(57)【要約】本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病又は肥満の治療に有用な式（Ｉ）2007037534.tif 000041［式中、Ｒ１はアリール等を示し、Ｒ１１はアリール等を示し、Ｒ２はホルミル等を示し、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル等を示し、Ｒ４は水素原子等を示し、Ｚ１は−Ｏ−等を示し、Ｚ２は−Ｏ−等を示し、Ｙ１乃至Ｙ４は、炭素原子又は窒素原子を示し、Ａ環はヘテロアリール基を示し、Ｘは炭素原子等を示し、ｍは０乃至２の整数を示し、ｑは０乃至２の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
2007037534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007037534.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、アリール又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３有するヘテロアリールを示し、
Ｒ１１は、アリール又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３有する、５乃至７員の脂肪族ヘテロ環又は５若しくは６員のヘテロアリールを示し（該Ｒ１及びＲ１１は、同一又は異なるＲ５でそれぞれ１乃至３置換されていてもよい）、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−４−ＯＨを示し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを示し、
Ｒ４は水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４、
−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５４、
−Ｃ（Ｏ）−アリール（該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環、
−Ｃ（Ｏ）−脂肪族複素環、
複素環（該複素環は、−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい））、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
ハロゲン、ＣＮ、ホルミル、ＣＯＯＨ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、窒素原子、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の複素環を示し、
Ｒ５３は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環又は
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を示し、
Ｙは炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−（該−ＣＨ２−は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）又は単結合を示し、
Ｙ１乃至Ｙ４は、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの少なくとも２つが炭素原子であり、残りが炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ環は、式（ＩＩ）
2007037534.tif 000038
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基を示し、
Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｑは０乃至２の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ環が１乃至３のＲ５で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）が式（Ｉ−１）
2007037534.tif 000039
又は式（Ｉ−２）
2007037534.tif 000040
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１１がアリールである請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１１が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至７員の脂肪族ヘテロ環である請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１１が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基である請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙ１乃至Ｙ４のいずれか１つが窒素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、７−（２−フルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２−フルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２−シアノフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、２−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル、１−メチル−３−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−メチル−３−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−７−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−７−（（２−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリジン−２−カルボニトリル、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１，３−チアジアゾールー２−イル）−１Ｈ−インドール、２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンズアミド、４−（（６−（２−（アミノカルボニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンゾニトリル、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンゾニトリル、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−６−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（３−メチル−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−６−（（１−メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−１，３−チアゾリジン−２−オン、６−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、１−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、６−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）ピリジン−２−カルボニトリル、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル又は２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１０】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヘテロアリール置換インドールを有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以下の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素−活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された（例えば、ガーフィンケル（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ  Ｄ）ら著、「コンピュータ  モデリング  アイデンティファイズ  グルコキナーゼ  アズ  グルコース  センサー  オブ  パンクレアティック  ベータ  セルズ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｅｎｓｏｒ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ）」、アメリカン  ジャーナル  フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２４７巻（３Ｐｔ２）、１９８４年、ｐ５２７−５３６参照。）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、グルペ（Ｇｒｕｐｅ  Ａ）ら著、「トランスジェニック  ノックアウツ  リビール  ア  クリティカル  リクワイヤメント  フォー  パンクレアティク  ベータ  セルズ  グルコキナーゼ  イン  メインテイニング  グルコース  ホメオスタシス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ  ｃｅｌｌ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、セル（Ｃｅｌｌ）、第８３巻、１９９５年、ｐ６９−７８等参照。）が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、フェレ（Ｆｅｒｒｅ  Ｔ）ら著、「コレクション  ディアベティック  アルターネイションズ  バイ  グルコキナーゼ（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）」、プロシーディングズ  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンシィズ  オブ  ザ  ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９３巻、１９９６年、ｐ７２２５−７２３０等参照。）。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている（例えば、ビオンネット（Ｖｉｏｎｎｅｔ  Ｎ）ら著、「ノンセンス  ミューテイション  イン  ザ  グルコキナーゼ  ジーン  コージィーズ  アーリー−オンセット  ノン−インシュリン−ディペンデント  ディアベテス  メリィタス（Ｎｏｎｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ネイチャー  ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３５６巻、１９９２年、ｐ７２１−７２２等参照。）。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、グレイサー（Ｇｌａｓｅｒ  Ｂ）ら著、「ファミリアル  ハイパーインシュリニズム  コーズド  バイ  アン  アクティベイティング  グルコキナーゼ  ミューテイション（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）」、ニュー  イングランド  ジャーナル  メディスン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３８巻、１９９８年、ｐ２２６−２３０等参照。）。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコ−ス代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニュ−ロンは生理的なグルコ−ス濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。ＶＨＭのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＨＭのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
本発明に係るインドール誘導体（Ｉ）に構造上近似する化合物として、例えば、下記式（Ａ）
2007037534.tif 000003
で表される化合物が開示されている（例えば、ＷＯ２００２／０３２８７２号公報等参照）。
上記式（Ａ）で表される化合物は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格中のピロール環のアミノ基がメチル基で保護されているのに対して、本発明に係る化合物は、保護されていない点において異なる。また、上記式（Ａ）で表される化合物においては、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格は、２つの脂肪族複素環基が結合しているが、本発明に係る化合物では、２つの脂肪族複素環基がインドール骨格に結合した化合物がない点においても異なる。
さらに、上記式（Ａ）の有する対象疾患は、くも膜下出血及びその後の虚血性発作等であり、本願発明に係る化合物の対象疾患とは異なる。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、グルコキナーゼに結合して、グルコキナーゼ活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び／又は予防剤を提供すること、並びに、グルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供することである。
本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、式（Ｉ）で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）式（Ｉ）
2007037534.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、アリール又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３有するヘテロアリールを示し、
Ｒ１１は、アリール又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３有する、５乃至７員の脂肪族ヘテロ環又は５若しくは６員のヘテロアリールを示し（該Ｒ１及びＲ１１は、同一又は異なるＲ５でそれぞれ１乃至３置換されていてもよい）、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−４−ＯＨを示し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを示し、
Ｒ４は水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４、
−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５４、
−Ｃ（Ｏ）−アリール（該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環、
−Ｃ（Ｏ）−脂肪族複素環、
