(57)【要約】  本発明は、下記式【化１】2007111323.tif 000326で代表されるウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。本発明のウレイド誘導体およびその薬学的に許容しうる塩は、鎮痛および神経因性疼痛の治療または予防に有用である。
2007111323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007111323.tif 000323
（ここでＡ１およびＡ２のうち一方は水素原子であり、もう一方は下式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）であり、
【化２】
2007111323.tif 000324
Ａ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基またはヒドロキシル基を表し；ＸおよびＹは各々独立してＯ、ＳまたはＮＲ７を表し；ＺはＣＨまたはＮを表し；ＷはＣＲ８またはＮを表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基または２−ヒドロキシエトキシ基を表し；Ｒ５は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１１（ここでｍは０〜３の整数を表す。）を表し；Ｒ６は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数２〜８のアシル基または−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２（ここでｎは０〜３の整数を表す。）を表し；Ｒ７は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基または−（ＣＨ２）ｌＣＯ２Ｒ１３（ここでｌは０〜３の整数を表す。）を表し；Ｒ８は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、シアノ基、フェニル基、カルバモイル基、アミノ基、−（ＣＨ２）ｋＯＲ１４（ここでｋは０〜３の整数を表す。）または−（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｒ１５（ここでｊは０または１を表す。）を表し；Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基またはヒドロキシル基を表し、Ａ３とＲ９は一緒になって−（ＣＨ２）２−を形成しても良く；Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し；Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１２のアラルキル基を表し；Ｒ１４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜８のアシル基を表す。）で表されるウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１が（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）であり、Ａ２が水素原子である請求項１に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ１が下式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）である請求項１または２に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
2007111323.tif 000325
（ここでＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記定義に同じ。）
【請求項４】
Ａ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基またはヒドロキシル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸがＯまたはＳであり、ＹがＯである請求項１〜４のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＷがＣＲ８（ここでＲ８は、前記定義に同じ。）である請求項１〜５のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基または２−ヒドロキシエトキシ基である請求項１〜６のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである請求項１〜７のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ８が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロペニル基、シアノ基、フェニル基、カルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシルメチル基、アセトキシメチル基、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである請求項１〜９のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基またはヒドロキシル基を表し、Ｒ９とＡ３が一緒になって−（ＣＨ２）２−を形成しても良い請求項１〜１０のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ９、Ｒ１０およびＡ３がともに水素原子である請求項１〜１０のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する鎮痛薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する神経因性疼痛治療または予防薬。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む鎮痛方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経因性疼痛の治療または予防方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩の、鎮痛薬の製造のための使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩の、神経因性疼痛治療または予防薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はウレイド誘導体およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
「痛み」とは、組織の損傷を引き起こす、あるいは損傷を引き起こす可能性のある時に生じる「不快な感覚」や「不快な情動を伴う体験」、あるいはそのような損傷を表現する用語で表される「不快な感覚」や「不快な情動を伴う体験」である。【０００３】
痛みは、疾病や外傷などによって組織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生されて生ずる場合に発症し、特に侵害受容性疼痛は外傷など生体に外部から刺激が加わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。【０００４】
一方で、前記痛みとは発症メカニズムが異なる痛みとして、神経因性疼痛がある。神経因性疼痛は末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害よって生じる痛みである。【０００５】
痛みの治療には非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）や麻薬性鎮痛薬（オピオイドなど）など幅広い選択肢があるものの、非ステロイド性消炎鎮痛薬では胃腸障害や腎障害、麻薬性鎮痛薬では便秘、眠気、悪心、嘔吐などの副作用が伴う。【０００６】
一方で神経因性疼痛にはガバペンチンやプレガバリンなどの抗てんかん薬が用いられているが、めまい、悪心、嘔吐など中枢性の副作用などの発現頻度が高く、新たな鎮痛および神経因性疼痛治療薬への期待は大きい。【０００７】
ところで、ジアリール置換へテロ５員環を有する化合物に鎮痛作用が期待されることについていくつか報告がなされている。特に本発明のチアゾール骨格を有する化合物に類似の化合物が特許文献１に開示されている。具体的には、下式で表されるチアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【化１】
2007111323.tif 000003
【０００８】
（ここで、Ｒ１およびＲ２は各々独立してハロゲン原子、低級アルキルオキシ基など；Ａは一重結合など；Ｚはピペラジニル基、ピペリジル基などである）
また、本発明のピラゾール骨格を有する化合物に類似の化合物が特許文献２に開示されている。具体的には、下式で表されるピラゾール誘導体およびその医薬用途に関するものである。
【化２】
2007111323.tif 000004
【０００９】
（ここで、Ｒ１は水素または低級アルキル；Ｒ２は低級アルキルなど；Ｒ３は低級アルコキシなど；Ｒ４はヒドロキシなど；ＸはＯ、Ｓなど；ＹはＣＨまたはＮ；Ｚは低級アルキレンまたは低級アルケニレン；およびｍは０または１である）
また、本発明のオキサゾール骨格を有する化合物に類似の化合物が特許文献３に開示されている。具体的には、下式で表されるオキサゾール誘導体およびその医薬用途に関するものである。
【化３】
2007111323.tif 000005
【００１０】
（ここで、Ｒ１は水素原子、低級アルキルなど；Ｒ２は低級アルキルなど；Ｒ３は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは共有結合；Ｒ４は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは共有結合；Ｒ５は水素原子、低級アルキルなど；ＸはＯ、Ｓなど；ＹはＣＨまたはＮ； およびｎは０または１である）
また、本発明のイミダゾール骨格を有する化合物に類似の化合物が特許文献４に開示されている。具体的には、下式で表されるイミダゾール誘導体およびその医薬用途に関するものである。
【化４】
2007111323.tif 000006
【００１１】
（ここで、Ｒ１は水素原子または−Ｘ−Ｙ−Ｒ４；Ｒ２はアルキル、アリールなど；Ｒ３は任意に置換されたアリールなど；Ｒ４はアルキルなど；Ｘ−Ｙは単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−などである）
しかし、いずれの特許文献にも本発明のウレイド誘導体に関する記述は一切なく、本発明化合物の医薬としての有効性を示唆するものではない。
【特許文献１】特許第３００３１４８号公報
【特許文献２】特表２００６−５１４０９５号公報
【特許文献３】特表２００６−５１７５３５号公報
【特許文献４】特表２００４−５１７１２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は各種の痛みまたは神経因性疼痛の治療または予防に有用な優れた化合物およびその医薬用途を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは前記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、各種の痛みまたは神経因性疼痛の改善作用を示すウレイド誘導体を見出し、本発明を完成させた。【００１４】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。【００１５】
（１）一般式（Ｉ）
【化５】
2007111323.tif 000007
【００１６】
（ここでＡ１およびＡ２のうち一方は水素原子であり、もう一方は下式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）であり、
【化６】
2007111323.tif 000008
【００１７】
Ａ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基またはヒドロキシル基を表し；ＸおよびＹは各々独立してＯ、ＳまたはＮＲ７を表し；ＺはＣＨまたはＮを表し、
ＷはＣＲ８またはＮを表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基または２−ヒドロキシエトキシ基を表し；Ｒ５は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１１（ここでｍは０〜３の整数を表す。）を表し；Ｒ６は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数２〜８のアシル基または−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２（ここでｎは０〜３の整数を表す。）を表し、；Ｒ７は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基または−（ＣＨ２）ｌＣＯ２Ｒ１３（ここでｌは０〜３の整数を表す。）を表し；Ｒ８は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、シアノ基、フェニル基、カルバモイル基、アミノ基、−（ＣＨ２）ｋＯＲ１４（ここでｋは０〜３の整数を表す。）または−（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｒ１５（ここでｊは０または１を表す。）を表し；Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基またはヒドロキシル基を表し、Ａ３とＲ９は一緒になって−（ＣＨ２）２−を形成しても良く；Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し；Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１２のアラルキル基を表し；Ｒ１４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜８のアシル基を表す。）で表されるウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００１８】
（２）Ａ１が（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）であり、Ａ２が水素原子である前記（１）に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００１９】
（３）Ａ１が下式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）である前記（１）または（２）に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【化７】
2007111323.tif 000009
【００２０】
（ここでＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記定義に同じ。）
（４）Ａ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基またはヒドロキシル基である前記（１）〜（３）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２１】
（５）ＸがＯまたはＳであり、ＹがＯである前記（１）〜（４）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２２】
（６）ＷがＣＲ８（ここでＲ８は、前記定義に同じ。）である前記（１）〜（５）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２３】
（７）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基または２−ヒドロキシエトキシ基である前記（１）〜（６）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２４】
（８）Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである前記（１）〜（７）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２５】
（９）Ｒ６が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである前記（１）〜（８）のいずれか１項に記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２６】
（１０）Ｒ８が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロペニル基、シアノ基、フェニル基、カルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシルメチル基、アセトキシメチル基、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである前記（１）〜（９）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２７】
（１１）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基またはヒドロキシル基を表し、Ｒ９とＡ３が一緒になって−（ＣＨ２）２−を形成しても良い前記（１）〜（１０）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２８】
（１２）Ｒ９、Ｒ１０およびＡ３がともに水素原子である前記（１）〜（１０）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩。【００２９】
（１３）前記（１）〜（１２）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。【００３０】
（１４）前記（１）〜（１２）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する鎮痛薬。【００３１】
（１５）前記（１）〜（１２）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する神経因性疼痛治療または予防薬。【００３２】
（１６）前記（１）〜（１２）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む鎮痛方法。【００３３】
（１７）前記（１）〜（１２）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経因性疼痛の治療または予防方法。【００３４】
（１８）前記（１）〜（１２）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩の、鎮痛薬の製造のための使用。【００３５】
（１９）前記（１）〜（１２）のいずれかに記載のウレイド誘導体またはその薬学的に許容される塩の、神経因性疼痛治療または予防薬の製造のための使用。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の化合物は、優れた鎮痛作用および神経因性疼痛治療または予防作用を示すことから新規の鎮痛薬および神経因性疼痛治療薬としてまたはそれらの予防薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）の中で、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５で表される炭素数１〜６のアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基またはシクロヘキシル基等を表す。【００３８】
Ｒ６、Ｒ１２またはＲ１５で表される炭素数７〜１２のアラルキル基とは、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等を表す。【００３９】
Ｒ６、Ｒ７またはＲ１４で表される炭素数２〜８のアシル基とは炭素数２〜８の脂肪族または芳香族アシル基を表し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、ｏ−メトキシベンゾイル基、ｍ−メトキシベンゾイル基またはｐ−メトキシベンゾイル基等を表す。【００４０】
Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９またはＲ１０で表されるハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。【００４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で表される炭素数１〜３のハロアルキル基とは炭素数１〜３の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部または全てが前記のハロゲン原子と置換されている基を表し、例えばモノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基またはペンタフルオロエチル基等を表す。【００４２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で表される炭素数１〜４のアルコキシ基とは炭素数１〜４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル−オキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基等を表す。【００４３】
Ｒ８で表される炭素数２〜６のアルケニル基とは炭素数２〜６の直鎖状、分岐状、環状のアルケニル基を表し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基または３−シクロヘキセニル基等を表す。【００４４】
一般式（Ｉ）においてＡ１およびＡ２のうち一方は水素原子であり、もう一方は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）であるが、Ａ１が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）を表し、Ａ２が水素原子を表すのが好ましく、Ａ１が（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）を表し、Ａ２が水素原子を表すのがより好ましく、Ａ１が（ＩＩｄ）または（ＩＩｆ）を表し、Ａ２が水素原子を表すのがさらに好ましい。【００４５】
一般式（Ｉ）におけるＡ３としては水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基またはヒドロキシル基が好ましく、水素原子またはメチル基を表すのがより好ましく、水素原子を表すのがさらに好ましい。また、Ａ３とＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−を形成するのも好ましい。【００４６】
一般式（ＩＩａ）および（ＩＩｄ）においてＸはＯ、ＳまたはＮＲ７を表すが、鎮痛薬としてはＯまたはＳを表すのが好ましく、Ｏを表すのがさらに好ましい。神経因性疼痛治療または予防薬としてはＯまたはＳを表すのが好ましく、Ｓを表すのがさらに好ましい。【００４７】
一般式（ＩＩｂ）および（ＩＩｅ）においてＹはＯ、ＳまたはＮＲ７を表すが、ＯまたはＳを表すのが好ましく、Ｏを表すのがさらに好ましい。【００４８】
一般式（Ｉ）においてＷはＣＲ８またはＮを表すが、ＣＲ８を表すのが好ましい。【００４９】
一般式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４としては各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基または２−ヒドロキシエトキシ基を表すのが好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基またはヒドロキシル基がより好ましい。なお、Ｒ１およびＲ３としては各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基がさらに好ましい。また、Ｒ２およびＲ４としては各々独立して水素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基がさらに好ましく、水素原子またはメトキシ基が最も好ましい。【００５０】
一般式（Ｉ）におけるＲ５としては水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈが好ましく、メチル基、エチル基またはイソプロピル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。【００５１】
一般式（Ｉ）においてＲ６としては水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈが好ましく、水素原子またはメチル基がより好ましく、水素原子を表すのがさらに好ましい。【００５２】
一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）においてＸおよびＹが各々独立してＮＲ７を表すとき、Ｒ７としては水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ヘキシル基、アセチル基、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表すのが好ましく、水素原子、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表すのがより好ましい。【００５３】
一般式（Ｉ）においてＷがＣＲ８を表すとき、Ｒ８としては水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロペニル基、シアノ基、フェニル基、カルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表すのが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを表すのがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表すのがさらに好ましい。【００５４】
一般式（Ｉ）におけるＲ９およびＲ１０としては各々独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シアノ基またはヒドロキシル基が好ましく、水素原子またはメチル基を表すのがより好ましく、水素原子を表すのがさらに好ましい。また、Ａ３とＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−を形成するのも好ましい。【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）における化合物のうち、好ましい具体例を表１に示すが、これらに本発明を限定するものではない。
【表１】
2007111323.tif 000010
【００５６】
2007111323.tif 000011
【００５７】
2007111323.tif 000012
【００５８】
2007111323.tif 000013
【００５９】
2007111323.tif 000014
【００６０】
2007111323.tif 000015
【００６１】
2007111323.tif 000016
【００６２】
2007111323.tif 000017
【００６３】
2007111323.tif 000018
【００６４】
2007111323.tif 000019
【００６５】
2007111323.tif 000020
【００６６】
なお、本発明化合物中に不斉炭素が存在する場合にはそれぞれの鏡像異性体および両鏡像異性体の混合物のいずれもが本発明に含まれる。【００６７】
本発明化合物中に立体異性体が存在する場合にはそれぞれの立体異性体および両立体異性体の混合物のいずれもが本発明に含まれる。【００６８】
薬学的に許容される塩とは本発明の場合、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはケイ皮酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩などの無機塩基塩およびメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩またはグアニジン塩などの有機塩基塩などが挙げられる。【００６９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と記載することもある。）は例えば以下に記載する製造法に従い合成することができる。
製造法１  （本発明化合物（Ｉ）の製造法）【００７０】
本発明の化合物（Ｉ）は例えば下式に示すとおり、化合物（ＩＩＩ）からトリホスゲンを用いて化合物（ＩＶ）とした後に、化合物（Ｖ）を反応させることにより得ることができる。
【化８】
2007111323.tif 000021
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じである。）【００７１】
（工程１）本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素またはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類などが単独または混合溶媒として用いられる。【００７２】
化合物（ＩＩＩ）１モルに対してトリホスゲン０．３〜２モル、好ましくは０．３〜０．５モル用いる。また、本反応においてはトリホスゲンに代えて、ホスゲンまたはジホスゲンなどを適宜、適量用いることもできる。【００７３】
反応温度は−７８℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃である。【００７４】
反応時間は反応条件によって異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【００７５】
（工程２）化合物（Ｖ）は市販の化合物が塩酸塩またはフリー体として利用可能である。【００７６】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素またはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類などが単独または混合溶媒として用いられる。【００７７】
化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（Ｖ）は０．５〜５モル、好ましく０．９〜３モル用いる。【００７８】
反応温度は−７８℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃である。【００７９】
反応時間は反応条件によって異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【００８０】
製造法２  （本発明化合物（Ｉａ）の製造法）
Ｒ５が水素原子である化合物（Ｉａ）は例えば下式に示すとおり、化合物（Ｖａ）にクロロギ酸エステルを反応させ、化合物（ＶＩ）とした後に化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより得ることができる。
【化９】
2007111323.tif 000022
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じであり、Ｒ１６はメチル基、エチル基、２−クロロエチル基、フェニル基または４−ニトロフェニル基などである。）【００８１】
（工程３）化合物（Ｖａ）は市販の化合物が塩酸塩またはフリー体として利用可能である。【００８２】
本反応は一般に塩基存在下に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような塩基としては例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基が用いられる。また、溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはアセトニトリルなどが単独または混合溶媒として用いられる。【００８３】
塩基は化合物（Ｖａ）１モルに対して０．５〜５モル、好ましくは０．９〜３モル用いられる。【００８４】
クロロギ酸エステルとしては例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸クロロエチル、クロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルなどが好ましく、クロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルがより好ましい。【００８５】
クロロギ酸エステルは化合物（Ｖａ）１モルに対して０．５〜３モル、好ましくは０．９〜２モル用いられる。【００８６】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。【００８７】
反応時間は反応条件によって異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【００８８】
（工程４）本反応は一般に塩基存在下に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような塩基としては例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基が用いられる。また、溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはアセトニトリルなどが単独または混合溶媒として用いられる。【００８９】
また、本反応で得られる中間体（ＶＩ）は不安定であることが多く、工程３を後処理せずにワンポットで反応することが望ましい。この時、塩基は化合物（Ｖａ）１モルに対して０．５〜５モル、好ましくは０．９〜３モル用いられる。【００９０】
化合物（ＩＩＩ）は化合物（Ｖａ）１モルに対して０．５〜３モル、好ましくは０．８〜３モル用いられる。【００９１】
反応温度は−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。【００９２】
反応時間は反応条件によって異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【００９３】
製造法３  （本発明化合物（Ｉｃ）の製造法）
Ｒ６が水素原子以外である化合物（Ｉｃ）はＲ６が水素原子である化合物（Ｉｂ）を当業者に自明の方法に従い、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化またはカルボン酸もしくはアシルハライドを用いたアシル化を行うことによっても得ることができる。
【化１０】
2007111323.tif 000023
【００９４】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じであり、Ｒ６ａはＲ６の前記定義から水素原子を除いたものを表す。）
製造法４  （本発明化合物（Ｉｄ）の製造法）
Ｒ５が水素原子以外である化合物（Ｉｄ）はＲ５が水素原子である化合物（Ｉａ）を当業者に自明の方法に従い、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化を行うことによっても得ることができる。
【化１１】
2007111323.tif 000024
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じであり、Ｒ５ａはＲ５の前記定義から水素原子を除いたものを表す。）【００９５】
製造法５  （本発明化合物（Ｉｆ）の製造法）
化合物（Ｉ）の分子内のいずれかにエステル構造を有する化合物（Ｉｅ）の場合には当業者に自明の方法に従い、加水分解することにより（Ｉｆ）を得ることができる。
【化１２】
2007111323.tif 000025
（式中、Ｉは化合物（Ｉ）、Ｒ１７はアルキル基、アラルキル基などを表す。）【００９６】
製造法６  （本発明化合物の中間体である化合物（ＩＩＩ）の製造法）
化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＶＩＩ）の保護基Ｐを脱保護することによって合成することができる。脱保護の方法は保護基の種類によって異なるが、例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ）に記載の方法等を用いることができる。
【化１３】
2007111323.tif 000026
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じであり、Ｐは保護基を表す。）【００９７】
製造法７  （本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩａ）の製造法）
化合物（ＶＩＩａ）は例えば下式に示すとおり、化合物（ＶＩＩＩ）に化合物（ＩＸ）を反応させ、または化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（ＸＩ）とした後、化合物（ＩＸａ）を反応させ、化合物（Ｘ）とした後、アンモニウム塩存在下に反応することにより得られる。
【化１４】
2007111323.tif 000027
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、ＺおよびＰは前記定義に同じであり、ｈａｌｏｇｅｎはハロゲン原子を表す。）【００９８】
（工程９）化合物（ＩＸ）は市販の化合物もしくは後述の製造法２０に従い合成した化合物を利用できる。【００９９】
本反応は通常、塩基の存在下に行われる。このような塩基としては例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン類または水素化ナトリウム等が用いられる。【０１００】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水などが単独または混合溶媒として用いられる。【０１０１】
化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して塩基を０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＩＸ）を０．５〜３モル、好ましくは０．８〜１．５モル用いる。【０１０２】
反応温度は−１０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。【０１０３】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１０４】
（工程１０）化合物（ＸＩ）は例えば塩化チオニルまたはオキサリルクロリドなどを用いる当業者に自明の方法に従い、化合物（ＶＩＩＩ）から合成することができる。【０１０５】
（工程１１）化合物（ＩＸａ）は市販の化合物を利用できる。【０１０６】
本反応は通常塩基の存在下に行われる。このような塩基としては例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン類などが用いられ、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどを触媒として共存させることも好ましい。【０１０７】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水などが単独または混合溶媒として用いられる。【０１０８】
化合物（ＸＩ）１モルに対して塩基を０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＩＸａ）を０．５〜３モル、好ましくは０．８〜１．５モル用いる。【０１０９】
４−（ジメチルアミノ）ピリジンは化合物（ＸＩ）１モルに対して０〜２モル、好ましくは０〜１モル用いる。【０１１０】
反応温度は−１０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。【０１１１】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１１２】
（工程１２）本反応にはアンモニウム塩が用いられる。ここで言うアンモニウム塩とは例えば酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは炭酸アンモニウムなどである。【０１１３】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。このような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。【０１１４】
化合物（Ｘ）１モルに対してアンモニウム塩は１〜２０モル、好ましくは２〜１５モル用いる。【０１１５】
反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。【０１１６】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１１７】
製造法８  （本発明化合物の中間体である化合物（ＩＩＩａ）の合成法）
化合物（ＩＩＩａ）は例えば下式に示すとおり、化合物（ＩＸ）から三工程で合成できる。
【化１５】
2007111323.tif 000028
（式中Ｒ１〜Ｒ４、Ｚおよびｈａｌｏｇｅｎｅは前記定義に同じであり、Ｒ１８はメチル基またはエチル基を表す。）【０１１８】
（工程１３）化合物（ＸＩＩ）は市販の化合物が利用できる。【０１１９】
化合物（ＸＩＩＩ）は例えばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６０，３４２（１９７７）記載の方法に従い、化合物（ＩＸ）と化合物（ＸＩＩ）を反応させることにより得ることができる。【０１２０】
（工程１４）化合物（ＸＩＶ）は例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ９２，１９２８（１９５９）記載の方法に従い、化合物（ＸＩＩＩ）をオキシ塩化リン中で加熱することにより得ることができる。【０１２１】
（工程１５）化合物（ＸＶ）は市販の化合物が利用できる。【０１２２】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノールもしくはエタノール等のアルコール類、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水などが単独または混合溶媒として用いられる。【０１２３】
化合物（ＸＩＶ）１モルに対して化合物（ＸＶ）を１〜２０モル、好ましくは２〜１５モル用いる。【０１２４】
反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。【０１２５】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１２６】
製造法９  （本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩｂ）の製造法）
化合物（ＶＩＩｂ）は例えば下式に示すとおり、ジエタノールアミンから合成した化合物（ＸＸ）と化合物（ＩＸａ）から合成した化合物（ＸＶＩＩＩ）を反応することにより、合成することができる。
【化１６】
2007111323.tif 000029
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ＺおよびＰは前記定義に同じであり、Ｒ１９はメチル基、エチル基またはベンジル基を表す。）【０１２７】
（工程１６）化合物（ＸＶＩ）は市販の化合物が利用できる。【０１２８】
本反応は通常塩基の存在下に行われる。このような塩基としては例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン類などが用いられ、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどを触媒として共存させることも好ましい。【０１２９】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水などが単独または混合溶媒として用いられる。【０１３０】
化合物（ＩＸａ）１モルに対して塩基を０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＸＶＩ）を０．５〜３モル、好ましくは０．８〜２モル用いる。【０１３１】
４−（ジメチルアミノ）ピリジンは化合物（ＸＩ）１モルに対して０〜２モル、好ましくは０〜１モル用いる。【０１３２】
反応温度は−１０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。【０１３３】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１３４】
（工程１７）本反応にはアンモニウム塩が用いられる。ここで言うアンモニウム塩とは例えば酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは炭酸アンモニウムなどである。【０１３５】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。このような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。【０１３６】
化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対してアンモニウム塩は１〜２０モル、好ましくは２〜１５モル用いる。【０１３７】
反応温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１１０℃である。【０１３８】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１３９】
（工程１８）本反応はジエタノールアミンへの保護基の導入である。保護基の導入方法は保護基の種類によって異なるが、例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ）に記載の方法等を用いることができる。【０１４０】
（工程１９）本反応は例えば三臭化リンまたはトリフェニルホスフィン−四臭化炭素などの当業者に周知の臭素化剤を用いて行うことができる。【０１４１】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０１４２】
化合物（ＸＩＸ）１モルに対して臭素化剤は１．５〜４モル、好ましくは１．８〜３モル用いられる。【０１４３】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１４４】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１４５】
（工程２０）本反応は通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムを用いて行われる。【０１４６】
化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して水素化ナトリウム１．５〜４モル、好ましくは１．９〜２．５モル、化合物（ＸＸ）０．５〜４モル、好ましくは０．８〜２モルである。【０１４７】
反応温度は−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１４８】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１４９】
製造法１０  （本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩｃ）および（ＶＩＩｄ）の製造法）
化合物（ＶＩＩｃ）は下式に従い、化合物（ＸＸＩ）を化合物（ＶＩＩＩａ）とした後、化合物（ＩＸ）と反応させることにより、化合物（Ｘａ）を得た後、アンモニウム塩存在下に反応することにより合成することができる。また化合物（ＶＩＩｄ）は化合物（ＶＩＩｃ）を適当な還元剤で還元することにより、合成することができる。
【化１７】
2007111323.tif 000030
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９、Ｚ、Ｐおよびｈａｌｏｇｅｎｅは前記定義に同じである。）【０１５０】
（工程２１）化合物（ＸＸＩ）は市販の化合物もしくは化合物（ＶＩＩＩ）から当業者に周知の方法により、合成したものが利用可能である。【０１５１】
本反応は一般に溶媒中で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用い、二酸化炭素を気体として導入するか、ドライアイスを加えることによって行われる。溶媒は反応を阻害しないものが適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素が用いられる。【０１５２】
化合物（ＸＸＩ）１モルに対し、塩基は０．５〜４モル、好ましくは０．８〜２モル用いる。二酸化炭素ガスまたはドライアイスは０．５モル〜大過剰量、好ましくは０．９モル〜大過剰量用いるのが好ましい。【０１５３】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。【０１５４】
反応時間は反応条件により異なるが、塩基を加えてから５分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間後に二酸化炭素ガスを導入またはドライアイスを加え、その後５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１５５】
（工程２２）本反応は前記工程９に記載の方法に準じて行うことができる。【０１５６】
（工程２３）本反応は前記工程１２に記載の方法に準じて行うことができる。【０１５７】
（工程２４）本反応は一般的に溶媒中で適当な還元剤を用いて行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類または水などが単独もしくは混合溶媒として用いられる。【０１５８】
還元剤としては例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどが用いられる。【０１５９】
化合物（ＶＩＩｃ）１モルに対し、還元剤は０．１〜１０モル、好ましくは０．２５〜５モル用いる。【０１６０】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。【０１６１】
