(57)【要約】式（Ｉ）で示される含窒素複素環誘導体が、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂの受容体に特異的に結合し、鎮痛剤（疼痛治療剤）として用いられることを見出した。2006137465.tif 000068（式中、Ａ１はヒドロキシおよび／またはアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基、または環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、Ａ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基等であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素またはヒドロキシ等であり、ｍは０または１であり、Ｘはそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキレン、低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−等であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または低級アルキルであり、ｎおよびｒは各々独立して０〜４であり、Ａ３はフェニレン、ピリジニレン等であり、Ｙは単結合、低級アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１５−等であり、Ｒ３〜Ｒ１５は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルである）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006137465.tif 000065
（式中、
Ａ１は
保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
ｍ＝１のとき、Ｘはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンであってもよく、ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｎ＋ｒは４以下であり、
Ａ３は
【化２】
2006137465.tif 000066
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒｘは水素または低級アルキルである）
であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ６ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ’−（ここでｎ’は１または２）、−ＮＲ６ＣＯＣＯ−、−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基または環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい芳香族単環式基であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、−Ｙ−Ａ２は無置換ベンジルではなく、
Ｙは
i)ｍ＝０のとき、単結合、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣH（ＯＲ１７）−または−ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−を形成してもよく、
ii)ｍ＝１のとき、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたキノリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリルである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａ１が
【化３】
2006137465.tif 000067
である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
−Ｘ−が、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−O（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−または−Ａ３−Ｃ２Ｈ４−である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ｎが２または３である、請求項４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素またはヒドロキシであるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｙが単結合または−ＣＨ２−であるか、Ｒ２と一緒になって＝ＣＨ−を形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ａ２がハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ａ２がパラ置換フェニルである、請求項１〜４および９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
鎮痛剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療方法。
【請求項１６】
ＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、好ましくは運動機能（例：知覚異常）、精神症状（例：精神分裂）などに対する副作用の少ない鎮痛剤等の医薬として有用な含窒素複素環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用することが知られており、グルタミン酸受容体拮抗物質は、上記疾患および症状の治療剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。
上記グルタミン酸受容体の１種であるＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２の２つのサブユニットから構成されており、ＮＲ２サブユニットにはさらに４種（ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ）のサブファミリーが存在する。ＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体は専ら記憶形成や学習獲得に関与し、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体は脳虚血時における神経変性細胞死や疼痛の伝達に関与するといわれている。従って、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示す薬剤は、副作用の少ない有効な鎮痛剤になる可能性が高い。
なお、本発明の含窒素複素環誘導体と類似の化合物が特許文献１〜１２に記載されているが、本発明に係る化合物はいずれも記載されていない。
【特許文献１】国際公開第２００４／１１４３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０８４９４８号パンフレット
【特許文献３】特開平８−２２５６９号公報
【特許文献４】国際公開第９８／１８７９３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／０１０１５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０５４５７９号パンフレット
【特許文献７】特開平１１−７１３５０号公報
【特許文献８】国際公開第９９／４５９２５号パンフレット
【特許文献９】特開平３−２０６０８６号公報
【特許文献１０】国際公開第０３／０３５６４１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／０３０７２０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００２／５００７０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
高活性で、より好ましくはサブタイプ、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示すＮＭＤＡ受容体拮抗薬、特に癌疼痛等に対する鎮痛薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
式（Ｉ）：
【化１】
2006137465.tif 000002
（式中、
Ａ１は
保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
ｍ＝１のとき、Ｘはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンであってもよく、
ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｎ＋ｒは４以下であり、
Ａ３は
【化２】
2006137465.tif 000003
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒｘは水素または低級アルキルである）
であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ６ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ’−（ここでｎ’は１または２）、−ＮＲ６ＣＯＣＯ−、−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基または環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい芳香族単環式基であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、−Ｙ−Ａ２は無置換ベンジルではなく、
Ｙは
i)ｍ＝０のとき、単結合、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣH（ＯＲ１７）−または−ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−を形成してもよく、
ii)ｍ＝１のとき、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’）式（Ｉ）：
【化３】
2006137465.tif 000004
（式中、
Ａ１は
保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
ｍ＝１のとき、Ｘはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンであってもよく、ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｎ＋ｒは４以下であり、
Ａ３は
【化４】
2006137465.tif 000005
（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、ＲＸは水素または低級アルキルである）
であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ６ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ’−（ここでｎ’は１または２）、−ＮＲ６ＣＯＣＯ−、−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基または環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい芳香族単環式基であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、−Ｙ−Ａ２は無置換ベンジルではなく、
Ｙは
i)ｍ＝０のとき、単結合、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−を形成してもよく、
ii)ｍ＝１のとき、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’’）式（Ｉ）：
【化５】
2006137465.tif 000006
（式中、
Ａ１は
保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基であり、
Ａ２は
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であり、
Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
ｍは０または１であり、
Ｘは
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−であり、
ｍ＝１のとき、Ｘはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンであってもよく、ｎおよびｒは各々独立して０〜４の整数であり、ｎ＋ｒは４以下であり、
Ａ３は
【化６】
2006137465.tif 000007
（式中、破線は結合の存在または不存在を示す）
であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ６ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ’−（ここでｎ’は１または２）、−ＮＲ６ＣＯＣＯ−、−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎＣＯ−、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、
Ａ１は保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基または環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい芳香族単環式基であり、
−Ｘ−（ＣＯ）ｍ−が−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−である場合、−Ｙ−Ａ２は無置換ベンジルではなく、
Ｙは
i)ｍ＝０のとき、単結合、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−を形成してもよく、
ii)ｍ＝１のとき、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−、−ＣＲ１２Ｒ１３Ｓ−または−ＣＲ１２Ｒ１３ＮＲ１５−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよい）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００５】
（２）Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたキノリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリルである、上記（１）、（１’）または（１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）Ａ１が
【化７】
2006137465.tif 000008
（式中、Ｍｓはメタンスルホニル）
である、（１）、（１’）または（１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）−Ｘ−が、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−ＣＨＲ３−または−Ａ３−Ｃ２Ｈ４−である、上記（１）、（１’）または（１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４’）−Ｘ−が、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−である、上記（１）、（１’）または（１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）ｎが２または３である、上記（４）または（４’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）ｍが０である、上記（１）〜（４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素またはヒドロキシであるか、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成する、上記（１）〜（４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｙが単結合または−ＣＨ２−であるか、Ｒ２と一緒になって＝ＣＨ−を形成する、上記（１）〜（４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ａ２がハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである、上記（１）〜（４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ａ２がパラ置換フェニルである、上記（１）〜（４’）および（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１２）ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、上記（１１）記載の医薬組成物。
（１３）ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、上記（１２）記載の医薬組成物。
（１４）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤である、上記（１３）記載の医薬組成物。
（１５）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療方法。
（１６）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤の製造のための、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１７）鎮痛剤である、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療方法。
（１９）ＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の治療剤の製造のための、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（２０）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法。
（２１）鎮痛剤の製造のための、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明化合物は、脳卒中及び脳外傷のような神経変性治療に用いられるばかりでなく、副作用の少ない鎮痛薬（例：癌疼痛鎮痛薬）等としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中、「保護されていてもよいヒドロキシ」は、例えば低級アルキル（メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル、ベンジル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアリール低級アルキルシリル（トリベンジルシリル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル（メトキシエトキシメチル等）、低級アルキルチオ低級アルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アリール低級アルコキシ低級アルキル（ベンジルオキシメチル等）、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル等）およびアシル等から選択される保護基で保護されていてもよいヒドロキシを包含する。好ましい保護基は低級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキルスルホニル等である。【０００８】
