(57)【要約】キマーゼ阻害剤の製造中間体として有用な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法を提供する。  下記式で表される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法。2007049812.tif 000036
2007049812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2007049812.tif 000028
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、Ｒ５は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基を表す。］
で示される化合物を還元することにより、式（ＩＩ）
2007049812.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）に同じ。］
で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
還元剤として水素化金属錯化合物を用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
水素化金属錯化合物が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）
2007049812.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物を加水分解することにより、式（Ｉ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
加水分解が塩基性加水分解である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
塩基性加水分解が水酸化ナトリウムを用いることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）
2007049812.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物のクロロ基をシアノ基に置換して、式（ＩＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項４〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、またはシアン化亜鉛を用いて、式（ＩＶ）で示される化合物のクロロ基をシアノ基に置換する請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
ニッケル触媒を用いる請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）で示される化合物のクロロ基をカルボキシル基に変換して式（Ｉ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
一酸化炭素を用いることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒を用いることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）
2007049812.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。Ｒ６は水素原子または金属類を表す。］
で示される化合物を脱炭酸することにより、式（ＩＶ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項７〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）
2007049812.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物を塩化チオニルと反応させて環化させることにより、式（Ｖ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）のＲ６がアルカリ金属である請求項１３または１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｖ）のＲ６がナトリウム原子である請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
（ｉ）及び（ｉｉ）の製法を含む、式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法：
（ｉ）請求項１〜請求項１６のいずれかに記載の式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法；
（ｉｉ）式（ＩＩ）で示される化合物から式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。
2007049812.tif 000034
［式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−Ｃ水−、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ水−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（ＩＩ）を表す。但し、Ｇは前記式（ＩＩ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（ＩＩ）のヒドロキシル基は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
【請求項１８】
式（Ｉ）
2007049812.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義に同じ。］
で表される化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素原子である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がメチル基である請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がエチル基または水素原子である請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な化合物の製造中間体として重要な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防・治療剤として用いうる化合物の合成に有用な製造中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＩＩ）
2007049812.tif 000003
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。］
上記式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要である。
例えば、上記式（ＩＩ）で示される化合物のヒドロキシル基を臭素原子に置換した化合物は、国際公開第０１／５３２９１号パンフレットに示されているベンズイミダゾール誘導体の合成中間体になりうるものであり、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要である。なお、該ベンズイミダゾール誘導体は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防・治療剤として応用可能な化合物として有望と考えられる。