反応時間は反応条件によって異なるが、通常５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１６２】
製造法１１  （本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩＩｂ）および（ＶＩＩＩｃ）の製造法）
化合物（ＶＩＩＩｂ）は例えば下式に従い、化合物（ＶＩＩＩａ）を化合物（ＸＸＩＩ）にした後、エステル部分をカルボン酸に変換することにより、合成することができる。また、化合物（ＶＩＩＩｃ）は化合物（ＸＸＩＩ）を化合物（ＸＸＩＩＩ）にした後、エステル部分をカルボン酸に変換することにより合成することができる。
【化１８】
2007111323.tif 000031
（式中、Ａ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９およびＰは前記定義に同じである。）【０１６３】
（工程２５）本反応は一般に溶媒中で行われ、例えば塩基存在下に、クロロギ酸エステルなどを用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させて行う。通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが、単独または混合溶媒として用いられる。【０１６４】
本反応に用いられるクロロギ酸エステルとは例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルもしくはクロロギ酸ｓｅｃ−ブチルなどであり、化合物（ＶＩＩＩａ）１モルに対し、０．５〜４モル、好ましくは０．９〜２モル用いられる。【０１６５】
本反応に用いられる塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプルピルエチルアミンまもしくはピリジンなどの有機塩基であり、化合物（ＶＩＩＩａ）１モルに対し、０．５〜５モル、好ましくは０．９〜２．５モル用いられる。【０１６６】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃で混合酸無水物を調製した後、−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃でアンモニア水を加え、反応するのが良い。【０１６７】
反応時間は反応条件によっても異なるが、混合酸無水物の調製に５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間、アンモニア水を加えた後５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１６８】
（工程２６）本反応はＲ１９の種類によって異なるが、通常、当業者に周知の加水分解法または脱保護法を用いて行うことができる。【０１６９】
（工程２７）本反応は例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、市販品を利用可能な（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドインナーソルトを反応させることによってできる。【０１７０】
化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドインナーソルトは０．５〜１０モル、好ましくは０．９〜５モルである。【０１７１】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１７２】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１７３】
（工程２８）本反応はＲ１９の種類によって異なるが、通常、当業者に周知の加水分解法または脱保護法を用いて行うことができる。【０１７４】
製造法１２  （本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩＩｄ）の製造法）
化合物（ＶＩＩＩｄ）は例えば下式に従い、化合物（ＸＸＩ）を塩基存在下でハロゲン化アルキルを反応させ、化合物（ＸＸＩＶ）とした後、加水分解することにより合成することができる。
【化１９】
2007111323.tif 000032
（式中、Ａ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１９およびＰは前記定義に同じであり、Ｒ２０は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）【０１７５】
（工程２９）本反応は一般に脱水溶媒中で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用い、ハロゲン化アルキルを反応させることによって行われる。【０１７６】
溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素が用いられる。【０１７７】
化合物（ＸＸＩ）１モルに対し、塩基およびハロゲン化アルキルは０．５〜４モル、好ましくは０．８〜２モル用いる。【０１７８】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−７８〜１００℃である。【０１７９】
反応時間は反応条件により異なるが、塩基を加えてから５分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間後にハロゲン化アルキルを加え、その後５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１８０】
（工程３０）本反応はＲ１９の種類によって異なるが、通常、当業者に周知の加水分解法または脱保護法を用いて行うことができる。【０１８１】
製造法１３  （本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩｅ）の製造法）
化合物（ＶＩＩｅ）は例えば下式に従い、化合物（ＶＩＩＩｅ）をアミド化し、化合物（ＸＸＶ）とした後、チオアミド化し、化合物（ＸＸＶＩ）とし、化合物（ＩＸ）を反応させることにより合成することができる。
【化２０】
2007111323.tif 000033
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ８〜Ｒ１０、Ｚ、Ｐおよびｈａｌｏｇｅｎｅは前記定義と同じである。）【０１８２】
（工程３１）化合物（ＶＩＩＩｅ）は市販の化合物または前述の化合物（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｃ）もしくは（ＶＩＩＩｄ）が利用可能である。本反応は前記工程２５に記載の方法に準じて行うことができる。【０１８３】
（工程３２）本反応は一般に溶媒中でローソン試薬などを用いて行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばベンゼンもしくはトルエンなどの飽和炭化水素、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン溶媒またはテトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサンなどのエーテル類が単独または混合溶媒として用いられる。【０１８４】
化合物（ＸＸＶ）１モルに対してローソン試薬は０．３〜４モル、好ましくは０．４〜２モルである。【０１８５】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。【０１８６】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１８７】
（工程３３）化合物（ＸＸＶＩ）は市販の化合物も利用可能である。本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としてはメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類またはアセトニトリルなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０１８８】
化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して、化合物（ＩＸ）は０．５〜４モル、好ましくは０．９〜１．５モル用いる。【０１８９】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１９０】
反応時間は反応条件によっても異なるが、通常５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１９１】
製造法１４  （本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩｇ）および（ＶＩＩｈ）の製造法）
化合物（ＶＩＩｇ）は例えば下式に従い、（ＶＩＩｅ）のＲ８が水素原子である化合物（ＶＩＩｆ）に化合物（ＸＸＸ）を反応させることにより合成することができる。また化合物（ＶＩＩｈ）は化合物（ＶＩＩｇ）をアルキル化またはアシル化することにより合成することができる。
【化２１】
2007111323.tif 000034
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、ＺおよびＰは前記定義に同じであり、Ｒ２１は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜８のアシル基を表す。）【０１９２】
（工程３４および３５）化合物（ＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は市販の化合物を利用可能である。化合物（ＸＸＸ）は例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９, ４５, ５７０３-５７４２. （Ｄａｖｉｓ, Ｆ. Ａ.; Ｓｈｅｐｐａｒｄ, Ａ. Ｃ.）に記載の方法に従い合成することができる。【０１９３】
（工程３６）本反応は一般に脱水溶媒中、化合物（ＶＩＩｆ）にブチルリチウムを作用させた後、化合物（ＸＸＸ）を反応させることにより行われる。通常、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはヘキサメチルホスホラミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０１９４】
本反応に用いられるブチルリチウムは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。【０１９５】
化合物（ＶＩＩｆ）１モルに対して、ブチルリチウムおよび化合物（ＸＸＸ）は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モルである。【０１９６】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−７８〜１００℃である。【０１９７】
反応時間は反応条件によっても異なるが、通常ブチルリチウムを加えた後、５分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間、化合物（ＸＸＸ）を加えた後、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０１９８】
（工程３７）本反応は一般に塩基存在下、溶媒中でハロゲン化アルキル、酸ハライドまたは酸無水物と反応する事により行われ、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０１９９】
本反応に用いられる塩基は例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの有機塩基である。【０２００】
化合物（ＶＩＩｇ）１モルに対して、塩基を０．５〜６モル、好ましくは０．８〜３モル、ハロゲン化アルキル、酸ハライドまたは酸無水物は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル用いる。【０２０１】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。【０２０２】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７８時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２０３】
製造法１５（本発明化合物の合成中間体である化合物（ＶＩＩｉ）の製造法）
化合物（ＶＩＩｉ）は例えば下式に従い、化合物（ＸＸＸＩＩ）に塩基の存在下で化合物（ＸＸＸＩ）を反応させ、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）とした後、化合物（ＸＸＸＩＶ）と反応させることにより、合成することができる。
【化２２】
2007111323.tif 000035
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、ＺおよびＰは前記定義に同じであり、Ｒ２２はメチル基、エチル基、塩素原子またはイミダゾールを表す。）【０２０４】
（工程３８）化合物（ＶＩＩＩ）は例えば当業者に周知の方法により、エステル、酸クロリドまたはカルボニルイミダゾール体（ＸＸＸＩ）へと導くことができる。【０２０５】
（工程３９）化合物（ＸＸＸＩＩ）は市販の化合物を利用可能である。本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素、メタノール、エタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルホルムアミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０２０６】
本反応に用いられる塩基としては例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどである。【０２０７】
化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して塩基を０．５〜３モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＸＸＸＩ）を０．２〜２モル、好ましくは０．３〜１．２モル用いる。【０２０８】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−７８〜１００℃である。【０２０９】
反応時間は反応条件によっても異なるが、化合物（ＸＸＸＩＩ）に塩基を加えた後、５分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間、化合物（ＸＸＸＩ）を加えた後、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２１０】
（工程４０）化合物（ＸＸＸＩＶ）は市販の化合物が塩酸塩もしくはフリー体として利用可能である。本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類または酢酸などが用いられる。【０２１１】
化合物（ＸＸＸＩＶ）が塩酸塩の場合、化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対してトリエチルアミン１〜３モル加えて反応しても良い。【０２１２】
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対し、化合物（ＸＸＸＩＶ）を０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モルで用いる。【０２１３】
反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１２０℃である。【０２１４】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２１５】
製造法１６（本発明化合物の合成中間体である化合物（ＶＩＩｉ）の別途製造法）
化合物（ＶＩＩｉ）は例えば下式に従い、化合物（ＶＩＩＩ）を還元、酸化して化合物（ＸＸＸＶＩ）とし、化合物（ＸＸＸＩＶ）と反応させた後、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）から合成した化合物（ＸＸＸＩＸ）を加え、酸素存在下で反応させることにより、合成することができる。
【化２３】
2007111323.tif 000036
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ、ＺおよびＰは前記定義に同じである。）【０２１６】
（工程４１）本反応は一般的に脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素が単独または混合溶媒として用いられる。【０２１７】
本反応における還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはボラン−テトラヒドロフラン錯体などが利用できる。【０２１８】
化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して還元剤を０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル用いる。【０２１９】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。【０２２０】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２２１】
（工程４２）本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばトリフルオロ酢酸、ピリジン、エーテル、アセトン、ペンタン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０２２２】
本反応における酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシドまたはデスマーチン試薬などが利用できる。【０２２３】
化合物（ＸＸＸＶ）に対し、酸化剤は０．５〜３モル、好ましくは０．８〜２モル用いられる。【０２２４】
反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、−７８℃〜２００℃、好ましくは−７８℃〜１００℃である。【０２２５】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。【０２２６】
（工程４３）化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は市販の化合物を利用可能である。化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）はエチレンジアミンのジエチルエーテル溶液に酢酸を加えて、析出する粉末をろ過して得ることができる。【０２２７】
本反応は例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール類を溶媒として用いることができる。【０２２８】
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）１モルに対してニトロメタンは０．５〜３モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は０．１〜３モル、好ましくは０．２〜１．２モル用いる。【０２２９】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。【０２３０】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２３１】
（工程４４）化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販の化合物が利用可能である。本反応は一般に溶媒中で行われ、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類が用いられる。【０２３２】
化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対し、化合物（ＸＸＸＩＶ）は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜１．５モル、化合物（ＸＸＸＩＸ）は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜１．５モル用いる。【０２３３】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０２３４】
反応時間は反応条件によっても異なるが、化合物（ＸＸＸＶＩ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）の反応に５分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間、化合物（ＸＸＸＩＸ）を加えてから５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２３５】
製造法１７（本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩｊ）の製造法）
化合物（ＶＩＩｊ）は例えば下式に従い、化合物（ＸＬ）にチオホスゲンを反応させ、化合物（ＸＬＩ）とした後、化合物（ＩＸ）と反応させることによって合成することができる。
【化２４】
2007111323.tif 000037
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ＺおよびＰは前記定義に同じである。）【０２３６】
（工程４５）化合物（ＸＬ）は市販の化合物が利用可能である。本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類が単独または混合溶媒として用いられる。【０２３７】
化合物（ＸＬ）1モルに対してチオホスゲンは０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル用いられる。【０２３８】
反応温度は−７８〜１５０℃、好ましくは−２０〜５０℃である。【０２３９】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２４０】
（工程４６）本反応は前述の工程３３に記載の方法に準じて行うことができる。【０２４１】
製造法１８（本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩｋ）、（ＶＩＩｍ）、（ＶＩＩｎ）および（ＶＩＩｏ）の製造法）
化合物（ＶＩＩｋ）、（ＶＩＩｍ）、（ＶＩＩｎ）および（ＶＩＩｏ）は例えば下式に従い、化合物（ＸＬＩＩ）にブチルリチウムを反応させた後、化合物（ＸＸＸＩ）を反応させ、化合物（ＸＬＩＩＩ）とする。次いで化合物（ＩＸｂ）と反応させ、化合物（ＸＬＩＶ）とし、加水分解、脱炭酸することにより化合物（ＸＬＶ）を得る。化合物（ＸＬＶ）をローソン試薬などの硫化剤で反応することにより、化合物（ＶＩＩｋ）を、硫酸などの酸と反応することにより（ＶＩＩｍ）を、また、アンモニウム塩と反応させることにより（ＶＩＩｎ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩｎ）をハロゲン化アルキル、酸クロリドまたは酸無水物と反応することにより化合物（ＶＩＩｏ）を得ることができる。
【化２５】
2007111323.tif 000038
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２２、Ｚ、Ｐおよびｈａｌｏｇｅｎｅは前記定義に同じである。）【０２４２】
（工程４７）化合物（ＸＶＩＩ）は市販の化合物を利用可能である。本反応は一般に脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルまたはヘキサンなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０２４３】
本反応に用いられるブチルリチウムはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。【０２４４】
化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対し、ブチルリチウムは０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＸＸＸＩ）は０．２〜５モル、好ましくは０．３〜２モル用いる。【０２４５】
反応温度は−７８〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。【０２４６】
反応時間は反応条件によっても異なるが、化合物（ＸＬＩＩ）とブチルリチウムの反応は５分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間、化合物（ＸＸＸＩ）を加えてから５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２４７】
（工程４８）本反応は一般に塩基の存在下、溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類またはベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素などが単独または混合溶媒として用いられる。【０２４８】
本反応に用いられる塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。【０２４９】
化合物（ＸＬＩＩＩ）１モルに対し、塩基は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＩＸｂ）は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル用いられる。【０２５０】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０２５１】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２５２】
（工程４９）本反応は溶媒中もしくは無溶媒で行われる。化合物（ＸＬＩＶ）の加水分解はジクロロメタンまたはクロロホルム溶媒中でトリフルオロ酢酸を加えて行うか、メタノールまたはエタノール溶媒中で塩酸を加え、加熱することによって行われる。得られたカルボン酸は加水分解条件にて脱炭酸および脱水が進行し、化合物（ＶＩＩｍ）となることもあるが、通常、無溶媒、またはジメチルホルムアミド中で加熱することによって脱炭酸する。【０２５３】
化合物（ＸＬＩＶ）１モルに対して、トリフルオロ酢酸または塩酸は０．５モル〜大過剰量、好ましくは１モル〜大過剰量用いる。【０２５４】
加水分解の反応温度は０〜２００℃、好ましくは０〜７０℃、脱炭酸の反応温度は０〜２００℃、好ましくは０〜１８０℃である。【０２５５】
反応時間は反応条件によっても異なるが、加水分解が５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間、脱炭酸が５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２５６】
（工程５０）本反応は一般に溶媒中でローソン試薬などを用いて行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばベンゼンもしくはトルエンなどの飽和炭化水素、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン溶媒またはテトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサンなどのエーテル類が単独または混合溶媒として用いられる。【０２５７】
化合物（ＸＬＶ）１モルに対してローソン試薬は０．３〜４モル、好ましくは０．４〜２モルである。【０２５８】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。【０２５９】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２６０】
（工程５１）本反応は例えば化合物（ＸＬＶ）を濃硫酸中で撹拌することにより進行する。【０２６１】
化合物（ＸＬＶ）１モルに対して濃硫酸は溶媒として過剰量用いる。【０２６２】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０２６３】
反応時間は５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２６４】
（工程５２）本反応用いられるにアンモニウム塩とは例えば酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは炭酸アンモニウムなどである。【０２６５】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。このような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。【０２６６】
化合物（ＸＬＶ）１モルに対してアンモニウム塩は１〜２０モル、好ましくは２〜１５モル用いる。【０２６７】
反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。【０２６８】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２６９】
（工程５３）本反応は一般に塩基存在下、溶媒中でハロゲン化アルキル、酸ハライドまたは酸無水物と反応させる事により行われ、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０２７０】
本反応に用いられる塩基は例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの有機塩基である。【０２７１】
化合物（ＶＩＩｎ）１モルに対して、塩基およびハロゲン化アルキル、酸ハライドまたは酸無水物は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜２モル用いる。【０２７２】
反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。【０２７３】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７８時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２７４】
製造法１９  （本発明化合物の中間体である化合物（ＸＸＸＶＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）の製造法）
化合物（ＸＸＸＶＩ）は例えば下式に従い、化合物（ＸＬＶＩ）を化合物（ＸＬＶＩＩＩ）とした後、酸加水分解することにより合成され、さらに酸化することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を合成できる。
【化２６】
2007111323.tif 000039
（式中、Ａ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＰは前記定義に同じである。）【０２７５】
（工程５４）化合物（ＸＬＶＩ）および化合物（ＸＬＶＩＩ）は市販の化合物を利用できる。本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはジメチルスルホキシドなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０２７６】
本反応は通常塩基存在下に行われる。塩基としては例えばリチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが用いられる。【０２７７】
化合物（ＸＬＶＩ）に対して、塩基は０．５〜３モル、好ましくは０．８〜２モル、化合物（ＸＬＶＩＩ）は０．５〜３モル、好ましくは０．８〜２モル用いられる。【０２７８】
反応温度は−７８℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜５０℃である。【０２７９】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２８０】
（工程５５）本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリルまたは水などが単独または混合溶媒として用いられる。【０２８１】
用いる酸としては０．１Ｍ〜１２Ｍの濃度で、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）１モルに対して１モル〜過剰量の塩酸もしくは硫酸などの無機酸または酢酸などの有機酸などが挙げられる。【０２８２】
反応温度は−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。【０２８３】
反応時間は５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。【０２８４】
（工程５６）本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えば酢酸、アセトン、ベンゼンまたは水などを単独または混合溶媒として用い、当業者に自明の酸化クロム（ＶＩ）−酢酸またはＪｏｎｅｓ試薬を用いた方法などが利用できる。【０２８５】
製造法２０（本発明化合物の中間体である化合物（ＩＸ）の製造法）
化合物（ＩＸ）は例えば下式に従い、化合物（ＸＬＩＸ）を１，１‘−カルボニルイミダゾールと反応した後、化合物（ＬＩ）および水素化ナトリウムを加えることにより、化合物（ＬＩＩ）とし、化合物（ＬＩＩ）をｋｒａｐｃｈｏ法により、化合物（ＬＩＩＩ）とした後、ハロゲン化することにより合成することができる。
【化２７】
2007111323.tif 000040
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚおよびｈａｌｏｇｅｎｅは前記定義に同じである。）【０２８６】
（工程５７）化合物（ＸＬＩＸ）および化合物（ＬＩ）は市販の化合物を利用可能である。本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。【０２８７】
化合物（ＸＬＩＸ）1モルに対し、化合物（Ｌ）は０．５〜４モル、好ましくは０．９〜２モル、化合物（ＬＩ）は０．５〜４モル、好ましくは０．９〜２モル、水素化ナトリウムは０．５〜４モル、好ましくは０．９〜２モル用いる。【０２８８】
反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。【０２８９】
反応時間は反応条件によっても異なるが、化合物（Ｌ）との反応は５分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間、化合物（ＬＩ）との反応は５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２９０】
また、工程５７において化合物（ＸＬＩＸ）および化合物（ＬＩ）に代えて化合物（ＸＬＩＸａ）および化合物（ＬＩａ）を用いることにより、化合物（ＬＩＩａ）および化合物（ＬＩＩＩａ）を経て化合物（ＩＸｂ）を合成することができる。化合物（ＸＬＩＸａ）および化合物（ＬＩａ）は市販の化合物が利用可能である。
【化２８】
2007111323.tif 000041
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚおよびｈａｌｏｇｅｎｅは前記定義に同じである。）【０２９１】
（工程５８）本反応は塩化ナトリウムおよび水の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。【０２９２】
化合物（ＬＩＩ）１モルに対して塩化ナトリウムは０．５〜５モル、好ましくは０．９〜２モル、水は０．５モル〜過剰量、好ましくは０．９モル〜過剰量である。【０２９３】
反応温度は１００〜２００℃、好ましくは１３０〜１８０℃である。【０２９４】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０２９５】
（工程５９）本反応は一般的に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン溶媒またはテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類などが単独または混合溶媒として用いられる。【０２９６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては例えば塩素、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭化銅（ＩＩ）またはピリジニウムトリブロミドなどが挙げられる。【０２９７】
化合物（ＬＩＩＩ）１モルに対してハロゲン化剤は０．５〜２モル、好ましくは０．８〜１．２モル用いる。【０２９８】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０２９９】
反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０３００】
製造法２１（本発明化合物の中間体である化合物（ＶＩＩｐ）および（ＶＩＩｑ）の製造方法）
化合物（ＶＩＩｐ）は例えば下式に従い、化合物（ＩＸａ）を酸化して、化合物（ＬＶ）とした後、化合物（ＸＸＸＶＩ）とアンモニウム塩存在下に反応させることによって合成することができる。さらに当業者に周知の方法でアルキル化もしくはアシル化することにより化合物（ＶＩＩｑ）を合成することができる。
【化２９】
2007111323.tif 000042
（式中、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ、ＷおよびＰは前記定義に同じである。）【０３０１】
（工程６０）本反応は前述の工程４２に記載の方法に準じて行うことができる。【０３０２】
（工程６１）本反応に用いられるアンモニウム塩とは例えば酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは炭酸アンモニウムなどである。【０３０３】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択されうる。このような溶媒としては酢酸またはギ酸などが好ましい。【０３０４】
化合物（ＬＶ）１モルに対してアンモニウム塩は１〜２０モル、好ましくは２〜１５モル、化合物（ＸＸＸＶＩ）は０．５〜５モル、好ましくは０．８〜１．５モル用いる。【０３０５】
反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。【０３０６】
反応時間は反応条件により異なるが、５分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。【０３０７】
（工程６２）  本反応は前述の工程５３に記載の方法に準じて行うことができる。【０３０８】
製造法２２（本発明化合物（Ｉ）の塩化工程）
化合物（Ｉ）の塩化は一般に溶媒中で酸または塩基と混合することによって行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトンまたは酢酸エチルなどが単独または混合溶媒として用いられる。【０３０９】
本発明の化合物における優れた鎮痛作用または神経因性疼痛の治療または予防作用は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。痛みの適切な動物モデルとしては、侵害受容性疼痛のモデルとして例えばマウス酢酸ライジングモデルやマウスもしくはラットホルマリンテストまたはラットカラゲニン誘発炎症モデルなどが挙げられるが、評価方法はこれらに限られるものではない。また、神経因性疼痛の適切な動物モデルとしては例えばマウスもしくはラット坐骨神経部分結紮モデル、マウスもしくはラット脊髄神経結紮モデルなどが挙げられるが、評価方法はこれらに限られるものではない。【０３１０】
本発明の化合物は優れた鎮痛作用または神経因性疼痛の治療または予防作用を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬または神経因性疼痛治療または予防薬として好ましく用いられる。【０３１１】
本発明の化合物を鎮痛薬として用いる場合、侵害受容性疼痛に好ましく用いられる。ここでいう侵害受容性疼痛とは、例えば骨折や切傷などの受傷による痛み、術後疼痛、ねんざ痛、打撲痛、関節痛、腰痛、筋肉痛、抜歯後疼痛または歯痛あるいは虫垂炎、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合織炎、急性中耳炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、膣炎等炎症性疾患による痛みが挙げられる。また、深部痛または内臓痛（例えば頭痛、腹痛、腰背部痛、慢性骨盤痛症候群、子宮内膜症に伴う痛み、尿路結石症・尿道結石に伴う痛み、消化器病変に伴う疝痛、骨盤痛、泌尿器疾患に伴う痛み）についても本発明においては侵害受容性疼痛に分類するものとする。本発明の化合物を鎮痛薬として用いる場合のより好ましい対象疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、術後疼痛、関節痛、腰痛、筋肉痛または歯痛が挙げられる。【０３１２】
また本発明の化合物は神経因性疼痛治療または予防薬として用いられる。ここでいう神経因性疼痛とは、例えば癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛または糖尿病性神経症に伴う痛みが挙げられる。【０３１３】
本発明の化合物の特徴のひとつとして、哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスターウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）のシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の阻害作用を有することが挙げられる。ＣＯＸ−１阻害の効果のひとつとしては、鎮痛作用が知られており、前記特徴により、本発明の化合物を医薬として好ましく使用することができる。特にヒトに対して投与した場合、優れた鎮痛作用または神経因性疼痛の治療または予防作用を示す。さらに本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害作用を有していないため、本発明の化合物を含有する医薬は、ＣＯＸ−２阻害作用に起因する心血管障害の副作用が低いことが期待される。【０３１４】
また本発明の化合物は、前記の通り鎮痛薬または神経因性疼痛治療または予防薬として用いられるだけでなく、さらに鎮痛方法または神経因性疼痛の治療または予防方法、鎮痛薬または神経因性疼痛の治療または予防薬の製造のための使用に用いることができる。【０３１５】
本発明の化合物を投与する場合、そのままあるいは医薬として許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。【０３１６】
本発明の化合物を含有する製剤の、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。【０３１７】
本発明の化合物を含有する製剤を前記の剤形に調製する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、前記の剤形に調製する場合には、必要に応じて、その剤形に調製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。【０３１８】
本発明の化合物を含有する製剤を錠剤に調製する場合には賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤および顆粒剤に調製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤およびカプセル剤に調製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に調製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に調製する場合には界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。【０３１９】
賦形剤の例としては、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。【０３２０】
結合剤の例としては、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。【０３２１】
崩壊剤の例としてはデンプン、炭酸カルシウム等が挙げられる。【０３２２】
滑沢剤の例としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなどが挙げられる。【０３２３】
甘味剤の例としてはブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。【０３２４】
界面活性剤の例としてはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。【０３２５】
懸濁化剤の例としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。【０３２６】
乳化剤の例としてはアラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。【０３２７】
さらに本発明の化合物を含有する製剤を前記の剤形に調製する場合には、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。【０３２８】
前記製剤の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）１日あたりの投与量は１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で１回または２ないし３回に分けて投与することができる。また、非経口投与の場合には例えば、注射剤の形で通常体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与するのが好ましい。【０３２９】
本発明のウレイド誘導体は、治療もしくは予防効果の補完もしくは増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。本発明のウレイド誘導体と併用し得る薬剤は、例えば、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、以下のような薬剤と併用して用いることができる。【０３３０】
鎮咳剤、去痰剤、鎮咳去痰剤としては、例えばデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ベンプロペリン（ｂｅｎｐｒｏｐｅｒｉｎｅ）、ジメモルファン（ｄｉｍｅｍｏｒｐｈａｎ）、クロフェダノール（ｃｈｏｆｅｄａｎｏｌ）、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、フスコデ（ｈｕｓｃｏｄｅ）、ホミノベン（ｆｏｍｉｎｏｂｅｎ）、メチルエフェドリン（ｍｅｔｈｙｌｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、カルボシステイン（ｃａｒｂｏｃｉｓｔｅｉｎｅ）、ブロムヘキシン（ｂｒｏｍｈｅｘｉｎｅ）、エプラジノン（ｅｐｒａｚｉｎｏｎｅ）、オウヒエキス、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、チペピジン（ｔｉｐｅｐｉｄｉｎｅ）などを挙げることができる。【０３３１】
気管支拡張剤としては、例えばクレンブテロール（ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）、クロモグリク酸（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ツロブテロール（ｔｕｌｏｂｕｔｅｒｏｌ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、プロカテロール（ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌ）などを挙げることができる。【０３３２】
消化性潰瘍剤としては、例えばアズレン（ａｚｕｌｅｎｅ）、アルジオキサ（ａｌｄｉｏｘａ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、エカベト（ｅｃａｂｅｔ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オルノプロスチル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｉｌ）、シメチジン、スクラルファート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、セトラキサート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）などを挙げることができる。【０３３３】
抗生物質としては、例えばアモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）などを挙げることができる。【０３３４】
麻薬性鎮痛薬としては、例えばアヘンアルカロイド、エチルモルヒネ（ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、コカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ペチジン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）などを挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【０３３５】
【図１】マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する本発明の化合物（実施例１４、実施例２７および実施例４０）の効果を示す（経口投与）。
【図２】マウスホルマリンテストにおける本発明の化合物（実施例２７および４０）の鎮痛効果を示す（経口投与）。
【０３３６】
各群は平均値±標準誤差を示す。例数は溶媒投与群：n=10、実施例４０および実施例２７投与群：n=5
＃：p<0.025 compared to vehicle control (1-tailed Shirley-Williams test).
