(57)【要約】  ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストは、神経再生および／または保護作用を有するため、例えば、下位および上位運動ニューロン疾患、神経根疾患、神経叢疾患、胸郭出口圧迫症候群、末梢神経障害、神経線維腫症、神経筋伝達疾患等の末梢神経系疾患治療剤として有効である。また、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストは、循環器系にほとんど影響を与えない、安全かつ有効な神経再生および／または保護剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストを含有してなる神経再生および／または保護剤。
【請求項２】
ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストを含有してなる請求の範囲第１項記載の神経再生および／または保護剤。
【請求項３】
ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
2006129788.tif 000049
（式中、環Ａは、ＸおよびＹ以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、ＸおよびＹはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を、Ｄは置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｅは結合手、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Ｇは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｊは保護されていてもよい酸性基を、Ｗは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲第２項記載の剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
【化２】
2006129788.tif 000050
（式中、環Ａ1は、ＸおよびＹ以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、Ｅ1は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Ｒは水素原子またはＣ１−８の脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は請求の範囲第３項記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求の範囲第３項記載の剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（Ｉ−５）
【化３】
2006129788.tif 000051
（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ１−４の脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、
【化４】
2006129788.tif 000052
はβ−配置を表わし、その他の記号は請求の範囲第４項記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求の範囲第４項記載の剤。
【請求項６】
ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストと、ＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニストから選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項７】
神経再生および／または保護が、末梢神経系疾患の予防および／または治療である請求の範囲第１項記載の剤。
【請求項８】
ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストと、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン類、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、アストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬および免疫抑制薬から選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項９】
ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経再生および／または保護方法。
【請求項１０】
神経再生および／または保護剤を製造するための、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストの使用。
【請求項１１】
一般式（Ｉ−２）
【化５】
2006129788.tif 000053
（式中、環Ａ2は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を表わし、その他の記号は請求の範囲第４項記載と同じ意味を表わす。ただし、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸および２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルホニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を除く。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ−３）
【化６】
2006129788.tif 000054
（式中、
【化７】
2006129788.tif 000055
はα−配置を表わし、その他の記号は請求の範囲第４項および請求の範囲第５項記載と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲第１１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ１−８の脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル）−（Ｃ１−４の脂肪族炭化水素）基である請求の範囲第１２項記載の化合物。
【請求項１４】
２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，７−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸および２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される請求の範囲第１１項記載の化合物。
【請求項１５】
２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸または２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ−２）で示される化合物または請求の範囲第１５項記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる神経再生および／または保護剤、または馬尾神経血流増加剤。
【請求項１７】
脊柱管狭窄症または頚椎症予防および／または治療剤である請求の範囲第１６項記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経再生および／または保護剤に関する。さらに詳しくは、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストを含有してなる神経再生および／または保護剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経系は、中枢神経系、末梢神経系に大別され、なかでも末梢神経系は、脳および脊髄と身体末梢とを連絡し、神経伝達を担う。末梢神経系は、体性神経系（脳脊髄神経系）と自律神経系に分類できる。さらに、体性神経系は脳神経と脊髄神経に分けられる。また、体性神経系を機能的に分類すると、感覚受容器から生じた神経信号（興奮）を中枢神経に伝えるものは求心性、あるいは感覚性の神経繊維に分類され、それに対して、脳・脊髄から筋や腺等の効果器に向かう神経信号を伝えるものは遠心性、あるいは運動性の神経繊維に分類される。脳神経は脳から出る末梢神経で１２対が知られ、あるものは感覚性、あるものは運動性、またはあるものは混合性の神経繊維から成っている。第１〜第１２神経対は、それぞれ嗅神経、視神経、動眼神経、滑車神経、三叉神経、外転神経、顔面神経、内耳神経、舌咽神経、迷走神経、副神経、舌下神経と呼ばれる。これらのうち、感覚性または混合性の神経繊維から成る神経は、嗅神経、視神経、三叉神経、顔面神経、内耳神経、舌咽神経、迷走神経が知られている。脊髄神経は脊髄から発する末梢神経で左右３１対が知られ、８対の頚神経、１２対の胸神経、５対の腰神経、５対の仙骨神経と１対の尾骨神経が知られている。脊髄神経はすべて混合性の神経繊維から成り、皮膚等に行く感覚繊維（後根）と骨格筋に行く運動繊維（前根）とを含んでいる。【０００３】
感覚性の神経繊維、すなわち感覚神経は視覚器、聴覚器、嗅覚器、味覚器および皮膚等の感覚受容器が受け取った光、音、温度や接触等の刺激を中枢神経系に正確に伝える機能を担っている。中枢神経系に伝えられた神経信号は、最終的には大脳皮質の各感覚野、例えば、視覚野、聴覚野等に伝達され、正常に感覚が認識される。しかしながら、これらの感覚神経が、例えば、ウイルス感染、腫瘍、癌、糖尿病、虚血、外傷、圧迫、薬物や放射線療法等により、軸索、ミエリン鞘またはシュワン細胞等が侵され、細胞死や脱髄等の様々な神経障害が引き起こされることがある。その結果、障害が生じた感覚神経では正確な神経伝達が行われないため、例えば、難聴や神経障害性疼痛等の疾患が発症する。これら以外に、特定の感覚神経だけでなく、感覚神経を含む様々な末梢神経が、例えば、代謝疾患、自己免疫疾患等の疾患、外傷、薬物中毒等の原因によって同時に障害を受ける末梢神経障害がある。本症は、単一神経、別々の領域にある２つ以上の神経、または多数の神経が同時に障害を受けることがある。その症状は、末梢部の刺痛、しびれ、灼熱感、関節の固有覚低下、振動覚低下、疼痛（神経障害性疼痛も含む）、異常感覚、冷えまたはほてり等が挙げられ、非常に複雑で多岐に渡っている。【０００４】
また、運動単位は，前角細胞，その遠心性軸索，その軸索によって支配される全ての筋線維が含まれる。この運動単位が何らかの障害を受けると、筋肉（骨格筋等）の萎縮、衰弱または消耗をはじめとする運動機能障害を伴う種々の末梢神経系疾患が起こることが知られている。この末梢神経系疾患は、神経原性疾患と筋原性疾患およびそれらの複合型疾患に分けられ、神経原性疾患としては、運動単位のうち、運動神経細胞から神経筋接合部までのどこかが障害されることで起こる疾患等が挙げられる。神経原性疾患は、特に運動単位の細胞体、軸索または神経筋接合部が障害されることで起こり、多くの場合、四肢の末梢で症状が出る。【０００５】
末梢神経系疾患としては、例えば、下位および上位運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、新生物随伴症候群、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性偽球性麻痺、ポリオ後症候群、遺伝性脊髄性筋萎縮症（タイプＩ脊髄性筋萎縮症（ヴェルドニッヒ−ホフマン病）、タイプＩＩ（中間型）脊髄性筋萎縮症、タイプＩＩＩ脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランダー病）、タイプＩＶ脊髄性筋萎縮症）等）；神経根疾患（例えば、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、頚椎症等）；神経叢疾患（例えば、急性腕神経叢炎等）；胸郭出口圧迫症候群；末梢神経障害（例えば、モノニューロパシー、多発性モノニューロパシー、多発ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、遺伝性ニューロパシー（例えば、腓骨筋萎縮（シャルコー−マリー−ツース病）、肥厚性間質性ニューロパシー（デジェリン−ソッタス病）、糖尿病性末梢神経障害、神経線維腫症（例えば、末梢神経線維腫（レックリングハウゼン病）、中枢神経線維腫等）、プロテウス症候群等）等）；または、神経筋伝達疾患（例えば、重症筋無力症、先天性筋無力症症候群、イートン−ランバート症候群、ボツリヌス中毒、全身性硬直症候群、アイザック症候群等）等が挙げられる。【０００６】
しかしながら、上記したような末梢神経系疾患はその発生機序が不明な疾患であったり、神経の物理的な損傷であったりするため、それらの治療に際しては、主として症状改善等を目的とした対症療法が行われており、障害を受けた神経系に直接作用する根本治療となるような臨床上有用な薬剤はほとんど知られていない。
一方、プロスタグランジンは、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用または利尿作用等を有していることが知られている。【０００７】
近年の研究の中で、ＰＧＥ受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４と呼ばれている（Negishi  M.  et  al，J.  Lipid  Mediators  Cell  Signaling  12，379-391  (1995)）。【０００８】
欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書記載のプロスタグランジン様化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害等に対する予防および／または治療に有用であることが開示されている（特許文献１参照。）。【０００９】
国際公開第９８／３４９１６号パンフレット記載のプロスタグランジン様化合物はＥＰ３アゴニスト作用を有することが知られており、肝疾患、腎疾患、膵炎、心筋梗塞等に対する予防および／または治療に有用であることが開示されている（特許文献２参照。）。【００１０】
国際公開第０３／０７４４８３号パンフレット記載のプロスタグランジン様化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患の予防および／または治療に有用であることが開示されている（特許文献３参照。）。【００１１】
また、国際公開第０４／０８９４１１号パンフレットには、ＥＰ２アゴニスト作用を有する化合物およびＥＰ３アゴニスト作用を有する化合物の組み合わせが脊柱管狭窄症に有効であることが記載されている（特許文献４参照。）。【００１２】
国際公開第０５／０５３７０７号パンフレットには、プロスタグランジン様化合物が、馬尾神経組織血流増加剤として有効であることが記載されている（特許文献５参照。）。【００１３】
一方、ＰＧＥ2レセプターのサブタイプであるＥＰ２レセプターが大脳の神経保護作用に関与することが知られている（非特許文献１）。【００１４】
しかし、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストが末梢神経の神経再生作用または神経保護作用を有することは示唆も記載もされていない。【００１５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書。
【特許文献２】国際公開第９８／３４９１６号パンフレット。
【特許文献３】国際公開第０３／０７４４８３号パンフレット。
【特許文献４】国際公開第０４／０８９４１１号パンフレット。
【特許文献５】国際公開第０５／０５３７０７号パンフレット。
【非特許文献１】ニューロバイオロジー・オブ・デジーズ（Nurobiology  of  Disease），第２４巻，１号，２５７−２６８頁，２００４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
末梢神経系疾患において、障害を受けた神経に直接作用する、安全性が高くかつ有効な神経再生および／または保護剤が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは鋭意研究した結果、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストが神経再生作用、および神経保護作用を有することを見出した。さらに、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストは、血圧および心拍数等への影響がほとんどなく、循環器系に対する作用の少ない、安全性が高く、かつ有効な末梢神経系疾患予防および／または治療剤になりうることを見出し、本発明を完成した。【００１８】
すなわち本発明は、
１．  ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストを含有してなる神経再生および／または保護剤、
２．  ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストを含有してなる前記１記載の神経再生および／または保護剤、
３．  ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
2006129788.tif 000002
（式中、環Ａは、ＸおよびＹ以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、ＸおよびＹはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を、Ｄは置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｅは結合手、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Ｇは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｊは保護されていてもよい酸性基を、Ｗは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物である前記２記載の剤、
４．  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
【化２】
2006129788.tif 000003
（式中、環Ａ1は、ＸおよびＹ以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、Ｅ1は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Ｒは水素原子またはＣ１−８の脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記３記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記３記載の剤、
５．  一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（Ｉ−５）
【化３】
2006129788.tif 000004
（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ１−４の脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、
【化４】
2006129788.tif 000005
はβ−配置を表わし、その他の記号は前記４記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記４記載の剤、
６．  ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストと、ＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニストから選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬、
７．  神経再生および／または保護が、末梢神経系疾患の予防および／または治療である前記１記載の剤、
８．  ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストと、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン類、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、アストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬および免疫抑制薬から選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬、
９．  ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経再生および／または保護方法、
１０．  神経再生および／または保護剤を製造するための、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストの使用、
１１．  一般式（Ｉ−２）
【化５】
2006129788.tif 000006
（式中、環Ａ2は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を表わし、その他の記号は前記４記載と同じ意味を表わす。ただし、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸および２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルホニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を除く。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１２．  一般式（Ｉ−３）
【化６】
2006129788.tif 000007
（式中、
【化７】
2006129788.tif 000008
はα−配置を表わし、その他の記号は前記４および前記５記載と同じ意味を表わす。）で示される前記１１記載の化合物、
１３．  Ｒ1が水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ１−８の脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル）−（Ｃ１−４の脂肪族炭化水素）基である前記１２記載の化合物、
