(57)【要約】  本発明は、自覚症状に頼る評価方法しかなかったストレスおよび疲労を始めとする様々な精神あるいは肉体の状態を客観的かつ特異的に評価できる手段を提供する。具体的には、IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有してなる、ストレスまたは疲労の指標剤；前記因子をそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、ストレスまたは疲労の検査薬；前記検査薬を用いるストレスまたは疲労の測定方法；前記因子群より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分してなる指標剤であって、精神状態または精神障害の強度を評価するための指標剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有してなる、ストレスの指標剤。
【請求項２】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、ストレスの検査薬。
【請求項３】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有してなる、疲労の指標剤。
【請求項４】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、疲労の検査薬。
【請求項５】
前記分子が抗体である請求項２または４に記載の検査薬。
【請求項６】
請求項２または５に記載の検査薬を用いて、生体試料中の因子の量を測定する工程を含む、ストレスの測定方法。
【請求項７】
請求項４または５に記載の検査薬を用いて、生体試料中の因子の量を測定する工程を含む、疲労の測定方法。
【請求項８】
前記生体試料が血漿、血清、唾液または尿である、請求項６または７に記載の測定方法。
【請求項９】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分してなる指標剤であって、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態を評価するための指標剤。
【請求項１０】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分してなる指標剤であって、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度を評価するための指標剤。
【請求項１１】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の検査薬。
【請求項１２】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の検査薬。
【請求項１３】
前記分子が抗体である請求項１１または１２に記載の検査薬。
【請求項１４】
請求項１１または１３に記載の検査薬を用いて生体試料中の因子の量を測定する工程、ならびに
前記測定工程で得られた量を加重配分して請求項９に記載の指標剤と比較する工程
を含む、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の測定方法。
【請求項１５】
請求項１２または１３に記載の検査薬を用いて生体試料中の因子の量を測定する工程、ならびに
前記測定工程で得られた量を加重配分して請求項１０に記載の指標剤と比較する工程
を含む、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の測定方法。
【請求項１６】
前記生体試料が血漿、血清、唾液または尿である、請求項１４または１５に記載の測定方法。
【請求項１７】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を別々の区画に格納してなる検査キットであって、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の検査キット。
【請求項１８】
IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を別々の区画に格納してなる検査キットであって、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の検査キット。
【請求項１９】
前記分子が抗体である請求項１７または１８に記載の検査キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法に関する。詳しくは、分子生物学的アプローチによりストレス、疲労などの生体負荷を客観的に評価する技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神的および／または肉体的ストレスは、神経、内分泌および免疫系を含む宿主の防御に影響を及ぼす（非特許文献１および２を参照）。種々のサイトカイン（例えば、IL−１β、IL−6、ＴＮＦ−αなど）は、ストレスによってアップレギュレートする（非特許文献１および３を参照）。このことは、サイトカインが宿主防御の妨害に関与している可能性を示唆する（非特許文献４を参照）。しかしながら、ストレスが宿主防御を損なうサイトカインを誘導する分子機構は、十分に理解されていない。【０００３】
インターロイキン−18（IL−18）は、インターフェロン−γ（IFN−γ）誘導因子として発見されたサイトカインである（非特許文献５および特許文献１を参照）。IL−18は、Ｆａｓリガンドの誘導、Ｔ細胞の細胞溶解活性の上昇（非特許文献６を参照）ならびにIL−4およびIL−13の産生（非特許文献７を参照）を始めとする多彩な生物活性を有する（非特許文献８を参照）。IL−18は、Toll-likeレセプター２を活性化させ（非特許文献９を参照）、骨髄分化タンパク質（Myd）−88を活性化させる（非特許文献１０を参照）。これらの活性化はIL−6の誘導に必要である（非特許文献１１を参照）。したがって、IL−18は、Ｔｈ１およびＴｈ２両サイトカインの産生に関与している（非特許文献１２を参照）。【０００４】
IL−18は、２４ｋＤの前駆体タンパク質として産生され、IL−1β変換酵素（ＩＣＥ、またはカスパーゼ−１ともいう）により、１８ｋＤの成熟活性型にプロセッシングされる（非特許文献１３を参照）。カスパーゼ−１は、不活性型前駆体タンパク質プロカスパーゼ−１として誘導され、カスパーゼ−１１によって活性化される（非特許文献１４を参照）。カスパーゼ−１１ｍＲＮＡの発現は、ＮＦ−κＢのトランス活性化を必要とし（非特許文献１５を参照）、この活性化はＰ３８ＭＡＰキナーゼが媒介することが報告されている（非特許文献１６を参照）。カスパーゼ−１１ｍＲＮＡのＬＰＳ（リポポリサッカリド）による誘導ならびにその後のカスパーゼ−１の活性化は、神経膠腫細胞株Ｃ６において、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるＳＢ２０３５８０により抑制されることが報告されている（非特許文献１７を参照）。【０００５】
最近の研究では、IL−18ｍＲＮＡは副腎において副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および寒冷ストレスに応答して発現することが報告されている（非特許文献１８を参照）。また、副腎と免疫細胞とではIL−18ｍＲＮＡについては異なるプロモーターを使用していることが報告されている（非特許文献１９を参照）。しかしながら、成熟型のIL−18の誘導は、前記両研究では示されていない。他方、精神医学的患者において、血漿中のIL−18の上昇が報告されている（非特許文献２０を参照）。【０００６】
現代社会においては、ヒトは様々なストレスに曝されて労働し、生活している。一般に、ストレスの感じ方には個人差があり、ストレスの有無や強弱について明確な指標がなかった。本発明者は、これまでの研究によりストレスがIL−18などのサイトカインの上昇を招いていることを見出し、IL−18をストレスカスケードの頂点とする情報伝達の流れを明らかにしてストレスの客観的評価を可能にした（特許文献２、非特許文献２１〜２３を参照）。
【特許文献１】特開平８−１９３０９８号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／００３９２７号パンフレット
【非特許文献１】Dugue, B. et al. Scand. J. Clin. Invest. 53, 555-561 (1993)
【非特許文献２】Kiecolt-Glaser, J. K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 3043-3047 (1996)
【非特許文献３】Endocrinology 133, 2523-2530 (1993)
【非特許文献４】Schubert, C. et al. Psychosom. Med. 61, 876-882 (1999)
【非特許文献５】Zhou, D. et al. Nature 378, 88-91 (1995)
【非特許文献６】Nakanishi, K. et al. Annu. Rev. Immunol. 19 423-474 (2001)
【非特許文献７】Hoshino, T. et al. J. Immunol. 162, 5070-5077 (1999)
【非特許文献８】Dinarello, C. A. et al. J. Leukoc. Biol. 63, 658-664 (1998)
【非特許文献９】Blease, K. et al. Inflamm. Res. 50, 552-560 (2001)
【非特許文献１０】Adachi, O. et al. Immunity 9, 143-150 (1998)
【非特許文献１１】Takeuchi, O. et al. J. Immunol. 165, 5392-5396 (2000)
【非特許文献１２】Hoshino, T. et al. J. Immunol. 166, 7014-7018 (2001)
【非特許文献１３】Gu, Y. et al. Science 275, 206-209 (1997)
【非特許文献１４】Wang, S. et al. Cell 92, 501-509 (1998)
【非特許文献１５】Schauvliege, R. et al. J. Biol. Chem. 277, 41624-41630 (2002)
【非特許文献１６】Vanden Berghe, W. et al. J. Biol. Chem. 273, 3285-3290 (1998)