現在までに、上記式（ＩＩ）に示される化合物のような、３位にヒドロキシメチル基を有し、かつ他の置換基を位置選択的に配するベンゾチオフェン誘導体の製造は極めて困難であり、工業化に適するものはなかった。例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェンにヴィルスマイヤー反応等により、３−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを合成し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７２，１４２２，（１９５７））、これを還元する方法や、ベンゾ［ｂ］チオフェンにフリーデル・クラフツ反応を行い、原料となる３−トリクロロアセチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を合成し（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１２５０，（１９７３））、これを加水分解した後に還元する方法などがある。しかしいずれの方法でも、最初から有している置換基の種類や位置によって、２，３位の両方に、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェン環上の２位から７位のいずれかの位置に置換反応が進行してしまう。そして、その選択性は用いる基質と反応条件に依存する傾向が強く、高くない。さらに、これらの混合物から目的化合物のみを単離することも非常に困難である。
また、上記式（ＩＩ）に示される化合物のような、３位にヒドロキシメチル基を有し、かつ他の置換基を位置選択的に配するベンゾチオフェン誘導体を得るための製造方法として、国際公開第０２／０６６４５７号パンフレットおよび国際公開第０２／０９０３４５号パンフレットに製造例が示されている。しかしながら、国際公開第０２／０６６４５７号パンフレットで開示されている製造法より高収率な、また、国際公開第０２／０９０３４５号パンフレットで開示されている製造法より短い工程の製造方法も期待される。なお、大量合成においては、高収率で短い工程であることは利点の一つである。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、国際公開第０１／５３２９１号パンフレットに記載のキマーゼ阻害剤である化合物の製造中間体として有用な３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを位置選択的、高収率、かつ短工程で製造するのに適した方法を提供することである。
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意研究した結果、従来法に比較して、短工程、高収率であり、かつ位置選択的な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法を見出した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
2007049812.tif 000004
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、Ｒ５は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基を表す。］
で示される化合物を還元することにより、式（ＩＩ）
2007049812.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）に同じ。］
で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法；
（２）還元剤として水素化金属錯化合物を用いる（１）に記載の製造方法；
（３）水素化金属錯化合物が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、（２）に記載の製造方法；
（４）式（ＩＩＩ）
2007049812.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物を加水分解することにより、式（Ｉ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法；
（５）加水分解が塩基性加水分解である、（４）に記載の製造方法；
（６）塩基性加水分解が水酸化ナトリウムを用いることを特徴とする（５）に記載の製造方法；
（７）式（ＩＶ）
2007049812.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物のクロロ基をシアノ基に置換して、式（ＩＩＩ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（４）〜（６）のいずれかに記載の製造方法；
（８）シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、またはシアン化亜鉛を用いて、式（ＩＶ）で示される化合物のクロロ基をシアノ基に置換する（７）に記載の製造方法；
（９）ニッケル触媒を用いる（８）に記載の製造方法；
（１０）式（ＩＶ）で示される化合物のクロロ基をカルボキシル基に変換して式（Ｉ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法；
（１１）一酸化炭素を用いることを特徴とする（１０）に記載の製造方法；
（１２）パラジウム触媒を用いることを特徴とする（１１）に記載の製造方法；
（１３）式（Ｖ）
2007049812.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。Ｒ６は水素原子または金属類を表す。］
で示される化合物を脱炭酸することにより、式（ＩＶ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（７）〜（１２）のいずれかに記載の製造方法；
（１４）式（ＶＩ）
2007049812.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物を塩化チオニルと反応させて環化させることにより、式（Ｖ）で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（１３）に記載の製造方法；
（１５）式（Ｖ）のＲ６がアルカリ金属である（１３）または（１４）に記載の製造方法；
（１６）式（Ｖ）のＲ６がナトリウム原子である（１５）に記載の製造方法；
（１７）（ｉ）及び（ｉｉ）の製法を含む、式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法：
（ｉ）請求項１〜請求項１６のいずれかに記載の式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法；
（ｉｉ）式（ＩＩ）で示される化合物から式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。
2007049812.tif 000010
［式（ＸＸ）中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−Ｃ水−、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ水−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（ＩＩ）を表す。但し、Ｇは前記式（ＩＩ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（ＩＩ）のヒドロキシル基は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
（１８）式（Ｉ）
2007049812.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記定義に同じ。］
で表される化合物；
（１９）Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素原子である（１８）に記載の化合物；
（２０）Ｒ１がメチル基である（１８）または（１９）に記載の化合物；
（２１）Ｒ５がエチル基または水素原子である（１８）〜（２０）のいずれかに記載の化合物；
である。
本発明の製造方法の生成物は塩を形成しうるが、生成物として塩が得られた場合、あるいは塩に導いた場合も本発明の範囲に含まれる。
本発明によれば、キマーゼ阻害剤である化合物の製造中間体として有用な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を、短工程で、かつ位置選択的に製造することができるので、その工業的価値は大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を、次式（ＶＩＩ）にまとめる。ただし、以下の反応条件は用いる基質の性質により当業者が適宜選択することができるものがあり、以下の条件に限定されない。
