(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007135970.tif 000135［式中、Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル基などで置換されてもよい、トリアゾリル基などを示し、Ａｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されてもよい、フェニル基などを示し、Ｘ１は、−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル基などを示す）を示し、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキル基などを示す]で表される化合物または薬理学的に許容される塩およびその医薬としての用途に関する。
2007135970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007135970.tif 000110
［式中、
Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を示し、
Ｘ１は、（１）−Ｃ≡Ｃ−または（２）−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）を示し、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
（２−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化２】
2007135970.tif 000111
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基、
（２−２）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）
【化３】
2007135970.tif 000112
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５ａ＝ＣＲ６ａ−（ここにおいて、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５ａおよびＲ６ａが一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基、
（２−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）
【化４】
2007135970.tif 000113
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、ｍａおよびｍｂは、前記の意味を有する］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基、
（２−４）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化５】
2007135970.tif 000114
で表される基または
（２−５）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化６】
2007135970.tif 000115
で表される基を形成するか、
あるいは−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、
（３−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）
【化７】
2007135970.tif 000116
［式中、Ｚ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂおよびｎｃは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される環状基、
（３−２）式（ＶＩ）
【化８】
2007135970.tif 000117
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）−ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、Ｚ４は、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−、（６）−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または（７）−Ｓ−を示し、Ｚ５は、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基または
（３−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化９】
2007135970.tif 000118
［式中、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基を形成する］で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基および（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２】
Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基および（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基および（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基である、請求項２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基および（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい、テトラゾリル基である、請求項２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である、請求項３または４記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１が、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１が、−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項１０】
Ｘ１が、−ＣＲ３１＝ＣＲ４１−（ここにおいて、Ｒ３１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される基であり、Ｒ４１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ１（ここにおいて、Ａ１は、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される置換基を示す）である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ５：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
【請求項１１】
Ｘ１が、−ＣＲ３２＝ＣＲ４２−（ここにおいて、Ｒ３２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい）およびフェニル基からなる群から選択される１つの置換基を示す）である、請求項１、９または１０記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基）、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項１３】
Ｒ１が、下記置換基群Ａ８から選択される基であり、Ｒ２が、下記置換基群Ａ６から選択される基である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）であり、Ｒ２が、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である、請求項１、１２または１３記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化１０】
2007135970.tif 000119
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基を形成する、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項１６】
５ないし１１員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）ホルミル基、（５）ヒドロキシイミノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（９）下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１０）−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（１１）−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および（１２）＝ＣＨ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、請求項１、１５または1６記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、（５）下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（６）下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（７）−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および（８）＝ＣＨ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、請求項１、１５、１６または１７記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１０：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基および（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
（ＩＩＩ）
【化１１】
2007135970.tif 000120
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５およびＲ６が一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す。］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）
【化１２】
2007135970.tif 000121
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１３】
2007135970.tif 000122
で表される基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基）、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１４】
2007135970.tif 000123
で表される基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１５】
2007135970.tif 000124
で表される基である、請求項１または２２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、１ないし４のフッ素原子で置換されてもよい基である、請求項１、２２または２３記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）
【化１６】
2007135970.tif 000125
［式中、Ｚ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂおよびｎｃは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される環状基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＶＩ）
【化１７】
2007135970.tif 000126
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）−ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、Ｚ４は、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−、（６）−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または（７）−Ｓ−を示し、Ｚ５は、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、Ｒ１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す］で表される環状基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２７】
式（ＶＩ）が、置換基群Ａ７から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、
【化１８】
2007135970.tif 000127
［式中、Ｒ１およびＲ５１は、同一または異なって、置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は、置換基群Ａ３から選択される置換基を示す］で表される環状基である、請求項１または２６記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１９】
2007135970.tif 000128
［式中、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２９】
Ｒ１が、置換基群Ａ８から選択される置換基である、請求項１、１２、１３、１５および１７から２８のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ４（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である、請求項１、１２、１３、１４、１５および１７から２９のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
【請求項３１】
Ｒ１が、−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、１）Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または２）単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ７から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、請求項１、１０、２６または２８記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項３２】
Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、請求項１、１０、２６、２８または３１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
【請求項３３】
Ａｒ３ａが、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される６ないし１４員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、請求項３２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
【請求項３４】
Ｒ１が、式（ＶＩＩ）
【化２０】
2007135970.tif 000129
［式中、Ｒ１０ないしＲ１４は、１）単結合、２）−ＣＯ−、３）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいメチレン基、４）−Ｏ−、５）置換基群Ａ４から選択される置換基を有してもよいイミノ基または６）−Ｓ−を示し、Ａｒ４は、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す］で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項３５】
Ａｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、請求項３４記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項３６】
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および（９）５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である、請求項３５記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項３７】
式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2007135970.tif 000130
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
（ａ）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示し、
Ａｒ５は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示すか、
（ｂ）Ｒ１５およびＲ１６の一方ならびにＲ１７およびＲ１８の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１５およびＲ１６の他方ならびにＲ１７およびＲ１８の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成し、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｃ）Ａｒ５−Ｘ１ａ−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示し、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｄ）Ａｒ５−Ｘ１ａ−およびＲ１８は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に、一緒になって、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい）を形成し、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｅ）Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）または（ｃ）に記載の意味を有するか、あるいは
（ｆ）Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）または（ｃ）に記載の意味を有する］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
【請求項３８】
式（ＶＩＩＩ−ａ）
【化２２】
2007135970.tif 000131
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１９およびＲ２０は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示し、
Ａｒ５−ａは、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す］で表される請求項３７記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
【請求項３９】
Ａｒ５−ａが、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、請求項３８記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４０】
式（ＶＩＩＩ）が、式（ＶＩＩＩ−ｂ）
【化２３】
2007135970.tif 000132
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、水素原子および置換基群Ａ１１から選択される置換基を示し、Ｙ５ａはメチレン基または酸素原子を示す］で表される請求項３７記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
【請求項４１】
Ｒ２１およびＲ２２が、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を示す、請求項４０記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４２】
式（ＶＩＩＩ）が、式（ＶＩＩＩ−ｃ）
【化２４】
2007135970.tif 000133
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ２３およびＲ２４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ａｒ５−ｃは、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
Ｚ５−ｃは、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、
ｎ５−ｃおよびｍ５−ｃは、同一または異なって、０ないし２の整数を示す］で表される請求項３７記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
【請求項４３】
Ｚ５−ｃは、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一または異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｎ５−ｃおよびｍ５−ｃは、１を示す、請求項４２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ａｒ５−ｃが、１ないし３のハロゲン原子を有する、請求項４２または４３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４５】
式（ＩＸ）
【化２５】
2007135970.tif 000134
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ａｒ６は、置換基群Ａ１２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基を示し、
Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ１２から選択される基を示し、
Ｚ６は、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、
ｐ、ｑおよびｒは、同一または異なって、０ないし２の整数を示す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１２：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
【請求項４６】
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示し、かつＡｒ６が１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、請求項４６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示し、かつＡｒ６が２または３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、請求項４８記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｚ６が、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｚ６が、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示し、かつＡｒ６が１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、請求項５０記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５２】
ハロゲン原子がフッ素原子である、請求項４５、４７、４９または５１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑおよびｒは、０を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、０を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、２を示し、ｒは、０を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、２を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｚ６は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｚ６は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５９】
請求項１から５８のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、医薬。
【請求項６０】
請求項１から５８のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項６１】
アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項６０記載の予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセニリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，  外７名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，  Ｓｅｐ  ２；１００（１８），  ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，  外１６名，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２００３，  Ｍａｙ  ２２；３８，  ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，  外２名，  Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９３，  ３２（１８），  ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，  外１名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８４，  Ｍａｙ  １６，  １２０（３），  ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，  外５名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９８５  Ｊｕｎ，  ８２（１２），  ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，  外１１名，  Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０００，  Ｊａｎ，  １５６（１），  ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，  外２０名，  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９６，  Ａｕｇ，  ２（８），  ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，  外４名，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  Ｄｅｃ  １９，  ２７２（５１），  ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，  外９名，  Ｌ−６８５，４５８，  ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，  Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０００，  Ａｕｇ  １，  ３９（３０），  ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，  外６名，  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  Ｊｕｎ  ２４，  ４２（２４），  ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，  外３名，  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ  （ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）  Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ  （ＬＹ−４１１５７５），  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００４，  Ａｐｒ，  ３０９（１），  ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，  外１２名，  Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００４，  Ｍａｒ  ２６，  ２７９（１３），  ｐ．１２８７６−１２８８２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβ４０および４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性のシンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、本発明は、
１）式（Ｉ）
【化１】
2007135970.tif 000003
［式中、
Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を示し、
Ｘ１は、（１）−Ｃ≡Ｃ−または（２）−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）を示し、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
（２−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化２】
2007135970.tif 000004
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基、
（２−２）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）
【化３】
2007135970.tif 000005
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５ａ＝ＣＲ６ａ−（ここにおいて、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５ａおよびＲ６ａが一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基、
（２−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）
【化４】
2007135970.tif 000006
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、ｍａおよびｍｂは、前記の意味を有する］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基、
（２−４）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化５】
2007135970.tif 000007
で表される基または
（２−５）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化６】
2007135970.tif 000008
で表される基を形成するか、
あるいは−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、
（３−１）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）
【化７】
2007135970.tif 000009
［式中、Ｚ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂおよびｎｃは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される環状基、
（３−２）式（ＶＩ）
【化８】
2007135970.tif 000010
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）−ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、Ｚ４は、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−、（６）−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または（７）−Ｓ−を示し、Ｚ５は、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基または
（３−３）置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化９】
2007135970.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基を形成する］で表される化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基および（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２）Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基および（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
３）Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基および（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基である、上記２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
４）Ａｒ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ２−６アルケニル基、（５）Ｃ２−６アルキニル基および（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１または２の置換基で置換されてもよい、テトラゾリル基である、上記２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
５）Ａｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である、上記３）または４）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
６）Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
７）Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、上記１）から６）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
８）Ｘ１が、−Ｃ≡Ｃ−である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
９）Ｘ１が、−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１０）Ｘ１が、−ＣＲ３１＝ＣＲ４１−（ここにおいて、Ｒ３１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される基であり、Ｒ４１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ１（ここにおいて、Ａ１は、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される置換基を示す）である、上記１）から９）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ５：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
１１）Ｘ１が、−ＣＲ３２＝ＣＲ４２−（ここにおいて、Ｒ３２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい）およびフェニル基からなる群から選択される１つの置換基を示す）である、上記１）、９）または１０）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１２）Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基）、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１３）Ｒ１が、下記置換基群Ａ８から選択される基であり、Ｒ２が、下記置換基群Ａ６から選択される基である、上記１）から１２）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
１４）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）であり、Ｒ２が、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である、１）、１２）もしくは１３）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
１５）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化１０】
2007135970.tif 000012
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基を形成する、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１６）５ないし１１員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基である、上記１）から１５）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１７）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）ホルミル基、（５）ヒドロキシイミノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（９）下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１０）−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（１１）−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および（１２）＝ＣＨ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、上記１）、１５）または1６）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
１８）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、（５）下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（６）下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（７）−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、下記置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および（８）＝ＣＨ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基を形成する、１）、１５）、１６）もしくは１７）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１０：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基および（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基。
１９）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
（ＩＩＩ）
【化１１】
2007135970.tif 000013
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５およびＲ６が一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す。］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２０）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）
【化１２】
2007135970.tif 000014
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２１）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１３】
2007135970.tif 000015
で表される基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基）、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２２）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１４】
2007135970.tif 000016
で表される基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２３）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１５】
2007135970.tif 000017
で表される基である、上記１）から２２）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２４）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、１ないし４のフッ素原子で置換されてもよい基である、上記１）、２２）または２３）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
２５）Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）
【化１６】
2007135970.tif 000018
［式中、Ｚ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は下記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂおよびｎｃは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される環状基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２６）Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＶＩ）
【化１７】
2007135970.tif 000019
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）−ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、Ｚ４は、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−、（６）−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）または（７）−Ｓ−を示し、Ｚ５は、（１）単結合、（２）下記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、Ｒ１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す］で表される環状基である、上記１）から７）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２７）式（ＶＩ）が、置換基群Ａ７から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、
【化１８】
2007135970.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ５１は、同一または異なって、置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は、置換基群Ａ３から選択される置換基を示す］で表される環状基である、１）または２６）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
２８）Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化１９】
2007135970.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２９）Ｒ１が、置換基群Ａ８から選択される置換基である、上記１）、１２）、１３）、１５）および１７）から２８）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
３０）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ４（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である、上記１）、１２）、１３）、１４）、１５）および１７）から２９）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
