(57)【要約】  良好な保存安定性を有するカベルゴリン含有経口固形製剤であって、ａ）有効成分としてカベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を含有してなり、溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする経口固形製剤。本発明の経口固形製剤は、ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することにより製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）有効成分としてカベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）安定化剤として疎水性物質を含有してなる経口固形製剤。
【請求項２】
疎水性物質が、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックスから選択される少なくとも１種である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも１種である、請求項２記載の製剤。
【請求項４】
水不溶性高分子が、エチルセルロースである、請求項２記載の製剤。
【請求項５】
ワックスが、高級アルコールまたは硬化油から選択される少なくとも１種である、請求項２記載の製剤。
【請求項６】
疎水性物質が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも１種である、請求項１記載の製剤。
【請求項７】
糖が、乳糖、白糖、トレハロースまたはグルコースから選択される少なくとも１種である、請求項１記載の製剤。
【請求項８】
糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、マルチトールまたはエリスリトールから選択される少なくとも１種である、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
さらに崩壊剤として、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも１種を含有する、請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
さらに滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはＬ−ロイシンから選択される少なくとも１種を含有する、請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
（１）糖および／または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物と、（２）カベルゴリンとを含有することを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
糖および／または糖アルコールの全重量に対する、糖および／または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物中に含有される糖および／または糖アルコールの割合が、５〜１００重量％である、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
糖および／または糖アルコールの含有量が、製剤全重量に対して、１０〜９９重量％である、請求項１記載の製剤。
【請求項１５】
疎水性物質の含有量が、製剤全重量に対して、０．１〜５０重量％である、請求項１記載の製剤。
【請求項１６】
崩壊剤の含有量が、製剤全重量に対して、０．５〜３０重量％である、請求項９記載の製剤。
【請求項１７】
滑沢剤の含有量が、製剤全重量に対して、０．１〜５重量％である、請求項１０記載の製剤。
【請求項１８】
剤形が錠剤である、請求項１記載の製剤。
【請求項１９】
第１５改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として０．１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬを用いて溶出試験を行ったときに１５分後の溶出率が８０％以上である、請求項１記載の製剤。
【請求項２０】
疎水性物質を配合することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の安定化方法。
【請求項２１】
カベルゴリンを含有してなる経口固形製剤用である、疎水性物質からなる安定化剤。
【請求項２２】
ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法。
【請求項２３】
ａ）カベルゴリンと、ｂ）疎水性物質を用いて造粒または被覆された糖および／または糖アルコールとを、乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な保存安定性を有するカベルゴリン含有経口固形製剤、その製造方法および安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するエルゴリン誘導体であり、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の疾患の治療に使用されている。【０００３】
カベルゴリンの用量は、成人１日当たり0.25mg〜4mgであり、経口投与によって投薬される。カベルゴリンを含有する経口固形製剤としては、即時放出性錠剤が市販されており、当該錠剤には、１錠当たり0.25mgまたは1.0mgのカベルゴリンが含有されている。【０００４】
カベルゴリンは湿度に対して非常に不安定であることから、カベルゴリン製剤は防湿包装が必要とされ、ＰＴＰ包装品を乾燥剤とともにアルミパックした包装形態の製剤が用いられている。また、アルミパックを開封後のＰＴＰ包装品は防湿性が低下するため、乾燥剤入りのアルミ袋に保管する措置が取られている。このようなことから、保存安定性の改善されたカベルゴリン製剤が要望されている。【０００５】
カベルゴリンを有効成分として含有する医薬組成物として、次のような特許文献が知られている。
ＵＳ２００２／０１２３５０３には、カベルゴリンおよび賦形剤を含有してなり、非水系溶媒を用いた湿式造粒により調製されるカベルゴリン含有製剤およびその製造方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。この製造方法では、カベルゴリンが非水系溶媒に溶解された溶液が造粒液として用いられているが、このような湿式造粒により調製された製剤は、保存中に着色しやすいという欠点を有している。【０００６】
ＵＳ６３１６０２７には、有効成分としてドパミンアゴニスト、ゼラチン、マンニトールおよび水の混合物からなり、当該混合物から水を凍結乾燥することにより調製される口腔内崩壊錠およびその製造方法が開示され、ドパミンアゴニストとして、カベルゴリンが適用可能であることが示唆されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、この製造方法では、ドパミンアゴニストと大量に使用される水とが直接接触することから、カベルゴリンのように水の存在下で不安定な薬物の製剤化には適していない。
【特許文献１】米国特許出願公開２００２／０１２３５０３号明細書
【特許文献２】米国特許第６３１６０２７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、良好な保存安定性を有するカベルゴリン含有経口固形製剤、その製造方法および安定化方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ａ）有効成分としてカベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を含有してなり、溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製される製剤が、極めて優れた保存安定性を有することを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、
