【事件の表示】
　上記当事者間の特許第６１９２１１５号発明「免疫原性組成物を安定化させ、沈殿を阻害する新規製剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
　審判費用は、請求人の負担とする。
【理　由】
第１　手続の経緯 
  
　本件特許第６１９２１１５号の請求項１〜２２に係る特許についての出願は、２００７年（平成１９年）４月１９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００６年４月２６日　米国）を国際出願日とする特願２００９−５０７９００号の一部を平成２６年７月１４日に新たな特許出願とする特願２０１４−１４４４３６号に係るものであって、平成２９年８月１８日にその特許権の設定登録がされた。
　請求人メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションは、平成３０年７月１３日付け審判請求書によって、上記請求項１〜２２に係る特許を無効にすることについて、本件無効審判を請求した。
　その後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 
  
　平成３０年１０月３１日付け　審判事件答弁書の提出（被請求人） 
　平成３１年　１月　８日付け　審理事項通知書（請求人、日付は起案日)
　　　同　年　１月　８日付け　審理事項通知書（被請求人、日付は起案日　　　　　　　　　　　　　　　）
　　　同　年　２月　７日付け　口頭審理陳述要領書（１）（請求人）の提　　　　　　　　　　　　　　　出
　　　同　年　２月　７日付け　口頭審理陳述要領書（１）（被請求人）の　　　　　　　　　　　　　　　提出
　　　同　年　２月２８日付け　口頭審理陳述要領書（２）（請求人）の提　　　　　　　　　　　　　　　出
　　　同　年　３月１５日付け　口頭審理陳述要領書（２）（被請求人）の　　　　　　　　　　　　　　　提出
　　　同　年　３月１９日　　　口頭審理
　　　同　年　３月１９日付け　審尋（被請求人、日付は起案日）
　　　同　年　４月１６日付け　回答書、上申書（被請求人）
　　　同　年　４月２３日付け　審尋（請求人、日付は起案日）
　令和　１年　５月２８日付け　回答書（請求人）
第２　本件発明
　本件特許の請求項１〜２２に係る発明は、本件特許の特許請求の範囲の請求項１〜２２に記載された事項より特定される、以下のとおりのものである。
　なお、以下、本件特許の請求項１〜２２に係る発明を、それぞれ、「本件発明１」〜「本件発明２２」という。また、本件発明１〜２２をまとめて「本件発明」ということがある。
「【特許請求の範囲】
【請求項１】
　シリコーン処理された容器中に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートの、シリコーンにより誘発される凝集を阻害する、シリコーン処理された容器に入れられている製剤であって、
（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液、ここで該緩衝液は、約３．５から約７．５のｐＫａを有する、
（ｉｉ）アルミニウム塩および
（ｉｉｉ）ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型３多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型５多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類およびＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類を含む多糖類−タンパク質コンジュゲート、
を含む製剤。
【請求項２】
　ｐＨ緩衝塩溶液が、５．５から７．５のｐＨを有する請求項１記載の製剤。
【請求項３】
　緩衝液がリン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩である、請求項１から２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項４】
　ｐＨ緩衝塩溶液における塩が、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはこれらの組み合わせである、請求項１から３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
　アルミニウム塩が、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムである、請求項１から４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
　アルミニウム塩が、リン酸アルミニウムである、請求項１から５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
　緩衝液がヒスチジンであり、ｐＨ緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項１記載の製剤。
【請求項８】
　緩衝液がｐＨ５．８のヒスチジンであり、ｐＨ緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
　ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレングリコールノナフェニルエーテルアルキルフェノールエトキシレート、オクチルフェノールエトキシレート、オキシトキシノール４０、ノノキシノール−９、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンポリペプチドオレエート、ポリオキシエチレン−６６０ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ−１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ  Ｈ１５）、ポリオキシエチレン−３５−リシノール酸塩、大豆レシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される界面活性剤をさらに含む、請求項１から８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１０】
　ポリソルベート８０をさらに含む、請求項１から８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１１】
　製剤中のポリソルベート８０の最終濃度が、製剤の少なくとも０．００１％から１０％ポリソルベート８０重量／体積である請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
　緩衝液が、１ｍＭから１０ｍＭの最終濃度およびｐＨ５．８から６．０のコハク酸塩である、請求項１から６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１３】
　コハク酸緩衝液が、最終濃度で５ｍＭである、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
　１つまたは複数の髄膜炎菌性多糖類、１つまたは複数の髄膜炎菌性抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む請求項１から１３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１５】
　１つまたは複数の連鎖球菌多糖類、１つまたは複数の連鎖球菌抗原タンパク質、またはその組み合わせをさらに含む請求項１から１３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１６】
　緩衝液がヒスチジンであり、ｐＨ緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項１記載の製剤。
【請求項１７】
　緩衝液がｐＨ５．８のヒスチジンであり、ｐＨ緩衝塩溶液における塩が塩化ナトリウムであり、アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項１記載の製剤。
【請求項１８】
　請求項１から１７のいずれか１項記載の製剤を含む容器。
【請求項１９】
　バイアル、シリンジ、フラスコ、発酵槽、生物反応器、チューブ、パイプ、バッグ、ジャー、アンプル、カートリッジおよび使い捨てペンからなる群から選択される請求項１８記載の容器。
【請求項２０】
　容器がガラス、金属またはポリマー製である、請求項１９記載の容器。
【請求項２１】
　容器がシリンジである、請求項１９記載の容器。
【請求項２２】
　容器がガラスシリンジである、請求項１９記載の容器。」
第３　当事者の主張及び提出した証拠方法
１　請求人の主張及び証拠方法
（１）　請求人の主張する無効理由１（進歩性違反）
　請求人は、「特許第６１９２１１５号の請求項１ないし２２に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする。」との審決を求め、その理由として、以下の無効理由１−１〜１−３を主張し、証拠方法として、甲第１〜３号証、甲第４号証の１、甲第４号証の２、甲第５号証の１、甲第５号証の２、甲第６〜１１号証、甲第１２号証の１〜甲第１２号証の６、甲第１３号証の１〜甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第１５号証の１、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第１７号証の１〜甲第１７号証の３、甲第１８号証の１、甲第１８号証の２、甲第１９〜２６号証、甲２７号証の１、甲第２７号証の２、甲第２８号証の１、甲第２８号証の２、甲第２９号証、甲第３０号証の１、甲第３０号証の２、甲第３１号証及び甲第３２号証を提出している。
ア　無効理由１−１
　本件発明１、２、７、８、１６及び１７は、
（ａ）本件優先日前に公然実施された発明（公知発明）であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証及び甲第５号証の２に記載された事項
又は
（ａ）公知発明であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証及び甲第２０号証に記載された事項
に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、本件特許の請求項１、２、７、８、１６及び１７に係る特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。
イ　無効理由１−２
　本件発明３は、
（ａ）公知発明であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証及び甲第５号証の２に記載された事項
或いは
（ａ）公知発明であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証及び甲第２０号証に記載された事項
又は
（ａ）公知発明であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証、甲第４の２号証及び甲第５号証の２に記載された事項
或いは
（ａ）公知発明であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証、甲第４号証の２及び甲第２０号証に記載された事項
に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、本件特許の請求項３に係る特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。
ウ　無効理由１−３
　本件発明４〜６、９〜１５及び１８〜２２は、
（ａ）公知発明であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証、甲第４の２号証及び甲第５号証の２に記載された事項
又は
（ａ）公知発明であるプレベナー並びに
（ｂ）甲第２号証、甲第３号証、甲第４号証の２及び甲第２０号に記載された事項
に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、本件特許の請求項４〜６、９〜１５及び１８〜２２に係る特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。
（２）　証拠方法
甲第１号証：AFFIDAVIT OF CHRISTOPHER BUTLER（2016年11月28日）
甲第２号証：特表２００４−５３８２９１号公報
甲第３号証：国際公開第２００４／０７１４３９号
甲第４号証の１：Pharmaceutical Biotechnology, 2002, 14, 表紙及び扉
甲第４号証の２：同 p. 47-127
甲第５号証の１：Pediatrika, 2004, 24(4), 表紙
甲第５号証の２：同 p. 147-155
甲第６号証：Pediatr Infect Dis J, 2002, 21(11), p. 1008-1016
甲第７号証：Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 2002, 13(3), p. 155-164
甲第８号証：American Journal of Epidemiology, 2004, 159(7), p. 634-644
甲第９号証：Pediatr Infect Dis J, 2000, 19, p.463-469
甲第１０号証：The Journal of Infectious Diseases, 2000, 181, p. 1322-1329
甲第１１号証：The Journal of Infectious Diseases, 1999, 180, p. 1569-1576
甲第１２号証の１：コーンスタンプ　生化学（第5版）（第10刷1995年9月1日発行）表紙
甲第１２号証の２：同　p. 13-18
甲第１２号証の３：同　p. 50-52
甲第１２号証の４：同　p. 56-58
甲第１２号証の５：同　p. 64-65
甲第１２号証の６：同　奥付
甲第１３号証の１：Journal of Parenteral Science and Technology, Supplement 1988, 42(4S) 表紙及び扉
甲第１３号証の２：同　目次
甲第１３号証の３：同　p. S4-S13
甲第１４号証：European Journal of Parenteral  Pharmaceutical Sciences, 2004, 9(4), p. 123-128
甲第１５号証の１：The Pink Sheet, 2001, 63(22) 表紙
甲第１５号証の２：同　p. 16
甲第１６号証：Pediatric Clinics of North America, 2000, 47, p. 269-285
