(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2006129679.tif 000080 ［式中、全ての記号は明細書中に記載の通り。］で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるＣＸＣＲ３拮抗剤である。本拮抗剤は、ＣＸＣＲ３介在性疾患、例えば、免疫・アレルギー疾患［例えば、アトピー性疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、シェーグレン症候群等）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応等］、消化器疾患［例えば、炎症性腸疾患等］、呼吸器疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患等］等に対する予防、治療および／または進展抑制剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006129679.tif 000066
［式中、環Ａは置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環と縮合していてもよい、さらに置換基を有していてもよい５〜８員の環状基を表し、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表す。］
で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
2006129679.tif 000067
［式中、全ての記号は請求の範囲第１項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物が、一般式（ＩＩ）
【化３】
2006129679.tif 000068
［式中、環ＡＩＩは置換基を有していてもよい６員の単環式炭素環または置換基を有していてもよい６員の単環式複素環を表し、ｎは１〜４の整数を表し、ＲＩＩは置換基を表し、ｋは０または１〜５の整数を表し、ｋが２以上のとき複数のＲＩＩは同じでも異なっていてもよい。］
で示される化合物である請求の範囲第１項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項３】
ｎが１である請求の範囲第２項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項４】
環ＡＩＩが置換基を有していてもよいシクロヘキサン環、置換基を有していてもよいピペラジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリミジン環、置換基を有していてもよいパーヒドロピリミジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリジン環、または置換基を有していてもよいピペリジン環である請求の範囲第２項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項５】
ＲＩＩが塩素原子、置換基を有していてもよいベンゼン環、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基である請求の範囲第２項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）
【化４】
2006129679.tif 000069
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物が、一般式（ＩＩ−Ａ）
【化５】
2006129679.tif 000070
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表し、その他の記号は請求の範囲第２項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物である請求の範囲第２項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項７】
ＲＩＩが塩素原子、置換基を有していてもよいベンゼン環、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ３が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基または置換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、Ｒ４が水素原子であって、Ｒ５が水素原子である請求の範囲第６項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）
【化６】
2006129679.tif 000071
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物が、一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化７】
2006129679.tif 000072
［式中、
【化８】
2006129679.tif 000073
は、一重結合または二重結合を表し、その他の記号は請求の範囲第２項および第６項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物である請求の範囲第２項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項９】
ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ５が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェニルエチル基またはブチル基である請求の範囲第８項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ）
【化９】
2006129679.tif 000074
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物が、一般式（ＩＩ−Ｃ）
【化１０】
2006129679.tif 000075
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項、第６項および第８項記載と同じ意味を表す。］
または一般式（ＩＩ−Ｄ）
【化１１】
2006129679.tif 000076
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項、第６項および第８項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物である請求の範囲第２項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項１１】
ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ３が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基または置換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、Ｒ４が水素原子である請求の範囲第１０項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項１２】
ＣＸＣＲ３介在性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤である請求の範囲第１項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項１３】
ＣＸＣＲ３介在性疾患が臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患および／または呼吸器疾患である請求の範囲第１２項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項１４】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および／または乾癬であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎であり、呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求の範囲第１３項記載のＣＸＣＲ３拮抗剤。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化１２】
2006129679.tif 000077
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項、第６項および第８項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１６】
ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ５が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェニルエチル基またはブチル基であって、ｋが１〜５の整数である請求の範囲第１５項記載の化合物。
【請求項１７】
一般式（ＩＩ−Ｃ）
【化１３】
2006129679.tif 000078
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項、第６項および第８項記載と同じ意味を表す。］
または一般式（ＩＩ−Ｄ）
【化１４】
2006129679.tif 000079
［式中、全ての記号は請求の範囲第２項、第６項および第８項記載と同じ意味を表す。］
で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１８】
ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ３が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基または置換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、Ｒ４が水素原子であって、ｋが１〜５の整数である請求の範囲第１７項記載の化合物。
【請求項１９】
（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｓ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−ベンジル−９−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、９−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−３−ベンジル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、または３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２０】
請求の範囲第１５項記載の一般式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、請求の範囲第１７項記載の一般式（ＩＩ−Ｃ）で示される化合物、請求の範囲第１７項記載の一般式（ＩＩ−Ｄ）で示される化合物、あるいは請求の範囲第１９項記載の化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞活性抑制薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬およびケモカイン受容体拮抗薬から選択される１種以上を組み合わせてなる医薬。
【請求項２２】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ３を拮抗する方法。
【請求項２３】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ３介在性疾患の予防、治療および／または進展抑制方法。
【請求項２４】
ＣＸＣＲ３拮抗剤を製造するための、請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なスピロピペリジン化合物およびそれらを有効成分として含有してなるＣＸＣＲ３拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い内因性塩基性タンパク質として知られている。現在、ケモカインは炎症ならびに免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。【０００３】
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟などはある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。【０００４】
ケモカインは、Ｇタンパク質共役型７回膜貫通型受容体に属する特異的細胞表面レセプターに結合する。これらはケモカイン受容体と称される。ケモカインは、ケモカイン受容体と結合することにより、会合した複合Ｇタンパク質を通じて細胞内情報伝達系を活性化する。その結果、細胞形状における変化、細胞内遊離カルシウムイオン濃度の一過性の上昇、顆粒球開口分泌、インテグリンの発現上昇、生理活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の産生、およびロイコトリエン活性化に関連する呼吸器系障害等の細胞、組織または器官の機能変化をもたらす。ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１およびＸＣＲ１等）は、炎症性疾患および免疫調節系の障害に起因する疾患（喘息およびアレルギー性疾患、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化）、ならびに臓器移植時の移植片の拒絶反応等）の重要なメディエーターとして関連づけられている。【０００５】
ケモカイン受容体の一種であるＣＸＣＲ３は、ＩＦＮ−γにより誘導される３種のケモカイン（ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣ）で活性化される。そのうち、ＩＰ−１０はＴ細胞が浸潤する種々の炎症の場において大量に発現している。また、ＣＸＣＲ３は、Ｔ細胞（特にＴｈ１細胞）、Ｂ細胞、ＮＫ細胞などに発現している。Ｔ細胞は、多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症またはＩ型糖尿病のような自己免疫疾患に関与している。また、乾癬のような免疫性炎症性疾患においてもＴ細胞の浸潤が起こる。さらに気管支喘息のようなアレルギー性疾患や移植臓器の拒絶反応にもＴ細胞が関与している。すなわち、ＣＸＣＲ３拮抗剤は、ＣＸＣＲ３を介したＴ細胞の遊走を阻害し、Ｔ細胞の集積を抑制することができるため、上記の疾患に有効である。また、腫瘍、とくにＢ細胞系悪性腫瘍にＣＸＣＲ３が発現することが報告されている。そのため、ＣＸＣＲ３拮抗剤は、癌の免疫治療、特に癌転移抑制に有効である。【０００６】
以上のことから、ＣＸＣＲ３拮抗作用を有する化合物は、免疫・アレルギー疾患［例えば、アトピー性疾患、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、シェーグレン症候群等）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応、アレルギー性血管炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患（例えば、結膜炎等）等］、消化器疾患［例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球性胃腸症等）、肝炎、腎炎、腎症、膵炎等］、呼吸器疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、呼吸不全、肺過敏症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症等］、脳・神経疾患［例えば、脳血管疾患（例えば、動脈硬化症、血栓症、虚血／再灌流障害、再狭窄、梗塞等）等］、皮膚疾患［例えば、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、掻痒症等）等］、代謝・内分泌疾患（例えば、糖尿病等）、癌疾患［例えば、悪性新生物（例えば、白血病、固形癌および癌転移等）等］、感染症または感染に伴う疾患［例えば、ウィルス性疾患（例えば、後天性免疫不全症候群（エイズ）、ＳＡＲＳ等）、エイズによる認知症（痴呆）等］等に対する予防、治療および／または進展抑制剤としての利用が挙げられる。【０００７】
現在までにＣＸＣＲ３拮抗作用を有する低分子化合物としていくつかの化合物が報告されているが、スピロ結合を有するピペリジン誘導体がＣＸＣＲ３拮抗作用を有するとの報告はない（特許文献１〜６参照）。【０００８】
一方、一般式（Ｚ）
【化１】
2006129679.tif 000002
［式中、ＡｉＺおよびＢｊＺはそれぞれ独立して炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ（ただし、ＡｉＺの少なくとも１個の原子は炭素であり、かつＢｊＺの少なくとも１個の原子は炭素である。）；ＡｉＺおよびＢｊＺによって形成されるスピロ二環はそれぞれ場合によって部分的に不飽和であってもよく；ｐＺおよびｑＺはそれぞれ独立して２から６までの数であり；ｍＺは０からｐＺまでの数であり；Ｒ１０Ｚは同じかまたは異なっており、水素原子、アルキル基、ハロ置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ独立して選ばれる非干渉性置換基であり；ｎＺは０からｑＺまでの数であり；Ｒ０Ｚは同じかまたは異なっており、水素原子、アルキル基、ハロ置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ独立して選ばれる非干渉性置換基であり；−（ＬＺ）−は結合手であるか、または炭素原子、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個から１０個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり；ＱＺは１個またはそれ以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり；かつＲ３Ｚは１個またはそれ以上の酸性ラジカルを含む酸性基である（必要な部分のみ抜粋）。］
で示される化合物、その薬学的に許容な塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグが血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある（例えば、特許文献７参照）。【０００９】
また、一般式（Ｙ）
【化２】
2006129679.tif 000003
［式中、ｌＹおよびｍＹはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５を表し；Ｒ１Ｙは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等から選ばれ；ＷＹは結合手、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換されたＣ１〜３アルキル基等から選ばれ；ＱＹは−ＮＲ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−から選ばれ；ＸＹは結合手、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換されたＣ１〜３アルキル基等から選ばれ；ＹＹ−ＺＹ環はフェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表す（必要な部分のみ抜粋）。］
で示される化合物およびその薬学的に許容な塩がケモカイン受容体モジュレーターとして有用である旨の記載がある（例えば、特許文献８参照）。【００１０】
さらに、一般式（Ｘ）
【化３】
2006129679.tif 000004
［式中、Ｒ１Ｘは式（Ｘ−２）
【化４】
2006129679.tif 000005
または式（Ｘ−３）
【化５】
2006129679.tif 000006
を表し；Ｒ２Ｘはアルキル基、アルキニル基等を表し；Ｒ３ＸおよびＲ４Ｘは水素原子、アルキル基、置換アルキル基等を表すか、またはＲ３ＸとＲ４Ｘとで式（Ｘ−４）
【化６】
2006129679.tif 000007
を表し；Ｒ５Ｘは水素原子またはアルキル基を表す（必要な部分のみ抜粋）。］
で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体化合物が、ケモカイン／ケモカイン受容体の相互作用を制御することで、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血／再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器の拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤に有用である旨の記載があるが、該化合物のＣＸＣＲ３に対する作用については具体的な記載も示唆も全くなされていない（例えば、特許文献９参照）。【００１１】
また、一般式（Ｗ）
【化７】
2006129679.tif 000008
［式中、Ｒ１Ｗは水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表し、環ＡＷは置換基を有していてもよい５〜８員の環状基（ただし、３位でスピロ結合した２，５−ジケトピペラジン環を除く。）を表し、環ＡＷはさらに環ＢＷと縮合していてもよく、環ＢＷは置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環を表す（必要な部分のみ抜粋）。］
で示されるスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグが、ケモカイン受容体拮抗作用を有し、各種炎症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患等の免疫疾患またはＨＩＶ感染の予防および／または治療に有用である旨の記載があるが、該化合物のＣＸＣＲ３に対する作用については具体的な記載も示唆も全くなされていない（特許文献１０参照）。【００１２】
さらに、９−ベンジル−１−メチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オンおよび９−ベンジル−１，３−ジメチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オンがアドレナリンα２Ｃ拮抗薬の製造中間体として知られているが、これらの化合物のＣＸＣＲ３に対する作用については具体的な記載も示唆も全くなされていない（特許文献１１参照）。【００１３】
【特許文献１】国際公開第０２／８５８６２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／８３１４３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／１６１１４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／７０２４２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／９４３８１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／３１２７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１１９４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９８／２５６０５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／７４７７０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／９２１６９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／２８７３２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、アトピー性皮膚炎等の免疫・アレルギー疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患ならびに炎症性腸疾患等の消化器疾患、癌疾患、臓器移植時の移植片の拒絶反応等の予防、治療および／または進展抑制剤は医薬品として有用であり、安全なＣＸＣＲ３拮抗剤の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、ＣＸＣＲ３拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物、とりわけ一般式（ＩＩ）で示される化合物が、優れたＣＸＣＲ３拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１６】