複素環（該複素環は、−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい））、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
ハロゲン、ＣＮ、ホルミル、ＣＯＯＨ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、窒素原子、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の複素環を示し、
Ｒ５３は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環又は
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を示し、
Ｙは炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−（該−ＣＨ２−は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）又は単結合を示し、
Ｙ１乃至Ｙ４は、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの少なくとも２つが炭素原子であり、残りが炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ環は、式（ＩＩ）
2007037534.tif 000005
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有するヘテロアリール基を示し、
Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｑは０乃至２の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）Ａ環が１乃至３のＲ３で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルである前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（３）式（Ｉ）が式（Ｉ−１）
2007037534.tif 000006
又は式（Ｉ−２）
2007037534.tif 000007
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）Ｒ１１がアリールである前記（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（５）Ｒ１１が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至７員の脂肪族ヘテロ環である前記（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）Ｒ１１が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５又は６員のヘテロアリール基である前記（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）Ｙ１乃至Ｙ４のいずれか１つが窒素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）式（Ｉ）で表される化合物が、７−（２−フルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２−フルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２−シアノフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、２−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル、１−メチル−３−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−メチル−３−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−７−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−７−（（２−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリジン−２−カルボニトリル、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１，３−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール、２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンズアミド、４−（（６−（２−（アミノカルボニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンゾニトリル、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンゾニトリル、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−６−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（３−メチル−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−６−（（１−メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−１，３−チアゾリジン−２−オン、６−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、１−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、６−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）ピリジン−２−カルボニトリル、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル又は２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルである前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）前記（１）乃至（８）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
（１０）前記（１）乃至（８）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療剤及び／又は予防剤、
（１１）前記（１）乃至（８）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び／又は予防剤、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
本明細書において、特に断りがない限り、下記の基としては、以下のものを具体的に挙げることができる。
「アリール」とは、好ましくは、炭素数６乃至１４の炭化水素芳香環を意味し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル等が挙げられ、これらのうち、フェニル、ナフチル又はビフェニルが好ましく、フェニルがより好ましい。
「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数１乃至６のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数２乃至６のアルケニルを意味し、例えば、アリル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル等が挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ」としては、例えば、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン等が挙げられる。
「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル等が挙げられる。
「−Ｃ（Ｏ）−１−６アルキル」としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、プロピルカルボニル等が挙げられる。
「−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２」としては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル等が挙げられる。
「−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又は２−メチルブチル−アミノ等が挙げられる。
「−Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）」とは、同一又は異なる前記定義の「Ｃ１−６アルキル」とＮとが結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノ、エチルプロピルアミノ、２−メチルブチル−１−メチルアミノ等が挙げられる。また、「−Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）」中の同一又は異なるＣ１−４アルキルが窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよく、該環の具体例としては、例えば、ピペリジン、ピロリジン等が挙げられる。
「−ＣＨ３−ａＦａ」は、メチル中の１乃至３の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチル等が挙げられる。
「−ＯＣＨ３−ａＦａ」は、前記定義の「−ＣＨ３−ａＦａ」と酸素原子とが結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はフルオロメトキシ等が挙げられる。
ａは、１乃至３の整数を示す。
本発明に係る式（Ｉ）
2007037534.tif 000008
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
Ｒ１は、アリール又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３有するヘテロアリールを示す。
Ｒ１が示す「アリール」とは、前記定義の「アリール」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、フェニルが好ましい。
Ｒ１が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３有するヘテロアリール」としては、具体的には、例えば、ピリジル、ピラジニル又はピリミジニルが好ましく、ピリジル又はピラジニルがより好ましい。
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
Ｚ１としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−が好ましく−Ｏ−がより好ましい。
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−又は単結合を示す。
Ｚ２が示す上記基のうち−ＣＨ２−は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい
該置換基のハロゲンとしては、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の−Ｃ１−６アルキルとしては、前記定義の「−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
該置換基の−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとしては、前記定義の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
Ｙ１乃至Ｙ４は、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの少なくとも２つが炭素原子であり、残りが炭素原子又は窒素原子を示す。
Ｙ１乃至Ｙ４としては、Ｙ１乃至Ｙ４の全てが炭素原子であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの３つが炭素原子であり、かつ残りの１つが窒素原子である場合が好ましく、Ｙ１乃至Ｙ４の全てが炭素原子であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ３が炭素原子であり、かつ、Ｙ４が窒素原子である場合がより好ましい。
Ａ環は、式（ＩＩ）
2007037534.tif 000009
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員のヘテロアリールを示すか、或いは、該５乃至６員のヘテロアリールとフェニル環又はピリジン環とが縮合した基を意味する。
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を意味する。
Ａ環としては、例えば、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニル等が挙げられ、これらのうち、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル又はピラゾリルが好ましく、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル又はピラゾリルがより好ましく、ピリジル又はピラジニルがさらに好ましい。
Ａ環は、Ｒ３で表される置換基を同一又は異なって、１若しくは２有していてもよい。
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル」とは、前記定義の「−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「ハロゲン」とは、前記定義の「ハロゲン」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ２−６アルケニル」とは、前記定義の「−Ｃ２−６アルケニル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−ＯＣ１−６アルキル」とは、前記定義の「−ＯＣ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ１１が示す「アリール」とは、前記定義の「アリール」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、フェニルが好ましい。
Ｒ１１が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子環内に少なくとも１つ有する、５又は６員の脂肪族ヘテロ環とは、具体的には、例えば、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル等が挙げられる
当該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、ヒドロキシ、オキソ又はチオキソで同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい。
該置換基の「−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
該置換基の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
該置換基の「ハロゲン」とは、前記定義の「ハロゲン」と同様の基を意味する。
該置換基の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
また、該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン又はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の低級アルコキシ、或いはヒドロキシで、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい。）