１４．  ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，７−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−５）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−６）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７−１）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−２ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−３ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−４ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−５ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１ａ）および２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−１）から選択される前記１１記載の化合物、
１５．  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−１）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−２）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−３）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１）または２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−２）、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１６．  一般式（Ｉ−２）で示される化合物または前記１５記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる神経再生および／または保護剤、または馬尾神経血流増加剤、
１７．  脊柱管狭窄症または頚椎症予防および／または治療剤である前記１６記載の剤に関する。【００１９】
環Ａで示される「５または６員環」は、ＸおよびＹ以外に、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。環Ａで示される「５または６員環」としては、例えば「５または６員単環式炭素環」または「５または６員単環式複素環」等が挙げられる。「５または６員単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンまたはベンゼン環等が挙げられる。「５または６員単環式複素環」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５または６員単環式複素環を表わし、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリンまたはオキサチアン環等が挙げられる。また、例えば（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の５または６員の架橋した二環式複素環も「５または６員環」に含まれる。【００２０】
環Ａとして好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、または（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環等が挙げられ、さらに好ましくは、シクロペンタンまたはピロリジン等が挙げられる。【００２１】
環Ａは任意の置換基を有していてもよい。任意の置換基は、環Ａの置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個導入されていてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。また、環Ａの置換基の数が２以上の場合、例えば、環Ａ上の２つの置換基が環Ａの原子と一緒になって、環を形成していてもよい。形成される環としては例えば、Ｃ３−７シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）等が挙げられる。【００２２】
環Ａの置換基としては、例えば、（１）置換基を有していてもよい炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい複素環基、（３）保護基を有していてもよいアミノ基、（４）メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基、（５）フェニルスルホニル基、（６）フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、（７）カルボキシル基、（８）シアノ基、（９）ニトロ基、（１０）オキソ基、（１１）チオキソ基、（１２）保護基を有していてもよい水酸基、（１３）保護基を有していてもよいメルカプト基、（１４）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（１５）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（１６）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基）、（１７）スルホ基（−ＳＯ3Ｈ）、（１８）スルフィノ基、（１９）ホスホノ基、（２０）アミジノ基、（２１）イミノ基、（２２）−Ｂ（ＯＨ）2基、または（２３）ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のＣ１−６アシル基等が挙げられる。【００２３】
環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基；環状炭化水素基；ベンジル、フェニルエチル等のＣ７−１６アラルキル基；シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、１−メチル−１−シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロブチルプロぺニル、シクロブチルブテニル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロペンチルプロぺニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル等の（Ｃ３−８シクロアルキル）−（Ｃ１−８の脂肪族炭化水素）基等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「Ｃ１−１２の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１−１２の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基等のＣ１−１２アルキル基；ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル基等のＣ２−１２アルケニル基；または、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル基等のＣ２−１２アルキニル基等が挙げられる。「環状炭化水素基」における「環状炭化水素」としては、「飽和環状炭化水素」または「不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば３−１５員飽和環状炭化水素が挙げられ、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン等の３−１５員シクロアルカン；または、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルアダマンタン等の３−１５員多環式飽和環状炭化水素等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えば３−１５員不飽和環状炭化水素が挙げられ、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等の３−８員シクロアルケン；ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン等の３−１５員芳香族炭化水素；または、ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフテン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン等の３−１５員多環式不飽和環状炭化水素等が挙げられる。【００２４】
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（１）置換基（例えば、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、Ｃ１−８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ等）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等）を有していてもよい炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２）置換基（例えば、炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基等）を有していてもよい複素環基（ここで、この「複素環」は、後記の環Ａの置換基としての「（２）置換基を有していてもよい複素環」における「複素環」と同じ意味を表わす。）（３）アミノ基、（４）アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ１−６アシルアミノ、（５）炭化水素基（この「炭化水素基」は、前記の環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わし、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、オキソ、アミノ、カルバモイル等で置換されていてもよい。）で置換された第１または第２アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ、ブトキシフェニルアミノ）、（６）メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等のＣ１−４アルキルスルホニルアミノ基、（７）フェニルスルホニルアミノ基、（８）メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基、（９）フェニルスルホニル基、（１０）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１１）カルボキシル基、（１２）シアノ基、（１３）ニトロ基、（１４）オキソ基、（１５）チオキソ基、（１６）水酸基、（１７）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ等のＣ１−８アルコキシ基（ここで、該アルコキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（１８）シクロヘキシルオキシ等のＣ３−８シクロアルキルオキシ基（該Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（１９）メチル基、ハロゲン原子等で置換されていてもよいフェノキシ基、（２０）メルカプト基、（２１）Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）、（２２）フェニルチオ基、（２３）カルバモイル基、（２４）炭化水素基（この「炭化水素基」は、前記の環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）で置換されたアミノカルボニル基（例えば、Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル）、（２５）スルファモイル基、（２６）炭化水素基（この「炭化水素基」は、前記の環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）で置換されたアミノスルホニル基（例えばメチルアミノスルホニル等）、（２７）アミノ基で置換された炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）によって置換されたアミノスルホニル基（例えば、ジメチルアミノエチルアミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノスルホニル）、（２８）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基、（２９）スルホ基（−ＳＯ3Ｈ）、（３０）スルフィノ基、（３１）ホスホノ基、（３２）アミジノ基、（３３）イミノ基、（３４）−Ｂ（ＯＨ）2基、（３５）メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１−４アルキルスルフィニル基、（３６）ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のＣ１−６アシル基、（３７）ベンゾイル基、（３８）ヒドロキシイミノ基、または（３９）メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ等のアルキルオキシイミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（１）から（３９）から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。また、置換基の数が２以上の場合、例えば２つの置換基が炭化水素基上の炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。【００２５】
環Ａの置換基としての「（２）置換基を有していてもよい複素環」における「複素環」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜７個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環、二環または三環式複素環等が挙げられる。「複素環」としては、例えば「３−１５員不飽和単環、二環または三環式複素環」、「３−１５員飽和単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。【００２６】
「３−１５員不飽和単環、二環または三環式複素環」としては例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾールまたはチアジアゾール環等の芳香族単環式複素環、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリンまたはペリミジン環等の芳香族縮合複素環、例えば、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、オキセピン、チオピラン、チエピン、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオ���サチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げられる。また、「３−１５員飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオランまたはジチアン環等が挙げられる。【００２７】
環Ａの置換基としての「（２）置換基を有していてもよい複素環」における「置換基」としては、例えば、炭化水素基（この「炭化水素基」は、前記の環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはアセチル基等が挙げられる。「（２）置換基を有していてもよい複素環」は、前記「置換基」から選ばれた１〜５個を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００２８】
環Ａの置換基としての「（３）保護基を有していてもよいアミノ基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、スルホ基または置換基を有していてもよい炭化水素基と結合したスルホニル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。「（３）保護基を有していてもよいアミノ基」は、前記「保護基」から選ばれた保護基を１または２個を有していてもよく、保護基の数が２個の場合、それぞれの保護基は同一または異なっていてもよい。【００２９】
環Ａの置換基としての「（１２）保護基を有していてもよい水酸基」または「（１３）保護基を有していてもよいメルカプト基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。【００３０】
環Ａの置換基としての「（１４）置換基を有していてもよいカルバモイル基」または「（１５）置換基を有していてもよいスルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。【００３１】
環Ａの置換基として好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のＣ１−４アルキル基、オキソ基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。【００３２】
環Ａ1で示される「５または６員環」は、ＸおよびＹ以外に、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。【００３３】
環Ａ1で示される「５または６員環」としては、例えば「５または６員単環式炭素環」または「５または６員単環式複素環」等が挙げられる。「５または６員単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエンまたはシクロヘキサジエン環等が挙げられる。「５または６員単環式複素環」としては、例えば、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリンまたはオキサチアン環等が挙げられる。また、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の５または６員の架橋した二環式複素環も「５または６員環」に含まれる。【００３４】
また、環Ａ1は一般式（Ｉ−１）に表示されている置換基（例えば、オキソ基）以外に、さらに１〜３個の任意の置換基を有していてもよい。この任意の置換基は環Ａ1の置換可能な位置に導入されていてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。また、環Ａ1の置換基の数が２以上の場合、例えば、環Ａ1上の２つの置換基が環Ａ1の原子と一緒になって、環を形成していてもよい。形成される環としては例えば、Ｃ３−７シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）等が挙げられる。環Ａ1の置換基としては、例えば、前記環Ａの置換基として挙げられた置換基が挙げられる。【００３５】
環Ａ1として好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、または（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環等が挙げられ、さらに好ましくは、シクロペンタンまたはピロリジン等が挙げられる。【００３６】
環Ａ1の一般式（Ｉ−１）に表示されている置換基以外の置換基として好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のＣ１−４アルキル基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。【００３７】
環Ａ2で示される「５または６員環」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。【００３８】
環Ａ2で示される「５または６員環」としては、例えば「５または６員単環式炭素環」または「５または６員単環式複素環」等が挙げられる。「５または６員単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエンまたはシクロヘキサジエン環等が挙げられる。「５または６員単環式複素環」としては、例えば、ピラン、チオピラン、オキサジン、チアジン、ピロリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジンまたはテトラヒドロチアジン環等が挙げられる。【００３９】
また、環Ａ2は一般式（Ｉ−２）に表示されている置換基（例えば、オキソ基）以外に、さらに１〜３個の任意の置換基を有していてもよい。この任意の置換基は環Ａ2の置換可能な位置に導入されていてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。また、環Ａ2の置換基の数が２以上の場合、例えば、環Ａ2上の２つの置換基が環Ａ2の原子と一緒になって、環を形成していてもよい。形成される環としては例えば、Ｃ３−７シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）等が挙げられる。環Ａ2の一般式（Ｉ−２）に表示されている置換基以外の置換基としては、例えば、前記環Ａの置換基として挙げられた置換基が挙げられる。【００４０】
環Ａ2として好ましくは、例えば、シクロペンタンまたはシクロペンテンが挙げられる。
環Ａ2の一般式（Ｉ−２）に表示されている置換基以外の置換基として好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のＣ１−４アルキル基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。【００４１】