【非特許文献１７】Hur, J. et al. FEBS Lett. 507, 157-162 (2001)
【非特許文献１８】Conti, B. et al. J. Biol. Chem. 272, 2035-2037 (1997)
【非特許文献１９】Sugama, S. et al. J. Immunol. 165, 6287-6292 (2000)
【非特許文献２０】Kokai, M. et al. J. Immunother. 25, 68-71 (2002)
【非特許文献２１】Sekiyama, A. et al. Immunity 22(6), 669-677 (2005)
【非特許文献２２】Sekiyama, A. et al. J Neuroimmunol. 171(1-2), 38-44 (2006)
【非特許文献２３】Sekiyama, A. et al. J Med Invest. 52, 236-239 (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
生体には負荷や刺激に反応して、生体の機能を一定に保とうとする働きが備わっており、その働きをホメオスタシスおよび生体防御機構という。精神的、肉体的、物理的、化学的なストレスや疲労はホメオスタシスおよび生体防御機構に負荷となり、ホメオスタシスおよび生体防御機構の破綻によってさまざまな疾患が生じることが知られていた。
ストレス、疲労、抑鬱などのホメオスタシスおよび生体防御機構の負荷状態は、精神障害、身体障害さらには自殺を引き起こすこともあり、健康を脅かす重大な課題である。しかし、これらの症状は根本的に自覚症状であるので、自己申告による評価しかできなかった。さらに、既知の生化学的検査や心理学的検査によっては異常を検出することが極めて困難であり、客観的評価や程度の把握、対策を講じることは不可能であった。これまで、様々な生化学的または生理学的指標が提唱されたが、ホルモンやアミン類は安定性が低く、かつ定量性に欠けており、ストレスに連動してレベルが変化するものの、指標にはなり得なかった。
本発明の目的は、自覚症状に頼る評価方法しかなかった疲労を始めとする様々な生体への負荷を客観的かつ特異的に評価できる手段を提供することにある。また、生体ホメオスタシスおよび生体防御機構への負荷は、生体にとっては不快感を伴って自覚されるので、本発明の目的は、生体にとっての不快感、快適感を客観的かつ特異的に評価できる手段を提供することも必然的に包含している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記問題点に鑑み、鋭意検討した結果、IL−18を中心とする生体内カスケードを構成するサイトカインまたはケモカイン等の発現の変動を網羅的に調べることにより、ストレス、疲労を始めとする様々な生体負荷を客観的に把握できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本願発明は、以下に示す通りである。【０００９】
〔１〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有してなる、ストレスの指標剤。
〔２〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、ストレスの検査薬。
〔３〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有してなる、疲労の指標剤。
〔４〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、疲労の検査薬。
〔５〕前記分子が抗体である上記〔２〕または〔４〕に記載の検査薬。
〔６〕上記〔２〕または〔５〕に記載の検査薬を用いて、生体試料中の因子の量を測定する工程を含む、ストレスの測定方法。
〔７〕上記〔４〕または〔５〕に記載の検査薬を用いて、生体試料中の因子の量を測定する工程を含む、疲労の測定方法。
〔８〕前記生体試料が血漿、血清、唾液または尿である、上記〔６〕または〔７〕に記載の測定方法。
〔９〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分してなる指標剤であって、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態を評価するための指標剤。
〔１０〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分してなる指標剤であって、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度を評価するための指標剤。
〔１１〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の検査薬。
〔１２〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の検査薬。
〔１３〕前記分子が抗体である上記〔１１〕または〔１２〕に記載の検査薬。
〔１４〕上記〔１１〕または〔１３〕に記載の検査薬を用いて生体試料中の因子の量を測定する工程、ならびに
前記測定工程で得られた量を加重配分して上記〔９〕に記載の指標剤と比較する工程
を含む、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の測定方法。
〔１５〕上記〔１２〕または〔１３〕に記載の検査薬を用いて生体試料中の因子の量を測定する工程、ならびに
前記測定工程で得られた量を加重配分して上記〔１０〕に記載の指標剤と比較する工程
を含む、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の測定方法。
〔１６〕前記生体試料が血漿、血清、唾液または尿である、上記〔１４〕または〔１５〕に記載の測定方法。
〔１７〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を別々の区画に格納してなる検査キットであって、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の検査キット。
〔１８〕IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を別々の区画に格納してなる検査キットであって、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の検査キット。
〔１９〕前記分子が抗体である上記〔１７〕または〔１８〕に記載の検査キット。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のストレスまたは疲労の指標剤によると、生体内で様々な作用を有するサイトカイン等の因子群を含有することから、ヒトを始めとする哺乳動物のストレスまたは疲労の度合いを客観的かつ分子生物学的に評価することができる。本発明のストレスまたは疲労の検査薬によると、生体内で様々な作用を有するサイトカイン等の因子を認識する分子を含有することから、ヒトを始めとする哺乳動物のストレスまたは疲労の度合いを客観的かつ定量的に検査することができる。本発明のストレスまたは疲労の測定方法によると、本発明の検査薬を用いて、生体試料中の因子の濃度を測定することから、ヒトを始めとする哺乳動物のストレスまたは疲労の度合いを客観的かつ定量的に測定することができる。本発明の上記因子を加重配分してなる指標剤によると、ヒトを始めとする哺乳動物の様々な精神状態または精神障害の強度を客観的、網羅的かつ分子生物学的に評価することができる。本発明の精神状態または精神障害の強度の検査薬によると、生体内で様々な作用を有するサイトカイン等の因子を認識する分子を含有し、当該分子を加重配分することから、ヒトを始めとする哺乳動物の様々な精神状態または精神障害の強度を客観的かつ定量的に検査することができる。本発明の精神状態または精神障害の強度の測定方法によると、本発明の精神状態または精神障害の検査薬を用いて、本発明の精神状態または精神障害の指標剤を指標とすることから、ヒトを始めとする哺乳動物の様々な精神状態または精神障害の強度を客観的かつ定量的に評価することができる。本発明の精神状態または精神障害の強度の検査キットによると、本発明の検査薬を別々の区画に格納することから、当該精神状態または精神障害の強度を単独または網羅的な検査の便宜に供することができる。【００１１】
これらのことから、本発明は、予防医学および公衆衛生行政の基礎の再構築；病気療養中の患者の生活強度、精神衛生の評価と管理；病気回復期の患者の生活強度、精神衛生の評価と管理；産業または労働衛生ないし労災の範囲認定；労働環境の評価；労働強度の評価；居住または労働環境アセスメント；学校衛生ないし学習環境または強度の評価；環境アセスメント；ストレスもしくは疲労を主徴とする疾患または障害（心身症、うつ、精神神経症、慢性疲労症候群、人格障害、性格障害、不適応症候群、ひきこもり、もえつき症候群、無気力症、心因反応、ＰＴＳＤ、その他ほとんどの疾患）の状態の評価；国際レベルでのストレスの評価基準の一本化；ならびに上記の各評価の国際基準の策定に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１ａ】図１ａは、健常者総計４０２名の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。（相関係数0.50-0.6499 が薄い灰色、0.65-0.7999が濃い灰色、0.8-0.9999は黒。相関の相対危険度は、相関係数0.50で p＜0.001。表中濃い網掛けのものほど高い相関であることを示す。以下の相関表においても同様。）
【図１ｂ】図１ｂは、健常者であるが夜勤を頻繁に行っている者１４２名の夜勤前における血漿中サイトカインまたはケモカインの相関パターンを示すグラフである。
【図１ｃ】図１ｃは、上記の被験者の夜勤後における血漿中サイトカインまたはケモカインの相関パターンを示すグラフである。
【図１ｄ】図１ｄは、被験者から無作為抽出した９０名を対象として、夜勤前と後の分類が本発明によって可能か否かをロジスティック回帰分析によって検討した分類表である。本発明による正診率は８８％であった。
【図２ａ】図２ａはクレペリン負荷１時間施行後の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。（相関係数0.50-0.6499 が薄い灰色、0.65-0.7999が濃い灰色、0.8-0.9999は黒。相関の相対危険度は、相関係数0.50で p ＜0.001。表中濃い網掛けのものほど高い相関であることを示す。以下の相関表においても同様。）