〔１〕  ａ）有効成分としてカベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）安定化剤として疎水性物質を含有してなる経口固形製剤；
〔２〕  疎水性物質が、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックスから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の製剤；
〔３〕  胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも１種である、〔２〕記載の製剤；
〔４〕  水不溶性高分子が、エチルセルロースである、〔２〕記載の製剤；
〔５〕  ワックスが、高級アルコールまたは硬化油から選択される少なくとも１種である、〔２〕記載の製剤；
〔６〕  疎水性物質が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の製剤；
〔７〕  糖が、乳糖、白糖、トレハロースまたはグルコースから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の製剤；
〔８〕  糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、マルチトールまたはエリスリトールから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の製剤；
〔９〕  さらに崩壊剤として、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも１種を含有する、〔１〕記載の製剤；
〔１０〕  さらに滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはＬ−ロイシンから選択される少なくとも１種を含有する、〔１〕記載の製剤；
〔１１〕  溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする、〔１〕記載の製剤；
〔１２〕  （１）糖および／または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物と、（２）カベルゴリンとを含有することを特徴とする、〔１〕記載の製剤；
〔１３〕  糖および／または糖アルコールの全重量に対する、糖および／または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物中に含有される糖および／または糖アルコールの割合が、５〜１００重量％である、〔１２〕記載の製剤；
〔１４〕  糖および／または糖アルコールの含有量が、製剤全重量に対して、１０〜９９重量％である、〔１〕記載の製剤；
〔１５〕  疎水性物質の含有量が、製剤全重量に対して、０．１〜５０重量％である、〔１〕記載の製剤；
〔１６〕  崩壊剤の含有量が、製剤全重量に対して、０．５〜３０重量％である、〔９〕記載の製剤；
〔１７〕  滑沢剤の含有量が、製剤全重量に対して、０．１〜５重量％である、〔１０〕記載の製剤；
〔１８〕  剤形が錠剤である、〔１〕記載の製剤；
〔１９〕  第１５改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として０．１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬを用いて溶出試験を行ったときに１５分後の溶出率が８０％以上である、〔１〕記載の製剤；
〔２０〕  疎水性物質を配合することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の安定化方法；
〔２１〕  カベルゴリンを含有してなる経口固形製剤用である、疎水性物質からなる安定化剤；
〔２２〕  ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法；および
〔２３〕  ａ）カベルゴリンと、ｂ）疎水性物質を用いて造粒または被覆された糖および／または糖アルコールとを、乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法、
に関する。【００１０】
本発明の経口固形製剤に有効成分として含まれるカベルゴリンの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約０．０５〜約１０．０重量％であり、好ましくは約０．１５〜約３．０重量％、さらに好ましくは約０．２５〜約２．０重量％である。【００１１】
本発明の経口固形製剤に用いられる糖としては、例えば、乳糖、白糖、トレハロース、グルコース等が挙げられ、好適には乳糖である。これらの糖は、２種以上を組み合わせて使用してもよい。【００１２】
本発明の経口固形製剤に用いられる糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール等が挙げられ、好適にはＤ−マンニトールである。これらの糖アルコールは、２種以上を組み合わせて使用してもよい。【００１３】
また、糖と糖アルコールとを、適宜、組み合わせて用いることもできる。【００１４】
本発明の経口固形製剤に用いられる糖または糖アルコールの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約１０〜約９９重量％であり、好ましくは約２０〜約９５重量％、さらに好ましくは約３０〜約９０重量％、なおさらに好ましくは約５０〜約９０重量％である。【００１５】
本発明の経口固形製剤において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖および糖アルコールの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約１０〜約９９重量％であり、好ましくは約２０〜約９５重量％、さらに好ましくは約３０〜約９０重量％、なおさらに好ましくは約５０〜約９０重量％である。また、本発明の経口固形製剤において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖および糖アルコールの含有量は任意の比率で用いることができるが、好ましくは、糖：糖アルコールが、約２００：約１〜約１：約９の範囲で用いられる。【００１６】
本発明の経口固形製剤に安定化剤として用いられる疎水性物質としては、例えば、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックス等が挙げられる。このような胃溶性高分子としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、オイドラギットＥＰＯ，レーム社製；オイドラギットＥ１００，レーム社製等）等のメタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えば、ＡＥＡ，三共製）等の胃溶性ポリビニル誘導体等が挙げられる。水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（例えば、エトセルＳＴＤ１０ＦＰ，ダウ・ケミカル社製）等の水不溶性セルロースエーテル等が挙げられる。ワックス類としては、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の炭素数１０〜２２の不飽和結合を有してもよい高級アルコール；硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油等の硬化油等が挙げられる。これらの疎水性物質の中では、胃溶性高分子が、胃中において速やかに溶解する特性を有することから、製剤の安定化効果および溶出性の面で好適であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ，レーム社製）が、最も好適である。これらの疎水性物質は、必要に応じて、２種以上を組み合わせて使用してもよい。【００１７】