３１）Ｒ１が、−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、１）Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または２）単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ７から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、１）、１０）、２６）または２８）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
３２）Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、上記１）、１０）、２６）、２８）または３１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
３３）Ａｒ３ａが、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される６ないし１４員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、上記３２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
３４）Ｒ１が、式（ＶＩＩ）
【化２０】
2007135970.tif 000022
［式中、Ｒ１０ないしＲ１４は、１）単結合、２）−ＣＯ−、３）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいメチレン基、４）−Ｏ−、５）置換基群Ａ４から選択される置換基を有してもよいイミノ基または６）−Ｓ−を示し、Ａｒ４は、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す］で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基である、１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
３５）Ａｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、上記３４）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
３６）Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および（９）５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である、上記３５）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
３７）式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2007135970.tif 000023
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
（ａ）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示し、
Ａｒ５は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基
を示すか、
（ｂ）Ｒ１５およびＲ１６の一方ならびにＲ１７およびＲ１８の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１５およびＲ１６の他方ならびにＲ１７およびＲ１８の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成し、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｃ）Ａｒ５−Ｘ１ａ−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示し、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｄ）Ａｒ５−Ｘ１ａ−およびＲ１８は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に、一緒になって、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい）を形成し、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｅ）Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）または（ｃ）に記載の意味を有するか、あるいは
（ｆ）Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）または（ｃ）に記載の意味を有する］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
３８）式（ＶＩＩＩ−ａ）
【化２２】
2007135970.tif 000024
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１９およびＲ２０は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示し、Ａｒ５−ａは、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す］で表される上記３７）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
３９）Ａｒ５−ａが、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、３８）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４０）式（ＶＩＩＩ）が、式（ＶＩＩＩ−ｂ）
【化２３】
2007135970.tif 000025
［式中、
Ａｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、水素原子および置換基群Ａ１１から選択される置換基を示し、
Ｙ５ａはメチレン基または酸素原子を示す］で表される上記３７）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
４１）Ｒ２１およびＲ２２が、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を示す、上記４０）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４２）式（ＶＩＩＩ）が、式（ＶＩＩＩ−ｃ）
【化２４】
2007135970.tif 000026
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ２３およびＲ２４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ａｒ５−ｃは、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
Ｚ５−ｃは、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、
ｎ５−ｃおよびｍ５−ｃは、同一または異なって、０ないし２の整数を示す］で表される上記３７）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
４３）Ｚ５−ｃは、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一または異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｎ５−ｃおよびｍ５−ｃは、１を示す、４２）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４４）Ａｒ５−ｃが、１ないし３のハロゲン原子を有する、上記４２）または４３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４５）式（ＩＸ）
【化２５】
2007135970.tif 000027
［式中、
Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を示し、
Ａｒ６は、置換基群Ａ１２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基を示し、
Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ１２から選択される基を示し、
Ｚ６は、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、
ｐ、ｑおよびｒは、同一または異なって、０ないし２の整数を示す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１２：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
４６）Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４７）Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示し、かつＡｒ６が１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、上記４６）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４８）Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４９）Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示し、かつＡｒ６が２または３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、上記４８）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５０）Ｚ６が、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５１）Ｚ６が、酸素原子を示し、ｐ、ｑおよびｒは、１を示し、かつＡｒ６が１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す、上記５０）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５２）ハロゲン原子がフッ素原子である、上記４５）、４７）、４９）または５１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５３）Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑおよびｒは、０を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５４）Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、０を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５５）Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、２を示し、ｒは、０を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５６）Ｚ６は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｒは、１を示し、ｑは、２を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５７）Ｚ６は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５８）Ｚ６は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐおよびｑは、１を示し、ｒは、０を示す、上記４５）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５９）上記１）から５８）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、医薬；
６０）上記１）から５８）のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤；
６１）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記５９）記載の予防剤または治療剤に関する。【０００６】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物または薬理学的に許容される塩およびそのＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。【０００７】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。【０００９】
「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，  外７名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  ２００３，  Ｓｅｐ  ２，  １００（１８），  ｐ．１０４１７−１０４２２；    Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，  外１６名，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２００３，  Ｍａｙ  ２２，  ３８（４），  ｐ．５４７−５５４：    Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，  外２名，  Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９３，  Ｍａｙ  １１，  ３２（１８），  ｐ．４６９３−４６９７；    Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，  外１名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８４，  Ｍａｙ  １６，  １２０（３），  ｐ．８８５−８９０；    Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９８５，  Ｊｕｎｅ，  ８２（１２），  ｐ．４２４５−４２４９；      Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，  外１１名，  Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０００，  Ｊａｎ，  １５６（１），  ｐ．１５−２０；    Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，  外２０名，  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９６，  Ａｕｇ，  ２（８），ｐ．８６４−８７０；    Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，  外４名，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍ��ｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  Ｄｅｃ  １９，  ２７２（５１），  ｐ．３２２４７−３２２５３  参照）、老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，  Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？    Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  Ｄｅｃ  １，  ６６（５），  ｐ．８５１−８５６  参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，  他１１名，  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，  ２００２，  Ａｐｒ  １６，  １３（５），  ｐ．７１９−７２３  参照）、ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，  外３名，  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  Ａｐｒ  ２５，  １７１（１−２），  ｐ．６３−６６  参照）、ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，  外１０名，  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９６，  Ｊａｎ，  ２（１），  ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，  他６名，  Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）  ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９７，  Ｆｅｂ，  ４１（２），  ｐ．２７１−２７３  参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，  他９名，  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９８，  Ａｐｒ  １３，  ７８９（２），  ｐ．３０７−３１４；  Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，  外１５名，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍ���ｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９７，  Ｏｃｔ，  ３（１０），  ｐ．６９５−７０７；  Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，  外１０名，  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９９９，  Ｎｏｖ  ２３，  ９６（２４），  ｐ．１４０８８−１４０９３；  Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，  外１０名，  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，  Ｂｒａｉｎ，  ２００１，  Ｄｅｃ，  １２４（１２），  ｐ．２３８３−２３９２参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，  他９名，  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），  １９９８，  Ｓｅｐ，  ９６（３），  ｐ．２５３−２６０；  Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，  外１４名，  Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００４，  Ｓｅｐ，  ７（９），  ｐ．９５４−９６０；  ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，  外５名，  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９８７，  Ａｕｇ，  ８４（１６），  ｐ．５９９１−５９９４；  Ｌｅｖｙ  Ｅ，  外８名，  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，  Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９０，  Ｊｕｎ  １，  ２４８（４９５９），  ｐ．１１２４−１１２６  参照）、認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，  他７名，  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，  ２００２，  Ｊａｎ−Ｆｅｂ，  ２３（１），  ｐ．５５−５８  参照）、記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，  他５名，  Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００２  Ｊｕｎ，  １７５（２），  ｐ．３９８−４０６；  Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，  外１４名，  Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，  ４０８（６８１５），  ｐ．９８２−９８５；  Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，  外３名，  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９９５，  Ｊｕｎｅ  ６，  ９２（１２），  ｐ．５３４１−５３４５  参照）、類澱粉症（アミロイド−シス）、脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，  他７名，  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，  ２００２，  Ｊａｎ−Ｆｅｂ，  ２３（１），  ｐ．５５−５８；  Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，  外１０名，  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓ
ｅ  Ａβ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  ２００２，  Ｆｅｂ  ５，  ９９（３），  ｐ．１６１０−１６１５；  Ｚｈａｎｇ  Ｆ，  外４名，  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９７，  Ｏｃｔ  １５，  １７（２０），  ｐ．７６５５−７６６１  参照）、脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，  外６名，  Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００４，  Ｊｕｎ，  ２９（６），  ｐ．１２５７−１２６６  参照）、眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，  他７名，  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，  ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００２，  Ｏｃｔ  ８，  ５９（７），  ｐ．１１０８−１１１０  参照）、多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，  他４名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＡＰＰ）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，  Ｇｌｉａ，  １９９５，  Ｏｃｔ，  １５（２），  ｐ．１４１−５１；  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，  外６名，  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９９，  Ｊａｎ，  １５５（１），  ｐ．３１−４１  参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，  他４名，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，  ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  ４（１−２），  ｐ．５９−７２  参照）、失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，  他７名，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００２，  Ａｐｒ  ８，  １１４（３），  ｐ．２９２−２９８  参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，  他２名，  Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００２，  Ｓｅｐ  １，  ６９（５），  ｐ．５６７−５７７；  Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，  他８名，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１，  Ａｕｇ  １，  ２１（１５），  ｐ．５３８９−５３９６；  Ｍａｎｎ  ＤＭ，  他１名，  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９０，  Ｆｅｂ  ５，  １０９（１−２），  ｐ．６８−７５  参照）、パーキンソン病  （例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，  外４名，  Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９９９，  Ｏｃｔ，  １（３），  ｐ．１８３−１９３  参照）、レビー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，  他２名，  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  ４（１−２），  ｐ．４９−５８；  Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，  外６名，  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  ２００１，  Ｏｃｔ  ９，  ９８（２１），  ｐ．１２２４５−１２２５０；  Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２００５，  Ｆｅｂ，  ４６（３），  ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，  外４名，  Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  ��ｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９９９，  Ｏｃｔ，  １（３），  ｐ．１８３−１９３  参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  （Ｂｅｒｌ），  １９９８，  Ｆｅｂ，  ９５（２），  ｐ．１１７−１２２；  Ｉｔｏ  Ｈ，  外３名，  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  １９９１，  Ｏｃｔ，  １７（５），  ｐ．  ３６５−３７３  参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，  外３名，  Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０００，  ９２０，  ｐ．１１５−１１９  参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，  外４名，  Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）  ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  １９９９，  Ａｕｇ，  ２５（４），  ｐ．２９５−３０５  参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，  他３名，  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２００４，  Ｍａｒ，  １６４（３），  ｐ．９７５−９８５  参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，  他１名，  Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），  １９９９，  Ｍａｙ，  ９７（５），  ��．４６３−４６８；  Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，  他４名，  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２０００，  Ａｕｇ，  ２４７（８），  ｐ．６３３−６３５；  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，  他１名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，  ２００４，  Ｊｕｎ，  １０７（６），  ｐ．５１５−５２２；  Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，  他６名，  Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００４，  Ｄｅｃ，  ２９（１２），  ｐ．２２８１−２２８６  参照）、水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９８，  Ｏｃｔ，  ５７（１０），  ｐ．８８５−８９４；  Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，  外４名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，  ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：  ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉ
ｓ，  Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００３，  Ａｕｇ，  ２（８），  ｐ．５０６−５１１；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，  外３名，  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０００，  Ａｐｒ，  ９０３，  ｐ．１１０−１１７；  Ｙｏｗ  ＨＹ，  外１名，  Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２８，  ｐ．１４９；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，  外４名，  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２００２，  Ｎｏｖ，  ９７７，  ｐ．１６２−１６８  参照）、対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，  他７名，  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，  ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００２，  Ｏｃｔ  ８，  ５９（７），  ｐ．１１０８−１１１０；  Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，  他７名，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００２，  Ａｐｒ  ８，  １１４（３），  ｐ．２９２−２９８；  Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，  他１１名，  Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００１，  ４９（１），  ｐ．１２５−１２９；  Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，  外１７名，  Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９８，  Ａｐｒ；４（４），  ｐ．４５２−４５５  参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２００５，  Ｆｅｂ，  ４６（３），  ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，  外４名，  Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９９９，  Ｏｃｔ，  １（３），  ｐ．１８３−１９３  参照）、脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，  他３名，  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，  ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００３，  Ｓｅｐ，  ４３（１），  ｐ．１６４−７８；  Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，  外２名，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９４，  ４（１），  ｐ．３−８  参照）、痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，  他１３名，  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，  Ｂｒａｉｎ，  ２０００，  Ｄｅｃ，  １２３（Ｐｔ１２），  ｐ．２４６７−２４７４  参照）、軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，  他４名，  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，  ２００４，  Ｍａｙ，  １１１（５），  ｐ．５９１−６０１；  Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，  外１４名，  Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００４，  Ｓｅｐ  １４，  ６３（５），  ｐ．８２８−８３１  参照）、動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，  外８名，  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００２，  Ｊｕｎ  １４，  ９０（１１），  ｐ．１１９７−１２０４  参照）等多岐に渡る。【００１０】
以下に、一般式（Ｉ）について、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００１１】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤に含有される前記式（Ｉ）における、「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」、「５ないし１４員芳香族複素環基」、「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」、「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。【００１２】
「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基が挙げられる【００１３】
「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（１）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げられる。【００１４】
「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」とは、６ないしは１４個の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基等、６ないし１４個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。【００１５】
「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは、１）環を構成する原子の数が５ないし１４であり、２）環を構成する原子中に１ないし５個の、例えば窒素原子、−Ｏ−または−Ｓ−等のヘテロ原子を含有し、３）環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、５ないし１４員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。５ないし１４員非芳香族複素環基として具体的には例えばアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、アゼパニル環、アゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジオキサニル環、イミダゾリニル環、チアゾリニル環、１，２−ベンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インダン−１−オンイル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ−１−オンイル基、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサピニル基等を意味する。【００１６】
置換基群Ａ１、置換基群Ａ２、置換基群Ａ３、置換基群Ａ４、置換基群Ａ５、置換基群Ａ６、置換基群Ａ７、置換基群Ａ８、置換基群Ａ９および置換基群Ａ１０とは以下の基を示す。【００１７】
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基または（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示す。【００１８】
置換基群Ａ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基または（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基を示す。【００１９】
置換基群Ａ３は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または（６）Ｃ１−６アルコキシ基を示す。【００２０】
置換基群Ａ４は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）または（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）を示す。【００２１】
置換基群Ａ５は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）または（９）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示す。【００２２】
置換基群Ａ６は、（１）水素原子、（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、（３）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選ばれる、１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示す。【００２３】
置換基群Ａ７は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基または（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）を示す。【００２４】
置換基群Ａ８は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）を示す。【００２５】
置換基群Ａ９は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または（１１）置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す。【００２６】
置換基群Ａ１０は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基または（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す。【００２７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。【００２８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。【００２９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。【００３１】
「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルキル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。【００３２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。【００３３】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。【００３４】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００３５】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。【００３６】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルメチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｉ−ブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、ｉ−ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。【００３７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。【００３８】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。【００３９】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。【００４１】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、  １−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。【００４２】
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２ないし６のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等の直鎖状または分岐状アルキニルオキシ基等が挙げられる。【００４３】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基等が挙げられる。【００４４】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。【００４５】
「保護基を有する水酸基」における好ましい基としては、例えばメトキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニルエーテル基、ターシャリーブチルエーテル基、アリルエーテル基、ベンゾエート基、アセテート基、ホルメート基、クロトネート基、ｐ−フェニルベンゾエート基、ピバロエート基、ターシャリーブチルジメチルシリル基、ターシャリーブチルジフェニルシリル基、トリチル基、ベンジル基等が挙げられる。【００４６】
「Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）」における、Ｃ１−６アルコキシ基の好ましい例としては、１ないし５のハロゲン原子が挙げられ、または隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい。「隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい」とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を意味し、具体的に図示すると、例えば式【００４７】
【化２６】
2007135970.tif 000028
等で表される。【００４８】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成してもよい」の置換基を具体的に図示すると、例えば式【００４９】
【化２７】
2007135970.tif 000029