【図２ｂ】図２ｂはクレペリン負荷３時間施行後の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。
【図２ｃ】図２ｃはクレペリン負荷３時間し休憩３時間を経過した後の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。
【図２ｄ】図２ｄはクレペリン負荷１時間と３時間のロジスティック回帰分析による分類表である。
【図２ｅ】図２ｅはクレペリン負荷３時間と３時間の回復後との同様の分類表である。
【図２ｆ】図２ｆはトレッドミル負荷１時間施行後の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。
【図２ｇ】図２ｇはトレッドミル負荷３時間施行後の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。
【図２ｈ】図２ｈはトレッドミル負荷３時間し休憩３時間を経過した後の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。
【図２ｉ】図２ｉはトレッドミル負荷前と１時間施行後のロジスティック回帰分析による分類表である。
【図２ｊ】図２ｊはトレッドミル負荷終了後と翌日との同様の分類表である。
【図２ｋ】図２ｋはクレペリン、トレッドミルそれぞれ１時間負荷群間の同様の分類表である。
【図２ｌ】図２ｌはクレペリン、トレッドミルそれぞれ３時間負荷群間の同様の分類表である。
【図２ｍ】図２ｍはクレペリン、トレッドミルそれぞれ３時間負荷後３時間休憩した群間の同様の分類表である。
【図２ｎ】図２ｎはクレペリン、トレッドミルそれぞれ負荷翌日群間の分類表である。
【図３ａ】図３ａは、うつ病患者の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。（相関係数0.50-0.6499 が薄い灰色、0.65-0.7999が濃い灰色、0.8-0.9999は黒。相関の相対危険度は、相関係数0.50でp＜0.001。表中濃い網掛けのものほど高い相関であることを示す。）
【図３ｂ】図３ｂは、本発明によって健常者とうつ病患者とを分類できるか否かをロジスティック回帰分析をもちいて判定した分類表である。
【図４ａ】図４ａは、統合失調症患者の血漿中サイトカインまたはケモカインレベルの相関パターンを示すグラフである。（相関係数0.50-0.6499 が薄い灰色、0.65-0.7999が濃い灰色、0.8-0.9999は黒。相関の相対危険度は、相関係数0.50でp＜0.001。表中濃い網掛けのものほど高い相関であることを示す。）
【図４ｂ】図４ｂは、本発明によって健常者と統合失調症患者とを分類できるか否かをロジスティック回帰分析をもちいて判定した分類表である。
【図４ｃ】図４ｃは、本発明によってうつ病患者と統合失調症患者とを分類できるか否かを判定した分類表である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明における評価対象は、生体における負荷の状態と病態とに分けられる。本発明における評価判別の次元は、状態の場合は当該状態とその程度の顕在化であり、一方、病態の場合は顕在化した病態の種類と程度である。さらに、本発明は、顕在化した状態でも客観的評価基準のない病態に対して、潜在的な状態、すなわち、生体内部のサイトカインまたはケモカインの変動の把握からのアプローチによる病態の評価基準の提供にも照準を合わせている。【００１４】
本発明のストレスまたは疲労の指標剤は、IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有するものである。【００１５】
本発明において「指標剤」とは、自己申告による評価方法しか確立されていなかった様々な精神状態を客観的に把握するための指標となる生体内マーカーをいう。あるいは、「指標剤」とは、精神障害の強度を客観的に把握するための指標となる生体内マーカーであってもよい。【００１６】
本発明において「生体負荷」とは、生体の精神および肉体に対する化学的、物理的、精神的、言語的または労作的負荷を意味する。また、「生体負荷」とは、病態などにより生じる生体内部からの恒常的な負荷も含む意味である。例えば、生体ホメオスタシス破綻状態、生体ホメオスタシス破綻負荷状態、生体ホメオスタシス破綻前駆状態、生体防御機構破綻状態、生体防御機構破綻負荷、生体防御機構破綻前駆状態なども、本発明における「生体負荷」に含まれる。【００１７】
本発明において「ストレス」とは、生体の精神および肉体に対する化学的、物理的、精神的、言語的または労作的な臨時の負荷が加わったことによる生体の様々な応答を意味する。また、「ストレス」とは、生体内部からの恒常的な負荷が加わったことによる生体の様々な応答も意味する。【００１８】
本発明において「疲労」とは、肉体疲労および精神疲労を含むあらゆる疲労を意味する。【００１９】
本発明の指標剤に含まれる因子は、上記群より選ばれる少なくとも２種である。より特異的な疲労の指標となるためには、３〜４１種類であり、好ましくは３〜２８種類であり、より好ましくは５〜２０種、さらにより好ましくは８〜１２種である。【００２０】
本発明において「IL-1β」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000576等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-1β」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２１】
本発明において「IL-1 ra」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_173841、NM_173842、NM_173843、NM_000577等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-1 ra」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２２】
本発明において「IL-2」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000586等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-2」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２３】
本発明において「IL-4」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000589、NM_172348等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-4」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２４】
本発明において「IL-5」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000879等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-5」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２５】
本発明において「IL-6」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000600等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-6」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２６】
本発明において「IL-7」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000880等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-7」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２７】
本発明において「IL-8」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000584等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-8」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２８】
本発明において「IL-9」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000590等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-9」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００２９】
本発明において「IL-10」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000572等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-10」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３０】
本発明において「IL-12」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_002187、NM_000882等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-12」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３１】
本発明において「IL-13」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_002188等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-13」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３２】
