【手続補正書】
【提出日】令和1年9月11日(2019.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形剤および少なくとも１つの治療用タンパク質を含むタンパク質製剤を調製する方法であって、連続的なステップ、すなわち、
（ａ）前記タンパク質を含む溶液を提供するステップと、
（ｂ）溶液中のタンパク質を第１の限外ろ過ステップにより濃縮するステップと、
（ｃ）こうして得られた溶液を、少なくとも１つの第１の賦形剤を含むダイアフィルトレーション用緩衝液を用いてダイアフィルトレーションするステップであって、それによって、タンパク質および第１の賦形剤を含む保持液が得られるステップと、
（ｄ）第２の賦形剤を、ダイアフィルトレーションのステップから得られた保持液に添加するステップであって、該第２の賦形剤が糖であるステップと、
（ｅ）限外ろ過装置中で、保持液中のタンパク質を第２の限外ろ過ステップによりさらに濃縮するステップと、
（ｆ）少なくとも１つの最後の賦形剤を添加するステップであって、それによって、所望のタンパク質濃度を有し、前記第１および最後の賦形剤を含むタンパク質製剤が得られるステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ｅ）の後およびステップ（ｆ）の前に、限外ろ過装置を、濯ぎ用緩衝液を用いて濯ぐステップであって、それによって、タンパク質の回収が促進されるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
濯ぎ用緩衝液が、第１および第２の賦形剤をそれぞれ、タンパク質製剤中の第１および第２の賦形剤の濃度と実質的に等しい濃度で含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第１の賦形剤が、アミノ酸、好ましくは、ヒスチジンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
タンパク質製剤中の第１の賦形剤が、１６〜２４ｍＭ、好ましくは、１７〜２３ｍＭ、最も好ましくは、２０ｍＭの濃度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第２の賦形剤が二糖である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
最後の賦形剤が、界面活性剤、好ましくは、ポリソルベート８０を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
最後の賦形剤が、キレート化剤、好ましくは、ＥＤＴＡを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
タンパク質製剤が、１１０〜１６５ｇ／ｌのタンパク質濃度を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
タンパク質が抗体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
抗体が、抗ＩＬ−７Ｒ抗体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗体が、配列番号１３に示すアミノ酸配列を含むＶＨ領域、および配列番号１４に示すアミノ酸配列を含むＶＬ領域を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
タンパク質製剤が、１１０〜１３０ｇ／ｌ、好ましくは、１２０ｇ／ｌのタンパク質濃度を有する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
タンパク質製剤中の第２の賦形剤が、４２〜５８ｇ／ｌ、好ましくは、５０ｇ／ｌの濃度のスクロースである、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
最後の賦形剤が、タンパク質製剤中で０．０１７〜０．０２３ｇ／ｌ、好ましくは、０．０２ｇ／ｌの濃度を有するポリソルベート８０を含む、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
最後の賦形剤が、タンパク質製剤中で０．４２〜０．５８ｇ／ｌ、好ましくは、０．５ｇ／ｌの濃度を有するＥＤＴＡを含む、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
最後の賦形剤が、タンパク質製剤中で８５〜１１５ｍＭ、好ましくは、１００ｍＭの濃度を有するアルギニンを含む、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
タンパク質製剤が、６．５〜７．５、好ましくは、７．０のｐＨを有する、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）で用意される溶液が、２．６〜３．４ｇ／ｌ、好ましくは、３ｇ／ｌのタンパク質濃度を有する、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
タンパク質が、第１の限外ろ過ステップにより、３６〜５４ｇ／ｌ、好ましくは、４０〜５０ｇ／ｌ、最も好ましくは、４５ｇ／ｌに濃縮される、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
タンパク質が、第２の限外ろ過ステップにより、１７０〜２１０ｇ／ｌ、好ましくは、１９０ｇ／ｌに濃縮される、請求項１１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ダイアフィルトレーション用緩衝液中の第１の賦形剤が、タンパク質製剤中の第１の賦形剤の濃度よりも高い濃度を有し、ダイアフィルトレーション用緩衝液中の第１の賦形剤の前記濃度が、好ましくは、１９〜２５ｍＭ、最も好ましくは、２２ｍＭの濃度である、請求項１１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ダイアフィルトレーション用緩衝液が、アルギニンを、９５〜１２５ｍＭ、好ましくは、１１０ｍＭの濃度で含む、請求項１１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ダイアフィルトレーション用緩衝液が、６．５〜７．５、好ましくは、７．０のｐＨを有する、請求項１１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
第２の賦形剤を、ダイアフィルトレーションのステップから得られた保持液に添加することが、第１の添加溶液を保持液に添加することによって行われ、前記第１の添加溶液が、第２の賦形剤を、２３０〜３２０ｇ／ｌ、好ましくは、２７５ｇ／ｌの濃度で含む、請求項１１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
第１の添加溶液が、第１の賦形剤を、ダイアフィルトレーション用緩衝液中の第１の賦形剤の濃度と実質的に等しく、タンパク質製剤中の第１の賦形剤の濃度よりも高い濃度で含み、第１の添加溶液中の第１の賦形剤の前記濃度が、好ましくは、１９〜２５ｍＭ、最も好ましくは、２２ｍＭの濃度である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
第１の添加溶液が、最後の賦形剤をさらに含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
第１の添加溶液が、２２ｍＭのヒスチジン、１１０ｍＭのアルギニンおよび２７５ｇ／ｌのスクロースを、７．０のｐＨで含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
第１の添加溶液を保持液に添加することが、５の希釈比で実施され、それによって、第１の添加溶液の１体積が、当該体積のおよそ４倍の保持液に添加される、請求項１１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
最後の賦形剤を添加することが、第２の添加溶液を、第２の限外ろ過ステップから得られた溶液に添加するステップを含み、前記第２の添加溶液が、ＥＤＴＡおよびポリソルベート８０を含む、請求項１１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
第２の添加溶液を添加することが、２０の希釈比で実施され、それによって、第２の添加溶液の１体積が、当該体積のおよそ１９倍の、第２の限外ろ過ステップから得られた溶液に添加される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法により生成される、高い粘度を有する抗体製剤。
【請求項３３】
請求項３２に記載の高い粘度を有する抗体製剤であって、前記抗体は抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり、かつ前記製剤が、
−  １１０ｇ／ｌ〜１３０ｇ／ｌ、好ましくは、１２０ｇ／ｌの抗ＩＬ−７Ｒ抗体、
−  １７ｍＭ〜２３ｍＭ、好ましくは、２０ｍＭのヒスチジン、
−  ４２ｇ／ｌ〜５８ｇ／ｌ、好ましくは、５０ｇ／ｌのスクロース、および
−  ０．０１７ｇ／ｌ〜０．０２３ｇ／ｌ、好ましくは、０．０２ｇ／ｌのポリソルベート
を含み、６．５〜７．５、好ましくは、７．０のｐＨを有する製剤。