【手続補正書】
【提出日】令和1年11月11日(2019.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｃ）：
【化１】
2018108937.tif 000001
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、方法が、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下、式（Ａ）：
【化２】
2018108937.tif 000002
で表される化合物またはその塩を、式（Ｂ）：
【化３】
2018108937.tif 000003
で表される化合物またはその塩と反応させることを含み、式中：
ＲＡは、任意置換アルキルである；
ＲＢは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；任意に、ここでＲＡおよびＲＢは、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して、連結される；
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；および
Ｒ１は、任意置換アルキルである、前記方法。
【請求項２】
式（Ａ）で表される化合物が、式（Ａ−１）：
【化４】
2018108937.tif 000004
で表されるか、またはその塩である；式（Ｂ）で表される化合物が、式（Ｂ−１）：
【化５】
2018108937.tif 000005
で表されるか、またはその塩である；および式（Ｃ）で表される化合物が、式（Ｃ−１）：
【化６】
2018108937.tif 000006
で表されるか、またはその塩であり、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１、およびＲＢ２は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；
任意に、ここでＲＡ１およびＲＢ１は、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して、連結される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
方法が、
式（Ｃ−２）：
【化７】
2018108937.tif 000007
で表される化合物またはその塩の調製用であって、方法が、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下、式（Ａ−Ｂ）：
【化８】
2018108937.tif 000008
で表される化合物またはその塩を反応させることを含む；式中：
ＲＡ２およびＲＢ２の各々は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
【化９】
2018108937.tif 000009
は、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを表す、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｈ−３）：
【化１０】
2018108937.tif 000010
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で、反応させて、式（Ｈ−２）：
【化１１】
2018108937.tif 000011
で表される化合物またはその塩を産出することを含み、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１２】
2018108937.tif 000012
形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化１３】
2018108937.tif 000013
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲ７ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
以下のステップ：
（ａ）式（Ｈ−Ａ−１）：
【化１４】
2018108937.tif 000014
で表される化合物またはその塩を、ニッケルおよびクロムの存在下で、式（Ｅ−４）：
【化１５】
2018108937.tif 000015
で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｈ−４）：
【化１６】
2018108937.tif 000016
で表される化合物またはその塩を産出すること、および
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された式（Ｈ−４）で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｈ−３）：
【化１７】
2018108937.tif 000017
で表される化合物またはその塩を産出すること
をさらに含み、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１８】
2018108937.tif 000018
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化１９】
2018108937.tif 000019
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲ７ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｈ−２）、（Ｈ−３）、（Ｈ−４）、（Ｅ−４）、（Ｈ−Ａ−１）、（Ｅ−Ｂ−２）、または（Ｅ−Ｂ−１）：
【化２０】
2018108937.tif 000020
【化２１】
2018108937.tif 000021
で表される化合物またはその塩であって、式中：
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化２２】
2018108937.tif 000022
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化２３】
2018108937.tif 000023
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である； 
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである；
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物またはその塩。
【請求項７】
式（Ｈ−１）：
【化２４】
2018108937.tif 000024
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ＲＰ５、ＲＰ６、およびＲＰ７は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化２５】
2018108937.tif 000025
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化２６】
2018108937.tif 000026
を形成する；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；  ｏｒ
任意に、ＲＰ６およびＲＰ７は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項８】
化合物が、以下：
【化２７】
2018108937.tif 000027
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＨＨ−１）：
【化２８】
2018108937.tif 000028
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ＲＰ５およびＲＰ６は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化２９】
2018108937.tif 000029
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化３０】
2018108937.tif 000030
を形成する；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０】
化合物が、以下：
【化３１】
2018108937.tif 000031
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＮＨ−１）：
【化３２】
2018108937.tif 000032
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｒ５およびＲ１１は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化３３】
2018108937.tif 000033
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化３４】
2018108937.tif 000034
を形成する；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１２】
化合物が、以下：
【化３５】
2018108937.tif 000035
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
２個のＲ４が、一緒になって：
【化３６】
2018108937.tif 000036
を形成する、請求項７、９、および１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、任意置換Ｃ１〜６アルキルであり；任意に
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜６アルキルであり；任意に
Ｒ５が、メチルである、請求項７、９、１１および１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
２個のＲ６が、一緒になって：
【化３７】
2018108937.tif 000037
を形成する、請求項７、９、１１、１３および１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＸが、水素であり、およびＲＹが、水素である、請求項７、９、１１および１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＰ５およびＲＰ６が、水素である、請求項７、９、および１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＰ７が、水素である、請求項７、および１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、任意置換Ｃ１〜６アルキルであり；任意に
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、非置換Ｃ１〜６アルキルであり；任意に
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、メチルである、請求項７、９、１１および１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が、水素である、請求項１１および１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＸが−ＯＲＸａ、およびＲＹが−ＯＲＹａであり；任意に、ＲＸおよびＲＹが−ＯＨである、請求項７、９、１１、１３〜１５および１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＸが水素、およびＲＹが−ＯＲＹａであり；任意に、ＲＸが水素およびよびＲＹが−ＯＨである、請求項７、９、１１、１３〜１５および１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項７〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
有糸分裂の阻害を、これを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項７〜２２のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
対象の細胞におけるアポトーシスを始動させることにおける使用のための、請求項７〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
異常な細胞増殖に関連する状態の処置を、これを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項７〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって；任意に
状態はがんであり；任意に
がんは、転移性乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または肉腫である、前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
化合物が、微小管に結合し；任意に
化合物が、既存の微小管のプラス末端の高親和性部位へ結合し；任意に
化合物が、微小管動態の阻害剤である、
請求項７〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本明細書に提供される方法はまた、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、および（ＮＨ−１）で表される化合物を包含する、ハリコンドリンのケト類似体（例として、ハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃ；ホモハリコンドリンＡ、Ｃ、Ｂ、ノルハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃ）の調製にも有用である。これらのケト類似体は、ハリコンドリンが典型的にはラクトンエステル（下の式において、* によって表示される）を包含するケトンを包含する。
【化６】
2018108937.tif 000038
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
エリブリン、およびそれらの類似体の調製に有用な方法に加えて、本発明はまた、ハリコンドリン類似体（例として、ハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃの類似体；ホモハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃの類似体；およびノルハリコンドリンＡ、Ｂ、およびＣの類似体）の調製に有用な方法も提供する。とりわけ、本明細書に提供されるパラジウム媒介ケトール化反応は、ハリコンドリンのケト類似体の調製に使用され得る。ハリコンドリンのケト類似体は、天然に存在するハリコンドリンが、ラクトンエステル（式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、および（ＮＨ−１）で表される化合物上、* によって表示される）を包含するところのケトンを含む。
【化４７】
2018108937.tif 000039
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
本明細書に提供されるのは、式（ＨＨ−１）：
【化８９】
2018108937.tif 000040
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
ＲＰ５およびＲＰ６は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化９０】
2018108937.tif 000041
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化９１】
2018108937.tif 000042
を形成する；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；または
任意に、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
ある態様において、式（ＨＨ−１）で表される化合物は、以下：
【化９２】
2018108937.tif 000043
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。