(57)【要約】  式（Ｉ）：2007049819.tif 000016  （式中、Ｒ１はアルドピラノース残基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を表し、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示し、ｘは１３〜１６の整数を示し、ｙは０〜２５の整数を示す。）で表される化学的に合成した糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与する疾患の治療薬。
2007049819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2007049819.tif 000014
（式中、Ｒ１はアルドピラノース残基を表し、Ｒ２は水素原子又は水酸基を表し、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示し、ｘは１３〜１６の整数を示し、ｙは０〜２５の整数を示す。）で表される糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与する疾患の治療薬。
【請求項２】
請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むアレルギー疾患のための治療薬。
【請求項３】
請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む慢性炎症性疾患のための治療薬。
【請求項４】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与する疾患の治療薬。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むアレルギー疾患のための治療薬。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む慢性炎症性疾患のための治療薬。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与する疾患の治療薬。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むアレルギー疾患のための治療薬。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む慢性炎症性疾患のための治療薬。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与する疾患の治療薬。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むアレルギー疾患のための治療薬。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む慢性炎症性疾患のための治療薬。
【請求項１３】
式（Ｉ’）：
2007049819.tif 000015
（式中、Ｒ１はα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２は水素原子を示し、Ａは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、ｘは１３〜１６の整数を示し、ｙは０〜２５の整数を示す。）で表わされる糖脂質誘導体及びその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
前記糖脂質誘導体が２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール又は２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオールである請求項１３に記載の糖脂質誘導体及びその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性硬化症、重症筋無力症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、原発性通風、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、混合性結合組織病、インシュリン依存性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、橋本病、バセドウ病、悪性貧血、アジソン病、萎縮性胃炎、溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性肝炎、天疱瘡、類天疱瘡、血管炎症候群、自己免疫性溶血性貧血、グッドパスチャー症候群、ベーチェット病、サルコイドーシス、臓器移植の拒絶反応等の慢性炎症性疾患並びに気管支喘息、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、花粉症、薬物アレルギー、接触性皮膚炎等のアレルギー疾患に有用な新規な糖脂質又はその薬理学的に許容される水和物もしくは溶媒和物を含む治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、本来自己と非自己を識別し、非自己に対しては免疫応答により排除を、自己に対しては免疫不応答を誘導して生体の恒常性を維持している。また、自己成分に対する免疫不応答の維持が破綻し、免疫系が自己を攻撃するようになった病態が「自己免疫疾患」であり、非自己の抗原（外来異物）に対して引き起こされた免疫応答が、過度の反応により生体に不都合を生じさせるようになった病態が「アレルギー」と考えられる。
自己免疫疾患を含む種々の慢性炎症性疾患やアレルギー疾患の従来の治療法は、グルココルチコイドや免疫抑制剤といった非特異的な免疫抑制療法が主体である。しかし、これらの治療法は副作用が多く、自己抗原特異的な免疫抑制剤の開発が切望されてきた。近年、自己抗原のペプチド療法が試みられたが、ペプチドは多型性に富む主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）によって提示されるために個人差が著しく、改善する症例もあったが、増悪する症例もみられ、臨床応用への困難さを露呈するような結果に終わっている。
ＮＫＴ細胞は、ＮＫ細胞のマーカー（ＮＫＴ受容体）とＴ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）の両方を発現するリンパ球であり、Ｔ細胞が主要組織適合抗原（ＭＨＣ）に結合したペプチドを認識するのに対し、多型性のないＣＤ１ｄ分子に提示される糖脂質を抗原として認識し、ＴＣＲからの刺激が入ると極めて短時間で大量のサイトカインを産生する。
例えば、式（ＩＩ）：
2007049819.tif 000003
で表されるα−ガラクトシルセラミド（α−ＧＣ）は、ＣＤ１ｄ拘束性にＮＫＴ細胞を活性化させる初めての糖脂質リガンドとして報告され、抗腫瘍活性や免疫賦活作用を発現することが明らかにされている（Ｔ．Ｋａｗａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９８，９５，５６９０．及び日本特許公報第３０８８４６１号参照）。また、本発明者らは、α−ＧＣのスフィンゴシン塩基の炭素鎖の長さを短縮した
式（ＩＩＩ）：
2007049819.tif 000004
で表されるＯＣＨが、Ｔｈ２型サイトカインの産生を亢進し、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫バランスをＴｈ２に偏倚させることで多発性硬化症の動物モデル：マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、及び慢性関節リウマチの動物モデル：コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）で高い有効性を示すことを報告した（Ｋ．Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１３，５３１．，Ａ．Ｃｈｉｂａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００４，５０，３０５．，Ｔ．Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４，５６１．及びＷＯ２００３／０１６３２６号公報参照）。即ち、式（ＩＩＩ）で表されるＯＣＨの上記の自己免疫疾患動物モデルにおける作用発現は、免疫担当細胞であるＮＫＴ細胞からのＴｈ２型の抑制性サイトカイン産生による「アクティブ・サプレッション」に基づくものと捉えることができる。
