(57)【要約】本発明は、汎用の装置を用いて低コストにて、速崩壊性と高硬度を兼ね備えた製剤などの経口用成形物を製造することが可能な経口用組成物、前記組成物の一形態である経口用成形物およびその製造方法を提供することを課題とする。本発明の経口用組成物は、δ型Ｄ−マンニトール結晶とクロスポビドン等の崩壊剤とを含有する造粒用組成物を水溶性溶媒で処理することによってδ型−Ｄマンニトール結晶の少なくとも一部をβ型−Ｄマンニトール結晶へ転移させる工程、および、前記工程に供された造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じたβ型−Ｄマンニトール結晶の成長を抑制する工程を経て好ましく製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移してなるβ型Ｄ−マンニトール結晶と、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１つの崩壊剤とを含有する経口用組成物。
【請求項２】
さらに、アスペクト比３以上の結晶セルロースを５〜３０重量％含有する請求項１に記載の経口用組成物。
【請求項３】
顆粒の形態である請求項１または２記載の経口用組成物。
【請求項４】
上記転移によって生じたβ型Ｄ−マンニトール結晶および上記崩壊剤が上記顆粒内に存在することを特徴とする請求項３記載の経口用組成物。
【請求項５】
上記崩壊剤がクロスポビドンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項６】
１００重量部のＤ−マンニトールに対して、４〜２０重量部の上記崩壊剤を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項７】
１００重量部のＤ−マンニトールに対して、４〜１０重量部の上記崩壊剤を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項８】
経口用成形物の形態である請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項９】
経口用成形物が錠剤である、請求項８記載の経口用組成物。
【請求項１０】
経口用成形物が口腔内崩壊錠である、請求項８記載の経口用組成物。
【請求項１１】
経口用成形物が医薬製剤である、請求項９または１０に記載の経口用組成物。
【請求項１２】
医薬製剤が、催眠鎮静剤、抗不安剤、睡眠導入剤、解熱消炎鎮痛剤、精神神経用剤、不整脈用剤、血圧降下剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、消化管運動促進剤、消化性潰瘍用剤、糖尿病用剤、アレルギー剤および抗ウイルス剤からなる群から選ばれる請求項１１記載の経口用組成物。
【請求項１３】
δ型Ｄ−マンニトール結晶と、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１つの崩壊剤とを含有する造粒用組成物を水溶性溶媒で処理することによってδ型Ｄ−マンニトール結晶をβ型Ｄ−マンニトール結晶へ転移させる工程、および、
前記工程に供された造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じたβ型Ｄ−マンニトール結晶の成長を抑制する工程、を有する経口用組成物の製造方法。
【請求項１４】
上記崩壊剤がクロスポビドンである請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
造粒用組成物がδ型Ｄ−マンニトール結晶を１０〜８０重量％含有する請求項１３または１４記載の製造方法。
【請求項１６】
造粒用組成物がアスペクト比３以上の結晶セルロースを５〜３０重量％含有する請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
水溶性溶媒を含む溶液を噴霧しながら上記造粒用組成物を流動層造粒に供し、その後乾燥する請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口用組成物、前記経口用組成物の一形態である経口用成形物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アール・ピー・シーラ社のザイディス錠などに例示される口腔内崩壊錠などといった易崩壊性の固形製剤の製造技術は、従来から、種々開示・実用化されている（特公昭５８−２４４１０号公報、特許第２６５０４９３号公報、特許第２８０７３４６号公報、特開平５−２７１０５４号公報）。従来技術においては、種々の組成物を加熱溶融して充填形成した後に冷却固化する方法、あるいは、湿潤状態にて充填形成または加圧成型した後に乾燥する方法が採られていた。最近、上記の方法とまったく異なる方法による速溶解性錠剤の製造法が開示された（特許第２９１９７７１号公報）。この製造方法の特徴は、加圧成型された錠剤を吸湿させるための加湿工程と、加湿された錠剤を乾燥させる乾燥工程とを有することである。上記文献に開示された技術では、製造が複雑、煩雑であり、生産コストが高くなりがちである。最近では、通常の錠剤製造工程のみで製造可能な口腔内崩壊錠が開発されている（特開平１０−１８２４３６号公報）。さらに、味のよい口腔内崩壊錠や（特開平８−２０８５２０号公報）、苦味抑制口腔内崩壊錠（特開平１１−１８３６２４号公報）、腸溶性口腔内崩壊錠（特開平２０００−２８１５１４号公報、特開２０００−３０２６８１号公報）等が開示され商品化されている。また、例えば、サプリメントなどと称される健康食品やラムネ菓子などの菓子類などの食品など、医薬品以外の経口的に摂取される製品全般において口腔内崩壊性の組成物が利用される。
