は、式（１）で示されるウラシル誘導体又は薬学的に許容される塩についてさまざまな観点から鋭意研究を行った結果、これらの化合物が低用量の放射線と併用することにより、放射線による抗腫瘍効果を増強しかつ、高用量放射線のみの治療と同等あるいはそれ以上の効果をもたらすことを見出した。【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）【０００７】
【化１】
2008001502.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はシアノ基を示し；Ｒ２は置換基として低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基若しくはアミノ基を有してもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は１−ピロリジニルメチル基を示す］で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする放射線治療増強剤を提供するものである。
また本発明は、放射線治療増強剤製造のための、上記一般式（１）で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする放射線治療増強方法を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の投与と、癌放射線療法とを併用することを特徴とする癌の治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の放射線治療増強剤を放射線療法と併用すれば、より少ない放射線量で優れた癌治療効果が得られ、かつ副作用も軽減できるため、長期的かつ有効な癌治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験例３における、放射線照射のみの群の大腿部の皮膚状態を示す写真である（１１日目及び１３日目）。
【図２】試験例３における、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル塩酸塩投与と放射線照射併用群の大腿部の皮膚状態を示す写真である（１１日目及び１３日目）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
上記一般式（１）中、Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。【００１２】
Ｒ２で示される複素環基、アミジノチオ基、グアニジノ基及びアミジノ基上に置換し得る低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられるが、中でもメチル基が特に好ましい。【００１３】
Ｒ２で示される窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル又は１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられる。このうち、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−イミダゾリル基が好ましく、特に１−ピロリジニル基が好ましい。【００１４】
また、この複素環基の環上には、１個又は２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基及びアミノ基が挙げられる。このような置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、２−イミノ−３−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、１−ピラゾリジニル、２−メチルピラゾリジン−１−イル、４−イミノピラゾリジン−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−３−ピラゾリン−１−イル、５−イミノ−３−ピラゾリン−１−イル、４−ピラゾリン−１−イル、２−メチル−４−ピラゾリン−１−イル、３−イミノ−４−ピラゾリン−１−イル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリジニル、３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、３−イミダゾリン−１−イル、４−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピペリジノ、１−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、１−ペルヒドロアゼピニル、１−ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられる。より好ましくは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル基が挙げられる。【００１５】
Ｒ２の窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基は、アミジノ基の窒素原子上の３個の水素原子のうち１〜３個が上記低級アルキル基で置換されていてもよいものであり、特に、アミジノチオ基、Ｎ１−メチルアミジノチオ基及びＮ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ基が好ましい。【００１６】
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基としては、グアニジノ基の４個の水素原子のうちの１〜４個が上記低級アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよいもので、特に１−グアニジノ基、１−メチルグアニジノ基、３−メチルグアニジノ基、２，３−ジメチルグアニジノ基及び２−シアノ−３−メチルグアニジノ基が好ましい。【００１７】
低級アルキルアミジノ基はアミジノ基に上記低級アルキル基が１又は２個結合しているものであり、このうちメチルアミジノ基、エチルアミジノ基、ジメチルアミジノ基又はジエチルアミジノ基が好ましい。【００１８】