すなわち本発明は、
［１］  一般式（Ｉ）
【化８】
2006129679.tif 000009
（式中、環Ａは置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環と縮合していてもよい、さらに置換基を有していてもよい５〜８員の環状基を表し、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表す。）
で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるＣＸＣＲ３拮抗剤；
［２］  一般式（Ｉ）
【化９】
2006129679.tif 000010
（式中、全ての記号は前項［１］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物が、一般式（ＩＩ）
【化１０】
2006129679.tif 000011
（式中、環ＡＩＩは置換基を有していてもよい６員の単環式炭素環または置換基を有していてもよい６員の単環式複素環を表し、ｎは１〜４の整数を表し、ＲＩＩは置換基を表し、ｋは０または１〜５の整数を表し、ｋが２以上のとき複数のＲＩＩは同じでも異なっていてもよい。）
で示される化合物である前項［１］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［３］  ｎが１である前項［２］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［４］  環ＡＩＩが置換基を有していてもよいシクロヘキサン環、置換基を有していてもよいピペラジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリミジン環、置換基を有していてもよいパーヒドロピリミジン環、置換基を有していてもよいテトラヒドロピリジン環、または置換基を有していてもよいピペリジン環である前項［２］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［５］  ＲＩＩが塩素原子、置換基を有していてもよいベンゼン環、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基である前項［２］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［６］  一般式（ＩＩ）
【化１１】
2006129679.tif 000012
（式中、全ての記号は前項［２］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物が、一般式（ＩＩ−Ａ）
【化１２】
2006129679.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表し、その他の記号は前項［２］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物である前項［２］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［７］  ＲＩＩが塩素原子、置換基を有していてもよいベンゼン環、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ３が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基または置換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、Ｒ４が水素原子であって、Ｒ５が水素原子である前項［６］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［８］  一般式（ＩＩ）
【化１３】
2006129679.tif 000014
（式中、全ての記号は前項［２］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物が、一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化１４】
2006129679.tif 000015
（式中、
【化１５】
2006129679.tif 000016
は、一重結合または二重結合を表し、その他の記号は前項［２］および［６］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物である前項［２］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［９］  ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ５が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェニルエチル基またはブチル基である前項［８］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［１０］  一般式（ＩＩ）
【化１６】
2006129679.tif 000017
（式中、全ての記号は前項［２］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物が、一般式（ＩＩ−Ｃ）
【化１７】
2006129679.tif 000018
（式中、全ての記号は前項［２］、［６］および［８］記載と同じ意味を表す。）
または一般式（ＩＩ−Ｄ）
【化１８】
2006129679.tif 000019
（式中、全ての記号は前項［２］、［６］および［８］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物である前項［２］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［１１］  ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ３が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基または置換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、Ｒ４が水素原子である前項［１０］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［１２］  ＣＸＣＲ３介在性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤である前項［１］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［１３］  ＣＸＣＲ３介在性疾患が臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患および／または呼吸器疾患である前項［１２］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［１４］  自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病および／または乾癬であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎であり、呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である前項［１３］記載のＣＸＣＲ３拮抗剤；
［１５］  一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化１９】
2006129679.tif 000020
（式中、全ての記号は前項［２］、［６］および［８］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１６］  ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ５が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェニルエチル基またはブチル基であって、ｋが１〜５の整数である前項［１５］記載の化合物；
［１７］  一般式（ＩＩ−Ｃ）
【化２０】
2006129679.tif 000021
（式中、全ての記号は前項［２］、［６］および［８］記載と同じ意味を表す。）
または一般式（ＩＩ−Ｄ）
【化２１】
2006129679.tif 000022
（式中、全ての記号は前項［２］、［６］および［８］記載と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１８］  ＲＩＩが塩素原子、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基であって、Ｒ２がプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であって、Ｒ３が置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基または置換基を有していてもよいインドリルメチル基であって、Ｒ４が水素原子であって、ｋが１〜５の整数である前項［１７］記載の化合物；
［１９］  （３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｓ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−ベンジル−９−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、９−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−３−ベンジル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル���−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、または３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２０］  前項［１５］記載の一般式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、前項［１７］記載の一般式（ＩＩ−Ｃ）で示される化合物、前項［１７］記載の一般式（ＩＩ−Ｄ）で示される化合物、あるいは前項［１９］記載の化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［２１］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞活性抑制薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬およびケモカイン受容体拮抗薬から選択される１種以上を組み合わせてなる医薬；
［２２］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ３を拮抗する方法；
［２３］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ３介在性疾患の予防、治療および／または進展抑制方法；
［２４］  ＣＸＣＲ３拮抗剤を製造するための、前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
［２５］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。【００１７】
本明細書中、自己免疫疾患としては、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫（グレーヴス病、重症筋無力症、インスリン抵抗性）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、抗コラーゲン抗体を伴う強皮症、混合結合組織病、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化、アドレナリン作動薬耐性（一部は喘息または嚢胞性線維症を伴う）、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息等が挙げられる。自己免疫疾患として好ましくは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬が挙げられる。【００１８】
本明細書中、アレルギー疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性血管炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性眼疾患、食物性アレルギーと不耐性、アレルギー性肺疾患、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー様反応等が挙げられる。アレルギー疾患として好ましくは、アトピー性皮膚炎が挙げられる。【００１９】
本明細書中でいう拒絶反応には、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を含む。【００２０】
本明細書中、移植片とは、移植臓器（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸等）、移植組織（例えば、皮膚（例えば、全層皮膚移植片、表皮移植片、真皮移植片、デーヴィス移植片等）、角膜、血管、腱、骨、胎児組織等）または、移植細胞（例えば、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、その一部であるランゲルハンス島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞等）をいう。臓器として好ましくは、腎臓、肝臓、心臓、肺が挙げられる。組織として好ましくは、皮膚、角膜、血管、腱、骨が挙げられる。細胞として好ましくは、骨髄細胞、神経細胞、膵島細胞が挙げられる。【００２１】
本明細書中、炎症性腸疾患としては、例えば、クローン病、潰瘍性大腸等が挙げられる。【００２２】
本明細書中、呼吸器疾患としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、呼吸不全、肺過敏症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症等が挙げられる。呼吸器疾患として好ましくは、慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。【００２３】
本明細書中、癌疾患としては、例えば、白血病、固形癌および癌転移等が挙げられる。【００２４】
本明細書中、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状のＣ１〜１８炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のＣ１〜１８炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基およびＣ２〜１８アルキニル基等が挙げられる。ここで、Ｃ１〜１８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜１８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜１８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。【００２５】
本明細書中、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）下記第一群から選択される置換基、（ｂ）下記第二群から選択される置換基および（ｃ）置換基を有していてもよい環状基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００２６】
＜第一群＞
（１）ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子）、（２）ニトロ基、（３）トリフルオロメチル基、（４）トリフルオロメトキシ基、（５）シアノ基、（６）オキソ基【００２７】
＜第二群＞
（１）−ＳＲａ１、（２）−ＳＯ２Ｒａ１、（３）−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、（５）−ＯＲａ１、（６）−ＯＣＯＲａ１、（７）−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２、（８）−ＮＲｂ１Ｒｂ２、（９）−ＮＲａ１ＣＯＲａ２、（１０）−ＮＲａ１ＣＯＯＲａ２、（１１）−ＮＲａ１ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ１）２、（１３）−ＣＯＲａ１、（１４）−ＣＯＯＲａ１、（１５）−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、（１６）−ＣＯＮＲａ１ＣＯＲａ２、（１７）−ＣＯＣＯＯＲａ１、（１８）−Ｂ（ＯＲａ１）２
［基中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環１）または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、Ｒｂ１とＲｂ２は一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ１−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、Ｃ２〜６アルキレンとは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性体基等を表し、ＲＮ１は、水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環１）または「置換基を有していてもよい環状基（環１）」によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基（基中、Ｃ１〜８アルキル基とは後記と同じ意味を表す。）を表す。）を表す。］【００２８】
ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１およびＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。ここで、Ｃ１〜８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。また、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１およびＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい環状基（環１）および（ｂ）下記第三群から選択される置換基が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００２９】
＜第三群＞
（１）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（２）−ＯＲｃ１、（３）−ＳＲｃ１、（４）−ＮＲｄ１Ｒｄ２、（５）−ＣＯＯＲｃ１、（６）−ＣＯＮＲｄ１Ｒｄ２、（７）−ＮＲｃ１ＣＯＲｃ２、（８）−ＮＲｃ１ＳＯ２Ｒｃ２、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ１）２
［基中、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ、前記Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１およびＲｂ２と同じ意味を表す。ただし、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ１およびＲｄ２は、いずれも本群（第三群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表さないものとする。］【００３０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」としては、例えば、炭素環および複素環等が挙げられる。【００３１】
炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環または多環式炭素環アリール等が挙げられる。ここで、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環または多環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環または多環式炭素環アリール」にはスピロ結合した多環式炭素環、および架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。【００３２】
一方、複素環としては、例えば、１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または多環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環等が挙げられる。ここで、「１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または多環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサアゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン環等が挙げられる。また、「１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環または多環式（縮合またはスピロ）複素環」のうち、一部または全部飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、２，４，６−トリオキサスピロ［ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，１’−シクロヘキサン］、１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］クロメン、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン環等が挙げられる。【００３３】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｂ）置換基を有していてもよい環状基（環２）、（ｃ）前記第一群から選択される置換基および（ｄ）下記第四群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、「置換基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表す。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい環状基（環２）、（ｂ）前記第一群から選択される置換基および（ｃ）下記第四群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３４】
＜第四群＞
（１）−ＳＲｅ１、（２）−ＳＯ２Ｒｅ１、（３）−ＳＯ２ＮＲｆ１Ｒｆ２、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、（５）−ＯＲｅ１、（６）−ＯＣＯＲｅ１、（７）−ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２、（８）−ＮＲｆ１Ｒｆ２、（９）−ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、（１０）−ＮＲｅ１ＣＯＯＲｅ２、（１１）−ＮＲｅ１ＣＯＮＲｆ１Ｒｆ２、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ１）２、（１３）−ＣＯＲｅ１、（１４）−ＣＯＯＲｅ１、（１５）−ＣＯＮＲｆ１Ｒｆ２、（１６）−ＣＯＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、（１７）−ＣＯＣＯＯＲｅ１、（１８）−Ｂ（ＯＲｅ１）２
［基中、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ１およびＲｆ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環２）または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、Ｒｆ１とＲｆ２は一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、Ｃ２〜６アルキレンは前記と同じ意味を表し、ＲＮ２は、水素原子、フェニル基またはフェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基（基中、Ｃ１〜８アルキル基は前記と同じ意味を表す。）を表す。）を表す。］