「保護されていてもよいアミノ」は、例えば低級アルコキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等）、低級アルケニルオキシカルボニル（ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等）、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル（２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、アリール低級アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）、ジアゾ、アシル（ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等）、ハロゲノアシル（トリフルオロアセチル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、ハロゲノ低級アルキルスルホニル（トリフルオロエタンスルホニル等）、アリールスルホニル、低級アルキルアリールスルホニル（トルエンスルホニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル等）等から選択される保護基で保護されていてもよいアミノを包含する。好ましい保護基はアシルまたは低級アルキルスルホニル等である。【０００９】
「含窒素芳香族単環式基」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい、５〜６員の芳香環式基を包含する。例えば
【化８】
2006137465.tif 000009
等である。【００１０】
「含窒素芳香族縮合環式基」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい５〜６員の芳香環式基に、１個または２個のベンゼン環または芳香族複素環が縮合している基を包含する。例えば
【化９】
2006137465.tif 000010
等が挙げられる。結合手はいずれの環に存在していてもよい。【００１１】
「保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基」とは、上記「含窒素芳香族単環式基」または「含窒素芳香族縮合環式基」が環上に保護されていてもよいヒドロキシおよび／または保護されていてもよいアミノを少なくとも１個有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい環式基を包含する。
ここで、置換基群αとは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロである。【００１２】
「少なくともヒドロキシで置換されたピリジル」、「少なくともヒドロキシで置換されたキノリル」、「少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル」および「少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル」とは、それぞれ、少なくとも１個のヒドロキシを置換基として有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、キノリル、ベンズオキサゾリルおよびベンズイミダゾリルを包含する。例えば６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、４−アセチル−２−ヒドロキシ−ベンズオキサゾール−６−イル等である。
「少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル」とは、少なくとも１個のアミノまたは保護されたアミノを置換基として有し、さらに置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジルを包含する。【００１３】
「環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロキシおよび保護されていてもよいアミノ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基」とは、上記「含窒素芳香族単環式基」および「含窒素芳香族縮合環式基」のうち、環内に−ＮＨ−基を含有する基を包含する。例えば
【化１０】
2006137465.tif 000011
等が挙げられる。結合手はいずれの環に存在していてもよく、−ＮＨ−以外の任意の環構成原子が置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ここで置換基群βとはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノおよびニトロである。
「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズピラゾリル」、「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリル」および「−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリル」とは、それぞれ−ＮＨ−以外の任意の環構成原子が置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルを包含する。【００１４】
「芳香族炭化水素環式基」とは、フェニル、ナフチル、フェナンスリル等を包含する。
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシである。
ここで置換基群γとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロである。
「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」のアリール部分は上記「芳香族炭化水素環式基」と同様である。好ましくはフェニルである。【００１５】
「芳香族複素環式基」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香族単環式基（例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等）および芳香族縮合環式基（例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズピラゾリル、インダゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニルおよびピラジノピリダジニル等）を包含する。
「置換基を有していてもよい芳香族複素環式基」の置換基は、上記「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環式基」の置換基と同様である。【００１６】
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアシル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニル」の低級アルキル部分およびハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数が１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が例示される。特に好ましくはメチルまたはエチルである。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。置換基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ等が挙げられ、置換された低級アルキルの好ましい例としてはトリハロゲノ低級アルキル等である。
「ハロゲノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルアリールスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルキル」、「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００１７】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。【００１８】
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜６の２価の炭素鎖を包含し、好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１または２のアルキレンである。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜６の２価の炭素鎖を包含する。好ましくは炭素数２〜４、より好ましくは炭素数２または３である。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキキセニレン等が挙げられ、好ましくはビニレンである。
「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様の置換基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシである。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の２価の炭素数２〜６の炭素鎖を包含する。好ましくは炭素数２〜４、より好ましくは炭素数２または３である。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様の置換基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシである。【００１９】
「アシル」とは、炭素数１〜７の脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイルおよびベンゾイル等が例示される。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「ハロゲノアシル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成」する場合とは、
【化１１】
2006137465.tif 000012
であることを意味する。【００２０】
Ｙが「Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−を形成する」とは、
【化１２】
2006137465.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義）
であることを意味する。また、Ｙが「Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成する」とは、
【化１３】
2006137465.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義）
であることを意味する。【００２１】
本発明化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記の通り、ケト−エノール互変異性体を含有する。
【化１４】
2006137465.tif 000015
【００２２】
以下に本発明化合物の一般的合成法を示すが、本合成法に限られるものではない。【００２３】
Ａ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉａ）の合成（ｍ＝１）
縮合剤存在下、式（ＩＩ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＩＩ））と式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸化合物（以下、化合物（ＩＩＩ））を縮合して、式（Ｉａ）で示されるアミド化合物（以下、化合物（Ｉａ））を合成することができる。
【化１５】
2006137465.tif 000016
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記と同意義である）
化合物（ＩＩ）は、T. KumagaiらBioorg. Med. Chem., 9, 1357 (2001)、S. ImamuraらBioorg. Med. Chem., 13, 397 (2005)、S. SakamuriらBioorg. Med. Chem. Lett., 11, 495 (2001)、Z.-L. ZhouらJ. Org. Chem., 64, 3763 (1999)、S. M. N. EfangeらJ. Med. Chem., 33, 3133 (1990)に記載の方法、参考例１〜３に記載の方法、およびそれらに準ずる方法で合成することができる。また、化合物（ＩＩＩ）は、参考例４、５に記載の方法、およびそれに準ずる方法で合成することができる。
化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＩＩＩ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、式（Ｖ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。化合物（ＩＩ）に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉａ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２４】
Ｂ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉｂ）の合成（ｍ＝０）
塩基存在下、化合物（ＩＩ）と式（ＩＶ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＶ））を縮合して、式（Ｉｂ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（Ｉｂ））を合成することができる。
【化１６】
2006137465.tif 000017
（式中、Ｌ１はハロゲンまたはＣ１−４アルキルスルホニルオキシ；Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前記と同意義である）
化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＶ）を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを化合物（ＩＩ）に対して０．０５〜１．５モル当量用いてもよい。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉｂ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２５】
Ｃ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉｃ）の合成（ｍ＝０）
還元剤存在下、化合物（ＩＩ）と式（Ｖ）で示される化合物（以下、化合物（Ｖ））を縮合して、式（Ｉｃ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（Ｉｃ））を合成することができる。
【化１７】
2006137465.tif 000018
（式中、Ｘ１は置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｒＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＣＲ９＝Ｎ−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−または−Ａ３−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−であり、
ｐは０〜３の整数、ｑは１〜３の整数；
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記と同意義である）
化合物（ＩＩ）に対して、化合物（Ｖ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を化合物（ＩＩ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉｃ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２６】
Ｄ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉｄ）の合成（Ｘ＝ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ、ｎ＝２〜４）
【化１８】
2006137465.tif 000019
（式中、Ｚ１はＣ１−３アルキルカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔは２〜４の整数；Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前記と同意義である）【００２７】
化合物（ＩＩ）から（ＶＩＩ）の合成
塩基存在下、化合物（ＩＩ）と式（ＶＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＶＩ））を縮合して、式（ＶＩＩ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＶＩＩ））を合成することができる。
化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＶＩ）を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを化合物（ＩＩ）に対して０．０５〜１．５モル当量用いてもよい。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ＶＩＩ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２８】
化合物（ＶＩＩ）から（ＶＩＩＩ）の合成
化合物（ＶＩＩ）を酸処理して、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ））を合成することができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、無溶媒等が挙げられる。
酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物（ＶＩＩ）に対して２〜１００モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、水を加え、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１〜５モル当量の炭酸ナトリウムを用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．５〜４時間が反応してフリー体のアミンにすることができるが、塩のまま次工程の反応に用いてもよい。
得られた化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００２９】
化合物（ＶＩＩＩ）から（Ｉｄ）の合成
縮合剤存在下、化合物（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）で示されるカルボン酸化合物（以下、化合物（ＩＸ））を縮合して、式（Ｉｄ）で示されるアミド化合物（以下、化合物（Ｉｄ））を合成することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）に対して、化合物（ＩＸ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ化合物（ＶＩＩＩ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。化合物（ＶＩＩＩ）に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉｄ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３０】
Ｅ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉｅ）の合成（Ｘ＝ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ、ｎ＝２〜４）
【化１９】
2006137465.tif 000020
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ１及びｑは前記と同意義である）【００３１】
化合物（ＩＩ）から（ＸＩ）の合成
還元剤存在下、化合物（ＩＩ）と式（Ｘ）で示される化合物（以下、化合物（Ｘ））を縮合して、式（ＸＩ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＸＩ））を合成することができる。
