(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される新規オキサゾリジノン誘導体およびこれを含有する抗菌剤を提供する。2007116960.tif 000730［Ａ環は置換されていてもよく環が縮合していてもよい少なくとも７員の単環系炭素環；Ｘ1は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-および-ＮＲ6ＳＯ2-（Ｒ2〜Ｒ6は独立に水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニル）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在してよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、Ｂ環は置換されていてもよい炭素環または複素環；Ｒ１は水素またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基（但し、Ｘ1が-ＣＨ2Ｏ-、かつＲ1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く）］。
2007116960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2007116960.tif 000727
［式中、
Ａ環は、置換されていてもよく、さらに環が縮合していてもよい少なくとも７員の単環系炭素環であり； 
Ｘ1は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-、および-ＮＲ6ＳＯ2-（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ1は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ1が-ＣＨ2Ｏ-であり、かつＲ1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｂ環が、ハロゲンで置換されたベンゼン環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1が、置換アミノメチレンである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＨ2ＮＨＣＯＲ7であり、Ｒ7が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式：
【化２】
2007116960.tif 000728
［式中、
Ａ2環は、置換されていてもよく、環内に１〜３個の二重結合を有していてもよい７員の単環系炭素環であり；
Ｘ1は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-、および-ＮＲ6ＳＯ2-（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ1は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ1が-ＣＨ2Ｏ-でありかつＲ1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ａ2環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、かつ環内に３個の二重結合を有する、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ1がＮＨである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ1が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ1が、置換アミノメチレンである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ1が−ＣＨ2ＮＨＣＯＲ7であり、Ｒ7が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ａ2環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、環内に３個の二重結合を有する７員の炭素環であり；Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｒ1が−ＣＨ2ＮＨＣＯＲ7であり、Ｒ7が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗菌剤。
【請求項１８】
式：
【化３】
2007116960.tif 000729
［式中、
Ａ2環は、置換されていてもよい７員炭素環であり；
Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ4ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ5−、および−ＮＲ6ＳＯ2−（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ1は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭素環を有する新規オキサゾリジノン誘導体、好ましくは７員炭素環を有するオキサゾリジノン誘導体およびこれを含有する抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌活性を有する種々のオキサゾリジノン誘導体が当該技術分野で知られている。例えば、オキサゾリジノン系化合物を開示した文献としては、米国特許第６２５５３０４号（特許文献１）、米国特許第６２１８４１３号（特許文献２）、米国特許第６３６２１８９号（特許文献３）、米国特許第６３４２５１３号（特許文献４）、米国特許第６５３７９８６号（特許文献５）、国際公開番号ＷＯ２０００／０３２５９９（特許文献６）、国際公開番号ＷＯ９９／２４４２８（特許文献７）、国際公開番号ＷＯ９７／１０２２３（特許文献８）、国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８（特許文献９）、米国特許第５５２３４０３号（特許文献１０）、国際公開番号ＷＯ９５／０７２７１（特許文献１１）、国際公開番号ＷＯ２００４／０１４３９２（特許文献１２）、米国特許第６９５６０４０号（特許文献１３）、米国特許第６７３４３０７号（特許文献１４）、国際公開番号ＷＯ２００２／００６２７８（特許文献１５）、国際公開番号ＷＯ２００３／００８３８９（特許文献１６）、国際公開番号ＷＯ２００３／００７８７０（特許文献１７）、国際公開番号ＷＯ２００５／０５８８８８（特許文献１８）、国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２２１（特許文献１９）、欧州特許出願公開ＥＰ６９７４１２Ａ（特許文献２０）、国際公開番号ＷＯ２０００／０２７８３０（特許文献２１）、特開平１１−３２２７２９号（特許文献２２）、特開平９−２２１４７６号（特許文献２３）、国際公開番号ＷＯ９５／３４５４０（特許文献２４）、国際公開番号ＷＯ００２５６０（特許文献２５）、国際公開番号ＷＯ９９／６４４１７（特許文献２６）、欧州特許ＥＰ６５７４４０Ｂ（特許文献２７）、国際公開番号ＷＯ２００５／０１９２１３（特許文献２８）、特表２００５−５２４６６０（特許文献２９）、米国特許第６２３９１５２号（特許文献３０）、米国特許出願公開第２００５／４１７４Ａ１（特許文献３１）、特表２００３−５１３８８５号（特許文献３２）、国際公開番号ＷＯ９９／３７６３０（特許文献３３）、特表２００３−５１９１４１号（特許文献３４）、特開２０００−２０４０８４号（特許文献３５）、特開平１１−３２２７２９号（特許文献３６）、特開平１１−１５８１６４号（特許文献３７）、国際公開番号ＷＯ２００４／１０１５５２（特許文献３８）、国際公開番号ＷＯ２００４／０２６８４８（特許文献３９）、国際公開番号ＷＯ２００３／１１８５９（特許文献４０）、ＷＯ２００４／００２９６７（特許文献４１）が挙げられる。【０００３】
特に、ＷＯ９５／０７２７１（特許文献１１）に記載の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（「リネゾリド」）は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）やバンコマイシ耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対する高い抗菌活性を有し、ＶＲＥ感染症薬として承認され、現在市販されている。【０００４】
またスペーサーとして−ＣＨ2Ｏ−を介した炭素環を有するオキサゾリジノン誘導体も公知である（特許文献４２、４３）。【０００５】
【特許文献１】米国特許第６２５５３０４号
【特許文献２】米国特許第６２１８４１３号
【特許文献３】米国特許第６３６２１８９号
【特許文献４】米国特許第６３４２５１３号
【特許文献５】米国特許第６５３７９８６号
【特許文献６】国際公開番号ＷＯ２０００／０３２５９９
【特許文献７】国際公開番号ＷＯ９９／２４４２８
【特許文献８】国際公開番号ＷＯ９７／１０２２３
【特許文献９】国際公開番号ＷＯ９７／０９３２８
【特許文献１０】米国特許第５５２３４０３号
【特許文献１１】国際公開番号ＷＯ９５／０７２７１
【特許文献１２】国際公開番号ＷＯ２００４／０１４３９２
【特許文献１３】米国特許第６９５６０４０号
【特許文献１４】米国特許第６７３４３０７号
【特許文献１５】国際公開番号ＷＯ２００２／００６２７８
【特許文献１６】国際公開番号ＷＯ２００３／００８３８９
【特許文献１７】国際公開番号ＷＯ２００３／００７８７０
【特許文献１８】国際公開番号ＷＯ２００５／０５８８８８
【特許文献１９】国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２２１
【特許文献２０】欧州特許出願公開ＥＰ６９７４１２Ａ
【特許文献２１】国際公開番号ＷＯ２０００／０２７８３０
【特許文献２２】特開平１１−３２２７２９号
【特許文献２３】特開平９−２２１４７６号
【特許文献２４】国際公開番号ＷＯ９５／３４５４０
【特許文献２５】国際公開番号ＷＯ００２５６０
【特許文献２６】国際公開番号ＷＯ９９／６４４１７
【特許文献２７】欧州特許ＥＰ６５７４４０Ｂ
【特許文献２８】国際公開番号ＷＯ２００５／０１９２１３
【特許文献２９】特表２００５−５２４６６０号
【特許文献３０】米国特許第６２３９１５２号
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００５／４１７４Ａ１
【特許文献３２】特表２００３−５１３８８５号
【特許文献３３】国際公開番号ＷＯ９９／３７６３０
【特許文献３４】特表２００３−５１９１４１号
【特許文献３５】特開２０００−２０４０８４号
【特許文献３６】特開平１１−３２２７２９号
【特許文献３７】特開平１１−１５８１６４号
【特許文献３８】国際公開番号ＷＯ２００４／１０１５５２
【特許文献３９】国際公開番号ＷＯ２００４／０２６８４８
【特許文献４０】国際公開番号ＷＯ２００３／１１８５９
【特許文献４１】国際公開番号ＷＯ２００４／００２９６７
【特許文献４２】特開昭５５−５１０６４号
【特許文献４３】特開昭５６−１６７６６６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
抗菌活性が強く、種々の細菌に対して広範な抗菌活性を有する抗菌剤の開発は依然として要望されている。また、現在用いられている抗菌剤に対する耐性菌にも有効な、新たな抗菌剤の開発も必要である。本発明は、抗菌剤として有用な新規オキサゾリジノン系化合物およびその医薬的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗菌剤を提供する。より好ましくは、本発明は、溶解性、体内動態等の良好な化合物を提供する。さらに好ましくは、本発明は、従来の抗菌剤の副作用を低減した安全な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、抗菌活性を有する新規オキサゾリジノン誘導体を見出し、以下に示す本発明を完成した。即ち、本発明化合物は、以下の式（Ｉ）で示されるオキサゾリジノン誘導体を提供する。
（１）式：
【化１】
2007116960.tif 000003
［式中、
Ａ環は、置換されていてもよく、さらに環が縮合していてもよい少なくとも７員の単環系炭素環であり；
Ｘ1は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-、および-ＮＲ6ＳＯ2-（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ1は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ1が-ＣＨ2Ｏ-であり、かつＲ1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｂ環が、ハロゲンで置換されたベンゼン環である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ1が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ1が、置換アミノメチレンである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ1が−ＣＨ2ＮＨＣＯＲ7であり、Ｒ7が置換されていてもよい低級アルキルである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）式：
