【手続補正書】
【提出日】令和1年11月12日(2019.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳がんをもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを判定するための方法であって、
前記対象に由来するサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを測定することを含み、乳がんをもつ対象集団に由来する乳がん細胞における前記バイオマーカーの平均発現レベルと比較して、前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルが、エリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩が前記対象の治療に有効なものとなることを示すものであり、
前記エリブリンの類似体は、下記式（III)：
【化１】
2019150027.tif 000001
を有する化合物であり、
［式中、ＡはＣ１−６飽和又はＣ２−６不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は置換されていないか、又はシアノ、ハロ、アジド、Ｑ１及びオキソから選択される１から１３個の置換基、例えば１から１０個の置換基をもち；
各Ｑ１は独立してＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＳＯ２Ｒ１、ＮＲ２Ｒ１、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ１、ＮＲ２（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ１、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ１、ＮＲ２（ＣＯ）ＯＲ１、（ＣＯ）ＯＲ１、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ１及びＯ（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ１から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ６−１０ヒドロキシアリール、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ６アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０ハロアリール、（Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ６アリール）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９複素環基、Ｃ２−９複素環基−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール及びＣ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択される］
前記バイオマーカーは、ＡＢＩ３、ＡＮＧ、ＡＰＢＢ２、ＣＣＬ２６、ＣＤＣ２０、ＣＥＰ１５２、ＣＦＬ１、ＣＫＬＦ、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＤＹＳＦ、ＥＤＩＬ３、ＥＲＧＩＣ３、ＧＮＡＴ１、ＧＲＡＭＤ４、ＨＹＡＬ２、ＩＬ１０、ＩＴＦＧ３、ＪＡＭ３、ＫＬＨＬ１７、ＫＲＴ２４、ＭＡＤ２Ｌ１ＢＰ、ＭＡＮＳＣ１、ＭＯＢＫＬ１Ｂ、ＮＣＢＰ１、ＮＭＵ、ＰＡＰＬＮ、ＰＣＤＨ１、ＰＤＧＦＢ、ＰＨＯＳＰＨＯ２、ＰＳＥＮＥＮ、ＳＡＴＢ１、ＳＮＸ１１、ＳＰＴＡ１、ＴＭＥＭ７９、ＴＭＩＧＤ２、ＴＵＢＢ６、ＴＹＲＯＢＰ、ＹＴＨＤＦ１及びＺＩＣ５から選択される、方法。
【請求項２】
乳がんをもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを判定するための方法であって、
前記対象に由来するサンプルをアッセイして、前記サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを測定することを含み、
乳がんをもつ対象集団に由来する乳がん細胞における前記バイオマーカーの平均発現レベルと比較して、前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルは、エリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩が、前記対象の治療に有効なものとなることを示すものであり、
前記エリブリンの類似体は、上記式（III)を有する化合物であり、
前記バイオマーカーは、ＡＢＩ３、ＡＮＧ、ＡＰＢＢ２、ＣＣＬ２６、ＣＤＣ２０、ＣＥＰ１５２、ＣＦＬ１、ＣＫＬＦ、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＤＹＳＦ、ＥＤＩＬ３、ＥＲＧＩＣ３、ＧＮＡＴ１、ＧＲＡＭＤ４、ＨＹＡＬ２、ＩＬ１０、ＩＴＦＧ３、ＪＡＭ３、ＫＬＨＬ１７、ＫＲＴ２４、ＭＡＤ２Ｌ１ＢＰ、ＭＡＮＳＣ１、ＭＯＢＫＬ１Ｂ、ＮＣＢＰ１、ＮＭＵ、ＰＡＰＬＮ、ＰＣＤＨ１、ＰＤＧＦＢ、ＰＨＯＳＰＨＯ２、ＰＳＥＮＥＮ、ＳＡＴＢ１、ＳＮＸ１１、ＳＰＴＡ１、ＴＭＥＭ７９、ＴＭＩＧＤ２、ＴＵＢＢ６、ＴＹＲＯＢＰ、ＹＴＨＤＦ１及びＺＩＣ５から選択される、方法。
【請求項３】
乳がんをもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを予測するための方法であって、
前記対象に由来するサンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
前記サンプルが、乳がんをもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比較して、前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルを有する判定される場合には、エリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩が、乳がんをもつ対象の治療に有効になると予測するステップと
を含み、
前記エリブリンの類似体は、上記式（III)を有する化合物であり、
前記バイオマーカーは、ＡＢＩ３、ＡＮＧ、ＡＰＢＢ２、ＣＣＬ２６、ＣＤＣ２０、ＣＥＰ１５２、ＣＦＬ１、ＣＫＬＦ、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＤＹＳＦ、ＥＤＩＬ３、ＥＲＧＩＣ３、ＧＮＡＴ１、ＧＲＡＭＤ４、ＨＹＡＬ２、ＩＬ１０、ＩＴＦＧ３、ＪＡＭ３、ＫＬＨＬ１７、ＫＲＴ２４、ＭＡＤ２Ｌ１ＢＰ、ＭＡＮＳＣ１、ＭＯＢＫＬ１Ｂ、ＮＣＢＰ１、ＮＭＵ、ＰＡＰＬＮ、ＰＣＤＨ１、ＰＤＧＦＢ、ＰＨＯＳＰＨＯ２、ＰＳＥＮＥＮ、ＳＡＴＢ１、ＳＮＸ１１、ＳＰＴＡ１、ＴＭＥＭ７９、ＴＭＩＧＤ２、ＴＵＢＢ６、ＴＹＲＯＢＰ、ＹＴＨＤＦ１及びＺＩＣ５から選択される、方法。
【請求項４】
エリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対する乳房腫瘍の感受性の判定方法であって、