以上より、同一又は異なって、前記置換基で１乃至３置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子環内に少なくとも１つ有する、５又は６員の脂肪族ヘテロ環としては、具体的には、例えば、式（ＩＩＩ−１）
2007037534.tif 000010
で表される基、式（ＩＩＩ−２）
2007037534.tif 000011
で表される基又は、式（ＩＩＩ−３）
2007037534.tif 000012
で表される基等が挙げられ、これらのうち、式（ＩＩＩ−４）
2007037534.tif 000013
っで表される基が好ましく、式（ＩＩＩ−５）
2007037534.tif 000014
で表される基がより好ましい。
Ｒ１１が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール」としては、具体的には、例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル等が挙げられる。
Ｒ４は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示す。
Ｒ４が示す「−Ｃ１−６アルキル」としては、直鎖又は分岐を有する炭素数１乃至６のアルキルを意味し、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｃ１−６アルキル」としては、具体的には、Ｒ４が示す「−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
該「−Ｃ１−６アルキル」は、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
該「−Ｃ１−６アルキル」が、上記置換基を２又は３有する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基のハロゲンとは、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。
該置換基の−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルは、前記定義のハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい。
該置換基の−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ５１）Ｒ５２」とは、置換された又は無置換のカルバモイル基を意味するか、或いは、Ｎ、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の脂肪族複素環とカルボニルとが結合した基を意味する。
Ｒ５が示す「Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２」のうち、置換された又は無置換の置換カルバモイルとしては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、プロピルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルメチルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ５が示す「Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２」のうちのＮ、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の脂肪族とは、具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ等が挙げられる。したがって、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２としては、アゼチジン−１−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル等が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル」とは、−Ｓ（Ｏ）０−２−と前記定義の−Ｃ１−６アルキルとが結合した基を意味し、例えば、−Ｓ−エチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−プロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル等が挙げられる。
該「−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル」中の−Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシで置換されていてもよい。
Ｒ５３が水素原子又は−Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルである場合の「−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」としては、具体的には、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＣＨ２−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−プロピル、−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル等が挙げられる。
−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とＲ５３及びＲ５４のＣ１−６−アルキルが一緒になって４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を形成する場合の「−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」としては、具体的には、例えば、式（ＩＶ）
2007037534.tif 000015
で表される基等が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６」において、Ｒ５５は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを意味し、Ｒ５６は、−Ｃ１−６アルキルを意味するか、或いは、「−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６」中の−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６において、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とＲ５５及びＲ５６のアルキルが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環を意味する。
Ｒ５５が水素原子又は−Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ５６は、−Ｃ１−６アルキルである場合の「−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６」としては、具体的には、例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−プロピル、−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル等が挙げられる。
−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とＲ５５及びＲ５６のＣ１−６−アルキルが一緒になって４乃至７員の含窒素脂肪族複素環を形成する場合の「−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」としては、具体的には、例えば、式（Ｖ）
2007037534.tif 000016
で表される基等が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｃ（Ｏ）−アリール」とは、カルボニルと前記定義のアリールとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
また、該「−Ｃ（Ｏ）−アリール」中のアリールは、前記定義のハロゲン原子で、１乃至３置換されていてもよい。
該置換基のハロゲンが、２又は３存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
Ｒ５が示す「−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環」とは、カルボニルと前記定義の５若しくは６員の単環の芳香族複素環又は９若しくは１０員の双環の芳香族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ピロリル、−Ｃ（Ｏ）−フリル、−Ｃ（Ｏ）−チエニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）−イソキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）−イソチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−イミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−オキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）−チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−トリアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−オキサジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−チアジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリミジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリダジニル等が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環」とは、カルボニルと前記定義の４乃至７員の単環の脂肪族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、具体的には、例えば、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−アゼパニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−チオモルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−ホモピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−イミダゾリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル等が挙げられる。
Ｒ５が示す「複素環」とは、Ａ環と同様の基が挙げられる。
また、該複素環は、−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルで１乃至３置換されていてもよい。
該置換基が２又は３存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基の−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン及び−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルは、それぞれ、前記定義のものと同様の基が挙げられる。
Ｒ５が示す「ハロゲン」としては、前記定義の「ハロゲン」と同様の基が挙げられる。
Ｒ５が示す「フェニル」は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
Ｒ１が置換基としてＲ５を２又は３有している場合には、同一又は異なる２つのＲ５が一緒になって、４乃至６員環を形成していてもよく、具体的には、例えば、式（ＶＩ）
2007037534.tif 000017
で表される基等が挙げられる。
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−６−ＯＨを意味する。
該Ｒ２としては、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ３−ａＦａ（好ましくはトリフルオロメチル）、−ＯＣＨ３−ａＦａ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＣＮ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨが好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ３−ａＦａ（好ましくはトリフルオロメチル）、−ＯＣＨ３−ａＦａ（好ましくは、トリフルオロメトキシ）、アミノ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ又は−（ＣＨ２）１−４ＯＨがより好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、ハロゲン（好ましくは、フルオロ及びクロロ）、−Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）１−４ＯＨがさらに好ましい。
前記式（Ｉ）としては、例えば、
式（Ｉ−１）
2007037534.tif 000018
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ−２）
2007037534.tif 000019