2007049812.tif 000012
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。また、Ｒ５は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｒ６は水素原子、または金属類を表す。］
本発明の製造法において、上記したＲ１は炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましく、特にＲ１がメチル基であることが好ましい。また、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、いずれも水素原子であるものが好ましい。また、Ｒ５は水素原子またはエチル基であることが好ましい。また、Ｒ６は水素原子またはナトリウム原子であることが好ましい。
本発明における「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などが挙げられる。
本発明における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味し、その好適な具体例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
本発明における「炭素数１〜６のハロゲン化アルキル」とは、ハロゲン原子と前記の「炭素数１〜６のアルキル基」とからなる基を意味する。例えば、フッ化メチル、塩化メチル、臭化メチル、１−フッ化エチル、２−フッ化エチル、３−フッ化ｎ−プロピル等が挙げられる。
本発明における「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、前記「炭素数１〜６のアルキル基」とオキシ基とからなる基を意味する。例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
本発明における「炭素数１〜６のアルキルチオ基」とは、前記「炭素数１〜６のアルキル基」とチオ基とからなる基を意味する。例としては、メチルチオ基、エチルチオ基などが挙げられる。
本発明における「炭素数１〜６のアシルオキシ基」は、炭素数１〜６のアシルとオキシ基との組合せの基を意味する。「炭素数１〜６のアシル基」は、前記「炭素数１〜６のアルキル基」とカルボニル基との組合せを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、及びピバロイルなどがある。「炭素数１〜６のアシルオキシ基」は、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、及びピバロイルオキシなどがある。
本発明における「炭素数１〜６のアシルアミノ基」とは、炭素数１〜６のアシルとアミノ基との組み合せの基を意味する。例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、及びピバロイルアミノなどがある。
本発明における「炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基」とは、ハロゲン原子と前記の「炭素数１〜６のアルコキシ基」とからなる基を意味する。例えば、フッ化メトキシ基、２−塩化エトキシ基、１−臭化イソプロポキシ基、２−ヨウ化ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
（第１工程）
本工程は塩化チオニルを用いたベンゾ［ｂ］チオフェン環の構築反応であって、化合物（ＶＩ）から化合物（Ｖ）を合成する反応である。本工程の反応においては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１，３３９９（１９７６）に記載の方法が参考になる。本発明において使用するカルボン酸の場合、最適の条件は塩化チオニル５当量、ピリジン０．１当量である。反応温度は通常１３０〜１７０℃、好ましくは１５０〜１６０℃である。反応は１５０℃で行った場合、通常３〜６時間で完結する。また、生成物はカルボキシル基を有するため塩を形成しうる。塩の例としては、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩があげられる。溶媒は、反応時間短縮される点で無溶媒が好ましいが、クロロベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてもよい。
この工程では、化合物（ＶＩ）のＲ１が水素原子でない官能基で置換されているので、環化反応が位置選択的に行われることになる。
（第２工程）
本工程は、前記工程で得られた環化体のカルボキシル基の脱炭酸工程であって、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＶ）を合成する反応である。銅は通常０．１〜１．０当量用いられる。反応溶媒はキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはジメチルアニリンなどが用いられる。好ましい溶媒はキノリンである。ただし、環化体のカルボン酸塩を出発物質にする場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は通常１３０〜１８０℃、好ましくは１５０〜１６０℃である。反応は１５０℃で行った場合、通常３〜６時間で完結する。
（第３工程）
本工程は、芳香環上のクロロ基をカルボン酸エステル基に変換するカルボニル化反応であって、化合物（ＩＶ）から化合物（Ｉ）を合成する反応である。本発明において使用する触媒は、酢酸パラジウム、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。配位子は、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、トリフェニルホスフィン、またはトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどが用いられる。塩基はトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸銀、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどが用いられる。また、添加物としてはヨウ化ナトリウム、塩化ナトリウム、または臭化ナトリウムなどが用いられる。反応溶媒はエタノール、またはメタノール等のアルコール系溶媒が用いられる。一酸化炭素圧は０．１〜１．０ＭＰａである。特に好ましい条件は、触媒が酢酸パラジウム、配位子がジフェニルホスフィノプロパン、塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、添加物がヨウ化ナトリウム、反応溶媒がエタノール、一酸化炭素圧が０．６ＭＰａである。反応温度は５０℃〜１５０℃で、特に１２０℃〜１４０℃が好ましい。さらに好ましくは１３０℃付近である。
（第４工程）
本工程は、芳香環上のクロロ基をシアノ基に置換する反応であって、化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩＩ）を合成する反応である。本発明において使用する触媒は、臭化ニッケル、塩化ニッケル、またはジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）などが用いられる。配位子はトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、またはトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどが用いられる。触媒は通常０．０３〜０．５０当量使われるが、好ましくは０．０５当量以上である。また、反応溶媒は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，１，３，３−テトラメチル尿素、スルホランなどが用いられるが、特にテトラヒドロフラン、エタノールが好ましい。シアノ化剤としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、またはシアン化亜鉛などが用いられるが、特にシアン化カリウムが好ましい。反応温度は５０℃〜１５０℃で、特に７０℃〜１００℃が好ましい。さらに好ましくは９０℃付近である。