一方、ＮＫＴ細胞は、関節炎のような自己免疫疾患モデルや気管支喘息モデルでは、病態悪化に関与するエフェクター細胞として働くことが報告されている（Ｏ．Ａｋｂａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，１５，６２７．参照）。従って、そのような病態においてＮＫＴ細胞の機能を抑制する薬物療法が確立出来れば、自己免疫疾患の予防・治療のみならず、アレルギー疾患の治療にも繋がると考えられる。しかしながら、ＮＫＴ細胞の機能抑制を作用機序とする有効な薬物治療はこれまで知られていなかった。
【発明の開示】
【０００３】
以上のような背景の下、本発明は、ＮＫＴ細胞の機能を抑制することにより、慢性炎症性疾患、アレルギー疾患及びＮＫＴ細胞が病態悪化に関与することが知られている疾患において有効な治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、また、ＣＤ１ｄ拘束性のＮＫＴ細胞のリガンドとして働くが、ＮＫＴ細胞からのＩＬ−４、ＩＦＮ−γなどのサイトカイン産生はほとんど誘導せず、前記医薬品として有用である新規な糖脂質（Ｉ）及びその薬学的に許容される水和物又は溶媒和物を有効成分として含む治療薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、これまでに自己免疫応答を制御する能力のある糖脂質を合成し、自己免疫疾患治療薬の開発に取り組んできた（ＷＯ２００３／０１６３２６；ＷＯ２００４／０７２０９１；Ｋａｒｌ  Ｏ．Ａ．Ｙｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２，３３８３）。その中で、α−ＧＣ（ＩＩ）よりも糖脂質のスフィンゴシン塩基の炭素鎖の長さを伸長した誘導体において、驚くべきことに、抗体誘導性関節炎の抑制効果の強い
式（Ｉ）：
2007049819.tif 000005
（式中、Ｒ１はアルドピラノース残基を表し、Ｒ２は水素原子又は水酸基を表し、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示し、ｘは１３〜１６の整数を示し、ｙは０〜２５の整数を示す。）
で表される糖脂質誘導体（以下ＳＧＬ（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）と称する）を見出した。
式（Ｉ）で表されるＳＧＬは、ＮＫＴ細胞の増殖反応及びＩＦＮ−γ等のサイトカインの産生をわずかに誘導するものの、前投与によりＮＫＴ細胞の再刺激への反応性を著しく抑制する（免疫不応答）。抗体関節炎モデルは、ＮＫＴ細胞が存在しないマウスではその関節炎の発症が軽症化することが報告されている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５，２０１，４１−７；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００５，５２，１９４１）が、本発明に記載する糖脂質により、その関節炎の発症が強く抑制される。更に、式（Ｉ）で表されるＳＧＬは、気管支喘息の動物モデルにおいて、気道への好酸球を主体とする細胞浸潤を抑制し、肺胞洗浄液中のＩＬ−５、ＩＬ−１３等のサイトカイン産生を抑制し、気道過敏性を抑制する。即ち、本発明者らは、式（Ｉ）で表されるＳＧＬが、自己抗体惹起性の炎症反応を抑制し、自己免疫性関節炎等の自己免疫疾患、気管支喘息等のアレルギー疾患の治療薬になりうる有効な糖脂質誘導体であることを見出し、本発明の目的を達成するに到った。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
以下、図面を参照して本発明を説明する。
図１はＫ／ＢｘＮ血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体による抑制効果（臨床スコア）を示すグラフ図である。
図２はＮＫＴ細胞の存在しないＪα１８遺伝子欠損マウスに誘導したＫ／ＢｘＮ血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体効果（臨床スコア）を示すグラフ図である。
図３はコラーゲン誘導性関節炎における合成糖脂質誘導体による抑制効果（臨床スコア）を示すグラフ図である。
図４は本発明化合物のＮＫＴ細胞に与える影響を示すグラフ図である。
図５は本発明化合物の前投与におけるＮＫＴ細胞に与える影響を示すグラフ図である。
図６は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制効果を示すグラフ図である。
図７は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中のサイトカインの抑制効果を示すグラフ図である。
図８は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺病理所見の抑制効果を示すグラフ図である。
図９は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイトカインの抑制効果を示すグラフ図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明において、慢性炎症性疾患としては、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、原発性通風、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、混合性結合組織病、インシュリン依存性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、橋本病、バセドウ病、悪性貧血、アジソン病、萎縮性胃炎、溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性肝炎、天疱瘡、類天疱瘡、血管炎症候群、自己免疫性溶血性貧血、グッドパスチャー症候群、ベーチェット病、サルコイドーシス、臓器移植の拒絶反応等が挙げられる。また、本発明におけるアレルギー疾患としては、例えば、気管支喘息、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、花粉症、薬物アレルギー、接触性皮膚炎等が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）：
2007049819.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｘ及びｙは前記定義の通りである。）で表される化合物において、Ｒ１で示されるアルドピラノース残基の好ましい例としては、α−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、β−Ｄ−グルコシル、β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−アロピラノシル、β−Ｄ−アルトロピラノシル、β−Ｄ−イドシル等が挙げられ、特に好ましくはα−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル等のα置換体である。Ｒ２は水素原子又は水酸基を表すが、好ましくは水素原子である。Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を表すが、好ましくは−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、特に好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である。ｘは１３〜１６の整数を表すが、好ましくは１４〜１６の整数である。ｎは０〜２５の整数を表すが、好ましくは１５〜２５、より好ましくは１８〜２５、最も好ましくは２０〜２５の整数である。