＊：p<0.025 compared to vehicle control (1-tailed Williams test).
【図３】特許文献１、２および３に開示される、本発明の化合物に構造類似の参考例７８の化合物（硫酸塩）、参考例９３の化合物（トルエンスルホン酸塩）、参考例１９９の化合物および参考例１０３の化合物（硫酸塩）のマウス坐骨神経部分結紮モデルにおける評価結果を示す（経口投与)。
【０３３７】
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００６−０８６５６３の明細書に記載された内容を包含する。
【実施例】
【０３３８】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。カラムクロマトグラフィーによる分離の箇所に示されるカッコ内の溶媒は溶出溶媒を示し、割合は体積比を表す。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。【０３３９】
400 MHz NMRスペクトルは、日本電子製JNM-AL400型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ppm）で表し、シグナルはそれぞれs（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、quint (五重線)、sept（七重線）、m（多重線）、brs（幅広一重線）、brd (幅広二重線)、dd（二重二重線）、dt（二重三重線）、ddd（二重二重二重線）、dq（二重四重線）、tt（三重三重線）で表した。ＩＲスペクトルは、日本分光社製ＦＴ／ＩＲ−４１０を、ESI-MSスペクトルは、Waters社製Micromass ZQ2Kを用い測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製ＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹを用いた。【０３４０】
本発明の化合物の原料および中間体、ならびに本発明の化合物の比較対象となる化合物の合成を参考例として以下に記載した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。【０３４１】
参考例1
3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル
【化３０】
2007111323.tif 000043
【０３４２】
4-tert-ブチル安息香酸(2.28 g, 12.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15 mL)に0℃でN,N’-カルボニルジイミダゾール(2.26 g, 13.9 mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、4-メトキシフェニル酢酸メチル(2.10 mL, 13.2 mmol)を加え、次いで55%水素化ナトリウム(615 mg, 14.0 mmol)を0℃で数回に分けて加えた。反応液を室温で5時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加えて希釈し、6M-塩酸で酸性にした。混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=8/1）で精製し、表題化合物 (2.91 g, 8.54 mmol, 67%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.30 (9H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３４３】
参考例2
2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(4-トリル)プロパン酸メチル
【化３１】
2007111323.tif 000044
【０３４４】
表題化合物(1.60 g, 5.36 mmol, 42%)を参考例1と同様の方法に従い、4-メチル安息香酸(1.73 g, 12.8 mmol)および4-メトキシフェニル酢酸メチル(2.10 mL, 13.2 mmol)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.27 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３４５】
参考例3
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル
【化３２】
2007111323.tif 000045
【０３４６】
表題化合物(2.49 g, 7.81 mmol, 61%)を参考例1と同様の方法に従い4-クロロ安息香酸(2.00 g, 12.8 mmol)および4-メトキシフェニル酢酸メチル(2.10 mL, 13.2 mmol)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.50 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5 Hz).【０３４７】
参考例4
3-(4-イソプロピルオキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル
【化３３】
2007111323.tif 000046
【０３４８】
表題化合物 (2.18 g, 6.37 mmol, 50%)を参考例1と同様の方法に従い4-イソプロピルオキシ安息香酸(2.30 g, 12.8 mmol)および4-メトキシフェニル酢酸(2.10 mL, 13.2 mmol)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.34 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.61 (1H, sept, J=5.8 Hz), 5.53 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３４９】
参考例5
2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロパン酸メチル
【化３４】
2007111323.tif 000047
【０３５０】
表題化合物 (3.61 g, 10.2 mmol, 79%)を参考例1と同様の方法に従い、4-トリフルオロメチル安息香酸(2.43 g, 12.8 mmol)および4-メトキシフェニル酢酸(2.10 mL, 13.2 mmol)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.54 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.3 Hz).【０３５１】
参考例6
1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化３５】
2007111323.tif 000048
【０３５２】
3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル(参考例1)(2.91 g, 8.54 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(2.5 mL)に、食塩(659 mg, 11.3 mmol)および蒸留水(200 μL, 11.1mmol)を加えた。反応液を160℃で19時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶し（酢酸エチル／n-ヘキサン=3/7）、表題化合物(1.28 g, 4.53 mmol, 53%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.33 (9H, s), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３５３】
参考例7
2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリル)エタノン
【化３６】
2007111323.tif 000049
【０３５４】
表題化合物 (704 mg, 2.93 mmol, 54%)を参考例6と同様の方法に従い、2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(4-トリル)プロパン酸メチル(参考例2)(1.60 g, 5.36 mmol)から淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.40 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz).【０３５５】
参考例8
1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化３７】
2007111323.tif 000050
【０３５６】
表題化合物 (739 mg, 2.83 mmol, 43%)を参考例6と同様の方法で3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル(参考例3)(2.10 g, 6.59 mmol)から白色針状晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.79 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.5 Hz).【０３５７】
参考例9
1-(4-イソプロピルオキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化３８】
2007111323.tif 000051
【０３５８】
表題化合物(1.03 g, 3.62 mmol, 57%)を参考例6と同様の方法で3-(4-イソプロピルオキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル(参考例4)(2.18 g, 6.37 mmol)から淡黄色針状晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.36 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.63 (1H, sept, J=5.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３５９】
参考例10
2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化３９】
2007111323.tif 000052
【０３６０】
表題化合物(1.30 g, 6.15 mmol, 60%)を参考例6と同様の方法で2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロパン酸メチル (参考例5)(3.61 g, 10.2 mmol)から白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.79 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz).【０３６１】
参考例11
1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリル)エタノン
【化４０】
2007111323.tif 000053
【０３６２】
4-メチルフェニル酢酸(1.00 g, 6.65 mmol)、アニソール(2.20 mL, 20.1 mmol)および85%リン酸(0.45 mL)のアセトニトリル溶液(25 mL)に、無水トリフルオロ酢酸 (3.75 mL, 27.0 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液を50℃で滴下した。同じ温度で2時間撹拌した後、室温まで冷却して氷の上に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／n-ヘキサン=5/1-4/1）で精製し、得られた固体を再結晶（酢酸エチル／n-ヘキサン=1/3）し、表題化合物(645 mg, 2.68 mmol, 40%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.31 (3H, s). 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３６３】
参考例12
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化４１】
2007111323.tif 000054
【０３６４】
表題化合物(958 mg, 3.67 mmol, 62%)を参考例11と同様の方法に従い4-クロロフェニル酢酸(1.01 g, 5.86 mmol)から黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.87 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.98 (2H, d, J=9.0 Hz).【０３６５】
参考例13
2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化４２】
2007111323.tif 000055
【０３６６】
表題化合物(964 mg, 3.94 mmol, 59%)を参考例11と同様の方法に従い4-フルオロフェニル酢酸(1.02 g, 6.65 mmol)から白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.87 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.02 (2H, t, J=8.5Hz), 7.22 (2H, dd, J=5.4, 8.5 Hz), 7.99 (2H, d, J=9.0 Hz).【０３６７】
参考例14
1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン
【化４３】
2007111323.tif 000056
【０３６８】
1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン (2.56 g, 10.0 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液にピリジニウムトリブロミド(3.84 g, 12.0 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物 (3.37 g, 10.0 mmol, quant.)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3426, 2964, 2932, 1679, 1602, 1513, 1254, 1171, 1028, 845.【０３６９】
参考例15
2-ブロモ-1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化４４】
2007111323.tif 000057
【０３７０】
表題化合物 (451 mg, 1.25 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法で1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例6)(353 mg, 1.25 mmol)から淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.32 (9H, s), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３７１】
参考例16
2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリル)エタノン
【化４５】
2007111323.tif 000058
【０３７２】
表題化合物 (919 mg, 2.88 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法に従い2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリル)エタノン(参考例7)(629 mg, 2.88 mmol)からオレンジ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.39 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz).【０３７３】
参考例17
2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化４６】
2007111323.tif 000059
【０３７４】
表題化合物(944 mg, 2.78 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法で1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例8)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.80 (3H, s), 6.32 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３７５】
参考例18
2-ブロモ-1-(4-イソプロピルオキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化４７】
2007111323.tif 000060
【０３７６】
表題化合物 (454 mg, 1.25 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法で1-(4-イソプロピルオキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例9)(355 mg, 1.25 mmol)から淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (6H, d, J=6.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.63 (1H, sept, J=6.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３７７】
参考例19
2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化４８】
2007111323.tif 000061
【０３７８】
表題化合物(466 mg, 1.25 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法で2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン(参考例10)(368 mg, 1.25 mmol)から淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３７９】
参考例20
2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリル)エタノン
【化４９】
2007111323.tif 000062
【０３８０】
表題化合物 (849 mg, 2.66 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法で1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリル)エタノン(参考例11)(640 mg, 2.66 mmol)から黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.35 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz).【０３８１】
参考例21
2-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化５０】
2007111323.tif 000063
【０３８２】
表題化合物(1.24 g 3.67 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法に従い2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例12)(958 mg, 3.67 mmol)から黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.87 (3H, s), 6.29 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz).【０３８３】
参考例22
2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化５１】
2007111323.tif 000064
【０３８４】
表題化合物(492 mg, 1.52 mmol, 72%)を参考例14と同様の方法に従い2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例13)(510 mg, 2.09 mmol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.87 (3H, s), 6.32 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.06 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.53 (2H, dd, J=5.1, 8.5 Hz), 7.98 (2H, d, J=9.0 Hz).【０３８５】
参考例23
2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン
【化５２】
2007111323.tif 000065
【０３８６】
表題化合物(721 mg, 2.46 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法に従い1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン(527 mg, 2.46 mmol)から淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.32 (1H, s), 7.10-7.14 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00-8.04 (2H, m).【０３８７】
参考例24
2-ブロモ-2-フェニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化５３】
2007111323.tif 000066
【０３８８】
表題化合物 (662 mg, 1.93 mmol, quant.)を参考例14と同様の方法に従い2-フェニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン(511 mg, 1.93 mmol)から淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.33 (1H, s), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.0 Hz).【０３８９】
参考例25
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-オン 
【化５４】
2007111323.tif 000067
【０３９０】
p-アニソイン(35.3 g, 0.130 mol)、カルバミン酸メチル(24.5 g, 0.327 mol)およびピリジン(10 mL)の混合物を150℃で22時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物に蒸留水(100 mL)を加え、固体をろ過、水洗した。得られたスラリーをエタノールで洗浄し、表題化合物(35.9 g, 0.121 mol, 93%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 11.14 (1H, brs).【０３９１】
参考例26
2-クロロ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール
【化５５】
2007111323.tif 000068
【０３９２】
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-オン(参考例25)(35.9 g, 0.121 mol)およびオキシ塩化リン(70 mL)の混合物を90℃で20時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を氷の上に注ぎ、アンモニア水を加えて中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣を再結晶（酢酸エチル／n-ヘキサン=1/1）し、表題化合物(18.5 g, 0.0585 mol, 48%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).【０３９３】
参考例27
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸
【化５６】
2007111323.tif 000069
【０３９４】
イソニペコチン酸(10.0 g, 77.4 mmol)、炭酸水素ナトリウム(19.5 g, 232 mmol)の水溶液(蒸留水300 mL)に、クロロギ酸ベンジルエステル(11.5 mL, 80.9 mmol)を加えた。反応液を室温で20時間撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。水層に濃塩酸を加えてpH=1として酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物 (14.7 g , 55.8 mmol, 72%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.69 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.96 (2H, m), 4.11 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m).【０３９５】
参考例28
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸4-(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル) 
【化５７】
2007111323.tif 000070
【０３９６】
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (参考例27)(14.7 g, 55.8 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、撹拌しながらオキサリルクロリド(7.0 mL, 7.89 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1 mL)を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌した後、減圧濃縮し、1-ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸クロリドを得た。【０３９７】
p-アニソイン(15.2 g, 55.8 mmol)およびトリエチルアミン(11.5 mL, 84.0 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、1-ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸クロリドのジクロロメタン(50 mL)溶液を0℃で滴下した。反応液を同じ温度で15時間撹拌した後、1M-塩酸を加えて分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(23.2 g, 44.8 mmol, 80%)を無色〜淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.74 (2H, m), 1.91 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.06 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.28-7.38 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.5 Hz).【０３９８】
参考例29
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
【化５８】
2007111323.tif 000071
【０３９９】
表題化合物 (1.28 g, 4.86 mmol, 97%)を参考例27と同様の方法に従いニペコチン酸(646 mg, 5.00 mmol)から無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48-1.55 (1H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.94 (1H, ddd, J=13.6, 10.8, 2.8 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.14-4.23 (1H, m), 5.11 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.16 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.30-7.41 (5H, m).
IR (neat, cm-1): 2947, 1701, 1441, 1263, 1239, 1151.【０４００】
参考例30
1-ベンジルオキシカルボニル-3-ピペリジンカルボン酸 3-(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル) 
【化５９】
2007111323.tif 000072
【０４０１】
表題化合物(1.09 g, 2.11 mmol, 55%)を参考例28と同様の方法に従い1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-ピペリジンカルボン酸 (参考例29)(1.00 g, 3.80 mmol)から無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48-1.54 (1H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2.23-2.26 (1H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.03 (1H, m), 5.10, 5.13 (2H, s×2, diastereomers), 6.76, 6.77 (2H, s×2, diastereomers), 6.85-6.87 (4H, m), 7.28-7.36 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2939, 1733, 1690, 1514, 1262, 1237, 1171, 1029, 833.【０４０２】
参考例31
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル) 
【化６０】
2007111323.tif 000073
【０４０３】
2-ブロモ-1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例15)(451 mg, 1.25 mmol)、1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (362 mg, 1.38 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、炭酸水素ナトリウム(315 mg, 3.75 mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1)、表題化合物(575 mg, 1.06 mmol, 85%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.29 (9H, s), 1.71-1.80 (2H, m), 1.89-1.93 (1H, m), 2.01-2.20 (1H, m), 2.65 (1H, tt, J=10.4, 4.0 Hz), 2.99-3.02 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.13 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2962, 1733, 1694, 1608, 1514, 1269, 1253, 1232, 1170, 1030, 829
ESI-MS: m/z=544 (M+H+).【０４０４】
参考例32
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリル)-2-オキソエチル) 
【化６１】
2007111323.tif 000074
【０４０５】
表題化合物 (1.12 g, 2.23 mmol, 77%)を参考例31と同様の方法で1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (参考例27)(760 mg, 2.88 mmol)および2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリル)エタノン (参考例16)(934 mg, 2.88 mmol)から淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.75 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.65 (1H, m), 3.00 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.07 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27-7.36 (7H, m), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz).【０４０６】
参考例33
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-イソプロピルオキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化６２】
2007111323.tif 000075
【０４０７】
表題化合物 (547 mg, 1.00 mmol, 80%)を参考例31と同様の方法で1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(参考例27)および2-ブロモ-1-(4-イソプロピルオキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン (参考例18)(454 mg, 1.25 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.32 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 1.89-1.94 (1H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.65 (1H, tt, J=10.0, 4.0 Hz), 2.99-3.01 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.59 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.12 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.38 (7H, m), 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2977, 2934, 1733, 1690, 1599, 1513, 1426, 1235, 1170, 1029, 946, 830.
ESI-MS: m/z=546 (M+H+).【０４０８】
参考例34
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソエチル)
【化６３】
2007111323.tif 000076
【０４０９】
表題化合物 (590 mg, 1.06 mmol, 85%)を参考例31と同様の方法で1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(参考例27)および2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン(参考例19)(466 mg, 1.25 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.77 (2H, m), 1.91-1.92 (1H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.38 (7H, m), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2957, 1734, 1702, 1610, 1514, 1433, 1324, 1229, 1170, 1129, 1067, 1029, 829.
ESI-MS: m/z=556 (M+H+).【０４１０】
参考例35
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリル)-2-オキソエチル) 
【化６４】
2007111323.tif 000077
【０４１１】
表題化合物 (604 mg, 1.20 mmol, 64%)を参考例31と同様の方法に従い1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(参考例27)(489 mg, 1.86 mmol)および2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリル)エタノン (参考例20)(619 mg, 1.93 mmol)から無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.75 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.66 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.07 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.38 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz).【０４１２】
参考例36
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化６５】
2007111323.tif 000078
【０４１３】
表題化合物 (685 mg, 1.31 mmol, 52%)を参考例31と同様の方法に従い1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (参考例27)(667 mg, 2.53 mmol)および2-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例21)(864 mg, 2.53 mmol)から黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.74 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.66 (1H, m), 3.00 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29-7.39 (9H, m), 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz).【０４１４】
参考例37
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸 (1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化６６】
2007111323.tif 000079
【０４１５】
表題化合物 (370 mg, 0.784 mmol, 52%)を参考例31と同様の方法で2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例22)(490 mg, 1.51 mmol)および1-tert-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸(364 mg, 1.59 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.05 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, dd, J=5.1, 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz).【０４１６】
参考例38
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-フェニル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソエチル) 
【化６７】
2007111323.tif 000080
【０４１７】
表題化合物(242 mg, 0.460 mmol, 46%)は参考例31と同様の方法で1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (参考例 27)(275 mg, 1.04 mmol)および2-ブロモ-2-フェニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン(参考例 24)(344 mg, 1.00 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.75 (2H, m), 1.92 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.68 (1H, m), 3.01 (2H, m), 4.08 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.29-7.44 (10H, m), 7.67 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz).【０４１８】
参考例39
1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化６８】
2007111323.tif 000081
【０４１９】
表題化合物(970 mg, 2.25 mmol, 77%)を参考例31と同様の方法に従い2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例17)(988 mg, 2.91 mmol)および1-アセチルイソニペコチン酸(550 mg, 3.21mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.77 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.72 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.79 (1H, m), 4.35 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.5 Hz).【０４２０】
参考例40
1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-クロロフェニル)-1-(4-トリル)-2-オキソエチル)
【化６９】
2007111323.tif 000082
【０４２１】
表題化合物(396 mg, 0.956 mmol, 96%)を参考例31と同様の方法に従い2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-トリル)-2-エタノン(324 mg, 1.00 mmol)および1-アセチルイソニペコチン酸(256 mg, 1.50 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.84 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.72 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.35 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3Hz), 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.5 Hz).【０４２２】
参考例41
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-2-オキソエチル)
【化７０】
2007111323.tif 000083
【０４２３】
表題化合物(246 mg, 0.557 mmol, 53%)を参考例31と同様の方法で2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン(参考例23)(304 mg, 1.04 mmol)およびN-tert-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸(257 mg, 1.04 mmol)から無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.90 (2H, m), 4.01 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.08 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.36-7.45 (5H, m), 7.95 (2H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).【０４２４】
参考例42
1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル
【化７１】
2007111323.tif 000084
【０４２５】
トリホスゲン(3.47 g, 11.7 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液にイソニペコチン酸メチル(5.03 g, 35.1 mmol)およびトリエチルアミン(4.80 mL, 35.1 mmol)を-78℃で加えた。その後、反応液を室温で3時間撹拌し、1M-塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した(4.58 g)。残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(1.49 g, 17.8 mmol)およびトリエチルアミン(3.5 mL, 25.6 mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加えて分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1）で精製し、表題化合物(2.04 g, 9.43 mmol, 27%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.02 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.96 (2H, m), 6.77 (1H, brs).【０４２６】
参考例43
1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸
【化７２】
2007111323.tif 000085
【０４２７】
1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル(参考例42)(206 mg, 1.02 mmol)および水酸化リチウム一水和物(43 mg, 1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(1.0 mL)および蒸留水(1.0 mL)の混合溶液を室温で14時間撹拌した。反応液に蒸留水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して、表題化合物 (143 mg, 0.707 mmol, 69%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.96 (2H, m).【０４２８】
参考例44
1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル) 
【化７３】
2007111323.tif 000086
【０４２９】
表題化合物(97 mg, 0.21 mmol, 30%)を参考例31と同様の方法で1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸(参考例43)(140 mg, 0.692 mmol)および2-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(235 mg, 0.692 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.81 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 6.74 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz).【０４３０】
参考例45
3-(1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジル)-3-オキソプロピオン酸tert-ブチル
【化７４】
2007111323.tif 000087
【０４３１】
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（参考例 27）(2.63 g, 10.0 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液にオキサリルクロリド(1.39 g, 11.0 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1 mL)を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌後、減圧濃縮し、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸クロリドを得た。【０４３２】
ジイソプロピルアミン(4.34 mL, 31.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液 (12.3 mL, 30.0 mmol, 2.44 M in hexane)を-78 ℃で滴下した。反応液を同じ温度で1時間攪拌した後、酢酸tert-ブチル(4.04 mL, 30.0 mmol)を滴下した。反応液を1時間攪拌した後、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を-78 ℃で加えた。反応液を同じ温度で1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(1.90 g, 5.25 mmol, 53%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.64 (1H, tt, J=11.2, 4.0 Hz), 2.86-2.92 (2H, m), 3.40 (2H, s), 4.12-4.23 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m).
IR (KBr, cm-1): 3419, 1745, 1690, 1428, 1367, 1321, 1269, 1226, 1153, 1130, 1060, 1017, 945, 841.【０４３３】
参考例46
2-(1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボニル)-3,4-ビス(4-メトキシフェニル)-4-オキソ酪酸tert-ブチル
【化７５】
2007111323.tif 000088
【０４３４】
1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン(参考例 14)(1.69 g, 5.04 mmol)、3-(1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボニル)-3-オキソプロピオン酸tert-ブチル(参考例45)(1.82 g, 5.04 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20 mL)に、炭酸カリウム(1.39 g, 10.1 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=3/2)で精製し、表題化合物(2.47 g, 4.01 mmol, 80%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ca. 1:1 of diastereomeric mixture)δ: 1.22 (4.5H, s), 1.34 (4.5H, s), 1.40-1.80 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.64-2.93 (3H, m), 3.71 (1.5H, s), 3.73 (1.5H, s), 3.80 (3H, s), 4.03-4.15 (2H, m), 4.56 (0.5H, d, J=11.2 Hz), 4.64 (0.5H, d, J=11.6 Hz), 5.08 (0.5H, s), 5.12 (0.5H, s), 5.22 (0.5H, d, J=11.6 Hz), 5.25 (0.5H, d, J=11.2 Hz), 6.76-6.87 (4H, m), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.35 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3439, 2934, 1704, 1600, 1511, 1443, 1368, 1264, 1172, 1029, 831.【０４３５】
参考例47
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,4-ジオキソブチル)ピペリジン
【化７６】
2007111323.tif 000089
【０４３６】
2-(1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボニル)-3,4-ビス(4-メトキシフェニル)-4-オキソ酪酸tert-ブチル(参考例46)(4.13 g, 6.70 mmol)のジクロロメタン溶液(10 mL)に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加えた。反応液を室温にて15時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルスルホキシド(15 mL)に溶解し、140 ℃で4.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1-3/1)で精製し、表題化合物(790 mg, 1.53 mmol, 23%)を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.50-1.57 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J=17.6, 4.0 Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J=17.6, 10.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J=10.0, 4.0 Hz), 5.11 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.36 (5H, m), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2952, 2837, 1708, 1599, 1511, 1440, 1254, 1168, 1130, 1026, 835.
ESI-MS: m/z=516 (M+H+).【０４３７】
参考例48
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン
【化７７】
2007111323.tif 000090
【０４３８】
ジイソプロピルアミン(2.65 mL, 18.9 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液 (11.6 mL, 18.3 mmol, 1.58 M in hexane)を-78 ℃で滴下した。反応液を同じ温度で40分攪拌した後、4-メトキシアセトフェノン(2.75 g, 18.3 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下した。反応液を1時間攪拌した後、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸クロリド(1.72 g, 6.11 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を-78 ℃で加えた。反応液を同じ温度で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(1.84 g, 4.65 mmol, 76%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67-1.69 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.47 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 2.88 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.28 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz). 
IR (neat, cm-1): 3463, 2938, 1736, 1698, 1602, 1512, 1435, 1256, 1174, 1030, 844.
ESI-MS: m/z=396 (M+H+).【０４３９】
参考例49
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化７８】
2007111323.tif 000091
【０４４０】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸4-(1,2-ビス(4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例28)(23.2 g, 44.8 mmol)の酢酸溶液(100 mL)に酢酸アンモニウム(20.4 g, 264 mmol)を加え、反応液を90℃で17時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、蒸留水で洗浄した。有機層を飽和重曹水で中和し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=4/1-3/1）で精製し、表題化合物(21.0 g, 41.9 mmol, 93%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.90 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.00-3.12 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.20 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.37 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.0 Hz).【０４４１】
参考例50
1-ベンジルオキシカルボニル-3-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化７９】
2007111323.tif 000092
【０４４２】
表題化合物(940 mg, 1.89 mmol, 90%)は参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-3-ピペリジンカルボン酸 3-(1,2-ビス(4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例30)(1.09 g, 2.10 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.58-1.61 (1H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.25-2.28 (1H, m), 2.29-3.06 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.83 (6H, s), 4.08-4.15 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.35 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2941, 1696, 1603, 1427, 1260, 1165, 1028, 835.【０４４３】
参考例51
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８０】
2007111323.tif 000093
【０４４４】
表題化合物(499 mg, 0.95 mol, 95%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例31)(543 mg, 1.00 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.33 (9H, s), 1.87-1.95 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 3.02-3.09 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.16-4.25 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.38 (7H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz). 
