【手続補正書】
【提出日】令和1年5月17日(2019.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖を含んでなる分子の群から選択される、二重特異性ポリペプチド分子であって、
前記第１のポリペプチド鎖が、ヒト免疫エフェクター細胞の細胞表面抗原に特異的に結合する抗体の可変ドメイン（ＶＤ１）の第１の結合領域を含んでなり、ＴＣＲの可変ドメイン（ＶＲ１）の第１の結合領域がＭＨＣ関連ペプチドエピトープに特異的に結合し、第１のリンカー（ＬＩＮＫ１）が前記ドメインを連結し；
前記第２のポリペプチド鎖が、ＭＨＣ関連ペプチドエピトープに特異的に結合するＴＣＲの可変ドメイン（ＶＲ２）の第２の結合領域を含んでなり、抗体の可変ドメイン（ＶＤ２）の第２の結合領域がヒト免疫エフェクター細胞の細胞表面抗原に特異的に結合し、第２のリンカー（ＬＩＮＫ２）が前記ドメインを連結し；
前記第１の結合領域（ＶＤ１）および前記第２の結合領域（ＶＤ２）が結合して、ヒト免疫エフェクター細胞の細胞表面抗原に結合する第１の結合部位（ＶＤ１）（ＶＤ２）を形成し；
前記第１の結合領域（ＶＲ１）および前記第２の結合領域（ＶＲ２）が結合して、前記ＭＨＣ関連ペプチドエピトープに結合する第２の結合部位（ＶＲ１）（ＶＲ２）を形成し；
前記２つのポリペプチド鎖が、ヒトＩｇＧヒンジドメインおよび／またはヒトＩｇＧ  Ｆｃドメインまたはその二量体化部分に融合し；
前記２つのポリペプチド鎖が、前記ヒンジドメインおよび／またはＦｃ−ドメイン間の共有結合および／または非共有結合によって連結され；
前記二重特異性ポリペプチド分子が、前記細胞表面分子および前記ＭＨＣ関連ペプチドエピトープに同時に結合でき、
二重特異性ポリペプチド分子中で、前記２つのポリペプチド鎖中の前記結合領域の順序が、ＶＤ１−ＶＲ１およびＶＲ２−ＶＤ２またはＶＤ１−ＶＲ２およびＶＲ１−ＶＤ２、またはＶＤ２−ＶＲ１およびＶＲ２−ＶＤ１またはＶＤ２−ＶＲ２およびＶＲ１−ＶＤ１から選択され、前記ドメインがＬＩＮＫ１またはＬＩＮＫ２のどちらかによって連結される、二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項２】
前記ポリペプチド鎖中の前記結合領域の順序がＶＤ１−ＶＲ１およびＶＤ２−ＶＲ２から選択され；前記ドメインがそれぞれＬＩＮＫ１またはＬＩＮＫ２によって連結される、請求項１に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項３】
前記リンカー配列ＬＩＮＫ１および／またはＬＩＮＫ２が、ＧＧＧＳ、ＧＧＧＧＳ、ＴＶＬＲＴ、ＴＶＳＳＡＳ、およびＴＶＬＳＳＡＳから選択される、少なくとも１つの配列モチーフを含有する、請求項１に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項４】
前記第１および第２のポリペプチド鎖が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４由来のヒンジドメインおよびＦｃドメインまたはその部分を少なくともさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項５】
前記Ｆｃドメインが、２３３、２３４、２３５、２３６、２９７、および３３１位から選択される残基に少なくとも１つのエフェクター機能サイレンシング変異を含んでなり、好ましくは前記エフェクター機能サイレンシング変異が、２３３、２３４、２３５、２３６、および３３１位の少なくとも１つの残基をＩｇＧ２またはＩｇＧ４由来の対応する残基で置換することによって生成される、請求項４に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項６】
前記Ｆｃドメインが、ヘテロ二量体の形成を促進する少なくとも１つの変異を含んでなるＣＨ３ドメインを含んでなる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項７】
前記変異が３６６、３６８、４０５、および４０７から選択される任意の位置にあり、好ましくは前記変異がノブ・イン・ホール変異としてＴ３６６ＷおよびＴ３６６’Ｓ、Ｌ３６８Ａ’およびＹ４０７’Ｖを含んでなる、請求項６に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項８】
前記Ｆｃドメインが、例えば、Ｓ３５４ＣおよびＹ３４９ＣまたはＬ２４２ＣおよびＫ３３４Ｃなどの少なくとも２つの追加的なシステイン残基を含んでなるＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含んでなる、請求項３〜７のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項９】