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、７−（２−フルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２−フルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、７−（２−シアノフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、２−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル、１−メチル−３−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−メチル−３−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−７−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−７−（（２−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ピリジン−２−カルボニトリル、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−（１，３−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール、２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンズアミド、４−（（６−（２−（アミノカルボニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンゾニトリル、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）ベンゾニトリル、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−６−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（３−メチル−５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−６−（（１−メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−１，３−チアゾリジン−２−オン、６−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール、１−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、１−（（５−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、６−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン）−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、３−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）ピリジン−２−カルボニトリル、６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、６−（（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン、２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル又は２−（（５−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−６−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルである化合物又はその薬学的に許容される塩等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される化合物のうち、式（Ｉ−１）
2007037534.tif 000020
［式中、Ｚ１ａ及びＺ２ａは、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１１ａは、アリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択される５又は６員のヘテロアリール基を示し、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、脱離基を示す］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
（工程１）本工程は、塩基の存在下、２つの脱離基Ｌ１及びＬ２を有するニトロベンゼン誘導体（１）と化合物（２）Ｒ１１−Ｚ２ａＨとを反応させて、化合物（３）を製造する方法である。
Ｌ１としては、工程２で化合物（４）との反応において脱離して、化合物（５）を製造するものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
Ｌ２としては、工程１で化合物（２）との反応において脱離して、化合物（３）を製造するものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
本工程において用いられる化合物（２）としては、例えば、４−メチルスルホニルフェノール、４−エチルスルホニルフェノール、６−メチルスルホニル−３−ピリジノール、６−エチルスルホニル−３−ピリジノール、６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノール、４−シアノフェノール、６−シアノ−３−ピリジノール、２，６−ジフルオロフェノール、ｏ−フルオロフェノール、２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−オール等が挙げられる
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至５当量である。
本工程において用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至５当量である。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至５時間である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）本工程は、前記工程１で得られた化合物（３）と化合物（４）Ｒ１−Ｚ１ａＨとを、塩基の存在下、反応させて、化合物（５）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、前記工程１で用いた塩基と同様のものが挙げられる。
本工程において用いられる化合物（４）としては、例えば、４−メチルスルホニルフェノール、４−エチルスルホニルフェノール、６−メチルスルホニル−３−ピリジノール、６−エチルスルホニル−３−ピリジノール、６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノール、４−シアノフェノール、６−シアノ−３−ピリジノール、２，６−ジフルオロフェノール、ｏ−フルオロフェノール、２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−オール等が挙げられる。
用いられる化合物（４）の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、０．１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは０．１乃至５時間である。  このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、前記化合物（５）の有するニトロ基をアミノ基に変換することにより、化合物（６）を製造する方法である。
本工程における反応は、水素雰囲気下、金属触媒と反応させることによって行うことができる。
本工程において用いられる金属触媒としては、例えば、パラジウム、白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
用いられる金属触媒の量は、化合物（５）１当量に対して、通常０．１乃至１当量、好ましくは０．１乃至０．５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−１０乃至１００度、好ましくは０乃至５０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、前記化合物（６）の有するアミノ基をジアゾニウム塩に変換し、還元することにより、化合物（７）を製造する方法である。
本工程における反応は、酸の存在下、化合物（６）と亜硝酸ナトリウムとを反応させた後、還元剤を加えることにより行うことができる。
用いられる酸としては、例えば、濃塩酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１当量乃至溶媒量、好ましくは、１乃至１００当量である。
用いられる亜硝酸ナトリウムの量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至１．５当量である。
用いられる還元剤としては、例えば、亜硫酸塩や塩化すず（ＩＩ）二水和物等が挙げられ、これらのうち、塩化すず（ＩＩ）二水和物が好ましい。
用いられる還元剤の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水等が挙げられ、これらのうち、水が好ましい。
反応温度は、通常−１０乃至２０度、好ましくは０乃至１０度である。
反応時間は、通常０．１乃至３時間、好ましくは、０．５乃至１時間である。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、化合物（７）と化合物（８）とを反応させることにより、化合物（７−１）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（８）としては、例えば、２−アセチルピリジン、２−アセチルチアゾール、アセトフェノン等が挙げられる。
用いられる化合物（８）の量は、化合物（７）１当量に対して、通常０．５乃至３当量、好ましくは、０．５乃至１当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、これらのうち、エタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１００度である。
反応時間は、通常１乃至７２時間、好ましくは、３乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（７−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（７−１）とブレンステッド酸又はルイス酸とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
用いられるブレンステッド酸としては、具体的には、例えば、酢酸、ポリリン酸又は塩酸等が挙げられる。
また、用いられるルイス酸としては、具体的には、例えば、トリフルオロポラン・エーテル錯体又は塩化亜鉛等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、通常０．１乃至溶媒量、好ましくは、０．５乃至１００当量である。
反応溶媒は、Ｆｉｓｃｈｅｒのインドール合成に用いられる溶媒が挙げられ、例えば、トルエン、キシレン、酢酸等が挙げられる。
また、本工程において用いられる酸の種類によっては、無溶媒で反応を行う場合もある。
反応温度は、通常１００乃至１８０度、好ましくは１００乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは１乃至２４時間である。
また、化合物（Ｉ−１）において、Ｚ１ａ及び／又はＺ２ａが、硫黄原子である場合には、常法を用いることにより、スルファニル基をスルフェニル基又はスルホニル基へと変換することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007037534.tif 000021
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程７）
本工程は、塩基の存在下、化合物（９）と前記化合物（２）とを反応させることにより、化合物（１０）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。  用いられる塩基の量は、化合物（９）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、前記化合物（１０）の有するニトロ基をアミノ基に還元することにより、化合物（１１）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
本工程における還元反応は、例えば、水素雰囲気下、触媒としてラネーニッケル等を用いることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９）
本工程は、酸の存在下、硝酸カリウムと化合物（１１）とを反応させることにより、化合物（１２）を製造する方法である。
本工程において用いられる硝酸カリウムの量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１当量乃至溶媒量、好ましくは、１乃至１００当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられ、これらのうち、クロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは２０乃至１００度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（１２）の有するアミノ基をヨウ素に変換することにより、化合物（１３）を製造する方法である。
本反応は、酸性条件下、化合物（１２）と亜硝酸ナトリウムとを反応させた後に、ヨウ化カリウムと反応させることにより行うことができる。
本工程において用いられる亜硝酸ナトリウムの量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至１．５当量である。
用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。  用いられるヨウ化カリウムの量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至２０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等が挙げられ、これらのうち、水、１，４−ジオキサンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至２５度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１３）と化合物（４）Ｒ１Ｚ１ａＨとを反応させることにより、化合物（１４）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる化合物（４）の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、０．１乃至５当量である。
化合物（４）としては、例えば、４−メチルスルホニルフェノール、４−エチルスルホニルフェノール、６−メチルスルホニル−３−ピリジノール、６−エチルスルホニル−３−ピリジノール、６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノール、４−シアノフェノール、６−シアノ−３−ピリジノール、２，６−ジフルオロフェノール、ｏ−フルオロフェノール、２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−オール等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２）
本工程は、塩基、パラジウム触媒及びヨウ化銅の存在下、化合物（１４）と化合物（１５）とを反応させることにより、化合物（１６）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常１当量乃至溶媒量、好ましくは、１乃至１００当量である。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体等が挙げられる。
当該パラジウム触媒の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常０．０１乃至０．５当量、好ましくは、０．０１乃至０．２当量である。
用いられるヨウ化銅の量は、化合物（１３）１当量に対して、通常０．０１乃至５当量、好ましくは、０．０２乃至１当量である。
用いられる化合物（１５）としては、例えば、フェニルアセチレン、２−エチニルピリジン等が挙げられる。
用いられる化合物（１５）の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、或いは無溶媒等が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１００度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１３）
本工程は、化合物（１６）の有するニトロ基を還元することにより、化合物（１７）を製造する方法である。
用いられる還元剤としては、例えば、鉄、塩化スズ（ＩＩ）二水和物等が挙げられる。
当該還元剤の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常１乃至２００当量、好ましくは、５乃至１００当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、エタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは２５乃至１００度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１４）