甲第１７号証の１：THE MERCK INDEX THIRTEENTH EDITION, 2001, 表紙及び扉
甲第１７号証の２：同　p. 7664
甲第１７号証の３：同　奥付
甲第１８号証の１：Lehninger PRINCIPLES OF BIOCHEMISTRY, fourth edition, 2005　表紙及び扉
甲第１８号証の２：同　p.75-85
甲第１９号証：Vaccine, 2005, 23, p. 1502-1506
甲第２０号証：ClinicalTrials.gov archive, View of NCT00205803 on 2005_12_08
甲第２１号証：無効２０１８−８０００２４　審判事件答弁書
甲第２２号証：無効２０１８−８０００２５　審判事件答弁書
甲第２３号証：特開２０００−００５３０９号公報
甲第２４号証：Videotaped Deposition of James Thomson, Ph. D. , 2017.10.19
甲第２５号証：Biotechnol. Appl. Biochem. , 2001, 33, p. 91-98 
甲第２６号証：Vaccine, 2001, 19, p. 3189-3200
甲第２７号証の１：イタリア共和国の官報 一般シリーズ、年140、番号162　表紙
甲第２７号証の２：同　p. 57
甲第２８号証の１：イタリア共和国の官報　定期追補、2000.6.8、番号132　表紙
甲第２８号証の２：同　p. 30-31
甲第２９号証：The Turkish Journal of Pediatrics, 1999, 42, p. 421-427
甲第３０号証の１：5th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Disease, ポスタープログラム
甲第３０号証の２：同　ポスター要旨 PO10.21及びPO10.26
甲第３１号証：米国特許第８，５６２，９９９号公報
甲第３２号証：米国特許出願第１３／６３１，５７３号　２０１３年６月４日付けREMARKS, p．5-9　　
２　被請求人の主張及び証拠方法 
（１）　被請求人の主張
　被請求人は、「本件無効審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする」との審決を求め、証拠方法として、乙第１〜２２号証を提出している。
（２）　証拠方法
乙第１号証：Journal of Clinical Microbiology, 1995, 33(10), p. 2759-2762
乙第２号証：Clinical Microbiology and Infection, 2012, 18(Suppl. 5), p. 15-24
乙第３号証：医薬品インタビューフォーム、ニューモバックス(R)NP、MSD株式会社（2013年10月改訂（改訂第13版））
（合議体注：(R)はRを○で囲んだマーク。以下、同じ。）
乙第４号証：Infection and Immunity, 2004, 72(9), p. 5383-5391
乙第５号証：医薬品インタビューフォーム、プレベナー１３(R)水泳懸濁注、ファイザー株式会社（2014年6月改訂（第3版））
乙第６号証：平成２６年（行ケ）第１００４５号　審決取消請求事件　判決
乙第７号証：平成２８年（行ケ）第１０１８６号　審決取消請求事件　判決
乙第８号証：タイサブリ点滴静注３００ｍｇ、バイオジェン・ジャパン株式会社（2016年9月改訂（第4版））
乙第９号証：European Journal of Biochemistry, 1997, 246, p. 320-327
乙第１０号証：プレベナー(R)水性懸濁皮下注、ファイザー株式会社（2011年7月改訂（第5版））
乙第１１号証：平成２０年７月１６日付け拒絶理由通知書（特願２００３−５１５２６１号）
乙第１２号証：特許第４５０９５５４号公報
乙第１３号証：Peter Pardiso博士の宣誓書、2015年11月19日作成
乙第１４号証：Study Report: Immunogenicity of Free and Conjugated Capsular Polysaccharides from Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningitidis in 13-valent Pneumococcal, 13-valent Pneumococcal/ 4-valent Meningococcal and 4-valent Meningococcal Vaccines, Wyeth
乙第１５号証：Int. J. Medical Microbiology, 2004, 294, p. 277-294
乙第１６号証：The Pediatric Infectious Disease Journal, 2001, 20(3), p. 272-277
乙第１７号証：19th Annual Meeting of the Eur. Sco. Paed. Inf. Dis. (ESPID), poster number 4, P1A Poster Session 1, Istanbul Turkey
乙第１８号証：Biophysical Journal, 2004, 86, p. 3-9
乙第１９号証：「小児用肺炎球菌結合型ワクチン「シンフロリックス(R)水性懸濁筋注」承認取得のお知らせ〜肺炎球菌感染症を予防する新しいタイプのワクチン〜」、ジャパンワクチン株式会社（2015年3月26日）
乙第２０号証：Pharmaceutical-Technology.comの「SCHOTT　Pharmaceutical　Plant　Expansion」のウエブページ出力物、＜https://www.pharmceutical-technology.com/projects/schott-plant＞、平成３１年３月１３日に被請求人代理人が作成
乙第２１号証：schott.comのSHOTT　AGの「Pharmaceutical Primary Packaging」のウエブページ出力物、＜https://www.schott.com/phamaceutical_packaging/english/index.com＞、平成３１年３月１３日に被請求人代理人が作成
乙第２２号証：West phamaceutical Services, Inc.「FORMULATION CHARACTERISTICS」、Version：Revision 1、2016.9.23                                            
第４　証拠の記載事項 
１　甲号証の記載事項 
　請求人が提出した甲第１〜３号証、甲第４号証の２、甲第５号証の２、甲第６〜１１号証、甲第１３号証の１、甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第２０号証、甲第２３号証、甲第２４号証及び甲第３０号証の２には、それぞれ以下の事項が記載されている。
　なお、甲第１号証、甲第３号証、甲第４の号証２、甲第５号証の２、甲第６〜１１号証、甲第１３号証の１、甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第２０号証、甲第２４号証及び甲第３０号証の２は、外国語で記載されているので、日本語による訳文にて表記する。また、下線は合議体が付した。 
  
（１）　甲第１号証の記載事項 
甲１−ア
「クリストファー　バトラーの宣誓供述書
１．私はサンフランシスコにあるインターネットアーカイブのオフィスマネージャーです。私は、私自身の個人の知識をここに宣誓します。
２．インターネットアーカイブは、ウエブサイトで有り、インターネットサイトやデジタル形式の他の文化的な人工品のデジタルライブラリーへのアクセスを提供しています。紙のライブラリーのように、我々は、研究者、歴史家、学者、や一般の人々に自由なアクセスを提供しています。インターネットアーカイブは、米国議会図書館を含む様々な協会とパートナーになり、そして、それらからのサポートを受けている。
３．インターネットアーカイブは、ウェイバック　マシンとして知られているサービスを作った。ウェイバック　マシンは、インターネットアーカイブのウエブアーカイブに保管された４５０兆頁以上をサーフィンできる。ウェイバック　マシンへの訪問者は、ＵＲＬ（すなわち、ウエブアドレス）によって、アーカイブをサーチできる。もしもＵＲＬに保管された記録が入手可能ならば、訪問者は入手可能日のリスト付きで提供される。訪問者はそれらの日の一つを選択し、それからウエブの保管されたバージョンのサーフィンを始めても良い。保管されたファイルのリンクは、ウェイバック　マシンによって提供されたときに、他のアーカイブされたファイルを示す（ＨＴＭＬ頁又はイメージ）。訪問者が、アーカイブされた頁のリンクをクリックすると、ウェイバック　マシンは、アーカイブされたファイルをリンクが示しクリックされた頁に最も近い利用可能な日にち付きで提供する。
４．ウェイバック　マシンによって見ることができ、拾い読みできるアーカイブされた日付は、ウエブをサーフィンし自動的にウエブファイルのコピーを保管するクローラとして知られるソフトウエアプログラムを使い集められ、捕獲した時点でそれらが存在したようにこれらのファイルを保存している。
５．インターネットアーカイブは、そのサイトに、http://web.archive.org/web/[Year in yyyy][Month in mm][Day in dd][Time code in hh:mm:ss]/[Archived URL]の形式にアーカイブしたファイルにURLを割り当てる。このように、インターネットアーカイブURL http://web.archive.org/web/19970126045828/http:// web.archive.org/　は、１９９７年１月２６日午前４時５８分２８秒にアーカイブされれたインターネットアーカイブホームページ（http://web.archive.org/）ＨＴＭＬファイルの保管のためのＵＲＬである。ウエブブラウザーは、それからプリンターがフッターにウエブページのＵＲＬを示すようなセットである場合があります。インターネットアーカイブにより割り当てられた日付は、ＨＴＭＬファイルに適用されるが、それにつながったイメージファイルには適用されない。頁に現れるイメージはＨＴＭＬファイルとして同日にはアーカイブされないかもしれない。同じように、ウエブサイトがフレーム付きでデザインされていると、インターネットアーカイブにより割り当てられる日付は、全体としてフレームセットに適用され、各フレーム内の個々の頁に適用されない。
６．ここに添付した別紙Ａ（Ｅｘｈｉｂｉｔ　Ａ）は、ＵＲＬのＨＴＭＬファイルと各プリントアウトのフッターに特定された日付のインターネットアーカイブの記録のプリントアウトの本当の、正確なコピーである。
７．ここに添付する別紙Ｂ（Ｅｘｈｉｂｉｔ　Ｂ）は、ＵＲＬのＰＤＦファイルと各プリントアウトのカバーシートに特定された日付のインターネットアーカイブの記録のプリントアウトの本当の、正確なコピーである。
８．私は、前述が真実で正しいと偽証の罰をうけて断言します。
日付：２０１６年１１月２８日　　　　クリストファー　バトラー」（第１〜２頁）
甲１−イ　
「プレベナー　　　改訂２−２２／０１／０４
　・・・
https://web.archive.org/web/20041210120100/http://www.emea.eu.ing/humandocs/Humans/EPAR/Prevenar/Prevenar.htm」（別紙Ａ　標題及びフッター）
甲１−ウ　
「https://web.archive.org/web/20050125205137//http://www.emea.eu.nt/humandocs/PDFs/EPAR/Prevenar/413000en4.pdf」（別紙Ｂ　カバーシート）
甲１−エ
「１．薬用製品の名前
　プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）注射用サスペンジョン
　肺炎球菌糖コンジュゲートワクチン、吸着されている
２．質的及び量的構成物
　各０．５ｍｌ投与量が下記を含む：
　肺炎球菌多糖類血清型４＊　２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型６Ｂ＊　４μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型９Ｖ＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１４＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１８Ｃ＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１９Ｆ＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型２３Ｆ＊ ２μｇ
＊ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートされ、リン酸アルミニウム（０．５ｍｇ）に吸着
　賦形剤は６．１参照
３．剤型
　注射用サスペンジョン」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第２頁第１〜１６行）
甲１−オ　
「６．１　賦形剤一覧
塩化ナトリウム
注射用水
・・・
６．５　容器の性質と内容
　グレイのブチルゴム栓付きバイアル（タイプＩガラス）中の注射用サスペンジョン０．５ｍｌ−シリンジ／ニードルなしの１及び１０バイアルのパックサイズ。」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第７頁第１８〜３１行）
甲１−カ
「１．薬用製品の名前
　プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）注射用サスペンジョンプレフィルドシリンジ
　肺炎球菌糖コンジュゲートワクチン、吸着されている
２．質的及び量的構成物
　各０．５ｍｌ投与量が下記を含む
　肺炎球菌多糖類血清型４＊　２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型６Ｂ＊ ４μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型９Ｖ＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１４＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１８Ｃ＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型１９Ｆ＊ ２μｇ
　肺炎球菌多糖類血清型２３Ｆ＊ ２μｇ
＊ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートされ、リン酸アルミニウム（０．５ｍｇ）に吸着
　賦形剤は６．１参照
３．剤型
　注射用サスペンジョンプレフィルドシリンジ」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第９頁第１〜１６行）