ここで、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ１およびＲｆ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表す。また、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ１およびＲｆ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい環状基（環２）および（ｂ）下記第五群から選択される置換基が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３５】
＜第五群＞
（１）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（２）−ＯＲｇ１、（３）−ＳＲｇ１、（４）−ＮＲｈ１Ｒｈ２、（５）−ＣＯＯＲｇ１、（６）−ＣＯＮＲｈ１Ｒｈ２、（７）−ＮＲｇ１ＣＯＲｇ２、（８）−ＮＲｇ１ＳＯ２Ｒｇ２、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｇ１）２、（１０）−ＳＯ２ＮＲｈ１Ｒｈ２
［基中、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｈ１およびＲｈ２は、それぞれ、前記Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ１およびＲｆ２と同じ意味を表す。ただし、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｈ１およびＲｈ２は、いずれも本群（第五群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表さないものとする。］【００３６】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基（環２）」における「環状基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」と同じ意味を表す。【００３７】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基（環２）」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｂ）置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環、（ｃ）前記第一群から選択される置換基および（ｄ）下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、「置換基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表す。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環、（ｂ）前記第一群から選択される置換基および（ｃ）下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３８】
＜第六群＞
（１）−ＳＲｉ１、（２）−ＳＯ２Ｒｉ１、（３）−ＳＯ２ＮＲｊ１Ｒｊ２、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ１、（５）−ＯＲｉ１、（６）−ＯＣＯＲｉ１、（７）−ＮＲｉ１ＳＯ２Ｒｉ２、（８）−ＮＲｊ１Ｒｊ２、（９）−ＮＲｉ１ＣＯＲｉ２、（１０）−ＮＲｉ１ＣＯＯＲｉ２、（１１）−ＮＲｉ１ＣＯＮＲｊ１Ｒｊ２、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｉ１）２、（１３）−ＣＯＲｉ１、（１４）−ＣＯＯＲｉ１、（１５）−ＣＯＮＲｊ１Ｒｊ２、（１６）−ＣＯＮＲｉ１ＣＯＲｉ２、（１７）−ＣＯＣＯＯＲｉ１、（１８）−Ｂ（ＯＲｉ１）２
［基中、Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環、置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、Ｒｊ１とＲｊ２は一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、Ｃ２〜６アルキレンは前記と同じ意味を表し、ＲＮ２は前記と同じ意味を表す。）を表す。］【００３９】
ここで、Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表す。Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環および（ｂ）下記第七群から選択される置換基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００４０】
＜第七群＞
（１）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（２）−ＯＲｋ１、（３）−ＳＲｋ１、（４）−ＮＲｍ１Ｒｍ２、（５）−ＣＯＯＲｋ１、（６）−ＣＯＮＲｍ１Ｒｍ２、（７）−ＮＲｋ１ＣＯＲｋ２、（８）−ＮＲｋ１ＳＯ２Ｒｋ２、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｋ１）２
［基中、Ｒｋ１、Ｒｋ２、Ｒｍ１およびＲｍ２は、それぞれ、前記Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２と同じ意味を表す。ただし、Ｒｋ１、Ｒｋ２、Ｒｍ１およびＲｍ２は、いずれも本群（第七群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表さないものとする。］【００４１】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環」における「Ｃ３〜８の単環式炭素環または３〜８員の単環式複素環」としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜８の単環式炭素環アリールまたは１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。【００４２】
「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜８の単環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。また、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン環等が挙げられる。「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール」のうち、その一部または全部が飽和されている複素環としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、（ｂ）前記第一群から選択される置換基および（ｃ）下記第八群から選択される置換基等が挙げられる。【００４４】
＜第八群＞
（１）−ＯＲｎ１、（２）−ＮＲｏ１Ｒｏ２、（３）−ＣＯＯＲｎ１、（４）−ＳＲｎ１、（５）−ＣＯＮＲｏ１Ｒｏ２
［基中、Ｒｎ１、Ｒｏ１およびＲｏ２はそれぞれ独立して水素原子、フェニル基またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表すか、Ｒｏ１とＲｏ２は一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜６アルキレンおよびＲＮ２は、前記と同じ意味を表す。）を表す。］【００４５】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」と同じ意味を表す。【００４６】
本明細書中、ＲＩＩで示される「置換基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「置換基」と同じ意味を表す。【００４７】
本明細書中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜８員の環状基を表し、この「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。具体的には、後記するＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される基やオキソ基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜８個置換していてもよい。また、環Ａはさらに、縮合可能な位置で後記する置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環と縮合していてもよい。【００４８】
本明細書中、環Ａで示される「置換基を有していてもよい５〜８員の環状基」における「５〜８員の環状基」としては、例えば、Ｃ５〜８の炭素環および５〜８員の複素環等が挙げられる。【００４９】
Ｃ５〜８の炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されたＣ５〜８の単環式炭素環アリール等が挙げられる。「一部または全部が飽和されたＣ５〜８の単環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン環等が挙げられる。また、「一部または全部が飽和されたＣ５〜８の単環式炭素環アリール」には架橋した炭素環も含まれ、例えば、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アダマンタン環等が挙げられる。【００５０】
一方、５〜８員の複素環としては、例えば、窒素原子を少なくとも１個含む「５〜８員の含窒素複素環」と窒素原子を含まない「５〜８員の非含窒素複素環」等が挙げられる。「５〜８員の含窒素複素環」としては、例えば、少なくとも１個の窒素原子を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。「少なくとも１個の窒素原子を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部飽和されている複素環」としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジナン、チアジナン、ジオキサジン、オキサゼパン、テトラヒドロオキサゼピン環等が挙げられる。「５〜８員の非含窒素複素環」としては、例えば、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。「酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部飽和されている複素環」としては、例えば、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、オキサチオラン環等が挙げられる。【００５１】
本明細書中、環ＡＩＩで示される「置換基を有していてもよい６員の単環式炭素環」または「置換基を有していてもよい６員の単環式複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。具体的には、後記するＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される基やオキソ基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜８個置換していてもよい。【００５２】
本明細書中、環ＡＩＩで示される「置換基を有していてもよい６員の単環式炭素環」にける「６員の単環式炭素環」としては、例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン環等が挙げられる。【００５３】
本明細書中、環ＡＩＩで示される「置換基を有していてもよい６員の単環式複素環」における「６員の単環式複素環」としては、例えば、窒素原子を少なくとも１個含む「６員の含窒素複素環」と窒素原子を含まない「６員の非含窒素複素環」等が挙げられる。「６員の含窒素複素環」としては、例えば、少なくとも１個の窒素原子を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員の単環式複素環が挙げられる。「少なくとも１個の窒素原子を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員の単環式複素環」としては、例えば、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。「６員の非含窒素複素環」としては、例えば、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む６員の単環式複素環が挙げられる。「酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む６員の単環式複素環としては、例えば、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン環等が挙げられる。【００５４】
本明細書中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表す。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）前記第一群から選択される置換基、（ｂ）前記第二群から選択される置換基または（ｃ）置換基を有していてもよい環状基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、置換基としての「置換基を有していてもよい環状基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」と同じ意味を表す。【００５５】
本明細書中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基は、それぞれ前記第二群に挙げられた、−ＯＲａ１、−ＣＯＯＲａ１、−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２［基中の記号は前記と同じ意味を表す。］と同じ意味を表す。【００５６】
本明細書中、環Ａと縮合していてもよい「置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環」における「Ｃ３〜８の単環式炭素環または３〜８員の単環式複素環」は、前記Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２で示される「置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環」における「Ｃ３〜８の単環式炭素環または３〜８員の単環式複素環」と同じ意味を表す。また、環Ａと縮合していてもよい「置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環」における「置換基」は、前記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。【００５７】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＩＩ、環Ａおよび環ＡＩＩが表すそれぞれの基はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものが好ましい。【００５８】
本発明において、Ｒ１として好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、「置換基を有していてもよい環状基（環１）」を置換基として有していてもよい脂肪族炭化水素基である。ここで、「脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば、Ｃ１〜１０の脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜６のアルキル基およびＣ２〜６のアルケニル基等であり、特に好ましくは、例えば、Ｃ１〜６のアルキル基等である。とりわけ、Ｃ１〜５のアルキル基が好ましく、メチル基およびペンチル基がより好ましい。また、「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」として好ましくは、例えば、３〜１０員の単環または多環式の環状基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、キノリン、ベンゾジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾフラン、イミダゾール、イソチアゾール、ジヒドロピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、トリアゾール、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール環等であり、特に好ましくは、例えば、シクロヘキセン、ベンゼン、フラン環等であり、とりわけ、ベンゼン環が好ましい。「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいベンゼン、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基であり、より好ましくは、例えば、フェニル基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基であり、最も好ましくは、塩素原子である。【００５９】
本発明において、Ｒ１として好ましい、より具体的な基としては、例えば、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいフラン）等が挙げられ、より好ましくは、例えば、−（Ｃ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）等が挙げられ、特に好ましくは、ベンジル基、クロロベンジル基、フルオロベンジル基、シアノベンジル基、メトキシベンジル基、アリルオキシベンジル基、プロパルギルオキシベンジル基等が挙げられる。【００６０】
本発明において、ＲＩＩとして好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシまたはシアノ基であり、より好ましくは、塩素原子、ベンゼン環、メチル基、メトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基またはシアノ基である。【００６１】
本発明において、「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」として好ましくは、例えば、３〜１０員の単環または多環式の環状基等であり、より好ましくは、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、チオフェン、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、ジヒドロピラゾール、キノリン、ベンゾジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾフラン、ピリジン、テトラヒドロピラン、トリアゾール、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール環等であり、特に好ましくは、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、ピリジン環等であり、とりわけ、ベンゼンが好ましい。【００６２】
本発明において、「置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環」における「Ｃ３〜８の単環式炭素環または３〜８員の単環式複素環」として好ましくは、５〜６員の環状基であり、より好ましくは、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール環であり、特に好ましくは、ベンゼン環である。【００６３】
本発明において、Ｒ２として好ましくは、置換基を有していてもよいＣ４〜６の炭素環および置換基を有していてもよいＣ１〜６の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）、−（置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル）、−（置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル）、−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル）であり、特に好ましくは、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ４〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）である。とりわけ、プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基が好ましい。【００６４】
本発明において、Ｒ３またはＲ４として好ましくは、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよいＣ４〜６の炭素環および置換基を有していてもよいＣ１〜６の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、水素原子、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）、−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよい環状基）であり、特に好ましくは、水素原子、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいナフタレン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいピリジン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいインドール）である。とりわけ、水素原子、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいナフチルメチル基、置換基を有していてもよいピリジルメチル基、置換基を有していてもよいインドリルメチル基が好ましい。【００６５】
本発明において、Ｒ５として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ４〜６の炭素環および置換基を有していてもよいＣ１〜６の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、水素原子、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）、−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよい環状基）であり、特に好ましくは、水素原子、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（置換基を有していてもよいベンジル）基、−（置換基を有していてもよいフェニルエチル）基である。【００６６】
本発明において、環Ａとして好ましくは、置換基を有していてもよいＣ５〜８の単環式炭素環、および置換基を有していてもよい５〜８員の複素環であり、より好ましくは置換基を有していてもよい５〜８員の含窒素複素環であり、特に好ましくは置換基を有していてもよい６員の含窒素複素環である。【００６７】
本発明において、環Ａで示される「Ｃ５〜８の炭素環」として好ましくは、一部または全部が飽和されたＣ５〜６の単環式炭素環アリールであり、具体的には、例えば、
【化２２】
2006129679.tif 000023
等が挙げられる。【００６８】
本発明において、環Ａで示される「５〜８員の含窒素複素環」として好ましくは、１〜２個の窒素原子を含み、さらに１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部が飽和されたものであり、具体的には、例えば、
【化２３】
2006129679.tif 000024
［式中、
【化２４】
2006129679.tif 000025
は、一重結合または二重結合を表す。］
等が挙げられる。【００６９】
本発明において、「置換基を有していてもよい５〜８員の含窒素複素環」として好ましくは、置換基を有していてもよいイミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、パーヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン環であり、より好ましくは、
【化２５】
2006129679.tif 000026

［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］であり、特に好ましくは、
【化２６】
2006129679.tif 000027

［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］である。【００７０】