本工程は、化合物（１７）と強塩基とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程において用いられる強塩基としては、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、水素化ナトリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、水酸化セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン等が挙げられ、これらのうち、１−メチル−２−ピロリジノンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは２５乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは、０．５乃至７２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007037534.tif 000022
［式中、ｒ１は、１乃至３の整数を示し、Ｒ６及びＲ７は、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、Ｒｐｒｏはアミノ基の保護基を示し、Ｌ３及びＬ４は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１８）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（１９）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（１８）としては、例えば、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、リン酸カリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（１８）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至５当量である。
用いられる化合物（４）としては、例えば、４−メチルスルホニルフェノール、４−エチルスルホニルフェノール、６−メチルスルホニル−３−ピリジノール、６−エチルスルホニル−３−ピリジノール、６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノール、４−シアノフェノール、６−シアノ−３−ピリジノール、２，６−ジフルオロフェノール、ｏ−フルオロフェノール、２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−オール等が挙げられる。
当該化合物（４）の量は、化合物（１８）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、１−メチル−２−ピロリジノンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（１９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１６）
本工程は、化合物（１９）と化合物（２０）とを反応させることにより、化合物（２１）を製造する方法である。
本反応は、いわゆる還元的アミノ化反応であり、当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本工程において用いられる化合物（２０）としては、例えば、４−アミノ酪酸メチル、５−アミノ吉草酸メチル、６−アミノヘプタン酸メチル又はこれらの塩（例えば、塩酸塩）等が挙げられ、当該化合物（２０）は、対応するカルボン酸を当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせてエステル化を行うことにより得られる。
用いられる化合物（２０）の量は、化合物（１９）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ３ＣＮ）２、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ３ＣＮ・１／２ＺｎＣｌ２等が挙げられる。
当該還元剤の量は、化合物（１９）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至２０当量である。
化合物（２０）に塩酸塩等を用いた場合には、反応系中にトリエチルミン等の塩基を存在させてもよい。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうちメタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至５０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（２１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１７）
本工程は、化合物（２１）と塩基とを反応させることにより、化合物（２２）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（２１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至２０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１８）
本工程は、化合物（２２）の有するニトロ基をアミノ基に還元して、化合物（２３）を製造する方法である。
本反応は、例えば、水素雰囲気下、化合物（２２）とパラジウム、白金、展開ラネーニッケル触媒とを反応させることにより行うことができる。
用いられる触媒の量は、化合物（２２）１当量に対して、通常０．１乃至１当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−１０乃至１００度、好ましくは１乃至５０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、１乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（２３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１９）
本工程は、銀塩の存在下、化合物（２３）とヨウ素とを反応させることにより、化合物（２４）を製造する方法である。
用いられる銀塩としては、例えば、硫酸銀、酢酸銀、トリフルオロ酢酸銀、炭酸銀等が挙げられる。
用いられる銀塩の量は、化合物（２３）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられるヨウ素の量は、化合物（２３）１当量に対して、通常０．５乃至  １０当量、好ましくは、０．５乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、エタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（２４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２０）
本工程は、化合物（２４）と化合物Ｒ７ＣＯ２Ｌ４又はその無水物とを反応させることにより、化合物（２５）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物Ｒ７ＣＯ２Ｌ４としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等が挙げられる。
用いられる化合物ＣｌＣＯ２Ｒ７の量は、化合物（２４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至２０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、ピリジンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１００度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．１乃至３時間である。
このようにして得られる化合物（２５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２１）
本工程は、塩基、パラジウム触媒及びヨウ化銅の存在下、化合物（２６）と化合物（１５）とを反応させることにより、化合物（２６）を製造する方法である。
本反応は、前記工程１２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２２）
本工程は、化合物（２６）と塩基とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（２６）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２３）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ｉ−３）と化合物Ｒｐｒｏ−Ｌ３とを反応させて、化合物（２７）を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物Ｒｐｒｏ−Ｌ３としては、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、メトキシメチルクロリド等が挙げられる。
当該化合物Ｒｐｒｏ−Ｌ３の量は、化合物（Ｉ−３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（Ｉ−３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常−２０乃至５０度、好ましくは０乃至２５度である。
反応時間は、通常０．１乃至１２時間、好ましくは、０．１乃至３時間である。
このようにして得られる化合物（２７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２４）
本工程は、化合物（２７）とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させることにより、化合物（２８）を製造する方法である。
用いられるＮ−ブロモスクシンイミドの量は、化合物（２７）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げられ、これらのうち、ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、通常−１０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至５０度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．１乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（２８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２５）
本工程は、パラジウム触媒の存在下、化合物（２８）とジアルキル亜鉛とを反応させることにより、化合物（２９）を製造する方法である。
本工程において用いられるジアルキル亜鉛は、市販の化合物を用いるか、或いは、ヨウ化アルキルと亜鉛とを当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造したものを用いることができる。
当該ジアルキル亜鉛としては、例えば、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジブチル亜鉛等が挙げられる。
本工程において用いられるジアルキル亜鉛の量は、化合物（２８）１当量に対して、通常０、５乃至１０当量、好ましくは、０．５乃至３当量である。
本工程において用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
用いられる当該パラジウム触媒の量は、化合物（２８）１当量に対して、通常０．０１乃至０．５当量、好ましくは、０．０１乃至０．２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１００度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．１乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（２９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２６）
本工程は、化合物（２９）の有する保護基Ｒｐｒｏを除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
例えば、保護基が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合には、化合物（２９）とトリフルオロ酢酸とを反応させることにより、当該保護基Ｒｐｒｏを除去することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至２５度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−５）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2007037534.tif 000023
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程２７）
本工程は、化合物（３０）とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させることにより、化合物（３１）を製造する方法である。
本工程は、前記工程２４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
化合物（３０）としては、例えば、６−メチルピリジン−３−オール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（３１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２８）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３１）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（３２）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、リン酸カリウム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（３１）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、０．１乃至５当量である。
用いられる化合物（４）は、化合物（３１）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、１−メチル−２−ピロリジノンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（３２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２９）
本工程は、化合物（３２）とニッケル触媒とを反応させることにより、化合物（３３）を製造する方法である。
本工程におけるニッケル触媒とは、例えば、ジクロロ（ビピリジル）ニッケル錯体等が挙げられる。
ジクロロ（ビピリジル）ニッケル錯体は、文献記載の方法（例えば、シンセティックコミュニケーションズ（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ）、１９９９年、２９巻、１３号、２２１１ページ、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
当該ニッケル触媒の量は、化合物（３２）１当量に対して、通常０．０１乃至０．５当量、好ましくは、０．０１乃至０．３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至５０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（３３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３０）
