(57)【要約】  本発明の目的は、アデノシンA1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、溶剤で溶解することによって吸収性が高められた該キサンチン誘導体を含有する易吸収性経口製剤を提供することを目的として、キサンチン誘導体またはその薬学的に許容される塩および脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する易吸収性経口製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１４】
2007069675.tif 000018
(式中、R1およびR2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体またはその薬学的に許容される塩および脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する易吸収性経口製剤。
【請求項２】
脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、プロピオン酸、炭素数4〜22の飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪酸、炭素数3〜21のアルキルもしくはアルケニル部分の水素原子がヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪酸またはそれらの誘導体である請求項1記載の易吸収性経口製剤。
【請求項３】
脂肪酸または脂肪酸誘導体が、式(II)
【化１５】
2007069675.tif 000019
(式中、R3は、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルを表し、R4は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニル、式(III)
【化１６】
2007069675.tif 000020
(式中、R5およびR6は同一または異なって、水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたは(C2H4O)YCOR7(R7は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)ZH(Zは0〜100を表す)で置換された炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルを表し、Yは0〜100を表す)を表し、mは0〜100を表す)、式(IV)
【化１７】
2007069675.tif 000021
(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義であり、nは0〜100を表す)、式(V)
【化１８】
2007069675.tif 000022
(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義であり、R8は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたは(C2H4O)WH(Wは0〜100を表す)を表す)または式(VI)
【化１９】
2007069675.tif 000023
(式中、R5、R6およびR8はそれぞれ前記と同義である)を表す)で表される脂肪酸誘導体である請求項1記載の易吸収性経口製剤。
【請求項４】
R3が、メチル、炭素数11、13、15、17もしくは19のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された炭素数11、13、15、17もしくは19のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルである請求項3記載の易吸収性経口製剤。
【請求項５】
R3が、メチル、cis-8-ヘプタデセニルまたは11位の炭素がヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換されたcis-8-ヘプタデセニルもしくはヘプタデシルである請求項3記載の易吸収性経口製剤。
【請求項６】
R4が、式(III)、式(IV)、式(V)または式(VI)であり、R5およびR6が同一または異なって水素または(C2H4O)YCOR7であり、R5およびR6の少なくとも1つが(C2H4O)YCOR7であり、R7が水素、炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)ZH(Zは0〜100を表す)で置換された炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルである請求項3〜5のいずれかに記載の易吸収性経口製剤。
【請求項７】
R4が、式(III)、式(IV)または式(V)であり、R5およびR6が同一または異なって水素または炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルである請求項3〜5のいずれかに記載の易吸収性経口製剤。
【請求項８】
脂肪酸または脂肪酸誘導体が、食酢およびオリーブ油のいずれかとして入手可能である脂肪酸または脂肪酸誘導体である請求項1記載の易吸収性経口製剤。
【請求項９】
脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、オクタデカエン酸、ヒドロキシオクタデカン酸、ヒドロキシオクタデカエン酸およびそれらの誘導体から選ばれる1以上である請求項1記載の易吸収性経口製剤。
【請求項１０】
脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、オレイン酸、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンから選ばれる1以上である請求項1記載の易吸収性経口製剤。
【請求項１１】
脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸またはオレイン酸である請求項1記載の易吸収性経口製剤。
【請求項１２】
さらに、登録商標ウィテップゾールH5、ウィテップゾールH15、ウィテップゾールS51、ウィテップゾールS55、登録商標ゲルシア(Gelucire)および登録商標サポシア(Suppocire)のいずれかとして入手可能である脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する請求項1〜11のいずれかに記載の易吸収性経口製剤。