ＤおよびＧで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば２価の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「２価の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「２価のＣ１−８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「２価のＣ１−８の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンまたはオクチレン基等のＣ１−８アルキレン基、例えばビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ブタジエニレン、ペンタジエニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレン、オクタジエニレン、ヘキサトリエニレン、ヘプタトリエニレンまたはオクタトリエニレン基等のＣ２−８アルケニレン基、例えばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ブタジイニレン、ペンタジイニレン、ヘキサジイニレン、ヘプタジイニレン、オクタジイニレン、ヘキサトリイニレン、ヘプタトリイニレンまたはオクタトリイニレン基等のＣ２−８アルキニレン基等が挙げられる。この「炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」で置換されていてもよい。【００４２】
Ｄとして好ましくは、例えば、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ２−６アルケニレン基等が挙げられる。
Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」は前記環Ａの置換基としての「（２）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わし、好ましくは、例えば５または６員単環式複素環（この「５または６員単環式複素環」は、前記環Ａにおける「５または６員単環式複素環」と同じ意味を表わす。）が挙げられ、さらに好ましくは
【化８】
2006129788.tif 000009
（矢印はＥおよびＪとの結合部位を表わす。）等が挙げられる。【００４３】
Ｅ、Ｅ1およびＥ2で示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、例えば−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−等が挙げられる。
Ｅ、Ｅ1およびＥ2として好ましくは、酸化されていてもよい硫黄原子が挙げられ、さらに好ましくは−Ｓ−または−ＳＯ2−が挙げられる。【００４４】
Ｊで示される「保護されていてもよい酸性基」の「酸性基」としては「保護基」によって保護されていてもよい「酸性基」を表わし、「酸性基」としては、たとえば、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、スルホ（−ＳＯ3Ｈ）、スルフィノ（−ＳＯ2Ｈ）、スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＲ101ＳＯ3Ｈ（Ｒ101は水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」を表わす。））、ホスホノ（−ＰＯ（ＯＨ）2）、フェノール（−Ｃ6Ｈ4ＯＨ）または脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表わす。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
【化９】
2006129788.tif 000010
等が挙げられる。好ましい「酸性基」としては、例えばカルボキシ基等が挙げられる。【００４５】
また、「保護基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい水酸基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「保護基を有していてもよいアミノ基」および「保護基を有していてもよい水酸基」はそれぞれ、前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」、「（３）保護基を有していてもよいアミノ基」および「（１２）保護基を有していてもよい水酸基」と同じ意味を表わす。好ましい保護基としては、「置換基を有していてもよい炭化水素基」が挙げられ、具体的には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。【００４６】
Ｊとして好ましくは、例えば、保護されていてもよいカルボキシ基等が挙げられ、さらに好ましくは−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素原子またはＣ１−８の脂肪族炭化水素基を表わす。）が挙げられ、さらに好ましくは−ＣＯＯＨが挙げられる。【００４７】
Ｒで示される「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル基等のＣ１−８アルキル基、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニルまたはオクタトリエニル基等のＣ２−８アルケニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニルまたはオクタトリイニル基等のＣ２−８アルキニル基等が挙げられる。【００４８】
Ｗで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Ｗとして好ましくは、例えば、
【化１０】
2006129788.tif 000011
（式中、Ｒ1は、水素原子またはＣ１−４の脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、
【化１１】
2006129788.tif 000012
はβ−配置を表わす。）が挙げられる。【００４９】
Ｒ1で示されるＣ１−４の脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−４アルキル基；ビニル、プロペニル、ブテニルまたはブタジエニル基等のＣ２−４アルケニル基；エチニル、プロピニルまたはブチニル基等のＣ２−４アルキニル基等が挙げられる。
Ｒ1として好ましくは、水素原子またはＣ１−４アルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば水素原子、メチルまたはエチル等が挙げられる。【００５０】
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記環Ａの置換基における「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Ｒ2として好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−８の脂肪族炭化水素基（該「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として定義された、「Ｃ１−１２の脂肪族炭化水素基」の定義中より、炭素数が１−８のものを選択できる。）、置換基を有していてもよい３−８員飽和環状炭化水素基（該「３−８員飽和環状炭化水素基」は前記環Ａの置換基としての「（１）置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として定義された、「３−１５員飽和環状炭化水素基」の定義中より、員数が３−８のものを選択できる。）、置換基を有していてもよいフェニル、または置換基を有していてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル）−（Ｃ１−４の脂肪族炭化水素）基（ここで、「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが挙げられ、「Ｃ１−４の脂肪族炭化水素」としては、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。）が挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル）−（Ｃ１−４の脂肪族炭化水素）基が挙げられる。Ｒ2としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、（１）置換基（例えば、Ｃ１−４アルキル基、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基等）を有していてもよい環状炭化水素基、（２）置換基（例えば、Ｃ１−４アルキル基、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基等）を有していてもよい複素環基、（１０）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１１）カルボキシル基、（１４）オキソ基、（１６）水酸基、（１７）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ等のＣ１−８アルコキシ基（ここで、該アルコキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（１８）シクロヘキシルオキシ等のＣ３−８シクロアルキルオキシ基（該Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（１９）メチル基、ハロゲン原子等で置換されていてもよいフェノキシ基、（２８）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基、（３６）ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のＣ１−６アシル基、または（３７）ベンゾイル基が挙げられる。【００５１】
本明細書中、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストとは、ＥＰ２アゴニスト作用の他に、ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよい化合物であり、ＥＰ３アゴニスト作用を有さないＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストを包含し、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストが好ましい。【００５２】
また、本発明のＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストを含有してなる神経再生および／または保護剤（以下、本発明の剤と略記することがある。）においては、一種以上の（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストと、（ii）ＥＰ２アゴニストおよび（iii）ＥＰ３アゴニストから選択される一種以上とを組み合わせて用いてもよい。前記（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストとしては、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストが好ましい。前記（ii）ＥＰ２アゴニストとしては、ＥＰ２に選択的に作用する化合物が好ましく、ＥＰ３アゴニスト作用を有しても有さなくてもよい。前記（iii）ＥＰ３アゴニストとしては、ＥＰ３に選択的に作用する化合物が好ましく、ＥＰ２アゴニスト作用を有しても有さなくてもよい。例えば、１種以上の（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストと、１種以上の（ii）ＥＰ２アゴニストおよび／または１種以上の（iii）ＥＰ３アゴニストとを同一製剤中に含有していてもよいし、１種以上の（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストと、１種以上の（ii）ＥＰ２アゴニストおよび／または１種以上の（iii）ＥＰ３アゴニストとを別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態をとってもよい。この併用投与は、同時投与、また時間差による投与も包含する。時間差による投与は、例えば、（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストを先に投与して、（ii）ＥＰ２アゴニストおよび／または（iii）ＥＰ３アゴニストを後に投与してもよい。また、（ii）ＥＰ２アゴニストおよび／または（iii）ＥＰ３アゴニストを先に投与し、（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストを後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。また、１種以上の（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストと、１種以上の（ii）ＥＰ２アゴニストおよび／または１種以上の（iii）ＥＰ３アゴニストが同一製剤中に含有されていてもよい。【００５３】
また、（i）ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニスト、（ii）ＥＰ２アゴニストおよび（iii）ＥＰ３アゴニストとしては、既知の化合物だけでなく今後新規に見出されるものもすべて包含する。【００５４】
（ii）ＥＰ２アゴニストとしては、例えば、欧州特許出願公開第８６０４３０号に記載の化合物、国際公開第９９／３３７９４号パンフレットに記載の化合物、欧州特許出願公開第９７４５８０号に記載の化合物、国際公開第９５／１９９６４号パンフレットに記載の化合物、米国特許第５６９８５９８号に記載の化合物、米国特許第６３７６５３３号に記載の化合物、国際公開第９８／２８２６４号パンフレットに記載の化合物、国際公開第９９／１９３００号パンフレットに記載の化合物、欧州特許出願公開第０９１１３２１号に記載の化合物、国際公開第９８／５８９１１号パンフレットに記載された化合物、国際公開第２００３／０７４４８３号パンフレット、国際公開第２００４／０７８１０３号パンフレット、国際公開第２００５／０１２２３２号パンフレットに記載された化合物およびＯＮＯ−８８１５Ｌｙ、ＡＨ−１３２０５、ＣＰ−５３３５３６、ブタプロスト、リオプロスト、ミソプロストールまたはＡＹ２３６２６等が挙げられる。【００５５】
（iii）ＥＰ３アゴニストとしては、例えば、国際公開第９８／３４９１６号パンフレットに記載の化合物、特開平０７−２３３１４５号に記載の化合物、特開平１０−１６８０５６号に記載の化合物、特開平１１−０１２２４９号に記載の化合物、国際公開第９９／２５３５８号パンフレットに記載の化合物、特開平７−２１５９２９号に記載の化合物、特開平８−２３９３５６号に記載の化合物、国際公開第９７／０５０９１号パンフレットに記載の化合物、およびＴＥＩ−３３５６、Ｍ＆Ｂ−２８７６７、ＧＲ６３７９９Ｘ、ＳＣ−４６２７５、エンプロスチルまたはサルプロストン等が挙げられる。【００５６】
ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストとしては、例えば、一般式（Ｉ）
【化１２】
2006129788.tif 000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物等が挙げられる。【００５７】
一般式（Ｉ）で示される化合物として、好ましくは、一般式（Ｉ−１）
【化１３】
2006129788.tif 000014
（式中、環Ａ1は、ＸおよびＹ以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、Ｅ1は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＲはＣ１−８の脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、さらに好ましくは、一般式（Ｉ−２）
【化１４】
2006129788.tif 000015
（式中、環Ａ2は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、さらに好ましくは、一般式（Ｉ−３）
【化１５】
2006129788.tif 000016
（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ１−４の脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、
【化１６】
2006129788.tif 000017
はα−配置を表わし、
【化１７】
2006129788.tif 000018
はβ−配置を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等が挙げられる。【００５８】
また、一般式（Ｉ−３）で示される化合物として、さらに好ましくは、一般式（Ｉ−４）
【化１８】
2006129788.tif 000019
（式中、Ｅ2は酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。【００５９】
また、一般式（Ｉ−１）としては、一般式（Ｉ−５）
【化１９】
2006129788.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物も好ましい。【００６０】
一般式（Ｉ）で示される化合物として、好ましくは、実施例に記載した化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物等が挙げられる。さらに好ましくは、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７−１）、２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−２）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−３）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−４）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，７−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−５）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−６）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−１−ヘプテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１０）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１２）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−１）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−２）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−２ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−３ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−４ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−５ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１ａ）、または２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−１）等が挙げられる。特に好ましくは、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，７−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−５）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−６）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７−１）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−２ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−３ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−４ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−５ａ）、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１ａ）または２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−１）等が挙げられる。【００６１】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物としては、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（４−フルオロブチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（以下、化合物Ａと略す。）、２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、（２Ｅ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル｝−２−ヘプテン酸、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−｛［２−（（４Ｓ）−４−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−［１−（２−シクロヘキシルエチル）シクロブチル］−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−｛［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−［１−（３−メトキシプロピル）シクロブチル］−１−プロペニル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（４Ｓ，５Ｓ）−４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸または２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸等も好ましい。【００６２】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化２０】