前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、特に好ましい例を列挙すれば以下の通りである。即ち、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオール、２−ペンタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−ペンタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−ぺンタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール、２−ペンタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオール、２−テトラコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−テトラコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−テトラコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール、２−テトラコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオール、２−ヘプタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−ヘプタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−ヘプタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール、２−ヘプタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオール、２−オクタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−オクタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−オクタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール、２−オクタコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオール等を挙げることができる。
式（Ｉ）で表される糖脂質は、種々の方法で合成することが可能であるが、例えば以下に記載する方法に従って合成することができる。以下、それらの方法について順次説明する。
先ず、公知の出発物質（ＩＶａ）（ＷＯ２００４／０７２０９１；Ｋ．Ｍｕｒａｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２３９８）より、化合物（ＶＩａ）を得る。また、公知の方法（例えば、Ｍ．Ｍｏｒｉｔａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２１７６）に従って化合物（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）を得、化合物（ＩＶｂ）については二重結合部分を還元して化合物（ＶＩｂ）に変換する（工程１）。化合物（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＩＶｃ）から化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）を得（工程２）、アジド基の選択的還元と続くアミド化反応により化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）を得る（工程３）。化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシル化反応により化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）を得る（工程４）。化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）のアジド基の選択的還元と続くアミド化反応により化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）を得る。また、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）は、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシル化反応によっても得ることができる（工程５）。最後に化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）の保護基を脱保護することにより、目的とする化合物（Ｉ）が得られる（工程６）。
工程１：
公知の出発原料（ＩＶａ）から、化合物（ＶＩａ）を合成することができる。また、公知の方法に従って化合物（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）を得、（ＩＶｂ）は化合物（ＶＩｂ）へ変換することができる。
2007049819.tif 000007
（式中、ｘは前記定義の通りであり、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、塩素原子、フッ素原子などで置換されていてもよいアルキル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基などで置換されていてもよいアリール基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基などで置換されていてもよいアラルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基を示し、Ｒ５はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシメチルオキシベンジル基、ｐ−ベンジルオキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ（ｐ−ニトロフェニル）メチル基を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩを示し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。）
化合物（ＩＶａ）から化合物（ＶＩａ）への工程では、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）又はフッ化ホウ素のジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、−７８〜０℃、好ましくは−５０〜−１０℃で、化合物（ＩＶａ）に対して１〜６当量のアルキルリチウム試薬又はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を加え、同温度で１〜５時間攪拌し、その中に化合物（ＩＶａ）を加え、更に１〜５時間攪拌することにより、目的とする化合物（ＶＩａ）が得られる。また、化合物（ＩＶｂ）から化合物（ＶＩｂ）への工程では、化合物（ＩＶｂ）をジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、水、エタノール、イソプロピルアルコール等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、必要に応じて酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、ヒドラジン又はトシルヒドラジンと共に３０〜１５０℃で攪拌するか、或いはＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ、Ｐｄ−ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２等の存在下、室温で水素添加することにより、化合物（ＶＩｂ）を化合物（ＩＶｂ）へ変換することができる。
本反応により得られた化合物は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程２：
工程１で得られた化合物（ＶＩａ）から化合物（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）へ変換することができる。また、工程１で得られた化合物（ＶＩｂ）又は（ＩＶｃ）から化合物（ＶＩＩｃ）へ変換することができる。
2007049819.tif 000008
（式中、ｘ及びＲ５は前記定義の通りであり、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なっていてもよく、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、塩素原子、フッ素原子などで置換されていてもよいアルキル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基などで置換されていてもよいアリール基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基などで置換されていてもよいアラルキル基を示すか、又はＲ５及びＲ６は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基を示し、Ａ’は−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示す。）