【請求項１３】
さらに、微結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる1以上を含有する請求項1〜12のいずれかに記載の易吸収性経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンA1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体の易吸収性経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水難溶性でかつ結晶性の高い薬物は、消化管内での溶解度が低いことと溶解速度が遅いことから、一般にバイオアベイラビリティーが低い。この低いバイオアベイラビリティーを改善するために、従来より薬物結晶を微粉砕したり、非晶質化したり、溶剤に溶解したりする方法が検討されている。
難溶性薬物を微粉砕したり、非晶質化するには、薬物に外部から強い圧力を加えたり、加熱したりしなければならない欠点がある。また、微粉砕または非晶質化する方法では、ロット間でバラツキが生じたり、操作中に薬物が不安定化する欠点があるのに対し、溶解する方法は、単純な操作によって行うことができ、ロット間でバラツキが発生しにくい利点がある。【０００３】
経口用製剤において用いることのできる溶剤は、安全性の観点から選択され、例えば、エタノール、酢酸、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、脂肪酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等があげられ、難溶性薬物を溶解する能力が高い溶剤としてポリエチレングリコールがあげられる。しかし、水難溶性でかつ結晶性の高い薬物は、溶剤に対しても難溶性である場合も少なくなく、溶解する能力が高い溶剤として知られたポリエチレングリコールでも難溶であることがあり、このような薬物は、溶剤に溶解する方法によって吸収性を改善することは困難であると考えられてきた。【０００４】
一方、式(I)【０００５】
【化１】
2007069675.tif 000002
【０００６】
(式中、R1およびR2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、アデノシンA1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有することで医薬品として有用であると考えられているが、水に対して難溶性であり、ポリエチレングリコールに対しても難溶である。【０００７】
これまでに化合物(I)の吸収性を改善する方法として、特許文献1および2に記載の方法が知られているが、溶剤に溶解する方法によって吸収性を改善することは知られていない。【０００８】
【特許文献１】国際公開第97/04782号パンフレット
【特許文献２】国際公開第02/43704号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、アデノシンA1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、溶剤で溶解することによって吸収性が高められた該キサンチン誘導体を含有する易吸収性経口製剤を提供すること等である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は以下の(1)〜(13)に関する。
(1)  式(I)【００１１】
【化２】
2007069675.tif 000003
【００１２】
(式中、R1およびR2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体またはその薬学的に許容される塩および脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する易吸収性経口製剤。
(2)  脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、プロピオン酸、炭素数4〜22の飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪酸、炭素数3〜21のアルキルもしくはアルケニル部分の水素原子がヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された飽和脂肪酸もしくは不飽和脂肪酸またはそれらの誘導体である前記(1)の易吸収性経口製剤。
(3)  脂肪酸または脂肪酸誘導体が、式(II)【００１３】
【化３】
2007069675.tif 000004
【００１４】
(式中、R3は、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルを表し、R4は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニル、式(III)【００１５】
【化４】
2007069675.tif 000005
【００１６】
(式中、R5およびR6は同一または異なって、水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたは(C2H4O)YCOR7(R7は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)ZH(Zは0〜100を表す)で置換された炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルを表し、Yは0〜100を表す)を表し、mは0〜100を表す)、式(IV)【００１７】
【化５】
2007069675.tif 000006
【００１８】
(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義であり、nは0〜100を表す)、式(V)【００１９】
【化６】
2007069675.tif 000007
【００２０】
(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義であり、R8は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたは(C2H4O)WH(Wは0〜100を表す)を表す)または式(VI)【００２１】
【化７】
2007069675.tif 000008
【００２２】