甲１−キ
「６．１　賦形剤一覧
塩化ナトリウム
注射用水
・・・
６．５　容器の性質と内容
　プランジャー棒（ポリプロピレン）付きプレフィルドシリンジ（タイプＩガラス）中の注射用サスペンジョン０．５ｍｌ−ニードルあり又はなしの１及び１０バイアルのパックサイズ。」（「別紙Ｂ添付１　製品特性の要約」の第１４頁第１８〜３１行）
（２）　甲第２号証の記載事項 
甲２−ア
「【発明の名称】アルミニウムアジュバントおよびヒスチジンを含むワクチン」
甲２−イ
「【要約】
本発明は、抗原、アルミニウム塩およびヒスチジンを含む組成物、ならびこの組成物を製造するためのプロセス（抗原、アルミニウム塩およびヒスチジンを混合する工程を包含する）を提供する。
アルミニウム塩を含むワクチンの安定性を改善するために、本発明は、アミノ酸のヒスチジンを使用する。これは、ｐＨ安定性およびアジュバント吸着を改善し、そして抗原の加水分解を低減し得る
甲２−ウ
「【請求項１】
抗原、アルミニウム塩およびヒスチジンを含む組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗原がタンパク質抗原または糖類抗原である、組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物であって、前記抗原が、以下からなる群から選択される細菌抗原である、組成物：
・・・
−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖類抗原；
・・・
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の組成物であって、前記抗原が、アルミニウム塩に吸着されている、組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の組成物であって、前記アルミニウム塩が、水酸化物（例えば、酸水酸化物）、リン酸（例えば、ヒドロキシリン酸）、または２つ以上の該塩の混合物である、組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の組成物であって、前記アルミニウム塩が、前記ヒドロキシリン酸であり、そして前記抗原が、酸性抗原である、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の組成物であって、該組成物中のヒスチジン濃度が、１ｍＭ〜１００ｍＭの間である、組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、前記ヒスチジン濃度が約５ｍＭ〜約１０ｍＭの間である、組成物。」
甲２−エ
「【背景技術】
・・・
【０００６】
アルミニウム塩を使用する場合、抗原適合性と同様に、ワクチンの安定性を考慮することが必要である。例えば、タンパク質吸着に対するアルミニウム塩の能力は、室温で経時的に［５］、およびオートクレーブすることに応じて［６］低下することが示されている。ミョウバン塩はまた、凍結乾燥の際に困難の原因となる［７］。さらに、水酸化アルミニウムは、低温であるとき、そして糖類抗原を加水分解し得［８］、そして抗原がキャリアタンパク質に結合化されるときでさえ、それ故に低減した有効性を導くことが見出されている。
・・・
【０００８】
アルミニウム塩を含むワクチンの安定性における改善、特にｐＨ安定性（緩衝）および種多々の温度でのアジュバント吸着における改善および／または抗原安定性における改善（例えば、加水分解の低下）を提供することが本発明の目的である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アミノ酸のヒスチジンが、アルミニウム塩アジュバントを含むワクチンの安定性を増強するという驚くべき知見に基づく。このことは、糖類抗原およびタンパク質抗原の両方において見出されている。本発明は、故に、抗原、アルミニウム塩およびヒスチジンを含む組成物を提供する。本発明はまた、この組成物を製造するためのプロセス（抗原、アルミニウム塩およびヒスチジンを混合する工程を包含する）を提供する。
【００１０】
（抗原）
この抗原は、好ましくは、タンパク質抗原または糖類抗原（必要に応じて結合体化される）である。好ましい抗原は、細菌由来であり、細菌のＮｅｉｓｓｅｒｉａ属（例えば、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）が特に好ましい。
【００１１】
本発明での使用のための特定の細菌抗原としては、以下が挙げられる：
・・・
−
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖類抗原
２３
・・・
【００１５】
糖類抗原または炭水化物抗原が使用される場合、それは、好ましくは、抗原性を増強するために、キャリアタンパク質に結合体化される［例えば、参考文献６１〜７０］。好ましいキャリアタンパク質は、細菌の毒素または類毒素（例えば、ジフテリア類毒素または破傷風類毒素）である。ＣＲＭ１９７ジフテリア類毒素は、特に好ましい。・・・」
甲２−オ
「【００４４】
この組成物は、容器への抗原の吸着を最少にするために界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０のようなＴｗｅｅｎ）を含み得る。」
甲２−カ
「【実施例２】
【００７７】
（実施例２−ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ  Ｃ糖類抗原の吸着）
糖結合体は、溶液（「液体」ワクチン）中に存在する場合、加水分解により分解される傾向にある［７，８］。複合体を凍結乾燥させ、これを避けることが可能である［７］が、これは、再構成する際にアジュバントが添加されることを必要とする。糖が加水分解の対象とならない液形態のワクチンを有することが好ましい。
【００７８】
これを、ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質［２０］への、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ  血清型Ｃオリゴ糖結合体ついて、詳細に調べた。ＣＲＭ１９７は酸性であり、従って、負電荷のリン酸アルミニウムに全く吸着しない。しかし、ヒスチジンは正電荷であり、これが負電荷をマスクし得ることが考えられた。従って、ヒスチジン緩衝液を、アルミニウムヒドロキシホスフェートに対するＭｅｎＣ−ＣＲＭ１９７の吸着の改善を目的に試験した。
【００７９】
抗原の吸着を、アジュバントペレットを遠心分離して分離した後、ＢＣＡタンパク質アッセイを用いてワクチン上清中のタンパク質濃度を測定することにより、ヒスチジン緩衝液の存在下および非存在下で評価した。このワクチンを、２０μｇ／ｍｌ  オリゴ糖および４５μｇ／ｍｌ  ＣＲＭ１９７タンパク質として処方した。結果は以下のようであった：
【００８０】
【表１】
従って、ヒスチジンが処方物内に存在する場合、抗原の吸着が改善され：ヒスチジン非存在下では、吸着は約６％であり；５ｍＭ  ヒスチジンは、これを３６％に上昇させ；１０ｍＭ  ヒスチジンは、吸着を約５２％まで上昇させる。
【００８１】
従って、ヒスチジンは、アルミニウムヒドロキシホスフェートに対する抗原の吸着の改善に対して、有用な添加剤である。
・・・
【実施例７】
【００９２】
（実施例７−ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ  Ａ糖類抗原の吸着）
参考文献９４、Ａ型血清ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ由来の莢膜オリゴ糖のＣＲＭ１９７結合体を開示する。この結合体は、完全には安定ではなく、従って、凍結乾燥形態で調製され、投薬時の再構成のために準備される。単位用量での再構成後、以下の組成を生じる成分を有するた凍結乾燥形態を調製し：
【００９３】
【表３】
この組成物は、アジュバントを有さないので、その再構成のために、アジュバントを調製した：
【００９４】
【表４】
  
＊０．８４と０．８２との間のＰＯ４／Ａｌモル比の非結晶性ヒドロキシホスフェート
【実施例８】
【００９５】
（実施例８−ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ  Ｃ、Ｗ１３５およびＹ糖類抗原の吸着）
参考文献９４は、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓの血清型Ｃ、血清型Ｗ１３５および血清型Ｙ由来の、莢膜糖類のＣＲＭ１９７結合体を開示する。アルミニウムオキシヒドロキシドアジュバント（２ｍｇ／ｍｌ）またはアルミニウムヒドロキシホスフェートアジュバント（０．６ｍｇ／ｍｌ  Ａｌ３＋）のいずれか一方に吸着する３つの複合体の三価の混合物を調製した。２つの三価の混合物の組成物は、以下のようであった：
【００９６】
【表５】
 
＊０．８４と０．８２との間のＰＯ４／Ａｌモル比の非結晶性ヒドロキシホスフェートオキシヒドロキシド／ヒスチジン処方物について、バルクの混合物中またはバイアルに充填した後の、いずれかの糖類成分の安定性は、以下のようであった：
【００９７】
【表６】
従って、遊離糖類レベルは、充填の前でも後でも、２〜８℃で少なくとも１ヶ月は安定である。
【００９８】
熱ストレス条件下で、ＭｅｎＷ１３５およびＭｅｎＹについて、遊離糖類の小さい増加が長期にわたって見られるが、ＭｅｎＣは安定なままである。
【００９９】
３０日間にわたり、バイアルおよびバルクのｐＨは、両方の保存温度で、７．１５±０．０５で安定であった。
【実施例９】
【０１００】
（実施例９−ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ  Ａ糖類抗原、Ｃ糖類抗原、Ｗ１３５糖類抗原およびＹ糖類抗原の吸着）
実施例８の、２つの三価の組成物を希釈し、そして０．５ｍｌを、実施例７の凍結乾燥ＭｅｎＡ結合体の再構成に用いた。生じた３価混合物を、１群あたり１０匹のＢａｌｂ／ｃマウス（６〜８週齢の雌）に、０日目および２８日目に、皮下注射により投与した。この混合物は、１用量当り各々糖類を２μｇ含み、これは単回ヒト用量（ＳＨＤ）の１／５に相当する。コントロールは、生理食塩水または結合体化していない同族の多糖類であった。免疫化前に出血を実施し、次いで４２日目に出血を実施し、血清を−７０℃で保存した。
【０１０１】
使用した全ての結合体は、これらの動物において、安全でありかつ免疫原性であった。ＧＭＴ  ｐｏｓｔ−ＩＩ  ＥＬＩＳＡ力価（信頼区間９５％）は、以下のようであった：
【０１０２】
【表７】
従って、代表的に、力価は、アルミニウムオキシヒドロキシド＋ヒスチジン群でより高い。一般的に、血清殺菌力価もまた、アルミニウムオキシヒドロキシド＋ヒスチジン群でより良好であった。」
甲２−キ
「【０１０６】
・・・
参考文献（その内容は、本明細書により参考として援用される。）
・・・
２３−Ｒｕｂｉｎ（２０００）Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ４７：２６９−２８５，ｖ．」
（３）　甲第３号証の記載事項
甲３−ア
「１．免疫グロブリンと、
  リン酸緩衝液と、
  ポリソルベートと、
  塩化ナトリウムとを含むことを特徴とする安定な水性の製剤。」（特許請求の範囲の請求項１）
甲３−イ
「　本発明の一態様は、免疫グロブリン（または他のタンパク質）と、リン酸緩衝液と、ポリソルベートと塩化ナトリウムとを含む安定な水性薬剤を提供する。好ましくは、ポリソルベートはポリソルベート８０であり、好ましくは約０．００１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在する。最も好ましくはポリソルベートは約０．０２％の量で存在する。他の実施形態において、免疫グロブリンまたは他のタンパク質は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。好ましくは製剤は、約３．０〜約７．０、最も好ましくは約６．０±０．５のｐＨに緩衝されている。製剤は、好ましくは等張である。製剤は、さらにヒスチジンを含んでいてよい。好ましくは、ヒスチジンはＬ−ヒスチジンである。」（第２頁第１〜９行）
甲３−ウ
「・・・「安定な」製剤は、その中のタンパク質が保存時にその物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を本質的に保持するものである。「安定な」も凝集および／または脱アミド化を含む不安定性の徴候をほとんどまたは全く示さない製剤を意味する。例えば、本発明により提供される製剤は、５〜８℃の温度で示されたように保存するとき、少なくとも２年間安定であり続けることができる。
・・・
　抗体またはそのフラグメントのようなタンパク質は、色および／または透明度の目視検査で、あるいはＵＶ光散乱またはサイズ排除クロマトグラフィーにより測定したとき、凝集、沈殿、脱アミド化および／または変性の徴候を示さなければ、製剤中で「その物理的安定性を保持している」。
・・・
　「安定な」は、凝集および／または脱アミド化を含む不安定性の徴候をほとんどまたは全く示さない製剤を意味する。さらに、「安定な」は、示されたように保存したとき、２年またはそれを超える期間にわたり不安定性の徴候を示さない製剤も指す。」（第７頁第２４行〜第９頁第２８行）
甲３−エ
「実施例１
ポリソルベート８０の選択
　ナタリズマブを投与する一般的な方法は、静脈内である。静脈内投与は、最終製剤が等張性であることを必要とする。５０ｍＭ  Ｌ−ヒスチジン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ６．０中ＡＮ１００２２６（ナタリズマブ）５ｍｇ／ｍＬの製剤を最初に選択した（製剤番号１）。第ＩＩ相試験中に、抗体のタンパク質の沈殿が、ナタリズマブの希釈および臨床投与装置内への導入中に認められた。認められたタンパク質の沈殿を解消するために、ポリソルベート８０を製剤（製剤番号２）に導入した。好ましくは、本発明用のポリソルベートは、過酸化物が低いもの、すなわち、Ｓｉｇｍａ製のポリソルベート、製品番号Ｐ６４７９、ロット番号０７１Ｋ７２８３である。
　
ＡＮ１００２２６抗体の沈殿を加速することが示された２つの因子は、微量のシリコーン油の存在と空気−液体界面における変性である。シリコーン油は、シリコーン処理ゴム栓を装着した標準潤滑ポリプロピレン注射器の使用時に製品中に導入された。シリコーン油の導入は、緩やかな撹拌および室温保存時に製剤番号１中の識別できる抗体の沈殿を引き起こすのに十分である。
　製剤番号２は、製品輸送中および臨床での取り扱い中の安定性の増加をもたらすと同時に、すべてのタンパク質特性確認検定においてヒスチジン／ＮａＣｌ製剤（製剤番号１）と同等の安定性を示している。