化合物（ＶＩａ）を塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃で、１〜５当量の塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化１−プロパンスルホニル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤と、例えば１時間〜７２時間反応させ、常法により脱アセタール化する。脱アセタールの条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の無機酸又は有機酸とメタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒の混合液中、−１０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、攪拌することにより、目的物を得ることができる。続いて得られた化合物を、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、１〜５０当量のアジ化ナトリウム、アジ化リチウムと０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で反応させる。この際、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を添加してもよい。得られた化合物をアセタール化することにより化合物（ＶＩＩａ）が得られる。アセタールの条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。即ち、化合物を有機酸又は無機酸の存在下、無溶媒条件下、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、アセタール化試薬と０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で、反応させることにより、目的とする化合物（ＶＩＩａ）を得ることができる。この際、アセタール化試薬としては、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、２−エトキシプロペン、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、シクロヘキサノン、シクロヘキサノンジメチルアセタール、シクロペンタノン、シクロペンタノンジメチルアセタール等を用いることができる。また、アジド化後に得られた化合物について一級水酸基をトリチル化、続いて他の二級水酸基をアリールメチル化した後、脱トリチル化することにより、化合物（ＶＩＩｂ）を得ることができる。トリチル化の条件としては、例えば、０．８〜２当量の臭化トリチル又は塩化トリチルを、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム、カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基存在下、−５０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃で反応させる条件が挙げられる。また、アリールメチル化剤としては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｍ−メトキシベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルブロミド等が挙げられ、アリールメチル化の反応条件としては上記のトリチル化の条件を用いることができる。また、脱トリチル化の条件としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができ、例えば、無溶媒条件下、又は塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の溶媒中、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸又は硫酸銅（ＩＩ）の存在下、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で反応させる条件が挙げられる。
本反応により得られる化合物は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程３：
工程２で得られた化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）のアジド基をアミノ基に還元した後、アミド基に変換することにより、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）を得ることができる。
2007049819.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｘ、ｙ及びＡ’は前記定義の通りである。）
先ず、化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）を、亜鉛／塩酸、水素化リチウムアルミニウム等の金属試薬やトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等のトリアリールフォスフィン或いはトリアルキルフォスフィンで処理するか、或いはＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ、Ｐｄ−ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２等の存在下、室温で水素添加することにより、アジド基をアミノ基に選択的に還元し、続いてカルボン酸とのアミド化反応により、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に誘導することができる。アミド化反応は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。一例を挙げれば、アミン体を塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、カルボン酸の活性化剤存在下、−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で、対応するカルボン酸と反応させることにより、目的とする化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）が得られる。カルボン酸の活性化試薬としては、四塩化ケイ素、無水酢酸、塩化アセチル、クロル炭酸エチル、ヨウ化２−ヨード−１−メチルピリジニウム、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ジフェニルホスフィニルクロライド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ＤＣＣ、塩酸１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、エトキシアセチレン、トリメチルシリルエトキシアセチレン、カルボジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニデート等が挙げられる。また、必要に応じてｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸等の酸又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン等の塩基を加えても良い。
本反応により得られる化合物は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程４：
工程２で得られた化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシデーション反応により、化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）を得ることができる。
2007049819.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｘ及びＡ’は前記定義の通りであり、Ｒ８は水酸基やアミノ基が保護されたアルドピラノース残基を示し、Ｌは塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子を示す。）