一般的に疎水性物質を固形製剤に添加した場合、製剤の崩壊、分散性が低下し、製剤からの薬物の溶出性が低下することが知られている。従って、疎水性物質の添加量は、製剤の安定化効果を図ると同時に、製剤からのカベルゴリンの溶出性に影響を与えない範囲で添加することが必要である。本発明の経口固形製剤において、このような製剤の安定化と、速やかな溶出性とを発揮するために用いられる疎水性物質の含有量は、製剤全重量に対して、通常、約０．１〜約５０重量％であり、好ましくは約０．５〜約３０重量％、さらに好ましくは約１〜約２０重量％であり、なおさらに好ましくは約１〜約１０重量％である。【００１８】
本発明の経口固形製剤に崩壊剤を使用する場合、崩壊剤としては、例えば、部分アルファー化デンプン（例えば、ＰＣＳ，旭化成社製；ＳＴＡＲＣＨ１５００，日本カラコン社製等）、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＬＨ１１，ＬＨ２１，信越化学工業社製）等が用いられる。これらの崩壊剤の中では、部分アルファー化デンプンまたはトウモロコシデンプンが好適あり、部分アルファー化デンプン（特にＰＣＳ，旭化成社製）がさらに好適である。これらの崩壊剤は、適宜、２種以上を組み合わせて使用してもよい。崩壊剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常、約０．５〜約３０重量％であり、好ましくは約１〜約２０重量％、さらに好ましくは約１〜約１５重量％である。【００１９】
本発明の経口固形製剤に滑沢剤を使用する場合、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Ｌ−ロイシン等が用いられ、中でもフマル酸ステアリルナトリウムが好適に使用される。滑沢剤の含有量は、製剤全重量に対し、通常、約０．１〜約５重量％であり、好ましくは約０．１〜約４重量％、さらに好ましくは約０．１〜約３重量％である。【００２０】
また、本発明の経口固形製剤は、発明の効果に支障のない限り、製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含有してもよい。このような添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、酸味料、発泡剤、香料、着色剤等が挙げられる。また、崩壊剤および滑沢剤は、発明の効果に支障のない限り、上述した種類以外のものを配合してもよい。【００２１】
このような賦形剤としては、例えば、バレイショデンプン、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、蔗糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム（登録商標）、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、アセサルファムＫなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、L-アスパラギン酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、L-グルタミン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。香料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、メントール、および各種香料粉末などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カラメル色素などが挙げられる。【００２２】
本発明における経口固形製剤の剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の様々な剤形が挙げられ、特に限定されないが、錠剤が好適である。【００２３】
次に、本発明の経口固形製剤の製造方法について説明する。【００２４】
本発明の経口固形製剤は、カベルゴリンと、糖および／または糖アルコールとともに疎水性物質を配合させ、乾式混合法（直接粉末圧縮法）または乾式造粒法により調製される。【００２５】
例えば、散剤は、ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を混合した後、乾式造粒を行い、さらに粉砕、篩過などの方法により散剤の粒度範囲に整粒することにより製造することができる。【００２６】
顆粒剤は、散剤と同様の手順に従って、ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質を混合した後、乾式造粒を行い、顆粒剤の粒度範囲に整粒することにより製造することができる。【００２７】
錠剤は、上記の散剤あるいは顆粒剤を圧縮成形するか、あるいは、ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質の混合物を直接圧縮成形することにより製造することができる。【００２８】
カプセル剤は、上記の散剤あるいは顆粒剤をカプセルに充填するか、あるいは、ａ）カベルゴリン、ｂ）糖および／または糖アルコール、およびｃ）疎水性物質の混合物を直接カプセルに充填することにより製造することができる。【００２９】
このように本発明の経口固形製剤では、カベルゴリンとともに疎水性物質を配合し、カベルゴリンと疎水性物質とを有効に接触させることにより、カベルゴリンの保存安定性が向上する。従って、用いられる疎水性物質は、比表面積の大きい、すなわち粒子径が微細なものを用いることが望ましいが、粒子径の微細な疎水性物質の添加量を多くすることは、混合末の流動性を低下させ、さらには製剤の含量均一性の低下を引き起こしやすい。
一方、本発明の経口固形製剤に有効成分として含有されるカベルゴリンは、単位投与製剤中の含有量が1.0ｍｇ以下と非常に低い含有量となる場合もあることから、製剤中の含量均一性を十分に確保することが重要である。【００３０】
このような保存安定性と含量均一性の問題を同時に解決するためには、糖および／または糖アルコールは、その少なくとも一部を疎水性物質で造粒または被覆したものを用いるのが好ましい。このような製造方法に従う場合も、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の種々の剤形に適用が可能である。具体的には、例えば、錠剤は、好ましくは以下のようにして製造される。【００３１】
製法１
糖および／または糖アルコールと、疎水性物質とを含有する混合物を、溶媒を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。【００３２】
製法２
糖および／または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。【００３３】
製法３
糖および／または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を噴霧して被覆する。続いて被覆顆粒を乾燥、整粒し、得られた被覆顆粒とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。【００３４】
上記の製法１〜３では、糖および／または糖アルコールを湿式造粒する工程が取り入れられているが、造粒工程以降の製造工程では、カベルゴリンが溶媒に溶解するような工程は含まれない。このように本発明の経口固形製剤の製造方法では、カベルゴリンが溶媒に溶解するような工程は含まれず、カベルゴリンと溶媒とが実質的に接触しないのが特徴である。【００３５】
さらに、上記の製法１〜３では、疎水性物質は、疎水性物質と糖および／または糖アルコールからなる造粒物中に含まれるか、あるいは糖および／糖アルコールの表面に被覆されていることから、疎水性物質の添加によって混合末の流動性が損なわれることはなく、製剤の含量均一性が良好である。さらに、カベルゴリンと溶媒とが実質的に接触しないため、保存安定性が良好である。疎水性物質は、糖および／または糖アルコールの造粒あるいは被覆工程において使用する以外に、混合末の流動性に支障のない限り、その他の工程においてさらに添加してもよい。【００３６】