本工程は、化合物（３３）有するカルボキシル基をアミノ基に変換することにより、化合物（３４）を製造する方法である。
本工程における反応は、カルボン酸及びアジ化ジフェニルホスホリルとを反応させることにより、化合物（３４）を製造する方法であり、いわゆるＣｕｒｔｉｕｓ転位の塩入らの変法であり、当業者に周知の方法により、行うことができる。
また、本工程において用いられるアジ化ジフェニルホスホリルの量は、化合物（３３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ｔ−ブチルアルコール、トルエン、キシレン等、及びこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常２５乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは５０乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
化合物（３３）の有するアミノ基は、例えば、Ｂｏｃ基等の保護基で保護し、その後除去してもよい。
なお、Ｂｏｃ基の導入及び除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（３４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３１）
本工程は、銀塩の存在下、化合物（３４）とヨウ素とを反応させることにより、化合物（３５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（３５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３２）
本工程は、塩基、パラジウム触媒及びヨウ化銅の存在下、化合物（３５）と化合物（１５）とを反応させることにより、化合物（３６）を製造する方法である。
本反応は、前記工程１２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（３６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３３）
本工程は、化合物（３６）と化合物Ｒ７ＣＯ２Ｌ４又はその無水物とを反応させることにより、化合物（３７）を製造する方法である。
本工程において用いられるトリフルオロ酢酸無水物の量は、化合物（３６）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは０乃至８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（３７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３４）
本工程は、化合物（３４）と塩基とを反応させることにより、化合物（３８）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（３８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３７）と前記化合物Ｒｐｒｏ−Ｌ３とを反応させて、化合物（３９）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程２３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（３９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３６）
本工程は、パラジウム触媒の存在下、化合物（３９）とトリ（ｎ−ブチル）ビニルスズとを反応させることにより、化合物（４０）を製造する方法であり、いわゆるＳｔｉｌｌｅ  カップリング反応である。
本工程において用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド錯体等が挙げられる。
当該パラジウム触媒の量は、化合物（３９）１当量に対して、通常０．０１乃至０．５当量、好ましくは、０．０１乃至０．２当量である。
用いられるトリ（ｎ−ブチル）ビニルスズの量は、化合物（３９）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは２５乃至１８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（４０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３７）
本工程は、化合物（４０）を酸化することにより、化合物（４１）を製造する方法である。
本工程において用いられる酸化剤としては、例えば、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
当該酸化剤の量は、化合物（４０）１当量に対して、通常０．０１乃至５０当量、好ましくは、０．０１乃至２０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アセトン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至５０度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４０時間、好ましくは、０．１乃至７２時間である。
このようにして得られる化合物（４１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３８）
本工程は、化合物（４１）と化合物（２０）とを反応させることにより、化合物（４２−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（４２−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３９）
本工程は、化合物（４２−１）と塩基とを反応させることにより、化合物（４２）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（４２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４０）
本工程は、化合物（４２）の有する保護基Ｒｐｒｏを除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。
本工程は、前記工程２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【表１】
2007037534.tif 000024
【表２】
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【表３】
2007037534.tif 000026
【表４】
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式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｇ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物（Ｉ）で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式（Ｉ）で表される化合物の有する優れたグルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ＧＫはＦＬＡＧ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ  Ｍ２  ＡＦＦＩＮＩＴＹ  ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＴＮＡＤ、１ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物のＧＫ活性化能を測定した。その結果を下記表５に示す。
【表５】
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本発明に係る化合物は上記表に示したように、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０を指標として、優れたＧＫ活性化能を有している。
【実施例】
【０００５】
以下において、製剤例及び実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭ  ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ  ＯＤＳ−ＡＱ  １２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
［実施例１］
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７−（２−フルオロフェノキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
（工程１）
４−フルオロ−２−（２−フルオロフェノキシ）−１−ニトロベンゼンの合成
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン１ｇのテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）３７７ｍｇを加えた後、ｏ−フルオロフェノール７７５ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程２）
２−（２−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−ニトロベンゼンの合成
工程１で得られたフルオロベンゼン体１００ｍｇと参考例１で得られた４−（メチルスルホニル）フェノール７５．４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液に炭酸カリウム８２．５ｍｇを加え、８０度で２時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程３）
２−（２−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］アニリンの合成
工程２で得られたニトロベンゼン体１３３ｍｇのメタノール４ｍｌ−テトラヒドロフラン１ｍｌ混合溶液に展開ラネーニッケル触媒を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。窒素置換した後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程４）
（２−（２−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）ヒドラジンの合成
工程３で得られたアニリン体１１５ｍｇの濃塩酸７００ｕｌ−水３５０ｕｌ懸濁液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム２２．３ｍｇの水３５０ｕｌ溶液を加え、３０分間撹拌した。塩化すず（ＩＩ）二水和物１３９ｍｇの濃塩酸７００ｕｌ溶液を加えた後、徐々に室温まで昇温しながら３時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程５）
（１Ｅ）−１−ピリジン−２−イルエタノン（２−（２−フルオロフェノキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル）ヒドラゾンの合成
工程４で得られたヒドラジン体７６ｍｇと２−アセチルピリジン２４ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液に酢酸１０ｕｌを加え、終夜、加熱還流した。濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程６）
７−（２−フルオロフェノキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
工程５で得られたヒドラゾン体４６ｍｇの酢酸１ｍｌ溶液を１００度で６時間撹拌した。さらに、トリフルオロボラン・エーテル錯体４０ｕｌを加えた後、１１０度で終夜撹拌した。氷冷下、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（３Ｈ，ｓ），６．３７−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．６１−８．６４（１Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］
［実施例２］
2007037534.tif 000030
６−（［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
（工程１）
２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−オールの合成
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシピリジン２ｇのアセトニトリル４０ｍｌ懸濁液に、炭酸ナトリウム２．１ｇ及びジフルオロフルオロスルホニル酢酸１．２４ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて精製し、ジフルオロメトキシ体２．３９ｇを淡黄色油状物質として得た。
ジフルオロメトキシ体２．３８ｇのメタノール２５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素触媒５００ｍｇを加え、反応液を水素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。触媒をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を淡紫色油状物質として得た。
（工程２）
２−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジンの合成
工程１で得られた２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−オール２．３ｇと３，５−ジフルオロニトロベンゼン１．９ｇのアセトニトリル３０ｍｌ溶液に炭酸カリウム３．６ｇを加えた後、８０度で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程３）
４−（［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ）−３−フルオロアニリンの合成
工程２で得られたニトロ体３．６ｇのメタノール２５ｍｌ溶液に展開ラネーニッケル触媒を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。窒素置換し、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程４）
４−（［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアニリンの合成
工程３で得られたアニリン体２．５ｇのトリフルオロ酢酸溶液に硝酸カリウム１．０ｇを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、得られた粗結晶をクロロホルム−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た。
（工程５）
２−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−４−ヨード−５−ニトロフェノキシ）ピリジンの合成
工程４で得られたニトロアニリン体４００ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に亜硝酸ナトリウム９６ｍｇの水４ｍｌ溶液と４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液９６０ｕｌを加え、氷冷下、１時間撹拌した。ヨウ化カリウム２５６ｍｇの水４ｍｌ溶液を加えた後、徐々に室温まで昇温しながら２時間撹拌した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。