IR (KBr, cm-1): 2958, 1701, 1577, 1519, 1498, 1431, 1252, 1221, 1176, 1120, 1029, 835.
ESI-MS: m/z=525 (M+H+).【０４４５】
参考例52
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８１】
2007111323.tif 000094
【０４４６】
表題化合物(1.04 g, 2.15 mmol, 96%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリル)-2-オキソエチル)(参考例32)(1.12 g, 2.23 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.90 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.96-3.10 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.21 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.29-3.37 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz).【０４４７】
参考例53
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８２】
2007111323.tif 000095
【０４４８】
表題化合物(447 mg, 0.85 mol, 90%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-イソプロピルオキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例33)(512 mg, 0.94 mmol)から淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 3.02-3.08 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.17-4.26 (2H, m), 4.57 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.38 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2975, 1700, 1612, 1518, 1499, 1431, 1248, 1179, 1120, 1029, 953, 835.
ESI-MS: m/z=527 (M+H+).【０４４９】
参考例54
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８３】
2007111323.tif 000096
【０４５０】
表題化合物(325mg, 0.61 mol, 63%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソエチル)(参考例34)(532 mg, 0.96 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.87-1.95 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 3.05-3.10 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.18-4.27 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.38 (5H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2933, 1702, 1620, 1502, 1326, 1255, 1121, 1070, 1028, 849, 833.
ESI-MS: m/z=537 (M+H+).【０４５１】
参考例55
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８４】
2007111323.tif 000097
【０４５２】
表題化合物(519 mg, 1.07 mmol, 89%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-メトキシフェニル)-1-(4-トリル)-2-オキソエチル)(参考例35)(604 mg, 1.20 mmol)から無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.91 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.98-3.12 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.21 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.31-7.38 (5H, m), 7.44 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).【０４５３】
参考例56
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８５】
2007111323.tif 000098
【０４５４】
表題化合物(616 mg, 1.22 mmol, 93%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例36)(685 mg, 1.31 mmol)から無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.90 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.97-3.12 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.21 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.38 (7H, m), 7.49 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).【０４５５】
参考例57
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８６】
2007111323.tif 000099
【０４５６】
表題化合物(304 mg, 0.654 mmol, 83%)を参考例49と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸 (1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例37)(370 mg, 0.784 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.87 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.02 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.15 (2H, m), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.50-7.55 (4H, m).【０４５７】
参考例58
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-フェニル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化８７】
2007111323.tif 000100
【０４５８】
表題化合物(161 mg, 0.318 mmol, 69%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1-フェニル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソエチル)(参考例38)(241 mg, 0.458 mmol)から無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92 (2H, m), 2.14 (2H, m), 3.02-3.13 (3H, m), 4.22 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.30-7.42 (8H, m), 7.55 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.1Hz).【０４５９】
参考例59
3-(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチルオキシ)-3-オキソプロピオン酸メチル
【化８８】
2007111323.tif 000101
【０４６０】
p-アニソイン(1.00 g, 3.67 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液にメチルマロニルクロリド(0.5 mL, 4.65 mmol)およびトリエチルアミン(0.95 mL, 7.34 mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後、1M-塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(1.39 g, 3.73 mmol, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.54 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0 Hz).【０４６１】
参考例60
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-酢酸メチル
【化８９】
2007111323.tif 000102
【０４６２】
表題化合物(540 mg, 1.52 mmol, 41%)を参考例49と同様の方法に従い、1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチルオキシ-3-オキソプロピオン酸メチル(参考例59)(1.39 g, 3.73 mmol)から褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.78 (3H, s), 3.83 (6H, s), 3.93 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０４６３】
参考例61
N-ベンジルオキシカルボニル-N,N-ジエタノールアミン
【化９０】
2007111323.tif 000103
【０４６４】
N,N-ジエタノールアミン(2.73 mL, 28.5 mmol)の5%重曹水(100 mL)にクロロギ酸ベンジル(4.0 mL, 28.1 mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル=1/4）で精製し、表題化合物(3.88 g, 16.2 mmol, 57%)を無色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.21 (2H, brs), 3.51 (4H, m), 3.78 (2H, m), 3.86 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
ESI-MS: m/z=240 (M+H+).【０４６５】
参考例62
N-ベンジルオキシカルボニル-N,N-ビス（２−ブロモエチル）アミン
【化９１】
2007111323.tif 000104
【０４６６】
N-ベンジルオキシカルボニル-N,N-ジエタノールアミン(参考例61)(3.85 g, 16.1 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(8.73 g, 33.3 mmol)および四臭化炭素(11.0 mmol, 33.1 mmol)を加えて室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にn-ヘキサンを加えて不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=4/1）で精製し、表題化合物(2.15 g, 5.89 mmol, 36%)を無色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.43 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.54 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.71-3.75 (4H, m), 5.16 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m).
ESI-MS: m/z=366 (M+H+).【０４６７】
参考例63
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル
【化９２】
2007111323.tif 000105
【０４６８】
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-酢酸メチル(参考例60)(340 mg, 0.960 mmol)およびN-ベンジルオキシカルボニル-N,N-ビス（２−ブロモエチル）アミン(参考例62)(467 mg, 1.28 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に55%水素化ナトリウム(104 mg, 2.38 mmol)を50℃で加えた。反応液を同じ温度で9時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に1M-塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(104 mg, 0.186 mmol, 19%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.30 (2H, m), 2.44 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.75 (3H, m), 3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=557 (M+H+).【０４６９】
参考例64
1-アセチル-4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化９３】
2007111323.tif 000106
【０４７０】
表題化合物(710 mg, 1.73 mmol, 77%)を参考例49と同様の方法に従い、1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例39)(970 mg, 2.25 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.99 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.15 (2H, m), 2.92 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.54 (1H, m), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).【０４７１】
参考例65
1-アセチル-4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化９４】
2007111323.tif 000107
【０４７２】
表題化合物(174 mg, 0.441 mmol, 46%)を参考例49と同様の方法に従い、1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-クロロフェニル)-1-(4-トリル)-2-オキソエチル)(参考例40)(394 mg, 0.951 mmol)から淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92 (2H, m), 2.10-2.21 (5H, m), 2.38 (3H, s), 2.92 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.54 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (2H, d, =8.5 Hz).【０４７３】
参考例66
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化９５】
2007111323.tif 000108
【０４７４】
表題化合物(179 mg, 0.423 mmol, 77%)を参考例49と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-2-オキソエチル)(参考例41)(244 mg, 0.552 mol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.04 (1H, m), 4.13 (2H, m), 7.05 (2H, m), 7.32-7.39 (3H, m), 7.54 (2H, m), 7.60 (2H, m).【０４７５】
参考例67
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド
【化９６】
2007111323.tif 000109
【０４７６】
トリエチルアミン(2.3 mL, 16 mmol)および1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン(500 mg, 2.3 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15 mL)に、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.11 g , 7.0 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=10/1-2/1）で精製し、表題化合物(513 mg, 2.3 mmol, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.94-4.02 (2H, m), 9.67 (1H, s).
EI-MS: m/z=214 (M+H+).【０４７７】
参考例68
4,4’-ジメトキシベンジル
【化９７】
2007111323.tif 000110
【０４７８】
硫酸銅(2.34 g, 14.7 mmol)のピリジン溶液 (10 mL)に蒸留水(2 mL)を加えた。反応液を10分間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液にp-アニソイン(2.0 g, 7.3 mmol)を加え、3時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を蒸留水、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(1.8 g, 6.5 mmol, 89%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.89 (6H, s), 6.98 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (4H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 1656, 1600, 1574, 1510, 1425, 1312, 1263, 1227, 1163, 1018, 879, 833.
EI-MS: m/z=271 (M+H+).【０４７９】
参考例69
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン
【化９８】
2007111323.tif 000111
【０４８０】
4,4’-ジメトキシベンジル(参考例68)(975 mg, 3.6 mmol)および1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド (参考例67)(769 mg, 3.6 mmol)の酢酸溶液(40 mL)に酢酸アンモニウム(5.6 g 72 mmol)を加えた。反応液を120℃で4時間加熱攪拌した後、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール=50/1-10/1）で精製し、表題化合物(910 mg, 2.5 mmol, 69%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67-1.78 (2H, m), 1.91 (1H, brs), 2.02-2.04 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.14-3.17 (2H, m), 3.81 (6H, s), 6.85-6.87 (4H, m), 7.31-7.59 (4H, m), 9.29 (1H, brs).
IR (KBr, cm-1): 2938, 2834, 1615, 1539, 1516, 1493, 1444, 1364, 1295, 1248, 1174, 1107, 1034, 970, 834.
EI-MS: m/z=364 (M+H+).【０４８１】
参考例70
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン
【化９９】
2007111323.tif 000112
【０４８２】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(参考例69)(858 mg, 2.4 mmol)のクロロホルム(15 mL)溶液に、1M-水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)およびジtert-ブチルジカーボネート(541 mg, 2.5 mmol)を加えた。反応液を室温で30分攪拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1-1/2）で精製し、表題化合物(1.09 g, 2.4 mmol, quant)を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.60-1.73 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 2.63-2.82 (3H, m), 3.86 (6H, s), 4.19-4.20 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.27 (1H, s).
IR (KBr, cm-1): 2971, 1691, 1516, 1426, 1365, 1248, 1174, 1035, 834.
ESI-MS: m/z=464 (M+H+).【０４８３】
参考例71
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチルイミダゾール-2-イル)ピペリジン
【化１００】
2007111323.tif 000113
【０４８４】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(参考例70)(742 mg, 1.6 mmol)およびブロモ酢酸メチル(490 mg, 3.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド 溶液(30mL)に炭酸カリウム(442 mg, 3.2 mmol)を加えた。反応液を室温で22時間攪拌した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1-1/1）で精製し、表題化合物(722 mg, 1.3 mmol, 84%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 1.84-1.88 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.85 (2H, brs), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.24 (2H, brs), 4.45 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3448, 2953, 1749, 1686, 1616, 1570, 1521, 1492, 1438, 1364, 1337, 1291, 1247, 1177, 1123, 1069, 1031, 979, 840, 769.
ESI-MS: m/z=537 (M+H+).【０４８５】
参考例72
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ピペリジン
【化１０１】
2007111323.tif 000114
【０４８６】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,4-ジオキソブチル)ピペリジン(参考例47)(790 mg, 1.53 mmol)の酢酸溶液(10 mL)に酢酸アンモニウム1.18 g (15.3 mmol)を加えた。反応液を90 ℃で4時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1-3/1)で精製し、表題化合物(456 mg, 0.92 mmol, 60%)を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.62-1.67 (2H, m), 2.00-2.02 (2H, m), 2.78-2.92 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.42-4.30 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.25 (4H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 7.94 (1H, brs).
IR (KBr, cm-1): 3337, 1696, 1519, 1439, 1225, 1221, 1176, 1030, 834.
ESI-MS: m/z=497 (M+H+).【０４８７】
参考例73
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルメチルピロール-2-イル)ピペリジン
【化１０２】
2007111323.tif 000115
【０４８８】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ピペリジン(参考例72)(150 mg, 0.30 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に、55%水素化ナトリウム(14.4 mg, 0.33 mmol)を 0℃で加え、次いでブロモ酢酸tert-ブチル(64 mg, 0.33 mmol)を加えた。反応液を室温で4時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(130 mg, 0.21 mmol, 71%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.41 (9H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 1.93-1.96 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.28-4.36 (2H, m), 4.34 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.38 (5H, m).
IR (KBr, cm-1): 2938, 1744, 1699, 1518, 1246, 1228, 1153, 1033, 836.
ESI-MS: m/z=611 (M+H+).【０４８９】
参考例74
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-ヘキシルピロール-2-イル)ピペリジン
【化１０３】
2007111323.tif 000116
【０４９０】
表題化合物(124 mg, 0.21 mmol, 49%)を参考例73と同様の方法に従い1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ピペリジン(参考例72)(215 mg, 0.43 mmol)と1-ヨードヘキサン(137 mg, 0.65 mmol)から淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.80 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.10-1.19 (6H, m), 1.42-1.46 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.32-4.36 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.39 (5H, m).
IR (KBr, cm-1): 2931, 2670, 1517, 1466, 1441, 1246, 1225, 1178, 1034, 835.
ESI-MS: m/z=581 (M+H+).【０４９１】
参考例75
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル)ピペリジン
【化１０４】
2007111323.tif 000117
【０４９２】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,4-ジオキソブチル)ピペリジン(参考例47)(150 mg, 0.29 mmol)のトルエン(5 mL)溶液にローソン試薬(59 mg, 0.145 mmol)を加えた。反応液を24時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1)で精製して、表題化合物(105 mg, 0.20 mmol, 70%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67-1.70 (2H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.20-4.28 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.38 (5H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=514 (M+H+).【０４９３】
参考例76
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０５】
2007111323.tif 000118
【０４９４】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソプロピルピペリジン(参考例48)(527 mg, 1.33 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に4-メトキシフェニルヒドラジン(232 mg, 1.33 mmol)およびトリエチルアミン(161 mg, 1.59 mmol)を加えた。反応液を20時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(394 mg, 0.79 mmol, 60%)を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.77 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.92 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 2.94-2.98 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.28 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz),7.30-7.38 (5H, m).
IR (KBr, cm-1): 3421, 2934, 1695, 1517, 1437, 1251, 1220, 1031, 835.
ESI-MS: m/z=498 (M+H+).【０４９５】
参考例77
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1-フェニルピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０６】
2007111323.tif 000119
【０４９６】
表題化合物(203 mg, 0.43 mmol, 88%)を参考例76と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソプロピルピペリジン(参考例48)(195 mg, 0.493 mmol)から淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.75 (2H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.93 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 2.93-2.97 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.28 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.25 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.27-7.38 (10H, m).
ESI-MS: m/z=468 (M+H+).【０４９７】
参考例78
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１０７】
2007111323.tif 000120
【０４９８】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例49)(21.0 g, 41.9 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に10% Pd-C (50% wet)(2.01 g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液から触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮して表題化合物(15.2 g, 41.7 mmol, 99%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.86 (2H, dq, J=3.9, 13.2 Hz), 2.10 (2H, dd, J=2.7, 13.2 Hz), 2.76 (2H, dt, J=2.7, 12.4 Hz), 2.99 (1H, m), 3.20 (2H, dt, J=3.9, 12.4 Hz), 3.83 (6H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0 Hz).【０４９９】
参考例79
3-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１０８】
2007111323.tif 000121
【０５００】
表題化合物(685 mg, 1.88 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-3-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例50)(940 mg, 1.88 mmol)から無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.65 (1H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.21-2.24 (1H, m), 2.74 (1H, ddd, J=13.6, 10.8, 3.2 Hz), 2.97-3.05 (3H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 3.83 (6H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3263, 2934, 2839, 1605, 1571, 1508, 1461, 1297, 1252, 1178, 1029, 834.【０５０１】
参考例80
4-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１０９】
2007111323.tif 000122
【０５０２】
表題化合物(348 mg, 0.89 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例51)(468 mg, 0.89 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.33 (9H, s), 1.81-1.91 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.76 (2H, dt, J=12.0, 2.4 Hz), 3.00 (1H, tt, J=11.2, 3.6 Hz), 3.20 (2H, dt, J=12.4, 3.6 Hz), 3.84 (3H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz). 
IR (KBr, cm-1): 3398, 2960, 1576, 1520, 1499, 1463, 1296, 1252, 1177, 1032, 834.
ESI-MS: m/z=391 (M+H+).【０５０３】
参考例81
4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１０】
2007111323.tif 000123
【０５０４】
表題化合物(737 mg, 2.11 mmol, 99%)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例52)(1.03 g, 2.13 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.87 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.19 (2H, m), 3.83 (3H, m), 6.88 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.49-7.53 (4H, m).【０５０５】
参考例82
4-(4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１１】
2007111323.tif 000124
【０５０６】
表題化合物(322 mg, 0.82 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例53)(431 mg, 0.82 mmol)から無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.82-1.91 (3H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.77 (2H, dt, J=12.4, 2.8 Hz), 3.00 (1H, tt, J=11.2, 3.6 Hz), 3.21 (2H, dt, J=12.4, 3.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.57 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3421, 2976, 1518, 1499, 1294, 1250, 1179, 1119, 1031, 953, 834.
ESI-MS: m/z=393 (M+H+).【０５０７】
参考例83
4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１２】
2007111323.tif 000125
【０５０８】
表題化合物(225 mg, 0.56 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例54)(302 mg, 0.56 mmol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.91-2.01 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, brd), 2.81-2.87 (2H, brt), 3.06 (1H, tt, J=10.8, 4.0 Hz), 3.25-3.28 (2H, brd), 3.52 (1H, brs), 3.85 (3H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz). 
IR (KBr, cm-1): 3405, 2945, 1620, 1568, 1523, 1502, 1327, 1252, 1164, 1120, 1069, 834.
ESI-MS: m/z=403 (M+H+).【０５０９】
参考例84
4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１３】
2007111323.tif 000126
【０５１０】
表題化合物(378 mg, 1.08 mmol, 74%)を参考例78と同様の方法に従い1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例55)(510 mg, 1.46 mmol)から無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.87 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.00 (1H, s), 3.20 (2H, m), 3.83 (3H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５１１】
参考例85
4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１４】
2007111323.tif 000127
【０５１２】
表題化合物(420 mg, 1.22 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例56)(616 mg, 1.22 mmol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.54 (4H, m), 3.17-3.31 (3H, m), 3.54 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.55 (4H, d, J=8.8 Hz), 9.73 (1H, brs).【０５１３】
参考例86
4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１５】
2007111323.tif 000128
【０５１４】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例57)(303 mg, 0.652 mmol)のジクロロメタン(3.0 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.25 mL, 3.26 mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に1M-水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=50/1）で精製し、表題化合物(209 mg, 0.593 mmol, 91%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.90 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.01 (1H, m), 3.22 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.52-7.56 (4H, m).【０５１５】
参考例87
4-(5-フェニル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１６】
2007111323.tif 000129
【０５１６】
表題化合物(113 mg, 0.303 mmol, 97%)を参考例78と同様の方法に従い1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-フェニル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例66)(158 mg, 0.311 mmol)から黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.90 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.22 (2H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.56 (2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.3 Hz).【０５１７】
参考例88
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１７】
2007111323.tif 000130
【０５１８】
1-アセチル-4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例65)(252 mg, 0.638 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に85%水酸化カリウム(214 mg, 3.24 mmol)を加えた。反応液を85℃で22時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(209 mg, 0.592 mmol, 93%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.88 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.20 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz).【０５１９】
参考例89
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１８】
2007111323.tif 000131
【０５２０】
表題化合物(601 mg, 1.63 mmol, 95%)を参考例88と同様の方法に従い、1-アセチル-4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例64)(706 mg, 1.72 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.87 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.21 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５２１】
参考例90
4-(4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１９】
2007111323.tif 000132
【０５２２】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例66)(176 mg, 0.416 mmol)のジクロロメタン(3.0 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加えた。反応液を室温で14時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に1M-水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=50/1）で精製し、表題化合物(126 mg, 0.391 mmol, 94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.93 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.23 (2H, m), 7.06 (2H, m), 7.31-7.38 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m).【０５２３】
参考例91
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル
【化１２０】
2007111323.tif 000133
【０５２４】
表題化合物(56 mg, 0.13 mmol, 69%)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル(参考例63)(104 mg, 0.186 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.31 (2H, m), 2.41 (2H. m), 2.90-3.00 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=423 (M+H+).【０５２５】
参考例92
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペラジン
【化１２１】
2007111323.tif 000134
【０５２６】
2-クロロ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール (参考例26)(406 mg, 1.28 mmol)およびピペラジン(1.12 g, 13.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.0 mL)に、炭酸セシウム(503 mg, 1.54 mmol)を加えた。反応液を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=10/1）で精製し、表題化合物(382 mg, 1.04 mmol, 81%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.99 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=366 (M+H+).【０５２７】
参考例93
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン
【化１２２】
2007111323.tif 000135
【０５２８】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンチオアミド (350 mg, 1.4 mmol)および2-ブロモ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例14)(480 mg, 1.4 mmol)のメタノール溶液(15 mL)を4時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に10%塩酸-メタノール(15 mL)を加えて溶解し、14時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルム）で精製し、表題化合物(263mg, 0.69 mmol, 48%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67 (1H, s), 1.71-1.81 (2H, m), 2.15-2.18 (2H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.11-3.23 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (neat, cm-1): 3341, 2937, 2836, 2736, 1736, 1608, 1575, 1538, 1514, 1496, 1464, 1372, 1319, 1293, 1250, 1176, 1141, 1106, 1034, 969, 880, 834, 795.
ESI-MS: m/z=381 (M+H+).【０５２９】
参考例94
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)-2-チアゾリル)ピペリジン塩酸塩
【化１２３】
2007111323.tif 000136
【０５３０】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンチオアミド (500 mg, 2.05 mmol)および2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-トリル)エタノン(662 mg, 2.05 mmol)のメタノール溶液(15 mL)を4時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に10%塩酸-メタノール(10 mL)を加えて溶解し、4時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加えてスラリーをろ過し、表題化合物(831 mg, 2.05 mmol, quant.)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.82 (3H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.74-2.82 (2H, m), 3.11-3.23 (3H, m), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.26 (4H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3426, 2921, 1736, 1637, 1491, 1445, 1318, 1244, 1089, 1014, 970, 835, 812.
ESI-MS: m/z=369 (M+H+).【０５３１】
参考例95
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル)ピペリジン
【化１２４】
2007111323.tif 000137
表題化合物(270 mg, 0.76 mmol, 94%)を参考例93と同様の方法に従い、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-フェニルエタノン (250 mg, 0.81 mmol)から無色油状物として得た。 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.65 (1H, s), 1.73-1.83 (2H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 3.14-3.25 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.33 (5H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (neat, cm-1): 3307, 3058, 2940, 2849, 2811, 2736, 1598, 1572, 1495, 1443, 1400, 1360, 1319, 1245, 1178, 1140, 1090, 1071, 1014, 969, 877, 835, 759, 697.
ESI-MS: m/z=355 (M+H+).【０５３２】
参考例96
4-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩
【化１２５】
2007111323.tif 000138
【０５３３】
表題化合物(506 mg, 1.41 mmol, 87%)を参考例94と同様の方法に従い、2-ブロモ-1,2-ジフェニルエタノン (450 mg, 1.6 mmol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.98-2.08 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.34-3.45 (3H, m), 7.31-7.45 (10H, m), 9.07 (1H, brs).
IR (KBr, cm-1): 3434, 2926, 2810, 2714, 2479, 1580, 1498, 1445, 1312, 1227, 1071, 1005, 968, 880, 763, 698.
ESI-MS: m/z=321 (M+H+).【０５３４】
参考例97
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチルイミダゾール-2-イル)ピペリジン
【化１２６】
2007111323.tif 000139
【０５３５】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチルイミダゾール-2-イル)ピペリジン(参考例71)(708 mg, 1.3 mmol)および10%塩酸-メタノール(30 mL)の混合物を70℃で4時間攪拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール=10/1）で精製し、表題化合物(546 mg, 1.3 mmol, 95%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67 (1H, brs), 1.85-1.88 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.63-2.75 (3H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3421, 2952, 1749, 1616, 1585, 1521, 1444, 1335, 1290, 1250, 1177, 1107, 1033, 837.
EI-MS: m/z=436 (M+H+).【０５３６】
参考例98
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ピペリジン
【化１２７】
2007111323.tif 000140
【０５３７】
表題化合物(31 mg, 0.085 mmol, 89%)を参考例78と同様の方法に従い1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ピペリジン(参考例72)(47 mg, 0.095 mmol)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72 (2H, dq, J=12.3, 4.0 Hz), 2.00-2.03 (2H, m), 2.34 (1H, brs), 2.72-2.79 (3H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.07 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.26 (4H, m), 8.06 (1H, brs).
ESI-MS: m/z=581 (M+H+).【０５３８】
参考例99
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルメチルピロール-2-イル)ピペリジン
【化１２８】
2007111323.tif 000141
【０５３９】
表題化合物(91 mg, 0.19 mmol, 91%)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルメチルピロール-2-イル)ピペリジン(参考例73)(130 mg, 0.21 mmol)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.41 (9H, s), 1.80-1.86 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 3.12-3.15 (1H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=477 (M+H+).【０５４０】
参考例100
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-ヘキシルピロール-2-イル)ピペリジン
【化１２９】
2007111323.tif 000142
【０５４１】
表題化合物(87 mg, 0.195 mmol, 91%)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-ヘキシルピロール-2-イル)ピペリジン(参考例74)(124 mg, 0.214 mmol)から褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.81 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.10-1.21 (6H, m), 1.42-1.48 (2H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.54-2.60 (3H, m), 3.17-3.20 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=447 (M+H+).【０５４２】
参考例101
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)フラン-2-イル)ピペリジン
【化１３０】
2007111323.tif 000143
【０５４３】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,4-ジオキソブチル)ピペリジン(参考例47)(121 mg, 0.28 mmol)を濃硫酸(0.5 mL)に0℃で溶解し、室温にて12時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(80 mg, 0.22 mmol, 96%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.62-1.68 (2H, m), 2.05-2.07 (2H, m), 2.62-2.81 (3H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.87-3.92 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=364 (M+H+).【０５４４】
参考例102
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル)ピペリジン
【化１３１】
2007111323.tif 000144
【０５４５】
表題化合物(35 mg, 0.092 mmol, 53%)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル)ピペリジン(参考例75)(90 mg, 0.175 mmol)から褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.73 (2H, m), 2.06-2.09 (2H, brd), 2.74-2.85 (3H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=380 (M+H+).【０５４６】
参考例103
4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１３２】
2007111323.tif 000145
【０５４７】
表題化合物(262 mg, 0.723 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例76)(360 mg, 0.723 mmol)から褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.69-1.76 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.77 (2H, dt, J=12.0, 2.4 Hz), 2.87 (2H, tt, J=11.6, 4.0 Hz), 3.19 (2H, dt, J=12.0, 3.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.26 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５４８】
参考例104
4-(5-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１３３】
2007111323.tif 000146
【０５４９】
表題化合物(143 mg, 0.428 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例77)(200 mg, 0.428 mmol)から無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.82-1.92 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.30 (1H, brs), 2.86 (2H, dt, J=12.0, 2.4 Hz), 2.94 (2H, tt, J=11.6, 4.0 Hz), 3.30 (2H, dt, J=12.0, 3.0 Hz), 3.80 (3H, s), 6.29 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.34 (5H, m).【０５５０】
参考例105
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１３４】
2007111323.tif 000147
【０５５１】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(647 mg, 2.82 mg)のアセトン(30 mL)溶液にベンジルブロミド(0.36 mL, 3.0 mmol)および炭酸カリウム(480 mg, 3.47 mmol)を加え、2時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(750 mg, 2.35 mmol, 83%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.93-4.12 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).【０５５２】
参考例106
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１３５】
2007111323.tif 000148
【０５５３】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例105)(710 mg, 2.22 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に0.5M-カリウムビス(トリメチルシリル)アミド／トルエン溶液(5.3 mL)を-78℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル(165 μL, 2.65 mmol)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(596 mg, 1.78 mmol, 80%)を無色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.22 (3H, s), 1.33-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.04-2.12 (2H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 3.65-3.82 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).【０５５４】
参考例107
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸
【化１３６】
2007111323.tif 000149
【０５５５】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例106)(593 mg, 1.77 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に10% Pd-C (63 mg)を加えて、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(408 mg, 1.67 mmol, 94%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.27 (3H, s), 1.34-1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.00-2.11 (2H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.67-3.87 (2H, m).