化合物（（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）を、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エーテル、テトラヒフドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素、過塩素酸銀、塩化スズ（ＩＩ）、四塩化チタン、四塩化スズ等のＬｅｗｉｓ酸の存在下、或いはテトラｎ−ブチルアンモニウム等のハロゲン化アンモニウム塩存在下、例えば−１００℃〜５０℃、好ましくは−７８℃〜３０℃で、化合物（ＩＸ）と反応させることにより、化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）を得ることができる。本反応に用いるＬｅｗｉｓ酸やハロゲン化アンモニウム塩は、単独又は複数の組み合わせでもよく、また、その際に必要に応じてモレキュラーシーブスを添加してもよい。
また、Ｒ８となる水酸基やアミノ基が保護されたアルドピラノース残基としては、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシル、３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−デオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｄ−ガラクトシル、３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−アセチルアミノ−Ｄ−ガラクトシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アロピラノシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アルトロピラノシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−イドシル、３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−（ジベンジルアミノ）−Ｄ−ガラクトシル等が挙げられる。
本反応により得られた化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程５：
工程４で得られた化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）のアジド基をアミノ基に還元した後、アミド基に変換することにより、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）を得ることができる。また、工程３で得られた化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシデーション反応により、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）を得ることができる。
2007049819.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｘ、ｙ及びＡ’は前記定義の通りである。）
化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）から化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）への変換は、工程３と同様の方法により行うことができる。また、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）から、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）への変換は、工程４と同様の方法により行うことができる。
本反応により得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程６：
工程５で得られた化合物（ＸＩａ）を脱アセタール化及び脱アリールメチル化することにより、或いは化合物（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）を脱アリールメチル化することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
2007049819.tif 000012
（式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｘ、ｙ、Ａ及びＡ’は前記定義の通りである。）
脱アセタール化及び脱アリールメチル化の条件としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。例えば、脱アセタール化の条件としては、工程２の中で示した方法により、実施可能である。また、脱アリールメチル化の条件としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２等の存在下、４−メチルシクロヘキセンを加えて加熱還流するか、或いは室温で水素添加する条件が挙げられる。
本反応により得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体単独で投与しても良いが、所望により他の通常の薬理学的に許容される公知慣用の担体と共に、慢性炎症性疾患、アレルギー疾患或いはＮＫＴ細胞或いはＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患、に起因する症状の改善、治療を目的とする製剤に調整することができる。例えば有効成分を単独又は慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉又はその誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調整する。また、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調整する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水又は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質を含有させても良い。
本発明の医薬は、慢性炎症性疾患、アレルギー疾患又はＮＫＴ細胞もしくはＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患に起因する症状の改善、治療に用いることができるが、その場合の改善薬、治療薬の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇ／日／人、好ましくは０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日／人、より好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日／人、が適当である。
【実施例】
【０００６】
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
参考例１：１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトール（化合物１）の合成
Ｄ−アラビトール（３００ｇ，１．９７ｍｏｌ）とベンズアルデヒド（２６１ｇ，２．４６ｍｏｌ）を混合し、塩化水素ガスを５０分間吹き込み、アルゴン気流下で攪拌した。そのまま一晩放置後、得られた固体を粉砕し、５％アンモニア水溶液（９００ｍｌ）及びトルエン（６００ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。得られた結晶を濾取後、冷水（６００ｍｌ）、トルエン（６００ｍｌ×２）の順に洗浄し、減圧下乾燥することにより、表題化合物２９５ｇ（収率６２．４％）を得た。
ｍｐ  １３０−１３１°Ｃ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５１−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８７−３．２８（ｍ，５Ｈ）；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｏ５，２４１．１０７６；実測値２４１．１０８６。
参考例２：１，３−Ｏ−ベンジリデン−５−Ｏ−トルエンスルホニル−Ｄ−アラビトール（化合物２）の合成