【化２】
2007116960.tif 000004
［式中、
Ａ2環は、置換されていてもよく、環内に１〜３個の二重結合を有していてもよい７員の単環系炭素環であり；
Ｘ1は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-、および-ＮＲ6ＳＯ2-（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ1は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、
但し、Ｘ1が-ＣＨ2Ｏ-でありかつＲ1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く］
で示される上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）Ａ2環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、かつ環内に３個の二重結合を有する、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｘ1がＮＨである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｂ環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい５〜７員の芳香族複素環である、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ1が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）Ｒ1が、置換アミノメチレンである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）Ｒ1が−ＣＨ2ＮＨＣＯＲ7であり、Ｒ7が置換されていてもよい低級アルキルである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）Ａ2環が、オキソおよび／またはその他の置換基で置換されていてもよく、環内に３個の二重結合を有する７員の炭素環であり；Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｒ1が−ＣＨ2ＮＨＣＯＲ7であり、Ｒ7が置換されていてもよい低級アルキルである、上記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１７）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗菌剤。
（１８）
式：
【化３】
2007116960.tif 000005
［式中、
Ａ3環は、置換されていてもよい７員炭素環であり；
Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ4ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ5−、および−ＮＲ6ＳＯ2−（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ1は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基である］
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【０００８】
本発明化合物（Ｉ）は、置換されていてもよく縮合していてもよい少なくとも７員、好ましくは７員の単環系炭素環が、Ｘ1で示されるスペーサーおよび１個の炭素環または複素環を介して、オキサゾリジノン環の３位の窒素原子に結合していることを構造上の特徴とする。【０００９】
本発明化合物（ＩＩ）は、置換されていてもよい縮合炭素環が、Ｘ1で示されるスペーサーおよび１個の炭素環または複素環を介して、オキサゾリジノン環の３位の窒素原子に結合していることを構造上の特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のオキサゾリジノン誘導体は、種々の医薬活性成分（例：抗菌剤）またはその合成中間体として有用である。該オキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有する。特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシ耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）を含む薬剤耐性グラム陽性菌に対して広範な抗菌活性を示す。より好ましい本発明化合物は、リネゾリド耐性菌（ＬＺＤ−Ｒ）にも有効である。より好ましい本発明化合物は、注射薬として投与可能な良好な溶解性を有し、または良好な経口吸収性を有する。さらに好ましい化合物は、従来の抗菌剤（例：リネゾリド）等で懸念される副作用（例：骨髄抑制、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性、神経毒性）が低減されている。ＭＡＯ阻害により、ドーパミン・セロトニン等の代謝抑制、血圧上昇・興奮等の副作用が懸念されるので、その軽減は好ましい。また好ましい化合物は、その他の体内動態面（例：ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイル、プラズマ安定性）も良好である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、単独または他の用語との併用で、特に記載しない限り以下の意味を有する。【００１２】
「低級アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。【００１３】
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキレンを意味し、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。【００１４】
「低級アルケニレン」とは、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレン等が挙げられる。【００１５】
「炭素環」とは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル等の好ましくは炭素数３〜１０個の飽和または不飽和の炭素環式基を意味し、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。好ましくは５〜７員環、特に好ましくは６員環である。【００１６】
「複素環」および「複素環式基」とは、上記「炭素環」の環を構成する炭素原子が、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子で置き換えられた環を意味し、芳香族複素環、非芳香族複素環等が挙げられる。【００１７】
「芳香族複素環」とは、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル、８−ベンゾオキサゾリル）、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。【００１８】
「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される単環非芳香族複素環式基および縮合非芳香族複素環式基を意味し、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。【００１９】
「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。【００２０】
「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。【００２１】
Ｒ1で示される「オキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基」とは、前記背景技術の項に記載された特許等に開示された公知のもしくは当業者に合成可能な、または将来見出されるであろうオキサゾリジノン系抗菌化合物のオキサゾリジノン環の５位に結合し得る任意の有機残基を意味し、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＮ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノなどが例示される。これらの置換されていてもよいに係る置換基としては、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン等が例示される。置換されていてもよいアミノの置換基としては、後記の−ＣＯＲ7もしくは−ＣＳＲ8、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキル、低級アルキルカルボニルアミノが例示される。Ｒ1として好ましくは、置換されていてもよいアルキル（置換基：置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、アジド、ハロゲン、−ＮＣＳ等）であり、より好ましくは置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキシメチレンである。
さらに好ましくは置換アミノメチレンである。より好ましくは−ＣＨ2ＮＨＣＯＲ7または−ＣＨ2ＮＨＣＳＲ8である。Ｒ7は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環（好ましくは、含窒素５〜７員環）、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルまたは置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは置換されていてもよい低級アルキルである。該アミノ、低級アルキル、複素環、またはフェニル上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルオキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニルであり、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、より好ましくはハロゲン（例：Ｆ）である。Ｒ7は特に好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル（例：−ＣＨ3、−ＣＨＦ2）である。Ｒ8は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環（好ましくは、含窒素５〜７員環）、低級アルキルアミノまたは置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは置換されていてもよい低級アルキルオキシである。該低級アルキルオキシ上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルオキシであり、好ましくはハロゲン（例：Ｆ）である。Ｒ8はより好ましくは、低級アルキルオキシ（例：−ＯＣＨ3）である。【００２２】
「低級アルキルカルボニル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル等が挙げられる。【００２３】
「シクロアルキルカルボニル」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。【００２４】
「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。【００２５】
「アリールカルボニル」としては、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。【００２６】
「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよいカルバモイル」等が置換基を有する場合、１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる、以下の置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。置換基群Ｂの例としては、：例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、 CH2CCl3等）、ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、または後記実施例で示される種々の置換基が例示される。【００２７】
