(57)【要約】  本発明は、特殊な装置を用いることなく、安全性及び経済性に優れ、環境への負担がより少なく、しかも簡便かつ効率的に、下記式（１）で表される部分構造を有するステロイド化合物を酸化して、式（２）で表される部分構造を有するステロイド化合物を製造する方法を提供する。具体的には、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）：［化１］2007049672.tif 000011（式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表されるステロイド化合物の製造法であって、酸素存在下、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）：［化２］2007049672.tif 000012（式中、Ｒは前記に同じ）で表されるステロイド化合物に、触媒量のハロゲン化銅を反応させることを特徴とする製造法を提供する。
2007049672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）：
【化１】
2007049672.tif 000009
（式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表されるステロイド化合物の製造法であって、酸素存在下、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）：
【化２】
2007049672.tif 000010
（式中、Ｒは前記に同じ）
で表されるステロイド化合物に、触媒量のハロゲン化銅を反応させることを特徴とする製造法。
【請求項２】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物１モルに対し、ハロゲン化銅を０．０５〜０．９５モルの範囲で用いて反応を行う請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
ハロゲン化銅が、臭化第二銅又は塩化第二銅である請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物と触媒量のハロゲン化銅と溶媒とを含む混合液に、酸素を含有する気体を供給して反応させる請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
式（１）及び式（２）におけるＲがメチル基である請求項１に記載の製造法。
【請求項６】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物が４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンであり、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）で表されるステロイド化合物が７α−メチルエストロンである請求項１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、診断薬等の製造中間体として有用な７α−メチルエストロン及びその誘導体を、環境への負担がより少なく効率的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
７α−メチルエストロン及びその誘導体は、ステロイド性抗ガン剤等の医薬の製造中間体として、あるいは、診断薬の製造中間体として重要な化合物であり、その効率的な製造方法が望まれている。【０００３】
７α−メチルエストロンに代表される、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）：【０００４】
【化１】
2007049672.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表されるステロイド化合物は、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）：【０００６】
【化２】
2007049672.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒは前記に同じ）
で表されるステロイド化合物から製造されており、該製造法について数多くの報告例がある。【０００８】
例えば、特許文献１の実施例８では、１１β−Ｆｌｕｏｒｏ−７α−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｒａ−４−ｅｎｅ−３，１７−ｄｉｏｎｅを出発原料として、アセトニトリル溶媒中で、臭化第二銅を用いて２５℃で６．５時間反応させることにより、１１β−Ｆｌｕｏｒｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−７α−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｒａ−１，３，５（１０）−ｔｒｉｅｎｅ−１７−ｏｎｅが得られることを報告している。しかしながら、該合成法では、臭化第二銅を出発原料１モルに対し２．２モル程度用いており、触媒量の臭化第二銅を用いた合成例については全く開示されていない。【０００９】
また、非特許文献１では、同様の反応において出発原料１モルに対し臭化第二化銅を１モル未満（０．９当量）用いた場合には、目的物の収率が著しく低下（＜１０％）することが開示されている。【００１０】
さらに、特許文献２の実施例２１には、４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンから、７α−メチルエストロンを製造する方法として、アルゴンガス存在下に塩化第二銅を用いて製造する方法も報告されている。しかし、この方法も出発原料１モルに対し２モルの塩化第二銅が必要であること、さらに反応に長時間（７２時間）を要すること、後処理操作が繁雑であること、目的物を単離精製するために高価なシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて濾過する必要があること等から工業的製造法としては効率的ではなかった。また、反応に用いる塩化第二銅の量も出発原料に対し２倍モルと過剰量を使用するため、目的物に比してより多量の銅廃棄物を生じ、環境に負担のかかる方法であった。【００１１】
以上のように、ハロゲン化銅を用いてステロイド骨格のＡ環を芳香環化する方法は数多く報告されているが、触媒量のハロゲン化銅を用いて効率的に該Ａ環を芳香環化する方法、特に、工業的スケールでも対応可能な、４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンから７α−メチルエストロンを高収率で製造する方法はこれまで知られていなかった。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５−９０４７７号明細書
【特許文献２】特表２００１−５２５８５５号公報
【非特許文献１】Steroids, 1997, 62, 437-443
