(57)【要約】本発明の目的は、保存剤を加えずに、十分な保存効力を有する水性医薬組成物を提供することである。本発明は、薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を含まないことにより保存効力を有することを特徴とする水性医薬組成物；及び、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法に関する。本発明の組成物に含有させる薬物としては、抗菌剤が好ましく、特にマクロライド系抗生物質が好ましい。本発明の組成物には、さらに糖アルコール類及び多価アルコール類からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加することが出来る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を含まないことにより保存効力を有することを特徴とする水性医薬組成物。
【請求項２】
薬物が抗菌剤である請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
抗菌剤がマクロライド系抗生物質である請求項２に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
マクロライド系抗生物質が、アジスロマイシン、その無水物、その水和物、及び、その薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
さらに、糖アルコール類及び多価アルコール類からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
糖アルコール類が、マンニトール及びソルビトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項５に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
多価アルコール類が、グリセリン及びプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項５に記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
さらに、アミン類、アミノ酸、多価カルボン酸、エチレンジアミン四酢酸、それらの水和物、及び、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項９】
アミン類がモノエタノールアミンである請求項８に記載の水性医薬組成物。
【請求項１０】
多価カルボン酸がクエン酸である請求項８に記載の水性医薬組成物。
【請求項１１】
組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法。
【請求項１２】
薬物が抗菌剤である請求項１１に記載の保存効力を得る方法。
【請求項１３】
抗菌剤がマクロライド系抗生物質である請求項１２に記載の保存効力を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を含まないことにより保存効力を有する水性医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
点眼剤などの水性医薬組成物では、製造時または使用時における微生物などの混入によるコンタミネーションを防止するため、十分な保存効力を有することが要求される。保存効力の有無の確認は、通例、日本薬局方の参考情報に記載されている保存効力試験の方法に基づいて実施される。【０００３】
水性医薬組成物に十分な保存効力を得るには、保存剤、特に塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン類及びクロロブタノールなどの使用が必須とされている。しかし、これらの使用による角膜などの組織への悪影響が懸念されている。保存剤の使用量をできる限り低減させる、または使用しないことが好まれる。【０００４】
水性医薬組成物に保存剤を加えない方法として、水性医薬組成物を充填する容器に特殊な容器、特にフィルター付き容器または使い捨て容器（モノドーズ容器）を用いる方法がある。フィルター付き容器では、容器の内容物への微生物の侵入を防ぎ、そもそもコンタミネーションを生じさせない。使い捨て容器では、使用後は処分するため、仮に容器の内容物へ微生物が侵入しても、再びそれが使用されることはない。フィルター付き容器または使い捨て容器を用いる方法は、水性医薬組成物に保存剤を加えない方法として優れた方法である。【０００５】
しかし、こうしたフィルター付き容器または使い捨て容器は、フィルターのない容器または頻回使用型の容器と比較して、構造が複雑なため、製造工程が増加するなどの原因により、相対的に製造コストは高い。よって、フィルター付き容器または使い捨て容器を適用できる水性医薬組成物は、必然的に限定される。【０００６】
容器などの工夫なしで、保存剤を加えずに保存効力を有する水性医薬組成物が求められている。
【特許文献１】特開平１１−２４０８３８号公報
【特許文献２】特表２００２−５４０１４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、保存剤を加えずに、十分な保存効力を有する水性医薬組成物を構築することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、水性医薬組成物の添加物が保存効力に及ぼす影響について鋭意研究を行った。その結果、塩化ナトリウムを加えることにより、保存効力が低下または消失することを見出した。また、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことにより、十分な保存効力を有する水性医薬組成物の処方を見出した。【０００９】
すなわち、本発明は、薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を含まないことにより保存効力を有することを特徴とする水性医薬組成物に関する。
また、本発明は、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法に関する。【００１０】
本発明における薬物としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、抗菌剤などが好ましく挙げられる。