等で表される。【００５０】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ａｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキル基から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５１】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ２が、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基およびＣ２−６アルキニルオキシ基から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５２】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｘ１が、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＲ３＝ＣＲ４−（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｘ１が、−ＣＲ３１＝ＣＲ４１−（ここにおいて、Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないしは３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ１（ここにおいて、Ａ１は、置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ５から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）から選択される置換）である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｘ１が、−ＣＲ３２＝ＣＲ４２−（ここにおいて、Ｒ３２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基で置換されてもよい）およびフェニル基からなる群から選択される１の置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５３】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１およびＲ２が、置換基群Ａ４から選択される置換基、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）で表される６ないし２０員非芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）で表される９ないし１６員非芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
【化２８】
2007135970.tif 000030
で表される基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
【化２９】
2007135970.tif 000031
で表される基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）で表される環状基、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよ式（ＶＩ）で表される環状基および置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式
【化３０】
2007135970.tif 000032
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい化合物として例示される。【００５４】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、置換基群Ａ４から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｒ１が、置換基群Ａ８から選択される基であり、Ｒ２が、置換基群Ａ６から選択される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）から選択される置換基であり、Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５５】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する、式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基としては、総員数５ないし１１員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基またはチオモルホリニル基等の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および＝ＣＨ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、置換基群Ａ１０から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および＝ＣＨ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する式（ＩＩＩ）で表される「６ないし２０員非芳香族複素環基」とは、式（ＩＩＩ）で表される総員数６ないし２０の複素原子含有スピロ環状基を示し、好ましくは、例えば
【化３１】
2007135970.tif 000033
等の置換基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）で表される６ないし２０員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００５７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）で表される９ないし１６員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（ＩＶ）で表される「９ないし１６員非芳香族複素環基」とは、式（ＩＶ）で表される総員数９ないし１６の複素原子含有環状基を示す。【００５８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化３２】
2007135970.tif 000034
で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００５９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化３３】
2007135970.tif 000035
である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式
【化３４】
2007135970.tif 000036
である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する基が、１ないし４のフッ素原子等で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００６０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式（Ｖ）で表される環状基（式中Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００６１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式（ＶＩ）で表される環状基（式中、Ｒ１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって形成する基が、置換基群Ａ７から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、【００６２】
【化３５】
2007135970.tif 000037
で表される環状基（式中、Ｒ１およびＲ５１は置換基群Ａ４から選択される置換基を示し、Ｒ７は置換基群Ａ３から選択される置換基を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ４から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ８から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ４（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００６３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式【００６４】
【化３６】
2007135970.tif 000038
で表される環状基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ４から選択されてもよい置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、置換基群Ａ８から選択されてもよい置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該環状基のＲ１が、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ４（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ４は、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）から選択される置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００６５】
式（Ｉ）の化合物において、式（Ｉ）におけるＲ１、式（ＶＩ）におけるＲ１および式【００６６】
【化３７】
2007135970.tif 000039
で表される環状基におけるＲ１が、
−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ７から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す］である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、該Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素基または置換基群Ａ９から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す］である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００６７】
また、式「−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ」中のＡｒ３ａは、６ないし１４員芳香族炭化水素基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、好ましくは、例えばフェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基から選択される基またはチエニル基、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基から選択される基が挙げられる。【００６８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、式（ＶＩＩ）で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または５ないし１４員非芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が式（ＶＩＩ）で表される場合において、Ａｒ４が、例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基およびフリル基からなる群から選択される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が式（ＶＩＩ）で表される場合において、例えばハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基またはテトラヒドロベンゾチエニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００６９】
以下に、特に一般式（ＶＩＩＩ）について、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００７０】
置換基群Ａ１１とは、以下の基を示す。
置換基群Ａ１１とは、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基を示す。【００７１】
「ハロゲン原子」、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」、「５ないし１４員芳香族複素環基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」および「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の意義については、「一般式（Ｉ）」において記載した意義と同義である。【００７２】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基等が挙げられる。【００７３】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてよい）」における、Ｃ１−６アルキル基の好ましい例としては、１ないし３の水酸基が挙げられる。【００７４】
「Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてよい）で置換されてよい）」における、Ｃ１−６アルキレン基の好ましい例としては、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてよいで置換されてよい）が挙げられる。【００７５】
「アリール基」とは、「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」または「５ないし１４員芳香族複素環基」を示す。【００７６】
「アリールオキシ基」とは、「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」の芳香族炭化水素環上の水素原子または「５ないし１４員芳香族複素環基」の芳香族複素環上の水素原子が、酸素原子で置換された基を示す。【００７７】
「ベンゼン環が縮合したＣ３−８シクロアルキル環」とは、例えば式【００７８】
【化３８】
2007135970.tif 000040
などが挙げられる。【００７９】
「４員ないし８員の含窒素複素環基」とは、窒素原子を含有する４ないしは８員複素環基であり、例えば式【００８０】
【化３９】
2007135970.tif 000041
などが挙げられる。【００８１】
「結合する、窒素原子および炭素原子と共に、一緒になって、アリール基またはピリジニル基で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基」とは、例えば式【００８２】
【化４０】
2007135970.tif 000042
などが挙げられる。【００８３】
「４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい）」とは、具体的に図示すると、例えば式【００８４】
【化４１】
2007135970.tif 000043
などが挙げられる。【００８５】
「Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成」とは、具体的に図示すると、例えば式【００８６】
【化４２】
2007135970.tif 000044
などが挙げられる。【００８７】
「Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成」とは、具体的に図示すると、例えば式【００８８】
【化４３】
2007135970.tif 000045
などが挙げられる。【００８９】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてよい）」における、Ｃ１−６アルキル基の好ましい例としては、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。【００９０】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されたアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。【００９１】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてよい）」における、Ｃ１−６アルキル基の好ましい例としては、１ないし５のハロゲン原子が挙げられる。【００９２】
「Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてよい）」における、Ｃ１−６アルコキシ基の好ましい例としては、１ないし５のハロゲン原子が挙げられる。【００９３】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、カルバモイル基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されたカルバモイル基を示し、好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジｎ−プロピルカルバモイル基等が挙げられる。【００９４】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）」における、Ｃ１−６アルキル基の好ましい例としては、１ないし３のハロゲン原子が挙げられる。【００９５】
「メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）」とは、具体的に図示すると、例えば式【００９６】
【化４４】
2007135970.tif 000046
などが挙げられる。【００９７】
次に、本発明の式（ＶＩＩＩ）の化合物について説明する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物においては、Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物においては、（ａ）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示し、
Ａｒ５は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示すか、
（ｂ）Ｒ１５およびＲ１６の一方ならびにＲ１７およびＲ１８の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１５およびＲ１６の他方ならびにＲ１７およびＲ１８の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成し、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｃ）Ａｒ５−Ｘ１ａ−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよい）を示し、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｄ）Ａｒ５−Ｘ１ａ−およびＲ１８は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に、一緒になって、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい）を形成し、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｅ）Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）または（ｃ）に記載の意味を有するか、あるいは
（ｆ）Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｘ１ａおよびＡｒ５は、（ａ）または（ｃ）に記載の意味を有する］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、中でもＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１９およびＲ２０が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基が、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示し、Ａｒ５−ａが、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基で表される、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２１およびＲ２２が、同一または異なって、水素原子および置換基群Ａ１１から選択される置換基を示し、Ｙが、メチレン基または酸素原子で表される、式（ＶＩＩＩ−ｂ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいは、
Ｒ２３およびＲ２４が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ａｒ５−ｃが、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、Ｚ５−ｃが、置換基群Ａ１１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｎが、０ないし２の整数で表される、式（ＶＩＩＩ−ｃ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００９８】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
Ｒ１５およびＲ１６の一方ならびにＲ１７およびＲ１８の一方が、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１５およびＲ１６の他方ならびにＲ１７およびＲ１８の他方が、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル環を形成する、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１７、Ｒ１８が、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいは、
Ｒ１５およびＲ１６が、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成する、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００９９】
Ａｒ５が、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ５が、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【０１００】
Ａｒ５の置換基が、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ５の置換基が、１ないし３のハロゲン原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【０１０１】
Ａｒ５−Ｘ１ａ−が、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基を示す場合において、該ベンゼン環上の置換基が、置換基群Ａ１１から選択される１ないし３の置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、該ベンゼン環上の置換基であるＲ２１およびＲ２２が、同一もしくは相異なって、１または２の水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【０１０２】
以下に、一般式（ＩＸ）について、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【０１０３】
置換基群Ａ１２とは、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基または（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基を示す。【０１０４】
「ハロゲン原子」、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」、「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」、「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」、「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）」、「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、カルバモイル基」、「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてよい）」および「メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）」の意義について、前記「一般式（Ｉ）」または「一般式（ＶＩＩＩ）」において記載した意義と同義である。【０１０５】
「Ｃ１−６アシル基」とは、「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」と同義であり、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。【０１０６】
「Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）」における、Ｃ１−６アルキル基の好ましい例としては、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基が挙げられる。【０１０７】
「Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）」における、Ｃ１−６アルコキシ基の好ましい例としては、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基が挙げられる。【０１０８】
次に、本発明の式（ＩＸ）の化合物について説明する。
式（ＩＸ）の化合物において、Ａｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、トリアゾリル基またはテトラゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（ＩＸ）の化合物において、Ａｒ６が、置換基群Ａ１２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基または置換基群Ａ１２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいピリジニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ６が、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ６が、フッ素原子で置換されたフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【０１０９】
式（ＩＸ）の化合物において、Ｒ２５およびＲ２６が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ３−８シクロアルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、適宜１ないし３のハロゲン原子で置換される、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）またはカルバモイル基（該カルバモイル基は、適宜１ないし３のハロゲン原子で置換される、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。【０１１０】
式（ＩＸ）の化合物において、
Ｚ６が、置換基群Ａ１２から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｐ、ｑおよびｒは、０ないし２の整数を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、１を示し、ｒは、１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、１を示し、ｒは、０を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、酸素原子を示し、ｐは、１を示し、ｑは、１を示し、ｒは、１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、０を示し、ｒは、０を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、０を示し、ｒは、１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、２を示し、ｒは、０を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なってもよい、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、２を示し、ｒは、１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑは、１を示し、ｒは、１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｚ６が、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐは、１を示し、ｑは、１を示し、ｒは、０を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【０１１１】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）【０１１２】
【化４５】
2007135970.tif 000047
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の［一般的製造法１］ないし［一般的製造法９］等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。【０１１３】
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。【０１１４】
【化４６】
2007135970.tif 000048
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸ１は、前記の意味を有し、
Ｖはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基、メトキシメチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基等の保護基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）前記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
結合する窒素原子と一緒になって、
（２−１）前記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）【０１１５】
【化４７】
2007135970.tif 000049
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、前記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、前記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員非芳香族複素環基、
（２−２）前記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩＩ）【０１１６】
【化４８】
2007135970.tif 000050
［式中、Ｙ２は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、前記置換基群Ａ４から選択される置換基を示すか、Ｒ５およびＲ６が一緒になって結合する炭素原子と共に、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または６ないし１４員非芳香族炭化水素環基を形成する）または（１１）単結合を示し、ｍａ、ｍｂ、ｍｃおよびｍｄは、０ないし４の整数を示す］で表される６ないし２０員非芳香族複素環基、
（２−３）前記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＶ）【０１１７】
【化４９】
2007135970.tif 000051
［式中、Ｙ３は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される９ないし１６員非芳香族複素環基、
（２−４）前記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式【０１１８】
【化５０】
2007135970.tif 000052
で表される基または
（２−５）前記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式【０１１９】
【化５１】
2007135970.tif 000053
で表される基を示す。］【０１２０】
上記［一般的製造法１］はエステル化合物（１ａ）を、［工程１−１］で脱保護反応に付し、カルボン酸化合物（２）に変換後、カルボン酸化合物（２）をアミン化合物（３）と共にアミド化反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。【０１２１】
［カルボン酸化合物（２）の調製］
カルボン酸化合物（２）は、例えばエステル化合物（１ａ）を［工程１−１］に従い、調製することができる。すなわち、［工程１−１］の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年、ｐ１５４−１８６に記載）。好ましくは、エステル化合物の加水分解反応であり、多くの公知の文献に記載されている手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．９３０−９４３に記載）。好ましくは、例えばエステル化合物（１ａ）に対し、１．０〜５．０当量の金属水酸化物（好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等）の存在下、例えば含水溶媒（水と例えばメタノール、エタノールまたは／およびテトラヒドロフラン等との混合溶媒）等を用い、室温〜１００℃で反応させることにより、所望のカルボン酸化合物（２）を得ることができる。また、対応するエステル化合物（１ａ）によっては酸性条件下（好ましくは、トリフルオロ酢酸）で適宜カルボン酸化合物（２）を得ることもできる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２２】
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
一般式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸化合物（２）を［工程１−２］に従い、調製することができる。すなわち、［工程１−２］のアミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えばｉ）カルボン酸化合物（２）を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化合物とを反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）縮合剤を使用してカルボン酸化合物（２）とアミン化合物とを反応させる手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年、ｐ２７−５２に記載）。【０１２３】
ｉ）の場合、使用する塩基、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、アミド化は、例えば（ｉ）ピリジン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等を塩基性溶媒として用いる手法、（ｉｉ）ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を塩基とし、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を用いる手法、（ｉｉｉ）アルカリ水溶液、好ましくは例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、ハロゲン化溶媒、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の２層分配系を用いる手法、を用いる事が好ましい。反応温度は副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
カルボン酸化合物（２）を酸ハロゲン化物に変換する手法としては、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等の塩素化剤を用いることができる。反応を進行させるのに、適宜触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。【０１２４】
ｉｉ）の場合、使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩等を、カルボン酸化合物（２）に対して、１．０当量から２．０当量適宜用いることが好ましい。効率よく反応を進行させるために、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を１．０当量から２．０当量添加することもできる。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒または例えばテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、アミド結合を形成後、当業者に公知の技術でＲ１およびＲ２を常法により変換することで、所望の一般式（Ｉ）の化合物を得ることも可能であり、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸ１の置換基を適宜修飾することで、所望の一般式（Ｉ）の化合物を得ることも可能である。【０１２５】
［アミン化合物（３）の調製］
アミン化合物（３）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばｉ）対応するアルコール化合物またはハロゲン化アルキル化合物から公知の技術でアミン化合物に変換する方法、ｉｉ）対応するニトロ化合物、ニトリル化合物、オキシム化合物、アジド化合物または酸アミド化合物等を公知の還元反応で変換する方法、ｉｉｉ）対応するカルボニル化合物を公知の還元的アミノ化反応で変換する方法、ｉｖ）保護基で保護された窒素原子を脱保護反応に付しアミン化合物を得る方法等が挙げられる。【０１２６】
ｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている方法で変換でき、例えば、対応するアルコール化合物からは光延反応（例えばＯ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９８１年、ｐ．１を参照）またはハロゲン化アルキル化合物からはＧａｂｒｉｅｌ法（例えばＭ．Ｍ．Ｓ．Ｇｉｂｓｏｎら、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．」、１９６８年、８０巻、ｐ．９８６を参照）でアミン化合物を得る方法が好ましい。（ｉ）光延反応の場合、好ましくは、例えば対応するアルコール化合物を１．０〜３．０当量のトリフェニルホスフィンの共存下、１．０〜３．０当量のジアルキルアゾジカルボキシラートでイミド化合物と縮合後、１．０〜３．０当量のヒドラジンで処理する二段階の反応等で所望のアミン化合物を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一段階のイミド化合物との縮合は好ましくは氷冷〜１００℃、第二段階のヒドラジン処理は室温〜１００℃である。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましく、第二段階の反応は例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。（ｉｉ）Ｇａｂｒｉｅｌ法の場合、好ましくは対応するハロゲン化アルキル化合物を当業者に公知の技術でイミド化合物と縮合後、１．０〜３．０当量のヒドラジンで処理する二段階の反応で所望のアミン化合物を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一段階のイミド化合物との縮合は好ましくは氷冷〜１００℃、第二段階のヒドラジン処理は５０〜１００℃である。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、第二段階の反応は例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２７】
ｉｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ１３３３−１３４１に記載）、好ましくは例えば金属触媒を使用した接触還元法、金属水素化物を用いた還元法等で効率よく所望のアミン化合物が得られる。（ｉ）接触還元法は、常圧〜１００気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒は、好ましくは例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。（ｉｉ）金属水素化物を使用する還元法は、好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを用いると効率よく所望のアミン化合物（３）が得られる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２８】
ｉｉｉ）の場合、当業者に公知の還元的アミノ化反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ１３８０−１３８４に記載）を用いることができ、（ｉ）対応するカルボニル化合物とアミン化合物から酸（好適には例えば塩酸もしくは硫酸等の無機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸または例えばピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩類等）触媒の存在下加熱還流による脱水反応で得られるイミン化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物等で還元し所望のアミン化合物を得る手法が好ましい。または、（ｉｉ）ルイス酸触媒（好ましくはチタン（ＩＶ）イソプロポキシド）の存在下、例えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、例えば水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物で還元する手法も好ましい。あるいは、（ｉｉｉ）例えばカルボニル化合物と０．５〜５．０当量のアミン化合物を、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中で、例えばトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物等で還元し所望のアミン化合物を得る手法も好ましい。効率よく反応を進行させるために、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加することもできる。これら還元的アミノ化反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２９】
ｉｖ）の場合、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができ（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）、対応するカルバメート化合物（好ましくは、例えばターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメート化合物、９−フルオレニルメチルカルバメート化合物等）から所望のアミン化合物を得る方法、または対応するアミド化合物（好ましくは、例えばホルムアミド化合物、アセタミド化合物、トリフルオロアセタミド化合物等）から該アミン化合物を得る方法等が好ましい。あるいは、対応するイミド化合物から上記Ｇａｂｒｉｅｌ法に準じて脱保護し、所望のアミン化合物を得る方法も好ましい。本脱保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３０】
［一般的製造方法２］
以下に、エステル化合物（１ａ）の代表的な［一般的製造方法２］について説明する【０１３１】
【化５２】
2007135970.tif 000054
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１およびＶは、前記の意味を有し、
Ｖ２は、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、Ｌ１は、水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類（Ｂ（ＯＶ１）２）等の脱離基を、Ｌ７は、メチルエステル、エチルエステルあるいはベンジルエステル等のエステル類あるいはシアノ基を、Ｗは、ジメチルホスホニル基、ジエチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル基を、
Ｒ３１は、Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ２９およびＲ３０は、下記置換基群Ａ１から選択される基を、Ｒ２７およびＲ２８は、下記置換基群Ａ３から選択される基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基および（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（６）Ｃ１−６アルコキシ基。］【０１３２】
エステル化合物（１ａ）は、出発原料によって異なるが、当業者に公知の技術で得ることができる。例えばエステル化合物（１ａ）は、上記反応式に示すように調製できるが、これに限定されるものではない。すなわち、エステル化合物（１ａ）は、例えば［工程２−１］で化合物（４ａ）と化合物（５ａ）とを反応させ、カルボニル化合物（６ａ）を得た後、該カルボニル化合物を［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことにより調製することができる。あるいは、エステル化合物（１ａ）は、アミノ化合物（５ｂ）を出発原料として、［工程２−４］の反応を経て化合物（６ｂ）のＡｒ１を構築後、［工程２−５］または［工程２−１０］に従い化合物（６ａ）へと導き、［工程２−２］の反応に付すことにより製することも可能である。【０１３３】
［化合物（５ａ）の調製］
本工程で用いる化合物（５ａ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（５ａ）（ここにおいて、Ｌ１がフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す）は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。【０１３４】
［化合物（４ａ）の調製］