一方、錠剤やカプセル剤などの製剤化においては、賦形剤としてのＤ−マンニトールの利用価値が高い。特許第３１２６６８３号公報には、δ型Ｄ−マンニトール結晶を水溶性溶媒で処理し乾燥することにより約１ｍ２／ｇ以上の比表面積を有し、粉体物性に優れ、成形性が改善されたＤ−マンニトールを得ることができることが開示されている。
【発明の開示】
【０００３】
例えば、従来の口腔内崩壊錠の設計思想では、速崩壊性の向上がきわめて強く指向されていて、その結果、錠剤中の空隙を多くして多孔質な構造をとることが是とされていた。このように、従来の口腔内崩壊錠は多孔質な構造をとるから、錠剤を構成する粒子間の接点が少なくなり錠剤の強度（製剤分野では硬度という）が小さくなり、以下のような必ずしも好ましいとはいえない現象が生じていたが、口腔内崩壊錠の開発においてそのような現象が起こることは当然として特に問題視されていなかった。
すなわち、本発明者ら独自の課題認識により見出した従来の口腔内崩壊錠などの成形物がもつ問題点は以下のとおりである。
従来の口腔内崩壊錠は硬度が小さいため、製造工程において、空気輸送が不可能でありマニュアル操作が必要となる。さらに、粉立ち、カケ、ワレが発生しやすいため、検査員を多く配置する必要があり、錠剤の保管状態、ＰＴＰ包装での小分け充填にも細心の注意が必要となる。また、従来の口腔内崩壊錠は、硬度だけでなく、摩損特性（摩損度という）も悪いので、錠剤どうしの摩擦や、錠剤と容器との摩擦により粉立ちが多く発生する。次に、病院薬局での調剤あるいは患者の使用においてＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に、カケ、ワレが発生することがしばしばある。そのため、調剤において、全自動錠剤分包機を用いて一包化することができない。
このように、従来から、錠剤の２大特性である「硬度」と「崩壊」とはトレードオフ（二律背反）の関係にあり、「高い硬度」と「速やかな崩壊」とを実現することが理想とされていた。
本発明は上記状況に鑑みて完成されたものであり、その目的は、複雑・煩雑な製造手法を要さずに汎用の装置を用いて低コストにて、速崩壊性および高硬度を呈する製剤などの経口用成形物を製造することが可能な経口用組成物の提供にある。さらに、本発明は、前記組成物からなる経口用成形物およびその製造方法の提供も目的とする。
本発明の特徴は以下のとおりである。
（１）δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移してなるβ型Ｄ−マンニトール結晶と、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１つの崩壊剤とを含有する経口用組成物。
（２）さらに、アスペクト比３以上の結晶セルロースを５〜３０重量％含有する前記（１）に記載の経口用組成物。
（３）顆粒の形態である前記（１）または（２）記載の経口用組成物。
（４）上記転移によって生じたβ型Ｄ−マンニトール結晶および上記崩壊剤が上記顆粒内に存在することを特徴とする前記（３）記載の経口用組成物。
（５）上記崩壊剤がクロスポビドンである前記（１）〜（４）のいずれかに記載の経口用組成物。
（６）１００重量部のＤ−マンニトールに対して、４〜２０重量部の上記崩壊剤を含有する前記（１）〜（５）のいずれかに記載の経口用組成物。
（７）１００重量部のＤ−マンニトールに対して、４〜１０重量部の上記崩壊剤を含有する前記（１）〜（５）のいずれかに記載の経口用組成物。
（８）経口用成形物の形態である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の経口用組成物。
（９）経口用成形物が錠剤である、前記（８）記載の経口用組成物。
（１０）経口用成形物が口腔内崩壊錠である、前記（８）記載の経口用組成物。
（１１）経口用成形物が医薬製剤である、前記（９）または（１０）に記載の経口用組成物。
（１２）医薬製剤が、催眠鎮静剤、抗不安剤、睡眠導入剤、解熱消炎鎮痛剤、精神神経用剤、不整脈用剤、血圧降下剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、消化管運動促進剤、消化性潰瘍用剤、糖尿病用剤、アレルギー剤および抗ウイルス剤からなる群から選ばれる前記（１１）記載の経口用組成物。
（１３）δ型Ｄ−マンニトール結晶と、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１つの崩壊剤とを含有する造粒用組成物を水溶性溶媒で処理することによってδ型Ｄ−マンニトール結晶をβ型Ｄ−マンニトール結晶へ転移させる工程、および、
前記工程に供された造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じたβ型Ｄ−マンニトール結晶の成長を抑制する工程、を有する経口用組成物の製造方法。
（１４）上記崩壊剤がクロスポビドンである前記（１３）記載の製造方法。
（１５）造粒用組成物がδ型Ｄ−マンニトール結晶を１０〜８０重量％含有する前記（１３）または（１４）記載の製造方法。