前記抗体由来ドメインＶＤ１およびＶＤ２が、ＶＤ１およびＶＤ２の間に共有結合を導入する操作されたジスルフィド架橋を提示し、前記システインが、ＶＬの場合はフレームワーク領域（ＦＲ）４に、ＶＨの場合はフレームワーク領域２に導入される、請求項１〜の８いずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項１０】
前記細胞表面分子が、免疫細胞の活性化を誘導することが知られており、またはＣＤ３γ、ＣＤ３δ、およびＣＤ３ε鎖などのＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ４１、ＣＤ４１ｂ、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４４、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４９、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ６１、ＣＤ６４、ＣＤ６８、ＣＤ９４、ＣＤ９０、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ１２５、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１６３、ＣＤ１９３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８７、Ｎｋｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＧＩＴＲ、ＦｃεＲＩ、ＴＣＲα／βおよびＴＣＲγ／δ、ＨＬＡ−ＤＲなどの免疫応答関連分子からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項１１】
前記第１のポリペプチド鎖中の前記領域が、ＶＤ１では配列番号２８、ＶＲ１では配列番号２９、ＬＩＮＫ１では配列番号３０を含んでなり；前記第２のポリペプチド鎖中の前記領域が、ＶＤ２では配列番号３１、ＶＲ２では配列番号３２、ＬＩＮＫ２では配列番号３０を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項１２】
前記第１のポリペプチド鎖中の前記Ｆｃ領域が、配列番号２６または配列番号４７（Ｆｃ１）を含んでなり、前記第２のポリペプチド鎖中の前記Ｆｃ領域が、配列番号２７または配列番号４８（Ｆｃ２）を含んでなる、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項１３】
配列番号１６または配列番号４３または配列番号４５または配列番号５１、５３、５５、または５７を含んでなる第１のポリペプチド鎖と、配列番号１７または配列番号４４または配列番号４６または配列番号５２、５４、５６、または５８を含んでなる第２のポリペプチド鎖とを含んでなる、二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項１４】
前記分子が検出可能な標識を保有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項１５】
前記免疫細胞の細胞表面抗原に結合する前記第１の結合部位（ＶＤ１）（ＶＤ２）がヒト化され；および／または前記ＭＨＣ関連ペプチドエピトープに結合する前記第２の結合部位（ＶＲ１）（ＶＲ２）が成熟してより高い親和性および／または安定性を達成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記第１のポリペプチド鎖および／または前記第２のポリペプチド鎖をコードする核酸、または前記核酸の少なくとも１つを含んでなる発現ベクター。
【請求項１７】
請求項１６に記載のベクターを含んでなり、任意選択的にそれを発現する、宿主細胞。
【請求項１８】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と共に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子、請求項１６に記載の核酸または発現ベクター、または請求項１７に記載の細胞を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
医療で使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子、請求項１６に記載の核酸または発現ベクター、請求項１７に記載の細胞、または請求項１８に記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
がん、感染性疾患、および免疫学的障害から選択される疾患または障害の予防または治療で使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の二重特異性ポリペプチド分子、請求項１６に記載の核酸または発現ベクター、請求項１７に記載の細胞、または請求項１８に記載の医薬品組成物。