本工程で用いる化合物（４ａ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（４ａ）は当業者に公知の方法で調製できる。（（ｉ）テトラゾールの場合、例えばＢ．Ｅ．Ｈｕｆｆら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ」１９９３年、５０巻、ｐ．８０１１−８０１４、（ｉｉ）［１，２，４］トリアゾールの場合、例えばＴ．Ｖａｎｅｋら、「Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．］１９８４年、４９巻、ｐ．２４９２、（ｉｉｉ）［１，２，３］トリアゾールの場合、例えばＪ．Ｍｉｃｈｅｌら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ」、２００１年、４２巻、ｐ．９１１７−９１１８等を参照。）【０１３５】
［カルボニル化合物（６ａ）の調製］
カルボニル化合物（６ａ）は、例えば化合物（５ａ）を出発原料として、［工程２−１］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば塩基性条件で化合物（４ａ）と化合物（５ａ）とをカップリング反応に供することが好ましい（例えばＤ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３９巻、ｐ．２６７１−２６７７を参照）。すなわち、化合物（４ａ）を、化合物（５ａ）に対して２．０〜５．０当量使用することが好ましい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等が用いられ、化合物（５ａ）に対して２．０〜５．０当量を用いることが好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３６】
［ホスホン酸エステル化合物（７ａ）の調製］【０１３７】
【化５３】
2007135970.tif 000055
［式中、Ｖ２、Ｗ、およびＲ２８前記の意味を有し、Ｒ３４はメチル基、エチル基、フェニル基または２，２，２−トリフルオロエチル基を、Ｌ３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。］【０１３８】
上記反応式はホスホン酸エステル化合物（７ａ）の調製法の一例を示すものである。すなわち、ホスホン酸エステル化合物（７ａ）は市販されているかまたは上記［工程３−１］〜［工程３−４］に示す当業者に公知の方法で得ることができる（例えばＣ．Ｐａｔｏｉｓら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９１年、２２巻、ｐ．２３９１またはＪ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８９年、２０巻、ｐ．５５５６を参照）。例えば、［工程３−１］は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）を、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）に対して、１．０〜２．０当量のハロゲン化アルキル化合物（８ａ）とを処理し、Ｒ２８を導入することで所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を得る工程である。［工程３−２］は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（８ｂ）を、１．０〜２．０当量のハロゲン化ギ酸エステル化合物（９ｂ）とを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を得る工程である。［工程３−３］は、塩基性条件下で、ホスホン酸ハロゲン化物（８ｃ）と、ホスホン酸ハロゲン化合物（８ｃ）に対し、１．０〜２．０当量のエステル化合物（９ｃ）とを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を得る工程である。［工程３−４］は、αハロエステル化合物（９ｄ）を、αハロエステル化合物に対し、１．０〜１０．０当量のトリアルキルホスファイトとを処理し、所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を得る工程である。
これらの工程で使用する塩基としては出発原料により異なるが、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等を１．０〜１．５当量用いることが好ましい。本工程に用いるトリアルキルホスファイトとしては、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
また、ホスホン酸エステル化合物（７ａ）は、当業者に公知の技術でＲ２８の修飾することで所望のホスホン酸エステル化合物（７ａ）を効率よく得ることもできる。【０１３９】
本工程で使用するハロゲン化アルキル化合物（８ａ）、ホスホン酸エステル化合物（８ｂ）、ホスホン酸ハロゲン化合物（８ｃ）、ホスホン酸エステル化合物（９ａ）、ハロゲン化ギ酸エステル化合物（９ｂ）およびエステル化合物（９ｃ）およびαハロエステル化合物（９ｄ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。【０１４０】
［カルボニル化合物（６ａ）からエステル化合物（１ａ）への変換］
カルボニル化合物（６ａ）からエステル化合物（１ａ）への変換は、出発原料によって異なるが、多くの文献に記載されている公知の技術を用いることができる（例えば、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ．「Ｍｏｄｅｒｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉｎｃ．、１９７２年、ｐ６２９−７３３またはＷ．Ｃａｒｒｔｈｅｒｓ．「Ｓｏｍｅ  ｍｏｄｅｒｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｓｉｓ」、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ、１９８６年、ｐ１２５−１４４等に記載）。例えばエステル化合物（１ａ）は、カルボニル化合物（６ａ）を［工程２−２］に従い変換することができる。すなわち、［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＷ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９９７年、２５巻、ｐ．７３を参照）。すなわち、塩基性条件下でカルボニル化合物（６ａ）とホスホン酸エステル化合物（７ａ）とを縮合し、対応するエステル化合物（１ａ）に変換することができる。塩基としては、カルボン酸化合物（６ａ）に対し、１．０〜２．０当量を用いることが好ましく、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１００℃であリ、より好ましくは−７８℃〜室温である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本反応の際、形成される幾何異性体はホスホン酸エステル化合物（５ａ）、塩基または／および溶媒の適切な選択により、所望の幾何異性体を選択的に調製することが可能であり、望ましくない副生成物および幾何異性体は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４１】
［ニトロ化合物（５ｃ）の調製］
本工程で用いるニトロ化合物（５ｃ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（５ｃ）は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．１２６１−１３００に記載）。【０１４２】
［アミン化合物（５ｂ）の調製］
アミン化合物（５ｂ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばニトロ化合物（５ｃ）を出発原料として、［工程２−３］に従い調製することができる。すなわち、［工程２−３］の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．１３３３−１３３５に記載）。好ましくは、例えば金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。（ｉ）接触還元法は、常圧〜１００気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒としては、好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、（ｉｉ）金属を用いた還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましく、好ましくは、例えば塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等の酸性条件下で行うことが好ましい。
これらの反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４３】
［化合物（６ｂ）の調製］
化合物（６ｂ）は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばアミン化合物（５ｂ）を出発原料として［工程２−４］に従い調製することもできる。すなわち［工程２−４］は、ｉ）Ａｒ１が［１，２，４］トリアゾールの場合、第一段階で亜硝酸ナトリウムを用いて発生させたジアゾニウム塩を、塩化第２錫でヒドラジンへと処理した後、第二段階でチオイミデートと縮合させ、第三段階では塩基存在下に、オルトエステルで閉環することで効率よく化合物（６ｂ）に変換できる。第一段階は、例えば塩酸溶媒中で−２０℃〜０℃下に、化合物（５ｂ）に対して１．０〜１．１当量の亜硝酸ナトリウムを反応させジアゾニウム塩とした後、同温下に３．５〜４．０当量の塩化錫で処理することが好ましい。第二段階で使用するチオイミデートは、エーテル系溶媒中で対応するチオアミド化合物を、１．０〜１０．０当量の沃化メチルを室温で反応させることで容易に得られる。チオイミデートは、化合物（５ｂ）に対して１．０〜１．１当量を用いることが好ましく、反応溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、反応温度は氷冷から室温が好ましい。第三段階では例えば５〜１５等量のオルトエステルを１．０〜３．０等量の塩基存在下に反応させることが好ましい。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等を用いる事ができるが、ピリジンが好ましい。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。ｉｉ）Ａｒ１が［１，２，３］トリアゾールの場合、公知の方法で（例えばＫ．Ｓａｋａｉら、「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」、１９８６年、５９巻、ｐ．１７９−１８３を参照）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンとα、α−ジクロロケトンから得られるトシルヒドラゾンを、アルコール系溶媒中で化合物（５ｂ）と処理することで、得る事ができる。【０１４４】
［化合物（６ｂ）から（６ａ）の調製−１］
（６ａ）がアルデヒド化合物の場合、アルデヒド化合物（６ａ）は、化合物（６ｂ）を出発原料として、［工程２−５］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−５］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、ｉ）Ｌ７がアルキルエステル基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編第４版実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．８３−８５を参照）、好ましくは例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物をもちいた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる。より好ましくは、アミン存在下水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化アルミニウム錯体を用いた還元法等により効率よく得ることができる（例えば、Ｔ．Ａｂｅら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、２００１年、５７巻、ｐ２７０１−２７１０に記載）。例えば、ｉｉ）Ｌ７がシアノ基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ、好ましくは例えば水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムあるいは水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物をもちいた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．８９−９２を参照）。あるいは、例えば、ｉｉｉ）Ｌ７がアルキルエステル基の場合、化合物（１ａ）を、当業者に公知の手法を用いて、アルコール体に還元し（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１−２９を参照）、その後、アルデヒドに酸化する（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１、ｐ．２−２２を参照）２工程による方法を用いることができる。【０１４５】
ｉ）の場合、還元反応に使用する塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、２級アミンを用いることができる。好ましくは、ジエチルアミンあるいはピロリジン等の鎖状あるいは環状２級アルキルアミンを用いた場合に、効率よく所望のアルデヒド体を得ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が用いられる。好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４６】
ｉｉ）の場合、反応に使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒、またはその混合溶媒が用いられる。好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４７】
ｉｉｉ）の場合、還元工程に使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒、またはその混合溶媒が用いられる。好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。酸化工程に使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４８】
［化合物（６ｂ）から（６ａ）の調製−２］
（６ａ）がケトン化合物の場合、ケトン化合物（６ａ）は、化合物（６ｂ）を出発原料として、［工程２−１０］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−１０］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、ｉ）Ｌ７がエステル基の場合、多くの公知の文献に記載されている反応を用いることができ（例えば「Ｔｅｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ」、１９８１年、２２巻、ｐ．３８１５−３８１８を参照）、好ましくは例えば、化合物（６ｂ）を［工程１−１］と同様の方法でカルボン酸へと変換し、［工程１−２］と同様の方法でＷｅｉｎｒｅｂ−Ａｍｉｄｅへと変換した後、グリニア試薬・アルキル金属試薬・アリール金属試薬・金属エノレート等と反応させることにより、効率よく得ることができる。また例えば、ｉｉ）Ｌ７がシアノ基の場合、多くの公知の文献に記載されている反応を用いることができ（例えば「日本化学会編第４版実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．２８９−２９８を参照）、好ましくは例えばシアノ基へグリニア試薬を反応させ、生成したケトンイミン塩を加水分解することで所望のケトン体が得られる【０１４９】
［一般的製造方法３］
以下に、エステル化合物（１ａ）の代表的な［一般的製造方法３］について説明する【０１５０】
【化５４】
2007135970.tif 000056
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ２７およびＲ２８は前記の意味を有し、
Ｖ、Ｖ１およびＶ２は、同一または異なって、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類（Ｂ（ＯＶ１）２）等の脱離基を、Ｗは、ジメチルホスホニル基、ジエチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル基を示す。］【０１５１】
エステル化合物（１ａ）は、アミノ化合物（５ｅ）を出発原料として、［工程２−４］反応を経て化合物（６ｃ）のＡｒ１を構築後、［工程２−７］に従い化合物（７ｂ）もしくは（７ｃ）と共にカップリング反応に付し、調製することもできる。また、エステル化合物（１ａ）は、化合物（５ｄ）を出発原料として、［工程２−１］に従い化合物（６ｂ）へ変換後、［工程２−７］でエステル化合物（１ａ）を調製することも可能である。あるいは、化合物（６ｃ）を［工程２−８］により化合物（６ａ）に変換した後、［工程２−９］により（６ｄ）を経て、化合物（７ｄ）と［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことによりエステル化合物（１ａ）を調製することもできる。【０１５２】
［アミン化合物（５ｅ）の調製］
好ましいアミン化合物（５ｅ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる化合物（５ｄ）を出発原料として、［工程２−６］のカップリング反応に従い調製することもできる。すなわち、［工程２−６］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば遷移金属触媒を用いたベンゾフェノンイミンのカップリング反応後、公知の脱ベンゾフェノン反応処理をする二段階の手法を用いることができる（例えばＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９７年、３８巻、ｐ．６３６７−６３７０またはＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９８年、１２０巻、ｐ．８２７−８２８を参照）。ベンゾフェノンイミンのカップリング反応は、触媒としては、化合物（５ｄ）に対して、０．０１〜０．２当量の触媒量で、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体、（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）等の公知のニッケル触媒等を用いることができる。また、効率よく反応が進行するのに、好ましくは、例えば燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムターシャリーブトキシド等が挙げられる。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照��。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５３】
好ましいアミン化合物（５ｅ）は、当業者に公知の手法でＬ２の修飾を行うことができ、好ましくはＬ２が水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年、ｐ．３５４−３６０に記載）。【０１５４】
［化合物（６ｃ）の調製］
化合物（６ｃ）は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば化合物（５ｄ）を出発原料として前記［工程２−１］を経て調製するか、またはアミン化合物（５ｅ）を出発原料として前記［工程２−４］に従い調製することもできる。【０１５５】
また、化合物（６ｃ）のＬ２は当業者に公知の技術で修飾することが可能であり、好ましくは、例えばヨウ素基（例えばＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、１２４巻、ｐ．１４８４４−１４８４５を参照）、低級アルキルすず基（例えばＪ．Ｍａｒｔｉら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、２０００年、３０巻、ｐ．３０２３−３０３０を参照）、ホウ素基（例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９５年、６０巻、ｐ．７５０８−７５１０を参照）等への変換が可能である。【０１５６】
［化合物（６ｃ）からエステル化合物（１ａ）への変換］
化合物（６ｃ）からエステル化合物（１ａ）への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えばエステル化合物（１ａ）は、化合物（６ｃ）を、化合物（７ｂ）または化合物（７ｃ）と共に［工程２−７］に従い調製することができる。すなわち、［工程２−７］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、園頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。【０１５７】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（６ｃ）（ここにおいて、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）と、化合物（６ｃ）に対し、１．０〜５．０当量のアルケン化合物（７ｂ；Ｌ３は水素原子を示す）を、０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０１５８】
鈴木−宮浦反応は、好ましくは例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（６ｃ）（ここにおいて、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）等と、例えば１．０−２．０当量のボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物（７ｂ；Ｌ３はＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＶ１）２）等とを、化合物（６ｃ）に対して０．０１〜０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の還流である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
また、本反応は、化合物（７ｂ）が例えばハロゲン化物またはトリフレート化合物（７ｂ）（ここにおいて、Ｌ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）で化合物（６ｂ）が例えばボロン酸化合物またはボロン酸エステル化合物（６ｂ）（ここにおいて、Ｌ２はＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＶ１）２を示す）等であっても、効率よく所望のカップリング成績体（１ａ）を得ることもできる。【０１５９】
園頭反応の反応条件は、出発原料、溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。出発原料としてアルキン化合物（７ｃ）用いることが好ましい。好ましい溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えば燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また、本反応は必要に応じて、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、例えばヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加することができる。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることがあり、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等が挙げられる。【０１６０】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、１．０当量以上のトリアルキルすず化合物（６ｃ）（ここにおいて、Ｌ２はトリアルキルすず基を示す）とハロゲン化物またはトリフレート化合物（７ｂ）（ここにおいて、Ｌ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレートを示す）を、０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下で行う。また、効率よく反応を進行させるのに、０．１〜５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０１６１】
［化合物（７ｂ）および化合物（７ｃ）の調製］
本工程で使用する化合物（７ｂ）および化合物（７ｃ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（７ｂ）（ここにおいて、Ｌ３はＢ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＶ１）２を示し、Ｖ１は前記定義と同意義を示す）は、例えば対応する前駆体を当業者に公知のカップリング反応で効率よく得ることができる（例えばＣ．Ｒ．Ｄｅｌｏｇｅら、「Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．」、１９９２年、１２９巻、ｐ．２８５−２９０に記載）。あるいは、好ましい化合物（７ｂ；Ｌ３はトリフレート）は、例えば、対応する前駆体を当業者に公知の方法で効率よく得ることもできる（例えばＢ．Ｄｕｐｒｅら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、５６巻、ｐ．３１９７−３１９８に記載）。【０１６２】
［化合物（６ｃ）から化合物（６ａ）の調製］
カルボニル化合物（６ａ）は、例えば化合物（６ｃ）を出発原料として、［工程２−８］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−８］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば化合物（６ｂ）（好ましくはＬ２が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート類）と、ビニルすず化合物のＳｔｉｌｌｅカップリング反応でビニル化合物へと変換後、該スチレン化合物をオゾン酸化反応に付する二段階の手法（例えばＳ．Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００１年、１１巻、ｐ．１４９３−１４９６を参照）を用いることもできる。あるいは遷移金属触媒を用いた一酸化炭素挿入反応（例えばＴ．Ｏｋａｎｏら、「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」、１９９４年、６７巻、ｐ．２３２９−２３３２を参照）も用いることもできる。【０１６３】
［化合物（６ａ）からエステル化合物（１ａ）調製］
例えば、カルボニル化合物（６ａ）からエステル化合物（１ａ）への変換は、化合物（６ｄ）を経て、化合物（７ｄ）と［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことによりエステル化合物（１ａ）を調製することもできる。例えば、化合物（６ｄ）を調製する［工程２−９］は、多くの文献に記載されている公知の技術を用いることができる（例えば、Ｏ．Ｐａｍｉｅｓ．ら「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、ｐ４８１５−４８１８等に記載）。すなわち、塩基性条件下でカルボニル化合物（６ａ）と亜りん酸ジエチル等のりん酸化合物を用いることが好ましい。塩基としては、カルボニル化合物（６ａ）に対し、１．０〜２．０当量を用いることが好ましい。好ましい塩基としては、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１００℃であリ、より好ましくは−７８℃〜室温である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本反応の際、形成される望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、調製した化合物（６ｄ）は当業者に公知の技術で所望の化合物に修飾できる（例えばＴ．−Ｊ．Ｔｓａｉ．「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９６年、３７巻、５号、ｐ６２９−６３２等に記載）。【０１６４】
［化合物（７ｄ）の調製］
本工程で用いる化合物（７ｄ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（７ｄ）は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の酸化反応に付しα−ケトエステル化合物を得ることもできる。【０１６５】
［一般的製造方法４］
エステル化合物（１ａ）の代表的な［一般的製造方法４］について以下に説明する【０１６６】
【化５５】
2007135970.tif 000057
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２７およびＶは、前記の意味を有する］【０１６７】
上記反応式は、別法としてエステル化合物（１ａ）の調製法の一例を示すものである。すなわち、（ｉ）前記記載の化合物（５ａ）を出発原料として、前記［工程２−２］に従いエステル化合物（１ｂ）に変換後、前記［工程２−１］でエステル化合物（１ａ）を調製する方法、（ｉｉ）エステル化合物（１ｂ）を［工程２−６］でアミン化合物（１ｄ）に変換した後、前記記載の［工程２−４］に従いエステル化合物（１ａ）を調製する方法、または（ｉｉｉ）ニトロ化合物（５ｆ）を出発原料として、前記［工程２−７］、［工程２−３］および［工程２−４］の三段階でエステル化合物（１ａ）を調製する方法を示すものである。加えて、（ｉｖ）アミン化合物（１ｄ）は［工程２−１１］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応でエステル化合物（１ｂ）を経て、前記［工程２−１］に従いエステル化合物（１ａ）へ変換できることも示す。【０１６８】
［ニトロ化合物（５ｆ）の調製］
本工程で用いるニトロ化合物（５ｆ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（５ｆ）（ここにおいて、Ｌ２がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す）は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．１２６１−１３００に記載）。【０１６９】
［エステル化合物（１ｂ）からアミン化合物（１ｄ）への変換］
エステル化合物（１ｂ）からアミン化合物（１ｄ）への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば前記［工程２−６］と同様の手法を用いることができる。【０１７０】
［アミン化合物（１ｄ）からエステル化合物（１ｂ）への変換］
アミン化合物（１ｄ）からエステル化合物（１ｂ）への変換は原料の種類によって異なり、また本反応様の条件であれば特に限定されるものではないが、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば［工程２−１１］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応等を用いることができ、好ましいエステル化合物（１ｂ）を当業者に公知の手法で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年、ｐ．３８３−３８８に記載）。【０１７１】
［一般的製造法５］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−５］について以下に説明する。【０１７２】
【化５６】
2007135970.tif 000058
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２７、Ｒ２８およびＬ３は、前記の意味を有し、Ｗ１はＷと同意義を、Ｌ５は、水酸基、塩素原子、臭素原子を示す。］【０１７３】
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば化合物（７ｄ）を前記［工程１−２］に従い化合物（７ｅ）に変換後、前記記載のカルボニル化合物（６ａ）と共に［工程２−２］を経て製造するか、または化合物（７ｆ）を前記［工程１−２］に従い化合物（７ｇ）に変換後、前記記載の化合物（６ｃ）と共に［工程２−７］を経て製造することができる。【０１７４】
［化合物（７ｄ）の調製］
化合物（７ｄ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、前記記載のホスホン酸エステル（７ａ）を出発原料として、前記［工程１−１］と同様の脱保護反応に付し、化合物（７ｄ）を効率よく得ることができる。【０１７５】
［化合物（７ｅ）の調製］
化合物（７ｅ）は、市販されているかまたは化合物（７ｄ）を前記記載のアミン化合物（３）と共に前記［工程１−２］と同様の工程を経て調製することができる。【０１７６】
［化合物（７ｆ）の調製］
化合物（７ｆ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、前記記載の化合物（７ｂ）を出発原料として、前記［工程１−１］と同様の脱保護反応に付し、化合物（７ｆ）を効率よく得ることができる。【０１７７】
［化合物（７ｇ）の調製］
化合物（７ｇ）は、市販されているかまたは化合物（７ｆ）を前記記載のアミン化合物（３）と共に前記［工程１−２］と同様の工程を経て調製することができる。【０１７８】
［一般的製造法６］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−６］について以下に説明する。【０１７９】
【化５７】
2007135970.tif 000059
［［式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸ１は、前記の意味を有し、
Ｒ１およびＲ２は、−Ｘ１−ＣＯ−Ｎと一緒になって、
（３−１）前記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（Ｖ）【０１８０】
【化５８】
2007135970.tif 000060
［式中、Ｚ１は、（１）ＮＨ、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−または（１０）単結合を示し、Ｚ２は、（１）メチン基または（２）窒素原子を示し、Ｒ７は、前記置換基群Ａ３から選択される置換基を示し、ｎａ、ｎｂ、およびｎｃは、０ないし４の整数を示す］で表される環状基、
（３−２）式（ＶＩ）【０１８１】
【化５９】
2007135970.tif 000061
［式中、Ｚ３は、（１）単結合、（２）−ＣＯ−、（３）−（ＣＨ２）ｎｄ−（ここにおいて、ｎｄは、１ないし３の整数を示す）または（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、Ｚ４は、（１）単結合、（２）−Ｏ−、（３）−ＮＲＣＯ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）−ＣＳＮＲ−または（６）−ＮＲＣＳ−（ここにおいて、Ｒは、前記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、Ｚ５は、（１）単結合、（２）前記置換基群Ａ４から選択される置換基で置換されていてもよいイミノ基、（３）−（ＣＨ２）ｎｅ−（ここにおいて、ｎｅは、１ないし３の整数を示す）、（４）−ＣＲ８Ｒ９−（ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、前記の意味を有する）または（５）−Ｏ−を示し、Ｒ１およびＲ７は、前記の意味を有する］で表される環状基または
（３−３）前記基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、式【０１８２】
【化６０】
2007135970.tif 000062
［式中、Ｒ１およびＲ７は前記の意味を有する］で表される環状基を形成することを示す。］を示す］【０１８３】
上記反応式は、化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１０ｃ）または化合物（１０ｄ）を出発原料として、カルボニル化合物（６ａ’）と共に［工程４−１］の脱水反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例を表したものである。すなわち、［工程４−１］の脱水反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば一般式（Ｉ）の化合物は、塩基性条件で処理した化合物（１０ａ）、（１０ｂ）、（１０ｃ）または（１０ｄ）とカルボニル化合物（６ａ’）のアルドール反応によりアルコール化合物を経た後、水酸基を公知の手法で脱離させる二工程で得ることができる。本手法の第一工程で使用する塩基としては、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ナトリウムエトキシド、ターシャリ−ブトキシド等が挙げられる。塩基の当量は、出発原料によって異なり、限定されるものではないが、１．０〜２．０当量が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドまたは三フッ化ホウ素等を添加してもよい。用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜室温である。本第二工程の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる好ましくは、例えば、ｉ）アルドール付加体を酸と処理する方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１９４−１９６に記載）、ｉｉ）アルドール付加体のアルコール基をスルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、塩基と処理する方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１９８−２０５に記載）が挙げられる。反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１８４】
また、例えば塩基性条件で化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１０ｃ）または化合物（１０ｄ）の酸性水素と、カルボニル化合物（６ａ’）の酸素原子とを脱水縮合することで効率よく式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。（例えば、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ．「Ｍｏｄｅｒｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．、１９７２年、ｐ６２９−６５３に記載）。本反応で使用する塩基としては、好ましくは、例えばピペリジン、ピロリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等が挙げられる。塩基の当量は、使用する塩基、出発原料および溶媒によって異なり、限定されるものではない。本反応に用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはターシャリーブチルアルコール等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０１８５】
［カルボニル化合物（６ａ’）の調製］
カルボニル化合物（６ａ’）は、例えば、前記記載のカルボニル化合物（６ａ）と同様の手法で調製できる。【０１８６】
［化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）の調製］
化合物（１０ａ）、化合物（１０ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）は、市販されているかまたは当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば塩基性条件下でＲ１基を二級アミド窒素に導入することで効率よく調製できる（Ｊ．Ａ．Ｃａｍｐｂｅｌｌら，「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９５年、６０巻、ｐ．４６０２−４６１６を参照）。【０１８７】
［一般的製造法７］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−７］について以下に説明する。【０１８８】
【化６１】
2007135970.tif 000063
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、ｎａ、ｎｂ、ｎｃ、Ｗ１は前記の意味を有する。］【０１８９】
上記反応式は、化合物（１１ａ）、化合物（１１ｂ）、化合物（１１ｃ）または化合物（１１ｄ）を出発原料として、前記記載のカルボニル化合物（６ａ’）と共に前記［工程２−２］に従い、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例を表したものである。【０１９０】
［化合物（１１ａ）、化合物（１１ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）の調製］
化合物（１１ａ）、化合物（１１ｂ）、化合物（１１ｃ）および化合物（１１ｄ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、対応するラクタム化合物を出発原料として、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスファイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ」，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）、あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。または、塩基存在下、ラクタム化合物とクロロホスフェイトから調製することもできる（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。【０１９１】
また、上記ハロゲン化されたラクタムに対し、トリアリールリン（例えばトリフェニルホスフィン等）を反応させた後、塩基存在下に化合物（６ａ’）とのＷｉｔｔｉｇ反応に付す事によっても、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。【０１９２】
［一般的製造法８］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−８］について以下に説明する。【０１９３】
【化６２】
2007135970.tif 000064
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｌ３、Ｗ１およびＶ２は前記の意味を有し、Ｌ６は前記置換基群Ａ４から選択される基を示す。］【０１９４】
上記反応式は、ホスホン酸エステル化合物（１２）を前記記載のカルボニル化合物（６ａ’）と共に［工程２−２］に従い化合物（１３）に変換後、前記［工程１−１］および［工程１−２］の二工程でアミド化合物（１４）へ導き、［工程５−１］の環化反応で本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物を得る、製造法の一例である。
置換基Ｌ６またはＶ２は各工程で効率よく反応が進行する為に、当業者に公知の手法で適宜修飾することも好ましい。例えばＬ６が保護された水酸基である場合、脱保護した後に、水酸基を当業者に公知の方法で脱離基（例えばスルホネート基、ハロゲン基等）に変換する事ができる。【０１９５】
［化合物（１２）の調製］
化合物（１２）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば前記ホスホン酸化合物（９ａ）を［工程３−１］と同様の方法で、化合物（８ｄ）と反応させることで調整できる。あるいはエステル化合物（９ｃ’）を［工程３−３］の反応に付すことでも調製できる。【０１９６】
［化合物（８ｄ）の調製］
化合物（８ｄ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。【０１９７】
［化合物（９ｃ’）の調製］
化合物（９ｃ’）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。市販されていない場合、例えば対応するカルボン酸化合物を公知の技術で保護反応に供することで得ることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。【０１９８】
［化合物（１３）の調製］
化合物（１３）は、例えばホスホン酸エステル（１２）とカルボニル化合物（６ａ’）とを［工程２−２］の反応に付すことで製することができる。または、エステル化合物（９ｃ’）をカルボニル化合物（６ａ’）と［工程４−１］と同様の反応に付すことでも、調製できる。【０１９９】
［化合物（１４）の調製］
化合物（１３）は、例えば化合物（１３）を［工程１−１］に従い脱保護した後、カルボン酸とアミン（３ｂ）とを［工程１−２］のアミド化反応に付す事で、調整できる。【０２００】
［アミン化合物（３ｂ）の調製］
アミン化合物（３ｂ）は、市販されているかまたは、当業者に公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば前記［アミン化合物（３）の調製］と同様の手法で調製することができる。【０２０１】
［化合物（１４）から化合物（Ｉ）への変換］
化合物（１４）から化合物（Ｉ）への閉環反応［工程５−１］は、出発原料により異なるが、当業者に公知の方法で行える。例えば、Ｌ６がスルホネート基あるいはハロゲン基の場合、塩基性条件下に閉環することが出来る。塩基としては特に限定されないが、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、水酸化リチウム等が好ましく、また化合物（１４）に対し１．０〜１．５当量用いる事が好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、トルエン等が挙げられる。もしくは混合溶媒を用いる事ができる。必要に応じて、反応液へ沃化ナトリウムを添加することもできる。反応温度は、好ましくない副生物の生成を促進することなく反応を完結させる温度とすべきであり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２０２】
［一般的製造法９］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−９］について以下に説明する。【０２０３】
【化６３】
2007135970.tif 000065