（１６）造粒用組成物がアスペクト比３以上の結晶セルロースを５〜３０重量％含有する前記（１３）〜（１５）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）水溶性溶媒を含む溶液を噴霧しながら上記造粒用組成物を流動層造粒に供し、その後乾燥する前記（１３）〜（１６）のいずれかに記載の製造方法。
［発明の効果］
本発明によれば、錠剤の２大特性のトレードオフの関係を打ち破った高い硬度と速崩壊性を呈する錠剤等の成形物を得るための経口用組成物が提供される。本発明の経口用組成物および該組成物からなる成形物はいずれも、常套の錠剤製造法などによって製造することができ、複雑・煩雑な手法を特に要さないから、製造コストが低い。本発明によれば、口中において速やかに崩壊し、甘味があり、服用し易い錠剤などの経口用成形物が提供される。本発明を錠剤の製造へ適用すれば、ＰＴＰ包装での小分け充填や全自動錠剤分包機に供するに足る硬度の口腔内崩壊錠を公知の製造装置を用いて容易に製造することができるため、口腔内崩壊錠の普及に対して大きな貢献が期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明におけるβ型およびδ型Ｄ−マンニトール結晶は、Ｗａｌｔｅｒ−Ｌｅｖｙ，Ｌ．により報告［Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｉｓ  ｔ．２７６  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｃ，１７７９，（１９６８）］されたＸ線回析パターンによるＤ−マンニトールの結晶多形の分類に従って定義される。
本発明では、経口用組成物中にδ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶が含まれる。経口用組成物中にδ型Ｄ−マンニトール結晶が存在していてもよいし全てβ型Ｄ−マンニトール結晶に転移していてもよい。好ましくは、水溶性溶媒でδ型Ｄ−マンニトール結晶の表面を湿潤させることにより、溶媒と反応したδ型結晶の一部あるいは全部を結晶表面から内部に向かって順次β型Ｄ−マンニトール結晶に結晶転移する工程および乾燥工程で前記β型Ｄ−マンニトール結晶の成長を抑制させる。
通常、市販されているβ型Ｄ−マンニトール結晶は、板状の結晶粉末として製造される。一方、δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶は、一般には微小な針状晶として存在している。
よって、錠剤などといった経口用成形物に含まれるＤ−マンニトール結晶が、δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶であるか、あるいは、それ以外のβ型Ｄ−マンニトール結晶であるかを区別するためには、顕微鏡を用いて、Ｄ−マンニトールの結晶形状に着目すればよい。その結果、結晶面に微小な針状結晶が晶出していれば、δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶が存在していると認識することができる。
δ型Ｄ−マンニトール結晶は公知であり、例えば、市販品（パーテックデルタＭ、メルク社）などをそのまま用いてもよい。また、本発明の経口用組成物には、上記転移によって生じたβ型Ｄ−マンニトール結晶の結晶形以外の結晶形を有するβ型Ｄ−マンニトール結晶も含まれていてもよく、種々の市販品等をそのまま用いることができる。好ましくは、β型Ｄ−マンニトール結晶は、δ型Ｄ−マンニトール結晶の少なくとも一部をクロスポビドン、カルボキシメチルセルロース及び／又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの共存下にて、水溶性溶媒で処理することによって結晶型を転移させて得られる。
本発明によれば、高硬度と速崩壊性の観点から、経口用組成物中のＤ−マンニトールの含有量は、好ましくは１０重量％以上であり、より好ましくは３０重量％以上であり、さらに好ましくは５０重量％以上であり、好ましくは８０重量％以下である。ここで、Ｄ−マンニトールの含有量とは、β型およびδ型を含む全ての結晶型のＤ−マンニトールおよび非晶質のＤ−マンニトールの合計の含有量である。
崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、コーンスターチ等が公知であるが、本発明においては、速崩壊性を向上させるため、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは日本薬局方記載品を用いればよく、そのヒドロキシプロポキシル基の含量は５．０〜１６．０％である。高硬度と速崩壊性という二律背反的な課題を解決する観点から、経口用組成物中には、Ｄ−マンニトール１００重量部に対して、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１つの崩壊剤が、４〜２０重量部、好ましくは４〜１０重量部、より好ましくは４〜７重量部、さらに好ましくは５〜６重量部含まれる。