(式中、R5、R6およびR8はそれぞれ前記と同義である)を表す)で表される脂肪酸誘導体である前記(1)の易吸収性経口製剤。
(4)  R3が、メチル、炭素数11、13、15、17もしくは19のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された炭素数11、13、15、17もしくは19のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルである前記(3)の易吸収性経口製剤。
(5)  R3が、メチル、cis-8-ヘプタデセニルまたは11位の炭素がヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換されたcis-8-ヘプタデセニルもしくはヘプタデシルである前記(3)の易吸収性経口製剤。
(6)  R4が、式(III)、式(IV)、式(V)または式(VI)であり、R5およびR6が同一または異なって水素または(C2H4O)YCOR7であり、R5およびR6の少なくとも1つが(C2H4O)YCOR7であり、R7が水素、炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)ZH(Zは0〜100を表す)で置換された炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルである前記(3)〜(5)のいずれかに記載の易吸収性経口製剤。
(7)  R4が、式(III)、式(IV)または式(V)であり、R5およびR6が同一または異なって水素または炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルである前記(3)〜(5)のいずれかの易吸収性経口製剤。
(8)  脂肪酸または脂肪酸誘導体が、食酢およびオリーブ油のいずれかとして入手可能である脂肪酸または脂肪酸誘導体である前記(1)の易吸収性経口製剤。
(9)  脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、オクタデカエン酸、ヒドロキシオクタデカン酸、ヒドロキシオクタデカエン酸およびそれらの誘導体から選ばれる1以上である前記(1)の易吸収性経口製剤。
(10)  脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、オレイン酸、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンから選ばれる1以上である前記(1)の易吸収性経口製剤。
(11)  脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸またはオレイン酸である前記(1)の易吸収性経口製剤。
(12)  さらに、登録商標ウィテップゾールH5、ウィテップゾールH15、ウィテップゾールS51、ウィテップゾールS55、登録商標ゲルシア(Gelucire)および登録商標サポシア(Suppocire)のいずれかとして入手可能である脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する前記(1)〜(11)のいずれかの易吸収性経口製剤。
(13)  さらに、微結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる1以上を含有する前記(1)〜(12)のいずれかの易吸収性経口製剤。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、アデノシンA1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、溶剤で溶解するという単純な操作によって吸収性が高められた該キサンチン誘導体を含有する易吸収性経口製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例1で得られた製剤、化合物(A)の結晶および比較例1の粉砕品の溶出試験の結果を示す。●は実施例1の製剤を、■は化合物(A)の結晶を、△は比較例1の粉砕品をそれぞれ示す。
【００２５】
【図２】実施例2〜実施例10で得られた製剤の溶出試験の結果を示す。●は実施例2の製剤を、■は実施例3の製剤を、◆は実施例4の製剤を、○は実施例5の製剤を、□は実施例6の製剤を、△は実施例7の製剤を、◇は実施例8の製剤を、×は実施例9の製剤を、╋は実施例10の製剤をそれぞれ示す。
【００２６】
【図３】実施例1で得られた製剤、化合物(A)の結晶、比較例1の粉砕品および比較例2の製剤のビーグル犬経口投与試験の結果を示す。●は実施例1の製剤を、■は化合物(A)の結晶を、△は比較例1の粉砕品を、□は比較例2の製剤をそれぞれ示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明におけるキサンチン誘導体は、式(I)【００２８】
【化８】
2007069675.tif 000009
【００２９】
(式中、R1およびR2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体(以下、化合物(I)という)であり、化合物(I)の定義において、低級アルキルは、直鎖または分岐状の炭素数1〜6の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を包含する。置換低級アルキルの置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アセチル等があげられる。【００３０】
化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば金属塩、アンモニウム塩、酸付加塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。金属塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩があげられる。【００３１】
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、特開平3-173889号公報記載の方法により製造することができる。
化合物(I)の具体例を第1表に示す。【００３２】
【表１】
2007069675.tif 000010
【００３３】
本発明の易吸収性経口製剤において、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の含有率は、易吸収性経口製剤中1〜50重量%であるのが好ましく、2〜15重量%であるのがより好ましく、2.5〜10重量%であるのがさらに好ましい。【００３４】