ESI-MS: m/z=244 (M+H+).【０５５６】
参考例108
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化１３７】
2007111323.tif 000150
【０５５７】
表題化合物(384 mg, 0.771 mmol, 92%)を参考例31と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸(参考例107)(204 mg, 0.838 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.28 (3H, s), 1.34-1.46 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.08-2.21 (2H, m), 2.92-3.06 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.73-3.90 (8H, m), 6.78 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５５８】
参考例109
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン
【化１３８】
2007111323.tif 000151
【０５５９】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例108)(380 mg, 0.736 mmol)の酢酸(3.0 mL)溶液に酢酸アンモニウム(652 mg, 8.45 mmol)を加え、90℃で10時間撹拌し、0℃まで冷却した。反応液に5M-水酸化ナトリウム水溶液および飽和重曹水を0℃で加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン(5.0 mL)を加えて溶解した。反応液にトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加えて室温で5時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に1M-水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／シリカゲル）で精製し、表題化合物(274 mg, 0.724 mmol, 95%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.42 (3H, s), 1.60-1.67 (2H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=379 (M+H+).【０５６０】
参考例110
4-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸
【化１３９】
2007111323.tif 000152
【０５６１】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例105)(800 mg, 2.50 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に0.7M-カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(5.0 mL, 3.5 mmol)を-78℃で加え、同じ温度で2時間撹拌した後、反応液にドライアイスを加えた。反応液を徐々に室温まで昇温し、蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水層を1M-塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(621 mg, 1.70 mmol, 68%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 2.05-2.13 (4H, m), 3.37-3.50 (4H, m), 5.20 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).【０５６２】
参考例111
4-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化１４０】
2007111323.tif 000153
【０５６３】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例105)(800 mg, 2.50 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に0.7M-カリウムビス（トリメチルシリル）アミド(5.0 mL, 3.5 mmol)を-78℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した後、反応液に二酸化炭素を20分間導入した。反応液を徐々に室温まで昇温し、1M-塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)を加えて溶解し、2-ブロモ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン（参考例14）(602 mg, 1.79 mmol), 炭酸セシウム(817 mg, 2.50 mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(957 mg, 1.55 mmol, 62%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 1.98-2.05 (1H, m), 2.12-2.29 (3H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 3.49-3.58 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=12.4 Hz), 5.16 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.77 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.31 (7H, m), 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５６４】
参考例112
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル
【化１４１】
2007111323.tif 000154
【０５６５】
表題化合物(638 mg, 1.28 mmol, 83%)は参考例31と同様の方法に従い、4-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例111)(954 mg, 1.54 mmol)から淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.27-2.46 (4H, m), 2.83-3.02 (4H, m), 3.83 (6H, s), 5.20 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=499 (M+H+).【０５６６】
参考例113
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
【化１４２】
2007111323.tif 000155
【０５６７】
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(参考例27)(540 mg, 2.05 mmol)のメタノール溶液に濃硫酸(パスツールピペットで2滴)を加え、5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(532 mg, 1.92 mmol, 93%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.73 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.02-4,17 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.40 (5H, m).
IR (neat, cm-1): 1732, 1696, 1450, 1433, 1223, 1192, 1175, 1040.【０５６８】
参考例114
1-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸
【化１４３】
2007111323.tif 000156
【０５６９】
表題化合物(1.19 g, 3.70 mmol, 87%)を参考例110と同様の方法に従い、1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(参考例113)(1.18 g, 4.25 mmol)から、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.05-2.16 (4H, m), 3.49-3.58 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m).【０５７０】
参考例115
1-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化１４４】
2007111323.tif 000157
【０５７１】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(参考例114)(1.19 g, 3.70 mmol)、1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン（参考例14）(1.24 g, 3.70 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL)の溶液に炭酸セシウム(1.33 g, 4.08 mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(1.88 g, 3.26 mmol, 88%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.09-2.30 (4H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.58-3.71 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H,s), 5.13 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.39 (7H, m), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５７２】
参考例116
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル
【化１４５】
2007111323.tif 000158
【０５７３】
表題化合物(1.40 g, 2.51 mmol, 77%)を参考例49と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例115)(1.88g, 3.26 mmol)から、淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.25-2.50 (4H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.71-3.82 (5H, s), 3.83 (6H, s), 5.13 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５７４】
参考例117
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシメチルピペリジン
【化１４６】
2007111323.tif 000159
【０５７５】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル(参考例116)(200 mg, 0.359 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(39 mg, 1.79 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(184 mg, 0.348 mmol, 97%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.78 (2H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.78-3.91 (10H, m), 5.15 (2H, s), 6.90 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５７６】
参考例118
4-アセトキシメチル-1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１４７】
2007111323.tif 000160
【０５７７】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシメチルピペリジン(参考例117)(180 mg, 0.34 mmol)のジクロロメタン(4.0 mL)溶液に無水酢酸(40 μL, 0.41 mmol)およびピリジン(35 μL, 0.43 mmol)および4,4-ジメチルアミノピリジン(16 mg, 0.13 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に1M-塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(194 mg, 0.336 mmol, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.84 (6H, s), 4.02-4.15 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５７８】
参考例119
4-アセトキシメチル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化１４８】
2007111323.tif 000161
【０５７９】
表題化合物(147 mg, 0.336 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い4-アセトキシメチル-1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例118)(190 mg, 0.333 mmol)から、無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.80 (2H, m), 2.02 (2H, s), 2.35-2.42 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.84 (6H, s), 4.26 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５８０】
参考例120
1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１４９】
2007111323.tif 000162
【０５８１】
4-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(参考例110)(206 mg, 0.567 mmol)のジクロロメタン(4.0 mL)溶液にトリエチルアミン(93 μL, 0.68 mmol)およびクロロギ酸エチル(60 μL, 0.63 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液に28%アンモニア水(2.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液から有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(205 mg, 0.567 mmol, quant.)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 1.95-2.02 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 5.22 (2H, s), 5.38 (1H, brs), 5.90 (1H, brs), 7.31-7.40 (5H, m).【０５８２】
参考例121
1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸
【化１５０】
2007111323.tif 000163
【０５８３】
表題化合物(154 mg, 0.567 mmol, quant.)を参考例107と同様の方法に従い1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例120)(205 mg, 0.567 mmol)から、白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.88-1.99 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 3.05-3.23 (3H, m), 3.68-3.79 (2H, m), 3.87-4.29 (2H, m), 6.57 (1H, brs).【０５８４】
参考例122
1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化１５１】
2007111323.tif 000164
【０５８５】
表題化合物(252 mg, 0.478 mmol, 84%)を参考例115と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸(参考例121)(154 mg, 0.567 mmol)および1,2-(ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン(参考例14)(193 mg, 0.575 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 1.95-2.27 (4H, m), 2.70-2.91 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85-4.03 (2H, m), 5.48 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz). 【０５８６】
参考例123
4-(4,5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボキサミド
【化１５２】
2007111323.tif 000165
【０５８７】
表題化合物(370 mg, 0.729 mmol, 76%)を参考例49と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例122)(503 mg, 0.955 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 2.21-2.30 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.90-4.05 (2H, m), 5.37 (1H, brs), 6.25 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５８８】
参考例124
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【化１５３】
2007111323.tif 000166
【０５８９】
表題化合物(114 mg, 0.280 mmol, 59%)を参考例86と同様の方法に従い1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例123)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.19-2.28 (2H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.77-2.82 (2H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.34 (1H, brs), 6.23 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).【０５９０】
参考例125
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノピペリジン
【化１５４】
2007111323.tif 000167
【０５９１】
4-(4,5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボキサミド(参考例123)(267 mg, 0.526 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、インナーソルト(Burgess試薬 )(383 mg, 1.60 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(185 mg, 0.378 mmol, 72%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.19-2.28 (2H, m), 2.34-2.41 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.05-4.16 (2H, m), 6.91 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2237, 1697, 1613, 1521, 1500, 1422, 1251.【０５９２】
参考例126
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-シアノピペリジン
【化１５５】
2007111323.tif 000168
【０５９３】
表題化合物(144 mg, 0.372 mmol, quant.)を参考例86と同様の方法に従い、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノピペリジン(参考例125)(182 mg, 0.372 mmol)から、白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.38-2.54 (4H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.91 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=390 (M+H+).【０５９４】
参考例127
1-ベンジルオキシカルボニル-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸
【化１５６】
2007111323.tif 000169
【０５９５】
4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸・p-トルエンスルホン酸塩(113 mg, 3.00 mmol)の水(15 mL)溶液に、炭酸ナトリウム(954 mg, 9.00 mmol)、クロロギ酸ベンジル(511 mg, 3.00 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、エーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にして、析出物をろ過、乾燥し、表題化合物(860 mg, 2.53 mmol, 84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.82-1.98 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.27-7.41 (10H, m).【０５９６】
参考例128
1-ベンジルオキシカルボニル-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化１５７】
2007111323.tif 000170
【０５９７】
表題化合物(571 mg, 0.962 mmol, 96%)を参考例115と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸(参考例127)(335 mg, 1.00 mmol)から、白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.83-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.38 (12H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz). 【０５９８】
参考例129
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-フェニルピペリジン
【化１５８】
2007111323.tif 000171
【０５９９】
表題化合物(481 mg, 0.837 mmol, 96%)を参考例49と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例128)(520 mg, 0.876 mmol)から、淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.14 (2H, m), 2.78 (2H, brd, J=13.2 Hz), 3.17 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.15 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.36 (10H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６００】
参考例130
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-フェニルピペリジン
【化１５９】
2007111323.tif 000172
【０６０１】
表題化合物(342 mg, 0.778 mmol, quant.)を参考例78と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-フェニルピペリジン(参考例129)(447 mg, 0.778 mmol)から、淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.36-2.50 (4H, m), 2.84-2.90 (4H, m), 3.11 (1H, brt, J=12.0 Hz), 3.36 (1H, brd, J=12.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６０２】
参考例131
4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン
【化１６０】
2007111323.tif 000173
【０６０３】
2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例22)(199 mg, 0.616 mmol)、1-tertブトキシカルボニルピペリジン-4-チオカルボキサミド(153 mg, 0.613 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液を室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えて溶解した。トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に1M-水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(177 mg, 0.480 mmol, 78 %)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.83 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.07-3.26 (3H, m), 3.80 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, dd, J=5.4, 3.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６０４】
参考例132
4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)チアゾール-2-イル)ピペリジン
【化１６１】
2007111323.tif 000174
【０６０５】
表題化合物(247 mg, 0.677 mmol, 84%)を参考例131と同様の方法に従い、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トリル)エタノン(参考例20)(258 mg, 0.808 mmol)および1-tertブトキシカルボニル-4-チオカルバモイルピペリジン(198 mg, 0.811)から黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.70-1.82 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.74-2.81 (2H, m), 3.10-3.25 (3H, m), 3.80 (6H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６０６】
参考例133
1-tert-ブトキシカルボニル-4-チオカルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１６２】
2007111323.tif 000175
【０６０７】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例120)(1.34 g, 3.69 mmol)のトルエン(15 mL)溶液にローソン試薬(772 mg, 1.91 mmol)を加え、100℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(277 mg, 0.732 mmol, 20%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 1.99-2.09 (2H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.73-2.96 (2H, m), 3.87-4.08 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.23 (1H, brs), 7.31-7.41 (5H, m), 7.49 (1H, brs).【０６０８】
参考例134
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１６３】
2007111323.tif 000176
【０６０９】
表題化合物(311 mg, 0.604 mmol, 84%)を参考例131と同様の方法に従い1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン(参考例14)(283 mg, 0.844 mmol)および1-tert-ブトキシカルボニル-4-チオカルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例133)(273 mg, 0.721 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.17-2.29 (2H, m), 2.48-2.57 (2H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.32 (7H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６１０】
参考例135
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
【化１６４】
2007111323.tif 000177
【０６１１】
表題化合物(277 mg, 1.14 mmol, 92%)を参考例120と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-4-ピペリジンカルボン酸(参考例107)(301 mg, 1.24 mmol)から、白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.24 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.67-1.88 (2H, brs), 1.89-1.99 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.52-3.69 (2H, m), 5.44-5.67 (2H, brs).【０６１２】
参考例136
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン-4-チオカルボキサミド
【化１６５】
2007111323.tif 000178
【０６１３】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(参考例135)(277 mg, 1.14 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、ローソン試薬(257 mg, 0.635 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(107 mg, 0.414 mmol, 36%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 3.45-3.48 (4H, m), 6.99 (1H, brs), 7.63 (1H, brs).【０６１４】
参考例137
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン
【化１６６】
2007111323.tif 000179
【０６１５】
表題化合物(158 mg, 0.402 mmol, quant.)を参考例131と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルピペリジン-4-チオカルボキサミド(参考例136)(104 mg, 0.402 mmol)および1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン(参考例14)(137mg、0.408 mmol)から淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.87 (2H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.97-3.00 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=395 (M+H+).【０６１６】
参考例138
1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１６７】
2007111323.tif 000180
【０６１７】
表題化合物(599 mg, 1.74 mmol, 86%)を参考例125と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-カルバモイル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例120)(735 mg, 2.03 mmol)から、無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.90-2.00 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 3.01-3.20 (2H, m), 3.99-4.23 (2H, m), 5.26 (2H, s), 7.32-7.43 (5H, m).【０６１８】
参考例139
1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-ピペリジンカルボン酸
【化１６８】
2007111323.tif 000181
【０６１９】
表題化合物(429 mg, 1.68 mmol, 97%)を参考例107と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシ4-シアノ-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル(参考例138)(595 mg, 1.73 mmol)から、白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.91-2.02 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 3.02-3.17 (2H, m), 4.02-4.21 (2H, m).
ESI-MS: m/z=253 (M-1).【０６２０】
参考例140
1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-ピペリジンカルボキサミド
【化１６９】
2007111323.tif 000182
【０６２１】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-ピペリジンカルボン酸(参考例139)(424 mg, 1.67 mmol)のジクロロメタン(8.0 mL)溶液に、トリエチルアミン(275 μL, 2.01 mmol)、クロロギ酸イソブチル(0.25 mL, 1.9 mmol)を0℃で加えて、同じ温度で1時間撹拌した。反応液に28%アンモニア水(1.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて分液し、有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(266 mg, 1.05 mmol, 63%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.46 (3H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.92-3.15 (2H, m), 4.08-4.37 (2H, m), 5.67 (1H, brs), 6.30 (1H, brs).
ESI-MS: m/z=252 (M-1).【０６２２】
参考例141
1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-ピペリジンチオカルボキサミド
【化１７０】
2007111323.tif 000183
【０６２３】
表題化合物(191 mg, 0.709 mmol, 71%)を参考例136と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-ピペリジンカルボキサミド(参考例140)(266 mg, 1.05 mmol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.87-1.99 (2H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 2.92-3.16 (2H, m), 4.13-4.42 (2H, m), 7.61 (2H, brs).【０６２４】
参考例142
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-シアノピペリジン
【化１７１】
2007111323.tif 000184
【０６２５】
表題化合物(269 mg, 0.663 mmol, 95%)を参考例131と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-ピペリジンチオカルボキサミド(参考例141)(188 mg, 0.698 mmol)および1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン(参考例14)(249 mg, 0.742 mmol)から、白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.19-2.28 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６２６】
参考例143
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン
【化１７２】
2007111323.tif 000185
【０６２７】
1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモエタノン（参考例 14）(1.05 g, 3.29 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-チオカルボキサミド(804 mg, 3.29 mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に1M-水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトシリカゲル、（n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(745 mg, 1.55 mmol, 47%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 1.72-1.83 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.16-4.27 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６２８】
参考例144
N-ベンジリデン-4-トルエンスルホンアミド
【化１７３】
2007111323.tif 000186
【０６２９】
p-トルエンスルホンアミド(8.05 g, 47.0 mmol)のトルエン(100 ml)溶液にモレキュラーシーブス(4A, 8.0 g)、アンバーリスト(150 mg)およびベンズアルデヒド(5.00 g, 47.1 mmol)を加え、アゼオトロピックに脱水しながら、21時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にn-ヘキサンを加え、生じたスラリーをろ過、洗浄し、表題化合物(8.74 g, 33.7 mmol, 72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.44 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.88-7.94 (4H, m), 9.04 (1H, s).
ESI-MS: m/z=260 (M+H+).【０６３０】
参考例145
3-フェニル-2-(4-トルエンスルホニル)-1,2-オキサジリジン
【化１７４】
2007111323.tif 000187
【０６３１】
飽和重曹水(12 mL)およびクロロホルム(10 mL)の混合溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(290 mg, 1.27 mmol)およびN-ベンジリデン-4-トルエンスルホンアミド(参考例144)(3.00 g, 11.6 mmol)を加えて撹拌しながら、m-クロロ過安息香酸(2.58 g, 12.7 mmol)のクロロホルム(24 mL)溶液を0℃で滴下した。滴下後、同じ温度で2時間撹拌し、徐々に室温まで昇温した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(炭酸カリウム)、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、生じたスラリーをろ過、洗浄し、表題化合物(3.03 g,11.0 mmol, 95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.50 (3H, s), 5.45 (1H, s), 7.40-7.47 (7H, m), 7.93 (2H, d, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z=276 (M+H+).【０６３２】
参考例146
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン
【化１７５】
2007111323.tif 000188
【０６３３】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(参考例143)(1.51 g, 3.14mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に2.6M-n-ブチルリチウム／n-ヘキサン溶液(1.33 mL)を-78℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液に3-フェニル-2-(4-トルエンスルホニル)-1,2-オキサジリジン(参考例145)(1.26 g, 3.46 mmol)を加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に0.1M-塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.25 g, 2.51 mmol, 80%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67 (9H, s), 1.87-96 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.26-3.37 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.94-4.14 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=497 (M+H+).【０６３４】
参考例147
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン
【化１７６】
2007111323.tif 000189
【０６３５】
表題化合物(148 mg, 0.37 mmol, 91%)は参考例86と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン(参考例146)(204 mg, 0.41 mmol)から、淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.90-1.95 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.09-3.18 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 82H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６３６】
参考例148
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-メトキシピペリジン
【化１７７】
2007111323.tif 000190
【０６３７】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン(参考例146)(250 mg, 0.50 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(60 mg, 1.50 mmol)を加え、室温で10分撹拌した後、ヨウ化メチル(429 mg, 3.0 mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液に１M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(108 mg, 0.21 mmol, 42%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.46(9H, s), 2.08-2.11(2H, m), 2.17-2.24(2H, m), 3.27(3H, s), 3.29-3.36(2H, m), 3.80(3H, s), 3.82(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.8 Hz), 6.87(2H, d, J=8.8 Hz), 7.26(2H, d, J=8.8 Hz), 7.45(2H, d, J=8.8 Hz).【０６３８】
参考例149
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-メトキシピペリジン
【化１７８】
2007111323.tif 000191
【０６３９】
表題化合物(43 mg, 0.11 mmol, 60%)を参考例86と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-メトキシピペリジン(参考例148)(90 mg, 0.18 mmol)から、淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.06-2.09(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 2.94-3.12(4H, m), 3.27(3H, s), 3.80(3H, s), 3.82(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.8 Hz), 6.86(2H, d, J=8.8 Hz), 7.27(2H, d, J=8.8 Hz), 7.46(2H, d, J=8.8 Hz).【０６４０】
参考例150
1-tert-ブトキシカルボニル-4-チオカルバモイルピペラジン
【化１７９】
2007111323.tif 000192
【０６４１】
1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(294 mg, 1.57 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液にピリジンおよびチオホスゲン(120 μL, 1.57 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液に28%アンモニア水を0℃で加え、室温で2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(88 mg, 0.35 mmol, 22%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 3.50-3.59 (4H, m), 3.74-3.95 (4H, m), 5.95 (2H, brs).【０６４２】
参考例151
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン
【化１８０】
2007111323.tif 000193
【０６４３】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-チオカルバモイルピペラジン(参考例150)(88mg, 0.35 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-ブロモ-1-エタノン(参考例14)(117 mg, mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(81 mg, 0.17 mmol, 48%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 3.47-3.61 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６４４】
参考例152
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン
【化１８１】
2007111323.tif 000194
【０６４５】
表題化合物(64 mg, 0.17 mmol, quant.)を参考例86と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン(参考例151)(81 mg, 0.17 mmol)から淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.04-3.11 (4H, m), 3.54-3.61 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=383 (M+H+).【０６４６】
参考例153
2-メチル-4-(2-ニトロビニル)アニソール
【化１８２】
2007111323.tif 000195
【０６４７】
4-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒド(1.50 g, 10.0 mmol)のメタノール(3.5 mL)溶液にニトロメタン(0.6 mL, 11.2 mmol)、エチレンジアミン二酢酸塩(182 mg, 1.01 mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液にエタノール(5.0 mL)を加え、0℃で30分撹拌し、ろ過した。得られた粉末を冷エタノールで洗浄し、表題化合物(1.04 g, 5.38 mmol, 54%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.24 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.2, 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=13.4 Hz), 7.96 (1H, d, J=13.4 Hz).【０６４８】
参考例154
2-フルオロ-4-(2-ニトロビニル)アニソール
【化１８３】
2007111323.tif 000196
【０６４９】
表題化合物(1.16 g, 5.88 mmol, 59%)を参考例153と同様の方法に従い、3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.54 g, 10.0 mmol)から黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.32(1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=13.6 Hz).【０６５０】
参考例155
1,2-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン
【化１８４】
2007111323.tif 000197
【０６５１】
表題化合物(1.94 g, 9.27 mmol, 93%)を参考例153と同様の方法に従い、3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.66 g, 10.0 mmol)から黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=13.6 Hz).【０６５２】
参考例156
1,3-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン
【化１８５】
2007111323.tif 000198
【０６５３】
表題化合物(1.92 g, 9.18 mmol, 92%)を参考例153と同様の方法に従い、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.66 g, 10.0 mmol)から、黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.49 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=13.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=13.4 Hz). 【０６５４】
参考例157
2-メトキシ-5-(2-ニトロビニル)ピリジン
【化１８６】
2007111323.tif 000199
【０６５５】
表題化合物（717mg、4.0mmol、79%）を参考例153と同様の方法に従い、2-メトキシ-5-ピリジンカルバルデヒド（690mg、5.0mmol）から、黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.0 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=13.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.2 Hz).【０６５６】
参考例158
2-メトキシ-3-(2-ニトロビニル)ピリジン
【化１８７】
2007111323.tif 000200
【０６５７】
表題化合物（478 mg, 2.65 mmol, 56%）を参考例153と同様の方法に従い、2-メトキシ-3-ピリジンカルバルデヒド（478 mg, 4.75 mmol）から、黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.10 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J=5.1, 7.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.9, 7.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=13.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=13.6 Hz), 8.27 (1H, dd, J=1.9, 5.1 Hz).【０６５８】
参考例159
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１８８】
2007111323.tif 000201
【０６５９】
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド(参考例67)(320 mg, 1.50 mmol)のメタノール(6.0 mL)溶液に4-メトキシフェニルヒドラジン(208 mg, 1.50 mmol)を加えて室温で1時間撹拌した後、2-フルオロ-4-(2-ニトロビニル)アニソール(参考例154)(267 mg, 1.35 mmol)を加えて、空気雰囲気下で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(367 mg, 0.762 mmol, 56%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.80-2.93 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.08-4.29 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.83-6.96 (5H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６６０】
参考例160
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシ-3-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１８９】
2007111323.tif 000202
【０６６１】
表題化合物(449 mg, 0.940 mmol, 69%)を参考例159と同様の方法に従い、4-メトキシフェニルヒドラジン(208 mg, 1.50 mmol)、1-tertブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド(参考例67)(320 mg, 1.50 mmol)および2-メチル-4-(2-ニトロビニル)アニソール(参考例153)(261 mg, 1.35 mmol)から、黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.80-2.94 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 6.22 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６６２】
参考例161
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１９０】
2007111323.tif 000203
【０６６３】
表題化合物(320 mg, 0.648 mmol, 48%)を参考例159と同様の方法に従い、4-メトキシフェニルヒドラジン(208 mg, 1.50 mmol)、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド(参考例67)(320 mg, 1.50 mmol)および1,2-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン(参考例155)(282 mg, 1.35 mmol)から、黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.64 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.10-4.28 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.66(1H, d, J=1.5 Hz), 6.79-6.81 (2H, m), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６６４】
参考例162
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１９１】
2007111323.tif 000204
【０６６５】
表題化合物(304 mg, 0.616 mmol, 45%)を参考例159と同様の方法に従い、4-メトキシフェニルヒドラジン(208 mg, 1.50 mmol)、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド(参考例67)(320 mg, 1.50 mmol)および1,3-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン(参考例156)(282 mg, 1.35 mmol)から、黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.80-2.94 (3H, m), 3.42 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.08-4.25 (2H, m), 6.21 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６６６】
参考例163
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１９２】
2007111323.tif 000205
【０６６７】
表題化合物(380 mg、 0.82 mmol、 60%)を参考例159と同様の方法に従い、4-メトキシフェニルヒドラジン(208 mg、1.5 mmol)、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド(参考例67)(319 mg，1.5 mmol)および2-メトキシ-5-(2-ニトロビニル）ピリジン(参考例157)(245 mg、 1.4 mmol)から黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 1.63-1.76 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.80-2.94 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.14-4.27 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.2 Hz).【０６６８】
参考例164
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル）ピペリジン
【化１９３】
2007111323.tif 000206
【０６６９】
表題化合物(207 mg, 0.44 mmol, 44%)は4-メトキシフェニルヒドラジン(174 mg, 1.00 mmol)、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンカルバルデヒド(参考例67)(213 mg, 1.00 mmol)および2-メトキシ-3-(2-ニトロビニル)ピリジン(参考例158)(162 mg, 0.90 mmol)から、オレンジ色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.65-1.77 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.79-2.98 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.09-4.28 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.9, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J=1.9, 4.9 Hz).【０６７０】
参考例165
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシ-3-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１９４】
2007111323.tif 000207
【０６７１】
表題化合物(286 mg, 0.762 mmol, quant.)を参考例86と同様の方法に従い、 1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシ-3-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例160)(363 mg, 0.760 mmol)から、淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.93 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.83-2.99 (5H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.25 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６７２】
参考例166
4-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１９５】
2007111323.tif 000208
【０６７３】
表題化合物(286 mg, 0.752 mmol, quant.)を参考例86と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例159)(362 mg, 0.752 mmol)から、淡褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.69-1.81 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.83-6.96 (5H, m), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６７４】
参考例167
4-(5-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１９６】
2007111323.tif 000209
【０６７５】
表題化合物(159 mg, 0.404 mmol, 65%)を参考例86と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例162)(304 mg, 0.616 mmol)から、淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.63-1.77 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 3.13-3.21 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.23 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６７６】
参考例168
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化１９７】
2007111323.tif 000210
【０６７７】
表題化合物(117 mg, 0.32 mmol, 78%)を参考例86と同様の方法に従い1-tert-ブトキシカルボニル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例163)(192 mg, 0.41 mmol)から、淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.07-2.16(2H, m), 2.24-2.27(2H, m), 3.09-3.11(3H, m), 3.55-3.58(2H, m), 3.81(3H, s), 3.95(3H, s), 6.39(1H, s), 6.73(1H, d, J=8.8 Hz), 6.90(2H, d, J=8.8 Hz), 7.17(2H, d, J=8.8 Hz), 7.39(1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.12(1H, m).【０６７８】
参考例169
4-(1-(4-メトキシフェニル）-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル）ピペリジン
【化１９８】
2007111323.tif 000211
【０６７９】
表題化合物(157 mg, 0.43 mmol, 98%)を参考例86と同様の方法に従い、1-tert-ブトキシカルボニル4-(1-(4-メトキシフェニル）-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル）ピペリジン(参考例164)(203 mg, 0.437 mmol)から褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.69-1.81 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.9, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J=1.9, 4.9 Hz).【０６８０】
参考例170  
8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
【化１９９】
2007111323.tif 000212
【０６８１】
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(19.8 g、149.8 mmol)の0.1M-塩酸(180 mL、18.0 mmol)溶液を80℃で2時間撹拌した。反応液を0℃へ冷却後、反応液にアセトンジカルボン酸(19.8 g、149.8 mmol)、濃塩酸(13.8 mL、164.8 mmol)および酢酸ナトリウム(14.8g、179.8mmol)およびベンジルアミン(17.7 g, 164.8 mmol)を加え、同じ温度で12時間、55℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、4M-水酸化ナトリウム水溶液（70 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(23.3 g、108 mmol、72%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.61-1.66 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.26-7.43 (5H, m).
