(57)【要約】本発明は、式I：【化1】2006514050.tif 000328によって表される化合物類、その薬学的に許容可能な塩；式Iで表される化合物を含む医薬組成物；および、aVb6 インテグリンを有意に阻害することなくaVb3 および/またはaVb5インテグリンを選択的に阻害または拮抗させる方法に係る。
2006514050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2006514050.tif 000313
〔式中、Xは、式Ia：
【化２】
2006514050.tif 000314
で表される構造を有し；ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
nは、0〜2の数であり；
Yは、6員アリールまたはヘテロ環式環であり；ここで、Yは、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の部分により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Zは、約5〜約6員を有するアリールまたはヘテロ環式環であるか、または、約9〜約12員を有する二環式アリール環であり、ここで、Zは、O、NおよびSからなる群より独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；ここで、Zは、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)pCOR79からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)qCOR80からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは、0〜2の数であり；
R79は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
ｑは、0〜2の数であり；
R80は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項２】
Zが、置換されたフェニル環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、O、NH2、NO2、 OHおよびCH3からなる群より選択される部分により置換された0〜2個の窒素原子を有する6員環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、フェニルおよびピリジンからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが1〜2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Xが、1〜2個の窒素原子を含有し、かつ、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される部分により置換された、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Xが、アゼピンおよびジアゼピンからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、式Ib：
【化３】
2006514050.tif 000315
で表される構造を有し；
R4およびR5 が、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Xが、式Ie：
【化４】
2006514050.tif 000316
を有し；
R4およびR5 が、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
YおよびZが、各々、6員アリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
Zが、式：
【化５】
2006514050.tif 000317
を有し、ここで、R8が、HまたはOHであり、R9、 R10が、ハロゲンである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
Qが、NHであり；
R4が、OHまたはCH3であり；
R5が、Hまたはメチルであり；
R8が、ClまたはBrであり；
R9が、I、BrおよびClからなる群より選択され；
R10が、OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、CH2であり；
R4が、OHまたはCH3であり；
R5が、Hまたはメチルであり；
R8が、ClまたはBrである、
R9が、I、BrおよびClからなる群より選択され；
R10が、OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
式I：
【化６】
2006514050.tif 000318
〔式中、Xは、式Ib：
【化７】
2006514050.tif 000319
で表される構造を有し；
R4およびR5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、ピリジンであり；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択され；
R5は、HまたはOHであり；
RおよびR1は、独立にCH3またはHであり；
Qは、NHまたはCH2である。〕
で表される構造を有する請求項1に記載の化合物、および、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１４】
R8が、Clであり；
R9が、Iであり；
R10が、OHである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式I：
【化８】
2006514050.tif 000320
〔式中、Xは、式Ib：
【化９】
2006514050.tif 000321
で表される構造を有し；
R2およびR3は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、式If：
【化１０】
2006514050.tif 000322
で表される構造を有し；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR’からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R’は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択される。〕
で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１６】
式I：
【化１１】
2006514050.tif 000323
〔式中、Xは、ピリミジニルまたはイミダゾリルであり；ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
nは、0〜2の数であり；
Yは、6員アリールまたはヘテロ環式環であり；ここで、Yは、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の部分により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Zは、約5〜約6員を有するアリール環であるか、または、約9〜約12員を有する二環式アリール環であり、ここで、Zは、O、NおよびSからなる群より独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；ここで、Zは、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)pCOR79からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)qCOR80からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは、0〜2の数であり；
R79は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
ｑは、0〜2の数であり；
R80は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１７】
Xの結合点が、炭素である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
結合点が、1方または両方の窒素原子に隣接する、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]-プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[(N-{5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラ-ヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}-カルボニル)グリシル]アミノ}プロパン酸；
(3R)-3-[N-{(3-アミノ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}グリシルアミノ]-3-(3,5-ジクロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸；
(3R)-3-(3,５-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]プロパン酸；
(3R)-3-[(N-{3-(アミノカルボニル)-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]3-(3,5-ジクロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-グリシル)アミノ]プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -3-{[N-{5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)-Ｎ-メチルグリシル]アミノ}プロパン酸；
(β1R)-3ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベン
ゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ヨード-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼンプロ
パン酸；
(β1R)-β-[[[[3-アミノ-5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-クロロ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[[5-[(5-ヒドロキシ -1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(R)-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]フェニル]-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-アミノベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(R)-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R)-5-クロロ-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-メチル-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(R)-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2イル)アミノ]フェニル]-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-メチル-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[イミダゾリジン-2-アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,ヨード-5-ブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ -2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メチルフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]5-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル]フェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]-3-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[3-アミノ-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨード-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アアミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}カルボニル)グリシル]-アミノ}プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸トリフルオロ酢酸；
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
(3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；および、
(3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化１２】
2006514050.tif 000324
〔式中、Ｘは、式Ｉｂ：
【化１３】
2006514050.tif 000325
で表される6員ヘテロ環式環であり；
Ｒ4およびＲ5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、式Ic：
【化１４】
2006514050.tif 000326
で表される置換されたフェニル環であり；
R6およびR7は、OH、CH3、NO2、NH2、COOH、CONH2、COCF3およびNHCOCF3からなる群より独立に選択されるか；または、R6およびR7は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基と一緒に結合されて、それぞれ、5-または6-員環を形成し；
Zは、式Id：
【化１５】
2006514050.tif 000327
で表される置換されたフェニル環であり；
R8、R9およびR10は、H、OH、メチルまたはハロゲンからなる群より独立に選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、Hおよびメチルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物。
【請求項２１】
R4およびR5が、H、OH、FおよびCH3からなる群より独立に選択され；
R6およびR7が、メチレンジオキシ基と一緒に結合されて、5-員環を形成し；
R6およびR7が、メチレンジオキシ基と一緒に結合されて、5-員環を形成する、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項1または9の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物におけるαvβ3-媒介状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防の必要のある前記哺乳動物に、治療学的に有効な量の請求項1または47の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
治療または予防されるαvβ3-媒介状態が、腫瘍転移、腫瘍成長、充実性の腫瘍成長、血管形成、骨粗しょう症、悪性の体液性過カルシウム血症、平滑筋細胞転移、再狭窄、アテローム硬化症、黄斑変性、網膜症および関節炎からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
αvβ6インテグリンに優り、αvβ3およびαvβ5インテグリンについて約10〜約1000の選択性比を有する、請求項1または9に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、aVb3 および/またはaVb5 インテグリンアンタゴニストであり、そのようなものとして、医薬組成物にて、および、aVb3 および/またはaVb5 インテグリンによって媒介される状態を処置するための方法にて有用である医薬化合物および化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
インテグリンは、細胞接着を媒介し、したがって、種々の生物学的プロセスの間に生ずる細胞接着相互作用の有用なメディエイタである細胞表面グリコ蛋白質の1つの群である。aVb3(ビトロネクチン受容体としても公知である)と同定されるインテグリンは、破骨細胞、血小板、巨核球、増殖内皮、動脈平滑筋および幾つかの形質転換された組織細胞を含め多数の細胞タイプにて発現される。破骨細胞の骨マトリックスへの接着、平滑筋細胞転移および血管形成を含め、活性化されたaVb3 受容体によって、多数のプロセスが媒介される。
【０００３】
もう1つのインテグリンのアンタゴニストaVb5も、また、新生血管形成を阻害し、血管形成転移、腫瘍成長、黄斑変性および糖尿病性網膜症を治療および予防するのに有用であろう。 
【０００４】
したがって、aVb5およびaVb3受容体の両方を拮抗させることが有用であろう。このような“混合aVb5/aVb3アンタゴニスト”または “デユアルaVb3/aVb5アンタゴニスト”は、血管形成、腫瘍転移、腫瘍成長、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性硬化症および骨粗そしょう症を治療または予防するのに有用である。
【０００５】
aVb3のアンタゴニストは、文献に公開されている。例えば、RGD連鎖を含有するペプチジルおよびペプチドミメチックアンタゴニストは、科学および特許文献の両方にて記載されている。例えば、W. J. Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204 (1998)を参考とし、その中に挙げられている参照は、RGD化合物の組み合わせ有機合成を総説している。
【０００６】
RGD連鎖を含有するこのような化合物は、細胞外マトリックスリガンドを模倣し、細胞表面の受容体に結合する。RGDペプチドは、概して、RGD依存性インテグリンに対して非選択的である。例えば、aVb3に結合する大部分のRGDペプチドは、また、aVb5、 aVb1、aVb6およびaIIbb3に結合する。血小板aIIbb3 (フィブリノーゲン受容体としても公知)のアンタゴニズムは、ヒトにて、血小板凝集をブロックすることが公知であり、それによって、出血副作用を生ずる。
【０００７】
aVb3の小分子アンタゴニストもまた公知である。例えば、米国特許6,013,651 (その全体を参考とすることによって組み込む)は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なラセミのメタ-アザサイクリックアミノ安息香酸化合物 を提供する。
【０００８】
WO 01/96334 (参考とすることによって本明細書に組み込む)は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なヘテロアリールアルカン酸化合物を提供する。
WO 97/08145は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なメタ-グアニジン、尿素、チオ尿素またはアザサイクリックアミノ安息香酸化合物および誘導体を提供する。
【０００９】
WO 97/36859は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なパラ-置換されたフェニレン誘導体を提供する。
WO 97/36861は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なメタ-置換されたスルホンアミドフェニレン誘導体を提供する。
【００１０】
WO 97/36860は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用な桂皮酸誘導体を提供する。
WO 97/36858は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なシクロプロピルアルカン酸誘導体を提供する。
【００１１】
WO 97/36862は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なメタ-置換されたフェニレン誘導体を提供する。
WO 99/52896は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なヘテロ環式グリシル-βアラニン誘導体を提供する。 
【００１２】
WO 00/51968は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なメタ-アザサイクリックアミノ安息香酸化合物および誘導体を提供する。
WO 01/96310は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なジヒドロスチルベンアルカン酸誘導体を提供する。
【００１３】
WO 02/18340は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なシクロアルキル化合物を提供する。
WO 02/18377は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用な二環式化合物を提供する。
【００１４】
WO 02/026717は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なヒドロキシ酸化合物を提供する。
WO 02/26227は、aVb3および/またはaVb5阻害剤として有用なラクトン化合物を提供する。
【００１５】
発明の概要
インテグリンアンタゴニストにおける継続的な研究によりおよび当分野の化合物および方法の欠点により立証されるように、既に記載した化合物に優り、低い副作用、改善された効力、薬力学および薬物速度論的特性、例えば、経口生物学的利用能および作用持続期間を示す小分子非ペプチド選択的なaVb3および/または aVb5アンタゴニストに対する必要性がなお残されている。このような化合物は、aVb3および/またはaVb5受容体結合および細胞接着ならびに活性化により媒介される上記列挙した種々の病気の治療、予防または抑制に有用であることが証明されるであろう。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、aVb6インテグリンに対してよりもaVb3 および./またはaVb5インテグリンに対してより大きな選択性を示す。aVb3インテグリンの選択的なアンタゴニズムは、aVb6インテグリンが皮膚および肺組織にて日常的に生ずる組織修復および細胞の代謝回転の正常な生理学的プロセスにて役割を演ずることができ、この機能の阻害が有害でありうる点で望ましいことが見出された(Huang et al., Am J Respir Cell Mol Biol 1998, 19(4): 636-42)。したがって、aVb6インテグリンとは逆にaVb3インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、aVb6インテグリンの阻害に伴う副作用が低い。
【００１７】
本発明の化合物は、βアミノ酸の炭素のR-異性体を含む。その他の異性体は、親構造の置換に依存し、さらなるキラル中心を生じうる。
本発明は、式I：
【００１８】
【化１】
2006514050.tif 000003
【００１９】
〔式中、Xは、式Ia：
【００２０】
【化２】
2006514050.tif 000004
【００２１】
で表される構造を有し；
ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよいか；
または、異なる実施態様にて、Xは、示したように1個のNを含有する単環式ヘテロサイクルであり、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択される1〜10、あるいは、1〜3個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Yは、6員アリール；あるいは、O、NまたはSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロ環式環であり；ここで、6員環は、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Zは、5〜6員単環式、または、9〜12員二環式アリールまたはヘテロ環式環であり；O、NまたはSからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；任意に飽和または不飽和であってもよく；アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、また、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルであり；
ｎは、0、1または2であり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
により表される化合物類、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体に係る。
【００２２】
式Iで表される化合物を含む医薬組成物を提供することが本発明のもう1つの実施態様である。このような化合物および組成物は、aVb3および/またはaVb5インテグリンを選択的に阻害または拮抗させるのに有用であり、したがって、もう1つの実施態様にて、本発明は、aVb3 および/または aVb5インテグリンを選択的に阻害または拮抗させる方法に係る。本発明は、さらに、それに付随する病的状態、そのような処置の必要のある哺乳動物における、例えば、骨粗しょう症；悪性の体液性過カルシウム血症；パジェット病；腫瘍転移；充実性の腫瘍成長(新形成)；腫瘍血管形成を含め血管形成、；黄斑変性および糖尿病性網膜症を含め網膜症；慢性関節リウマチおよび骨関節炎を含め関節炎；歯周病；乾癬；平滑筋細胞転移；および、再狭窄の治療または抑制を実現する。さらに、このような医薬製剤は、抗ウイルス剤および抗微生物剤として有用である。本発明の化合物は、単独またはその他の医薬製剤との組み合わせにて使用することができる。
【００２３】
詳細な説明
本発明の化合物としては、1) aVb3 インテグリンアンタゴニスト；もしくは 2)aVb5 インテグリンアンタゴニスト；または3) 混合またはデユアルaVb3/aVb5アンタゴニストが挙げられる。本発明は、それぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、また、そのような化合物を含む医薬組成物も含む。
【００２４】
aIIbb3,の阻害に伴う出血副作用を予防するためには、aIIbb3.に優るaVb3 および aVb5の高い選択性の比率を有することが有益であろう。本発明の化合物は、aIIbb3に優るaVb3の選択的なアンタゴニストを含む。さらに、本発明の化合物は、aVb6 インテグリンとは逆にaVb3インテグリンを選択的に阻害する。
【００２５】
本発明の化合物としては、1) aVb3 インテグリンアンタゴニストもしくは2) aVb5 インテグリンアンタゴニスト；または、 3)混合またはデユアルaVb3/aVb5アンタゴニストが挙げられる。本発明は、それぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、また、そのような化合物を含む医薬組成物も含む。本発明は、さらに、哺乳動物におけるaVb3 および/またはaVb5受容体によって媒介される状態を治療または予防するための方法であって、そのような処置の必要のある前記哺乳動物に、治療学的に有効な量の本発明の化合物および本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２６】
化合物
本発明は、βアミノ酸の炭素のR異性体を含む。1つの実施態様にて、本発明は、式I：
【００２７】
【化３】
2006514050.tif 000005
【００２８】
〔式中、Xは、式Ia：
【００２９】
【化４】
2006514050.tif 000006
【００３０】
で表される構造を有し；
ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよいか；
または、異なる実施態様にて、Xは、示したように1個のNを含有する単環式ヘテロサイクルであり、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択される1〜10、あるいは、1〜3個の置換基により任意に置換されていてもよく；
Yは、6員アリール；あるいは、O、NまたはSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロ環式環であり；その環は、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、NH2、CN、NHCOCF3、COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Zは、5〜6員単環式、または、9〜12員二環式アリールまたはヘテロ環式環であり、O、NまたはSからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；任意に飽和または不飽和であってもよく；アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、また、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルであり；
ｎは、0〜2の数であり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
により表される化合物類、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体に係る。
【００３１】
1つの実施態様にて、Zは、置換されたフェニル環である。
もう1つの実施態様にて、Yは、6員ヘテロ環式環である。もう1つの実施態様にて、Yは、O、NH2、NO2、OHおよびCH3からなる群より選択される少なくとも1つの部分により置換されている。もう1つの実施態様にて、環Yは、0〜2個の窒素原子を含有する。なおもう1つの実施態様にて、Yは、フェニルおよびピリジンからなる群より選択され、O、NH2、NO2、OHまたはCH3.により任意に置換されていてもよい。
【００３２】
1つの実施態様にて、ｎは、1または2である。
もう1つの実施態様にて、Xは、2個の窒素原子を含有する。もう1つの実施態様にて、Xは、アゼピンまたはジアゼピンである。なおもう1つの実施態様にて、Xは、ピリミジニルまたはイミダゾリルである。もう1つの実施態様にて、Xは、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される少なくとも1つの部分によって置換されている。
【００３３】
本発明のもう1つの実施態様にて、式II：
【００３４】
【化５】
2006514050.tif 000007
【００３５】
〔式中、Xは、5〜7員ヘテロ環式環であり、ここで、R4およびR5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、6員アリール環であり； OH、アルキル、アルコキシ、NO2、NH2、CN、NHCOCF3、COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Zは、5〜6員単環式、または、9〜12員二環式アリール環であり、O、NまたはSからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有していてもよく；任意に飽和または不飽和であってもよく；アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアラルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルであり；
ｎは、0〜2の数であり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体、互変異性体またはラセミ化合物。
【００３６】
もう1つの実施態様にて、R4およびR5は、H、OH、FおよびCH3からなる群より独立に選択される。
本発明のもう1つの実施態様にて、式III：
【００３７】
【化６】
2006514050.tif 000008
【００３８】
〔式中、Xは、6員ヘテロ環式環であり；
R4およびR5は、H、OH、FおよびCH3からなる群より独立に選択され；
Yは、6員アリール環であり；
R6およびR7は、OH、CH3、NO2、NH2、COOH、CONH2、COCF3およびNHCOCF3からなる群より独立に選択されるか；または、R6およびR7は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシと一緒に結合されて、それぞれ、5または6員環を形成し；
Zは、6員アリール環であり；
R8、R9およびR10は、H、OH、メチルまたはハロゲンからなる群より独立に選択され；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、Hまたはメチルであり；
炭素原子3が、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体、互変異性体またはラセミ化合物。
【００３９】
本発明のもう1つの実施態様にて、式IV：
【００４０】
【化７】
2006514050.tif 000009
【００４１】
〔式中、Xは、7員ヘテロ環式環であり；
R4およびR5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、O、NまたはSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する6員アリールまたはヘテロ環式環であり；その環は、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、NH2、CONH2、NHCOCF3、COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Zは、5〜6員単環式、または、9〜12員二環式アリール環であり、O、NまたはSからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有していてもよく；任意に飽和または不飽和であってもよく；アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
mは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルであり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体または互変異性体。
【００４２】
もう1つの実施態様にて、R4およびR5は、OHである。もう1つの実施態様にて、Yは、6員アリール環である。もう1つの実施態様にて、Zは、6員アリール環である。
本発明のもう1つの実施態様にて、式V：
【００４３】
【化８】
2006514050.tif 000010
【００４４】
〔式中、Yは、6員アリール環であり；
R7は、OHまたはCH3であり；
Zは、6員アリール環であり；
R8は、HまたはOHであり；
R9、R10は、ハロゲンであり；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、Hまたはメチルであり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体、互変異性体またはラセミ化合物。
【００４５】
本発明のもう1つの実施態様にて、式VI：
【００４６】
【化９】
2006514050.tif 000011
【００４７】
〔式中、Xは、単ヘテロ環式環であり；
R4およびR5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、ピリジンであり；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、NH2、CN、NHCOCF3、COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
mは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Zは、5〜6員単環式、または、9〜12員二環式アリール環であり、O、NまたはSからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有していてもよく；任意に飽和または不飽和であってもよく；アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルであり；
ｎは、0〜2の数であり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体または互変異性体。
【００４８】
本発明のもう1つの実施態様にて、式VII：
【００４９】
【化１０】
2006514050.tif 000012
【００５０】
〔式中、Xは、6員ヘテロ環式環であり、ここで、R4およびR5は、H、OH、FおよびCH3からなる群より独立に選択され；
Yは、ピリジンであり；
R6は、HまたはOHであり；
Zは、6員アリール環であり；
R8、R9およびR10は、H、OH、メチルまたはハロゲンからなる群より独立に選択され；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、Hまたはメチルであり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体、互変異性体またはラセミ化合物。
【００５１】
本発明のもう1つの実施態様にて、式VIII：
【００５２】
【化１１】
2006514050.tif 000013
【００５３】
〔式中、Aは、単ヘテロ環式環であり、ここで、R4およびR5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、ピリジンであり；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、NH2、CN、NHCOCF3、COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ここで、ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Zは、5〜6員単環式、または、9〜12員二環式アリール環であり、O、NまたはSからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有していてもよく；任意に飽和または不飽和であってもよく；アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)mCOR2からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキルであり；
ｎは、0〜2の数であり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体、互変異性体またはラセミ化合物。
【００５４】
本発明のもう1つの実施態様にて、式IX：
【００５５】
【化１２】
2006514050.tif 000014
【００５６】
〔式中、Xは、6員ヘテロ環式環であり、ここで、R4およびR5は、H、OH、FおよびCH3からなる群より独立に選択され；
Yは、ピリジンであり、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、NH2、CN、NHCOCF3、COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR’からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
Zは、6員アリール環であり；
R8は、HまたはOHであり；
R9およびR10は、メチルまたはハロゲンであり；
Qは、NHまたはCH2であり；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hまたはアルキル基であり；
R1は、Hまたはメチルであり；
炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、位置異性体、互変異性体またはラセミ化合物。
【００５７】
本発明は、さらに、式I〜IXで表される化合物の治療学的に有効な量を含有する医薬組成物に係る。式Iで表される化合物は、以下の式により表すことができる：
【００５８】
【化１３】
2006514050.tif 000015
【００５９】
【化１４】
2006514050.tif 000016
【００６０】
【化１５】
2006514050.tif 000017
【００６１】
【化１６】
2006514050.tif 000018
【００６２】
【化１７】
2006514050.tif 000019
【００６３】
式I内の特に興味深い特異な化合物の群は、以下の表に示すような化合物およびその薬学的に許容可能な塩からなる。
【００６４】
【表１】
2006514050.tif 000020
【００６５】
【表２】
2006514050.tif 000021
【００６６】
【表３】
2006514050.tif 000022
【００６７】
【表４】
2006514050.tif 000023
【００６８】
【表５】
2006514050.tif 000024
【００６９】
【表６】
2006514050.tif 000025
【００７０】
【表７】
2006514050.tif 000026
【００７１】
【表８】
2006514050.tif 000027
【００７２】
【表９】
2006514050.tif 000028
【００７３】
【表１０】
2006514050.tif 000029
【００７４】
【表１１】
2006514050.tif 000030
【００７５】
【表１２】
2006514050.tif 000031
【００７６】
上記示したような化合物は、βアミノ酸の炭素に関して以外は、種々の異性体形で存在することができる。本明細書で使用する場合、“異性体”という用語は、エナンチオマー以外の全ての異性体をいう。互変異性体形も、また、そのような異性体および互変異性体の薬学的に許容可能な塩と同様に包含される。
【００７７】
本明細書の構造および式にて、環の結合を横切る結合は、その環のいずれの利用可能な原子に対してであってもよい。
"薬学的に許容可能な塩"という用語は、そのアニオンの酸またはそのカチオンの塩と式I〜IXの化合物との組み合わせにより製造される塩をいい、概して、ヒト消費に適していると考えられる。薬学的に許容可能な塩は、その親化合物と比較してそれらの水溶性が高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学で使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の“薬学的に許容可能な塩”である。“薬学的に許容可能な塩”という用語内に包含される塩は、概して、その遊離の塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩としては、可能な時に、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸；および、有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン(lactobionic)酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸から誘導されるそれら塩が挙げられる。さらなる実施態様にて、典型的な塩としては、以下のものが挙げられる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩。塩化物塩は、医学目的のために特に好ましい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する時、その適した薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩；および、適当な有機リガンド、例えば、第4級アンモニウム塩で形成される塩が挙げられる。
【００７８】
薬理学的に許容可能な塩は、全て、慣用的な手段により製造することができうる。(薬学的に許容可能な塩のさらなる例については、Berge et al., J Pharm. Sci.,1977, 66(1): 1-19を参照し；この文献は、その全体を参考とすることによって本明細書に組み込む。)
本発明の化合物は、さらなるキラル中心を有し、ジアステレオマー混合物としておよび上記定義した異性体として生成しうる。本発明の化合物の多形もしくは水和物またはその他の修飾体も、また、本発明の範囲内に含まれる。
【００７９】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、このようなプロドラッグは、要求される化合物に容易にインビボで変換しうる本発明の化合物の官能性誘導体であろう。例えば、カルボン酸のプロドラッグとしては、エステル、アミドまたはオルトエステルを挙げることができる。かくして、本発明の処置する方法にて、“投与する(adminstering)”という用語は、詳細に開示する化合物にて、または詳細に開示しないかもしれないが患者に投与後インビボで式Iの化合物に変換する化合物にて、記載する種々の状態の処置を包含するであろう。適したプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用的な処理法は、例えば、“Design of Prodrugs,” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されており、この文献は、その全体を参考とすることにより本明細書に組み込む。これら化合物の代謝物としては、本発明の化合物の生物学的環境への導入の際に生ずる活性種が挙げられる。
【００８０】
定義
以下は、本明細書にて使用する種々の用語の定義のリストである：
本明細書で使用する場合、"アルキル"という用語は、約1〜約10個の炭素原子、あるいは、1〜約6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。
【００８１】
本明細書で使用する場合、"アルケニル"という用語は、少なくとも1つの二重結合と2〜約6個の炭素原子を含有し、その炭素-炭素二重結合が二重結合炭素上で置換された基に関してアルケニル部分内にcisまたはtransのいずれかのジオメトリーを有する不飽和非環式炭化水素基をいう。このような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等である。
【００８２】
本明細書で使用する場合、“アリール”という用語は、単独または組み合わせにて、1つ、2つまたは3つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、一緒に側鎖に結合していてもよく、または、縮合していてもよい。"アリール"という用語は、芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。
【００８３】
本明細書で使用する場合、"アルキニル"という用語は、1つ以上の三重結合と2〜約6個の炭素原子とを含有する非環式炭化水素基をいう。このような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。
【００８４】