本発明における脂肪酸または脂肪酸誘導体としては、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を溶解することができるものであればとくに制限はないが、脂肪酸としては、好ましくは例えば、酢酸、プロピオン酸、炭素数4〜22の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸、炭素数3〜21のアルキルまたはアルケニル部分の水素原子がヒドロキシまたはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸等があげられ、より好ましくは酢酸、炭素数12、14、16、18または20の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸、炭素数11、13、15、17または19のアルキルまたはアルケニル部分の水素原子がヒドロキシまたはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸等があげられ、さらに好ましくは酢酸、オクタデカエン酸、ヒドロキシオクタデカン酸、ヒドロキシオクタデカエン酸等があげられる。【００３５】
脂肪酸誘導体としては、好ましくは例えば式(II)【００３６】
【化９】
2007069675.tif 000011
【００３７】
(式中、R3はメチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルを表し、R4は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニル、式(III)【００３８】
【化１０】
2007069675.tif 000012
【００３９】
(式中、R5およびR6は同一または異なって、水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたは(C2H4O)YCOR7(R7は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)ZH(Zは0〜100を表す)で置換された炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルを表し、Yは0〜100を表す)を表し、mは0〜100を表す)、式(IV)【００４０】
【化１１】
2007069675.tif 000013
【００４１】
(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義であり、nは0〜100を表す)、式(V)【００４２】
【化１２】
2007069675.tif 000014
【００４３】
(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義であり、R8は水素、メチル、エチル、炭素数3〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたは(C2H4O)WH(Wは0〜100を表す)を表す)、式(VI)【００４４】
【化１３】
2007069675.tif 000015
【００４５】
(式中、R5、R6およびR8はそれぞれ前記と同義である)を表す)で表される脂肪酸誘導体等があげられる。【００４６】
R3としては、より好ましくは例えばメチル、炭素数11、13、15、17または19のアルキル、アルケニルまたはアルカジエニル、ヒドロキシまたはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換された炭素数11、13、15、17または19のアルキル、アルケニルまたはアルカジエニル等があげられ、さらに好ましくはメチル、cis-8-ヘプタデセニル、11位の炭素がヒドロキシまたはO(C2H4O)XH(Xは0〜100を表す)で置換されたcis-8-ヘプタデセニルまたはヘプタデシル等があげられる。【００４７】
R4としては、より好ましくは例えば式(III)、式(IV)、式(V)または式(VI)があげられる。そのときのR5およびR6は同一または異なって水素または(C2H4O)YCOR7であり、R5およびR6の少なくとも1つが(C2H4O)YCOR7であり、R7が水素、炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルまたはヒドロキシもしくはO(C2H4O)ZH(Zは0〜100を表す)で置換された炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルであるのが好ましい。また、R4が式(III)、式(IV)または式(V)であるときのR5およびR6は、同一または異なって水素または炭素数15〜21のアルキル、アルケニルもしくはアルカジエニルであるのも好ましい。【００４８】
脂肪酸または脂肪酸誘導体として、最も好ましくは例えば酢酸、オレイン酸、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等があげられる。これら溶剤は、経口製剤中に含有することが許容され、除去が不要である利点もある。【００４９】
脂肪酸または脂肪酸誘導体は、例えば動物油脂または植物油脂から抽出したり、抽出したものを化学分解したり酸化または還元したりして得ることが可能であり、また公知の方法で誘導体を製造して得ることができる。本発明における脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する、例えばヒマシ油、カカオ油、食酢、オリーブ油等を入手して、そのまま本発明における脂肪酸または脂肪酸誘導体として用いてもよく、そのような場合、食酢およびオリーブ油がより好ましい。【００５０】
本発明の易吸収性経口製剤における化合物(I)またはその薬学的に許容される塩と脂肪酸または脂肪酸誘導体の配合比は1:1〜1:99(重量比)であるのが好ましく、1:3〜1:50(重量比)であるのがより好ましく、1:5〜1:15(重量比)であるのがさらに好ましい。【００５１】
