(57)【要約】  ガラス容器に加えて、プラスチック容器の形態で注射剤を保持、供給する場合でも、シクロデキストリンまたはその誘導体を組み合わせて使用することにより、２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物を含有する注射剤を、不溶性異物や不溶性微粒子などが形成されない、より安定性、溶解性に優れた高品質な注射剤とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006134877.tif 000008
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩とを組み合わせてなり、用時のｐＨがｐＨ８〜１２である注射剤。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）またはその光学活性体あるいはそれらの塩である請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
さらにキレート剤を組み合わせてなる請求項１記載の注射剤。
【請求項４】
用時のｐＨが、ｐＨ９〜１２である請求項１記載の注射剤。
【請求項５】
強アルカリを、式（Ｉ）の化合物１モルに対し約０．５〜約３当量含有する請求項１記載の注射剤。
【請求項６】
さらにＮ−メチルグルカミンを含有する請求項１記載の注射剤。
【請求項７】
Ｎ−メチルグルカミンが、式（Ｉ）の化合物１ｍｇに対し、約０．１〜約１ｍｇ含有する請求項６記載の注射剤。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2006134877.tif 000009
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩の溶液を含有し、容器に充填された実質的に不溶物のない注射剤。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物とβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩が、別々に保持され、使用時に混合される請求項８記載の注射剤。
【請求項１０】
容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレン・コポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィンまたはポリオレフィンである請求項８記載の注射剤。
【請求項１１】
β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩を、式（Ｉ）の化合物に対して、重量比で約０．１６倍から約１７０倍相当量含有する請求項１記載の注射剤。
【請求項１２】
キレート剤が、エデト酸、その塩もしくはその誘導体、リン酸もしくはその塩、またはクエン酸もしくはその塩からなる請求項３記載の注射剤。
【請求項１３】
キレート剤が、エデト酸のナトリウム塩である請求項３記載の注射剤。
【請求項１４】
キレート剤として、エデト酸またはその塩を、式（Ｉ）の化合物に対して、重量比で約０．０３％から約６７％相当量含有する請求項３記載の注射剤。
【請求項１５】
凍結乾燥製剤である請求項１記載の注射剤。
【請求項１６】
さらに糖類を含有する請求項１記載の注射剤。
【請求項１７】
糖類が糖アルコールである請求項１６記載の注射剤。
【請求項１８】
糖類がマンニトールである請求項１６記載の注射剤。
【請求項１９】
糖類の配合割合が、式（Ｉ）の化合物１ｍｇに対し、約０．１〜約２０ｍｇである請求項１６記載の注射剤。
【請求項２０】
ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩３０ｍｇに対して、β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩を約５〜５０００ｍｇ、水酸化ナトリウムを約１．５〜約１０ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミンを約８〜約２４ｍｇ、およびエデト酸二ナトリウムを約０．００９〜約２０．１ｍｇの割合で含有する請求項２記載の注射剤。
【請求項２１】
ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩３０ｍｇに対して、β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩を約５〜５０００ｍｇ、水酸化ナトリウムを約１．５〜約１０ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミンを約８〜約２４ｍｇ、マンニトールを約１０〜約１００ｍｇ、およびエデト酸二ナトリウムを約０．００９〜約２０．１ｍｇの割合で含有する請求項２記載の注射剤。
【請求項２２】
ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩３０ｍｇ、水酸化ナトリウム約１．５〜約１０ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミン約８〜約２４ｍｇおよびマンニトール６０ｍｇを含有する凍結乾燥注射剤に、β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩およびエデト酸またはその塩を含む水性もしくは非水溶媒を添加してなる注射剤。
【請求項２３】
消化性潰瘍；胃食道逆流症；胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ(Non Ulcer Dyspepsia)；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術(EMR)後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病;ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患;胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；ＧＥＲＤによる腹痛；喉頭炎(Laryngitis)；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；閉塞性無呼吸症；またはバレット食道(Barrett's esophagus)の予防または治療剤である請求項１記載の注射剤。
【請求項２４】
請求項１記載の注射剤をヒトに投与し、消化性潰瘍；胃食道逆流症；胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ(Non Ulcer Dyspepsia)；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍;侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術(EMR)後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患；胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；ＧＥＲＤによる腹痛；喉頭炎(Laryngitis)；慢性閉塞性肺疾患(COPD);閉塞性無呼吸症；またはパレット食道(Barrett's esophagus)を予防または治療する方法。
【請求項２５】
請求項１記載の注射剤の、消化性潰瘍；胃食道逆流症;胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ(Non Ulcer Dyspepsia);胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術(EMR)後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患；胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；ＧＥＲＤによる腹痛；喉頭炎(Laryngitis)；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；閉塞性無呼吸症；またはパレット食道(Barrett's esophagus)の予防または治療剤のための使用。
【請求項２６】
容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレン・コポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィンまたはポリオレフィンであり、用時ｐＨが７〜１２である注射剤において、シクロデキストリンまたはその誘導体を配合することを特徴とする不溶性異物や不溶性微粒子の発生の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗潰瘍作用を有するランソプラゾールなどのベンズイミダゾール化合物を含有する注射剤およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物を含有する注射剤としては、例えば以下の注射剤が報告されている。