本明細書で使用する"シクロアルキル"という用語は、3〜約8個の炭素原子、さらに好ましくは、４〜約6個の炭素原子を含有する飽和または一部不飽和な環式炭素基を意味する。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-シクロヘキセン-1-イル等が挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用する場合、"シアノ"という用語は、式：
【００８６】
【化１８】
2006514050.tif 000032
【００８７】
の基によって表される。
本明細書で使用する"ヒドロキシ"および"ヒドロキシル"という用語は、同義語であり、式：
【００８８】
【化１９】
2006514050.tif 000033
【００８９】
の基によって表される。
本明細書で使用する"アルキレン"という用語は、1〜約6個の炭素原子を有する2価の直鎖または分岐の飽和炭化水素基をいう。
【００９０】
"アルキルアリール"という用語は、式：
【００９１】
【化２０】
2006514050.tif 000034
【００９２】
を有する基をいい、ここで、R18は、上記定義したアルキルであり、R19は、上記定義したアルキレンである。本明細書で使用する場合、アルキルアリールは、モノ-およびポリ-アルキルアリールの両方を含む。
【００９３】
本明細書で使用する場合、"アルコキシ"という用語は、式：-OR20を有し、R20が、上記定義したアルキル基である基を含有する直鎖または分岐鎖オキシをいう。包含されるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ, n-ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等が挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用する場合、"アリールアルキル"という用語は、式：
【００９５】
【化２１】
2006514050.tif 000035
【００９６】
を有し、R21が、上記定義したアリールであり、R22が、上記定義したアルキレンである基をいう。アラルキル基の例としては、ベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチル等が挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用する場合、"ニトロ"という用語は、式：
【００９８】
【化２２】
2006514050.tif 000036
【００９９】
を有する基によって表される。
本明細書で使用する場合、"ハロゲン"という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【０１００】
本明細書で使用する場合、"ハロアルキル"という用語は、1つ以上の炭素原子にて1つ以上の同一または異なるハロ基により置換された上記定義したアルキルをいう。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピル等が挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、"カルボキシル"または"カルボキシ"という用語は、式：-COOHを有する基をいう。
本明細書で使用する場合、"カルボキシルエステル"という用語は、式：-COOR23を有し、R23が、上記定義したH、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群より選択される基をいう。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、"アミノ"という用語は、式：-NH2を有する基により表される。
本明細書で使用する場合、"アルキルスルホニル"または“アルキルスルホン”という用語は、式：
【０１０３】
【化２３】
2006514050.tif 000037
【０１０４】
を有し、R24が上記定義したアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アルキルチオ"という用語は、式：-SR24を有し、R24が上記定義したアルキルである基をいう。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、"スルホンアミド(sulfonamide)"または“スルホンアミド(sulfonamido)”という用語は、式：
【０１０６】
【化２４】
2006514050.tif 000038
【０１０７】
を有し、R18およびR19が上記定義したアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"単環式ヘテロサイクリル"または"単環式ヘテロ環式"という用語は、4〜約12個の原子、さらに好ましくは、5〜約10個の原子を含有し、少なくとも1個の炭素と、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立に選択されるさらなる11員までとを含有する単環式環をいい、2つ以上の異なるヘテロ原子が存在する場合に、ヘテロ原子の少なくとも1つが窒素である必要があると理解される。好ましい実施態様にて、単環式環の1〜3員は、窒素、硫黄および酸素からなる群より独立に選択される。このような単環式ヘテロサイクルの典型例は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール等である。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、“ヘテロ環式"または"ヘテロサイクル"という用語は、1つ以上の炭素原子が、N、S、PまたはOにより置換することができる飽和または不飽和の単-または多環式炭素環を意味する。これとしては、例えば、以下の構造：
【０１０９】
【化２５】
2006514050.tif 000039
【０１１０】
〔式中、Z1、Z2、Z3またはZ4は、C、S、P、Oまたは Nであるが、ただし、Z1、Z2、Z3またはZ4の1つは、炭素以外であるが、しかし、二重結合によりもう1つのZ原子に結合される時またはもう1つのOまたはS原子に結合される時、OまたはSではない。〕
が挙げられる。さらに、任意の置換基は、各々がCである時のみ、Z1、Z2、Z3またはZ4に結合されると理解される。“ヘテロ環式(Heterocyclic)“としては、フラニル、チエニル、ピロリル、2-イソピロリル、3-イソピロリル、ピラゾリル、2-イソイミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、1,2,3-オキサチオニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、1,2,5-オキサチアゾリル、1,3-オキサチオニル、1,2-ピラニル、1,4-ピラニル、1,2-ピラノニル、1,4-ピラノニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジル、 1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-オキサジニル、1,3,2-オキサジニル、1,3,6-オキサジニル、1,2,6-オキサジニル、1,4-オキサジニル、o-イソオキサジニル、p-イソオキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、o-イソオキサジニル、p-イソオキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-オキサチアジニル、1,4,2-オキサジアジニル、1,3,5,2-オキジアジニル、モルホリノ、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、1,2,4-ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、インドレニニル、2-イソベンザゾリル、1,5-ピリンジニル、ピラゾ[3,4-b]ピロール、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、アンントラニリル、1,2-ベンゾピラニル、キノリル、イソキノリル、シンノイル、キナゾリル、ナフチリジル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、1,3,2-ベンズオキサジリル、1,4,2-ベンズオキサジリル、2,1,3-ベンズオキサジリル、3,1,4-ベンズオキサジリル、1,2-ベンゾイソオキサジリル、1,4-ベンズイソオキサジリル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、プリニル、チアゾリジル、ピペリジル、ピロリジル、1,2-ジヒドロアジニル、1,4-ジヒドロアジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジアジニル、パーヒドロ-1,4-ジアジニル、1,2-チアピラニルおよび1,4-チアピラニルが挙げられる。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、"メチレンジオキシ"という用語は、基：
【０１１２】
【化２６】
2006514050.tif 000040
【０１１３】
をいい、"エチレンジオキシ"という用語は、基：
【０１１４】
【化２７】
2006514050.tif 000041
【０１１５】
をいう。
本明細書で使用する場合、"ビシクロアルキル"という用語は、飽和または一部不飽和である6〜約12個の炭素原子を含有する二環式炭化水素基をいう。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、"アシル"という用語は、式：
【０１１７】
【化２８】
2006514050.tif 000042
【０１１８】
を有し、Ｒ26が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、上記定義したその上を任意に置換されていてもよい基をいう。基アセチル、ベンゾイル等がこのような基によって包含される。
本明細書で使用する場合、"スルホニル"という用語は、式：
【０１１９】
【化２９】
2006514050.tif 000043
【０１２０】
を有し、Ｒ27が、上記定義したアルキル、アリールまたはアラルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"ハロアルキルチオ"という用語は、式：-S-R28を有し、R28が、上記定義したハロアルキルである基をいう。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、"アリールオキシ"という用語は、式：
【０１２２】
【化３０】
2006514050.tif 000044
【０１２３】
を有し、R29が上記定義したアリールである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アルキルアミノ"という用語は、式：-NHR32を有し、R32が、上記定義したアルキルである基をいう。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、"4〜12員一窒素含有単環式または二環式環"という用語は、4〜12個の原子を有する飽和または一部不飽和な単環式または二環式環を、さらに好ましくは、1つの原子が窒素である4〜9個の原子を有する環をいう。このような環は、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい。ピリジン、ピリミジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプタン等がこの群内に含まれる。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、"ベンジル"という用語は、基：
【０１２６】
【化３１】
2006514050.tif 000045
【０１２７】
をいう。
本明細書で使用する場合、"フェネチル"という用語は、基：
【０１２８】
【化３２】
2006514050.tif 000046
【０１２９】
をいう。
本明細書で使用する場合、"アリールスルホニル"または"アリールスルホン"という用語は、式：
【０１３０】
【化３３】
2006514050.tif 000047
【０１３１】
を有し、R37が、上記定義したアリールである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アルキルスルホキシド"または"アリールスルホキシド"という用語は、式：
【０１３２】
【化３４】
2006514050.tif 000048
【０１３３】
を有し、R38が、それぞれ、上記定義したアルキルまたはアリールである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アリールチオ"という用語は、式：
【０１３４】
【化３５】
2006514050.tif 000049
【０１３５】
を有し、R42が、上記定義したアリールである基をいう。
本明細書で使用する場合、"単環式ヘテロサイクリルチオ"という用語は、式：
【０１３６】
【化３６】
2006514050.tif 000050
【０１３７】
を有し、R43が、上記定義した単環式ヘテロサイクル基である基をいう。
本明細書で使用する場合、"単環式ヘテロサイクルスルホキシド"および"単環式ヘテロサイクルスルホン"という用語は、それぞれ、式：
【０１３８】
【化３７】
2006514050.tif 000051
【０１３９】
を有し、R43が、上記定義した単環式ヘテロサイクル基である基をいう。
本明細書で使用する場合、"アルキルカルボニル"という用語は、式：
【０１４０】
【化３８】
2006514050.tif 000052
【０１４１】
を有し、R50が、上記定義したアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アリールカルボニル"という用語は、式：
【０１４２】
【化３９】
2006514050.tif 000053
【０１４３】
を有し、R51が、上記定義したアリールである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アルコキシカルボニル"という用語は、式：
【０１４４】
【化４０】
2006514050.tif 000054
【０１４５】
を有し、R52が、上記定義したアルコキシである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アリールオキシカルボニル"という用語は、式：
【０１４６】
【化４１】
2006514050.tif 000055
【０１４７】
を有し、R51が、上記定義したアリールである基をいう。
本明細書で使用する場合、"ハロアルキルカルボニル"という用語は、式：
【０１４８】
【化４２】
2006514050.tif 000056
【０１４９】
を有し、R53が、上記定義したハロアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"ハロアルコキシカルボニル"という用語は、式：
【０１５０】
【化４３】
2006514050.tif 000057
【０１５１】
を有し、R53が、上記定義したハロアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アルキルチオカルボニル"という用語は、式：
【０１５２】
【化４４】
2006514050.tif 000058
【０１５３】
を有し、R50が、上記定義したアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アリールチオカルボニル"という用語は、式：
【０１５４】
【化４５】
2006514050.tif 000059
【０１５５】
を有し、R51が、上記定義したアリールである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アシロキシメトキシカルボニル"という用語は、式：
【０１５６】
【化４６】
2006514050.tif 000060
【０１５７】
を有し、R54が、上記定義したアシルである基をいう。
本明細書で使用する場合、"アリールアミノ"という用語は、式：R51-NH-を有し、R51が、上記定義したアリールである基をいう。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、"アシルオキシ"という用語は、式：R55-O-を有し、R55が、上記定義したアシルである基をいう。
本明細書で使用する場合、“アルケニルアルキル”という用語は、式：R50-R57-を有し、R50が、上記定義したアルケニルであり、R57が、上記定義したアルキレンである基をいう。
【０１５９】
本明細書を使用する場合、“アルケニレン”という用語は、1〜約8個の炭素原子を有し、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖炭化水素基をいう。
本明細書で使用する場合、“アルコキシアルキル”という用語は、式：R56--R57--を有し、R56が、上記定義したアルコキシであり、R57が、上記定義したアルキレンである基をいう。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、“アルキニルアルキル”という用語は、式：R59-R60-を有し、R59が、上記定義したアルキニルであり、R60が、上記定義したアルキレンである基をいう。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、“アルキニレン”という用語は、1〜約6個の炭素原子を有する2価のアルキニルをいう。
本明細書で使用する場合、“アリル”という用語は、式；--CH2CH=CH2を有する基をいう。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、“アミノアルキル”という用語は、式：H2N-R61を有し、R61が、上記定義したアルキレンである基をいう。
本明細書で使用する場合、“ベンゾイル”という用語は、アリール基C6H5-CO-をいう。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、“カルボキサミド(carboxamide)”または“カルボキサミド(carboxamido)”は、式：-CO-NH2を有する基をいう。
本明細書で使用する場合、“カルボキシアルキル”という用語は、R62が、上記定義したアルキレンである基：HOOC--R62-をいう。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、“カルボン酸”という用語は、基：
【０１６５】
【化４７】
2006514050.tif 000061
【０１６６】
をいう。
本明細書で使用する場合、“エーテル”という用語は、式：
【０１６７】
【化４８】
2006514050.tif 000062
【０１６８】
を有し、R63が、アルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択される基をいう。
本明細書で使用する場合、“ハロアルキルスルホニル”という用語は、式：
【０１６９】
【化４９】
2006514050.tif 000063
【０１７０】
を有し、R64が、上記定義したハロアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含有するアリール基をいう。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、“ヒドロキシアルキル”という用語は、式：
【０１７２】
【化５０】
2006514050.tif 000064
【０１７３】
を有し、R65が、上記定義したアルキレンである基をいう。
本明細書で使用する場合、“ケト”という用語は、2つの炭素原子に結合したカルボニル基をいう。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、“ラクトン”という用語は、水の脱離を伴うヒドロキシ酸の分子内縮合により生成するアンヒドロ環状エステルをいう。
本明細書で使用する場合、“オレフィン”という用語は、タイプCnH2nを有する不飽和炭化水素基をいう。
【０１７５】
本明細書で使用する場合、“βアミノ酸のR-異性体”という用語は、βアミノ酸の炭素をいう。その他のさらなるキラル中心は、親構造の置換に依存して存在することができる。かくして、βアミノ酸のＲ異性体を含まないその他の異性体も、本発明により考えに入れられる。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、“スルホン”という用語は、式：
【０１７７】
【化５１】
2006514050.tif 000065
【０１７８】
を有する基をいう。
本明細書で使用する場合、“チオアルキル”という用語は、式：
【０１７９】
【化５２】
2006514050.tif 000066
【０１８０】
を有し、R77が、上記定義したアルキルである基をいう。
本明細書で使用する場合、“チオエーテル”という用語は、式：
【０１８１】
【化５３】
2006514050.tif 000067
【０１８２】
を有し、R78が、アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルである基をいう。
本明細書で使用する場合、“トリフルオロアルキル”という用語は、上記定義した3つのハロにより置換された上記定義したアルキル基をいう。
【０１８３】
本明細書で使用する場合の"組成物"という用語は、2つ以上の元素または成分の混合または組み合わせにより生ずる生成物を意味する。
本明細書で使用する場合の"薬学的に許容可能な担体"という用語は、薬学的に許容可能な物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入剤を意味し、例えば、化学的作用物質の担持または移送を含む。
【０１８４】
“選択性比(selectivity ratio)”という用語は、aVb6のIC50値に優るavb3またはavb5の最高結合(IC50値)の50％を阻害する比を意味する。
【０１８５】
略号
以下は、本明細書にて互換的に使用される略号および対応する意味のリストである：
1H-NMR =プロトン核磁気共鳴
AcOH = 酢酸
BOC = tert-ブトキシカルボニル
BuLi =ブチルリチウム
Cat. =触媒量
CDI =カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=ジクロロメタン
CH3CN =アセトニトリル
CH3I =ヨードメタン
CHN分析=炭素/水素/窒素元素分析
CHNCl分析=炭素/水素/窒素/塩素元素分析
CHNS分析=炭素/水素/窒素/硫黄元素分析
DEAD =ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD =ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DI水 =脱イオン水
DMA = N,N-ジメチルアセトアミド
DMAC = N,N-ジメチルアセトアミド
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
EDC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et =エチル
Et2O =ジエチルエーテル
Et3N =トリエチルアミン
EtOAc =酢酸エチル
EtOH =エタノール
FAB MS =高速原子衝撃マススペクトロメトリー
g = グラム(gram(s))
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC =高性能液体クロマトグラフィー
i-Pr =イソプロピル
i-Prop =イソプロピル
K2CO3 =炭酸カリウム
KMnO4 =過マンガン酸カリウム
KOH =水酸化カリウム
KSCN =カリウムチオシアネート
L =リットル
LiOH=水酸化リチウム
Me =メチル
MeOH =メタノール
mg =ミリグラム
MgSO4 =硫酸マグネシウム
ml =ミリリットル
mL =ミリリットル
MS =マススペクトロメトリー
NaH -ナトリウムヒドリド
NaHCO3 =炭酸水素ナトリウム
NaOH =水酸化ナトリウム
NaOMe =ナトリウムメトキシド
NH4+HCO2-=アンモニウムホルメート
NMR =核磁気共鳴
Pd =パラジウム
Pd/C =パラジウム担持炭素
Ph =フェニル
Pt =白金
Pt/C =白金担持炭素
RPHPLC =逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT =室温
t-BOC = tert-ブトキシカルボニル
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
TLC -薄層クロマトグラフィー
TMS =トリメチルシリル
D=反応混合物を加熱する
【０１８６】
適応症
1つの実施態様にて、本発明の化合物は、avb3 インテグリン媒介状態を処置するのに有用である。aVb3 (ビトロネクチン受容体としても公知)と同定されるインテグリンは、種々の状態または病気の状態にて役割を演ずるインテグリンと同定されている。
【０１８７】
aVb3のアンタゴニストは、インビトロおよびインビボの両方にて破骨活性の強力な阻害剤であることが知られている。aVb3のアンタゴニズムは、骨吸収を低下させ、したがって、骨形成および吸収活性の正常な均衡を回復させる。かくして、骨吸収の有効な阻害剤であり、したがって、オステオペニアまたは骨粗しょう症またはその他の骨疾患、例えば、ページェット病または悪性の体液性過カルシウム血症の治療または予防に有用である破骨細胞aVb3のアンタゴニストを提供することは有益であろう。
【０１８８】
平滑筋細胞転移におけるaVb3の役割は、また、それを血管処置後の再狭窄の導因である新しい内膜の(neointimal)過形成を予防または抑制するための治療標的とする(Choi et al., J. Vasc. Surg. 1994, 19(1): 125-34)。
【０１８９】
ヒト歯根膜細胞の有機骨マトリックスへの結合は、細胞表面上でのBSP様分子とインテグリンアルファ(v)ベータ3との間の相互作用によって媒介される。したがって、aVb3のアンタゴニストは、また、歯周病を治療および予防するのに有用であろう。
【０１９０】
多くのウイルスは、aVb3との相互作用により、宿主細胞の効率的な感染を促進するペント
ン塩基のRGDドメインに含まれる。また、その他の病原体(例えば、カンジダアルビカンス(Candida albicans)およびニューモシスティスカリーニ(Pneumocystis carinii)の細胞表面への結合は、aVに対する抗体を通して弱毒化される。かくして、aVb3の阻害は、ウイルスおよびその他の感染の治療および予防に有用であろう。
【０１９１】
インテグリンaVb3は、子供および男性の血管形成の血管の標識と同定され、血管形成または血管新生にて重要な役割を演ずる。aVb3のアンタゴニストは、血管新生にて細胞のアポプトシスを選択的に促進することによりこのプロセスを阻害する。新しい血管の成長または血管形成は、病理学的状態、例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性、慢性関節リウマチ、骨関節炎または腫瘍脈管形成に関与する。したがって、aVb3アンタゴニストは、血管新生に伴うそのような状態を処置するための有用な治療剤となるであろう。
【０１９２】
Brooks et al. (Cell, 1994, 79: 1157-1164)は、aVb3アンタゴニストの全身投与が種々の組織学的に識別されるヒト腫瘍のドラマチックな回帰を生ずるので、aVb3のある種のアンタゴニストが新生物の処置(充実腫瘍成長の阻害)のための治療アプローチを提供することができることを立証している。さらに、進行した胸部癌患者における骨格転移の達成は、aVb3インテグリン受容体により媒介されると考えられる。
【０１９３】
インテグリンaVb5は、また、血管新生にて役割を演ずる。M.C. Friedlander, et al., Science, 270: 1500-1502 (1995) は、aVb5に対するモノクロナール抗体がウサギの角膜およびヒナの絨毛尿膜(chorioallantoic membrane)モデルにてVEFG誘発血管形成を阻害することを開示している。aVb5インテグリンのアンタゴニストは、血管新生を阻害するであろうし、血管形成転移、腫瘍成長、黄斑変性および糖尿病性網膜症を治療および予防するために有用であろう。
【０１９４】
本発明は、また、aVb3インテグリンおよび/またはaVb5インテグリンを選択的に阻害または拮抗させる方法に関わり、さらに詳しくは、式Iで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することにより、骨吸収；歯周病；骨粗しょう症；悪性の体液性過カルシウム血症；ページェット病；腫瘍転移；充実腫瘍成長(新形成)；血管形成、例えば、腫瘍血管形成；網膜症；例えば、黄斑変性および糖尿病性網膜症；関節炎、例えば、慢性関節リウマチ；平滑筋細胞転移および再狭窄を阻害して、薬学的に許容可能な担体と一緒になって、このような阻害を達成する方法に関わる。さらに詳しくは、avb3インテグリンおよび/またはavb5 選択的である化合物を投与することが有益であり、このような選択性が望ましくない副作用を低下させるのに有益であることが見出された。
【０１９５】
本発明の化合物は、腫瘍転移、充実腫瘍成長(新生物)、骨粗しょう症、ページェット病、悪性の体液性過カルシウム血症、オステオペニアまたはエンドメトリオーシスを含め種々の状態または病気の状態；腫瘍血管形成、胸部癌の骨格悪性度を含め血管形成；黄斑変性を含め網膜症；慢性関節リウマチを含め関節炎；歯周病；乾癬；および、平滑筋細胞転移(例えば、再狭窄およびアテローム硬化症)ならびに微生物またはウイルス性疾患の処置または変調に、単独またはその他の治療剤と組み合わせにて使用することができる。かくして、1つの実施態様にて、本発明の化合物は、そのような状態を処置するのに有益である。
【０１９６】
処置方法
1つの実施態様にて、本発明は、aVb3インテグリンおよび/またはaVb5インテグリンを選択的に阻害または拮抗させる方法に関わり、さらに詳しくは、式I〜Xdで表される化合物の治療学的に有効な量を投与することによりaVb3 インテグリンおよび/またはaVb5インテグリン媒介状態を阻害して、薬学的に許容可能な担体と一緒になってこのような阻害を達成する方法に関わる。
【０１９７】
1つの実施態様にて、本発明は、avb3 インテグリン媒介状態を治療に向かわせる。もう1つの実施態様にて、本処置は、回復処置（ameliorative treatment）である。もう1つの実施態様にて、本処置は、一時的緩和処置（palliative treatment）である。なおもう1つの実施態様にて、本処置は、予防処置である。
【０１９８】
さらに詳しくは、avb3インテグリンおよび/またはavb5 選択的である化合物を投与することが有益であり、このような選択性が望ましくない副作用を低下させるのに有益であることが見出された。αvβ6インテグリンに優るαvβ3および/またはavb5 インテグリンの選択的なアンタゴニスムは、αvβ6が皮膚および肺組織にて日常的に生ずる組織修復および細胞体謝回転の正常な生理学的プロセスにて役割を演ずるので、この類の化合物にて望ましいと思われる。1つの実施態様にて、αvβ6インテグリンに優るαvβ3および/またはavb5 インテグリンのの選択性比は、少なくとも約10〜少なくとも約1000である。もう1つの実施態様にて、選択性比は、約10〜約100である。なおもう1つの実施態様にて、選択性比は、少なくとも約5〜約100である。さらなる実施態様にて、選択性比は、少なくとも約1000である。
【０１９９】
avb3および/またはaVb5 インテグリンの選択的な阻害またはアンタゴニズムのためには、本発明の化合物は、(例えば、錠剤、[各々が、持続性リリースまたは遅延リリース配合物を含む]カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルジョンにより)経口；非経口、吸入スプレーにより、局所(例えば、点眼液)または経皮(例えば、パッチ)投与することができ、単位投薬配合物にて、全て、慣用的な薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含む。本明細書で使用する非経口という用語は、例えば、皮下、静脈内(巨丸または注入)、筋肉内、胸骨内、経皮注入技術または腹腔内が挙げられ、全て、当業者周知の形を使用する。
【０２００】
本発明の化合物は、また、リポソーム(例えば、単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞)により投与することもでき、種々のリン脂質から形成することができる。さらに、本発明の化合物は、抗体、例えば、モノクロナール抗体またはそのフラグメントに、または、標的薬剤補給用に溶解性のポリマーに結合することができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、適したルートによりこのようなルートに適合した医薬組成物の形で、かつ、意図する治療に有効な用量で投与することができる。医学的状態の進行を予防もしくは抑制するかまたは医学的状態を治療するのに必要とされる化合物の治療学的に有効な投薬量は、当業者であれば、当医学分野でよく知られている前臨床および臨床アプローチを使用して容易に確認することができるであろう。
【０２０２】
したがって、本発明は、aVb3および/またはaVb5細胞表面受容体を選択的に阻害または拮抗することによって媒介される状態を処置する方法であって、その方法が、上記式に示した化合物の類から選択される化合物の治療学的に有効な量を投与する工程を含み、1つ以上の化合物が、1つ以上の非毒性な薬学的に許容可能な担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書にて集合的に"担体"物質と称す)および、所望される場合に、その他の活性成分とともに投与される方法が提供される。さらに詳しくは、本発明は、aIIbb3またはavb6インテグリン受容体に優り、aVb3および/またはaVb5細胞表面受容体を選択的に拮抗させるための方法を提供する。
【０２０３】
当業者により周知かつ理解される標準的な実験室実験技術および処理法；および、有用でない公知の化合物との比較に基づき、式I〜IXdで表される化合物は、上記病理学的状態に苦しむ患者の治療にて使用することができる。当業者であれば、本発明の最も適した化合物の選択は、当業者の能力の範囲内であり、標準検定および動物モデルにて得られる結果の評価を含め多様な因子に依存するであろうことを認識されるであろう。
【０２０４】
病理学的状態の1つに苦しむ患者の処置は、その状態を制御するのに、または、そのような処置なしでの予想を上回り患者の生存を長期化するのに治療学的に有効である式I〜IXで表される化合物の量をそのような患者に投与する工程を含む。本明細書で使用する場合、状態の"阻害"という用語は、状態を遅延、中断、抑制または停止することをいい、必ずしも状態の完全な除去を示すものではない。患者の生存を持続することは、そのおよびそれ自体にて有意な利的効果を上回り、また、その状態が幾分かは有益に制御されることを示すと考えられる。
【０２０５】
前述したように、本発明の化合物は、多種の生物学的、予防的または治療的分野にて使用することができる。これらの化合物は、aVb3および/またはaVb5 インテグリンが役割を演ずるいずれかの病的状態または状態を予防または処置するのに有用であると考えられる。
【０２０６】
本化合物および/または本化合物を含有する組成物についての投薬処方は、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重度；投与ルート；および、使用される個々の化合物の活性を含め多様な因子に基づく。かくして、投薬処方は、広範囲に変動しうる。約0.01mg〜約100mg/kg体重/日のオーダーの投薬レベルが、上記示した状態の処理にて有用
である。
【０２０７】
本発明のaVb3および/またはaVb5阻害剤の経口供給は、当分野で周知のように、いずれかの数の機構による胃腸管への薬剤の長期または持続的供給を生ずる配合物を含みうる。これらとしては、小腸の変動pHに基づく剤形からのpH感応性リリース、錠剤またはカプセルの緩やかな侵食、配合物の物理的特性に基づく胃内での保持、剤形の小腸管の粘膜内層への生物学的接着または活性剤の剤形からの酵素によるリリースが挙げられるが、これらに限定するものではない。かくして、腸溶剤皮および腸溶剤皮された制御リリース配合物は、本発明の範囲に入る。適した腸溶剤皮としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；および、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマーが挙げられる。
【０２０８】
本発明の経口投与は、指示された効果に対して使用される時、約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日の間の範囲、好ましくは、0.01〜10mg/kg/日の範囲、最も好ましくは、0.1〜1.0mg/kg/日の範囲であろう。経口投与については、組成物は、処置される患者への投与量の症状調節のために、好ましくは、0.01；0.05；0.1；0.5；1.0；2.5；5.0；10.0；15.0；25.0；50.0；100；200；および500mgの活性成分を含有する形で提供される。医薬製剤は、典型的には、約0.01mg〜約500mgの活性成分、好ましくは、約1mg〜約100mgの活性成分を含有する。静脈内では、最も好ましい投与量は、一定速度注入の間に、約0.1〜約10mg/kg/分の範囲であろう。
【０２０９】
有益なことに、本発明の化合物は、毎日、1回投与で投与することもでき、または合計日用量を、毎日、2、3または4回に分割して投与することもできる。さらに、本発明について好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形、または、当業者周知の経皮パッチの形を使用して経皮ルートにより投与することもできる。経皮供給系の形で投与するためには、投薬量投与は、当然のことながら、投薬処方全体を通して間歇的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０２１０】
そのような治療の必要性のある哺乳動物への投与については、治療学的に有効な量の化合物は、通常、指示された投与ルートに適した1つ以上のアジュバントと組み合わされる。化合物は、例えば、ラクトース；スクロース；澱粉粉末；アルカン酸のセルロースエステル；セルロースアルキルエステル；タルク；ステアリン酸；マグネシウムステアレート；酸化マグネシウム；リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩；ゼラチン；アカシア；アルギン酸ナトリウム；ポリビニルピロリドン；および／または、ポリビニルアルコールに均質混合してもよく、投与に便利なように錠剤成形または封入されていてもよい。あるいは、化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび/または種々の緩衝剤に溶解させるのがよい。その他のアジュバントおよび投与モードは、医薬分野で十分かつ広範に知られている。
【０２１１】
本発明にて有用な医薬組成物は、慣用的な薬学的操作、例えば、滅菌に賦され、および/または、慣用的な薬学的アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含有してもよい。
【０２１２】
経口投与に適した医薬組成物は、各々が本発明の少なくとも1つの化合物の予め決められた量を含有する別個の単位、例えば、カプセル、カシェ、ロゼンジまたは錠剤にて；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または、水中油または油中水エマルジョンとして提供することができる。示したように、このような組成物は、活性化合物と(1つ以上の付加的成分を構成することのできる)担体とを合わせる工程を含むいずれか適当な調剤によって製造することができる。概して、組成物は、活性化合物に液体または微細分割固体担体あるいはその両方を均一または均質に添加し、ついで、必要とあらば、製品を造形することによって製造される。例えば、錠剤は、化合物粉末または顆粒を1つ以上の付加的成分と任意に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮される錠剤は、化合物をさらさらした流動形態、例えば、結合剤、滑剤、不活性希釈剤および/または界面活性/分散剤と任意に混合した粉末または顆粒に適当な機器にて圧縮することによって製造することができる。成形される錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を適当な機器にて成形することによって製造することができる。
【０２１３】
頬(舌下)投与に適した医薬組成物としては、風味基剤、通常、スクロース；およびアカシアまたはトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ；および、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に化合物を含むトローチが挙げられる。
【０２１４】
非経口投与に適した医薬組成物は、便宜上、本発明の化合物の滅菌水性製剤を含む。これら製剤は、好ましくは、静脈内投与されるが、投与は、また、皮下、筋肉内または真皮内注射によって行うこともできる。このような製剤は、便宜上、化合物に水を混和して、生ずる溶液を滅菌し、血液と等張とすることによって製造される。本発明に従う注射可能な組成物は、概して、本明細書に開示した化合物を0.1〜5%w/w含有する。
【０２１５】
皮膚への局所投与に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形を取ってもよい。使用することのできる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの2つ以上の組み合わせの形を取ってもよい。活性化合物は、概して、組成物の0.1〜15%w/w、例えば、0.5〜2%の濃度で存在する。
【０２１６】
経皮投与も、また、可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間受容体の表皮に緊密に接触して残るのに適した別個のパッチとして提供することができる。このようなパッチは、接着剤にて溶解されるかおよび/または分散されるかまたはポリマーに分散された任意に緩衝された水溶液中に本発明の化合物を含有するのに適している。活性化合物の適した濃度は、約1％〜35%、好ましくは、約3%〜15%である。1つの特別な可能性として、化合物は、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、電子移動またはイオン移動によってパッチから供給することができる。
【０２１７】
いずれの場合にも、投与するための1つの剤形を製造するために担体物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、処置される宿主および個々の投与モードに依存して変動するであろう。
【０２１８】
上記したカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含め経口投与のための固体剤形は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたは澱粉を混和した本発明の1つ以上の化合物を含む。このような剤形は、また、通常の実施にて、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、滑剤、例として、マグネシウムステアレートを含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、さらに、腸溶剤皮で製造することができる。
【０２１９】
"治療学的に有効な量"という用語は、薬剤または医薬製剤の量が研究者または臨床医によって探求されている組織系または動物の生物学的または医学的応答を引き出すであろう薬剤または医薬作用剤の量を意味する。
【０２２０】
合成法
もう1つの実施態様にて、本発明は、例えば、本発明の化合物の製造に有用な置換された3-グアニジノアリールおよび3-グアニジノヘテロアリールカルボン酸を合成する方法を提供する。この合成スキームは、スキームAAおよびBBならびに実施例AA〜QQにて記載する。
【０２２１】
実施例
本発明にて有用な化合物を製造するための一般的な合成系列は、スキームA〜Cにて、さらに詳しくは、スキーム1〜8および実施例1〜71にて概説する。本発明の種々の実施態様の説明および実際の処理法の両方を適当な場合に記載する。以下のスキームおよび実施例は、本発明の例を示すことを意図する。当業者であればスキームおよび実施例に記載する条件および方法の公知の変更を使用して、本発明の化合物を合成することができうる。
【０２２２】
【化５４】
2006514050.tif 000068
【０２２３】
スキーム1は、gly-β-アミノ酸エステルに結合することのできる本明細書にて記載するαvβ3 インテグリンアンタゴニストの種々の置換されたテトラヒドロピリミジニルアリール酸部分を製造するのに有用な方法を示す。つまり、これは、ベンゾイルイソチオシアネートの置換されたアミノアリール酸との反応を引き起こして、N-ベンゾイルチオ尿素を定量的な収率で与える。N-ベンゾイル基は、ナトリウムメトキシドとの反応によって除去して、チオ尿素を与えることができる。N-ベンゾイル基は、揮発性のメチルベンゾエートとして除去される。チオ尿素は、単離し、ヨードメタンで処理することができるか、または、粗製の反応混合物は、(実施例Dにて示されるように)ヨードメタンと反応させることによってイソチオ尿素へと変換することができる。イソチオ尿素は、ついで、種々のジアミノ化合物で処理して、所望される置換されたテトラヒドロピリミジニルアミノアリール酸を与える。この方法は、また、置換されたω,ω’-ジアミノブタンと反応させることによってテトラヒドロジアゼピンの合成のために拡張することができる。この方法は、実施例A〜Iおよびスキーム1〜8にて示すような範囲にて一般的であることが見出された。
【０２２４】
【化５５】
2006514050.tif 000069
【０２２５】
スキーム2は、αvβ3 インテグリンアンタゴニストの種々の置換されたテトラヒドロピリミジニルアリール酸部分を製造するのに有用な改良方法である。つまり、ベンゾイルイソチオシアネートと反応させる代わりに、アミノアリール酸は、また、メチルイソチオシアネートと反応させて、メチル置換されたチオ尿素を与えることができる。この方法の利点は、それが脱ベンゾイル化工程を回避することである。N-メチル-S-メチルイソチオ尿素は、2-ヒドロキシ-1,3-ジアミノブタンとの反応の際に、所望される5-ヒドロキシルテトラ-ヒドロピリミジニルアミノアリール酸基を与える。N-メチル基およびS-メチル基の両方とも、反応の間に、揮発性の副生物として除去される。
【０２２６】
実施例AA
3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]安息香酸
【０２２７】
【化５６】
2006514050.tif 000070
【０２２８】
工程1
N-ベンゾイル)-N’-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素
【０２２９】
【化５７】
2006514050.tif 000071
【０２３０】
アセトニトリル(450ｍL)中3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(30.7 g, 200.7 mmol)とベンゾ
イルイソチオシアネート(26.57 g)の混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させると、57.17g（90%）の所望される生成物を黄色粉末として与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.01-8.04 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 1H).C15H12N2SO4についての分析計算値，分子量：316.0518； 測定値 317.0593 (M+H, HRMS).