化合物（ＩＩ）に対して、化合物（Ｘ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を化合物（ＩＩ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ＸＩ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３２】
化合物（ＸＩ）から（ＸＩＩ）の合成
化合物（ＸＩ）を酸処理して、式（ＸＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＸＩＩ））を合成することができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、無溶媒等が挙げられる。
酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物（ＸＩ）に対して２〜１００モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
溶媒を留去後、水を加え、化合物（ＸＩ）に対して１〜５モル当量の炭酸ナトリウムを用いて、反応温度０〜８０℃で、反応時間０．５〜４時間が反応してフリー体のアミンにすることができるが、塩のまま次工程の反応に用いてもよい。
得られた化合物（ＸＩＩ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３３】
化合物（ＸＩＩ）から（Ｉｅ）の合成
縮合剤存在下、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＩＸ）を縮合して、式（Ｉｅ）で示されるアミド化合物（以下、化合物（Ｉｅ））を合成することができる。
化合物（ＸＩＩ）に対して、化合物（ＩＸ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる化合物（ＸＩＩ）に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉｅ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３４】
Ｆ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉｆ）の合成（Ｘ＝ＣＯＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ、ｎ＝２〜４）
【化２０】
2006137465.tif 000021
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びｔは前記と同意義である）【００３５】
化合物（ＩＩ）から（ＸＩＶ）の合成
塩基存在下、化合物（ＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）で示されるフタルイミド化合物（以下、化合物（ＸＩＩＩ））を縮合して、式（ＸＩＶ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＸＩＶ））を合成することができる。
化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＸＩＩＩ）を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを化合物（ＩＩ）に対して０．０５〜１．５モル当量用いてもよい。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ＸＩＶ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３６】
化合物（ＸＩＶ）から（ＸＶ）の合成
化合物（ＸＩＶ）をヒドラジン水和物と処理することにより、式（ＸＶ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＸＶ））を合成することができる。
化合物（ＸＶ）に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ＸＶ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３７】
化合物（ＸＶ）から（Ｉｆ）の合成
縮合剤存在下、化合物（ＸＶ）と化合物（ＩＸ）を縮合して、式（Ｉｆ）で示されるアミド化合物（以下、化合物（Ｉｆ））を合成することができる。
化合物（ＸＶ）に対してと化合物（ＩＸ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ 化合物（ＸＶ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。 化合物（ＸＶ）に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉｆ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００３８】
Ｇ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉｇ）の合成（Ｘ＝ＣＯＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ、ｎ＝２〜４）
【化２１】
2006137465.tif 000022
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びｑは前記と同意義である）【００３９】
化合物（ＩＩ）から（ＸＶＩＩ）の合成
還元剤存在下、化合物（ＩＩ）と式（ＸＶＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＸＶＩ））を縮合して、式（ＸＶＩＩ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＸＶＩＩ））を合成することができる。
化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＸＶＩ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を化合物（ＩＩ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ＸＶＩＩ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４０】
化合物（ＸＶＩＩ）から（ＸＶＩＩＩ）の合成
化合物（ＸＶＩＩ）をヒドラジン水和物と処理することにより、式（ＸＶＩＩＩ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＸＶＩＩＩ））を合成することができる。
化合物（ＸＶＩＩ）に対して、ヒドラジン水和物を１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４１】
化合物（ＸＶＩＩ）から（Ｉｇ）の合成
縮合剤存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を縮合して、式（Ｉｇ）で示されるアミド化合物（以下、化合物（Ｉｇ））を合成することができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、化合物（ＩＸ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（Ｉｇ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４２】
Ｈ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉｈ）の合成（Ｘ＝ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ、ｎ＝１〜４）
【化２２】
2006137465.tif 000023
（式中、Ｚ２はＣ１−４アルキル、ｕは１〜４の整数；Ａ１、Ａ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前記と同意義である）【００４３】
化合物（ＩＩ）から（ＸＸ）の合成
塩基存在下、化合物（ＩＩ）と式（ＸＩＸ）で示される化合物（以下、化合物（ＸＩＸ））を縮合して、式（ＸＸ）で示されるエステル化合物（以下、化合物（ＸＸ））を合成することができる。
化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＸＩＸ）を０．５〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜２モル当量用いることができる。
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを化合物（ＩＩ）に対して０．０５〜１．５モル当量用いてもよい。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた化合物（ＸＸ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４４】
化合物（ＸＸ）から（ＸＸＩ）の合成
化合物（ＸＸ）を加水分解することにより、式（ＸＸＩ）で示されるカルボン酸（以下、化合物（ＸＸＩ））を合成することができる。
式（ＸＸ）で示される化合物に対して、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを１．０〜５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。
反応温度としては０〜８０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた化合物（ＸＸＩ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４５】
化合物（ＸＸＩ）から（Ｉｈ）の合成
縮合剤存在下、化合物（ＸＸＩ）と式（ＸＸＩＩ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＸＸＩＩ））を縮合して、式（Ｉｈ）で示されるアミド化合物（以下、化合物（Ｉｈ））を合成することができる。
化合物（ＸＸＩ）に対して、化合物（ＸＸＩＩ）を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、化合物（ＸＸＩ）に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。化合物（ＸＸＩ）に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。
得られた、化合物（Ｉｈ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。【００４６】
なお、Ａ１が保護されているヒドロキシおよび／または保護されていてるアミノを少なくとも１個有し、さらに他の基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または環内に−ＮＨ−を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されているヒドロキシおよび保護されているアミノ以外の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基である場合、通常使用される反応条件（例えば、T. W. GreenらProtective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).に記載の方法）で、その保護基を脱保護することができる。【００４７】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【００４８】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーを得ることができる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【００４９】
本発明化合物の塩としては製薬的に許容される塩が使用可能であり、塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばシュウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
化合物（I）は、水、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物１分子当り１〜５分子の範囲である。【００５０】
本発明化合物（Ｉ）のうち、以下の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）において、
１）Ａ１が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズオキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されていてもよいアミノで置換されたピリジル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピロリル、−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、または−ＮＨ−以外の環構成原子が置換されていてもよいベンズイミダゾリルである（以下、Ａ１がa1であるとする）化合物、
２）Ａ１がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズオキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル、アミノピリジル、低級アルキルスルホニルアミノピリジル、無置換イミダゾリル、無置換ピロリル、無置換ピラゾリルまたは無置換ベンズイミダゾリルである（以下、Ａ１がa2であるとする）化合物、
３）Ａ１がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズオキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリル、無置換イミダゾリル無置換ピラゾリルまたは無置換ピロリルである（以下、Ａ１がa3であるとする）化合物、
４）Ａ１がヒドロキシピリジル、無置換イミダゾリルまたは無置換ピロリルである（以下、Ａ１がa4であるとする）化合物、【００５１】
５）Ｘが低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｓ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨ２Ｒ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−である（各々のＲ３は異なっていてもよい）（以下、Ｘがx1であるとする）化合物、
６）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−である（以下、Ｘがx2であるとする）化合物、
７）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、ｎが１〜３であり、Ｒ３が水素またはメチルである（各々のＲ３は異なっていてもよい）（以下、Ｘがx3であるとする）化合物、
８）Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）３−、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）２−、−ＮＨＣＯ（ＣＨＲ３）２−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、Ｒ３が水素またはメチルである（各々のＲ３は異なっていてもよい）（以下、Ｘがx4であるとする）化合物、【００５２】
９）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよい（以下、Ｒ１およびＲ２がr1であるとする）化合物、
１０）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素またはヒドロキシである（以下、Ｒ１およびＲ２がr2であるとする）化合物、
１１）Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成している（以下、Ｒ１およびＲ２がr3であるとする）化合物、【００５３】
１２）ｍが０であり、Ｙが単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であるか、Ｒ２と一緒になって＝ＣＨ−を形成する（以下、ｍおよびＹがy1であるとする）化合物、
１３）ｍが０であり、Ｙが単結合または−ＣＨ２−である（以下、ｍおよびＹがy2であるとする）化合物、
１４）ｍが１であり、Ｙが単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＮＨ−であるか、Ｒ２と一緒になって＝ＣＨ−または＝ＣＨＣＨ２−を形成する（以下、ｍおよびＹがy3であるとする）化合物、
１５）ｍが１であり、Ｙが単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であるか、Ｒ２と一緒になって＝ＣＨ−を形成する（以下、ｍおよびＹがy4であるとする）化合物、
１６）ｍが１であり、Ｙが単結合または−ＣＨ２−である（以下、ｍおよびＹがy5であるとする）化合物、【００５４】
１７）Ａ２がハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、およびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである（以下、Ａ2がa5であるとする）化合物、
１８）Ａ２がハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである（以下、Ａ2がa6であるとする）化合物、
１９）Ａ２が、パラ位がハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１以上の基で置換されたフェニルである（以下、Ａ2がa7であるとする）化合物、
２０）Ａ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｙ、Ａ２の組み合わせが以下のものである化合物