１）特許文献１（特開平２−１３８２１３）には、抗潰瘍作用ベンズイミダゾール化合物と、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのうち少なくとも一種とを含有する注射剤が開示されている。この文献には、前記ベンズイミダゾール化合物の凍結乾燥品を、酸性物質とポリエチレングリコールとの混合液で溶解された注射液であり、さらにマンニトールなどの糖類や、Ｎ−メチルグルカミンを含む注射液も開示されている。
２）特許文献２（特開２００２−１２８６７５）では、抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物に対し、モル比で１：１の強アルカリを使用することにより、アルカリの使用量が可能な限り少なく、疼痛性または局所刺激性を抑制できるとともに、かつ、練合操作や煩雑な溶解操作を必要とせず、簡単な操作で溶解可能であり、さらに専用溶解液の添付が不要である注射剤が開示されている。
２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物を含有する注射剤は、溶解後に生理食塩液や５％ブドウ糖液などに混合して、静脈注射されて治療に用いられる。その際に用いられる輸液容器は、従来はガラス製容器が多く用いられていたが、現在ではプラスチック製容器が主流を占めている。プラスチック製容器には、硬質タイプとしてポリエチレン製およびポリプロピレン製容器、同材質で比較的軟質なタイプ、さらに軟質タイプとしてポリ塩化ビニル製やエチレン酢酸ビニル・コポリマー製などがある。種々のプラスチック容器は、製造するメーカーにより離型剤や触媒などの製造時の添加剤が異なっていることが知られている。欧州薬局方では、注射用輸液に用いられるプラスチック容器には、容器材質１００ｇを塩酸で１時間煮沸還流した後に、溶出するアルミニウム、亜鉛、チタニウムなどの金属イオンが、１ｐｐｍ濃度以下であるとの規定があるものの、米国などで市販されている輸液には、同様の規定はなく、世界各国で市販されている輸液の中で、一部の輸液容器では、金属イオンの溶出量が多いことが認められている。
また、欧州薬局方ではプラスチック容器の素材（フィルム）中の、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムの単体または混合物の含量として０．５％以下（ポリオレフィン、ポリエチレン）、１％以下（ポリ塩化ビニル）と規定されており、また、脂肪酸またはその塩の含量として、０．５％以下（ポリオレフィン、ポリエチレン）等と規定されている。一般的に、注射剤のプラスチック容器から、このような容器の素材中の成分が溶出し、不溶性異物や不溶性微粒子などが形成するという問題が発生することがある。
【特許文献１】特開平２−１３８２１３号公報
【特許文献２】特開２００２−１２８６７５公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物を含有する注射剤を、従来から使用されているガラス容器に加えて、プラスチック容器の形態で注射剤を保持、供給する場合でも、不溶性異物や不溶性微粒子などが形成されない、より安定性、溶解性に優れた高品質な注射剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、前記課題を解決するべく鋭意検討した結果、抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物に対し、シクロデキストリンまたはその誘導体を、ランソプラゾールまたはその光学活性体またはその塩などの医薬活性成分に対して、重量比で約０．１６倍から約１７０倍、好ましくは約０．１６倍から約１００倍の比率で組み合わせて用いることにより、プラスチック容器から溶出したステアリン酸塩などの脂肪酸塩による不溶性異物や不溶性微粒子が形成されるのを抑制することができること、その結果ガラス容器に加えて、輸液バッグなどのプラスチックバッグやプラスチックバイアルなどにベンズイミダゾール系化合物を含有する注射剤を充填し、保持し、供給できることを見出し、これらの知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成した。
ここで、本明細書において、「不溶性異物」とは、日本薬局方の一般試験法  注射剤の不溶性異物試験法に基づき検出される異物を意味し、「不溶性微粒子」とは日本薬局方の一般試験法  注射剤の不溶性微粒子測定法の第１法  光遮へい型自動微粒子測定装置による方法に基づき検出される微粒子を意味する。【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2006134877.tif 000002
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩とを組み合わせてなり、用時のｐＨがｐＨ８〜１２である注射剤；
（２）式（Ｉ）の化合物が、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）またはその光学活性体あるいはそれらの塩である上記（１）記載の注射剤；
（３）さらにキレート剤を組み合わせてなる上記（１）記載の注射剤；
（４）用時のｐＨが、ｐＨ９〜１２である上記（１）記載の注射剤；
（５）強アルカリを、式（Ｉ）の化合物１モルに対し約０．５〜約３当量含有する上記（１）記載の注射剤；
（６）さらにＮ−メチルグルカミンを含有する上記（１）記載の注射剤；
（７）Ｎ−メチルグルカミンが、式（Ｉ）の化合物１ｍｇに対し、約０．１〜約１ｍｇ含有する上記（６）記載の注射剤；
（８）式（Ｉ）：
【化２】
2006134877.tif 000003
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩の溶液を含有し、容器に充填された実質的に不溶物のない注射剤；
（９）式（Ｉ）の化合物とβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩が、別々に保持され、使用時に混合される上記（８）記載の注射剤；
（１０）容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレン・コポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィンまたはポリオレフィンである上記（８）記載の注射剤；
（１１）β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩を、式（Ｉ）の化合物に対して、重量比で約０．１６倍から約１７０倍相当量含有する上記（１）記載の注射剤；
（１２）キレート剤が、エデト酸、その塩もしくはその誘導体、リン酸もしくはその塩、またはクエン酸もしくはその塩からなる上記（３）記載の注射剤；
（１３）キレート剤が、エデト酸のナトリウム塩である上記（３）記載の注射剤；
（１４）キレート剤として、エデト酸またはその塩を、式（Ｉ）の化合物に対して、重量比で約０．０３％から約６７％相当量含有する上記（３）記載の注射剤；
（１５）凍結乾燥製剤である上記（１）記載の注射剤；
（１６）さらに糖類を含有する上記（１）記載の注射剤；
（１７）糖類が糖アルコールである上記（１６）記載の注射剤；
（１８）糖類がマンニトールである上記（１６）記載の注射剤；
（１９）糖類の配合割合が、式（Ｉ）の化合物１ｍｇに対し、約０．１〜約２０ｍｇである上記（１６）記載の注射剤；
（２０）ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩３０ｍｇに対して、β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩を約５〜５０００ｍｇ、水酸化ナトリウムを約１．５〜約１０ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミンを約８〜約２４ｍｇ、およびエデト酸二ナトリウムを約０．００９〜約２０．１ｍｇの割合で含有する上記（２）記載の注射剤；
（２１）ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩３０ｍｇに対して、β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩を約５〜５０００ｍｇ、水酸化ナトリウムを約１．５〜約１０ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミンを約８〜約２４ｍｇ、マンニトールを約１０〜約１００ｍｇ、およびエデト酸二ナトリウムを約０．００９〜約２０．１ｍｇの割合で含有する上記（２）記載の注射剤；
（２２）ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩３０ｍｇ、水酸化ナトリウム約１．５〜約１０ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミン約８〜約２４ｍｇおよびマンニトール６０ｍｇを含有する凍結乾燥注射剤に、β−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩およびエデト酸またはその塩を含む水性もしくは非水溶媒を添加してなる注射剤；