【０２３１】
工程2
N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素
【０２３２】
【化５８】
2006514050.tif 000072
【０２３３】
ナトリウムメトキシド(106 mL, 25%)を、無水メタノール(250ｍL)中N-(ベンゾイル)-N’-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素(51.77 g, 163.73 mmol)の攪拌混合物に緩やかに加えた。10分で、透明な溶液を生じた。室温で1時間攪拌後、メタノールを減圧で除去し、残渣を減圧で乾燥させた。残渣をエーテル(500 mL)ですり潰すと、橙色の粉末が残った。残渣を水(150 mL)に溶解させ、pH6まで酸性とした。形成される固体を濾過し、乾燥させた。固体をさらにエーテル(100 mL)で洗浄した。得られる残渣は、所望される生成物である。収率：34.6 g, (99.5%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H).  C8H8N2SO3:についての分析計算値，分子量：212.0256：.測定値：213.0303 (M+H, HRMS).
【０２３４】
工程3
N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素
【０２３５】
【化５９】
2006514050.tif 000073
【０２３６】
エタノール(200mL)中N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素(32.22g, 0.164 mol)とヨードメタン(23.34g)との混合物を5時間加熱還流すると、溶液は、均質となった。溶液を濃縮した。収率56.89g(100%)。1H NMRと質量スペクトルは、構造と一致した。この化合物は、イソチオ尿素と1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシ-プロパンとから出発して先に合成した。1H NMR (CD3OD) δ 7.26-7.32 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).C9H10O3N2S
についての分析計算値，分子量：226.0412．測定値，分子量：227.0462 (M+H, HRMS).
【０２３７】
工程4
3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-安息香酸
【０２３８】
【化６０】
2006514050.tif 000074
【０２３９】
工程3からのイソチオ尿素を先に所望される3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-5-ヒドロキシ安息香酸に変換した(WO9944996)。
【０２４０】
実施例BB
3-ヒドロキシ-5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミノ)安息香酸
【０２４１】
【化６１】
2006514050.tif 000075
【０２４２】
N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)-S-メチルチオ尿素(28.44g, 0.084 mol)とジアミノプロパン(18.66g，0.252mol)との混合物をDMF(40mL)中100℃に28時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルとエーテルとで洗浄した。固体を乾燥させると、粗製の生成物27gを与えた。これにジオキサン中4N HClを加え、2時間攪拌し、濃縮した。残渣をエーテルで2回洗浄すると、所望される生成物16.0g(70%)を粉末として与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.13-7.21 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 1.83 (m, 2H).C11H13O3N3についての分析計算値，分子量：236.1005 (M+H, HRMS).測定値，分子量：236.1035 (M+H, HRMS).
【０２４３】
実施例CC
N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-6-メチル-3-アミノ安息香酸
【０２４４】
【化６２】
2006514050.tif 000076
【０２４５】
工程1
N-(ベンゾイル)-N’-カルボキシ-6-メチルフェニル)チオ尿素
【０２４６】
【化６３】
2006514050.tif 000077
【０２４７】
ベンゾイルイソチオシアネート(25.0g, 0.153 mol)、3-アミノ-4-メチル安息香酸(23.2g, 0.153 mol)およびアセトニトリル(200mL)を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥すると、44.36gの所望される生成物を与えた(92%)。1H NMR (CD3OD) δ 8.34 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).C16H14N2O3Sについての分析計算値，分子量：314.0725；.測定値：315.0823 (M+H, HRMS)。
【０２４８】
工程2
N-3-カルボキシ-6-メチルフェニルチオ尿素
【０２４９】
【化６４】
2006514050.tif 000078
【０２５０】
N-(ベンゾイル)-N’-3-カルボキシ-6-メチルフェニル)チオ尿素(44.36g，0.141mol)と無水メタノール(200mL)との懸濁液に、ナトリウムメトキシド(61.12mL，0.283mol)を加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌し、濃縮した。残渣をエーテルで3回すり潰した。固体を粉末化し、温めたエーテルで洗浄し、最少量の水に1時間かけて再溶解させた。混合物を0℃まで冷却し、濃HClで1時間かけて酸性とすると、オフホワイト色の粉末を与えた。生成物を減圧で一晩乾燥させた。収率：29.0 g (98%). 1H NMR (CD3OD) δ7.85-7.88 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).C9H10N2O2Sについての分析計算値，分子量：210.0463；測定値：211.0501 (M+H, HRMS)。
【０２５１】
工程3
N-(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)-S-メチルイソチオ尿素：
【０２５２】
【化６５】
2006514050.tif 000079
【０２５３】
N-(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)-チオ尿素(29.0g，0.138mol)とヨードメタン(19.73g，8.66mL，0.138mol)とをエタノール(150mL)に溶解させ、乾燥チューブ下で一晩加熱還流させた。透明な反応混合物を濃縮すると、所望される生成物を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.01-8.03 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.58 d, 1H, J=7.9 Hz), 2.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).C10H12N2O2Sについての分析計算値，分子量：224.0619；測定値：225.0663 (M+H, HRMS).
【０２５４】
工程4
3-ヒドロキシ-5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミノ)-6-メチル安息香酸HCl塩：
【０２５５】
【化６６】
2006514050.tif 000080
【０２５６】
冷却器と乾燥チューブとを備えた200mLフラスコに、N-(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)-S-メチルイソチオ尿素(17.0 g, 0.048 mol)と1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(12.96 g, 0.144 mol)とDMF (20 mL)とを加えた。溶液を100℃に36時間加熱し、冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル、ついで、エーテルで洗浄した。攪拌4N HCl/ジオキサンに固体を緩やかに加えた。混合物を2時間攪拌した。反応混合物は、攪拌困難になり、溶液を濃縮し、高減圧下で一晩乾燥させた。固体をエーテルで3回洗浄し、濾過し、乾燥させた。収率13.31g(97%)。1H NMR (CD3OD) δ 7.13-7.21 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 1.83 (m, 2H).C11H13O3N3についての元素分析計算値，分子量：236.1005 (M+H, HRMS)；測定値，分子量：236.1035 (M+H, HRMS).
【０２５７】
実施例DD
N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸
【０２５８】
【化６７】
2006514050.tif 000081
【０２５９】
工程1
N-ベンゾイル-N’-(3-カルボキシ-5-ピリジル)チオ尿素
【０２６０】
【化６８】
2006514050.tif 000082
【０２６１】
無水アセトニトリル(250mL)中5-アミノニコチン酸(10.0g，0.072mol)、ベンゾイルイソチオシアネート(11.8g，0.072mol)およびDMAP(触媒量)の混合物を激しく攪拌しつつ無水条件下で一晩加熱還流させた。生ずる黄色の懸濁液を冷却し、濾過した。残渣を、水で、続いて、アセトニトリルで洗浄し、減圧で一晩乾燥させると、所望される生成物を淡黄色の固体として生成した(21.4g，98％)。1H NMR (CD3OD) δ 8.9 (m, 2H), 8.6 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 2H).C14H12N3SO3についての分析計算値， 分子量，測定値302.1 (M+H, LRMS).
【０２６２】
工程2
N-ベンゾイル-N’-(3-カルボキシ-5-ピリジル)-S-メチルイソチオ尿素
【０２６３】
【化６９】
2006514050.tif 000083
【０２６４】
無水MeOH(230mL)中工程1からの生成物(11.1g，0.037mol)の懸濁液に、NaOMe (メタノール中25 wt %溶液，21.1 mL，0.092 mol)を加えると、その時点で、反応体は、溶液となり、赤褐色の溶液を与えた。この溶液を室温で3時間攪拌し、氷浴で冷却し、ヨウ化メチル(3.45 mL, 0.055 mol)を加えた。生ずる混合物を10℃で30分間、室温で1.5時間攪拌した。ついで、反応混合物を酢酸(2mL)でクエンチし、氷浴で冷却し、濾過した。固体を冷MeOHで洗浄し、減圧で乾燥すると、所望される生成物をベージュ色の固体として与えた(2.66g，37％)。1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).C8H11O2N3Sについての分析計算値，分子量：212.0493 (M+H, HRMS)；測定値，分子量：212.0490 (M+H, HRMS).
【０２６５】
工程3
N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸
【０２６６】
【化７０】
2006514050.tif 000084
【０２６７】
無水DMF(80mL)中1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(11.2g，0.124mol)の溶液に、工程2からの生成物(8.7g，0.041mol)を加えた。この混合物を無水条件下85℃に3時間加熱した。加熱1〜2時間後、溶液は濁り、濁度は、加熱過程の間増大した。反応混合物を、ついで、氷浴で冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル、水、アセトニトリルで洗浄し、減圧で乾燥すると、ベージュ色の固体(3.7g，38％)として所望される生成物を生成した。1H NMR (CD3OD) δ9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.5 (m, 4H).C10H13O3N4についての分析計算値，分子量：237.0987 (M+H, HRMS)；測定値、分子量：237.0945 (M+H, HRMS).
【０２６８】
実施例EE
N-(5,5-ジメチルテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸
【０２６９】
【化７１】
2006514050.tif 000085
【０２７０】
4当量の2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを実施例D工程3の1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパンに代えて、実施例Dについて記載した方法を使用して、N-(5,5-ジメチルテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸を合成した。無水THF(1.0g基質について10mL)およびTFA(1当量)または4N HCl/ジオキサン(2当量)溶液中10℃で1時間攪拌することによって、工程3からの生成物の各々を、それらのそれぞれのTFAまたはHCl塩に変換した。1H NMR (CD3OD) δ9.13 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 3.14 (m, 4H), 1.14 (s, 6H). C12H16O2N4についての分析計算値，分子量：249.1351 (M+H, HRMS)；測定値，分子量：249.1375 (M+H, HRMS).
【０２７１】
実施例FF
N-(5-フルオロテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸
【０２７２】
【化７２】
2006514050.tif 000086
【０２７３】
工程1
ビス-N-ベンジルオキシカルボニル-2-フルオロ-1,3-ジアミノプロパン
【０２７４】
【化７３】
2006514050.tif 000087
【０２７５】
ジクロロメタン(50mL)およびピリジン(2.7mL)中ビス-N-ベンジルオキシカルボニル-2-ヒドロキシ-1,3-ジアミノプロパン(6.0g，0.017mol)の攪拌懸濁液に、-50℃で、ジクロロメタン(7.5mL)中DAST(2.5mL)の溶液を滴下した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下16時間かけて、徐々に室温まで温めると、透明な黄色の溶液が得られた。それを冷却し、氷、水(100mL)およびジクロロメタン(50mL)の混合物に注いだ。有機相を水(2×50mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させた。溶剤の除去後、30%EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適当な画分を合わせ、濃縮乾固し、ジクロロメタン/ヘキサンから生成物を結晶化させると、白色の毛羽だった粉末として所望されるフルオロ中間体(2.0g)を与えた。1H NMR (CDCl3) δ7.33 (m, 10H), 5.21 (br, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.41 (m, 4H).   C19H22O4N2Fについての分析計算値，分子量：361.1588 
(M+H, HRMS)：測定値，分子量：361.1543 (M+H, HRMS).
【０２７６】
工程2
N-(5-フルオロテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸
【０２７７】
【化７４】
2006514050.tif 000088
【０２７８】
EtOAc(30mL)およびEtOH(30mL)中工程1から得たビス-N-ベンジルオキシ-カルボニル-2-フルオロ-1,3-ジアミノプロパン(3.3g，0.0092mol)の溶液を、Pd/C(10％，2.7g)の存在で、室温にて16時間50psiで水素化した。濾過に続き、40%水(50mL)を含有するEtOHで触媒を攪拌し、再度、濾過した。濾液を濃縮乾固すると、シロップ(0.7g)を与えた。これをDMF(8.0mL)に懸濁させ、実施例4の工程2からの生成物(0.7g，0.0033mol)、DMAPの触媒量(0.01g)を加え、無水条件下90℃に3時間加熱した。DMFを減圧で蒸留し、残渣を水(25mL)に懸濁させ、1N HClの添加により、pHを4.5に調節した。生ずる混合物を冷却し、分離される固体を濾過し、水、アセトニトリルで完全に洗浄し、デシケータ内減圧で乾燥させると、褐色粉末として所望される化合物(0.24g)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ9.0 (s,1H), 8.7 (d, 1H), 8.4 (t, 1H), 5.2 (m, 1H,JH= 46 Hz), 3.6 (m, 4H). C10H12O2N4Fについての分析計算値，分子量：239.0939 (M+H, HRMS)；測定値，分子量：239.0984 (M+H, HRMS)
【０２７９】
実施例GG
5-{[(5S,6S)-5,6-ジヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イル]アミノ}ニコチン酸2塩酸塩
【０２８０】
【化７５】
2006514050.tif 000089
【０２８１】
水(6mL)および無水DMF(10mL)中1,4-ジアミノ-2,3-ジヒドロキシブタン2塩酸塩(2.21g，0.012mol，J. Carbohydrate Chemistry, 5, (2), 183-197, [1986]に記載されたジメチル-L-酒石酸から合成される)の溶液に、炭酸ナトリウム(1.83g，0.017mol)を加えた。この混合物に、実施例D、工程2からの生成物(1.21g，0.006mol)を加え、混合物を85℃に3時間加熱した。氷浴で冷却後、DMFを減圧で蒸留し、生ずる残渣を水に懸濁し、pHを5.6に調節した。この溶液を凍結乾燥すると、所望される生成物(0.907g，59％収率)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ9.01 (d,1H), 8.7 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 3.6 (m, 5H).C11H15O4N4Fについての分析計算値，分子量：267.1093 (M+H, HRMS)；測定値，分子量：267.1084 (M+H, HRMS).この化合物は、THF(10mL)中4N HCl/ジオキサン(2当量)と10℃で1時間攪拌することによってそのHCl塩に変換した。
【０２８２】
実施例HH
3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-5-ヒドロキシ安息香酸
【０２８３】
【化７６】
2006514050.tif 000090
【０２８４】
工程1
N-メチル-N’-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素
【０２８５】
【化７７】
2006514050.tif 000091
【０２８６】
3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(2000g，13.07mol)をジメチルホルムアミド（8リットル）に溶解させ、ついで、メチルイソチオシアネート(954g，13.07mol)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。これにより、溶液中に粗製のN-メチル-N’-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素を与え、これは、次の反応のために使用した。1H NMR (DMSOd6) δ 2.95 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
【０２８７】
工程2
N-メチル-N’-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素
【０２８８】
【化７８】
2006514050.tif 000092
【０２８９】
ヨウ化メチル(2598g，18.30mol)を工程1からの粗製の反応混合物に加え、週末にかけて攪拌した。反応混合物を10リットルまで濃縮反応混合物とした。これは、溶液中に粗製の所望される生成物を与え、これは、次の反応のために使用した。推定100%収率。1H NMR (DMSOd6) δ 2.54 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.23 (s, 2H).
【０２９０】
工程3
3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]安息香酸
【０２９１】
【化７９】
2006514050.tif 000093
【０２９２】
工程2からの粗製の反応混合物を氷/水中で冷却して、<50℃に保ち、1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシ-プロパン(3529 g, 39.21 mol)を加えた。反応の間に生ずるガスを苛性ソーダスクラバー内で一掃するために、N2ガス源を反応容器に結合した。反応混合物を90℃まで緩やかに加熱し、この温度に2.5時間保持した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(12リットル)を加え、濃塩酸で溶液のpHを6.0に調節した。懸濁液を一晩攪拌した。固体を濾過し、ケーキを水とアセトニトリルとで洗浄した。このケーキを流動床ドライヤー上で乾燥させると、淡褐色の固体として標題化合物を与えた(2265.7g，69％収率)。1H NMR (D20/DCl) d 3.24 (dd, J = 11.99 and 5.99, 4H), 4.19 (t, J = 3.0, 1H), 6.79 (t, J = 2.99, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H).  HRMS (ES+) M+H, 理論値252.0984；測定値：52.0962.
【０２９３】
実施例II
3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２９４】
【化８０】
2006514050.tif 000094
【０２９５】
実施例Aをエチル N-gly-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネートと反応させることにより、実施例1の方法に従い、上記化合物を製造した。
MSおよび1H NMRは、所望される構造と一致した。
【０２９６】
実施例JJ
3-ヨード-5-ブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２９７】
【化８１】
2006514050.tif 000095
【０２９８】
実施例Aをエチル N-gly-3-アミノ-3-(3-ヨード-5-ブロモ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネートと反応させることにより、実施例1の方法に従い、上記化合物を製造した。(凍結乾燥後の)収率は、白色固体として180mgであった。
【０２９９】
MSおよび1H NMRは、所望される構造と一致した。
【０３００】
実施例KK
3-クロロ-5-ブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３０１】
【化８２】
2006514050.tif 000096
【０３０２】
実施例Aをエチル N-gly-3-アミノ-3-(3-クロロ-5-ブロモ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネートと反応させることにより、実施例1の方法に従い、上記化合物を製造した。(凍結乾燥後の)収率は、白色固体として180mgであった。
【０３０３】
MSおよび1H NMRは、所望される構造と一致した。
【０３０４】
実施例LL
3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３０５】
【化８３】
2006514050.tif 000097
【０３０６】
実施例Aをエチル N-gly-3-アミノ-3-(3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネートと反応させることにより、実施例1の方法に従い、上記化合物を製造した。(凍結乾燥後の)収率は、白色固体として250mgであった。
【０３０７】
MSおよび1H NMRは、所望される構造と一致した。
【０３０８】
実施例MM
3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロ
パン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３０９】
【化８４】
2006514050.tif 000098
【０３１０】
実施例Aをエチル N-gly-3-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネートと反応させることにより、実施例1の方法に従い、上記化合物を製造した。(凍結乾燥後の)収率は、白色固体として220mgであった。
【０３１１】
MSおよび1H NMRは、所望される構造と一致した。
【０３１２】
実施例NN
3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフロオロ酢酸塩
【０３１３】
【化８５】
2006514050.tif 000099
【０３１４】
無水DMF(10ｍL)中実施例E(0.40ｇ，0.00125mol)の懸濁液に、-20℃で、イソブチルクロロホルメート(0.17g，0.00125mol)を加え、続いて、N-メチル-モルホリン(0.14 g, 0.00137 mol)を滴下した。アルゴン雰囲気下-20℃で20分間この混合を攪拌した後、さらなる量のN-メチルモルホリン(0.14g，0.00137mol)を加え、続いて、エチル N-gly-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネート (0.46 g, 0.00125 mol)を加えた。生ずる混合物を-20℃で15分間攪拌し、ついで、室温で2時間攪拌した。DMFを減圧で蒸留し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、(凍結乾燥後)所望されるエステルを白色固体として生成した(0.20g，21％)。MS (m/z M+H  C25 H32 N6O5Cl2) 計算値：565.1733；測定値： 565.1736。1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H)  5.6 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.2 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.09 (s, 6H).
エステル(0.2g)を1M LiOH(2mL)と室温で1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸でpHを2に調節し、逆相HPLCにより生成物を精製すると、(凍結乾燥後)所望される酸を白色固体として与えた(0.11g)。MS (m/z M+H  C23 H27 N6O5Cl2)計算値：537.1419,観測値：537.1405．1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 8.8 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H)  5.56 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).
【０３１５】
実施例OO
3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロ-5,5-ジメチルピリジン)アミノ]ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフロオロ酢酸塩
【０３１６】
【化８６】
2006514050.tif 000100
【０３１７】
エチル N-gly-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネートの代わりに、エチル N-gly-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネートを使用して、実施例7に記載する処理法に従い上記化合物を製造した。生ずるエステル(0.19 g, 0.00023 mol)を1M LiOH(2mL)と室温で1時間攪拌した。トリフロオロ酢酸でpHを2に調節し、生成物を逆相HPLCにより精製すると、(凍結乾燥後)所望される酸を白色固体として与えた(0.13g，72%)。MS (m/z M+H  C23 H27 N6O5ClBr)計算値581.0914, 観測値：581.0866.1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 8.9 (d, 1H), 8.59 (d,1H),8.1 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H)  5.56 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.2 (m, 4H),2.8(m2H), 1.09 (s, 6H).
【０３１８】
実施例PP
3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5- [(1,4,5, 6-テトラヒドロ-1,3-ジオキソランピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３１９】
【化８７】
2006514050.tif 000101
【０３２０】
実施例F(0.38g，0.0014mol)を乾燥THF(5.0mL)に懸濁させ、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を加え、無水条件下10℃にて攪拌した。30分後、減圧下でTHFを蒸留し、残渣を減圧で3時間乾燥させた。この物質を乾燥DMF(4.0mL)に溶解させ、-15℃まで冷却し、イソブチル-クロロホルメート(0.18mL)を加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.17mL)を加え、アルゴン雰囲気下で30分間攪拌した。DMF(3.0mL)中エチル N-gly-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネート(0.51 g)の溶液へのN-メチルモルホリン(0.17mL)の0℃での添加によって発生させたアミンの溶液をこの混合物に加えた。生ずる混合物を-15℃で30分間、室温で16時間攪拌した。ついで、減圧蒸留により、溶剤を除去し、10〜90%アセトニトリル/水勾配(40分)を流速70ｍL./分で使用して、残渣を逆相HPLCにより精製した。所望される画分を合わせ、凍結乾燥させると、毛羽だった粉末として所望されるエチルエステル(0.4g)を与えた：1H-NMR (300MHz, CD3OD): d 8.91 (d,  J = 1.5 Hz,1H), 8.59 (1H, J = 1.5 Hz, iH), 8.12 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.1(m, 8H), 3.38(m, 4H),および2.85 (m, 2H); HRMS: m/zC25H29N6O7ClBr (MH+)計算値： 639.09696； 測定値：639.0983.
ついで、この物質を水酸化リチウム(1M，2.0mL)とともに室温で攪拌した。45分後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性とし、上記したように10〜90%のアセトニトリル/水を使用して、逆相HPLCにより、所望される酸(0.25g，実施例6)を単離した。1H-NMR (300MHz, CD3OD): d 8.91 (d, 1H, J =  1.5 Hz), 8.59 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 8.12 (s, 1H, 7.41 (d, 1H, 1.8 Hz), 7.25 (d, 1H, 1.8 Hz),5.49 (m 1H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.37 (s, 4H),および2.84 (m, 2H)；HRMS:m/zC23H25N6O7ClBr  (MH+)計算値： 611.0651； 測定値：611.0685.