本発明の易吸収性経口製剤は、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解し、直接容器に入れて経口液剤である易吸収性経口製剤にするか、またはカプセルに充填してカプセル剤である易吸収性経口製剤にすることにより調製できる。化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は脂肪酸または脂肪酸誘導体に完全に溶解していても、一部が溶解し残りが溶解せずに懸濁していても構わない。化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が脂肪酸または脂肪酸誘導体に完全に溶解している場合には、ロット間のバラツキがない点で好ましいが、脂肪酸または脂肪酸誘導体のもつ高粘性により一部が溶解せずに懸濁していてもロット間のバラツキは抑制され同様に好ましい。
カプセルである易吸収性経口製剤は、例えば軟カプセルや継ぎ目がのないカプセルに専用の充填装置を用いて製造される。また、溶解液を硬カプセルに充填し、継ぎ目をシールすることも可能である。【００５２】
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解するには、例えば通常用いられる撹拌機を用いればよく、乳化機等も使用できる。さらに、加温や低温化、加圧や減圧により溶解を促進させることも可能である。薬物を溶解する場合には、その処理温度、処理時間は、脂肪酸または脂肪酸誘導体により異なるが、通常、室温〜100℃で、数分〜十数時間である。【００５３】
また、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にし、経口液剤またはカプセルである易吸収性経口製剤にするか、顆粒剤、細粒剤または散剤である易吸収性経口製剤に調製してもよい。化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶かし、添加剤を混合して半固形状態にしたときの薬物濃度は1〜30重量%の範囲であるが、好ましくは2〜20重量%である。【００５４】
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にする場合の、添加剤としては、例えば、高分子、自己乳化エマルジョン等があげられる。高分子としては、例えばアラビアゴム等のゴム類、ゼラチン、寒天等の多糖類、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロースおよびセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等のポリビニル誘導体、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS等のアミノアルキルメタアクリレートコポリマー類、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーS等のメタアクリル酸コポリマー類等があげられ、好ましくはメタアクリル酸コポリマーL(商品名:オイドラギットL100、オイドラギットL100-55；ロームファーマ社)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(商品名:ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHP-55；信越化学社)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等があげられ、より好ましくはメタアクリル酸コポリマーL(商品名:オイドラギットL100)があげられる。【００５５】
自己乳化エマルジョンとしては、登録商標ウィテップゾールH5、ウィテップゾールH15、ウィテップゾールH32、ウィテップゾールS51、ウィテップゾールS55、ウィテップゾールS58、ウィテップゾールW25およびウィテップゾールW32のいずれかとして入手可能なウィテップゾールグレードの製品があげられ、好ましくはウィテップゾールグレードの製品が、登録商標ウィテップゾールH5、ウィテップゾールH15、ウィテップゾールS51およびウィテップゾールS55のいずれかで入手可能である製品があげられる。または、自己乳化エマルジョンとしては、登録商標ゲルシア(Gelucire)または登録商標サポシア(Suppocire)のいずれかとして入手可能である製品があげられ、好ましくはゲルシア33/01、ゲルシア39/01、ゲルシア43/01、ゲルシア44/14、またはサポシア標準型、サポシアN型またはサポシアP型の製品いずれかで入手可能である製品があげられる。【００５６】
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にする場合には、例えば、撹拌装置、乳化装置、真空乳化装置、混練機、撹拌造粒装置等を用いて製造される。懸濁液または半固形液をカプセル剤である易吸収性経口製剤にするには、例えば軟カプセルや継ぎ目のないカプセルに専用の充填装置を用いて製造される。また、懸濁液または半固形液を硬カプセルに充填し、継ぎ目をシールして製造することも可能である。懸濁液または半固形液を製造する際に、温度を高くしたり、圧力を加えることも可能であり、冷却後や常圧下で固形状態となる場合には、顆粒剤、細粒剤または散剤である易吸収性経口製剤とすることができる。【００５７】
また、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液、または化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にした液に、さらに添加剤を混合して、該液を固体の添加剤に吸収または吸着させて固形状態にし、それを顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤等の易吸収性経口製剤に調製してもよい。
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液、または化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にした液に、さらに添加剤を混合して、該液を固体の添加剤に吸収または吸着させて固形状態にする場合の、さらに混合する添加剤としては、例えば製剤分野で通常に用いられる賦形剤等があげられ、具体的には、グルコース、乳糖、ショ糖、マルトース、トレハロース等の単糖または少糖類、マンニトール、マルチトール、マルトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、プルラン等のデンプンおよびその誘導体、微結晶セルロース等のセルロース類、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン等のアミノ酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、水酸化アルミニウム、タルク、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ベントナイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等の無機物質があげられ、好ましくは、微結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがあげられる。本発明の易吸収性経口製剤において、前記の吸収または吸着させて固形状態にするための添加剤が占める割合は、好ましくは1〜90重量%、より好ましくは15〜60重量%、さらに好ましくは20〜40重量%である。【００５８】