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＶ２は前記の意味を有し、Ｌ６は前記置換基群Ａ４から選択される基を示す。］【０２０４】
上記反応式は、前記エステル化合物（１３）とアミン化合物（３ｂ）とを［工程５−２］で化合物（１５）へ変換し、エステルを前記［工程１−１］で脱保護後、前記［工程１−２］で分子内アミド結合を形成して、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物を得る、製造法の一例である。【０２０５】
［化合物（１５）の調整］
エステル化合物（１３）から化合物（１５）へのアミノ化反応［工程５−１］は、出発原料により異なるが、当業者に公知の方法で行える。ｉ）例えばＬ６がスルホネート基あるいはハロゲン基の場合、塩基性条件下にアミノ化することが出来る。塩基としては特に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましく、化合物（１３）に対し１．０〜３．０当量用いる事が好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。必要に応じて沃化ナトリウムを添加することもできる。反応温度は、好ましくない副生物の生成を促進することなく反応を完結させる温度とすべきであり、好ましくは室温から溶媒の還流温度である。ｉｉ）例えばＬ６がカルボニル基の場合、公知の還元的アミノ化反応を用いる事ができる（例えば「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．３００−３０２に記載）。反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２０６】
以下に本発明の一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（ＶＩＩＩ）【０２０７】
【化６４】
2007135970.tif 000066
［式中、Ａｒ１ａ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ１ａおよびＡｒ５は前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の［一般的製造法１０］ないし［一般的製造法１１］等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。【０２０８】
［一般的製造法１０］
本発明に係る一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の代表的な［一般的製造法１０］について以下に説明する。【０２０９】
【化６５】
2007135970.tif 000067
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＸ１ａ（該Ｘ１ａが水酸基を含む場合保護基を有してもよい）は前記と同じ意味を示す。］【０２１０】
上記［一般的製造法１０］はアルデヒド化合物（２１）と、アルデヒド化合物（１）に対して１．０−３．０当量のオキソモルホリン化合物（２２ａ）を［工程６−１］でアルドール反応に付し、アルドール付加体（２３）に変換後、脱水反応に付し、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法の一例である。【０２１１】
［アルドール付加体（２３）の調製］
アルドール付加体（２３）は、例えばアルデヒド化合物（２１）とラクタム化合物（２２ａ）を［工程６−１］に従い調製することができる。すなわち、「工程１−１」のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法（例えば「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９４−１００に記載）を用いることができる。例えば、（ｉ）オキソモルホリン化合物（２２ａ）を、１．０−５．０当量の塩基によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（２１）と反応させる手法（例えば「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．９７−９８に記載）、（ｉｉ）オキソモルホリン化合物（２２ａ）を、１．０−５．０当量の塩基によってアルカリ金属エノラートとし、ハロゲン化ケイ素試薬（好ましくは、トリメチルクロロシランまたはターシャリブチルジメチルクロロシラン等）と反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、ルイス酸存在下（例えば、４塩化チタン、４塩化すずまたは３フッ化ホウ素等）にアルデヒド化合物（２１）と反応させる手法（例えば「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．９６−９７に記載）等が挙げられる。オキソモルホリン化合物（２２ａ）をアルカリ金属エノラートに変換する塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、セカンダリーブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等が挙げられるが、リチウムジイソプロピルアミドおよびセカンダリーブチルリチウムが好ましい。使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば得に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒またはその混合溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は０．５時間か２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２１２】
［アルドール付加体（２３）から一般式（ＶＩＩＩ）への変換］
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物へは、アルドール付加体（２３）を［工程６−２］の脱水反応に付すことで変換できる。すなわち、［工程６−２］の脱水条件は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１９４−２２６に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、ｉ）アルドール付加体（２３）を酸と処理する方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１９４−１９６に記載）、ｉｉ）アルドール付加体（２３）のアルコール基をスルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子の脱離基に変換後、塩基と処理する方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１９８−２０５に記載）が挙げられる。【０２１３】
ｉ）の場合、使用する酸は出発原料によって異なり、特に限定されるものではないが，例えば、アルドール付加体（２３）に対して０．１−１０当量の塩酸、硫酸、リン酸、硫化水素カリウム、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、３フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チオニル、酸化アルミナ等が用いられる。また場合によっては、酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒および水、またはその混合溶媒が用いられるが、無溶媒で行うこともある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２１４】
ｉｉ）の場合、脱離基として例えばメタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素基、臭素基等が挙げられる。第一工程のアルコール基を脱離基へ変換する手法は、出発原料によって異なり、当業者公知の方法を用いることができる。例えば、アルドール付加体（２３）に対して１．０−２．０当量のメタンスルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤、もしくはアルドール付加体（２３）に対して１．０−１０当量の塩化チオニル等のハロゲン化剤などを用いることができる。必要に応じて、塩基を添加する事もできる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の無極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、例えば−７８℃〜溶媒の還流温度であるが、好ましくは−７８℃〜室温である。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができるが、粗体のまま次工程の脱離反応に用いることもできる。
第２工程である脱離反応は、例えばアルドール付加体（２３）に対して０．１−１０当量の塩基を用いて行われる。塩基としては、例えばジアザビシクロウンデセン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、水酸化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩またはリチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を用いることができる。溶媒としては、反応を阻害せず出発原料がある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の無極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはその混合溶媒が用いられる。また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃〜溶媒の還流温度である。好ましい反応条件ではこの反応は、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２１５】
［アルデヒド化合物（２１）の調製］【０２１６】
【化６６】
2007135970.tif 000068
［式中、Ａｒ１ａは前記と同じ意味を示し、Ｌ１１はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を、Ｌ１７はメチルエステル等のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基もしくはシアノ基を、Ｒ３１はＣ１−Ｃ６アルキル基を、Ｒ３２およびＲ３３は水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す］【０２１７】
アルデヒド化合物（２１）は、出発原料によって異なるが、当業者にとって公知の技術で得る事ができる。例えば上記反応に示すように調製できるが、これに限定されるものではない。すなわち、アルデヒド化合物（２５ａ）と前記化合物（４ａ）を［工程２−１］の反応に付す事で得る事ができる。また、ニトロ化合物（２５ｃ）を出発原料に、［工程２−３］の還元反応に付し、［工程２−４］の環化反応に付した後、アルデヒドに変換する［工程２−５］を行うことでも得る事ができる。あるいは、化合物（２５ｄ）と前記化合物（４ａ）を［工程２−１］の反応に付した後、［工程２−５］を行うことでも得る事ができる。【０２１８】
アルデヒド化合物（２５ａ）、ニトロ化合物（２５ｃ）および化合物（２５ｄ）は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法で容易に調製する事ができる。【０２１９】
［オキソモルホリン化合物（２２ａ）の調製］【０２２０】
【化６７】
2007135970.tif 000069
［式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ１ａおよびＡｒ５ａは前記と同じ意味を、Ｒ３２は水素原子またはＣ１−５アルキレン基［該Ｃ１−５アルキレン基は、１ないし３の水酸基（該Ｒ３２が水酸基を含む場合保護基を有してもよい）またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよい］を、Ｌ１３およびＬ１４は、塩素原子あるいは臭素原子を示す］【０２２１】
上記反応式はオキソモルホリン化合物（２２ａ）の調製法の一例を示すものである。すなわち、ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製したアミン化合物（２５ａ）を出発原料として、［工程７−１］に従い化合物（２５ｃ）に変換後、［工程７−２］でオキソモルホリン環を構築する方法、または、ｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（２５ｂ）とカルボニル化合物（２５ｅ）とを、［工程７−３］に従い化合物（２５ｃ）へ変換後、［工程７−２］でオキソモルホリン環を構築する方法を示すものである。【０２２２】
［化合物（２５ａ）の調製］
アミン化合物（２５ａ）は、市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．１３３２−１３９９を参照）で調製できる。例えば（ｉ）対応するカルボニル誘導体を還元的アミノ化反応にて化合物（２５ａ）へと変換する方法、または（ｉｉ）対応するカルボニル誘導体をアルコール誘導体へ還元後、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体（好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公知の変換反応で化合物（２５ａ）を調製する手法、（ｉｉｉ）対応するカルボニル誘導体をオキシム誘導体へ変換後、当業者に公知の還元反応にて調製する手法または（ｉｖ）対応するオレフィン化合物を酸化反応でアルコール誘導体へと変換し、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体（好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公知の変換反応で化合物（２５ａ）を調製する手法、などが挙げられ、前記［アミン化合物（３）の調製］の合成法に準じて効率よく得る事ができる。また、化合物（２５ａ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．」２００３年、４２巻、ｐ５４７２−５４７４，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」１９９９年、５５巻、ｐ７５５５−７５６２および「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ」、１９９４年、９４巻、ｐ２４８３−２５４７，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９６年、３７巻、ｐ３２１９−３２２２等を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【０２２３】
［オキシラン化合物（２５ｄ）の調製］
オキシラン化合物（２５ｄ）は、市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年、ｐ．５６７−６１１を参照））で調製できる。また、化合物（２５ｄ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１年、７巻、３−２章を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【０２２４】
［化合物（２５ａ）から化合物（２５ｃ）への変換］
［工程７−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えばアミン化合物（２５ａ）と、化合物（２５ａ）に対して１．０−１０当量のオキシラン化合物（２５ｄ）とを用いた、アミンによるエポキシドの開環反応が挙げられる。必要に応じて、反応液へ三フッ化ほう素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸を添加する（例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２００４年、１０巻、ｐ１５６３−１５６５を参照）ことができる。使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、トルエン、キシレン等の非極性溶媒もしくはその混合溶媒を用いることができる。または、無溶媒でも良好な結果を与えることもある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から３００℃である。好ましい反応条件では、この反応は０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２２５】
［化合物（２５ｆ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。好ましくは、例えばクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイド等が挙げられる。【０２２６】
［化合物（２５ｃ）からオキソモルホリン化合物（２２ａ）への変換］
［工程８−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法で行うことができる。例えば化合物（２５ｃ）と、化合物（２５ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（２５ｆ）とを有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で、激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。有機溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。好ましくはハロゲン系溶媒である。塩基性水溶液としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温であり、好ましくは氷冷から室温である。好ましい反応条件では、反応は０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
また、例えば化合物（２５ｃ）と、化合物（２５ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（２５ｆ）とを、塩基存在下に有機溶媒中で混合することで都合よく反応が進行することもある。用いる塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。塩基の量は、化合物（２５ｃ）に対して２．０−１０当量用いる事が好ましい。使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２２７】
［化合物（２５ｂ）の調製］
化合物（２５ｂ）は、市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．１３３２−１３９９を参照）で調製できる。また、化合物（２５ｂ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９６年、３７巻、ｐ３２１９−３２２２を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【０２２８】
［カルボニル化合物（２５ｅ）の調製］
カルボニル化合物（２５ｅ）は、市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７７年、ｐ．６３３−８７５を参照）で調製できる。【０２２９】
［化合物（２５ｂ）から化合物（２５ｃ）への変換］
［工程７−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法を用いる事ができる。例えば化合物（２５ｂ）とカルボニル化合物（２５ｅ）の還元的アミノ化反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年、ｐ．１３８０−１３８４に記載）が挙げられる。例えば、カルボニル化合物（２５ｅ）と０．５−５．０当量の化合物（２５ｂ）とを、例えば（ｉ）塩酸もしくは硫酸等の典型的無機酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸等の有機酸またはピリジニウムもしくはｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩類などの酸触媒（好ましくは例えば０．０１−０．５当量）の存在下加熱還流による脱水反応に付して得られるイミン誘導体を、イミン誘導体に対して１．０−１０当量の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法（ｉｉ）チタニウムテトライソプロポキシドのルイス酸触媒（好ましくは例えば０．０１−０．５当量）の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、１．０−１０当量の水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法（ｉｉｉ）１．０−１０当量の酢酸または塩酸などの酸性物質を添加した、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中で、１．０−１０当量のトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたはシアノ水素化ほう素ナトリウムの金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法、などを用いる事ができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から１００度である。好ましい反応条件では、この反応は０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２３０】
［一般的製造法１１］
本発明に係る一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の代表的な［一般的製造法−１１］について以下に説明する。【０２３１】
【化６８】
2007135970.tif 000070
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＸ１ａは前記と同じ意味を、Ｗ５は、ジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、トリメチルシリル基等のシリル基またはカルボキシル基を示す。］【０２３２】
上記［一般的製造法１１］はアルデヒド化合物（２１）とオキソモルホリン化合物（２２ｂ）を［工程８−１］の縮合反応に付し、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法の一例を表したものである。【０２３３】
［一般式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換］
［工程８−１］の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応、またはＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．５７−８５またはＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ．「Ｍｏｄｅｒｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．、１９７２年、ｐ６２９−６５３に記載）等が好ましい。【０２３４】
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは、例えば、化合物（２２ｂ）（ここにおいて、Ｗ５はホスホニウム塩）とアルデヒド化合物（２１）に対し、１．０−５．０当量の塩基を用いて行う。本反応では、化合物（２２ｂ）と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（２１）を加える方法、あるいは、化合物（２２ｂ）とアルデヒド化合物（２１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等があげられ、場合によっては、これらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２３５】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、好ましくは、例えば、化合物（２２ｂ）（ここにおいて、Ｗ５は亜リン酸エステル基）とアルデヒド化合物（２１）に対し、１．０−５．０当量の塩基を用いて行う。本反応では、化合物（２２ｂ）と塩基をまず処理し、ホスホナートカルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（２１）を加える方法あるいは、化合物（２２ｂ）とアルデヒド化合物（２１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等があげられ、場合によっては、これらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２３６】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（２２ｂ）（ここにおいて、Ｗ５はシリル基）とアルデヒド化合物（２１）に対し、１．０−５．０当量の塩基を用いて行う。本反応では、化合物（２２ｂ）と塩基をまず処理し、α−シリルカルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（２１）を加える方法、あるいは、化合物（２２ｂ）とアルデヒド化合物（２１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等があげられ、場合によっては、これらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２３７】
Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応は、例えば化合物（６）（ここにおいて、Ｗ５はカルボキシル基）とアルデヒド化合物（２１）に対し、０．１−１．０当量の塩基を用いて行う。本反応で使用する塩基としては、好ましくは、例えばピペリジン、ピロリジン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルアニリン等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料および塩基によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０２３８】
［オキソモルホリン化合物（２２ｂ）の調製−１］
【化６９】
2007135970.tif 000071
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＸ１ａは前記と同じ意味を、Ｗ５はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、トリメチルシリル基等のシリル基またはカルボキシル基を示す。］【０２３９】
上記［工程９−１］は、オキソモルホリン化合物（２２ｂ）を調製する一例を示したものである。［工程９−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば（ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２２ｂ）（ここにおいて、Ｗ５はホスホニウム基）は、オキソモルホリン化合物（２２ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．４３０−４３８，「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９９３年、５８巻、ｐ３３８４−３３８６に記載）でハロゲン化後、トリアリールホスフィンと反応する手法（例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）で調製できる。（ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（２２ｂ）（ここにおいて、Ｗ５は亜りん酸エステル）は、オキソモルホリン化合物（２２ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、亜燐酸トリアルキルを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ」，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）、あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製できる。もしくは、塩基存在下、オキソモルホリン化合物（２２ａ）とクロロホスフェイトから調製する手法（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）でも調製することもできる。（ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ試薬（２２ｂ）（ここにおいて、Ｗ５はシリル基）は、例えば塩基存在下、オキソモルホリン化合物（２ａ）とトリアルキルシリルクロリドから調製する手法（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）で調製できる。（ｉｖ）Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ試薬（２２ｂ）（ここにおいて、Ｗ５はカルボキシル基）は、例えば塩基存在下、オキソモルホリン化合物（２ａ）と二酸化炭素から調製する手法で調製できる。【０２４０】
［オキソモルホリン化合物（２２ｂ）の調製−２］【０２４１】
【化７０】
2007135970.tif 000072
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｌ１３、Ｌ１４、Ｗ５およびＸ１ａは前記と同じ意味を有し、Ｒ３４はＣ１−４アルキル基を示す。］【０２４２】
上記反応式はオキソモルホリン化合物（２２ｂ）の調製法の一例を示したものである。すなわち、オキソモルホリン化合物（２２ｂ）は当業者公知の手法で調製でき、好ましくは、出発原料として前記化合物（２５ｃ）を［工程９−２］で化合物（２ｃ）に変換後、［工程９−３］で調製する手法が挙げられる。【０２４３】
［オキソモルホリン化合物（２ｃ）の調製］
［工程９−２］の工程は好ましくは、例えば、（ｉ）化合物（２５ｃ）と、化合物（２５ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（２５ｇ）とを、有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒は反応を阻害せずに出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、有機溶媒としては例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、またはその混合溶媒が好ましい。塩基性水溶液としては、２．０以上の当量を用いるのが好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。（ｉｉ）化合物（２５ｃ）と、化合物（２５ｃ）に対して１．０−５．０当量の化合物（２５ｇ）とを、例えばトリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミンなどの塩基存在下（好ましくは例えば２．０−５．０当量）に反応させる手法も用いることができる。使用する溶媒は反応を阻害せずに出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。（ｉｉｉ）化合物（２５ｃ）と、化合物（２５ｃ）に対して１．０−２０当量の化合物（２５ｈ）とを、加熱することで都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒は反応を阻害せずに出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくは１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができ、もしくは化合物（２５ｈ）を溶媒として用いる事もできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０℃から２００℃である。
また［工程９−２］は、化合物（２５ｃ）と、化合物（２５ｃ）に対して１．０−５．０当量の化合物（２５ｉ）を用い、上記記載の反応条件もしくはその組み合わせで都合よく進行することもある。【０２４４】
［化合物（２５ｇ）、（２５ｈ）および（２５ｉ）の調製］
化合物（２５ｇ）、（２５ｈ）および（２５ｉ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、対応するシュウ酸誘導体を当業者に公知の手法でエステル化あるいはハロゲン化することで調製できる。【０２４５】
［オキソモルホリン化合物（２２ｃ）からオキソモルホリン化合物（２２ｂ）への変換］
［工程９−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば（ｉ）エステルカルボニル部位をアルコール体に還元（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１５９−２６６に記載）し、ハロゲン化合物に変換（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年、ｐ．３３１−４５０に記載）した後、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２２ｂ）を調製（例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）するか、あるいは、（ｉｉ）得られたハロゲン化合物を、Ａｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ」，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）に付しＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（２２ｂ）を調製するか、または、（ｉｉｉ）還元で得られたアルコール体を、トリアリルリン臭化水素塩と反応させることで、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２２ｂ）へと変換（例えば、「Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．」，１９９６年，２６巻，ｐ．３０９１−３０９５，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」，２００１年，４２巻，ｐ．１３０９−１３３１を参照）することもできる。【０２４６】
［オキソモルホリン化合物（２２ｂ）の調製−３］【０２４７】
【化７１】
2007135970.tif 000073
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ３４、Ｗ５、Ｌ１４およびＸ１ａは前記と同じ意味を有す。］【０２４８】
上記反応式はオキソモルホリン化合物（２２ｂ）の調製法の一例を示したものである。すなわち、オキソモルホリン化合物（２２ｂ）は当業者公知の手法で調製でき、好ましくは、出発原料として前記化合物（２５ｊ）を［工程９−２］で化合物（２５ｋ）に変換後、［工程９−４］で調製する手法が挙げられる。【０２４９】
［化合物（２５ｋ）からオキソモルホリン化合物（２２ｂ）への変換］
［工程９−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、化合物（２５ｋ）のオレフィン部位の酸化的開列反応と、分子内環化反応でヘミアセタール誘導体へと変換し、ハロゲン化合物に変換（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３３１−４５０に記載）し、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２２ｂ）（例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）にするか、あるいはＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ」，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）に付しＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（２２ｂ）とする手法が挙げられる。または、ヘミアセタール誘導体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることでＷｉｔｔｉｇ試薬（２２ｂ）（例えば、「Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．」，１９９６年，２６巻，ｐ．３０９１−３０９５，「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」，２００１年，４２巻，ｐ．１３０９−１３３１を参照）と変換することもできる。オレフィン部位の酸化的開列反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えばオゾン酸化（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１５巻）酸化と還元［Ｉ−２］」、丸善株式会社、１９７６年９月、ｐ．５６３−６０３に記載）が好ましい。好適な反応条件で酸化的開列反応と分子内環化反応が連続して進行することもでき、化合物（２２ｂ）を調製するのに都合がよい。【０２５０】
［化合物（２５ｋ）の調製］
化合物（２５ｋ）は、化合物（２５ｊ）と、化合物（２５ｊ）に対して、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の化合物（２５ｉ）を用い、上記記載の［工程９−２］に従って調製できる。【０２５１】
［化合物（２５ｊ）の調製］
化合物（２５ｊ）は、市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばＲ１８とＸ１ａが結合し含窒素複素環を形成する場合、アレニル基を有するアミン化合物またはスルホニルアミド化合物の金属触媒を用いた分子内ハイドロアミネーション反応（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」、２００３年，１２５巻，ｐ１１９５６、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」，１９９８年，３９巻，ｐ．５４２１−５４２４を参照）が好ましい。本反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、金属触媒としては好ましくは例えば０．００１−０．１当量のパラジウム錯体であり、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、アリルパラジウムクロリドダイマーなどが挙げられる。または、好ましくは、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのリン配位子を、好ましくは、例えば０．００１−０．１当量添加することで都合よく反応が進行することもある。または、好ましくは、例えば０．００１−１０当量の塩酸または酢酸等の添加で都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０２５２】
以下に本発明の一般式（ＩＸ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（ＩＸ）【０２５３】
【化７２】
2007135970.tif 000074
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ６、Ｚ６、Ｒ２５、Ｒ２６、ｐ、ｑおよびｒは、前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の［一般的製造法１２］ないし［一般的製造法１５］等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。【０２５４】
［一般的製造法１２］
本発明に係る一般式（ＩＸ）の化合物の代表的な［一般的製造法１２］について以下に説明する。【０２５５】
【化７３】
2007135970.tif 000075
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ６、Ｚ６、Ｒ２５、Ｒ２６、ｐ、ｑおよびｒは、前記と同じ意味を有す。］【０２５６】
上記［一般的製造法１２］は、［一般的製造法１０］で得られるアルデヒド化合物（２１）と、ラクタム化合物（３２）とを、前記［工程６−１］のアルドール反応に付してアルドール付加体（３３）に変換後、前記［工程６−２］の脱水反応に付し、一般式（ＩＸ）の化合物を製造する方法の一例を表わしたものである。【０２５７】
［ラクタム化合物（３２）の調製−１］【０２５８】
【化７４】
2007135970.tif 000076
［式中、Ａｒ６、Ｚ６、Ｒ２５、Ｒ２６、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ２３はメチルエステル基、エチルエステル基等のアルキルエステル基、または、アセチル基、ベンゾイル基、アリルメチルケトン基等のアルキルケトン基、アリルケトン基、またはアラアルキルケトン基を、Ｌ２４はメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基を、Ｌ２５はメチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基あるいはターシャリブチルカルバメート基等のカルバメート系保護基、または、アセチル基等のアミド系保護基を、Ｌ２６は臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を、Ｌ２７はニトリル基、メチルエステル基等のアルキルエステル基、アセチル基等のアルキルケトン基を示す。］【０２５９】
上記反応式はラクタム化合物（３２）の調製法の一例を示すものである。すなわち、（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）を用いて調製したイミド化合物（３５ａ）を出発原料として、［工程１０−１］に従いアルコキシラクタム化合物（３５ｂ）に変換後、［工程１０−２］で増炭反応と閉環反応を連続的に行い、ラクタム化合物（３２）を、調製する方法、または（ｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９８６年、２７巻、ｐ４５４９を参照）を用いて調製した４−ピリドン化合物（３５ｃ）を出発原料として、［工程１０−３］に従いアシル化体（３５ｄ）に変換後、［工程１０−４］で閉環しラクタム化合物（３２）を調製する方法、または（ｉｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００４年、２３巻、ｐ４８２３を参照）を用いて調製したオキサゾリジン化合物（３５ｅ）を出発原料として、［工程１０−５］に従いアミドアルコール化合物（３５ｆ）に変換後、［工程１０−６］で閉環しラクタム化合物（３２）を調製する方法を示すものである。【０２６０】
［イミド化合物（３５ａ）からアルコキシラクタム化合物（３５ｂ）への変換］
［工程１０−１］のイミド基の部分還元は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。イミド化合物（３５ａ）に、好ましくは、例えばメタノール等のアルコール系溶媒中、例えば１．０〜５．０当量の水素化ホウ素ナトリウム（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．２０７−２３７を参照）、または、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、例えば１．０〜５．０当量のボラン（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．２３７−２４８を参照）を反応させ、その後好ましくはメタノール等のアルコール系溶媒中、例えば０．１−１０．０当量の硫酸等の無機酸存在下に処理することにより所望のアルコシキラクタム化合物（３５ｂ）を得ることができる。または好ましくは、例えば０．１−５．０当量の硫酸等の無機酸存在下、例えばメタノール等のアルコール系溶媒中、例えば１．０〜５．０当量の水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）一工程で所望のアルコキシラクタム化合物（３５ｂ）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２６１】
［アルコキシラクタム化合物（３５ｂ）からラクタム化合物（３２）への変換］
［工程１０−２］は、アルコキシラクタム化合物（３５ｂ）のＬ２３をＷｉｔｔｉｇ試薬（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．２５４−２６２を参照）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．５９−７２を参照）、あるいはアルキルリチウム試薬（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．９−５１を参照）と反応することによりオレフィンに導いた後、塩酸等の酸処理することにより、所望のラクタム化合物（３２）を得ることができる。また、アルコキシラクタム化合物（３５ｂ）を、好ましくは、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中、例えば１．０−１０．０当量のセリウムクロリド存在下、例えば１．０−１０．０当量トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させた後、塩酸等の無機酸と処理すること（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」、１９９８年、９巻、ｐ４３６１を参照）により、所望のラクタム化合物（３２）を高収率で得ることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２６２】
［４−ピリドン化合物（３５ｃ）からアシル化体（３５ｄ）への変換］
［工程１０−３］は、アミン部の脱保護反応とそれに続くアミド化反応よりなる。化合物（３５ｃ）の脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができ（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）、対応するカルバメート化合物（好ましくは、例えばターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメート化合物、９−フルオレニルメチルカルバメート化合物等）から該アミン化合物を得る方法、または対応するアミド化合物（好ましくは、例えばホルムアミド化合物、アセタミド化合物、トリフルオロアセタミド化合物等）から該アミン化合物を得ることができる。本脱保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
アミド化反応は、出発原料によって異なるが、前記［工程１−２］に従い、効率よく合成できる。【０２６３】
