(57)【要約】  酸素に対して不安定な有効成分を含む部分を、（１）糖衣基材として糖アルコールおよび（２）結合剤を含有する糖衣層によって被覆することにより、酸素に対して不安定な有効成分を安定化した製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素に対して不安定な有効成分を含む部分と、
（１）糖衣基材として糖アルコール、および（２）結合剤を含有する糖衣層とを有し、
当該部分が当該糖衣層によって被覆されている製剤。
【請求項２】
糖アルコールが、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、およびソルビトールから選択される１種以上の糖アルコールである請求項１記載の製剤。
【請求項３】
糖アルコールがエリストールである請求項１記載の製剤。
【請求項４】
糖衣基材としてさらに糖を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項５】
結合剤がアラビアゴムである請求項１記載の製剤。
【請求項６】
さらにフィルムコート層を有し、糖衣層が当該フィルムコート層によって被覆されている請求項１記載の製剤。
【請求項７】
さらに抗酸化剤を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項８】
酸素に対して不安定な有効成分が（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンである請求項１記載の製剤。
【請求項９】
糖衣層の重量が、製剤全体の重量の約２０％〜約４０％である請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
糖衣層が約１〜約５０％（ｗ／ｗ）の結合剤を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
錠剤である請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
酸素によって酸化されうる有効成分を含有する製剤において、
当該有効成分を含む部分を、
（１）糖衣基材としての糖および／または糖アルコール、ならびに（２）結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする有効成分の酸化の抑制方法。
【請求項１３】
酸素によって酸化されうる有効成分を含有する部分と糖衣層とを有する製剤において、
糖衣層に結合剤を含有させることを特徴とする、糖衣層の酸素透過の抑制方法。
【請求項１４】
酸素によって酸化されうる有効成分を含む部分を、
（１）糖衣基材としての糖および／または糖アルコール、ならびに（２）結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする当該有効成分の酸化が抑制された糖衣製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖衣製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬的に有効な化合物の中には、酸素に対して不安定な化合物（すなわち、酸化され易い化合物）がある。従来の製造技術では、このような化合物を有効成分とする安定な製剤を提供することが困難であるため、このような化合物は、そもそも医薬の候補化合物から除外されることが多い。その製剤を開発する場合においては、酸素透過性の低い材質でできた容器に保管したり、さらにその容器内の酸素を除去する目的で酸素以外のガス体で空間を置換したり、酸素吸収剤や除去剤を容器中に同封するなどの製剤的な工夫が必要とされる。このような問題を解決する技術として、国際公開０３−０５１３５５号パンフレットには、酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を有効成分とする、安定化されたフィルムコーティング錠が記載されている。また、このような酸素に対して不安定な有効成分よりもさらに酸素に不安定な物質（例えば、経口投与可能な酸化防止剤）を製剤中に配合することで、化合物の酸化を防止することも行われる。
これらの、製剤学的工夫の内、ガス置換や酸素吸収剤・除去剤を用いた対応策は、投薬のために容器を開封した後の安定性を保証することの難しさから、医療現場での使用に制限を生じさせる（例えば、開封後は酸化を遅らせるため、冷蔵庫等温度の低い場所に保管する必要がある）。また、容器に充填される製剤数量が制限されることで、より大きな保管場所が必要となる。したがって、ユーザーフレンドリーの点で劣る。一方、酸素に対して不安定な有効成分よりもさらに酸素に不安定な物質を製剤中に配合することは、製剤製造工程中での安定化にも寄与し、その安定化効果が顕著である場合は、上記のような特殊な包装形態をとる必要はないが、対象となる化合物の物理化学的性質に依存する。また、経口投与可能な酸化防止剤は、安全性面から、それほど多くなく、例えば、欧州では、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アスコルビン酸等に制限されているため、この製剤学的工夫を駆使できる確率は必ずしも高くない。
こうした現況において、このような有効成分を安定化した製剤を提供することができれば、医薬の候補化合物の選定の幅が広がり、より優れた医薬を提供できるようになることが期待されることから、酸素に不安定な有効成分を安定化した製剤の多様化、さらに優れた製剤の開発が、望まれている。【０００３】
【特許文献１】国際公開０３−０５１３５５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、酸素に対して不安定な有効成分の酸化を抑制した製剤を提供する事を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、糖衣層に結合剤を含有させることにより酸素の透過を抑制し、酸素に対して不安定な有効成分の酸化を抑制できることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］酸素に対して不安定な有効成分を含む部分と、
（１）糖衣基材として糖アルコール、および（２）結合剤を含有する糖衣層とを有し、
当該部分が当該糖衣層によって被覆されている製剤；
［２］糖アルコールが、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、およびソルビトールから選択される１種以上の糖アルコールである上記［１］項記載の製剤；
［３］糖アルコールがエリスリトールである上記［１］項記載の製剤；
［４］糖衣基材としてさらに糖を含有する上記［１］項記載の製剤；
［５］結合剤がアラビアゴムである上記［１］項記載の製剤；
［６］さらにフィルムコート層を有し、糖衣層が当該フィルムコート層によって被覆されている上記［１］項記載の製剤；