前記腫瘍におけるバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含み、
前記腫瘍は、乳がんを有する対象から得られ、
乳がんをもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比較して、前記腫瘍における前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルが、前記腫瘍はエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対して感受性であることを示し、
前記エリブリンの類似体は、上記式（III)を有する化合物であり、
前記バイオマーカーは、ＡＢＩ３、ＡＮＧ、ＡＰＢＢ２、ＣＣＬ２６、ＣＤＣ２０、ＣＥＰ１５２、ＣＦＬ１、ＣＫＬＦ、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＤＹＳＦ、ＥＤＩＬ３、ＥＲＧＩＣ３、ＧＮＡＴ１、ＧＲＡＭＤ４、ＨＹＡＬ２、ＩＬ１０、ＩＴＦＧ３、ＪＡＭ３、ＫＬＨＬ１７、ＫＲＴ２４、ＭＡＤ２Ｌ１ＢＰ、ＭＡＮＳＣ１、ＭＯＢＫＬ１Ｂ、ＮＣＢＰ１、ＮＭＵ、ＰＡＰＬＮ、ＰＣＤＨ１、ＰＤＧＦＢ、ＰＨＯＳＰＨＯ２、ＰＳＥＮＥＮ、ＳＡＴＢ１、ＳＮＸ１１、ＳＰＴＡ１、ＴＭＥＭ７９、ＴＭＩＧＤ２、ＴＵＢＢ６、ＴＹＲＯＢＰ、ＹＴＨＤＦ１及びＺＩＣ５から選択される、方法。
【請求項５】
エリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対する乳房腫瘍の感受性の判定方法であって、
前記腫瘍におけるバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
乳がんをもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比較して、前記腫瘍における前記バイオマーカーの統計的に有意に低い発現レベルであると判定される場合には、前記腫瘍はエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩による治療に対して感受性であると同定するステップとを含み、
前記エリブリンの類似体は、上記式（III)を有する化合物であり、
前記バイオマーカーは、ＡＢＩ３、ＡＮＧ、ＡＰＢＢ２、ＣＣＬ２６、ＣＤＣ２０、ＣＥＰ１５２、ＣＦＬ１、ＣＫＬＦ、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＤＹＳＦ、ＥＤＩＬ３、ＥＲＧＩＣ３、ＧＮＡＴ１、ＧＲＡＭＤ４、ＨＹＡＬ２、ＩＬ１０、ＩＴＦＧ３、ＪＡＭ３、ＫＬＨＬ１７、ＫＲＴ２４、ＭＡＤ２Ｌ１ＢＰ、ＭＡＮＳＣ１、ＭＯＢＫＬ１Ｂ、ＮＣＢＰ１、ＮＭＵ、ＰＡＰＬＮ、ＰＣＤＨ１、ＰＤＧＦＢ、ＰＨＯＳＰＨＯ２、ＰＳＥＮＥＮ、ＳＡＴＢ１、ＳＮＸ１１、ＳＰＴＡ１、ＴＭＥＭ７９、ＴＭＩＧＤ２、ＴＵＢＢ６、ＴＹＲＯＢＰ、ＹＴＨＤＦ１及びＺＩＣ５から選択される、方法。
【請求項６】
エリブリンの医薬的に許容可能な塩がエリブリンメシラートである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
対象がエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩による治療を以前に受けていない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
対象がエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩による治療を以前に受けている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
乳がんがエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
乳がんが、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性乳がんである、請求項１〜３及びのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
乳がんが、ＨＥＲ−２陰性乳がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
乳がんが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性且つプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性乳がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
乳がんが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性且つＨＥＲ−２陰性乳がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
乳がんが、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性且つＨＥＲ−２陰性乳がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
乳がんが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性且つＨＥＲ−２陰性乳がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記バイオマーカーのうち少なくとも２種のバイオマーカーが、乳がんをもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記バイオマーカーのうち少なくとも３種のバイオマーカーが、乳がんをもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記バイオマーカーのうち少なくとも４種のバイオマーカーが、乳がんをもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記バイオマーカーのうち少なくとも５種のバイオマーカーが、乳がんをもつ対象における前記バイオマーカーの平均発現レベルに基づく前記バイオマーカーの対照レベルと比べて、統計的に有意に低い発現レベルを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
対照に比較して低いバイオマーカーの発現レベルが存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
バイオマーカーが検出可能なレベルで発現されない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
バイオマーカーの発現レベルが、核酸レベルで測定される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
バイオマーカーの発現レベルが、ｃＤＮＡを検出することにより測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
バイオマーカーの発現レベルが、ｍＲＮＡ又はｍｉＲＮＡを検出することにより測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