　製剤へのポリソルベート８０の添加は、より高いタンパク質含量を有する製剤を調製する場合の抗体の沈殿または凝集の問題も克服する。最初の試験は、５０ｍｇ／ｍＬを含む高たんぱく質濃度での撹拌誘発性凝集に重点を置いた。ボルテックス型混合器を用いて物質を撹拌に供することによって、凝集種がサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）により検出された。このモデルによって、ポリソルベート８０が凝集の有効な阻害物質であることが確認されたが、スクロースおよび他の緩衝成分はほとんど有用な効果を示さなかった。
　５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度での撹拌誘発性沈殿の予防における０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０の添加の有効性を、ナタリズマブ（ロット番号ＡＮ１００２２６−０００３）のバイアルへの１０μＬの１０％ポリソルベート８０溶液の添加後に評価した。バイアルを製剤番号１中ナタリズマブの数個のバイアルとともに横にして水平面内で１分間に１５０回振とうした。室温でのこの処理の３時間以内に、製剤番号１のバイアルは粒子が蓄積し、混濁して見えたが、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含むバイアルは透明のままであり、粒子は存在しなかった。
　ポリソルベート８０の非存在下でＡＮ１００２２６を完全に満たしたバイアルを長時間振とうした場合にはさらなる粒子の生成は誘発されなかったことから、認められた凝集は空気−液体界面により引き起こされたと推定される。
　０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０が微量のシリコーンによって促進されるタンパク質の沈殿を抑制する能力の評価を行った。ナタリズマブ（ロット番号ＡＮ１００２２６−０００３）のバイアルを０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０に調整し、市販の潤滑６０ｍＬポリプロピレン注射器中に吸引した。物質を室温で数時間放置した。バイアルの視察により、沈殿が発生しなかったことが確認された。次いで、物質を０．２μｍフィルターを通して５ｍＬバイアル中に濾過し、視察したところ、数日後に粒子が実質的に存在しないことが認められたが、ポリソルベート８０の非存在下で同様に処理したバイアル（製剤番号１）は粒子が蓄積していた。」（第１５頁第２６行〜第１７頁第１４行）
甲３−オ
「実施例１５
凍結乾燥ナタリズマブ製剤
　２０〜２００ｍｇ／ｍＬの高濃度の抗体のさらなる液体製剤は、３．０〜７．０のｐＨ範囲で緩衝作用を有するように２〜５０ｍＭｌの濃度範囲のリン酸塩または他の適切な緩衝剤（ヒスチジン、クエン酸塩、酢酸塩またはコハク酸塩など）から構成されていてよい。最も好ましくは、ｐＨは６．０＋／−０．５である。安定性を維持し、等張溶液とするために、塩化ナトリウムとともに様々な量のポリオール（ソルビトールおよびマンニトールなど）、二糖（スクロースまたはトレハロースなど）およびアミノ酸（グリシンなど）を添加することができる。ポリソルベートのような、またこれに限定されない界面活性剤の使用は、０．００１〜２％の範囲で用いるとき安定性を加える。液体製剤を調製するために、ナタリズマブを約０．０６％ポリソルベート８０を含む１０ｍＭリン酸ナトリウム、１４０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６中６５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。得られる溶液は、わずかに乳光性であったが、粒子状物質を含んでいなかった。サンプルは、ＳＥＣにより、９９％を超える単量体を含み、高分子量凝集物または低分子量種は含まれていなかった。
　安定な凍結乾燥製剤が得られる。リン酸緩衝液は凍結時にｐＨ変化を受けるので、リン酸塩の代わりに他の緩衝剤を用いる必要がある。この緩衝液は、３．０〜７．０のｐＨ範囲で、最も好ましくは６．０＋／−０．５の範囲で効果的に緩衝することができるヒスチジン、クエン酸塩またはコハク酸塩から構成されていてよい。
　ポリオール（マンニトールなど）および糖（スクロースなど）の使用は、凍結および分散防護を与えるのに必要である。これらのポリオールは、安定性を与え、張性を調節するために単独または組み合わせて用いることができる。さらに、１０〜１０００ｍＭの濃度のアミノ酸（グリシンなど）は凝集を防止するために用いることができる。
　ポリソルベートまたはポロキサマーのような界面活性剤は、凍結乾燥前および再構成の後の安定性を与え、より早い再構成時間を得るために０．００１％〜２．０％の濃度で用いることができる。
　タンパク質は、最終精製工程の後に、濃縮のための限外濾過および緩衝剤交換のための透析濾過を用いて製剤化することができる。タンパク質はまた、緩衝剤交換のためのカラムクロマトグラフィーを用いて製剤化することができる。これらの技術のある種の組合せも用いることができる。
　さらに、最終の所望タンパク質濃度は、所望の値より低いタンパク質および添加剤濃度で充填し、より小さい容量で再構成して得ることができる。例えば、４０ｍｇ／ｍＬ溶液の２．５ｍＬ充填容量を用いた後、１ｍＬを用いて再構成して１００ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。
　例えば、５ｍＭヒスチジン、２０ｍｇ／ｍＬスクロースおよび０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６を含む溶液中の２０ｍｇ／ｍＬの濃度のナタリズマブを凍結乾燥した。溶液を１０ｍＬホウケイ酸ガラスバイアルにバイアル当たり５ｍＬで充填し、灰色ブチルゴム凍結乾燥栓を取り付けた。凍結乾燥は、Ｖｉｒｔｉｓ  Ｇｅｎｓｉｓモデル凍結乾燥装置を用いて行った。製品を−６０℃のたな温度で１０時間凍結し、次いで、たな温度を−４０℃に上昇させた。一次乾燥は、−１０℃のたな温度、１００ｍトールのチャンバー圧力で２０時間行った。二次乾燥は、２５℃のたな温度、１００ｍトールのチャンバー圧力で１０時間行った。バイアルに真空下で栓をした。
　次いで、バイアルを１ｍＬの滅菌ＷＦＩを用いて再構成して、１００ｍＬ／ｍＬのナタリズマブを含む製剤を得た。凍結乾燥の直後および凍結乾燥した形態で４０℃で２週間保存した後にサンプルを分析した。両方の場合に、再構成時間は即時であった。再構成した溶液は透明かつ無色であり、粒子状物質は存在しなかった。サンプルは、ＳＥＣにより、９９％を超える単量体を含み、高分子量凝集体も低分子量種も存在しなかった。４０℃で２週間保存した後に、サンプルは対照標準と比較して９４％の効力を示した（規格８０〜１２５％）。」（第２４頁第２１行〜第２６頁第１０行）
（４）　甲第４号証の２の記載事項
甲４の２−ア
「タンパク質剤形の製剤開発」（標題）
甲４の２−イ
「タンパク質はガラスのバイアルだけでなく、ガラスのカートリッジにも包装されるが、さらに、ガラスのシリンジにも包装され得る。通常、ガラスバイアルはシリコーン処理されないが、ガラスカートリッジ及びシリンジは、ゴムの先端がついたプランジャー棒がガラスの胴のルーメンを通して簡単に動かすことができるよう、シリコーン処理されなければならない。ガラス上のシリコーンとタンパク質又は他の処方成分との間に相互作用がほとんど又は全くないことを確かめるために、調査がなされなければならない。」（第８８頁下から第４行〜第８９頁第３行）
（５）　甲第５号証の２の記載事項
甲５の２−ア
「肺炎に対するワクチンの現状及び将来」（標題）
甲５の２−イ
「新しい７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（７血清型）が研究され、続いて上市され、そのワクチンは、肺炎球菌疾患を防ぐことができるかもしれない。・・・７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、ストレプトコッカスニューモニエの７の血清型（４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の莢膜抗原の精製された多糖類が別々にＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の無毒性突然変異体）タンパク質にコンジュゲートされた糖コンジュゲートを含む。」（第１４８頁右欄第２０〜３９行）
甲５の２−ウ
「米国の状況
２０００年２月に、米国はストレプトコッカスニューモニエの７の血清型（４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）に対する肺炎球菌コンジュゲートワクチン（プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ））の使用を承認した。このワクチンは、２００１年１月から米国でのワクチン接種スケジュールに含まれた。」（第１５０頁左欄第１〜７行）
甲５の２−エ
「スペインの状況
　２００１年６月まで、スペインでは、ストレプトコッカスニューモニエの２３の血清型の莢膜多糖類からなる、２３価の肺炎球菌ワクチンだけだった。２００１年６月に７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ））がスペインで上市された。」（第１５０頁右欄第２６〜３２行）
  
甲５の２−オ
「ほかの肺炎球菌ワクチン
　我々が知る限り、現在、肺炎球菌の侵襲性疾患を防ぐために、２３価多糖類（ＶＮＰ−２３Ｖ）及び７価コンジュゲートワクチン（ＶＮＣ−７Ｖ）の２つのワクチンが利用できる。まだ上市されておらず、進んだフェーズの研究中である他の肺炎球菌コンジュゲートがある。
−　１及び５を追加した９血清型ワクチンは、２歳未満と２〜５歳の子供における８７％までカバーする。
−　３及び７Ｆを加えた１１血清型ワクチン。血清型３が、スペインの大人において、最も侵襲性の疾患を引き起こすので、これらのワクチンの使用は、この血清型による感染症の発生率に好ましいインパクトを与え得る。
−　６Ａ及び１９Ａを追加した１３血清型のワクチン」（第１５２頁右欄第２０行〜末行）
甲５の２−カ
「９価肺炎球菌コンジュゲートワクチン：ＶＣＮ−９Ｖ
・・・
以下の研究を含む、９価コンジュゲートワクチンの安全性と免疫原性を評価したいくつかの試験がある。
・ＤＴＰワクチンと同時であるが別のシリンジでガンビアの子供たちに投与したＶＣＮ−９Ｖの安全性と免疫原性（２３）。
・・・
・残りの３つの試験（２３，２４，２５）は、ＶＣＮ−９Ｖの安全性と免疫原性を、以下のとおり証明した。
−　含んでいる９つの血清型に対し良好な免疫応答を産生する安全なワクチンである。
−　耐用性の高いワクチンである。
−　抗生物質耐性に起因するＩＰＤ発生率の顕著な減少があった。
−　ワクチン対象の肺炎球菌の鼻咽頭キャリヤーが減少し、ワクチン対象でない肺炎球菌はそれほど増加しなかった。
−　耐性肺炎球菌のキャリヤーの減少があった。
−　免疫スケジュールのルーチンワクチンとＶＣＮ−９Ｖの同時投与は、安全で、免疫原性である。
　したがって、ＶＣＮ−９Ｖはコンジュゲートワクチンの分野で新しい機会を開く、安全で、効果的で、免疫原性のワクチンであるといえる。」（第１５３頁左欄第１行〜右欄第１７行）
甲５の２−キ
「肺炎球菌ワクチンの将来
・・・
７価コンジュゲートワクチンに新たな血清型を追加する研究が行われており、血清型１と５を追加する９価、３と７Ｆを追加する１１価、及び６Ａと１９Ａを追加する１３価ワクチンの研究が様々な段階にある。我々は対象範囲の多様性を維持し続けるけれども、これは年齢と国の範囲を広げることができるだろう。」（第１５３頁右欄第１８〜４８行）
（６）　甲第６号証の記載事項
甲６−ア
「子供の急性中耳炎を起こす肺炎球菌血清型の多国間研究」（標題）
甲６−イ　
「略語・・・血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆを含む７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−７）；ＰＣＶ−７血清型に１及び５を追加したものを含む９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−９）；ＰＣＶ−９血清型に３及び７Ｆを追加したものを含む１１価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−１１）」（第１００９頁左欄第１２〜２１行）
甲６−ウ
「図２（右）は、臨床試験中であるＰＣＶ−９及びＰＣＶ−１１製剤が６〜３５か月の子供に最低限役立つのみならず、ＰＣＶ−１１血清型特異的カバー範囲が、もっと幼い及びもっと年上の子供に対しても、それぞれ６０％まで及び７０％までに増加するであろうということを示している。」（第１０１３頁右欄第２６〜３２行）
甲６−エ
「
図２　データセットと年齢によるワクチン血清型
左：血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ（ＰＣＶ−７）、又は、６Ａ、１９Ａ、２３Ｂ等のようなワクチン関連血清型の各データセットの肺炎球菌ＭＥＦ分離株のパーセンテージ
右：ＰＣＶ−７血清型を有する、血清型１と５（ＰＣＶ−９とＰＣＶ−１１に含まれる）を有してさらに増加する、及び、血清型３と７Ｆ（ＰＣＶ−１１に含まれる）を有してさらに増加する、各年齢集団における全肺炎球菌ＭＥＦ分離株のパーセンテージ」（第１０１３頁左欄）
甲６−オ
「ＰＣＶ−１１血清型プラス６Ａ及び１９Ａが、研究された各年齢集団における、全ての主たる血清型を含むように思われる。」（第１０１４頁右欄第１２行〜１５行）
（７）　甲第７号証の記載事項
甲７−ア
「子供の肺炎球菌ワクチン」（標題）
甲７−イ 
「７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）　商標）が、現在米国で承認されている。このワクチンは、還元的アミノ化により２０μｇのＣＲＭ１９７ にコンジュゲートした７つの肺炎球菌多糖類抗原（血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１９Ｆ、２３Ｆ及びオリゴ多糖１８Ｃ）を含み、ＰＣＶ７と表示される。推奨される０．５ｍＬ投与量には、６Ｂで推奨される４μｇを除き、各抗原２μｇを含む。リン酸アルミニウム（０．５ｍｇ）がアジュバントとして含まれているが、防腐剤やチメロサールは含まない。」（第１５８頁右欄下から第１０行〜末行）
  
甲７−ウ
「表４　開発中の肺炎球菌コンジュゲートワクチン
注．フェーズＩＩ及びＩＩＩ試験で試験された他のワクチンの組み合わせ又はコンジュゲートには、破傷風及びジフテリアトキソイドに加えられたコンジュゲート並びに１価調製物（６Ｂ）から５価（６Ｂ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）、７価（ＰＣＶ７）、９価（ＰＣＶ７に血清型１及び５を追加）及び１１価（９価に３及び７Ｖを追加）の範囲の肺炎球菌抗原の組み合わせが含まれる。・・・」（第１５８頁）
（８）　甲第８号証の記載事項
甲８−ア
「小児肺炎球菌疾患におけるコンジュゲート肺炎球菌ワクチンの潜在的影響」（標題）
甲８−イ　
「表３　米国にて承認済み又は開発中の肺炎球菌コンジュゲートワクチン