抗菌剤としては、例えば、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、テリスロマイシン、ミデカマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシンなどのマクロライド系抗生物質；レボフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシンなどのニューキノロン系抗生物質；セファクロル、セファゾリン、セフォタキシム、セファトリジン、セファマンドール、セファレキシン、セファロチン、セフィキシム、セフェタメトピボキシル、セフェピム、セフォキシチン、セフォジジム、セフォゾプラン、セフォチアム、セフォテタン、セフォペラゾン、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフスロジン、セフチゾキシム、セフチブテン、セフテラムピボキシル、セフトリアキソン、セフピロム、セフピラミド、セフブペラゾン、セフポドキシムプロキセチル、セフミノクス、セフメノキシム、セフメタゾール、セフロキサジン、セフロキシムなどのセフェム系抗生物質；アスポキシシリン、アモキシシリン、アンピシリン、スルタミシリン、スルベニシリン、タランピシリン、バカンピシリン、ピペラシリンなどのペニシリン系抗生物質；アストロマイシン、アミカシン、アルベカシン、イセパシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、ミクロノマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質；アズトレオナム、カルモナムなどのモノバクタム系抗生物質；イミペネム、パニペネム、メロペネムなどのカルバペネム系抗生物質；ドキシサイクリン、ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質；クリンダマイシン、リンコマイシンなどのリンコマイシン系抗生物質；クロラムフェニコール、セフタジジム、バンコマイシン、ファロペネム、フロモキセフ、ホスホマイシン、ポリミキシンＢ、ラタモキセフ、リファンピシンなどの抗生物質などを挙げることができる。この中でも、マクロライド系抗生物質が好ましく、特に好ましくはアジスロマイシンである。【００１１】
本発明で用いられるアジスロマイシンとしては、アジスロマイシン無水物、アジスロマイシン一水和物、アジスロマイシン二水和物などが含まれ、好ましく用いられる。また、アジスロマイシンの薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などの多価カルボン酸塩なども好ましく使用できる。【００１２】
これら薬物の配合量は、期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。例えば、組成物全体中、上記薬物の配合量は、０．００１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５〜５ｗ／ｖ％がより好ましい。
特に、本発明の組成物におけるアジスロマイシンの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、アジスロマイシンとして、通常０．０１〜１０ｗ／ｖ％で用いられる。好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．３〜３．０ｗ／ｖ％である。アジスロマイシンの濃度が１０ｗ／ｖ％以下の場合、アジスロマイシンが水溶液として調製しやすい範囲にあるので好ましく、また、アジスロマイシンの濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合、アジスロマイシンの抗菌活性が得られるので好ましい。
なお、本発明において、各成分の使用濃度範囲は、組成物全体に対する濃度で示している。【００１３】
本発明の組成物には、添加剤を含有させることもできる。
添加剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールなどの糖アルコール類；グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類などが挙げられる。この中でも、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールを用いると、水性医薬組成物がより十分な保存効力を有するので好ましい。【００１４】
本発明の組成物における糖アルコール類の使用濃度範囲は、本発明の効果（組成物が保存効力を有する；以下同様）が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．１〜１５ｗ／ｖ％、より好ましくは１．０〜１２ｗ／ｖ％、特に好ましくは２．０〜１０．０ｗ／ｖ％である。糖アルコール類の濃度が１５ｗ／ｖ％以下の場合、糖アルコール類が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、糖アルコール類の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上の場合、点眼剤などに用いた場合、低浸透圧による目に対する刺激が軽減されるので好ましい。【００１５】
本発明の組成物における多価アルコール類の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．７〜５．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．７〜３．０ｗ／ｖ％、特に好ましくは１．０〜３．０ｗ／ｖ％である。多価アルコール類の濃度が５．０ｗ／ｖ％以下の場合、多価アルコール類が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、多価アルコール類の濃度が０．７ｗ／ｖ％以上の場合、点眼剤などに用いた場合、低浸透圧による目に対する刺激が軽減されるので好ましい。【００１６】
本発明の組成物には、さらに、アミン類、アミノ酸、多価カルボン酸、エチレンジアミン四酢酸、それらの水和物、及び、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加することが出来る。【００１７】
本発明で用いられるアミン類としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられ、好ましくはモノエタノールアミンである。【００１８】
本発明で用いられるアミノ酸としては、好適には、ε−アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、セリンなどが挙げられる。
アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容される塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられる。【００１９】
本発明の組成物における上記添加剤の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、アミン類、アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸それぞれとして、好ましくは０．００１〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４．０ｗ／ｖ％である。当該添加剤の濃度が１０ｗ／ｖ％以下の場合、添加剤が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、添加剤の濃度が０．００１ｗ／ｖ％以上の場合、添加剤の安定化効果が得られやすいので好ましい。【００２０】
