【手続補正書】
【提出日】平成30年11月28日(2018.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプルネガティブ乳癌、基底細胞型乳癌、またはエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）および／もしくはＨｅｒ２の発現が低い乳癌の治療における使用のための、腎臓関連抗原１（ＫＡＡＧ１）に特異的に結合することができる抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＫＡＡＧ１のアミノ酸３０〜８４の間に含まれるエピトープに結合する、請求項１に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体もしくはヒト化抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１または２に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号４９に示すＣＤＲＨ１、配列番号５０または配列番号２１２に示すＣＤＲＨ２、配列番号５１に示すＣＤＲＨ３、配列番号５２に示すＣＤＲＬ１、配列番号５３に示すＣＤＲＬ２、および配列番号５４に示すＣＤＲＬ３を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、
ａ．  配列番号４８に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号４６に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｂ．  配列番号４８、配列番号１８９または配列番号１９０に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号４６、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６または配列番号１９７に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｃ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｄ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｅ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９６に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｆ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９７に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｇ．  配列番号１９０に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｈ．  配列番号１９０に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｉ．  配列番号１９８、配列番号１９９または配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４または配列番号２０５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｊ．  配列番号１９８に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０１に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｋ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０２に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｌ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０３に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｍ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｎ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｏ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０２に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｐ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０３に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｑ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
ｒ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖
を含む、請求項４に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、治療部分と結合している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項７】
前記治療部分が、細胞傷害性剤又は有糸分裂阻害化合物を含む、請求項６に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項８】
トリプルネガティブ乳癌、基底細胞型乳癌、またはエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）および／もしくはＨｅｒ２の発現が低い乳癌の治療のための医薬の製造における、腎臓関連抗原１（ＫＡＡＧ１）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび結合した治療部分を含む、抗体薬物複合体の使用。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号４９に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号５０または配列番号２１２に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ２、配列番号５１に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲＨ３、配列番号５２に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号５３に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ２、および配列番号５４に示すアミノ酸配列を有するＣＤＲＬ３を含む、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、