【０３２１】
実施例QQ
3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5- [(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３２２】
【化８８】
2006514050.tif 000102
【０３２３】
上記得られた実施例G(0.22g)を乾燥THF(4.0mL)に懸濁させ、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を加え、10℃で30分間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣をデシケータ内減圧で乾燥させた。この物質を乾燥DMF(5mL)に懸濁させ、イソブチルクロロホルメート(0.12mL)を加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.11mL)を加え、アルゴン雰囲気下-15℃で攪拌した。30分後、DMF(3.0mL)中エチル N-gly-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネート(0.37 g)溶液へのN-メチルモルホリン(0.095mL)の添加によって発生させたアミンの溶液を加えた。生ずる混合物を-15℃で30分間、室温で16時間攪拌した。DMFを減圧蒸留し、10〜90%アセトニトリル/水を使用して、残渣を逆相HPLCにより精製した。所望される画分を合わせ、凍結乾燥させると、淡黄色の粉末として所望されるエステル生成物を与えた(0.35g)。1H-NMRおよび質量スペクトルデータは、その構造と一致した。
【０３２４】
エステル(0.3g)を1M LiOH(3.0mL)とともに室温で攪拌した。1時間後、溶液を水(3.0mL)で希釈し、冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性とした。ついで、10〜90%アセトニトリル/水(30分勾配)を流速70mL/分で使用して、逆相HPLCにより、生ずる混合物を精製した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、白色粉末として所望される化合物(0.22g)を与えた。1H-NMR (300MHz, CD3OD): d 8.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H ),  8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12(m, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz), 5.38 (m, 1H), 5.25 (d,  iH), 4.10 (s, 2H), 6.63 (m 4H), および 2.83 (m, 2H); HRMS : m/z C21H21N6O5FClBr (MH+)計算値： 573.0487；測定値： 573.0474.
【０３２５】
実施例RR
3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5- [((5S,6S)-5, 6-ジヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イル)アミノ]ピリジニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３２６】
【化８９】
2006514050.tif 000103
【０３２７】
無水DMF(10mL)中実施例H(0.11g，0.00023mol)の懸濁液に、-20℃でイソブチルクロロホルメート(0.016g，0.00012mg)を加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.013g，0.00013mol)を滴下した。アルゴン雰囲気下この混合物を-20℃で20分間攪拌後、さらなる量のN-メチルモルホリン(0.013g，0.00013mol)を加え、続いて、エチル N-gly-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネート(0.048 g, 0.00012 mol)を加えた。生ずる混合物を-20℃で15分間攪拌した。室温で2時間攪拌後、DMFを減圧で蒸留し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、(凍結乾燥後)白色固体として所望されるエステルを生成した(0.03g，33％)。MS (M+H 627 M+H 629)  1H-NMR (400MHz, Cd3Od): d 8.8 (s, 1H) d 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H),  7.4 (s, 1H),  7.2 (s, 1H) 5.6 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.2 (m, 3H)
ついで、このエステル(0.03g，0.000035mol)を1M LiOH(2mL)とともに攪拌した。室温で1時間攪拌後、トリフルオロ酢酸でpHを20に調節し、逆相HPLCにより生成物を単離すると、(凍結乾燥後)白色固体として所望される酸を与えた(0.001g、3.5％)．MS (M+H 599 M+H 601).1H-NMR (400MHz, CD3OD): d 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H)  5.6 (m, 1H), 4.1 ( m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)．
【０３２８】
【化９０】
2006514050.tif 000104
【０３２９】
【化９１】
2006514050.tif 000105
【０３３０】
【化９２】
2006514050.tif 000106
【０３３１】
実施例1
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３３２】
【化９３】
2006514050.tif 000107
【０３３３】
工程1
エチル(3R)-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【０３３４】
【化９４】
2006514050.tif 000108
【０３３５】
CH2Cl2(500mL)中(R)-(CBZ)-βアミノエステル(このエステルの合成は、US特許6013651に記載されている)(55.3g，121.0mmol)の溶液に、CH2Cl2(100mL)中トリメチルシリルヨーダイド(30.5g，152.0mmol)をカニューレにより加えた。反応溶液を室温で1.5時間攪拌した。メタノール(25.0ml，609.2mmol)を滴下し、溶液を15分間攪拌した。反応溶液を減圧で濃縮した。残渣をMTBE(550mL)に溶解させ、1M HCl(340mL)および水(1×200mL，1×150mL)で抽出した。水性抽出物をMTBE(150mL)でバックウオッシュ(back washed)した。水性溶液に、固体のNaHCO3(43.0g，512mmol)を小分けして加えた。塩基性とした水性混合物をMTBE(1×1リットル，2×250mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、減圧で濃縮すると、所望される生成物1-6を与えた(30.3g，76％収率)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.41 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7Hz), 2.75 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7 Hz). C11H13BrClNO3 + 0.5 H2Oについての分析計算値：C, 39.84; H, 4.26; N, 4.22；  測定値： C, 39.49; H, 3.89; N, 4.13.
【０３３６】
工程2
エチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル]アミノ}プロパノエート
【０３３７】
【化９５】
2006514050.tif 000109
【０３３８】
DMF(250mL)中エチル (3R)-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-プロパノエート(29.3 g, 90.7 mmol)の溶液に、N-t-Boc-グリシン N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(24.7 g, 90.7 mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(1.2 L)に注ぎ、1M HCl (2 X 250 mL)、NaHCO3飽和水溶液(2 X 250 mL)および塩水(2 X 250 mL)で洗浄した。溶液を(Mg2SO4で)乾燥させ、減圧で濃縮すると、所望される生成物1-7を与えた(43.8g，100％収率)。1H NMRは、提案した構造と一致した。
【０３３９】
工程3
エチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩
【０３４０】
【化９６】
2006514050.tif 000110
【０３４１】
絶対エタノール(300mL)中工程2からの1-7(43.5 g, 90.7 mmol)の溶液に、HClエタノール溶液(4.3M溶液105 mL，453.5 mmol)を加えた。反応溶液を室温に1時間保った。溶液を冷却し、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300 mL)に溶解させ、0℃で2時間攪拌した。濾過により、白色沈殿を収集し、冷酢酸エチルで洗浄した。固体を減圧で乾燥させると、所望される生成物を与えた(30.4g，81％収率)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.55 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.53 (m, 1H), 4.07 (q, 2H, J = 7Hz), 3.61 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7 Hz). C13H16BrClN2O4+ 1.0 HCl + 0.5 H2Oについての分析計算値：C, 36.73; H, 4.27; N, 6.59；測定値：C, 36.68; H, 4.07; N, 6.78.
【０３４２】
工程4
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３４３】
【化９７】
2006514050.tif 000111
【０３４４】
DMA(36mL)中3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジン)-5-ヒドロキシ安息香酸 (US特許6,013,651, Example Hに従い製造した，3.0 g, 10.3 mmol)の溶液に、-8℃で、イソブチルクロロホルメート(1.5mL，11.4mmol)およびNMM(1.3mL，11.4mmol)を加えた。反応溶液を8℃まで30分間かけて温めた。溶液を-5℃まで冷却し、DMA(18ｍL)中工程3からの生成物(4.3g，10.3mmol)の溶液を加え、続いて、NMM(1.3mL，11.4mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を2.5N NaOH(30mL)および水(30mL)に溶解させた。反応溶液を室温にて1.5時間保った。TFAでpHを5に調節し、生成物を逆相HPLC(95.5H2O/TFA：MeCN〜60：40H2O/TFA：MeCN)により精製すると、所望される生成物(1.8g，22％)を与えた。C22H23BrClN5O7+ 1.6 TFAについての分析計算値：C, 39.45; H, 3.23; N, 9.13；測定値： C, 39.36; H, 3.32; N, 9.52.  1H NMRは、提案された構造と一致した。
【０３４５】
実施例2
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)グリシル]アミノ}プロパン酸，モノトリフルオロ酢酸塩
【０３４６】
【化９８】
2006514050.tif 000112
【０３４７】
工程1
N-ベンゾイル-N’-(3-カルボキシ-5-ピリジル)チオ尿素
【０３４８】
【化９９】
2006514050.tif 000113
【０３４９】
無水アセトニトリル(250 mL)中5-アミノニコチン酸(10.0 g, 0.072 mol)、ベンゾイルイソチオシアネート(11.8 g, 0.072 mol)および DMAP (触媒量)の混合物を、無水条件下激しく攪拌しつつ、一晩加熱還流させた（スキームA1）。生ずる黄色の懸濁液を冷却し、濾過した。残渣を水で洗浄し、続いて、アセトニトルで洗浄し、減圧で一晩乾燥させると、淡黄色の固体として所望される生成物を生成した(21.4g，98％)。MSおよび1H NMRは、所望される構造と一致した。
【０３５０】
工程2
N-ベンゾイル-N’-(3-カルボキシ-5-ピリジル)-S-メチルイソチオ尿素
【０３５１】
【化１００】
2006514050.tif 000114
【０３５２】
無水MeOH(230mL)中工程1からの生成物(11.1g，0.037mol)の懸濁液に、NaOMe(メタノール中25wt%溶液，21.1mL，0.092mol)を加え、その時点で、反応体は、溶液中に入り、橙褐色の溶液を与えた(スキームA1)。この溶液を室温で3時間攪拌し、氷浴で冷却し、ヨウ化メチル(3.45 mL, 0.055 mol)を加えた。生ずる混合物を10℃で30分間、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を、ついで、酢酸(2mL)でクエンチし、氷浴で冷却し、濾過した。固体を冷MeOHで洗浄し、減圧で乾燥させると、ベージュ色の固体として所望される生成物を与えた(2.66 g, 37%)。MSおよび1H-NMRは、所望される構造と一致した。
【０３５３】
工程3
N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)- 3-アミノニコチン酸
【０３５４】
【化１０１】
2006514050.tif 000115
【０３５５】
無水DMF(80mL)中1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(11.2g，0.124mol)の溶液に、工程2からの生成物(8.7g，0.041mol)を加えた。この混合物を無水条件下85℃に3時間加熱した。加熱1〜2時間後、溶液は、濁り、濁度は、加熱過程の間に増大した。反応混合物を、ついで、氷浴で冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル、水、アセトニトリルで洗浄し、減圧で乾燥すると、ベージュ色の固体として所望される生成物を生成した(3.7g，38％)。MSおよび1H-NMRは、所望される構造と一致した。
【０３５６】
工程4
エチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)グリシル]-アミノ}プロパノエート，モノトリフルオロ酢酸塩
【０３５７】
【化１０２】
2006514050.tif 000116
【０３５８】
DMF(10mL)中工程3からのN-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸(1.0g，3.2mmol)の溶液に、0℃で、イソブチルクロロホルメート(0.42mL，3.2mmol)およびNMM(1.1mL，9.6mmol)を加えた。反応溶液を0℃にて20分間保った。DMF(6mL)中実施例1、工程3(1.3g，10.3mmol)におけるようにして製造したエチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノーエート，塩酸塩およびNMM(0.36mL，3.2mol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間、ついで、室温で一晩温めた。混合物を減圧で濃縮した。逆相HPLC(90：10H2O/TFA：MeCN〜50：50H2O/TFA：MeCN)により、生成物を精製すると、未反応のアミン(600mg)とともに、所望される生成物2-1を与えた。
【０３５９】
工程5
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)グリシル]アミノ}-プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３６０】
【化１０３】
2006514050.tif 000117
【０３６１】
1M NaOH溶液(6mL)中工程1からの粗製の生成物(480mg)の溶液を室温で4時間保った。反応溶液をTFAでpH4まで酸性とした。逆相HPLC(95：5H2O/TFA：MeCN〜60：40H2O/TFA：MeCN)により混合物を精製すると、所望される生成物2を与えた(160mg，工程1から9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ9.91 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 9.06 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.90 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 2 Hz) 8.45 (br s, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.43 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 15 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 15 Hz).  C21H22BrClN6O6+ 1.7 TFAについての分析計算値:  C, 38.38; H, 3.13; N, 11.01.  測定値：  C, 38.20; H, 3.21; N, 11.11.
【０３６２】
【化１０４】
2006514050.tif 000118
【０３６３】
実施例3
(3R)-3-[(N-{3-アミノ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-ベンゾイル}グリシル)アミノ]-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３６４】
【化１０５】
2006514050.tif 000119
【０３６５】
工程1
エチル(3R)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-プロパノエート
【０３６６】
【化１０６】
2006514050.tif 000120
【０３６７】
【化１０７】
2006514050.tif 000121
【０３６８】
ラセミのアミノ酸エステル塩酸塩1-1(ラセミ化合物を製造するための処理法は、US特許601351に記載されている)( 50. 0 g, 158.9 mmol) およびNaHCO3 (38.2 g, 454.5 mmol)に、CH２Cl2(500mL)および水(380mL)を加えた。混合物を室温で10分間室温で攪拌すると激しくガスが発生した。CH2Cl2(435mL)中ベンジルクロロホルメート(43.4 g, 222.8 mmol)の溶液を、迅速に攪拌しつつ、20分間かけて加えた。40分後、反応混合物を分液ロートに注ぎ、有機溶液を収集した。水相をCH2Cl2(170mL)で洗浄した。合わせた有機溶液を(MgSO4で)乾燥させ、減圧で濃縮した。生ずるガム状の固体をヘキサンですり潰し、濾過により収集した。淡褐色の固体を減圧で乾燥すると、所望されるラセミの生成物を与えた(62.9g，96％)。この物質をキラルカラムWhelk-O(R，R)，(１０ミクロン)上逆相HPLCに賦し、90：10ヘプタン：エタノール移動相を使用すると、純粋なエナンチオマー1-3および1-4を与えた。同様の溶剤および条件で分析用hplcを使用して、光学純度は、>98％であると測定された。1H NMRスペクトルは、提案される構造と一致した。
【０３６９】
工程2
エチル (3R)-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート
【０３７０】
【化１０８】
2006514050.tif 000122
【０３７１】
CH2Cl2(380mL)中工程1からのカルバメート(38.5g，93.4mol)の溶液に、CH2Cl2(80mL)中トリメチルシリルヨーダイド(25.0g，125.0mmol)をカニューレにより加えた。橙色の溶液を室温で1.5時間攪拌した。メタノール(20.0mL，500mmol)を滴下し、溶液を20分間攪拌した。反応溶液を減圧で濃縮すると橙色のオイル与えた。残渣をメチルt-ブチルエーテル(450mL)に溶解させ、１M HCl(320ｍL)および水(1×200ｍL，1×100mL)で抽出した。水性抽出物をMTBE(130mL)でバックウオッシュした。水溶液に、固体のNaHCO3(40.g，478mmol)を小分けして加えた。塩基性とした水性混合物をMTBE(1×1.0L，2×200ｍL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、減圧で濃縮すると、所望される生成物1-520.8g(80％)を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.29 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.04 (q, 2H, J = 7Hz), 2.71 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 7 Hz). C11H13Cl2NO3についての分析計算値：C, 47.50; H, 4.71; N, 5.04；測定値：C, 47.11; H, 4.66; N, 4.93.
【０３７２】
工程3
エチル(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-[(トルフルオロアセチル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]-プロパノエート
【０３７３】
【化１０９】
2006514050.tif 000123
【０３７４】
DMA(5mL)中酸(670mg，1.75mmol)の溶液に、0℃で、イソブチルクロロホルメート(0.25mL，1.9mmol)およびNMM(0.21mL，1.9mmol)を加えた。反応溶液を0℃に15分間保った。DMA(4mL)中エチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート塩酸塩(エチル (3R)-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパノエートと BOC-Gly-Osuとから、実施例1、工程2および3における処理法を使用して製造した)(650mg，1.75mmol)およびNMM(0.21mL，1.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで、室温まで一晩温めた。混合物を減圧で濃縮した。逆相HPLC(90：10H2O/TFA：MeCN〜50：50H2O/TFA：MeCN)により生成物を精製して、所望される生成物3-1を与えた(530mg，36％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.91 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 9.06 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.90 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.45 (br s, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.43 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.92 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 15 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 15 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7 Hz). C26H27F3Cl2N6O7+ 1.3 TFAについての分析計算値： C, 42.32; H, 3.63; N, 10.35；測定値：C, 41.97; H, 3.63; N, 10.21.
【０３７５】
工程4
(3R)-3-[(N-{3-アミノ-5-[(5-ヒドキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-ベンゾイル}グリシル)アミノ]-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３７６】
【化１１０】
2006514050.tif 000124
【０３７７】
1M NaOH 溶液(7 mL)中工程1からの生成物(500 mg 0.7 mmol)の溶液を室温で3時間保った。反応溶液をTFAでpH5の酸性とした。逆相HPLCにより (95:5 H2O/TFA: MeCN 〜60:40 H2O/TFA: MeCN)混合物を精製すると、所望される生成物3(325mg，57％)を与えた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.45 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.91 (br s, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.90 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.68 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 15 Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 15 Hz).  C22H24Cl2N6O7+ 2.5 TFAについての分析計算値：C, 39.34; H, 3.24; N, 10.19；測定値：C, 39.22; H, 3.47; N, 10.51.
【０３７８】
実施例4
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３７９】
【化１１１】
2006514050.tif 000125
【０３８０】
工程1
エチル(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2 イル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]-プロパノエート
【０３８１】
【化１１２】
2006514050.tif 000126
【０３８２】
DMF(10mL)中酸3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-5-ヒドロキシ安息香酸(US特許6,013,651, 実施例 Hに従い製造した, 772 mg, 2.7 mmol)の溶液に、0℃でイソブチルクロロホルメート(0.35mL，2.7mmol)およびNMM(0.58mL，5.4mmol)を加えた。反応溶液を0℃に15分間保った。DMF(5mL)中実施例3で報告したようにして製造したエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩(1.0g，2.7mmol)およびNMM(0.29mL，2.7mmool)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、ついで、室温まで一晩温めた。混合物を減圧で濃縮した。逆相HPLC (90:10 H2O/TFA: MeCN 〜 50:50 H2O/TFA: MeCN)により生成物を精製すると、所望される生成物を与えた(625mg、31％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.67 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.22 (br s, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.12 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.15 (t, 3H, J = 7 Hz). C24H27Cl2N5O7+ 1.5 TFAについての分析計算値：C, 43.86; H, 3.88; N, 9.47；測定値：C, 43.87; H, 4.08; N, 9.61.
【０３８３】
工程2
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ -1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)ヒドロキシ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３８４】
【化１１３】
2006514050.tif 000127
【０３８５】
1M NaOH溶液中工程1からの生成物(550 mg 0.74 mmol)の溶液を室温に2.5時間保った。反応溶液をTFAでpH5の酸性とした。逆相HPLC (95:5 H2O/TFA: MeCN 〜 60:40 H2O/TFA: MeCN)により混合物を精製すると、所望される生成物を与えた(310 mg, 57%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.37 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.10 (br s, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). C22H23Cl2N5O7+ 1.7 TFAについての分析計算値： C, 41.55; H, 3.39; N, 9.54；測定値：C, 41.47; H, 3.36; N, 9.81.
【０３８６】
実施例5
(3R)-3-[(N-{3-(アミノカルボニル)-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
【０３８７】
【化１１４】
2006514050.tif 000128
【０３８８】
工程1
エチル (3R)-3-({N-[3-(アミノカルボニル)-5-ニトロベンゾイル]グリシル}アミノ)-3-(3,5-ジクロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【０３８９】
【化１１５】
2006514050.tif 000129
【０３９０】
DMF(10mL)中3-カルボキサミド-5-ニトロ安息香酸(610mg，2.9mmol)の溶液に、0℃で、イソブチルクロロホルメート(0.38mL，2.9mmol)およびNMM(0.32mL，2.9mmol)を加えた。反応溶液を0℃に5分間保った。DMF(5mL)中実施例3に報告したようにして製造したエチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート塩酸塩およびNMM(0.32mL，2.9mol)の溶液を加えた。反応溶液を室温まで一晩温めた。混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィー (90:9:1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH)により生成物を精製すると所望される生成物5-1を与えた(1.1g，72％)；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.90 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.59 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 6 Hz).
【０３９１】
工程2
エチル (3R)-3-({N-[3-アミノ-5-(アミノカルボニル)ベンゾイル]グリシル}アミノ)-3-(3,5-ジクロ-2ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【０３９２】
【化１１６】
2006514050.tif 000130
【０３９３】
EtOH中工程1からの生成物(1.1g，2.1mmol)の溶液を5%Pt/Cにより室温および大気圧で4時間水素添加した。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮すると、所望される生成物5-2を与えた(1.1g)。
【０３９４】
工程3
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ -1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ-アセチル]ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０３９５】
【化１１７】
2006514050.tif 000131
【０３９６】
DMF(12mL)中工程2からの生成物(1.1g，2.2mmol)の溶液に、ジ(tert-ブチル) 5-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]-2-チオキソジヒドロ-ピリミジン-1,3(2H,4H)-ジカルボキシレート(1.15 g, 2.6 mmol)、トリエチルアミン(0.62 mL, 4.4 mmol)および塩化第2水銀(783 mg, 2.8 mmol)を加えた。混合物を70℃に3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。セライトのパッドをEtOAcで洗浄した。有機溶液を減圧で濃縮し、残渣をCH2Cl2(8 mL)およびTFA(8 mL)に溶解した。溶液を室温に1.5時間保ち、減圧で濃縮した。逆相HPLC (90:10H2O/TFA: MeCN 〜50:50 H2O/TFA: MeCN)により残渣をを精製すると、所望される生成物を与えた(180 mg, 14%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.91 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.05 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.50 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 6 Hz).
【０３９７】
工程4
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ -1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ-アセチル]ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０３９８】
【化１１８】
2006514050.tif 000132
【０３９９】
1M NaOH溶液(2.5mL)およびメタノール4(mL)中工程3からの生成物(180 mg， 0.3 mmol)の溶液を室温で3時間保った。揮発物を減圧で除去し、水溶液をTFAでpH5まで酸性とした。逆相HPLC(95:5 H2O/TFA: MeCN 〜 60:40 H2O/TFA: MeCN)により混合物を精製すると、所望される生成物を与えた(86mg, 86%)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.37 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.82 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.26 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.47 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.67 (m, 2H).  C22H23Cl2N5O7+ 1.5 TFAについての分析計算値：C, 42.29; H, 3.48; N, 11.38；測定値：C, 42.25; H, 3.11; N, 11.54.
【０４００】
実施例6
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-グリシル)アミノ]プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４０１】
【化１１９】
2006514050.tif 000133
【０４０２】
工程1
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-グリシル)アミノ]プロパン酸，エチルエステル，1トリフルオロ酢酸塩
【０４０３】
【化１２０】
2006514050.tif 000134
【０４０４】
DMA(7mL)中3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-5-ヒドロキシ安息香酸 (US 特許6,013,651, Example Hに従い製造した, 468 mg, 1.6 mmol)の溶液に、0℃で、イソブチルクロロホルメート (0.21 mL, 1.6 mmol)およびNMM (0.16 mL, 1.6 mmol)を加えた。反応溶液を0℃に20分間保った。DMA(7mL)中実施例1，工程3におけるようにして製造したエチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩(700mg，1.6mmol)およびNMM (0.16 mL, 1.6 mmol)を加えた。反応混合物を攪拌し、室温まで一晩温めた。混合物を減圧で濃縮した。逆相HPLC (90:10H2O/TFA: MeCN 〜50:50 H2O/TFA: MeCN)により生成物を精製すると、所望される生成物を与えた(85mg)。1H NMRは、提案される構造と一致した。
【０４０５】
工程2
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5 ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチルグリシル)-アミノ]プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４０６】
【化１２１】
2006514050.tif 000135
【０４０７】
1M NaOH溶液(2mL)中工程1からの生成物(85 mg)の溶液を室温に2時間保った。揮発物
を減圧で除去し、水溶液をTFAでpH4まで酸性とした。逆相HPLC (95:5 H2O/TFA: MeCN 〜 60:40 H2O/TFA: MeCN)により混合物を精製すると、所望される生成物を与えた(61mg，2工程について5%)。C23H25BrClN5O7+ 1.8 TFAについての分析計算値：C, 39.73; H, 3.36; N, 8.71；測定値：C, 39.52; H, 3.47; N, 9.04. 1H NMRは、提案される構造と一致した。
【０４０８】
実施例7
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-メチルグリシル]-アミノ}プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４０９】
【化１２２】
2006514050.tif 000136
【０４１０】
工程1
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラ-ヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-メチルグリシル]アミノ}-プロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０４１１】
【化１２３】
2006514050.tif 000137
【０４１２】
DMA (5 mL)中実施例2，工程1-3に記載したN-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸(427mg，1.2mmol)の溶液に、0℃で、イソブチルクロロホルメート(0.16 mL, 1.2 mmol) およびNMM (0.14 mL, 1.2 mmol)を加えた。反応溶液を0℃に20分間保った。DMA(5mL)中実施例1，工程3におけるようにして製造したエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩(525mg，1.2mmol)およびNMM(0.14mL，1.2mmol)を加えた。反応混合物を攪拌し、室温まで一晩温めた。混合物を減圧で濃縮した。逆相HPLC (90:10 H2O/TFA： MeCN 〜 50:50 H2O/TFA: MeCN)により生成物を精製すると、所望される生成物を与えた(110mg)。1H NMRは、提案される構造と一致した。
【０４１３】
工程2
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)-N-メチルグリシル]アミノ}-プロパン酸，モノトリフルオロ酢酸塩
【０４１４】
【化１２４】
2006514050.tif 000138
【０４１５】
1M NaOH溶液(2.5mL)中工程1からの生成物(110mg)溶液を室温で2時間攪拌した。揮発物を減圧で除去し、水溶液をTFAでpH4まで酸性とした。逆相HPLC(95:5 H2O/TFA: MeCN 〜 60:40 H2O/TFA: MeCN)により混合物を精製すると、所望される生成物7を与えた(70mg，2工程について5%)。C22H24BrClN6O6+ 2.5 TFAおよび 2.0 H2Oについての分析計算値：C, 35.84; H, 3.40; N, 9.29；測定値：C, 35.90; H, 3.65; N, 9.23. 1H NMRは、提案される構造と一致した。
【０４１６】
【化１２５】
2006514050.tif 000139
【０４１７】
実施例8
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４１８】
【化１２６】
2006514050.tif 000140
【０４１９】
工程1
N,N,N,N-テトラベンジル-1,3 ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン
【０４２０】
【化１２７】
2006514050.tif 000141
【０４２１】
エタノール(45mL)中1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(2.5mL)と炭酸カリウム(11.5g)およびベンジル-ブロマイド(14.6mL)を含有する水(15mL)との混合物を激しく攪拌しながら60℃に2時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を水(100mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。有機層を水で洗浄し、(Na2SO4上で)乾燥させ、濃縮乾固すると、無色のシロップとして12.4gの所望される生成物8-2を与えた：1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (m, 20H), 3.83 (t, 1H), 3.67 (d, 4H, J = 13.5 Hz), 3.5 (d, 4H, J = 13.5 Hz), 3.4 (s, 1H), 2.45 (d, 4H, J = 6.0 Hz); HR-MS (ES) m/z   C31H34N2O (MH+)についての計算値： 451.2749；測定値：451.2721.
【０４２２】
工程2
N, N, N, N-テトラベンジル-1,3ジアミノ-2-フルオロプロパン
【０４２３】
【化１２８】
2006514050.tif 000142
【０４２４】
ジクロロメタン(200mL)中N,N,N,N-テトラベンジル-1,3 ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(25.0g)の溶液に、-65℃にて、アルゴン雰囲気下激しく攪拌しつつ、ジクロロメタン(25mL)中DAST(8.1mL)の溶液を15分間かけて滴下した。反応混合物を15℃まで一晩徐々に温めた。それを-40℃まで冷却し、氷を入れたNaHCO3飽和溶液に少量づつ注ぎ、生成物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、(Na2SO4上で)乾燥させ、濃縮乾固すると、橙色に着色したシロップを与えた。これをEtOAc(150mL)に溶解させ、活性炭(5g)を加え、30分間攪拌し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣を減圧で乾燥させると、粘着性の橙色のシロップとして23.5gの8-3を与えた：1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (m, 20 H), 4.92 and 4.75 (m, 1H), 3.67 (d, 4H, J = 13.8 Hz), 3.52 (d, 4H, J = 13.8 Hz), 2.6 ( m, 4H); HR-MS (ES) m/z C31H34N2F (MH+)についての計算値： 453.2706；測定値：453.2709.