＊この製品は、メルク　アンド　カンパニーによって、もはや開発されていない。
＋この製品は、付随的に投与された無細胞百日咳ワクチンの免疫原性が予想よりも低いためという理由もあり、アベンティス　パスツールによってもはや開発されていない。」（第６３８頁）
甲８−ウ
「７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（ＰｎＣＲＭ−７）（Ｐｒｅｖｎａｒ；ワイス　ワクチン，　Ｐｅａｒｌ　Ｒｉｖｅｒ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）が米国及び約５０の他の国で承認されている。」（第６３８頁右欄下から第５行〜末行）
（９）　甲第９号証の記載事項
甲９−ア
「ガンビアの幼児に、ジフテリア、破傷風及び百日咳ワクチンと同時だが別のシリンジで投与したＣＲＭ１９７にコンジュゲートされた９価肺炎球菌ワクチンの安全性と免疫原性」（標題）
甲９−イ　
「結論．　拡大された免疫プログラムのワクチンとＰｎＣＶの同時投与は、安全で免疫原性である。複合抗原に対する免疫応答は保護を与えるようである。」（第４６４頁左欄第２５〜２９行）
甲９−ウ
「ワクチン．　研究に使われた９価肺炎球菌ワクチン（ＰｎＣＶ）は、ワイス−レダール　ワクチン　アンド　ペディアトリクス（Wyeth Lederlw Vaccines and Pediatrics）・・・によって作成された。凍結乾燥形態で作られ、肺炎球菌のタイプ１、４、５、９Ｖ、１４、１９Ｆ及び２３Ｆの多糖類２μｇ、タイプ１８Ｃのオリゴ糖２μｇ並びにタイプ６Ｂの多糖類４μｇを含んでいる。各多糖類又はオリゴ糖は独立してジフテリア毒素の非毒性変異体であるＣＲＭ１９７に結合され、投与量当たりＣＲＭ１９７の２０μｇまでが投与される。ワクチンは単投与量バイアルで調整され、投与前に０．７５ｍｌのリン酸アルミニウムを含む生理食塩水希釈液で再構築された。各０．５ｍｌ投与量は、０．５ｍｇのリン酸アルミニウムを含んでいる。」（第４６５頁左欄第９〜２２行）
（１０）　甲第１０号証の記載事項
甲１０−ア
「南イスラエルの抗生物質耐性肺炎球菌により起こる中耳炎：コンジュゲートワクチンで免疫するための意味」（標題）
甲１０−イ
「７、９及び１１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンによる急性中耳炎（ＡＯＭ）を引き起こす抗生物質耐性肺炎球菌の潜在的な適用範囲が南イスラエルで研究された。肺炎球菌ＡＯＭの合計８７６例を様々な臨床的状況で研究した。・・・」（要約）
甲１０−ウ
「分類された８５８の分離株のうち、抗生物質感受性の結果は、８２３（９６％）に見られた。９つの最も一般の血清型は、２３Ｆ、１９Ｆ、１４、１９Ａ、９Ｖ、６Ｂ、６Ａ、１及び３であった（表１）。・・・我々は、年齢と人種集団に従って様々なコンジュゲートワクチンの候補により、ＭＥＦ分離株のカバー範囲を調べた（表３）。現在、ヒトで試験されている様々な肺炎球菌コンジュゲートワクチンに従い、分析の目的のためのワクチンを以下のとおりに定めた：
７価ワクチン、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆと２３Ｆ；
９価ワクチン（血清型１及び５を追加する以外は７価ワクチンと同じ）；
１１価ワクチン（血清型３と７Ｆを追加する以外は９価ワクチンと同じ）。
予想されたように、ワクチンの血清型の数を７から１１に増やしたとき、様々な肺炎球菌コンジュゲートワクチンの候補による肺炎球菌の分離株のカバー範囲は全ての年齢層にとって改善された。ワクチンの候補の間で最も大きな違いは、最も若い年齢層と最も年をとった年齢層（＜６か月と≧２４か月）にみられた。・・・いずれのワクチンにも含まれない２つの重要な一般的な血清型は、血清型６Ａ及び１９Ａであり、それぞれ、全分離株の６％及び８％である。」（第１３２４頁左欄第２８行〜右欄末行）
甲１０−エ
「表１　中耳流体からの肺炎球菌分離株の血清型（血清型が決定された８５８株の８２３［９６％］の感受性パターンがわかった）による耐性パターン
　」（第１３２４頁）
甲１０−オ
「表３　７、９、及び１１価肺炎球菌コンジュゲートワクチン候補によるＡＯＭ患者の中央の内耳液からの肺炎球菌の分離株の年齢別ワクチンの保護範囲
注：データは特に明記しない限り数（％）。7価：4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 及び 23F；9価：, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F,及び23F；11価：1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F,及び23F. AOM急性中耳炎
a P = .05, ユダヤ民族　対　ベドウィン族
b P ＜ .01, ユダヤ民族　対　ベドウィン族
c P ＜ .001, ユダヤ民族　対　ベドウィン族」（第１３２５頁）
（１１）　甲第１１号証の記載事項
甲１１−ア
「乳児における肺炎球菌コンジュゲートワクチンによって誘発される交差反応性血清型に対する免疫」（標題）
甲１１−イ
「６Ｂ及び１９Ｆを含むが６Ａ又は１９Ａの血清型を含まない３種の実験的肺炎球菌コンジュゲートワクチンのうちの１種を用いて乳児を免疫化した。それらの血清を、ストレプトコッカスニューモニエの６Ａ、６Ｂ、１９Ａ及び１９Ｆの血清型をオプソニン化する能力及び４つの血清型に対するＩｇＧ抗体のレベルについて研究した。６Ｂ（ワクチン）血清型に対する３つのコンジュゲートワクチンで、検出可能なオプソニン作用力価を有する乳児の数の有意な増加が観察されたが、６Ａ（交差反応性）血清型に対しては２つのみで観察された。１９Ｆ血清型について２つのコンジュゲートワクチンで有意な増加が観察されたが、１９Ａ血清型については１つのワクチンのみであった。したがって、いくつかのコンジュゲートワクチンは、他のコンジュゲートワクチンよりも優れた交差防御を引き出すことができる。さらに、オプソニン作用力価とＥＬＩＳＡによるＩｇＧ抗体レベルとの間の相関は、６Ｂ及び１９Ｆ血清型では高かったが、６Ａ及び１９Ａ血清型では低かった。したがって、ＥＬＩＳＡは、交差反応性血清型に対するワクチン応答の不適切な代理アッセイであり得る。」（要約）
甲１１−ウ
「現在の実験的なコンジュゲートワクチンは、７（例えば、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）又はより多くの血清型［９、１０］を含む。保護のためのカバー範囲を増やすために、さらなる血清型（例えば、血清型１、３、５、６Ａ、７Ｆ及び１９Ａ）は、将来コンジュゲートワクチンに加えられるかもしれない。
　しかし、一般に、６Ｂと１９Ｆコンジュゲートワクチンが、それぞれ、６Ａと１９Ａ血清型で交差反応している抗体を誘導し（図１）、そして、交差反応を起こし得る抗体が６Ａと１９Ａ血清型の感染症から保護すると推測されていた[７]。この推測を調べるために、６Ｂと１９Ｆ ＰＳ（合議体注：多糖類）を含んでいる３つの異なる実験的なコンジュゲートワクチンで、免疫された乳児の血清中のオプソニン活性能力と４つの血清型（６Ａ、６Ｂ、１９Ａ及び１９Ｆ）に対するＰＳに特異的なＩｇＧ抗体濃度を測定した。それが肺炎球菌の抗体の機能的な力を直接測るので、オプソニン活性分析が選ばれた。」（第１５６９頁右欄第３〜１８行）
甲１１−エ
「表１　ワクチン研究グループの概要
ａ　ＣＲＭ１９７、ジフテリアトキシンの非毒性変異体； ＮＭＯＰＣ、ネイセリアメニンジタイディス（Nesseria meningitidis）の外膜タンパク質
ｂ　６Ｂ、１９Ｆ及び１９Ａを含むが、６Ａは含まない２３血清型の多糖類ワクチン」（第１５７１頁）
甲１１−オ
「交差反応性血清型６Ａ及び１９Ａ　ＰＳに対する免疫反応
　交差反応性血清型に対する免疫応答を調べるために、６Ａ及び１９Ａ血清型に対するオプソニン作用力価及び抗体レベルを測定した（図３）。６Ａ血清型に関しては、未免疫児のいずれも測定可能な力価を示さなかったが、３つの結合体ワクチンはいずれも、乳児の約半数において測定可能なオプソニン作用力価（＞３０）を誘発した（図３Ａ；ＯＰ及びＰＰワクチン、それぞれＰ＝０．０７３及び０．０１４、フィッシャーの正確な検査）。・・・驚くべきことに、図３Ｃに示されるように、乳児の３つグループ全てについて、６Ａ血清型に対するＩｇＧ抗体のレベルは、免疫されていない乳児に比べてわずかに高いだけだった（Ｐ＝０．０６５、未免疫　対　ＰＰワクチン・グループ）。したがって、６Ａ血清型への免疫反応は、ＥＬＩＳＡによってではなくオプソニン作用分析によって示された。
　１９Ａ血清型への免疫反応が調べられたとき、免疫されていない乳児の誰も、検出可能なオプソニン作用力価を持たなかった。ＰＰ又はＯＰワクチンによる免疫化の後でも（図３Ｂ）、乳児のわずか１０％未満で、検出可能なオプソニン作用力価を発現させたにすぎなかった。これは、免疫されていない乳児と比較したとき、どちらのワクチンも交差オプソニン抗１９Ａ抗体の生産を刺激しなかったことを示した（Ｐ＞０．５８）。」（第１５７１頁左欄下から第９行〜右欄第１８行）
甲１１−カ
「交差反応を起こし得る血清型へのオプソニン反応は、ワクチンの血清型への反応よりも、少しの乳児でしかみられなかった（図２、３）。」（第１５７１頁右欄下から第６〜３行）
甲１１−キ
「ＰＰとＯＰワクチンへの反応が調べられたとき、ＰＰとＯＰワクチンは半分の幼児で６Ａに対するオプソニン力価を誘導し、そして、６Ａへの彼らのオプソニン力価は６Ｂに対するオプソニン力価に相応していた。これらの幼児は、２つのコンジュゲートワクチンに応じてクロス反応性抗体を生産するように見える。乳児の残り半分は、６Ａ血清型に非常に低い（または、ない）オプソニン力価で、６Ｂ血清型に高い（１００より大）オプソニン力価がある抗体だけを生産した。」（第１５７２頁左欄第２〜１０行）
甲１１−ク
「交差反応を起こし得る血清型に対するオプソニン力価が大きさでより少なくて、ワクチンの血清型に対する力価よりしばしば誘導されなかったので、コンジュゲートワクチンで乳児に誘導されるクロス・オプソニン抗体はクロス保護を提供するには不十分であるかもしれない。」（第１５７４頁右欄第３２〜３６行）
（１２）　甲第１３号証の１及び甲第１３号証の３の記載事項
甲１３の１−ア
「非経口用医薬品包装部品のシリコーン処理」（標題）
甲１３の３−イ
「Ｉ．範囲
　大部分の非経口の包装部品は、何らかの潤滑剤の使用を加工性と機能を向上させるために必要とする。・・・
・・・
ＩＩ．序論
　医薬の包装のために最もよく使用される潤滑剤の一つは、しばしばシリコーン液として引用されるポリジメチルシロキサン液である。・・・シリコーン液は、通常、バレルの中のプランジャーの動きを容易にするために、プラスチックシリンジバレルやプランジャーバレルとして使用されるガラスカートリッジに適用される。・・・
・・・
ＩＩＩ．潤滑の理由
Ａ．工作性
　工作性は、潤滑化された包装部品の使用を通じて大いに改良される。ゴム製品のシリコーン処理は、ゴム栓と機械の間の摩擦を減らす。・・・
・・・
Ｂ．挿入する力の減少−備え付け
　栓が上手くバイアルに移された後、挿入されなければならない。シリコーン処理はバイアルと栓の間の摩擦を少なくする。この摩擦の減少はバイアル栓を挿入するために必要な力を適切に減少させる。
Ｃ．密閉性
　栓のシリコーン処理により、栓とバイアルの密閉の状況が改良することが工業生産過程で見られた。
Ｄ．緩める力と押し出す力の最小化
　栓と同様に、シリコーン処理によるシリンジプランジャーの潤滑化は、プランジャー表面の摩擦係数を減らす。これは、プランジャーとバレルの間の静止力に打ち勝つために必要なエネルギーを最小化する。・・・
Ｅ．シリンジバレルの潤滑化
　シリンジバレルの潤滑化は、プランジャーの緩めたり押し出したりする力の値と密接に関係する。プランジャーやバレル上に存在するどんな潤滑剤もこれらの間の摩擦量を大いに減らすであろう。摩擦の減少は、適切な必要な力を減らすことになる。シリンジのシリコーン処理は、組立ての間、シリンジバレルにプランジャーを最初に挿入するのも助ける。
Ｆ．皮下注射針の潤滑化
・・・
Ｇ．バイアルの内容物の排出
　バイアルのシリコーン処理は、バイアルの内表面の水をはじく薄いフィルムになる。水溶液は、シリコンフィルムを濡らさないので、フィルム表面で球になりやすい。これは、バイアルの内容物の排出を改善する。ガラスのシリコーン処理は、懸濁物の取扱いや保管後の再懸濁のしやすさも改善する。」（第Ｓ４頁左欄第１行〜第Ｓ５頁左欄第５行）
甲１３の３−ウ
「基本的に、非経口の構成要素の潤滑のために利用されるすべての処置は、ＰＤＭＳ流体（シリコーンオイル）の使用に基づく。」（第Ｓ８頁左欄下から第４行〜２行）
甲１３の３−エ
「Ｘ．非シリコン潤滑化
　ポリジメチルシロキサン液の適用以外の潤滑の方法もまた医薬エラストマー部品に対して採用されている。他の潤滑方法は、エラストマーコンパウンドに内部潤滑を追加すること、成形品の塩素化、コーティング及びフィルムの適用、そして基本的なゴムの化学修飾を含むものである。
Ａ．内部潤滑
　内部潤滑剤の追加は、エラストマー部品の潤滑性に影響を与えるために用いられてきた最初期の技術の一つである。パラフィンワックスやポリエチレンなどの内部潤滑剤を、エラストマーコンパウンドのその他の成分と混合し、そのコンパウンドを通常の方法で成形する。潤滑剤は、ブルーミングとして知られる現象により部品の表面に移動する。ブルーミングはエラストマーコンパウンド中の潤滑剤の相対的な不溶性に由来するものであり、結果として潤滑剤は表面に常に現れることになる。この技術の利点は、特定の一つのエラストマーに制限されることがなく、潤滑剤が常に封止表面で利用できるという点である。主なデメリットは、潤滑剤がゴム組織に化学結合していないので、薬剤調製の微粒子の負担に寄与する可能性があることである。
Ｂ．表面塩素化
　塩素化は、内部潤滑剤の問題点を回避するために発展した。エラストマー部品をイオン化塩素を含む溶液に浸す。塩素原子は部品の表面に作用し、ゴムのダングリング分子を取り除く。これらの分子のテール（被請求人注：ダングリング分子）は天然ゴムコンパウンド、特に低いフィラーレベルのガムコンパウンドに見られる粘着性の原因となる。この手法の利点は、一般的に追加の潤滑化が要求されない、円滑で粘着性のない表面を生ずることである。欠点は、方法が一般的に天然ゴム、又は特定の合成エラストマーに対してのみ利用可能であるという点である。用途に対して不一致であるかもしれず、そして過剰な使用は乾燥又は滅菌サイクルにおいて用いられる熱でエラストマー表面の変色を引き起こすかもしれない。
Ｃ．フィルムとコーティング
　フィルムは別の潤滑方法として導入されている。この方法はラッカーコーティングの延長であり、これはストッパーに用いられて、抽出物の放出及び微粒子の問題を防止していた。典型的には、最新のフィルムは、特許プロセスでエラストマー部品にラミネートされたオレフィン又はフルオロカーボンポリマーで構成される。フィルムを適用すると、要求される潤滑剤のレベルは減少する。さらなる利点は、潤滑性に関係するものではないが、フルオロカーボンコーティングにより部品がほとんどの製剤に不活性になることである。欠点は、部品が高価であり、コーディングが表面を完全に被覆しない可能性があることである。コーティングによりクロージャーのフランジ領域を被覆した場合、封止の全体の検証が実施されなければならない。