（２３）消化性潰瘍；胃食道逆流症；胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ(Non Ulcer Dyspepsia)；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術(EMR)後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患;胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；ＧＥＲＤによる腹痛;喉頭炎(Laryngitis);慢性閉塞性肺疾患(COPD)；閉塞性無呼吸症；またはバレット食道(Barrett's esophagus)の予防または治療剤である上記（１）記載の注射剤；
（２４）上記（１）記載の注射剤をヒトに投与し、消化性潰瘍；胃食道逆流症；胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ(Non Ulcer Dyspepsia)；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍;侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術(EMR)後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患；胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；ＧＥＲＤによる腹痛；喉頭炎(Laryngitis)；慢性閉塞性肺疾患(COPD);閉塞性無呼吸症；またはパレット食道(Barrett's esophagus)を予防または治療する方法；
（２５）上記（１）記載の注射剤の、消化性潰瘍；胃食道逆流症;胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ(Non Ulcer Dyspepsia);胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術(EMR)後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患；胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；ＧＥＲＤによる腹痛；喉頭炎(Laryngitis)；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；閉塞性無呼吸症；またはパレット食道(Barrett's esophagus)の予防または治療剤のための使用；および
（２６）容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレン・コポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィンまたはポリオレフィンであり、用時ｐＨが７〜１２である注射剤において、シクロデキストリンまたはその誘導体を配合することを特徴とする不溶性異物や不溶性微粒子の発生の抑制方法などに関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の注射剤は、ランソプラゾール、その光学活性体またはその塩等の２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物を含有する注射剤を、ガラス容器に加えて、プラスチック容器の形態で保管、保持あるいは供給する場合でも、また注射液を調製後長くこれらの容器に保持する場合にも、不溶性異物や不溶性微粒子などが形成されない、高品質なものとして提供することができる。
医薬成分としてランソプラゾール以外の活性成分を用い、容器としてプラスチック容器を用いる、用時ｐＨが約７〜約１２の注射剤であれば本発明を応用することが可能であり、シクロデキストリンまたはその誘導体（特にβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩）を注射剤に配合することによって不溶性異物や不溶性微粒子の発生を抑制することができる。
さらに、シクロデキストリンまたはその誘導体（特にβ−シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体またはその塩）を注射剤に配合することによって、溶液中での２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物の分解速度は遅くなり安定性向上にも寄与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明に用いられる活性成分としては、式（Ｉ）：
【化３】
2006134877.tif 000004
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩が挙げられる。
好ましい化合物としては、式（Ｉ）において、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基である化合物である。【０００８】
上記式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環またはピリジン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。【０００９】
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。【００１０】
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。【００１１】
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）などが挙げられる。【００１２】
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環またはピリジン環である。【００１３】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は水素原子である。【００１４】
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、
５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−[（ＲＳ）−[（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル]スルフィニル]−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどが挙げられる。【００１６】
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物として、より具体的には、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物およびイミダゾピリジン化合物が好ましく用いられる。
これらの化合物のうち、ランソプラゾールすなわち２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが特に好ましい。
なお、上記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、ランソプラゾールの光学活性体、すなわちランソプラゾールのＲ−体、Ｓ−体などであってもよい。特に（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体が好ましい。【００１７】
また、活性成分は式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体の薬学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。【００１８】
式（Ｉ）で表される化合物は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０−１９５０６８号、ＷＯ  ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な式（Ｉ）で表される化合物は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール  Ｒ体の場合は、ＷＯ  ００／７８７４５、ＷＯ  ０１／８３４７３、ＷＯ  ０１／８７８７４およびＷＯ  ０２／４４１６７記載の方法に従って製造することもできる。【００１９】
本発明の注射剤は、前記活性成分にシクロデキストリンまたはその誘導体を組み合わせて用いることを特徴とする。シクロデキストリンまたはその誘導体を活性成分に、必要によりその他の成分とともに予め配合して製剤化し、供給してもよく、また活性成分を含有する製剤とは別にシクロデキストリンまたはその誘導体を保持し、使用時に混合して注射剤としてもよい。