また、Ｒ２で示される基のうち、好ましいものの具体例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−３−イソプロピルイミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル、２−イミノ−３−エチル−４−イミダゾリン−１−イル、１−イミダゾリル、アミジノチオ、Ｎ１−メチルアミジノチオ、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルアミジノチオ、１−グアニジノ、１−メチルグアニジノ、３−メチルグアニジノ、２，３−ジメチルグアニジノ、メチルアミジノ又は１−ピロリジニルメチル基が挙げられ、より好ましくは１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、アミジノチオ基、３−メチルグアニジノ基又は１−ピロリジニルメチル基であり、特に好ましくは２−イミノピロリジン−１−イル基である。【００１９】
一般式（１）で表わされるウラシル誘導体としては、Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり；Ｒ２が１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、アミジノチオ基、３−メチルグアニジノ基又は１−ピロリジニルメチル基であるものが好ましい。【００２０】
ウラシル誘導体（１）の塩は、特に限定されないが、薬学的に許容される酸又は塩基性化合物を作用させた酸付加塩及び／又は塩基塩が好ましい。この酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示できるが、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。塩基塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミン類との塩が例示できる。【００２１】
ウラシル誘導体（１）又はその薬学的に許容される塩の好ましい具体例としては、５−クロロ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−シアノ−６−（１−ピロリジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−（１−アゼチジニルメチル）ウラシル、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル、５−クロロ−６−［１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、５−ブロモ−６−［１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、５−クロロ−６−（１−イミダゾリルメチル）ウラシル塩酸塩、５−クロロ−６−（３−メチルグアニジノ）メチルウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−（３−メチルグアニジノ）メチルウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−（３−メチルグアニジノ）メチルウラシル塩酸塩、５−クロロ−６−アミジノチオメチルウラシル塩酸塩、５−ブロモ−６−アミジノチオメチルウラシル塩酸塩、５−シアノ−６−アミジノチオメチルウラシル塩酸塩、５−クロロ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ウラシル、５−ブロモ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ウラシル、５−シアノ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ウラシル等が挙げられ、特に好ましくは下記式で示される５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル塩酸塩である。【００２２】
【化２】
2008001502.tif 000004
【００２３】
式（１）の化合物は、例えば国際公開ＷＯ９６／３０３４６号パンフレット記載の方法によって製造できる。本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物は公知であり、その薬理作用についてはチミジンフォスフォリラーゼ活性阻害作用及び抗腫瘍効果の増強作用（国際公開ＷＯ９６／３０３４６号パンフレット）、癌転移抑制作用（国際公開ＷＯ９８／１３０４５号パンフレット）、抗腫瘍剤の消化管障害の軽減作用（国際公開ＷＯ００／５６３３７号パンフレット）、抗ＨＩＶ作用（国際公開ＷＯ０１／３４１６２号パンフレット）が知られている。しかしながら、当該化合物が、放射線治療に対してどのような作用を示すかについては全く知られていない。【００２４】
式（１）の化合物の投与と放射線治療とを併用すれば、放射線治療単独の場合に比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。従って、式（１）の化合物は、放射線治療増強剤として有用である。また、放射線治療効果が増強される結果、より少ない放射線量で十分な癌治療効果が得られるので、式（１）の化合物は癌治療における放射線量低減剤としても作用する。更に、従来は、高用量の放射線治療を継続すると、血液毒性、消化器毒性、食欲不振、倦怠感、体重減少などの副作用が生じるため長期治療ができないケースがあったが、式（１）の化合物と放射線療法とを併用すれば、放射線量が低減でき、副作用も軽減できるため、より長期の放射線治療が可能となり、結果として癌治療効果が向上する。【００２５】
また、本発明の放射線治療増強剤には、（Ａ）上記一般式（１）で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩に加えて、（Ｂ）α，α，α−トリフルオロチミジンを配合してもよい。
ここで用いられるα，α，α−トリフルオロチミジン（以下、ＦＴＤと略す場合がある）は、下記式（２）で表される。当該ＦＴＤはＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒらによって合成されたチミジンの５位のメチル基をトリフルオロメチル基に置換した核酸誘導体である（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８４：３５９７−３５９８，１９６２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７：１−５，１９６４）。また、式（１）の化合物とα，α，α−トリフルオロチミジンの配合による抗腫瘍組成物も公知である（国際公開ＷＯ９６／３０３４６号パンフレット）。しかしながら、当該組成物が、放射線治療に対してどのような作用を示すかについては全く知られていない。【００２６】