（Ａ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびＹ、Ａ２）＝(a1,x1,r1,y1,a5),(a1,x1,r1,y1,a6),(a1,x1,r1,y1,a7),(a1,x1,r1,y2,a5),(a1,x1,r1,y2,a6),(a1,x1,r1,y2,a7),(a1,x1,r1,y3,a5),(a1,x1,r1,y3,a6),(a1,x1,r1,y3,a7),(a1,x1,r1,y4,a5),(a1,x1,r1,y4,a6),(a1,x1,r1,y4,a7),(a1,x1,r1,y5,a5),(a1,x1,r1,y5,a6),(a1,x1,r1,y5,a7),(a1,x1,r2,y1,a5),(a1,x1,r2,y1,a6),(a1,x1,r2,y1,a7),(a1,x1,r2,y2,a5),(a1,x1,r2,y2,a6),(a1,x1,r2,y2,a7),(a1,x1,r2,y3,a5),(a1,x1,r2,y3,a6),(a1,x1,r2,y3,a7),(a1,x1,r2,y4,a5),(a1,x1,r2,y4,a6),(a1,x1,r2,y4,a7),(a1,x1,r2,y5,a5),(a1,x1,r2,y5,a6),(a1,x1,r2,y5,a7),(a1,x1,r3,y1,a5),(a1,x1,r3,y1,a6),(a1,x1,r3,y1,a7),(a1,x1,r3,y2,a5),(a1,x1,r3,y2,a6),(a1,x1,r3,y2,a7),(a1,x1,r3,y3,a5),(a1,x1,r3,y3,a6),(a1,x1,r3,y3,a7),(a1,x1,r3,y4,a5),(a1,x1,r3,y4,a6),(a1,x1,r3,y4,a7),(a1,x1,r3,y5,a5),(a1,x1,r3,y5,a6),(a1,x1,r3,y5,a7),(a1,x2,r1,y1,a5),(a1,x2,r1,y1,a6),(a1,x2,r1,y1,a7),(a1,x2,r1,y2,a5),(a1,x2,r1,y2,a6),(a1,x2,r1,y2,a7),(a1,x2,r1,y3,a5),(a1,x2,r1,y3,a6),(a1,x2,r1,y3,a7),(a1,x2,r1,y4,a5),(a1,x2,r1,y4,a6),(a1,x2,r1,y4,a7),(a1,x2,r1,y5,a5),(a1,x2,r1,y5,a6),(a1,x2,r1,y5,a7),(a1,x2,r2,y1,a5),(a1,x2,r2,y1,a6),(a1,x2,r2,y1,a7),(a1,x2,r2,y2,a5),(a1,x2,r2,y2,a6),(a1,x2,r2,y2,a7),(a1,x2,r2,y3,a5),(a1,x2,r2,y3,a6),(a1,x2,r2,y3,a7),(a1,x2,r2,y4,a5),(a1,x2,r2,y4,a6),(a1,x2,r2,y4,a7),(a1,x2,r2,y5,a5),(a1,x2,r2,y5,a6),(a1,x2,r2,y5,a7),(a1,x2,r3,y1,a5),(a1,x2,r3,y1,a6),(a1,x2,r3,y1,a7),(a1,x2,r3,y2,a5),(a1,x2,r3,y2,a6),(a1,x2,r3,y2,a7),(a1,x2,r3,y3,a5),(a1,x2,r3,y3,a6),(a1,x2,r3,y3,a7),(a1,x2,r3,y4,a5),(a1,x2,r3,y4,a6),(a1,x2,r3,y4,a7),(a1,x2,r3,y5,a5),(a1,x2,r3,y5,a6),(a1,x2,r3,y5,a7),(a1,x3,r1,y1,a5),(a1,x3,r1,y1,a6),(a1,x3,r1,y1,a7),(a1,x3,r1,y2,a5),(a1,x3,r1,y2,a6),(a1,x3,r1,y2,a7),(a1,x3,r1,y3,a5),(a1,x3,r1,y3,a6),(a1,x3,r1,y3,a7),(a1,x3,r1,y4,a5),(a1,x3,r1,y4,a6),(a1,x3,r1,y4,a7),(a1,x3,r1,y5,a5),(a1,x3,r1,y5,a6),(a1,x3,r1,y5,a7),(a1,x3,r2,y1,a5),(a1,x3,r2,y1,a6),(a1,x3,r2,y1,a7),(a1,x3,r2,y2,a5),(a1,x3,r2,y2,a6),(a1,x3,r2,y2,a7),(a1,x3,r2,y3,a5),(a1,x3,r2,y3,a6),(a1,x3,r2,y3,a7),(a1,x3,r2,y4,a5),(a1,x3,r2,y4,a6),(a1,x3,r2,y4,a7),(a1,x3,r2,y5,a5),(a1,x3,r2,y5,a6),(a1,x3,r2,y5,a7),(a1,x3,r3,y1,a5),(a1,x3,r3,y1,a6),(a1,x3,r3,y1,a7),(a1,x3,r3,y2,a5),(a1,x3,r3,y2,a6),(a1,x3,r3,y2,a7),(a1,x3,r3,y3,a5),(a1,x3,r3,y3,a6),(a1,x3,r3,y3,a7),(a1,x3,r3,y4,a5),(a1,x3,r3,y4,a6),(a1,x3,r3,y4,a7),(a1,x3,r3,y5,a5),(a1,x3,r3,y5,a6),(a1,x3,r3,y5,a7),(a1,x4,r1,y1,a5),(a1,x4,r1,y1,a6),(a1,x4,r1,y1,a7),(a1,x4,r1,y2,a5),(a1,x4,r1,y2,a6),(a1,x4,r1,y2,a7),(a1,x4,r1,y3,a5),(a1,x4,r1,y3,a6),(a1,x4,r1,y3,a7),(a1,x4,r1,y4,a5),(a1,x4,r1,y4,a6),(a1,x4,r1,y4,a7),(a1,x4,r1,y5,a5),(a1,x4,r1,y5,a6),(a1,x4,r1,y5,a7),(a1,x4,r2,y1,a5),(a1,x4,r2,y1,a6),(a1,x4,r2,y1,a7),(a1,x4,r2,y2,a5),(a1,x4,r2,y2,a6),(a1,x4,r2,y2,a7),(a1,x4,r2,y3,a5),(a1,x4,r2,y3,a6),(a1,x4,r2,y3,a7),(a1,x4,r2,y4,a5),(a1,x4,r2,y4,a6),(a1,x4,r2,y4,a7),(a1,x4,r2,y5,a5),(a1,x4,r2,y5,a6),(a1,x4,r2,y5,a7),(a1,x4,r3,y1,a5),(a1,x4,r3,y1,a6),(a1,x4,r3,y1,a7),(a1,x4,r3,y2,a5),(a1,x4,r3,y2,a6),(a1,x4,r3,y2,a7),(a1,x4,r3,y3,a5),(a1,x4,r3,y3,a6),(a1,x4,r3,y3,a7),(a1,x4,r3,y4,a5),(a1,x4,r3,y4,a6),(a1,x4,r3,y4,a7),(a1,x4,r3,y5,a5),(a1,x4,r3,y5,a6),(a1,x4,r3,y5,a7),(a2,x1,r1,y1,a5),(a2,x1,r1,y1,a6),(a2,x1,r1,y1,a7),(a2,x1,r1,y2,a5),(a2,x1,r1,y2,a6),(a2,x1,r1,y2,a7),(a2,x1,r1,y3,a5),(a2,x1,r1,y3,a6),(a2,x1,r1,y3,a7),(a2,x1,r1,y4,a5),(a2,x1,r1,y4,a6),(a2,x1,r1,y4,a7),(a2,x1,r1,y5,a5),(a2,x1,r1,y5,a6),(a2,x1,r1,y5,a7),(a2,x1,r2,y1,a5),(a2,x1,r2,y1,a6),(a2,x1,r2,y1,a7),(a2,x1,r2,y2,a5),(a2,x1,r2,y2,a6),(a2,x1,r2,y2,a7),(a2,x1,r2,y3,a5),(a2,x1,r2,y3,a6),(a2,x1,r2,y3,a7),(a2,x1,r2,y4,a5),(a2,x1,r2,y4,a6),(a2,x1,r2,y4,a7),(a2,x1,r2,y5,a5),(a2,x1,r2,y5,a6),(a2,x1,r2,y5,a7),(a2,x1,r3,y1,a5),(a2,x1,r3,y1,a6),(a2,x1,r3,y1,a7),(a2,x1,r3,y2,a5),(a2,x1,r3,y2,a6),(a2,x1,r3,y2,a7),(a2,x1,r3,y3,a5),(a2,x1,r3,y3,a6),(a2,x1,r3,y3,a7),(a2,x1,r3,y4,a5),(a2,x1,r3,y4,a6),(a2,x1,r3,y4,a7),(a2,x1,r3,y5,a5),(a2,x1,r3,y5,a6),(a2,x1,r3,y5,a7),(a2,x2,r1,y1,a5),(a2,x2,r1,y1,a6),(a2,x2,r1,y1,a7),(a2,x2,r1,y2,a5),(a2,x2,r1,y2,a6),(a2,x2,r1,y2,a7),(a2,x2,r1,y3,a5),(a2,x2,r1,y3,a6),(a2,x2,r1,y3,a7),(a2,x2,r1,y4,a5),(a2,x2,r1,y4,a6),(a2,x2,r1,y4,a7),(a2,x2,r1,y5,a5),(a2,x2,r1,y5,a6),(a2,x2,r1,y5,a7),(a2,x2,r2,y1,a5),(a2,x2,r2,y1,a6),(a2,x2,r2,y1,a7),(a2,x2,r2,y2,a5),(a2,x2,r2,y2,a6),(a2,x2,r2,y2,a7),(a2,x2,r2,y3,a5),(a2,x2,r2,y3,a6),(a2,x2,r2,y3,a7),(a2,x2,r2,y4,a5),(a2,x2,r2,y4,a6),(a2,x2,r2,y4,a7),(a2,x2,r2,y5,a5),(a2,x2,r2,y5,a6),(a2,x2,r2,y5,a7),(a2,x2,r3,y1,a5),(a2,x2,r3,y1,a6),(a2,x2,r3,y1,a7),(a2,x2,r3,y2,a5),(a2,x2,r3,y2,a6),(a2,x2,r3,y2,a7),(a2,x2,r3,y3,a5),(a2,x2,r3,y3,a6),(a2,x2,r3,y3,a7),(a2,x2,r3,y4,a5),(a2,x2,r3,y4,a6),(a2,x2,r3,y4,a7),(a2,x2,r3,y5,a5),(a2,x2,r3,y5,a6),(a2,x2,r3,y5,a7),(a2,x3,r1,y1,a5),(a2,x3,r1,y1,a6),(a2,x3,r1,y1,a7),(a2,x3,r1,y2,a5),(a2,x3,r1,y2,a6),(a2,x3,r1,y2,a7),(a2,x3,r1,y3,a5),(a2,x3,r1,y3,a6),(a2,x3,r1,y3,a7),(a2,x3,r1,y4,a5),(a2,x3,r1,y4,a6),(a2,x3,r1,y4,a7),(a2,x3,r1,y5,a5),(a2,x3,r1,y5,a6),(a2,x3,r1,y5,a7),(a2,x3,r2,y1,a5),(a2,x3,r2,y1,a6),(a2,x3,r2,y1,a7),(a2,x3,r2,y2,a5),(a2,x3,r2,y2,a6),(a2,x3,r2,y2,a7),(a2,x3,r2,y3,a5),(a2,x3,r2,y3,a6),(a2,x3,r2,y3,a7),(a2,x3,r2,y4,a5),(a2,x3,r2,y4,a6),(a2,x3,r2,y4,a7),(a2,x3,r2,y5,a5),(a2,x3,r2,y5,a6),(a2,x3,r2,y5,a7),(a2,x3,r3,y1,a5),(a2,x3,r3,y1,a6),(a2,x3,r3,y1,a7),(a2,x3,r3,y2,a5),(a2,x3,r3,y2,a6),(a2,x3,r3,y2,a7),(a2,x3,r3,y3,a5),(a2,x3,r3,y3,a6),(a2,x3,r3,y3,a7),(a2,x3,r3,y4,a5),(a2,x3,r3,y4,a6),(a2,x3,r3,y4,a7),(a2,x3,r3,y5,a5),(a2,x3,r3,y5,a6),(a2,x3,r3,y5,a7),(a2,x4,r1,y1,a5),(a2,x4,r1,y1,a6),(a2,x4,r1,y1,a7),(a2,x4,r1,y2,a5),(a2,x4,r1,y2,a6),(a2,x4,r1,y2,a7),(a2,x4,r1,y3,a5),(a2,x4,r1,y3,a6),(a2,x4,r1,y3,a7),(a2,x4,r1,y4,a5),(a2,x4,r1,y4,a6),(a2,x4,r1,y4,a7),(a2,x4,r1,y5,a5),(a2,x4,r1,y5,a6),(a2,x4,r1,y5,a7),(a2,x4,r2,y1,a5),(a2,x4,r2,y1,a6),(a2,x4,r2,y1,a7),(a2,x4,r2,y2,a5),(a2,x4,r2,y2,a6),(a2,x4,r2,y2,a7),(a2,x4,r2,y3,a5),(a2,x4,r2,y3,a6),(a2,x4,r2,y3,a7),(a2,x4,r2,y4,a5),(a2,x4,r2,y4,a6),(a2,x4,r2,y4,a7),(a2,x4,r2,y5,a5),(a2,x4,r2,y5,a6),(a2,x4,r2,y5,a7),(a2,x4,r3,y1,a5),(a2,x4,r3,y1,a6),(a2,x4,r3,y1,a7),(a2,x4,r3,y2,a5),(a2,x4,r3,y2,a6),(a2,x4,r3,y2,a7),(a2,x4,r3,y3,a5),(a2,x4,r3,y3,a6),(a2,x4,r3,y3,a7),(a2,x4,r3,y4,a5),(a2,x4,r3,y4,a6),(a2,x4,r3,y4,a7),(a2,x4,r3,y5,a5),(a2,x4,r3,y5,a6),(a2,x4,r3,y5,a7),(a3,x1,r1,y1,a5),(a3,x1,r1,y1,a6),(a3,x1,r1,y1,a7),(a3,x1,r1,y2,a5),(a3,x1,r1,y2,a6),(a3,x1,r1,y2,a7),(a3,x1,r1,y3,a5),(a3,x1,r1,y3,a6),(a3,x1,r1,y3,a7),(a3,x1,r1,y4,a5),(a3,x1,r1,y4,a6),(a3,x1,r1,y4,a7),(a3,x1,r1,y5,a5),(a3,x1,r1,y5,a6),(a3,x1,r1,y5,a7),(a3,x1,r2,y1,a5),(a3,x1,r2,y1,a6),(a3,x1,r2,y1,a7),(a3,x1,r2,y2,a5),(a3,x1,r2,y2,a6),(a3,x1,r2,y2,a7),(a3,x1,r2,y3,a5),(a3,x1,r2,y3,a6),(a3,x1,r2,y3,a7),(a3,x1,r2,y4,a5),(a3,x1,r2,y4,a6),(a3,x1,r2,y4,a7),(a3,x1,r2,y5,a5),(a3,x1,r2,y5,a6),(a3,x1,r2,y5,a7),(a3,x1,r3,y1,a5),(a3,x1,r3,y1,a6),(a3,x1,r3,y1,a7),(a3,x1,r3,y2,a5),(a3,x1,r3,y2,a6),(a3,x1,r3,y2,a7),(a3,x1,r3,y3,a5),(a3,x1,r3,y3,a6),(a3,x1,r3,y3,a7),(a3,x1,r3,y4,a5),(a3,x1,r3,y4,a6),(a3,x1,r3,y4,a7),(a3,x1,r3,y5,a5),(a3,x1,r3,y5,a6),(a3,x1,r3,y5,a7),(a3,x2,r1,y1,a5),(a3,x2,r1,y1,a6),(a3,x2,r1,y1,a7),(a3,x2,r1,y2,a5),(a3,x2,r1,y2,a6),(a3,x2,r1,y2,a7),(a3,x2,r1,y3,a5),(a3,x2,r1,y3,a6),(a3,x2,r1,y3,a7),(a3,x2,r1,y4,a5),(a3,x2,r1,y4,a6),(a3,x2,r1,y4,a7),(a3,x2,r1,y5,a5),(a3,x2,r1,y5,a6),(a3,x2,r1,y5,a7),(a3,x2,r2,y1,a5),(a3,x2,r2,y1,a6),(a3,x2,r2,y1,a7),(a3,x2,r2,y2,a5),(a3,x2,r2,y2,a6),(a3,x2,r2,y2,a7),(a3,x2,r2,y3,a5),(a3,x2,r2,y3,a6),(a3,x2,r2,y3,a7),(a3,x2,r2,y4,a5),(a3,x2,r2,y4,a6),(a3,x2,r2,y4,a7),(a3,x2,r2,y5,a5),(a3,x2,r2,y5,a6),(a3,x2,r2,y5,a7),(a3,x2,r3,y1,a5),(a3,x2,r3,y1,a6),(a3,x2,r3,y1,a7),(a3,x2,r3,y2,a5),(a3,x2,r3,y2,a6),(a3,x2,r3,y2,a7),(a3,x2,r3,y3,a5),(a3,x2,r3,y3,a6),(a3,x2,r3,y3,a7),(a3,x2,r3,y4,a5),(a3,x2,r3,y4,a6),(a3,x2,r3,y4,a7),(a3,x2,r3,y5,a5),(a3,x2,r3,y5,a6),(a3,x2,r3,y5,a7),(a3,x3,r1,y1,a5),(a3,x3,r1,y1,a6),(a3,x3,r1,y1,a7),(a3,x3,r1,y2,a5),(a3,x3,r1,y2,a6),(a3,x3,r1,y2,a7),(a3,x3,r1,y3,a5),(a3,x3,r1,y3,a6),(a3,x3,r1,y3,a7),(a3,x3,r1,y4,a5),(a3,x3,r1,y4,a6),(a3,x3,r1,y4,a7),(a3,x3,r1,y5,a5),(a3,x3,r1,y5,a6),(a3,x3,r1,y5,a7),(a3,x3,r2,y1,a5),(a3,x3,r2,y1,a6),(a3,x3,r2,y1,a7),(a3,x3,r2,y2,a5),(a3,x3,r2,y2,a6),(a3,x3,r2,y2,a7),(a3,x3,r2,y3,a5),(a3,x3,r2,y3,a6),(a3,x3,r2,y3,a7),(a3,x3,r2,y4,a5),(a3,x3,r2,y4,a6),(a3,x3,r2,y4,a7),(a3,x3,r2,y5,a5),(a3,x3,r2,y5,a6),(a3,x3,r2,y5,a7),(a3,x3,r3,y1,a5),(a3,x3,r3,y1,a6),(a3,x3,r3,y1,a7),(a3,x3,r3,y2,a5),(a3,x3,r3,y2,a6),(a3,x3,r3,y2,a7),(a3,x3,r3,y3,a5),(a3,x3,r3,y3,a6),(a3,x3,r3,y3,a7),(a3,x3,r3,y4,a5),(a3,x3,r3,y4,a6),(a3,x3,r3,y4,a7),(a3,x3,r3,y5,a5),(a3,x3,r3,y5,a6),(a3,x3,r3,y5,a7),(a3,x4,r1,y1,a5),(a3,x4,r1,y1,a6),(a3,x4,r1,y1,a7),(a3,x4,r1,y2,a5),(a3,x4,r1,y2,a6),(a3,x4,r1,y2,a7),(a3,x4,r1,y3,a5),(a3,x4,r1,y3,a6),(a3,x4,r1,y3,a7),(a3,x4,r1,y4,a5),(a3,x4,r1,y4,a6),(a3,x4,r1,y4,a7),(a3,x4,r1,y5,a5),(a3,x4,r1,y5,a6),(a3,x4,r1,y5,a7),(a3,x4,r2,y1,a5),(a3,x4,r2,y1,a6),(a3,x4,r2,y1,a7),(a3,x4,r2,y2,a5),(a3,x4,r2,y2,a6),(a3,x4,r2,y2,a7),(a3,x4,r2,y3,a5),(a3,x4,r2,y3,a6),(a3,x4,r2,y3,a7),(a3,x4,r2,y4,a5),(a3,x4,r2,y4,a6),(a3,x4,r2,y4,a7),(a3,x4,r2,y5,a5),(a3,x4,r2,y5,a6),(a3,x4,r2,y5,a7),(a3,x4,r3,y1,a5),(a3,x4,r3,y1,a6),(a3,x4,r3,y1,a7),(a3,x4,r3,y2,a5),(a3,x4,r3,y2,a6),(a3,x4,r3,y2,a7),(a3,x4,r3,y3,a5),(a3,x4,r3,y3,a6),(a3,x4,r3,y3,a7),(a3,x4,r3,y4,a5),(a3,x4,r3,y4,a6),(a3,x4,r3,y4,a7),(a3,x4,r3,y5,a5),(a3,x4,r3,y5,a6),(a3,x4,r3,y5,a7),(a4,x1,r1,y1,a5),(a4,x1,r1,y1,a6),(a4,x1,r1,y1,a7),(a4,x1,r1,y2,a5),(a4,x1,r1,y2,a6),(a4,x1,r1,y2,a7),(a4,x1,r1,y3,a5),(a4,x1,r1,y3,a6),(a4,x1,r1,y3,a7),(a4,x1,r1,y4,a5),(a4,x1,r1,y4,a6),(a4,x1,r1,y4,a7),(a4,x1,r1,y5,a5),(a4,x1,r1,y5,a6),(a4,x1,r1,y5,a7),(a4,x1,r2,y1,a5),(a4,x1,r2,y1,a6),(a4,x1,r2,y1,a7),(a4,x1,r2,y2,a5),(a4,x1,r2,y2,a6),(a4,x1,r2,y2,a7),(a4,x1,r2,y3,a5),(a4,x1,r2,y3,a6),(a4,x1,r2,y3,a7),(a4,x1,r2,y4,a5),(a4,x1,r2,y4,a6),(a4,x1,r2,y4,a7),(a4,x1,r2,y5,a5),(a4,x1,r2,y5,a6),(a4,x1,r2,y5,a7),(a4,x1,r3,y1,a5),(a4,x1,r3,y1,a6),(a4,x1,r3,y1,a7),(a4,x1,r3,y2,a5),(a4,x1,r3,y2,a6),(a4,x1,r3,y2,a7),(a4,x1,r3,y3,a5),(a4,x1,r3,y3,a6),(a4,x1,r3,y3,a7),(a4,x1,r3,y4,a5),(a4,x1,r3,y4,a6),(a4,x1,r3,y4,a7),(a4,x1,r3,y5,a5),(a4,x1,r3,y5,a6),(a4,x1,r3,y5,a7),(a4,x2,r1,y1,a5),(a4,x2,r1,y1,a6),(a4,x2,r1,y1,a7),(a4,x2,r1,y2,a5),(a4,x2,r1,y2,a6),(a4,x2,r1,y2,a7),(a4,x2,r1,y3,a5),(a4,x2,r1,y3,a6),(a4,x2,r1,y3,a7),(a4,x2,r1,y4,a5),(a4,x2,r1,y4,a6),(a4,x2,r1,y4,a7),