また、上記の製法１〜３では、発明の効果に支障の無い限り、必要に応じて、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、甘味料、発泡剤、酸味料、矯味剤、香料などの添加剤を適宜、配合してもよい。【００３７】
上記の製法２〜３では、疎水性物質は結合液中に懸濁している状態でも製造することが可能であり、溶媒には水、非水系溶媒（例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトンなど）、またはこれらの混合液を用いることができる。【００３８】
上記の製法３では、糖および／または糖アルコールの表面に疎水性物質を被覆するため、用いる糖および／または糖アルコールは粒子径が大きく、流動性に優れたグレードが好ましい。このような糖および／または糖アルコールとしては、例えば、タブレトーズ８０（メグレ社製）、タブレトーズ７０（メグレ社製）、フローラック１００（メグレ社製）、グラニュラック７０（メグレ社製）、サッシェラック８０（メグレ社製）、プリズマラック４０（メグレ社製）、ダイラクトーズＲ（フロイント産業社製）、ダイラクトーズＳ（フロイント産業社製）、ファーマトース５０Ｍ（ＤＭＶ社製）、ファーマトース８０Ｍ（ＤＭＶ社製）、ファーマトース９０Ｍ（ＤＭＶ社製）、ＤＣＬ１１（ＤＭＶ社製）等の乳糖；ＤＣＬ２１（ＤＭＶ社製）等の無水乳糖；パーテックＭ２００（メルク社製）、パーテックＭ３００（メルク社製）、パーリトールＳＤ２００（ロケット社製）等のマンニトール；トレハロースＧ（旭化成社製）等のトレハロース等が挙げられる。【００３９】
本発明において、被覆とは、糖および／または糖アルコールの表面全体もしくは一部が被覆されている場合以外に、表面の一部に吸着あるいは吸収されている場合も含む。糖および／または糖アルコールを疎水性物質で造粒または被覆する方法としては、公知の方法、例えば、流動層造粒／コーティング法、転動造粒／コーティング法、転動流動層造粒／コーティング法、高速撹拌造粒法、押し出し造粒法等が挙げられ、好適には流動層造粒／コーティング法、転動流動層造粒／コーティング法が用いられる。【００４０】
上記製法１〜３において、糖および／または糖アルコールの全重量に対する、疎水性物質により造粒または被覆されている糖および／または糖アルコールの割合は、任意の比率を使用できるが、保存安定性および混合末の流動性の面から、約５〜１００重量％が好ましく、さらに好ましくは約２０〜１００重量％、なおさらに好ましくは約５０〜１００重量％の範囲で使用される。【００４１】
このようにして製造される本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好である。さらに本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、速やかな溶出性を示すので、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の疾患の治療薬として極めて有用である。【００４２】
本発明の経口固形製剤に含有されるカベルゴリンの投与量は、成人１日あたり約0.25mg〜約4mgであり、１単位投与形態に含有されるカベルゴリンの量は、好ましくは約0.25mｇ〜約1.0mgであり、より好ましくは約0.25mg、約0.50mgおよび約1.0mgである。【００４３】
本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤の包装形態は、剤形の種類によっても異なるが、剤形が錠剤である場合、ＰＴＰ包装、ストリップ包装、ボトル包装などが用いられ、好適には、ＰＴＰ包装である。また、本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤にこれらのＰＴＰ包装、ストリップ包装などを施した後、さらにピロー包装を施してもよい。また、必要に応じて、ピロー包装の中に乾燥剤、脱酸素剤などを封入してもよい。【００４４】
また、本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤の包装に遮光性の包装を施してもよい。このような遮光性の包装としては、一般的に使用されている遮光性の包装を制限無く用いることができる。具体的には、プラスチックやアルミニウムなどの遮光素材の袋、遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装やＰＴＰ包装、遮光性のプラスチックやガラスを用いたボトル包装などを用いることができる。【００４５】
本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、即時放出性であることが好ましい。具体的には、第１５改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬを用いて溶出試験を行ったときに、１５分後のカベルゴリンの溶出率は、好適には８０％以上であり、さらに好ましくは８５％以上であり、なおさらに好ましくは９０％以上である。
【発明の効果】
【００４６】
本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好であるので、常に一定の品質の製品を提供することができる。さらに本発明の経口固形製剤は、煩雑な製造方法や特殊な製造設備を使用することなく調製することができるので工業的生産に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明の内容を以下の実施例、比較例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例１
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ０．７３ｍｇ
乳糖                                          ８６．００ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ        ６．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ５．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    ２．０２ｍｇ
（合計１００．００ｍｇ／１錠）
カベルゴリン１．５ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業社製）４．３８ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．１２ｇを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機（Ａ−Ｏ ＪＥＴ ＭＩＬＬ、セイシン企業社製）を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-1)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-1)０．１ｇに、乳糖４．０ｇ（タブレトーズ８０、メグレ社製）およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）０．６ｇを加えて３分間混合し、続いて乳糖４．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００４９】
実施例２
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ０．７３ｍｇ
乳糖                                          ８６．００ｍｇ
エチルセルロース                                ６．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ５．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    ２．０２ｍｇ