本発明において「IL-15」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000585、NM_172174、NM_172175等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-15」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３３】
本発明において「IL-17」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_002190等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-17」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３４】
本発明において「IL-18」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_001562等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-18」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。本発明においては、IL-18は、成熟体が好ましい。【００３５】
本発明において「Eotaxin」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：D49372等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「Eotaxin」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３６】
本発明において「FGF basic」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_002006等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「FGF basic」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。なお、「FGF basic」は「FGF-2」ともいう。【００３７】
本発明において「G-CSF」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「G-CSF」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３８】
本発明において「GM-CSF」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：X03021、M10663等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「GM-CSF」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００３９】
本発明において「IFN-γ」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000619等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IFN-γ」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４０】
本発明において「IP-10」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IP-10」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４１】
本発明において「MCP-1」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「MCP-1」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４２】
本発明において「MIP-1α」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「MIP-1α」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４３】
本発明において「MIP-1β」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「MIP-1β」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４４】
本発明において「PDGF-BB」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「PDGF-BB」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４５】
本発明において「RANTES」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「RANTES」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４６】
本発明において「TNF-α」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「TNF-α」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４７】
本発明において「VEGF」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「VEGF」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４８】
本発明において「IL-3」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、ＮＣＢＩで登録されたHs.694等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-3」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００４９】
本発明において「IL-11」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：NM_000641等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IL-11」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５０】
本発明において「IFN-α」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「IFN-α」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５１】
本発明において「CSF-2」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「CSF-2」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５２】
本発明において「TGF-β」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、ＮＣＢＩで登録されたHs.645227等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「TGF-β」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５３】
本発明において「ニューロトロフィン５」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、ＮＣＢＩで登録されたHs.266902等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「ニューロトロフィン５」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５４】
本発明において「MCP-3」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbankアクセッション番号：X72309等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「MCP-3」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５５】
本発明において「β-2-microglobulin」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、ＮＣＢＩで登録されたHs.534255等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「β-2-microglobulin」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５６】
本発明において「アンギオテンシンII」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列が公知であり、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「アンギオテンシンII」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５７】
本発明において「CSF-3」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、ＮＣＢＩで登録されたHs.2233等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「CSF-3」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５８】
本発明において「CXCケモカインリガンド１」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「CXCケモカインリガンド１」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００５９】
