(57)【要約】優れたアディポネクチン産生増強作用を有する化合物の提供。5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤。
【請求項２】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン  塩酸塩を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤。
【請求項３】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する低アディポネクチン血症治療剤又は予防剤。
【請求項４】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン  塩酸塩を有効成分として含有する低アディポネクチン血症治療剤又は予防剤。
【請求項５】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤又は予防剤。
【請求項６】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン  塩酸塩を有効成分として含有する、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
アディポネクチン産生増強剤を製造するための5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩の使用。
【請求項８】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する薬剤を投与することによる、低アディポネクチン血症の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強剤に関する。さらに本発明は、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、低アディポネクチン血症、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤に関する。【０００２】
【背景技術】
【０００３】
アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパクであり、エネルギーバランス、および、糖もしくは脂質の代謝に密接に関与している（Maeda, K.ら，Biochemical and Biophysical Research Communications，1996年，第221巻，p.286-289）。実際に、循環器系疾患、糖尿病または肥満等の患者では、血中アディポネクチン濃度が低下しており（Ouchi, N.ら，Circulation，1999年，第100巻，p.2473-2476；Lindsay, R. S.ら，Lancet，2002年，第360巻，p.57-58；Arita, Y.ら，Biochemical and Biophysical Research Communications，1999年，第257巻，p.79-83）、また、腎臓疾患患者において、血中アディポネクチン濃度が低い患者は、血中アディポネクチン濃度が高い患者より、循環器系疾患による死亡率が高いことが知られている（Zoccali, C.ら，Jounal of American Society of Nephrology，2002年，第13巻，p.134-141）。したがって、血中アディポネクチン濃度の低下した病態、いわゆる低アディポネクチン血症は、これら循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）、糖尿病または肥満のような生活習慣病と密接に関連し、これらの根本的な原因の一つであると考えられている（Weyer, C.ら，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935；Hotta, K.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133）。したがって、低アディポネクチン血症の治療または予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。【０００４】
アディポネクチンは、ＴＨＰ-１細胞の血管内皮細胞への接着、接着分子の発現、血管平滑筋細胞の分化およびマクロファージの泡沫細胞化等を抑制する作用を有することが知られている（Ouchi, N.ら，Circulation, 1999年，第100巻，p.2473-2476; Ouchi, N.ら，Circulation, 2001年，第103巻，p.1057-1063; Arita, Y.ら，Circulation, 2002年，第105巻，p.2893-2898; Ouchi, N.ら，Circulation, 2000年，第102巻，p.1296-1301；Yokota, T.ら，Blood, 2000年，第96巻，p.1723-1732）。これらの生体内現象は、動脈硬化の発症の初期段階で起こる本質的な現象であり（Ross, R.ら，Nature, 1993年，第362巻，p.801-809）、アディポネクチンが示すこれらの現象の抑制作用は、動脈硬化症の治療または予防において極めて有用である。また、実際に動物モデルにおいて、アディポネクチン濃度を上昇させることが、動脈硬化症の治療効果を有することが示されている（Okamoto, Y.ら，Circulation, 2002年，第106巻，p.2767-2770）。【０００５】
また、アディポネクチンは、インスリン抵抗性および糖尿病とも密接に関連している（Kondo, H.ら，Diabetes, 2002年，第51巻，p.2325-2328）。低アディポネクチン血症下では、インスリン抵抗性が増大することが知られており（Weyer, C.ら，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935；Hotta, K.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133）、動物モデルにおいて、アディポネクチンの投与が、インスリン抵抗性の改善、肝臓での糖産生の抑制等の効果を有し、糖代謝改善作用を示すことが知られている（Yamauchi, T.ら，Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946；Berg, A. H.ら，Nature Medicine，2001年，第7巻，p.947-953；Combs, T. P.ら，Clinical Investigation，2001年，第108巻，p.1875-1881）。したがって、血中アディポネクチン濃度を上昇させることは、糖尿病およびそれに起因する糖尿病合併症の治療または予防に有用である。【０００６】
インスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるインスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられ（McVeigh, G. E.ら，Current Diabetes Reports, 2003年，第3巻，p.87-92；Chaudhuri A.ら，Current Diabetes Reports, 2002年，第2巻，p.305-310；Sorisky A.ら，American Journal of Therapeutics，2002年，第9巻，p.516-521）、上記生活習慣病の治療または予防において、インスリン抵抗性の改善は、重要な役割を果たしている。すなわち、インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性症候群に起因する上記生活習慣病、の治療または予防にも有用である。上述のようにアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善作用を有することから（Yamauchi, T.ら，Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946）、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群の治療または予防に有用である他、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、糖尿病合併症、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）もしくは肥満の治療または予防にも有用である。【０００７】