（合計１００．００ｍｇ／１錠）
実施例１のカベルゴリン粉砕品(a-1)０．１ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）４．０ｇおよびエチルセルロース（エトセルＳＴＤ１０ＦＰ、ダウ・ケミカル社製）０．６ｇを３分間混合し、続いて乳糖４．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２条件で錠剤を調製した。【００５０】
実施例３
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ０．７３ｍｇ
乳糖                                          ８６．００ｍｇ
硬化油（硬化ヒマシ油）                          ６．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ５．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    ２．０２ｍｇ
（合計１００．００ｍｇ／１錠）
実施例１のカベルゴリン粉砕品(a-1)０．１ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）４．０ｇおよび硬化ヒマシ油（ラブリワックス−１０１、フロイント産業社製）０．６ｇを３分間混合し、続いて乳糖４．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５１】
実施例４
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ０．７３ｍｇ
乳糖                                          ８６．００ｍｇ
硬化油（硬化ナタネ油）                          ６．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ５．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    ２．０２ｍｇ
（合計１００．００ｍｇ／１錠）
実施例１のカベルゴリン粉砕品(a-1)０．１ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）４．０ｇおよび硬化ナタネ油（ラブリワックス−１０３、フロイント産業社製）０．６ｇを３分間混合し、続いて乳糖４．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５２】
実施例５
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ０．７３ｍｇ
乳糖                                          ９０．００ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート    ２．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ５．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    ２．０２ｍｇ
（合計１００．００ｍｇ／１錠）
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ、三共社製）１２ｇを９９．５％エタノールに溶かして１２０ｍＬの溶液を調製した。この溶液５ｍＬを、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１８．５ｇに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、１時間乾燥した後、３０号篩で篩過してＡＥＡ造粒物(b-1)とした。
このＡＥＡ造粒物(b-1)４．０ｇおよび実施例１のカベルゴリン粉砕品(a-1)０．１ｇを３分間混合し、続いてＡＥＡ造粒物(b-1)３．６ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５３】
実施例６
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ０．７３ｍｇ
乳糖                                          ９１．００ｍｇ
ステアリルアルコール                            １．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ５．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    ２．０２ｍｇ
（合計１００．００ｍｇ／１錠）
ステアリルアルコール（花王社製）６ｇを９９．５％エタノールに溶かして１２０ｍＬの溶液を調製した。この溶液５ｍＬを、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１８．７５ｇに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、１時間乾燥した後、３０号篩で篩過してステアリルアルコール造粒物(c-1)とした。
このステアリルアルコール造粒物(c-1)４．０ｇおよび実施例１のカベルゴリン粉砕品(a-1)０．１ｇを３分間混合し、続いてステアリルアルコール造粒物(c-1)３．６ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５４】
実施例７
カベルゴリン                                      １．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ３．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ          １．２ｍｇ
乳糖                                            ９０．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン                          ３．０ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                      １．３ｍｇ
（合計１００．０ｍｇ／１錠）
カベルゴリン３．５ｇおよびＤ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業社製）１０．５ｇを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機（Ａ−Ｏ ＪＥＴ ＭＩＬＬ、セイシン企業社製）を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-2)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-2)２．４ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１４．８８ｇおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）０．７２ｇを３分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．１８ｇを添加し、３０秒間混合した。この混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量３００ｍｇ、１０φ平形、打錠圧２５．５ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を製した後、この錠剤を乳鉢にて破砕し、さらに３０号篩にて整粒して、乾式造粒物とした。この造粒物３．０３ｇ、乳糖６．５７ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．３ｇを３分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム０．１ｇを添加し、３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５５】