本発明において、環Ａは置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式炭素環または置換基を有していてもよい３〜８員の単環式複素環と縮合しないものが好ましい。【００７１】
本発明において、環ＡＩＩで示される「６員の炭素環」として好ましくは、具体的には、例えば、
【化２７】
2006129679.tif 000028
等が挙げられる。【００７２】
本発明において、環ＡＩＩとして好ましくは、置換基を有していてもよい６員の複素環である。【００７３】
本発明において、環ＡＩＩで示される「置換基を有していてもよい６員の含窒素複素環」として好ましくは、置換基を有していてもよい、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、パーヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン環であり、具体的には、例えば、
【化２８】
2006129679.tif 000029
等であり、より好ましくは、
【化２９】
2006129679.tif 000030

［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］である。【００７４】
本発明において、ｎとしては１が好ましい。【００７５】
本発明において、好ましい基、好ましい環として上に列挙した組み合わせを含む一般式（Ｉ）で示される化合物は全て好ましく、とりわけ好ましい基、好ましい環として上に列挙した組み合わせを含む一般式（ＩＩ）で示される化合物が好ましい。【００７６】
本発明において、実施例に記載された化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは全て好ましい。より好ましくは、具体的には、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｓ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−ベンジル−９−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、９−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−３−ベンジル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−ベンジル−９−（３−メチルベンジル）−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−１−（２−フリルメチル）−９−（３−メチルベンジル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−���ンジル−９−（４−メトキシベンジル）−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−メトキシベンジル）−１−（３−フェニルプロピル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−１−（２−フリルメチル）−９−（４−メトキシベンジル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−フリルメチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−ヘキシル−１−（２−メトキシエチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−１−（２−フリルメチル）−９−ヘキシル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−ヘキシル−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（１−ナフチルメチル）−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、（３Ｓ）−３−（２−クロロベンジル）−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−プロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−フリルメチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロヘキシル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−［２−（１H−イミダゾール−４−イル）エチル］−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（３−ピリジニルメチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−１−sec−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（１−エチルプロピル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（１−メチルブチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロエチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−エチル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−プロピン−１−イル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（３−メトキシプロピル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−チエニルメチル）−１,４,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２,５−ジオン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フェニルエチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−イソプロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（��−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−１−プロピル−１,３,９−トリアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１,９−ジアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１,９−ジアザスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられ、とりわけ好ましくは、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−
プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｓ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−ベンジル−９−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、９−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−３−ベンジル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、３−［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、または３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。【００７７】
本発明における化合物の命名について以下に示す。【００７８】
本明細書中に用いた化合物名は、ＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に基づいて命名し、日本語名への翻訳は「化合物命名法（日本化学会編）」に準拠して行なった。例えば、
【化３０】
2006129679.tif 000031
で示される化合物は、（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオンと命名された。【００７９】
本発明においては、特記しない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化３１】
2006129679.tif 000032
はα−配置に結合していることを表し、
【化３２】
2006129679.tif 000033
はβ−配置に結合していることを表し、
【化３３】
2006129679.tif 000034
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表す。【００８０】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、全て本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体も全て包含する。【００８１】
［塩および溶媒和物］
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には、非毒性塩や薬理学的に許容される塩等全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は毒性が低く、水溶性であることが好ましい。また本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩等の溶媒和物も含まれる。本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩や薬理学的に許容される塩に変換される。【００８２】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。一般式（Ｉ）で示される化合物の四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１−８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１−８アルキル基を表す。）によって四級化されたものを表す。【００８３】
また塩には、Ｎ−オキシド体も含まれる。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。【００８４】
［プロドラッグ］
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物であってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識されていてもよい。【００８５】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、溶解性および経口吸収性に優れ、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.)，Merck & Co.）参照］。【００８６】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが挙げられる。【００８７】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＷＯ０１／４０２２７号、ＷＯ０２／７４７７０号およびＷＯ２００４／９２１６９号に記載の方法と同様の方法、公知の方法、またはこれらの方法を適宜改良した方法によっても製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩として記載したものが用いられる。【００８８】
一般式（ＩＩ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、または実施例に記載した方法あるいは、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。【００８９】
一般式（ＩＩ）
【化３４】
2006129679.tif 000035
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が水素原子を表し、環Ａが置換基を有していてもよい６員の単環式炭素環または置換基を有していてもよい６員の単環式複素環を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−２）
【化３５】
2006129679.tif 000036
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を用いて以下の反応工程式に記載の方法によって製造することができる。また、この反応以外にもＷＯ０２／７４７７０号およびＷＯ２００４／９２１６９号に詳述された方法、公知の方法、またはこれらの方法を適宜改良した方法によっても製造することができる。
【化３６】
2006129679.tif 000037
【００９０】
反応工程式中、Ｘは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、式：
【化３７】
2006129679.tif 000038
で示される基（基中、
【化３８】
2006129679.tif 000039

はポリスチレン樹脂（例えば、１〜１０％ジビニルベンゼン共重合体等）を表す。）等）を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。【００９１】
反応工程式中の還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、約０〜４０℃の温度で行なわれる。【００９２】
また、反応工程式中のアルキル化反応は公知であり、例えば、アミンを有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば、ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ポタシウムヘキサメチルジシルアジド、ソディウムヘキサメチルジシルアジド等の金属アミド等）、脱離基を有する化合物を加え、約−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。【００９３】
また、一般式（Ｉ−２）で示される本発明化合物は、ＷＯ０１／４０２２７号、ＷＯ０２／７４７７０号およびＷＯ２００４／９２１６９号に記載の方法と同様の方法、公知の方法、またはこれらの方法を適宜改良した方法によって製造することができる。【００９４】
一般式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物のうち、Ｒ５が水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表す化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−Ｂ−１）
【化３９】
2006129679.tif 000040
（式中、Ｒ５−１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩ−Ｂ−２）
【化４０】
2006129679.tif 000041
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を、環化反応に付し、さらに所望により一般式（ＩＩ−Ｂ−３）
【化４１】
2006129679.tif 000042
（式中、Ｒ５−２は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、Ｘ１は、脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を表す。）
で示される化合物との反応に付すか、一般式（ＩＩ−Ｂ−４）
【化４２】
2006129679.tif 000043
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。【００９５】
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、例えば、ホスゲン化合物（ホスゲン、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）等）やイミダゾール化合物（例えば、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）等）等を用いて、約−２０℃〜還流温度で反応させることによって製造することができる。【００９６】
一般式（ＩＩ−Ｂ−２）で示される化合物の環化生成物と一般式（ＩＩ−Ｂ−３）で示される化合物との反応は公知であり、当業者には容易に理解できることではあるが、それぞれのＲ５−２基によって反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。例えば、
１）Ｒ５―２のＸ１に隣接する炭素原子がカルボニル基を表さない場合は、アルキル化反応、
２）Ｒ５―２のＸ１に隣接する炭素原子がカルボニル基を表す場合は、アミド化反応、
等に付すことにより、製造することができる。【００９７】
また、上記以外にも、例えば、Richard C. Larock著「Comprehensive Organic
Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition」John Wiley & Sons Inc, 1999に記載された方法によって、窒素原子とＲ５―２基の結合形成反応を行なうことにより、一般式（ＩＩ−Ｂ−１）で示される本発明化合物を製造することができる。【００９８】
１）アルキル化反応は公知であり、例えば、アミンを有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキサイド、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ポタシウムヘキサメチルジシルアジド、ソディウムヘキサメチルジシルアジド等の金属アミド等）、脱離基を有する化合物を加え、約−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。【００９９】
２）アミド化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。【０１００】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リン等）と約−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アルカリ水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。【０１０１】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【０１０２】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、または無溶媒で、塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【０１０３】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。【０１０４】
また、一般式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物のうち、
【化４３】
2006129679.tif 000044
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｂ−５）
【化４４】
2006129679.tif 000045
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩ−Ｂ−６）
【化４５】
2006129679.tif 000046
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。【０１０５】
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中または無溶媒で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、三フッ素化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、硫酸等）の存在下、約−２０℃〜還流温度で反応させることによって製造することができる。【０１０６】
また、一般式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物のうち、
【化４６】
2006129679.tif 000047
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｂ−７）
【化４７】
2006129679.tif 000048
［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］
で示される本発明化合物は、前記した一般式（ＩＩ−Ｂ−６）で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。【０１０７】
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中または無溶媒で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、三フッ素化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、硫酸等）およびケイ素化合物（例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等）の存在下、約−２０℃〜還流温度で反応させることによって製造することができる。【０１０８】
一般式（ＩＩ−Ｃ）で示される本発明化合物のうち、
【化４８】
2006129679.tif 000049
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｃ−１）
【化４９】
2006129679.tif 000050
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ−Ｃ−２）
【化５０】
2006129679.tif 000051
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環化（メタセシス）反応に付すことによって製造することができる。【０１０９】
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合物等）中、Ｇｒｕｂｂｓ’触媒（例えば、ベンジリデン［１，３−ビス（メシチレン）−２−イミダゾリジニリデン］トリシクロヘキシルホスフィン  ルテニウム（ＩＶ）  ジクロリド等）の存在下、室温〜約１００℃で反応させることにより行われる。【０１１０】
一般式（ＩＩ−Ｃ）で示される本発明化合物のうち、
【化５１】
2006129679.tif 000052
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｃ−３）
【化５２】
2006129679.tif 000053
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記した一般式（ＩＩ−Ｃ−１）で示される化合物を二重結合の還元反応に付すことによって製造することができる。【０１１１】
この還元反応は公知であり、例えば溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、金属触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金−炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。【０１１２】
一般式（ＩＩ−Ｄ）で示される本発明化合物のうち、
【化５３】
2006129679.tif 000054
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｄ−１）
【化５４】
2006129679.tif 000055
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ−Ｄ−２）
【化５５】
2006129679.tif 000056
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環化（メタセシス）反応に付すことによって製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えば、前記した一般式（ＩＩ−Ｃ−２）で示される化合物から一般式（ＩＩ−Ｃ−１）で示される化合物を製造する際に用いた方法と同様の環化反応に付すことで行なわれる。
一般式（ＩＩ−Ｄ）で示される本発明化合物のうち、
