(57)【要約】HIV感染症の処置を必要としている人間に対し、治療上効果的な量のチプラナビル又はその薬理的許容塩、及び治療上効果的な量のカプラビリン又はその薬理的許容塩の組み合せを投与することを含む処置の改良方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
強い治療を受けたHIV感染患者の処置のための改良方法であって、チプラナビルをCyp3A4阻害薬と組み合せて投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記Cyp3A4阻害薬がリトナビルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記チプラナビル、Cyp3A4阻害薬、及びカプラビリンを、少なくとも1つのヌクレオシド逆転写酵素阻害薬を含む最適化背景療法とさらに組み合せて投与する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIV感染症の処置を必要としている人間に対し、治療上効果的な量のチプラナビル又はその薬理的許容塩、及び治療上効果的な量のカプラビリン又はその薬理的許容塩の組み合せを投与することを含む処置の改良方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（HIV）は、AIDSの原因因子であると認識されている。
HIV感染症の最新の治療では、ウィルスのライフサイクルに必要不可欠なウィルス酵素の活動を阻害することに焦点を当てている。現在使われている薬剤は主として3つの種類の、指定のヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NRTIs）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NNRTIs）、及びプロテアーゼ阻害薬（PIs）に分類される。現在のところ、組み合せ治療、すなわち選択された2つ以上の抗レトロウィルス薬を1つにまとめて構成する“ドラッグカクテル”が、HIV感染症の好ましい処置である。組み合せ治療は日和見感染の発生を減らし、生存時間を増やすことが示されている。一般的に、ドラッグカクテルは異なる種類の薬を組み合せることによって、複製過程のいくつかの段階においてウィルスを攻撃することができる。この取り組みは、与えられた薬又は一群の薬に対して耐性のあるウィルス形成の発達見込みを減らすことが示されている。
【０００３】
血液で測定することのできる、HIVの量の反発による治療不全は、組み合せ抗レトロウィルス療法による処置をされている患者に多く見られる。薬療法において、薬に対する耐性は、これらの薬の存在下でウィルスが複製するにつれて成長する。抗レトロウィルスの種類の範囲内における薬は構造的に類似しているので、一般的に当該種類の他の薬に対する交差耐性が見られる（例えばNNRTIを含む療法におけるウィルス抑制不全は、他の最初の誘発NNRTI薬に対して交差耐性をもたらす）。患者が、抗レトロウィルス組み合せ治療において、繰り返しウィルス抑制不全を経験すると、それらのウィルスは、その次の抗レトロウィルス治療の効果を制限するような、広く複数の種類にわたる抗レトロウィルス薬の耐性を成長させる。患者が受けている多くの有効な処置は、全てこれらの種類の抗レトロウィルス薬として公表されており、新しい効果的な抗レトロウィルス薬療法の中心となる2つの活性をもつ薬を得ることができない。
【０００４】
チプラナビル及びカプラビリンは共にHIV感染症処置のための薬剤として知られている。
U-140690及びPNU-140690としても知られているチプラナビルは、HIVプロテアーゼ阻害薬である。化学的には、チプラナビルは、(6R)-3-((1R)-1-[3-({[5-トリフルオロメチル)(2-ピリジル)]スルフォニル}アミノ)フェニル]プロピル}-4-ヒドロキシ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン、又は([R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンスルフォンアミド)である。これは下記の構造式を有する。
【化１】
2006514045.tif 000002
チプラナビル、及びその合成方法とHIVの処置における使用は、WO 95/30670及び対応する米国特許5,852,195に開示されている。チプラナビルの経口投与に適した医薬調合物は、WO 99/06043とWO 99/06044、及び対応する米国特許6,121,313及び6,231,887に開示されている。
チプラナビルは、シトクロムP450、特にCyp3A4イソフォームによって比較的速やかに代謝されるので、Cyp3A4阻害薬を共投与することによって治療上効果的なチプラナビル血中濃度を達成する必要がある。本目的のためのリトナビルの使用は、米国特許6,147,095に開示されている。本目的のために、他のCyp3A4阻害薬の使用が可能である。
【０００５】
AG 1549及びS 1153としても知られているカプラビリン（CAS登録番号178979-85-6）は、HIV NNRTIである。化学的には、カプラビリンは、5-[(3,5-ジクロロフェニル)チオ]-4-(1-メチルエチル)-1-(4-ピリジニルエチル)-1H-イミダゾール-2-メタノールカルバメイトエステルである。これは下記の構造式を有する。
【化２】
2006514045.tif 000003
カプラビリン、その合成方法とHIVの処置における使用、及びそのような処置を行うのに適した医薬調合物は、米国特許5,910,506に開示されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、強い治療を受けたHIV感染患者の処置のための改良方法を提供する。この方法は、チプラナビルをCyp3A4阻害薬（例えばリトナビル）と組み合せ、さらにカプラビリンと組み合せて投与することと、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬の最適化背景療法によって、活発な抗レトロウィルス療法を提供することを含む。
【０００７】
本発明は、特に強い治療を受けたHIV感染患者におけるHIV感染症の処置の改良方法を提供する。この方法は、チプラナビルをCyp3A4阻害薬と組み合せ、さらにカプラビリンと組み合せて投与することと、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬の最適化背景療法によって、強い治療を受けたHIV感染患者の処置に特によく適した活発な抗レトロウィルス療法を提供することを含む。
【０００８】
ここで用いられる“強い治療を受けたHIV感染患者”の用語は、あらかじめ２つ以上の組み合せ抗レトロウィルス療法による処置を受けている、ウィルス抑制不全のHIV感染患者（血液中のHIV RNAで検出可能）を意味する。
【０００９】
ここで用いられる“ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬の最適化背景療法”の用語は、耐性／交差耐性の薬の歴史、知識、及び有効ならば、HIV感染患者の血液中のウィルスに対する遺伝子型又は表現型薬耐性テストの結果を含む、治療提供者に利用可能な全ての情報に基づいて選択されるヌクレオシド又はヌクレオチド試薬の組み合せを意味する。
【００１０】
チプラナビルは、本発明の方法に従って用いられるときは、WO 95/30670及び対応する米国特許5,852,195に開示されている手法によって投与することができる。この物質は、例えばWO 99/06043とWO 99/06044、及び対応する米国特許6,121,313と6,231,887に開示されている医薬調合物を用いて、経口的に投与するのが好ましい。特に、チプラナビルは投薬量500〜750mg PO BIDで投与するのが好ましい。
【００１１】
適当なCyp3A4阻害薬はリトナビルであり、これは米国特許6,147,095に開示されているように投与することができる。本発明の目的のためには、リトナビルは投薬量200mg PO BIDで投与するのが好ましい。本目的のために、他のCyp3A4阻害薬を使用することも可能である。
【００１２】
カプラビリンは、本発明に従って使用するときは、米国特許5,910,506に開示されている手法によって投与される。好ましいカプラビリンの投薬量は、400〜1400mg PO BIDである。
【００１３】
付随的に投与されるヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害薬は、標準の投薬量を、HIV感染症の臨床処置において慣例的な技術として知られている手法によって与えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月15日(2005.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
強い治療を受けたHIV感染患者の処置のための医薬組成物であって、チプラナビル又はその薬理的許容塩をCyp3A4阻害薬と組み合せて含む、組成物。
【請求項２】
前記Cyp3A4阻害薬がリトナビルである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
さらに、カプラビリン又はその薬理的許容塩を組み合せて含む、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
さらに、少なくとも1つのヌクレオシド及び/又はヌクレオチド逆転写酵素阻害薬を組み合せて含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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