本発明によれば、経口用組成物は、結晶セルロースをさらに含有することが好ましい。また、結晶セルロースのアスペクト比は、経口用組成物に高い硬度と速崩壊性を与えるためには、結晶の配向性を考慮して、３以上であることが望ましい。通常の結晶セルロースのアスペクト比は１〜４であり、好ましくは２．５〜４であり、より好ましくは３〜４である。結晶セルロースのアスペクト比は結晶セルロースの短軸に対する長軸の比であり、結晶セルロースを顕微鏡で観察することにより短軸および長軸を測定することで、その比を求めることができる。高硬度と速崩壊性を考慮すると、経口用組成物中の結晶セルロースの含有量は、好ましくは５〜３０重量％であり、より好ましくは５〜２０重量％である。アスペクト比が３以上の結晶セルロースは公知であり、市販品等をそのまま用いてもよい。
本発明によれば、経口用組成物には、トウモロコシデンプンが含まれていてもよい。経口用組成物におけるトウモロコシデンプンの含有量は特に限定されないが、好ましくは１〜１０重量％であり、より好ましくは１〜５重量％である。
本発明の経口用組成物は、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている甘味剤、賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などをさらに含有してもよい。
甘味剤としては、例えばデンプン糖、還元麦芽糖、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。このうち、水分に対する感受性の高いアスパルテームが好ましい。賦形剤としては、例えば、乳糖、スターチ、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、α化デンプン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。香料としては、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、Ｌ−メントール、ハッカ油等が挙げられる。着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素等が挙げられる。
本発明の経口用組成物は口腔内での速崩壊性および高硬度を共に備えており、そのような利点が顕在化し得る形態の製品として提供されることが好ましい。したがって、本発明によれば、上述した経口用組成物を成形してなる経口用成形物が提供される。
経口用成形物とは、経口摂取されることを目的とし、所定の形状をもつ物品であって、上記経口用組成物の好ましい一形態である。
成形の手段としては圧縮や混練などが挙げられる。成形物の形状を付与するために、結合剤を使用してもよい。例えば、成形物が錠剤の形態の医薬品である場合には、一般的には打錠によって製造され、打錠において結合剤を用いてもよい。
本発明の経口用成形物は、体積が、好ましくは６０ｍｍ３以上であり、より好ましくは８０〜５００ｍｍ３である。そのような比較的大きい体積の経口用成形物であれば、口腔内における速崩壊性という効果が役立つ。
本発明の経口用成形物としては、本発明の目的（すぐれた強度と口中での良崩壊性）が要求されるものであればいかなる用途の成形物としてもよく、例えば、錠剤の形態又はそれに類似の形状をもつ食品（健康食品やラムネ菓子など）が挙げられる。健康食品は好ましくはサプリメントである。
本発明の経口用物が医薬品である場合には、経口投与によって医薬としての活性を有する化合物、つまり活性成分を上述の経口用組成物がさらに含有する。
本発明によれば、活性成分は特に限定なく使用することができ、例えば、以下のものが挙げられる。
エスタゾラム、酒石酸ゾルピデム、ラメルテオン（ロゾレム）などの催眠鎮静剤、抗不安薬；ブロチゾラム、トリアゾラム、ミタゾラム、ロルメタゼパムなどの睡眠導入剤；パブロン酸ナトリウム、クロバザムなどの抗てんかん剤；メロキシカム、ロルノキシカム、ロキソプロフェンナトリウムなどの解熱消炎鎮痛剤；塩酸メタンフェタミンなどの興奮剤、覚せい剤；塩酸タリペキソールなどの抗パーキソン剤；フマル酸クエチアビン、塩酸ペロスピロン、塩酸ミルナシプラン、オランザピン、塩酸パロキセチン水和物、エチゾラムなどの精神神経用剤；エダラポン、塩酸ドネペジル（アリセプト）、タルチレリン水和物などのその他の中枢神経系用薬；臭化ジスチグミンなどの自律神経剤；バクロフェン、塩酸チザニジンなどの鎮けい剤；ヘレニエンなどの眼科用剤、耳鼻科用剤；メシル酸ベタヒスチンなどの鎮暈剤；ジゴキシンなどの強心剤；塩酸アロチノール（アルマール）、フマル酸ビソプロロール、塩酸ピルジカニドなどの不整脈用剤；フルセミド、フルイトランなどの利尿剤；塩酸イミダプリル、シルニジピン、塩酸テモカプリル、ロサルタンカリウム、アゼルニジピン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、カルベジロール、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリルなどの血圧降下剤；コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリブラン、安息香酸リザトリプタンなどの血管収縮剤；ペシル酸アムロジピン、硝酸イソソルビドなどの血管拡張剤；フルバスタチンナトリウム、フェノフィブラート、アトルバスタチンカルシウム水和物、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどの高脂血症用剤；酒石酸イフェンプロジルなどのその他の循環器官用剤；塩酸アンブロキソール（ムコソルバン）、フドスティンなどの咳剤、去たん剤；キシナホ酸サルメテロールなどの気管支拡張剤；シサプリド、クエン酸モサプリド、塩酸イトプリド、ドンペリドンなどの消化管運動促進剤；塩酸ロペラミドなどの止しゃ剤、整腸剤；ラフチジン、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、エカベトナトリウム、ファモチジン、ランソプラゾール、テプレノン、レパミドなどの消化性潰瘍用剤；健胃消化剤；制酸剤；利胆剤；下剤；浣腸剤；塩酸イトプリド、塩酸アザセトロン、塩酸ラモセトロン、クエン酸モサプリド、塩酸オンダンセトロンなどのその他の消化器官用剤；ホルモン剤；アカルボース、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボースなどの糖尿病用剤；リセドロン酸ナトリウム水和物、シベレスタットナトリウム水和物などの他に分類されない代謝性医薬品；塩酸オロパタジン、ザフィルルカスト、ロラタジン、モンテルカストナトリウム、エバスチン、塩酸セチリジンなどのアレルギー用薬；セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシルなどの抗生物質；シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシンなどの合成抗菌剤；リン酸オセルタミビル、リバビリンなどの抗ウイルス剤；塩酸テルビナフィン、イコラコナゾールなどの抗真菌剤；塩酸サルボグレラート、塩酸チクロピジンなどの抗血小板剤；などが挙げられる。さらに、店頭向け医薬品に含まれる、鼻炎薬、乗り物酔い薬、解熱消炎鎮痛薬、胃腸薬などが挙げられる。
活性成分は、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、例えば、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸等）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等）および有機塩基化合物（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類）との塩などが挙げられる。
本発明による経口用組成物の製法は、造粒用組成物を水溶性溶媒で処理する工程と該処理後の造粒用組成物を乾燥する工程とを有する。好ましくは、上記２つの工程は、流動層造粒法または攪拌造粒法による処理によって達成される。本明細書では、上記２つの工程に供する前の組成物と該２つの工程を経て得られた組成物とを、概念上区別するために、造粒用組成物と経口用組成物との語を使い分けている。
本発明による製造方法の特徴の一つは、δ型Ｄ−マンニトール結晶とクロスポビドン等の崩壊剤とを共存させた状態で、水溶性溶媒による処理工程および乾燥工程に供することである。このような製造方法で得られる経口用組成物は、δ型Ｄ−マンニトール結晶が転移してできたβ型Ｄ−マンニトール結晶とクロスポビドン等の崩壊剤とが互いに良く混ざり合った状態、すなわち顆粒の形態である経口用組成物内に上記転移によって生じたβ型Ｄ−マンニトール結晶と上記崩壊剤とが存在する状態となり、速崩壊性と高硬度とが達成される。
造粒用組成物に含まれる、δ型Ｄ−マンニトール結晶およびクロスポビドン等の崩壊剤は、経口用組成物の説明で述べたものをそのまま用いることができる。造粒用組成物中の各成分の含有量は最終的に得られる経口用組成物における含有量と同じでよい。造粒用組成物には、δ型Ｄ−マンニトール結晶に加えてβ型Ｄ−マンニトール結晶が含まれていてもよい。速崩壊性と高硬度を考慮すると、造粒用組成物に含まれるマンニトールのうち、好ましくは２５重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、さらに好ましくはマンニトール全量（１００重量％）がδ型Ｄ−マンニトール結晶である。また、造粒用組成物中のδ型Ｄ−マンニトール結晶の含有量は好ましくは１０〜８０重量％である。また、造粒用組成物には、１００重量部のδ型Ｄ−マンニトール結晶あたり、好ましくは３〜４０重量部、より好ましくは５〜３０重量部のクロスポビドン等の崩壊剤が含まれる。
造粒用組成物は、上述したアスペクト比が３以上の結晶セルロースをさらに含有してもよい。前記結晶セルロースの含有量は、製造すべき経口用組成物中の含有量に応じて適宜設定すればよく、好ましくは５〜３０重量％である。
造粒用組成物の水溶性溶媒による処理は、造粒用組成物中のδ型Ｄ−マンニトール結晶が水溶性溶媒に完全に溶解することなく該結晶の表面を湿潤させ得るいずれの手段を利用してもよく、例えば、水溶性溶媒の噴霧、滴下などであってもよい。好ましくは、該処理中に、造粒用組成物を撹拌する。
水溶性溶媒としては、精製水、メタノール、エタノール、アセトンまたはこれらの混合液等が例示される。水溶性溶媒は、造粒のためのバインダ等が溶解または分散した溶液や分散液の形態であってもよい。前記溶液または分散液としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン糊などが水溶性溶媒に溶解または分散したものが挙げられる。
上述の水溶性溶媒による処理によって、δ型Ｄ−マンニトール結晶がβ型Ｄ−マンニトール結晶へと転移する。本発明では、δ型Ｄ−マンニトール結晶の少なくとも一部がβ型Ｄ−マンニトール結晶へと転移すればよい。その後、造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じたβ型Ｄ−マンニトール結晶の成長を抑制する。乾燥条件を適宜に設定することで得られる経口用組成物に含まれるβ型Ｄ−マンニトール結晶の量や形態を制御することが可能である。