【化３】
2008001502.tif 000005
【００２７】
成分（Ａ）と成分（Ｂ）を配合する場合、その使用割合は特に限定されないが、成分（Ｂ）１モルに対して成分（Ａ）を０．１〜５００モル程度、より好ましくは０．２〜１０モル程度、特に好ましくは０．５モル程度使用する。【００２８】
成分（Ａ）のうち、好ましいウラシル誘導体としては、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル又はその薬学的に許容される塩である。【００２９】
成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する組成物と放射線治療とを併用すれば、放射線治療単独の場合に比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。従って、当該組成物は、放射線治療増強剤として有用である。また、放射線治療効果が増強される結果、より少ない放射線量で十分な癌治療効果が得られるので、この組成物は癌治療における放射線量低減剤としても作用する。更に、従来は、高用量の放射線治療を継続すると、血液毒性、消化器毒性、食欲不振、倦怠感、体重減少などの副作用が生じるため長期治療ができないケースがあったが、この組成物と放射線療法とを併用すれば、放射線量が低減でき、副作用も軽減できるため、より長期の放射線治療が可能となり、結果として癌治療効果が向上する。【００３０】
なお、本明細書で用いる「放射線治療増強剤」とは、作用機序のいかんに拘わらず、放射線感受性を増強（向上）する薬剤（放射線増感剤又は放射線感作剤ともいう）を指す。【００３１】
また、本発明で企図される放射線療法は、当該技術分野で一般に用いられており、当業者に知られているプロトコルに従って実施することができる。例えば、セシウム、イリジウム、ヨード、又はコバルト照射が前記放射線療法に含まれる。放射線療法は、全身照射（急性白血病、悪性リンパ腫、一部の固形癌に対して）であってもよいが、腫瘍のある箇所、組織（固形癌に対して腹部、肺、肝臓、リンパ節、頭部等）に局所的に照射するのが好ましい。典型的には、放射線療法は、一日２〜３分で、２５〜３０回（約５〜６週間）に分けて行われる。【００３２】
本発明の放射線治療増強剤は、元来放射線感受性の高くない悪性腫瘍、或いは放射線治療の結果として放射線耐性を獲得した悪性腫瘍の放射線療法において、補助剤として併用できる。また、本発明の放射線治療増強剤は、腫瘍細胞の放射線感受性を増強することによって、治療に適用される放射線量を下げることができ、治療期間（暴露時間）を通常のプロトコルで定められた期間よりも延長できる。更に、放射線療法に必然的に伴う、放射線障害による副作用（例えば、口内炎、骨髄障害、放射線潰瘍、放射線肺炎）を軽減できる。【００３３】
本発明の放射線治療増強剤は、放射線治療時に投与されるものであり、放射線治療の前又は後に投与される。また、本発明の放射線治療増強剤は、前記のように放射線治療効果を増強するので、他の抗腫瘍剤と併用してもよい。かかる抗腫瘍剤としては、プラチナ系薬剤、タキサン系薬剤、ビンカアルカロイド系薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤等が挙げられる。より具体的には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、塩酸イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、シクロホスファミド、アドリアマイシン、マイトマイシン等の１種又は２種以上が挙げられる。なお、当該抗腫瘍剤を併用するときは、患者の年齢、性別、症状・副作用の程度、配合禁忌等を考慮して併用される。【００３４】
本発明の放射線治療増強剤は、薬学的に許容される担体、例えば充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、賦形剤等を用いて通常の医薬製剤の形態とすることができる。この医薬製剤をヒトを含む哺乳動物に投与する際には、治療目的に応じて各種の薬学的投与形態とすることができ、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。坐剤の形態に成形するに際しては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤として調製する場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として公知のものを広く使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、ポリエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。【００３５】
上記の医薬製剤中に含有されるべき有効成分（Ａ）の量、又は成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の合計量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０質量％とするのがよい。【００３６】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。軟膏剤は、皮膚、経口内粘膜等に塗布される。中でも経口投与するのが特に好ましい。【００３７】
本発明の製剤の各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常ウラシル誘導体（１）又はその薬学的に許容される塩の量は０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。また、α，α，α−トリフルオロチミジンを配合する場合は、その量は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。なお、これら本発明の製剤は１日１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。【００３８】