シクロデキストリンまたはその誘導体としては、例えばα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンおよびそれらの誘導体（例えばアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩等）などの塩であってもよい）などが挙げられ、これらは単独で用いても、また２種以上を混合して用いてもよい。とりわけβ-シクロデキストリンのスルホブチル化誘導体（例えば、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（商品名：ＣＡＰＴＩＳＯＬ、ＣｙＤｅｘ社製））、ヒドロキシプロピル化誘導体（例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）、マルトシル化誘導体（例えば、マルトシル-β-シクロデキストリン）が好ましい。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体またはその塩などの医薬活性成分に対して重量比で約０．１６倍から約１７０倍、好ましくは約０．１６倍から約１００倍の比率で含有する注射剤の場合、高品質な注射剤を提供することができる。
本発明は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とシクロデキストリンまたはその誘導体を組み合わせてなる注射剤に関するが、シクロデキストリンまたはその誘導体は、ステアリン酸塩などの脂肪酸塩による不溶性異物や不溶性粒子の形成を抑制する。【００２０】
また、本発明の注射剤は、容器から溶出した金属イオンと、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とにより形成される不溶性異物や不溶性微粒子の形成を抑制する目的で、さらにキレート剤を組み合わせて配合してもよい。
斯かるキレート剤は、輸液容器などから溶出する金属イオンとキレート化合物（金属イオンとの錯化合物）を形成することによって、金属イオンと、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とにより形成される不溶性異物や不溶性微粒子の形成を抑制する。
したがって、本発明は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩、シクロデキストリンまたはその誘導体およびキレート化合物を含有してなる注射剤を包含する。
キレート剤としては、例えば、エデト酸またはその塩またはその誘導体、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩などが挙げられ、これらを単独で用いても、また２種以上を混合して用いてもよい。とりわけエデト酸またはその塩が好ましい。例えば、エデト酸またはその塩を、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩に対して、重量比で約０.０３％から約６７％、好ましくは約０.３％から約３３％、さらに好ましくは約０.６％から約６.７％の比率で含有する注射剤の場合、高品質な注射剤を提供することができる。エデト酸の塩としては、ナトリウムやカルシウムやそれらを混合した塩等が好ましく使用できる。すなわち、エデト酸のナトリウム塩、カルシウム塩、ナトリウムとカルシウムの塩（エデト酸カルシウム 二ナトリウム等）等が好ましい塩として挙げられる。特に、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム 二ナトリウムなどのエデト酸のナトリウム塩が好ましい。とりわけエデト酸二ナトリウムが好ましい。通常、エデト酸またはその塩は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩に対して、重量比で約０.０３％から約６７％の濃度で使用できる。【００２１】
注射剤の容器としては、ガラス容器、プラスチック容器など素材を問わず幅広い容器が使用できる。プラスチック容器としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレン・コポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィンまたはポリオレフィンが使用できる。
なお、本発明の注射剤は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはそれらの塩とシクロデキストリンまたはその誘導体を同一の容器に含有してもよく、別々の容器に充填して使用時に混合してもよい。さらに、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を輸液バックの隔壁を隔てた一方に封入し、他方に輸液を封入し、シクロデキストリンまたはその誘導体を、双方いずれかに封入してもよい。
キレート剤を使用する場合には、キレート剤をランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはそれらの塩やシクロデキストリンまたはその誘導体と同一の容器に含有してもよく、別々の容器に充填して使用時に混合してもよい。さらに、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を輸液バッグの隔壁を隔てた一方に封入し、他方に輸液を封入する場合であれば、双方いずれかに封入してもよい。【００２２】
ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩は、液状注射剤でもよく、凍結乾燥注射剤や粉末注射剤などの固形状注射剤でもよい。固形状注射剤は、非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解または希釈可能である。
本発明の注射剤は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩とシクロデキストリンまたはその誘導体（あるいは、好ましくはシクロデキストリンまたはその誘導体およびキレート剤）に加え、さらに強アルカリを配合することにより、通常、非水溶媒（または水溶性有機溶媒）を実質的に含まず、媒体が実質的に水である溶媒で溶解または希釈可能である。強アルカリの配合量は、添加するシクロデキストリンまたはその誘導体の種類と量にもよるが、用時のｐＨが約７以上約１２以下、好ましくは約８以上約１２以下、さらに好ましくは約９以上約１２以下になる量で配合され、通常ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体１モルに対し約０．５〜約３当量配合する。
式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩３０ｍｇとシクロデキストリンまたはその誘導体に対して生理食塩水または注射用蒸留水を５ｍｌの割合で用いて溶解したとき、ｐＨ約９〜１２程度、好ましくはｐＨ約９．５〜約１２.０程度が好ましい。【００２３】
本発明の注射剤は、さらに注射液にした際のｐＨ低下を抑え、溶解性をより安定化する等のためにＮ−メチルグルカミンを含有してもよい。Ｎ−メチルグルカミンの配合割合は、例えばランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩１ｍｇに対し、約０.１〜約１ｍｇ程度であってもよい。注射剤は、さらに固形製剤にする場合の形状安定化等のために糖類（例えば、マンニトールなどの糖アルコールなど）を含有してもよい。糖類の配合割合は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩１ｍｇに対し、約０.１〜約２０ｍｇであってもよい。このような成分を含む注射剤は、例えば、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を含み、非水溶媒を実質的に含まない溶媒でも溶解または希釈可能な注射剤であって、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩１ｍｇに対して、Ｎ−メチルグルカミン約０.１〜約０.８ｍｇ、糖アルコール約１〜約１０ｍｇを含んでいてもよい。
さらに、注射剤は、例えば、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩３０ｍｇに対して、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンや、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリンをそれぞれ単独で、または組み合わせた場合に約５ｍｇ〜５ｇ；エデト酸二ナトリウムや、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム 二ナトリウムをそれぞれ単独で、または組み合わせた場合に約０.００９ｍｇ〜約２０.１ｍｇ；Ｎ−メチルグルカミンを約８〜約２４ｍｇ；および水酸化ナトリウムを約１．５〜約１０ｍｇの割合で含む注射剤を含有する注射剤が好ましい。これにさらにマンニトールを約１０〜約１００ｍｇ（好ましくは約５０〜約７０ｍｇ）加えても好ましい。エデト酸二ナトリウムや、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム 二ナトリウム、およびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリンが別の容器に分けられていてもよい。【００２４】