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、特殊な装置を用いることなく、安全性及び経済性に優れ、環境への負担がより少なく、しかも簡便かつ効率的に、式（１）で表される部分構造を有するステロイド化合物を酸化して、式（２）で表される部分構造を有するステロイド化合物を製造する方法を提供するものである。具体的には、工業的スケールでも対応可能な、４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンから７α−メチルエストロンを高収率で製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物（特に４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン）に、酸素存在下に触媒量の臭化第二銅又は塩化第二銅を反応させることにより効率的に酸化反応を進行させて、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（２）で表されるステロイド化合物（特に７α−メチルエストロン）を製造できることを見出した。かかる知見に基づき、さらに研究を重ねて本発明を完成するに至った。【００１４】
即ち、本発明は下記のステロイド化合物の製造法を提供する。【００１５】
項１．ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）：【００１６】
【化３】
2007049672.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表されるステロイド化合物の製造法であって、酸素存在下、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）：【００１８】
【化４】
2007049672.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒは前記に同じ）
で表されるステロイド化合物に、触媒量のハロゲン化銅を反応させることを特徴とする製造法。【００２０】
項２．ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物１モルに対し、ハロゲン化銅を０．０５〜０．９５モルの範囲で用いて反応を行う項１に記載の製造法。【００２１】
項３．ハロゲン化銅が、臭化第二銅又は塩化第二銅である項１又は２に記載の製造法。【００２２】
項４．ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物と触媒量のハロゲン化銅と溶媒とを含む混合液に、酸素を含有する気体を供給して反応させる項１〜３のいずれかに記載の製造法。【００２３】
項５．式（１）及び式（２）におけるＲがメチル基である項１〜４のいずれかに記載の製造法。【００２４】
項６．ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物が４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンであり、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）で表されるステロイド化合物が７α−メチルエストロンである項１〜５のいずれかに記載の製造法。【００２５】
以下、本発明を詳細に説明する。【００２６】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造式（１）において、Ｒで表される「炭素数１〜６のアルキル基」としては、直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。好ましくはメチル基である。【００２７】
また、Ｂ環上におけるＲの立体化学は、α配置又はβ配置のいずれでもよいが、好適にはα配置である。【００２８】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物は、式（３）：【００２９】
【化５】
2007049672.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒは前記に同じ）
で表すことができ、このステロイド化合物のＣ環及びＤ環上には置換基を有していてもよく、該置換基の種類や置換位置は、本発明の反応に悪影響を及ぼさない範囲であれば特に限定はない。【００３１】
本発明の反応に影響を及ぼさない置換基の置換位置としては、例えば、１１−位、１２−位、１５−位、１６−位、１７−位等が挙げられる。【００３２】
本発明の反応に影響を及ぼさない置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される）、水酸基、オキソ基、総炭素数２〜７のアシルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい総炭素数１〜７のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキリデン基等が挙げられる。【００３３】
総炭素数２〜７のアシルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等が例示される。【００３４】
炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が例示される。また、これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ等）、総炭素数１〜５のアシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル等）、１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基（フェノキシ、ナフチルオキシ等）が例示される。【００３５】
１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等）、炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、総炭素数２〜６のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ等）、総炭素数１〜４のアシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、総炭素数２〜６のアルコキシアルキル基（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、エトキシブチル等）、総炭素数３〜９のジアルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル等）、総炭素数３〜９のジアルキルアミノアルキル基（ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチル等）等が例示される。【００３６】
総炭素数１〜７のアシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘプタノイル基等が例示される。また、これらのアシル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。【００３７】