本発明の放射線治療増強剤と放射線療法を併用することにより、優れた癌治療方法が提供できる。当該治療方法が可能な腫瘍としては、特に制限はない。特に、放射線感受性の高いとされる癌に適しているが、感受性の低いとされる癌でも本発明の増強剤は、放射線感受性を高めうるので放射線治療効果の向上が期待できる。例えば、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウイルムス（Ｗｉｌｍｓ）腫、Ｈｏｄｇｋｉｎｓ病、多発性骨髄腫、形質細胞腫、胸腺腫、基底細胞癌、偏平上皮癌、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）腫、甲状腺癌、卵巣癌、唾液腺癌、奇形腫、悪性黒色腫、神経膠腫、腎細胞癌、骨肉腫等が挙げられ、好ましくは頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵癌、乳癌であり、より好ましくは頭頸部癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵癌等の治癒切除が困難な癌種であり、特に好ましくは肺癌、頭頸部癌である。
【実施例】
【００３９】
以下、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。【００４０】
（試験例１）
（ａ）被験液の調製：５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル塩酸塩（以下ＴＰＩと略す）を２．５及び５．０ｍｇ／ｍＬになるように０．５％（Ｗ／Ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ＨＰＭＣと略す）溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約１０分攪拌した後、氷冷下で約５分間超音波処理し、２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＴＰＩ薬液を得た。
（ｂ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２Ｇｙ及び５Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。
（ｃ）試験：生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株（ＬＣ−１１）を摘出して生理食塩水中で約２ｍｍ角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも１〜２週間前飼育したのち、各群（１群６匹）の腫瘍体積、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は１日１回の割合で体重１０ｇに対し上記のＴＰＩ投与薬液をそれぞれ０．１ｍＬの割合で経口投与用ゾンデを用いて１４日間連日経口投与した。放射線照射群は試験開始の１日目と８日目に、ＴＰＩ薬液を投与した後の約１時間以内に、上記の方法によって２Ｇｙ及び５Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射、非薬剤投与群）及び放射線照射単独群の担癌マウスには０．５％ＨＰＭＣ液のみを同じ方法に従って１４日間経口投与した。【００４１】
各群の各マウスの腫瘍体積は下記の数式１で求め、治療実験開始前、３日目、５日目、８日目（１週後）、１１日目、投与終了後の１５日目（２週後）、１８日目、２１日目（３週後）、２５日目、２９日目（４週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出し、開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を求め、各群の平均ＲＴＶと標準偏差値（Ｓ．Ｄ．）を表１に示した。また治療期間終了後の１５日目及び２２日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率（ＩＲ；％）を数式２で求め表１に示した。【００４２】
（数式１）
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径）×（短径）２×１／２
（数式２）
腫瘍増殖阻害率（ＩＲ，％）＝［１−（治療群の平均腫瘍体積）／（対照群の平均腫瘍体積）］×１００【００４３】
【表１】
2008001502.tif 000006
【００４４】
（ｄ）試験の結果：ＬＣ−１１腫瘍モデルに対して２ＧｙのＸ線照射では１５日目で４０％、２２日目では４９％の抗腫瘍効果を示した。ＴＰＩは５０ｍｇ／ｋｇの用量でも殆ど抗腫瘍効果を示さなかったが、ＴＰＩの２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇを各々２ＧｙのＸ線照射と併用することによって１５日目では各々６１．３％、６１．６％、２２日目では各々６８．７％、６４．１％の抗腫瘍効果を示し、２ＧｙのＸ線照射による抗腫瘍効果を有意に増加させた。この効果は５ＧｙのＸ線照射単独の抗腫瘍効果、５６％及び６１％に匹敵することから、ＴＰＩを併用することにより低用量のＸ線照射で高用量のＸ線照射の効果をもたらすことが判明した。【００４５】
（試験例２）
（ａ）被験液の調製（１）：ＴＰＩを１．５及び５．０ｍｇ／ｍＬになるように０．５％（Ｗ／Ｖ）ＨＰＭＣ溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約１０分攪拌した後、氷冷下で約５分間超音波処理し、１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＴＰＩ薬液を得た。
（ｂ）被験液の調製（２）：５−クロロ−６−アミノウラシル（以下ＴＵＰＩと略す）を５．０ｍｇ／ｍＬになるように０．５％（Ｗ／Ｖ）ＨＰＭＣ溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約１０分間攪拌した後、氷冷下で約５分間超音波処理し、５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＴＵＰＩ薬液を得た。
（ｃ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２Ｇｙ及び５Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。