【化５６】
2006129679.tif 000057
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｄ−３）
【化５７】
2006129679.tif 000058
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記した一般式（ＩＩ−Ｄ−１）で示される化合物を二重結合の還元反応に付すことによって製造することができる。【０１１３】
この還元反応は公知であり、例えば溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）中、塩基（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等）の存在下、約−７８〜１００℃の温度で行なわれる。【０１１４】
一般式（ＩＩ−Ｄ）で示される化合物のうち、Ｒ３が置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、かつ
【化５８】
2006129679.tif 000059
が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｄ−４）
【化５９】
2006129679.tif 000060
（式中、Ｒ３−１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ−Ｄ−５）
【化６０】
2006129679.tif 000061
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を、前記と同様の環化反応に付し、さらに前記と同様の二重結合の還元反応に付すことによって製造することができる一般式（ＩＩ−Ｄ−６）
【化６１】
2006129679.tif 000062
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を、一般式（ＩＩ−Ｄ−７）
【化６２】
2006129679.tif 000063
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とのＣ−アルキル化反応に付すことにより製造することができる。【０１１５】
このＣ−アルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中で、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等）の存在下、脱離基を有する化合物を加え、約−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。
反応工程式中、原料または試薬として用いる一般式（Ａ−１）、一般式（Ａ−２）、一般式（ＩＩ−Ｂ−２）、一般式（ＩＩ−Ｂ−３）、一般式（ＩＩ−Ｂ−４）、一般式（ＩＩ−Ｂ−６）、一般式（ＩＩ−Ｃ−２））、一般式（ＩＩ−Ｄ−２）、一般式（ＩＩ−Ｄ−５）または一般式（ＩＩ−Ｄ−７）で示される化合物については、公知の方法、例えば「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。【０１１６】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。【０１１７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。【０１１８】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その四級アンモニウム塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物と略記することがある。）の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。【０１１９】
［医薬品への適応］
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物はＣＸＣＲ３拮抗作用を有するため、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、免疫・アレルギー疾患［例えば、アトピー性疾患、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、シェーグレン症候群等）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応、アレルギー性血管炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患（例えば、結膜炎等）等］、消化器疾患［例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球性胃腸症等）、肝炎、腎炎、腎症、膵炎等］、呼吸器疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、呼吸不全、肺過敏症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症等］、脳・神経疾患［例えば、脳血管疾患（例えば、動脈硬化症、血栓症、虚血／再灌流障害、再狭窄、梗塞等）等］、皮膚疾患［例えば、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、掻痒症等）等］、代謝・内分泌疾患（例えば、糖尿病等）、癌疾患［例えば、悪性新生物（例えば、白血病、固形癌および癌転移等）等］、感染症または感染に伴う疾患［例えば、ウィルス性疾患（例えば、後天性免疫不全症候群（エイズ）、ＳＡＲＳ等）、エイズによる認知症（痴呆）等］等に対する予防、治療および／または進展抑制に有用であると考えられる。【０１２０】
本明細書中、「治療」とは、病態を治癒の方向へ導くことを意味し、「進展抑制」とは、症状の進展・増悪を抑制し病態の進行をとどめることを意味する。【０１２１】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。【０１２２】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物は、
（１）該本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物の予防、治療および／または進展抑制効果の補完および／または増強、
（２）該本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
（３）該本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて併用剤として投与してもよい。【０１２３】
また、併用する他の薬剤の、
（１）予防、治療および／または進展抑制効果の補完および／または増強、
（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
（３）副作用の低減
のために本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物を組み合わせて併用剤として投与してもよい。【０１２４】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をおいての投与が含まれる。時間差をおいての投与では、本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【０１２５】
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物１重量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に選択される１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。【０１２６】
上記併用剤により、予防、治療および／または進展抑制効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物の予防、治療および／または進展抑制効果を補完および／または増強する疾患であればよい。【０１２７】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤の例としては、例えば自己免疫疾患の予防、治療および／または進展抑制に用いるものとしては、例えば非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ、遅効性抗リウマチ薬）、ステロイド薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞活性抑制薬、ＴＮＦα阻害薬（抗ＴＮＦα抗体等のタンパク質製剤を含む）、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬（抗ＩＬ−６受容体抗体等のタンパク質製剤を含む）、インターフェロンγ作動薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬等が挙げられる。【０１２８】
乾癬の予防、治療および／または進展抑制に用いるものとしては、例えば、ステロイド薬、ビタミンＤ３製剤、エトレチナート等が挙げられる。【０１２９】
移植の拒絶反応の予防、治療および／または進展抑制に用いるものとして、例えば、免疫抑制薬やケモカイン受容体拮抗薬等が挙げられる。【０１３０】
虚血性疾患の予防、治療および／または進展抑制に用いるものとしては、例えば、ラジカルスカベンジャー、アストロサイトモジュレーター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（N-methyl D-aspartate；ＮＭＤＡ）拮抗薬、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオナート（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyllisoxazole-4-propionate；ＡＭＰＡ）拮抗薬、抗血栓薬、血栓溶解薬、免疫抑制薬、細胞間接着因子阻害薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、神経栄養因子、インターロイキン−８拮抗薬等が挙げられる。【０１３１】
アレルギー性疾患の予防、治療および／または進展抑制に用いるものとしては、例えば喘息であれば、ステロイド薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。【０１３２】
ケモカイン受容体拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性リガンドまたはその誘導体、および非ペプチド性低分子化合物またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。【０１３３】
ケモカインレセプターの内因性リガンドとしては、例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）、ＭＤＣ等が挙げられる。【０１３４】
ケモカインレセプターの内因性リガンドの誘導体としては、例えば、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。【０１３５】
ケモカイン受容体拮抗薬としての非ペプチド性低分子化合物としては、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２，ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４受容体拮抗薬または該受容体作動薬が挙げられる。【０１３６】
ＣＣＲ２拮抗薬としては、具体的には、WO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg. Med. Chem. Lett.，10，1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。【０１３７】
ＣＣＲ３拮抗薬としては、例えば、DE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。【０１３８】
ＣＣＲ５拮抗薬としては、例えばＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）、ＳＣＨ−４１７６９０（ＳＣＨ−Ｄ）、ＵＫ−４２７８５７、ＧＷ８７３１４０Ａ（ＯＮＯ−４１２８）、ＴＡＫ−２２０等が挙げられる。さらに、例えばWO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号、Bioorg. Med. Chem. Lett.，10，1803(2000)またはBioorg. Med. Chem. Lett.，11，2263(2003) に記載された化合物等が挙げられる。【０１３９】
ＣＸＣＲ３拮抗薬としては、例えば、WO01/16114号、WO02/083143号、WO02/085862号、US6469002号、WO03/101970号、WO04/094381号またはWO05/003127号に記載された化合物等が挙げられる。【０１４０】
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、例えばＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−２７３１、ＣＳ−３９５５またはWO00/66112号、WO2004/24697号に記載された化合物などが挙げられる。【０１４１】
ケモカインレセプターの抗体としては、例えば、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。【０１４２】
免疫抑制薬としては、例えば、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェレートモフェチル、シクロフォスファミド等が挙げられる。【０１４３】
ビタミンＤ３製剤としては、例えば、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール等が挙げられる。【０１４４】
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。【０１４５】
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。【０１４６】
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。【０１４７】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。【０１４８】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。【０１４９】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。【０１５０】
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。【０１５１】
サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。【０１５２】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。【０１５３】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＯＮＯ−６１２６等が挙げられる。【０１５４】
エラスターゼ阻害薬としては、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。【０１５５】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。【０１５６】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。【０１５７】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ、遅効性抗リウマチ薬）としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、レフルノミド等が挙げられる。【０１５８】
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。【０１５９】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。【０１６０】
ラジカルスカベンジャーとしては、例えば、ラジカット等が挙げられる。
アストロサイトモジュレーターとしては、例えば、ＯＮＯ−２５０６等が挙げられる。
抗血栓薬としては、例えば、カタクロット、アルガトロバン、アスピリン等が挙げられる。【０１６１】
血栓溶解薬としては、例えば、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼ、へパリン等が挙げられる。【０１６２】
消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。【０１６３】
ＴＮＦα阻害薬（抗ＴＮＦα抗体等のタンパク質製剤を含む）としては、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。【０１６４】
ＩＬ−６阻害薬（抗ＩＬ−６受容体抗体等のタンパク質製剤を含む）としては、例えば、ＭＲＡ等が挙げられる。【０１６５】
ＩＬ−１阻害薬（ヒトＩＬ−１レセプターアンタゴニスト等のタンパク質製剤を含む）としては、例えば、アナキンラ等が挙げられる。【０１６６】
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。【０１６７】
また、本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物の予防、治療および／または進展抑制効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【０１６８】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物、または本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。【０１６９】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、１回につき、０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日１回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、１回につき、５０μｇから５００ｍｇの範囲で一日１回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。【０１７０】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。【０１７１】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物、または本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。【０１７２】
経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。【０１７３】
このような内服用固形剤においては、例えばひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１７４】
経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。【０１７５】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば外用液剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、点鼻剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。【０１７６】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１７７】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１７８】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１７９】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１８０】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１８１】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１８２】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。【０１８３】
非経口投与のための注射剤としては、全ての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。【０１８４】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１８５】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。【０１８６】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１８７】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。【０１８８】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。【０１８９】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。【０１９０】
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【発明の効果】
【０１９１】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物は、ＣＸＣＲ３拮抗作用を有するので、ＣＸＣＲ３介在性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［製造実施例］
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＮＭＲの箇所に示した数値は特記した場合を除いて重クロロホルムを測定溶媒として用いた時の１Ｈ−ＮＭＲの測定値である。【０１９３】
ＨＰＬＣ保持時間を測定するための逆相高速液体クロマトグラフィー分析条件は以下の通りである。【０１９４】
＜条件Ａ＞
ＨＰＬＣ装置：Hewlett
Packard社製HP1100 HPLC
質量分析計：Perkin-Elmer社製Sciex API150 spectrometer
カラム：Phenomenex社製Gemini 5μm C18 column (50 x 4.6 mm)
カラム温度：４０℃
流速：２ｍＬ／分
移動相Ａ：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：0.1％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
LC-MS/ELS
Gradient：
時間（分）    ％Ａ   ％Ｂ
０．００      ９９   １
４．５０      ２０   ８０
５．５０      ２０   ８０【０１９５】
＜条件Ｂ＞
ＨＰＬＣ装置：島津製作所製LC-10ADvpシリーズHPCLポンプ＋二波長UV検出器＋ギルソン社製２１５オートサンプラー
ＥＬＳＤ検出器：Sedex社製75 ELS detector
質量分析器：PE/Sciex社製API 150EX mass spectrometer
カラム：Phenomenex社製Gemini 5μm C18 column (50 x 4.6 mm)
カラム温度：４０℃
流速：２ｍＬ／分
移動相Ａ：10mM炭酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
導入量：5μL
LC-MS/ELS
Gradient：
時間（分）    ％Ａ   ％Ｂ
０．００      ９５   ５
３．００      ５     ９５
３．８０      ５     ９５
４．００      ９５   ５
５．００      ９５   ５【０１９６】
＜条件Ｃ＞
カラム：Phenomenex社製Gemini 5μm C18 column (50 x 4.6 mm)
カラム温度：室温
流速：２ｍＬ／分
移動相Ａ：0.05％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：0.05％ギ酸−アセトニトリル溶液
LC-MS/ELS
Gradient：
時間（分）    ％Ａ   ％Ｂ
０．００      ９５   ５
３．００      ０     １００【０１９７】
＜条件Ｄ＞
カラム：Xterra（登録商標）
MS C18 5μm、4.6×50mm I.D.