［７］さらに抗酸化剤を含有する上記［１］項記載の製剤；
［８］酸素に対して不安定な有効成分が（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンである上記［１］項記載の製剤；
［９］糖衣層の重量が、製剤全体の重量の約２０％〜約４０％である上記［１］項記載の製剤；
［１０］糖衣層が約１〜約５０％（ｗ／ｗ）の結合剤を含有する上記［１］項記載の製剤；
［１１］錠剤である上記［１］項記載の製剤；
［１２］酸素によって酸化されうる有効成分を含有する製剤において、当該有効成分を含む部分を、（１）糖衣基材としての糖および／または糖アルコール、ならびに（２）結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする有効成分の酸化の抑制方法；
［１３］酸素によって酸化されうる有効成分を含有する部分と糖衣層とを有する製剤において、糖衣層に結合剤を含有させることを特徴とする、糖衣層の酸素透過の抑制方法；および
［１４］酸素によって酸化されうる有効成分を含む部分を、（１）糖衣基材としての糖および／または糖アルコール、ならびに（２）結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする当該有効成分の酸化が抑制された糖衣製剤の製造方法等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、酸素に対して不安定な有効成分を安定化した製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】溶出プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、酸素によって酸化されうる有効成分に適用することができるが、本発明の製剤は特に酸化抑制の効果が高いので、中でも、酸素に対して不安定な有効成分に、好適に適用することができる。本明細書中、「酸素に対して不安定な」とは、ある条件下で、アスコルビン酸ナトリウムよりも酸化され易いことを意味する。
より具体的には、４０℃、７５％ＲＨ、の空気中で１ヶ月間放置した後で測定した残存率が、比較対照であるアルコルビン酸ナトリウムの残存率より低い有効成分が、酸素に対して不安定な有効成分である。本発明で用いられる「酸素に対して不安定な有効成分」の当該条件下での具体的な残存率は、好ましくは、９８％（ｗ／ｗ）以下、より好ましくは９５％（ｗ／ｗ）以下、さらに好ましくは９２％（ｗ／ｗ）以下である。酸素に対して不安定な有効成分の中でも、酸素に対して不安定な含窒素複素環化合物（例、イソインドリン化合物、ジヒドロピリジン化合物）が好ましい。
かかる化合物としては、例えば、（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（以下、化合物Ａと称する場合がある。）が挙げられる。化合物Ａは、国際公開ＷＯ００−３４２６２号パンフレットに記載の公知の化合物であり、当該パンフレットに記載の方法で製造する事ができる。ここで、酸素によって酸化されうる有効成分は、１種類であってもよく、２種類以上であってもよい。【０００９】
以下、有効成分として「酸素に対して不安定な有効成分」を用いる場合について、本発明を、より詳細に説明するが、当業者に容易に理解されるように、有効成分として「酸化されうる有効成分」を用いる場合も、これと同様である。
本発明の製剤は、「酸素に対して不安定な有効成分を含有する部分」を有する。当該「部分」は下記で詳細に説明する糖衣層によって被覆されている。ここで、当該「部分」は、糖衣層の内側に存在していればよく、その形態は制限されない。また、当該「部分」中で、酸素に対して不安定な有効成分が、どのように存在しているかも、特に限定されるものではない。
当該「部分」における「酸素に対して不安定な有効成分」の含有率は、特に限定されるものではないが、通常約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１．０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１．５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）である。
上記から明らかなように、かかる有効成分と糖衣層を隔離する中間層が存在している製剤もまた本発明の範囲内である。この場合、中間層は、「酸素に対して不安定な有効成分を含有する部分」を構成する部分の一つとなる。中間層としては、例えば、防水性皮膜、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、糖衣層との接触を防止するためのアンカーコートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。すなわち、かかる中間層は、ポリマー様の物質の被膜でなくともよく、例えば、可食性の物質、例えば、経口投与製剤に用いられる少なくとも１種の賦形剤等を含有する層があってもよく、更に結合剤等も含んでいてもよい。また自明のことではあるが、前出の防水性皮膜、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、糖衣層との接触を防止するためのアンカーコートにこれらの可食性の物質を含有させてもよい。さらに、中間層は１種である必要は無く、本発明の製剤は上述の中間層を複数有してもよい。
「酸素に対して不安定な有効成分を含有する部分」の形態の例としては、酸素に対して不安定な有効成分を含有する粉末を打錠してなる錠剤が挙げられる。ここで、上記から明らかなように、有効成分はこの内側の部分に均質に存在する必要は無く、局在化されたものでもよい。このように、有効成分が、かかる「内側の部分」に局在化されたものの例としては、例えば、錠剤を糖衣層の内側の部分として用いる場合においては、当該部分が、（１）当該有効成分を含有する粉末と、それ以外の物質からなる粉末との混合物を打錠してなる錠剤であるもの、（２）いわゆる積層錠とよばれる錠剤であって、その複数層の内の少なくとも一層中に当該有効成分が含まれるもの、（３）いわゆる有核錠と呼ばれる錠剤であって、その内核または外核のいずれかに当該有効成分が含まれるもの、のような錠剤が挙げられる。
また、本発明における、有効成分を含有する部分の形態の例としては、錠剤の他に、顆粒が挙げられる。かかる顆粒の例としては、これに限定されるものではないが、例えば、可食性の物質からなる核に、賦形剤や当該有効成分を被覆してなるものが挙げられる。その被覆は均質である必要は無く、また、多層の被覆であってもよく、当該有効成分は、その中の少なくとも一層に不均質あるいは均質に含有されていてもかまわない。