［アシル化体化合物（３５ｄ）からラクタム化合物（３２）への変換］
［工程１０−４］は、ラジカル形成を経由する環化反応である。好ましくは、例えば、トルエン等の無極性溶媒中、例えば０．１〜１．０当量の２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）等のラジカル開始剤存在下、例えば１．０−２．０当量のトリブチルスズ等のアルキルスズ試薬を処理することにより、高収率で所望のラクタム化合物（３２）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。また、環形成後、ケトン基を足場として、当業者公知の方法（例えば、還元反応（例えば「日本化学会編第４版実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１５９−２６６を参照）、付加反応（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２５巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．９−７２を参照）、付加脱水反応（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．５７−８５を参照）などにより、Ｚ６を種々変換することも出来る。【０２６４】
［オキザゾリジン化合物（３５ｅ）からアミドアルコール化合物（３５ｆ）への変換］
［工程１０−５］のオキサゾリジン環の酸化開裂反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば水とアセトンの混合液等の含水溶媒中、例えば２．０−１０．０当量の過マンガン酸カリウムと処理する（例えば、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００４年、２３巻、ｐ４８２３を参照）こと、または、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、例えば１．０−１０．０当量の臭素と処理する（例えば、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９４年、２巻、１４３頁を参照）ことにより、高収率で所望のアミドアルコール化合物（３５ｆ）を得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する酸化剤によって異なり、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２６５】
［アミドアルコール化合物（３５ｆ）からラクタム化合物（３２）への変換］
［工程１０−６］は、アミドアルコール化合物（３５ｆ）のＬ２７のアルコールまたはアミンへの変換とそれに続く環化反応よりなる。アミドアルコール化合物（３５ｆ）のＬ２７のアルコールへの変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１−３０を参照）で行うことができる。
アミドアルコール化合物（３５ｆ）のＬ２７のアミンへの変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．２７９−３１８を参照）で行うことができる。
アルコール体からの閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９９７年，２巻，１１９頁あるいは「Ｓｃｉｅｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ」，１９９６年，６４巻，３頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば０．１−１０当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、ラクタム化合物（３２）を高収率で得ることが出来る。
アミン体からの閉環反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉａ」，１９９０年，３０巻，５６頁、「ＷＯ２００３０７６３８６」あるいは「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」，１９８２年，２３巻，２２９頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば０．１−１．０のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリストリフェニルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下加熱することにより、ラクタム化合物（３２）を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２６６】
［ラクタム化合物（３２）の調製−２］【０２６７】
【化７５】
2007135970.tif 000077
［式中、Ａｒ６、Ｚ６、Ｒ２５、Ｒ２６、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味をしめす］【０２６８】
上記反応式は、引き続きラクタム化合物（３２）の調製法の一例を示すものである。すなわち、（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９８年、３９巻、ｐ５４２１を参照）を用いて調製したビニル基置換環状アミン化合物（３５ｇ）を出発原料として、［工程１０−７］に従いアシル化体化合物（３５ｈ）に変換後、［工程１０−８］で閉環しラクタム化合物（３２）を調製する方法、または（ｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００１年、６６巻、ｐ８８６を参照）を用いて調製したシクロアルキルケトン化合物（３５ｉ）を出発原料として、［工程１０−９］に従いアジド体化合物（３５ｊ）に変換後、［工程１０−１０］で閉環しラクタム化合物（３２）を調製する方法を示すものである。【０２６９】
［ビニル基置換環状アミン化合物（３５ｇ）からアシル体化合物（３５ｈ）への変換］
アシル体化合物（３５ｈ）はビニル基置換環状アミン化合物（３５ｇ）を出発原料として、［工程１０−７］に伏すことにより調製できる。［工程１０−７］は前記［工程１−２］と同様の方法である。【０２７０】
［アシル体化合物（３５ｈ）からラクタム化合物（３２）への変換］
［工程１０−８］は、Ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く二重結合の修飾反応からなる。Ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９８２年，８巻，４９９頁あるいは「Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」，２０００年，３９巻，３０１２頁等を参照）で行うことができる。二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、ｉ）接触水素化（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２６巻）有機合成反応［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．２５１−２６６参照）、ｉｉ）ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２５巻）有機合成反応［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．８３−１３４を参照）、ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合の酸化（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２３巻）有機合成反応［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年、ｐ．２３７−２６７を参照）等で行うことができる。【０２７１】
第一段階のＲｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応は、該アシル体化合物（３５ｈ）に対し、好ましくは、例えば０．０１〜０．２当量の金属触媒下、該アシル体化合物（３５ｈ）の分子内閉環を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデン  ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ベンジルデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（オルト−イソプロポキシフェニルメチリデン）ルテニウム（ＩＶ）等のルテニウム系触媒、または、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン  ビフェン  モリブデニウム（ＶＩ）、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデン  モリブデニウム（ＶＩ）  ビス（ヘキサフルオロ−ターシャリ−ブトキシド）等のモリブデン系触媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２７２】
第二段階の二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、接触水素化であり、Ｒｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応から得られた閉環体に対して、好ましくは、例えば０．０１から０．２当量の金属触媒存在中、例えば１−１０気圧の水素気流下、該閉環体の還元反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒として、好ましくは、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル等の極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２７３】
［シクロアルキルケトン化合物（３５ｉ）からアジド化合物（３５ｊ）への変換］
［工程３−９］は、芳香環アルファ位のハロゲン化反応と、それに続くアジド導入反応からなる。【０２７４】
第一工程の芳香環アルファ位のハロゲン化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．４２２−４５８を参照）によって行うことができる。好ましくは、例えばシクロアルキルケトン化合物（３５ｉ）に対して、例えば１．０〜２．０当量のハロゲン化剤を用いる。ハロゲン化剤としては、好ましくは、例えばＮ−ブロモサクシミド、臭素等が挙げられる。また、例えば０．０１−０．５当量のベンゾイルパーオキサイドもしくは２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）等のラジカル開始剤、あるいは０．０１−０．５の当量の臭化水素酸等の酸触媒を添加することにより、反応を著しく促進させることができる場合もある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば四塩化炭素、ベンゼン等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２７５】
第二工程のアジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．４１５−４２０を参照）によって行うことができる。好ましくは、例えばハロゲン化体に対して、１．０〜５．０当量のアジド化剤を用いる。アジド化剤としては、例えばナトリウムアジドもしくはトリメチルシリルアジド等が挙げられる。また、例えば０．１−５．０当量のテトラブチルアンモニウムフルオライド等の４級アミン塩を用いることにより、反応が著しく促進する場合もある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２７６】
［アジド化合物（３５ｊ）からラクタム化合物（３２）への変換］
［工程１０−１０］は、アジド化合物（３５ｊ）を酸処理することにより、転位反応を起こし、ラクタム化合物（３２）を調製する方法である。本工程は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００１年、６６巻、ｐ８８６を参照）によって行うことができる。使用する酸としては、好ましくは、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等を、例えば１．０から１０．０当量用いる。本反応は、使用する酸を溶媒として用いることも出来るが、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。【０２７７】
［一般的製造法１３］
本発明に係る一般式（ＩＸ）の化合物の代表的な［一般的製造法１３］について、以下に説明する。【０２７８】
【化７６】
2007135970.tif 000078
［式中、Ａｒ１ａ、Ｚ６、Ｒ２５、Ｒ２６、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｗ５はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、トリメチルシリル基等のシリル基、またはカルボキシル基を示す。］【０２７９】
上記［一般的製造法１３］は、ラクタム化合物（３２）へ、前記［工程９−１］に従い脱離基Ｗ５を導入した後、［一般的製造法１０］得られるアルデヒド化合物（２１）と、前記［工程８−１］の縮合反応（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応またはＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応）に付し、一般式（ＩＸ）の化合物を製造する方法の一例を表したものである。【０２８０】
［一般的製造法１４］
本発明に係る一般式（ＩＸ）の化合物の代表的な［一般的製造法１４］について以下に説明する。【０２８１】
【化７７】
2007135970.tif 000079
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ６、Ｚ６、Ｒ２５、Ｒ２６、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、ｘおよびｙは０ないし２の整数を、Ｌ２９は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子またはトリフレート基を、Ｌ３０はメチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基またはカルボン酸を示す。］【０２８２】
上記［一般的製造法１４］は、ｉ）アルデヒド化合物（２１）を［工程１１−１］、または［工程１１−４］を経由して［工程１１−５］に従い、桂皮酸化合物（３７）に導き、［工程１１−２］でアミン化合物（４６）と縮合反応に付し、アミド化合物（３８）に変換後、［工程１１−３］のＲｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く２重結合の修飾反応に付し、一般式（ＩＸ）の化合物を製造する方法、および、ｉｉ）アルデヒド化合物（２１）を［工程１１−４］に従い、桂皮酸化合物（３９）に導き、［工程１１−６］でアミド化合物（４０）に変換後、［工程１１−７］のＨｅｃｋ反応とそれに続く２重結合の修飾反応に付し、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法の一例である。【０２８３】
ｉ）の場合、一般式（ＩＸ）の化合物は、アミド化合物（３８）を［工程１１−３］に従い調製することができる。「工程１１−３」は、Ｒｉｎｇ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ反応とそれに続く２重結合の修飾反応よりなり、［工程１０−８］と同様の方法である。【０２８４】
ｉｉ）の場合、一般式（ＩＸ）の化合物は、アミド化合物（４０）を［工程１１−７］に従い調製することができる。［工程１１−７］は、Ｈｅｃｋ反応とそれに続く２重結合の修飾反応よりなる。すなわち、第一段階のＨｅｃｋ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年、ｐ．１２３−１３２を参照）で行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、［工程１０−８］と同様の方法で行う事ができる。【０２８５】
Ｈｅｃｋ反応は、該化合物（４０）に対し、好ましくは、例えば０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、使用する遷移金属触媒に対し、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば０．１−５．０当量のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０２８６】
［アミド化合物（３８）の調製］
［工程１１−２］のアミド化反応は、前記［工程１−２］と同様の方法で、効率的に合成できる。【０２８７】
［アミン化合物（４６）の調製］
使用するアミン化合物（４６）は、市販されているかあるいは当業者公知の方法（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９８年、３９巻、ｐ５４２１を参照）で調製できる。【０２８８】
［桂皮酸化合物（３７）の調製］
桂皮酸化合物（３７）は、ｉ）アルデヒド化合物（２１）を［工程１１−１］に従い調製すること、または、ｉｉ）アルデヒド化合物（２１）を［工程１１−４］に従い、桂皮酸エステル化合物（３９）（この場合、Ｌ３０はエステル基を示す。）に導いた後、［工程１１−５］に従い調製することができる。【０２８９】
［アルデヒド化合物（２１）から桂皮酸化合物（３７）への変換］
［工程１１−１］は、アルデヒド化合物（２１）を桂皮酸エステルに導く第一段階と、それに続く該エステル基をカルボン酸基へ加水分解する第２段階からなる。桂皮酸エステルは、当業者公知の方法（例えば、Ｗ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ．Ｊｒ，「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，１９９７年，２５巻，７３頁を参照）により、アルデヒド化合物（２１）と種々のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬から調製できる。好ましくは、例えばアルデヒド化合物（２１）と、例えば１．０−２．０当量の該Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と、例えば１．０−５．０当量の塩基とを用いることにより、高収率で桂皮酸化合物（３７）を得ることができる。該Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬は、当業者公知の方法で調整することができる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ」，１９９１年，２２巻，２３９１頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ」，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。使用する溶媒は、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシドなどのアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステルの桂皮酸化合物（３７）への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年、ｐ１５４−１８６に記載）。【０２９０】
［化合物（３９）から桂皮酸化合物（３７）への変換］
桂皮酸化合物（３７）は、化合物（３９）を出発原料として、［工程１１−５］に従い、該当するアルケン化合物とカップリングすることにより調製することができる。すなわち、［工程１１−５］のカップリング反応は、当業者公知の手法を用いることができ、Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。【０２９１】
Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（３９）に対し、例えば１．０〜５．０当量のアルケン化合物を用いて、［工程１１−７］に準じて行える。【０２９２】
鈴木反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（３９）と、例えば１．０−５．０当量のボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物等とを、化合物（３９）に対し、例えば０．０１〜０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加することができる。また効率よく反応を進行させるために、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加することができる。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒などにより異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０２９３】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、例えば１．０−１０．０当量のトリアルキルすず化合物と、ハロゲン化物またはトリフレート化合物（３９）を、例えば０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下で行う。また、効率よく反応を進行させるために、例えば０．１〜５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、好ましくは、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。使用される遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【０２９４】
［化合物（２１）から化合物（３９）への変換］
化合物（３９）は、化合物（２１）を出発原料として、［工程１１−４］に従い、ハロゲン化ホスホノ酢酸とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付することにより調製できる（例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ」，２０００年，２巻，１９７５頁を参照）。【０２９５】
［化合物（３９）から化合物（４０）への変換］
化合物（４０）は化合物（３９）を出発原料として、［工程１１−６］に従い調製することが出来る。［工程１１−６］ならびに使用するアミン化合物の調整は、前記［工程１１−２］と同様である。【０２９６】
［一般的製造法１５］
本発明に係る一般式（ＩＸ）の化合物の代表的な［一般的製造法１５］について以下に説明する。【０２９７】
【化７８】
2007135970.tif 000080
［式中、Ａｒ１ａ、Ａｒ６、Ｚ６、Ｒ２５、Ｒ２６、ｐ、ｑおよびｒは前記と同じ意味を、Ｌ３０メチルエステル基、エチルエステル基等のエステル基、あるいはカルボン酸基を、Ｌ３１はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基を、Ｌ３２およびＬ３３はアルコール基、アミノ基あるいはそれらの保護体を、Ｌ３４は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子あるいはメシル基、トシル基等のスルホン酸エステル基を示す。］【０２９８】
上記［一般的製造例１５］はアルデヒド化合物（２１）とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（４１）から［工程１２−１］に従い桂皮酸化合物（４２）に導き、［工程１２−２］のアミド化反応の後、［工程１２−３］に従いラクタム環を形成し、最後に［工程１２−４］で第２の環形成反応に付し、一般式（ＩＸ）の化合物を製造する方法の一例である。【０２９９】
［一般式（ＩＸ）の化合物の調製］
一般式（ＩＸ）の化合物は、ラクタム化合物（４５）を［工程１２−４］に従い調製することができる。［工程１２−４］はアルコール基あるいはアミン基の脱保護反応とそれに続く閉環反応よりなる。脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。閉環反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、ｉ）ジオールから環状エーテルの形成法（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９９７年，２巻，１１９ページ、あるいは、「Ｓｃｉｅｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ」，１９９６年，６４巻，３頁等参照）、ｉｉ）アミノアルコールから環状アミンの形成法（「Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉａ」，１９９０年，３０巻，５６頁、「ＷＯ２００３０７６３８６」あるいは「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」，１９８２年，２３巻，２２９頁等を参照）が挙げられる。より好ましくは、例えば０．１−１０当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱する方法、または、例えば０．１−１．０のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリストリフェニルホスフィンルテニウム等の有機金属存在下加熱することにより、一般式（ＩＸ）の化合物を高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０３００】
［ラクタム化合物（４５）の調製］
ラクタム化合物（４５）は、シンナミド化合物（４４）を出発原料として、［工程１２−３］に従い、シンナミド化合物（４４）のＬ３４の脱離を伴う環化反応により調製できる。すなわち、例えば、化合物（４４）を、好ましくは、例えば１．０〜５．０当量の塩基で処理することにより、所望のラクタム化合物（４５）を高収率で得ることができる。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０３０１】
［シンナミド化合物（４４）の調製］
シンナミド化合物（４４）は、［工程１２−２］のアミド化反応に従い、桂皮酸化合物（４２）と、好ましくは、例えば１．０−５．０当量のアミン化合物（１３）から調製される。該アミド化反応は、［工程１−２］と同様の反応である。【０３０２】
［アミン化合物（４３）の調製］
アミン化合物（４３）は市販されているか、または、当業者公知の手法で調製できる。市販されていない場合は、例えば対応するアルデヒド基をビニル基へ変換後、アミノヒドロキシ化することにより調製することができる（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」，２００１年，１２３巻，１８６２頁を参照）。【０３０３】
［桂皮酸化合物（４２）の調製］
［工程１２−１］は、アルデヒド化合物（２１）とＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（４１）との縮合反応による桂皮酸エステルの合成と、それに続くエステル基のカルボン酸への脱保護工程からなる。この工程は［工程１１−１］と同様の方法である。【０３０４】
［化合物（４１）の調製］
化合物（４１）は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者公知の方法で調整することができる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキル化（例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ」，１９９１年，２２巻，２３９１頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ」，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。
【発明の効果】
【０３０５】
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。【０３０６】
試験例１  ［ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量］
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，  Ｙｏｋｏｈａｍａ，  Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％  ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１％  ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％  Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１，Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌ  ポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，  Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ，  ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ，  ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ｘ１０５  ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるよう��１００  μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ  （ｐＨ８．５）を用いて１００  μｇ／  ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６  ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％  ＣＯ２−９５％  ａｉｒ下、３７℃  インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。【０３０７】
化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％  Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／  ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。【０３０８】
サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、Ａβｘ−４０測定にはＥＬＩＳＡキット付属の希釈液にて５倍希釈して各ＥＬＩＳＡに供した。【０３０９】
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８  μｌ／  ｗｅｌｌにて添加した。この９６  ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％  ＣＯ２−９５％  ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％  ＣＯ２−９５％  ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ  １９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０  μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ＝（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ）ｘ１００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：  サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：  バックグラウンドｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度）【０３１０】
Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）、およびヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９４−６２５０１）、または免疫生物研究所（ＩＢＬ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ（１−４２）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（＃２７７１１）、および  Ｈｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ（１−４０）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（＃２７７１３）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，  ｒａｔおよびｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４０，  ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．  ＃１７１５９６［Ａβ４２］，  １７１５９３［Ａβ４０］）を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表１に示した。【０３１１】
（２）その結果、本発明化合物は、Ａβ４２産生低下作用が確認された。
したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。【０３１２】
【表１】
2007135970.tif 000081
【０３１３】
なお、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を示し、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。【０３１４】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【０３１５】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３１６】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。【０３１７】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＡＨ：リチウムアルミナムヒドリド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＣ：１，３−ジサイクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＰＰＡ：１，１−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＰＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホン酸エステル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ｔ：ターシャリ
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド【０３１８】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。【０３１９】
実施例１
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成【０３２０】
【化７９】
2007135970.tif 000082
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成
強力に撹拌した（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（１．０ｇ）［ＣＡＳ＃６６３９９−３０−２］のトルエン（５ｍＬ）溶液と、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）の２層系混合液へ、氷冷下、５−ブロモバレリルクロリド（１．０ｍＬ）［ＣＡＳ＃４５０９−９０−４］のトルエン（２ｍＬ）溶液を１３分間かけて滴下し、反応液を同温で１５分間撹拌した。その反応液へ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１６４ｍｇ）を加え、反応液を室温で４日間撹拌した。反応溶液へ氷水を加え、有機層を分配した。ついで、水層をトルエンで再抽出した。合わせた有機層を、水、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物の粗生成物１．３８ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）．【０３２１】
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヨードピペリジン−２−オンの合成
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルエチル］ピペリジン−２−オン（１０ｇ、）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２２．５ｍＬ）とのトルエン（１００ｍＬ）溶液へ、−２０℃下、クロロトリメチルシラン（１２．５ｍＬ）を滴下後、その反応液へ沃素（１８．６ｇ）を３回に分けて投入した。反応液を０℃まで徐々に昇温させた後、反応液を氷冷下に１時間撹拌した。反応液へ１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と１０％食塩水との混合溶液を加え、有機層を分配した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水（２回）、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製することにより、表題化合物１５．１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８，１．５０（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ，），１．９６−２．２５（ｍ，３Ｈ，），２．８２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ）．【０３２２】
｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステルの合成
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヨードピペリジン−２−オン（１０ｇ）と亜燐酸トリエチル（１４．８ｍＬ）との混合物を、８０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、亜燐酸トリエチルを減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１）で精製することにより、表題化合物１０．２８ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１７−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．４２，１．４４（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，４Ｈ），５．７９−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）．【０３２３】
３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ベンズアルデヒド及び３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ＃１２８４９５−４６−５］（１．０ｇ）と５−メチルテトラゾール［ＣＡＳ＃４０７６−３６−２］（５４６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ、水酸化ナトリウム粉末（２６０ｍｇ）を加え、反応液を９０℃で１．５時間さらに１２０℃で２．５時間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を水、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝４９：１）の流分から、３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ベンズアルデヒド３９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
さらに、（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）の流分から、３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド１４６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，３Ｈ）．【０３２４】
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成
３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ）と、｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（２０５ｍｇ）との、ＴＨＦ（３ｍＬ）−エタノール（０．３ｍＬ）の溶液へ、水酸化リチウム・１水和物の粉末（９７ｍｇ）を加え、反応液を室温で５時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして、表題化合物１６２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．【０３２５】
実施例２
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−２−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成【０３２６】
【化８０】
2007135970.tif 000083
実施例１で得られた３−メトキシ−４−（５−メチルテトラゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（３５ｍｇ）と、実施例１で得られた｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（７２ｍｇ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）−エタノール（０．１ｍＬ）溶液へ、水酸化リチウム・１水和物の粉末（３４ｍｇ）を加え、反応液を室温下に７．５時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜３：１）で精製した後、再度ＬＣ−ＭＳで精製した。目的画分の有機溶媒を減圧下に留去した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、表題化合物３５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３２７】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成【０３２８】
【化８１】
2007135970.tif 000084
３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４年４９巻２４９２頁記載］（３８３ｍｇ）および４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（７１１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、９０℃で一晩攪拌した後、反応液へ炭酸カリウム（１．２０ｇ）加え、反応液を１１０℃で６時間半攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物８２．５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．【０３２９】
（Ｅ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液へ、トリエチルホスホノアセテート（８８μＬ）および水酸化リチウム・１水和物（１８．５ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間４５分攪拌した。原料の消失を確認後、反応液へ２規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）加え、この反応液を室温で一晩攪拌した後、さらに６０℃で５時間１５分攪拌した。反応液へ２規定塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、粗けい皮酸体１２５ｍｇを得た。
得られた粗けい皮酸体（１２５ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液へ、９−アミノフルオレン一塩酸塩［ＣＡＳ＃５９７８−７５−６］（５５．２ｍｇ）、ＩＰＥＡ（１４７μＬ）、ＨＯＢＴ（３４．４ｍｇ）およびＥＤＣ（４８．６ｍｇ）を順次加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物１２．０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．【０３３０】
実施例４
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成【０３３１】
【化８２】
2007135970.tif 000085
４−ヒドラジノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸  メチルエステル［ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４］（８．４ｇ）の濃塩酸（８４ｍＬ）懸濁液へ、−２０℃下、亜硝酸ナトリウム（３．３６ｇ）の水溶液を、内温を−７℃以下に保ちながら滴下し、反応液を−２０℃で１５分間さらに０℃で２０分間撹拌した。ついで、この反応液を、−２０℃に冷却した塩化第二錫・二水和物（３９．３ｇ）の濃塩酸（２８５ｍＬ）溶液へ、内温を−５℃以下に保ちながら滴下し、この反応液を−２０℃で１０分間さらに室温で４０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、析出物を濾取し、濾取物を氷冷水ついでジエチルエーテルで洗浄した。濾取物を酢酸エチルに懸濁し、炭酸カリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶物をセライト上で濾去した。濾液の有機層を分配した後、水層を酢酸エチルで抽出（２回）した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた粉末を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、表題化合物６．１２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３２】