2006129788.tif 000021
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【化２１】
2006129788.tif 000022
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【化２２】
2006129788.tif 000023
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。【００６３】
例えば、一般式（Ｉ）中、Ｘ−Ｄの結合またはＹ−Ｗの結合は、上記のα−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物を表わしていてもよい。【００６４】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。【００６５】
塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、また水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（例えばテトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩または酸付加塩等が挙げられる。【００６６】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくは硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩もしくはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。【００６７】
本発明化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物等が挙げられる。
本発明化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。【００６８】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩としては、本発明化合物の窒素原子が、Ｒ0基によって四級化されたもの等が挙げられる。
Ｒ0基は、Ｃ１−８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１−８アルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとしては、本発明化合物の窒素原子が、酸化されたもの等が挙げられる。【００６９】
本発明化合物は任意の方法でＳ−オキシドにすることができる。Ｓ−オキシドとしては、本発明化合物の硫黄原子が、酸化されたもの等が挙げられる。
本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。【００７０】
また、本発明化合物のプロドラッグとしては、生体内において酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物等が挙げられる。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明化合物は同位元素（例えば3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。【００７１】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第０３／０７４４８３号明細書、国際公開第０５／０５３７０７号明細書、Synlett  2002，No.1，239-242またはComprehensive  Organic  Transformations：A  Guide  to  Functional  Group  Preparations，2nd  Edition  (Richard  C.  Larock，John  Wiley  &  Sons  Inc，1999)に記載された方法、以下に示す方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。【００７２】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、−Ｗが
【化２３】
2006129788.tif 000024
（式中、Ｗ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち一般式（Ｉａ）
【化２４】
2006129788.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【化２５】
2006129788.tif 000026
（式中、環ＡP、ＤP、ＧPおよびＪPはそれぞれ環Ａ、Ｄ、ＧおよびＪと同じ意味を表わす。ただし、環ＡP、ＤP、ＧPおよびＪPがカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【化２６】
2006129788.tif 000027
（式中、Ｒ201はＣ１−４アルキルを表わし、Ｗ1PはＷ1と同じ意味を表わす。ただし、Ｗ1Pがカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。【００７３】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等）中、水素化ナトリウムの存在下、−１５〜３０℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基またはフェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。【００７４】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基またはアセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.  W.  Greene，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，Wiley，New  York，1999に記載されたものが用いられる。【００７５】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、または
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。【００７６】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【００７７】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、約０〜１００℃の温度で行なわれる。【００７８】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。【００７９】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【００８０】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ約４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【００８１】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【００８２】
また、上記以外にも、例えば、T.  W.  Greene，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，Wiley，New  York，1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。【００８３】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、−Ｗが
【化２７】
2006129788.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である化合物、すなわち、一般式（Ｉａ−１）
【化２８】
2006129788.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
【化２９】
2006129788.tif 000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。【００８４】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等）中、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの存在下または非存在下、塩化セリウムの存在下または非存在下、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等）を用いて、約−７８〜３０℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。【００８５】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、−Ｗが
【化３０】
2006129788.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である化合物、すなわち、一般式（Ｉｂ）
【化３１】
2006129788.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（Ｖ）
【化３２】
2006129788.tif 000033
（式中、Ｒ202はアリール基（例えば、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾリル基、フェニル基等）を、Ｒ203は保護基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）を表わし、Ｒ1PおよびＲ2PはそれぞれＲ1およびＲ2はと同じ意味を表わす。ただし、Ｒ1PおよびＲ2Pがカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基を脱保護反応に付すことにより製造することができる。【００８６】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、カリウム  ヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等）の存在下、約−１００〜−２０℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。【００８７】
また、一般式（Ｉｂ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＶＩ）
【化３３】
2006129788.tif 000034
（式中、Ｒ204、Ｒ205、Ｒ206はそれぞれ独立してアリール基（例えば、フェニル基等）を表わし、Ｑ−はハロゲンイオンであり、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。【００８８】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム等）の存在下、約−１００〜−２０℃の温度で行なわれる。【００８９】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、−Ｗが
【化３４】
2006129788.tif 000035
（式中、Ｗ2は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すなわち、一般式（Ｉｃ）
【化３５】
2006129788.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）
【化３６】
2006129788.tif 000037
（式中、Ｗ2PはＷ2と同じ意味を表わす。ただし、Ｗ2Pがカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。【００９０】
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）中、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム、ピリジンボラン等）の存在下、約０〜１００℃で反応させることにより行うことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。【００９１】
本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例えば特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第２００３／７４４８３号明細書、国際公開第０５／０５３７０７号明細書、Synlett  2002，No.1，239-242または「Comprehensive  Organic  Transformations：A  Guide  to  Functional  Group  Preparations、2nd  Edition（Richard  C．Larock，John  Wiley  &  Sons  Inc，1999）」に記載された方法または一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。【００９２】
その他の出発原料または試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第２００３／０７４４８３号明細書、国際公開第０５／０５３７０７号明細書、Synlett  2002，No.1，239-242またはComprehensive  Organic  Transformations：A  Guide  to  Functional  Group  Preparations，2nd  Edition  (Richard  C.  Larock，John  Wiley  &  Sons  Inc，1999)またはElmer  J.Rauckman  et.  al.，J.Org.Chem.，vol.41，No.3，1976，p564-565等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。また、出発原料は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した本発明化合物の塩として記載したものが挙げられる。【００９３】
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブ等を用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。【００９４】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。【００９５】
［毒性］
本発明の剤の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。【００９６】
［医薬品への適応］
ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストは、神経再生および／または保護作用を有するので、末梢神経系疾患、例えば、下位および上位運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、新生物随伴症候群、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性偽球性麻痺、ポリオ後症候群、遺伝性脊髄性筋萎縮症（タイプＩ脊髄性筋萎縮症（ヴェルドニッヒ−ホフマン病）、タイプＩＩ（中間型）脊髄性筋萎縮症、タイプＩＩＩ脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランダー病）、タイプＩＶ脊髄性筋萎縮症）等）、神経根疾患（例えば、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、頚椎症等）、神経叢疾患（例えば、急性腕神経叢炎等）、胸郭出口圧迫症候群、末梢神経障害（例えば、モノニューロパシー、多発性モノニューロパシー、多発ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、遺伝性ニューロパシー（例えば、腓骨筋萎縮（シャルコー−マリー−ツース病）、肥厚性間質性ニューロパシー（デジェリン−ソッタス病）、糖尿病性末梢神経障害等）、神経線維腫症（例えば、末梢神経線維腫（レックリングハウゼン病）、中枢神経線維腫等）、プロテウス症候群等）、神経筋伝達疾患（例えば、重症筋無力症、先天性筋無力症症候群、イートン−ランバート症候群、ボツリヌス中毒、全身性硬直症候群、アイザック症候群等）等の予防および／または治療に有効である。また、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストは、血圧および心拍数への影響がほとんどなく、循環器系への重篤な副作用の可能性が小さい。【００９７】
さらに、本発明の剤は、馬尾神経血流増加作用も有するので、例えば腰痛、下肢の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱障害、直腸障害、または性機能不全等の予防および／または治療に有効であり、例えば、脊柱管狭窄症または頚椎症の予防および／または治療剤として用いることができる。
本明細書中、神経保護作用には、神経機能低下防止作用および神経壊死防止作用等を包含する。【００９８】
本発明の剤は、１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明の剤と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【００９９】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明の剤の脊柱管狭窄症の予防および／または治療効果を補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬（nonsteroidal  anti-inflammatory  drug：NSAID）、ビタミン類、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬（例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬等）、ラジカルスカベンジャー、アストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬または免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ＦＫ５０６）等が挙げられる。【０１００】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）またはＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。また、プロスタグランジン誘導体としては、リマプロスト、リマプロストアルファデクスまたはベラプロスト等が挙げられる。【０１０１】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤または非ピリン系感冒薬等が挙げられる。【０１０２】
筋弛緩薬としては、例えば、塩酸トリペリゾン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、メトカルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、カルバミン酸クロフェネシン、バクロフェン、塩酸エペリゾン、アフロクァロン、塩酸チザニジン、塩化アルクロニウム、塩化スキサメトニウム、塩化ツボクラリン、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロニウムまたは臭化ベクロニウム等が挙げられる。【０１０３】
抗うつ薬としては、三環系抗うつ薬または四環式抗うつ薬が挙げられる。三環系抗うつ薬としては、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、アモキサピンまたは塩酸ドスレピン等が挙げられる。四環式抗うつ薬としては、マプロチリンまたはミアンセリン等が挙げられる。【０１０４】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としては、例えば、ＰＤＥ３阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬またはＰＤＥ５阻害薬等が挙げられる。ＰＤＥ４阻害薬としては、例えば、シロミラスト(Cilomilast)（商品名アリフロ,Ariflo）、ロフルミラスト(Roflumilast)（ＢＹ−２１７）、アロフィリン(Arofylline)、ＯＰＣ−６５３５、ＯＮＯ−６１２６、ＩＣ−４８５、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＣＣ−１０８８、ＫＷ−４４９０、Ｉｉｒｉｍｉｌａｓｔ、ＺＫ−１１７１３７、ＹＭ−９７６、ＢＹ−６１−９９８７、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−９９８、ＭＥＭ−１４１４、ＮＤ−１２５１、Ｂａｙ１９−８００４、Ｄ−４３９６、ＰＤ−１６８７８７、アチゾラム(Atizoram)（ＣＰ−８０６３３、シパムフィリン(Cipamfylline)（ＢＲＬ−６１０６３）、ロリプラム(Rolipram)、ＮＩＫ−６１６、ＳＣＨ−３５１５９１またはＶ−１１２９４Ａ等が挙げられる。ＰＤＥ５阻害薬としては、例えば、シルデナフィル(Sildenafil)、クエン酸シルデナフィル(Sildenafil  citrate)等が挙げられる。その他のＰＤＥ阻害薬としては、例えば、ＮＴ−７０２等が挙げられる。【０１０５】