得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液に、参考例３で得られた６−（エチルスルホニル）−３−ピリジノール１６０ｍｇと炭酸カリウム２０８ｍｇを加え、１００度で終夜撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程６）
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［２−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェノキシ］ピリジンの合成
工程５で得られたヨードベンゼン体８５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ−トリエチルアミン２ｍｌ混合溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体１１ｍｇとヨウ化銅（Ｉ）１３ｍｇを加えた後、氷冷下、２−エチニルピリジン１６ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を得た。
（工程７）
５−（［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ）−４−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−（ピリジン−２−イルエチニル）アニリンの合成
工程６で得られたニトロベンゼン体４６ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液に塩化第一すず（ＩＩ）２水和物４０ｍｇを加え、５０度で３０分間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌを加えた後、５０度で３０分間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、室温で３０分間撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程８）
６−（［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
工程７で得られたアセチレン体１２ｍｇのＮ−メチル−２−ピロリジノン２．１ｍｌ溶液に、カリウム  ｔ−ブトキシドを加え、室温で撹拌した。アセチレン体が消失するまで、適宜、カリウム  ｔ−ブトキシドを追加した。氷冷下、
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］
［実施例３］
2007037534.tif 000031
１−［（５−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
（工程１）
２−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド５．０ｇ、及び、参考例２で得られた６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノール５ｇのＮ−メチルピロリジノン７０ｍｌ溶液に炭酸セシウム１０ｇを加え、室温で３時間撹拌した。水を加えた後、生じた結晶を濾取し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
（工程２）
４−［（２−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−ニトロベンジル）アミノ］酪酸メチルの合成
工程１で得られたアルデヒド体２００ｍｇ、及び４−アミノ酪酸メチル塩酸塩１１５ｍｇのメタノール２ｍｌ懸濁液に、０．２５Ｍシアノホウ酸ナトリウム・１／２塩化亜鉛錯体のメタノール溶液５ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を褐色アモルファスとして得た。
（工程３）
１−（２−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−ニトロベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
工程２で得られたエステル体２１９ｍｇのメタノール４ｍｌ溶液に２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３０ｕｌを加え、室温で終夜撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（工程４）
１−（５−アミノ−２−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
工程３で得られたニトロ体１２０ｍｇのメタノール溶液に展開ラネーニッケル触媒を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。窒素置換後、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液に展開ラネーニッケル触媒とヒドラジン水和物７０ｕｌを加え、１時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。
（工程５）
１−（５−アミノ−４−ヨード−２−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オンの合成
工程４で得られたアニリン体８３４ｍｇのクロロホルム１０ｍｌ−エタノール１０ｍｌ混合溶液に硫酸銀９３５ｍｇを加えた後、氷冷下、ヨウ素６４５ｍｇを加えた。遮光した後、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。クロロホルムで希釈した後、氷冷下、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を得た。
（工程６）
エチル  （２−ヨード−４−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル）カーバメートの合成
工程５で得られたアニリン体７５４ｍｇのピリジン２０ｍｌ溶液にクロロギ酸エチルを加えた後、室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、クロロホルムで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を得た。
（工程７）
エチル  ［４−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル］カーバメートの合成
工程６で得られたヨウ化アリール体４８ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍｌ−トリエチルアミン１ｍｌ混合溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体６．３ｍｇとヨウ化銅（Ｉ）３．４ｍｇを加えた後、氷冷下、２−エチニルピリジン１０．５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）と分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程８）
１−［（５−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
工程７で得られたアセチレン体２７ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液にテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２０ｕｌを加えた後、５０度で終夜撹拌した。氷冷下、水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層をｐＨ６．８の１．０Ｍリン酸緩衝溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］
［実施例４］
2007037534.tif 000032
１−［（３−メチル−５−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
（工程１）
１−［（５−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
実施例３により得られたインドール体５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）６ｍｇを加えた後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド２４ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
（工程２）
１−［（３−ブロモ−５−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
工程１で得られたインドール体１７ｍｇのジクロロメタン５００ｕｌ溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド５．７ｍｇを加え、２０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程３）
１−［（３−メチル−５−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
工程２で得られたブロモ体１５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液にジメチル亜鉛の１．０Ｍヘキサン溶液３０ｕｌとビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体２ｍｇを加えた後、２−ジメチルアミノエタノールを１０ｕｌ加え、窒素雰囲気下、７０度で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
（工程４）
１−［（３−メチル−５−（［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
工程３で得られたメチルインドール体７．３ｍｇをトリフルオロ酢酸５００ｕｌと水１００ｕｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。さらに８０度で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、トリエチルアミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］
［実施例５］
2007037534.tif 000033
１−［（５−（［６−（メチルスルホニル）ピラジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
参考例５より得られる２−エチニルピラジンを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５４−８．５６（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］
［実施例６］
2007037534.tif 000034
１−［（５−（［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
参考例４より得られる６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノールを用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］
［実施例７］
2007037534.tif 000035
１−［（５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
（工程１）
２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オールの合成
６−メチルピリジン−３−オール１０ｇのピリジン７５ｍｌ溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド１８ｇを加え、室温で４時間撹拌した。さらに５０度で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムで結晶化し、表題化合物を白色個体として得た。
（工程２）
２−ブロモ−３−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−６−メチルピリジン
工程１で得られたフェノール体２ｇと３−クロロ−６−（エチルスルホニル）ピリジン２．２ｇのＮ−メチルピロリジノン３０ｍｌ溶液に、炭酸セシウムを加え、１００度で５時間撹拌した。さらに１１５度で終夜撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程３）
６−ブロモ−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）ピリジン−２−カルボン酸の合成
工程２で得られたメチルピリジン体９２０ｍｇのアセトニトリル１３ｍｌ溶液に、シンセティックコミュミケーションズ（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ），１９９９年，２９巻，１３号，２２１１頁に記載されている方法にて調製したジクロロ（ビピリジル）ニッケル錯体の０．０５Ｍ水溶液５．２ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色油状物として得た。
（工程４）
６−ブロモ−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）ピリジン−２−アミンの合成
工程３で得られたカルボン酸７３５ｍｇのトルエン１０ｍｌとｔ−ブタノール１０ｍｌの混合溶液に、トリエチルアミン４５０ｕｌとアジ化ジフェニルホスホリル６５０ｕｌを加え、１００度で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、白色固体２２２ｍｇを得た。
得られた白色個体１６５ｍｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液に溶解し、室温で撹拌した。濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（工程５）
６−ブロモ−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−３−ヨードピリジン−２−アミンの合成
工程４で得られたアミノピリジン体１５０ｍｇのクロロホルム４ｍｌ−エタノール４ｍｌ混合溶液に硫酸銀１７０ｍｇを加えた後、氷冷下、ヨウ素１１７ｍｇを加えた。遮光した後、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。クロロホルムで希釈した後、氷冷下、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を得た。
（工程６）
６−ブロモ−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−３−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−２−アミンの合成
工程５で得られたヨードピリジン体１６１ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ−トリエチルアミン２ｍｌ混合溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体２３ｍｇとヨウ化銅（Ｉ）１３ｍｇを加えた後、氷冷下、２−エチニルピリジン４１ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、クロロホルムで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を得た。