好ましくは、上述した造粒用組成物を流動層造粒または攪拌造粒に供して、その後、乾燥することによって経口用組成物を得ることができる。流動層造粒に供する際には、造粒用組成物を流動状態に保ち、バインダおよび水溶性溶媒を含む水溶液を噴霧する。造粒用組成物中の粉体どうしがバインダによって結合し、水溶性溶媒の作用によりδ型Ｄ−マンニトール結晶からβ型Ｄ−マンニトール結晶への転移が進むとともに、凝集造粒が進行する。その後の乾燥によって凝集によって成長した粒子が固化して造粒が完成するとともにβ型Ｄ−マンニトール結晶の成長が抑制されて、δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含む経口用組成物を得ることができ、速崩壊性と高硬度が達成される。
本発明の好適態様によれば、速崩壊性と高硬度を呈する錠剤、つまり口腔内崩壊錠が得られる。口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性をもつ錠剤であり、口腔内で水を服用することなしでも、だ液により実用上十分な崩壊性もしくは溶解性を有する錠剤である。具体的には、本発明の錠剤については、健康な成人男子の口腔内の唾液で錠剤が完全に溶解するまでの時間が、通常０．０５〜３．０分、好ましくは０．１〜１．０分、より好ましくは０．１〜０．８分程度、日本薬局方第１２改正に記載されている崩壊試験法による測定値が、通常０．０５〜３．０分、好ましくは０．１〜１．５分程度である。本発明の錠剤の硬度は、好ましくは６〜１０ｋｐ程度である。
【実施例】
【０００５】
以下、実施例を用いて本発明をより詳しく説明するが、これらの例は本発明を何ら限定するものではない。
＜実施例１−４、比較例１−３＞
表１記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、流動層（ＭＰ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）で、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）の４％水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を３５℃とした。得られた造粒末（造粒成分にδ型Ｄ−マンニトールが含まれる場合、造粒末はδ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）を２２メッシュの篩に通した後に、コーンスターチとともにＶ型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。さらに、該混合機に表１記載の混合成分を投入した。但し、混合機への投入前に、上記造粒末の一部とステアリン酸マグネシウム粒子とをポリ袋内で混合した。その後、投入した粉末を１０分間混合し、次いで、打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、φ８．５ｍｍの平面杵を用いた。
得られた錠剤の硬度は硬度計（ＰＴＢ３１１Ｅ、ＰＨＡＭＡ  ＴＥＳＴ社製）を用いて測定した。１０個のサンプルの硬度を測定し、その平均値を表１に示す。
得られた錠剤の口腔内崩壊性は以下のようにして測定した。５人の被験者が錠剤を口に入れ、完全に塊がなくなるまでの時間を測定した。５人の測定値の平均値を表１に示す。
各実施例および比較例の調製および評価結果を表１にまとめる。
なお、以後の各実施例および比較例に用いた結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、セオラスＡＸ−２）のアスペクト比は３．５である。また、表中のＨＰＣ−Ｌは低粘度ヒドロキシプロピルセルロースを意味し、Ｓｔ−Ｍｇはステアリン酸マグネシウムを意味する。
【表１】
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＜実施例５−８＞  表２記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。
【表２】
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＜実施例９、比較例４＞
表３記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、撹拌造粒機（ＶＧ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）でポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の２０％水溶液を滴下しながら撹拌造粒を５分間行った。造粒物を流動層（ＭＰ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）に仕込み、給気温度は７０℃で乾燥し、乾燥の終点の排気温度を４５℃とした。得られた造粒末（造粒成分にδ型Ｄ−マンニトールが含まれる場合、造粒末はδ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）および表３記載の混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。
【表３】