（第５工程）
本工程は、シアノ基の加水分解工程であって、化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を合成する反応である。本工程は、塩基性加水分解が好ましい。塩基性加水分解においては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が使用され、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリの量は、３．０〜１０当量が好ましく、特に好ましくは３．０〜５．０当量である。また、反応温度は通常８０〜２００℃、好ましくは１６０℃以上２００℃以下である。反応は１９０℃で行った場合、通常２〜３時間で完結する。反応溶媒はメタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒が用いられるが、高温で反応を行うためにはエチレングリコールが好ましい。
（第６工程）
本工程は、カルボン酸、またはカルボン酸エステルの還元工程であって、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を合成する反応である。還元剤としては、水素化金属錯化合物が好ましく、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体などが挙げられる。なかでも、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられるが、反応効率を良くするためにメタノールやエタノールなどのアルコールを添加してもよい。また、水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、塩化カルシウム等の添加剤を用いるとよい。反応温度としては−３０℃から１００℃であって、好ましくは０℃から３０℃である。
以上、式（ＶＩＩ）の２つのルートの工程数は４または５である。また、下記の実施例において、通算収率は第３工程を通った場合は４９．７％、第４工程と第５工程を通った場合は４５．２％となった。第３工程を通った場合は、工程数が少なく高収率である。一方、第４工程と第５工程を通った場合は、比較的安価なニッケル触媒の使用によって、工業的コストが抑えられる。
以上に述べた方法により製造される式（ＩＩ）のベンゾチオフェン誘導体を用いることにより、例えば国際公開第０１／５３２９１号パンフレット記載の方法に従い、医薬上有用なベンズイミダゾール誘導体（例えば、式（ＸＸ））を合成することができる。
2007049812.tif 000013
［式中、Ｒ２３およびＲ２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２５−（ここで、Ｒ２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ２５、−ＳＯ３Ｒ２５、−ＣＯＮＨＲ２５、−ＳＯ２ＮＨＲ２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（ＩＩ）を表す。但し、Ｇは前記式（ＩＩ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（ＩＩ）のヒドロキシル基はベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＥがＣＯＯＲ２５、ＭがＳの場合は、以下に示す合成法（Ａ）または合成法（Ｂ）により製造することができる。
合成法（Ａ）：
2007049812.tif 000014
［式中、Ｚはハロゲン、スルホニルオキシ、またはアンモニウム塩を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ２）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ａ３）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて（ａ５）を得、さらにこれに式（ＩＩ）の水酸基をハロゲン化させることにより得られるハライド誘導体（ａ６）を反応させて化合物（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることができる。
ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、酸性、中性、アルカリ性条件下、室温〜１００℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うこともできる。
オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）とＣＳ２との反応は、例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９５４年１９巻６３１−６３７頁（ピリジン溶液）またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁（エタノール溶液）記載の方法により行うことができる。
チオベンズイミダゾール類（ａ３）とハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−アルキル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
３−ヒドロキシメチル−ベンゾチオフェン誘導体（ＩＩ）を（ａ６）へ変換するハロゲン化試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チオニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。また、溶媒としては、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられるが、好ましくは、シクロヘキサン、トルエンを挙げることができる。反応は室温から還流温度で、数十分から数時間でよい。
チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）との反応は、通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
カルボキシル保護基Ｒ２５の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
合成法（Ｂ）：
2007049812.tif 000015
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のアミノ基を適当な保護基Ｌにより保護して（ｂ１）を得る。これに式（ＩＩ）の水酸基をハロゲン化させことにより得られるハライド誘導体（ａ６）を反応させて（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を得る。（ｂ３）のニトロ基を還元し、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ２もしくはＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔを反応させ、化合物（ｂ５）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて、ベンズイミダゾール誘導体（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。
２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対して無保護のままハライド誘導体（ａ６）を反応させることにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能である。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。また、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）とＣＳ２との反応は、合成法（Ａ）と同様に行うことができ、ＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔとの反応は、例えばオーガニック・シンセシス（ＯＳ）１９６３年４巻５６９−５７０頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行うことができる。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｅがテトラゾール−５−イル、ＭがＳである場合は、以下に示す合成法（Ｅ）により製造することができる。