【０４２５】
工程3
1,3-ジアミノ-2-フルオロプロパン
【０４２６】
【化１２９】
2006514050.tif 000143
【０４２７】
EtOAc(50.0mL)およびMeOH(50.0mL)中N, N, N, N-テトラベンジル-1,3ジアミノ-2-フルオロプロパンの溶液を20%Pd(OH)2の存在、炭素(10g)上で16時間60psiで水素化した。濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を再度20%Pd(OH)2の存在、炭素(10g)上で24時間50psiで水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノール(100mL)中10%水でそれを洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下濃縮乾固すると、無色のシロップとして3.9gの8-4を与えた：1H-NMR (CD3OD) δ4.62 および4.45 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), および 2.7 (m, 2H).
【０４２８】
工程4
3-[(5-フルオロ-1, 4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシ安息香酸
【０４２９】
【化１３０】
2006514050.tif 000144
【０４３０】
DMF(100mL)中1,3-ジアミノ-2-フルオロプロパン(8.3g)の溶液にトリエチルアミンン(10.0mL)を加え、続いて、S-メチル-イソチオ尿素(16g)を加え、生ずる混合物を室温で攪拌した。攪拌30分後、反応混合物を無水条件下90℃まで3時間加熱すると、その時、明るい褐色の沈殿物が得られた。DMFを減圧で蒸留し、残渣を水ですり潰し、濾過した。沈殿を水で完全に洗浄し、続いて、アセトニトリルで洗浄し、デシケータ内で減圧乾燥すると、明るい褐色の粉末として8.0gの生成物を与えた。
【０４３１】
工程5
3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシ安息香酸塩酸塩
【０４３２】
【化１３１】
2006514050.tif 000145
【０４３３】
無水THF(5mL)中工程4の生成物(0.265g，0.001mol)の冷却懸濁液に、HCl/ジオキサン(4N、0.52mL，2当量)を加え、1時間冷却攪拌した。溶剤を減圧下で除去すると、乾燥後、所望される塩酸塩8-7を与えた(0.339g，99％)：1H-NMR (CD3OD) δ 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.63 - 3.4 (m, 4H); HR-MS m/z (MH+) C11H13N3FO3(MH+)についての計算値： 254.0941； 測定値：Found 254.0944.
【０４３４】
工程6
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０４３５】
【化１３２】
2006514050.tif 000146
【０４３６】
DMF(40mL)中3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシ安息香酸塩酸塩の懸濁液に、-15℃で、ジクロロメタン(10mL)中イソブチルクロロホルメート(4.0mL)の溶液を滴下し、続いて、DMF(10mL)中N-メチルモルホリン(3.5mL)の溶液を添加する。反応混合物を-15℃で30分間攪拌し、ついで、N-メチルモルホリン(2.9mL)のDMF(25mL)中HCl塩(10.9g)溶液へのの添加により生ずる実施例1、工程3におけるようにして製造したエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩の溶液を5℃で加えた。生ずる混合物を-15℃で30分間、室温で6時間攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、10〜90％アセトニトリル/水を流速100mL/分で使用して、逆相HPLCにより残渣を精製した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、白色粉末として11.5gの所望されるエステルが得られた。
【０４３７】
工程7
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゼン-プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４３８】
【化１３３】
2006514050.tif 000147
【０４３９】
工程1からのエステル(11.5g)を1M LiOH(55.0mL)と室温で1.5時間攪拌した。溶液を冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性とし、10〜90％アセトニトリル/水を流速100mL/分で使用して、逆相HPLCにより沈殿を精製した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、白色粉末として10.2gの所望される酸8が得られた：1H-NMR (CD3OD)δ 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.25 (s, 1H) 7.21 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.55 (t, 1H, J = 6.0Hz), 5.20 (m , 1H, JH, = 46.4.0 Hz), 4.06 (s. 2H, ), 3.7 - 3.41 (m, 4H), 2.85 (ab q, 2H, J1 = 5.6 Hz, J2= 9.6 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 5.4 Hz), MS m/z C22H23N5FClBrO6(MH+) についての計算値：586.0504；測定値：586.0495.
【０４４０】
【化１３４】
2006514050.tif 000148
【０４４１】
実施例9
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４４２】
【化１３５】
2006514050.tif 000149
【０４４３】
工程1
【０４４４】
【化１３６】
2006514050.tif 000150
【０４４５】
トリエチルアミン(2.05 g, 0.0203 mol, 1.5 当量)を含有する無水DMF(13.0mL)中1,3-ジアミノ-2-フルオロプロパン (2.5 g, 0.0271 mol, 2当量)の溶液に、化合物 (2)(4.6 g, 0.0135 mol, 1当量)を一度に加えた。溶液を無水条件下85℃に2時間加熱した。1時間加熱後、溶液は、濁り、その濁りは、加熱の間に増大した。溶剤を減圧で除去すると、明るいベージュ色の残渣を与えた。生ずる残渣を水で希釈し、冷却し、濾過した。残渣を水で、続いて、アセトニトリルで洗浄し、デシケータ内で減圧乾燥すると、所望される生成物を与えた(2.31g，72％)：1H-NMR (CD3CD, 400Hz) d 7.97 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 5.26 (m, 1H, JH= 44 Hz), 3.65- 3.5 (m, 4H); HR-MS (ES) m/z C11H13 N3 FO2 (MH+)についての計算値： 238.0992；測定値： 238.0996．
【０４４６】
工程2
【０４４７】
【化１３７】
2006514050.tif 000151
【０４４８】
無水THF(10mL)中工程1の冷却した懸濁液(2.31g, 0.0097 mol)に、HCl/ジオキサン(4N，4.85mL，2当量)を加え、10℃で1時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、生ずる残渣をエータル(2×10mL)ですり潰し、濾過し、減圧乾燥すると、所望される生成物を与えた(2.80g，93％収率)。
【０４４９】
工程3
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０４５０】
【化１３８】
2006514050.tif 000152
【０４５１】
無水DMF(5mL)中3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸，1塩酸塩9c (0.50 g, 0.00161 mol)の溶液に、-15℃で、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 0.23g, 0.0018 mol)を加え、続いて、HBTU (0.64 g, 0.00168 mol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下-5℃で1時間攪拌後、溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。エステルを活性化後、無水DMF(5mL)中実施例1，工程3におけるようにして製造したエチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩(0.655 g, 0.00157 mol)とN-メチルモルホリン(0.19g，0.0019mol)との冷却溶液を加えた。生ずる混合物のpHは、1時間で7であり、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末0.7 g (64%収率)として所望されるエステルを生成した：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.6 (d, 1H),  7.73 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 5.25 (m, 1H, JH= 48 Hz), 4.07 (m, 4H), 3.64  (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.17 (t, 3H); HR-MS (ES) m/zC24 H26 N5 FClBrO5  (MH+) についての計算値：598.0868；測定値： 598.0850.
【０４５２】
工程4
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-エンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４５３】
【化１３９】
2006514050.tif 000153
【０４５４】
工程3からのエステル(0.7g，0.00098mol)を1M LiOH (4 mL)と室温で2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸でpHを2に調節し、逆相HPLCにより生成物を生成すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸9を与えた(4g，59％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.79 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 5.55 (t, 1H), 5.26 (m, 1H, JH= 46.4 Hz), 4.08 (s, 2H), 3.64 to 3.3 (m, 4H), 2.86 (m, 2H); HR-MS (ES) m/z C22H22 N5FO5 ClBr (MH+)についての計算値： 570.0555；測定値：570.0550.
【０４５５】
実施例10
(β1R)-3,5-ジクロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４５６】
【化１４０】
2006514050.tif 000154
【０４５７】
工程1
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０４５８】
【化１４１】
2006514050.tif 000155
【０４５９】
無水DMF(5mL)中実施例9におけるようにして製造した3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸，1塩酸塩の溶液に、-5℃で、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA，0.53g，0.0041mol)を加え、続いて、HBTU(0.92 g, 0.00242 mol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下-5℃で1時間攪拌した後、溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。エステルを活性化後、無水DMF(10mL)中実施例3におけるようにして製造したエチル(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩およびN-メチルモルホリン(0.20g, 0.0020 mol)の冷溶液を加えた。生ずる混合物のpHは、1時間で7であり、室温で一晩攪拌させた。溶剤を減圧で蒸留し、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望されるエステルを生成した(0.28g，27％収率)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.73 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 5.20 (m, 1H, JH= 48 Hz), 4.09 (m, 4H), 3.64  (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); HR-MS (ES) m/z  C24 H25N5O5FCl2 (MH+)についての計算値： 554.1373；測定値：554.1392 .
【０４６０】
工程2
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４６１】
【化１４２】
2006514050.tif 000156
【０４６２】
エステル10-2(0.28g，0.00042mol)を1M LiOH(3mL)と室温で3時間攪拌した。pHをトリフルオロ酢酸で2に調節し、逆相HPLCにより生成物を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸10を与えた(0.040g，15％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.73 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (d, 1H,), 5.53 (t, 1H), 5.26 (m, 1H, JH = 48 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.85 (m, 2H); HR-MS (ES) m/z C22H22N5O5FCl2  (MH+)についての計算値： 526.1060；測定値： 526.1054.
【０４６３】
【化１４３】
2006514050.tif 000157
【０４６４】
実施例11
(β1R)-3-ヨード-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４６５】
【化１４４】
2006514050.tif 000158
【０４６６】
工程1
(β1R)-3-ヨード-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０４６７】
【化１４５】
2006514050.tif 000159
【０４６８】
無水DMF(5mL)中実施例8におけるようにして製造した3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ] 5-ヒドロキシ-安息香酸，1塩酸塩の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA，0.30g，0.00235mol)を加え、続いて、HBTU(0.852g，0.00225mol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下-5℃で1時間攪拌後、溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。エステルを活性化後、無水DMF(10mL)中実施例60におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.98g，0.00212mmol)とN-メチルモルホリン(0.21g，0.0021mol)を加えた。生ずる混合物のpHを1時間で7とし、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望されるエステル11-2を生成した(0.49g，30％)： 1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.6 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.57 (t, 1H), 5.20 (m, 1H, JH= 48 Hz), 4.07 (m, 4H), 3.64 to 3.49 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); HR-MS (ES) m/z C24H26 N5 IFClO6  (MH+)についての計算値：662.0676；測定値：662.0654.
【０４６９】
工程2
(β1R)-3-ヨード-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４７０】
【化１４６】
2006514050.tif 000160
【０４７１】
工程1からのエステル(0.40g，0.0005mol)を、1M LiOH(3mL)と室温で1時間攪拌した。pHをトリフルオロ酢酸で2に調節し、逆相HPLCにより生成物を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸11を与えた(0.193g，50％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d7.6 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.81 (t, 1H,), 5.53 (t, 1H), 5.26 (m, 1H, JH= 48 Hz), 4.04 (s, 2H), 3.64 to 3.3 (m, 4H), 2.85 (m, 2H); HR-MS (ES) m/zC22 H22 N5 IFClO6  (MH+)についての計算値： 634.0366；測定値：634.0343.
【０４７２】
実施例12
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４７３】
【化１４７】
2006514050.tif 000161
【０４７４】
工程1
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０４７５】
【化１４８】
2006514050.tif 000162
【０４７６】
無水DMF(5mL)中実施例8におけるようにして製造した3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ] 5-ヒドロキシ-安息香酸1塩酸塩(0.49 g, 0.00169 mol)の溶液に、-5℃で、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA，0.25g，0.00201mol)を加え、続いて、HBTU(0.768g，0.00202mol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下-5℃で1時間攪拌後、溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。これに、無水DMF(5ml)中実施例3におけるようにして製造したエチル (3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート塩酸塩(0.62 g, 0.00167 mol)およびN-メチルモルホリン(0.20g, 0.0020 mol)を加えた。生ずる混合物のpHは、1時間で7であり、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望されるエステル12-2を与えた(0.42g，37％収率)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d7.26 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.57 (t, 1H), 5.20 (m, 1H, JH= 48 Hz), 4.07 (m, 4H), 3.64 to 3.29 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); HR-MS (ES) m/z  C24H26 N5 FCl2O6  (MH+)についての計算値：570.1322；測定値：d: 570.1317.
【０４７７】
工程2
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４７８】
【化１４９】
2006514050.tif 000163
【０４７９】
工程1からのエステル(0.42 g, 0.0006 mol)を1M LiOH (5 mL)と室温で1時間攪拌した。pHをトルフルオロ酢酸で2に調節し、生成物を逆相HPLCにより精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸12を与えた(0.201 g, 50 %)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d7.25 (t, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.80 (t, 1H,), 5.51 (t, 1H), 5.26 (m, 1H, JH= 48 Hz), 4.05 (s, 2H), 3.64 to 3.48 (m, 4H), 2.85 (m, 2H); HR-MS (ES) m/z C22H22N5FCl2O6  (MH+)についての計算値：542.1009；測定値：542.1000.
【０４８０】
【化１５０】
2006514050.tif 000164
【０４８１】
実施例13
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４８２】
【化１５１】
2006514050.tif 000165
【０４８３】
工程1
2,2-ジフルオロマロンアミド
【０４８４】
【化１５２】
2006514050.tif 000166
【０４８５】
無水メタノール(110ｍL)中市販入手可能なジエチルジフルオロマロネート(10.1145 g, 0.0515 mol)の溶液をアンモニア(g)により0℃で45分間飽和させた。生ずる混合物を氷浴で3時間攪拌し、MS (m/z M+H 139)によりモニターした。生成物を減圧下で濃縮すると、白色粉末として所望されるアミド13-2を与えた(7.1027 g, 99%)：HR-MS (ES) m/z C3H4N2F2O2  (MH+)についての計算値=139.0314；測定値：139.0278.
【０４８６】
工程2
1,3-ジアミノ-2,2-ジフルオロプロパン，ジヒドロクロライド塩
【０４８７】
【化１５３】
2006514050.tif 000167
【０４８８】
浴温を0℃〜-4℃に維持する冷1.0M  BH3-THF(72mL，0.072mol)に、工程1から得られる2,2-ジフルオロマロンアミド(2.09 g, 0.01514 mol)を加えた。氷浴を除き、混合物を室温まで温めると、その時点で透明な溶液が形成された。溶液を、ついで、(75℃に)一晩加熱還流させた。反応物を氷浴で冷却し、メタノール(25mL)で緩やかにクエンチした。溶剤を減圧下で除去し、残渣をメタノールで再度(3×100ｍL)でコエバポレートし、過剰のホウ酸を除去した。残渣は、ミルク状の白色シロップであるが、これを一晩乾燥させて過剰の溶剤を除去した。無水のエタノール(100mL)を残渣に加えて、氷浴で冷却した。溶液を、ついで、HCl(g)で45分間飽和させたが、これは、非常に発熱的であり、数分以内に沈殿した。反応物を室温で2時間攪拌した。白色沈殿を濾過し、エタノールで濯いだ。生成物を新しいエタノールで洗浄し、2回目の濾過を行った。所望される生成物13-3を単離し、乾燥させると、白色固体となった(0.4434g，34.8％)：HR-MS (ES) m/z C3H8N2F2  (MH+)についての計算値=111.0734；測定値：111.0702.
【０４８９】
工程3
3-[(5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシ安息香酸，1ハイドロクロライド塩
【０４９０】
【化１５４】
2006514050.tif 000168
【０４９１】
無水DMF(20mL)中工程3にて得られるような1,3-ジアミノ-2,2-ジフルオロプロパン塩酸塩(1.17 g, 0.0064 mol)の冷懸濁液に、アミンを遊離するためのトリエチルアミン(1.29g，0.0127mol)を加えた。トリエチルアミン(3.3g，0.0329mol，2当量)のもう1つの部分をアミン懸濁液に遊離させるために加え、続いて、3-ヒドロキシ-5-[[イミノ-(メチルチオ)-メチル]アミノ]安息香酸，1ハイドロヨーダイド8-5 (0.910 g, 0.0025 mol)を一度に加えた。溶液を、ついで、無水条件下85℃に3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に加えた。2M HClを使用して、pHを4に調節した。ベージュ色の沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、続いて、アセトニトルで洗浄した。ベージュ色の化合物をデシケータ内で減圧乾燥させると、所望される生成物13-4を与えた(0.3291g，50.6％)。
【０４９２】
工程4
無水THF(5mL)中工程3にて得られた生成物13-4(0.310g，0.00114mol)の冷懸濁液に、HCl/ジオキサン(4N，0.57mL)を加え、室温まで1時間冷却攪拌した。溶剤を減圧下で除去すると、乾燥後、所望されるHCl塩13-5を与えた(0.345g，98％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.4 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.75 (t, 4H); HR-MS (ES) m/z C11H11N3F2O3  (MH+)についての計算値= 272.0847；測定値：272.0860.
【０４９３】
工程5
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０４９４】
【化１５５】
2006514050.tif 000169
【０４９５】
無水DMF(3mL)中酸13-5(0.3295 g, 0.00107 mol)の溶液に、-10℃で、イソブチルクロロホルメート(0.136 g, 0.0010 mol)を加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.110 g, 0.00109 mol)を滴下した。この混合物をアルゴン雰囲気下-20℃で30分間攪拌した後、無水DMF(3mL)中実施例1，工程3におけるようにして製造したエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート塩酸塩(0.423 g, 0.0010 mol)とN-メチルモルホリン(0.101 g, 0.0010 mol)との冷溶液を加えた。生ずる混合物を-10℃で15分間攪拌し、ついで、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望されるエステル13-6を生成した(0.22g，30％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 1.18 (t, 3H); HR-MS (ES) m/z C24H25N5F2ClBrO6  (MH+)についての計算値= 632.0723；測定値：632.0727.
【０４９６】
工程6
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０４９７】
【化１５６】
2006514050.tif 000170
【０４９８】
工程5にて得られたエステル13-6(0.2g，0.00026mol)を1M LiOH(3mL)と室温で2時間攪拌した。pHをトリフルロ酢酸で2に調節し、逆相HPLCにより生成物精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸13を生成した(0.09g，46％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.4 (t, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.8 (t, 1H), 5.56 (q, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.68 (t, 4H), 2.8 (dd, 2H); HR-MS (ES) m/z C22H21N5F2ClBrO6  (MH+)についての計算値=604.0410；測定値：604.0414.
【０４９９】
【化１５７】
2006514050.tif 000171
【０５００】
実施例14
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)--アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５０１】
【化１５８】
2006514050.tif 000172
【０５０２】
工程1
(3) 3-[(5-フルオロ-1, 4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ] 5-ニトロ安息香酸塩酸塩
【０５０３】
【化１５９】
2006514050.tif 000173
【０５０４】
トリエチルアミン(5.08 g, 0.05 mol)を含有する無水DMF(50mL)中1,3-ジアミノ-2-フルオロプロパン8-4(3.73 g, 0.0405 mol)の溶液に、化合物(2) (7.5 g, 0.0195 mol)を一度に加えた。初期pHは、塩基性であった。溶液を無水条件下85℃に3時間加熱した。溶剤を減圧で除去すると、明るいベージュ色の残渣を与えた。残渣を水で希釈し、酸性のpHとした。残渣を冷却し、濾過し、水、続いて、アセトニトリルで洗浄した。ベージュ色の化合物をデシケータ内減圧で乾燥させると、14-2を与えた(1.46g，25％)：1H-NMR (DMSO, 400Hz) d 8.65 (m, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.20(m, 1H), 5.31 (m, 1H, JH= 48 Hz), 3.65 (m, 4H); HR-MS (ES) m/z  C11 H11 N4FO4 (MH+)計算値= 283.0843；測定値：283.0821.
【０５０５】
工程2
無水THF(12mL)中14-2 (1.404 g, 0.0049 mol)の冷却懸濁液に、HCl/ジオキサン(4N，2.48mL)を加え、冷却しつつ1時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去すると、乾燥後、所望される塩14-3を与えた(1.8g，100％)。
【０５０６】
工程3
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０５０７】
【化１６０】
2006514050.tif 000174
【０５０８】
無水DMF(5mL)中3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ] 5-ニトロ安息香酸，塩酸塩(0.712 g, 0.0021 mol)の溶液に、-10℃で、イソブチルクロロホルメート(0.28 g, 0.0020 mol)を加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.23 g, 0.0022 mol)を滴下した。この混合物をアルゴン雰囲気下-20℃で30分間攪拌後、無水DMF(5mL)中実施例1，工程3にて製造したエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩(0.88 g, 0.0021 mol)の冷却溶液とN-メチルモルホリン(0.21 g, 0.0022 mol)とを加えた。生ずる混合物を-10℃で15分間攪拌し、ついで、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望されるエステル14-4を生成した(0.49g，30％)：1H-NMR (CD3CD, 400Hz) d 8.63 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.1 (t, 1H) 7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 1H) 5.57 (m, 1H), 5.19 (m, 1H, JH= 46.8 Hz), 4.09 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 1.18 (t, 3H); HR-MS (ES) m/z C23 H25 N6FClBrO7  (MH+)についての計算値= 643.0719；測定値： 643.0732.
【０５０９】
工程4
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５１０】
【化１６１】
2006514050.tif 000175
【０５１１】
工程3で得られた上記エステル14-4(0.307 g, 0.0004 mol)を1M LiOH(5mL)と室温で2時間攪拌した。pHをトリフルオロ酢酸で2に調節し、逆相HPLCにより生成物を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸14を与えた(0.10g、3％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 8.63 (t, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.56 (q, 1H), 5.26 (m, 1H, JH= 44 Hz), 4.1 (d, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.8 (dd, 2H); HR-MS (ES) m/z C22 H21 N6FClBrO7  (M+H)についての計算値= 615.0406；測定値：615.0417.
【０５１２】
実施例15
(β1R)-β-[[[[3-アミノ-5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピミジニル)アミノ]ベンゾイル]-アミノ]アセチル]アミノ]ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トルフルオロ酢酸塩
【０５１３】
【化１６２】
2006514050.tif 000176
【０５１４】
工程3からのエステル14-4(0.28g, 0.00036 mol)に、酢酸(7mL)およびZn(1.5g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下0℃で1時間攪拌した。ESマススペクトロメトリーにより、反応を完了するまでモニターした。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を1M LiOHで2時間加水分解した。pHをトリフルオロ酢酸で2に調節し、逆相HPLCにより生成物を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸15を与えた(0.060g、22％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.56 (q, 1H), 5.26 (m, 1H, JH= 44 Hz), 4.04 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.8 (dd, 2H); HR-MS (ES) m/z C22 H23 N6 O5FClBr (MH+)についての計算値： 585.0664；測定値：585.0694.
【０５１５】
【化１６３】
2006514050.tif 000177
【０５１６】
実施例16
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５１７】
【化１６４】
2006514050.tif 000178
【０５１８】
工程1
ビス-N-ベンジルオキシカルボニル-2-フルオロ-1,3-ジアミノプロパン
【０５１９】
【化１６５】
2006514050.tif 000179
【０５２０】
ジクロロメタン(50ｍL)およびピリジン(2.7ｍL)中ビス-N-ベンジルオキシカルボニル-2-ヒドロキシ-1,3-ジアミノ-プロパン (6.0 g, 0.017 mol)の攪拌懸濁液に、-50℃で、ジクロロメタン(7.5mL)中DAST(2.5mL)の溶液を滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下16時間かけて室温まで徐々に温め、その時、透明な黄色溶液が得られた。それを冷却し、氷水(100mL)とジクロロメタン(50mL)の混合物に注いだ。有機相を水(2×50mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させた。溶剤の除去後、ヘキサン中30%EtOAcを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適当な画分を合わせ、濃縮乾固し、生成物をジクロロメタン/ヘキサンから結晶化すると、白色の毛羽だった粉末として所望されるフルオロ中間体(2.0g)を与えた。1H NMRおよび質量スペクトルは、その構造と一致した。
【０５２１】
工程2
N-(5-フルオロテトラヒドロピリミジニル)- 3-アミノニコチン酸
【０５２２】
【化１６６】
2006514050.tif 000180
【０５２３】
EtOAc(30mL)およびEtOH(30mL)中工程1から得られたビス-N-ベンジルオキシカルボニル-2-フルオロ-1,3-ジアミノプロパン(3.3 g, 0.0092 mol)をPd/C(10%，2.7g)の存在中室温50psiで16時間水素化した(スキーム4)。濾過に続き、40%水を含むEtOH(50mL)で触媒を攪拌し、再度、濾過した。濾液は、濃縮乾固するとシロップ(0.7g)を与えた。これをDMF(8.0mL)中に懸濁させ、実施例4の工程2からの生成物(0.7g，0.0033mol)、触媒量のDMAP(0.01g)を加え、無水条件下90℃に3時間加熱した。DMFを減圧で蒸留し、残渣を水(25mL)に懸濁させ、1N HClの滴下により、pHを4.5に調節した。生ずる混合物を冷却し、分離する固体を濾過し、水、アセトニトリルで完全に洗浄し、デシケータ内減圧で乾燥すると、褐色の粉末として所望される化合物(0.24g)を与えた。1H NMRおよび質量スペクトルは、その構造と一致した。
【０５２４】
工程3
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０５２５】
【化１６７】
2006514050.tif 000181
【０５２６】
無水DMF(5mL)中5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]3-ピリジン-カルボン酸，1塩酸塩16-1 (0.442 g, 0.0016 mol)の溶液に、-5℃で、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 0.52g, 0.004 mol)を加え、続いて、HBTU (0.733 g, 0.00193 mol)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下-5℃で1時間攪拌後、溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。エステルを活性化後、無水DMF(5mL)中実施例1、工程3にて製造したエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩(0.567 g, 0.00153 mol)を含有する冷却溶液とN-メチルモルホリン(0.199g, 0.00197 mol)とを加えた。生ずる混合物のpHを1時間で7とし、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望されるエステル16-2を生成した(0.47g，46％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 8.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 1H,) 5.54 (q, 1H), 5.29 (m, 1H, JH= 46 Hz), 4.09 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 2.83 (dd, 2H), 1.18 (t, 3H); HR-MS (ES) m/z C23 H25 N6O6 FClBr (MH+)についての計算値： 599.0821；測定値：599.0779.
【０５２７】
工程4
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５２８】
【化１６８】
2006514050.tif 000182
【０５２９】
エステル16-2(0.45 g, 0.00067 mol)を1M LiOH(2mL)と室温で1時間攪拌した。pHをトリフルオロ酢酸で2に調節し、逆相HPLCにより生成物を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸16を与えた(0.44g，97％)。1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 8.93 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H,) 5.55 (q, 1H), 5.29 (m, 1H, JH= 46 Hz), 4.1 (s, 2H), 3.5 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H); HR-MS (ES) m/z C21 H21 N6O6 FClBr (MH+)についての計算値： 571.0508；測定値： 571.0512.
【０５３０】
実施例17
(β1R)-3-クロロ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５３１】
【化１６９】
2006514050.tif 000183
【０５３２】
工程1
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸，エチルエステル1トリフルオロ酢酸塩
【０５３３】
【化１７０】
2006514050.tif 000184
【０５３４】
無水DMF(5mL)中実施例16におけるようにして製造した5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ] 3-ピリジン-カルボン酸，1塩酸塩(0.45 g, 0.00164 mol)の溶液に、-5℃で、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 0.29 g, 0.0023 mol)を加え、続いて、HBTU (0.746 g, 0.00196 mol)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下-5℃で1時間攪拌後、溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。エステルを活性化後、無水DMF(5mL)中実施例3におけるようにして製造したエチル (3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩とN-メチルモルホリン(0.199 g, 0.00197 mol)とを含有する冷溶液を加えた。生ずる混合物のpHを1時間で7とし、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で蒸留後、逆相HPLCにより残渣を精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望されるエステル17-2を生成した(0.74g，66％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 8.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H,) 5.54 (q, 1H), 5.29 (m, 1H, JH= 44 Hz), 4.09 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 2.83 (dd, 2H), 1.2 (t, 3H); HR-MS (ES) m/z C23H25N6O6FCl2 (MH+)についての計算値 ：555.1326；測定値：555.1330.