一酸化窒素合成酵素阻害薬としては、例えば、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−シクロプロピル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＣＰＡ）、Ｎω−アリル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＡＬＡ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリド、Ｎω，Ｎω−ジメチルアルギニン、２−イミノビオチン、Ｓ−メチル−Ｌ−チオシトルリン、Ｓ−エチル−Ｌ−チオシトルリン、Ｌ−チオシトルリン、Ｌ−ホモチオシトルリン、２−イミノピペリジン、２−イミノホモピペリジン、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア（ＥＩＴ）、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ，Ｓ’−（１，３−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ビスイソチオウレア、２−アミノチアゾリン、２−アミノチアゾ−ル、Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）−アセタミジン、Ｎδ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）オルニチン、Ｎω−イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）、Ｌ−Ｎ６−（１−イミノエチル）−リシン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン（ＡＭＴ）または（＋）−トランス−３−イミノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等が挙げられる。【０１０６】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、３,４−ジヒドロ−２,８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−酢酸、イミレスタットまたはゼナレスタット等が挙げられる。【０１０７】
ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬としては、例えば、１，５−ジヒドロキシイソキノリン等が挙げられる。
本発明の剤と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。【０１０８】
また、本発明の剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明の剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、本発明に用いる薬物により異なると同時に、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法または処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。【０１０９】
本発明の剤、または本発明の剤と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤または吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。【０１１０】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または例えば賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１１１】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、例えば、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。【０１１２】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１１３】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１１４】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１１５】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１１６】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。【０１１７】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１１８】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１１９】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。【０１２０】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明の剤はヒトのほか、ヒト以外の哺乳動物（例えば、サル、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ラット、マウス等）にも適用できる。
【発明の効果】
【０１２１】
本発明の剤は神経再生および／または保護作用を有するので、末梢神経系疾患の根本治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、1Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。【０１２３】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
【化３７】
2006129788.tif 000038
で示される化合物は、２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と命名された。【０１２４】
実施例１：エチル  ４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノアート（化合物１）
１−シクロヘキシルアセトン（１０ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、室温でブロモ酢酸エチル（１１ｍＬ）、亜鉛（９．１ｇ）およびヨウ素（１．７ｇ）を加え、超音波処理した。２時間後、反応溶液に１Ｎ塩酸を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５．８ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.15（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)；
NMR（CDCl3）：δ  0.84-1.92，2.37-2.58，4.18。【０１２５】
実施例２：４−シクロヘキシル−３−メチル−１，３−ブタンジオール（化合物２）
水素化リチウムアルミニウム（３．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）懸濁液に、０℃で化合物１（１５．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、攪拌した。３５分後、反応溶液に０℃で酢酸エチルを発泡が無くなるまで加え、５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）により精製し、下記物性値を有する標題化合物（９．０ｇ）を得た。
TLC：Rf0.24（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.84-2.13，3.77-3.98。【０１２６】
実施例３：１−シクロヘキシル−２−メチル−４−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］−２−ブタノール（化合物３）
化合物２（５．９５ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化テトラブチルアンモニウム（１．１ｇ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（２７ｍＬ）を加え、トシルクロライド（６．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液を滴下した。反応溶液を室温で、１時間撹拌した。１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（６．８ｇ）を加え、６０℃で３．５時間撹拌した。反応溶液をｔｅｒｔ−ブトキシメチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９．５６ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.45（トルエン：酢酸エチル＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.84-1.87，1.92-2.11，3.40-3.56，7.45-7.67。【０１２７】
実施例４：１−シクロヘキシル−２−メチル−４−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル］−２−ブタノール（化合物４）
化合物３（９．５６ｇ）の塩化メチレン（１３８ｍＬ）溶液に、０℃でメタクロロ過安息香酸（１６．７ｇ）を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（１０．４ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.50（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.88-1.89，1.96-2.20，3.82-3.95，7.55-7.74。【０１２８】
実施例５：５−（｛４−シクロヘキシル−３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（化合物５）
化合物４（１０．４ｇ）の塩化メチレン（２８ｍＬ）溶液に、０℃でイミダゾール（３．８ｇ）およびトリメチルシリルクロリド（５．３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、下記物性値を有する標題化合物（１０．２ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.67（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.13，0.84-1.81，1.90-2.15，3.72-3.88，7.54-7.76。【０１２９】
実施例６：エチル  ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物６）
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（９．００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（９７．０ｍｇ）を０℃で加え、２０分間撹拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。反応溶液を飽和酒石酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（９．００ｍＬ）溶液を、メタンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に−５℃で加え、２０分間撹拌した。反応溶液に無水メタノール（４３．０μＬ）を−５℃で加え、１５分間撹拌した。反応溶液にトリメチルシリルクロライド（０．４９ｍＬ）を−５℃で加え、室温で１０分間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（１．１０ｇ）、チオ酢酸カリウム（５７８ｍｇ）および無水ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（１３．０ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７ｍＬ）、エチル  ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６５７ｍｇ）および炭酸カリウム（７７０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに反応溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（８．６０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１．８６ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６２４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.05，1.38，1.77，2.82，3.20，3.58，4.41，7.41，7.65，7.96。【０１３０】
実施例７：エチル  ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物７）
化合物６（４２．２ｇ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１３ｍＬ）を０℃で加え、さらに４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４５３ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１１０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２０．２ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.48（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.39，1.44-2.16，3.16-3.37，3.53-3.75，4.40，5.23-5.35，8.02。【０１３１】
実施例８：エチル  ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−５−ホルミルシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物８）
化合物７（２．９５ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．８ｍＬ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（４．５ｇ）を１０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２．９３ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.32-1.49，1.78-2.15，2.35-2.51，2.69-2.84，3.10-3.31，4.32-4.48，5.29-5.37，8.02，9.67。【０１３２】
実施例９：エチル  ２−｛［２−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−｛（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１−ペンテニル｝シクロペンチル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物９）
化合物５（７．２０ｇ）のジメトキシエタン（４０．０ｍＬ）溶液に−７８℃でカリウム  ヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液、３２．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、−７８℃で６０分間撹拌した。反応溶液に、化合物８（２．９３ｇ）のジメトキシエタン（４０．０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、−７８℃で２５分間撹拌した。反応温度を０℃まで昇温し、５０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．２３ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.63（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.08-0.11，0.79-2.24，2.30-2.45，3.11-3.37，4.40，5.16-5.32，5.35-5.53，8.02。【０１３３】
実施例１０：エチル  ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１０）
化合物９（２．２３ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に０℃で４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（９．４ｍＬ）をゆっくり滴下し、１０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．４１ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.33（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.81-2.23，2.31-2.50，3.16-3.35，4.40，5.19-5.40，5.42-5.62，8.02。【０１３４】
実施例１１：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１１）
化合物１０（１．３２ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で、４５分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、反応溶液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.39（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.84-2.25，2.33-2.53，2.77-3.92，4.48-4.57，5.28-5.40，5.42-5.57，8.08。【０１３５】
実施例１２：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセチルオキシ）−５−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１２）
化合物１１（４８６ｍｇ）をピリジン（６．００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．２１ｍＬ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.72（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.83-2.28，2.31-2.51，3.06-3.53，5.27-5.44，5.45-5.62，8.09。【０１３６】
実施例１３：（１０Ｓ，１２Ｅ，１３ａＲ，１６Ｓ，１６ａＲ）−１０−（シクロヘキシルメチル）−１０−メチル−８−オキソ−１，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−オクタヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−７，４−（アゼノ）シクロペンタ［ｊ］［１，５，７］オキサジチアシクロペンタデシン−１６−イル  アセテート（化合物１３）
化合物１２（５３１ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．１９ｍＬ）を０℃で加え、１時間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に無水トルエン（９０ｍＬ）を加え、ろ過した。得られたろ液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６５４ｍｇ）の無水トルエン（１００ｍＬ）溶液に１００℃で加え、室温まで放冷した。反応溶液を１Ｎ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.48（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.84-2.30，2.38，2.59-2.99，3.25-3.42，5.24-5.37，5.37-5.53，5.54-5.73，7.92。【０１３７】
実施例１４：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１４）
化合物１３（２２５ｍｇ）のメタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶液（８．００ｍＬ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.39（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.85-2.26，2.34-2.56，2.83-3.01，3.18-3.69，4.49-4.56，5.34，5.40-5.56，8.07。【０１３８】
実施例１５：エチル  ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１５）
化合物１４（２１４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２６１ｍｇ）およびヨウ化エタン（０．０８ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.18（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.83-2.12，2.16，2.30-2.46，2.82-2.95，3.52-3.67，4.39，4.44-4.51，5.24-5.52，7.97。【０１３９】