ESI-MS: m/z=216 (M+H+).【０６８２】
参考例171  
8-ベンジルオキシカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
【化２００】
2007111323.tif 000213
【０６８３】
8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(参考例170)(10.0 g、46.4 mmol)の酢酸(100 mL)溶液にASCA-2触媒(2.0 g、含水品、エヌ・イーケムキャット株式会社製）を加え、水素雰囲気（1atm）、室温にて5時間撹拌を行った。反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（100 mL）を加えて溶解し、重曹水水溶液(100 mL)およびクロロギ酸ベンジルエステル(6.94 mL、48.8 mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(100 mL)を加えて溶解し、無水酢酸(4.38 mL、46.4 mmol)、ピリジン(3.37 mL、46.4 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1M-塩酸水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を1M-塩酸水溶液、次いでブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン）で精製し、表題化合物(10.6 g、40.7 mmol、88%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.66-1.72 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.34-2.38 (2H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 4.59 (2H, m), 5.19 (2H, s), 7.33-7.38 (5H, m).【０６８４】
参考例172  
8-ベンジルオキシカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルバルデヒド
【化２０１】
2007111323.tif 000214
【０６８５】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド(7.93 g、23.1 mmol)のテトラヒドロフラン(38.5 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(2.60 g、23.1 mmol)を-15℃で加え、同じ温度で30分間撹拌した。反応液に8-ベンジルオキシカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(参考例171)(5.00 g、10.9 mmol)のテトラヒドロフラン(38.5 mL)溶液を-15℃で滴下した後、室温で15時間撹拌した。反応液に6M-塩酸水溶液を加え、5時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(2.23 g、8.16 mmol、42%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.63-1.84 (6H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.72-2.77 (1H, m), 4.41-4.44 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m), 9.54 (1H, m).
ESI-MS: m/z=274 (M+H+).【０６８６】
参考例173  
8-ベンジルオキシカルボニル-3-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化２０２】
2007111323.tif 000215
【０６８７】
8-ベンジルオキシカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルバルデヒド(参考例172)(2.20 g、8.04 mmol)のメタノール(38 mL)溶液に4-メトキシフェニルヒドラジン(1.11 g、8.04 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に4-(2-ニトロビニル)アニソール(1.30 g、7.24 mmol)を加え、空気雰囲気下で20時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(390 mg、0.74 mmol、9%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.83-2.05 (8H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.80-3.81 (6H, m), 4.41-4.44 (2H, m), 5.17-5.18 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.82 (4H, dd, J=10.0, 9.2 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=524 (M+H+).【０６８８】
参考例174  
3-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化２０３】
2007111323.tif 000216
【０６８９】
8-ベンジルオキシカルボニル-3-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(参考例173)(380 mg、0.73 mmol)のメタノール(3.0 mL)および酢酸エチル(1.0 mL)の混合溶液に、ASCA-2触媒 (152 mg、含水品、エヌ・イーケムキャット株式会社製）を加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物(212 mg，0.54 mmol、75%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.92 (8H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.30 (1H, s), 6.82 (4H, dd, J=8.8, 11.2 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=390 (M+H+).【０６９０】
参考例175  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-(4-トリル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン  
【化２０４】
2007111323.tif 000217
【０６９１】
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（参考例 27）(2.08 g、7.9 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にオキサリルクロリド(0.83 mL, 9.5 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（パスツールピペットで２滴）を0℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン(20 mL)を加えて溶解し、酸クロリド溶液とした。【０６９２】
別の反応容器にテトラヒドロフラン(80 mL)を入れ、0.5M-カリウム(ビストリメチルシリル)アミド(23.7 mL, 12 mmol)、4-メチルアセトフェノン(1.59 g, 12 mmol)を-78℃で加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、あらかじめ調製した酸クロリド溶液を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(2.54 g, 6.7 mmol, 85%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.62-1.98 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.67-2.75 (1H, m), 2.78-2.96 (2H, m), 4.18-38 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.25-7.39 (7H, m), 7.78 (2H, d, J=8.5 Hz).【０６９３】
参考例176  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化２０５】
2007111323.tif 000218
【０６９４】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-(4-トリル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン(参考例175)(1.5 g, 4.0 mmol)のエタノール(8.2 mL)溶液に４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(1.35 g, 4.3 mmol)、トリエチルアミン(1.25 mL, 2.2 mmol)を加え、80℃で16時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(800 mg, 1.7 mmol, 42%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.74 (2H, m), 2.03-2.04 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.89-2.95 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.20-4.40 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.83 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.32-7.37 (5H, m). 【０６９５】
参考例177  
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化２０６】
2007111323.tif 000219
【０６９６】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例176)(800 mg, 1.7 mmol)のメタノール(10 mL)溶液にASCA-2触媒(100 mg,含水品、エヌ・イー・キャットケム）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して、表題化合物(577 mg, 1.7 mmol, quant.)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.15-2.37 (7H, m), 3.04-3.13 (3H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.31 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６９７】
参考例178  
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン
【化２０７】
2007111323.tif 000220
【０６９８】
1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(2.00 g、14.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(13.8 mL)溶液に、炭酸カリウム(2.53 g、18.4 mmol)およびベンジルブロミド(2.00 mL、9.81 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル/n-ヘキサン）し、表題化合物(2.11 g、9.33 mmol、64％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.55 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz),7.35-7.44 (5H, m), 7.94 (2H, d, J=8.8 Hz).【０６９９】
参考例179  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン
【化２０８】
2007111323.tif 000221
【０７００】
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン(参考例178)(2.11 g、9.33 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20.0 mL)にリチウム（ビストリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M、10.3 mL、10.3 mmol)を0℃で15分間かけて滴下し、同じ温度で3時間撹拌し、リチウムエノラートのテトラヒドロフラン溶液を得た。【０７０１】
別のフラスコで1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(参考例27)(2.45 g、9.34 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)にN,N’-カルボニルジイミダゾール(1.66 g、10.2 mmol)を0℃で加え、同じ温度で2時間撹拌した。この溶液に先に調製したリチウムエノラートのテトラヒドロフラン溶液を0℃で加え、同じ温度で2時間、室温で1時間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(700 mg、1.48 mmol、16％)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.66-1.69 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.88 (2H, m), 4.28 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.11 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.43 (10H, m), 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 13.7 (1H, s).【０７０２】
参考例180  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル）ピペリジン
【化２０９】
2007111323.tif 000222
【０７０３】
4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(133 mg、0.42 mmol)のエタノール(1.1 mL)溶液にトリエチルアミン(130 μL、0.93 mmol)を加え、30分間撹拌を行った後、反応液に1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン(参考例179)(200 mg、0.42 mmol)を加えた。反応液を80℃にて15時間撹拌を行った後、反応液を室温まで冷却し、蒸留水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(123 mg、0.21 mmol、50％)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.74 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.89-2.95 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.41 (10H, m).
ESI-MS m/z=574 (M+H+).【０７０４】
参考例181  
1-(ベンジルオキシ)-4-ヨードベンゼン
【化２１０】
2007111323.tif 000223
【０７０５】
4-ヨードフェノール(2.00 g、9.09 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10.0 mL)溶液へ炭酸カリウム(1.57 g、11.4 mmol)およびベンジルブロミド(1.24 mL、10.4 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(2.81 g、9.03 mmol、99％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.03 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9.2 Hz),7.30-7.42 (5H, m), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７０６】
参考例182  
N-アミノ-N-tert-ブトキシカルボニル(4-ベンジルオキシ)アニリン
【化２１１】
2007111323.tif 000224
【０７０７】
1-(ベンジルオキシ)-4-ヨードベンゼン(参考例181)(2.80 g、9.03 mmol)、tert-ブチルヒドラジンカルボキシラート(1.43 g、10.1 mmol)、炭酸セシウム(4.21 g、12.6 mmol)および1,10-フェナントロリン(325 mg、1.81 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(9.03 mL)溶液にヨウ化銅(I)(86 mg、0.45 mmol)加え、80℃で15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジエチルエーテルを加えて撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(1.40 g、4.45 mmol、49％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 4.43 (2H, brs), 5.05 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=9.2 Hz),7.30-7.44 (7H, m).【０７０８】
参考例183  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化２１２】
2007111323.tif 000225
【０７０９】
N-アミノ-N-tert-ブトキシカルボニル(4-ベンジルオキシ)アニリン(参考例182)(1.24 g、3.94 mmol)のメタノール(3.94 mL)溶液へ10％塩酸−メタノール溶液(12mL)を室温にて加え、3時間撹拌を行った。減圧濃縮し(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヒドラジン塩酸塩を得た。残渣にエタノール(2.6 mL)を加えて溶解し、トリエチルアミン(156 μL、1.11 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液に1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン(参考例48)(200 mg、0.50 mmol)を加え80℃で15時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、蒸留水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(95 mg、0.16 mmol、33％)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.74 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.33-7.41 (10H, m).
ESI-MS m/z=574 (M+H+).【０７１０】
参考例184  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化２１３】
2007111323.tif 000226
【０７１１】
(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヒドラジン塩酸塩(参考例183の中間体)(116 mg、0.47 mmol)のエタノール(4.7 mL)溶液にトリエチルアミン(130 μL、0.93 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液に1-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン(参考例179)(200 mg、0.42 mmol)を加え、80℃で15時間撹拌を行った。反応液を室温まで冷却し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(150 mg、0.23 mmol、54％)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.74 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 4.28 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.86-6.93 (4H, m), 6.91 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.43 (15H, m).
ESI-MS m/z=650 (M+H+).【０７１２】
参考例185  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-(ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン
【化２１４】
2007111323.tif 000227
【０７１３】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例184)(150 mg、0.23 mmol)のエタノール(4.6 mL)溶液にASCA-2触媒(50 mg、含水品、エヌ・イーケムキャット株式会社製）を加え、水素雰囲気下、５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(2.3 mL)およびメタノール(2.3 mL)を加えて溶解し、1M-水酸化ナトリウム水溶液(1.15 mL)およびクロロギ酸ベンジルエステル(119 μL、0.76 mmol)を加え、6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(80 mg、0.17 mmol、74％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.01-2.05 (2H, m), 2.87-2.93 (3H, m), 4.20 (2H, m), 5.13-5.16 (2H, m), 6.22 (1H, s), 6.55 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91-6.94 (4H, m), 7.30-7.37 (5H, m), 7.50 (1H, brs), 9.01 (1H, brs).
ESI-MS m/z=470 (M+H+).【０７１４】
参考例186  
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-(アセトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２１５】
2007111323.tif 000228
【０７１５】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-(ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例185)(80 mg、0.17 mmol)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に無水酢酸(500μL)およびピリジン(500 μL)を加え、3時間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M-塩酸およびブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(90 mg、0.16 mmol、96％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.74 (2H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.88-2.96 (3H, m), 4.28 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.03-7.08 (4H, m), 7.22-7.38 (9H, m).
ESI-MS m/z=554 (M+H+).【０７１６】
参考例187  
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸アリル
【化２１６】
2007111323.tif 000229
【０７１７】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1.50 g、6.54 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14 mL)溶液へ炭酸カリウム(1.36 g、7.85 mmol)および臭化アリル(679μL、9.81 mmoL)を加え、室温にて3時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加えてエーテルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(1.50 g、5.57 mmol、85％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 4.02 (2H, m), 4.59 (2H, dd, J=1.2, 5.6 Hz), 5.24 (1H, dd, J=1.2, 10.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J=1.2, 17.2 Hz), 5.91 (1H, ｍ).【０７１８】
参考例188  
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-ピペリジンカルボン酸
【化２１７】
2007111323.tif 000230
【０７１９】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸アリル(参考例187)(1.40 g、5.20 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に１M-リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液(6.24 mL、6.24 mmol)を-78℃で滴下し、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にクロロトリメチルシラン(792 μL、6.24 mmol)を-78℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液にエーテルを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にトルエン(26 mL)を加えて110℃で15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、1M-塩酸を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(682 mg、2.53 mmol、49％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.39-1.45 (13H, m), 2.31-2.33 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.87 (2H, m), 5.06-5.11 (2H, m), 5.67-5.76 (1H, m).
ESI-MS m/z=270 (M+H+).【０７２０】
参考例189  
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化２１８】
2007111323.tif 000231
【０７２１】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-ピペリジンカルボン酸(参考例188)(520 mg、1.93 mmol)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)およびトルエン(2.0 mL)の混合溶液にトリフェニルホスフィン(608 mg、2.32 mmol)、p-アニソイン(526 mg、1.93 mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(478 μL、2.41 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(660 mg、1.24 mmol、65％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.39-1.45 (11H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 2.94-3.20 (2H, m), 3.75-3.89 (8H, m), 4.99-5.06 (2H, m), 5.68-5.79 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.86-6.89 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS m/z=524 (M+H+).【０７２２】
参考例190  
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化２１９】
2007111323.tif 000232
【０７２３】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-ピペリジンカルボン酸(1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例189)(650 mg、1.24 mmol)の酢酸(2.5 mL)溶液へ酢酸アンモニウム(1.91 g、24.8 mmol)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に滴下した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(165 mg、0.33 mmol、26％)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.57-1.63 (2H, m), 2.33-2.37 (2H, m), 2.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.06 (2H, m), 3.83-3.92 (8H, m), 5.01-5.05 (2H, m), 5.63-5.72 (1H, m), 6.88-6.91 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７２４】
参考例191  
4-(4,5-ビス(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン
【化２２０】
2007111323.tif 000233
【０７２５】
参考例28と同様の方法に従い、1-ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸クロリド(1.05g, 3.99 mmol)およびジメチルベンゾイン(1.00 g, 4.16 mmol)から、淡黄色油状物(1.43 g, 2.94 mmol, 74%)を得た。続いて参考例49と同様の方法に従い、淡黄色油状物(1.40 g, 2.88 mmol)から淡黄色油状物(1.12 mg, 2.40 mmol, 83%)を得た。得られた黄色油状物 (667 mg, 1.43 mmol)のエタノール(5.0 mL)溶液に10% Pd-C (50%含水, 60 mg)を加え、水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(480 mg, 1.43 mmol, quant.)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.91 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.72-2.80 (2H, m), 2.90-3.12 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７２６】
参考例192  
4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル酢酸メチル
【化２２１】
2007111323.tif 000234
【０７２７】
4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(500 mg, 3.01 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)溶液に、炭酸セシウム(1.00 g, 3.07 mmol)およびベンジル2-ブロモエチルエーテル(0.5 mL, 3.2 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(679 mg, 2.26 mmol, 75 %)を無色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.56 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=4.88 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.88 Hz), 4.63 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).【０７２８】
参考例193  
2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル
【化２２２】
2007111323.tif 000235
【０７２９】
表題化合物(725 mg, 1.66 mmol, 74%)は参考例1と同様の方法に従い、アニス酸(341 mg, 2.24 mmol)および4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル酢酸メチル(参考例192)(676 mg, 2.25 mmol)から黄色液体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.75 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=4.88 Hz), 3.83 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=4.88 Hz), 4.61 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.25-7.35 (7H, m), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７３０】
参考例194  
2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化２２３】
2007111323.tif 000236
【０７３１】
表題化合物(359 mg, 0.953 mmol, 57%)は参考例6と同様の方法に従い、2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパン酸メチル(参考例193)(725 mg, 1.66 mmol)から淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.81 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.16 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７３２】
参考例195  
2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
【化２２４】
2007111323.tif 000237
【０７３３】
表題化合物(430 mg, 0.946 mmol, quant.)は参考例14と同様の方法従い、2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例194)(356 mg, 0.946 mmol)から褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.81 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.62 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.46 (7H, m), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７３４】
参考例196  
1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチルオキシ)フェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)
【化２２５】
2007111323.tif 000238
【０７３５】
表題化合物(376 mg, 0.623 mmol, 66%)は参考例28と同様の方法に従い、2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(参考例195)(473 mg, 0.623 mmol)および1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(229 mg, 1.00 mmol)から淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 1.63-1.79 (2H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.82 (5H, s), 3.90-4.09 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.61 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27-7.37 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７３６】
参考例197  
5-((2-(ベンジルオキシ)エチルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン
【化２２６】
2007111323.tif 000239
【０７３７】
表題化合物(258 mg, 0.532 mmol, 86%)は参考例49および参考例86と同様の方法に従い1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチルオキシ)フェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例196)(372 mg, 0.616 mmol)より、淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.80-1.90 (2H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.17 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.64 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７３８】
参考例198  
5-((2-(ベンジルオキシ)エチルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２２７】
2007111323.tif 000240
【０７３９】
5-((2-(ベンジルオキシ)エチルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン(参考例197)(254 mg, 0.524 mmol)のテトラヒドロフラン(3.0 mL)溶液に、トリホスゲン(65 mg, 0.22 mmol)およびトリエチルアミン(65 mg, 0.64 mmol)のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(55 mg, 0.66 mmol)およびトリエチルアミン(140 mg, 1.4 mmol)のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(222 mg, 0.398 mmol, 76%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92-2.02 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.08-3.17 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.04-4.10 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７４０】
参考例199  
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２２８】
2007111323.tif 000241
【０７４１】
メチルアミン塩酸塩(246 mg, 3.64 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(671 mg, 7.99 mmol)、クロロギ酸(4-ニトロフェニル)(588 mg, 2.92 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例93)(861 mg, 2.26 mmol)、およびトリエチルアミン(463μL, 3.4 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(990 mg, 2.26 mmol, quant.)を白色アモルファスとして得た。【０７４２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.75-1.87 (2H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.83 (3H, d,J=4.4 Hz), 2.92 (3.01 (2H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.01-4.09 (2H, m), 4.47 (1H, bd, J=4.4 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=438 (M+H+).
本発明の化合物について、以下の実施例1〜77の化合物を合成した。なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。【０７４３】
実施例1
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２２９】
2007111323.tif 000242
【０７４４】
トリホスゲン(2.17 g, 7.31 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例78)(8.11 g, 22.2 mmol)のジクロロメタン(22 mL)溶液およびピリジン(1.8 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を-78℃で滴下した。反応液を室温で3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M-塩酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(7.12 g, 16.6 mmol, 74%)をオレンジ色のアモルファスとして得た。【０７４５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.05 (2H, m), 2.20 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0 Hz).
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(7.12 g, 16.6 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(1.52 g 18.2 mmol)およびトリエチルアミン(5.70 mL, 41.7 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加えて分液し、有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製後（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=2/5）、得られた固体を再結晶し（酢酸エチル／n-ヘキサン=150 mL/75 mL）、表題化合物 (5.80 g, 13.2 mmol, 59%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.99 (2H, dq, J=3.6, 13.6 Hz), 2.16 (2H, d, J=3.6, 13.6), 2.99 (3H, s), 3.09-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, dt, J=3.6, 13.6 Hz), 6.80 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3294, 1659, 1520, 1501, 1442, 1253.
元素分析: 実測値C, 65.85, H, 6.29, N, 9.34; 計算値(C24H27N3O5) C, 65.89, 6.22, N, 9.60.【０７４６】
実施例2
3-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３０】
2007111323.tif 000243
【０７４７】
トリホスゲン(67 mg, 0.22 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に、3-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例79)(245 mg, 0.67 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液およびピリジン(53 mg, 0.67 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１M-塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(67 mg, 0.80 mmol)およびトリエチルアミン(203 mg, 2.0 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1〜3/1）で精製し、表題化合物(170 mg, 0.39 mmol, 58%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.64-1.71 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.26-2.30 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.07-3.19 (2H, m), 3.47 (1H, dd, J=13.2, 9.6Hz), 3.84 (6H, s), 3.89-3.91 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=13.2, 4.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3246, 2934, 2835, 1614, 1579, 1519, 1500, 1440, 1297, 1253, 1176, 1031, 834.【０７４８】
実施例3
4-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３１】
2007111323.tif 000244
【０７４９】
4-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例80)(350 mg 0.90 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にトリホスゲン(89 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン(91 mg, 0.90 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(90 mg, 1.1 mmol)およびトリエチルアミン(181 mg, 1.79 mmmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1）で精製し、表題化合物(172 mg, 0.37 mmol, 41%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.33 (9H, s), 1.92-2.02 (2H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.09-3.18 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.04-4.09 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz). 
IR (KBr, cm-1): 3229, 2960, 1615, 1520, 1499, 1441, 1253, 1177, 1032, 835.
EI-MS: m/z=463 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 463.2435, 計算値(C27H33N3O4), 463.2471.【０７５０】
実施例4
4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３２】
2007111323.tif 000245
【０７５１】
トリホスゲン(109 mg, 0.367 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)溶液に4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例81)(316 mg, 0.907 mmol)のテトラヒドロフラン(3.0 mL)溶液およびトリエチルアミン(120 mg, 1.18 mmol)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(95 mg, 1.13 mmol)およびトリエチルアミン(243 mg, 2.40 mmol)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液を加え、50℃で17時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液から不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、得られた固体を再結晶（メタノール）し、表題化合物(253 mg, 0.600 mmol, 66%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.97 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.10-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, m), 6.78 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3278, 1659, 1521, 1501, 1467, 1441, 1255.
ESI-MS: m/z=422 (M+H+).
元素分析: 実測値C, 68.22, H, 6.54, N, 9.91; 計算値(C24H27N3O4) C, 68.39, 6.46, N, 9.97.【０７５２】
実施例5
4-(4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３３】
2007111323.tif 000246
【０７５３】
4-(4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例82)(343 mg, 0.87 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(86 mg, 0.29 mmol)およびトリエチルアミン(88 mg, 0.87 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(87 mg, 1.1 mmol)およびトリエチルアミン(177 mg, 1.75 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(183 mg, 0.39 mmol, 45%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.34 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.91-2.00 (2H, m), 2.13-2.18 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.07-3.16 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.06-4.13 (2H, m), 4.57 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3238, 2975, 2931, 1613, 1518, 1499, 1441, 1250, 1179, 1118, 1031, 952, 834.
EI-MS: m/z=465 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 465.2246, 計算値(C26H31N3O5), 465.2264.【０７５４】
実施例6
4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３４】
2007111323.tif 000247
【０７５５】
4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例83)(207 mg, 0.51 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(51 mg, 0.17 mmol)およびトリエチルアミン(52 mg, 0.51 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(51 mg, 0.62 mmol)およびトリエチルアミン(104 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(120 mg, 0.25 mmol, 49%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92-2.02 (2H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.10-3.19 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.11 (2H, m), 6.76 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.5 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3280, 2933, 2843, 1660, 1620, 1524, 1503, 1445, 1326, 1257, 1164, 1125, 1069, 1033, 854.
EI-MS: m/z=475 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 475.1695, 計算値(C24H24F3N3O4), 475.1719.【０７５６】
実施例7
4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３５】
2007111323.tif 000248
【０７５７】
トリホスゲン(109 mg, 0.36 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液に、4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例84)(378 mg, 1.08 mmol)のジクロロメタン(3.0 mL)溶液およびトリエチルアミン(147 μL, 1.07 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に1M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(106 mg, 1.27 mmol)およびトリエチルアミン(180 mg, 1.3 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し表題化合物(185 mg, 0.439 mmol, 40%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.97 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.08-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, m), 6.69 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3296, 1663, 1520, 1499, 1438, 1252.
EI-MS: m/z=421 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 421.2003, 計算値(C24H27N3O4), 421.2002.【０７５８】
実施例8
4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３６】
2007111323.tif 000249
【０７５９】
トリホスゲン(99 mg, 0.33 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液に、4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例85)(368 mg, 1.10 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液およびトリエチルアミン(75 μL, 0.55 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に1M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(4.0 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(79 mg, 250 mmol)およびトリエチルアミン(250 μL, 1.82 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加え、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(306 mg, 0.751 mmol, 76%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.98 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.11-3.18 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, m), 6.79 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.54-7.58 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3236, 1649, 1618, 1568, 1514, 1250.
EI-MS: m/z=407 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 407.1824, 計算値(C23H25N3O4), 407.1845.【０７６０】
実施例9
4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３７】
2007111323.tif 000250
【０７６１】
トリホスゲン(59 mg, 0.199 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例86)(204 mg, 0.579 mmol)、トリエチルアミン(95μL, 0.69 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に１M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(3.0 mL)を加え、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(55 mg, 0.66 mmol)、トリエチルアミン(143 μL, 1.03 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/3-1/5)で精製し、表題化合物(106 mg, 0.249 mmol, 44%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.97 (2H, m), 2.17 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.10-3.18 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, m), 6.78 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.50-7.55 (4H, m).
EI-MS: m/z=425 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 425.1728, 計算値(C23H24FN3O4), 425.1751.【０７６２】
実施例10
4-(5-フェニル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３８】
2007111323.tif 000251
【０７６３】
トリホスゲン(29 mg, 0.098 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に4-(5-フェニル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例87)(107 mg, 0.287 mmol)、トリエチルアミン(47μL, 0.34 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に１M-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(2.0 mL)を加え、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(40 mg, 0.47 mmol)、トリエチルアミン(71 μL, 0.51 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1-1/3)で精製し、表題化合物(51 mg, 0.11 mmol, 38%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.98 (2H, m), 2.19 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.12-3.19 (3H, m), 4.09 (2H, m), 6.78 (1H, brs), 7.38-7.43 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.1 Hz).