本発明の注射剤は、通常、非水溶媒（または水溶性有機溶媒）を実質的に含まず、媒体が実質的に水である溶媒で溶解または希釈可能である。また、ニコチンアミド、ベンズアミド等の水溶性カルボン酸アミドも必要としない。さらに、本発明の注射剤は、凍結乾燥製剤（凍結乾燥した注射剤）、例えば、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩３０ｍｇに対して、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンや、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリンをそれぞれ単独で、または組み合わせた場合に約５ｍｇ〜約５ｇ；エデト酸二ナトリウムや、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム 二ナトリウムをそれぞれ単独で、または組み合わせた場合に約０.００９ｍｇ〜約２０.１ｍｇ；Ｎ−メチルグルカミンを約８〜約２４ｍｇ；および水酸化ナトリウムを約１．５〜約１０ｍｇの割合で含む凍結乾燥製剤であってもよく、さらにマンニトールを約１０〜約１００ｍｇ（好ましくは約５０〜約７０ｍｇ）の割合で含む凍結乾燥製剤であってもよく、さらにエデト酸二ナトリウムや、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム 二ナトリウムおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリンは別の容器に分けられていてもよい。このような凍結乾燥製剤であっても、注射用水（注射用蒸留水）、電解質液（生理食塩水など）などを含む輸液、栄養輸液などから選択された少なくとも１つの液体または溶媒により溶解可能であり容易に注射液を調製でき、その容器もガラス容器およびプラスチック容器が使用できる。【００２５】
本発明は、注射剤をヒトに投与し、消化性潰瘍；胃食道逆流症；胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術（EMR）後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患；胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；GERDによる腹痛；喉頭炎（Laryngitis）；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；閉塞性無呼吸症；バレット食道（Barrett's esophagus）の予防または治療する方法として有用である。
さらに、本発明は、消化性潰瘍；胃食道逆流症；胃炎；Zollinger-Ellison症候群；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；侵襲ストレスによる上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術（EMR）後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患；胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；GERDによる腹痛；喉頭炎（Laryngitis）；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；閉塞性無呼吸症；バレット食道（Barrett's esophagus）の予防または治療のための使用も開示する。
なお、本明細書において、「注射剤」とは、最終の形態での注射液に限らず、用時に溶解液を用いて最終注射液を調製可能な注射液前駆体（例えば、液状注射剤（濃厚または濃縮注射剤）または固形状注射剤（凍結乾燥注射剤など））、更にこれらのものが容器に含まれた態様をも含む意味に用いる。【００２６】
本発明の注射剤は、好ましくは、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩とシクロデキストリンまたはその誘導体を、ランソプラゾール、その光学活性体またはその塩に対して、重量比で約０．１６倍から約１７０倍、好ましくは約０．１６倍から約１００倍の比率で含有し、キレート剤を、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩に対して、重量比で約０.０３％から約６７％、好ましくは約０.３％から約３３％、さらに好ましくは約０.６％から約６.７％の比率で含有する。【００２７】
「キレート剤」としては、エデト酸またはその塩やその誘導体であっても、リン酸またはその塩や、クエン酸またはその塩であっても、金属イオンと錯体を形成するものであればよい。塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩が好ましく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。しかし、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などであってもよい。特にエデト酸のナトリウム塩が好ましい。【００２８】
本発明の注射剤は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩と約０．０１〜約１当量／Ｌ、好ましくは約０．１〜約０．６当量／Ｌ、さらに好ましくは約０.１５〜約０.２５当量／Ｌの強アルカリ水溶液とを、前者１モルに対して後者約０．５〜約３当量の割合で用い、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を強アルカリ水溶液に溶解させることにより製造できる。そのため、本発明はこの製造方法で得られた注射剤も包含する。この方法において、強アルカリ水溶液は水酸化ナトリウム水溶液であってもよい。
このように、本発明では、シクロデキストリンまたはその誘導体を添加して、注射液調製後いかなる容器で保持しまた供給しても、脂肪酸塩などによる不溶物生成を抑制する効果を有する。さらに、強アルカリを添加し、しかもその使用量を低減しつつ、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩の溶解性を向上できる。このようにして、本発明は、非水溶媒（または水溶性有機溶媒）を用いることなく、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩と強アルカリとを、前者１モルに対して後者約０．５〜約３当量の割合で用いて注射剤を調製することにより、注射剤の疼痛性および局所刺激性が改善され、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩と強アルカリとを、前者１モルに対して後者約０．５〜約３当量の割合で用いて凍結乾燥製剤を調製することにより、非水溶媒（または水溶性有機溶媒）を用いることなく、注射用水、輸液および栄養輸液から選択された少なくとも１つの液体に対する前記凍結乾燥製剤の溶解性を改善する効果も有する。
本発明の注射剤は、さらにＮ−メチルグルカミン（メグルミン）を含有していてもよい。「Ｎ−メチルグルカミン」の配合量は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩１ｍｇに対し、約０.１〜約１ｍｇ、好ましくは約０.１〜約０.８ｍｇである。
Ｎ−メチルグルカミンを配合することにより、Ｎ−メチルグルカミンの緩衝能によりｐＨ低下を抑制でき、不純物の析出などによる製剤の劣化を防止できる。さらに、Ｎ−メチルグルカミンの配合により、ｐＨ約９〜約１１程度、さらに濃度によりｐＨ約８〜約１１程度まで高いｐＨを維持できる。
本発明の「注射剤」は、さらに糖類を含有していてもよい。「糖類」としては、例えば、単糖類（例えば、グルコース、ガラストース、リボース、キシロース、マンノース、マルトトリオース、マルトテトラオース等）、二糖類（蔗糖、乳糖、セロビオース、トレハロース、麦芽糖等）、三糖類（例えば、ラフィノース等）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、イノシトール、マンニトール等）、多糖類（例えば、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、硫酸デキストリン等）およびその塩（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等）などが挙げられる。これらの糖類のうち好ましくは糖アルコールである。特に好ましくはマンニトールである。
「糖類」の配合量は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩１ｍｇに対し、約０.１〜約２０ｍｇ、好ましくは約０.５〜約１０ｍｇ（例えば、約１〜約１０ｍｇ）である。【００２９】
本発明の注射剤は、さらに添加物を含有していてもよい。