また、本発明における、有効成分を含有する部分の形態の他の例としては、ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセル、プルランカプセルに代表されるような、可食性物質を素材としたカプセル中に少なくとも当該有効成分を含む、いわゆるカプセル剤が挙げられる。
なお、本発明において、上記のように、酸素に対して不安定な有効成分は一種である必要は無く、また、当該有効成分に属しない有効成分（すなわち、酸素に対して不安定な有効成分以外の有効成分）を一種あるいはそれ以上配合することも可能である。この場合、当該有効成分が配合される部分と同一部分に当該有効成分に属しない有効成分を配合してもよいし、同一部分以外に配合してもよい。例えば、上記のような積層錠においては、当該有効成分を含有する層に配合しても、それ以外の層に配合してもよく、積層錠ではない形態においても同様である。
この糖衣層の内側の部分は、製剤において許容される添加成分を含有していてもよい。
製剤において許容される添加成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、抗酸化剤、流動化剤、結合剤、滑沢剤、着色剤および香料が挙げられる。本発明の製剤には、製造時の酸化防止の観点から、酸化防止剤を含有させてもよい。これらは、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、製造性の向上の目的で、造粒マンニトールおよび無水ケイ酸を含有させてもよい。これにより、製造性が向上する結果、製剤の小型化と、製造時間も短縮が可能となる。
当該賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
当該崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
当該抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸もしくはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、無機の塩基性物質の塩、塩基性アミノ酸塩、メグルミン塩等）、亜硝酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸の塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩）、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、酢酸トコフェロール、システイン、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、トコフェロール（ビタミンＥ）、ｄ−δ−トコフェロール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、パルミチン酸アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾールが挙げられる。中でもアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウムが好ましく、これらを複数配合してもかまわない。当該抗酸化剤は、当該有効成分と均質に混合された状態で配合されてもいいが、不均質でもよく、また、当該有効成分が存在する部分とは異なる部分に配合してもよい。例えば、前出の積層錠の形態においては、当該有効成分が存在する層と異なる層に配合してもよいし、中間層に配合しても、糖衣層に配合してもかまわず、本発明により提供される製剤のいずれかの部分に配合されてもよい。
当該流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムが挙げられる。
当該滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
当該結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プルランが挙げられる。【００１０】
本発明の製剤は、糖衣層を有する。ここで糖衣とは、糖衣基材として糖のみを用いるものに限定されず、当該糖衣層の糖衣基材としては、糖および／または糖アルコールが用いられる。当該「糖衣層」における「糖衣基材」の含有率は、特に限定されるものではないが、通常約１０％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）である。
本発明の製剤における糖衣層の重量は、一般的な製剤の糖衣層よりも低く、剤型に応じて変化するが、例えば錠剤の場合、製剤全体の重量の約２０％〜約５０％であることが好ましく、約２０％〜約４０％であることが更に好ましい。
当該糖としては、例えば、ショ糖およびトレハロースが挙げられる。当該糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、およびソルビトールが挙げられる。
当該糖衣基材としては、有効成分の酸化抑制の観点、製造性、糖衣層の薄層化、難水溶性有効成分の溶出性の観点から、糖アルコールが好ましく、エリスリトールが特に好ましい。ここで、糖衣基材として糖アルコールに糖を併用しても良い。
本発明の製剤が有する糖衣層は、結合剤を含有する。当該「糖衣基材」における「結合剤」の含有率は、特に限定されるものではないが、通常約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）である。
当該結合剤としては、例えば、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＨＰＭＣ２２０８）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（ＨＰＭＣ２９０６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、トラガント、トラガント末、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコールが挙げられる。
当該結合剤としては、特にアラビアゴムが好ましい。
当該糖衣層としては、糖衣基材としてはエリスリトールを、結合剤としてアラビアゴムを含有するものが、特に好ましい。
本発明の製剤における糖衣層は、糖衣基材と結合剤の他に、製剤上許容される添加剤を含有していても良い。当該添加剤としては、例えば、隠蔽剤、増強剤、流動化剤、着色料、および香料が挙げられる。当該隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウムが挙げられる。当該増強剤としては、例えば、結晶セルロースが挙げられる。当該流動化剤としては、例えば、タルクが挙げられる。
当該「着色剤」としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビンなどが挙げられる。