ESI-MS: m/z=446 (M+H+).【０７６４】
実施例11
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２３９】
2007111323.tif 000252
【０７６５】
表題化合物(86 mg,0.20 mmol, 34%)は実施例1と同様の方法に従い 4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例88)(209 mg, 0.59 mmol)から淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.96 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.11-3.18 (3H, m), 4.08 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=426 (M+H+).【０７６６】
実施例12
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２４０】
2007111323.tif 000253
【０７６７】
トリホスゲン(98 mg, 0.33 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液に4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例89)(301 mg, 0.816 mmol)のテトラヒドロフラン(3.0 mL)溶液およびトリエチルアミン(102 mg, 1.01 mmol)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(76 mg, 0.91 mmol)およびトリエチルアミン(204 mg, 2.02 mmol)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液を加え、50℃で1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(300 mg, 0.679 mmol, 83%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.96 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.08-3.18 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3277, 1659, 1513, 1256.
EI-MS: m/z=441 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 441.1476, 計算値(C23H24N3O4), 441.1455.【０７６８】
実施例13
4-(4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２４１】
2007111323.tif 000254
【０７６９】
4-(4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニルオキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例90)(125 mg, 0.388 mmol)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液にトリホスゲン(42 mg, 0.14 mmol)およびトリエチルアミン(58 μL, 0.42 mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(34 mg, 0.40 mmol)およびトリエチルアミン(116 μL, 0.848 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に１M-塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/3)で精製し、表題化合物(92 mg, 0.23 mmol, 59%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.98 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.12-3.18 (3H, m), 4.08 (2H, m), 6.78 (1H, brs), 7.06 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.31-7.39 (3H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.60 (2H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3246, 1653, 1626, 1511, 1445, 1225.
ESI-MS: m/z=396 (M+H+).【０７７０】
実施例14
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル
【化２４２】
2007111323.tif 000255
【０７７１】
トリホスゲン(13 mg, 0.044 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ピペリジンカルボン酸メチル(参考例91)(53 mg, 0.12 mmol)およびトリエチルアミン(17 μL, 0.12 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に1M-塩酸を加え分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(2.0 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(11 mg, 0.13 mmol)およびトリエチルアミン(20 μL, 0.14 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(30 mg, 0.060 mmol, 50%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.34 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.45 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.72 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3248, 1737, 1649, 1614, 1520, 1500, 1252.
EI-MS: m/z=495 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 495.2009, 計算値(C26H29N3O7), 495.2006.【０７７２】
実施例15
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-イソプロピル-N-ヒドロキシカルバモイル)ピペリジン
【化２４３】
2007111323.tif 000256
【０７７３】
トリホスゲン(49 mg, 0.17 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例78)(182 mg, 0.50 mmol)およびトリエチルアミン(101 mg, 1.00 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(5.0 mL)を加えて溶解し、N-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(58 mg, 0.52 mmol)およびトリエチルアミン(105 mg, 1.03 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(141 mg, 0.30 mmol, 61%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.18 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.91-2.01 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 3.09-3.17 (3H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.01-4.06 (2H, m), 6.36 (1H, s), 6.87-6.91 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3376, 2932, 1613, 1520, 1500, 1441, 1364, 1298, 1251, 1176, 1032, 834.
EI-MS: m/z =465 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 465.2264, 計算値(C26H31N3O5), 465.2264.【０７７４】
実施例16
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-シクロヘキシル-N-ヒドロキシカルバモイル)ピペリジン
【化２４４】
2007111323.tif 000257
【０７７５】
トリホスゲン(49 mg, 0.17 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例78)(182 mg, 0.50 mmol)およびトリエチルアミン(101 mg, 1.00 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(5.0 mL)を加えて溶解し、N-シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩(79 mg, 0.52 mmol)およびトリエチルアミン(101 mg, 1.00 mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(150 mg, 0.30 mmol, 59%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.21-1.28 (2H, m), 1.61-1.73 (6H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 3.07-3.18 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 6.44 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3423, 2931, 2854, 1613, 1520, 1500, 1442, 1298, 1251, 1176, 1032, 834.
ESI-MS: m/z =506 (M+H+).
HR-MS (ESI): 実測値, 506.2670, 計算値(C29H36N3O5+H+), 506.2655.【０７７６】
実施例17
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ベンジルオキシカルバモイル)ピペリジン
【化２４５】
2007111323.tif 000258
【０７７７】
O-ベンジルヒドロキシルアミン(533 mg, 3.34 mmol)のアセトニトリル溶液(10 mL)中に炭酸水素ナトリウム(1.34 g, 15.9 mmol)およびp-ニトロフェニルクロロホルメート(632 mg, 3.13 mmol)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌した後、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例78)(1.02 g, 2.80 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液およびトリエチルアミン(0.7 mL, 5.12 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/2-1/4)で精製し、表題化合物(1.31 g, 2.55 mmol, 91%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.00-3.11 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.98 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.34-7.43 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７７８】
実施例18
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシカルバモイル)ピペリジン
【化２４６】
2007111323.tif 000259
【０７７９】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(249 mg, 3.58 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(868 mg, 10.3 mmol)およびクロロギ酸(4-ニトロフェニル)(706 mg, 3.50 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例78)(1.30 g, 3.56 mmol)およびトリエチルアミン(1.4 mL, 10.2 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1M-塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/3-1/5）で精製し、表題化合物(682 mg, 1.61 mmol, 45%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92-2.01 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 3.05-3.15 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.98 (2H, dt, J=13.6, 4.0 Hz), 6.44 (1H, brs), 6.71 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3348, 3196, 2928, 1647, 1519, 1500, 1297, 1255, 1175, 1031, 835.【０７８０】
実施例19
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-エチルカルバモイル)ピペリジン
【化２４７】
2007111323.tif 000260
【０７８１】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシカルバモイル)ピペリジン(実施例18)(99 mg, 0.234 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)に炭酸セシウム(76 mg, 0.233 mmol)およびブロモエタン(17.5 μL)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/3)で精製し、表題化合物(11 mg, 0.024 mmol, 10%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.96 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.10-3.22 (5H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.05 (2H, m), 6.66 (1H, brs), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=452 (M+H+).【０７８２】
実施例20
4-(5-(4-クロロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２４８】
2007111323.tif 000261
【０７８３】
1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-ピペリジンカルボン酸(1-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(参考例44)(97 mg, 0.21 mmol)の酢酸(1.0 mL)溶液に酢酸アンモニウム(165 mg, 2.14 mmol)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(54 mg, 0.12 mmol, 57 %)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.97 (2H, m), 2.17 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.07-3.19 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, m), 6.77 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3247, 1649, 1624, 1513, 1488, 1251.
EI-MS: m/z=441 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 441.1429, 計算値(C23H24ClN3O4), 441.1455.【０７８４】
実施例21
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペラジン
【化２４９】
2007111323.tif 000262
【０７８５】
表題化合物(73 mg, 0.17 mmol, 41%)は実施例3と同様の方法に従い4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペラジン(参考例92)(150 mg, 0.41 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.02 (3H, s), 3.62 (8H, m), 3.82 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.65 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=439 (M+H+).【０７８６】
実施例22
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)ピペラジン
【化２５０】
2007111323.tif 000263
【０７８７】
表題化合物(38 mg, 0.084 mmol, 25%)は実施例1と同様の方法に従い 4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペラジン(参考例92)(120 mg, 0.33 mmol)から白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.01 (3H, s), 3.61 (11H, m), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=453 (M+H+).【０７８８】
実施例23
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-メトキシカルボニルオキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５１】
2007111323.tif 000264
【０７８９】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン(実施例1)(145 mg, 0.331 mmol)のジクロロメタン5.0 mL)溶液にトリエチルアミン54 μL (0.39 mmol)およびクロロギ酸メチル36 μL (0.34 mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2）で精製し、表題化合物(134 mg, 0.270 mmol, 81%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.96 (2H, m), 2.15 (2H, m), 3.06-3.16 (6H, m), 3.83 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７９０】
実施例24
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５２】
2007111323.tif 000265
【０７９１】
表題化合物(198 mg, 0.439 mmol, 43%)は実施例1と同様の方法に従い4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例78)(369 mg, 1.01 mmol)から白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.90-2.00 (2H, m), 2.15 (2H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 2.98 (3H, s), 3.03-3.12 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.83 (6H, s), 4.11 (2H, dt, J=13.2, 3.2 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (neat, cm-1): 2932, 1660, 1612, 1579, 1519, 1500, 1432, 1297, 1250, 1175, 1031, 834.
ESI-MS: m/z=452 (M+H+).【０７９２】
実施例25
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５３】
2007111323.tif 000266
【０７９３】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン(実施例1)(149 mg, 0.34 mmol)の ジメチルホルムアミド溶液（5 mL）に、55%水素化ナトリウム(16.3 mg, 0.37 mmol)を0℃で加えた。反応液を室温にて10分間攪拌した後、ブロモ酢酸tert-ブチル(73 mg, 0.37 mmol)を0℃で加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=5/1-3/1）で精製し、表題化合物(170 mg, 0.308 mmol, 91%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 1.94 (2H, dq, J=11.0, 4.0 Hz), 2.12-2.16 (2H, m), 3.03-3.10 (3H, m), 3.05 (3H, s), 3.83 (6H, s), 4.08 (2H, dt, J=13.7, 3.4 Hz), 4.22 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2932, 1750, 1680, 1520, 1501, 1298, 1251, 1175, 1031, 835.【０７９４】
実施例26
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-カルボキシメチルオキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５４】
2007111323.tif 000267
【０７９５】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン(実施例25)(160 mg, 0.29 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液に2,6-ルチジン(337 μL, 2.9 mmol)およびトリメチルシリルトリフラート (262 μL, 1.45 mmol)を0℃で加えた。反応液を室温にて21時間攪拌した後、1M-塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、表題化合物(13.3 mg, 0.027 mmol, 9%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.98 (2H, dq, J=14.0, 3.6 Hz), 2.16-2.20 (2H, m), 3.10-3.18 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.83 (6H, s), 3.95-3.98 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).【０７９６】
実施例27
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５５】
2007111323.tif 000268
【０７９７】
トリホスゲン(66 mg, 0.22 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン(参考例93)(249 mg, 0.65 mmol)およびトリエチルアミン(80 μL, 0.58 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(5.0 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(57 mg, 0.69 mmol)およびトリエチルアミン(142 μL, 1.38 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(118 mg, 0.26 mmol, 40%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.91 (2H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.03-3.10 (2H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.91 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3245, 2930, 1735, 1609, 1515, 1495, 1440, 1294, 1249, 1176, 1109, 1033, 890, 829, 753.
EI-MS: m/z=453 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 453.1700, 計算値(C24H27N3O4S), 453.1722.【０７９８】
実施例28
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５６】
2007111323.tif 000269
【０７９９】
トリホスゲン(90 mg, 0.30 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、4-(4-(4-クロロフェニル)-5-(4-トリル)チアゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩(参考例94)(180 mg, 0.44 mmol)およびトリエチルアミン(184 μL, 1.78 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(78 mg, 0.94 mmol)およびトリエチルアミン(193 μL, 1.87 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(67 mg, 0.15 mmol, 34%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.92 (2H, m), 2.19-2.22 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.04-3.11 (2H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 6.83 (1H, s), 7.12-7.26 (6H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3253, 2920, 1628, 1490, 1440, 1399, 1309, 1183, 1090, 1013, 878, 836, 814, 754.
EI-MS: m/z=442 (M+H+).【０８００】
実施例29
4-(4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５７】
2007111323.tif 000270
【０８０１】
トリホスゲン(74 mg, 0.25 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に、4-(4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル)ピペリジン(参考例95)(261 mg, 0.74 mmol)およびトリエチルアミン(160 μL, 1.17 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(65 mg, 0.77 mmol)およびトリエチルアミン(160 μL, 1.17 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(95 mg, 0.22 mmol, 30%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.83-1.93 (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.04-3.11 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.23-7.34 (7H, m), 7.41 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3427, 2921, 1627, 1494, 1442, 1399, 1308, 1090, 1013, 876, 836, 760, 696.
EI-MS: m/z=428 (M+H+).【０８０２】
実施例30
4-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５８】
2007111323.tif 000271
【０８０３】
トリホスゲン(85 mg, 0.29 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、4-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩(参考例96)(300 mg, 0.841 mmol)およびトリエチルアミン(174 μL, 1.27 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(74 mg, 0.88 mmol)およびトリエチルアミン(183 μL, 1.34 mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(210 mg, 0.53 mmol, 63%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.83-1.93 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.03-3.11 (2H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.25-7.33 (8H, m), 7.48-7.50 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3256, 2921, 1627, 1484, 1441, 1398, 1308, 1253, 1179, 1127, 1071, 1005, 890, 758, 697.
EI-MS: m/z=394 (M+H+).【０８０４】
実施例31
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２５９】
2007111323.tif 000272
【０８０５】
トリホスゲン(137 mg, 0.46 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に、4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(参考例69)(510 mg, 1.4 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液およびピリジン(113 μL, 1.40 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(101 mg, 1.21 mmol)およびトリエチルアミン(350 μL, 2.56 mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(230 mg, 0.53 mmol, 38%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.82-1.92 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.94-3.03 (6H, m), 3.30 (1H, s), 3.78 (6H, s), 4.21-4.25 (2H, m), 6.85-6.87 (4H, m), 7.28-7.31 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3212, 2937, 1657, 1517, 1442, 1402, 1294, 1248, 1176, 1107, 1033, 972, 836.
EI-MS: m/z=436 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 436.2093, 計算値(C24H28N4O4), 436.2111.【０８０６】
実施例32
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６０】
2007111323.tif 000273
【０８０７】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(参考例97)(306 mg, 0.70 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(69 mg, 0.23 mmol)およびトリエチルアミン(106 mg, 1.0 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(76 mg, 0.91 mmol)およびトリエチルアミン(212 mg, 2.1 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(300 mg, 0.59 mmol, 84%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.62-1.70 (1H, m), 1.93-1.96 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.03-3.08 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.18-4.21 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz).
IR (KBr, cm-1): 3436, 2953, 1750, 1618, 1521, 1442, 1334, 1291, 1250, 1178, 1110, 1032, 981, 838, 748.
ESI-MS: m/z=509 (M+H+).【０８０８】
実施例33
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-カルボキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６１】
2007111323.tif 000274
【０８０９】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン(実施例32)(46 mg, 0.090 mmol)のメタノール(2.0 mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(5.7 mg, 0.136 mmol)および蒸留水4滴を加え室温にて24時間攪拌した。反応液に酢酸(0.2 mL)を加え減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=20/1-10/1）で精製し、表題化合物(35 mg, 0.071 mmol, 79%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.70-1.83 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.83-2.89 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.07-4.11 (2H, m), 4.27 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.25 (1H, brs).
IR (KBr, cm-1): 3437, 2931, 1614, 1521, 1502, 1442, 1384, 1293, 1252, 1180, 1031, 837.
ESI-MS: m/z=495 (M+H+).【０８１０】
実施例34
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６２】
2007111323.tif 000275
【０８１１】
(4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ピペリジン(参考例98)(31 mg, 0.084 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液にトリホスゲン(9 mg, 0.029 mmol)およびトリエチルアミン(9 mg, 0.09 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(8 mg, 0,09 mmol)およびトリエチルアミン(26 mg, 0.26 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(16.5 mg, 0.0379 mmol, 45%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72 (2H, dq, J=12.4, 4.0 Hz), 2.04-2.07 (2H, m), 2.85 (1H, tt, J=11.6, 4.0 Hz), 2.98-3.04 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.07 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1H, brs).
IR (KBr, cm-1): 3407, 2935, 1636, 1520, 1441, 1246, 1179, 1033, 834.
EI-MS: m/z=435 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 435.2148, 計算値(C25H29N3O4), 435.2158.【０８１２】
実施例35
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルメチルピロール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６３】
2007111323.tif 000276
【０８１３】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルメチルピロール-2-イル)ピペリジン(参考例99)(90 mg, 0.19 mmol)のジクロロメタン(3.0 mL)溶液にトリホスゲン(19 mg, 0.063 mmol)およびトリエチルアミン(19 mg, 0.19 mmol)を-78℃で加え、室温まで徐々に昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(18 mg, 0.21 mmol)およびトリエチルアミン(57 mg, 0.56 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(51 mg, 0.093 mmol, 49%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.41 (9H, s), 1.73 (2H, dq, J=13.2, 4.0 Hz), 1.98-2.01 (2H, m), 2.59 (1H, tt, J=11.6, 4.0 Hz), 2.91-2.97 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.17-4.20 (2H, m), 4.34 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2936, 1743, 1614, 1519, 1442, 1288, 1246, 1177, 1153, 1034, 836.
ESI-MS: m/z=550 (M+H+).【０８１４】
実施例36
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-カルボキシメチルピロール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６４】
2007111323.tif 000277
【０８１５】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルメチルピロール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン(実施例35)(51 mg, 0.093 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液に2,6-ルチジン(108 μL, 0.93 mmol)およびトリメチルシリルトリフラート (84 μL, 0.46 mmol)を0℃で加えた。反応液を室温にて18時間攪拌した後、1M-塩酸を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／酢酸=9/1/1）で精製し、表題化合物(30 mg, 0.061 mmol, 66%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.43-1.52 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.76-2.81 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08-4.11 (2H, m), 4.14 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.27 (1H, brs).
IR (KBr, cm-1): 3412, 2938, 1612, 1518, 1442, 1288, 1246, 1179, 1033, 836.
ESI-MS: m/z=494 (M+H+).【０８１６】
実施例37
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-ヘキシルピロール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６５】
2007111323.tif 000278
【０８１７】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-ヘキシルピロール-2-イル)ピペリジン(参考例100)(87 mg, 0.195 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液にトリホスゲン(19 mg, 0.065 mmol)およびトリエチルアミン(20 mg, 0.065 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(20 mg, 0.23 mmol)およびトリエチルアミン(40 mg, 0.39 mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(27 mg, 0.053 mmol, 27%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.81 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.11-1.20 (6H, m), 1.43-1.47 (2H, m), 1.74 (2H, dq, J=12.8, 3.6 Hz), 2.01-2.03 (2H, m), 2.76 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 2.96-3.03 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.69-3.73 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.19-4.23 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3253, 2930, 1613, 1517, 1465, 1441, 1286, 1246, 1178, 1034, 835.
ESI-MS: m/z=519 (M+H+).【０８１８】
実施例38
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)フラン-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６６】
2007111323.tif 000279
【０８１９】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)フラン-2-イル)ピペリジン(参考例101)(80 mg, 0.22 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液にトリホスゲン(22 mg, 0.073 mmol)およびトリエチルアミン(22 mg, 0.22 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(20 mg, 0.24 mmol)およびトリエチルアミン(66 mg, 0.66 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(36 mg, 0.082 mmol, 37%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.74 (2H, dq, J=11.6, 4.0 Hz), 2.09-2.13 (2H, m), 2.94 (1H, tt, J=11.6, 3.6 Hz), 2.99 (3H, s), 3.02-3.10 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.10-4.13 (2H, m), 6.12 (1H, d, J=0.7 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3261, 2933, 1612, 1518, 1497, 1441, 1295, 1250, 1176, 1029, 834.
ESI-MS: m/z=437 (M+H+).【０８２０】
実施例39
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６７】
2007111323.tif 000280
【０８２１】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル)ピペリジン(参考例102)(35 mg, 0.092 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に、トリホスゲン(9 mg, 0.030 mmol)およびトリエチルアミン(9 mg, 0.09 mmol)を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(9 mg, 0.11 mmol)およびトリエチルアミン(19 mg, 0.18 mmol)を加え、室温で2時間撹拌し。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=2/3）で精製し、表題化合物(16 mg, 0.035 mmol, 38%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.69-1.79 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.02-3.10 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.10-4.13 (2H, m), 6.12 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 2928, 2853, 1613, 1519, 1498, 1441, 1248, 1176, 1029, 834.
EI-MS: m/z=452 (M+).
HR-MS (EI): 実測値, 452.1749, 計算値(C25H28N2O4S), 452.1770.【０８２２】
実施例40
4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６８】
2007111323.tif 000281
【０８２３】
4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例103)(266 mg, 0.732 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に、トリホスゲン(72 mg, 0.24 mmol)およびトリエチルアミン(74 mg, 1.0 mmol)を0℃で加え、室温で時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(67 mg, 0.81 mmol)およびトリエチルアミン(222 mg, 2.2 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)精製し、表題化合物(161 mg, 0.368 mmol, 50%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.78 (2H, dq, J=4.0, 16.0 Hz), 2.08-2.11 (2H, m), 2.95-3.01 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.04 (2H, dt, J=2.8, 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz). 
IR (KBr, cm-1): 3423, 2933, 1646, 1614, 1517, 1441, 1298, 1251, 1179, 1032, 836.
ESI-MS: m/z=437 (M+H+).
元素分析: 実測値C, 65.93, H, 6.53, N, 12.72; 計算値(C24H28N4O4) C, 66.04, 6.47, N, 12.84.【０８２４】
実施例41
4-(5-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２６９】
2007111323.tif 000282
【０８２５】
4-(5-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例104)(146 mg, 0.438 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(43 mg, 0.15 mmol)およびピリジン(35 mg, 0.44 mmol)を0℃で加え、室温で13時間撹拌した。反応液に蒸留水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(40 mg, 0.48 mmol)およびトリエチルアミン(89 mg, 0.88 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(15 mg, 0.038 mmol, 9%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.79 (2H, dq, J=4.0, 11.6 Hz), 2.08-2.11 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.05 (2H, dt, J=2.8, 12.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.35 (5H, m).
IR (KBr, cm-1): 3226, 2922, 2853, 1614, 1508, 1438, 1372, 1250, 1178, 1032, 836.
ESI-MS: m/z=407 (M+H+).【０８２６】
実施例42
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-メチルピペリジン
【化２７０】
2007111323.tif 000283
【０８２７】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン(参考例109)(273 mg, 0.721 mmol)のテトラヒドロフラン(7.5 mL)溶液に、トリホスゲン(86 mg, 0.29 mmol)およびトリエチルアミン(91 mg, 0.90 mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(93 mg, 1.11 mmol)およびトリエチルアミン(202 mg, 1.99 mmol)を加え、70℃で0.5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(272 mg, 0.602 mmol, 83%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.43 (3H, s), 1.63-1.72 (2H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3390, 1628, 1615, 1514, 1495, 1441, 1250.
ESI-MS: m/z=452 (M+H+).【０８２８】
実施例43
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル
【化２７１】
2007111323.tif 000284
【０８２９】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル(参考例112)(632 mg, 1.27 mmol)のテトラヒドロフラン(12.5 mL)溶液に、トリホスゲン(153 mg, 0.515 mmol)およびトリエチルアミン(155 mg, 1.53 mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(139 mg, 1.66 mmol)およびトリエチルアミン(325 mg, 3.21 mmol)を加え、50℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(535 mg, 0.936 mmol, 74%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.31-2.40 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=572 (M+H+).【０８３０】
実施例44
4-アセトキシメチル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２７２】
2007111323.tif 000285
【０８３１】
4-アセトキシメチル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例119)(142 mg, 0.325 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液に、トリホスゲン(41 mg, 0.14 mmol)およびトリエチルアミン(55 μL, 0.40 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(38 mg, 0.45 mmol)およびトリエチルアミン(110 μL, 0.80 mmol)を加え、50℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(139 mg, 0.273 mmol, 84%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.75 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.38-2.46 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 4.25 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８３２】
実施例45
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシメチル-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２７３】
2007111323.tif 000286
【０８３３】
4-アセトキシメチル-4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン(実施例44)(135 mg, 0.265 mmol)のメタノール(3.0 mL)溶液に炭酸カリウム45 mg (0.32 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール)で精製し、表題化合物(106 mg, 0.226 mmol, 85%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.74-1.83 (2H, m), 2.29-2.37 (2H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.81-3.84 (10H, m), 6.77 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=468 (M+H+).【０８３４】
実施例46
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【化２７４】
2007111323.tif 000287
【０８３５】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(参考例124)(110 mg, 0.270 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液に、トリホスゲン(32 mg, 0.11 mmol)およびトリエチルアミン(40 mg, 0.39 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(32 mg, 0.38 mmol)およびトリエチルアミン(80 mg, 0.79 mmol)を加え、50℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール)で精製し、表題化合物(100 mg, 0.208 mmol, 77%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.29-2.39 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.21-3.30 (2H, m), 3.85 (6H, s), 3.91-3.99 (2H, m), 5.41 (1H, brs), 6.26 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3376, 3223, 1687, 1642, 1615, 1520, 1501, 1446, 1294, 1252, 1178, 1033, 836 .
ESI-MS: m/z=481 (M+H+).【０８３６】
実施例47
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-シアノ-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２７５】
2007111323.tif 000288
【０８３７】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-シアノピペリジン(参考例126)(144 mg, 0.372 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液に、トリホスゲン(49 mg, 0.16 mmol)およびトリエチルアミン(60 μL, 0.44 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(42 mg, 0.50 mmol)およびトリエチルアミン(120 μL, 0.88 mmol)を加え、50℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)精製し、表題化合物(145 mg, 0.313 mmol, 84%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.28-2.37 (2H, m), 2.40-2.47 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.41-3.52 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 6.58 (1H, brs), 6.91 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８３８】
実施例48
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-フェニルピペリジン
【化２７６】
2007111323.tif 000289
【０８３９】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-フェニルピペリジン(参考例130)(365 mg, 0.778 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(92 mg, 0.31 mmol)およびトリエチルアミン(79 mg, 0.78 mmol)を0℃で加え、室温で14時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(97 mg, 1.2 mmol)およびトリエチルアミン(158 mg, 1.6 mmol)を加え、50℃で9時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)精製し、表題化合物(57 mg, 0.11 mmol, 14%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.19 (2H, dt, J=4.4, 8.8 Hz), 2.82 (2H, brd, J=14.0 Hz), 2.97 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, brd, J=14.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, m), 7.34-7.35 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８４０】
実施例49
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-(N-ヒドロキシ-N-エトキシカルボニルエチルカルバモイル)ピペリジン
【化２７７】
2007111323.tif 000290
【０８４１】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(311 mg, 0.729 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にN-ヒドロキシ-3-アミノプロピオン酸エチル(304 mg, 1.45 mmol)およびトリエチルアミン(74 mg, 0.73 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M-塩酸、蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(140 mg, 0.267 mmol, 37%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.94-2.03 (2H, m), 2.16-2.19 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.09-3.18 (3H, m), 3.42 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.11-4.18 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.82 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８４２】
実施例50
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-(N-ヒドロキシ-N-カルボキシエチルカルバモイル)ピペリジン
【化２７８】
2007111323.tif 000291
【０８４３】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-(N-ヒドロキシ-N-エトキシカルボニルエチルカルバモイル)ピペリジン (実施例49)(135 mg, 0.258 mmol)のメタノール(2.0 mL)溶液に水酸化リチウム１水和物(16 mg, 0.39 mmol)、蒸留水をパスツールピペットで5滴加え、室温で24時間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、クロロホルム／メタノール)で精製し、表題化合物(118 mg, 0.238 mmol, 92%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92-2.01 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.09-3.16 (3H, m), 3.45 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.83 (6H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８４４】
実施例51
4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２７９】
2007111323.tif 000292
【０８４５】
4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン(参考例131)(275 mg, 0.746 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(89 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン(104 mg, 1.0 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(110 mg, 1.32 mmol)およびトリエチルアミン(209 mg, 2.1 mmol)を加え、50℃で4.5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(288 mg, 0.652 mmol, 87%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 1.81-1.93 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.05-3.12 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3405, 1626, 1610, 1514, 1494, 1250.