アルゴン気流下、参考例１で合成した化合物１（３０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２４０ｍｌ）溶液に０〜５℃で、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド（６２３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２３．８ｇ，１２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．９ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間攪拌後、有機層を水洗（１００ｍｌ×３）し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製し、粗結晶を得た。最後に粗結晶を再結晶（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）して、標題化合物３９．７ｇ（収率８０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．２４（ｍ，７Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ），４．０４−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４５．１，１３７．３，１３２．５，１２９．９，１２９．１，１２８．２，１２８．０，１２５．８，１０１．０，７７．９，７２．４，７０．９，６７．６，６２．７，２１．６；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ１９Ｈ２３Ｏ７Ｓ，３９５．１１６４；実測値３９５．１１８９。
参考例３：４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトール（化合物３）の合成
アルゴン気流下、参考例２で合成した化合物２（３０ｇ，７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１９１ｍｌ）溶液を氷冷し、その中に３〜５℃の温度を保ちながらカリウム−ｔ−ブトキシド（９．１１ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。同温度で１．５時間攪拌後、氷冷下、水（７６ｍｌ）を加えて１Ｍの塩酸で中和（ｐＨ＝７．５）し、塩化メチレン（７６ｍｌ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製し、粗結晶を得た。最後に粗結晶にｎ−ヘキサン（９０ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌することにより、標題化合物１５．９ｇ（収率９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，１．８Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，１．２Ｈｚ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３７．４，１２９．３，１２８．４，１２６．０，１０１．４，７９．７，７２．３，６４．４，５０．８，４５．９；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値Ｃ１２Ｈ１５Ｏ４，２２３．０９７１；実測値２２３．０８９５。
実施例１：１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ドコサンテトラオール（化合物４）の合成
ヨウ化銅（Ｉ）（３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の脱水テトラハイドロフラン（２１０ｍｌ）懸濁液に、１．５８Ｍ臭化ｎ−ヘプタデカイルマグネシウム（６７ｍｍｏｌ  ｉｎテトラハイドロフラン溶液）を−４０℃で滴下し、−１５℃で３０分間攪拌した。次いで、参考例３で合成した化合物３（５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラハイドロフラン（１００ｍｌ）溶液を−２０℃で滴下し、同温度で４．５時間攪拌後、室温にて終夜攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製することにより、表題化合物３．７５ｇ（収率３６％）を得た。白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），２．３９（ｄ，１Ｈ），１．８５−１．２０（ｍ，３４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
実施例２：１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ドコサンテトラオール（化合物５）の合成
実施例１で合成した化合物４（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（３０ｍｌ）及び脱水テトラハイドロフラン（２０ｍｌ）の溶液に、−５℃で塩化メタンスルホニル（０．３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。同温度で１８時間攪拌後、反応混合物に５ｍｌのメタノールを滴下して過剰の塩化メタンスルホニルを潰し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、次いでヘプタンを用いて共沸（２回）させた後、得られた残渣をクロロホルム（５００ｍｌ）に溶解させ、水にて洗浄（２回）した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、表題化合物７８０ｍｇ（収率６６．７％）を得た。白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
実施例３：２−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール（化合物６）の合成
実施例２で合成した化合物２（１０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１１０ｍｌ）、クロロホルム（１８０ｍｌ）及び脱水テトラハイドロフラン（１５０ｍｌ）の混合溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．７ｇ）を加え、常圧下、４５℃で水素添加を行った。反応終了後、クロロホルム（２００ｍｌ）を加え、触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物８．２７ｇ（収率９８．８％）を得た。白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７３（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．１５（ｍ，３４Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
実施例４：２−アジド−Ｄ−リボ−１，２，３，４−ドコサントリオール（化合物７）の合成
実施例３で合成した化合物６（８．２６ｇ，１８．２４ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（２．３７ｇ，３６．４１ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で５時間攪拌し、その後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより、表題化合物５．３３ｇ（収率７０％）を得た。淡褐色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９９（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，３４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
実施例５：２−アジド−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール（化合物８）の合成