チオアセティミディック酸  メチルエステル・沃化水素酸塩の合成
チオアセタミド［ＣＡＳ＃６２−５５−５］（７．５ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）懸濁液に、沃化メチル（１４．３ｍＬ）を滴下し、反応液を室温にて４日間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して、表題化合物２１．３５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．【０３３３】
３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステルの合成
４−ヒドラジノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（５．１ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）懸濁液へ、チオアセティミディック酸  メチルエステル・沃化水素酸塩（５．６６ｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液へ、オルトぎ酸トリメチル（２５ｍＬ）とピリジン（５０ｍＬ）を加え、反応液を１００℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。残渣へ半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製することにより、表題化合物５．５６ｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．【０３３４】
３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ＬＡＨ（１５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液へ、氷冷下、３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステル（６５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を室温で５０分間撹拌した。反応液を氷冷し、反応液へ水および５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クエンチした。反応液へ塩化メチレンを加えた後、不溶物をセライト濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液へ、デス・マーチン試薬（２０３ｍｇ）を加え、反応液を室温下に２時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでチオ硫酸ナトリウム粉末を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、表題化合物４５ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．【０３３５】
５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成
油性６０％水素化ナトリウム（４．３６ｇ）を、ヘキサンで洗浄（３回）して油性成分を除いた。この水素化ナトリウムのＴＨＦ（１５０ｍＬ）の懸濁液へ、室温下、ジエチルホスホノ酢酸  ターシャリーブチルエステル［ＣＡＳ＃２７７８４−７６−５］（２５ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を滴下し、反応液を同温で３時間撹拌した。この反応溶液へ、１−ブロモ−３−クロロプロパン［ＣＡＳ＃１０９−７０−６］（３１．２ｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下した後、反応液を終夜過熱還流した。反応液を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物１７．２ｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，４Ｈ）．【０３３６】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成
３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ）と、５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸  ターシャリーブチルエステル（２．４ｇ）との、ＴＨＦ（１５ｍＬ）−エタノール（１５ｍＬ）溶液へ、水酸化リチウム・１水和物の粉末（０．９５ｇ）を加え、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、ジイソピルエーテルとヘキサンを加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）で精製することにより得られた結晶を、ジエチルエーテル−ヘキサンでトリチュレーションして、表題化合物１．１５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．【０３３７】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  ターシャリーブチルエステル（１．１１ｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を室温下に１日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた粉末を、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、表題化合物１．２６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）．【０３３８】
（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミドの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（９３ｍｇ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ、ＨＯＢＴ（９０ｍｇ）、ＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）、ＥＤＣ（１２８ｍｇ）を順次加えた後、反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物１７６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｑｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．【０３３９】
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  ［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド（２３１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ、氷冷下、油性６０％水素化ナトリウム（２２ｍｇ）を加えた後、反応液を室温で１５分間撹拌した。氷冷下に反応液へ水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物１４２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２，９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．【０３４０】
実施例５
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成【０３４１】
【化８３】
2007135970.tif 000086
３−メトキシ−４−（４−メチル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステルの合成
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８６年５９巻１７９−１８３頁記載の方法に準じて、α，α−ジクロロアセトン  トシルヒドラゾン（１００ｍｇ）と４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１８５ｍｇ）から表題化合物１０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３４２】
３−メトキシ−４−（４−メチル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
実施例４と同様の方法により、３−メトキシ−４−（４−メチル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステル（９０ｍｇ）から表題化合物７４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．  【０３４３】
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成
実施例１と同様の方法により、３−メトキシ−４−（４−メチル［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（７４ｍｇ）と、実施例１で得られた｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（１２２ｍｇ）から、表題化合物１１６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３４４】
実施例６
（Ｅ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−１−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成【０３４５】
【化８４】
2007135970.tif 000087
（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノールの合成
（＋）−ＤＩＰ−クロリドＴＭ［ＣＡＳ＃１１２２４６−７３−８］（１１．８ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ、−３０℃下、３，４，５−トリフルオロアセトフェノン［ＣＡＳ＃２２０１４１−７３−１］（５．０ｇ）を滴下し、反応液を同温で５時間さらに室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液へ、ジエタノールアミン（６．５ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へヘキサンを加え、不溶物を再度濾去した後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）で精製することにより、表題化合物３．６９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０３４６】
５−［（Ｓ）−１−アジドエチル］−１，２，３−トリフルオロベンゼンの合成
（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール（３．６ｇ）とジフェニル燐酸アジド（６．０ｍＬ）とのトルエン（７０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、ＤＢＵ（４．１ｍＬ）を滴下した後、反応液を同温で１時間さらに室温で終夜撹拌した。反応液へ水を加え、有機層を分配した後、水層をトルエンで再抽出した。合わせた有機層を、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝４９：１）で精製することにより、表題化合物８５８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０３４７】
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルアミンの合成
５−［（Ｓ）−１−アジドエチル］−１，２，３−トリフルオロベンゼン（８５８ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ）を加え、反応液を室温で５分間撹拌した後、反応液へ水（２．５ｍＬ）を加え、この反応液を６０℃で２．５時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加えた後、２規定塩酸で抽出した（２回）。塩酸抽出層を酢酸エチルで洗浄した後、水層を５規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した（２回）。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物３４８ｍｇを得た。
さらに、反応液の酢酸エチル希釈液中に残った表題化合物を回収するため、以下の操作を行った。反応液の酢酸エチル希釈液へジエチルエーテルを加えた後、水で抽出した。水抽出層をジエチルエーテルで洗浄した後、水層を５規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した（２回）。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物４１３ｍｇを得た。
これらのものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ）．【０３４８】
（Ｅ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−１−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４と同様の方法により、（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルアミン（１７２ｍｇ）と、実施例４で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ）から、表題化合物１９９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２，８４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３４９】
実施例７および８
（Ｅ）−１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成（実施例７）および（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成（実施例８）【０３５０】
【化８５】
2007135970.tif 000088
２，６−ジフルオロニコチン酸の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１１．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３１０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、２．６２ＭノルマルブチルリチウムＴＨＦ溶液（２９．１ｍＬ）を滴下し、反応液を氷冷下に１時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却した後、反応液へ２，６−ジフルオロピリジン［ＣＡＳ＃１５１３−６５−１］（８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。ついで、窒素気流下、反応液へ砕いたドライアイスを過剰量加え、この反応液を−７８℃で２０分、更に室温で３時間撹拌した。反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層へ濃塩酸を加えてｐＨ＝１にした後、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物１０．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
２，６−ジフルオロニコチン酸（６ｇ）とＩＰＥＡ（１０ｍＬ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１４．７ｇ）、ＨＯＢＴ（２０．４ｇ）、ＥＤＣ（２８．９ｇ）を順次加え、反応液を室温で２日間撹拌した。反応液へ、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物７．０１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５２】
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エタノン
２，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（７．０１ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、０．９６ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（８８．１ｍＬ）を加え、反応液を同温で２時間撹拌した。氷冷下に、反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、表題化合物４．７４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．５２（ｍ，１Ｈ）．【０３５３】
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミンの合成
実施例６と同様の方法により、１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エタノン（３．１ｇ）から、表題化合物１．７０ｇを得た。
このものの光学純度は、＞８５％ｅｅであった。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５４】
（Ｅ）−１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成および（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４と同様の方法により、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミン（１７ｍｇ）と、実施例４で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ）とから、表題化合物のエナンチオマー混合物２６ｍｇを得た。得られたエナンチオマー混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取することにより、保持時間１７分の表題化合物（実施例７）１．３ｍｇ、および保持時間３１分の表題化合物体（実施例８）１７ｍｇを得た。
保持時間１７分の表題光学活性体は（＋）の旋光性を示し、保持時間３１分の表題光学活性体は（−）の旋光性を示し、それらの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３５５】
実施例９
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成【０３５６】
【化８６】
2007135970.tif 000089
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オールの合成
過塩素酸リチウム（１４．８ｇ）のジエチルエーテル溶液（２７．８ｍＬ）へ、室温で、イソブチレンオキシド［ＣＡＳ＃５５８−３０−５］（１．０ｇ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２．２５ｍＬ）を加え、反応液を同温で１．５時間撹拌した。反応液へさらにイソブチレンオキシド（０．５ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液へ氷水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：２−プロパノール＝１００：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物２．１３ｇを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）．【０３５７】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（２．１３ｇ）およびシュウ酸ジエチル（７．０ｍＬ）の混合物を、１７０℃で１時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣へジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。結晶を風乾して、表題化合物１．４４ｇを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）．【０３５８】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオン（１．２０ｇ）のＴＨＦ溶液へ、−１５℃で、１Ｍトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ほう素リチウムＴＨＦ溶液（４．９７ｍＬ）を滴下し、反応液を同温で２時間撹拌した。反応液へ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ）、および３０％過酸化水素水（１５４ｕＬ）を２０℃以下で滴下し、反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液へ亜硫酸水素ナトリウム（１４１ｍｇ）を加え、反応液を３０分撹拌した。反応液へ飽和食塩水およびクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより、表題化合物１．２２ｇを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｓ，１．５Ｈ），１．０８（ｓ，１．５Ｈ），１．２４（ｓ，１．５Ｈ），１．３１（ｓ，１．５Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）．【０３５９】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン（１６１ｍｇ）の塩化メチレン溶液へ、塩化チオニル（０．６６ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈後、氷冷下に、トリフェニルホスフィン（２１２ｍｇ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣の３分の１へ、エタノール（１．０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ）および実施例４で得られた３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４３ｍｇ）を加えた。反応液を２時間加熱還流した後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、更にダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡカラムを用いたＨＰＬＣで再精製することにより、表題化合物２５ｍｇを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．【０３６０】
実施例１０
（Ｚ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成【０３６１】
【化８７】
2007135970.tif 000090
実施例９と同様の方法により、４−フルオロベンジルアミン［ＣＡＳ＃１４９−７５−０］とイソブチレンオキシドから調製した、４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その１３３ｍｇを実施例９と同様の方法に付し、表題化合物２９ｍｇを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３６２】
実施例１１
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成【０３６３】
【化８８】
2007135970.tif 000091
実施例９と同様の方法により、４−フルオロベンジルアミンと（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド［ＣＡＳ＃１６０８８−６２−３］から調製した、（６Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その１０４ｍｇを実施例９と同様の方法に付し、表題化合物７．７ｍｇを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．４，６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．【０３６４】
実施例１２
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成【０３６５】
【化８９】
2007135970.tif 000092
実施例９と同様の方法により、（Ｓ）−クロマン−４−イルアミン［ＣＡＳ＃１８８１９８−３８−１］（４．１３ｇ）とイソブチレンオキシドから、４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン１．１ｇを得た。
その１９６ｍｇおよびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（２９２ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣の一部（６１ｍｇ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、実施例４で得られた３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２２ｍｇ）と、ＴＥＡ（０．０３５ｍＬ）を加え、反応液を７０〜８０度で２時間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、更に、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍＸ２５ｃｍ）を用いたＨＰＬＣで再精製することにより、表題化合物２８ｍｇを得た。このものの物性値は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．【０３６６】
実施例１３及び１４
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成（実施例１３）および（Ｚ）−（６Ｒ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成（実施例１４）【０３６７】
【化９０】
2007135970.tif 000093
実施例９と同様の方法により、（Ｓ）−クロマン−４−イルアミンと（±）−プロピレンオキシド［ＣＡＳ＃７５−５６−９］から調製した、４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その６５ｍｇを実施例１２と同様の方法に付し、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡカラム（２ｃｍＸ２５ｃｍ：移動相；エタノール）で分取することにより、保持時間２０分の異性体７．９ｍｇと、保持時間２４分の異性体１２ｍｇを得た。
保持時間２０分の表題異性体（実施例１３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２４分の表題異性体（実施例１４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．【０３６８】
実施例１５
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成【０３６９】
【化９１】
2007135970.tif 000094
実施例９と同様の方法により、（６−クロロピリジン−２−イル）メチルアミン［ＣＡＳ＃１８８６３７−７５−４］と（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した、（６Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その５９ｍｇを実施例９と同様の方法に付し、表題化合物２１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．０，６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．【０３７０】
実施例１６
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成【０３７１】
【化９２】
2007135970.tif 000095
実施例９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミン［ＣＡＳ：５７９５１５−２６−］と（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した、（６Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その６６ｍｇを実施例１２と同様の方法に付し、表題化合物１１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３７２】
実施例１７
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルフォリン−３−オンの合成【０３７３】
【化９３】
2007135970.tif 000096
（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例９の方法と同様の方法により、１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン［ＣＡＳ＃１７７９７−１０−３］（１５３ｍｇ）と（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．１１ｍＬ）から、表題化合物２２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９および１．３４（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６および１．７１および１．７４（ｅａｃｈ  ｓ，６Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０５及び５．１５（ｄおよびｓ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０３７４】
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成の合成【０３７５】
実施例１２と同様の方法により、（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（１１ｍｇ）と、実施例４で得られた３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１１ｍｇ）とから、表題化合物４．９９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄｑｄ，Ｊ＝８．８，６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．【０３７６】
実施例１８
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルフォリン−３−オンの合成【０３７７】
【化９４】
2007135970.tif 000097
（Ｅ）−１，２，３−トリフルオロ−５−（１−プロペニル）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン［ＣＡＳ＃１３８５２６−６９−９］（８．５ｇ）およびｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（４．１ｇ）［ＣＡＳ＃７５４７−９７−９］の、ジオキサン（９５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との溶液へ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４．６６ｇ）とフッ化セシウム（２１．４ｇ）を加え、反応液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液へ水とヘキサンを加え、不溶物を濾去した後、有機層を分配した。有機層へ水を加え、不溶物を再度濾去した後、有機層を分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン）で精製することにより、表題化合物５．８３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），６．１８（ｑｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ）．【０３７８】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成
ＡＤ−Ｍｉｘ−α（４７．５ｇ）とメタンスルホナミド（３．２２ｇ）の、ターシャリーブタノール（１７０ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）との混合溶液へ、氷冷下に、（Ｅ）−１，２，３−トリフルオロ−５−（１−プロペニル）ベンゼン（５．８３ｇ）を加え、反応液を５℃で終夜撹拌した。次いで、反応液へ亜硫酸ナトリウム（５１ｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した後、反応液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を２規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水酸化ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物５．５４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７８（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０３７９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−プロパン−２−オールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−プロパン−１，２−ジオール（５．５４ｇ）と炭酸ジメチル（１５ｍＬ）の混合物へ、水酸化ナトリウムペレット（１１０ｍｇ）を加え、反応液を７０℃で４５分間撹拌した。次いで、温度を１００℃に上げ、炭酸ジメチルを窒素気流で除去した。さらに、残渣へ炭酸ジメチル（５ｍＬ）を加えた後、炭酸ジメチルを窒素気流で除去した。残渣へＴＨＦを加え、不溶物をセライト濾去した後、濾液を減圧下に濃縮して、カーボネート体６．１３ｇを得た。
カーボネート体（６．１３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ、水（０．５ｍＬ）、アジ化ナトリウム（１．９２ｇ）を加え、反応液を１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、反応液へジエチルエーテルと水を加え、有機層を分配した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１−９：１）で精製することにより、表題化合物５．１６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９７（ｑｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０３８０】
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−プロパン−２−オール（５．１６ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液へ、トリフェニルホスフィン（５．８５ｇ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した後、反応液へ水（５ｍｌ）を加え、反応液を６０℃で３．５時間撹拌した。次いで反応液を室温まで放冷し、反応液へジターシャリーブチルジカーボネート（５．３５ｇ）を加え、反応液を同温で４５分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、表題化合物を５．８８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０３８１】
４−ニトロ−安息香酸  ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］エステルの合成
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（５．８８ｇ）、４−ニトロ安息香酸（４．８４ｇ）とトリフェニルホスフィン（７．５９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ、氷冷下に、ジ−ｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシレート（６ｍＬ）を滴下した後、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝９７：３）で精製した後、得られた粉末をトルエン−ヘキサンでトリチュレーションすることにより、表題化合物６．６９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０３８２】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−ニトロ−安息香酸  ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］エステル（７．０３ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）−ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液へ、炭酸カリウム粉末（６．４３ｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水（２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物４．４９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ）．
なお、この［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルと、Ｍｏｓｈｅｒの酸クロリドとを反応させて、このものはほぼ単一の光学活性体であることを確認した。【０３８３】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（６１０ｍｇ）とイミダゾール（８１７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ、ターシャリーブチルジフェニルシリルクロリド（２．０ｍＬ）を４回に分けて加え、反応液を室温下に３時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル＝４９：１〜１９：１）で精製し、表題化合物６８４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０３８４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミンの合成
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（３７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１１時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物の粗生成物２７５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０３８５】
（２Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］プロパン−２−オールの合成
過塩素酸リチウム（７５０ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）懸濁液へ、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．１ｍｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（２１２ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を加え、反応液を窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応液に氷水と塩化メチレンを加え、有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出した後、あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製することにより、表題化合物１７２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）．【０３８６】
（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
（２Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］−プロパン−２−オール（１７１ｍｇ）、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液へ、氷冷下、塩化オキザリル（４５ｕＬ）を滴下し、反応液を同温で２時間撹拌した。反応液へ氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を水、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製することにより、表題化合物９６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｑ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝２．４，５．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０３８７】
（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（９５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液へ、−２０℃下、１．０６Ｍトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ほう素リチウムＴＨＦ溶液（０．２５ｍＬ）を滴下し、反応液を同温で３０分間撹拌した。反応液へ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０３ｍＬ）および３０％過酸化水素水（０．０７ｍＬ）を加え、反応液を氷冷下に１時間撹拌した後、反応液へ亜硫酸水素ナトリウム粉末（２０ｍｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液へ飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物９３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８および２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２および３．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６および３．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．１１および５．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０および５．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０３８８】
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（２８．９ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（２０．８ｍｇ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液を、１時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶解した。
このエタノール溶液（０．３ｍｌ）へ、実施例４で得られた３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３．３８ｍｇ）と、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ）を加え、反応液を７０〜８０度で１時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、さらに、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡカラム（２ｃｍＸ２５ｃｍ）を用いたＨＰＬＣで再精製することにより、表題化合物３．７０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３８９】
実施例１９
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成【０３９０】
【化９５】
2007135970.tif 000098
実施例１８と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（７０４ｍｇ）と、イソブチレンオキシド（２１２μＬ）から、４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン（５２０ｍｇ）を中間原料として得た。その５０ｍｇを実施例１８と同様の方法に付し、表題化合物６．７５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓｅｘ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３９１】
実施例２０