（ｄ）試験：生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株（ＬＣ−１１）を摘出して整理食塩液中で約２ｍｍ角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも１〜２週間前飼育したのち、各群（１群６匹）の腫瘍体積、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は１日１回の割合で体重１０ｇに対し上記のＴＰＩ投与薬液及びＴＵＰＩ投与薬液をそれぞれ０．１ｍＬの割合で１４日間連日経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の１日目と８日目に、ＴＰＩ及びＴＵＰＩ薬液を投与した後の約１時間以内に、上記の方法によって２Ｇｙ及び５Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射、非薬剤投与群）及び放射線照射単独群の担癌マウスには０．５％ＨＰＭＣ液のみを同じ方法に従って１４日間経口投与した。【００４６】
各群の各マウスの腫瘍体積は試験例１の数式１で求め、治療実験開始前、３日目、５日目、８日目（１週後）、１１日目、投与終了後の１５日目（２週後）、１８日目、２１日目（３週後）、２５日目、２９日目（４週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出し、開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を求め、各群の平均ＲＴＶと標準偏差値（Ｓ．Ｄ．）を表２に示した。また治療期間終了後の１５日目、２２日目及び２９日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率（ＩＲ；％）を試験例１と同様に求め、表２に示した。【００４７】
【表２】
2008001502.tif 000007
【００４８】
（ｅ）試験の結果：ＬＣ−１１腫瘍モデルに対して、２ＧｙのＸ線単独では１５日目で３８％、２２日目で４５％、２９日目で４５％の抗腫瘍効果を示した。また５Ｇｙでは各々５５％、６３．５％、７２．６％のＩＲを示した。５０ｍｇ／ｋｇのＴＵＰＩは単独投与ではこの腫瘍モデルに対して殆ど抗腫瘍効果を示さなかったが、２ＧｙのＸ線と併用しても抗腫瘍効果の増強は観察されなかった。これに対し、ＴＰＩも単独では殆ど抗腫瘍効果を示さなかったが、２ＧｙのＸ線と併用することにより、抗腫瘍効果は用量依存的に上昇し、５０ｍｇ／ｋｇのＴＰＩを２ＧｙのＸ線と併用することにより１５日目で５０．６％、２２日目で５７％、２９日目で７０％のＩＲが得られ、その効果は５ＧｙのＸ線単独照射のそれに匹敵した。【００４９】
（試験例３）
（ａ）被験液の調製：ＴＰＩを１０．０ｍｇ／ｍＬになるように０．５％（Ｗ／Ｖ）ＨＰＭＣ溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約１０分攪拌した後、氷冷下で約５分間超音波処理し、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＴＰＩ薬液を得た。
（ｂ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２０Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。【００５０】
（ｃ）試験：生後６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスを一群６匹になるように対照群、放射線単独群、及び薬剤と放射線併用群に分け、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤（ＴＰＩ）はそれ自身連日経口投与しても抗腫瘍作用又は副作用を示さないため薬剤単独群は省略した。放射線照射群は１０Ｇｙ／マウスを試験開始の１日目、２日目及び３日目に照射し、薬剤と放射線併用群は放射線を前述のように３日間照射するとともに、ＴＰＩ薬液をマウスの体重１０ｇに対し０．１ｍＬの用量で１日１回ずつ７日間連続で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。併用群においてはＴＰＩ薬液を投与した後の約１時間以内に、Ｘ線１０Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射及び非薬剤投与）の正常マウスには０．５％ＨＰＭＣ液のみを同じ方法に従って７日間経口投与した。【００５１】
（ｄ）皮膚傷害度の判定：試験開始７日以降より、放射線照射による大腿部の皮膚傷害の程度をＤｏｕｇｌａｓらの方法（Ｄｏｕｇｌａｓ  ＢＧ，ｅｔ  ａｌ．：Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｍａｌｌ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  Ｘ−ｒａｙｓ  ｏｎ  ｓｋｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ａ  ｂａｓｉｃ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｎａｔｉｏｎ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ，６６：４０１−４２６，１９７６．）に従って評価した。【００５２】
（ｅ）試験の結果：放射線照射のみの群では１０日目より６例全例に皮膚の水分損失と角質化（グレード１．０〜１．５）、皮膚表面の欠落（グレード２．５〜３．０）が起こり始め、１３日目にそれらの症状が最大に達した（図１）。これに対し、薬剤（ＴＰＩ）と放射線併用群では軽度の傷害（発赤・腫れ・皮膚表面の角質化）が見られたが、重度の症状は観察されなかった（図２）。対照群は何の皮膚傷害も見られなかった。
以上の結果より、ＴＰＩは腫瘍に対しては放射線照射による抗腫瘍効果を増強するとともに、正常組織（ここでは正常皮膚）に対しては放射線による傷害を増強せず、むしろ軽減する作用を有することが判明した。【００５３】
（試験例４）