【０５３５】
工程2
(β1R)-3,5-ジクロロ -β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５３６】
【化１７１】
2006514050.tif 000185
【０５３７】
工程1からのエステル17-2(0.72g，0.0001mol)を1M HCl(3mL)と室温で3時間攪拌した。pHをトリフルオロ酢酸で2に調節し、生成物を逆相HPLCにより精製すると、(凍結乾燥後)白色粉末として所望される酸を与えた(0.48g，69％)：1H-NMR (CD3OD, 400Hz) d 8.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H,) 5.54 (q, 1H), 5.29 (m, 1H, JH= 44 Hz), 4.1 (s, 2H), 3.5 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H); HR-MS (ES) m/z C21H21 N6 O6 FCl2 (MH+)についての計算値： 527.1013；測定値：527.1039
【０５３８】
実施例18
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５３９】
【化１７２】
2006514050.tif 000186
【０５４０】
工程1
【０５４１】
【化１７３】
2006514050.tif 000187
【０５４２】
DMF(120.0mL)中3-クロロ-5-ブロモサリチルアルデヒド(50.0 g, 0.214 mol)と炭酸カリウム(29.6 g, 0.214 mol)との混合物に、MEMクロライド(27.2mL)を滴下し、アルゴン雰囲気下10℃で攪拌した。30分後、反応混合物を2.5時間かけて室温まで温めた。それを、ついで、冷却し、冷水(500mL)およびジクロロメタン(300mL)の混合物に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×100mL)で2回抽出した。有機抽出物を水(3×100mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、減圧下濃縮した。生ずる残渣をヘキサンで洗浄し、乾燥すると、明るい褐色の固体として所望される生成物54.4g(835)を与えた：1H-NMR (CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.76 (sd, 1H, J = 2.4 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.53 (m, 2H)および3.35 (s, 3H); ES-MS m/z = 340 (M+NH4); HRMS:C13H12O4BrCl NH4 計算値：339.9997；測定値：339.9951.
【０５４３】
工程2
【０５４４】
【化１７４】
2006514050.tif 000188
【０５４５】
THF(200mL)中MEM-保護されたアルデヒド(50.0 g, 0.163 mol)のガス抜きした溶液に、R-フェニルグリシノール(24.7 g, 0.18 mol)を加えた。室温で30分間攪拌後、無水MgSO4 (6.0 g)を加え、さらなる1.5時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生ずる残渣を減圧で45分間乾燥した。この物質をN-メチルピロリジノン(200mL)に溶解させ、N-メチル-ピロリジノン中亜鉛-t-ブチルブロモアセテート(120.0g)のガス抜きした溶液に-5℃で滴下した。生ずる混合物を1時間攪拌し、その時、TLC(EtOAc/ヘキサン1：3v/v)は、反応の完了を現した。それを、ついで、濃HCl(11.0mL)、塩化アンモニア飽和(250mL)およびEtOAc(300mL)の冷(10℃)混合物の攪拌混合物に注いだ。水相をEtOAc(2×100mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×100mL)で洗浄し、(Na2SO4上で)乾燥し、減圧下で濃縮すると、所望される付加体の橙色のシロップ86.0g(94％)を与えた。この物質を以下の工程でそのまま使用した：1H-NMR (CDCl3)δ7.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.19 (m, 6H), 5.13 (m 2H), 4.61 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); ES-MS m/z = 558 (M +H).
【０５４６】
工程3
【０５４７】
【化１７５】
2006514050.tif 000189
【０５４８】
工程2からの付加体(43.6 g, 0.079 mol)をEtOH(500.0mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、15分間かけて四酢酸鉛(38.2g)を小分けして加え、アルゴン雰囲気下で攪拌した。2時間後、反応物を15%NaOH(70mL)でクエンチし、減圧下で濃縮し、体積を半分にした。ついで、さらなる冷15% NaOH(280mL)およびEtOAc(500mL)を加えた。セライトパッドを介して生ずる懸濁液を濾過した。有機相を塩水(3×150mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、減圧下で濃縮した。生ずる残渣(39.0g)を乾燥エタノール(150mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸1水和物(17.0 g, 0.09 mol)を加え、8時間還流した。生ずる暗色の溶液を濃縮乾固させ、残渣をエーテル(100mL)ですり潰し、固体を濾過した。固体をTHF/EtOH(1：1v/v，200mL)を含有する溶剤混合物で洗浄し、減圧で乾燥すると、所望されるβアミノエステル(19.1 g, 50%)をそのトシレート塩として与えた(19.1 g, 50%)： 1H-NMR (CD3OD) δ7.68 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.2 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.18 (q, 2H), 3.15 (dd 2H), 2.34 (s, 3H), 1.2 (t, 3H, J = 6.6 Hz); ES-MS m/z = 322 (M+H); HRMS:  C11H14NO3BrClについての計算値： 321.9846；測定値：321.9877.
【０５４９】
工程4
【０５５０】
【化１７６】
2006514050.tif 000190
【０５５１】
DMA(30.0ｍL)およびジクロロメタン(30.0mL)中トシレート塩(18.0g，0.0365mol)の冷(10℃)溶液に、N-メチル-モルホリン(4.4mL)を加え、BOC-Gly-OSu (10.0 g, 0.0368 mol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を10%クエン酸(100mL)とジクロロメタン(200mL)との間で分配した。有機相を塩水(2×100mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗製の生成物18.0gを与えた。この物質は、精製することなく、以下の工程に使用した。
【０５５２】
工程5
【０５５３】
【化１７７】
2006514050.tif 000191
【０５５４】
HClガスを冷(5℃の)エタノール(30.0mL)にバブルさせた。30分後、工程Dで得られた生成物の1gを加え、室温で2時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAc ですり潰し、固体を濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、所望される生成物をそのHCl塩として与えた(0.69g)。1H-NMR  (CD3OD, 400 Mz) δ 7.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.55 (m, 1H), 4.06 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.3 (s, 2H), 2.84 (m 2H),および1.82 (t, 3H, J = 7.2 Hz); ES-MS m/z = 379 (M+); HRMS: C13H17N2O4ClBrについての計算値： 379.0060；測定値：379.0061.
【０５５５】
工程6
【０５５６】
【化１７８】
2006514050.tif 000192
【０５５７】
DMF(4.0mL)中3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-5-ヒドロキシ安息香酸(US特許6,013,651の実施例Hに従い製造した，0.35 g, 0.0012 mol)の溶液を-10℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.16mL)およびN-メチルモルホリン(0.15mL)を滴下した。20分攪拌後、N-メチルモルホリンのもう0.15mLを加え、続いて、アミノエステル塩酸塩(0.5 g, 0.0012 mol)を加えた。生ずる混合物を室温で16時間攪拌した。DMFを減圧で蒸留し、10〜90%アセトニトリル/水勾配(40in)を流速70mL/分で使用して、逆相HPLCにより残渣を精製した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、白色粉末として所望されるエステル0.25gを与えた：1H-NMR  (CD3OD) δ 7.39 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.17 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 5.4 Hz); ES-MS m/z = 612 (M+H); HRMS: C24H28N5O7ClBrについての計算値： 612.0861；測定値：612.0824.
【０５５８】
工程7
工程6にて得られたエステル(0.4g)を1M LiOH(3.0mL)およびアセトニトリル(1.0mL)と攪拌した。1時間後、溶液を水(2mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性とし、10〜90%アセトニトリル/水勾配(40in)を流速70mL/分で使用して、逆相HPLCにより生成物を単離した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として所望される酸0.26gを与えた：1H-NMR (CD3OD) δ 7.38 (d, 1H J = 1.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.19 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.21 (m 1H), 4.055 (s, 2H), 3.35 (m, 2H),および 2.85 (m 2H); ES-MS m/z = 612 (M+H); HRMS:C22H24N5O7ClBrについての計算値：584.0548；測定値：584.0500.
【０５５９】
実施例19
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５６０】
【化１７９】
2006514050.tif 000193
【０５６１】
DMF(10.00mL)中実施例2におけるようにして製造した5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]]ニコチン酸塩酸塩(0.62 g, 0.002 mol)の冷懸濁液に、イソブチルクロロホルメート(0.28mL)を加え、続いて、N-メチル-モルホリン(0.22mL)を滴下し、アルゴン雰囲気下-10℃で混合物を攪拌した。25分後、N-メチルモルホリン(0.2mL)のDMF(5.00mL)中実施例18におけるようにして製造したエチル-3-クロロ-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩の溶液への添加により発生させたアミンの溶液を加え、生ずる混合物を室温で30分間攪拌し、冷蔵庫内に一晩放置した。溶剤を減圧で蒸留し、10〜90%アセトニトリル/水勾配(40in)を流速70mL/分で使用して、逆相HPLCにより残渣を精製した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、白色粉末として所望されるエステル(m/z=599)0.3gを与えた。この物質を1M LiOH(2.0mL)と1時間攪拌し、トリフルオロ酢酸で酸性とし、10〜90%アセトニトリル/水勾配(40in)を流速70mL/分で使用して、逆相HPLCにより生成物を単離した。適当な画分(m/z＝570)を合わせ、凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として標題化合物0.16gを与えた：1H-NMR (300 Mz, CD3OD) δ 8.91 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.13 (m, 1H), 7.39  (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.48 (m 1H), 4.25 (1H, t, J = 2.4 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 3.46 (dd, 2H), 3.29 (dd, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.78 (dd, 2H); HRMS, m/z．C21H23N6O6ClBrについての計算値： 569.0551；測定値： 569.0584.
【０５６２】
実施例20
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリジニル)-アミノ]-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５６３】
【化１８０】
2006514050.tif 000194
【０５６４】
工程1
N-(5,5-ジメチルテトラヒドロピリミジニル)- 3-アミノニコチン酸
【０５６５】
【化１８１】
2006514050.tif 000195
【０５６６】
本化合物は、4当量の2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを1,3-ジアミノ，2-ヒドロキシプロパンに代え、実施例2工程3について記載した方法を使用して合成した。
DMF中N-(5,5-ジメチルテトラヒドロピリミジニル)-3-アミノニコチン酸(0.78 g, 0.002 mol)の溶液を-10℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.3mL)を加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.3mL)を滴下した。30分後、N-メチルモルホリン(0.3mL)をDMF(5.00mL)中実施例1におけるようにして製造したエチル-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩 (0.75 g, 0.0018 mol)に加えることにより発生させたアミンの溶液を加え、生ずる混合物をアルゴン雰囲気下室温で16時間攪拌した。溶剤を減圧で蒸留し、10〜90%アセトニトリル/水勾配(40in)を流速70mL/分で使用して、逆相HPLCにより残渣を精製した。適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、白色粉末として所望されるエステル0.5gを与えた：1H-NMR  (300 Mz, CD3OD)δ 8.91 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.10 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.62 (m 1H), 4.09 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.83 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 5.4 Hz), 1.1 (3, 6H); HRMS, m/z (M+H):C25H31N6O5ClBrについての計算値：609.1228；測定値：609.1225.
【０５６７】
工程2
エステル(0.35 g, 0.048 mmol)を1M LiOH(2.0mL)と室温で1時間攪拌した。溶液を水(3.0mL)で希釈し、冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性とし、10〜90%アセトニトリル/水勾配(40in)を流速70mL/分で使用して、逆相HPLCにより生成物を単離した。適当な画分(m/z＝570)を合わせ、凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として標題化合物0.25gを与えた：1H-NMR (300 Mz, CD3OD) δ 8.91 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.4 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.58 (m 1H), 4.09 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 3.09 (s, 4H), 2.84 (m 2H), and 1.1 (s, 6H); HRMS, m/z (M+H): C25H27N6O5ClBr計算値：583.0895；測定値：583.0823.
【０５６８】
実施例21
R-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]-アミノ]アセチル]アミノ]3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０５６９】
【化１８２】
2006514050.tif 000196
【０５７０】
工程1
3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-5-ヒドロキシ安息香酸
DMF(25mL)中3-ヒドロキシ-5-{[イミノ(メチルチオ)メチル]アミノ}安息香酸塩酸塩(WO9944996) (10g, 27 mmol)の溶液に、エチレンジアミン(4.9 g, 81 mmol)を加えた。反応混合物を75℃に一晩加熱し、ついで、室温まで冷却した。固体を濾過し、過剰のDMFおよびエーテルで洗浄した。乾燥すると、3g(50％)の固体を与えた。試料は、さらに精製することなく使用した。1H NMR (DMSO)δ8.37 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.62 (bs, 4H).
【０５７１】
工程2
【０５７２】
【化１８３】
2006514050.tif 000197
【０５７３】
DMF(10mL)中3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2イル)安息香酸(0.3 g, 1.34 mmol)の溶液に、TFA (0.1 mL, 1.34 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。EDC (0.26 g, 1.35 mmol)およびHOBT (0.18 g, 1.35 mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に、実施例1におけるようにして製造したエチルR-エチル3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ)フェニルプロピオネート塩酸塩を加え、続いて、トリエチルアミン(0.14 g; 1.34 mmol)を加え、18時間攪拌した。ついで、反応混合物を減圧で濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、白色固体0.26g(31％)を与えた：MS (ES) m/z 584.26 (M + H)+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.18 (t, 3H, J = 7.12 Hz), 2.78-3.01 (m, 2H), 3.37 (s, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.06-4.11 (m, 2 H), 5.56-5.60 (m, 1H),
6.82 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.41-7.42 (m, 1H).
【０５７４】
工程3
【０５７５】
【化１８４】
2006514050.tif 000198
【０５７６】
50%アセトニトリルおよび水(4 mL)中工程Aから得られたエチルエステル(0.2 g, 0.29 mmol)の溶液に、LiOH(50 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、逆相HPLC上で精製すると、そのTFA塩として標題化合物を与えた(0.16 g, 84%)：1H- NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.76-2.89 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 4.05 (s, 2H), 5.23-5.56 (m, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.40-7.41 (m, 1H).  HRMS (M+H) C21H21N5O6ClBrについての計算値： 556.0416；測定値：556.0416.
【０５７７】
実施例22
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０５７８】
【化１８５】
2006514050.tif 000199
【０５７９】
工程1
2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド
【０５８０】
【化１８６】
2006514050.tif 000200
【０５８１】
エチルマグネシウムブロマイド(400 mL,THF中1.0M)の溶液に、40 mL トルエン中2,4-ジメチルフェノール(49g，0.4mol)を4℃で緩やかに加えた。上記溶液に、テトラメチルエチレンジアミンを加え、続いて、パラホルムアルデヒド(30g)、ついで、HMPA(72.1g，0.4mol)を室温で加えた。反応混合物を4時間還流し、ついで、室温で48時間攪拌した。反応混合物を50%HCl(450mL)でクエンチした。水溶液を酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲル上(5％酢酸エチル/ヘキサン)でクロマトグロフィーに掛けると、32.8g(55％)のオイルを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 7.28-7.34 (m, 2H), 9.95 (s, 1H), 10.75(s, 1H).  MS m/z 150.0681.
【０５８２】
工程2
Tert-ブチル(2E)-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エノエート
【０５８３】
【化１８７】
2006514050.tif 000201
【０５８４】
THF(200mL)中2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド( 20 g, 0.13 mol)の溶液に、tert-ブチル(トリフェニルホスホラニル)アセテート (50g, 0.13 mol)を加え、続いて、DBU(0.3ml)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲル上(10％酢酸エチル/ヘキサン)でクロマトグラフィーに掛けると、白色固体24g(73％)を与えた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (s, 9H), 2.22 (s, 6H), 5.05 (s, 1H), 6.4 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.90 (d, 1H).  HRMS C15H20O3(M+H)についての計算値：271.1310；測定値：271.1316.
【０５８５】
工程3
Tert-ブチル 3-(ヒドロキシアミノ)-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエート
【０５８６】
【化１８８】
2006514050.tif 000202
【０５８７】
ジオキサン(60 ml)中tert-ブチル(2E)-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロプ-2-エノエート (23.5 g, 94 mmol)の溶液に、50%ヒドロキシルアミン(20mL)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムサルフェート(0.1g)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。乾燥すると26.4g(99％)のオイルを与えた。粗製の物質は、さらに精製することなく、次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.18 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (m, 2H).  M+H=282.2
【０５８８】
工程4
Tert-ブチル 3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエート
【０５８９】
【化１８９】
2006514050.tif 000203
【０５９０】
酢酸(60ml)中tert-ブチル 3-(ヒドロキシアミノ)-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-プロパノエート(8 g, 28.5 mmol)の溶液に、亜鉛ダスト(10g)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間攪拌し、室温で6時間攪拌した。セライトを介して亜鉛ダスト濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLC上で精製すると、標題化合物のTFA塩5.4g(50％)を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.26 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.77-2.95 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 8.08 (bs, 3H).  M+H = 266.2
【０５９１】
工程5
エチル3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０５９２】
【化１９０】
2006514050.tif 000204
【０５９３】
Tert-ブチル 3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエート，トリフルオロ酢酸塩(19.5 g, 73.5 mmol)を窒素下エタノール(20ml)中飽和HClで4時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮した。濃縮した残渣に、エーテル(100ml)を加え、溶液を1時間攪拌した。固体が形成され、濾過した。乾燥すると、標題化合物のHCl塩13.5g(96％)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.07 (t, 3H, J = 7.11 Hz), 2.12 (s, 6H), 2.86-3.00 (m, 2H), 4.00 (q, 2H, J = 6.78 Hz), 4.74-4.79 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.18 (bs, 3H).  C13H19NO3 (M+H)についての計算値：238.1443；測定値：238.1446.
【０５９４】
工程6
エチル(3R)-3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０５９５】
【化１９１】
2006514050.tif 000205
【０５９６】
エチル(3R)-3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエートのR異性体を酵素を使用する分割によって分割した。
【０５９７】
工程7
エチル(3R)-3-[(N-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ニトロ-ベンゾイル}グリシル)アミノ]-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエート
【０５９８】
【化１９２】
2006514050.tif 000206
【０５９９】
DMF(10ml)中3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ニトロ安息香酸 (0.52 g, 1.8 mmol)の溶液に、TFA(0.15 ml, 1.8 mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。EDC (0.38 g, 1.35 mmol) を加え、続いて、HOBT (0.27 g, 1.35 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。工程6からの生成物とBOC-gly-OSUとを処理し、生ずる生成物をエタノール性HClと処理することによって製造した) エチル(3R)-3-(グリシルアミノ)-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノエート，塩酸塩(0.75 g; 1.8 mmol)を上記溶液に加え、続いて、トリエチルアミン(0.3 ml, 1.8 mmol)を加えた。反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、逆相HPLC上で精製すると、白色固体として標題化合物(0.54g，45％)のTFA塩を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(t, 3H, J = 7.21 Hz), 2.15 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.87 (d, 2 H, J = 7.25 Hz).  3.53-3.72 (m, 4H), 4.04-4.12 (m, 4H), 5.19-5.31 (m, 1 H), 5.53-5.59 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 8.09-8.10 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.62-8.63 (m, 1H).  HRMS  C26H31N6O7F (M+H)について計算値： 559.2311；測定値：559.2300.
【０６００】
工程8
(3R)-3-[(N-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ニトロベンゾイル}-グリシル)アミノ]-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０６０１】
【化１９３】
2006514050.tif 000207
【０６０２】
50%アセトニトリル/水(1ml)中上記エチルエステル(0.13 g, 0.19 mmol)の溶液に、LiOH (45 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、ついで、逆相HPLC上で精製すると、標題化合物のTFA塩を与えた(82 mg, 68 %)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3 H), 2.86 (d, 2H, J =7.18), 3.53-3.72 (m, 4 H), 4.09 (s, 2H), 5.19-5.30 (m, 1H), 5.54 (t, 1 H, J = 7.05 Hz), 6.81 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 8.09 (t, 1H, J = 1.75), 8.26 (t, 1H, J = 2.01Hz), 8.63 (t, 1 H, J = 1.74 Hz).  19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-190.288〜-189.965.   HRMS (M+H)  C24H27N6O7F についての計算値：531.1998；測定値：531.2008.
【０６０３】
実施例23
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-アミノベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０６０４】
【化１９４】
2006514050.tif 000208
【０６０５】
酢酸(10mL)中実施例22から得られるニトロエステル(0.49 g, 0.73 mmol)の溶液に、亜鉛ダスト(0.5g)を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。セライトのパッドを介して濾過することにより、亜鉛ダストを除去した。濾液を濃縮し、アセトニトリル中50%水(6mL)に、残渣を溶解させた。この溶液に、LiOH(0.2g)を加え、室温で1時間攪拌し、TFAを加えることにより、pH4の酸性とした。生ずる混合物を逆相HPLCにより精製すると、標題化合物を与えた(0.15 g, 33%)：1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3 H), 2.89 (d, 2H, J =6.98), 3.31-3.69 (m, 4 H), 4.04 (s, 2H), 5.15-5.27 (m, 1H), 5.55 (t, 1 H, J = 6.92 Hz), 6.69-6.7 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.94-6.95 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.01-7.08 (m, 1 H); 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -190.56 〜 -190.16 (m, 1F).  HRMS (M+H) C24H29N6O5Fについての計算値：501.2256；測定値：501.2254．
【０６０６】
実施例24
(R)-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６０７】
【化１９５】
2006514050.tif 000209
【０６０８】
工程1
N-ベンゾイル-N’-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素
【０６０９】
【化１９６】
2006514050.tif 000210
【０６１０】
アセトニトリル(450 mL)中3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(30.7 g, 200.7 mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(26.57 g)の混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥すると、黄色粉末として所望される生成物57.17g(90％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.01-8.04 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 1H).  C15H12N2SO4についての分析計算値，分子量：316.0518；測定値：317.0593 (M+H, HRMS).
【０６１１】
工程2
N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素
【０６１２】
【化１９７】
2006514050.tif 000211
【０６１３】
ナトリウムメトキシド(106 mL, 25%)を、無水メタノール(250mL)中N-(ベンゾイル)-N’-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素(51.77 g, 163.73 mmol)の攪拌混合物に緩やかに加えた。透明な溶液を10分で生じた。室温で1時間攪拌後、メタノールを減圧で除去し、残渣を減圧で乾燥した。残渣をエーテル(500mL)ですり潰すと、橙色の粉末が残った。残渣を水(150 mL)に溶解させ、pH6まで酸性とした。形成された固体を濾過し、乾燥した。得られた残渣は、所望される生成物である。収率：34.6g(99.5％)．1H NMR (CD3OD) δ 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H).  C8H8N2SO3:についての計算値、分子量：212.0256；測定値： 213.0303 (M+H, HRMS).
【０６１４】
工程3
N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素
【０６１５】
【化１９８】
2006514050.tif 000212
【０６１６】
エタノール(200mL)中N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)チオ尿素(32.22g, 0.164 mol)およびヨードメタン(23.34g)の混合物を5時間加熱還流し、溶液を均質とした。溶液を濃縮した。収率：56.89g(100％)．この化合物は、先に、イソチオ尿素と1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパンとから合成されていた。1H NMR (CD3OD) δ 7.26-7.32 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).   C9H10O3N2Sについての分析計算値、分子量：226.0412；測定値、分子量：227.0462 (M+H, HRMS).
【０６１７】
工程4
3-N-(テトラヒドロピリミジニル)-5-ヒドロキシ安息香酸
【０６１８】
【化１９９】
2006514050.tif 000213
【０６１９】
N-(5-ヒドロキシ-3-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素(28.44g, 0.084 mol)とジアミノプロパン(18.66g, 0.252 mol)との混合物をDMF(40mL)中100℃に28時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルとエーテルとで洗浄した。固体を乾燥すると、粗製の生成物27gを与えた。これをジオキサン中4N HClに加え、2時間攪拌し、濃縮した。残渣をエーテルで2回洗浄すると、粉末として所望される生成物16.0g(70％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.13-7.21 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 1.83 (m, 2H).  C11H13O3N3:についての分析計算値、分子量：236.1005 (M+H, HRMS)；測定値、分子量：236.1035 (M+H, HRMS).
【０６２０】
工程5
【０６２１】
【化２００】
2006514050.tif 000214
【０６２２】
DMF(7mL)中3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸塩酸塩(0.3 g; 1.3 mmol)溶液に、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.28 g ; 1.5 mmol)および1-ヒドロキシ-ベンゾ-トリアゾール水和物、HOBt (0.2 g; 1.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌後、実施例1におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.56g，1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.15 g; 1.5 mmol)を加え、生ずる混合物を室温で18時間攪拌した。それを減圧で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、白色固体として標題化合物のエチルエステル(0.38 g, 40%)を与えた。この生成物をアセトニトリル：水/1：1(8mL)に溶解させ、水酸化リチウム(0.16g)を加え、室温で3時間攪拌した。生成物をHPLCにより精製すると、標題化合物(0.3g)を与えた：1H- NMR (CD3OD) δ1.95-2.01(m, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 3.37 (t, 4H, J = 5.91Hz), 4.05 (s, 2H), 5.5 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.78 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 2.42 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.42).  MS (ES) m/z C22H23N5O6についての計算値：570.0578；測定値：570.0534 (M + H).
【０６２３】
実施例25
(R)-5-クロロ-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６２４】
【化２０１】
2006514050.tif 000215
【０６２５】
DMF(5mL)中US特許6,028,223の実施例415に従い同様の処理法を使用して製造した3-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)-安息香酸の溶液に、EDC (0.25 g, 1.3 mmol)およびHOBt (0.18 g, 1.3 mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、ついで、DMF中実施例1におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)プロピオネート塩酸塩(0.5 g, 1.2 mmol)の溶液を加え、続いて、トリエチルアミン(0.15 g, 1.4 mmol)を加えた。生ずる混合物を室温で18時間攪拌し、生成物をHPLCにより精製すると、標題化合物のエチルエステルを与えた(0.26 g, 30.6%)。このエステル(0.2 g, 0.28 mmol)を50%アセトニトリル/水(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(50mg)を加え、室温で3時間攪拌した。生成物をHPLCにより精製すると、標題化合物(0.12g，79％)を与えた。1H- NMR (CD3OD)δ 2.77-2.9 (m, 2H), 3.31-3.46 (m, 4H), 4.08 (d, 2H, J = 1.07 Hz), 4.21-4.24 (m, 1 H), 5.53-5.56 (m, 1H), 7.24-7.25 (d, 1H, J = 2.55 Hz), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 7.85 Hz), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1 H).  MS (ES) m/z C22H23N5O6ClBrについての計算値： 570.0578；測定値：570.0582(M + H)+.
【０６２６】
実施例26
(β1R)-3-メチル-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０６２７】
【化２０２】
2006514050.tif 000216
【０６２８】
DMF(10mL)中3-ヒドロキシ-5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-安息香酸塩酸塩(US特許6,013,651，実施例Hに従い製造した， 0.3 g; 0.97 mmol)に、EDC (0.19 g ; 0.97 mmol)およびHOBT (0.13 g; 0.97 mmol)を加え、混合物を室温で攪拌した。30分後、実施例29におけるようにして製造したエチルR-3-（N-gly）-アミノ-3-(5-クロロ-3-メチル-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.28g，0.97mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(0.15 mL, 0.97 mmol)を添加した。生ずる混合物を室温で18時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として標題化合物のエチルエステルを与えた(0.38 g, 59%)。この物質をアセトニトリル：水/1：1(8mL)に溶解させ、水酸化リチウム(0.1g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。所望される生成物をHPLCにより精製すると、標題化合物(0.12g，36%)を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ2.18(s, 3H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 4.21-4.22 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 2.08 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.01 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2.55 Hz), 7.16-7.19 (m, 2H).  HRMS (ES) m/z C23H26N5O7Clについての計算値： 520.1594；測定値：520.1571 (M + H)+.
【０６２９】
実施例27
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０６３０】
【化２０３】
2006514050.tif 000217
【０６３１】
DMF(10mL)中N-[3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル]グリシン(US特許6,013,651，実施例Hに従い製造した， 0.3 g， 0.97 mmol)に、TFA (0.11 g, 0.97 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。この溶液に、EDC (0.19 g; 0.97 mmol)およびHOBT (0.13 g; 0.97 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。ついで、実施例22におけるようにして製造したエチル[3R]-3-アミノ-3-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)プロピオネート塩酸塩を加え、続いて、トリエチルアミン(0.13 mL, 0.97 mmol)を加えた。生ずる混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル：水/1：1(8mL)に溶解させ、水酸化リチウム(40mg)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。所望される生成物をHPLCにより単離すると、標題化合物(0.1g，16%)を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ2.15(s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.86 (d, 2H, J = 7.12 Hz), 3.31-3.45 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.20-4.22 (m, 1H), 5.53 (t, 1 H, J = 7.05 Hz), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.85 (bs, 1H), 7.15-7.16 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H).  HRMSC24H29N5O7(M+H)についての計算値: 500.2140；測定値： 500.2148.