炭素数７〜１１のアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が例示される。また、これらのアラルキル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。【００３８】
炭素数２〜４のアルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等が例示される。【００３９】
炭素数２〜４のアルキニル基の具体例としては、エチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基等が例示される。【００４０】
炭素数１〜４のアルキリデン基の具体例としては、メチリデン基、エチリデン基、プロピリデン基等が例示される。また、これらのアルキリデン基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものの他、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）が挙げられる。【００４１】
出発原料であるステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物としては、４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンが好ましく、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）で表されるステロイド化合物としては、上記化合物から得られる７α−メチルエストロンが好ましい。なお、出発原料の４−エストレン−７α−３，１７―ジオンは市販されており、例えば、ＳＴＥＲＡＬＯＩＤＳ社等から容易に入手可能である。【００４２】
本発明の製造法を反応工程式で示せば次の通りである。即ち、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物に、酸素存在下に、触媒量のハロゲン化銅を反応させて、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（２）で表されるステロイド化合物が製造される。【００４３】
【化６】
2007049672.tif 000008
【００４４】
（式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）
本工程で用いられるハロゲン化銅としては、例えば、臭化第一銅、臭化第二銅、塩化第一銅、塩化第二銅等が挙げられ、好ましくは臭化第二銅、塩化第二銅であり、より好ましくは臭化第二銅である。【００４５】
ハロゲン化銅は触媒量であればよく、通常、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物１モルに対して、１モル未満、好ましくは０．０５〜０．９５モル、より好ましくは０．２〜０．８モルの範囲である。特に、ハロゲン化銅として臭化第二銅又は塩化第二銅を用い、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物として４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンを用いた場合には、臭化第二銅又は塩化第二銅の量は、４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン１モルに対して、０．０５〜０．９５モル、好ましくは０．２〜０．８モルの範囲である。この様に、本発明ではハロゲン化銅の使用量を大きく低減できるため経済的であり、かつ銅廃棄物が低減できるため環境への負荷も少ない。【００４６】
本工程で用いられる適当な溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はされないが、例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸等が挙げられ、このうちの単一溶媒或いは２種以上の混合溶媒を用いることができる。好ましくはアセトニトリルである。【００４７】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物は、溶媒中に溶解した状態であっても懸濁した状態であってもよい。反応性の点から溶液状態であることが好ましい。その濃度は、該ステロイド化合物及び溶媒の種類により変動するが、通常、０．０５〜１．４ｍｏｌ／Ｌ程度であればよい。【００４８】
本発明の反応は、反応系中の溶媒に存在する溶存酸素のみでも進行するが、工業的スケールにおいては反応を促進させかつ目的物の収率を向上させるために、反応系中に酸素を含有する気体を供給ないし導入することが好ましい。酸素含有気体中の酸素の割合は、１０〜１００体積％程度であればよく、例えば、酸素、酸素を不活性気体で希釈した混合気体、空気等が挙げられる。【００４９】
具体的には、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物と触媒量のハロゲン化銅と溶媒とを含む混合液に、酸素含有気体を供給（導入）して反応を行えばよい。より具体的には、酸素含有気体の雰囲気下で反応するか、反応系中に酸素含有気体を通気（例えば、バブリング等）して反応すればよい。特に、酸素含有気体の雰囲気下で反応するのが好ましい。【００５０】
供給する酸素含有気体は水分を含まないものが好ましく、あらかじめ該気体を塩化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、濃硫酸等の乾燥剤に通して乾燥させたのち使用するのが好ましい。【００５１】
酸素含有気体の供給速度及び供給時間は、出発原料であるステロイド骨格のＡ環及びＢ環の部分構造が式（１）で表されるステロイド化合物の仕込量、溶媒の種類、溶媒量、反応温度等に依存し一定ではない。例えば、出発原料として４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンを用いた場合には、酸素含有気体の供給速度は通常１〜１００００ｍＬ／ｍｉｎ／Ｌ、好ましくは１０〜８０００ｍＬ／ｍｉｎ／Ｌ、より好ましくは１０〜５０００ｍＬ／ｍｉｎ／Ｌであり、供給時間は供給速度に依存し一定ではないが、断続的又は継続的に合計時間として、通常は０．０１〜８時間、好ましくは０．０１〜４時間、より好ましくは０．０５〜２時間である。【００５２】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは３０℃〜６０℃である。反応時間は、通常０．１〜４８時間、好ましくは０．５〜３６時間、より好ましくは０．５〜６時間である。【００５３】
かかる条件で反応させることにより、反応は有利に進行する。つまり、従来、出発原料に対してハロゲン化銅を過剰量使用して反応させていたが、本発明の製造法のように積極的に反応系内に酸素を供給して反応させることにより、より少ない触媒量のハロゲン化銅でしかも高収率で目的の芳香環化された化合物が得られるのである。【００５４】