(a4,x2,r1,y5,a5),(a4,x2,r1,y5,a6),(a4,x2,r1,y5,a7),(a4,x2,r2,y1,a5),(a4,x2,r2,y1,a6),(a4,x2,r2,y1,a7),(a4,x2,r2,y2,a5),(a4,x2,r2,y2,a6),(a4,x2,r2,y2,a7),(a4,x2,r2,y3,a5),(a4,x2,r2,y3,a6),(a4,x2,r2,y3,a7),(a4,x2,r2,y4,a5),(a4,x2,r2,y4,a6),(a4,x2,r2,y4,a7),(a4,x2,r2,y5,a5),(a4,x2,r2,y5,a6),(a4,x2,r2,y5,a7),(a4,x2,r3,y1,a5),(a4,x2,r3,y1,a6),(a4,x2,r3,y1,a7),(a4,x2,r3,y2,a5),(a4,x2,r3,y2,a6),(a4,x2,r3,y2,a7),(a4,x2,r3,y3,a5),(a4,x2,r3,y3,a6),(a4,x2,r3,y3,a7),(a4,x2,r3,y4,a5),(a4,x2,r3,y4,a6),(a4,x2,r3,y4,a7),(a4,x2,r3,y5,a5),(a4,x2,r3,y5,a6),(a4,x2,r3,y5,a7),(a4,x3,r1,y1,a5),(a4,x3,r1,y1,a6),(a4,x3,r1,y1,a7),(a4,x3,r1,y2,a5),(a4,x3,r1,y2,a6),(a4,x3,r1,y2,a7),(a4,x3,r1,y3,a5),(a4,x3,r1,y3,a6),(a4,x3,r1,y3,a7),(a4,x3,r1,y4,a5),(a4,x3,r1,y4,a6),(a4,x3,r1,y4,a7),(a4,x3,r1,y5,a5),(a4,x3,r1,y5,a6),(a4,x3,r1,y5,a7),(a4,x3,r2,y1,a5),(a4,x3,r2,y1,a6),(a4,x3,r2,y1,a7),(a4,x3,r2,y2,a5),(a4,x3,r2,y2,a6),(a4,x3,r2,y2,a7),(a4,x3,r2,y3,a5),(a4,x3,r2,y3,a6),(a4,x3,r2,y3,a7),(a4,x3,r2,y4,a5),(a4,x3,r2,y4,a6),(a4,x3,r2,y4,a7),(a4,x3,r2,y5,a5),(a4,x3,r2,y5,a6),(a4,x3,r2,y5,a7),(a4,x3,r3,y1,a5),(a4,x3,r3,y1,a6),(a4,x3,r3,y1,a7),(a4,x3,r3,y2,a5),(a4,x3,r3,y2,a6),(a4,x3,r3,y2,a7),(a4,x3,r3,y3,a5),(a4,x3,r3,y3,a6),(a4,x3,r3,y3,a7),(a4,x3,r3,y4,a5),(a4,x3,r3,y4,a6),(a4,x3,r3,y4,a7),(a4,x3,r3,y5,a5),(a4,x3,r3,y5,a6),(a4,x3,r3,y5,a7),(a4,x4,r1,y1,a5),(a4,x4,r1,y1,a6),(a4,x4,r1,y1,a7),(a4,x4,r1,y2,a5),(a4,x4,r1,y2,a6),(a4,x4,r1,y2,a7),(a4,x4,r1,y3,a5),(a4,x4,r1,y3,a6),(a4,x4,r1,y3,a7),(a4,x4,r1,y4,a5),(a4,x4,r1,y4,a6),(a4,x4,r1,y4,a7),(a4,x4,r1,y5,a5),(a4,x4,r1,y5,a6),(a4,x4,r1,y5,a7),(a4,x4,r2,y1,a5),(a4,x4,r2,y1,a6),(a4,x4,r2,y1,a7),(a4,x4,r2,y2,a5),(a4,x4,r2,y2,a6),(a4,x4,r2,y2,a7),(a4,x4,r2,y3,a5),(a4,x4,r2,y3,a6),(a4,x4,r2,y3,a7),(a4,x4,r2,y4,a5),(a4,x4,r2,y4,a6),(a4,x4,r2,y4,a7),(a4,x4,r2,y5,a5),(a4,x4,r2,y5,a6),(a4,x4,r2,y5,a7),(a4,x4,r3,y1,a5),(a4,x4,r3,y1,a6),(a4,x4,r3,y1,a7),(a4,x4,r3,y2,a5),(a4,x4,r3,y2,a6),(a4,x4,r3,y2,a7),(a4,x4,r3,y3,a5),(a4,x4,r3,y3,a6),(a4,x4,r3,y3,a7),(a4,x4,r3,y4,a5),(a4,x4,r3,y4,a6),(a4,x4,r3,y4,a7),(a4,x4,r3,y5,a5),(a4,x4,r3,y5,a6),(a4,x4,r3,y5,a7)。【００５５】
２１）下記式（Ｉｉ）〜（Ｉｍ）：
【化２３】
2006137465.tif 000024
で示される化合物において、それぞれ
ＲＡがヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはアシルアミノであり、
Ｘが置換基を有していてもよい低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−Ｓ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ６（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ３Ｒ４−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−を形成してもよく、
Ｒは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシまたはシアノである化合物、
好ましくは
ＲＡがヒドロキシであり、
Ｘが−ＣＯＮＲ５（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−または−Ａ３−ＣＲ３Ｒ４−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ１およびＲ２が共に水素であるか、一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣH２−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシまたはシアノである化合物、
Ｑ１はＯ、ＮＨまたはＣＲＢＲＣ（ここでＲＢおよびＲＣは各々独立して水素または置換基群αから選択される基である）であり、
Ｑ２がＮまたはＣＨであり、
Ｑ３がＮまたはＣＨである化合物、【００５６】
２２）式（Ｉｎ）〜（Ｉｑ）：
【化２４】
2006137465.tif 000025
で示される化合物において、Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−または−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、その他の記号は上記２０）と同様である化合物、【００５７】
２３）式（Ｉｉ）において
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｘが低級アルケニレン、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
ｎは２または３であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはメチルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＨ−を形成してもよく、
Ｒは水素、ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキルである化合物、【００５８】
２４）式（Ｉｊ）において、
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｑ１はＯまたはＮＨであり、
Ｘが−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）２−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキルまたはハロゲノ低級アルコキシである化合物、【００５９】
２５）式（Ｉｋ）において、
Ｑ２がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）２−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）２−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）２−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒは水素、ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキルである化合物、【００６０】
２６）式（Ｉｍ）において、
Ｑ３がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）２−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）２−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または−ＣＲ１２Ｒ１３−であり、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物、【００６１】
２７）式（Ｉｎ）において、
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｘが
ヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレン、置換基を有していてもよい低級アルキニレン、−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３）ｎ−、−Ａ３−（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨＲ３）ｎ−であり、
ｎは０〜３であり、
Ａ３はフェニレンであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−Ｏ−または−ＣＲ１２Ｒ１３Ｏ−であり、Ｒ２と一緒になって＝ＣＲ１４−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−を形成してもよく、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたはシアノである化合物、【００６２】
２８）式（Ｉｏ）において
ＲＡがヒドロキシまたはアミノであり、
Ｑ１はＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または低級アルキレンであり、
Ｒは水素、ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキルである化合物、【００６３】
２９）式（Ｉｐ）において、
Ｑ２がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
ｎは０〜２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または低級アルキレンであり、
Ｒは水素、ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキルである化合物、【００６４】
３０）式（Ｉｑ）において、
Ｑ３がＮまたはＣＨであり、
Ｘが−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨＲ３）ｎ−、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨＲ３）ｎ’−または−Ａ３−ＣＨＲ３−であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって単結合を形成していてもよく、
Ｒ３は水素または低級アルキルであり（各々のＲ３は異なっていてもよい）、
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｙは単結合または低級アルキレンであり、
Ｒは水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物。【００６５】
下記式（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）または（Ｉｕ）において、Ａ１、Ｘ、ＹおよびＲの組み合わせが以下のものである化合物も、本発明の好ましい態様である。
【化２５】
2006137465.tif 000026
【００６６】
【表１】
2006137465.tif 000027
【００６７】
【表２】
2006137465.tif 000028
【００６８】
【表３】
2006137465.tif 000029
【００６９】
【表４】
2006137465.tif 000030
【００７０】
(A1-1,X1,Y1,R-1),(A1-1,X1,Y1,R-2),(A1-1,X1,Y1,R-3),(A1-1,X1,Y1,R-4),(A1-1,X1,Y1,R-5),(A1-1,X1,Y1,R-6),(A1-1,X1,Y2,R-1),(A1-1,X1,Y2,R-2),(A1-1,X1,Y2,R-3),(A1-1,X1,Y2,R-4),(A1-1,X1,Y2,R-5),(A1-1,X1,Y2,R-6),(A1-1,X2,Y1,R-1),(A1-1,X2,Y1,R-2),(A1-1,X2,Y1,R-3),(A1-1,X2,Y1,R-4),(A1-1,X2,Y1,R-5),(A1-1,X2,Y1,R-6),(A1-1,X2,Y2,R-1),(A1-1,X2,Y2,R-2),(A1-1,X2,Y2,R-3),(A1-1,X2,Y2,R-4),(A1-1,X2,Y2,R-5),(A1-1,X2,Y2,R-6),(A1-1,X3,Y1,R-1),(A1-1,X3,Y1,R-2),(A1-1,X3,Y1,R-3),(A1-1,X3,Y1,R-4),(A1-1,X3,Y1,R-5),(A1-1,X3,Y1,R-6),(A1-1,X3,Y2,R-1),(A1-1,X3,Y2,R-2),(A1-1,X3,Y2,R-3),(A1-1,X3,Y2,R-4),(A1-1,X3,Y2,R-5),(A1-1,X3,Y2,R-6),(A1-1,X4,Y1,R-1),(A1-1,X4,Y1,R-2),(A1-1,X4,Y1,R-3),(A1-1,X4,Y1,R-4),(A1-1,X4,Y1,R-5),(A1-1,X4,Y1,R-6),(A1-1,X4,Y2,R-1),(A1-1,X4,Y2,R-2),(A1-1,X4,Y2,R-3),(A1-1,X4,Y2,R-4),(A1-1,X4,Y2,R-5),(A1-1,X4,Y2,R-6),(A1-1,X5,Y1,R-1),(A1-1,X5,Y1,R-2),(A1-1,X5,Y1,R-3),(A1-1,X5,Y1,R-4),(A1-1,X5,Y1,R-5),(A1-1,X5,Y1,R-6),(A1-1,X5,Y2,R-1),(A1-1,X5,Y2,R-2),(A1-1,X5,Y2,R-3),(A1-1,X5,Y2,R-4),(A1-1,X5,Y2,R-5),(A1-1,X5,Y2,R-6),(A1-1,X6,Y1,R-1),(A1-1,X6,Y1,R-2),(A1-1,X6,Y1,R-3),(A1-1,X6,Y1,R-4),(A1-1,X6,Y1,R-5),(A1-1,X6,Y1,R-6),(A1-1,X6,Y2,R-1),(A1-1,X6,Y2,R-2),(A1-1,X6,Y2,R-3),(A1-1,X6,Y2,R-4),(A1-1,X6,Y2,R-5),(A1-1,X6,Y2,R-6),(A1-1,X7,Y1,R-1),(A1-1,X7,Y1,R-2),(A1-1,X7,Y1,R-3),(A1-1,X7,Y1,R-4),(A1-1,X7,Y1,R-5),(A1-1,X7,Y1,R-6),(A1-1,X7,Y2,R-1),(A1-1,X7,Y2,R-2),(A1-1,X7,Y2,R-3),(A1-1,X7,Y2,R-4),(A1-1,X7,Y2,R-5),(A1-1,X7,Y2,R-6),(A1-1,X8,Y1,R-1),(A1-1,X8,Y1,R-2),(A1-1,X8,Y1,R-3),(A1-1,X8,Y1,R-4),(A1-1,X8,Y1,R-5),(A1-1,X8,Y1,R-6),(A1-1,X8,Y2,R-1),(A1-1,X8,Y2,R-2),(A1-1,X8,Y2,R-3),(A1-1,X8,Y2,R-4),(A1-1,X8,Y2,R-5),(A1-1,X8,Y2,R-6),(A1-1,X9,Y1,R-1),(A1-1,X9,Y1,R-2),(A1-1,X9,Y1,R-3),(A1-1,X9,Y1,R-4),(A1-1,X9,Y1,R-5),(A1-1,X9,Y1,R-6),(A1-1,X9,Y2,R-1),(A1-1,X9,Y2,R-2),(A1-1,X9,Y2,R-3),(A1-1,X9,Y2,R-4),(A1-1,X9,Y2,R-5),(A1-1,X9,Y2,R-6),(A1-1,X10,Y1,R-1),(A1-1,X10,Y1,R-2),(A1-1,X10,Y1,R-3),(A1-1,X10,Y1,R-4),(A1-1,X10,Y1,R-5),(A1-1,X10,Y1,R-6),(A1-1,X10,Y2,R-1),(A1-1,X10,Y2,R-2),(A1-1,X10,Y2,R-3),(A1-1,X10,Y2,R-4),(A1-1,X10,Y2,R-5),(A1-1,X10,Y2,R-6),
(A1-1,X11,Y1,R-1),(A1-1,X11,Y1,R-2),(A1-1,X11,Y1,R-3),(A1-1,X11,Y1,R-4),(A1-1,X11,Y1,R-5),(A1-1,X11,Y1,R-6),(A1-1,X11,Y2,R-1),(A1-1,X11,Y2,R-2),(A1-1,X11,Y2,R-3),(A1-1,X11,Y2,R-4),(A1-1,X11,Y2,R-5),(A1-1,X11,Y2,R-6),
(A1-1,X12,Y1,R-1),(A1-1,X12,Y1,R-2),(A1-1,X12,Y1,R-3),(A1-1,X12,Y1,R-4),(A1-1,X12,Y1,R-5),(A1-1,X12,Y1,R-6),(A1-1,X12,Y2,R-1),(A1-1,X12,Y2,R-2),(A1-1,X12,Y2,R-3),(A1-1,X12,Y2,R-4),(A1-1,X12,Y2,R-5),(A1-1,X12,Y2,R-6),
(A1-1,X13,Y1,R-1),(A1-1,X13,Y1,R-2),(A1-1,X13,Y1,R-3),(A1-1,X13,Y1,R-4),(A1-1,X13,Y1,R-5),(A1-1,X13,Y1,R-6),(A1-1,X13,Y2,R-1),(A1-1,X13,Y2,R-2),(A1-1,X13,Y2,R-3),(A1-1,X13,Y2,R-4),(A1-1,X13,Y2,R-5),(A1-1,X13,Y2,R-6),
(A1-1,X14,Y1,R-1),(A1-1,X14,Y1,R-2),(A1-1,X14,Y1,R-3),(A1-1,X14,Y1,R-4),(A1-1,X14,Y1,R-5),(A1-1,X14,Y1,R-6),(A1-1,X14,Y2,R-1),(A1-1,X14,Y2,R-2),(A1-1,X14,Y2,R-3),(A1-1,X14,Y2,R-4),(A1-1,X14,Y2,R-5),(A1-1,X14,Y2,R-6),
(A1-1,X15,Y1,R-1),(A1-1,X15,Y1,R-2),(A1-1,X15,Y1,R-3),(A1-1,X15,Y1,R-4),(A1-1,X15,Y1,R-5),(A1-1,X15,Y1,R-6),(A1-1,X15,Y2,R-1),(A1-1,X15,Y2,R-2),(A1-1,X15,Y2,R-3),(A1-1,X15,Y2,R-4),(A1-1,X15,Y2,R-5),(A1-1,X15,Y2,R-6),
(A1-1,X16,Y1,R-1),(A1-1,X16,Y1,R-2),(A1-1,X16,Y1,R-3),(A1-1,X16,Y1,R-4),(A1-1,X16,Y1,R-5),(A1-1,X16,Y1,R-6),(A1-1,X16,Y2,R-1),(A1-1,X16,Y2,R-2),(A1-1,X16,Y2,R-3),(A1-1,X16,Y2,R-4),(A1-1,X16,Y2,R-5),(A1-1,X16,Y2,R-6),
(A1-1,X17,Y1,R-1),(A1-1,X17,Y1,R-2),(A1-1,X17,Y1,R-3),(A1-1,X17,Y1,R-4),(A1-1,X17,Y1,R-5),(A1-1,X17,Y1,R-6),(A1-1,X17,Y2,R-1),(A1-1,X17,Y2,R-2),(A1-1,X17,Y2,R-3),(A1-1,X17,Y2,R-4),(A1-1,X17,Y2,R-5),(A1-1,X17,Y2,R-6),
(A1-1,X18,Y1,R-1),(A1-1,X18,Y1,R-2),(A1-1,X18,Y1,R-3),(A1-1,X18,Y1,R-4),(A1-1,X18,Y1,R-5),(A1-1,X18,Y1,R-6),(A1-1,X18,Y2,R-1),(A1-1,X18,Y2,R-2),(A1-1,X18,Y2,R-3),(A1-1,X18,Y2,R-4),(A1-1,X18,Y2,R-5),(A1-1,X18,Y2,R-6),【００７１】