流速：３ｍＬ／分
移動相Ａ：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：0.1％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
LC-MS/ELS
Gradient：
測定開始後0.5分間はＡとＢの混合比を９５／５に固定した。その後2.5分間でＡとＢの混合比を０／１００に直線的に変えた。その後0.5分間ＡとＢの混合比を０／１００に固定した。その後0.01分間でＡとＢの混合比を９５／５に直線的に変えた。【０１９８】
実施例１（１）：（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン【０１９９】
別途調製したイソニトリルレジン（400mg、調製方法は後述）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合溶液（4.5mL）に膨潤させ、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ピペリドン（233mg、1.04mmol）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（276mg、1.04mmol）およびプロピルアミン（61mg、1.04mmol）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。反応液をろ過し、得られたレジンをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合溶液、メタノールおよびジクロロメタンにて順次洗浄した。得られたレジンをトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）混合溶液に加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をろ過し、得られたレジンをジクロロメタン、５％ジイソプロピルエチルアミン／ジクロロメタン溶液およびトルエンにて順次洗浄した。得られたレジンをトルエンに加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、得られたレジンをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合溶液およびメタノールにて順次洗浄し、得られたろ液および洗液を合し濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（22mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  7.60-7.74(m，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.13-7.40(m，6H)，5.51-5.63(m，1H)，4.13-4.26(m，1H)，3.18-3.57(m，5H)，2.60-3.00(m，4H)，2.41-2.60(m，1H)，1.73-2.08(m，3H)，1.37-1.66(m，3H)，0.94(t，J=7.40Hz，3H)。【０２００】
反応に用いたイソニトリルレジンの調製方法：市販のアミノメチルレジン塩酸塩（20g、導入量：0.52mmol/g）を５％ジイソプロピルエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにて順次洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80mL）に膨潤させ、ここにギ酸エチル（120mL）を加え、１１５℃で２４時間攪拌した。反応液をろ過し、得られたレジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンにて順次洗浄した。得られたレジンをジクロロメタン（200mL）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（13.64g）、トリエチルアミン（7.24mL）および四塩化炭素（5.02mL）を加え、６０℃にて９０分攪拌した。反応液をろ過し、得られたレジンをジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンにて順次洗浄後、乾燥し、目的とするイソニトリルレジン（20.7g）を得た。【０２０１】
実施例１（２）〜実施例１（１６）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ピペリドンの代わりに相当するピペリドン化合物を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの代わりに相当するアミノ酸化合物を、プロピルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例１（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２０２】
実施例１（２）：（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  7.60-7.76(m，1H)，7.41-7.61(m，2H)，7.10-7.41(m，6H)，5.53-5.59(m，1H)，4.15-4.27(m，1H)，3.44-3.55(m，3H)，3.42(d，J=6.80Hz，2H)，2.76-2.94(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，2.38-2.52(m，1H)，1.96-2.14(m，2H)，1.82-1.94(m，1H)，1.54-1.73(m，1H)，0.87-1.06(m，1H)，0.35-0.61(m，4H)。【０２０３】
実施例１（３）：（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  7.61-7.74(m，1H)，7.39-7.61(m，2H)，7.09-7.38(m，6H)，5.57-5.70(m，1H)，4.13-4.25(m，1H)，3.85-4.05(m，1H)，3.48(d，J=13.40Hz，1H)，3.43(d，J=13.40Hz，1H)，3.05-3.29(m，4H)，2.40-2.80(m，4H)，1.82-2.15(m，4H)，1.54-1.83(m，3H)，0.68-0.80(m，1H)。【０２０４】
実施例１（４）：（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  7.60-7.76(m，1H)，7.37-7.61(m，2H)，7.07-7.39(m，6H)，5.57-5.72(m，1H)，4.16(td，J=5.60，1.90Hz，1H)，3.58-3.75(m，1H)，3.49(d，J=13.20Hz，1H)，3.44(d，J=13.20Hz，1H)，3.11(d，J=5.30Hz，2H)，2.40-2.84(m，5H)，1.88-2.35(m，5H)，1.44-1.85(m，5H)，0.74-0.86(m，1H)。【０２０５】
実施例１（５）：（３Ｓ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  7.60-7.72(m，1H)，7.39-7.58(m，2H)，7.08-7.35(m，6H)，5.56-5.68(m，1H)，4.13-4.25(m，1H)，3.84-4.04(m，1H)，3.48(d，J=13.40Hz，1H)，3.42(d，J=13.40Hz，1H)，3.03-3.30(m，4H)，2.39-2.80(m，4H)，1.86-2.14(m，4H)，1.54-1.81(m，3H)，0.69-0.81(m，1H)。【０２０６】
実施例１（６）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.53(dd，J=4.80，1.70Hz，1H)，8.49(d，J=1.70Hz，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.18-7.32(m，5H)，5.73-5.83(m，1H)，4.22-4.32(m，1H)，3.47(s，2H)，3.20-3.44(m，3H)，3.09(dd，J=14.00，7.40Hz，1H)，2.49-2.81(m，4H)，1.75-2.08(m，3H)，1.44-1.62(m，2H)，1.25-1.37(m，1H)，0.92(t，J=7.30Hz，3H)。【０２０７】
実施例１（７）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.52(dd，J=4.80，1.50Hz，1H)，8.50(d，J=1.50Hz，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.17-7.33(m，5H)，5.68-5.77(m，1H)，4.23-4.33(m，1H)，3.47(s，2H)，3.29-3.44(m，3H)，3.07(dd，J=14.40，8.00Hz，1H)，2.63-2.86(m，3H)，2.42-2.55(m，1H)，1.97-2.13(m，2H)，1.82-1.93(m，1H)，1.49-1.59(m，1H)，0.85-1.01(m，1H)，0.48-0.57(m，2H)，0.36-0.45(m，2H)。【０２０８】
実施例１（８）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.49(d，J=4.80Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.52(d，J=7.90Hz，1H)，7.15-7.34(m，5H)，6.01-6.18(m，1H)，4.22-4.32(m，1H)，3.83-4.02(m，1H)，3.48(d，J=13.50Hz，1H)，3.42(d，J=13.50Hz，1H)，3.29(dd，J=13.90，5.50Hz，1H)，3.09-3.23(m，2H)，3.00(dd，J=13.90，3.80Hz，1H)，2.43-2.76(m，4H)，1.86-2.14(m，4H)，1.55-1.82(m，3H)，0.56-0.71(m，1H)。【０２０９】
実施例１（９）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.50(dd，J=4.80，1.70Hz，1H)，8.45(d，J=1.70Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.16-7.30(m，5H)，6.05-6.13(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)，3.54-3.72(m，1H)，3.49(d，J=13.40Hz，1H)，3.44(d，J=13.40Hz，1H)，3.26(dd，J=14.10，5.30Hz，1H)，2.98(dd，J=14.10，4.30Hz，1H)，2.44-2.81(m，4H)，1.87-2.29(m，5H)，1.45-1.81(m，6H)，0.62-0.74(m，1H)。【０２１０】
実施例１（１０）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.17(s，1H)，6.98-7.76(m，9H)，5.57-5.74(m，1H)，4.24(dd，J=9.8，3.0Hz，1H)，3.69(dd，J=14.8，3.0Hz，1H)，3.37-3.57(m，3H)，3.19-3.37(m，1H)，2.98(dd，J=14.8，9.8Hz，1H)，2.76-2.91(m，1H)，2.58-2.76(m，2H)，2.29-2.52(m，1H)，1.87-2.08(m，2H)，1.76-1.88(m，1H)，1.65-1.76(m，1H)，1.45-1.65(m，2H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。【０２１１】
実施例１（１１）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20(クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.12-8.25(m，1H)，7.02-7.73(m，9H)，5.62-5.73(m，1H)，4.26(dd，J=10.00，3.60Hz，1H)，3.73(dd，J=14.60，3.60Hz，1H)，3.32-3.53(m，4H)，2.81-3.04(m，2H)，2.59-2.80(m，2H)，2.25-2.40(m，1H)，1.94-2.20(m，2H)，1.80-1.93(m，2H)，0.90-1.05(m，1H)，0.37-0.59(m，4H)。【０２１２】
実施例１（１２）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.06-8.20(m，1H)，6.99-7.75(m，9H)，5.54-5.69(m，1H)，4.14-4.27(m，1H)，3.86-4.08(m，1H)，3.35-3.56(m，3H)，3.01-3.26(m，3H)，2.42-2.80(m，4H)，1.84-2.16(m，4H)，1.48-1.85(m，3H)，1.11-1.31(m，1H)。【０２１３】
実施例１（１３）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ  8.08-8.29(m，1H)，6.99-7.76(m，9H)，5.55-5.78(m，1H)，4.06-4.28(m，1H)，3.60-3.83(m，1H)，3.34-3.62(m，3H)，3.05(dd，J=14.40，8.90Hz，1H)，2.50-2.83(m，4H)，1.44-2.34(m，11H)，1.22-1.37(m，1H)。【０２１４】
実施例１（１４）：３−ベンジル−９−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.49（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.54-7.69(m，4H)，7.38-7.48(m，4H)，7.29-7.37(m，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.10-7.17(m，2H)，4.30-4.35(m，1H)，3.84(s，2H)，3.19-3.35(m，3H)，2.99-3.18(m，2H)，2.83-2.99(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.07-2.26(m，1H)，1.76-1.91(m，1H)，1.55-1.72(m，1H)，1.38-1.56(m，2H)，0.87(t，J=7.41Hz，3H)，0.03-0.15(m，1H)。【０２１５】
実施例１（１５）：９−［４−（アリルオキシ）ベンジル］−３−ベンジル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.54（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.05-7.34(m，7H)，6.81-6.97(m，2H)，5.92-6.15(m，1H)，5.30-5.47(m，1H)，5.15-5.29(m，1H)，4.44-4.64(m，2H)，4.31(t，J=4.12Hz，1H)，3.52-3.70(m，2H)，3.19-3.35(m，2H)，2.99-3.19(m，2H)，2.82-2.98(m，2H)，2.65-2.78(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，1.98-2.17(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，1.40-1.65(m，3H)，0.88(t，J=7.32Hz，3H)，0.01-0.16(m，1H)。【０２１６】
実施例１（１６）：９−（４−シアノベンジル）−３−ベンジル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ0.22（クロロホルム：メタノール＝３０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  7.68(d，J=8.42Hz，2H)，7.48(d，J=8.42Hz，2H)，7.08-7.30(m，5H)，4.31(t，J=4.21Hz，1H)，3.54-3.65(m，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.06-3.19(m，1H)，2.82-3.00(m，2H)，2.65-2.78(m，1H)，2.51-2.64(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，1.97-2.12(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.39-1.60(m，3H)，0.89(t，J=7.41Hz，3H)，0.07-0.16(m，1H)。【０２１７】
実施例２：１，１−シクロヘキサンジエタノール
１，１−シクロヘキサン二酢酸（CAS No.4355-11-7、1.00g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、炭酸カリウム（2.07g）およびヨウ化メチル（0.78mL）を加えて室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られたエステル体（1.06g）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に水素化リチウムアルミニウム（569mg）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウムを加え不溶物をセライト（商品名）にてろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（821mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）。【０２１８】
実施例３：３−ベンジル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
実施例２で製造した化合物（790mg）のジクロロメタン（15mL）溶液に、トリエチルアミン（224mL）およびメシルクロリド（0.85mL）を加えて０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られたジメシル体（1.41g）のうち、700mgをベンジルアミン（0.70mL）と混和し、４０℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（220mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.25（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ  7.20-7.35(m，5H)，3.50(s，2H)，2.37(t，J=5.5Hz，4H)，1.46(t，J=5.5Hz，4H)，1.35-1.43(m，6H)，1.27-1.35(m，4H)。【０２１９】
実施例４：３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
実施例３で製造した化合物（100mg）のメタノール（2mL）溶液に、水酸化パラジウム（20％wet、20mg）を加えて水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をセライト（商品名）ろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（53mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.32（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：２）。【０２２０】
実施例５：３−［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル］−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
【化６３】
2006129679.tif 000064
【０２２１】
実施例４で製造した化合物（30mg）のジクロロメタン（1mL）溶液に、酢酸（0.01mL）、４−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（41mg）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（62mg）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：２）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（35mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.45（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ  7.25(d，J=8.6Hz，2H)，6.92(d，J=8.6Hz，2H)，4.68(d，J=2.4Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.52(t，J=2.4Hz，1H)，2.37(t，J=5.5Hz，4H)，1.46(t，J=5.5Hz，4H)，1.35-1.43(m，6H)，1.25-1.35(m，4H)。【０２２２】
実施例６（１）〜実施例６（３５）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ピペリドンの代わりに相当するピペリドン化合物を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの代わりに相当するアミノ酸化合物を、プロピルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例１（１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２２３】