合成法（Ｅ）：
2007049812.tif 000016
［式中、Ｒ２３、Ｒ２４、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
シアノ体（ｅ１）を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いることにより行われる。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＭがＳＯまたはＳＯ２の場合は、以下に示す合成法（Ｆ）により製造することができる。
合成法（Ｆ）：
2007049812.tif 000017
［式中、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じ。］
すなわち、ベンズイミダゾール化合物（ａ７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了する。
ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｍが単結合の場合は、以下に示す合成法（Ｇ）により製造することができる。
合成法（Ｇ）：
2007049812.tif 000018
［式中、Ｘ、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＲ２５は前記定義に同じ。］
すなわち、ジアミン化合物（ｂ４）に公知の酸クロリド誘導体（ｇ１）を反応させ、ベンズイミダゾール誘導体（ｇ２）を得ることができる。また（ｇ２）の−ＣＯＯＲ２５を必要に応じて加水分解することで、Ｒ２５が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ｇ３）を得ることができる。
なお、環化反応はザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁に記載されている。
【実施例】
【０００５】
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
2007049812.tif 000019
２−メチルヒドロ桂皮酸（２０．００ｇ，１２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）、及び塩化チオニル（１１．０ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）を１５０℃にて加熱攪拌した中に、１５０℃でさらに塩化チオニル（３２．０ｍＬ，３９６ｍｍｏｌ）を２．５時間かけてゆっくり滴下した後、３時間攪拌した。３時間後、室温に戻して水（１２０ｍＬ）、３５％塩酸（１２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、６０℃で３０分攪拌した。３０分後、テトラヒドロフランを減圧留去し、析出する結晶をろ取した後、結晶をエタノール（１００ｍＬ）、及び水（３００ｍＬ）に溶解させ、９０℃で１時間攪拌後、室温に戻し、一晩攪拌した。さらに析出した結晶をろ取し、トルエン（５００ｍＬ）、ヘキサン（５００ｍＬ）の混合液で再結晶を行うことにより、３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１７．８５ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）を得た（収率：６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６４（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ），２．９２（３Ｈ，ｓ）
［実施例２］
３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム塩の合成
2007049812.tif 000020
２−メチルヒドロ桂皮酸（３６．００ｇ，２１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）、及び塩化チオニル（２４．０ｍＬ，３３３ｍｍｏｌ）を１５０℃にて加熱攪拌した中に、１５０℃でさらに塩化チオニル（５５．０ｍＬ，７６３ｍｍｏｌ）を２．５時間かけてゆっくり滴下した後、３時間攪拌した。３時間後、室温に戻して水（２２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）を加え、室温で４０分攪拌した。４０分後、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチル（３６０ｍＬで抽出後、１８０ｍＬで抽出）で抽出後、水（１８０ｍＬで３回）で洗浄し、水（７０ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（１７．５ｇ，４３８ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶をろ取、乾燥することで３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム塩（４７．５０ｇ）を粗体として得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
［実施例３］
３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
2007049812.tif 000021
３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１７．８５ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）、銅（２．５０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）、及びキノリン（１７９．０ｍＬ，１．５１ｍｏｌ）を１５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、室温に戻してヘキサン（３５０ｍＬ）を加えた後、銅をろ過で除き、ろ液を６Ｍ塩酸（３５０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１７５ｍＬ）、飽和食塩水（１７５ｍＬ）の順で洗浄した。その後、硫酸マグネシウムにて乾燥を行い、溶媒を留去して３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１２．８６ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）を得た（収率：８９．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６４（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），２．８７（３Ｈ，ｓ）
［実施例４］
３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
2007049812.tif 000022
３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム塩（粗体として４７．５ｇ）、銅（３．６５ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４７５ｍＬ）を１６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、室温に戻してヘキサン（９５０ｍＬ）を加えた後、銅をろ過で除き、ろ液を１Ｍ塩酸（９５０ｍＬの後に４８０ｍＬで洗浄），飽和食塩水（４８０ｍＬ）の順で洗浄した。その後、シリカゲル（１７０ｇ）を加えて室温で３０分攪拌した。シリカゲルをろ去し、ろ液を減圧留去することにより、３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１４．０２ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）を得た（２段階収率：３５．０％）。