（工程７）
Ｎ−［６−ブロモ−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−３−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
工程６で得られたアミノピリジン体１３７ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸無水物１８８ｍｇを加えた後、室温で６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を得た。
（工程８）
６−ブロモ−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
工程７で得られたアセチレン体１４８ｍｇのＮ−メチル−２−ピロリジノン２．５ｍｌ溶液にカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド６０ｍｇを加えた後、１２０度で７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を黄色アモルファスとして得た。
（工程９）
６−ブロモ−５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
工程８で得られたピロロ［２，３−ｂ］ピリジン体８３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）１０ｍｇを加えた後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド３６ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
（工程１０）
５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−６−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
工程９で得られたピロロ［２，３−ｂ］ピリジン体６７ｍｇのトルエン１ｍｌ溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ビニルすず４３ｍｇとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）錯体１４ｍｇを加えた後、窒素雰囲気下で４時間、加熱還流した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
（工程１１）
１−［（５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
工程１０で得られたビニル体４１ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液７７ｕｌと過ヨウ素酸ナトリウム４９ｍｇを加え、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物４０ｍｇを黄色油状物として得た。
得られた黄色油状物４０ｍｇのクロロホルム１ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２２ｕｌと４−アミノ酪酸メチル塩酸塩２６ｍｇを加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３３ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝１５／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
（工程１２）
１−［（５−（［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
工程１１で得られたピロロ［２，３−ｂ］ピリジン体２５ｍｇをトリフルオロ酢酸６００ｕｌと水１００ｕｌに溶解し、８０度で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、氷冷下、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］
［実施例８］
2007037534.tif 000036
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（工程１）
２−クロロ−３−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジンの合成
２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン６ｇと５−クロロ−２−（エチルスルホニル）ピリジン４．８ｇのＮ−メチル−２−ピロリジノン１６０ｍｌ溶液に炭酸セシウム２０ｇを加え、１００度で２４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を褐色油状物として得た。
（工程２）
２−クロロ−３−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン  Ｎ−オキシドの合成
工程１で得られたピリジン体７．１ｇのジクロロメタン７０ｍｌ溶液にウレアハイドロジンペルオキシド４．７ｇを加えた後、トリフルオロ酢酸無水物６．７ｍｌを滴下し、室温で２０分間撹拌した。氷冷下、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。
（工程３）
６−クロロ−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの合成
工程２で得られたピリジン  Ｎ−オキシド体３ｇのアセトニトリル７０ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン２．７ｍｌとジメチルカルバミルクロリド１．８ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にトリメチルシリルシアニド３．８ｍｌを加え、８０度で終夜撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
（工程４）
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの合成
工程３で得られたクロロピリジンカルボニトリル体１ｇと２，６−ジフルオロフェノール４８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３３ｍｌ溶液に炭酸カリウム９２０ｍｇを加え、８０度で１時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄白色固体として得た。
（工程５）
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボン酸の合成
工程４で得られたピリジンカルボニトリル体４９０ｍｇの１０％塩酸−メタノール溶液を８０度で終夜撹拌した。濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌ−メタノール１０ｍｌ混合溶液に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸溶液で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
（工程６）
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−２−アミンの合成
工程５で得られたカルボン酸４６５ｍｇのｔ−ブチルアルコール５ｍｌ−トルエン５ｍｌ混合溶液にトリエチルアミン３００ｕｌとジフェニルホスホリルアジド５４７ｕｌを加え、８０度で４時間撹拌した。氷冷下、飽和食塩水を加えた後、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ｍｌに溶解させ、室温で終夜撹拌した。濃縮後、クロロホルムに希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
（工程７）
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−３−ヨードピリジン−２−アミンの合成
工程６で得られたアミノピリジン体を用いて、実施例７の工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
（工程８）
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−３−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−２−アミンの合成
工程７で得られたヨードピリジン体を用いて、実施例７の工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
（工程９）
Ｎ−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−３−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
工程８で得られたアミノピリジン体を用いて、実施例７の工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
（工程１０）
６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
工程９で得られたアセチレン体を用いて、実施例７の工程８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５２−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］
参考例１
４−（メチルスルホニル）フェノールの合成
４−ヒドロキシチオフェノール２５ｇのアセトン２５０ｍｌ溶液に、水浴中よう化メチル１８．５ｍｌと炭酸カリウム２８．７ｇを加え、室温で５時間攪拌した。塩を濾去後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層を６Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去することで、４−（メチルスルファニル）フェノール２７．３ｇを淡黄色固体として得た。
４−（メチルスルファニル）フェノール２７．３ｇの酢酸１３０ｍｌ溶液に、水浴中、３０％過酸化水素水６７ｍｌをゆっくり滴下した。滴下後、ゆっくり１００℃まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
参考例２
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノール
３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）ピリジン４．７２ｇのジメチルスルホキシド８０ｍｌ溶液に、ビス（ピナコレート）ジボロン６．６ｇ、酢酸カリウム５．９ｇ及び（１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体９８０ｍｇを加え、反応液を８０度にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトにより濾去後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌ及び３０％過酸化水素水３０ｍｌを０度にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水にて洗浄した。水層を５規定塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物を褐色固体として得た。
参考例３
６−（エチルスルホニル）−３−ピリジノール
３−クロロ−６−（エチルスルホニル）ピリジンを用いて、参考例２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例４
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノール
（工程１）
６−ブロモ−３−ピリジノールの合成
２，５−ジブロモピリジン２００ｇのテトラヒドロフラン８００ｍｌ溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）４３５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。氷冷下、ホウ酸トリイソプロピルエステル２１４ｍｌのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、水酸化ナトリウム１６０ｇの水２．５Ｌ溶液にゆっくり加えた。水１Ｌ及びヘキサン１Ｌを加え、水層を抽出した。この水層に氷冷下、過酸化水素水（３０％）１５０ｍｌを１時間かけてゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物１３０ｇを得た。
（工程２）
２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジンの合成
得られた６−ブロモ−３−ピリジノール１２９ｇのテトラヒドロフラン１．３Ｌ溶液に、メトキシメチルクロライド７３ｍｌを加え、内温が−１０℃を超えないように水素化ナトリウム（３０％流動パラフィン添加）３２ｇを加えた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜８／１）にて精製し、表題化合物１０５ｇを無色油状物として得た。
（工程３）
５−（メトキシメトキシ）−２−ピリジンカルボニトリルの合成
得られた油状物１０５ｇのジメチルホルムアミド１１００ｍｌ溶液にシアン化亜鉛８８．９ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２９．１ｇを加え、１０５℃で１時間、加熱攪拌した。室温に戻し、酢酸エチル１．５Ｌ、水１．２Ｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜７／１〜２／１）にて精製し、表題化合物５３．４ｇを得た。
（工程４）
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノールの合成
得られた生成物４１ｇのエタノール４００ｍｌ溶液に、氷冷下、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液）３５．４ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下、水１Ｌを加え、１時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、３９．５ｇの生成物を得た。
得られた結晶３９．５ｇに酢酸２００ｍｌを加え、氷冷下、無水酢酸２０．８ｍｌ加え、室温で１時間攪拌した。そのまま７０℃で加温し、終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた茶色固体に、トリフルオロ酢酸１００ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１の混合溶媒を加え、攪拌した。生じた固体を、濾取、乾燥することで、表題化合物５７．１ｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考例６
２−エチニルピラジン
クリスタル  グロース  アンド  デザイン（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ），２００３年，第３巻，４号、５７３頁−５８０頁に記載されている方法を用いて合成した。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
式（Ｉ）で表される本発明に係る２−ヘテロアリール置換インドール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【国際調査報告】
2007037534.tif 000042
2007037534.tif 000043
2007037534.tif 000044