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液、または化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にした液に、さらに添加剤を混合して、該液を固体の添加剤に吸収または吸着させて固形状態にするには、例えば、撹拌装置、混練機、撹拌造粒装置、噴霧乾燥造粒装置、真空乾燥造粒装置等を用いることができ、この固形物はそのまま例えば散剤、顆粒剤等の易吸収性経口製剤にすることができるが、常法に従ってさらに加工する工程、例えば混合工程、造粒加工工程、打錠工程、カプセル充填工程、コーティング工程等の製剤化工程を経て散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の易吸収性経口製剤にすることができる。【００５９】
本発明の易吸収性経口製剤は、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩、脂肪酸または脂肪酸誘導体、前記の半固形液にするための添加剤および前記の吸収または吸着させて固形状態にするための添加剤の他に、他の有効成分および/または添加剤(例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、遮光剤または着色剤、矯味剤、界面活性剤等)を含有していてもよい。これらの添加剤は各工程の好適な方法で添加することができる。賦形剤としては、例えば単糖または少糖類(例えば乳糖、ショ糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばマンニトール、マルチトール、エリスリトール等)、デンプン類(例えばトウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、セルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、タルク、軽質無水ケイ酸等があげられ、好ましくは、単糖または少糖類、デンプン類、セルロース、セルロース誘導体等(具体的には単糖または少糖類のショ糖または乳糖、デンプン類のトウモロコシデンプン、セルロースの結晶セルロース、セルロース誘導体のクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム等)から選ばれる1つ以上の物質があげられ、さらに好ましくは、単糖または少糖類、デンプン類、セルロース等(具体的には乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等)から選ばれる1つ以上の物質があげられる。崩壊剤として例えばセルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、セルロース誘導体(例えばクロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等)、デンプン類(例えばトウモロコシデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等)、クロスポビドン、ベントナイト等があげられる。結合剤として例えばセルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース(例えば結晶セルロース等)、デンプン類(例えばα化デンプン等)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられる。遮光剤または着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、銅クロロフィン、酸化ケイ素等があげられ、好ましくは、酸化チタン、酸化鉄(具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケイ素、各種食用色素、銅クロロフィンナトリウム等等があげられ、さらに好ましくは、酸化チタン、酸化鉄(具体的には黄色三二��化鉄、三二酸化鉄等)等があげられ、最も好ましくは、酸化チタンがあげられる。矯味剤としては、例えばショ糖、サッカリン、アスパルテーム、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、デキストラン、レモン香料、メントール、クエン酸等があげられる。界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ショ糖脂肪酸エステル等があげられる。【００６０】
自動カプセル充填機または打錠機を用いる場合はピストンまたは杵への粉体の付着を防ぐため、カプセル充填または打錠の前段階に滑沢剤を0.5〜5重量%となるように混合することが好ましい。【００６１】
以下に、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例および試験例に限定されるものではない。なお、実施例および試験例には、化合物(I)の内、第1表中の化合物番号1の化合物(以下、化合物(A)という)を用いたが、他の化合物(I)も同様に、吸収性が高められたキサンチン誘導体を含有する易吸収性経口製剤を得ることが可能であり、化合物(A)に限定されるものではない。【００６２】
試験例1
化合物(A)を第2表に示した各種溶剤と混合し、50℃加温下(メタノール、エタノール、アセトニトリルおよび酢酸は、室温)で1時間または2時間撹拌した後に、下記の定量方法に従って化合物(A)を定量し、各種溶媒中の濃度(mg/g)を測定した。結果を第2表に示した。
化合物(A)の定量方法
高速液体クロマトグラフィー法
カラム;Inertsil ODS-2 4.6×150mm GL Sciences Inc.