当該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモンフレーバー、ライムフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、メントールなどが挙げられる。【００１１】
本発明の製剤は、所望により、さらに糖衣層を被覆するフィルムコート層を有していても良い。当該フィルムコート層は、糖衣層を直接被覆していてもよく、あるいは、糖衣層とフィルムコート層の間には、中間層等が存在していてもよい。
当該フィルムコート層のフィルム基材としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
当該フィルムコート層は、フィルムコート基材の他に、製剤上許容される添加剤を含有していても良い。当該添加剤としては、例えば、可塑剤、隠蔽剤、流動化剤、着色料が挙げられる。
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。
隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウムが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、タルクが挙げられる。
着色料としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビンが挙げられる。【００１２】
本発明の製剤の形態は、酸素に対して不安定な有効成分を含む部分が、糖衣基材として糖または糖アルコールおよび結合剤を含有する糖衣層で被覆されているものであれば、特に限定されないが、通常は、錠剤または顆粒剤であり、好ましくは錠剤である。【００１３】
本発明の製剤は、その形態に応じて、汎用の方法を用いて製造する事ができる。
酸素に対して不安定な有効成分を含む素錠が糖衣層で被覆されている錠剤の場合、例えば、常法に従い、次のようにして製造する事ができる。
酸素に対して不安定な有効成分を、所望により添加される適当な賦形剤、結合剤等とともに、混合、造粒後、打錠して調製する。また、所望により、常法に従い、素錠に防水膜を施してもよい。上記のような糖衣基材、結合剤、ならびに所望により添加される隠蔽剤および増強剤を、適当な割合で精製水中に溶解または懸濁することにより、糖衣液を調製する。ついで、当該糖衣液を手かけにより、および／または０．１〜１０００μｍの液滴として素錠に噴霧し、素錠に糖衣を施す。
さらに、所望により、フィルムコーティングを施す場合には、上記のようなフィルムコート基材、および所望により添加される添加剤を、適当な割合で精製水中に溶解または懸濁することにより、フィルムコーティング液を調製する。ついで、当該フィルムコーティング液を、市販のコーティング機を用いて、糖衣層の表面に噴霧する。
また、当業者であれば容易に理解できるように、本発明の方法は、かかる製剤の糖衣層に結合剤を含有させることによって、実施される。【００１４】
このようにして得られた本発明の製剤は、通常の方法で、対象に投与することができる。
また、上記したように、本発明の製剤は、酸素に対して不安定な有効成分を高度に安定化することができるので、本発明の製剤における糖衣層の重量は、一般的な製剤の糖衣層よりも低くすることができる。
例えば、好適な態様の例として、
酸素に対して不安定な有効成分を含む部分と、
（１）糖衣基材として糖アルコール、および（２）結合剤を含有する糖衣層とを有し、
当該部分が当該糖衣層によって被覆され、
糖衣層の重量が、製剤全体の重量の約２０％〜約４０％であり、
各製剤を酸素ガス封入した容器内（酸素ガス濃度９５％以上）４０℃で、４週間保存した場合の、上記有効成分の残存率が、約９３％以上（更に、好ましくは約９５％以上）の錠剤が挙げられる。
【実施例】
【００１５】
以下に、実施例等により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、下記評価例での保存条件において、特に「酸素ガス濃度９５％以上」のような記載の無い場合は、空気中での保存を意味する。また、下記評価例での保存条件において、特に調湿の記載の無い場合は、湿度調節を行っていない。【００１６】
参考例１
化合物Ａ原末およびアスコルビン酸ナトリウムをそれぞれ４０℃、７５％ＲＨの空気中でで１ヶ月間放置した後、それらの残存率を測定した。その結果、化合物Ａの残存率は８９．７％（Ｗ／Ｗ）、アスコルビン酸ナトリウムの残存率は９９．０％（Ｗ／Ｗ）であった。
化合物Ａの定量は、下記の条件により、ＨＰＬＣ法によって行った。
溶媒：アセトニトリル
測定波長：２８７ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ  ４．６ｘ１５０ｍｍ（ダイセル社製）
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液混液（１６：９）
オーブン温度：２５℃付近
アスコルビン酸ナトリウムの定量はヨウ素滴定法によって行った（溶媒：メタリン酸溶液（１→５０）、指示薬：デンプン試液）。【００１７】
対照例１
表１に示す処方系において製剤を調製した。つまり、１００ｍｇ錠については、化合物Ａ（１９７００ｇ）、Ｄ−マンニトール（３４４８０ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（１９７０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（２９５５ｇ）を流動層造粒機（ＷＳＧ−６０、パウレック）に入れ予熱混合し、５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（３９４００ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を調製した。得られた化合物Ａの造粒末（５８５９０ｇ）をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。造粒および整粒を２回実施し、得られた化合物Ａの整粒末（１１４１００ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（６１４６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１２１４ｇ）を加えて混合顆粒とした。この混合顆粒を丸型（９．５ｍｍ）の杵を用いて打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で１錠重量３３０ｍｇに製錠した。得られた錠剤（１１０９００ｇ）に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３４６８ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（７５６ｇ）、酸化チタン（７５６ｇ）、赤色三二酸化鉄（３０．２４ｇ）および黄色三二酸化鉄（３０．２４ｇ）からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ドリアコーター１２００、パウレック）を用いて噴霧し、１錠あたり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を４０℃〜５０℃になるように条件をコントロールした。同様に、２５ｍｇ錠を化合物Ａの顆粒中の化合物ＡとＤ−マンニトール含量を調節することで調製した。【００１８】