「添加物」としては、例えば、ｐＨ調整剤等として水溶性無機酸（例えば、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸など）、水溶性無機酸のアルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム等）、水溶性無機酸のアルカリ土類金属塩（例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等）、水溶性有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、安息香酸、タンニン酸、グルコン酸、フマル酸、ソルビン酸、エリソルビン酸、メシル酸、メフェナム酸等）、水溶性有機酸のアルカリ金属塩（例えば、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等）、水溶性有機酸のアルカリ土類金属塩（例えば、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム等）、中性アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン等）、酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸等）、酸性アミノ酸の塩（例えば、アスパラギン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム等）、塩基性アミノ酸の塩（例えば、塩酸リジン、塩酸アルギニン等）などが挙げられる。
また、必要に応じ、本発明の「注射剤」は、緩衝液（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等）、等張化剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム等）、無痛化剤（例えば、グルコース、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン、塩酸プロカイン、塩酸カルボカイン等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル、チメロサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール等）などを用いることもできる。【００３０】
本発明の注射剤の具体例としては、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩、シクロデキストリンまたはその誘導体、キレート剤、強アルカリ（水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物など）およびＮ−メチルグルカミンを含有する注射剤、また、さらに糖類を含有する注射剤が例示できる。好ましい注射剤は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩、水酸化ナトリウム、β-シクロデキストリン誘導体、エデト酸塩およびＮ−メチルグルカミンで構成された注射剤である。また、さらにマンニトールを加えた注射剤である。このような注射剤において、各成分の割合は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩３０ｍｇに対して、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンや、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリンをそれぞれ単独で、または組み合わせた場合に約５ｍｇ〜５ｇ；エデト酸二ナトリウムや、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム 二ナトリウムをそれぞれ単独で、または組み合わせた場合に約０.００９ｍｇ〜約２０.１ｍｇ；Ｎ−メチルグルカミン約８〜約２４ｍｇ；および水酸化ナトリウム約１．５〜約１０ｍｇであってもよい。また、さらに糖アルコール（マンニトールなど）約１０〜約１００ｍｇ（好ましくは約５０〜約７０ｍｇ）を加えてもよい。また、β-シクロデキストリンやエデト酸塩は別の容器として供給し、使用時に混合してもよい。
本発明の注射剤は、液剤の形態（例えば、水性注射液の形態）であってもよく、半固形状（例えば、濃厚な水性注射剤など）や固形状であってもよい。本発明の好ましい注射剤は、凍結乾燥製剤（凍結乾燥注射剤）である。また、本発明の注射剤には、用時に溶解液または希釈液で溶解または希釈した注射液も含まれる。本発明の注射剤は用時にｐＨが約８〜１２、好ましくは約９〜１２となるように調整される。【００３１】
本発明の注射剤（特に凍結乾燥製剤）は、非水溶媒（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの水溶性有機溶媒）を実質的に含まない溶解液または希釈液（注射用蒸留水などの注射用水、輸液（生理食塩水などの電解質液など）などの水性溶解液または希釈液）で溶解または希釈可能であり、注射液を容易に調製できる。そのため、本発明の注射剤は、通常、非水溶媒（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの水溶性有機溶媒）を実質的に含まない。また、水性注射剤（注射液など）において、溶媒が実質的に水（蒸留水など）であっても、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩の溶解性を損なうことがない。さらに、必要により非水溶媒で溶解してもよい。
なお、Ｎ−メチルグルカミンの水溶液は、ｐＨが約９〜約１１で充分な緩衝能を有しており、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を配合する注射剤の製造、および注射剤の再溶解において、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を含む溶液のｐＨ低下を抑制し、品質の悪化を防止できる。【００３２】
本発明の注射剤は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を強アルカリ水溶液（水酸化ナトリウム水溶液など）に溶解させ、β-シクロデキストリンまたはその誘導体および好ましくはさらにキレート剤を添加後、バイアルまたはアンプルに充填後、必要に応じて、凍結乾燥することにより製造できる。Ｎ−メチルグルカミン、糖類および添加物などを配合する場合、式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩、β-シクロデキストリンまたはその誘導体、キレート剤、Ｎ−メチルグルカミン、糖類および添加物などを強アルカリ水溶液（水酸化ナトリウム水溶液など）に溶解させ、バイアルまたはアンプルに充填後、必要に応じ、凍結乾燥することにより注射剤を得ることができる。また、キレート剤やβ-シクロデキストリンまたはその誘導体は別の容器に充填して製造することも可能である。
「強アルカリ水溶液」の最も好ましい濃度は、約０.１５〜約０.２５当量／Ｌである。換言すれば、強アルカリとして、例えば、水酸化ナトリウムを使用する場合、「水酸化ナトリウム水溶液」の濃度は、約０.１５〜約０.２５ｍｏｌ／Ｌである。なお、強アルカリとして、例えば水酸化ナトリウム以外の強アルカリを使用する場合も前記の方法に準じて本発明の注射剤を製造できる。【００３３】
強アルカリ水溶液へのランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩の「溶解」は自体公知の方法に従って行えばよい。
「凍結乾燥」は、自体公知の方法に従って行えばよく、一般に−２５℃以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約１３.３Ｐａ以下に保ちながら、棚温を２５℃ないし４０℃に到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が望ましい。
「ガラス容器（バイアル）」としては、注射剤に使用可能なガラス材質であるのが好ましく、好ましい「バイアル」は、ＵＳＰ  ＴＹＰＥ  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど、特にＴＹＰＥ  Ｉである。また、通常よりもアルカリ溶出量を低減させたガラスバイアルなども使用できる。
またプラスチック容器（バイアル）として、環状ポリオレフィン〔例、ＣＺバイアル（大協精工（株））〕なども使用できる。
バイアルの形状および大きさに特に制限はない。バイアルの容量は、好ましくは１００ｍＬ以下、さらに好ましくは４０ｍＬ以下、特に好ましくは２０ｍＬ以下である。バイアルの具体例としては、例えば、１７Ｐバイアル、９Ｐバイアル、５Ｐバイアル、３.５Ｐバイアルが挙げられる。
「アンプル」を使用する場合は、ガラス容器では、注射剤に使用可能なガラス材質であるのが好ましく、プラスチック容器では、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン・ポリプロピレン・コポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー、エチレン・プロピレン・コポリマー、シリコン、ポリブタジエン、熱可塑性エラストマー、テフロン（登録商標）、ポリウレタン、環状ポリオレフィン、ポリオレフィンが使用できる。その形状および大きさには、特に制限はない。好ましいアンプルの容量は３０ｍＬ以下、さらに好ましくは２０ｍＬ以下、特に好ましくは１０ｍＬ以下である。アンプルの具体例としては、１０Ｐアンプル、５Ｐアンプル、３Ｐアンプルなどが挙げられる。
さらに、あらかじめ注射シリンジに充填したプレフィルドシリンジとしてもよい。【００３４】