実施例１６：エチル  ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物１６）
化合物１５（２２５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）／酢酸エチル（４．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（２９８ｍｇ）を１０℃で加え、３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１８８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.26（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.81-2.28，2.31-2.61，3.37-3.47，4.41，5.47，5.60-5.76，8.01。【０１４０】
実施例１７：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７）：以下、化合物１７と略す。
【化３８】
2006129788.tif 000039
化合物１６（１８８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）／リン酸緩衝溶液（２０ｍＬ）溶液に、ブタ肝エステラーゼ（１．１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.61（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.85-1.87，1.90-2.30，2.32-2.58，3.36，5.52，5.62-5.77，8.11。【０１４１】
実施例１７（１）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１７−１）
化合物５の代わりに５−（｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］オクチル｝スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf  0.60（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.84-0.95，1.09-1.79，1.86-2.62，3.36，5.52，5.62-5.77，8.11。【０１４２】
実施例１８（１）〜（１９）
化合物５の代わりに相当する化合物を用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
実施例１８（１）：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１）
TLC：Rf  0.66（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR  （CDCl3）：δ  1.19，1.43-1.76，1.85-2.61，3.10，3.30-3.45，5.53，5.61-5.79，8.11。【０１４３】
実施例１８（２）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−２）
TLC：Rf  0.55（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR(CDCl3）：δ  0.99-2.62，3.36，5.51，5.60-5.78，8.10。【０１４４】
実施例１８（３）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−３）
TLC：Rf  0.42（酢酸エチル：メタノール：水＝40：10：1）；
NMR  (CDCl3）：δ  1.18，1.39-2.33，2.33-2.58，3.36，4.34-4.40，4.47-4.60，5.46-5.60，5.60-5.76，8.10。【０１４５】
実施例１８（４）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−４）
TLC：Rf  0.63  (酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR  (CDCl3）：δ  0.73-0.96，0.99-1.77，1.83-2.62，2.62-3.62，3.19-3.48，5.45-5.60，5.61-5.78，8.11。【０１４６】
実施例１８（５）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，７−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−５）
TLC：Rf  0.50  (酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR  (CDCl3）：δ  1.17-1.21，1.44-1.56，1.62，1.68，1.91-2.32，2.36-2.53，3.36，5.03-5.15，5.53，5.62-5.77，8.11。【０１４７】
実施例１８（６）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−６）
TLC：Rf  0.53（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.18-1.22，1.54-1.70，1.73-1.75，1.92-2.31，2.35-2.58，3.36，4.66-4.75，5.53，5.63-5.78，8.11。【０１４８】
実施例１８（７）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−７）
TLC：Rf  0.49（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.12-1.21，1.22-2.83，3.26-3.45，5.44-5.60，5.60-5.77，8.11。【０１４９】
実施例１８（８）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−８）
TLC：Rf  0.47（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.83-0.93，1.11-1.31，1.39-1.57，1.57-1.78，1.90-2.30，2.34-2.59，3.36，5.52，5.59-5.78，8.10。【０１５０】
実施例１８（９）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−６−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−９）
TLC：Rf  0.30（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  -0.21-0.15，0.30-0.54，0.52-0.73，0.80-4.57，1.02-1.39，1.46-1.77，1.85-2.34，2.33-2.59，3.21-3.47，5.43-5.58，5.59-5.79，8.10。【０１５１】
実施例１８（１０）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−１−ヘプテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１０）
TLC：Rf  0.33（塩化メチレン：メタノール＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.16，1.46-2.61，3.26-3.56，5.43-5.57，5.60-5.80，8.07。【０１５２】
実施例１８（１１）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１１）
TLC：Rf  0.40（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.02-1.18，1.40-1.53，1.58-1.79，1.89-2.61，3.28-3.45，5.57，5.68-5.85，8.11。【０１５３】
実施例１８（１２）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１２）
TLC：Rf  0.59（酢酸エチル：メタノール：水＝40：10：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.17，1.32-2.63，3.37，4.36，4.52，5.46-5.59，5.61-5.80，8.11。【０１５４】
実施例１８（１３）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−７−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１３）
TLC：Rf  0.35（酢酸エチル：メタノール：酢酸=15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.18，1.56-1.74，1.77，1.88-2.60，3.36，3.70-4.00，5.51，5.68，8.10。【０１５５】
実施例１８（１４）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１０−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１４）
TLC：Rf  0.50（酢酸エチル：メタノール：水＝40：10：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.18，1.22-2.61，3.26-3.46，4.35，4.51，5.43-5.60，5.59-5.78，8.10。【０１５６】
実施例１８（１５）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１５）
TLC：Rf  0.38（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.78-1.00，1.15-1.20，1.22-1.54，1.57-1.80，1.84-2.35，2.34-2.61，2.68-4.99，3.17-3.52，5.44-5.60，5.61-5.79，8.11。【０１５７】
実施例１８（１６）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１６）
TLC：Rf  0.55（塩化メチレン：メタノール＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.09，1.49-2.60，3.22-3.48，5.50，5.59-5.79，8.10。【０１５８】
実施例１８（１７）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，５Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１７）
TLC：Rf  0.62（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.81-0.96，1.19-1.45，1.57-1.75，1.86-2.59，3.28-3.45，5.42-5.68，8.08-8.14。【０１５９】
実施例１８（１８）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１８）
TLC：Rf  0.53（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.23-4.53，0.74-1.00，1.03-1.55，1.55-1.78，1.84-2.64，3.15-3.54，5.43-5.59，5.60-5.77，8.09。【０１６０】
実施例１８（１９）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１８−１９）
TLC：Rf  0.48（酢酸エチル：メタノール：水＝40：10：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.99，1.12-1.19，1.56-1.77，1.89-2.61，3.36，5.23-5.90，8.09。【０１６１】
実施例１９：エチル  ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｅ，５Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，５−ノナジエン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物１９）
化合物５の代わりに１−フェニル−５−（｛（４Ｅ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−オクテン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例９→実施例１１→実施例１５→実施例１６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（210mg）を得た。
TLC：Rf  0.50（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR（CDCl3）：δ  -0.03-0.08，0.83-0.96，1.33-1.46，1.56-1.70，1.82-2.54，3.21-3.54，3.96-4.14，4.40，5.23-5.69，8.02。【０１６２】
実施例２０：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，５Ｅ）−４−ヒドロキシ−１，５−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２０）
【化３９】
2006129788.tif 000040
化合物１９（１１９ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（９７ｍｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→１：１）で精製した。得られた化合物を化合物１６の代わりに用いて、実施例１７と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf  0.58（塩化メチレン：メタノール＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.89，1.30-1.48，1.54-1.77，1.88-2.58，3.21-3.55，3.98-4.29，5.26-5.86，8.10。【０１６３】
実施例２０（１）〜実施例２０（３）
化合物５の代わりに相当する化合物を用いて、実施例９→実施例１１→実施例１５→実施例１６→実施例２０と同様の操作に付し、以下の化合物を得た。【０１６４】
実施例２０（１）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２０−１）
TLC：Rf  0.51（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.30-2.34，2.36-2.55，3.27-3.42，3.59-3.71，5.54，5.59-5.71，8.08-8.14。【０１６５】
実施例２０（２）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，５Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２０−２）
TLC：Rf  0.55（塩化メチレン：メタノール＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.89，1.30-1.43，1.53-1.74，1.86-2.60，3.22-3.49，3.99-4.09，5.37，5.43-5.64，8.09。【０１６６】
実施例２０（３）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−ノネン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２０−３）
TLC：Rf  0.26（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.90-1.06，1.41-1.59，1.60-2.27，2.34-2.60，3.14-3.51，4.28-4.55，5.57，5.63-5.80，8.09-8.12。【０１６７】
実施例２１：（５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（化合物２１）
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（５０ｇ）のジメチルホルムアミド（４３４ｍＬ）溶液に、氷冷下でイミダゾール（３５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６８．７ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣の無水テトラヒドロフラン（８６９ｍＬ）溶液に、氷冷下でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５３．６ｇ）を加え１０分間撹拌した。反応溶液にブロモ酢酸エチル（５３ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン／エタノール（７：１）溶液（８６９ｍＬ）に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４９ｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を、０℃に冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（１１８．８ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf  0.15（酢酸エチル）；
NMR（CDCl3）：δ  0.07，0.89，1.60，1.75-1.94，2.06-2.24，2.24-2.58，3.21-4.07。【０１６８】
実施例２２：Ｓ−｛２−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝  エタンチオエート（化合物２２）
化合物２１（１１８．８ｇ）およびトリエチルアミン（７２．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８６９ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（３７ｍＬ）を氷冷下で滴下し、０℃で５分間撹拌した。反応溶液にジメチルホルムアミド（１．２Ｌ）、炭酸カリウム（９０ｇ）およびチオ酢酸カリウム（９９ｇ）を加え、５０℃で５０分間撹拌した。冷水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（１４３．９９ｇ）を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf  0.66（酢酸エチル）；
NMR（CDCl3）：δ  0.05，0.06，0.88，1.77-1.94，1.99-2.19，2.19-2.57，2.93-3.14，3.14-3.32，3.40-3.96。【０１６９】
実施例２３：ブチル  ２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（化合物２３）
化合物２２（１４３．９９ｇ）のｎ−ブタノール（８６９ｍＬ）溶液に、氷冷下でエチル−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１０２．５３ｇ）、トリブチルホスフィン（１０．７ｍＬ）および炭酸カリウム（９６ｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣（２０５．７５ｇ）の酢酸エチル溶液（４８９ｍＬ）に氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２４４ｍＬ）およびｎ−ブタノール（４００ｍＬ）を加え、４５℃で１時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）を用いて半分ずつ２回に分けて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１４３ｇ）を得た。
TLC：Rf  0.58（酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.35-4.75，0.97，1.35-1.54，1.65-1.81，1.82-1.98，2.06-2.23，2.23-2.57，3.30-3.96，4.33，7.99。【０１７０】
実施例２４（１）〜実施例２４（３）
化合物５、またはその代わりに５−（｛３，６−ジメチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ヘプチル｝スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールまたは５−（｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−ノニン−１−イル｝スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、化合物７の代わりに化合物２３を用いて、実施例８→実施例９→実施例１０→実施例１１と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。【０１７１】
実施例２４（１）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−１）
【化４０】
2006129788.tif 000041
TLC：Rf  0.30（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1)；