【表１】
2006132360.tif 000002
【００１９】
対照例２
表２に示す処方系において製剤を調製した。つまり、化合物Ａ（５０ｇ）、Ｄ−マンニトール（４００ｇ）、結晶セルロース（１００ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（３０ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（２０ｇ）を流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック）に入れ予熱混合し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（３３３ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を製した。得られた化合物Ａの造粒末をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。造粒・整粒を２回実施し、得られた化合物Ａの整粒末（１０８５ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（５８．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１１．５ｇ）を加えて混合末とした。この混合末を丸型（９．５ｍｍ、面形状：２段Ｒ（３．８−１１））の杵を用いて打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で１錠重量３３０ｍｇに製錠した。【００２０】
【表２】
2006132360.tif 000003
【００２１】
実施例１
表３に示す処方系において製剤を調製した。対照例２で得られた錠剤（３３０ｇ）に、エリスリトール（２２１ｇ）、タルク（６８ｇ）、アラビアゴム末（３４ｇ）および結晶セルロース（１７ｇ）からなる糖衣液をパン型コーティング機（ハイコーター２０、フロイント産業）を用いて噴霧し、１錠あたり１７０ｍｇの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を３５℃〜５５℃になるように条件をコントロールした。【００２２】
【表３】
2006132360.tif 000004
【００２３】
実施例２
表４に示す処方系において製剤を調製した。つまり、化合物Ａ（１２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（１０２５ｇ）、結晶セルロース（２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（７５ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（２５ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）に入れ予熱混合し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（８８５ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を製した。得られた化合物Ａの造粒末をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた化合物Ａの整粒末（１２４０ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（６６．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１３．２ｇ）を加えて混合末とした。この混合末を丸型（９．５ｍｍ、面形状：２段Ｒ（３．８−１１））の杵を用いて打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で１錠重量３３０ｍｇに製錠した。得られた錠剤（３３０ｇ）に、エリスリトール（２２１ｇ）、タルク（６８ｇ）、アラビアゴム末（３４ｇ）および結晶セルロース（１７ｇ）からなる糖衣液をパン型コーティング機（ハイコーター２０、フロイント産業）を用いて噴霧し、１錠あたり１７０ｍｇの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を３５℃〜５５℃になるように条件をコントロールした。【００２４】
【表４】
2006132360.tif 000005
【００２５】
実施例３
化合物Ａ（５００ｇ）、Ｄ−マンニトール（２４１．５ｇ）、結晶セルロース（９５ｇ）、軽質無水ケイ酸（３ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（２５ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−１０、パウレック）に入れ予熱混合し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（４７５ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を製した。得られた化合物Ａの造粒末をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた化合物Ａの整粒末（８０３．７ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（４２．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（８．６ｇ）を加えて混合末とした。この混合末を丸型（８．５ｍｍ、面形状：糖衣面（６．５Ｒ））の杵を用いて打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で１錠重量１９０ｍｇに製錠した。【００２６】
実施例４
表５に示す処方系において製剤を調製した。実施例３で得られた錠剤（１９０ｇ）に、エリスリトール（１１０５ｇ）、タルク（３４０ｇ）、アラビアゴム末（１７０ｇ）および結晶セルロース（８５ｇ）からなる糖衣液をパン型コーティング機（ハイコーター２０、フロイント産業）を用いて噴霧し、１錠あたり１００ｍｇの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を３５℃〜５５℃になるように条件をコントロールした。【００２７】