(A1-2,X1,Y1,R-1),(A1-2,X1,Y1,R-2),(A1-2,X1,Y1,R-3),(A1-2,X1,Y1,R-4),(A1-2,X1,Y1,R-5),(A1-2,X1,Y1,R-6),(A1-2,X1,Y2,R-1),(A1-2,X1,Y2,R-2),(A1-2,X1,Y2,R-3),(A1-2,X1,Y2,R-4),(A1-2,X1,Y2,R-5),(A1-2,X1,Y2,R-6),(A1-2,X2,Y1,R-1),(A1-2,X2,Y1,R-2),(A1-2,X2,Y1,R-3),(A1-2,X2,Y1,R-4),(A1-2,X2,Y1,R-5),(A1-2,X2,Y1,R-6),(A1-2,X2,Y2,R-1),(A1-2,X2,Y2,R-2),(A1-2,X2,Y2,R-3),(A1-2,X2,Y2,R-4),(A1-2,X2,Y2,R-5),(A1-2,X2,Y2,R-6),(A1-2,X3,Y1,R-1),(A1-2,X3,Y1,R-2),(A1-2,X3,Y1,R-3),(A1-2,X3,Y1,R-4),(A1-2,X3,Y1,R-5),(A1-2,X3,Y1,R-6),(A1-2,X3,Y2,R-1),(A1-2,X3,Y2,R-2),(A1-2,X3,Y2,R-3),(A1-2,X3,Y2,R-4),(A1-2,X3,Y2,R-5),(A1-2,X3,Y2,R-6),(A1-2,X4,Y1,R-1),(A1-2,X4,Y1,R-2),(A1-2,X4,Y1,R-3),(A1-2,X4,Y1,R-4),(A1-2,X4,Y1,R-5),(A1-2,X4,Y1,R-6),(A1-2,X4,Y2,R-1),(A1-2,X4,Y2,R-2),(A1-2,X4,Y2,R-3),(A1-2,X4,Y2,R-4),(A1-2,X4,Y2,R-5),(A1-2,X4,Y2,R-6),(A1-2,X5,Y1,R-1),(A1-2,X5,Y1,R-2),(A1-2,X5,Y1,R-3),(A1-2,X5,Y1,R-4),(A1-2,X5,Y1,R-5),(A1-2,X5,Y1,R-6),(A1-2,X5,Y2,R-1),(A1-2,X5,Y2,R-2),(A1-2,X5,Y2,R-3),(A1-2,X5,Y2,R-4),(A1-2,X5,Y2,R-5),(A1-2,X5,Y2,R-6),(A1-2,X6,Y1,R-1),(A1-2,X6,Y1,R-2),(A1-2,X6,Y1,R-3),(A1-2,X6,Y1,R-4),(A1-2,X6,Y1,R-5),(A1-2,X6,Y1,R-6),(A1-2,X6,Y2,R-1),(A1-2,X6,Y2,R-2),(A1-2,X6,Y2,R-3),(A1-2,X6,Y2,R-4),(A1-2,X6,Y2,R-5),(A1-2,X6,Y2,R-6),(A1-2,X7,Y1,R-1),(A1-2,X7,Y1,R-2),(A1-2,X7,Y1,R-3),(A1-2,X7,Y1,R-4),(A1-2,X7,Y1,R-5),(A1-2,X7,Y1,R-6),(A1-2,X7,Y2,R-1),(A1-2,X7,Y2,R-2),(A1-2,X7,Y2,R-3),(A1-2,X7,Y2,R-4),(A1-2,X7,Y2,R-5),(A1-2,X7,Y2,R-6),(A1-2,X8,Y1,R-1),(A1-2,X8,Y1,R-2),(A1-2,X8,Y1,R-3),(A1-2,X8,Y1,R-4),(A1-2,X8,Y1,R-5),(A1-2,X8,Y1,R-6),(A1-2,X8,Y2,R-1),(A1-2,X8,Y2,R-2),(A1-2,X8,Y2,R-3),(A1-2,X8,Y2,R-4),(A1-2,X8,Y2,R-5),(A1-2,X8,Y2,R-6),(A1-2,X9,Y1,R-1),(A1-2,X9,Y1,R-2),(A1-2,X9,Y1,R-3),(A1-2,X9,Y1,R-4),(A1-2,X9,Y1,R-5),(A1-2,X9,Y1,R-6),(A1-2,X9,Y2,R-1),(A1-2,X9,Y2,R-2),(A1-2,X9,Y2,R-3),(A1-2,X9,Y2,R-4),(A1-2,X9,Y2,R-5),(A1-2,X9,Y2,R-6),(A1-2,X10,Y1,R-1),(A1-2,X10,Y1,R-2),(A1-2,X10,Y1,R-3),(A1-2,X10,Y1,R-4),(A1-2,X10,Y1,R-5),(A1-2,X10,Y1,R-6),(A1-2,X10,Y2,R-1),(A1-2,X10,Y2,R-2),(A1-2,X10,Y2,R-3),(A1-2,X10,Y2,R-4),(A1-2,X10,Y2,R-5),(A1-2,X10,Y2,R-6),(A1-2,X11,Y1,R-1),(A1-2,X11,Y1,R-2),(A1-2,X11,Y1,R-3),(A1-2,X11,Y1,R-4),(A1-2,X11,Y1,R-5),(A1-2,X11,Y1,R-6),(A1-2,X11,Y2,R-1),(A1-2,X11,Y2,R-2),(A1-2,X11,Y2,R-3),(A1-2,X11,Y2,R-4),(A1-2,X11,Y2,R-5),(A1-2,X11,Y2,R-6),
(A1-2,X12,Y1,R-1),(A1-2,X12,Y1,R-2),(A1-2,X12,Y1,R-3),(A1-2,X12,Y1,R-4),(A1-2,X12,Y1,R-5),(A1-2,X12,Y1,R-6),(A1-2,X12,Y2,R-1),(A1-2,X12,Y2,R-2),(A1-2,X12,Y2,R-3),(A1-2,X12,Y2,R-4),(A1-2,X12,Y2,R-5),(A1-2,X12,Y2,R-6),
(A1-2,X13,Y1,R-1),(A1-2,X13,Y1,R-2),(A1-2,X13,Y1,R-3),(A1-2,X13,Y1,R-4),(A1-2,X13,Y1,R-5),(A1-2,X13,Y1,R-6),(A1-2,X13,Y2,R-1),(A1-2,X13,Y2,R-2),(A1-2,X13,Y2,R-3),(A1-2,X13,Y2,R-4),(A1-2,X13,Y2,R-5),(A1-2,X13,Y2,R-6),
(A1-2,X14,Y1,R-1),(A1-2,X14,Y1,R-2),(A1-2,X14,Y1,R-3),(A1-2,X14,Y1,R-4),(A1-2,X14,Y1,R-5),(A1-2,X14,Y1,R-6),(A1-2,X14,Y2,R-1),(A1-2,X14,Y2,R-2),(A1-2,X14,Y2,R-3),(A1-2,X14,Y2,R-4),(A1-2,X14,Y2,R-5),(A1-2,X14,Y2,R-6),
(A1-2,X15,Y1,R-1),(A1-2,X15,Y1,R-2),(A1-2,X15,Y1,R-3),(A1-2,X15,Y1,R-4),(A1-2,X15,Y1,R-5),(A1-2,X15,Y1,R-6),(A1-2,X15,Y2,R-1),(A1-2,X15,Y2,R-2),(A1-2,X15,Y2,R-3),(A1-2,X15,Y2,R-4),(A1-2,X15,Y2,R-5),(A1-2,X15,Y2,R-6),
(A1-2,X16,Y1,R-1),(A1-2,X16,Y1,R-2),(A1-2,X16,Y1,R-3),(A1-2,X16,Y1,R-4),(A1-2,X16,Y1,R-5),(A1-2,X16,Y1,R-6),(A1-2,X16,Y2,R-1),(A1-2,X16,Y2,R-2),(A1-2,X16,Y2,R-3),(A1-2,X16,Y2,R-4),(A1-2,X16,Y2,R-5),(A1-2,X16,Y2,R-6),
(A1-2,X17,Y1,R-1),(A1-2,X17,Y1,R-2),(A1-2,X17,Y1,R-3),(A1-2,X17,Y1,R-4),(A1-2,X17,Y1,R-5),(A1-2,X17,Y1,R-6),(A1-2,X17,Y2,R-1),(A1-2,X17,Y2,R-2),(A1-2,X17,Y2,R-3),(A1-2,X17,Y2,R-4),(A1-2,X17,Y2,R-5),(A1-2,X17,Y2,R-6),(A1-2,X18,Y1,R-1),(A1-2,X18,Y1,R-2),(A1-2,X18,Y1,R-3),(A1-2,X18,Y1,R-4),(A1-2,X18,Y1,R-5),(A1-2,X18,Y1,R-6),(A1-2,X18,Y2,R-1),(A1-2,X18,Y2,R-2),(A1-2,X18,Y2,R-3),(A1-2,X18,Y2,R-4),(A1-2,X18,Y2,R-5),(A1-2,X18,Y2,R-6),【００７２】
(A1-3,X1,Y1,R-1),(A1-3,X1,Y1,R-2),(A1-3,X1,Y1,R-3),(A1-3,X1,Y1,R-4),(A1-3,X1,Y1,R-5),(A1-3,X1,Y1,R-6),(A1-3,X1,Y2,R-1),(A1-3,X1,Y2,R-2),(A1-3,X1,Y2,R-3),(A1-3,X1,Y2,R-4),(A1-3,X1,Y2,R-5),(A1-3,X1,Y2,R-6),(A1-3,X2,Y1,R-1),(A1-3,X2,Y1,R-2),(A1-3,X2,Y1,R-3),(A1-3,X2,Y1,R-4),(A1-3,X2,Y1,R-5),(A1-3,X2,Y1,R-6),(A1-3,X2,Y2,R-1),(A1-3,X2,Y2,R-2),(A1-3,X2,Y2,R-3),(A1-3,X2,Y2,R-4),(A1-3,X2,Y2,R-5),(A1-3,X2,Y2,R-6),(A1-3,X3,Y1,R-1),(A1-3,X3,Y1,R-2),(A1-3,X3,Y1,R-3),(A1-3,X3,Y1,R-4),(A1-3,X3,Y1,R-5),(A1-3,X3,Y1,R-6),(A1-3,X3,Y2,R-1),(A1-3,X3,Y2,R-2),(A1-3,X3,Y2,R-3),(A1-3,X3,Y2,R-4),(A1-3,X3,Y2,R-5),(A1-3,X3,Y2,R-6),(A1-3,X4,Y1,R-1),(A1-3,X4,Y1,R-2),(A1-3,X4,Y1,R-3),(A1-3,X4,Y1,R-4),(A1-3,X4,Y1,R-5),(A1-3,X4,Y1,R-6),(A1-3,X4,Y2,R-1),(A1-3,X4,Y2,R-2),(A1-3,X4,Y2,R-3),(A1-3,X4,Y2,R-4),(A1-3,X4,Y2,R-5),(A1-3,X4,Y2,R-6),(A1-3,X5,Y1,R-1),(A1-3,X5,Y1,R-2),(A1-3,X5,Y1,R-3),(A1-3,X5,Y1,R-4),(A1-3,X5,Y1,R-5),(A1-3,X5,Y1,R-6),(A1-3,X5,Y2,R-1),(A1-3,X5,Y2,R-2),(A1-3,X5,Y2,R-3),(A1-3,X5,Y2,R-4),(A1-3,X5,Y2,R-5),(A1-3,X5,Y2,R-6),(A1-3,X6,Y1,R-1),(A1-3,X6,Y1,R-2),(A1-3,X6,Y1,R-3),(A1-3,X6,Y1,R-4),(A1-3,X6,Y1,R-5),(A1-3,X6,Y1,R-6),(A1-3,X6,Y2,R-1),(A1-3,X6,Y2,R-2),(A1-3,X6,Y2,R-3),(A1-3,X6,Y2,R-4),(A1-3,X6,Y2,R-5),(A1-3,X6,Y2,R-6),(A1-3,X7,Y1,R-1),(A1-3,X7,Y1,R-2),(A1-3,X7,Y1,R-3),(A1-3,X7,Y1,R-4),(A1-3,X7,Y1,R-5),(A1-3,X7,Y1,R-6),(A1-3,X7,Y2,R-1),(A1-3,X7,Y2,R-2),(A1-3,X7,Y2,R-3),(A1-3,X7,Y2,R-4),(A1-3,X7,Y2,R-5),(A1-3,X7,Y2,R-6),(A1-3,X8,Y1,R-1),(A1-3,X8,Y1,R-2),(A1-3,X8,Y1,R-3),(A1-3,X8,Y1,R-4),(A1-3,X8,Y1,R-5),(A1-3,X8,Y1,R-6),(A1-3,X8,Y2,R-1),(A1-3,X8,Y2,R-2),(A1-3,X8,Y2,R-3),(A1-3,X8,Y2,R-4),(A1-3,X8,Y2,R-5),(A1-3,X8,Y2,R-6),(A1-3,X9,Y1,R-1),(A1-3,X9,Y1,R-2),(A1-3,X9,Y1,R-3),(A1-3,X9,Y1,R-4),(A1-3,X9,Y1,R-5),(A1-3,X9,Y1,R-6),(A1-3,X9,Y2,R-1),(A1-3,X9,Y2,R-2),(A1-3,X9,Y2,R-3),(A1-3,X9,Y2,R-4),(A1-3,X9,Y2,R-5),(A1-3,X9,Y2,R-6),(A1-3,X10,Y1,R-1),(A1-3,X10,Y1,R-2),(A1-3,X10,Y1,R-3),(A1-3,X10,Y1,R-4),(A1-3,X10,Y1,R-5),(A1-3,X10,Y1,R-6),(A1-3,X10,Y2,R-1),(A1-3,X10,Y2,R-2),(A1-3,X10,Y2,R-3),(A1-3,X10,Y2,R-4),(A1-3,X10,Y2,R-5),(A1-3,X10,Y2,R-6),(A1-3,X11,Y1,R-1),(A1-3,X11,Y1,R-2),(A1-3,X11,Y1,R-3),(A1-3,X11,Y1,R-4),(A1-3,X11,Y1,R-5),(A1-3,X11,Y1,R-6),(A1-3,X11,Y2,R-1),(A1-3,X11,Y2,R-2),(A1-3,X11,Y2,R-3),(A1-3,X11,Y2,R-4),(A1-3,X11,Y2,R-5),(A1-3,X11,Y2,R-6),
(A1-3,X12,Y1,R-1),(A1-3,X12,Y1,R-2),(A1-3,X12,Y1,R-3),(A1-3,X12,Y1,R-4),(A1-3,X12,Y1,R-5),(A1-3,X12,Y1,R-6),(A1-3,X12,Y2,R-1),(A1-3,X12,Y2,R-2),(A1-3,X12,Y2,R-3),(A1-3,X12,Y2,R-4),(A1-3,X12,Y2,R-5),(A1-3,X12,Y2,R-6),
(A1-3,X13,Y1,R-1),(A1-3,X13,Y1,R-2),(A1-3,X13,Y1,R-3),(A1-3,X13,Y1,R-4),(A1-3,X13,Y1,R-5),(A1-3,X13,Y1,R-6),(A1-3,X13,Y2,R-1),(A1-3,X13,Y2,R-2),(A1-3,X13,Y2,R-3),(A1-3,X13,Y2,R-4),(A1-3,X13,Y2,R-5),(A1-3,X13,Y2,R-6),
(A1-3,X14,Y1,R-1),(A1-3,X14,Y1,R-2),(A1-3,X14,Y1,R-3),(A1-3,X14,Y1,R-4),(A1-3,X14,Y1,R-5),(A1-3,X14,Y1,R-6),(A1-3,X14,Y2,R-1),(A1-3,X14,Y2,R-2),(A1-3,X14,Y2,R-3),(A1-3,X14,Y2,R-4),(A1-3,X14,Y2,R-5),(A1-3,X14,Y2,R-6),
(A1-3,X15,Y1,R-1),(A1-3,X15,Y1,R-2),(A1-3,X15,Y1,R-3),(A1-3,X15,Y1,R-4),(A1-3,X15,Y1,R-5),(A1-3,X15,Y1,R-6),(A1-3,X15,Y2,R-1),(A1-3,X15,Y2,R-2),(A1-3,X15,Y2,R-3),(A1-3,X15,Y2,R-4),(A1-3,X15,Y2,R-5),(A1-3,X15,Y2,R-6),
(A1-3,X16,Y1,R-1),(A1-3,X16,Y1,R-2),(A1-3,X16,Y1,R-3),(A1-3,X16,Y1,R-4),(A1-3,X16,Y1,R-5),(A1-3,X16,Y1,R-6),(A1-3,X16,Y2,R-1),(A1-3,X16,Y2,R-2),(A1-3,X16,Y2,R-3),(A1-3,X16,Y2,R-4),(A1-3,X16,Y2,R-5),(A1-3,X16,Y2,R-6),
(A1-3,X17,Y1,R-1),(A1-3,X17,Y1,R-2),(A1-3,X17,Y1,R-3),(A1-3,X17,Y1,R-4),(A1-3,X17,Y1,R-5),(A1-3,X17,Y1,R-6),(A1-3,X17,Y2,R-1),(A1-3,X17,Y2,R-2),(A1-3,X17,Y2,R-3),(A1-3,X17,Y2,R-4),(A1-3,X17,Y2,R-5),(A1-3,X17,Y2,R-6),(A1-3,X18,Y1,R-1),(A1-3,X18,Y1,R-2),(A1-3,X18,Y1,R-3),(A1-3,X18,Y1,R-4),(A1-3,X18,Y1,R-5),(A1-3,X18,Y1,R-6),(A1-3,X18,Y2,R-1),(A1-3,X18,Y2,R-2),(A1-3,X18,Y2,R-3),(A1-3,X18,Y2,R-4),(A1-3,X18,Y2,R-5),(A1-3,X18,Y2,R-6),【００７３】
(A1-4,X1,Y1,R-1),(A1-4,X1,Y1,R-2),(A1-4,X1,Y1,R-3),(A1-4,X1,Y1,R-4),(A1-4,X1,Y1,R-5),(A1-4,X1,Y1,R-6),(A1-4,X1,Y2,R-1),(A1-4,X1,Y2,R-2),(A1-4,X1,Y2,R-3),(A1-4,X1,Y2,R-4),(A1-4,X1,Y2,R-5),(A1-4,X1,Y2,R-6),(A1-4,X2,Y1,R-1),(A1-4,X2,Y1,R-2),(A1-4,X2,Y1,R-3),(A1-4,X2,Y1,R-4),(A1-4,X2,Y1,R-5),(A1-4,X2,Y1,R-6),(A1-4,X2,Y2,R-1),(A1-4,X2,Y2,R-2),(A1-4,X2,Y2,R-3),(A1-4,X2,Y2,R-4),(A1-4,X2,Y2,R-5),(A1-4,X2,Y2,R-6),(A1-4,X3,Y1,R-1),(A1-4,X3,Y1,R-2),(A1-4,X3,Y1,R-3),(A1-4,X3,Y1,R-4),(A1-4,X3,Y1,R-5),(A1-4,X3,Y1,R-6),(A1-4,X3,Y2,R-1),(A1-4,X3,Y2,R-2),(A1-4,X3,Y2,R-3),(A1-4,X3,Y2,R-4),(A1-4,X3,Y2,R-5),(A1-4,X3,Y2,R-6),(A1-4,X4,Y1,R-1),(A1-4,X4,Y1,R-2),(A1-4,X4,Y1,R-3),(A1-4,X4,Y1,R-4),(A1-4,X4,Y1,R-5),(A1-4,X4,Y1,R-6),(A1-4,X4,Y2,R-1),(A1-4,X4,Y2,R-2),(A1-4,X4,Y2,R-3),(A1-4,X4,Y2,R-4),(A1-4,X4,Y2,R-5),(A1-4,X4,Y2,R-6),(A1-4,X5,Y1,R-1),(A1-4,X5,Y1,R-2),(A1-4,X5,Y1,R-3),(A1-4,X5,Y1,R-4),(A1-4,X5,Y1,R-5),(A1-4,X5,Y1,R-6),(A1-4,X5,Y2,R-1),(A1-4,X5,Y2,R-2),(A1-4,X5,Y2,R-3),(A1-4,X5,Y2,R-4),(A1-4,X5,Y2,R-5),(A1-4,X5,Y2,R-6),(A1-4,X6,Y1,R-1),(A1-4,X6,Y1,R-2),(A1-4,X6,Y1,R-3),(A1-4,X6,Y1,R-4),(A1-4,X6,Y1,R-5),(A1-4,X6,Y1,R-6),(A1-4,X6,Y2,R-1),(A1-4,X6,Y2,R-2),(A1-4,X6,Y2,R-3),(A1-4,X6,Y2,R-4),(A1-4,X6,Y2,R-5),(A1-4,X6,Y2,R-6),(A1-4,X7,Y1,R-1),(A1-4,X7,Y1,R-2),(A1-4,X7,Y1,R-3),(A1-4,X7,Y1,R-4),(A1-4,X7,Y1,R-5),(A1-4,X7,Y1,R-6),(A1-4,X7,Y2,R-1),(A1-4,X7,Y2,R-2),(A1-4,X7,Y2,R-3),(A1-4,X7,Y2,R-4),(A1-4,X7,Y2,R-5),(A1-4,X7,Y2,R-6),(A1-4,X8,Y1,R-1),(A1-4,X8,Y1,R-2),(A1-4,X8,Y1,R-3),(A1-4,X8,Y1,R-4),(A1-4,X8,Y1,R-5),(A1-4,X8,Y1,R-6),(A1-4,X8,Y2,R-1),(A1-4,X8,Y2,R-2),(A1-4,X8,Y2,R-3),(A1-4,X8,Y2,R-4),(A1-4,X8,Y2,R-5),(A1-4,X8,Y2,R-6),(A1-4,X9,Y1,R-1),(A1-4,X9,Y1,R-2),(A1-4,X9,Y1,R-3),(A1-4,X9,Y1,R-4),(A1-4,X9,Y1,R-5),(A1-4,X9,Y1,R-6),(A1-4,X9,Y2,R-1),(A1-4,X9,Y2,R-2),(A1-4,X9,Y2,R-3),(A1-4,X9,Y2,R-4),(A1-4,X9,Y2,R-5),(A1-4,X9,Y2,R-6),(A1-4,X10,Y1,R-1),(A1-4,X10,Y1,R-2),(A1-4,X10,Y1,R-3),(A1-4,X10,Y1,R-4),(A1-4,X10,Y1,R-5),(A1-4,X10,Y1,R-6),(A1-4,X10,Y2,R-1),(A1-4,X10,Y2,R-2),(A1-4,X10,Y2,R-3),(A1-4,X10,Y2,R-4),(A1-4,X10,Y2,R-5),(A1-4,X10,Y2,R-6),(A1-4,X11,Y1,R-1),(A1-4,X11,Y1,R-2),(A1-4,X11,Y1,R-3),(A1-4,X11,Y1,R-4),(A1-4,X11,Y1,R-5),(A1-4,X11,Y1,R-6),(A1-4,X11,Y2,R-1),(A1-4,X11,Y2,R-2),(A1-4,X11,Y2,R-3),(A1-4,X11,Y2,R-4),(A1-4,X11,Y2,R-5),(A1-4,X11,Y2,R-6),