ａ．  配列番号４８に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号４６に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｂ．  配列番号４８、配列番号１８９または配列番号１９０に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号４６、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６または配列番号１９７に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｃ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｄ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｅ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９６に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｆ．  配列番号１８９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９７に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｇ．  配列番号１９０に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｈ．  配列番号１９０に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号１９５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；
ｉ．  配列番号１９８、配列番号１９９または配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４または配列番号２０５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｊ．  配列番号１９８に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０１に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｋ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０２に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｌ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０３に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｍ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｎ．  配列番号１９９に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｏ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０２に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｐ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０３に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；
ｑ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０４に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
ｒ．  配列番号２００に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０５に示すアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖
を含む、請求項９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【図１ａ】ネズミおよびヒト化軽鎖の３Ａ４可変ドメインのアミノ酸配列アライメントである。軽鎖は２つのヒト化変異体（Ｌｈ１およびＬｈ２）を有する。ＣＤＲはボールド体で表示され、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３で指示されている。ヒトフレームワーク領域における復帰突然変異、即ちネズミアミノ酸は、ヒト化配列において下線で示されている。
【図１ｂ】ネズミおよびヒト化重鎖の３Ａ４可変ドメインのアミノ酸配列アライメントである。重鎖は４つのヒト化変異体（Ｈｈ１〜Ｈｈ４）を有する。ＣＤＲはボールド体で表示され、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３で指示されている。ヒトフレームワーク領域における復帰突然変異、即ちネズミアミノ酸は、ヒト化配列において下線で示されている。
【図２ａ】ＣｌｕｓｔａｌＷ２プログラム（Ｌａｒｋｉｎ  Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００７）ＣｌｕｓｔａｌＷ  ａｎｄ  ＣｌｕｓｔａｌＸ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００７  ２３（２１）：２９４７−２９４８）を使用してネズミ３Ａ４軽鎖可変領域（配列番号４）を軽鎖可変領域変異体（配列番号１８９）にアライメントした図である。ここで、「＊」（アスタリスク）は、完全に保存された単一の残基を有する位置を示す。ここで、「：」（コロン）は、Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０マトリックス内でスコアが０．５を上回る著しく類似した特性を持つグループ間の保存を示す。ここで、「．」（ピリオド）は、Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０マトリックス内でスコアが０．５以下の類似性の低い特性を持つグループ間の保存を示す。
【図２ｂ】ＣｌｕｓｔａｌＷ２プログラム（Ｌａｒｋｉｎ  Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００７）ＣｌｕｓｔａｌＷ  ａｎｄ  ＣｌｕｓｔａｌＸ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００７  ２３（２１）：２９４７−２９４８）を使用してネズミ３Ａ４重鎖可変領域（配列番号２）を重鎖可変領域変異体（配列番号１９４）にアライメントした図である。ここで、「＊」（アスタリスク）は、完全に保存された単一の残基を有する位置を示す。ここで、「：」（コロン）は、Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０マトリックス内でスコアが０．５を上回る著しく類似した特性を持つグループ間の保存を示す。ここで、「．」（ピリオド）は、Ｇｏｎｎｅｔ  ＰＡＭ  ２５０マトリックス内でスコアが０．５以下の類似性の低い特性を持つグループ間の保存を示す。