Ｄ．化学修飾
　最近の潤滑方法へのアプローチは、化学修飾を通じてゴムの基本的物性を変更することに基づく。新たなエラストマークロージャー処方がこの技術を用いて上市されている。この利点は、方法が単純で安価であり、微粒子を生成せず、そしてゴム部品全体を含むということである。欠点は、安全性と適合性の研究を要する新たな処方であるということである。」（第Ｓ１１頁右欄第１０行〜第Ｓ１２左欄第１９行）」
（１３）　甲第１４号証の記載事項
甲１４−ア
「安全性と製品用途の観点から見た管状ガラス製一次包装材料」（標題）
甲１４−イ
「同様に、ペンシリンダーと使い捨てシリンジのシリコーン処理は、製品の貯蔵寿命の間中、シリンジの壁に沿ってゴムが先端に付いたプランジャーがスムースに動けることを確実にするために必要である。このタイプの特定の容器のための利用できるオプションは、シリコンエマルジョンで処理され焼成される処理又は高い粘性のシリコーンオイルでの処理を含む。」（第１２５頁右欄第３６〜４２行）
（１４）　甲第１５号証の２の記載事項
甲１５−ア
「ワイスの９価の肺炎球菌/髄膜炎ワクチンは、２００４年にＥＵで、２００５年に米国で発売され、２００６年に１１価の肺炎球菌のワクチン、２００７年に４価の髄膜炎ワクチンが世界的に発売されるだろう。
　９価の製品による９０％と７価による８９％に対して、１１価の肺炎球菌のワクチンは、米国において９２％の株に対する保護範囲を提供するだろう。ワイスのゴールは、最終的に世界的な保護範囲を９５％以上に拡大することである。」（第１６頁右欄第１０〜１９行）
（１５）　甲第１６号証の記載事項
甲１６−ア
「肺炎球菌ワクチン」（標題）
甲１６−イ　
「表４　子供における肺炎球菌コンジュゲートワクチンのフェーズＩＩＩ効果試験
」（第２８２頁）
（１６）　甲第２０号証の記載事項
甲２０−ア
「説明的な情報
　簡潔なタイトル　
　健康な乳児における肺炎球菌ワクチンを評価する研究
　公式なタイトル　
　フェーズＩ／ＩＩ、２ステージ、健康な乳児における１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ）の安全性、忍容性及び免疫原性の無作為二重盲検試験
　概要
　この研究の目的は、健康な乳児において１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（１３ｖＰｎＣ）の安全性と免疫原性を評価することである。これは、乳児におけるこのワクチンの最初の研究である。
・・・
募集情報
　状況　募集中
　開始日　２００４年９月
・・・
管理データ
　組織名：ワイス
　・・・
　スポンサー：ワイス
　保健当局　米国：食品医薬品局」（第１頁第４行〜第２頁第１６行）
（１７）　甲第２３号証の記載事項
甲２３−ア
「【請求項１】  医療用注射器アセンブリであって、
両端に第１の開口及び第２の開口を有し、内面を有する壁が前記端部間に延びている、管状バレルと、
前記管状バレル内に摺動可能に収納され且つ同管状バレルの前記内面と摺動可能に係合している部分を有するストッパと、
前記管状バレルの前記内面の少なくとも一つの部分の限定された領域に亘って配設された潤滑剤であって、それによって、前記内面と前記ストッパとの間の摩擦を減らすために十分な量の前記潤滑剤が利用できるようになされた潤滑剤と、
を含む注射器アセンブリ。
・・・
【請求項５】  請求項１に記載の注射器アセンブリであって、
前記注射器がガラスかプラスチック材料によって作られており、前記潤滑剤がシリコーンを含んでいる、注射器アセンブリ。」（特許請求の範囲）
甲２３−イ
「【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医療用注射器に関し、より特定すると、注射器バレル及びストッパの潤滑に関する。
【０００２】
【従来の技術】発明の背景として、注射器は、典型的には、管状のバレル部分と、一端にストッパを有するプランジャと、を含んでいる。プランジャとストッパとは、注射器の管状バレル内に挿入される。ストッパ部分は、典型的には、天然ゴム又は合成ゴムのような弾性材料によって作られ、このストッパ部分は、注射器の管状バレルの内側面と係合して、プランジャに圧力がかけられたときに注射器から流体を射出する助けとなるシールを形成する。
【０００３】伝統的には、プラスチック又はガラスによって作られた注射器の管状バレルの内側及びストッパの外側は、それら二つの部品間の摩擦を減らすためにシリコーンオイルによって潤滑されてきた。管状バレルの内側及びストッパに塗布されるシリコーンの粘性及び量を選択することによって、これらの部材間の摩擦が所望のレベルまで減じるか又は調整される。
・・・
【０００５】医療用シリコーンオイルは、典型的には有害ではないけれども、使用されるシリコーンの量を最小化し且つ注射器の構成部品上にシリコーンをより効率良く且つ計略的に配置して、過剰な潤滑剤を除去しながら注射器の可動部品間の摩擦を減らした医療用注射器及び医療用注射器を作る方法を有することが望ましい。医療用注射器に使用されるシリコーンの量を最少化する利点としては、薬剤と一緒に患者の体内に注入されるシリコーンの量を減らすか又は最少化すること、注射器の外部へのシリコーンの漏れを防止して注射器が治療従事者の手の中で滑るというようなことを減らすこと、及び潤滑剤（シリコーン）と注射器の内容物との間の相互作用を最少化すること、が含まれる。潤滑剤と注射器の内容物との間の相互作用を最少化することは、患者に投与される前のある期間貯蔵されるかもしれない特定の注射可能な薬剤が注射器に予め充填される場合には特に重要である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、注射器バレルとストッパとの間の摩擦の適切な低減を提供するのに十分な量の潤滑剤が注射器の限定された領域にのみ配置される医療用注射器アセンブリ及び同注射器アセンブリを作る方法を有することは望ましく且つ有利である。」
（１８）　甲第２４号証の記載事項
甲２４−ア
「メルク　シャープ　アンド　ドーム　コーポレーション、原告
　　対
ワイス　エルエルシー、特許権者
事件番号　
ＩＰＲ２０１７−００３７８
特許第８，５６２，９９９号
ジェームス・トムソン博士のビデオテープデポジション
・・・
２０１７年１０月１９日　木曜日」（第１頁第５〜１８行）
甲２４−イ
「Ｑ　では、カイロンは、１９９６〜２００４の間、そのワクチンを貯蔵するためにバイアルに頼った。これは正しいですか。
Ａ　はい、彼らはバイアルを使用した。はい。
Ｑ　彼らはプレフィルドシリンジも使用したのか。
Ａ　私の記憶では、彼らはプレフィルドシリンジに入った製品をいくつか持っていた。
Ｑ　では、バイアルはストッパーを含んでいた。これは正しいですか。
Ａ　正しいです。
Ｑ　２００６年以前、カイロンはシリコーン処理されていないバイアルを使用しましたか。
Ａ　・・・我々は両方の種類のストッパーを使用した。
Ｑ　シリコーン処理されていないものとシリコーン処理されたものの両方ですか？
Ａ　はい、シリコーン処理されたものとです。それは、ワクチンの開発段階によります。
・・・
Ａ　・・・生産工場においては、ストッパーは、問題なく容器に高速に充填するために、典型的にはシリコーン処理されます。・・・実際、ストッパーにシリコーンオイルが適用される理由です。
　しかしながら、他の場合、研究室において、ストッパーが使用される場合、−−いつも又は日常的には使用されないが−−それらが使われるならば、手作業の充填においては、シリコーンオイルを適用する理由はない。
・・・
Ｑ　カイロンは２００６年以前にＢＤ　Ｈｙｐａｋ　プレフィルドシリンジを使用しましたか。
Ａ　２００６年以前？確証をもって言えない。
・・・
ＢＤは確かに、私の記憶では、当時、最大ではないもののガラスシリンジバレルの製品のメジャーなものの一つでした。・・・しかし、他のガラスの供給源もあった。
Ｑ　ＢＤ　Ｈｙｐａｋ　ガラスシリンジは、シリコーン処理されていましたか。
Ａ　はい。はい、ワクチンの最終パッケージに至る工程のどこかの時点で。」（第３６頁第１０行〜第３９頁第５行）                   
甲２４−ウ
「Ｑ　・・・２００３年のカイロンの製剤は、シリコーン処理されたストッパーに保存されていなかったというのがあなたの立場ですか。
Ａ　はい、それが基本的に私の立場です。・・・私の理解で、それらの研究段階と、それらが研究室で準備されたことを考えれば、そうしたか明らかではない。それらは試験製剤である。
　それで、私の宣誓において、当業者がそれらがシリコーン処理された容器に貯蔵されていなかったと理解した、と述べたと考えます。
・・・
Ｑ　それでは、２００３年に、カイロンはシリコン処理されたゴム栓付きのバイアルに入った多糖類−タンパク質コンジュゲートワクチンを上市することを企てていたことは、正しいですか。
・・・
Ａ　はい。実際、私はカイロンがそのようなワクチンを上市したことを知っています。
Ｑ　どのワクチンでしょうか。
Ａ　特に私が従事していたもので、Ｍｅｎｊｕｇａｔｅ、シリコーン処理されたゴム栓付きのガラスバイアルに入ったＭｅｎＣ−ＣＲＭコンジュゲートが上市されたことを知ってます。」（第７１頁第２０行〜第７６頁第８行）
甲２４−エ
「Ａ　私、当業者は、彼ら（合議体注：カイロン）が市場に出したその時点で流通用に製造した全てのワクチンは、ゴム栓が入っていれば、その栓はシリコーン処理されていると理解しました。高速充填ラインでガラスバイアルを処理して充填できるのはこれが唯一の方法だからです。
・・・
Ａ　それは標準であり、製造プロセスの重要な部分であると強く思います。
　しかしながら、前から何度も議論しているように、それは、商業用の高速での充填装置においてです。
　開発研究室においては、そのような制限は適用されません。」（第７６頁第１０〜２５行）
（１９）　甲第３０号証の２の記載事項
甲３０の２−ア
「健常成人における１３価肺炎球菌コンジュゲートワクチンの安全性と免疫原性
・・・
ワイス　ワクチン　リサーチ・・・
・・・
Ｐｒｅｖｅｎａｒの影響を拡大するために、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆを含む１３価のＰｎＣワクチンが開発されている。健常成人を対象とした２つのフェーズ１試験の結果が示されている。
・・・
結論：単回投与したとき、健康成人を対象としたこれらのフェーズ１試験では、１３ｖＰｎＣワクチンは、認可された２３ｖＰＳワクチンと同様の安全性プロファイルを示した。コンジュゲートワクチンの免疫原性は、血清型に応じて同等以上であった。」（ＰＯ１０．２１の第１〜２６行）
甲３０の２−イ
「カナダにおける７価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（ＰＣＶ７）導入後の侵襲性肺炎球菌（ＩＳＰ）感染における血清型置換：拡大１３価コンジュゲートワクチンへの影響　
・・・
ＰＣＶ７血清型であるＩＳＰ血清型、ＰＣＶ１３（ＰＣＶ７血清型及び１、３、５、６Ａ、７Ｆ、１９Ａ、www.clinicaltrials.gov / ct / gui / show / NCT00205803　参照）又はその他（ＰＣＶ１３以外の血清型）の割合を決定するために、ＰＣＶ７以前の期間（１９９８−２００１）とＰＣＶ７使用の最初の２年間（２００３−２００４）とを比較した。全ての年齢、１６歳未満の子供と１６歳以上の人の比較も行われた。
・・・
結論　ＰＣＶ７血清型は、現在、全人口の中でＩＳＰ感染の割合がはるかに小さく、なお減少しているが、拡大したＰＣＶ１３の他の血清型によって引き起こされる割合はまだ変わっていない。ＰＣＶ７の導入前に決定されたＩＳＰ血清型疫学は、もはやいかなる年齢においてもＰＣＶ１３の範囲を予測するために使用することはできない。」（ＰＯ１０．２６の第１〜２１行）
２　乙号証の記載事項
　被請求人が提出した乙第１５〜１７号証には、それぞれ以下の事項が記載されている。
　これらは全て、外国語で記載されているので、日本語による訳文にて表記する。
（１）　乙第１５号証の記載事項
乙１５−ア
「最初に実施された試験では1価のワクチンが用いられた（血清型6A/6B、12F）(Fattomら、1990；Lueら、1990；Sarnaikら、1990；Schneersonら、1986; Sigurdardottirら、1997；Vidarssonら、1998)。1990年代初期に2価（血清型6A、12F）（O’Brienら、1996；Steinhoffら、1994）、4価（血清型6B、14、19F、23F）（Ahmanら、1998；Arguedasら、2001；Daganら、1997a；Kayhtyら、1995；Kroonら、2000；Nieminenら、1998、1999)および5価コンジュゲートワクチン（Ahmanら、1996；Ahmedら、1996； Daumら、1997；Kingら、1996；Obaroら、1997;Pichicheroら、1997；Powersら、1996；Shellyら、1997）が試験された。さらに
キャリアタンパク質としてＯＭＰＣを用いた
ＣＲＭ
197
を用いた
　さらに、
8価（7ｖＰＣＶに血清型3を追加）コンジュゲートは破傷風トキソイドまたはジフテリアトキソイド
　現在、９価（血清型１，４，５，６Ｂ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ，２３Ｆ；
ＣＲＭ
１９７
−コンジュゲート
（第２８３頁左欄第３５行から右欄第２２行）
（２）　乙第１６号証の記載事項
乙１６−ア
「背景.　肺炎球菌コンジュゲートワクチンの血清型の保護範囲を増加する必要性が存在する。
単一キャリアタンパク質の使用はキャリアの過重量を起こし、十分なキャリア特異的Ｔヘルパー細胞のサポートを供給できないことにより、免疫応答を低減させるかもしれない。破傷風およびジフテリアコンジュゲート多糖の混合からなるワクチンは、この問題に対する、潜在的解決策である。
目的.　この研究の目的は、
キャリアとして破傷風およびジフテリアの両方をキャリアとして用いた１１価肺炎球菌コンジュゲートワクチン
方法.　２０人のフィンランド人および２３人のイスラエル人の幼児が、アルミニウムアジュバンド有りあるいは無しのコンジュゲートワクチンを受けた。ワクチンの投与後、５日間、安全性のデータを記録した。免疫前および免疫後２８日に、血清を採取した。１１価の血清型多糖（ＰＳｓ）に対するＩｇＧ抗体は、酵素免疫アッセイで決定した。
結果.　深刻な有害事象は生じなかった。アジュバンド製剤は局部では殆ど何も誘導しない傾向であったが、アジュバンドを含まない製剤より、全身性の反応を誘導した。両製剤とも、ワクチン特異的ＰＳｓに対する特異的ＩｇＧの増加を誘導した。３型および７Ｆ型は最も免疫原性があった、抗体は全ての対象で１μｇ／ｍｌに達した。６Ｂ、１４および２３Ｆのコンジュゲートは、最も弱い免疫原性であった、それぞれ、ノンアジュバンドグループで対象の３６、２７および３２％で、アジュバンドグループで５３、３８および５３％で、抗体は１μｇ／ｍｌに達した。
結論.　