本発明において「CXCケモカインリガンド５」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、Genbank等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「CXCケモカインリガンド５」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００６０】
本発明において「HGF」とは、ヒトアミノ酸配列および塩基配列として、ＮＣＢＩで登録されたHs.396530等で公表されており、自体公知の方法により単離または製造することができる。また、「HGF」には、その同族体（ホモログやスプライスバリアント）、変異体、誘導体、成熟体およびアミノ酸修飾体などが包含される。ここでホモログとしては、ヒトのタンパク質に対応するマウスやラットなど他生物種のタンパク質が例示でき、これらはHomoloGene（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/）により同定された遺伝子の塩基配列から演繹的に同定することができる。また変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、および人為的に欠失、置換、付加または挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、前記変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも70％、好ましくは80％、より好ましくは95％、さらにより好ましくは97％相同なものを挙げることができる。またアミノ酸修飾体には、天然に存在するアミノ酸修飾体、天然に存在しないアミノ酸修飾体が包含され、具体的にはアミノ酸のリン酸化体が挙げられる。【００６１】
本発明の指標剤を構成する前記サイトカインおよびケモカイン等の因子は、別々の容器に格納されていることが好ましい。また、本発明の指標剤は、前記サイトカインおよびケモカイン等の因子を主成分とする限り、他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、緩衝液、生理食塩水等の溶媒、安定化剤、静菌剤、防腐剤などがあげられるが、これに限定されるものではない。【００６２】
本発明の指標剤は、動物の生理状態がストレスまたは疲労、好ましくは心理的ストレスに起因する疲労に陥っていることの指標となるものである。特に動物の生体試料、好ましくは血漿、血清、唾液または尿中の前記因子を指標とすることにより、疲労の程度を容易かつ定量的に知ることができる。血清中のIL−18の量は、例えばマウスの場合、心理的ストレス負荷前は１００ｐｇ／ｍｌ以下であったものが１時間のストレス負荷の後５時間での値が１２０〜２００ｐｇ／ｍｌ、６時間のストレス負荷後には１０００ｐｇ／ｍｌを超える値となり、ストレスの負荷が増すにつれてIL−18の量も増加する。さらに、IL−18の半減期は、約１０時間であることからも、IL−18を含有する指標剤が疲労の指標として好適である。IL−18に加え、上記様々な因子の生体内の量の上昇も疲労の指標となる。具体的には、本発明の指標剤に含まれる少なくとも２種の因子の量を正常値から弱い疲労ないしは強い疲労の場合の量までのものを準備し、検体と比較できるようにしておくことが好ましい。【００６３】
本発明のストレスまたは疲労の検査薬は、IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGFをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有することを特徴とする。【００６４】
前記分子としては、抗体、ペプチド（抗体を除く）、核酸、低分子化合物などが含まれる。比較的容易に入手または製造可能な抗体が好ましい。【００６５】
前記「抗体」には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、またはF(ab')2もしくはFab'フラグメントやFab発現ライブラリーによって生成されるフラグメントなどのように抗原結合性を有する前記抗体の一部が包含される。【００６６】
前記「ペプチド（抗体を除く）」とは、上記因子（特定のタンパク質）と特異的に結合するタンパク成分をいい、具体的には、サイトカイン結合タンパク質、サイトカイン受容体、サイトカイン可溶化受容体、またはそれらの結合部位などがあげられる。【００６７】
前記「核酸」とは、上記因子（特定のタンパク質）に結合可能な特定の塩基配列を有する核酸をいい、具体的には、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは核酸類似体などがあげられる。【００６８】
前記「低分子化合物」とは、前記ペプチドの立体構造および静電気的性質を基に設計した有機または無機低分子化合物をいう。【００６９】
前記抗体は、常法に従って製造することができる（Current Protocol in Molecular Biology, Chapter 11.12〜11.13(2000)）。具体的には、前記抗体がポリクローナル抗体の場合には、常法に従って大腸菌等で発現し精製した前記因子のいずれかを用いて、あるいは常法に従ってこれら因子の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプチドを合成して、家兎等の非ヒト動物に免疫し、該免疫動物の血清から常法に従って得ることが可能である。一方、モノクローナル抗体の場合には、常法に従って大腸菌等で発現し精製した前記因子のいずれか、あるいはこれらタンパク質の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプチドをマウス等の非ヒト動物に免疫し、得られた脾臓細胞と骨髄腫細胞とを細胞融合させて調製したハイブリドーマ細胞を培養して得ることができる（Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and Sons. Section 11.4〜11.11）。また、キメラ抗体は、例えば「実験医学（臨時増刊号）, Vol.6, No.10, 1988」、特公平3-73280号公報等を参考に製造することができる。F(ab')2またはFab'は、イムノグロブリンを、蛋白分解酵素であるペプシンまたはパパインで処理することによりそれぞれ製造することができる。【００７０】
このような抗体は、遊離の状態、標識された状態または固相化された状態で前記検査薬に含まれる。本発明の検査薬は、診断薬に一般に含まれる担体を含有してもよい。かかる担体としては、保存剤、安定剤、緩衝剤、水、生理食塩水等の溶媒などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。【００７１】
本発明は、前記検査薬を用いて、生体試料中の因子の量を測定する工程を含む、ストレスまたは疲労の測定方法を提供する。【００７２】
ストレスまたは疲労の測定方法は、前記検査薬中に含まれる分子、好ましくは抗体を用いた自体公知の手法により、生体試料、好ましくは血漿、血清、唾液または尿中の因子の量を定性的または定量的に測定することができる。このような多数のタンパク質を同時に簡便に測定可能なシステムとして、蛋白認識センサーを付着させたマイクロビーズを用いて、マイクロビーズを懸濁させた液中で結合反応を行う液相中のプロテインアレイシステム（例：Ｂｉｏ-Ｐｌｅｘ（商品名）サスペンションアレイシステム（Bio-Rad Laboratories製））が好ましい。このようなアレイシステムを用いた場合、数pg/ml から数十ng/mlという幅広い測定範囲を測定することができる。【００７３】
得られた各因子の生体試料中の量を、前記ストレスまたは疲労の指標剤と対比することにより、動物のストレスの度合いまたは疲労度を客観的かつ定性的または定量的に評価することができる。【００７４】
前記動物は、ヒトを始めとする脊椎動物であることが好ましく、特にウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、イヌ、ネコ等の家畜または愛玩動物が好ましい。本発明のストレスまたは疲労の測定方法を家畜または愛玩動物にも適用することによって、人工的に飼育することがストレスを負荷することにつながりやすい畜産またはペット産業の分野において、動物のストレスまたは疲労状態を客観的に監視することが可能であり、動物の健康状態を把握し、良好に管理するのに好都合である。【００７５】
本発明の検査薬は、前記分子、好ましくは抗体が別々の容器に格納されていることが好ましい。前記分子を別々の容器に格納することにより、後述する精神状態または精神障害の強度の検査キットとすることもできる。該検査キットに含まれるその他の試薬としては、試薬や生体試料を希釈するための緩衝液、蛍光色素、反応容器、陽性対照、陰性対照、検査プロトコールを記載した指示書等があげられる。本発明のキットを使用することにより、精神状態または精神障害の強度の測定が簡便となる。【００７６】
本発明は、前記因子群（IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGF）より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分した指標剤を、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態を評価するための指標剤として提供することができる。【００７７】
ここで、「うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態」とは、外見上はうつ、または統合失調症と見受けられるが、実際はこれらの精神障害を罹患または発症していない精神状態をいい、気分障害、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症および自殺企図を含む精神障害に類似した精神状態も含む。【００７８】
本発明は、前記因子群（IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGF）より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分した指標剤を、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症（アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病）、中枢神経性変性疾患（ＯＰＣＡ（オリーブ核橋小脳変性症）、パーキンソン病、びまん性レビー小体病）および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度を評価するための指標剤として提供することができる。【００７９】