ESI-MS: m/z=442 (M+H+).【０８４６】
実施例52
4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２８０】
2007111323.tif 000293
【０８４７】
4-(4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)チアゾール-2-イル)ピペリジン(参考例132)(244 mg, 0.669 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(81 mg, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン(110 μL, 0.80 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(76 mg, 0.91 mmol)およびトリエチルアミン(220 μL, 1.6 mmol)を加え、50℃で9時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(228 mg, 0.521 mmol, 78%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.93 (2H, s), 2.17-2.25 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.04-3.12 (2H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3440, 3238, 1631, 1610, 1516, 1494, 1440, 1250.
ESI-MS: m/z=481 (M+H+).【０８４８】
実施例53
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル
【化２８１】
2007111323.tif 000294
【０８４９】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル(参考例134)(311 mg, 0.604 mmol)のテトラヒドロフラン(7.0 mL)溶液に、トリホスゲン(74 mg, 0.25  mmol)およびトリエチルアミン(100 μL, 0.73 mmol)を0℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(90 mg, 1.1 mmol)およびトリエチルアミン(300 μL, 2.2 mmol)を加え、50℃で20時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(306 mg, 0.520 mmol, 86%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.32-2.40 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27-7.34 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８５０】
実施例54
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシメチル-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２８２】
2007111323.tif 000295
【０８５１】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジンカルボン酸ベンジル(実施例53)(272 mg, 0.463 mmol)のテトラヒドロフラン(4.0 mL)溶液に水素化ホウ素リチウムを加え、室温で撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(162 mg, 0.335 mmol, 72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92-2.00 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.24-3.29 (1H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.81-3.83 (8H, m), 6.76 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3389, 3250, 1646, 1610, 1515, 1490, 1440, 1251.【０８５２】
実施例55
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-4-メチルピペリジン
【化２８３】
2007111323.tif 000296
【０８５３】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン(参考例137)(158 mg, 0.402 mmol)のテトラヒドロフラン(8.0 mL)溶液に、トリホスゲン(48 mg, 0.16 mmol)およびトリエチルアミン(85 μL, 0.62 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(57 mg, 0.68 mmol)およびトリエチルアミン(175 μL, 1.3 mmol)を加え、50℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(144 mg, 0.308 mmol, 77%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (3H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 3.78-3.86 (8H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3435, 3245, 1642, 1609, 1515, 1493, 1440, 1292, 1250.
ESI-MS: m/z=468 (M+H+).【０８５４】
実施例56
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-シアノ-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２８４】
2007111323.tif 000297
【０８５５】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-シアノピペリジン(参考例142)(266 mg, 0.656 mmol)のテトラヒドロフラン(8.0 mL)溶液に、トリホスゲン(80 mg, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン(135 μL, 0.99 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(76 mg, 0.91 mmol)およびトリエチルアミン(250 μL, 1.8 mmol)を加え、50℃で1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(217 mg, 0.453 mmol, 69%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.27-2.36 (2H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.37-3.46 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.15-4.23 (2H, m), 6.61 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3391, 3248, 1635, 1609, 1515, 1493, 1440, 1294, 1251.
ESI-MS: m/z=479 (M+H+).【０８５６】
実施例57
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペラジン
【化２８５】
2007111323.tif 000298
【０８５７】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペラジン(参考例152)(64 mg, 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、トリホスゲン(21 mg, 0.070 mmol)およびトリエチルアミン(35 μL, 0.25 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(21 mg, 0.25 mmol)およびトリエチルアミン(70 μL, 0.50 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(66 mg, 0.14 mmol, 82%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.03 (3H, s), 3.52-3.59 (4H, m), 3.61-3.67 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.67 (1H, brs), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1), 3396, 3246, 1630, 1609, 1543, 1511, 1493, 1439, 1287, 1247.
ESI-MS: m/z=455 (M+H+).【０８５８】
実施例58
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２８６】
2007111323.tif 000299
【０８５９】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン(参考例147)(143 mg, 0.36 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、トリホスゲン(45 mg, 0.15 mmol)およびトリエチルアミン(75 μL, 0.55 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(43 mg, 0.51 mmol)およびトリエチルアミン(150 μL, 1.1 mmol)を加え、50℃で8時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)精製し、表題化合物(169 mg, 0.36 mmol, quant.)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.94-2.01 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.39 (1H, s), 3.43-3.52 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.99-4.06 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８６０】
実施例59
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル）-4-メトキシピペリジン
【化２８７】
2007111323.tif 000300
【０８６１】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-メトキシピペリジン(参考例149)(43 mg, 0.11 mmol)のテトラヒドロフラン(4.5 mL)溶液に、トリホスゲン(13 mg, 0.044 mmol)およびトリエチルアミン(22 μL, 0.16 mmol)を0℃で加え、同じ温度で0.5時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(12 mg, 0.15 mmol)およびトリエチルアミン(44 μL, 0.32 mmol)を加え、50℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)精製し、表題化合物(51 mg, 0.11 mmol, quant.)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.15-2.18 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８６２】
実施例60
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-イソプロピルカルバモイル）ピペリジン
【化２８８】
2007111323.tif 000301
【０８６３】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン(参考例93)(201 mg, 0.528 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、トリホスゲン(65 mg, 0.22 mmol)およびトリエチルアミン(100 μL, 0.73 mmol)を0℃で加え、同じ温度で時間撹拌した。反応液にN-イソプロピルヒドロキシルアミン・塩酸塩(82 mg, 0.74 mmol)およびトリエチルアミン(200 μL, 1.5 mmol)を加え、50℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(145 mg, 0.301 mmol, 57%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.19 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.09-4.17 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3266, 1651, 1608, 1515, 1496, 1441, 1294, 1249, 1176.【０８６４】
実施例61
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル）ピペリジン
【化２８９】
2007111323.tif 000302
【０８６５】
4-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピペリジン(参考例93)(200 mg, 0.526 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリホスゲン(62 mg, 0.21 mmol)およびトリエチルアミン(110 μL, 0.80 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(72 mg, 0.74 mmol)およびトリエチルアミン(220 μL, 1.6 mmol)を加え、75℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(173 mg, (0.370 mmol, 70%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.79-1.91 (2H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.97 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８６６】
実施例62
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシ-3-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９０】
2007111323.tif 000303
【０８６７】
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メトキシ-3-トリル)ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例165)(285 mg, 0.755 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、トリホスゲン(92 mg, 0.31 mmol)およびトリエチルアミン(150 μL, 1.1 mmol)を0℃で加え、同じ温度で時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(91 mg, 1.1 mmol)およびトリエチルアミン(300 μL, 2.2 mmol)を加え、50℃で6時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(167 mg, 0.370 mmol, 49%)を薄オレンジ色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.59-1.72 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.92-3.08 (6H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.12-4.18 (2H, m), 6.22 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz).
IR(KBr, cm-1): 3407, 1648, 1614, 1517, 1500, 1440, 1250.
ESI-MS: m/z=451 (M+H+).【０８６８】
実施例63
4-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９１】
2007111323.tif 000304
【０８６９】
4-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例166)(286 mg, 0.752 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、トリホスゲン(91 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン(150 μL, 1.1 mmol)を0℃で加え、同じ温度で時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(91 mg, 1.1 mmol)およびトリエチルアミン(300 μL, 2.2 mmol)を加え、50℃で6時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(236 mg, 0.519 mmol, 69%)を薄オレンジ色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.84 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.92-3.08 (6H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.11-4.19 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.83-6.95 (6H, m), 7.18 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z=455 (M+H+).【０８７０】
実施例64
4-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９２】
2007111323.tif 000305
【０８７１】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例161)(315 mg, 0.638 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.0 mL, 13 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に1M-水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(20 mL)を加えて溶解し、トリホスゲン(76 mg, 0.25 mmol)およびトリエチルアミン(130 μL, 0.95 mmol)を0℃で加え、同じ温度で時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(76 mg, 1 mmol)およびトリエチルアミン(260 μL, 1.9 mmol)を加え、50℃で23時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(181 mg, 0.388 mmol, 61%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.85 (2H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.93-3.09 (6H, m), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.12-4.19 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J=1.2 Hz), 6.79-6.86 (5H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3541, 3390, 1635, 1512, 1442, 1250.
ESI-MS: m/z=467 (M+H+).【０８７２】
実施例65
4-(5-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９３】
2007111323.tif 000306
【０８７３】
4-(5-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例167)(156 mg, 0.396 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液に、トリホスゲン(52 mg, 0.18 mmol)およびトリエチルアミン(83 μL, 0.61 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(46 mg, 0.55 mmol)およびトリエチルアミン(160 μL, 1.2 mmol)を加え、90℃で20時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(104 mg, 0.223 mmol, 56%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.84 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.94-3.08 (6H, m), 3.42 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (Kbr, cm-1): 3405, 3232, 1643, 1620, 1512, 1446, 1300, 1250.
ESI-MS: m/z=467 (M+H+).【０８７４】
実施例66
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９４】
2007111323.tif 000307
【０８７５】
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例168)(117 mg, 0.32 mmol)のテトラヒドロフラン(14 mL)溶液に、トリホスゲン(40 mg, 0.14 mmol)およびトリエチルアミン(68 μL, 0.50 mmol)を0℃で加え、同じ温度で0.5時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(38 mg, 0.46 mmol)およびトリエチルアミン(136 μL, 1.0 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(61 mg, 0.14 mmol, 43%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.73-1.83 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.00-3.06 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.65(1H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.07 (1H, m).【０８７６】
実施例67
4-(1-(4-メトキシフェニル）-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９５】
2007111323.tif 000308
【０８７７】
4-(1-(4-メトキシフェニル）-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル）ピペリジン(参考例169)(157 mg, 0.43 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリホスゲン(55 mg, 0.18 mmol)およびトリエチルアミン(90 μL, 0.65 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(47 mg, 0.56 mmol)およびトリエチルアミン(180 μL, 1.30 mmol)を加え、75℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)精製し、表題化合物(151 mg, 0.345 mmol, 80%)をオレンジ色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.86 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.97-3.05 (6H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.12-4.19 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.9, 7.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.9, 4.9 Hz).【０８７８】
実施例68  
3-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン
【化２９６】
2007111323.tif 000309
【０８７９】
3-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（参考例174）(92 mg, 0.24 mmol)のテトラヒドロフラン(4.7 mL)溶液に、トリホスゲン(28 mg、0.10 mmol）およびトリエチルアミン(43μL、0.31 mmol)を0℃で加え、室温にて12時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(25 mg、0.30 mmol)およびトリエチルアミン(82μL、0.59 mmol)を加え、60℃で6時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカ、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(91mg、0.20mmol、84%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.86-1.89 (2H, m), 1.98-2.05 (6H, m), 3.11 (3H, s), 3.30-3.35 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.42 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.82 (4H, dd, J=14.0, 8.8 Hz), 6.92 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z=463 (M+H+).【０８８０】
実施例69  
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９７】
2007111323.tif 000310
【０８８１】
4-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン（参考例177）(521 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリホスゲン(178 mg, 0.60 mmol)およびトリエチルアミン(265 μL, 1.94 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(150 mg, 1.80 mmol)、およびトリエチルアミン(530 μL, 3.87 mmol)を加え、60℃で5時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)精製し、表題化合物(466 mg, 1.11 mmol, 74%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.78 (2H, ddd, J=4.0, 12.0, 24.8 Hz), 2.06-2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.95-3.07 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).【０８８２】
実施例70  
4-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９８】
2007111323.tif 000311
【０８８３】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル）ピペリジン(参考例180)(123 mg、0.21 mmol)のエタノール(2.14 mL)溶液にASCA-2触媒(62 mg、含水品、エヌ・イーケムキャット株式会社製)を加え、水素雰囲気下、5時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。残渣にテトラヒドロフラン(9.0 mL)を加えて溶解し、トリホスゲン(48 mg、0.16 mmol)およびトリエチルアミン(75 μL、0.54 mmol)を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。反応液に N-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(43 mg、0.52 mmol)およびトリエチルアミン(143 μL、1.03 mmol)を加え、55℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール(2.14 mL)を加えて溶解し、炭酸カリウム(118 mg、0.86 mmol)を加え、室温にて15時間、60℃にて4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物(20 mg、0.047 mmol、22％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.98-2.00 (2H, m), 2.87-3.02 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.17-4.21 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI-MS： m/z=423 (M+H+).【０８８４】
実施例71  
4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化２９９】
2007111323.tif 000312
【０８８５】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例183)(90 mg、0.16 mmol)のメタノール(1.56 mL)溶液にASCA-2触媒(45 mg、含水品、エヌ・イーケムキャット株式会社製）を加え、水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌を行った。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(9.0 mL)を加えて溶解し、トリホスゲン(35 mg、0.12 mmol)およびトリエチルアミン(55 μL、0.39 mmol)を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(31 mg、0.38 mmol)およびトリエチルアミン(105 μL、0.75 mmol)を加え、55℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール(1.56 mL)を加えて溶解し、炭酸カリウム(86 mg、0.62 mmol)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／またノール）で精製し、表題化合物(4 mg、0.010 mmol、7％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.82 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 2.94-3.06 (6H, m), 3.79 (3H, s), 4.13-4.16 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS： m/z=423 (M+H+).【０８８６】
実施例72  
4-(1,5-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化３００】
2007111323.tif 000313
【０８８７】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-(アセトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(参考例186)(90 mg、0.16 mmol)のメタノール(1.63 mL)溶液にASCA-2触媒(90 mg、含水品、エヌ・イーケムキャット株式会社製）を加え、水素雰囲気下、15分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にテトラヒドロフラン(9.0 mL)を加えて溶解し、トリホスゲン(19 mg、0.07 mmol)およびトリエチルアミン(28 μL、0.20 mmol)を0℃で加え、室温にて4時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(16 mg、0.20 mmol)およびトリエチルアミン(56 μL、0.41 mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液蒸留水を加えて手、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール(1.63 mL)を加えて溶解し、炭酸カリウム(67 mg、0.49 mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物(20 mg、0.049 mmol、30％)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.59-1.75 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.78-2.93 (6H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 6.22 (1H, s), 6.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (1H, s), 6.92-6.97 (4H, m).
ESI-MS： m/z=409 (M+H+).【０８８８】
実施例73  
4-アリル-4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化３０１】
2007111323.tif 000314
【０８８９】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例190)(180 mg、0.36 mmol)のジクロロメタン(357 μL)溶液にトリフルオロ酢酸(357 μL)を加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製した。得られた生成物のテトラヒドロフラン(3.8 mL)溶液に、トリホスゲン(42 mg、0.14 mmol)、トリエチルアミン(66 μL、0.47 mmol)を0℃で加え、室温で6時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(38 mg、0.45 mmol)およびトリエチルアミン(132 μL、0.95 mmol)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(110 mg、0.23 mmol、61％)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.65-1.73 (2H, m), 2.39-2.43 (2H, m), 2.47 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.94-3.96 (2H, m), 5.05-5.07 (2H, m), 5.63-5.70 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.89-6.92 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS： m/z=478 (M+H+).【０８９０】
実施例74  
4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-4-プロピル-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化３０２】
2007111323.tif 000315
【０８９１】
4-アリル-4-(1,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン(実施例73)(35 mg、0.073 mmol)のエタノール(0.73 mL)溶液に10％Pd-C(35 mg)を添加し、水素雰囲気下、3時間撹拌した。反応液ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(31 mg、0.065 mmol、89％)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.12-1.28 (2H, m), 1.58-1.69 (6H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.01-4.15 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.88-6.92 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS： m/z=480 (M+H+).【０８９２】
実施例75  
4-(1,5-ビス(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化３０３】
2007111323.tif 000316
【０８９３】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-((4-トリル)-1,3-ジオキソプロピル)ピペリジン(参考例175)(1.27 g, 3.34 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に4-トリルヒドラジン(530 mg, 3.34 mmol)およびトリエチルアミン(338 mg, 3.34 mmol)を加えて4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル）で精製し、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(522 mg, 1.12 mmol, 34%)を得た。【０８９４】
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(1,5-ビス(4-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(497 mg, 1.07 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に10% Pd-C (50%含水, 50 mg)を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応液をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(20 mL)を加えて溶解させ、トリホスゲン(127 mg, 0.428 mmol)およびトリエチルアミン(108 mg, 1.07 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(134 mg, 1.61 mmol)およびトリエチルアミン(325 mg, 3.21 mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。表題化合物(480 mg, 1.43 mmol, quant.)を褐色油状物として得た。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(100 mg, 0.247 mmol, 23%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.84 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 4.13-4.17 (2H, m), 6.27 (2H, s), 6.87 (1H, brs), 7.09-7.17 (8H, m).【０８９５】
実施例76  
4-(4,5-ビス(4-トリル)オキサゾール-2-イル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化３０４】
2007111323.tif 000317
【０８９６】
トリホスゲン(169 mmol, 0.57 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に4-(4,5-ビス(4-トリル)オキサゾール-2-イル)ピペリジン(参考例191)(480 mg, 1.43 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液およびトリエチルアミン(145 mg, 1.43 mmol)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液にN-メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(239 mg, 2.86 mmol)およびトリエチルアミン(580 mg, 5.72 mmol)を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n-ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(411 mg, 1.01 mmol, 71%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.94-2.02 (2H, m), 2.15-2.21 (2H, m), 2.37 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.11-3.17 (3H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 7.16 (4H, d, J =8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J =8.8 Hz).【０８９７】
実施例77  
5-((2-ヒドロキシ)エチルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチルカルバモイル)ピペリジン
【化３０５】
2007111323.tif 000318
【０８９８】
5-((2-(ベンジルオキシ)エチルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-1-(N-ヒドロキシ-N-メチル)カルバモイルピペリジン(参考例198)(217 mg, 0.389 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液に10% Pd-C (20 mg)を加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物(122 mg, 0.261 mmol, 67%)を白色アモルファスとして得た。【０８９９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92-2.04 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.08-3.18 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.96-4.15 (7H, m), 6.75 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3395, 1640, 1614, 1519, 1500, 1251.
ESI-MS: m/z=468 (M+H+).
本発明の化合物について、以下の実施例78〜81で薬効を評価した。【０９００】
実施例78
鎮痛作用の評価
ddY系マウスを16時間以上絶食・自由飲水条件下で飼育し、被験化合物溶液または溶媒を経口投与(0.1 mL/10 g)した。被験化合物溶液の溶媒としてはジメチルスルホキシド(DMSO):Tween80:27%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(以下、HP-β-CDという。)(1:1:8)または27%HP-β-CDを使用した。投与45分後に0.6%酢酸溶液 (0.1 mL/10 g)を腹腔内に投与し、writhing反応（体を伸ばしたり、反らしたりする行動）を誘発させた。酢酸溶液投与10分後から10分間に生じたwrithing反応をカウントし、その回数を痛みの指標とした。溶媒群で得られた回数を100%とした際にこの反応を50%抑制した被験化合物の濃度をED50値として示した。【０９０１】
結果を表２に示す。
【表２】
2007111323.tif 000319
【０９０２】
前記の試験結果から、本発明の化合物は経口投与における優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった。【０９０３】
実施例79  
マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果
神経因性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Seltzerモデル）を用い、本発明の化合物の鎮痛作用を検討した。【０９０４】
実験方法
神経因性疼痛モデルは、Seltzerらの方法に準じ作成した。ICR系マウス、5週齢、オスをSodium pentobarbital （70 mg/kg,i.p.) にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で8-0 の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群（Ligation）と、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を対照群（Sham）とした。神経因性疼痛の評価（von Frey試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低1時間馴化させた後、0.16gの圧がかかるフィラメント(North Coast Medical, Inc. CA, USA) を用い、両側後肢の足底にフィラメントを3秒間加えるという触刺激を3 秒間隔で3回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化 (0: 無反応、1: 刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、2:flinching （足をすばやく連続的に振る行動）やlicking（足舐め行動） を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、3:flinchingまたは licking を伴う素早い逃避行動) し、その3回のスコアの合計値を鎮痛効果として示した。von Frey試験は、坐骨神経結紮手術7日後の被験物質投与前にpre値として、経口投与後1時間後、2時間後および3時間後にそれぞれ実施し、その値を鎮痛作用の指標とした。陽性対照としてガバペンチン30mg/kg,poを用いた。被験化合物の溶媒としては27%HP-β-CDを使用した。【０９０５】
結果
その結果を図１に示した。得られたデータの処理は、多群の対応のあるｔ検定を行い、Dunnettによる補正をすることにより行った。実施例１４の化合物は10 mg/kgの経口投与により、また実施例２７および実施例４０の化合物は3および10 mg/kgの経口投与により、von Frey試験スコアを有意に改善した。前記の試験結果から本発明のウレイド誘導体（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は神経因性疼痛に対して有効であることが明らかとなった。【０９０６】
実施例80  マウスホルマリンテスト
実験方法
ddY系マウスを16時間以上絶食・自由飲水条件下で飼育し、被験化合物溶液または溶媒を経口投与(0.1 mL/10 g)した。被験化合物の溶媒としては27%HP-β-CDを使用した。投与30分後にマウスの右側後肢足跡に2.5%ホルマリン溶液を20μL皮下投与し、足舐め行動(Licking)を誘発させた。マウスが処置足を舐める行動を疼痛行動の指標とし、足舐め行動時間(Licking time)を5分間隔で30分間測定した。なお、ホルマリン溶液投与直後から10分間を第I相、10分から30分間を第II相の反応とした。【０９０７】
その結果を図２に示した。実施例２７および実施例４０の化合物は、10 mg/kgの経口投与により、ホルマリンにより誘発された二相性の痛みの指標を第一相、第二相ともに有意に改善した。【０９０８】
前記の試験結果から本発明の化合物は、異なる疼痛モデル動物においても経口鎮痛活性を示すことが明らかとなった。【０９０９】
実施例81  ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性の測定
１．ＣＯＸ−１阻害活性の測定
ヘパリン(19 units/mL）採血したヒト血液を使用した。反応チューブに500μLずつ血液を分取し、被験化合物もしくは溶媒を添加し37℃にて60分間インキュベートした。被験化合物の溶媒としてはジメチルスルホキシド(DMSO)を使用した。その後、ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ(30 μM)を添加し、30分間反応させた。反応終了後、4℃にて遠心分離し上清（血しょう）を回収し、血しょう中のトロンボキサンB2量をキット（５１９０３１、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を用いて定量した。データはｉｏｎｏｍｙｃｉｎ添加によるトロンボキサンB2産生量を100%とした際に、この反応を50%抑制する被験化合物の濃度を(IC50)として示した。【０９１０】
２．ＣＯＸ−２阻害活性の測定
ヘパリン(19 units/mL）採血したヒト血液を使用した。反応チューブに500 μLずつ血液を分取し、アスピリン(12 μg/mL)を添加し37℃にて6時間インキュベートした。その後、被験化合物もしくは溶媒、およびリポポリサッカライド(10 μg/mL)を添加し、18時間反応させた。反応終了後、4℃にて遠心分離し上清（血しょう）を回収し、血しょう中のプロスタグランジンE2量をキット（５１４０１０、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を用いて定量した。被験化合物の溶媒としてはジメチルスルホキシド(DMSO)を使用した。データはリポポリサッカライド添加によるプロスタグランジンE2産生量を100%とした際に、この反応を50%抑制する被験化合物の濃度を(IC50)として示した。【０９１１】
結果を表３に示す。
【表３】
2007111323.tif 000320
【０９１２】
前記の試験結果から、本発明の化合物はＣＯＸ−１に対して選択的阻害作用を有することが明らかになった。【０９１３】
比較例１
マウス酢酸ライジング
参考例７８の化合物は前記特許文献３の特許請求の範囲に、参考例９３および１９９の化合物は前記特許文献１の特許請求の範囲にまた、参考例１０３の化合物は前記特許文献２の特許請求の範囲に開示されていることから、鎮痛作用において構造類似の本発明化合物と経口投与（表４）または皮下投与（表５）にて比較した。被験化合物の溶媒としてはジメチルスルホキシド(DMSO):Tween80:27%HP-β-CD(1:1:8)または27%HP-β-CDを使用した。
【表４】
2007111323.tif 000321
【０９１４】
前記の試験結果から、本発明の実施例１の化合物が構造類似の参考例７８の化合物（硫酸塩）に対して明らかに優れた鎮痛作用（活性比49倍以上）を示すことが明らかになった。また、本発明化合物のウレイド構造が発明の完成に重要であることが確認された。
【表５】
2007111323.tif 000322
【０９１５】
前記の試験結果から、本発明の実施例２７の化合物が構造類似の参考例９３の化合物（トルエンスルホン酸塩）および参考例１９９の化合物に対して明らかに優れた鎮痛作用(活性比54倍以上および約19倍)を、実施例４０の化合物が構造類似の参考例１０３の化合物（硫酸塩）に対して明らかに優れた鎮痛作用（活性比40倍以上）示すことが明らかになった。また、本発明化合物のウレイド構造、特にオキシウレイド構造が発明の完成に重要であることが確認された。【０９１６】
比較例２
マウス坐骨神経部分結紮モデル（Seltzerモデル）
参考例７８の化合物は前記特許文献３の特許請求の範囲に、参考例９３および参考例１９９の化合物は前記特許文献１の特許請求の範囲にまた、参考例１０３の化合物は前記特許文献２の特許請求の範囲に開示されていることから、参考例７８を硫酸塩として、参考例９３をトルエンスルホン酸塩として、参考例１９９をフリー体としておよび参考例１０３を硫酸塩として実施例７９と同様のマウス坐骨神経部分結紮モデルにおいて評価した。被験化合物の溶媒としては27%HP-β-CDを使用した。【０９１７】
結果
その結果を図３に示した。得られたデータの処理は、多群の対応のあるｔ検定を行い、Dunnettによる補正をすることにより行った。各々の化合物は100 mg/kgまで経口投与しても有意な抑制作用を示さないことが明らかになった。したがって、神経因性疼痛においても本発明化合物のウレイド構造が発明の完成に重要であることが確認された。【０９１８】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
【図１】
2007111323.tif 000327
【図２】
2007111323.tif 000328
【図３Ａ】
2007111323.tif 000329
【図３Ｂ】
2007111323.tif 000330
【図３Ｃ】
2007111323.tif 000331
【図３Ｄ】
2007111323.tif 000332
【国際調査報告】
2007111323.tif 000333
2007111323.tif 000334
2007111323.tif 000335
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