上記式Ｉにおいて、Ａ環は、少なくとも７員、好ましくは７員の単環系炭素環である。また、Ａ環は、置換基によって任意の位置でさらに置換されていてよく、さらに環が縮合していてもよい。【００２８】
上記Ａ環が縮合環である場合、１〜４個の５〜８員の炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の複素環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の複素環）が縮合していてもよい。縮合する環は、５員又は６員の環が好ましい。【００２９】
Ａ環またはその縮合環上の置換基としては、アミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、ＣＮ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環から選択される１〜３個の置換基が例示され、好ましくはオキソ、ハロゲン、アミノである。これらの「置換されていてもよい」の置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、フェニル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン等が例示される。【００３０】
化合物（Ｉ）は、より好ましくは、以下の化合物を包含する。
【化４】
2007116960.tif 000006
ここで、Ａ2環は、置換されていてもよく、環内に１〜３個の二重結合を有していてもよい。好ましくは３個の二重結合を有する。また縮合されていてもよい。とりわけ、置換されていてもよい次式：
【化５】
2007116960.tif 000007
で示される基は好ましい。該環上の置換基としては、ハロゲン、アミノが好ましい。【００３１】
以下、その他の部分構造について説明する。
Ｘ1は、任意のスペーサー部分である。スペーサーとしては、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-、および-ＮＲ6ＳＯ2-（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンが例示される。該ヘテロ原子含有基の介在位置は限定されず、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在してもよい。また低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子と、Ａ環もしくはＢ環の間に存在してもよい。ヘテロ原子含有基の数は任意であるが好ましくは１〜３原子分である。Ｘ1は、より好ましくは-ＮＲ2-、特に‐ＮＨ‐である。低級アルキレンは好ましくはＣ１〜Ｃ３、低級である。低級アルキレンは好ましくはＣ１〜Ｃ３、低級アルケニレンは好ましくはＣ２〜Ｃ３である。【００３２】
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環である。好ましくは、置換されていてもよい炭素環であり、より好ましくは５〜７員環、特に好ましくは６員環であり、さらに好ましくはベンゼン環である。【００３３】
Ｂ環上の置換基としては、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシなどが例示されるが、好ましくはハロゲンである。置換基数は好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個である。【００３４】
Ｂ環が、複素環である場合、好ましくは５〜７員環であり、より好ましくは芳香族複素環（例：ピリジン）である。【００３５】
Ｒ1は、前記の通り好ましくは置換アミノメチレンであるが、その他の種々の置換基であっても抗菌活性は期待される。【００３６】
化合物（Ｉ）は、特にＡ環部分が最大の特徴であり、抗菌活性、水溶性、体内動態、安全性等の改善に寄与し得る。【００３７】
本発明の化合物は、反応式ＩおよびＩＩに例示する方法により製造することができる。反応式ＩおよびＩＩに示される反応は、当分野において既に知られているものであり、用いる試薬および条件は、当業者が適宜選択することができる。【００３８】
【化６】
2007116960.tif 000008
式中、Ａ環、Ｘ1およびＢ環は、前記と同意義である。【００３９】
工程１において、式ａの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化還元法、鉄粉と塩酸、酢酸等を用いた還元法等の方法により、ニトロ基を還元して、式ｂの化合物を得る。式ａの化合物は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な試薬を用いて、当業者が容易に調製することができる。【００４０】
工程２において、式ｂの化合物とグリセリンアルデヒドダイマーを、酢酸酸性の低級アルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒中、水素化ホウ素系還元剤、好ましくはＮaＢＨ2ＣＮとともに、室温から加熱還流の温度範囲で数時間から数日間撹拌することにより、式ｃの化合物を得る。【００４１】
工程３において、式ｃの化合物とホスゲン系カルボニル源、好ましくはトリホスゲンを、含水ハロゲン系有機溶媒、好ましくは含水ジクロロメタン中、無機塩基としてアルカリ金属の炭酸塩、好ましくはＫ2ＣＯ3存在下、室温から加熱還流の温度範囲で数時間から数日間撹拌することにより、トリフォスゲン等のカルボニル源と反応させて化合物ｄを得る。【００４２】
さらに、上記反応式Ｉで得られた式ｄの化合物を、さらに以下の反応式ＩＩにしたがって式ｈの化合物に変換してもよい。
【化７】
2007116960.tif 000009
【００４３】
工程４において、式ｄの化合物を、メタンスルホニルクロリドを用いて、ジクロロメタン，テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、式ｅの化合物を得る。【００４４】
工程５において、式ｅの化合物をアジ化ナトリウムを用いて、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、式ｆの化合物を得る。【００４５】
工程６において、式ｆの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金，パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化還元法、あるいはトリフェニルホスフィンおよび水を用いた方法でアジド基を還元して、式ｇで示される化合物を得る。【００４６】
工程６において、式ｇの化合物を、無水酢酸等の適当な無水酸を用いて、ピリジン等の塩基性溶媒中、アシル化することにより、式ｈで示される化合物を得る。【００４７】
所望により、上記の方法にしたがって得られた化合物は、オキサゾリジノン環の５位を任意の置換基でさらに修飾することにより、式（Ｉ）で示される種々のオキサゾリジノン誘導体を得ることができる。またＡ環、Ｂ環、Ｘ1部分をさらに修飾してもよい。このような修飾は、当業者の技術の範囲内であり、当業者が容易に行うことができる。【００４８】
上記の合成において、中間体に官能基（例：−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ）が存在する場合には、所望により反応前に適宜、保護しておけばよい。例えば、グリーン、ティー・ダブリュー；ワッツ、ピー・ジー・エム「有機合成における保護基」（Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”,2nd ed,;John Wiley ＆ Sons:New York（1991））の記載にしたがって、ｔ−ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基等の適当な保護基で保護し、適当な時点で容易に除去することができる。【００４９】
本発明はさらに以下の化合物を提供する。
式：
【化８】
2007116960.tif 000010
Ａ3環は、置換されていてもよい７員炭素環である。炭素環上の置換基としては、前記化合物（Ｉ）のＡ環上の置換基と同様の基が例示されるが、好ましくは、アミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ）である。
その他の記号およびその好ましい態様は、化合物（Ｉ）の場合と同様である。
Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ4ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ5−、および−ＮＲ6ＳＯ2−（ここに、Ｒ2〜Ｒ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルである）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。特に好ましくは−ＮＨ−である。
Ｂ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環である。特に好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｒ1は、水素、またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基であり、好ましくは前記の通りである。
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）と同様、医薬（例：抗菌剤）またはその中間体等として有用である。【００５０】
本発明はさらに、本発明化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。医薬組成物としては、例えば、本発明化合物の抗菌活性に基づき、抗菌剤が挙げられる。本発明化合物を治療目的で用いる場合には、本発明化合物またはその塩を感染症に罹患しているヒトを含む動物に、治療有効量を投与する。投与経路は経口または非経口のいずれでもよい。そのためには本発明化合物またはその塩を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と混合し、カプセルに充填するか、錠剤に打錠する。あるいは、粉剤、顆粒剤等の剤形でもよい。また、非経口投与のためには、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射等に適した水溶液または懸濁液とする。さらに坐剤、外用剤、点眼剤などとしても利用できる。【００５１】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｃａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタノールアミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。また塩は、溶媒和物であってもよい。【００５２】
経口投与は、通常の方法に従って調製した固形又は液状の用量単位、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。必要に応じて、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。この処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋めこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。【００５３】
非経口投与は、通常の方法によって調製された液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁液の形態の注射剤を用いることによって行うことができる。これらの投与方法のうち、経口投与、注射による静脈内投与が好ましい。投与に際してはこれらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。【００５４】
用量は、経口投与の場合、通常、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは１００mg〜２０００mgとすることができる。また、非経口投与の場合には、１日あたり約１０mg〜４０００mg、好ましくは５０mg〜２０００mgが適当である。【００５５】
以下の実施例、試験例および製剤例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例、試験例及び製剤例のみに限定されるものではない。従って、上記の一般的説明および以下の実施例の具体的説明を参照しつつ、出発化合物、反応試薬及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適切な修飾ないしは改変を加えることによって、当業者は、本発明の化合物をいずれも容易に製造可能である。なお、製造例および実施例で用いた略語は以下の意味を有する。
Ａc＝アセチル基、Ｅt＝エチル基、Ｍe＝メチル基、Ｍs＝メシル基。【００５６】
実施例１
化合物６の製造
【化９】
2007116960.tif 000011
【００５７】
ａ．化合物２