(A1-4,X12,Y1,R-1),(A1-4,X12,Y1,R-2),(A1-4,X12,Y1,R-3),(A1-4,X12,Y1,R-4),(A1-4,X12,Y1,R-5),(A1-4,X12,Y1,R-6),(A1-4,X12,Y2,R-1),(A1-4,X12,Y2,R-2),(A1-4,X12,Y2,R-3),(A1-4,X12,Y2,R-4),(A1-4,X12,Y2,R-5),(A1-4,X12,Y2,R-6),
(A1-4,X13,Y1,R-1),(A1-4,X13,Y1,R-2),(A1-4,X13,Y1,R-3),(A1-4,X13,Y1,R-4),(A1-4,X13,Y1,R-5),(A1-4,X13,Y1,R-6),(A1-4,X13,Y2,R-1),(A1-4,X13,Y2,R-2),(A1-4,X13,Y2,R-3),(A1-4,X13,Y2,R-4),(A1-4,X13,Y2,R-5),(A1-4,X13,Y2,R-6),
(A1-4,X14,Y1,R-1),(A1-4,X14,Y1,R-2),(A1-4,X14,Y1,R-3),(A1-4,X14,Y1,R-4),(A1-4,X14,Y1,R-5),(A1-4,X14,Y1,R-6),(A1-4,X14,Y2,R-1),(A1-4,X14,Y2,R-2),(A1-4,X14,Y2,R-3),(A1-4,X14,Y2,R-4),(A1-4,X14,Y2,R-5),(A1-4,X14,Y2,R-6),
(A1-4,X15,Y1,R-1),(A1-4,X15,Y1,R-2),(A1-4,X15,Y1,R-3),(A1-4,X15,Y1,R-4),(A1-4,X15,Y1,R-5),(A1-4,X15,Y1,R-6),(A1-4,X15,Y2,R-1),(A1-4,X15,Y2,R-2),(A1-4,X15,Y2,R-3),(A1-4,X15,Y2,R-4),(A1-4,X15,Y2,R-5),(A1-4,X15,Y2,R-6),
(A1-4,X16,Y1,R-1),(A1-4,X16,Y1,R-2),(A1-4,X16,Y1,R-3),(A1-4,X16,Y1,R-4),(A1-4,X16,Y1,R-5),(A1-4,X16,Y1,R-6),(A1-4,X16,Y2,R-1),(A1-4,X16,Y2,R-2),(A1-4,X16,Y2,R-3),(A1-4,X16,Y2,R-4),(A1-4,X16,Y2,R-5),(A1-4,X16,Y2,R-6),
(A1-4,X17,Y1,R-1),(A1-4,X17,Y1,R-2),(A1-4,X17,Y1,R-3),(A1-4,X17,Y1,R-4),(A1-4,X17,Y1,R-5),(A1-4,X17,Y1,R-6),(A1-4,X17,Y2,R-1),(A1-4,X17,Y2,R-2),(A1-4,X17,Y2,R-3),(A1-4,X17,Y2,R-4),(A1-4,X17,Y2,R-5),(A1-4,X17,Y2,R-6),
(A1-4,X18,Y1,R-1),(A1-4,X18,Y1,R-2),(A1-4,X18,Y1,R-3),(A1-4,X18,Y1,R-4),(A1-4,X18,Y1,R-5),(A1-4,X18,Y1,R-6),(A1-4,X18,Y2,R-1),(A1-4,X18,Y2,R-2),(A1-4,X18,Y2,R-3),(A1-4,X18,Y2,R-4),(A1-4,X18,Y2,R-5),(A1-4,X18,Y2,R-6)。【００７４】
化合物（Ｉ）はＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して親和性が高く、受容体選択性も高いため、副作用が軽減された医薬品となり得る。また安定性が高い、経口吸収性が高い、良好なＢＡを示す、クリアランスが低い、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い等の利点も有する。
化合物（Ｉ）は、医薬、特にＮＭＤＡ受容体、とりわけＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に起因する各種中枢の疾患（例：脳卒中、脳梗塞、脳外傷、慢性神経変性疾患）に対する予防・治療薬、又は癌疼痛等に対する鎮痛薬として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。【００７５】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。文中に記載した融点は未補正値である。また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）、あるいは重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、s は一重線、d は二重線、t は三重線、q は四重線、quint は五重線、m は多重線、br は幅広線、brs は幅広一重線、brt は幅広三重線を意味する。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｅｔ：エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＦ：Ｎ, Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：4-ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩【００７６】
参考例１  化合物5の合成
【化２６】
2006137465.tif 000031
ａ）化合物2の合成
窒素雰囲気下、P. J. GilliganらJ. Med. Chem., 37, 364 (1994)に記載の方法により調製したエステル1（5.15 g, 20.0 mmol)をＴＨＦ（80 ml)に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却した。ＬＤＡ（2.0Ｍヘプタン/ＴＨＦ/ベンゼン溶液, 11 ml, 22.0 mmol）を滴下後、-70℃以下で1時間撹拌した。4-フルオロベンジルブロミド（3.97 g，21.0 mmol)の20mlＴＨＦ溶液を滴下し-70℃以下で1時間、室温で16時間撹拌した。氷水中に反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 2（7.17 g, 収率98%)を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.19 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.3Hz, 2H), 6.90-7.04 (m, 4H).
ｂ）化合物3の合成
窒素雰囲気下、化合物 2（3.14 g, 8.59 mmol)を塩化メチレン（100 ml)に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却した。-70℃以下でＤＩＢＡＬ（1.0 Ｍトルエン溶液, 25.8 ml, 25.8 mmol）を滴下し、-70℃以下で1時間撹拌した。メタノール10 mlを加えた後、ジエチルエーテル−飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液の混液中に反応液を注ぎ、室温で16時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 3（1.66 g, 収率60%)を白色固体として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.30 (t, J = 4.6Hz, 1H), 1.38-1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 2.70 (s, 2H), 3.33-3.42 (m, 4H), 3.45-3.58 (m, 2H), 6.97 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 5.3Hz, 2H).
ｃ）化合物4の合成
化合物 3（0.22 g, 0.68 mmol)を塩化メチレン（8  ml)に溶解し、トリエチルアミン（0.14 g, 1.36 mmol)、三酸化硫黄ピリジン錯体（0.22 g, 1.36 mmol)、ＤＭＳＯ（0.53 g, 6.8 mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を１ mol/L塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 4（0.09 g, 収率41%)を無色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.44 (s, 9H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 6.92-7.04 (m, 4H), 9.56 (s, 1H).
ｄ）化合物5の合成
化合物 4（0.17 g, 0.53 mmol)、エチレングリコール(5 ml)、ヒドラジン一水和物（0.53 g, 10.6 mmol)を混合し160℃で4時間撹拌した。室温まで放冷した後、水酸化ナトリウム（0.47 g, 11.7 mmol)を加え180℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、水、１ mol/L塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製した。化合物 5（0.05 g, 収率46%)を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：0.89 (s, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.63 (br, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.74-2.94 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H).【００７７】
参考例２  化合物9の合成
【化２７】
2006137465.tif 000032
ａ）化合物7の合成
窒素雰囲気下、4-クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（12.70 g, 30.0 mmol)をＴＨＦ（80 ml)に懸濁し、氷浴で冷却した。1.58Ｍ n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（20.9 ml, 33.0 mmol）を滴下後、化合物 6（5.98 g，30.0 mmol)の20mlＴＨＦ溶液を加え、室温で16時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 7（7.56 g, 収率82%)を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.48 (s, 9H), 2.32 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ｂ）化合物8の合成
化合物 7（7.56 g, 24.6 mmol)をトルエン（100 ml)に溶解し、クロロ（トリフェニルホスフィン）ロジウム（I）（0.52 g, 0.56 mmol）を加え、水素ガス4気圧下、70〜80℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 8（7.02 g, 収率92%)を淡黄色固体として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.05-1.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 3H), 2.50 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.55-2.70 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6Hz, 2H).
ｃ）化合物9の合成
化合物 8（7.02 g, 22.7 mmol)に10％塩酸−メタノール（30 ml)を加え室温で1時間、50℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、化合物 9（5.34 g, 収率96%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.30-1.50 (m, 2H), 1.66-1.86 (m, 3H), 2.52 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 10.2, 2.3Hz, 2H), 3.19 (d, J = 10.2Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.96 (brs, 2H).【００７８】
参考例３  化合物13の合成
【化２８】
2006137465.tif 000033
ａ）化合物11の合成
化合物 10（4.07 g，20.0 mmol)をアセトン（50 ml)に溶解し、塩化ベンジル（2.53 g, 20.0 mmol）を加え室温で18時間撹拌した後、48時間還流した。室温まで放冷した後、ジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取した。乾燥後、化合物 11（4.73 g, 収率72%)を淡黄色固体として得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：4.28 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 9H), 8.02 (d, J = 6.6Hz, 2H), 9.10 (d, J = 6.6Hz, 2H).
ｂ）化合物12の合成
化合物 11（4.73 g，14.3 mmol)をエタノール（50 ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（2.17 g, 57.4 mmol）を少量ずつ加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に２ mol/L塩酸を加え酸性とした後、重曹でアルカリ性に戻し酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 12（3.40 g, 収率80%)を黄色油状物として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.98-2.08 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 5.32-5.38 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.20-7.38 (m, 7H).
ｃ）化合物13の合成
化合物 12（3.40 g, 11.4 mmol)を1,2-ジクロロエタン（50 ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロ炭酸（1-クロロエチル）（1.96 g, 13.7 mmol）を加え2時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール（50 ml)に溶解して16時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、化合物 13（2.33 g, 収率84%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.08-2.18 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 5.45-5.49 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6Hz, 2H), 9.20 (brs, 2H).【００７９】
参考例４  化合物16の合成
【化２９】
2006137465.tif 000034
ａ）化合物15の合成
カルボン酸 14（2.48 g, 17.8 mmol)にＤＭＦ（100 ml）、4-アミノ酪酸エチル（3.29 g, 19.6 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（3.00 g, 19.6 mmol)、トリエチルアミン（4.33 g, 19.6 mmol)、ＤＭＡＰ（0.22 g， 1.8 mmol)、ＥＤＣ（3.76 g, 19.6 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行ない、化合物 16（3.41 g, 収率76%)を白色固体として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.26 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.95 (q, J = 6.6Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 5.3, 6.6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.3Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.3Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.6, 2.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6Hz, 1H), 12.56 (brs, 1H).
ｂ）化合物16の合成
化合物 15（3.41 g, 13.5 mmol)にエタノール（50 ml）、１ mol/L水酸化ナトリウム水溶液（30 ml, 30.0 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。１ mol/L塩酸（32 ml, 32.0 mmol)を加えた後、溶媒を減圧濃縮し、氷浴で冷却して析出した固体を濾取した。水、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、化合物 16（2.71 g, 収率89%)を白色固体として得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.70 (quint, J = 7.3Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 5.3, 7.3Hz, 2H), 6.33 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.6, 2.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.3Hz, 1H), 12.00 (brs, 2H).【００８０】
参考例５  化合物20の合成
【化３０】
2006137465.tif 000035
ａ）化合物18の合成
化合物 17（0.81 g, 4.05 mmol)を塩化メチレン（10 ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.61 g, 0.60 mmol)を加えた。氷浴で冷却し、こはく酸モノエチルクロライド（0.73 g, 4.44 mmol)の塩化メチレン（5 ml）溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 18（1.19 g, 収率90%)を橙色固体として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.27 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.62-2.79 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.3Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.26-7.46 (m, 5H), 7.61 (brs, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.6Hz, 1H).