実施例６(１）：３−ベンジル−９−（３−メチルベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２７（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：420(M+H)+。【０２２４】
実施例６(２）：３−ベンジル−１−（２−フリルメチル）−９−（３−メチルベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３１（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：458(M+H)+。【０２２５】
実施例６(３）：３−ベンジル−９−（４−メトキシベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２０（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：436(M+H)+。【０２２６】
実施例６(４）：３−ベンジル−９−（４−メトキシベンジル）−１−（３−フェニルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４４（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：512(M+H)+。【０２２７】
実施例６(５）：３−ベンジル−１−（２−フリルメチル）−９−（４−メトキシベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２４（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：474(M+H)+。【０２２８】
実施例６(６）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−フリルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３１（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：480，478(M+H)+。【０２２９】
実施例６(７）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２１（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：458，456(M+H)+。【０２３０】
実施例６(８）：３−ベンジル−９−ヘキシル−１−（２−メトキシエチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２３（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：416(M+H)+。【０２３１】
実施例６(９）：３−ベンジル−１−（２−フリルメチル）−９−ヘキシル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３５（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：438(M+H)+。【０２３２】
実施例６（１０）：３−ベンジル−９−ヘキシル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３０（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：400(M+H)+。【０２３３】
実施例６（１１）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．０９（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：458，456(M+H)+。【０２３４】
実施例６（１２）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（１−ナフチルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４１（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：492，490(M+H)+。【０２３５】
実施例６（１３）：（３Ｓ）−３−（２−クロロベンジル）−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３２（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：478，476，474(M+H)+。【０２３６】
実施例６（１４）：（３Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２４（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：472，470(M+H)+。【０２３７】
実施例６（１５）：３−ベンジル−９−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３２（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：456，454(M+H)+。【０２３８】
実施例６（１６）：３−ベンジル−９−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−フリルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３７（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：494，492(M+H)+。【０２３９】
実施例６（１７）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロヘキシル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４０（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：482，480(M+H)+。【０２４０】
実施例６（１８）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．０１（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：494，492(M+H)+。【０２４１】
実施例６（１９）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２４（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：484，482(M+H)+。【０２４２】
実施例６（２０）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．０３（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：505，503(M+H)+。【０２４３】
実施例６（２１）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（３−ピリジニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．００（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：491，489(M+H)+。【０２４４】
実施例６（２２）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２３（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：472，470(M+H)+。【０２４５】
実施例６（２３）：３−ベンジル−１−sec-ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３１（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：456，454(M+H)+。【０２４６】
実施例６（２４）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（１−エチルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３８（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：470，468(M+H)+。【０２４７】
実施例６（２５）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（１−メチルブチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４０（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：470，468(M+H)+。【０２４８】
実施例６（２６）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４３（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：470，468(M+H)+。【０２４９】
実施例６（２７）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロエチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２１（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：446，444(M+H)+。【０２５０】
実施例６（２８）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．１８（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：458，456(M+H)+。【０２５１】
実施例６（２９）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３０（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：454，452(M+H)+。【０２５２】
実施例６（３０）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−エチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．１７（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：428，426(M+H)+。【０２５３】
実施例６（３１）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３０（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：488，486(M+H)+。【０２５４】
実施例６（３２）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２５（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：442，440(M+H)+。【０２５５】
実施例６（３３）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−プロピン−１−イル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．１９（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：438，436(M+H)+。【０２５６】
実施例６（３４）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（３−メトキシプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．１９（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：472，470(M+H)+。【０２５７】
実施例６（３５）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（２−チエニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３６（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：496，494(M+H)+。【０２５８】
実施例７：１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−オン
４−クロロベンジルクロライド（40.3g）と４−ピペリドン塩酸塩一水和物（42.2g）と炭酸カリウム（138g）のアセトニトリル溶液（600mL）を６０℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過した。ろ取した固形物をアセトニトリルで洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物（55.7g）を得た。
ＮＭＲ：δ  7.31(s，4H)，3.58(s，2H)，2.73(d，J=6.1Hz，4H)，2.49(d，J=6.1Hz，4H)；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：226，224(M+H)+。【０２５９】
実施例８：４−アリル−１−（４−クロロベンジル）−４−プロピルアミノピペリジン
活性化モリキュラーシーブス４Ａ（8g）と１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−オン（8.95g）とｎ−プロピルアミン（2.96g）のトルエン（80mL）溶液を８０℃で攪拌した。２２時間後、さらにｎ−プロピルアミン（1.64mL）とモリキュラーシーブス４Ａ（2g）を加えた。２時間後、室温まで冷却した。反応液をセライトろ過し、ろ取物を乾燥トルエンで洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。得られた残さを乾燥トルエン（80mL）に溶解した。得られた溶液にアリルマグネシウムブロミド−エーテル溶液（1.0M，48mL）を氷冷下２０分かけて滴下した。反応液を室温まで３０分かけて昇温した後、再度氷浴で冷却した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた酸性抽出物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０以上にした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物（8.63g）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．９６（条件Ａ）；
ＮＭＲ：δ  7.28-7.23(m，4H)，5.79(ddt，J=9.9，17.1，7.4Hz，1H)，5.09(d，J=9.9Hz，1H)，5.04(d，J=17.1Hz，1H)，3.45(s，2H)，2.47-2.33(m，4H)，2.42(t，J=7.0Hz，2H)，2.16(d，J=7.4Hz，2H)，1.59-1.50(m，4H)，1.44(m，2H)，1.40-1.00(m，1H)，0.93(t，J=7.4Hz，3H)；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：309，307(M+H)+。【０２６０】
実施例９：９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
実施例８で製造した化合物のジクロロエタン溶液（0.62M，0.80mL）に２−フェニルエチルイソシアナートのジクロロエタン溶液（1.0M，0.55mL）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後，さらに５０℃で６−８日間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残さをアセトニトリル（4.3mL）に溶解した後、酢酸（0.143mL）とＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（0.25Ｍアセトニトリル溶液，3.0mL）と四酸化オスミウム（0.080Ｍ水溶液，0.090mL）を加え混合した。混合物を室温で１６時間放置した後、0.5Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム（1.5mL）を加えた。混合物を４０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−クロロホルム混合液に加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。得られたろ液にトリフルオロ酢酸（0.19mL）を加えた。反応液を室温で一晩放置した後、減圧濃縮した。得られた残さをクロロホルムに溶解した後、減圧濃縮した。得られた残さを逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex社製Gemini C18 column 20 X 50mm，アセトニトリル−10ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液のグラディエント）で精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３５（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：875(2M+H)+，440，438(M+H)+。【０２６１】
実施例９（１）〜実施例９（８）
プロピルアミンの代わりに相当するアミン化合物を、２−フェニルエチルイソシアナートの代わりに相当するイソシアナート化合物を用いて、実施例８→実施例９と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２６２】
実施例９（１）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３４（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：871(2M+H)+，438，436(M+H)+。【０２６３】
実施例９（２）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３０（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：847(2M+H)+，426，424(M+H)+。【０２６４】
実施例９（３）：９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３４（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：871(2M+H)+，438，436(M+H)+。【０２６５】
実施例９（４）：９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４１（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：452，450(M+H)+。【０２６６】
実施例９（５）：３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２７（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：781，779(2M+H)+，392，390(M+H)+。【０２６７】
実施例９（６）：９−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．１６（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：378，376(M+H)+。【０２６８】
実施例９（７）：９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−イソプロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．１８（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：777, 775 (2M+H)+, 390, 388 (M+H)+。【０２６９】
実施例９（８）：３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２９（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：805，803(2M+H)+，404，402(M+H)+。【０２７０】
実施例１０：４−アリル−１−（４−クロロベンジル）−４−シクロペンチルアミノピペリジン
活性化モレキュラーシーブス４Ａ（8g）と１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−オン（8.95g）とシクロペンチルアミン（4.26g）のトルエン（80mL）溶液を８０℃で２４時間攪拌した後、さらに１００℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ取物を乾燥トルエンで洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。得られた残さを乾燥トルエン（80mL）に溶解した。得られた溶液にアリルマグネシウムブロミド−エーテル溶液（1.0M，48mL）を氷冷下２０分かけて滴下した。反応液を室温まで１時間かけて昇温した後、再度氷浴で冷却した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた酸性抽出物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０以上にした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物（8.92g）を得た。【０２７１】