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＜実施例１０＞
表４記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、打錠の際にはφ７．５ｍｍの平面杵を用いた。
【表４】
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＜実施例１１＞
表５記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。
【表５】
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＜実施例１２＞
表６記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、流動層造粒は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋ−３０）の７％水溶液を噴霧しながら行った。
【表６】
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＜実施例１３＞
表７記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、撹拌造粒機（ＶＧ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）の２０％水溶液を滴下しながら撹拌造粒を５分間行った。造粒物を真空乾燥機（ヤマト式）を用い４０℃で乾燥した。得られた造粒末（δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）を２２メッシュの篩に通した後に、表７記載の混合成分のコーンスターチとともにＶ型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。さらに、該混合機に表７記載の混合成分のステアリン酸マグネシウム粒子を投入した。混合機への投入前に、上記造粒末の一部とステアリン酸マグネシウム粒子とをポリ袋内で混合した。その後、投入した粉末を１０分間混合し、次いで打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得て実施例１と同様に評価した。打錠の際は、φ９．０ｍｍの平面杵を用いた。
【表７】
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＜実施例１４＞
表８記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。
【表８】
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＜実施例１５、１６＞
表９記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、打錠の際にはφ７．５ｍｍの平面杵を用いた。
【表９】
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＜実施例１７＞
表１０記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、流動層造粒は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の１０％水溶液を噴霧しながら行った。
【表１０】
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＜実施例１８＞
表１１記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、撹拌造粒機（ＶＧ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）でヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液を滴下しながら撹拌造粒を５分間行った。造粒物を流動層（ＭＰ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）に仕込み、給気温度は７０℃で乾燥し、乾燥の終点の排気温度を４５℃とした。得られた造粒末（δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）および表１１記載の混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価をた。打錠の際は、φ８．５ｍｍの平面杵を用いた。
【表１１】
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＜実施例１９＞
表１２記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例１と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、流動層造粒は、ヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液を噴霧しながら行った。また、打錠の際は、φ８．５ｍｍの平面杵を用いた。
【表１２】
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＜実施例２０＞