カラム温度;室温
移動相;65%アセトニトリル
検出方法:紫外線吸光光度法 (波長280nm)【００６３】
【表２】
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【実施例１】
【００６４】
化合物(A)をオレイン酸(日本油脂)に溶解し、この溶解液とケイ酸カルシウム(フローライト；エーザイ)を重量比(4/1)の割合で混合し、顆粒剤を得た。この製剤中には、化合物(A)を8重量%、オレイン酸を73.6重量%、ケイ酸カルシウムを18.4重量%含むようにした。
【実施例２】
【００６５】
化合物(A)0.06gをオレイン酸1.98gに溶解し、経口液剤を得た。
【実施例３】
【００６６】
化合物(A)0.06gおよびメタクリル酸コポリマーL(ロームファーマ)0.18gをオレイン酸1.76gに溶解し、経口液剤を得た。
【実施例４】
【００６７】
化合物(A)0.1gをオレイン酸0.96gに溶解し、経口液剤を得た。
【実施例５】
【００６８】
化合物(A)0.6gをオレイン酸5.4gに溶解し(以下A液と呼ぶ)、このA液0.9gと微結晶セルロース(アビセルPH-101;旭化成)2.1gを乳鉢中で撹拌し、顆粒剤を得た。
【実施例６】
【００６９】
化合物(A)0.6gおよびメタクリル酸コポリマーL 1.8gをオレイン酸5.4gに溶解し(以下B液と呼ぶ)、このB液1.1gと微結晶セルロース1.8gを乳鉢中で撹拌し、顆粒剤を得た。
【実施例７】
【００７０】
A液0.9gをメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリンUS2；富士化学工業)0.9gと撹拌後、乳糖1.2gと混合し、顆粒剤を得た。
【実施例８】
【００７１】
B液1.2gをメタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.9gと撹拌後、乳糖0.9gと混合し、顆粒剤を得た。
【実施例９】
【００７２】
A液1.0gを軽質無水ケイ酸(アドソリダー101；フロイント産業)0.9gと撹拌後、乳糖(DMV)1.2gと混合し、顆粒剤を得た。
【実施例１０】
【００７３】
B液1.2gを軽質無水ケイ酸0.9gと撹拌後、乳糖0.9gと混合し、顆粒剤を得た。【００７４】
比較例1
化合物(A)をハンマー式(ラボミル)粉砕装置に投入し、体積平均径約23.9μmの粉砕品を得た。【００７５】
比較例2
化合物(A)の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプン(日本食品化工)およびクロスポビドン(ポリプラスドンXL-10；アイエスピー・ジャパン)を、ポリビニルアルコール(日本合成化学工業)を蒸留水に溶解した液を結合剤液として用いて流動層造粒し、その造粒物にステアリン酸マグネシウム(堺化学)を混合し錠剤を製造した。このとき、1錠中には化合物(A)の粉砕品39.0mgを含有する。【００７６】
試験例2
実施例1で得られた製剤の0.4gを、ラウリル硫酸ナトリウム(日光ケミカルズ)0.3重量%を含む水溶液800mL、37℃中に投入し、パドル法、100min-1の条件下で溶出試験を行なった。また、化合物(A)の結晶51mg、比較例1で得られた化合物(A)の粉砕品51mgを、溶出液の量を900mLとして、それぞれ同様に溶出試験を行なった。その結果を図1に示す。図1より、実施例1で得られた製剤の溶出性は、化合物(A)の結晶および比較例1で得られた化合物(A)の粉砕品より高かった。
溶出試験における化合物(A)の定量方法
高速液体クロマトグラフィー法
カラム;Inertsil C8 4.6×250mm GL Sciences Inc.