上記指標剤はいずれも、状態、障害または疾患の発症状態のみならず、病前状態（すなわち、理学的検査によっては明らかな疾患とはみとめられないが、病態および病態の萌芽は存在し、発症の危険性が有意に予測される状態）をも評価することが可能である。【００８０】
本発明において「ストレス」とは、生体の精神および肉体に対する化学的、物理的、精神的、言語的または労作的な臨時の負荷が加わったことによる生体の様々な応答を意味するが、前記因子の加重配分のやり方によって、特定の負荷による特定のストレスの指標を提供することができる。具体的には、加重配分により得られる係数を各因子に掛けることにより、精神状態としてのストレスまたは精神障害としてのストレスの指標を提供することができる。【００８１】
本発明において「疲労」は、肉体疲労および精神疲労を含むものであるが、前記因子の加重配分のやり方によって、肉体疲労に重点を置いた指標、精神疲労に重点を置いた指標のいずれをも提供することができる。具体的には、加重配分により得られる係数を各因子に掛けることにより、肉体疲労および精神疲労を始めとする精神状態または精神疲労に基づく精神障害の指標を提供することができる。【００８２】
本発明において「抑うつ気分」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００８３】
本発明において「うつ」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容と、精神医学において「大うつ病」と呼ばれてきた一群の疾患とをいう。【００８４】
本発明において「気分変調」とは、気分の浮き沈みのことをいう。【００８５】
本発明において「気分障害」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００８６】
本発明において「統合失調症」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００８７】
本発明において「強迫性」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００８８】
本発明において「強迫性障害」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００８９】
本発明において「パニック」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９０】
本発明において「パニック障害」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９１】
本発明において「不安」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９２】
本発明において「不安障害」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９３】
本発明において「恐怖症」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９４】
本発明において「対人恐怖」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９５】
本発明において「社会恐怖」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９６】
本発明において「緊張」とは、精神的緊張、交感神経系の亢進（応答）を主徴とする、化学的、物理的、精神的、言語的または労作的負荷への応答をいう。【００９７】
本発明において「過緊張」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【００９８】
本発明において「労働強度」とは、労働の後にクレペリンテスト、疲労度調査などにより知ることができる疲れの度合いをいう。【００９９】
本発明において「労働に対する不適応」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１００】
本発明において「学習強度」とは、学習の後にクレペリンテスト、疲労度調査などにより知ることができる疲れの度合いをいう。【０１０１】
本発明において「学習に対する不適応」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０２】
本発明において「自殺の危険度」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０３】
本発明において「希死念慮」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０４】
本発明において「自殺企図」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０５】
本発明において「人格障害」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０６】
本発明において「アルコール性精神病」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０７】
本発明において「不眠」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０８】
本発明において「日周リズム障害」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１０９】
本発明において「精神神経症」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１０】
本発明において「快適気分」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１１】
本発明において「不快気分」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１２】
本発明において「抑うつ状態」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１３】
本発明において「認知症」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１４】
本発明において「アルツハイマー型老年痴呆」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１５】
本発明において「アルツハイマー病」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１６】
本発明において「ピック病」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１７】
本発明において「中枢神経性変性疾患」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１８】
本発明において「ＯＰＣＡ（オリーブ核橋小脳変性症）」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１１９】
本発明において「パーキンソン病」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１２０】
本発明において「びまん性レビー小体病」とは、ＤＳＭ−IVに規定される内容をいう。【０１２１】
上記以外に特に明記しなくとも、ＤＳＭ−IVに規定された精神障害は、規定された内容の範囲内で本発明に組み込まれる。なお、ＤＳＭ−IVが改訂された場合は、その改訂版に準ずることができる。【０１２２】
本発明の精神状態または精神障害の強度の指標剤に含まれ、加重配分される因子は、上記群より選ばれる少なくとも２種である。各精神状態または精神障害の強度のより特異的な指標となるためには、３〜４１種類であり、好ましくは３〜２８種類であり、より好ましくは５〜２０種、さらにより好ましくは８〜１２種である。【０１２３】
本発明の精神状態または精神障害の強度の指標剤を構成する前記サイトカインおよびケモカイン等の因子は、別々の容器に格納されていることが好ましい。また、本発明の精神状態の指標剤は、前記サイトカインおよびケモカイン等の因子を主成分とする限り、他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、緩衝液、生理食塩水等の溶媒、安定化剤、静菌剤、防腐剤などがあげられるが、これに限定されるものではない。【０１２４】
本発明の精神状態または精神障害の強度の指標剤は、動物のメンタルヘルス分野の客観的指標となるものである。特に動物の生体試料、好ましくは血漿、血清、唾液または尿中の前記加重配分した因子を指標とすることにより、様々な精神状態を容易かつ定量的に知ることができる。【０１２５】
本発明の疲労の指標剤または精神状態もしくは精神障害の強度の指標剤は、指標剤に含まれる因子に加重配分した数値の組合せ、すなわち、データベースであってもよい。指標剤をデータベース化することにより、本発明の検査薬を用いて得られた測定値から精神の様々な状態を項目ごとに容易かつ定量的に知ることができる。【０１２６】
本発明の精神状態または精神障害の強度の検査薬は、前記因子（IL-1β、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、Eotaxin、FGF basic、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、PDGF-BB、RANTES、TNF-α、VEGF、CSF-2、TGF-β、ニューロトロフィン５、MCP-3、β-2-microglobulin、アンギオテンシンII、CSF-3、CXCケモカインリガンド１、CXCケモカインリガンド５、およびHGF）をそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有することを特徴とする。【０１２７】
本発明の精神状態または精神障害の検査薬に含まれる分子およびその他の成分は、前記ストレスまたは疲労の検査薬に含まれるものと同様である。【０１２８】