実施例８
カベルゴリン                                      １．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ３．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ          １．２ｍｇ
乳糖                                            ８７．８ｍｇ
部分アルファー化デンプン                          ５．０ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                      ２．０ｍｇ
（合計１００．０ｍｇ／１錠）
実施例７のカベルゴリン粉砕品(a-2)０．４ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）２．４８ｇをおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）０．１２ｇを３分間混合し、続いて乳糖６．３ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５６】
実施例９
カベルゴリン                                      １．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ３．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ          １．２ｍｇ
乳糖                                            ８７．８ｍｇ
部分アルファー化デンプン                          ５．０ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                      ２．０ｍｇ
（合計１００．０ｍｇ／１錠）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）の９９．５％エタノール溶液（０．０８ｇ／ｍＬ）６ｍＬを、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）２１．９２ｇに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、１時間乾燥した後、３０号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ造粒物(d-1)とした。
このアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ造粒物(d-1)２．８ｇに、実施例７のカベルゴリン粉砕品(a-2)０．２ｇを加えて３分間混合し、続いて乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１．６５ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．２５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．１ｇを添加し、３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５７】
実施例１０
カベルゴリン                                      １．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ３．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ          ４．８ｍｇ
乳糖                                            ８４．２ｍｇ
部分アルファー化デンプン                          ５．０ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                      ２．０ｍｇ
（合計１００．０ｍｇ／１錠）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）の９９．５％エタノール溶液（０．３２ｇ／ｍＬ）１０ｍＬを、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）３４．１４ｇに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、１時間乾燥した後、３０号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ造粒物(e-1)とした。
このアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ造粒物(e-1)２．８ｇに、実施例７のカベルゴリン粉砕品(a-2)０．２ｇを加えて３分間混合し、続いて乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１．６５ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．２５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．１ｇを添加し、３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、φ６ｍｍ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５８】
実施例１１
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ２．７３ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ        ３．６０ｍｇ
乳糖                                          ６１．８０ｍｇ
トウモロコシデンプン                            ６．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ４．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    １．６２ｍｇ
（合計８０．００ｍｇ／１錠）
乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１４７８．４ｇを流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、パウレック社製）に投入し、１０重量％濃度のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）の９９．５％エタノール溶液３３６ｇをスプレーノズルで噴霧してコーティングを行った後、１８号篩で篩過して、コーティング顆粒(f-1)を調製した。