実施例４で合成した化合物７（７．１９ｇ，１８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０．１ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン（３．６４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌し、次いで反応混合物に水（８００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８００ｍｌ）及びトルエン（４００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮して得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製することにより、表題化合物４４．０４ｇ（収率５０．５％）を得た。白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３４６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，３４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
実施例６：２−アジド−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール（化合物９）の合成
乾燥させたモレキュラーシーブス（４Ａ，粉末）（２５０ｍｇ）に、実施例５で合成した化合物８（１０１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び臭化２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）の溶液を加え、次いで臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（２１８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えて４日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１〜８：１）にて精製することにより、表題化合物１０７ｍｇ（収率４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２３（ｍ，２０Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．７３−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２−３．９１（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ），３．５４−３．４４（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．２０（ｍ，４０Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９８５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例７：２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール（化合物１０）の合成
実施例６で合成した化合物９（８７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍｌ）及び塩化メチレン（３ｍｌ）の溶液に、パラジウム−炭酸カルシウム（鉛被毒化済）（リンドラー触媒）（２８０ｍｇ）を加え、常圧、室温で終夜攪拌する事により水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、表題化合物８０ｍｇ（収率９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．１３（ｍ，２０Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，７．６Ｈｚ），３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２０（ｍ，４０Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９３７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール（化合物１１）の合成
実施例７で合成した化合物１０（５６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ｎ−ヘキサコサン酸（２７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（１２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）及び塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより、表題化合物３４０ｍｇ（収率４３％）を得た。白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．２３（ｍ，２０Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．８３−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．５８（ｄ，１Ｈ，＝１２Ｈｚ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９３−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，５．５Ｈｚ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，７Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，７９Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３３８（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例９：２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール（化合物１２）の合成
実施例８で合成した化合物１１（５３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）／塩化メチレン（６ｍｌ）／４Ｎ塩酸−ジオキサン（１２０μｌ）混合溶液を室温で２時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、表題化合物３５ｍｇ（収率６８％）を得た。白色粉末；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ＴＭ：７．４０−７．２５（ｍ，２０Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９３−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７９−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，３．８Ｈｚ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５１−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．２５（ｍ，７６Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１２７５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール（化合物１３）の合成
実施例９で合成した化合物１２（３２５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）／塩化メチレン（４０ｍｌ）の混合溶液に、水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、常圧、室温で４時間攪拌する事により水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、表題化合物２０６ｍｇ（収率８８％）を得た。白色粉末（エタノールより再結晶）：Ｒｆ値（ＴＬＣ）＝０．２２（クロロホルム：メタノール＝７：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙ−ｄ５）δ：８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．３２−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．１８（ｍ，７４Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：９１５（Ｍ＋Ｈ）；ＭＳ−ＭＡＬＤＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値Ｃ５４Ｈ１０７ＮＯ９・Ｎａ，９３７．４１８；実測値９３７．０９。