１１価の混合キャリア肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、幼児において、安全であり免疫原性を有する。
（３）　乙第１７号証の記載事項
乙１７−ア
「目的：
１１価の肺炎球菌（１１−Ｐｎ）ヒトインフルエンザタンパク質Ｄ（ＰＤ）コンジュゲートワクチン
方法：３００の対象を、無作為に、１１−Ｐｎ−ＰＤワクチン（ＳＢＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）あるいは対照を受けるかに、振り分けた。両群はまた、同時に、ＤＴＰｗ−ＨＢＶ／Ｈｉｂワクチン（ＳＢＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）も受けた。１１−Ｐｎ−ＰＤワクチンは、ＰＤにコンジュゲートした、１μｇの肺炎球菌血清型１，３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆを含む。乳児は、６、１０および１４週齢で投与された。血清は、ドーズＩ投与直前、ドーズＩＩＩ投与１月後に採取された。抗莢膜抗体およびオプソニン作用の力価を測定し、反応原性が報告された。
結果：ドーズＩＩＩ投与１月で、抗６Ｂ（８２％）および抗２３Ｆ（８６％）を除き、９２％から１００％の対象が、０．５μｇ／ｍｌの力価を有した。さらに、対照と比較して、１１から２９倍高いＧＭＣが観察された。１１−Ｐｎ−ＰＤを受けた５７％から９８％の対象が、０％から１１％の対照と比較して、オプソニン作用抗体に対して血清学的陽性であった。血清型３を除き、オプソニン作用抗Ｐｎ　ＧＭＴは、対照より、１１−Ｐｎ−ＰＤを受けた対象において、４から５０倍高かった。同時に投与された、ＤＴＰｗ−ＨＢＶ／Ｈｉｂワクチンによって誘導される免疫応答は、両群で同様であった。安全プロファイルは両群間および１１−Ｐｎ−ＰＤとＤＴＰｗ−ＨＢＶ／Ｈｉｂ間で同様だった。」
（要旨、第１行から第１６行）
第５　当審の判断
１　無効理由１−１について 
（１）　公知発明１について
　甲１−ア〜甲１−キによれば、本件特許の優先日前に、「プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）」なる肺炎球菌コンジュゲートワクチンの注射用サスペンジョンを含むブチルゴム栓付きバイアル（タイプＩガラス）及びプレフィルドシリンジ（タイプＩガラス）が使用されていたことが認められ、さらに、「プレベナー（Ｐｒｅｖｎａｒ）」は、７種類の血清型（４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）の肺炎球菌の多糖類がそれぞれＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートされたものであり、該注射用サスペンジョン０．５ｍＬ投与量は、血清型６Ｂの多糖類を４μｇとそれ以外の血清型の多糖類を２μｇ、リン酸アルミニウムを０．５ｍｇ並びに賦形剤として塩化ナトリウム及び注射用水を含有することが、本件特許の優先日前に知られていたものと認められる。
　そうしてみれば、以下の発明が、本件特許の優先日前に外国において公然実施をされていた発明であるといえる（以下、「公知発明１」という。）。
（公知発明１）
 「ブチルゴム栓付きガラスバイアル又はプランジャー棒付きガラス製のプレフィルドシリンジ中に含まれる肺炎球菌多糖類−タンパク質コンジュゲートの、ブチルゴム栓付きガラスバイアル又はプランジャー棒付きガラス製のプレフィルドシリンジに入れられているワクチン製剤であって、
（ｉ）塩化ナトリウム溶液、
（ｉｉ）リン酸アルミニウム、並びに、
（ｉｉｉ）ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型４　２μｇ、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型６Ｂ　４μｇ、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型９Ｖ　２μｇ、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型１４　２μｇ、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型１８Ｃ　２μｇ、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型１９Ｆ　２μｇ、及び
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型２３Ｆ　２μｇ
を含む多糖類−タンパク質コンジュゲート、
を含むワクチン製剤。」
（２）　本件発明１について
ア　対比
　本件発明１と公知発明１を対比する。
　公知発明１の「ブチルゴム栓付きガラスバイアル」及び「プランジャー棒付きガラス製プレフィルドシリンジ」は、いずれも本件発明１の「容器」に相当する。
　公知発明１の「（ｉｉ）リン酸アルミニウム塩」は、本件発明１の「（ｉｉ）アルミニウム塩」に相当する。
　公知発明１の「（ｉｉｉ）ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型４、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型６Ｂ類、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型９Ｖ
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型１４、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型１８Ｃ、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型１９Ｆ及び
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖類血清型２３Ｆ」は、それぞれ
本件発明１の「ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類」に相当する。
　公知発明１の「ワクチン製剤」は、本件発明１の「製剤」に相当する。
　そうすると、両発明は、
　「容器中に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートの、容器に入れられている製剤であって、
（ｉｉ）アルミニウム塩、並びに、
（ｉｉｉ）ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類及び
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類
を含む多糖類−タンパク質コンジュゲート、
を含む製剤。」
の発明である点において一致し、以下の点で相違している。
　（相違点１）
　多糖類−タンパク質コンジュゲートについて、本件発明１は、
「ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型４多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ｂ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型９Ｖ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１４多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１８Ｃ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ｆ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型２３Ｆ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型３多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型５多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型６Ａ多糖類、
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型７Ｆ多糖類および
ＣＲＭ１９７ポリペプチドとコンジュゲートしたエス・ニューモニエ血清型１９Ａ多糖類」の１３種類（１３価）の「多糖類−タンパク質コンジュゲート」を含むのに対し、公知発明１は、
「ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖血清型４、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖血清型６Ｂ類、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖血清型９Ｖ
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖血清型１４、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖血清型１８Ｃ、
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖血清型１９Ｆ及び
ＣＲＭ１９７キャリアタンパク質にコンジュゲートした肺炎球菌多糖血清型２３Ｆ」の７種類（７価）の「多糖類−タンパク質コンジュゲート」を含むワクチン製剤である点。
　（相違点２）
　本件発明１は、「（ｉ）ｐＨ緩衝塩溶液、ここで該緩衝液は、約３．５から約７．５のｐＫａを有する」を含むのに対し、公知発明１はこれを含まない点。
　（相違点３）
　容器について、本件発明１は、「シリコーン処理された」容器であるのに対し、公知発明１は、ブチルゴム栓付きガラスバイアル又はプランジャー棒付きガラス製プレフィルドシリンジが「シリコーン処理された」ものであるかが明らかではない点。
　（相違点４）
　製剤について、本件発明１は、「シリコーン処理された容器中に含まれる多糖類−タンパク質コンジュゲートの、シリコーンにより誘発される凝集を阻害する」ものであるのに対し、公知発明１は、このような特定がない点。
イ　相違点について
　上記相違点について検討する。
　（相違点１について）
（Ａ）　甲第５号証の２には、７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンに新たな血清型を追加する研究（血清型１及び５を追加する９価、更に３及び７Ｆを追加する１１価並びに更に６Ａ及び１９Ａを追加する１３価ワクチンの研究）がワクチンの対象となる年齢と国の範囲を広げることができるだろうと記載され、血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆの多糖類がコンジュゲートした９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンがヒトで免疫原性を示したことが記載されている（摘示事項甲５の２−イ〜キ）。
　また、甲第６号証には、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆを含む７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−７）に血清型１及び５を追加した９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−９）並びにＰＣＶ−９に血清型３及び７Ｆを追加した肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤（ＰＣＶ−１１）は臨床試験中であり、これらの製剤は６〜３５か月の子供に役立つだけでなく、もっと幼い（０〜５か月）やもっと年上（３６か月以上）の子供においてもカバー範囲を増加させるであろうと記載され（摘示事項甲６−イ〜甲６−エ）、ＰＣＶ−１１に血清型６Ａ及び１９Ａを追加した１３種類の血清型からなる肺炎球菌ワクチンが各年齢集団の子供において主たる血清型を含むと思われると記載されている（摘示事項甲６−オ）。
　そして、甲第２０号証には、ワイス社の１３価のワクチンのフェーズＩ／ＩＩ臨床試験の募集に関することが記載されている（甲２０−ア）。
　さらに、甲第３０号証の２には、ワイス社の「健常成人における１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチン（血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ）の安全性と免疫原性」についての健常成人を対象とした「フェーズ１試験」について記載されている(摘示事項甲３０の２−ア）。
　上記の記載からみて、１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、７価の肺炎球菌（エス・ニューモニエ）コンジュゲートワクチンに血液型１、３、５、６Ａ、７Ｆ、１９Ａを追加した、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆからなるものであることは、本件優先日前に当業者に知られていたと認められる。
　そうすると、本件特許優先日当時、公知発明１の７価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンに、血清型１、３、５、６Ａ、７Ｆ、１９Ａを加えた１３価のコンジュゲートワクチンを開発しようとすること自体は、その動機付けがあったものといえる。
（Ｂ）　しかしながら、まず、上記甲第５号証の２、甲第６号証、甲第２０号証、甲第３０号証の２、さらに、甲第７〜１１号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証のいずれにも、１３価の肺炎球菌多糖類（血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ）をＣＲＭ１９７に結合させたコンジュゲートを含む組成物が実際にワクチン製剤として使用し得ることを示唆する記載はない。また、本件優先日当時において多価コンジュゲートワクチンのキャリアタンパク質となり得るタンパク質としては、無毒化したジフテリアトキソイド（ＤＴ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ヒトインフルエンザタンパク質（ＰＤ）など、複数のタンパク質が周知であり（摘示事項乙１５−ア、乙１６−ア、乙１７−ア、甲８−イ）、それらの２種以上を組み合わせて使用することも周知であることからすれば（摘示事項乙１６−ア）、１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンのキャリアタンパク質の候補となるタンパク質の種類は多数に及ぶものであるから、上記の各甲号証の記載から、１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンを得るためのキャリアタンパク質としてＣＲＭ１９７のみを選択することが当業者に示唆されているともいえない。
　ここで、甲第７、８、９、１６号証には、キャリアタンパク質としてＣＲＭ１９７のみを用いた９価の肺炎球菌コンジュゲートを含む組成物が第III相試験の段階にあること、あるいは該組成物が免疫原性を有することが記載されている（摘示事項甲７−イ、ウ、甲８−イ、甲９−イ、ウ、甲１６−イ）。しかし、低い価数のコンジュゲートワクチンで採用されたキャリアタンパク質と同じキャリアタンパク質をより高い価数のコンジュゲート組成物に採用するのが常套手段であったとは認められないし、同じキャリアタンパク質を採用した場合に高い価数のコンジュゲート組成物においても製剤（ワクチン）としての効果が期待できるのが技術常識であったわけでもないから、甲第７、８、９、１６号証における９価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンについての記載から１３価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンにおけるキャリアタンパク質としてＣＲＭ１９７のみを選択することが当業者に示唆されていたとはいえない。
　なお、甲第７、８号証には、ＣＲＭ１９７にコンジュゲートした１１価の肺炎球菌多糖類コンジュゲートワクチンが「前臨床」の段階にあるとの記載があるが、「前臨床」との記載ではワクチン製剤として有用なものであったのか全く明らかではないから、１１価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンとして開示されたものとは到底いえない。
（Ｃ）　一方、乙第１６号証には、肺炎球菌コンジュゲートワクチンにおいて、血清型の保護範囲を増加する必要があることが記載されており、単一のキャリアタンパク質の使用はキャリアの過重量を起こし、十分なキャリア特異性Ｔヘルパー細胞のサポートを供給できないことにより、免疫応答を低下させるかもしれないとの指摘がされ、この問題を、破傷風及びジフテリアコンジュゲート多糖の混合からなるワクチンが解決すると記載されている。そして、キャリアとして破傷風及びジフテリアを用いた１１価の混合キャリア肺炎球菌コンジュゲートワクチンが、アルミニウムアジュバントの有無にかかわらず、安全であり、免疫原性を有することが記載されている（摘示事項乙１６−ア）。
　つまり、乙第１６号証には、肺炎球菌コンジュゲートワクチンにおいて血清の保護範囲を拡大するに当たって、単一のキャリアタンパク質を使用することはキャリアの過重量を起こし、免疫応答を低下させるかもしれないとの問題を認識し、その解決のために１１価の肺炎球菌コンジュゲートワクチンにおいて、ＤＴ（無毒化したジフテリアトキソイド）、ＴＴ（破傷風トキソイド）の２つのキャリアタンパク質を用いたことが示されており、この記載から価数の高い肺炎球菌コンジュゲートワクチンにおいては、単一のキャリアタンパク質を用いた場合には免疫低下が起きるおそれがあるため、複数のキャリアタンパク質を用いるのが本件特許の優先日における当業者の理解であったことがうかがえる。
（Ｄ）　上記（Ｂ）、（Ｃ）の点を踏まえれば、製剤（ワクチン）として使用できることを期待して、１３価の肺炎球菌多糖類に結合させるキャリアタンパク質としてＣＲＭ１９７のみを選択することはむしろ避けられることであり、当業者が容易に想到することはなかったといえる。
　したがって、本件発明１は、公知発明１と、甲第５号証の２〜１１号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第２０号証、甲第３０号証の２に記載された事項から当業者が容易になし得たものではない。
（相違点４について）
　上記（Ａ）〜（Ｄ）で述べたとおり、公知発明１の７価の肺炎球菌多糖類−ＣＲＭ１９７コンジュゲートを１３価の肺炎球菌多糖類−ＣＲＭ１９７コンジュゲートとすること自体当業者に容易なことではないが、この点を措き、仮に、上記７価のコンジュゲートを上記１３価のコンジュゲートとするとしても、公知発明１（甲第１号証）はもちろん、請求人の提出するいずれの証拠を見ても、本件特許の優先日当時、当業者が、上記１３価のコンジュゲートのシリコーンによる凝集の可能性を認識し得たと認めるべき記載は全くないから、１３価のワクチン製剤を製造するに当たって、これを「シリコーンにより誘発される凝集を阻害する」ものとする、すなわち、公知発明１における７価の肺炎球菌多糖類−ＣＲＭ１９７コンジュゲートを１３価の肺炎球菌多糖類−ＣＲＭ１９７コンジュゲートに変更するのと併せてシリコーンによる凝集を阻害するための手段を適用することなど、当業者はおよそ想到し得ない。
　なお、甲第３号証には、免疫グロブリン（ＡＮ１００２２６抗体）の沈殿を加速する因子の一つとしてシリコーン油の存在が挙げられているが（摘示事項甲３−エ）、免疫グロブリンと肺炎球菌多糖類−ＣＲＭ１９７コンジュゲートとは、タンパク質部分を有する点で共通するとはいえ、全く異なる物質であるから、同号証の記載からでは、１３価の肺炎球菌多糖類−ＣＲＭ１９７コンジュゲートの沈殿（凝集）がシリコーン油によって加速されると当業者が認識し得るとはいえない。
ウ　本件発明１の効果について
　本件発明１は、ＣＲＭ１９７をキャリアタンパク質とする、１３価の肺炎球菌コンジュゲートを含む製剤に、リン酸アルミニウム塩と、約３．５から約７．５のｐＫａを有するｐＨ緩衝塩溶液とを配合することにより、シリコーン処理された容器に入れても該製剤における沈殿を阻害できるとの効果を奏するものである。
　そして、そのような効果は、シリコーンにより誘発される肺炎球菌多糖類−タンパク質コンジュゲートの凝集について当業者に何ら示唆しない公知発明１から予測できるものではないし、また、他のいずれの甲号証にも肺炎球菌多糖類−タンパク質コンジュゲートに対するシリコーンの影響やその解決手段について何も記載されていないから、それらの甲号証から本件発明の効果を予測することも困難であるというほかはない。
　したがって、本件発明１は、格別顕著な効果を奏するものである。
エ　小括
　以上のとおりであるから、相違点２、３について検討するまでもなく、本件発明１は、甲第４号証の２、甲第６〜１１号証、甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第２３号証、甲第２４号証、甲第３０号証の２に記載された事項を参酌しても、公知発明１並びに甲第２号証、甲第３号証、及び甲第５号証の２又は甲第２０号証に記載された事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　
オ　請求人の主張について
（ア）　請求人は、相違点１について概略、以下のとおり主張する。
主張ａ：  本件優先日当時、多価コンジュゲートワクチンにおいて、単一のキャリアタンパク質を用いることによる明らかなメリット、例えば、効率、コスト、単純さ、有害反応の危険性の最小化、があった。
　また、制度的に、過去の成功した経験とノウハウがある特定の担体タンパク質の選択も一般的であった。
　したがって、優先日当時の当業者は、ワクチン中の各血清型がＣＲＭ１９７にコンジュゲートしている７価ワクチンから９価、１１価ワクチンへのワイスによる進歩により、甲第２０号証に開示された１３価ワクチンはＣＲＭ１９７にコンジュゲートしていると理解した。
　しかし、請求人の提出する甲号証のいずれにも、肺炎球菌の多価コンジュゲートワクチンにおいて、効率性やコスト等の問題から単一のキャリアタンパク質を用いることや過去の成功した経験とノウハウがある特定のキャリアタンパク質を選択するのが一般的であったことを述べる記載はないし、ましてや、肺炎球菌の多価コンジュゲートワクチンにおいて、単一のキャリアタンパク質を用いると免疫低下のおそれがあることが知られていてもなお、効率性やコスト等や過去の成功した経験やノウハウの点から単一のキャリアタンパク質を用いることなど全く示されていない。
　よって、請求人の主張ａには理由がなく、これを採用することはできない。
（イ）　請求人は相違点３に係るシリコーン処理の有無についても、概略以下のとおり主張するので、これについても触れておく。
主張ｂ：　「本件優先日前に頒布された甲第１３号証、甲第１４号証の記載からみて、シリコンプランジャー、シリンジ筒の内側、バイアルゴム栓のような包装の構成要素をシリコーン処理により潤滑することが標準的な業界の慣習であったので、本件優先日当時の当業者であれば、プレベナープレフィルドシリンジはシリコーン処理された容器に入れられた製剤と理解する」(審判請求書第８６頁第１０行〜第８７頁第７行)。
　確かに甲第４号証の２、甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第２３号証（摘記事項甲４の２−イ、甲１３の３−イ〜エ、甲１４−イ、甲２３−ア、イ）を見ると、シリンジやバイアル栓などが潤滑化のためシリコーン処理されることが少なくないことは理解できる。
　しかし、他方で、上記の甲号証の記載は、製品化された
全ての
必ず
　また、甲第２４号証に記載のジェームス・トムソン氏の宣誓供述書は、「カイロン」が市場に出したワクチンのガラスバイアルゴム栓のシリコーン処理に関する同氏個人の理解について述べたものに過ぎないから、これを以て、公知発明１の容器がシリコーン処理されていたと認めることはできない。
　よって、主張ｂも採用できない。
主張ｃ：　被請求人が販売していた製剤である公知発明１の容器を構成する部分のうちのいずれかがシリコーン処理されていたのか、又は、全くシリコーン処理された部分はないのかを被請求人が知っていることは明らかであるところ、この点について回答しないのは、公知発明１がシリコーン処理された容器に入っていたことを承認したに等しい（令和１年５月２８日付け回答書第３頁第７行〜第４頁第１行）。
　要するに、請求人は、公知発明１の容器がシリコーン化されていたか否かを回答しないことを公知発明１がシリコーン処理されていたことの根拠とするようであるが、被請求人が回答しないという事実と公知発明１がシリコーン化されていたか否かといった技術的事項とは関係がないから、被請求人からの回答がないことをもって、公知発明１がシリコーン化されていたと認めることはできない。
　よって、主張ｃも採用できない。
カ　まとめ
　以上のとおりであるから、本件発明１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものではなく、同法第１２３条第１項第２号に該当しない。
　よって、本件請求項１に係る特許は無効とすべきものではない。
（３）　本件発明２、７、８、１６、１７について
　本件発明２は、本件発明１について、さらに、ｐＨ緩衝塩溶液のｐＨを５．５から７．５とし、本件発明７、８、１６、１７は、緩衝液をヒスチジン又はｐＨ５．８のヒスチジンとし、ｐＨ緩衝液における塩を塩化ナトリウムとし、アルミニウム塩をリン酸アルミニウムと特定するものである。
　本件発明２、７、８、１６、１７は、公知発明１と少なくとも、相違点１、４で相違することは本件発明１と同じであり、上記（２）で述べたのと同じ理由で、甲第４号証の２、甲第６〜１１号証、甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第２３号証、甲第２４号証、甲第３０号証の２に記載された事項を参酌しても、公知発明１並びに甲第２号証、甲第３号証、及び甲第５号証の２又は甲第２０号証に記載された事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではないから、これらの発明に係る特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものではなく、同法第１２３条第１項第２号に該当しない。
　よって、本件請求項２、７、８、１６及び１７に係る特許は無効とすべきものではない。
　
２　無効理由１−２について
　本件発明３について
　本件発明３は、本件発明１について、緩衝液がリン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン又はクエン酸塩であることを特定するものであるが、本件発明１、２と同様に、公知発明１と少なくとも相違点１、４で相違するものであるから、上記１（２）で述べたのと同じ理由により、甲第４号証の２、甲第６〜１１号証、甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第２３号証、甲第２４号証、甲第３０号証の２に記載された事項を参酌しても、公知発明１並びに甲第２号証、甲第３号証及び甲第５号証の２又は甲第２０号証、あるいは、甲第２号証、甲第３号証、第４号証の２及び甲第５号証の２又は甲第２０号証に記載された事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではないから、この発明に係る特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものではなく、同法第１２３条第１項第２号に該当しない。
　よって、本件請求項３に係る特許は無効とすべきものではない。
３　無効理由１−３について
　本件発明４〜６、９〜１５、１８〜２２について
　本件発明４は、本件発明１について、ｐＨ緩衝塩溶液における塩を特定し、本件発明５、６は、アルミニウム塩を特定し、本件発明９、１０は、ポリソルベート８０等の界面活性剤をさらに含むことを特定し、本件発明１１は、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度を特定し、本件発明１２、１３は、緩衝液の最終濃度及びｐＨ値の範囲を特定したコハク酸塩を用いることを特定し、本件発明１４は、さらに髄膜炎菌性多糖類又は髄膜炎菌性抗原タンパク質が含まれることを特定し、本件発明１５は、さらに連鎖球菌性多糖類又は連鎖球菌性抗原タンパク質が含まれることを特定するものである。また、本件発明１８〜２２は、本件発明１の製剤を含む容器に係るものである。
　これらの発明は、公知発明１と少なくとも相違点１、４で相違することは本件発明１と同じであるから、上記１（２）で述べたのと同じ理由により、甲第４号証の２、甲第６〜１１号証、甲第１３号証の３、甲第１４号証、甲第１５号証の２、甲第１６号証、甲第２３号証、甲第２４号証、甲第３０号証の２に記載された事項を参酌しても、公知発明１並びに甲第２号証、甲第３号証及び甲第５号証の２又は甲第２０号証、あるいは、甲第２号証、甲第３号証、第４号証の２及び甲第５号証の２又は甲第２０号証に記載された事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではないから、これらの発明に係る特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものではなく、同法第１２３条第１項第２号に該当しない。
　よって、本件請求項４〜６、９〜１５、１８〜２２に係る特許は無効とすべきものではない。
第６　むすび 
　以上のとおり、本件の請求項１〜２２に係る特許について請求人が主張する無効理由にはいずれも理由がなく、これらの特許は無効とすべきものではない。 
　審判費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人が負担すべきものとする。 
　よって、結論のとおり、審決する。