【０６３２】
実施例28
(R)-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]-アミノ]アセチル]アミノ]3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６３３】
【化２０４】
2006514050.tif 000218
【０６３４】
DMF(10mL)中US6,028,223，実施例238工程Aの処理法に従い製造した3-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-安息香酸1塩酸塩の溶液に、EDC (0.58 g, 0.3 mmol)およびHOBT (0.18 g, 1.35 mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。ついで、実施例3におけるようにして製造したエチルR-エチル-3-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.12g，3.0mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(0.31g，3.0mmol)を加えた。生ずる混合物を室温で18時間攪拌し、生成物を逆相HPLCにより単離すると、標題化合物(0.36g，18％)を白色固体として与えた。この物質を50%アセトニトリル：水/(6mL)に溶解させ、LiOH(75mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。生成物を逆相HPLCにより単離すると、標題化合物(79%)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.75-2.89 (m, 2H), 3.77 (s, 4 H), 4.04-4.13 (m, 2H), 5.53-5.57 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 2.24 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.55 Hz), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.53-7.57 (m, 1 H), 7.76-7.81 (m, 2 H).  HRMS (M+H), m/z C21H21N5O5Cl2 についての計算値：494.093；測定値：494.1011.
【０６３５】
実施例29
(R) 5-クロロ-3-メチル-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[イミダゾリジン-2-アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６３６】
【化２０５】
2006514050.tif 000219
【０６３７】
工程1
5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド
【０６３８】
【化２０６】
2006514050.tif 000220
【０６３９】
エチルマグネシウムブロマイド (400 mL,THF中1.0 M)の溶液に、75mLトルエン中4-クロロ-2-メチルフェノール(57 g, 0.4 mol)を4℃で緩やかに加えた。上記溶液に、テトラメチルエチレンジアミン(45g, 0.39 mol)を加え、続いて、パラホルムアルデヒド(30 g)を、ついで、HMPA (72.1g, 0.4 mol)を室温で加えた。反応混合物を4時間還流し、ついで、室温で48時間攪拌した。反応混合物を50%HCl(450ml)でクエンチした。水溶液を酢酸エチル(4x250ml)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲル上(ヘキサン中5%酢酸エチル)でクロマトグラフィーに掛けると、40.8g(60％)のオイルを与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.25 (s, 3H), 7.36 (m, 2H), 9.8 (s, 1H), 11.16(s, 1H).
【０６４０】
工程2
tert-ブチル(2E)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロプ-2-エノエート
【０６４１】
【化２０７】
2006514050.tif 000221
【０６４２】
THF(200ml)中5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド( 22.6 g, 0.13 mol)の溶液に、tert-ブチル(トリフェニルホスホラニル)アセテート(50g, 0.13 mol)を加え、続いて、DBU(0.3 ml)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮した残渣に、ヘキサン中10%酢酸エチル(100ml)を加えた。溶液中に固体が形成され、濾過析出させた。濾液を濃縮し、シリカゲル上(ヘキサン中10%酢酸エチル)でクロマトグラフィーに掛けると、33.4g(88％)の白色固体を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.56 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 16.11 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 16.11).
【０６４３】
工程3
tert-ブチル 3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-(ヒドロキシアミノ)プロパノエート
【０６４４】
【化２０８】
2006514050.tif 000222
【０６４５】
ジオキサン(21mL)中tert-ブチル(2E)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロプ-2-エノエート(9 g, 33.5 mmol)の溶液に、50%ヒドロキシルアミン(8 ml)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムサルフェート(0.1g)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。乾燥すると、9.7g(96％)オイルを与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO)δ1.24 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H).  M+H=302.1
【０６４６】
工程4
tert-ブチル 3-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパノエート，トリフルオロ酢酸塩
【０６４７】
【化２０９】
2006514050.tif 000223
【０６４８】
酢酸(65ml)中tert-ブチル3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-(ヒドロキシアミノ)プロパノエート(9.5 g, 31.5 mmol)の溶液に、亜鉛ダスト(9g)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間攪拌し、室温で6時間攪拌した。セライトを介して亜鉛ダストを濾別した。濾液を濃縮し、逆相HPLC上で精製すると、標題化合物のTFA塩8g(65.5％)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OH) δ1.39 (s, 9H), 2.90-3.03 (m, 2H), 4.76 (t, 1H, J=7.25), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 1H).
【０６４９】
工程5
エチル 3-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3メチルフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０６５０】
【化２１０】
2006514050.tif 000224
【０６５１】
Tert-ブチル3-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパノエート，トリフルオロ酢酸塩(4 g, 10 mmol)を窒素下エタノール(20ml)中飽和HCl(20ml)で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮した残渣に、エーテル(100mL)を加え、溶液を1時間攪拌した。固体が形成され、濾過した。乾燥すると、標題化合物のHCl塩2.8g(93％)を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OH) δ1.21 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.98-3.15 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.17 (m, 1H).
【０６５２】
工程6
エチル(3R)-3-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０６５３】
【化２１１】
2006514050.tif 000225
【０６５４】
エチル-3-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパノエートのR異性体を酵素を使用する分割により分割した。
【０６５５】
工程7
(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-({N-[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６５６】
【化２１２】
2006514050.tif 000226
【０６５７】
7mLDMF中N-[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)ベンゾイル]グリシン塩酸塩(0.3 g, 1 mmol)の溶液に、EDC (0.21 g, 1.1 mmol), HOBT (0.15 g, 1.1 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。上記溶液に、エチル (3R)-3-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパノエート塩酸塩(0.29 g, 1 mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(0.11g，1.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、逆相HPLC上で精製すると、0.35g(56％)の白色固体を与えた。エチルエステルを8mLの50%アセトニトリル/水に溶解させ、水酸化リチウム(0.16g)で処理した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、HPLC上で精製すると、定量的収率の所望される生成物をそのTFA塩として与えた。1HNMR (CD3OD) δ 2.24 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 4.09 (s, 2H), 5.56 (t, 1H, J = 6.88 Hz), 7.01 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 2.20 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.57 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 9.52 Hz), 7.82 (s, 1H).  MS (ES) m/e 474.05 (M + H).  HRMS C21H21N5O6ClBr (M+H)について計算値：556.0416；測定値： 556.0487.
【０６５８】
実施例30
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６５９】
【化２１３】
2006514050.tif 000227
【０６６０】
工程1
N-(3-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素
【０６６１】
【化２１４】
2006514050.tif 000228
【０６６２】
チオ尿素(28.0 g, 0.1427 mol)とヨードメタン(20.25 g, 8.9 mL, 0.1427 mol)をエタノール(280mL)に溶解させ、乾燥チューブ下一晩加熱還流した。透明な反応混合物を濃縮すると所望される生成物48.2g(94％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 11.3 (br 1H), 9.39 (br, 2H), 7.93 (d, 1H, J=7.25 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).  C9H12N2O2Sについての分析計算値，分子量：210.0463.  測定値：211.0498 (M+H, HRMS).
【０６６３】
工程2
N-(テトラヒドロピリミジニル)-3-アミノ安息香酸
【０６６４】
【化２１５】
2006514050.tif 000229
【０６６５】
冷却器および乾燥チューブを装備した200mLフラスコに、N-(3-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素(11.09g，0.0328mol)および1,3-ジアミノプロパン(7.3g，0.098mol)ならびにDMF(25mL)を加えた。溶液を80℃に18時間加熱し、冷却し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、ついで、エーテルで洗浄した。収率5.3g(74％)．1H NMR (CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.77 (d, 1H, J=6.3 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.40-7.41 (m, 1H), 3.24-3.25 (m, 4H), 1.83-1.85 (m, 2H).  C11H13O2N3についての分析計算値，分子量： 219.1008.；測定値，分子量：220.1048 (M+H, HRMS).
【０６６６】
工程3
【０６６７】
【化２１６】
2006514050.tif 000230
【０６６８】
4mLDMF中トリフルオロ酢酸(0.11mL)を3-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]安息香酸(US6,028,223，実施例236にも報告されている)，(0.3 g; 1.37 mmol)に加え、15分間攪拌した。EDC(0.29 g； 1.5 mmol)を、続いて、HOBT (0.2 g; 1.5 mmol)を溶液に加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。実施例3におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩、続いて、トリエチルアミン(0.16 g; 1.6 mmol)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥によって乾燥した。凍結乾燥からの固体を50%アセトニトリル/水(8mL)に溶解させ、水酸化リチウム(0.3g)で処理した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、HPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.5g(58.8％)を与えた。NMR (CD3OD) δ1.97-2.04(m, 2H), 2.76-2.94 (m, 2H), 3.39 (t, 4H, J = 5.78 Hz), 4.09 (d, 2H, J = 1.17 Hz), 5.54-5.59 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 2.49 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.49 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.83 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz).  HRMS (M+H) C22H23N5O5Cl2,についての計算値： 508.1154；測定値：508.1136.
【０６６９】
実施例31
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６７０】
【化２１７】
2006514050.tif 000231
【０６７１】
DMF(7mL)中実施例24におけるようにして製造した3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-安息香酸塩酸塩(0.3g，1.3mmol)の溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.28 g ; 1.5 mmol)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.2 g; 1.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。30分後、実施例1におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.56 g; 1.3 mmol)および トリエチルアミン(0.15 g; 1.5 mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、逆相HPLCにより生成物を単離すると、0.38g(40％)の白色固体を与えた。この物質を20mLアセトニトリル：水/1：1(8.0mL)に溶解させ、水酸化リチウム(0.16g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。逆相HPLCにより所望される生成物を単離すると、標題化合物0.3gを与えた：1H- NMR (CD3OD) δ1.95-2.01(m, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 3.37 (t, 4H, J = 5.91Hz), 4.05 (s, 2H), 5.5 (dd, 1H, J = 5.5 Hz), 6.78 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 2.42 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.42 Hz).  HR MS (ES) m/z  C22H24N5O6ClBrについての計算値：570.0578；測定値：570.0534 (M + H)+.
【０６７２】
実施例32
(β1R)-3,5-ジブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸
，1トリフルオロ酢酸塩
【０６７３】
【化２１８】
2006514050.tif 000232
【０６７４】
工程1
N-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル}-グリシン，トリフルオロ酢酸塩
【０６７５】
【化２１９】
2006514050.tif 000233
【０６７６】
実施例8におけるようにして製造した3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-フルオロ-2-ピリミジル)-アミノ]-安息香酸塩酸塩(2.0g (0.0069 mol)の溶液に、0.7g(0.0069mol)のN-メチルモルホリン(NMM)および無水N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)18mL中の0.96g(0.0069mol)のエチルグリシネート塩酸塩を加え、続いて、1.05g(0.0083mol)のジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を氷浴温度で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾去し、DMAを減圧下50℃で除去した。50〜60mLの水を残渣に加え、続いて、4.3g(0.11mol)のNaOHを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌し、濾過した。濾液をTFAで中和し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCにより精製すると、(凍結乾燥後)白色固体として標題化合物(850mg)を生成した：1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.08 (m, 芳香族, 2H), 6.83 (m, 芳香族, 1H), 5.19 (dm, J=32 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.33-3.64 (m, 4H); HRMS [M+H]+ m/z C13H16FN4O4についての計算値：311.1156；測定値： 311.1182.
【０６７７】
工程2
【０６７８】
【化２２０】
2006514050.tif 000234
【０６７９】
フレーム乾燥させたフラスコ内2mLの無水DMA中工程1 (0.25 g, 0.00059 mol)N-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル}-グリシン，トリフルオロ酢酸塩に、氷浴温度で、81mg (0.00059 mol)のイソブチルクロロホルメート(IBCF)を加え、続いて、60mg(0.0059mg)のNMMを加え、窒素雰囲気下、5℃で、5分間攪拌した。室温で10分間攪拌後、エチル-(R)-3-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)プロピオネート塩酸塩(0.193g, 0.0005 mol; ラセミ化合物の合成は、US6028223に記載されている) を加え、続いて、50mg(0.0005mol)のNMMを加えた。反応物を、ついで、一晩室温で攪拌し、水(6.0 mL)およびアセトニトリル(2.0 mL)を加え、続いて、600mgのNaOHを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌し、TFAで酸性とし、生成物を逆相分取用HPLCにより単離すると、(凍結乾燥後)白色固体として標題化合物(120mg)を生成した。1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.56 (m, 芳香族, 1H), 7.39 (m, 芳香族, 2H), 7.06 (m,芳香族, 2H), 6.82 (m, 芳香族, 1H), 5.06-5.29 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.31-3.64 (m, 4H), 2.73-2.82 (m, 2H); HRMS [M+H]+ m/z C22H23Br2FN5O5についての計算値： 616.0031；測定値：615.9999.
【０６８０】
実施例33
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０６８１】
【化２２１】
2006514050.tif 000235
【０６８２】
窒素下フレーム乾燥したフラスコ内の2mLの無水DMA中実施例32，工程1におけるようにして製造したN-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル}-グリシン，トリフルオロ酢酸塩に、氷浴温度で、81mg (0.00059 mol)のイソブチルクロロホルメート(IBCF)を加え、続いて、60mg(0.0059mmol)のNMMを加えた。この混合物を、5℃で、5分間攪拌した。室温でさらなる10分間攪拌後、エチル-(R)-3-アミノ-3-(3,5-ジメチルフェニル)プロピオネート塩酸塩129mg(0.0005mol；ラセミ化合物の合成は、US6028223に記載されており、そのR-エナンチオマーは、ついで、酵素を使用する分割により単離した) を5℃で加え、続いて、50mg(0.0005mol)のNMMを加えた。生ずる混合物を、ついで、一晩室温で攪拌し、6.0 mLの水および2mLのアセトニトリルを加え、続いて、600mgのNaOHを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌し、TFAで酸性とし、生成物を逆相分取用HPLCにより単離すると、(凍結乾燥後)白色固体として標題化合物(110mg )を生成した。1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.06 (m,芳香族, 2H), 6.89 (m, 芳香族, 3H), 6.83 (m, 芳香族 1H),   5.06-5.28 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.31-3.63 (m, 4H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.15 (s,  6H); HRMS [M+H]+ m/z  C24H29FN5O5についての計算値： 486.2153；測定値：486.2172.
【０６８３】
実施例34
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０６８４】
【化２２２】
2006514050.tif 000236
【０６８５】
窒素下フレーム乾燥したフラスコ内の2mLの無水DMA中実施例32，工程1におけるようにして製造したN-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル}-グリシン，トリフルオロ酢酸塩183mg (0.00043 mol)に、氷浴温度で、59mg (0.00043 mol)のイソブチルクロロホルメート(IBCF)を加え、続いて、43mg(0.0043mmol)のNMMを加えた。この混合物を、5℃で、5分間攪拌した。室温でさらなる10分間攪拌後、エチル-(R)-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)プロピオネート塩酸塩132mg(0.00037mol；ラセミ化合物の合成は、US6028223に記載されており、そのR-エナンチオマーは、ついで、酵素を使用する分割により単離した) を加え、続いて、38mg(0.00037mol)のNMMを加えた。反応物を、ついで、一晩室温で攪拌し、ついで、水(6.0 mL)およびアセトニトリル(2mL)を加え、続いて、600mgのNaOHを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌し、TFAで酸性とし、生成物を逆相分取用HPLCにより単離すると、(凍結乾燥後)白色固体として標題化合物(100mg )を生成した。1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.40 (m, 芳香族, 1H), 7.33 (m,芳香族, 1H), 7.23 (m, 芳香族, 1H), 7.04 (m,芳香族, 2H), 6.80 (m, 芳香族, 1H), 5.07-5.24 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.32-3.64 (m, 4H), 2.72-2.77 (m, 2H); HRMS [M+H]+ m/z C22H23ClBrFN5O5:についての計算値：572.0535；測定値： 572.0538．
【０６８６】
実施例35
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０６８７】
【化２２３】
2006514050.tif 000237
【０６８８】
フレーム乾燥させたフラスコ内2mLの無水DMA中実施例32，工程1におけるようにして製造したN-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル}-グリシン，トリフルオロ酢酸塩(250mg, 0.00059 mol)に、窒素下5℃で、81mg (0.00059 mol)のイソブチルクロロホルメート(IBCF)を加え、続いて、60mg(0.0059mol)のNMMを加えた。この混合物を、5℃で、5分間攪拌した。反応混合物をさらなる10分間攪拌後、エチル-(R)-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-フェニル)プロピオネート塩酸塩(150mg, 0.0005 mol)（ラセミ化合物の合成は、US6028223に記載されており、R-エナンチオーは、酵素を使用する分割により単離される）を5℃で加え、続いて、50mg(0.0005mol)のNMMを加えた。反応物を、ついで、一晩室温で攪拌し、ついで、水(6.0 mL)およびアセトニトリル(2.0 mL)を加え、続いて、600mgのNaOHを加えた。生ずる混合物を室温で3時間攪拌し、TFAで酸性とし、生成物を逆相分取用HPLCにより単離すると、(凍結乾燥後)白色固体として標題化合物(180mg )を生成した：1H NMR (D2O, 300  MHz) δ7.23 (m,芳香族, 1H), 7.19 (m, 芳香族, 2H), 7.03 (m, 芳香族, 2H), 6.79 (m, 芳香族, 1H),  5.06-5.29 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.30-3.64 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H); HRMS [M+H]+ m/z C22H23Cl2FN5O5:についての計算値： 526.1060；測定値：526.1063.
【０６８９】
実施例36
(β1R)-3,ヨード-5-ブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，1トリフルオロ酢酸塩
【０６９０】
【化２２４】
2006514050.tif 000238
【０６９１】
フレーム乾燥させたフラスコ内2mLの無水DMA中N-{3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル}-グリシン，トリフルオロ酢酸塩，実施例32，工程1 (183mg, 0.00043 mol)に、5℃で、59mg (0.00043 mol)のイソブチルクロロホルメート(IBCF)を加え、続いて、43mg(0.00043mol)のNMMを加えた。この混合物を、5℃で、5分間攪拌した。室温でさらなる10分間攪拌後、エチル-(R)-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-ヨードフェニル)プロピオネート塩酸塩(160mg, 0.00037mol)（ラセミ化合物の合成は、US6028223に記載されており、R-エナンチオーは、酵素を使用する分割により単離される）を5℃で加え、続いて、38mg(0.00037mol)のNMMを加えた。生ずる混合物を、ついで、一晩室温で攪拌し、ついで、水(6.0 mL)およびアセトニトリル(2.0 mL)を加え、続いて、600mgのNaOHを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌し、TFAで酸性とし、生成物を逆相分取用HPLCにより単離すると、(凍結乾燥後)白色固体として標題化合物(90mg )を生成した：1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.74 (m,芳香族, 1H), 7.56 (m,芳香族, 1H), 7.40 (m, 芳香族, 1H), 7.05 (m,芳香族, 2H), 6.80 (m,芳香族, 1H), 5.04-5.26 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.32-3.61 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 2H); HRMS [M+H]+ m/z C22H23BrIFN5O5:についての計算値： 663.9894；測定値：663.9837.
【０６９２】
実施例37
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６９３】
【化２２５】
2006514050.tif 000239
【０６９４】
工程1
【０６９５】
【化２２６】
2006514050.tif 000240
【０６９６】
水(6mL)および無水DMF(10mL)中1,4-ジアミノ-2,3-ジヒドロキシブタン2塩酸塩(2.21 g, 0.012 mol, J. Carbohydrate Chemistry, 5, (2), 183-197, [1986]に記載されているように、ジメチルL-酒石酸から合成した)の溶液に、炭酸ナトリウム(1.83 g, 0.017 mol)を加えた。この混合物に、実施例2からのイソチオ尿素(1.21 g, 0.006 mol)を加え、混合物を85℃に3時間加熱した。氷浴で冷却後、DMFを減圧で蒸留し、生ずる残渣を水に懸濁させ、pHを5.6に調節した。この溶液を凍結乾燥すると、所望される生成物(0.907 g, 59 % 収率)を与えた。MSは、所望されるM+H 267と一致した。この化合物をTHF(10mL)中4N HCl／ジオキサン(2当量)と10℃で1時間攪拌することによってそのHCl塩に変換した。
【０６９７】
工程2
ジメチルアセトアミド(25mL)中3-N-(5,6-ジヒドロキシテトラヒドロジアジピノ)アミノ-5-ヒドロキシ-安息香酸塩酸塩(1.65 g g, 5.94 mmol)の溶液を、全ての物質が溶解されるまで加熱した。ついで、これを0℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(1.20mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(1.0mL)を加えた。10分後、実施例60におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(2.5 g, 5.40 mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.6mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水(1：1，20mL)に溶解させ、クロマトグラフィーに掛けた(逆相，95：5水：アセトニトリルを60分間かけて〜30：70水：0.1%TFA含有アセトニトリル)。合わせた画分を濃縮した。残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、TFA塩として所望される酸0.84g(19％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.6-7.8 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.53 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).C23H25ClIN5O7についての分析計算値，分子量：645.0487；測定値，分子量： 646.0563(M+H, HRMS).
【０６９８】
実施例38
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０６９９】
【化２２７】
2006514050.tif 000241
【０７００】
ジメチルアセトアミド(16mL)中実施例25におけるようにして製造した3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)アミノ-5-ヒドロキシ-安息香酸塩酸塩(1.60g, 5.92 mmol)の溶液を、全ての物質が溶解されるまで加熱した。ついで、これを0℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(1.04mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.872mL)を加えた。10分後、実施例3におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(2.0 g, 6.512mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.58mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水(1：1，20mL)に溶解させ、塩基性となるまで水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、TFA塩として所望される酸0.984g(22％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.76-7.79 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J=3.2 Hz), 5.56 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.26-3.48 (m, 4H), 2.90 (m, 2H).C22H23Cl2N5O6:についての分析計算値，分子量：523.1025；測定値，分子量：524.1106 (M+H, HRMS).
【０７０１】
実施例39
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７０２】
【化２２８】
2006514050.tif 000242
【０７０３】
ジメチルアセトアミド(25mL)中実施例24におけるようにして製造した3-N-(テトラヒドロピリミジノ)アミノ-5-ヒドロキシ-安息香酸塩酸塩(2.0 g, 8.26mmol)の溶液を、全ての物質が溶解されるまで加熱した。ついで、これを0℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(1.45mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(1.22mL)を加えた。10分後、実施例3におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(3.34g, 9.1mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.80mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水(1：1，20mL)に溶解させ、塩基性となるまで水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、TFA塩として所望される酸1.2g(21％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.27 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 2.83 (m, 2H) 1.99 (m, 2H).C22H23C2N5O6についての分析計算値，分子量：523.1025.測定値，分子量： 524.1121 (M+H, HRMS).
【０７０４】
実施例40
(R) 3-ブロモ-5-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７０５】
【化２２９】
2006514050.tif 000243
【０７０６】
トリフルオロ酢酸(0.264mL)をDMF(15mL)中実施例30におけるようにして製造した3-N-(テトラヒドロピリミジノ)-アミノ安息香酸(0.75 g, 3.43 mmol)に加え、15分間攪拌した。EDC (0.60 g, 3.43 mmol)を加え、続いて、HOBt (0.463 g, 3.43 mmol) を加え、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物に、実施例1におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.59 g, 3.43 mmol)を加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.367 mL)を加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後(18時間)、反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物1.07g(47％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.88 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.64 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.48-7.52 (, 2H), 7.36 (d, 1H, J=1.7 Hz), 5.66 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.40-3.5 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).  C22H23BrClN5O5についての分析計算値，分子量：551.0571.測定値，分子量： 552.0624 (M+H, HRMS).
【０７０７】
実施例41
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチルアミノ]ベンゼン-プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７０８】
【化２３０】
2006514050.tif 000244
【０７０９】
工程1
N-(3-ニトロ-4-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素
【０７１０】
【化２３１】
2006514050.tif 000245
【０７１１】
3-アミノ-5-ニトロ安息香酸 (80 g, 0.4 Mol)、アンモニウムイソチオシアネート(100 g)、水 (200 mL)および濃塩酸(40 mL)の混合物を24時間加熱還流させた。形成される固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、チオ尿素99gを与えた。エタノール(500mL)中チオ尿素(90g)およびヨードメタン(53g)の混合物を24時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、乾燥させると、所望される生成物98g(79％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.77 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 2.78 (s, 3H).
【０７１２】
工程2
3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)アミノ-5-ニトロ安息香酸
【０７１３】
【化２３２】
2006514050.tif 000246
【０７１４】
ジメチルアセトアミド(100mL)中N-(3-ニトロ-4-カルボキシフェニル)-S-メチルイソチオ尿素(15 g)および1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(10.6 g)の溶液を80℃に18時間加熱し、冷却した。形成される固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄すると、所望される生成物3.4gを与えた。1H NMR (CD3OD) δ8.61 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.29-3.67 (m, 4H).
【０７１５】
工程3
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７１６】
【化２３３】
2006514050.tif 000247
【０７１７】
DMF(15mL)中5-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)-3-ニトロアミノ安息香酸塩酸塩(0.7025 g, 2.5 mmol)をTFA(0.285 g)に加え、15分間攪拌した。EDC (0.480 g, 2.5 mmol)、続いて、HOBt (0.338 g, 2.5 mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例1におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.04 g, 2.5 mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.35mL))を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後(18時間)、反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物1.20g(66％)を与えた。1H NMR (CD3OD)δ 8.60 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.6 Hz), 5.56 (m, 1H), 4.26 (t, 1H, J=3.0 Hz), 4.11 (s, 2H), 3.29-3.51 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). C22H22BrClN6O8:についての分析計算値，分子量：612.0371；測定値，分子量：613.0463  (M+H, HRMS).
【０７１８】
実施例42
(R) 3-ブロモ-5-クロロ -2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７１９】
【化２３４】
2006514050.tif 000248
【０７２０】
酢酸(25mL)中(R) 3-ブロモ-5-クロロ -2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニル]アミノ]アセチルアミノ]ベンゼン-プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩(1.0 g)に、亜鉛粉末(1.80 g)を加え、2時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.50g(52％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.41 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m. 1H), 5.55 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.28-3.44 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). C22H24BrClN6O6についての分析計算値，分子量：582.0629；測定値，分子量：583.0713 (M+H, HRMS).
【０７２１】
実施例43
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７２２】
【化２３５】
2006514050.tif 000249
【０７２３】
工程1
5-ブロモ-3-クロロサリチルアルデヒド．この化合物は、US特許6,100,423に記載されているようにして製造した。
【０７２４】
工程2
5-ブロモ-8-クロロクマリン
【０７２５】
【化２３６】
2006514050.tif 000250
【０７２６】
この化合物は、US特許6,100,423に記載されているようにして製造した。
【０７２７】
工程3
エチル 3-アミノ-3-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)プロピオネート塩酸塩
【０７２８】
【化２３７】
2006514050.tif 000251
【０７２９】
リチウムヘキサメチルジシラザン(106 mL, 1M, 106 mmol)をテトラヒドロフラン(250mL)中5-ブロモ-8-クロロクマリン(27.4 g, 105.8 mmol)の溶液に-78℃で加えた。反応混合物を、室温で30分間、ついで、0℃で1時間攪拌した。酢酸(6.36 g, 106 mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル(300mL)および炭酸ナトリウム飽和溶液(200mL)に注いだ。有機層を分離し、塩水(200mL)で洗浄し、(MgSO4上で)乾燥させ、濃縮すると、残渣を与えた。これに、無水エーテル(200mL)、続いて、ジオキサン/HCl(4N，30mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濾過し、減圧で乾燥させると、粉末として所望される生成物25g(76％)を与えた。飽和エタノール性HCl(250mL)を固体に加え、反応混合物を6時間加熱還流させた。溶剤の大部分を蒸留により除去した。冷却した残渣に、無水エーテルを加え、2時間攪拌した。最初に形成されるガムは、結晶質物質に変わった。結晶質生成物を濾過し、乾燥させると、オフホワイト色の結晶質粉末として所望される生成物25g(87％)を与えた。酵素を使用して、これを分割すると、純粋なR異性体8.5gを与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.57 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.8(m, 1H), 4.15 (q, 2H, 7.1 Hz), 3.3.09 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz).  C11H13BrClNO3についての分析計算値，分子量：320.9846；測定値，分子量：321.9858 (M+H, HRMS).