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．１１（条件Ａ）；
ＮＭＲ：δ  7.31-7.22(m，4H)，5.81(ddt，J=10.0，17.1，7.3Hz，1H)，5.09(d，J=10.0Hz，1H)，5.04(d，J=17.1Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.08(m，1H)，2.48-2.33(m，4H)，2.21(d，J=7.3Hz，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.54(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)，1.29-1.19(m，2H)，1.40-0.95(m，1H)；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：335，333(M+H)+。【０２７２】
実施例１１：３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
実施例１０で製造した化合物のジクロロエタン溶液（0.62M，0.80mL）にｎ−ブチルイソシアナートのジクロロエタン溶液（1.0M，0.55mL）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後，さらに５０℃で６−８日間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残さをアセトニトリル（4.3mL）に溶解した後、酢酸（0.143mL）とＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（0.25Ｍアセトニトリル溶液，3.0mL）と四酸化オスミウム（0.080Ｍ水溶液，0.090mL）を加え混合した。混合物を室温で１６時間放置した後、0.5Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム（1.5mL）を加えた。混合物を４０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−クロロホルム混合液に加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。得られたろ液にトリフルオロ酢酸（0.19mL）を加えた。反応液を室温で一晩放置した後、減圧濃縮した。得られた残さをクロロホルム（4mL）に溶解した。得られた溶液にトリフルオロ酢酸（0.19mL）とトリエチルシラン（0.40mL）を加え、一晩室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残さを逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex社製Gemini C18 column 20 X 50mm,アセトニトリル−10ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液のグラディエント）で精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２８（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：418(M+H)+。【０２７３】
実施例１１（１）〜実施例１１（１１）
シクロペンチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を、ｎ−ブチルイソシアナートの代わりに相当するイソシアナート化合物を用いて、実施例１０→実施例１１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０２７４】
実施例１１(１）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２４（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：875(2M+H)+，438(M+H)+。【０２７５】
実施例１１(２）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２５（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：875(2M+H)+，440，438(M+H)+。【０２７６】
実施例１１(３）：９−（４−クロロベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２５（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：879(2M+H)+，442，440(M+H)+。【０２７７】
実施例１１(４）：９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３２（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：454，452(M+H)+。【０２７８】
実施例１１(５）：９−（４−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−３−（２−フェニルエチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３７（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：468，466(M+H)+。【０２７９】
実施例１１(６）：９−（４−クロロベンジル）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２４（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：879(2M+H)+，442，440(M+H)+。【０２８０】
実施例１１(７）：９−（４−クロロベンジル）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２６（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：881，879(2M+H)+，442，440(M+H)+。【０２８１】
実施例１１(８）：３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２０（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：406，404(M+H)+。【０２８２】
実施例１１(９）：９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２９（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：905，903(2M+H)+，454，452(M+H)+。【０２８３】
実施例１１（１０）：３−ブチル−９−（４−クロロベンジル）−１−シクロブチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２４（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：406，404(M+H)+。【０２８４】
実施例１１（１１）：９−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．０６（条件Ｂ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：380，378(M+H)+。【０２８５】
実施例１２：４−アリル−１−（４−クロロベンジル）−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン
活性化モレキュラーシーブス４Ａ（8g）と１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−オン（8.95g）とシクロプロピルメチルアミン（3.56g）のトルエン（80mL）溶液を８０℃で２２時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却した。反応液をセライトろ過し、ろ取物を乾燥トルエンで洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。得られた残さを乾燥トルエン（80mL）に溶解した。得られた溶液にアリルマグネシウムブロミド−エーテル溶液（1.0M，48mL）を氷冷下20分かけて滴下した。反応液を室温まで30分かけて昇温した後、再度氷浴で冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた酸性抽出物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でpH10以上にした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物（8.82g）を得た。
ＮＭＲ：δ  7.31-7.23(m，4H)，5.80(ddt，J=10.1，17.1，7.4Hz，1H)，5.09(d，J=10.1Hz，1H)，5.03(d，J=17.1Hz，1H)，3.45(s，2H)，2.48-2.32(m，4H)，2.32(d，J=6.8Hz，2H)，2.14(d，J=7.4Hz，2H)，1.59-1.48(m，4H)，1.50-0.95(m，1H)，0.97-0.85(m，1H)，0.50-0.41(m，2H)，0.08(m，2H)；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：321，319(M+H)+。【０２８６】
実施例１３：Ｎ−（４−アリル−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アクリルアミド
実施例１２で製造した化合物（290mg）の塩化メチレン（10mL）溶液に氷冷下トリエチルアミン（1.0mL）とアクリロイルクロライド（0.22mL）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン→0.5％メタノール−塩化メチレン混合液）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（231mg）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４４（条件Ａ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：374，372(M+H)+。【０２８７】
実施例１４：９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−２−オン
実施例１３で製造した化合物（105mg）の塩化メチレン（20mL）溶液にアルゴン雰囲気下テトライソプロポキシチタニウム（0.168mL）を加えた。反応液を１時間還流した後、室温まで冷却した。反応液にベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（Grubbsルテニウム触媒，23mg）を加えた後、混合物をアルゴン雰囲気下一晩還流した。反応液を室温で冷却した後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール−塩化メチレン混合液→２％メタノール−塩化メチレン混合液）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（75mg）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．５１（条件Ａ）；
ＮＭＲ：δ  7.29-7.20(m，4H)，6.40-6.34(m，1H)，5.95(d，J=7.8Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.38(d，J=6.6Hz，2H)，2.76(d，J=9.0Hz，2H)，2.49(m，2H)，2.06(m，4H)，1.79(d，J=10.0Hz，2H)，0.98(m，1H)，0.51-0.37(m，4H)；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：347，345(M+H)+。【０２８８】
実施例１５：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−（シクロプロピルメチル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
実施例１４で製造した化合物（80mg）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に氷冷下Ｌ−セレクトライド（1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液，0.255mL）を加えた。混合物を室温で１５分攪拌した。混合物に臭化ベンジル（0.030mL）を室温で加え、さらにリチウム  ヘキサメチルジシラジド（1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液，0.24mL）を０℃で加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、1.0Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン→１％メタノール−塩化メチレン）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（17mg）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３２（条件Ｄ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：875，873(2M+H)+，439，437(M+H)+。【０２８９】
実施例１５（１）：３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
シクロプロピルメチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを用いて、実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３１（条件Ｃ）；
ＭＳ（LC-MS，ESI，Pos．，20V）：851，849(2M+H)+，427，425(M+H)+。【０２９０】
［生物学的実施例］
本発明化合物がＣＸＣＲ３拮抗作用およびそれに基づくエフェクター細胞の機能阻害作用を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。【０２９１】
生物学的実施例１：ＩＰ−１０とＣＸＣＲ３の結合（ＩＰ−１０のＣａイオン（Ｃａ２＋）一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験
ヒトＣＸＣＲ３を安定過剰発現したＣＨＯ細胞（ＣＸＣＲ３／ＣＨＯ細胞）を、Ham's F-12培地およびＦＢＳ（10％）に懸濁し、９６穴プレートに3.0×104細胞／穴となるように巻き込んだ。37℃で１日培養した後、培養上清を除去して、Ham's F-12培地（Fura-2AM（5μＭ）、Probenecid（2.5ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（20ｍＭ；pH7.4）含有）を80μｌ／穴添加し、遮光状態で、37℃で１時間インキュベートした。１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（20ｍＭ；pH7.4）溶液で２回洗浄した後、同溶液を100μｌ／穴添加した。このFura-2AMを取り込んだＣＸＣＲ３／ＣＨＯ細胞に対して、試験化合物を添加後３分経過時に、１×Hanks／ＨＥＰＥＳ（20ｍＭ；pH7.4）溶液で希釈した組み換えヒトＩＰ−１０（PeproTech）を、最終濃度30ｎＭ添加した。ヒトＩＰ−１０によって誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の一過性上昇を、96穴用Ｃａ２＋検出器（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
【数１】
2006129679.tif 000065
Ｅｃ：ＩＰ−１０によるＣａ２＋一過性上昇の測定値
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＩＰ−１０によるＣａ２＋一過性上昇の測定値【０２９２】
その結果、本発明の化合物は、ＩＰ−１０によるＣａ２＋一過性上昇誘導活性を10μＭで50％以上の阻害を示した。例えば、実施例１（１）で製造した化合物、実施例５で製造した化合物、実施例９で製造した化合物、実施例１１で製造した化合物、および実施例１５で製造した化合物のＩＣ５０値は、それぞれ、0.14、3.2、3.4、2.1、および1.1μＭであった。【０２９３】
生物学的実施例２：ヒトＴｈ１様分化細胞を用いたＩＰ−１０またはＩ−ＴＡＣによる細胞遊走促進作用に対する効果
２−１：細胞調製
ヒト健常人ボランティアよりヘパリン加採血し、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を遠心管（リンフォプレップチューブ：Lympho prep tube（Nycomed Pharma））を用いた密度勾配遠心分離法により単離した。ＰＢＭＣから、ヒトＴ細胞ＣＤ４サブセットカラムキット（Human T Cell CD4 Subset Column Kit）を用いたネガティブセレクション法によりヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞を単離した。この細胞を用いて以降の実験を行なった。【０２９４】
抗ＣＤ３抗体（2μg/mL）でプレコートした２４穴プレートにヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞を3ｘ106cells/2mL/wellの細胞密度で播種し、抗ＣＤ２８抗体（1μg/mL）、ＩＬ−２（4ng/mL）、ＩＬ−１２（5ng/mL）および抗ＩＬ−４抗体（1μg/mL）の存在下で３７℃、ＣＯ２インキュベーターにて３日間培養した。ここで用いた抗ヒトＣＤ３抗体でコートした２４穴プレートは、３７℃で２時間、抗ヒトＣＤ３抗体であるＯＫＴ−３（2μg/mL）でコートすることにより作成した。細胞を回収洗浄した後、10ｖｏｌ％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地（10mmol/L HEPES/1vol%，Antibiotic-Antimycotic）に懸濁した。抗ＣＤ３抗体でコートしていないウェルに細胞を3ｘ106cells/2mL/wellの細胞密度で移し、ＩＬ−２（1ng/mL）存在下で37℃、ＣＯ２インキュベーターにて５日間培養し、ヒトＴｈ１様分化細胞を調製した。この一連の刺激は数回繰り返してもよい。【０２９５】
２−２：In vitro細胞遊走
トランスウェルの下室にＩＰ−１０またはＩ−ＴＡＣ含有溶液（30nmol/L）を含む上記培地300μＬ、最終濃度の２倍濃度の被験薬溶液（ＤＭＳＯ終濃度0.3％）を含む上記培地300μＬの計600μＬを添加し、フィルターを装着した。コントロール群は、ケモカイン非含有溶液（ＤＭＳＯ終濃度0.3％）を含む上記培地300μＬを添加した。上室には調製したヒトＴｈ１様分化細胞（1ｘ106cells/well）50μＬと最終濃度の２倍濃度の被験薬溶液を含む上記培地50μＬの計100μＬを添加し、37℃、ＣＯ２インキュベーターにて90分静置した。反応後、上室の細胞液を吸引除去し20μｍｏｌ／Ｌ  エチレンジアミン四酢酸ナトリウム／リン酸緩衝生理食塩液を100μＬ添加して、４℃で30分間反応させた。次に1000ｒｐｍで５分間遠心してフィルターの下面に接着していた細胞を下室に落した後、フィルターを取り外して下室液600μＬを別の容器に移してＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（商品名、ベクトン・ディッキンソン社製）を用いて解析を行い、細胞数をカウントした。化合物無添加群のカウント数からコントロール（ケモカイン非含有溶液）群を差し引いた値を100％とし、化合物の遊走阻害活性を評価した。
その結果、本発明化合物は、30μＭで50％以上の阻害活性を示した。【０２９６】
［製剤例］
製剤例１：
（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン（100g）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（20.0g）、ステアリン酸マグネシウム（10.0g）および微結晶セルロース（870g）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。【０２９７】
製剤例２：
（３Ｒ）−３−ベンジル−９−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン（200g）、マンニトール（2kg）および蒸留水（50L）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２９８】
本発明のＣＸＣＲ３拮抗剤に用いられる化合物は、ＣＸＣＲ３拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ３が関与する疾患、すなわちＣＸＣＲ３介在性疾患の予防、治療および／または進展抑制剤として有用である。そのため、本発明は、医薬として有用である。
【国際調査報告】
2006129679.tif 000081
2006129679.tif 000082
2006129679.tif 000083
2006129679.tif 000084
2006129679.tif 000085
2006129679.tif 000086
2006129679.tif 000087
2006129679.tif 000088
2006129679.tif 000089
2006129679.tif 000090