２−メトキシトロポン（化合物１，５６１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にフェニレンジアミン（８５５ｍｇ）を加え、１００−１１０℃で１４時間加熱した。冷後溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（１：１９））にて精製し、エタノールから再結晶して黄色プリズム晶の化合物２を７１５ｍｇ（６０％）得た。
化合物２：黄色プリズム晶  融点：126-127℃(EtOH); 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.78( br s, NH, 2H), 6.67-6.78( m, 3H), 6.95( d, 9, 1H), 7.02-7.15( m, 3H), 7.20-7.34(m, 2H), 8.60(br s, NH). 【００５８】
ｂ．化合物３
２−アミノフェニルトロポン誘導体（化合物２，１８６ｍｇ）とグリセリンアルデヒドダイマー（１８５ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）と酢酸（１．５ｍｌ）溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（９９ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応後飽和Ｎａ2ＣＯ3水を加え、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後溶媒を留去した。乾燥残渣とＫ2ＣＯ3（３３４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）溶液にトリフォスゲン（２２１ｍｇ）を添加し、室温にて１８時間攪拌した。反応後飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（１：１９））にて精製し、エタノールから再結晶して黄色燐片晶の化合物３を９５ｍｇ（３５％）得た。
化合物３：黄色燐片晶  融点：170-171℃(EtOH); 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.27(br t, OH), 3.74-3.84(m, 1H), 3.97-4.13(m, 3H), 4.47-4.84(m, 1H), 6.74-6.83(m, 1H), 7.07-7.19(m, 2H), 7.28-7.39(m, 2H), 7.32(d, 9, 2H), 7.63(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH).【００５９】
ｃ．化合物４
化合物３（１７１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍｌ）溶液にメタンスルフォニルクロリド（０．１ｍｌ）を加え、氷冷下１５分間攪拌した。反応後ＮａＨＣＯ3水を加え、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で抽出した。乾燥後溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（１：１９））にて精製した。化合物４を２１２ｍｇ（９９％）得た。
化合物４： 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.12(s, 3H), 3.99(dd, 9, 6, 1H), 4.20(dd, 9, 9, 1H), 4.45(dd, 12, 4.5, 1H), 4.54(dd, 12, 3.5, 1H), 4.97(dddd, 9, 6, 4.5, 3, 1H), 6.72-6.85(m, 1H), 7.08-7.18(m, 2H), 7.22-7.38(m, 2H), 7.31(d, 9, 2H), 7.90(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH). 【００６０】
ｄ．化合物５
化合物４（２１２ｍｇ）とアジ化ナトリウム（２２３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に１８−クラウン−６（４４ｍｇ）を加え、９０−１００℃で４時間半加熱した。冷後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。乾燥後溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン（３：９７））にて精製した。エタノールから再結晶して黄色燐片晶の化合物５を１５２ｍｇ（８３％）得た。
化合物５：黄色燐片晶  融点：155-156℃(EtOH); 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.62(dd, 13, 4.5, 1H), 3.74(dd, 13, 4.5, 1H), 3.91(dd, 9, 6, 1H), 4.13(dd, 9, 9, 1H), 4.83(dddd, 9, 6, 4.5, 4.5, 1H), 6.74-6.85(m, 1H), 7.08-7.19(m, 2H), 7.24-7.40(m, 4H), 7.62(d, 9, 2H), 8.71(br s, NH).【００６１】
ｅ．化合物６
化合物５（６３ｍｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（２１ｍｇ）のメタノール（１８ｍｌ）と酢酸エチル（４ｍｌ）溶液を３時間接触還元し、反応後溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の溶液に溶解し、無水酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。室温１時間攪拌後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製した。エタノールから再結晶して淡黄色プリズム晶の化合物６を４４ｍｇ（６７％）得た。
化合物６：淡黄色プリズム晶  融点：177.5-178℃(EtOH); 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.04(s, 3H), 3.60-3.78(m, 2H), 3.85(dd, 9, 7, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.87(m, 1H), 6.41(br t, 6, NH), 6.73-6.85(m, 1H), 7.07-7.19(m, 2H), 7.24-7.40(m, 4H), 7.59(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH). 【００６２】
実施例２
化合物１３の製造
【化１０】
2007116960.tif 000012
【００６３】
ａ．化合物８
化合物７（７０３ｍｇ）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（１．８３ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０３ｍｇ）とＰｄ2（ｄｂａ）3（５０ｍｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液にＣｓＣＯ3（２．１２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１００〜１１０℃で５時間加熱した。反応後溶媒を留去し、残渣を水洗、次いでメタノールで洗浄した。沈殿物をジクロロメタン−エタノールより再結晶して赤橙色微細針状晶の化合物８を１．１７ｇ（８９％）得た。
化合物８：赤橙色微細針状晶  融点：254-255℃(CH2Cl2-EtOH); 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ3.82(s, 3H), 6.99(s, 2H), 6.96-7.13(br, NH), 7.06(A2B2, J=9, 2H), 7.09(d, 13, 1H), 7.27(d, 13, 1H), 8.10(A2B2, J=9, 2H)【００６４】
ｂ．化合物９
化合物８（１４５ｍｇ）のメタノール（２４ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（３６ｍｇ）を加え、１時間半接触還元を行った。反応後ろ過し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：１９））にて精製した。エタノールから再結晶し、赤橙色プリズム晶の化合物９を９１ｍｇ（７１％）得た。
化合物９：赤橙色プリズム晶  融点： 196.5-198℃(EtOH); 1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(10:1)) δ6.50(dd, 11.5, 2.5, 1H), 6.74(A2B2, J=9, 2H), 6.89(d, 11.5, 1H), 6.99(A2B2, J=9, 2H), 7.12(dd, 13, 2.5, 1H), 7.24(d, 13, 1H)【００６５】
ｃ．化合物１０
化合物９（１２１ｍｇ）とグリセルアルデヒドダイマー（９１ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）の混合溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（４９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（３：７））にて精製しジオールを１２４ｍｇ得た。このジオール（１２４ｍｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、水（１ｍｌ）とＫ2ＣＯ3（２４１ｍｇ）の混合溶液にトリフォスゲン（４７ｍｇ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応後ＮａＨＣＯ3水を加え、室温で５分間攪拌後クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（９：１））にて精製した。エタノールから再結晶し黄褐色プリズム晶の化合物１０を４７ｍｇ（２７％）得た。
化合物１０： 1H-NMR(300MHz, CHCl3-CD3OD(5:1)) δ3.16(br dd, 12.5, 4, 1H), 3.26(br dd, 12.5, 4, 1H), 3.53-3.77(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.87-3.96(m, 1H), 6.52(br d, 12, 1H), 6.66(A2B2, J=9, 2H), 6.94(d, 12, 1H), 6.97(A2B2, J=9, 2H), 7.14(br d, 13, 1H), 7.24(d, 13, 1H)【００６６】
ｄ．化合物１１
化合物１０（８７ｍｇ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に−１０℃にてメタンスルフォニルクロリド（２０μL）を滴下し、４５分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）を添加し、さらに１０分間攪拌した。反応後溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（９：１））にて精製した。化合物１１を７４ｍｇ（６９％）得た。
化合物１１:  1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(7:1)) δ3.14(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.97(dd, 9, 6, 1H), 4.20(dd, 9, 9, 1H), 4.45(dd, 12, 4, 1H), 4.54(dd, 12, 3.5, 1H), 4.97(dddd, 9, 6, 4, 3.5, 1H), 6.75(br d, 11.5, 1H), 6.87(d, 11.5, 1H), 7.18(d, 9, 2H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.48(d, 9, 2H)【００６７】
ｅ．化合物１２
メタンスルフォニル化合物１１（５２ｍｇ）とＮａＮ3（５４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に１８−クラウン−６（１２ｍｇ）を加え、９０−１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（９：１））にて精製した。化合物１２を３７ｍｇ（８１％）得た。
化合物１２： 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ3.59(dd, 13, 4.5, 1H), 3.73(dd, 13, 4.5, 1H), 3.82(s, 3H), 3.86(dd, 9, 6, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.82(dddd, 9, 6, 4.5, 4.5, 1H), 6.66(br d, 11, 1H), 6.76(d, 11, 1H), 7.15(d, 9, 2H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.34(br s, NH), 7.46(d, 9, 2H)【００６８】