実施例５
表５に示す処方系において製剤を調製した。実施例３で得られた錠剤（１９０ｇ）に、エリスリトール（１１０５ｇ）、タルク（３４０ｇ）、アラビアゴム末（１７０ｇ）および結晶セルロース（８５ｇ）からなる糖衣液をパン型コーティング機（ハイコーター２０、フロイント産業）を用いて噴霧し、１錠あたり１７０ｍｇの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を３５℃〜５５℃になるように条件をコントロールした。【００２８】
【表５】
2006132360.tif 000006
【００２９】
実施例６
表６に示す処方系において製剤を調製した。化合物Ａ（４００００ｇ）、Ｄ−マンニトール（１９３２０ｇ）、結晶セルロース（７６００ｇ）、軽質無水ケイ酸（２４０ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（２０００ｇ）を流動層造粒機（ＷＳＧ−６０、パウレック）に入れ予熱混合し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（３８０００ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を製した。得られた化合物Ａの造粒末（６７３３０ｇ）をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた化合物Ａの整粒末（６５９００ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（３５０６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７０１．１ｇ）を加えて混合末とした。この混合末を丸型（８．５ｍｍ）の杵を用いて打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で１錠重量１９０ｍｇに製錠した。得られた錠剤（６３６５０ｇ）に、エリスリトール（２１７８０ｇ）、タルク（６７００ｇ）、アラビアゴム末（３３５０ｇ）および結晶セルロース（１６７５ｇ）からなる糖衣液をパン型コーティング機（ドリアコーター１２００、パウレック）を用いて噴霧し、１錠あたり８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇの被覆をおこなった時点でサンプルを取り出し、糖衣錠を得た。この際、製品温度を３５℃〜５５℃になるように条件をコントロールした。【００３０】
【表６】
2006132360.tif 000007
【００３１】
実施例７
表７に示す処方系において製剤を調製した。つまり、１００ｍｇ錠については、化合物Ａ（２０００ｇ）、Ｄ−マンニトール（９６６ｇ）、結晶セルロース（３８０ｇ）、軽質無水ケイ酸（１２ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）に入れ予熱混合し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（１９００ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を製した。得られた化合物Ａの造粒末（３１２５．５ｇ）をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた化合物Ａの整粒末（３２１４．８ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（１６６．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３３．３ｇ）を加えて混合顆粒とした。この混合顆粒を丸型（８．５ｍｍ）の杵を用いて打錠機（アクエリアス１９Ｋ、菊水製作所）で１錠重量１９０ｍｇに製錠した。得られた錠剤（２８５０ｇ）に、エリスリトール（１４６２．５ｇ）、タルク（４５０ｇ）、アラビアゴム末（２２５ｇ）および結晶セルロース（１１２．５ｇ）からなる糖衣液をパン型コーティング機（ドリアコーター５００、パウレック）を用いて噴霧し、１錠あたり１００ｍｇの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を３５℃〜５５℃になるように条件をコントロールした。得られた糖衣錠（１１６０ｇ）に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１１１．７ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（３２ｇ）、酸化チタン（１６ｇ）および黄色三二酸化鉄（０．３２ｇ）からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ハイコーター３０、フロイント産業）を用いて噴霧し、１錠あたり８ｍｇの被覆をおこない、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を４０℃〜５０℃になるように条件をコントロールした。同様に、２５ｍｇ錠を化合物Ａの顆粒中の化合物ＡとＤ−マンニトール含量を調節することで調製した。【００３２】
実施例８
表７に示す処方系において製剤を調製した。つまり、１００ｍｇ錠については、化合物Ａ（４００００ｇ）、Ｄ−マンニトール（１９３２０ｇ）、結晶セルロース（７６００ｇ）、軽質無水ケイ酸（２４０ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（２０００ｇ）、流動層造粒機（ＷＳＧ−６０、パウレック）に入れ予熱混合し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（３８０００ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を製した。得られた化合物Ａの造粒末（６７３３０ｇ）をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。化合物Ａの整粒末（６６０８０ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（３５１５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７０３ｇ）を加えて混合末とした。この混合末を丸型（８．５ｍｍ）の杵を用いて打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で１錠重量１９０ｍｇに製錠した。