ｂ）化合物19の合成
化合物 18（0.45 g, 1.37 mmol)をエタノール（50 ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（80 mg)を加えた。系内を水素ガスで置換し、室温で18時間撹拌した。セライトを用いて反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、化合物 19（0.33 g, 収率100%)を白色固体として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.27 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.63-2.77 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.3Hz, 2H), 6.51 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.6, 2.3Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3Hz, 1H), 12.32 (br, 1H).
ｃ）化合物20の合成
化合物 19（0.33 g, 1.39 mmol)にメタノール（15 ml）、１ mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.2 ml, 4.2 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。１ mol/L塩酸（4.3 ml, 4.3 mmol)を加えた後、溶媒を減圧濃縮し、氷浴で冷却して析出した固体を濾取した。水、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、化合物 16（0.24 g, 収率89%)を白色固体として得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.45-2.55 (m, 4H), 6.34 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.6Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.6Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 11.71 (brs, 1H).
【実施例１】
【００８１】
化合物（Ｉ−９５）の合成
【化３１】
2006137465.tif 000036
参考例３で得られたアミン13（100 mg, 0.41 mmol)にＤＭＦ（10 ml）、参考例４で得られたカルボン酸 16（100 mg, 0.45 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（68 mg, 0.45 mmol)、トリエチルアミン（99 mg, 0.98 mmol)、ＤＭＡＰ（5 mg， 0.04 mmol)、ＥＤＣ（86 mg, 0.45 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、化合物（Ｉ−９５）（117 mg, 収率69%)を白色固体として得た。
mp 200  201℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.84-1.15 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.31 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.20 (q, J = 6.6Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 6.33 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.6, 2.6Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.6Hz, 1H), 11.92 (brs, 1H).
【実施例２】
【００８２】
化合物（Ｉ−１０１）の合成
【化３２】
2006137465.tif 000037
参考例３で得られたアミン13（110 mg, 0.45 mmol)にＤＭＦ（10 ml）、参考例５で得られたカルボン酸 20（103 mg, 0.49 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（75 mg, 0.49 mmol)、トリエチルアミン（109 mg, 1.08 mmol)、ＤＭＡＰ（5 mg， 0.04 mmol)、ＥＤＣ（94 mg, 0.49 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール−水より再結晶し、化合物（Ｉ−１０１）（82 mg, 収率46%)を白色固体として得た。
mp 221  222℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.85-1.18 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 2.38-2.60 (m, 7H), 2.91 (t, J = 12.2Hz, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 6.34 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.6Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.27 (br, 1H).
【実施例３】
【００８３】
化合物（Ｉ−６）の合成
【化３３】
2006137465.tif 000038
ａ）化合物22の合成
化合物21（3.14 g, 13.6 mmol)をアセトニトリル（100 ml)に溶解し、Ｎ-Ｂｏｃ-2-クロロエチルアミン（2.70 g, 15.0 mmol)、炭酸カリウム（5.66 g, 41.0 mmol)、ヨウ化カリウム（0.23 g, 1.4 mmol)を加え3日間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、化合物22（1.79 g， 収率39%)を淡黄色固体として得た。
１H-NMR（CDCl3）δppm：1.45 (s, 9H), 2.48-2.60 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 5.03 (br, 1H), 6.06 (brs, 1H), 7.29 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2Hz, 2H).
ｂ）化合物23の合成
化合物22（2.50 g, 7.42 mmol)をメタノール（10 ml)に溶解し、10％塩酸−メタノール（20 ml)を加え、50℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて結晶化し結晶を濾取して、化合物23（2.29 g, 収率100%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.78-2.89 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 6H), 3.72-4.04 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.51 (br, 3H), 11.37 (br, 1H).
ｃ）化合物（Ｉ−６）の合成
化合物23（150 mg, 0.45 mmol)にＤＭＦ（10 ml）、6-ヒドロキシニコチン酸（74 mg, 0.53 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（89 mg, 0.58 mmol)、トリエチルアミン（175 mg, 1.73 mmol)、ＤＭＡＰ（6 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（111 mg, 0.58 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、ヘキサンを加えて結晶化して結晶を濾取し、化合物（Ｉ−６）（121 mg, 収率70%)をベージュ色固体として得た。
mp 221  224℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.43-2.46 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.69 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.6Hz, 2H), 6.18-6.22 (m, 1H), 6.34 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 9.6, 2.6Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.24 (brt, J = 6.6Hz, 1H), 11.93 (br, 1H).
【実施例４】
【００８４】
化合物（Ｉ−９）の合成
【化３４】
2006137465.tif 000039
実施例３で得られた化合物23（150 mg, 0.45 mmol)にＤＭＦ（20 ml）、4-イミダゾールカルボン酸（54 mg, 0.48 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（89 mg, 0.58 mmol)、トリエチルアミン（175 mg, 1.73 mmol)、ＤＭＡＰ（6 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（111 mg, 0.58 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、ヘキサンを加えて結晶化して結晶を濾取し、化合物 （Ｉ−９）（56 mg, 収率35%)をベージュ色固体として得た。
mp 172  175℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.43-2.46 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.72(t, J = 5.3Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.6Hz, 2H), 6.13-6.18 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 12.49 (br, 1H).
【実施例５】
【００８５】
化合物（Ｉ−１５）の合成
【化３５】
2006137465.tif 000040
ａ）化合物26の合成
化合物25（2.28 g, 8.28 mmol)をアセトニトリル（41 ml)に溶解し、Ｎ-(2-ブロモエチル)フタルイミド（3.16 g, 12.4 mmol)、炭酸カリウム（3.43 g, 24.8 mmol)、ヨウ化カリウム（0.69 g, 4.14 mmol)を加え22時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ヘキサンを加えて結晶化して結晶を濾取し、化合物26（3.25 g, 収率88%)を淡黄色固体として得た。
１H-NMR（CDCl3）δppm：1.13 (s, 1H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 2.6, 11.5Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.6Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.6, 3.0Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 5.6, 3.0Hz, 2H).
ｂ）化合物27の合成
化合物26（3.25 g, 7.25 mmol)をエタノール（35 ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.73 g, 14.5 mmol)を加え24時間還流した。冷後、析出した結晶を濾去し、濾液を減圧濃縮して粗製の化合物27（2.35 g， 粗収率100%)を黄色油状物として得た。化合物 30は粗製物のまま次工程の反応に用いた。
ｃ）化合物（Ｉ−１５）の合成
アミン27（150 mg, 0.47 mmol)にＤＭＦ（10 ml）、6-ヒドロキシニコチン酸（72 mg, 0.52 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（86 mg, 0.56 mmol)、トリエチルアミン（57 mg, 0.56 mmol)、ＤＭＡＰ（6 mg， 0.05 mmol)、ＥＤＣ（107 mg, 0.56 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノールから塩化メチレン−メタノール）により精製した。ヘキサンを加えて結晶化して結晶を濾取し、化合物（Ｉ−１５）（103 mg, 収率50%)を淡黄色固体として得た。
mp 98  101℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.31-1.36 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 6.33 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.14 (brt, J = 5.9Hz, 1H), 11.95 (br, 1H).
【実施例６】
【００８６】
化合物（Ｉ−２２）の合成
【化３６】
2006137465.tif 000041
ａ）化合物29の合成
窒素雰囲気下、化合物28（7.92 g，30.0 mmol)をＴＨＦ（100 ml)に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で-78℃に冷却した。1.58Ｍ n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（20.3 ml, 32.0 mmol）を滴下後、-78℃で2時間撹拌した。4-クロロ-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル酪酸アミド（3.31 g，20.0 mmol)の50mlＴＨＦ溶液を加え、-78℃で1時間撹拌した。水を加え室温に昇温し、溶媒を減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物29（4.88 g，4-クロロ-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル酪酸アミドからの収率84%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl3）δppm：2.23 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.9Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.26-7.48 (m, 5H), 8.16 (dd, J = 8.9, 2.4Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.4Hz, 1H).
ｂ）化合物30の合成
4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン（0.39 g, 2.0 mmol)、化合物29（0.70 g, 2.4 mmol)をアセトニトリル（10 ml)に溶解し、炭酸カリウム（0.41 g, 3.0 mmol)、ヨウ化カリウム（33 mg, 0.2 mmol)を加え60℃で4時間、室温で60時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製し、化合物30（0.42 g, 4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンからの収率47%)を白色結晶として得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.18 (m, 2H), 1.36-1.58 (m, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.35 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.46 (d, J = 5.7Hz, 2H), 2.83-2.94 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.9Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 5H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.4Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.4Hz, 1H).
ｃ）化合物（Ｉ−２２）の合成
化合物30（0.42 g, 0.94 mmol)をアニソール（10 ml)に溶解し、氷浴で冷却した。塩化アルミニウム（0.63 g, 4.7 mmol)を加え、室温で16時間撹拌、さらに60℃で0.5時間撹拌した。飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、化合物（Ｉ−２２）（52 mg, 収率6%)を白色結晶として得た。
mp 123  126℃
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.21 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.33 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.48 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 6.59 (d, J = 9.9Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 9.9, 2.3Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3Hz, 1H).【００８７】
以下、同様にしてその他の化合物（Ｉ）を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。【００８８】
【化３７】
2006137465.tif 000042
【００８９】
【化３８】
2006137465.tif 000043
【００９０】
【化３９】
2006137465.tif 000044
【００９１】
【化４０】
2006137465.tif 000045
【００９２】
【化４１】
2006137465.tif 000046
【００９３】
【化４２】
2006137465.tif 000047
【００９４】
【化４３】
2006137465.tif 000048
【００９５】
【化４４】
2006137465.tif 000049
【００９６】
【化４５】
2006137465.tif 000050
【００９７】
【化４６】
2006137465.tif 000051
【００９８】
【化４７】
2006137465.tif 000052
【００９９】
【化４８】
2006137465.tif 000053
【０１００】
【化４９】
2006137465.tif 000054
【０１０１】
【表５】
2006137465.tif 000055
【０１０２】
【表６】
2006137465.tif 000056
【０１０３】
【表７】
2006137465.tif 000057
【０１０４】
【表８】
2006137465.tif 000058
【０１０５】
【表９】
2006137465.tif 000059
【０１０６】
【表１０】
2006137465.tif 000060
【０１０７】
【表１１】
2006137465.tif 000061
【０１０８】
試験例１  ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体）に対する結合実験
リガンドにＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体特異的な拮抗剤であるIfenprodilを用いて被検化合物との受容体競合実験を実施した。
動物は雄性、Slc:Wistarラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。
大脳皮質を２０倍量の氷冷50ｍM Tris・HCｌ緩衝液(pH 7.4)でホモジナイズし、４℃、27,500×gで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を3回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、27,500×gで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で10倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は、470μlの上記膜標品に10μlの異なる濃度の被検化合物、10μlの標識リガンド[3H]-Ifenprodilおよび10μlのGBR-12909を加え、氷温で120分間インキュベーションした。標識リガンドの[3H]-Ifenprodilの濃度は最終５nMとし、GBR-12909の濃度は最終3μMとした。全結合量の測定には溶媒であるDMSOを用い、非特異的結合量の測定には100μMのIfenprodilを使用した。なお、GBR-12909は、[3H]-Ifenprodilの non-polyamine-sensitive siteに対する結合をブロックする為に添加した。インキュベーション後、Whatman GF/C濾紙（Whatman社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、2.5mlの氷冷緩衝液で濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルI、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性（dpm）を測定した。測定値より結合阻害率(%)を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（IC50）を算出した。被検物質のIC50値を表１１に示す。
GBR-12909（バノキセリン）の式を以下に示す。
【化５０】
2006137465.tif 000062
結合阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の結合量−非特異的結合量) / (全結合量
−非特異的結合量)]×100
【表１２】
2006137465.tif 000063
以上の結果から本発明化合物は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体に強い結合性を示すことが明らかとなった。【０１０９】
試験例２  ＮＭＤＡ受容体の発現およびCaイオン流入量測定
マウスＮＭＤＡ受容体サブユニットの相補的ＤＮＡ（cDNA）をHEK293細胞に一過性に導入し、導入１日後にグルタミン酸／グリシン惹起細胞内Ca量変化をCaイオン反応性蛍光色素を用いて測定した。
HEK293細胞は、変法ダルベッコ・イーグル培地（DMEM、low glucose）を用いて培養、継代した。
HEK293細胞の20,000個／穴を96穴プレートに播種し、pcDAN3.1プラスミドに組み込んだNMDA受容体のNR1サブユニット及びNR2Bサブユニットを一過性に細胞内へ導入し、サブユニットの共発現を行なった。DNAの導入量は、1穴あたりNR1サブユニット0.025μg、NR2Bサブユニット0.075μgとした。導入後の細胞は、NMDA受容体拮抗薬MK-801の50μMを用いて細胞死を抑制した。
被検化合物の調整、細胞の洗浄にはクレブス・リンガー・へペス緩衝液（KRH、Ca：5mM）を用いた。
導入1日後にNMDA受容体拮抗薬MK-801をKRH緩衝液を用いて洗浄除去し、Caイオン指示蛍光色素Fluo-3/AMを細胞内に取り込ませた。Caイオンの流入はグルタミン酸20μM／グリシン2μMにより惹起した。細胞内へのCaイオン流入による蛍光量変化は蛍光イメージングシステムFDSS3000を用い、励起480nmにて測定した。
通常、被験化合物がNMDA受容体の拮抗作用を示すならば、細胞内へのCaイオンの流入が低下し、蛍光量は低下する。
被験化合物の測定値よりCaイオン流入阻害率(%)を下式によって求め、流入を５０％抑制する用量（IC５０）を算出した。被検物質のIC50値を表１２に示す。
Caイオン流入阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の蛍光量−バックグラウンド蛍光量) / (全蛍光量−バックグラウンド蛍光量)]×100【０１１０】
【表１３】
2006137465.tif 000064
以上の結果から、本発明化合物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、運動機能（知覚異常）、精神症状（精神分裂）などに副作用の少ない鎮痛剤および／または神経保護剤として有用である。
【国際調査報告】
2006137465.tif 000069
2006137465.tif 000070
2006137465.tif 000071
2006137465.tif 000072
2006137465.tif 000073
2006137465.tif 000074
2006137465.tif 000075
2006137465.tif 000076