【手続補正書】
【提出日】令和1年6月24日(2019.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）、
【化１】
2019089829.tif 000001
（Ｉ）
で示される化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体（但し、
【化２】
2019089829.tif 000002
は単結合又はなしであり、
【化３】
2019089829.tif 000003
は単結合又は二重結合であり、
ＲＡは、置換若しくは非置換アリール、又は、置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、
【化４】
2019089829.tif 000004
、＝ＮＨ、又は
【化５】
2019089829.tif 000005
であり、
ＲＣは、置換若しくは非置換アリール、又は、置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、且つ、
ＲＦは水素又はメチルである）。
【請求項２】
ＲＡは、置換若しくは非置換の６−１４員アリール、又は、置換若しくは非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項３】
ＲＣは、置換若しくは非置換の６−１４員アリール、又は、置換若しくは非置換フェニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項４】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2019089829.tif 000006
（Ｉ−Ａ）
のもの、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項５】
以下の式（Ｉ−Ａ−１）、
【化７】
2019089829.tif 000007
（Ｉ−Ａ−１）
の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体のうち、
以下の式
【化８】
2019089829.tif 000008
の化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体のうち、
以下の式
【化９】
2019089829.tif 000009
の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｂ）
【化１０】
2019089829.tif 000010
（Ｉ−Ｂ）
のもの、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項９】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｃ）
【化１１】
2019089829.tif 000011
（Ｉ−Ｃ）
のもの、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項１０】
前記化合物は以下の式（Ｉ−Ｄ）
【化１２】
2019089829.tif 000012
（Ｉ−Ｄ）
のもの、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、請求項１に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、及び、任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体は、結晶質である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
吸引に適している、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
エアロゾルである、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コア上の表面改変剤を含む被膜であって、前記表面改変剤は（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）の構成を有するトリブロックコポリマーである、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コア上の表面改変剤を含む被膜であって、前記表面改変剤は少なくとも約１ｋＤａ且つ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、少なくとも約３０％且つ約９５％未満が加水分解されている、ポリマー骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーである、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
被覆された前記粒子の平均サイズが約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
被覆された前記複数の粒子の平均最小横断寸法が約５０ｎｍから約１μｍの範囲にある、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
被覆された前記粒子の多分散性指数は約０．２未満である、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩は、前記コアの少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％を構成する、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記表面改変剤は、前記医薬組成物の約０．０５重量％から約５重量％の間の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記コアは、前記化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の結晶質固体である、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記表面改変剤は前記コアに共有結合的に結合している、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記表面改変剤は前記コアに非共有結合的に吸収されている、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記表面改変剤は、ｎｍ２毎に少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０３、少なくとも約０．１、少なくとも約０．３、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約１０、又は少なくとも約３０の密度で、前記コアの外表面上に存在する、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ポリマーはトリブロックコポリマーの骨格上にペンダント水酸基を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記トリブロックコポリマーの少なくとも１つの親水性ブロックはポリ（エチレングリコール）を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記トリブロックコポリマーの疎水性ブロックはポリ（プロピレンオキシド）である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記トリブロックコポリマーはポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ポリマーは、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％が加水分解されている、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ポリマーは、約９５％未満、約９０％未満、又は約８０％未満が加水分解されている、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記トリブロックコポリマーの２つの前記親水性ブロックが、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、又は少なくとも約６０重量％、及び／又は、前記トリブロックコポリマーの約８０重量％未満を構成する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記トリブロックコポリマーの分子量は、約２００ｋＤａ未満、約１８０ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１３０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、又は約３０ｋＤａ未満である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記疎水性ブロックの分子量は少なくとも約２ｋＤａであり、２つの前記親水性ブロックは前記トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記トリブロックコポリマーはポロキサマーである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記トリブロックコポリマーはＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）Ｆ１２７である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも１０％だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含む医薬組成物、又は請求項１１から３７のいずれか１項に記載の医薬組成物であり、治療有効量で対象に投与される気道疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項３９】
前記気道疾患は気道感染症である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記気道感染症は細菌感染症である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記気道感染症は、扁桃腺炎、咽頭炎、喉頭炎、副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎、肺炎、若しくは、結核である、又は、シュードモナス種、マイコバクテリウム種、ストレプトコッカス種、ヘモフィルス種、クラミドフィラ種、マイコプラズマ種、スタフィロコッカス種、モラクセラ種、レジオネラ種、若しくはボルデテラ種により引き起こされる、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
吸引により投与される、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の製造法であって、
式（ｉ−Ａ）の化合物又はその塩を、式（ｉ−Ｂ）の化合物と反応させ、式（ｉ−Ｃ）の化合物又はその塩を得る工程と、
【化１３】
2019089829.tif 000013
（ｉ−Ａ）
【化１４】
2019089829.tif 000014
（ｉ−Ｂ）
【化１５】
2019089829.tif 000015
（ｉ−Ｃ）
前記式（ｉ−Ｃ）の化合物又はその塩を、塩基及び式（ｉ−Ｄ）の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物、又は、その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を得る工程と、
【化１６】
2019089829.tif 000016
（ｉ−Ｄ）
（但し、ＲＤは電子求引基であり、ＲＥは脱離基である）を含む製造法。
【請求項４４】
ＲＤは、
【化１７】
2019089829.tif 000017
であり、
ｎは１又は２である、請求項４３に記載の製造法。
【請求項４５】
ＲＥは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（＝Ｏ）ｗＲＥ１であり、
ｗは１又は２であり、
ＲＥ１は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項４３に記載の製造法。