ｆ．化合物１３
アジド化合物１２（３７ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）と酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１２ｍｇ）を加え、水素気流下で接触還元を行った。１時間後ろ過し、溶媒を留去した。乾燥残渣とＥｔ3Ｎ（０．３ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に無水酢酸（２０μL）を滴下し、室温で４５分間攪拌した後、メタノール（０．３ｍｌ）を添加しさらに３０分間攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：９））にて精製した。化合物１３を３１ｍｇ（８４％）得た。
化合物１３: 1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(10:1)) δ2.03(s, 3H), 3.52-3.70(m, 2H), 3.81(dd, 9, 7, 1H),3.86(s, 3H), 4.08(dd, 9, 9, 1H), 4.73-4.84(m, 1H), 6.74(br d, 11.5, 1H), 6.86(d, 11.5, 1H), 7.17(d, 9, 2H), 7.13-7.27(m, 2H), 7.46(d, 9, 2H), 7.76(br t, 6, NH)【００６９】
上記実施例と同様の方法にしたがって実施例３から実施例３６２の化合物を得た。構造および物性を以下に示す。【００７０】
実施例３
【化１１】
2007116960.tif 000013
黄色プリズム晶  融点：211-212℃(EtOH) 
1H-NMR(300MHz, CHCl3) δ1.18(d, 7, 6H), 2.05(s, 3H), 2.77(qq, 7, 7, 1H), 3.61-3.77(m, 2H), 3.88(dd, 9, 6.5, 1H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.77-4.88(m, 1H), 6.75(d, 9, 1H), 6.80(br t, NH), 7.17(d, 1, 1H), 7.18(d, 11, 1H), 7.30(dd, 11, 9, 1H), 7.31(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.61(A2B2, J=9Hz, 2H), 8.76(br s, NH).【００７１】
実施例４
【化１２】
2007116960.tif 000014
黄色針状晶  融点：175-176℃(ヘキサン-CH2Cl2) 
1H-NMR(300MHz, CHCl3) δ1.27(d, 7, 6H), 2.04(s, 3H), 2.85(qq, 7, 7, 1H), 3.68(br dd, 6, 6, 2H), 3.87(dd, 9, 7, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.82(dddd, 9, 7, 6, 6, 1H), 6.75(br d, 9, 1H), 7.04(dd, 9, 9, 1H), 7.06(d, 9, 1H), 7.28(br s, 1H), 7.30(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.57(A2B2, J=9Hz, 2H), 8.69(br s, NH).【００７２】
実施例５
【化１３】
2007116960.tif 000015
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CHCl3) δ2.03(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.59-3.75(m, 2H), 3.85(dd, 9, 7.5, 1H), 4.09(dd, 9, 9, 2H), 4.76-4.86(m, 1H), 5.14(s, 2H), 6.60(br t, 6, NH), 7.02(br s, 2H), 7.16-7.38(m, 9H), 7.59(A2B2, J=9Hz, 2H), 8.72( br s, NH).【００７３】
実施例６
【化１４】
2007116960.tif 000016
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CHCl3) δ2.03(s, 3H), 2.83(s, 3H), 3.64(dd, 5, 5, 2H), 3.81(dd, 9, 7, 1H), 4.05(dd, 9, 9, 1H), 4.78(dddd, 9, 7, 5, 5, 1H), 6.23(dd, 11, 2.5, 1H), 6.85(dd, 12.5, 2.5, 1H), 7.13-7.23(br, NH), 7.18(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.23(d, 12.5, 1H), 7.32(d, 11.5, 1H), 7.45(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.89(br s, NH).【００７４】
実施例７
【化１５】
2007116960.tif 000017
赤橙色プリズム晶  融点：208-210℃(EtOH) 
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  1.98(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.55-3.63(m, 2H), 3.88(dd, 9, 7, 1H), 4.20(dd, 9, 9, 1H), 4.7-4.82(m, 1H), 6.80(br d, 11.5, 1H), 7.25(dd, 13, 2, 1H), 7.33(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.63-7.77(m, 2H), 7.68(A2B2, J=9Hz, 2H).【００７５】
実施例８
【化１６】
2007116960.tif 000018
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(7:1)) δ2.02(s, 3H), 2.14(s, 3H), 3.52-3.70(m, 2H), 3.84(dd, 9, 6, 1H), 4.13(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 7.21(d, 11.5, 1H), 7.24(d, 12.5, 1H), 7.32(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.51(dd, 12.5, 2.5, 1H), 7.59(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.66(dd, 11.5, 2.5, 1H).【００７６】
実施例９
【化１７】
2007116960.tif 000019
黄橙色プリズム晶  融点：207-208℃(EtOH) 
1H-NMR(300MHz, CHCl3) δ2.05(s, 3H), 3.62-3.78(m, 2H), 3.87(dd, 9, 7, 1H), 3.89(s, 3H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.78-4.88(m, 1H), 6.43(br t, 6, NH), 7.05(d, 11, 1H), 7.22(d, 12, 1H), 7.33(A2B2, J=9Hz, 1H), 7.64(A2B2, J=9Hz, 2H), 8.09(dd, 11, 2, 1H), 8.14(dd, 12, 2, 1H), 9.07(br s, NH).【００７７】
実施例１０
【化１８】
2007116960.tif 000020
黄色微細プリズム晶  融点：178-179℃(EtOH)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ2.05(s, 3H), 3.62-3.78(m, 2H), 3.84(dd, 9, 6.5, 1H), 4.09(dd, 9, 9, 1H), 4.78-4.88(m, 1H), 6.40(br t, 6, NH), 6.78-6.89(m, 2H), 7.16(dd, 10, 10, 1H), 7.20-7.43(m, 4H), 7.22(d, 12, 1H), 7.27(br d, 12, 1H), 7.62(dd, 12, 2.5, 1H), 8.52 (br s, NH).【００７８】
実施例１１
【化１９】
2007116960.tif 000021
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ2.04(s. 3H), 3.60-3.79(m, 2H), 3.85(dd, 9, 6, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 6.30(br t, 6, NH), 6.90-7.05(m, 2H), 7.23-7.36(m, 2H), 7.30(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.60(A2B2, J=9Hz, 2H), 8.61( br s, NH).【００７９】
実施例１２
【化２０】
2007116960.tif 000022
黄色粉末  
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ  2.03(s, 3H), 3.55-3.75(m, 2H), 7.95-8.01(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.80(dd, 9, 7, 1H), 3.90(s, 3H), 4.07(dd, 9, 9, 1H), 4.73-4.84(m, 1H), 6.05(br t, 6, NH), 7.19-7.32(m, 4H), 7.51-7.57(m, 2H).【００８０】
実施例１３
【化２１】
2007116960.tif 000023
黄色粉末 
1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(9:1)) δ2.02(s, 3H), 3.55-3.70(m, 2H), 3.81(dd, 9, 6.5, 1H), 3.87(s, 3H), 4.09(dd, 9, 9, 1H), 4.75-4.85(m, 1H), 6.55(br d, 11.5, 1H), 6.86(d, 11.5, 1H), 7.55(dd, 13, 2.5, 1H), 7.73(br t, 6, NH).【００８１】
実施例１４
【化２２】
2007116960.tif 000024
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(9:1)) δ2.03(s, 3H), 3.55-3.73(m, 2H), 3.84(dd, 9, 6, 1H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.79-4.89(m, 1H), 6.98(dd, 9, 9, 1H), 7.20(d, 9, 1H), 7.30-7.47(m, 3H), 7.58(br t, 6, NH), 8.05(dd, 9, 3, 1H), 8.42(d, 3, 1H), 9.18(d, 10.5, 1H).【００８２】
実施例１５
【化２３】
2007116960.tif 000025
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ2.06(s, 3H), 3.63-3.79(m, 2H), 3.89(dd, 9, 7, 1H), 3.94(s, 3H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.79-4.89(m, 1H), 6.34(br t, 6, NH), 6.82(ddd, 10, 8, 2.5, 1H), 7.12(dd, 10, 10, 1H), 7.25-7.41(m, 3H), 7.89-7.98(m, 2H), 10.48(br s, NH).【００８３】
実施例１６
【化２４】
2007116960.tif 000026
黄色針状晶  融点：216-217℃(EtOH)  