注射剤の容器には、包装フィルムを被膜することができる。包装フィルムとしては、特に制限はなく、一例として、セロファン、塩化ビニリデンコートセロファン、ポリエチレン、塩化ビニリデンコート延伸ポリプロピレン、ナイロン、延伸ナイロン、塩化ビニリデンコート延伸ナイロン、延伸ポリプロピレン、未延伸ポリプロピレン、ポリエステル、塩化ビニリデンコートポリエステル、アルミニウム、エチレンビニルアルコール重合体などが挙げられ、透明であっても着色していても良い。包装フィルムは、光遮光性能を有していても良く、光分解を促進する特定の波長域を遮光する性能を有していても良い。好ましくは、紫外線および可視光線を遮光する性能を有するフィルムが挙げられる。遮光フィルムの材質としては、特に制限はなく、目的とする波長域を遮光することができる材質が該当し、紫外線吸収剤を含んでいても良い。また、紙により遮光性能を付与していても良い。フィルムが酸素を遮断する性能を有していても良く、酸素吸収剤を含んでいても良い。殺菌や滅菌が可能となるよう耐熱性能を有していても良い。ガスの透過性を高めるため微細孔が開けられていても良く、厚みや穴の数でガスの透過性を調整できるフィルムでも良い。また、フィルムを加熱や接着することにより、容器に付着、密着、結合させても良い。【００３５】
本発明の注射剤が凍結乾燥注射剤の場合に、再溶解において、内容物による発泡が激しく澄明となるのに時間を要する場合には、シリコンコーティングしたバイアルまたはアンプルを使用し、再溶解時間を短縮することができる。コーティングに使用されるシリコーンとしては、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのシリコーンオイル；メチルワニスシリコーン、メチルフェニルワニスシリコーンなどのワニスシリコーンが挙げられ、好ましいシリコーンの一例としては、ＫＭ−７４０〔信越化学工業（株）〕が挙げられる。
本発明の注射剤が水性注射剤である場合、バイアルまたはアンプルの形態の際は、目的とする一定量を注射用シリンジなどで抜き取ることにより用いられる。本発明の注射剤が凍結乾燥製剤である場合、使用時に再溶解して用いられる。【００３６】
「再溶解に用いる溶媒」としては、高濃度で使用した場合に毒性が危惧されるポリエチレングリコールなどの非水溶媒を含む溶液を用いる必要がなく、例えば、注射用水（注射用蒸留水）、輸液［電解質液（生理食塩水、リンゲル液など）、栄養輸液（糖液（例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液などのグルコース溶液など）、蛋白アミノ酸注射液、ビタミン注射液など）、電解液や栄養輸液（糖液など）を組み合わせた代用血液、脂肪を乳化した脂肪乳剤など］の一種またはこれら二種以上の混合溶媒が挙げられる。溶媒には、必要に応じ、ｐＨ調整剤（例えば、酸性物質、弱アルカリ性物質等）などを加えてもよい。なお、本発明の注射剤は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの有機溶媒で再溶解してもよく、有機溶媒に溶解後、さらに前記「再溶解に用いる溶媒」として例示した溶媒などに希釈して用いることもできる。
前記「電解質液」は、電解質を注射用水に溶解した液であり、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの一種または二種以上を含む溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液などが挙げられる。好ましい電解質液は塩化ナトリウムを含む溶液であり、特に好ましくは生理食塩液〔０.９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液〕である。
前記「糖液」は、糖類を注射用水に溶解した液であり、例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストランなどの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。好ましい糖液は、５〜７０％（ｗ／ｖ）のグルコース溶液、特に好ましくは５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液および１０％（ｗ／ｖ）グルコース溶液などである。
前記「蛋白アミノ酸注射液」は、アミノ酸を注射用水に溶解した液であり、例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等などの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。
前記「ビタミン注射液」は、ビタミン類を注射用水に溶解した液であり、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣなどの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。
好ましい「再溶解に用いる溶媒」は、注射用水、生理食塩液、グルコース溶液（例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液など）である。
ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低い。【００３７】
本発明の注射剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、急性ストレス潰瘍等）；胃食道逆流症[ＧＥＲＤ;逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Symptomatic  GERD）等]；胃炎；Zollinger-Ellison症候群（消化性潰瘍に含められることもある）；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変等による上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍[含アスピリン（心疾患予防のための低用量）に起因する潰瘍]；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血；早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術（EMR）後胃萎縮性胃炎；胃過形成性ポリープ；特発性血小板減少性紫斑病；またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患（ヘリコバクター・ピロリ菌に起因するＮＵＤ、ＧＥＲＤ、早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除術（EMR）後胃萎縮性胃炎、胃過形成性ポリープ、特発性血小板減少性紫斑病、鉄欠乏性貧血、慢性蕁麻疹、レイノー現象、虚血性心疾患、偏頭痛、ギャランバレー症候群等）；胃酸逆流に起因する喘息、胃酸逆流による睡眠障害；GERDによる腹痛；喉頭炎（Laryngitis）；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；閉塞性無呼吸症；バレット食道（Barrett's esophagus）の予防または治療剤として有用である。とりわけ胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）や経口投与が不可能な出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変等の疾患の治療に有用である。さらには、ヘリコバクター・ピロリの除菌、前記上部消化管出血の抑制、および手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与などにも有用である。特に、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩の経口投与が不可能な、出血を伴う胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変の予防・治療に有用である。また胃食道逆流症（GERD）の予防・治療にも有用である。本発明の注射剤は、これらの疾患の治療および予防などを目的として、非経口投与（例えば、点滴投与、静脈投与、筋肉内投与、皮下投与など）できる。出血等で経口投与が不可能な際に本願発明の注射剤を非経口投与した場合、高い止血効果を奏するので、経口投与が可能になれば経口投与による治療に代えることができる。【００３８】
本発明の注射剤の活性成分であるランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩は、さらに他の活性成分（例えば、１ないし３種の活性成分）と併用してもよい。