得られた錠剤（６６５００ｇ）に、エリスリトール（２２７５０ｇ）、タルク（７０００ｇ）、アラビアゴム末（３５００ｇ）および結晶セルロース（１７５０ｇ）からなる糖衣液をパン型コーティング機（ドリアコーター１２００、パウレック）を用いて噴霧し、１錠あたり１００ｍｇの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を３５℃〜５５℃になるように条件をコントロールした。得られた糖衣錠（１００６００ｇ）に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１９３８ｇ）、ポリエチレングリコール６０００（５５５．２ｇ）、酸化チタン（２７７．６ｇ）および黄色三二酸化鉄（５．５５２ｇ）からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ドリアコーター１２００、パウレック）を用いて噴霧し、１錠あたり８ｍｇの被覆をおこない、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を４０℃〜５０℃になるように条件をコントロールした。同様に、２５ｍｇ錠を化合物Ａの顆粒中の化合物ＡとＤ−マンニトール含量を調節することで調製した。【００３３】
【表７】
2006132360.tif 000008
【００３４】
実施例９
表８に示す処方系において製剤を調製した。つまり、２５ｍｇ錠については、化合物Ａ（２５０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２５００ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（１５０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−３Ｓ、パウレック）に入れ予熱混合し、５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液（２０００ｇ）を噴霧し、化合物Ａの造粒末を調製した。得られた化合物Ａの造粒末をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。造粒および整粒を２回実施し、得られた化合物Ａの整粒末（２９４５ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（１５８．６５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３１．３５ｇ）を加えて混合顆粒とした。この混合顆粒を丸型（９．５ｍｍ）の杵を用いて打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で１錠重量３３０ｍｇに製錠した。得られた錠剤（１７００ｇ）に、タルク（１０２６ｇ）、グラニュウ糖（１８２０ｇ）、酸化チタン（１１２ｇ）、アラビアゴム末（１７２．２ｇ）および精製水（９１０ｇ）からなる練込液、タルク（２６３１ｇ）およびアラビアゴム末（５３．７ｇ）からなる散布剤、グラニュウ糖（１６２０ｇ）および精製水（８０９．７ｇ）からなるシロップ液を用い、３連糖衣機（１６インチパン、菊水製作所）を用いて常法に従い糖衣被覆し、１錠あたり３００ｍｇの被覆を行い、糖衣錠を得た。
【表８】
2006132360.tif 000009
【００３５】
評価例１
対照例２および実施例１で製造した製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスシャーレ上に小分けしたものを、４０℃で３３％ＲＨに調湿した系（相対湿度３３％）で、それぞれ４週間保存し、残存率、および類縁物質量（分解物）を測定することで行った。表９に化合物Ａの２５ｍｇ錠の安定性評価についての結果を示す。以下、化合物Ａの含量および類縁物質の測定は、下記の条件で、ＨＰＬＣ法によって行った。【００３６】
含量：製剤１０個をとり、内部標準液Ａ２５ｍＬを正確に加え、更にアセトニトリル７５ｍＬおよび１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液２５ｍＬを加えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてアセトニトリル１２５ｍＬを加え、激しく振とうする。この懸濁液５ｍＬを量り、抽出液を加えて１００ｍＬとした。調製した液について下記測定条件で定量した。
内部標準液Ａ：安息香酸２−ナフチルのアセトニトリル溶液（１ｇ→２５ｇ）
内部標準液Ｂ：内部標準液Ａ２５ｍＬを正確に量り、アセトニトリルを加えて正確に１００ｍＬとした。
抽出液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（７：３）
測定波長：２８７ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ  ５μｍ  ４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ（ダイセル社製）
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（９：１６）
オーブン温度：２５℃付近【００３７】
類縁物質１：製剤１０個をとり、アセトニトリル１００ｍＬおよび１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液２５ｍＬを加えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてアセトニトリル１２５ｍＬを加え、激しく振とうした。この懸濁液５ｍＬを量り、抽出液を加えて１００ｍＬとした。調製した液について下記測定条件で定量した。
抽出液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（７：３）
測定波長：２８７ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ  ５μｍ  ４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（１６：９）
オーブン温度：２５℃付近【００３８】
類縁物質２：製剤１０個をとり、アセトニトリル１００ｍＬおよび１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液２５ｍＬを加えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてアセトニトリル１２５ｍＬを加え、激しく振とうした。この懸濁液５ｍＬを量り、抽出液を加えて１００ｍＬとした。調製した液について下記測定条件で定量した。
抽出溶媒：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（３：４）
測定波長：２８７ｎｍ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧ  ５μｍ  ４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ（資生堂社製）