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ2.05(s, 3H), 3.62-3.80(m, 2H), 3.88(dd, 9, 6, 1H), 4.14(dd, 9, 9, 1H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.16(br t, 6, NH), 6.82(ddd, 10, 8, 2, 1H), 6.85(d, 10, 1H), 7.10(dd, 10, 10, 1H), 7.24-7.41(m, 2H), 7.86(dd, 9, 2.5, 1H), 7.87(br s, 1H), 8.67(br s, NH).【００８４】
実施例１７
【化２５】
2007116960.tif 000027
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ2.04(s, 3H), 3.64(ddd, 14.5, 6, 6, 1H), 3.75(ddd, 14.5, 6, 3, 1H), 3.85(dd, 9, 6, 1H), 4.12(dd, 9, 9, 1H), 4.82(dddd, 9, 6, 6, 3, 1H), 6.14(br dd, 6, 6, NH), 6.80(dd, 11.5, 9.5, 1H), 7.13(d, 11.5, 1H), 7.30(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.37(dd, 9.5, 1, 1H), 7.53(d, 1, 1H), 7.64(A2B2, J=9Hz, 2H), 8.66(br s, NH).【００８５】
実施例１８
【化２６】
2007116960.tif 000028
黄色粉末 
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ2.04(s, 3H), 3.59-3.78(m, 1H), 3.84(dd, 9, 6.5, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 6.17(br t, 6, NH), 6.63(dd, 11, 2, 1H), 6.69(d, 11, 1H), 6.86(d, 12, 1H), 7.29(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.60(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.72(dd, 12, 2, 1H), 8.68(br s, NH).【００８６】
実施例１９
【化２７】
2007116960.tif 000029
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(9:1)) δ2.02(s, 3H), 3.57 (dd, 14.5, 6, 1H), 3.68(dd, 14.5, 3, 1H), 3.82(dd, 9, 6.5, 1H), 4.10(dd, 9, 9, 1H), 4.79(dddd, 9, 6.5, 6, 3, 1H), 6.25(dd, 11, 2.5, 1H), 6.56(d, 2.5, 1H), 6.63(d, 11, 1H), 6.85(dd, 11, 11, 1H), 7.30(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.55(A2B2, J=9Hz, 2H).【００８７】
実施例２０
【化２８】
2007116960.tif 000030
黄色粉末
1H-NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD(9:1)) δ2.01(s, 3H), 3.56 (dd, 14.5, 6, 1H), 3.67(dd, 14.5, 3, 1H), 3.82(dd, 9, 7, 1H), 4.11(dd, 9, 9, 1H), 4.79(dddd, 9, 7, 6, 3, 1H), 6.26(dd, 11, 2, 1H), 6.55(d, 2, 1H), 6.63(d, 11, 1H), 6.86(dd, 11, 11, 1H), 7.30(A2B2, J=9Hz, 2H), 7.55(A2B2, J=9Hz, 2H)【００８８】
実施例２１
【化２９】
2007116960.tif 000031
【００８９】
実施例２２
【化３０】
2007116960.tif 000032
【００９０】
実施例２３
【化３１】
2007116960.tif 000033
【００９１】
実施例２４
【化３２】
2007116960.tif 000034
【００９２】
実施例２５
【化３３】
2007116960.tif 000035
【００９３】
実施例２６
【化３４】
2007116960.tif 000036
【００９４】
実施例２７
【化３５】
2007116960.tif 000037
【００９５】
実施例２８
【化３６】
2007116960.tif 000038
【００９６】
実施例２９
【化３７】
2007116960.tif 000039
【００９７】
実施例３０
【化３８】
2007116960.tif 000040
【００９８】
実施例３１
【化３９】
2007116960.tif 000041
【００９９】
実施例３２
【化４０】
2007116960.tif 000042
【０１００】
実施例３３
【化４１】
2007116960.tif 000043
【０１０１】
実施例３４
【化４２】
2007116960.tif 000044
【０１０２】
実施例３５
【化４３】
2007116960.tif 000045
【０１０３】
実施例３６
【化４４】
2007116960.tif 000046
【０１０４】
実施例３７
【化４５】
2007116960.tif 000047
【０１０５】
実施例３８
【化４６】
2007116960.tif 000048
【０１０６】
実施例３９
【化４７】
2007116960.tif 000049
【０１０７】
実施例４０
【化４８】
2007116960.tif 000050
【０１０８】
実施例４１
【化４９】
2007116960.tif 000051
【０１０９】
実施例４２
【化５０】
2007116960.tif 000052
【０１１０】
実施例４３
【化５１】
2007116960.tif 000053
【０１１１】
実施例４４
【化５２】
2007116960.tif 000054
【０１１２】
実施例４５
【化５３】
2007116960.tif 000055
【０１１３】
実施例４６
【化５４】
2007116960.tif 000056
【０１１４】
実施例４７
【化５５】
2007116960.tif 000057
【０１１５】
実施例４８
【化５６】
2007116960.tif 000058
【０１１６】
実施例４９
【化５７】
2007116960.tif 000059
【０１１７】
実施例５０
【化５８】
2007116960.tif 000060
【０１１８】
実施例５１
【化５９】
2007116960.tif 000061
【０１１９】
実施例５２
【化６０】
2007116960.tif 000062
【０１２０】
実施例５３
【化６１】
2007116960.tif 000063
【０１２１】
実施例５４
【化６２】
2007116960.tif 000064
【０１２２】
実施例５５
【化６３】
2007116960.tif 000065
【０１２３】
実施例５６
【化６４】
2007116960.tif 000066
【０１２４】
実施例５７
【化６５】
2007116960.tif 000067
【０１２５】
実施例５８
【化６６】
2007116960.tif 000068
【０１２６】
実施例５９
【化６７】
2007116960.tif 000069
【０１２７】
実施例６０
【化６８】
2007116960.tif 000070
【０１２８】
実施例６１
【化６９】
2007116960.tif 000071
【０１２９】
実施例６２
【化７０】
2007116960.tif 000072
【０１３０】
実施例６３
【化７１】
2007116960.tif 000073
【０１３１】
実施例６４
【化７２】
2007116960.tif 000074
【０１３２】
実施例６５
【化７３】
2007116960.tif 000075
【０１３３】
実施例６６
【化７４】
2007116960.tif 000076
【０１３４】
実施例６７
【化７５】
2007116960.tif 000077
【０１３５】
実施例６８
【化７６】
2007116960.tif 000078
【０１３６】
実施例６９
【化７７】
2007116960.tif 000079
【０１３７】
実施例７０
【化７８】
2007116960.tif 000080
【０１３８】
実施例７１
【化７９】
2007116960.tif 000081
【０１３９】
実施例７２
【化８０】
2007116960.tif 000082
【０１４０】
実施例７３
【化８１】
2007116960.tif 000083
【０１４１】
実施例７４
【化８２】
2007116960.tif 000084
【０１４２】
実施例７５
【化８３】
2007116960.tif 000085
【０１４３】
実施例７６
【化８４】
2007116960.tif 000086
【０１４４】
実施例７７
【化８５】
2007116960.tif 000087
【０１４５】
実施例７８
【化８６】
2007116960.tif 000088
【０１４６】
実施例７９
【化８７】
2007116960.tif 000089
【０１４７】
実施例８０
【化８８】
2007116960.tif 000090
【０１４８】
実施例８１
【化８９】
2007116960.tif 000091
【０１４９】
実施例８２
【化９０】
2007116960.tif 000092
【０１５０】
実施例８３
【化９１】
2007116960.tif 000093
【０１５１】
実施例８４
【化９２】
2007116960.tif 000094
【０１５２】
実施例８５
【化９３】
2007116960.tif 000095
【０１５３】
実施例８６
【化９４】
2007116960.tif 000096
【０１５４】
実施例８７
【化９５】
2007116960.tif 000097
【０１５５】
実施例８８
【化９６】
2007116960.tif 000098
【０１５６】
実施例８９
【化９７】
2007116960.tif 000099
【０１５７】
実施例９０
【化９８】
2007116960.tif 000100
【０１５８】
実施例９１
【化９９】
2007116960.tif 000101
【０１５９】
実施例９２
【化１００】
2007116960.tif 000102
【０１６０】
実施例９３
【化１０１】
2007116960.tif 000103
【０１６１】
実施例９４
【化１０２】
2007116960.tif 000104
【０１６２】
実施例９５
【化１０３】
2007116960.tif 000105
【０１６３】
実施例９６
【化１０４】
2007116960.tif 000106
【０１６４】
実施例９７
【化１０５】
2007116960.tif 000107
【０１６５】
実施例９８
【化１０６】
2007116960.tif 000108
【０１６６】
実施例９９
【化１０７】
2007116960.tif 000109
【０１６７】
実施例１００
【化１０８】
2007116960.tif 000110
【０１６８】
実施例１０１
【化１０９】
2007116960.tif 000111
【０１６９】
実施例１０２
【化１１０】
2007116960.tif 000112
【０１７０】
実施例１０３
【化１１１】
2007116960.tif 000113
【０１７１】
実施例１０４
【化１１２】
2007116960.tif 000114
【０１７２】
実施例１０５
【化１１３】
2007116960.tif 000115
【０１７３】
実施例１０６
【化１１４】
2007116960.tif 000116
【０１７４】
実施例１０７
【化１１５】
2007116960.tif 000117
【０１７５】
実施例１０８
【化１１６】
2007116960.tif 000118
【０１７６】
実施例１０９
【化１１７】
2007116960.tif 000119
【０１７７】
実施例１１０
【化１１８】
2007116960.tif 000120
【０１７８】
実施例１１１
【化１１９】
2007116960.tif 000121
【０１７９】
実施例１１２
【化１２０】
2007116960.tif 000122
【０１８０】
実施例１１３
【化１２１】
2007116960.tif 000123
【０１８１】
実施例１１４
【化１２２】
2007116960.tif 000124
【０１８２】
実施例１１５
【化１２３】
2007116960.tif 000125
【０１８３】
実施例１１６
【化１２４】
2007116960.tif 000126
【０１８４】
実施例１１７
【化１２５】
2007116960.tif 000127
【０１８５】
実施例１１８
【化１２６】
2007116960.tif 000128
【０１８６】
実施例１１９
【化１２７】
2007116960.tif 000129
【０１８７】
実施例１２０
【化１２８】
2007116960.tif 000130