NMR（CDCl3)：δ  0.81-1.89，2.11-2.60，3.23-3.44，3.44-3.62，3.72-3.90，4.04-4.22，5.36，5.71-5.97，8.09。【０１７２】
実施例２４（２）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−２）
TLC：Rf  0.28（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝8：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.67-1.01，1.03-1.32，1.34-1.58，1.62-1.88，2.10-2.59，3.00-4.95，3.18-3.43，3.43-3.59，3.71-3.90，4.05-4.22，5.19-5.48，5.70-5.97，8.09。【０１７３】
実施例２４（３）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２４−３）
TLC：Rf  0.50（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝8：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.78-0.99，1.28-1.57，1.65-1.89，2.08-2.61，2.75-4.84，3.19-3.46，3.44-3.67，3.68-3.94，4.01-4.25，5.20-5.58，5.71-6.06，8.08。【０１７４】
実施例２５：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−５−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５）
【化４１】
2006129788.tif 000042
化合物１３の代わりに、実施例１３と同様の方法で得られた（１０Ｒ，１２Ｅ，１３ａＲ，１６Ｓ，１６ａＲ）−１０−（シクロヘキシルメチル）−１０−メチル−８−オキソ−１，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−オクタヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−７，４−（アゼノ）シクロペンタ［ｊ］［１，５，７］オキサジチアシクロペンタデシン−１６−イル  アセテート（高極性体）を用いて、実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf  0.61（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.77-1.87（m，18H），1.86-2.59（m，8H），3.24-3.47（m，4H），5.52（dd，J=15.40，7.70Hz，1H），5.61-5.76（m，1H），8.11（s，1H）。【０１７５】
実施例２５（１）〜実施例２５（９）
化合物５の代わりに相当する化合物を用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。【０１７６】
実施例２５（１）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−１）
TLC：Rf  0.60（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.89（t，J=6.68Hz，3H），1.11-1.78（m，12H），1.86-2.61（m，9H），3.24-3.47（m，4H），5.53（dd，J=15.00，8.25Hz，1H），5.62-5.77（m，1H），8.11（s，1H）。【０１７７】
実施例２５（２）：
低極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−２ａ）
TLC：Rf  0.64（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.95（d，J=6.60Hz，6H），1.46（s，3H），1.58-1.88（m，2H），1.91-2.26（m，7H），2.27-2.57（m，4H），3.20-3.53（m，2H），4.49-6.26（m，2H），5.56（dd，J=15.21，7.88Hz，1H），5.65-5.83（m，1H），8.10（s，1H）。
高極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１−ノネン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−２ｂ）
TLC：Rf  0.61（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.93（d，J=6.97Hz，6H），1.48（s，3H），1.57-1.84（m，2H），1.87-2.26（m，7H），2.26-2.62（m，4H），3.23-3.54（m，2H），3.63-5.17（m，2H），5.56（dd，J=15.21，8.25Hz，1H），5.67-5.88（m，1H），8.09（s，1H）。【０１７８】
実施例２５（３）：
低極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−３ａ）
TLC：Rf  0.53（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.89（d，J=6.59Hz，6H），1.11-1.32（m，5H），1.39-1.56（m，3H），1.56-1.76（m，1H），1.88-2.28（m，7H），2.35-2.57（m，2H），3.36（t，J=7.32Hz，2H），5.52（dd，J=15.57，7.68Hz，1H），5.61-5.78（m，1H），8.10（s，1H）。
高極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−３ｂ）
TLC：Rf  0.53（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.88（d，J=6.59Hz，6H），1.09-1.33（m，5H），1.36-1.56（m，3H），1.56-1.75（m，1H），1.90-2.32（m，7H），2.32-2.56（m，2H），3.35（t，J=7.68Hz，2H），5.51（dd，J=15.21，7.89Hz，1H），5.62-5.75（m，1H），8.09（s，1H）。【０１７９】
実施例２５（４）：
低極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−４ａ）
TLC：Rf  0.64（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.16（s，3H），1.29-2.30（m，19H），2.33-2.58（m，2H），3.36（t，J=7.50Hz，2H），5.52（dd，J=16.08，8.04Hz，1H），5.61-5.80（m，1H），8.11（s，1H）。【０１８０】
高極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−４ｂ）
TLC：Rf  0.64（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.17（s，3H），1.25-2.32（m，19H），2.34-2.60（m，2H），3.36（t，J=7.14Hz，2H），5.53（dd，J=15.36，7.86Hz，1H），5.60-5.77（m，1H），8.11（s，1H）。【０１８１】
実施例２５（５）：
低極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−５ａ）
TLC：Rf  0.63（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.38-3.85（m，2H），0.90（t，J=7.14Hz，3H），1.27-1.54（m，7H），1.55-1.78（m，1H），1.93-2.62（m，11H），3.10-3.60（m，2H），5.47-5.65（m，1H），5.66-5.86（m，1H），8.11（s，1H）。【０１８２】
高極性体：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−５ｂ）
TLC：Rf  0.63（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.35-3.01（m，2H），0.89（t，J=7.14Hz，3H），1.17-1.54（m，7H），1.54-1.76（m，1H），1.89-2.65（m，11H），3.20-3.53（m，2H），5.50-5.64（m，1H），5.68-5.88（m，1H），8.11（s，1H）。【０１８３】
実施例２５（６）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−６）
TLC：Rf  0.47（酢酸エチル：メタノール：酢酸=15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.95-1.73（m，17H），1.76-2.34（m，8H），2.37-2.63（m，2H），3.35（t，J=7.68Hz，1H），3.52-3.66（m，2H），5.53（dd，J=15.18，7.86Hz，1H），5.63-5.80（m，1H），8.11（s，1H）。【０１８４】
実施例２５（７）：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−９，９，９−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−７）
TLC：Rf  0.43（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.17（s，3H），1.32-1.79（m，7H），1.87-2.26（m，9H），2.34-2.58（m，2H），3.28-3.45（m，2H），5.51（dd，J=15.00，8.04Hz，1H），5.60-5.77（m，1H），8.09（s，1H）。【０１８５】
実施例２５（８）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−８）
TLC：Rf  0.61（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.76-0.96（m，6H），1.04-1.80（m，11H），1.91-2.31（m，7H），2.33-2.58（m，2H），3.36（t，J=7.32Hz，2H），5.52（dd，J=15.36，8.04Hz，1H），5.62-5.76（m，1H），8.11（s，1H）。【０１８６】
実施例２５（９）：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，７，７−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ヘプテン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２５−９）
TLC：Rf  0.55（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.19（s，3H），1.55-1.81（m，3H），1.88-2.31（m，9H），2.35-2.57（m，2H），3.37（t，J=6.77Hz，2H），5.53（dd，J=15.18，7.68Hz，1H），5.60-5.75（m，1H），8.10（s，1H）。【０１８７】
実施例２６：エチル  ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシ）−５−（（１Ｅ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル）シクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物２６）
化合物５の代わりに５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−メチル−６−ヘプタン−１−イル）スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例９と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（３８９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.51（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3：1);
NMR（CDCl3）：δ  0.01-0.12（m，6H），0.80-0.97（m，9H），1.30-2.23（m，22H），2.24-2.48（m，1H），3.07-3.37（m，2H），3.57-3.73（m，1H），4.39（q，J=7.14Hz，2H），4.57-4.74（m，2H），5.13-5.34（m，2H），5.36-5.55（m，1H），8.00（s，1H）。【０１８８】
実施例２７：２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物２７）
化合物２６（３８９ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温のまま９０分間撹拌した。反応溶液を氷冷し、５％クエン酸水溶液を加えてｐＨ５とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.38（塩化メチレン：メタノール＝4：1）;
NMR（CDCl3）：δ  0.04（s，6H），0.88（s，9H），1.30-2.24（m，15H），2.27-2.50（m，1H），2.74-2.97（m，1H），3.47-3.78（m，3H），4.47-4.59（m，1H），4.60-4.75（m，2H），5.14-5.32（m，1H），5.32-5.54（m，1H），8.06（s，1H）。
実施例２８：エチル  ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物２８）
化合物２７（３１４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３３４ｍｇ）およびヨウ化エチル（９６μＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（３１５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）;
NMR（CDCl3）：δ  0.04（s，6H），0.88（s，9H），1.26-2.10（m，16H），2.16（t，J=6.50Hz，2H），2.23-2.45（m，1H），2.76-2.98（m，1H），3.48-3.74（m，3H），4.38（q，J=7.14Hz，2H），4.42-4.51（m，1H），4.58-4.73（m，2H），5.15-5.30（m，1H），5.30-5.50（m，1H），7.95（s，1H）。【０１８９】
実施例２９：エチル  ２−（｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｅ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物２９）
水浴中、化合物２８（３１５ｍｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（３８７ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液に５％クエン酸水溶液を加え、激しく撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６７：３３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２７９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.51（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）;
NMR（CDCl3）：δ  0.01-0.12（m，6H），0.88（s，9H），1.39（t，J=7.14Hz，3H），1.46-1.68（m，3H），1.70（s，3H），1.81-2.53（m，11H），3.24-3.55（m，2H），3.59-3.76（m，1H），4.39（q，J=7.14Hz，2H），4.58-4.74（m，2H），5.32-5.50（m，1H），5.50-5.71（m，1H），8.02（s，1H）。【０１９０】
実施例３０：
低極性体：エチル  ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３０ａ）
高極性体：エチル  ２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３０ｂ）
化合物２９（２７９ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を氷冷し、ｐ−トルエンスルホン酸（17.6mg）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え、激しく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５５：４５）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（化合物３０ａ：57mg、化合物３０ｂ：66mg）を得た。【０１９１】
化合物３０ａ：
TLC：Rf  0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）;
NMR（CDCl3）：δ  1.39（t，J=7.14Hz，3H），1.48-1.69（m，3H），1.72（s，3H），1.79-1.96（m，1H），1.96-2.58（m，10H），3.25-3.43（m，1H），3.43-3.58（m，1H），3.58-3.75（m，1H），4.38（q，J=7.14Hz，2H），4.60-4.76（m，2H），5.51（dd，J=15.20，8.00Hz，1H），5.68（ddd，J=15.20，7.50，6.40Hz，1H），7.99（s，1H）。
化合物３０ｂ：
TLC：Rf  0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）;
NMR（CDCl3）：δ  1.39（t，J=7.14Hz，3H），1.48-1.70（m，3H），1.72（s，3H），1.79-2.60（m，11H），3.42（t，J=7.32Hz，2H），3.52-3.71（m，1H），4.38（q，J=7.14Hz，2H），4.62-4.76（m，2H），5.51（dd，J=15.30，8.00Hz，1H），5.68（dt，J=15.30，6.80Hz，1H），8.00（s，1H）。【０１９２】
実施例３１
低極性体由来：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１ａ）
【化４２】
2006129788.tif 000043
高極性体由来：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１ｂ）
【化４３】
2006129788.tif 000044
化合物３０ａ（５７ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、リン酸緩衝溶液（１０ｍＬ）とブタ肝エステラーゼ（０．７０ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応溶液に、硫酸アンモニウム水溶液を加えて、激しく撹拌した。反応溶液に、クエン酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）で精製し、化合物３１ａ（５２ｍｇ）を得た。【０１９３】
化合物３０ａの代わりに化合物３０ｂ（６６ｍｇ）を用いて、上記と同様の操作に付し、化合物３１ｂ（３８ｍｇ）を得た。
化合物３１ａ：
TLC：Rf  0.40（塩化メチレン：メタノール＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.51-1.71（m，3H），1.73（s，3H），1.84-2.60（m，11H），3.22-3.49（m，2H），3.59-3.79（m，1H），4.64-4.76（m，2H），5.53（dd，J=15.20，7.80Hz，1H），5.66（ddd，J=15.20，7.80，6.00Hz，1H），8.10（s，1H）。
化合物３１ｂ：
TLC：Rf  0.40（塩化メチレン：メタノール＝4：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.50-1.82（m，6H），1.86-2.59（m，11H），3.26-3.47（m，2H），3.58-3.78（m，1H），4.71（d，J=5.12Hz，2H），5.53（dd，J=15.23，7.80Hz，1H），5.67（dt，J=15.23，6.72，6.59Hz，1H），8.10（s，1H）。【０１９４】
実施例３１（１）〜実施例３１（５）
化合物５の代わりに相当する化合物を用いて、実施例２６→実施例２７→実施例２８→実施例２９→実施例３０→実施例３１と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。【０１９５】
実施例３１（１）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−６−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１−ヘキセン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−１）
TLC：Rf  0.46（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.30-2.59（m，21H），3.24-3.45（m，2H），3.56-3.75（m，1H），5.54（dd，J=15.00，7.50Hz，1H），5.59-5.74（m，1H），8.11（s，1H）。【０１９６】