また近年、脂質代謝異常性疾患、糖尿病、インスリン抵抗性症候群等が複合的に関連して冠動脈疾患のリスクを上昇させる病態としてシンドロームＸ（Syndrome X）、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）等の概念が提唱されている（Reave, G.M., Diabetes, 1988, 第37巻，p.1595-1607；DeFronzo, R.A. et al., Diabetes Cara, 1991年，第14巻，p.173-194；Matsuzawa, Y., nihonn-naikagaku-zasshi，1995年，第84巻，p.209-212）。上記のようにアディポネクチンは、これらシンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の因子となるそれぞれの疾患の治療または予防に寄与し得ることから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の治療または予防にも有用である。【０００８】
以上のことから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。【０００９】
これまである種のチアゾリジンジオン化合物が、アディポネクチン産生増強作用を示すことが知られているが（例えば、非特許文献１参照）、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩がアディポネクチン産生増強作用、または、低アディポネクチン血症の治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。
【非特許文献１】Maeda, N.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.2094-2099
【００１０】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。【００１２】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤を提供する。【００１４】
本発明は、
（１）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤、
（２）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン  塩酸塩を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤、
（３）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する低アディポネクチン血症治療剤又は予防剤、
（４）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン  塩酸塩を有効成分として含有する低アディポネクチン血症治療剤又は予防剤、
（５）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤又は予防剤、
（６）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン  塩酸塩を有効成分として含有する、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤又は予防剤、
（７）アディポネクチン産生増強剤を製造するための5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩の使用、
（８）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する薬剤を投与することによる、低アディポネクチン血症の治療法である。【００１５】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法又はそれらに準じて、容易に製造することができる。【００１６】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩は、以下の構造で表される化合物又はその薬理上許容される塩であり、【００１７】
【化１】
2007069669.tif 000002
【００１８】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩が好適である。【００１９】
上記5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、そのラセミ体、光学異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンに包含される。また、上記5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物も、本発明の5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩に包含される。【００２０】
本発明の有効成分化合物である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩においては、単独で用いることができ、また、他の薬剤と併用することもできる。２種以上の化合物を用いる場合には、同時に用いることもでき、また、時間を置いて別々に用いることもできる。【００２１】
本発明の有効成分である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を医薬（上記治療剤または予防剤）として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、あるいは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤もしくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤、坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。【００２２】
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。【００２３】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。【００２４】
結合剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。【００２５】
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。【００２６】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；ＤＬロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。【００２７】
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。【００２８】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；または、ソルビン酸であり得る。【００２９】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。【００３０】