［実施例５］
４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルの合成
2007049812.tif 000023
耐圧ガラス容器に、３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５．０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．９２ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５９４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、乾燥エタノール（１５０ｍＬ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（４．８５ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を入れ、一酸化炭素（０．６ＭＰａ）下、１３０℃で３時間攪拌した。反応終了後、ろ過にてパラジウム残渣を除き、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を加えて攪拌し、セライトろ過後に分液操作を行った。トルエン層を５％塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２．０ｇ）を加えて３０分攪拌した。シリカゲルをろ去し、ろ液を減圧留去することにより、４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチル（５．３６ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を得た（収率：８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ），４．４０（２Ｈ，ｑ），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ）
［実施例６］
３−シアノ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
2007049812.tif 000024
臭化ニッケル（２５１．１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、亜鉛（２３０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１２ｍＬ）を８８℃で１．５時間攪拌した。１．５時間後、シアン化カリウム（１．２８ｇ，１９．６９ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）に溶かした３−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３．０ｇ，１６．４２ｍｍｏｌ）を順次加え、さらに３時間攪拌した。反応終了後、ろ過で亜鉛を除き、エタノールを留去した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬで２回）、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。その後、硫酸マグネシウムにて乾燥を行い、溶媒を留去して３−シアノ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３．３９ｇ）を粗体として得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄ），２．８８（３Ｈ，ｓ）
［実施例７］
４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸の合成
2007049812.tif 000025
３−シアノ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（粗体として２．３ｇ）、水酸化ナトリウム（１．３４ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（２０ｍＬ）を１６０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬで２回）で洗浄した後、水層に氷冷下６Ｍ塩酸（５．８ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）を加え、しばらく攪拌すると結晶が析出した。この結晶をろ取、水（５ｍＬで２回）洗浄、乾燥し、４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１．６６ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を得た（２段階収率：７７．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ），２．７１（３Ｈ，ｓ）
［実施例８］
３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
2007049812.tif 000026
４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２５０．０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（３．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり滴下し、さらに室温で９時間攪拌した。反応終了後、２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチし、続けて酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）の順で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２３２．３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を得た（収率：１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｄ），５．０３（２Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）
［実施例９］
３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
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４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチル（３７．０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（７．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、４５分攪拌した。反応終了後、２Ｍ塩酸（０．１ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチし、続けて酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２８．７ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を得た（収率：９６％）。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明の製造方法によって得られる３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンは、医薬品例えばキマーゼ阻害剤の製造中間体として用いられる。
【国際調査報告】
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