本製造方法により得られた化合物は、通常、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の公知の分離精製手段を用いて単離精製することができる。特に、本発明では、反応系中で目的化合物が高収率かつ高選択的に生成するので、より簡便な再結晶で単離精製できるという特徴を有している。そのため、本製造方法は工業的に極めて有利な製造法であるといえる。
【発明の効果】
【００５５】
本発明の製造法によれば、特殊な装置を用いることなく、安全性及び経済性に優れ、環境への負担がより少なく、しかも簡便かつ効率的にステロイド骨格のＡ環を酸化して芳香環化することができる。これにより、４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンを出発原料として、工業的に極めて効率的に７α−メチルエストロンを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
次に、実施例及び比較例を挙げ本発明の製造法を具体的に説明する。ただし、本発明の製造法は、これらの実施例に限定されるものではない。【００５７】
実施例１（７α−メチルエストロンの合成）
４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン  ８０．０ｇ（０．２８０ｍｏｌ）を、あらかじめ酸素を１分間吹き込んだ（１０００ｍＬ／ｍｉｎ）アセトニトリル（４００ｍＬ）に懸濁し，臭化第二銅  ２５．０ｇ（０．１１２ｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、４０℃の油浴中で１．５時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をアセトニトリルから再結晶し、標記化合物を６６．８g（収率８４％）得た。
融点：236−237 ℃
MS (EI) : 284 (M+). 
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.9 Hz), 0.83 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J = 16.7, 5.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz) ppm.  
実施例２（７α−メチルエストロンの合成）
４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン  ５０．０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）に懸濁し、臭化第二銅  ２３．５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加え、４０℃の油浴中で１時間おきに空気を反応液中に１分間吹き込みながら（３０００ｍＬ／ｍｉｎ）、９時間攪拌した。さらに同温で１３時間攪拌し、再び１時間おきに空気を反応液中に１分間吹き込みながら（３０００ｍＬ／ｍｉｎ）、４時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をメタノールから再結晶し、標記化合物を３６．５g（収率７３％）得た。【００５８】
実施例３（７α−メチルエストロンの合成）
４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン  ５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、臭化第二銅  ０．７８ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、４０℃の油浴中で６時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をメタノールから再結晶し、標記化合物を３．５９g（収率７２％）得た。【００５９】
実施例４（７α−メチルエストロンの合成）
４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン  ５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化第二銅  １．８８ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃の油浴中で１時間おきに空気を反応液中に１分間吹き込みながら（１０００ｍＬ／ｍｉｎ）、５時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をメタノールから再結晶し、標記化合物を２．５８g（収率５２％）得た。【００６０】
実施例５（７α−メチルエストロンの合成）
４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン  ５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、臭化第二銅  ３．１３ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃の油浴中で１時間おきに空気を反応液の液面部分に１分間吹きつけながら（１０００ｍＬ／ｍｉｎ）、３時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をメタノールから再結晶し、標記化合物を４．０５g（収率８１％）得た。【００６１】
比較例１（酸素の必要性）
４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン  ５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、臭化第二銅  ３．１３ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、４０℃の油浴中で１８時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去し、４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンと７α−メチルエストロンの５８：４２の混合物を得た。【００６２】
比較例２（臭化第二銅又は塩化第二銅の必要性）
４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオン  ５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、あらかじめ酸素を１分間吹き込んだ（１０００ｍＬ／ｍｉｎ）アセトニトリル（１００ｍL）に溶解し、酸素雰囲気下、４０℃の油浴中で６時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去し、原料の４−エストレン−７α−メチル−３，１７−ジオンを回収した。
【国際調査報告】
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