別に、カベルゴリン１０ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業社製）２９．２ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．８ｇを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機（Ａ−Ｏ ＪＥＴ ＭＩＬＬ、セイシン企業社製）を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-3)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-3)９ｇ、コーティング顆粒(f-1)２７０ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）２１．６ｇおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ ２１．６ｇをＶ型混合機（ＤＶ−１、ダルトン製）に投入し、３０分間混合した後、コーティング顆粒(f-1)２１６ｇ、乳糖８１ｇ、トウモロコシデンプン３２．４ｇおよびＤ−マンニトール１８ｇをさらに添加し、３０分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）３６ｇを投入し、１０分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム１４．４ｇを投入して、２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて、錠剤重量８０ｍｇ、φ６ｍｍ平形円形、テーブル回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００５９】
実施例１２
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ２．７３ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ        ３．６０ｍｇ
乳糖                                          ６１．８０ｍｇ
トウモロコシデンプン                            ６．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ４．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    １．６２ｍｇ
（合計８０．００ｍｇ／１錠）
カベルゴリン２．５ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業社製）７．３ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．２ｇを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機（Ａ−Ｏ ＪＥＴ ＭＩＬＬ、セイシン企業社製）を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-4)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-4)６ｇ、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１８０ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１４．４ｇおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）２１．６ｇをＶ型混合機（ＤＶ−１、ダルトン製）に投入し、３０分間混合した後、乳糖１９０．８ｇ、トウモロコシデンプン２１．６ｇおよびＤ−マンニトール１２ｇをさらに添加し、３０分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）２４ｇを投入し、１０分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム９．６ｇを投入して、２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて、錠剤重量８０ｍｇ、φ６ｍｍ平形円形、テーブル回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００６０】
実施例１３
カベルゴリン                                    １．００ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ２．９２ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ        ３．６０ｍｇ
乳糖                                          ６０．８０ｍｇ
トウモロコシデンプン                            ６．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ４．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    １．６８ｍｇ
（合計８０．００ｍｇ／１錠）
実施例１１のカベルゴリン粉砕品(a-3)２４ｇ、実施例１１のコーティング顆粒(f-1)１８０ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１４．４ｇおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ １４．４ｇをＶ型混合機（ＤＶ−１、ダルトン製）に投入し、３０分間混合した後、コーティング顆粒(f-1)１４４ｇ、乳糖４８ｇおよびトウモロコシデンプン２１．６ｇをさらに添加し、３０分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）２４ｇを投入し、１０分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム９．６ｇを投入して、２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １２ＨＵＫ、菊水製作所製）を用いて、錠剤重量８０ｍｇ、φ６ｍｍ平形円形、テーブル回転数３０ｒｐｍ、打錠圧１３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００６１】
比較例１
カベルゴリン                                    ０．２５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                ０．７３ｍｇ
乳糖                                          ９２．００ｍｇ
部分アルファー化デンプン                        ５．００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                    ２．０２ｍｇ
（合計１００．００ｍｇ／１錠）
実施例１のカベルゴリン粉砕品(a-1)０．１ｇおよび乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）４．０ｇを３分間混合し、続いて乳糖５．２ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．５ｇを加えて３分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム０．２ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、６φ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００６２】
比較例２
カベルゴリン                                      １．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ          １．２ｍｇ
乳糖                                            ９３．８ｍｇ