【０１８８】
実施例１２１
【化１２９】
2007116960.tif 000131
【０１８９】
実施例１２２
【化１３０】
2007116960.tif 000132
【０１９０】
実施例１２３
【化１３１】
2007116960.tif 000133
【０１９１】
実施例１２４
【化１３２】
2007116960.tif 000134
【０１９２】
実施例１２５
【化１３３】
2007116960.tif 000135
【０１９３】
実施例１２６
【化１３４】
2007116960.tif 000136
【０１９４】
実施例１２７
【化１３５】
2007116960.tif 000137
【０１９５】
実施例１２８
【化１３６】
2007116960.tif 000138
【０１９６】
実施例１２９
【化１３７】
2007116960.tif 000139
【０１９７】
実施例１３０
【化１３８】
2007116960.tif 000140
【０１９８】
実施例１３１
【化１３９】
2007116960.tif 000141
【０１９９】
実施例１３２
【化１４０】
2007116960.tif 000142
【０２００】
実施例１３３
【化１４１】
2007116960.tif 000143
【０２０１】
実施例１３４
【化１４２】
2007116960.tif 000144
【０２０２】
実施例１３５
【化１４３】
2007116960.tif 000145
【０２０３】
実施例１３６
【化１４４】
2007116960.tif 000146
【０２０４】
実施例１３７
【化１４５】
2007116960.tif 000147
【０２０５】
実施例１３８
【化１４６】
2007116960.tif 000148
【０２０６】
実施例１３９
【化１４７】
2007116960.tif 000149
【０２０７】
実施例１４０
【化１４８】
2007116960.tif 000150
【０２０８】
実施例１４１
【化１４９】
2007116960.tif 000151
【０２０９】
実施例１４２
【化１５０】
2007116960.tif 000152
【０２１０】
実施例１４３
【化１５１】
2007116960.tif 000153
【０２１１】
実施例１４４
【化１５２】
2007116960.tif 000154
【０２１２】
実施例１４５
【化１５３】
2007116960.tif 000155
【０２１３】
実施例１４６
【化１５４】
2007116960.tif 000156
【０２１４】
実施例１４７
【化１５５】
2007116960.tif 000157
【０２１５】
実施例１４８
【化１５６】
2007116960.tif 000158
【０２１６】
実施例１４９
【化１５７】
2007116960.tif 000159
【０２１７】
実施例１５０
【化１５８】
2007116960.tif 000160
【０２１８】
実施例１５１
【化１５９】
2007116960.tif 000161
【０２１９】
実施例１５２
【化１６０】
2007116960.tif 000162
【０２２０】
実施例１５３
【化１６１】
2007116960.tif 000163
【０２２１】
実施例１５４
【化１６２】
2007116960.tif 000164
【０２２２】
実施例１５５
【化１６３】
2007116960.tif 000165
【０２２３】
実施例１５６
【化１６４】
2007116960.tif 000166
【０２２４】
実施例１５７
【化１６５】
2007116960.tif 000167
【０２２５】
実施例１５８
【化１６６】
2007116960.tif 000168
【０２２６】
実施例１５９
【化１６７】
2007116960.tif 000169
【０２２７】
実施例１６０
【化１６８】
2007116960.tif 000170
【０２２８】
実施例１６１
【化１６９】
2007116960.tif 000171
【０２２９】
実施例１６２
【化１７０】
2007116960.tif 000172
【０２３０】
実施例１６３
【化１７１】
2007116960.tif 000173
【０２３１】
実施例１６４
【化１７２】
2007116960.tif 000174
【０２３２】
実施例１６５
【化１７３】
2007116960.tif 000175
【０２３３】
実施例１６６
【化１７４】
2007116960.tif 000176
【０２３４】
実施例１６７
【化１７５】
2007116960.tif 000177
【０２３５】
実施例１６８
【化１７６】
2007116960.tif 000178
【０２３６】
実施例１６９
【化１７７】
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【０４１４】
実施例３４７
【化３５５】
2007116960.tif 000357
【０４１５】
実施例３４８
【化３５６】
2007116960.tif 000358
【０４１６】
実施例３４９
【化３５７】
2007116960.tif 000359
【０４１７】
実施例３５０
【化３５８】
2007116960.tif 000360
【０４１８】
実施例３５１
【化３５９】
2007116960.tif 000361
【０４１９】
実施例３５２
【化３６０】
2007116960.tif 000362
【０４２０】
実施例３５３
【化３６１】
2007116960.tif 000363
【０４２１】
実施例３５４
【化３６２】
2007116960.tif 000364
【０４２２】
実施例３５５
【化３６３】
2007116960.tif 000365
【０４２３】
実施例３５６
【化３６４】
2007116960.tif 000366
【０４２４】
実施例３５７
【化３６５】
2007116960.tif 000367
【０４２５】
実施例３５８
【化３６６】
2007116960.tif 000368
【０４２６】
実施例３５９
【化３６７】
2007116960.tif 000369
【０４２７】
実施例３６０
【化３６８】
2007116960.tif 000370
【０４２８】
実施例３６１
【化３６９】
2007116960.tif 000371
【０４２９】
実施例３６２
【化３７０】
2007116960.tif 000372
【０４３０】
縮合炭素環を有する化合物を実施例３６３〜３７４に示す。
実施例３６３
【化３７１】
2007116960.tif 000373
【０４３１】
実施例３６４
【化３７２】
2007116960.tif 000374
【０４３２】
実施例３６５
【化３７３】
2007116960.tif 000375
【０４３３】
実施例３６６
【化３７４】
2007116960.tif 000376
【０４３４】
実施例３６７
【化３７５】
2007116960.tif 000377
【０４３５】
実施例３６８
【化３７６】
2007116960.tif 000378
【０４３６】
実施例３６９
【化３７７】
2007116960.tif 000379
【０４３７】
実施例３７０
【化３７８】
2007116960.tif 000380
【０４３８】
実施例３７１
【化３７９】
2007116960.tif 000381
【０４３９】
実施例３７２
【化３８０】
2007116960.tif 000382
【０４４０】
実施例３７３
【化３８１】
2007116960.tif 000383
【０４４１】
実施例３７４
【化３８２】
2007116960.tif 000384
【０４４２】
実施例２１〜実施例３６２の化合物に対応するチオアミド型化合物を以下に示す。
実施例３７５
【化３８３】
2007116960.tif 000385
【０４４３】
実施例３７６
【化３８４】
2007116960.tif 000386
【０４４４】
実施例３７７
【化３８５】
2007116960.tif 000387
【０４４５】
実施例３７８
【化３８６】
2007116960.tif 000388
【０４４６】
実施例３７９
【化３８７】
2007116960.tif 000389
【０４４７】
実施例３８０
【化３８８】
2007116960.tif 000390
【０４４８】
実施例３８１
【化３８９】
2007116960.tif 000391
【０４４９】
実施例３８２
【化３９０】
2007116960.tif 000392
【０４５０】
実施例３８３
【化３９１】
2007116960.tif 000393
【０４５１】
実施例３８４
【化３９２】
2007116960.tif 000394
【０４５２】
実施例３８５
【化３９３】
2007116960.tif 000395
【０４５３】
実施例３８６
【化３９４】
2007116960.tif 000396
【０４５４】
実施例３８７
【化３９５】
2007116960.tif 000397
【０４５５】
実施例３８８
【化３９６】
2007116960.tif 000398
【０４５６】
実施例３８９
【化３９７】
2007116960.tif 000399
【０４５７】
実施例３９０
【化３９８】
2007116960.tif 000400
【０４５８】
実施例３９１
【化３９９】
2007116960.tif 000401
【０４５９】
実施例３９２
【化４００】
2007116960.tif 000402
【０４６０】
実施例３９３
【化４０１】
2007116960.tif 000403
【０４６１】
実施例３９４
【化４０２】
2007116960.tif 000404
【０４６２】
実施例３９５
【化４０３】
2007116960.tif 000405
【０４６３】
実施例３９６
【化４０４】
2007116960.tif 000406
【０４６４】
実施例３９７
【化４０５】
2007116960.tif 000407
【０４６５】
実施例３９８
【化４０６】
2007116960.tif 000408
【０４６６】
実施例３９９
【化４０７】
2007116960.tif 000409
【０４６７】
実施例４００
【化４０８】
2007116960.tif 000410
【０４６８】
実施例４０１
【化４０９】
2007116960.tif 000411
【０４６９】
実施例４０２
【化４１０】
2007116960.tif 000412
【０４７０】
実施例４０３
【化４１１】
2007116960.tif 000413
【０４７１】
実施例４０４
【化４１２】
2007116960.tif 000414
【０４７２】
実施例４０５
【化４１３】
2007116960.tif 000415
【０４７３】
実施例４０６
【化４１４】
2007116960.tif 000416
【０４７４】
実施例４０７
【化４１５】
2007116960.tif 000417
【０４７５】
実施例４０８
【化４１６】
2007116960.tif 000418
【０４７６】
実施例４０９
【化４１７】
2007116960.tif 000419
【０４７７】
実施例４１０
【化４１８】
2007116960.tif 000420
【０４７８】
実施例４１１
【化４１９】
2007116960.tif 000421
【０４７９】
実施例４１２
【化４２０】
2007116960.tif 000422
【０４８０】
実施例４１３
【化４２１】
2007116960.tif 000423
【０４８１】
実施例４１４
【化４２２】
2007116960.tif 000424
【０４８２】
実施例４１５
【化４２３】
2007116960.tif 000425
【０４８３】
実施例４１６
【化４２４】
2007116960.tif 000426
【０４８４】
実施例４１７
【化４２５】
2007116960.tif 000427
【０４８５】
実施例４１８
【化４２６】
2007116960.tif 000428
【０４８６】
実施例４１９
【化４２７】
2007116960.tif 000429
【０４８７】
実施例４２０
【化４２８】
2007116960.tif 000430
【０４８８】
実施例４２１
【化４２９】
2007116960.tif 000431
【０４８９】
実施例４２２
【化４３０】
2007116960.tif 000432
【０４９０】
実施例４２３
【化４３１】
2007116960.tif 000433
【０４９１】
実施例４２４
【化４３２】
2007116960.tif 000434
【０４９２】
実施例４２５
【化４３３】
2007116960.tif 000435
【０４９３】
実施例４２６
【化４３４】
2007116960.tif 000436
【０４９４】
実施例４２７
【化４３５】
2007116960.tif 000437
【０４９５】
実施例４２８
【化４３６】
2007116960.tif 000438
【０４９６】
実施例４２９
【化４３７】
2007116960.tif 000439
【０４９７】
実施例４３０
【化４３８】
2007116960.tif 000440
【０４９８】
実施例４３１
【化４３９】
2007116960.tif 000441
【０４９９】
実施例４３２
【化４４０】
2007116960.tif 000442
【０５００】
実施例４３３
【化４４１】