「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物などが挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物などが好ましい。「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナムなど）、セフェム系抗生物質（例えば、セフィキシム、セファクロルなど）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質）、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど）、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが好ましい。「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられる。「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシンなどが挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の注射剤と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）および／またはエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシンなど）とを併用して用いるのが好ましい。【００３９】
本発明の注射剤の活性成分であるランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩の一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば抗消化性潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し非経口投与する場合、式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体として約０.１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.２〜約１.５ｍｇ／ｋｇ体重である。１日１〜３回に分けて投与する。投与される式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩の注射液中の濃度は、約０.００１〜約４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０.０１〜約３０ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは約０.０３〜約１０ｍｇ／ｍＬである。【００４０】
本発明の注射剤は、２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物であるランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩を含む医薬品を、ガラス容器およびプラスチック容器に充填した形態で保持し、供給する場合に、不溶性微粒子などが形成されない、優れた品質を有する。【００４１】
以下に、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の実施例で用いられるマンニトールとしては、第十四改正日本薬局方、欧州薬局方およびＵＳＰ適合品を用いた。
【実施例１】
【００４２】
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール；以下、化合物Ａと略記）とエデト酸二ナトリウムを０.２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で速やかに溶解し、次いでマンニトール、Ｎ−メチルグルカミン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンおよび注射用水を加え溶解後、０.２２μｍのデュラポア製フィルター〔日本ミリポア（株）〕でろ過を行った。得られた液（２ｍＬ）を、１７Ｐバイアル〔大和特殊硝子（株）〕に充填し、凍結乾燥し、化合物Ａを３０ｍｇ、エデト酸二ナトリウムを１．５ｍｇ、水酸化ナトリウムを３.８２ｍｇ、マンニトールを６０ｍｇ、Ｎ−メチルグルカミンを１０ｍｇ、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンナトリウム塩（商品名：ＣＡＰＴＩＳＯＬ、ＣｙＤｅｘ社製）を３００ｍｇ含有した凍結乾燥注射剤（以下、製剤Ａと略記）を製造した。
〔表１〕に記載の製剤を、生理食塩液５ｍLで溶解し、注射液を調製した。各注射液のｐＨおよび不溶性異物を測定した。不溶性異物は、日本薬局方の一般試験法  注射剤の不溶性異物試験法に基づき調査した。その結果を〔表２〕に示す。
〔表１〕に記載の製剤を生理食塩液５ｍLで溶解後に、ｐＨは約１１を示し、不溶性異物は、日本薬局方の注射剤の規定に適合した。これにより、本発明の凍結乾燥注射剤は、注射剤として品質も良好であることが判明した。
【表１】
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【表２】
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【００４３】
〔表１〕に記載の製剤を、ポリ塩化ビニルからなる輸液容器の生理食塩液５０ｍL（Baxter Healthcare Corporationの0.9% Sodium Chloride Injection USP in Mini-Bag Plus Container）に希釈し、２５℃で静置した。希釈後０、４、８、１２、１８および２４時間後の各注射液のｐＨおよび不溶性微粒子を測定した。不溶性微粒子を日本薬局方の一般試験法  注射剤の不溶性微粒子測定法の第１法  光遮へい型自動微粒子測定装置による方法に基づき測定した。その結果を〔表３〕に示す。
【表３】
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米国で使用されているポリ塩化ビニルからなるプラスチック容器では、本発明の製剤Ａでは、その微粒子は抑制され、希釈後２４時間にわたり、日本薬局方の注射剤の規定である、容器当たり１０μm以上の不溶性微粒子が６０００個以下、２５μm以上の不溶性微粒子が６００個以下に比べて十分に不溶性微粒子数が少なくなった。これにより、本注射剤をプラスチック容器の形態で使用する際、より高品質なものとして提供できることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の注射剤は、抗潰瘍剤等として有用なランソプラゾール、その光学活性体またはその塩等の２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール系化合物を含有する注射剤が、ガラス容器に加えて、プラスチック容器の形態で保持、供給される場合でも、不溶性異物や不溶性微粒子などが形成されず、高品質なものとして提供される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月13日(2007.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
また、本発明の注射剤は、容器から溶出した金属イオンと、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とにより形成される不溶性異物や不溶性微粒子の形成を抑制する目的で、さらにキレート剤を組み合わせて配合してもよい。
斯かるキレート剤は、輸液容器などから溶出する金属イオンとキレート化合物（金属イオンとの錯化合物）を形成することによって、金属イオンと、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩とにより形成される不溶性異物や不溶性微粒子の形成を抑制する。
したがって、本発明は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩、シクロデキストリンまたはその誘導体およびキレート剤を含有してなる注射剤を包含する。
キレート剤としては、例えば、エデト酸またはその塩またはその誘導体、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩などが挙げられ、これらを単独で用いても、また２種以上を混合して用いてもよい。とりわけエデト酸またはその塩が好ましい。例えば、エデト酸またはその塩を、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩に対して、重量比で約０.０３％から約６７％、好ましくは約０.３％から約３３％、さらに好ましくは約０.６％から約６.７％の比率で含有する注射剤の場合、高品質な注射剤を提供することができる。エデト酸の塩としては、ナトリウムやカルシウムやそれらを混合した塩等が好ましく使用できる。すなわち、エデト酸のナトリウム塩、カルシウム塩、ナトリウムとカルシウムの塩（エデト酸カルシウム 二ナトリウム等）等が好ましい塩として挙げられる。特に、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム 二ナトリウムなどのエデト酸のナトリウム塩が好ましい。とりわけエデト酸二ナトリウムが好ましい。通常、エデト酸またはその塩は、ランソプラゾール等の式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体またはその塩に対して、重量比で約０.０３％から約６７％の濃度で使用できる。
【国際調査報告】
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