バイオマーカーの発現レベルが、ＤＮＡを検出することにより測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
バイオマーカーの発現レベルが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ解析法、定量逆転写酵素ＰＣＲ解析法、ノーザンブロット解析法、ＲＮＡａｓｅプロテクションアッセイ、デジタルＲＮＡ検出／定量法、及びその組合せ又は部分組合せから構成される群から選択される技術を使用することにより測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
バイオマーカーの発現レベルがタンパク質レベルで測定される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
タンパク質の存在が、タンパク質と特異的に結合する抗体又はその抗原結合性フラグメントを使用して検出される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗体又はその抗原結合性フラグメントが、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、アフィボディ、アビマー、バーサボディ、ナノボディ、ドメイン抗体及びこれらの抗体のいずれかの抗原結合性フラグメントから構成される群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
抗体又はその抗原結合性フラグメントが標識されている、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
抗体又はその抗原結合性フラグメントが、放射性ラベル、ビオチンラベル、発色団ラベル、蛍光団ラベル及び酵素ラベルから構成される群から選択されるラベルで標識されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
バイオマーカーの発現レベルが、イムノアッセイ、ウェスタンブロット解析法、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光測定法、免疫沈降法、平衡透析法、免疫拡散法、電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）、ＥＬＩＳＡアッセイ、イムノポリメラーゼ連鎖反応及びその組合せ又は部分組合せから構成される群から選択される技術を使用することにより測定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
イムノアッセイが、電気化学発光法、化学発光法、蛍光化学発光法、蛍光偏光法及び時間分解蛍光法から構成される群から選択される溶液イムノアッセイである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
イムノアッセイが、電気化学発光法、化学発光法及び蛍光化学発光法から構成される群から選択されるサンドイッチイムノアッセイである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
サンプルが、対象から得られた体液又はその成分を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
体液が、血液、リンパ液、血清、血漿、嚢胞液、乳頭吸引分泌液、尿、唾液、及び生検から採取された体液から構成される群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
サンプルが、対象から得られた組織又はその成分を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
組織が、乳房組織、結合組織、リンパ組織、生検から得られた組織及び腫瘤生検から得られた組織から構成される群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
組織が、乳房組織又はその成分である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
乳房組織の前記成分が、乳房組織細胞を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
乳房組織細胞が、循環乳房腫瘍細胞である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
対象が、ヒト対象である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
乳がんをもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを予測するためのキットであって、
バイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬；及び
乳がんをもつ対象を治療するためにエリブリン、その類似体又はその医薬的に許容可能な塩を使用できるか否かを予測する場合の前記キットの使用説明書
を含み、
前記エリブリンの類似体は、上記式（III)を有する化合物であり、
前記バイオマーカーは、ＡＢＩ３、ＡＮＧ、ＡＰＢＢ２、ＣＣＬ２６、ＣＤＣ２０、ＣＥＰ１５２、ＣＦＬ１、ＣＫＬＦ、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＤＹＳＦ、ＥＤＩＬ３、ＥＲＧＩＣ３、ＧＮＡＴ１、ＧＲＡＭＤ４、ＨＹＡＬ２、ＩＬ１０、ＩＴＦＧ３、ＪＡＭ３、ＫＬＨＬ１７、ＫＲＴ２４、ＭＡＤ２Ｌ１ＢＰ、ＭＡＮＳＣ１、ＭＯＢＫＬ１Ｂ、ＮＣＢＰ１、ＮＭＵ、ＰＡＰＬＮ、ＰＣＤＨ１、ＰＤＧＦＢ、ＰＨＯＳＰＨＯ２、ＰＳＥＮＥＮ、ＳＡＴＢ１、ＳＮＸ１１、ＳＰＴＡ１、ＴＭＥＭ７９、ＴＭＩＧＤ２、ＴＵＢＢ６、ＴＹＲＯＢＰ、ＹＴＨＤＦ１及びＺＩＣ５から選択される、キット。
【請求項４４】
エリブリンの医薬的に許容可能な塩が、エリブリンメシラートである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
バイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬が、バイオマーカーにおけるヌル突然変異を同定するためのプローブである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４６】
バイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬が、バイオマーカーを増幅及び／又は検出するためのプローブである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４７】
バイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬が、抗体である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４８】
対象から生体サンプルを取得するための試薬をさらに含む、請求項４３に記載のキット。
【請求項４９】
対照サンプルをさらに含む、請求項４３に記載のキット。