カラム温度;室温
移動相;0.02mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0) : アセトニトリル = 450mL : 550mL
検出方法:紫外線吸光光度法 (波長280nm)【００７７】
試験例3
また、実施例2〜10で得られた製剤をそれぞれ1.7g(実施例4のみ0.5g)を、上記試験例1の溶出液の量を900mLとして、同様に溶出試験を行なった。その結果を図2に示す。【００７８】
試験例4
実施例1で得られた製剤について、カプセル(日本エランコ)に充填し、1カプセルあたり化合物(A)が39mg含有するカプセル剤を得た。雄ビーグル犬5頭に、それぞれ化合物(A)として78mg(6mg/体重kg)を水20mLと共に経口投与して、経口投与後の吸収性を評価した。比較のため、化合物(A)の結晶78mgをゼラチンハードカプセルに充填したカプセル製剤および比較例1の粉砕品78mgをゼラチンハードカプセルに充填したカプセル製剤、さらに比較例2で得られた錠剤をそれぞれ同様にビーグル犬(化合物(A)結晶;2頭、比較例1;2頭、比較例2;5頭)に投与した。この吸収比較実験結果の血漿中濃度推移を図3に、薬動パラメーターを第3表に示した。【００７９】
【表３】
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【００８０】
この吸収比較実験の結果、実施例1で得られた製剤は、化合物(A)の結晶、比較例1の粉砕品および比較例2の製剤よりも、血漿中濃度曲線下面積で2倍以上、最高血漿中濃度で8倍以上の優れた吸収性を有していた。
また、試験例2の溶出試験の結果(図2)においては、本吸収比較実験で優れた吸収性を示した製剤(実施例1)よりもさらに高い溶出性を示すことから、実施例2〜10で得られた製剤も高い経口吸収性を示すと考えられた。
【実施例１１】
【００８１】
容量300Lの溶解タンクにオレイン酸180kgを入れ、これに化合物(A)20kgを投入して、30分間室温にて撹拌し溶解する。この溶液を軟カプセル製造ラインを用いて、ゼラチン及びグリセリン等からなる皮膜内に充填液量100mg±3%で充填し、化合物(A)を10mg含有する軟カプセル剤を得る。
【実施例１２】
【００８２】
容量30Lの溶解タンクにオレイン酸27kgを入れ、これに化合物(A)3kgを投入して、30分間室温にて撹拌し溶解する。微結晶セルロース69kgを撹拌造粒機に入れ、上記溶液を滴下して撹拌し混合する。さらにステアリン酸マグネシウム1kgを投入し、1分間混合する。この工程で製造した顆粒をカプセル充填機を使用し、カプセル号数1号、内容質量333±10mgの条件でカプセル充填し、化合物(A)を10mg含有する硬カプセル剤を得る。
【実施例１３】
【００８３】
容量30Lの溶解タンクにオレイン酸27kgを入れ、これに化合物(A)3kgを投入して、30分間室温にて撹拌し溶解する。微結晶セルロース69kgを撹拌造粒機に入れ、上記溶液を滴下して撹拌し混合する。さらにステアリン酸マグネシウム1kgを投入し、1分間混合する。この工程で製造した顆粒を打錠機を使用し、内容質量333±10mgの条件で打錠し、化合物(A)を10mg含有する錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によれば、アデノシンA1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、溶剤で溶解するという単純な操作によって吸収性が高められた該キサンチン誘導体を含有する易吸収性経口製剤を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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