【図３ａ】ｐＫＣＲ５−３Ａ４−ＨＣ−変異体１のプラスミドマップを表す。同様な方法で、ヒト化３Ａ４変異体の重鎖がｐＫ−ＣＲ５のＨｉｎｄＩＩＩ部位にクローンされた。それゆえに、結果として得られたプラスミドは、重鎖免疫グロブリン可変ドメインの配列を除き、ｐＫＣＲ５−３Ａ４−ＨＣ変異体１と同一である。
【図３ｂ】ｐＭＰＧ−ＣＲ５−３Ａ４−ＬＣ−変異体１のプラスミドマップを表す。同様な方法で、３Ａ４抗体のヒト化変異体１および２の軽鎖がｐＭＰＧ−ＣＲ５のＢａｍＨＩ部位にクローンされた。それゆえに、結果として得られたプラスミドは、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインの配列を除き、ｐＭＰＧ−ＣＲ５−３Ａ４−ＬＣ−変異体１と同一である。
【図４】ＣＨＯ細胞における一過性トランスフェクション後の抗体産生の分析を表す。ヒト化３Ａ４抗体の軽鎖および重鎖の様々な組み合わせを用いトランスフェクションしたＣＨＯｃＴＡ細胞の上澄み（トランスフェクション後１３日目）を、ウエスタンブロットで分析した。ウエスタンブロットのバンドを公知の標準液（ヒト精製ＩｇＧ抗体）の希釈物に対して走査した後、上澄み中に産生された抗体の量を分子量（Ｍｒ）マーカ（ｋＤａ）で測定した。
【図５】Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  Ｇ７５にかけた組み換えＫＡＡＧ１試料のゲル濾過を示すグラフである。ＫＡＡＧ１をゲル濾過物に注入し、０．４ｍｌ／ｍｉｎで分離させた。最大ピークは画分１５〜画分１９の間である。
【図６】３Ａ４抗体のネズミおよびヒト化変異体の速度および親和性定数を記載した表である。
【図７ａ】ヒト化抗体の会合速度（Ｋａ）を図示したヒストグラムである。
【図７ｂ】ヒト化抗体の解離速度（Ｋｄ）を図示したヒストグラムである。
【図７ｃ】ヒト化抗体の親和性定数（ＫＤ）を図示したヒストグラムである。
【図８ａ】ＥＬＩＳＡにおいてＫＡＡＧ１に結合するヒト化３Ａ４変異体の図である。この図は、３Ａ４ヒト化抗体変異体およびネズミ３Ａ４の結合を比較して示したものである。Ｌｈ１軽鎖変異体とアセンブルされたヒト化重鎖（Ｈｈ１、Ｈｈ２、Ｈｈ３およびＨｈ４）の濃度依存的な結合プロファイルである。
【図８ｂ】ＥＬＩＳＡにおいてＫＡＡＧ１に結合するヒト化３Ａ４変異体の図である。この図は、３Ａ４ヒト化抗体変異体およびネズミ３Ａ４の結合を比較して示したものである。Ｌｈ２軽鎖変異体とアセンブルされたヒト化重鎖（Ｈｈ１、Ｈｈ２、Ｈｈ３およびＨｈ４）の濃度依存的な結合プロファイルである。
【図９】癌細胞の表面上のＫＡＡＧ１に結合するヒト化３Ａ４変異体の図である。この図は、非透過ＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞上のヒト化抗体およびネズミ３Ａ４抗体結合活性を比較して示したものである。
【図１０】乳癌患者から得られた１３９の生検試料を含む組織マイクロアレイのスキャンを示す。試料を３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体でブロットしたところ、乳房腫瘍のほとんどが、非常に高レベルのＫＡＡＧ１抗原を発現したことが判明した。確認されたＴＮＢＣ試料を星印で示す。
【図１１】対照ＩｇＧ（赤色のバー）と比較した、３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体とインキュベートしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−２０、ＢＴ−５４９、Ｔ４７Ｄ、ＭＣＦ−７および２９３−６Ｅ細胞系（ヒストグラムの青色のバー）を用いて実施したフローサイトメトリーの結果を示す。これは、３回実施した実験からの代表的結果である。ＴＮＢＣ細胞系は星印で示す。
【図１２】３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体を用いたフローサイトメトリーによるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の表面でのＫＡＡＧ１抗原の検出を示す。細胞を３７℃でインキュベートすると、時間と共に、蛍光シグナルが減少するが、これは、細胞を３Ａ４と一緒にインキュベートすると、インキュベーション中にＫＡＡＧ１／抗体複合体が内在化されたことを示している。
【図１３】３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体を用いたフローサイトメトリーによるＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞の表面でのＫＡＡＧ１抗原の検出を示す。細胞を３７℃でインキュベートすると、時間と共に、蛍光シグナルが減少するが、これは、細胞を３Ａ４と一緒にインキュベートすると、インキュベーション中にＫＡＡＧ１／抗体複合体が内在化されたことを示している。
【図１４】３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体を用いたフローサイトメトリーによるＢＴ−２０細胞の表面でのＫＡＡＧ１抗原の検出を示す。細胞を３７℃でインキュベートすると、時間と共に、蛍光シグナルが減少するが、これは、細胞を３Ａ４と一緒にインキュベートすると、インキュベーション中にＫＡＡＧ１／抗体複合体が内在化されたことを示している。
【図１５】３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体を用いたフローサイトメトリーによるＴ４７Ｄ細胞の表面でのＫＡＡＧ１抗原の検出を示す。細胞を３７℃でインキュベートすると、時間と共に、蛍光シグナルが減少するが、これは、細胞を３Ａ４と一緒にインキュベートすると、インキュベーション中にＫＡＡＧ１／抗体複合体が内在化されたことを示している。
【図１６】３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体および抗ＬＡＭＰ１抗体を用いて、生存ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞で実施した免疫蛍光データを示す。抗ＫＡＡＧ１抗体に結合した免疫蛍光シグナルを左のパネルに示し、ＬＡＭＰ１に結合した免疫蛍光シグナルを中央のパネルに、また両方の画像をマージしたものを右のパネルに示す。これらのデータは、核周囲領域付近でのＫＡＡＧ１およびＬＡＭＰ１の共局在化を示している。
【図１７】３Ａ４抗ＫＡＡＧ１抗体および抗ＬＡＭＰ１抗体を用いて、生存ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞で実施した免疫蛍光データを示す。抗ＫＡＡＧ１抗体に結合した免疫蛍光シグナルを左のパネルに示し、ＬＡＭＰ１に結合した免疫蛍光シグナルを中央のパネルに、また両方の画像をマージしたものを右のパネルに示す。これらのデータは、ＫＡＡＧ１と、後期エンドソーム／リソソームのマーカである、ＬＡＭＰ１との局在化を示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２ａ】
2018203755.tif 000001
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２ｂ】
2018203755.tif 000002