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（５０：１）及びアセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液混液（９：１）によるグラジェント
オーブン温度：２５℃付近【００３９】
類縁物質３：製剤１０個をとり、アセトニトリル１００ｍＬおよび１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液２５ｍＬを加えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてアセトニトリル１２５ｍＬを加え、激しく振とうした。この懸濁液５ｍＬを量り、抽出液を加えて１００ｍＬとした。調製した液について下記測定条件で定量した。
抽出溶媒：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（３：７）
測定波長：２８７ｎｍ
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ（資生堂社製）
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（４：３）及びアセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液混液（９：１）によるグラジェント
オーブン温度：２５℃付近【００４０】
その結果、表９に示すように、対照例２の核錠では、類縁物質量の大幅な増加が認められた。実施例１のように糖衣錠とすることにより、類縁物質（分解物）の生成が顕著に抑制され、安定性が向上することが確認された。
【表９】
2006132360.tif 000010
【００４１】
評価例２
実施例２で製造した製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスシャーレに小分けし、２５℃で３３％ＲＨに調湿した系（相対湿度３３％）で、それぞれ２週間、２ヶ月保存、４０℃で３３％ＲＨに調湿した系（相対湿度３３％）で、１ヶ月保存し、残存率、および類縁物質量（分解物）を測定することで行った。表１０に化合物Ａの２５ｍｇ錠の製剤の安定性評価についての結果を示す。その結果、表１０に示すように、安定であることが確認された。
【表１０】
2006132360.tif 000011
【００４２】
評価例３
実施例４および実施例５で製造した製剤の安定性の評価は、各製剤を酸素ガス封入した容器内（酸素ガス濃度９５％以上）に小分けし、４０℃で、それぞれ２週間保存し、残存率、および類縁物質量（分解物）を測定することで行った。表１１に化合物Ａの１００ｍｇ錠の糖衣被覆量１００ｍｇ、１７０ｍｇの製剤の安定性評価についての結果を示す。その結果、表１１に示すように、安定であることが確認された。
【表１１】
2006132360.tif 000012
【００４３】
評価例４
実施例６で製造した糖衣被覆量の異なる製剤（被覆量：８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ）および、対照例１で製造した１００ｍｇ製剤の安定性の評価は、各製剤を酸素ガス封入した容器内（酸素ガス濃度９５％以上）に小分けし、４０℃で、それぞれ４週間保存し、残存率、および類縁物質量（分解物）を測定することで行った。表１２に化合物Ａの１００ｍｇ錠の糖衣被覆量８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇの製剤の安定性評価についての結果を示す。その結果、表１２に示すように、安定であることが確認された。また、糖衣被覆をおこなっていない対照例１の製剤については、類縁物質量（分解物）の顕著な増加が認められた。
【表１２】
2006132360.tif 000013
【００４４】
評価例５
実施例７で製造した糖衣層にフィルムコートをおこなった化合物Ａの２５ｍｇ製剤および１００ｍｇ製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスビンに小分けし密栓したものを、４０℃で７５％ＲＨに調湿した系（相対湿度７５％）で、それぞれ１ヶ月保存し、残存率、および類縁物質量（分解物）を測定することで行った。表１３に化合物Ａの２５ｍｇ製剤および１００ｍｇ錠の安定性評価についての結果を示す。その結果、表１３に示すように、いずれの製剤においても、類縁物質（分解物）の生成は認められず安定であることが確認された。
【表１３】
2006132360.tif 000014
【００４５】
評価例６
対照例１で製造した化合物Ａの２５ｍｇ錠および化合物Ａの１００ｍｇ錠の安定性の評価は、各製剤をガラスシャーレ上に小分けしたものを、４０℃で３３％ＲＨに調湿した系（相対湿度３３％）および４０℃で７５％ＲＨに調湿した系（相対湿度７５％）で、それぞれ６ヶ月保存し、残存率、および酸化分解物含量を測定（１ヶ月後、および６ヵ月後）することで行った。表１４に化合物Ａの２５ｍｇ錠および１００ｍｇ錠の安定性評価についての結果を示す。表１４から明らかなように、類縁物質の増加が認められた。
【表１４】
2006132360.tif 000015
【００４６】
評価例７
実施例７で製造した糖衣層にフィルムコートをおこなった化合物Ａの25mg製剤および100mg製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスビンに小分けしたものを開栓状態で、40℃で乾燥剤を入れた系、40℃で44%RHに調湿した系（相対湿度44%）および40℃で75%RHに調湿した系（相対湿度75%）で、それぞれ10ヶ月保存し、残存率、および類縁物質量（分解物）を測定することで行った。その結果、表１５に示すように、いずれの製剤においても、類縁物質（分解物）の生成は認められず安定であることが確認された。
【表１５】
2006132360.tif 000016
【００４７】
評価例８
実施例９および実施例７で製造した化合物Ａの各25mg製剤について溶出性を比較した。その結果、図１に示すように、対照例３の製剤に比べ、実施例７の製剤の溶出は有意に早いものであった。
溶出試験条件：日局パドル法、100 rpm、37℃、
溶出試験液：0.3 mol/Lラウリル硫酸ナトリウムを含む0.05mol/Lクエン酸緩衝液(pH3.0)、900 mL
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によれば、酸素に対して不安定な有効成分の酸化を抑制した製剤が提供される。
【図１】
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【国際調査報告】
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