本発明は、前記精神状態または精神障害の強度の検査薬を用いて生体試料中の因子の量を測定する工程、ならびに
前記測定工程で得られた量を加重配分して前記精神状態または精神障害の強度の指標剤と比較する工程
を含む、精神状態または精神障害の強度の測定方法を提供する。【０１２９】
精神状態または精神障害の強度の測定方法は、前記精神状態または精神障害の強度の検査薬中に含まれる分子、好ましくは抗体を用いた自体公知の手法により、生体試料、好ましくは血漿、血清、唾液または尿中の因子の濃度を測定することができる。このような多数のタンパク質を同時に簡便に測定可能なシステムとして、たとえばＢｉｏ-Ｐｌｅｘサスペンションアレイシステム（Bio-Rad Laboratories製）が好ましい。【０１３０】
得られた各因子の生体試料中の量に係数を掛けた数値を、前記精神状態の指標剤と対比することにより、動物の精神状態を客観的かつ定量的に評価することができる。【０１３１】
前記動物は、ヒトを始めとする脊椎動物であることが好ましく、特にウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、イヌ、ネコ等の家畜または愛玩動物が好ましい。本発明の精神状態または精神障害の強度の測定方法を家畜または愛玩動物にも適用することによって、人工的に飼育することがストレスを負荷することにつながりやすい畜産またはペット産業の分野において、動物の精神状態または精神障害の強度を客観的に監視することが可能であり、動物のメンタルヘルスを把握するのに好都合である。【０１３２】
本発明の精神状態または精神障害の強度の検査キットは、前記分子、好ましくは抗体の少なくとも２種を別々の区画に格納していることを特徴とする。該検査キットに含まれるその他の試薬としては、試薬や生体試料を希釈するための緩衝液、蛍光色素、反応容器、陽性対照、陰性対照、検査プロトコールを記載した指示書等があげられる。本発明の検査キットを使用することにより、精神状態の測定が簡便となる。【０１３３】
本発明により、様々な精神状態または精神障害における前記因子のレベルをハイスループットに解析することが可能である。本発明により見出された知見を基に個体差も容易に見い出すことが可能である。これらのことから、ストレスに対するサイトカインレベルの応答の個体差による違いから新規遺伝子を発見したり、ストレス耐性のスクリーニングに適用することができる。また、本発明は、抗ストレス効果を有する薬剤の効果判定に利用することができる。本発明の利点を以下に記載する。
１：ストレスの指標用に独自に開発したセットで測定を行う。
２：血漿または血清を用いた場合、全因子の測定が50μＬの試料で行うことができる。
３：全行程を６時間程度で終了することができる。
４：得られた全データをデータベース化し、簡便に統計処理することができる。【０１３４】
前記利点をストレス他の測定に利用することで、従来の、医師や心理学者の面接、さらに質問紙を用いて採られたデータを何日もかけて統合して評価する方法（そのために施設ごとの結果の相違も生じていた）に比べて、格段に安価にスピーディにストレス他の精神状態を把握することが可能である。
【実施例】
【０１３５】
以下、実施例等により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら制限されるものではない。下記実施例において、ボランティアの被験者に対しては、事前に当該施設の倫理委員会の承認を得た後、インフォームドコンセントを得て各種テストを実施し、採血を行った。【０１３６】
実施例１：心理・疲労状態の尺度
ボランティア被験者４０２名に対して、質問紙法の心理テスト；ＳＤＳ、ＭＡＳ、ＧＨＱ、ＳＴＡＩ、ＣＭＩ、自覚症しらべ（労働衛生研究所作成）、社会恐怖スケール、対人恐怖スケール、独自に開発した生活状況調査表による調査を行い、健常であることを確認した。健常であることを確認した後に、被験者の休日の朝と、夜勤明けの同時刻のそれぞれで１ｍｌの血液を抗凝固剤入りの採血スピッツに採血し、４℃冷却下で血漿を分離した。血漿を凍結保存あるいは氷上保存し、マイクロビーズによるプロテイン・アレイシステム（Ｂｉｏ-Ｐｌｅｘサスペンションアレイシステム（Bio-Rad Laboratories製を独自に改変））によって、別示したサイトカイン類を同時に測定した。さらに、従来のＥＬＩＳＡ法によってもサイトカイン類を測定し、各サイトカイン類の血中濃度を決定した。【０１３７】
結果の一例を図１ａに示す。結果は、各サイトカインの血中濃度を測定した後で、それぞれのサイトカインの血中濃度の相関計数を算出し、相関値の高いものに色づけしたものである（相関係数0.50-0.6499 が薄い灰色、0.65-0.7999が濃い灰色、0.8-0.9999は黒。相関の相対危険度は、相関係数0.50で p＜0.001）。結果からは、健常者において、一部のサイトカインは高い相関関係にあることがわかる。次に、健常ではあるが夜勤を頻繁に行う被験者１４２名において、サイトカイン相関が、夜勤の有無を反映するか否か、さらに夜勤の前後を判別することに有用か否かを検討した。図１ｂ（夜勤前）と図１ｃ（夜勤後）では各サイトカインの血中濃度の相関関係が大きく変化していることがわかる。夜勤後は、同時刻における正常からは大きく逸脱していることが理解される。このサイトカイン相関をもとに、被験者から無作為抽出した９０名を対象として、夜勤前と後の弁別が本発明によって可能か否かをロジスティック回帰分析によって明らかにしたものが図１ｄである。実施例において正診率は８８％であった。また、心理テストにおける、うつ、不安、恐怖、ストレスの項目別に各種サイトカイン値に係数を乗じ、スコア化すると心理テストよりもさらに鋭敏に、精神科医による面談の結果と一致し、うつ、不安、ストレスの傾向を検出することができた。これは、各種精神状態（うつ、興奮、緊張、不安など）を本発明の測定方法によって把握および評価できることも示された。【０１３８】
実施例２：精神的疲労あるいは肉体的疲労の尺度およびストレスの尺度
ボランティアの健常者２８−３０名に対して、精神的疲労負荷として単純計算を続けるクレペリン検査、あるいは肉体的疲労負荷として１分脈拍180拍までの有酸素的トレッドミル運動を３時間加え、その前後において、実施例１と同様に採血を行い、サイトカイン類の測定に供した。さらに、負荷開始２４時間後（負荷終了２１時間後）にも同様にサイトカイン類の測定を行った。結果は、各サイトカインの血中濃度の相関計数を算出し、相関値の高いものに色づけしたものである。
その結果、上記各前後、回復期において全サイトカインの相関関係は変化していることがわかる。精神的負荷としての計算と肉体的負荷としてのトレッドミルの比較では、相関関係において強弱の相違のあるサイトカインの組み合わせが見いだされ、疲労、ストレス状態を本発明の測定方法により、把握評価できることが示された。
このサイトカイン相関をもとに、被験者全員を対象として、精神的作業であるクレペリン課題と身体的作業であるトレッドミル課題のどちらが負荷されたかを判定できるか否かをロジスティック回帰分析によって検討して図示した。結果、クレペリン、トレッドミルとも負荷時間の長短を判定することができ（実施例において正診率：クレペリン１００％、トレッドミル８１％）、さらにそれぞれの被験者において回復時間の違いも判定することができた（実施例において正診率：クレペリン８１％、トレッドミル１００％）。さらに、クレペリン負荷とトレッドミル負荷のどちらが加わったかを判定することもできた（実施例において正診率は１００％）。これは、本発明を用いることで、疲労の有無だけでなく、内容や程度をも分類、弁別、評価できることを意味している。本発明を用いて得られた上記の分類表に示した正診率や、標準的状態における回復度に薬剤、食品、生活習慣などによって変化が生じたりすることを利用すると、薬剤、食品、あるいは生活習慣などの要素が精神的疲労や肉体的疲労に対して与える改善効果や影響を明確に知ることができることを意味している。【０１３９】
実施例３：精神障害の診断尺度、評価尺度
国際診断基準であるＤＳＭ−IVに基づいて診断されたボランティアの精神障害者１６０名に対し、質問紙法の心理テスト；ＳＤＳ、ＭＡＳ、ＧＨＱ、ＳＴＡＩ、ＳＣＩＤ、ＣＭＩ、自覚症しらべ（労働衛生研究所作成）、社会恐怖スケール、対人恐怖スケール、独自に開発した生活状況調査表による調査を可能な限り行った。
調査と同時に、１ｍｌ血液を抗凝固剤入りの採血スピッツに採血し、４℃冷却下で血漿を分離した。血漿を凍結保存あるいは氷上保存し、マイクロビーズによるプロテイン・アレイシステム（Ｂｉｏ-Ｐｌｅｘサスペンションアレイシステム（Bio-Rad Laboratories製を独自に改変））によって、別示したサイトカイン類を同時に測定した。さらに、従来のＥＬＩＳＡ法によってもサイトカイン類を測定し、各サイトカイン類の血中濃度を決定した。一方、ボランティア全員と精神医学的に構造化された面談を行い、心理的傾向や状態を把握した。
各種サイトカイン値に係数を乗じ、スコア化すると、心理テストよりもさらに鋭敏に精神科医による面談の結果と一致し、精神状態（うつ、不安、ストレス、緊張、興奮）の傾向を検出することができた。心理テストのスコアは患者個人情報のため開示しないが、うつ病患者のサイトカイン相関係数値については図３に、統合失調症患者のサイトカイン相関係数値については図４に示す。結果は、各サイトカインの血中濃度の相関計数を算出し、相関値の高いものに色づけしたものである。図１に示した、健常者の相関係数値表とはそれぞれ異なっていることがわかる。うつ病であることの判定が本発明によって可能であるかどうかをロジスティック回帰分析によって検討した結果、正診率は９１％であった。
また、統合失調症であることの判定が本発明によって可能であるかどうかをロジスティック回帰分析によって検討した結果、正診率は９６％であった。
これは、各種精神障害（うつ、統合失調症、興奮、緊張、不安など）の状態を本出願方法によるサイトカイン測定によって把握・評価できることを示している。又同時に、従来経験的判断に大きく依存していて、曖昧になりがちな精神医学的診断、治療効果の判定をサイトカインによって明確に評価できることを示している。治療法に対する効果の判定に用いることができることも示している。また、精神症状は、病態があっても表面に顕在化していないことも多く、社会的にもそれが問題を大きくしている現状があるが、当発明によってここで見いだされた相関関係をもとにすると、精神医学領域における二大疾患である、うつ病、統合失調症の診断、病状評価を当発明によって十分に行うことができることが示された。【０１４０】