表１３記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、流動層（ＭＰ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）でポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の１０％水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を３５℃とした。得られた造粒末（δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）を２２メッシュの篩に通した後に、表１３記載の混合成分のハッカ油吸着コーンスターチとともにＶ型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。さらに、該混合機に表１３記載の混合成分のステアリン酸マグネシウム粒子を投入した。混合機への投入前に、上記造粒末の一部とステアリン酸マグネシウム粒子とをポリ袋内で混合した。その後、投入した粉末を１０分間混合し、次いで打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際はφ８．５ｍｍの平面杵を用いた。
【表１３】
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＜実施例２１、比較例５＞
表１４記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、流動層（ＭＰ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）の４％水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を３５℃とした。得られた造粒末（造粒成分にδ型Ｄ−マンニトールが含まれる場合、造粒末はδ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）を２２メッシュの篩に通し、表１４記載の混合成分のコーンスターチと軽質無水ケイ酸とステアリン酸マグネシウム粒子を４２メッシュの篩に通し、一緒にＶ型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。その後、投入した粉末を１０分間混合し、次いで打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、φ７．０ｍｍの平面杵を用いた。
【表１４】
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＜実施例２２、比較例６＞
表１５記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、流動層（ＭＰ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）の４％水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を３５℃とした。得られた造粒末（δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）を２２メッシュの篩に通し、表１５記載の混合成分のコーンスターチと軽質無水ケイ酸とステアリン酸マグネシウム粒子を４２メッシュの篩に通し、一緒にＶ型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。その後、投入した粉末を１０分間混合し、次いで打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、φ８．５ｍｍの平面杵を用いた。
【表１５】
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＜実施例２３、比較例７＞
表１６記載の造粒成分を４２メッシュの篩に通した後に、流動層（ＭＰ−０１、Ｐｏｗｒｅｘ社製）でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）の４％水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を３５℃とした。得られた造粒末（δ型Ｄ−マンニトール結晶から転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有する）を２２メッシュの篩に通し、表１６記載の混合成分のコーンスターチと軽質無水ケイ酸とステアリン酸マグネシウム粒子を４２メッシュの篩に通し、一緒にＶ型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。その後、投入した粉末を１０分間混合し、次いで打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、φ８．５ｍｍの平面杵を用いた。
【表１６】
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本出願は、２００５年１０月５日に日本で出願された特願２００５−２９２９２２を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含される。
【国際調査報告】
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