2007116960.tif 000443
【０５０１】
実施例４３４
【化４４２】
2007116960.tif 000444
【０５０２】
実施例４３５
【化４４３】
2007116960.tif 000445
【０５０３】
実施例４３６
【化４４４】
2007116960.tif 000446
【０５０４】
実施例４３７
【化４４５】
2007116960.tif 000447
【０５０５】
実施例４３８
【化４４６】
2007116960.tif 000448
【０５０６】
実施例４３９
【化４４７】
2007116960.tif 000449
【０５０７】
実施例４４０
【化４４８】
2007116960.tif 000450
【０５０８】
実施例４４１
【化４４９】
2007116960.tif 000451
【０５０９】
実施例４４２
【化４５０】
2007116960.tif 000452
【０５１０】
実施例４４３
【化４５１】
2007116960.tif 000453
【０５１１】
実施例４４４
【化４５２】
2007116960.tif 000454
【０５１２】
実施例４４５
【化４５３】
2007116960.tif 000455
【０５１３】
実施例４４６
【化４５４】
2007116960.tif 000456
【０５１４】
実施例４４７
【化４５５】
2007116960.tif 000457
【０５１５】
実施例４４８
【化４５６】
2007116960.tif 000458
【０５１６】
実施例４４９
【化４５７】
2007116960.tif 000459
【０５１７】
実施例４５０
【化４５８】
2007116960.tif 000460
【０５１８】
実施例４５１
【化４５９】
2007116960.tif 000461
【０５１９】
実施例４５２
【化４６０】
2007116960.tif 000462
【０５２０】
実施例４５３
【化４６１】
2007116960.tif 000463
【０５２１】
実施例４５４
【化４６２】
2007116960.tif 000464
【０５２２】
実施例４５５
【化４６３】
2007116960.tif 000465
【０５２３】
実施例４５６
【化４６４】
2007116960.tif 000466
【０５２４】
実施例４５７
【化４６５】
2007116960.tif 000467
【０５２５】
実施例４５８
【化４６６】
2007116960.tif 000468
【０５２６】
実施例４５９
【化４６７】
2007116960.tif 000469
【０５２７】
実施例４６０
【化４６８】
2007116960.tif 000470
【０５２８】
実施例４６１
【化４６９】
2007116960.tif 000471
【０５２９】
実施例４６２
【化４７０】
2007116960.tif 000472
【０５３０】
実施例４６３
【化４７１】
2007116960.tif 000473
【０５３１】
実施例４６４
【化４７２】
2007116960.tif 000474
【０５３２】
実施例４６５
【化４７３】
2007116960.tif 000475
【０５３３】
実施例４６６
【化４７４】
2007116960.tif 000476
【０５３４】
実施例４６７
【化４７５】
2007116960.tif 000477
【０５３５】
実施例４６８
【化４７６】
2007116960.tif 000478
【０５３６】
実施例４６９
【化４７７】
2007116960.tif 000479
【０５３７】
実施例４７０
【化４７８】
2007116960.tif 000480
【０５３８】
実施例４７１
【化４７９】
2007116960.tif 000481
【０５３９】
実施例４７２
【化４８０】
2007116960.tif 000482
【０５４０】
実施例４７３
【化４８１】
2007116960.tif 000483
【０５４１】
実施例４７４
【化４８２】
2007116960.tif 000484
【０５４２】
実施例４７５
【化４８３】
2007116960.tif 000485
【０５４３】
実施例４７６
【化４８４】
2007116960.tif 000486
【０５４４】
実施例４７７
【化４８５】
2007116960.tif 000487
【０５４５】
実施例４７８
【化４８６】
2007116960.tif 000488
【０５４６】
実施例４７９
【化４８７】
2007116960.tif 000489
【０５４７】
実施例４８０
【化４８８】
2007116960.tif 000490
【０５４８】
実施例４８１
【化４８９】
2007116960.tif 000491
【０５４９】
実施例４８２
【化４９０】
2007116960.tif 000492
【０５５０】
実施例４８３
【化４９１】
2007116960.tif 000493
【０５５１】
実施例４８４
【化４９２】
2007116960.tif 000494
【０５５２】
実施例４８５
【化４９３】
2007116960.tif 000495
【０５５３】
実施例４８６
【化４９４】
2007116960.tif 000496
【０５５４】
実施例４８７
【化４９５】
2007116960.tif 000497
【０５５５】
実施例４８８
【化４９６】
2007116960.tif 000498
【０５５６】
実施例４８９
【化４９７】
2007116960.tif 000499
【０５５７】
実施例４９０
【化４９８】
2007116960.tif 000500
【０５５８】
実施例４９１
【化４９９】
2007116960.tif 000501
【０５５９】
実施例４９２
【化５００】
2007116960.tif 000502
【０５６０】
実施例４９３
【化５０１】
2007116960.tif 000503
【０５６１】
実施例４９４
【化５０２】
2007116960.tif 000504
【０５６２】
実施例４９５
【化５０３】
2007116960.tif 000505
【０５６３】
実施例４９６
【化５０４】
2007116960.tif 000506
【０５６４】
実施例４９７
【化５０５】
2007116960.tif 000507
【０５６５】
実施例４９８
【化５０６】
2007116960.tif 000508
【０５６６】
実施例４９９
【化５０７】
2007116960.tif 000509
【０５６７】
実施例５００
【化５０８】
2007116960.tif 000510
【０５６８】
実施例５０１
【化５０９】
2007116960.tif 000511
【０５６９】
実施例５０２
【化５１０】
2007116960.tif 000512
【０５７０】
実施例５０３
【化５１１】
2007116960.tif 000513
【０５７１】
実施例５０４
【化５１２】
2007116960.tif 000514
【０５７２】
実施例５０５
【化５１３】
2007116960.tif 000515
【０５７３】
実施例５０６
【化５１４】
2007116960.tif 000516
【０５７４】
実施例５０７
【化５１５】
2007116960.tif 000517
【０５７５】
実施例５０８
【化５１６】
2007116960.tif 000518
【０５７６】
実施例５０９
【化５１７】
2007116960.tif 000519
【０５７７】
実施例５１０
【化５１８】
2007116960.tif 000520
【０５７８】
実施例５１１
【化５１９】
2007116960.tif 000521
【０５７９】
実施例５１２
【化５２０】
2007116960.tif 000522
【０５８０】
実施例５１３
【化５２１】
2007116960.tif 000523
【０５８１】
実施例５１４
【化５２２】
2007116960.tif 000524
【０５８２】
実施例５１５
【化５２３】
2007116960.tif 000525
【０５８３】
実施例５１６
【化５２４】
2007116960.tif 000526
【０５８４】
実施例５１７
【化５２５】
2007116960.tif 000527
【０５８５】
実施例５１８
【化５２６】
2007116960.tif 000528
【０５８６】
実施例５１９
【化５２７】
2007116960.tif 000529
【０５８７】
実施例５２０
【化５２８】
2007116960.tif 000530
【０５８８】
実施例５２１
【化５２９】
2007116960.tif 000531
【０５８９】
実施例５２２
【化５３０】
2007116960.tif 000532
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実施例５２３
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【化７０８】
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【０７６８】
実施例７０１
【化７０９】
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【０７６９】
実施例７０２
【化７１０】
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【０７７０】
実施例７０３
【化７１１】
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【０７７１】
実施例７０４
【化７１２】
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【０７７２】
実施例７０５
【化７１３】
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【０７７３】
実施例７０６
【化７１４】
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【０７７４】
実施例７０７
【化７１５】
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【０７７５】
実施例７０８
【化７１６】
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【０７７６】
実施例７０９
【化７１７】
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【０７７７】
実施例７１０
【化７１８】
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【０７７８】
実施例７１１
【化７１９】
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【０７７９】
実施例７１２
【化７２０】
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【０７８０】
実施例７１３
【化７２１】
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【０７８１】
実施例７１４
【化７２２】
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【０７８２】
実施例７１５
【化７２３】
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【０７８３】
実施例７１６
【化７２４】
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【０７８４】
試験例１
本発明化合物の抗菌活性について調べた。
（試験方法）
ＣＬＳＩ(clinical and labatory standards institute)にて推奨されている標準法に準じ、種々の細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/ml）を測定した。
検体は、試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１２８０μg／ｍLの溶液とした後、ＤＭＳＯにより２倍系列希釈することにより調製した。検体を細菌懸濁液に５％濃度で加え、ＭＩＣを測定した。試験培地としてカチオン濃度を調整したMueller Hinton Brothを用いた。接種源濃度は、いずれも約5×105 CFU/mLとした。
（結果）
本発明化合物は、ＶＲＥ（バンコマイシ耐性腸球菌）、ＶＩＳＡ（バンコマイシン低感受性ＭＲＳＡ）を含む種々の細菌に対し、強い抗菌活性を示した。例えば、実施例１１および１８の化合物は、S. aureus FDA 209P、S. aureus smith、S. aureus ATCC 700787（ＶＲＥ）、E. faecium SR7917等の細菌に対してＭＩＣ値（μg／ｍL）が２であった。またS. aureus ATCC 700787（ＶＲＥ）に対する抗菌活性は、バンコマイシンの４倍であった。
【産業上の利用可能性】
【０７８５】
本発明化合物は抗菌活性を有するので、抗菌剤として有用である。
【国際調査報告】
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