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。【００３１】
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。【００３２】
本発明の有効成分である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限0.1mg(好適には、0.5mg、さらに好適には、1mg)、上限1000mg(好適には、500mg、さらに好適には、100mg)を、非経口的投与の場合には、1回当たり下限0.01mg(好適には、0.05mg)、上限100mg(好適には、50mg)を、成人に対して、1日当たり1又は2回、症状に応じて投与することができる。【００３３】
上記医薬製剤中に含まれる5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。【００３４】
【発明の効果】
【００３５】
本発明の有効成分である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有することから、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患および血中アディポネクチン濃度が低下することにより発症する疾患（好適には、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患）の治療剤または予防剤として有用である。本発明の有効成分である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、より好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、さらに好適には、アディポネクチン産生増強剤、および、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤として有用である。また、上記治療剤または予防剤は、好適には、温血動物用であり、より好適には、ヒト用である。本発明の治療剤または予防剤は、好適には、治療剤である。【００３６】
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、実施例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
インスリン抵抗性改善剤である、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩酸塩（以下、化合物Ａとする）は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。ロジグリタゾン（以下、化合物Ｂとする）は、米国特許第5,002,953号公報に記載の方法にしたがって、製造することができる。【００３９】
ピオグリタゾン（以下、化合物Ｃとする）は、米国特許第4,687,777号公報に記載の方法にしたがって、製造することができる。
（実施例１）
化合物Ａと他のインスリン抵抗性改善剤のアディポネクチン産生増強作用の比較試験
糖尿病を発症した6週齢の雌性db/dbマウス（日本クレア(株)）を対照群、化合物Ａ投与群、化合物Ｂ投与群及び化合物Ｃ投与群の４群に分けた（5匹／群）。【００４０】
全群において飼料（FR-2、株式会社船橋農場）は自由摂取とし、化合物Ａ投与群には、化合物Ａ（0.3 mg/kg）、化合物Ｂ投与群には、化合物Ｂ（3 mg/kg）、化合物Ｃ投与群には、化合物Ｃ（30 mg/kg）、対照群には、投与溶媒のみを1週間反復経口投与し、血糖値及び血漿アディポネクチン濃度を比較した。血漿アディポネクチン濃度はラジオイムノアッセイキット（Mouse Adiponectin RIA Kit, Linco Research, Inc.）を用いて測定した。血漿をキット付属の緩衝液で100倍希釈し、希釈した血漿（5 μL）を用いて測定を行った（最終希釈率：2000倍）。ガンマカウンターを用いて放射活性を計測し、測定された放射活性からアディポネクチン濃度を算出した（測定単位：μg/mL）。結果を表１に示す。【００４１】
投与1週間後血漿アディポネクチン濃度は、対照群と比べ各化合物投与群で有意に増加していたが、化合物Ａ投与群は、化合物Ｂ投与群及び化合物Ｃ投与群に比しても有意な増加作用を示した（化合物Ａ投与群 vs.化合物Ｂ投与群：P < 0.001, 化合物Ａ投与群 vs.化合物Ｃ投与群：P < 0.01、Tukey型多重検定による）。一方、化合物Ｂ投与群と化合物Ｃ投与群との間に有意な差は無く、また血糖値に関しては、3つの群の間に差は無かった。【００４２】
上記の結果より、本発明の有効成分である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、他のインスリン抵抗性改善薬に比べ、特に優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤等として有用である。【００４３】
（製剤例１）
カプセル剤
化合物Ａ                       10 mg
ラクトース                      95 mg
コーン・スターチ              58 mg
ステアリン酸マグネシウム    2 mg
合計                        165 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、60メッシュの篩（メッシュの基準はTyler基準による）を通す。得られる粉末165mgをはかり分け、ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を調製する。【００４４】
（製剤例２）
錠剤
化合物Ａ                        10 mg
ラクトース                       95 mg
コーン・スターチ               34 mg
微結晶セルロース            25 mg
ステアリン酸マグネシウム     1 mg
合計                         165 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各165mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。【００４５】
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明の有効成分である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有することから、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、より好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、さらに好適には、アディポネクチン産生増強剤、および、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤として有用である。【００４７】
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】化合物Ａと他のインスリン抵抗性改善剤のアディポネクチン産生増強作用の比較試験における血漿アディポネクチン濃度を示した図である。（実施例１）
【図１】
2007069669.tif 000003
【国際調査報告】
2007069669.tif 000004
2007069669.tif 000005
2007069669.tif 000006
2007069669.tif 000007
2007069669.tif 000008
2007069669.tif 000009