本発明で用いられる多価カルボン酸としては、好適には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などが挙げられる。より好ましくはクエン酸、クエン酸一水和物である。
多価カルボン酸の薬学的に許容される塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。【００２１】
本発明の組成物における多価カルボン酸の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、多価カルボン酸として、好ましくは０．０１〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０２〜１．０ｗ／ｖ％である。多価カルボン酸の濃度が３ｗ／ｖ％以下の場合、多価カルボン酸が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、多価カルボン酸の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合、アジスロマイシンを完全に溶解できるので好ましい。【００２２】
本発明における水性医薬組成物の浸透圧比範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．０１〜４．０であり、眼部に対する刺激性を考慮すると、より好ましくは０．５〜２．０であり、特に好ましくは０．８〜１．２である。【００２３】
本発明における水性医薬組成物のｐＨは、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは４〜１０であり、眼部に対する刺激性を考慮すると、より好ましくは５．０〜８．０であり、特に好ましくは５．８〜６．８である。【００２４】
本発明における水性医薬組成物のｐＨを調整するために、通常添加される種々のｐＨ調整剤を使用することができる。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、リン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤としては、ヒスチジンなどが挙げられる。【００２５】
本発明の水性医薬組成物の調製には、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、薬学的に許容される可溶化剤、増粘剤などを本発明の水性医薬組成物に加えることができる。可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００などが挙げられる。増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。【００２６】
本発明の水性医薬組成物の添加剤として、このほかに一般的に用いられる等張化剤、安定剤を加えることが出来る。【００２７】
なお、本発明でいう保存剤としては、保存剤として通常用いられているものであれば特に限定されないが、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール、クロルヘキシジン類、ソルビン類とその塩などが挙げられる。【００２８】
本発明の水性医薬組成物の保存効力の有無の確認は、上述のように、日本薬局方の参考情報に記載されている保存効力試験の方法に基づいて実施することができる。【００２９】
本発明における水性医薬組成物は、その特性を活かして、点眼剤、注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、塗布剤などに好適に使用することができるが、好ましくは点眼剤である。【００３０】
本発明の水性医薬組成物の製法を以下に例示する。滅菌精製水に薬物及び添加剤を加え、撹拌する。溶液全体が澄明になったことを確認後、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、さらに、滅菌精製水を加えて目的とする容量にして、本発明の水性医薬組成物を調製する。本発明の水性医薬組成物を点眼剤とする場合は、調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターによってろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。【００３１】
本発明の水性医薬組成物に薬物としてアジスロマイシンを用いた製法を例示する。アジスロマイシンを滅菌精製水に懸濁させ、別に滅菌精製水に溶解した多価カルボン酸を徐々に添加する。アジスロマイシンが完全に溶解したら、別の薬物、モノエタノールアミン、マンニトール、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩などを添加し、撹拌溶解して均一になるまでよく混合する。ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、滅菌精製水を加えて目的とする容量にして、本発明の水性医薬組成物を調製する。本発明の水性医薬組成物を点眼剤とする場合は、調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターによってろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。【００３２】
また、本発明の保存効力を得る方法としては、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことからなるもの；組成中に抗菌剤を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことからなるもの；組成中にマクロライド系抗生物質を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことからなるものが挙げられる。
当該薬物、抗菌剤、マクロライド系抗生物質としては、上述と同様のものが挙げられる。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、塩化ナトリウムと保存剤を加えることなく、保存効力を有する水性医薬組成物を得ることができる。また、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。【００３５】
〔実施例１〜４〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、撹拌溶解した。
添加剤：マンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール
溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、本発明の水性医薬組成物を調製した。
なお、当該実施例、下記実施例及び比較例において、アジスロマイシン水和物としては、アジスロマイシン二水和物を用いた。【００３６】
〔比較例１〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、塩化ナトリウム０．８ｇを添加し、撹拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、予め調製した０．２ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウム水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、水性医薬組成物を調製した。【００３７】
〔比較例２〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、塩化ナトリウム０．８ｇを添加し、撹拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、水性医薬組成物を調製した。【００３８】
〔試験例１〕
上記の実施例及び比較例で調製した水性医薬組成物の保存効力を評価した。保存効力は指標菌の生菌数の増減を指標として検討し、方法は日本薬局方  参考情報  保存効力試験に準じた。調製した組成物（実施例１〜４及び比較例１〜２）に指標菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）を接種し、２０〜２５℃にて遮光下で保存し、生菌数を測定した。保存効力の適否の判定は、細菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ）については生菌数が接種後１４日の試験期間内に、接種した菌数に比べて０．１％以下に減少し、その後２８日間までの試験終了時まで、そのレベルと同等若しくはそれ以下の生菌数にとどまっていた場合を適合とし、真菌（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ）については生菌数が接種後１４日目と２８日目で、接種した菌数と同レベル若しくはそれ以下の生菌数にとどまっていた場合を適合とした。結果を表１に示す。
なお、表１における各成分の配合量の単位はｗ／ｖ％（組成物全体に対する濃度）である。また、後述の表２、３においても同様である。【００３９】
【表１】
2007074904.tif 000002
【００４０】
実施例１〜４では、比較例１に比較して、同様の保存効力を有し、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を添加せずとも、保存効力を有することが示された。また、比較例２では、保存効力を有さず、塩化ナトリウムを添加した場合は、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を添加しなければ、保存効力を有さないことが示された。【００４１】
〔実施例５〜６〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、マンニトール所定量を添加し、撹拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、本発明の水性医薬組成物を調製した。【００４２】
〔比較例３〜６〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、撹拌溶解した。
添加剤：塩化ナトリウム、マンニトール
溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、水性医薬組成物を調製した。【００４３】
〔試験例２〕
試験例１と同様な方法を用いて、実施例５〜６及び比較例３〜６の保存効力を評価した。結果を表２に示す。【００４４】
【表２】
2007074904.tif 000003
【００４５】
実施例５〜６と比較例３〜６を比較した場合、マンニトールのみを含有した実施例５〜６では保存効力を有するのに対し、塩化ナトリウムのみを含有、または塩化ナトリウムとマンニトールを共に含有した比較例３〜６では保存効力を有さない。本発明の組成物において、塩化ナトリウムを含有すると、保存効力を有さず、本発明の効果が得られないことが示された。【００４６】
〔実施例７〜１５〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、撹拌溶解した。
添加剤：マンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール
溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、本発明の水性医薬組成物を調製した。【００４７】
〔試験例３〕
試験例１と同様な方法を用いて、実施例７〜１５の保存効力を評価した。結果を表３に示す。【００４８】
【表３】
2007074904.tif 000004
【００４９】
実施例７〜１５では、添加剤としてマンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールのいずれを用いた場合においても保存効力を有し、本発明の効果が得られることが示された。【００５０】
実施例１６（注射剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、５ｍＬのガラス製アンプルに充填、溶封して注射剤とした。【００５１】
実施例１７（経口剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、ガラス容器に充填して経口剤とした。【００５２】
実施例１８（点耳剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、プラスチック製点耳用容器に充填して点耳剤とした。【００５３】
実施例１９（点鼻剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、プラスチック製点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。【００５４】
実施例２０（塗布剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、プラスチック製容器に充填して塗布剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によれば、塩化ナトリウムと保存剤を加えることなく、保存効力を有する水性医薬組成物を得ることができる。また、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法を提供することができる。
【国際調査報告】
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