実施例３１（２）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−８−メチル−１，８−ノナジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−２）
TLC：Rf  0.56（酢酸エチル：メタノール：酢酸=15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.38-1.55（m，4H），1.54-2.35（m，13H），2.36-2.62（m，2H），3.23-3.51（m，2H），3.56-3.88（m，3H），4.69（dd，J=10.06，0.73Hz，2H），5.54（dd，J=15.18，7.86Hz，1H），5.60-5.78（m，1H），8.10（s，1H）。【０１９７】
実施例３１（３）：２−［（２−｛（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｅ，４Ｓ）−７，７，７−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−１−ヘプテン−１−イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−３）
TLC：Rf  0.46（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.53-1.85（m，3H），1.84-2.60（m，11H），2.61-3.85（m，2H），3.22-3.50（m，2H），3.63-3.81（m，1H），5.32-5.80（m，2H），8.10（s，1H）。【０１９８】
実施例３１（４）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−４）
TLC：Rf  0.46（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.79-0.94（m，6H），1.01-1.76（m，8H），1.83-2.61（m，9H），3.22-3.45（m，2H），3.57-3.72（m，1H），5.54（dd，J=15.00，7.68Hz，1H），5.60-5.76（m，1H），8.11（s，1H）。【０１９９】
実施例３１（５）：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルホニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３１−５）
TLC：Rf  0.44（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.55-1.72（m，3H），1.74（s，3H），1.88-2.50（m，11H），3.52-3.89（m，3H)，4.72（d，J=5.49Hz，2H)，5.52（dd，J=14.82，8.04Hz，1H)，5.59-5.74（m，1H)，8.58（s，1H）。【０２００】
実施例３２：２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３２）
【化４４】
2006129788.tif 000045
化合物５の代わりに５−（｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］−６−ヘプタン−１−イル｝スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf  0.60（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝15：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.18（s，3H），1.46-1.73（m，3H），1.84-2.29（m，9H），2.30-2.58（m，2H），3.35（t，J=7.50Hz，2H），4.89-5.09（m，2H），5.51（dd，J=15.75，6.96Hz，1H），5.59-5.92（m，2H），8.09（s，1H）。【０２０１】
実施例３３：（１０Ｒ，１２Ｅ，１３ａＲ）−１０−（１−ヘキシン−１−イル）−１０−メチル−１，２，１１，１３ａ，１４，１５−ヘキサヒドロ−８Ｈ−７，４−（アゼノ）ピロロ［１，２−ｊ］［１，５，７，１０］オキサジチアザシクロペンタデシン−８，１６（１０Ｈ）−ジオン（化合物３３）
化合物２４−３（５０ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７０ｍｇ）のトルエン（１１．５ｍＬ）溶液に、還流下、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（０．０３６ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応溶液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を、セライト（商品名）でろ過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→４５：５５）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：3）；
NMR（CDCl3）：δ  0.90（t，J=7.14Hz，3H），1.31-1.59（m，4H），1.62-1.79（m，1H），1.81-1.87（m，3H），2.09-2.58（m，6H），2.92（dd，J=14.27，11.16Hz，1H），3.17-3.33（m，1H），3.32-3.48（m，1H），3.60-3.87（m，2H），4.04-4.18（m，1H），5.58（ddd，J=14.91，8.87，1.65Hz，1H），5.81（ddd，J=14.91，11.16，3.29Hz，1H），7.97（s，1H）。【０２０２】
実施例３４：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４）
【化４５】
2006129788.tif 000046
化合物３３（１８．６ｍｇ）のエタノール（０．４４ｍＬ）／ジメトキシエタン（０．４４ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（０．０６７ｍＬ）を滴下し、一晩撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（１９．４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf  0.45（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝8：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.90（t，J=7.14Hz，3H），1.12-1.57（m，7H），1.64-1.88（m，1H），2.01-2.65（m，7H），3.00-4.93（m，2H），3.23-3.44（m，2H），3.44-3.60（m，1H），3.74-3.96（m，1H），4.05-4.23（m，1H），5.42（dd，J=15.19，8.78Hz，1H），5.64-6.10（m，1H），8.08（s，1H）。【０２０３】
実施例３４（１）、実施例３４（２）
化合物２４−３の代わりに、化合物２４−２または２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例３３→実施例３４と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。【０２０４】
実施例３４（１）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１−オクテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−１）
TLC：Rf  0.28（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝8：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  0.87（d，J=6.59Hz，6H），1.06-1.31（m，5H），1.33-1.55（m，3H），1.65-1.88（m，1H），2.13-2.59（m，5H），3.15-3.61（m，3H），3.71-3.95（m，1H），4.02-4.26（m，1H），4.32-6.22（m，2H），5.37（dd，J=15.19，8.97Hz，1H），5.71-6.01（m，1H），8.09（s，1H）。【０２０５】
実施例３４（２）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物３４−２）
TLC：Rf  0.44（酢酸エチル：メタノール：酢酸＝5：1：1）；
NMR（CDCl3）：δ  1.20（s，3H），1.52-1.68（m，2H），1.67-1.87（m，4H），1.98-2.16（m，2H），2.15-2.57（m，5H），2.66-4.90（m，2H），3.18-3.43（m，2H），3.42-3.59（m，1H），3.72-3.91（m，1H），4.02-4.25（m，1H），4.51-4.89（m，2H），5.38（dd，J=15.28，9.06Hz，1H），5.87（dt，J=15.28，7.50，7.32Hz，1H），8.09。【０２０６】
［生物学的実施例］
ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストが神経再生および／または保護作用を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。【０２０７】
（１）ＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニスト活性の測定
（１−１）ＥＰ２アゴニスト活性測定（細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）濃度の測定（cAMP  assay））
＜細胞培養＞
ラットＥＰ２受容体強制発現細胞（ｒＥＰ２−ＣＨＯ細胞）は、１０％ウシ胎児血清（FBS，JRH社）およびPenicillin  Streptomycin  Glutamine（GIBCO社，10378-016）を全量の100分の１量加えたMinimum  Essential  Medium  Eagle（Sigma社，M4526）を用いて、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ2）内で培養した。コンフルエントに達した細胞を、トリプシンを用いて剥離し、１ｍＬあたり2.0x105個の細胞数となるように培地（１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地）に懸濁した。調製した懸濁液を、１ウェルあたり1.0x105個の細胞数となるように２４穴プレートに播種し、４８時間培養した。【０２０８】
＜化合物処置＞
培養後、プレートの各ウェルをMinimum  Essential  Medium  Alpha  Medium（α−ＭＥＭ培地；GIBCO社，41061-029（５００μＬ））で洗浄し、ジクロフェナクナトリウム（２μｍｏｌ／Ｌ）を含むα−ＭＥＭ培地（５００μＬ）を添加して、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ2）内で１０分間培養した。その後、培地を除去し、プレートの各ウェルに、アッセイバッファー（ジクロフェナクナトリウム（２μｍｏｌ／Ｌ）およびイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ，１ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有α−ＭＥＭ培地）を４５０μＬずつ添加し、再度１０分間培養した。プレートの各ウェルに、終濃度の１０倍濃度になるようにアッセイバッファーで調製した化合物溶液（５％ＤＭＳＯ）を５０μＬ添加して、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ2）内で１０分間培養することにより化合物処置を行った。化合物処置後、各ウェルに１０％トリクロロ酢酸（５００μＬ）を添加することにより反応を停止させ、−８０℃で凍結した。【０２０９】
＜ｃＡＭＰ濃度の測定＞
凍結したサンプルを解凍して微量遠心チューブに移し、遠心（１５，０００ｒｐｍ，４℃，３分間）後、上清（５００μＬ）を回収した。この上清に、抽出溶液（トリ−ｎ−オクチルアミン（０．５ｍｏｌ／Ｌ）含有クロロホルム溶液）を５００μＬ添加し、再度遠心（１５，０００ｒｐｍ，４℃，３分間）後、上層（１００μＬ）を回収した。この上層をサンプルとし、ｃＡＭＰ  ＥＩＡシステム（cAMP  Enzyme  Immunoassay  System，Amersham  Biosciences）を用いて、ｃＡＭＰ濃度を測定した。【０２１０】
＜データ解析＞
各化合物の作用強度は、ＥＣ50値を算出することにより比較した。ＥＣ50値は、化合物の代わりにＰＧＥ2（１μｍｏｌ／Ｌ）を添加した際のｃＡＭＰ濃度の変化量を最大変化量として、その半分の変化量を与える化合物の濃度として算出した。【０２１１】
（１−２）ＥＰ３アゴニスト活性測定（細胞内カルシウム濃度リアルタイムイメージング（Ca2+  assay））
＜細胞培養＞
ラットＥＰ３受容体強制発現細胞（ｒＥＰ３−ＣＨＯ細胞）は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，JRH社）およびPenicillin  Streptomycin  Glutamine（GIBCO社，10378-016）を全量の100分の１量加えたMinimum  Essential  Medium  Eagle（Sigma社，M4526）を用いて、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ2）内で培養した。コンフルエントに達した細胞を、トリプシンを用いて剥離し、１ｍＬあたり1.0x105個の細胞数となるように培地（１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地）に懸濁した。調製した懸濁液を、１ウェルあたり１００μＬずつＦＤＳＳ−３０００（浜松ホトニクス）対応９６穴プレートに添加し、４８時間培養した。【０２１２】
＜細胞内カルシウム濃度の測定＞
培養後、プレートの各ウェルから培養液を除去し、Ｆｕｒａ２ローディングバッファー（Fura2-AM（５μｍｏｌ／Ｌ），ＨＥＰＥＳ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ），プロベネシド（probenecid，２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびインドメタシン（indomethacin，２０μｍｏｌ／Ｌ）を含む１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地）を添加し、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ2）内で１時間培養した。その後、Ｆｕｒａ２ローディングバッファーを除去し、ウォッシュバッファー（プロベネシド（probenecid，２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびインドメタシン（indomethacin，２μｍｏｌ／Ｌ）を含む０．１％ＢＳＡ含有Ｈａｎｋｓ−ＨＥＰＥＳバッファー）を用いて各ウェルを２回（100μLx2）洗浄し、アッセイバッファー（プロベネシド（probenecid，2.5mmol/L）およびインドメタシン（indomethacin，２μｍｏｌ／Ｌ）を含む１％ＢＳＡ含有Ｈａｎｋｓ−ＨＥＰＥＳバッファー）を120μL添加した後に、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ2）内で３０分間培養した。このプレートをさらに、室温・暗所で１５分間静置した後、ＦＤＳＳ−３０００を用いた細胞内カルシウム濃度リアルタイムイメージングに付した。化合物溶液（５％ＤＭＳＯ）は、それぞれ終濃度の５倍濃度になるように調製し、プレートを５分３０秒間プレインキュベーションした後に、ウェル内に直接３０μＬ添加した。蛍光強度の測定は、化合物添加後３分間継続して行った。【０２１３】
＜データ解析＞
各化合物の作用強度は、ＥＣ50値を算出することにより比較した。ＥＣ50値は、化合物の代わりにＰＧＥ2（１００ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加した際のカルシウム濃度の変化量の平均を最大変化量として、その半分の変化量を与える化合物の濃度として算出した。尚、カルシウム濃度の変化量は、化合物或いは媒体の添加後３分間の、「３８０ｎｍの励起光による５００ｎｍの蛍光強度」と「３４０ｎｍの励起光による５００ｎｍの蛍光強度」との比（Ｅｘ３４０／Ｅｘ３８０）のピーク値から、化合物或いは媒体の添加前１０〜２０秒間のＥｘ３４０／Ｅｘ３８０を減じることにより算出した。【０２１４】
＜結果＞
以上の方法を用いて一般式（Ｉ）で示される化合物のＥＰ２アゴニスト活性およびＥＰ３アゴニスト活性を測定した。例えば、化合物ＡのＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニストのＥＣ50値はそれぞれ０．０１６μＭおよび０．０９９μＭあり、化合物１７のＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニストのＥＣ50値はそれぞれ０．０１１μＭおよび０．０３１μＭであった。【０２１５】
（２）馬尾神経修復促進作用測定
ラット馬尾神経圧迫歩行障害モデルは、竹信らの方法（J.Neurosci.Methods  104(2)191-198,2002）により作製した。すなわち、ラットをペントバルビタールナトリウムにより麻酔し、背部を除毛後、腹臥位に固定した。グルコン酸クロルヘキシジン（５％ヒビテン液；住友製薬）による背部の消毒後、腰部を正中に沿って切開し、脊椎を露出させた。第５腰椎棘突起の切除後、ミニドリルにてあけた椎弓上の小穴より、第４腰椎および第６腰椎脊柱管内に１×４×１．２５ｍｍ（高さ×長さ×幅）のシリコンラバーを挿入した。感染症の回避を目的として、ベンジルペニシリンカリウム（結晶ペニシリンＧカリウム明治；明治製菓）を開創部に滴下および大腿部に筋注した。開創部の筋肉および皮膚を手術糸で縫合し、ヨードチンキを縫合部に塗布した。偽手術群の動物も上記の方法に従って作製したが、シリコンラバーの挿入は行わなかった。術後、一般式（Ｉ）で示される化合物である化合物Ａおよび生理食塩水を静脈内持続投与（２時間×２回／１日，２週間）した。被検物質投与終了後のラット脊髄標本をイオン交換樹脂法で脱灰後、第５腰椎部の馬尾神経を切り出し、厚さ約４μｍのパラフィン切片を作製し、ヘマトキシリン＆エオジン（hematoxylin&eosin）染色を施し、病理組織学的検査を行なった。切片中の神経線維束を下記のコンディション分類にしたがって分類し、regeneration神経線維束の出現率を算出した。
【表１】
2006129788.tif 000047
その結果、化合物Ａ投与群は、生理食塩水投与群に比べて、有意にregeneration神経線維束の出現率が高かった。以上のことから、本発明の剤は神経組織再生作用を有することが示唆された。【０２１６】
（３）馬尾血流および血圧測定
ラットにウレタン１．５ｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、仰臥位にて左頸動脈（血圧および心拍数測定用）にカテーテルを留置した。ついで、ラットを腹位に反転させ、腰部を正中に沿って切開し、第５腰椎に椎弓切除術を施して脊髄（馬尾）を露出させた。馬尾血流量は、非接触用プローブ（ST-N型，OMEGA  WAVE  Inc.）を介してレーザードップラー血流計（OMEGAFLD  FLO-NIおよびADVANCE  LASER  FLOWMETER  ALF21N，OMEGA  WAVE  Inc.）で測定し、LINEARCORDER（グラフテック）にて記録した。全身血圧および心拍数は、左頸動脈より圧トランスデューサーを介して圧力測定用アンプ（GOULD）で測定し、LINEARCORDER（グラフテック）にて記録した。血圧、心拍数および血流量の各パラメータが安定しているのを確認した後、被験物質は尾静脈内に留置した翼付針を介して、３０分間静脈内持続投与した。投与終了後３０分まで観察し、馬尾血流増加率を算出した。
【数１】
2006129788.tif 000048
Ａ：被験物質投与前の馬尾血流量
Ｂ：被験物質投与後の馬尾血流量
その結果、一般式（Ｉ）で示される化合物は、血圧降下作用が弱くかつ馬尾血流を増加させた。例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物中、化合物１７は、馬尾血流を３３％増加させたのに対し、血圧は５ｍｍＨｇしか降下しなかった。【０２１７】
［製剤例］
製剤例１
化合物１７（５．０ｇ）、カルボキシメチルセルロース  カルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。【０２１８】
製剤例２
化合物１７（２．０ｇ）、マンニット（５００ｇ）および蒸留水（１０Ｌ）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬづつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２１９】
ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストは神経再生および／または保護作用を有するため、末梢神経系疾患等の治療に有用である。さらに、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストは、循環器系にほとんど影響がなく、安全かつ有効な神経再生および／または保護剤として有用である。
【国際調査報告】
2006129788.tif 000056
2006129788.tif 000057
2006129788.tif 000058
2006129788.tif 000059
2006129788.tif 000060
2006129788.tif 000061
2006129788.tif 000062
2006129788.tif 000063
2006129788.tif 000064