部分アルファー化デンプン                          ３．０ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                      １．０ｍｇ
（合計１００．０ｍｇ／１錠）
カベルゴリン０．６７ｇおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）０．８ｇに９９．５％エタノールを加えて５ｍＬの溶液を調製した。この溶液４．５ｍＬを、乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１６．６８ｇに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、１時間乾燥した後、３０号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ造粒物(g-1)とした。
この造粒物(g-1)３ｇに、乳糖６．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．３ｇを加えて３分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．１ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、６φ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００６３】
比較例３
カベルゴリン                                      １．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ３．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ          １．２ｍｇ
乳糖                                            ９０．８ｍｇ
部分アルファー化デンプン                          ３．０ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                      １．０ｍｇ
（合計１００．０ｍｇ／１錠）
実施例７のカベルゴリン粉砕品(a-2)２．４ｇおよび乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）１４．８８ｇを乳鉢で混合し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ、レーム社製）の９９．５％エタノール溶液（０．１６ｇ／ｍＬ）４．５ｍＬを徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、１時間乾燥した後、３０号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ造粒物(h-1)とした。
この造粒物(h-1)３ｇに、乳糖６．６ｇおよび部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）０．３ｇを加えて３分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ社製）０．１ｇを加えて３０秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量１００ｍｇ、６φ８Ｒ円形、打錠圧２３．９ｋＮ／ｃｍ２の条件で錠剤を調製した。【００６４】
試験例１
安定性試験
１）保存安定性試験
実施例１〜５および７〜１３、ならびに比較例１〜３で製造した錠剤を、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存し、３日後および７日後の類縁物質量を以下の方法に従って測定した。【００６５】
カベルゴリンの含有量が０．２５ｍｇの場合、錠剤２錠をとり、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊し、５ｍＬとした後、ろ過して不溶物を除去した。また、カベルゴリンの含有量が１．０ｍｇの場合、錠剤２錠をとり、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊し、２０ｍＬとした後、ろ過して不溶物を除去した。得られたろ液を、それぞれの試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により試験を行った。試料溶液の溶媒ピークおよび賦形剤由来のピークを除いた、カベルゴリンおよび類縁物質の各ピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の総量（％）を求めた。結果を表１に示した。【００６６】
２）外観試験
保存安定性試験における錠剤について、外観を目視で観察した。結果を表１に示した。【００６７】
【表１】
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【００６８】
これらの試験の結果、疎水性物質を添加した製剤では、無添加の場合の製剤（比較例１）と比較して、類縁物質の生成量が抑制されることが示された。また、疎水性物質が添加されている製剤であっても、カベルゴリンが非水系の有機溶媒に接触あるいは溶解する製造方法による場合（比較例２および３）では外観の変化が認められたのに対し、溶媒を一切使用しないか、またはカベルゴリンと溶媒とが直接接触しない製造方法による場合では外観変化は認められなかった。【００６９】
試験例２
含量均一性試験
実施例１１および１２で製造した錠剤の含量均一性を以下の方法に従って測定した。【００７０】
錠剤１０個とり、それぞれに０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊した後、ろ過して不溶物を除去した。得られたろ液を試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により含有する薬物量を定量し、薬物量の平均含量（％）、標準偏差（％）および変動係数（ＣＶ値，％）を求めた。結果を表２に示した。【００７１】
【表２】
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【００７２】
これらの試験の結果、糖および／または糖アルコールを疎水性物質で被覆した顆粒を含む製剤（実施例１１）では、疎水性物質の全量を乾式混合した製剤（実施例１２）と比較して、より良好な含量均一性が得られることが示された。【００７３】
試験例３
溶出試験
実施例１１および１３で調製した錠剤を、第１５改正日本薬局方・溶出試験法第２法（パドル法）に従い、パドル回転数５０ｒｐｍ、試験液として０.１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬを用いて溶出試験を行った。開始後１５分後における溶出液をろ過して試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により含有する薬物量を定量し、溶出率（％）を求めた。結果を表３に示した。【００７４】
【表３】
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【００７５】
これらの試験の結果、本発明の経口固形製剤は、１５分後の溶出率がいずれも８０％以上であり、速やかな溶出性を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明の経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好である。さらに本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、速やかな溶出性を示すので、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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