認知症（アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病）と中枢神経性変性疾患（ＯＰＣＡ、パーキンソン病、びまん性レビー小体病）は、予測することが可能であれば患者のＱＯＬにも大きく貢献できる疾患である。本発明により、認知症または中枢神経性変性疾患が顕在化していない段階で、うつと、軽症の認知症または中枢神経性変性疾患との鑑別が可能であり、精神医学の分野で提唱されている認知症または変性疾患の軽症群のグループ化の実現が期待される。【０１４１】
本発明により見い出された因子の血中、尿中または唾液中レベルと精神状態、疲労、ストレスレベルとの関連を用いて、ストレス、疲労、気分変調（特に抑鬱）の危険度や程度を簡便に安価に客観的に評価することを可能にした。選択した各サイトカインの点数配分を変化させることで一度の測定でストレス、疲労、気分変調（抑鬱）のそれぞれを最適のスケールで評価することができ、幅広く応用可能である。
これによって、ストレス、疲労または気分変調（抑鬱）の客観的評価、程度の把握ができる。サイトカインは各種の疾患の原因物質または増悪因子であることから、心身を統合した観点からのケアと予防措置を講じることが可能になった。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明によれば、一過性の生体反応の状態では、外界から受ける負荷の強弱の評価または負荷の効果の予測が可能である。具体的には、外的負荷による疲労・回復の評価から、各個人の疲れやすさや回復力を評価することができる。また、ある因子が各個人に対して疲れやすさや回復力に与える影響の度合いを評価することができる。このことから、本発明を労働衛生の分野に活用すれば、労働災害の予防につながる。さらには、ストレスを低減できる医薬品、食品、生活関連用品、意匠、映像、音響、建築、住環境などの開発にも貢献することができる。【０１４３】
本発明によれば、生体の恒常的な病態では、病状の評価および潜在する病態の把握さらには自覚症状として顕在化する前の疾患の発見が可能であることから、病態の早期発見および早期治療、治療効果の評価、治療法の有効または無効の判定、数多くの病態（具体的には、例えば、紫外線などによる皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、尋常性挫創、天疱瘡、魚鱗癬、光線過敏症、皮膚における炎症性変化を病態に含む熱傷、放射線皮膚障害；アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、びまん性レビー小体病、ピック病、ビンスワンガー病、パーキンソン氏病、パーキンソン症候群、脳虚血、脳虚血・再還流性障害、一酸化炭素中毒、シンナー中毒、新生児出血性脳症、低酸素脳症、高血圧性脳症、てんかん、多発性硬化症、ＨＩＶ脳症、脳循環障害、脳血管障害、日周リズム異常、食欲異常、アジソン病や末端肥大症や性腺発達障害などの下垂体機能異常症、甲状腺機能異常症、肥満、血糖制御異常、原発性アルドステロン症、クッシング病などの副腎機能異常症、骨形成の異常；炎症性疾患、自己免疫性疾患、生体防御系の調節異常；関節リウマチや痛風や関節炎などの関節の炎症を病態の中核とする疾患；腎不全、体液調節の異常、カリウム・ナトリウム・塩素イオンのバランスの崩壊、浮腫、糖尿病などの耐糖能障害、るいそう、痙攣、心不全、肺水腫、低蛋白血症、出血傾向、腎尿細管上皮細胞の脱落、炎症を病態の中核とする疾患；月経異常、子宮内膜症、性欲低下などの下垂体機能異常に起因する疾患など）を一元的に把握管理可能であり、病態の治療のみならず、予防医学の効率化にも貢献することができる。さらに、本発明によれば、薬剤または食品開発における治験群の選定も容易である。 
本出願は、日本で出願された特願２００６−０４１６３３（出願日：２００６年２月１７日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１ｄ】
2007094472.tif 000002
【図２ｄ】
2007094472.tif 000003
【図２ｅ】
2007094472.tif 000004
【図２ｉ】
2007094472.tif 000005
【図２ｊ】
2007094472.tif 000006
【図２ｋ】
2007094472.tif 000007
【図２ｌ】
2007094472.tif 000008
【図２ｍ】
2007094472.tif 000009
【図２ｎ】
2007094472.tif 000010
【図３ｂ】
2007094472.tif 000011
【図４ｂ】
2007094472.tif 000012
【図４ｃ】
2007094472.tif 000013
【図１ａ】
2007094472.tif 000014
【図１ｂ】
2007094472.tif 000015
【図１ｃ】
2007094472.tif 000016
【図２ａ】
2007094472.tif 000017
【図２ｂ】
2007094472.tif 000018
【図２ｃ】
2007094472.tif 000019
【図２ｆ】
2007094472.tif 000020
【図２ｇ】
2007094472.tif 000021
【図２ｈ】
2007094472.tif 000022
【図３ａ】
2007094472.tif 000023
【図４ａ】
2007094472.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月4日(2008.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有してなる、ストレスの種類および強度の指標剤。
【請求項２】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、ストレスの種類および強度の検査薬。
【請求項３】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子を含有してなる、疲労の指標剤。
【請求項４】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、疲労の検査薬。
【請求項５】
前記分子が抗体である請求項２または４に記載の検査薬。
【請求項６】
請求項２または５に記載の検査薬を用いて、生体試料中の因子の量を測定する工程を含む、ストレスの種類および強度の測定方法。
【請求項７】
請求項４または５に記載の検査薬を用いて、生体試料中の因子の量を測定する工程を含む、疲労の測定方法。
【請求項８】
前記生体試料が血漿、血清、唾液または尿である、請求項６または７に記載の測定方法。
【請求項９】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分してなる指標剤であって、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態を評価するための指標剤。
【請求項１０】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦからなる群より選ばれる少なくとも２種の因子に加重配分してなる指標剤であって、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度を評価するための指標剤。
【請求項１１】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の検査薬。
【請求項１２】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を含有してなる、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の検査薬。
【請求項１３】
前記分子が抗体である請求項１１または１２に記載の検査薬。
【請求項１４】
請求項１１または１３に記載の検査薬を用いて生体試料中の因子の量を測定する工程、ならびに
前記測定工程で得られた量を加重配分して請求項９に記載の指標剤と比較する工程
を含む、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の測定方法。
【請求項１５】
請求項１２または１３に記載の検査薬を用いて生体試料中の因子の量を測定する工程、ならびに
前記測定工程で得られた量を加重配分して請求項１０に記載の指標剤と比較する工程
を含む、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の測定方法。
【請求項１６】
前記生体試料が血漿、血清、唾液または尿である、請求項１４または１５に記載の測定方法。
【請求項１７】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を別々の区画に格納してなる検査キットであって、精神的疲労、肉体的疲労、ストレス、抑うつ気分、快適気分、不快気分、気分変調、強迫性、パニック、不安、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、緊張、労働強度、学習強度、うつ、統合失調症、うつに類似した精神状態、統合失調症に類似した精神状態および自殺の危険度からなる群より選ばれる精神状態の検査キット。
【請求項１８】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、Ｅｏｔａｘｉｎ、ＦＧＦ  ｂａｓｉｃ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−２、ＴＧＦ−β、ニューロトロフィン５、ＭＣＰ−３、β−２−ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ、アンギオテンシンＩＩ、ＣＳＦ−３、ＣＸＣケモカインリガンド１、ＣＸＣケモカインリガンド５、およびＨＧＦをそれぞれ特異的に認識する分子からなる群より選ばれる少なくとも２種の分子を別々の区画に格納してなる検査キットであって、精神的疲労、ストレス、うつ、抑うつ状態、気分障害、統合失調症、強迫性障害、パニック障害、不安障害、恐怖症、対人恐怖、社会恐怖、過緊張、労働もしくは学習に対する不適応、希死念慮、人格障害、アルコール性精神病、不眠、日周リズム障害、精神神経症、認知症、中枢神経性変性疾患および自殺企図からなる群より選ばれる精神障害の強度の検査キット。
【請求項１９】
前記分子が抗体である請求項１７または１８に記載の検査キット。
【国際調査報告】
2007094472.tif 000025
2007094472.tif 000026