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Ｋ／ＢｘＮ血清移入関節炎における合成糖脂質の抑制効果
（Ａ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）の腹腔にＫ／ＢｘＮ血清１５０μｌを投与し、関節炎を誘導した。関節炎スコアは観察により以下の様に判定した。
関節炎スコアは、０：症状なし、１：四肢の指など小関節が１本のみ腫脹発赤、２：小関節２本以上、あるいは手首や足首などの比較的大きな関節が腫脹発赤、３：１本の手や足全体が腫脹発赤、４：１本の手や足の全体的腫脹が最大限に達していると判断したときとし、両手、両足の合計を点数とした。
化合物は、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳに溶解し、血清投与当日から週２回、２μｇ／マウスを腹腔内に投与した。コントロール群には、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳのみの投与を行った。実験の結果、化合物の投与により関節炎スコアは著明に抑制された（図１参照）。
（Ｂ）ＮＫＴ細胞が存在しないＪα１８遺伝子欠損マウスにおいては、化合物におけるＫ／ＢｘＮ血清移入関節炎の抑制効果はみられなかった。このことから、本発明に関わる化合物の関節炎抑制効果発現にはＮＫＴ細胞が必須であることがわかった（図２参照）。
コラーゲン誘導性関節炎における合成糖脂質の抑制効果
ＤＢＡ１マウス（８週令、雄）の皮下にウシタイプＩＩコラーゲンを完全フロイトアジュバントとともに投与し、３週間後に皮下にウシタイプＩＩコラーゲンを不完全フロイトアジュバントとともに投与し、関節炎を誘導した。関節炎スコアは、観察により、以下の様に判定した。
関節炎スコアは、０：症状なし、１：四肢の指など小関節が１本のみ腫脹発赤、２：小関節２本以上、あるいは手首や足首などの比較的大きな関節が腫脹発赤、３：１本の手や足全体が腫脹発赤、４：１本の手や足の全体的腫脹が最大限に達していると判断したときとし、両手、両足の合計を点数とした。
化合物は１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳに溶解し、血清投与当日から週２回、２μｇ／マウスを腹腔内に投与した。コントロール群には、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳのみの投与を行った。化合物の投与により関節炎スコアは著明に抑制されることがわかった（図３参照）。
化合物のＮＫＴ細胞に与える影響
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）肝臓から単核球を分離し、化合物と共に４８時間培養し、上清中のサイトカインをＥＬＩＳＡ法で測定し、細胞増殖反応をトリチウムサイミジンの取り込みによって測定した。α−ＧＣは、細胞増殖、ＩＦＮ−γ産生、ＩＬ−４産生を引きおこしたが、化合物は何れの反応もおこさなかった（図４参照）。
化合物の前投与によりＮＫＴ細胞に与える影響
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）の腹腔にＫＲＮ血清１５０μｌを投与し、関節炎を誘導した。化合物を２日おきに３回、２μｇ／マウスを腹腔に投与した。コントロール群には、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳのみの投与を行った。最終投与の２日後に肝臓から単核球を分離し、α−ＧＣと共に４８時間培養し、上清中のサイトカインをＥＬＩＳＡ法で測定し、細胞増殖反応をトリチウムサイミジンの取り込みによって測定した。化合物の前投与を行った群では、α−ＧＣによる細胞増殖、ＩＦＮ−γ産生、ＩＬ−４産生は観察されなかった。このことから、本発明の化合物は、ＮＫＴ細胞の抗原刺激に対する反応を抑制することが明らかとなった（図５参照）。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制（Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス）
Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（８週令、雌）に、Ｏｖａｌｕｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）５０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より連日３日間、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺胞洗浄をおこない、細胞成分の検討を行った。細胞浸潤は、コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群では著しく抑制された。また、喘息に特徴的である好酸球浸潤も著明に抑制された（図６参照）。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイトカインの抑制（Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス）
Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（８週令、雌）に、ＯＶＡ  ５０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より連日３日間、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺胞洗浄をおこない、肺胞洗浄液中のサイトカインの測定ＥＬＩＳＡ法を用いて行った。コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群ではＩＬ−５、ＩＬ−１３ともに著しく抑制された（図７参照）。
気管支喘息モデルにおける肺病理所見の抑制（Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス）
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８週令、雌）に、ＯＶＡ  ４０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ１８より連日３日間、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺組織を採取し病理学的解析を行った。コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群では、細胞浸潤、ＰＡＳ陽性ゴブレット細胞の増殖が優位に抑制された（図８参照）。組織スコアは、以下の様に判定した。即ち、細胞浸潤スコアは、０：正常、１：少数の細胞浸潤、２：一層の細胞浸潤、３：二〜四層の細胞浸潤、５：四層以上の細胞浸潤、とした。また、ＰＡＳスコアは、０：杯細胞が肺胞円周の５％以下、１：杯細胞が肺胞円周の５％−２５％、２：杯細胞が肺胞円周の２５％−５０％、３：杯細胞が肺胞円周の５０％−７５％、４：杯細胞が肺胞円周の７５％以上、とした。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイトカインの抑制（Ｂａｌｂ／ｃマウス）
Ｂａｌｂ／ｃマウス（８週令、雌）に、ＯＶＡ  ２０μｇ／マウスをＡｌｕｍ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より連日３日間、５ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺胞洗浄をおこない、肺胞洗浄液中のサイトカインの測定をＥＬＩＳＡ法を用いて行った。コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群ではＩＬ−５、ＩＬ−１３ともに著しく抑制された（図９参照）。
【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明に係る、前記式（Ｉ）で表わされる糖脂質誘導体ＳＧＬは自己抗体惹起性の炎症反応を抑制し、自己免疫性関節炎などの慢性炎症性疾患、気管支喘息などのアレルギー疾患及びＮＫＴ細胞が病態悪化に関与する疾患の治療薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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