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オンの合成【０３９２】
【化９６】
2007135970.tif 000099
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］酢酸  エチルエステルの合成
実施例１８で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）プロピルアミン（１．０ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（１．１ｇ）とブロモ酢酸エチル［ＣＡＳ＃１０５−３６−２］（０．３８ｇ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。反応液へ氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を半飽和食塩水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル＝１９：１）で精製することにより、表題化合物８１１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−７．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，４Ｈ）．【０３９３】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）プロピルアミノ］エタノールの合成
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］酢酸  エチルエステル（８１０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へ、水素化ほう素リチウム（１００ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。氷冷下に、反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、発泡が収まるまで撹拌した後、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製することにより、表題化合物５３４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋＋Ｈ］【０３９４】
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］モルホリン−２，３−ジオンの合成
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）プロピルアミノ］エタノール（４８３ｍｇ）とシュウ酸ジエチル（６ｍｌ）との混合物を、１７０℃で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、シュウ酸ジエチルを減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物１６５ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０３９５】
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］モルホリン−２，３−ジオン（８ｍｇ）から、表題化合物３．３７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｑ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．【０３９６】
実施例２１
（Ｅ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成【０３９７】
【化９７】
2007135970.tif 000100
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩の合成
実施例１８で得られた［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（２．８５ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ、４規定塩化水素−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液を室温下に６時間撹拌した。この反応懸濁液へ、ヘキサン（８０ｍＬ）を滴下した後、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。析出物を濾取し、析出物を減圧下に乾燥することにより、表題化合物２．１６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｑｄ，Ｊ＝６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．【０３９８】
（Ｅ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］ピペリジン−２−オンの合成
実施例４と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（１３０ｍｇ）と、実施例４で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）から、表題化合物１４９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３９９】
実施例２２
（Ｅ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−｛１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成【０４００】
【化９８】
2007135970.tif 000101
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１８と同様の方法により、４−ブロモフルオロベンゼン［ＣＡＳ＃４６０−００−４］（１０ｇ）から、表題化合物を４．４４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｂｒｓ，９Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）．【０４０１】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩の合成
実施例２１と同様の方法により、［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（１００ｍｇ）から、表題化合物を８１．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １７０［Ｍ＋＋Ｈ］【０４０２】
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−｛１−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（８０ｍｇ）と、実施例４で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１６０ｍｇ）から、表題化合物１２５．７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．【０４０３】
実施例２３
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成【０４０４】
【化９９】
2007135970.tif 000102
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−プロピルアミンの合成
実施例１８と同様の方法により、実施例２２で得られた［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（１ｇ）から、表題化合物１．０４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ）．【０４０５】
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンとイソブチレンオキシドから調製した、４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その５６ｍｇを実施例１８と同様の方法に付し、表題化合物３０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄｑ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０６】
実施例２４
（６Ｓ）−（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成【０４０７】
【化１００】
2007135970.tif 000103
実施例１８と同様の方法により、実施例２３で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンと（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した、（６Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その８９ｍｇを実施例１８と同様の方法に付し、表題化合物６．５７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０８】
実施例２５
（Ｚ）−４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成【０４０９】
【化１０１】
2007135970.tif 000104
実施例１８と同様の方法により、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール［ＣＡＳ：１７４７７０−７４−２］から調製した、４−［（１Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その９３ｍｇを実施例１８と同様の方法に付し、表題化合物３６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１０】
実施例２６
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成【０４１１】
【化１０２】
2007135970.tif 000105
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリブチルエステル  ２−エチルエステル［ＣＡＳ＃１４４９７８−３５−８］（９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ、−７８℃下、０．５Ｍ  ３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）を加え、この反応液を−４０℃で３時間攪拌した。反応液へ、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ吉草酸  エチルエステル９．３２ｇを得た。
得られた（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ吉草酸  エチルエステル（９．３２ｇ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液へ、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１２０ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣へ酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた油状物の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、２００ｍｇ）を加え、この反応液を室温で水素雰囲気下に５時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へ、ジターシャリーブチルジカーボネート（１１ｇ）とＴＥＡ（１０．５ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１１時間攪拌した。反応液へ酢酸エチルと１規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜３：１）で精製することにより、表題化合物６．９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，４．５Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，４．５Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）．【０４１２】
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステル（６．９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ、０℃下、水素化ほう素リチウム（１．７ｇ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を発泡が収まるまで加えた。その溶液へ酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製することにより、表題化合物５．９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ）．  【０４１３】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル］ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
塩化オキザリル（２．３８ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液へ、−７８℃下、ジメチルスルホキシド（１．５６ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を同温で２０分間攪拌した。その反応液へ、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（３．９２ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液へＴＥＡ（６．８ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、反応液へ酢酸エチルと１規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの粗生成物３．６７ｇを得た。
油性６０％水素化ナトリウム（１ｇ）の、ＴＨＦ（７０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）混合懸濁液へ、トリメチルホスホノ酢酸（４ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。この反応液へ、前記で得られた（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの粗生成物（３．６７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、この反応液を室温で１３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製することにより、表題化合物３．６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３−１．５０（ｂｒｓ，９Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）．【０４１４】
（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル］ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（３．６ｇ）を４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）に溶解し、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣へ酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物２．６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）．【０４１５】
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステルの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステル（２．６ｇ）、３−ブテン酸（２．５ｍＬ）およびＴＥＡ（８．２ｍＬ）のＤＭＦ溶液へ、０℃下、ジエチルシアノホスホネート（４．５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物２．５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３３６  ［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１６】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−［２，３，６，８ａ］−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンの合成
（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステル（２．５ｇ）と、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（３１８ｍｇ）との塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液にＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、その反応液を１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製することにより、表題化合物１．７７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ）．【０４１７】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−［２，３，６，８ａ］−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン（１．７７ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へ酸化白金（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に室温で１２時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物１．８７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１８】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヨードヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロインドリジン−５−オン（８７５ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．８ｍＬ）との塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液へ、０℃下、ヨードトリメチルシラン（０．７４ｍＬ）を加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液にヨウ素（１．３２ｇ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物１．３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１９】
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸  ジエチルエステルの合成
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヨードヘキサヒドロインドリジン−５−オン（１．３ｇ）と亜燐酸トリエチル（７ｍＬ）との混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物１．３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４２０】
（Ｅ）−（３Ｓ，８ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロインドリジン−５−オンの合成
［（３Ｓ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソオクタヒドロインドリジン−６−イル］ホスホン酸  ジエチルエステル（２０ｍｇ）と、実施例４で得られた３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１１ｍｇ）との、ＴＨＦ（１ｍＬ）−エタノール（０．１ｍＬ）混合溶液へ、水酸化リチウム・１水和物の粉末（３４ｍｇ）を加え、反応液を室温下に１時間撹拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を、窒素気流で濃縮した。得られた残渣をＬＣ−ＭＳで精製し、目的分画を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物８．９５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４２１】
実施例２７
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成【０４２２】
【化１０３】
2007135970.tif 000106
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル］−２，２−ジメチル酪酸の合成
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（１．７６ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液へ、窒素雰囲気下、−７８℃で、２，２−ジメチルグルタル酸無水物（１．２ｇ）［ＣＡＳ＃２９３８−４８−９］のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、ついでＴＥＡ（１．２７ｍＬ）を滴下後、反応液を室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応混合物へ１規定塩酸（２０ｍＬ）と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物２．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）．【０４２３】
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル］−２，２−ジメチル酪酸（２．４ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、塩化オキザリル（２．３ｍＬ）を加え、反応液を１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その反応液を室温で１０分間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、メチルエステル体（８４６ｍｇ）を得た。
ＬＡＨ（９５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液へ、メチルエステル体（８４６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に氷冷で滴下し、反応液を１５分間撹拌した。反応混合物へ、水（０．０９５ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０９５ｍＬ）、水（０．２８５ｍＬ）を順次加え、析出した不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗アルコール体（２２６ｍｇ）を得た。
粗アルコール体（２２６ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液へ、塩化メタンスルホン酸（０．０７９ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液へ、カリウムターシャリーブトキシド（１４２ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１１８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）．【０４２４】
｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステルの合成
実施例２６と同様の方法により、１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オン（８０ｍｇ）から、表題化合物１１１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｍ／Ｚ  ３８６（Ｍ＋＋Ｈ）．【０４２５】
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
実施例２６と同様の方法により、｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（１０ｍｇ）と、実施例４で得られた３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５ｍｇ）とから、表題化合物５．８４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４２６】
実施例２８
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）３−｛１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成【０４２７】
【化１０４】
2007135970.tif 000107
（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−メチルエステル［ＣＡＳ＃１８３８９０−３６−０］（３．６５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へ、−７８℃下、１Ｍ  ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１５．７ｍＬ）を加え、その反応液を−１０℃まで２時間攪拌しながら昇温した。反応液へ、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸  メチルエステル３．３０ｇを得た。
得られた（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−６−オキソヘキサン酸  メチルエステル（３．３０ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液へ、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この溶液を室温にて２時間攪拌した。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた油状物のメタノール（６０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、２７０ｍｇ）を加え、この反応液を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの粗生成物２．０５ｇを得た。
得られた（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの粗生成物（５００ｍｇ）と３−ブテン酸（０．５６ｍＬ）およびＴＥＡ（１．８ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液へ、ジエチルシアノホスホネート（１．０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと０．５規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物３９２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４２８】
１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オンの合成
（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３９２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ、０℃下、水素化ほう素リチウム（８４ｍｇ）を加え、その反応液を０℃下で２時間さらに室温で５．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を３００ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４２９】
（ＥＺ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、オキザリルクロリド（０．１４ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液へ、−７８℃下、ジメチルスルホキシド（０．１２ｍＬ）を加え、反応液を−７８℃で５分間攪拌した。その反応液へ、１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ブテン−１−オン（３００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を−７８℃で２０分間攪拌した。ついで反応液へ、ＴＥＡ（０．８９ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で１０分間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を０．５規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−カルバルデヒドの粗生成物２９７ｍｇを得た。油性６０％水素化ナトリウム（７２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）混合懸濁液に、トリメチルホスホノ酢酸（０．４５ｍＬ）を加え、この反応液を室温で３０分間攪拌した。この反応液へ、前記で得られた（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−カルバルデヒドの粗生成物（２９７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、この反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物Ｅ体を１４６ｍｇおよび表題化合物Ｚ体を９１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
表題化合物Ｅ体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），５．００−５．２４（ｍ，３Ｈ），５．４６−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋＋Ｈ］
表題化合物Ｚ体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．１６−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−６．０７（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋＋Ｈ］【０４３０】
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−［３，６，７，８，９，９ａ］−ヘキサヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１−（３−ブテノイル）−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸  メチルエステル（１４６ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（３７ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液へＴＥＡ（０．０６ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物８３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３１】
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−［３，６，７，８，９，９ａ］−ヘキサヒドロキノリジン−４−オン（１３０ｍｇ）と酸化白金（１２ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１２５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３２】
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
窒素雰囲気下、（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロキノリジン−４−オン（１２５ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２７ｍＬ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液へ、０℃下ヨードトリメチルシラン（０．１１ｍＬ）を加え、その反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応液へヨウ素（０．１９ｇ）を加え、その反応液を０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、表題化合物の粗生成物１８８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３３】
［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸  ジエチルエステルの合成
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−ヨードオクタヒドロキノリジン−４−オンの粗生成物（１８８ｍｇ）と亜燐酸トリエチル（３ｍＬ）の混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下に濃縮することにより、標題化合物の粗生成物１８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３４】
（Ｅ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）３−｛１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝オクタヒドロキノリジン−４−オンの合成
［（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロキノリジン−３−イル］ホスホン酸  ジエチルエステル（１４．２ｍｇ）と、実施例４で得られた３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４．８ｍｇ）の、ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）−エタノール（０．２５ｍｌ）溶液へ、水酸化リチウム・１水和物の粉末（４ｍｇ）を加え、反応液を室温下に４時間撹拌した。反応液へ水２ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出（３回）した。合わせた有機層を、窒素気流で濃縮した。得られた残渣をＬＣ−ＭＳで精製し、目的分画を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物３．５３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７，７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ、１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３５】
実施例２９
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
【化１０５】
2007135970.tif 000108
３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド及び３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒドの合成
実施例３と同様の方法により、４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）と［１，２，４］トリアゾール［ＣＡＳ＃２８８−８８−０］（４４８ｍｇ）から、３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド７４４ｍｇと、３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド６５ｍｇとを得た。
３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．
３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９９（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．【０４３６】
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
実施例２６と同様の方法により、３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（７ｍｇ）と、実施例２７で得られた｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（１１ｍｇ）から表題化合物５．３４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．【０４３７】
実施例３０
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
【化１０６】
2007135970.tif 000109
実施例２６と同様の方法により、実施例２９で得られた３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（７ｍｇ）と、実施例２７で得られた｛１−｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（１１ｍｇ）から、表題化合物５．０５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【０４３８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａβ４０およびＡβ４２産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５７】
Ｚ６は、ビニレン基（該ビニレン基は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、ｐは、０を示し、ｑおよびｒは、１を示す、請求項４５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７１】
【化９２】
2007135970.tif 000136
実施例９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミン［ＣＡＳ：５７９５１５−２６−７］と（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した、（６Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンを中間原料とし、その６６ｍｇを実施例１２と同様の方法に付し、表題化合物１１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９４】
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］モルホリン−２，３−ジオンの合成
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）プロピルアミノ］エタノール（４８３ｍｇ）とシュウ酸ジエチル（６ｍｌ）との混合物を、１７０℃で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、シュウ酸ジエチルを減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物１６５ｍｇを得た。このものの物性値は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０２】
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−｛１−［３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成
実施例４と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（８０ｍｇ）と、実施例４で得られた（Ｅ）−５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１６０ｍｇ）から、表題化合物１２５．７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０４】
【化９９】
2007135970.tif 000137
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−プロピルアミンの合成
実施例４と同様の方法により、実施例２２で得られた［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（１ｇ）から、表題化合物１．０４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１１】
【化１０２】
2007135970.tif 000138
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリブチルエステル  ２−エチルエステル［ＣＡＳ＃１４４９７８−３５−８］（９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ、−７８℃下、０．５Ｍ  ３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）を加え、この反応液を−４０℃で３時間攪拌した。反応液へ、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ吉草酸  エチルエステル９．３２ｇを得た。
得られた（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ吉草酸  エチルエステル（９．３２ｇ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液へ、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１２０ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣へ酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた油状物の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、２００ｍｇ）を加え、この反応液を室温で水素雰囲気下に５時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へ、ジターシャリーブチルジカーボネート（１１ｇ）とＴＥＡ（１０．５ｍＬ）を加え、この反応液を室温で１１時間攪拌した。反応液へ酢酸エチルと１規定塩酸を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜３：１）で精製することにより、表題化合物６．９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，４．５Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，４．５Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）．
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３６】
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
実施例２６と同様の方法により、３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（７ｍｇ）と、実施例２７で得られた｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（１１ｍｇ）から表題化合物５．３４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３７】
実施例３０
（Ｅ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−［３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）フェニル］メチリデン］−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンの合成
【化１０６】
2007135970.tif 000139
実施例２６と同様の方法により、実施例２９で得られた３−メトキシ−４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（７ｍｇ）と、実施例２７で得られた｛１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５，５−ジメチル−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸  ジエチルエステル（１１ｍｇ）から、表題化合物５．０５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ）．
【国際調査報告】
2007135970.tif 000140
2007135970.tif 000141
2007135970.tif 000142
2007135970.tif 000143
2007135970.tif 000144
2007135970.tif 000145