（ａ）被験液の調製Ｉ：α，α，α−トリフルオロチミジン（以下ＦＴＤと略す）及びＴＰＩをそれぞれ５．０ｍｇ／ｍＬ、２．６５ｍｇ／ｍＬになるように０．５％（Ｗ／Ｖ）ＨＰＭＣ溶液に懸濁し、室温で約１０分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤ換算量として）の配合（以下ＴＡＳ−１０２と略す）薬液を得た。このＴＡＳ−１０２薬液の用量はマウスに１４日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
（ｂ）被験液の調製ＩＩ：ＦＴＤを５．０ｍｇ／ｍＬになるように０．５％（Ｗ／Ｖ）ＨＰＭＣ溶液に懸濁し、室温で約１０分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦＴＤ薬液を得た。このＦＴＤの用量はマウスに１４日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
（ｃ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２Ｇｙ及び５Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。【００５４】
（ｄ）試験：生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株（ＬＣ−１１）を摘出して整理食塩液中で約２ｍｍ角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも１〜２週間前飼育したのち、各群（１群６匹）の腫瘍体積、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）ともできる限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は１日１回の割合で体重１０ｇに対し上記のＴＡＳ−１０２及びＦＴＤ投与薬液をそれぞれ０．１ｍＬの割合で１４日間連日経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の１日目と８日目に、ＴＡＳ−１０２及びＦＴＤ薬液を投与した後の約１時間以内に、上記の方法によって２Ｇｙ及び５Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射、非薬剤投与群）及び放射線照射単独群の担癌マウスには０．５％ＨＰＭＣ液のみを同じ方法に従って１４日間経口投与した。【００５５】
各群の各マウスの腫瘍体積は試験例１の数式１で求め、治療実験開始前、３日目、５日目、８日目（１週後）、１１日目、投与終了後の１５日目（２週後）、１８日目、２１日目（３週後）、２５日目、２９日目（４週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出し、開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を求め、治療期間終了後の１５日目、２２日目及び４週経過後の２９日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率（ＩＲ；％）を試験例１と同様に求め、表３に示した。【００５６】
【表３】
2008001502.tif 000008
【００５７】
（ｅ）試験の結果：ＬＣ−１１腫瘍モデルにおいて、２ＧｙのＸ線照射は１５日目で２１％、２２日目で１６％、２９日目で２５．７％の抗腫瘍効果を示し、またＴＡＳ−１０２は単独で各々２３％、３２％、４９％の効果を示したが、両者を併用することにより、有意に抗腫瘍効果が上昇し、その効果は１５日目で４９％、２２日目で５５．５％、２９日目で６１％であった。この併用効果は５ＧｙのＸ線単独のそれに匹敵した。一方、ＦＴＤは単独投与では各々５２％、５７％、５９％の効果を示したが、２ＧｙのＸ線を併用してもその抗腫瘍効果は上昇しなかった。以上の結果からＴＰＩを含むＴＡＳ−１０２製剤は放射線による抗腫瘍効果の増強作用を有することが判明した。
【図１】
2008001502.tif 000014
【図２】
2008001502.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月16日(2009.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008001502.tif 000016
［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はシアノ基を示し；Ｒ２は置換基として低級アルキル基、イミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルオキシ基若しくはアミノ基を有してもよい、窒素原子を１〜３個含有する４〜８員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノチオ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシアノ基で置換されていてもよいグアニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は１−ピロリジニルメチル基を示す］で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする放射線治療増強剤。
【請求項２】
Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、Ｒ２が１−ピロリジニル基、２−イミノピロリジン−１−イル基、アミジノチオ基、３−メチルグアニジノ基又は１−ピロリジニルメチル基である、請求項１記載の放射線治療増強剤。
【請求項３】
有効成分が、５−クロロ−６−［１−（２−イミノピロリジニル）メチル］ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項２記載の放射線治療増強剤。
【請求項４】
癌放射線療法と併用するためのものである請求項１〜３のいずれか１項記載の放射線治療増強剤。
【請求項５】
更に、α，α，α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項１〜４のいずれか１項記載の放射線治療増強剤。
【国際調査報告】
2008001502.tif 000017
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