【０７３０】
工程4
エチル 3-R-(N-BOC-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-プロピオネート
【０７３１】
【化２３８】
2006514050.tif 000252
【０７３２】
DMF(100mL)中BOC-gly-Osu (6.29 g, 23.12 mmol)、エチル 3-アミノ-3-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)プロピオネート塩酸塩(8.30 g, 23.12 mmol)およびトリエチルアミン(3.3 mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。DMFを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル(300mL)と炭酸水素ナトリウム(200mL)との間で分配した。有機相を塩酸(1N，100mL)、塩水(200mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、濃縮すると、固体として所望される生成物11.0g(99％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.38 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.54 (m, 1H), 4.07 (q, 2H, 7.12 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz). C18H24BrClN2O6:についての分析計算値，分子量：478.0506；測定値，分子量：479.0610 (M+H, HRMS).
【０７３３】
工程5
エチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)プロピオネート塩酸塩
【０７３４】
【化２３９】
2006514050.tif 000253
【０７３５】
エタノール性HCl(飽和，250mL)をエチル 3-R-(N-BOC-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)プロピオネート(10.8 g, 22.53 mmol)に室温で加え、攪拌し、6時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、トルエン(100mL)添加後、もう1回濃縮した。得られた残渣をエーテル中に懸濁させ、濾過し、乾燥させると、結晶質粉末として所望される生成物9.0g(96％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.41 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.30 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.58 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, 7.1 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz).   C13H16BrClN2O4についての分析計算値，分子量：377.9982；測定値，分子量，379.0067 (M+H, HRMS).
【０７３６】
工程6
R 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７３７】
【化２４０】
2006514050.tif 000254
【０７３８】
DMF(15mL)中US特許6,028,223、実施例415に従う同様の処理法を使用して製造した3-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)安息香酸(0.815 g, 3.0 mmol)を15分間攪拌した。EDC (0.575 g, 3.0 mmol)、続いて、HOBt (0.405 g, 3.0 mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。エチル3-R-(N-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.25 g, 3.0 mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.303 g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.80g(39％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.74-7.78 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, H), 5.55 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).  C22H23BrClN5O6についての分析計算値，分子量：567.0520；測定値，分子量：568.0566 (M+H, HRMS).
【０７３９】
実施例44
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７４０】
【化２４１】
2006514050.tif 000255
【０７４１】
DMF(15mL)中3-ヒドロキシ-5-N-(テトラヒドロピリミジノ)アミノ安息香酸塩酸塩，実施例24，(0.815 g, 3.0 mmol)を15分間攪拌した。EDC (0.575 g, 3.0 mmol)、続いて、HOBt (0.405g, 3.0 mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。エチル3-R-(N-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(実施例43におけるようにして製造した)(1.25 g, 3.0 mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.303 g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.72g(35％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.39 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.79 (t, 1H, J=2 Hz), 5.55 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.35-3.38 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 1.97 (m, 2H). C22H23BrClN5O6についての分析計算値，分子量： 567.0520；測定値，分子量：568.0574 (M+H, HRMS).
【０７４２】
実施例45
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７４３】
【化２４２】
2006514050.tif 000256
【０７４４】
トリフルオロ酢酸(0.23mL)をDMF(15mL)中実施例30におけるようにして製造した3-N-(テトラヒドロピリミジノ)-アミノ-安息香酸(0.66 g, 3.0 mmol)に加え、15分間攪拌した。EDC (0.575 g, 3.0 mmol)、続いて、HOBt (0.405g, 3.0 mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。エチル3-R-(N-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(実施例43にて製造した)(1.25 g, 3.0 mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.4g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.60g(30％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.69-7.77 (m, 2H), 7.52 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=2.3 Hz), 5.55 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.35-3.38 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 1.97 (m, 2H). C22H23BrClN5O5についての分析計算値，分子量：551.0571. 測定値，分子量：552.0623 (M+H, HRMS).
【０７４５】
実施例46
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ] ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７４６】
【化２４３】
2006514050.tif 000257
【０７４７】
DMF (15 mL)中3-N-(5-フルオロテトラヒドロピリミジノ)アミノ安息香酸塩酸塩, 実施例 9,  (0.514 g, 1.87 mmol)を15分間攪拌した。EDC (0.359 g,1.87mmol)、続いて、HOBt (0.253g, 1.87mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。エチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(実施例43におけるようにして製造した)(0.779 g, 1.87 mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.189g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.72g(35％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.80 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=2.3 Hz), 5.55 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.45-3.7 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). C22H22BrClFN5O6についての分析計算値，分子量：569.05. ；測定値，分子量：570.0613  (M+H, HRMS).
【０７４８】
実施例47
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７４９】
【化２４４】
2006514050.tif 000258
【０７５０】
DMF(15mL)中3-ヒドロキシ-5-N-(5-フルオロテトラヒドロピリミジノ)アミノ安息香酸塩酸塩，実施例 8(0.585 g, 2.02 mmol)を15分間攪拌した。EDC (0.387 g,2.02mmol)、続いて、HOBt (0.273g, 2.02mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。エチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(実施例43におけるようにして製造した)(0.841 g, 2.02 mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.24g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.44g(37％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.21(m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.45-3.67 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).  C22H22BrClFN5O6:についての分析計算値，分子量：585.04；測定値，分子量：586.0503  (M+H, HRMS).
【０７５１】
実施例48
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メチルフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トルフルオロ酢酸塩
【０７５２】
【化２４５】
2006514050.tif 000259
【０７５３】
工程A
N-(ベンゾイル)-N’-3-カルボキシ-6-メチルフェニル)チオ尿素
【０７５４】
【化２４６】
2006514050.tif 000260
【０７５５】
ベンゾイルイソチオシアネート(25.0g, 0.153 mol)、3-アミノ-4-メチル安息香酸(23.2g, 0.153 mol)およびアセトニトリル(200mL)を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥すると、所望される生成物44.36gを与えた(92％)。1H NMR (CD3OD) δ 8.34 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).C16H14N2O3Sについての分析計算値，分子量：314.0725；測定値：315.0823 (M+H, HRMS).
【０７５６】
工程2
N-3-カルボキシ-6-メチルフェニル)チオ尿素
【０７５７】
【化２４７】
2006514050.tif 000261
【０７５８】
N-(ベンゾイル)-N’-3-カルボキシ-6-メチルフェニル)チオ尿素(44.36g, 0.141 mol)および無水メタノール(200mL)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(61.12mL, 0.283 mol)を加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌し、濃縮した。残渣をエーテルで3回すり潰した。固体を粉砕し、温エーテルで洗浄した。1時間かけて、最少量の水に溶解した。0℃まで冷却し、濃HClで1時間かけて酸性とすると、オフホワイト色の粉末を与えた。減圧で一晩乾燥した。収率：29.0 g (98%). 1H NMR (CD3OD) δ7.85-7.88 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 2.35 (s, 3H). C9H10N2O2Sについての分析計算値，分子量：210.0463；測定値：211.0501 (M+H, HRMS).
【０７５９】
工程3
N-(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)-S-メチルイソチオ尿素
【０７６０】
【化２４８】
2006514050.tif 000262
【０７６１】
N-(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)チオ尿素(29.0 g, 0.138 mol)およびヨードメタン(19.73 g, 8.66 mL, 0.138 mol)をエタノール(150 mL)に溶解させ、乾燥チューブ下加熱還流させた。透明な反応混合物を濃縮すると、所望される生成物を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.01-8.03 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.58 d, 1H, J=7.9 Hz), 2.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).C10H12N2O2Sについての分析計算値，分子量：224.0619；測定値：225.0663 (M+H, HRMS).
【０７６２】
工程4
N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジニル)-6-メチル-3-アミノ安息香酸
【０７６３】
【化２４９】
2006514050.tif 000263
【０７６４】
冷却器と乾燥チューブとを備えた200 mLフラスコに、N-(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)-S-メチルイソチオ尿素(17.0 g, 0.048 mol)と1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(12.96 g, 0.144 mol)とDMF (20 mL)とを加えた。溶液を100℃に36時間加熱し、冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル、ついで、エーテルで洗浄した。攪拌4N HCl/ジオキサンに、固体を緩やかに加えた。混合物を2時間攪拌した。反応混合物が攪拌困難となるまで、溶液を濃縮し、高減圧下一晩乾燥させた。固体をエーテルで3回洗浄し、濾過し、乾燥させた。収率13.31g(97％)。1H NMR (CD3OD) δ 7.13-7.21 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 1.83 (m, 2H). C11H13O3N3:についての分析計算値，分子量： 236.1005 (M+H, HRMS)；.測定値，分子量： 236.1035 (M+H, HRMS).
【０７６５】
工程5
R 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ)-ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メチルフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７６６】
【化２５０】
2006514050.tif 000264
【０７６７】
DMF(15mL)中3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)-4-メチルアミノ-安息香酸塩酸塩 (0.753 g, 3.0 mmol)を15分間攪拌した。EDC (0.575 g, 3.0 mmol)、続いて、HOBt (0.405 g, 3.0 mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例43にて製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)プロピオネート塩酸塩(1.25 g, 3.0 mmol) 、続いて、N-メチル-モルホリン(0.303 g) を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.38g(18％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.78 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=2.3 Hz), 5.54 (m, 1H), 4.21 (t, 1H, J=3.1 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.27-3.44 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). C23H25BrClN5O6についての元素分析，分子量：581.07
；測定値，分子量：582.0802  (M+H, HRMS).
【０７６８】
実施例49
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩.
【０７６９】
【化２５１】
2006514050.tif 000265
【０７７０】
DMF(15mL)中実施例41におけるようにして製造した5-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)-3-ニトロアミノ安息香酸塩酸塩(0.7025 g, 2.5 mmol)にTFA(0.285g)を加え、15分間攪拌した。EDC (0.480g，2.5mmol)、続いて、HOBt (0.338g, 2.5mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。エチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(実施例43におけるようにして製造した)(1.04g, 2.5mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.35mL)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.80g(44％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.60 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J=2.2 Hz), 5.55 (m, 1H), 4.26 (t, 1H, J=3.0 Hz), 4.11 (s, 2H), 3.28-3.51 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).C22H22BrClN6O8についての分析計算値，分子量：612.0371；測定値，分子量：613.0463  (M+H, HRMS).
【０７７１】
実施例50
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオ酢酸塩
【０７７２】
【化２５２】
2006514050.tif 000266
【０７７３】
酢酸(25mL)中R 5-ブロモ-3-クロロ -2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テ
トラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩 (0.60 g)に亜鉛粉末(1.80g)を加え、2時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.350g(60％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.39 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.71 (m. 1H), 5.55 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.28-3.44 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).C22H24BrClN6O6についての分析計算値，分子量：582.0629；測定値，分子量：583.0719 (M+H, HRMS).
【０７７４】
実施例51
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７７５】
【化２５３】
2006514050.tif 000267
【０７７６】
工程1
6,8-ジブロモクマリン
【０７７７】
【化２５４】
2006514050.tif 000268
【０７７８】
3,5-ジブロモサリチルアルデヒド(100 g, 0.357 mol)、無水酢酸(165 mL)およびトリエチルアミン(45 mL)の混合物を36時間加熱還流した。冷却すると、所望されるクマリンが、暗褐色の結晶質物質として沈殿した。これを濾過し、ヘキサンおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、風乾した。収率：68 g (63%)。貯蔵すると、濾液から、所望される生成物のさらなる量(10g, 9%)を得ることができる。1H NMR (DMSO-d6) δ8.12 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.99 (d, 1H, J=2.2 Hz), (6.63, d, 1H, J=9.7 Hz).   C9H4Br2O2についての分析計算値，分子量：301.8578；測定値，分子量：301.8550 (M+H, HRMS).
【０７７９】
工程2
エチル3-アミノ-3-(5,8-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-プロピオネート塩酸塩
【０７８０】
【化２５５】
2006514050.tif 000269
【０７８１】
リチウムヘキサメチルジシラザン(165 mL, 1M, 165mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)中6,8-ジブロモクマリン(50 g, 165mmol)の溶液に-78℃で加えた。反応混合物を、この温度で30分間、ついで、0℃で1時間攪拌した。酢酸(10g, 165 mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル(300mL)および炭酸水素ナトリウム飽和溶液(200mL)に注いだ。有機層を分離し、塩水(200mL)で洗浄し、(MgSO4上で)乾燥させ、濃縮すると、残渣を与えた。これに、無水エーテル(200mL)、続いて、ジオキサン/HCl(4N，100mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濾過し、減圧で乾燥させると、粉末として所望される生成物54g(92％)を与えた。エタノール性HCl(500mL)を4-アミノ-3,4-ジヒドロ-6,8-ジブロモクマリン塩酸塩(51.5.0g ，144.2mmol)の溶液に加えた。6時間還流後、溶剤の大部分を蒸留により除去した。冷却した残渣を無水エーテルに加え、2時間攪拌した。初期のガムが、結晶質の物質に変わった。結晶質生成物を濾過し、乾燥させると、オフホワイト色の結晶質粉末として所望される生成物50g(86％)を与えた。酵素を使用して、この化合物を分割すると、所望されるR異性体24gを与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.72 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.49 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.9 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz)． C11H13Br2NO3についての分析計算値，分子量：364.9262；測定値，分子量：365.9345 (M+H, HRMS).
【０７８２】
工程3
エチル3-(N-BOC-gly)-アミノ-3-(5,8-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート
【０７８３】
【化２５６】
2006514050.tif 000270
【０７８４】
DMF(200mL)中BOC-gly-Osu(8.1g，29.74mmol)、エチル3-アミノ-3-(5,8-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-プロピオネート塩酸塩(12.0g，29.74mmol)およびトリエチルアミン(4.2mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。DMFを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)と炭酸水素ナトリウム(200mL)との間で分配させた。有機層を塩酸(1N，100mL)、塩水(200mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、濃縮すると、固体として所望される生成物14.9g(98％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (d, 1H, J=1.95 Hz), 7.33 (d, 1H, J=1.96 Hz), 5.54 (m, 1H), 4.07 (q, 2H, 7.4 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.16 (t, 3H, J=7.1 Hz). C18H24Br2N2O6:についての分析計算値，分子量：522.0001；測定値，分子量：523.0074 (M+H, HRMS).
【０７８５】
工程4
エチル 3-(N-gly)-アミノ-3-(5,8-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩
【０７８６】
【化２５７】
2006514050.tif 000271
【０７８７】
エタノール性HCl(250mL)をエチル3-(N-BOC-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート(12.5, 28.1 mmol g)に0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られる残渣をエーテルに懸濁させ、濾過し、乾燥すると、結晶質粉末として所望される生成物12.5g(97％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.56 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.34 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.57 (m, 1H), 4.09 (q, 2H, 7.1 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz).  C13H16Br2N2O4についての分析計算値，分子量： 421.9477；.測定値，分子量：422.9576 (M+H, HRMS).
【０７８８】
工程5
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７８９】
【化２５８】
2006514050.tif 000272
【０７９０】
DMF(15mL)中3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロ-ピリミジノ)-5-ヒドロキシアミノ安息香酸(US特許6,013,651 実施例Hに従い製造した, 0.109 g, 0.434 mmol)にTFA(0.033mL)を加え、15分間攪拌した。EDC (0.083g，0.434mmol)、続いて、HOBt (0.059g, 0.434mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。エチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.20g，0.434mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.044g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.1g(32％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.19 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.23 (t, 1H, J=4.3 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.29-3.47 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).C22H23Br2N5O7:についての分析計算値，分子量：627.00；.測定値，分子量：Wt, 628.0078  (M+H, HRMS).
【０７９１】
実施例52
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７９２】
【化２５９】
2006514050.tif 000273
【０７９３】
DMF(15mL)中実施例25におけるようにして製造した3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)アミノ安息香酸塩酸塩(0.102 g, 0.434 mmol)を15分間攪拌した。EDC (0.083g，0.434mmol)、続いて、HOBt (0.059g, 0.434mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.20g ，0.434mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.044g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.105g(32％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).C22H23Br2N5O6についての分析計算値，分子量： 611.00.；測定値，分子量：612.0091 (M+H, HRMS).
【０７９４】
実施例53
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７９５】
【化２６０】
2006514050.tif 000274
【０７９６】
DMF(15mL)中実施例24におけるようにして製造した5-N-(テトラヒドロピリミジノ)-3-ヒドロキシアミノ安息香酸塩酸塩に、TFA(0.033mL)を加え、15分間攪拌した。EDC (0.083g，0.434mmol)、続いて、HOBt (0.059g, 0.434mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.20g ，0.434mmol)、続いて、N-メチルモルホリン(0.044g)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.125g(40％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.75-7.81 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.23 (t, 1H, J=4.3 Hz), 4.09 (s, 2H), 3.29-3.48 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).C22H23Br2N5O7についての分析計算値，分子量：627.00 ；測定値，分子量：  628.0078  (M+H, HRMS).
【０７９７】
実施例54
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]5-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０７９８】
【化２６１】
2006514050.tif 000275
【０７９９】
DMF(20mL)中(実施例2におけるようにして製造した) 3-N-(テトラヒドロピリミジノ)-5-ニコチン酸TFA塩に、EDC (0.480g，2.5mmol)、続いて、HOBt (0.338g, 2.5mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.15g，2.5mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.35mL)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.85g(47％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.29-3.48 (m, 4H), 2.86 (m, 2H). C21H22Br2N6O6:についての分析計算値，分子量：611.9968；測定値，分子量：613.0046  (M+H, HRMS).
【０８００】
実施例55
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８０１】
【化２６２】
2006514050.tif 000276
【０８０２】
DMF(25mL)中実施例8におけるようにして製造した5-N-(5-フルオロテトラヒドロピリミジノ)-3-ヒドロキシルアミノ安息香酸塩酸塩(0.4946 g, 1.71 mmol)に、EDC (0.328g，1.71mmol)、続いて、HOBt (0.23g, 1.715mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(0.788g，1.71mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.24mL)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.80g(63％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.47-3.69 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). C22H22Br2FN5O6についての分析計算値，分子量：628.9921；測定値，分子量：629.9999  (M+H, HRMS).
【０８０３】
実施例56
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８０４】
【化２６３】
2006514050.tif 000277
【０８０５】
DMF(15mL)中実施例30におけるようにして製造した5-N-(テトラヒドロピリミジノ)アミノ安息香酸塩酸塩(0.66 g, 3.0 mmol)に、TFA(0.23g)を加え、15分間攪拌した。EDC (0.575g，3.0mmol)、続いて、HOBt (0.405g, 3.0mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.38g，3.0mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.42mL)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物1.20g(56％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.7-7.76 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.29 - 3.38 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). C22H23Br2N5O5についての分析計算値，分子量：595.0066 ；測定値，分子量：596.0144  (M+H, HRMS).
【０８０６】
実施例57
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル]フェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８０７】
【化２６４】
2006514050.tif 000278
【０８０８】
DMF(15mL)中実施例48におけるようにして製造した5-N-(5-ヒドロキシ-テトラヒドロピリミジノ)-4-メチルアミノ安息香酸塩酸塩(0.747g, 3.0 mmol)に、EDC (0.575g，3.0mmol)、続いて、HOBt (0.405g, 3.0mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.38g，3.0mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.42mL)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物1.05g(47％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.76-7.79 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.55 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=3.1 Hz), 4.06 (s, 2H), 3.26-3.43 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).C23H25Br2N5O6:についての分析計算値，分子量：625.0172；測定値，分子量：626.0232 (M+H, HRMS).
【０８０９】
実施例58
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８１０】
【化２６５】
2006514050.tif 000279
【０８１１】
DMF(20mL)中実施例41におけるようにして製造した5-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)-3-ニトロアミノ安息香酸塩酸塩(0.703 g, 2.5 mmol)にTFA(0.285g)を加え、15分間攪拌した。EDC (0.480g，2.5mmol)、続いて、HOBt (0.338g, 2.5mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.15g，2.5mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.35mL)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後、(18時間)反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.87g(45％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.59 (br, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.28-3.51 (m, 4H), 2.85 (m, 2H).  C22H22Br2N6O8:についての分析計算値，分子量：655.9866；測定値，分子量：656.9944  (M+H, HRMS).
【０８１２】
実施例59
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]-3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８１３】
【化２６６】
2006514050.tif 000280
【０８１４】
酢酸(25mL)中R 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩 (0.77 g, 0.434 mmol)に亜鉛粉末(1.80g)を加え、2時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.370g(50％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m. 1H), 5.56 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.27-3.44 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). C22H24Br2N6O6についての分析計算値，分子量： 626.0124  ；測定値，分子量：627.0202 (M+H, HRMS).
【０８１５】
実施例60
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８１６】
【化２６７】
2006514050.tif 000281
【０８１７】
工程1
2-O-(MEM)-3-ヨード-5-クロロサリチルアルデヒド
【０８１８】
【化２６８】
2006514050.tif 000282
【０８１９】
本化合物は、US特許6,100,423に報告されているようにして製造した。炭酸カリウム(81.4 g, 5894 mol)をDMF(400mL)中3-ヨード-5-クロロサリチルアルデヒド(166.6 g, 0.5894 mol)溶液に20℃で加えた。これにより黄色のスラリーを生じ、反応温度を維持しつつ、MEM-Cl (75.3 g, 0.589 mol)を加えた。2時間後、さらなるMEM-Cl (1.5 g)を加えた。さらに1時間攪拌後、反応混合物を氷水混合物に注ぎ、攪拌した。形成される沈殿を濾過し、減圧で乾燥させると、所望される保護されたアルデヒドを与えた。収率：212.7g(98％)。1H NMR (CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.75 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.87 and 3.51 (m, 4H), 3.33 (s, 3H). C11H12ClIO4についての分析計算値，分子量：387.9813 (M+NH4)；測定値，分子量：387.9800 (M+NH4, HRMS).
【０８２０】
工程2
(R)-フェニルグリシノールを有する2-O-(MEM)-3-ヨード-5-クロロサリチルアルデヒド
【０８２１】
【化２６９】
2006514050.tif 000283
【０８２２】
(R)-フェニルグリシノール(78.68 g, 0.574 mol)をTHF(1リットル)中の2-O-(MEM)-3-ヨード-5-クロロサリチルアルデヒド(212.7 g, 0.574 mol)溶液に室温で加えた。吸熱反応が生じた。攪拌1時間後、MgSO4(100g)を加え、攪拌を2時間継続した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧で2時間乾燥した。2径丸底フラスコに、Reformatsky試薬(420 g, 1.7 mol)およびN-メチル-ピロリドン(1.7リットル)を装填し、-10℃で攪拌した。温度を-10℃に維持しつつ、N-メチル-ピロリドン(100mL)中イミンの溶液を緩やかに加えた。混合物をこの温度に2時間維持し、-5℃に1時間維持した。反応混合物を-10℃に冷却後、塩化アンモニウム飽和中濃HCl(32ml/400 mL)溶液を加えた。エチルエーテル(900mL)を加え、室温で2時間攪拌した。エーテル層を分離し、水層をさらにエーテル(800mL)で抽出した。合わせたエーテル層を塩化アンモニウム(200mL)、水(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、濃縮すると、オイル332g(95％)を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, 1H, J=3.2 Hz) 7.19-7.29 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.48-2.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). C25H33ClINO6:についての分析計算値，分子量： 605.1041；測定値，分子量：606.1098 (M+H, HRMS).
【０８２３】
工程3
エチル3-アミノ-3-(R)-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)プロピオネート，p-トルエンスルホン酸塩
【０８２４】
【化２７０】
2006514050.tif 000284
【０８２５】
粗製エステルの溶液(332.0g)をエタノール(3.5リットル)に溶解し、0℃まで冷却した。四酢酸鉛(344.0 g, 0.776 mol)をワンロットで加えると、溶液は、橙色から明るい赤橙色になり、その後、橙色に戻った。3時間後、NaOHの15%溶液を反応混合物に加えた。エタノールの大部分は、減圧下で除去した。残渣に15%NaOH溶液(800mL)を加え、エーテル(1600mL)で抽出した。エーテル層を水(500mL)、塩水(500mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、橙色のオイルを与えた。これをエタノール(500mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(192g) を加え、溶液を8時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF(600mL)で希釈し、加熱還流し、冷却した。沈殿を濾過し、ヘキサン/THF(300mL，1：1)で洗浄し、乾燥すると、p-トルエンスルホン酸塩として所望される生成物90.25gを与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.8 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J=10.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J=10.7 Hz), 5.17 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J=9.4 Hz). C11H13ClINO3についての分析計算値，分子量：368.9629；測定値，分子量：426.9908 (M+H, HRMS).
【０８２６】
工程4
エチル3-(N-BOC-gly)-アミノ-3-(R)-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)プロピオネート
【０８２７】
【化２７１】
2006514050.tif 000285
【０８２８】
DMF(500mL)中BOC-gly-OSu (45.36 g, 166.6 mmol)、エチル 3-(R)-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)プロピネートPTSA 塩(90.25 g, 166.6 mmol)の混合物に、トリエチルアミン(25mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。DMFを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル(600mL)と希塩酸(100mL)との間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、濃縮すると、固体として所望される生成物85g(97％)を与えた。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J=3.1 Hz), 5.22 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (t, 3H, J=7.5 Hz). C18H24ClIN2O6についての分析計算値，分子量：526.0368；測定値，分子量：527.0451 (M+H, HRMS).
【０８２９】
工程5
エチル3-(R)-(N-gly)-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)プロピオネート塩酸塩
【０８３０】
【化２７２】
2006514050.tif 000286
【０８３１】
エタノール性HCl(700mL)をエチル3-(R)-(N-BOC-gly)-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)プロピオネート(84.5 g, 160.4 mmol)に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン(100mL)の添加後、もう1回濃縮した。得られる残渣をエーテルに懸濁させ、濾過し、乾燥すると、結晶質粉末として所望される生成物72.0g(97％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.67 (d, 1H, 3.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J=3.2 Hz), 5.61 (m, 1H), 4.14 (q, 2H, J=9.7 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J=9.7 Hz).  C13H16ClIN2O4についての分析計算値，分子量： 425.9843；測定値，分子量：426.9908 (M+H, HRMS).
【０８３２】
工程6
R 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]-アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８３３】
【化２７３】
2006514050.tif 000287
【０８３４】
ジメチルアセトアミド(25mL)中実施例1におけるようにして製造した3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸塩酸塩の溶液を、全ての物質が溶解するまで加熱した。これを、ついで、0℃まで冷却し、イソブチルクロロ-ホルメート(1.20mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(1.0mL)を加えた。10分後、エチル R-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-プロピオネート塩酸塩(2.5 g, 5.40 mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.6mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水(1：1，20mL)に溶解させ、クロマトグラフィーに掛けた(逆相，95：5水：アセトニトリルで60分〜30：70水：0.1%TFA含有アセトニトリル)。合わせた画分を濃縮した。残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される酸0.84g(19％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.64 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.21 (m, 2H), 6.85 (t, 1H, J=2.9 Hz), 5.56 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.32-3.50 (m, 4H), 2.89 (m, 2H).C22H23ClIN5O7について分析計算値，分子量： 631.0331；測定値，分子量：632.0379 (M+H, HRMS).
【０８３５】
実施例61
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]-3-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８３６】
【化２７４】
2006514050.tif 000288
【０８３７】
ジメチルアセトアミド(10mL)中実施例2におけるようにして製造した5-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)アミノニコチン酸塩酸塩(0.976 g, 3.37 mmol)の溶液を、全ての物質が溶解するまで、加熱した。ついで、これを0℃まで冷却し、イソブチルクロロ-ホルメート(0.48mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.41mL)を加えた。10分後、実施例60におけるようにして製造したエチル R-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)プロピオネート塩酸塩(1.56 g, 3.37 mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.41mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで、水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、TFA塩として所望される酸0.5g(20％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=3Hz), 8.19 (t, 1H, J=2.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.31 (d, 1H, J=3.2 Hz), 5.57 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.32-3.53 (m, 4H), 2.90 (m, 2H).C21H22ClIN6O6についての分析計算値，分子量：616.0334；測定値，分子量：617.0401(M+H, HRMS).
【０８３８】
実施例62
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８３９】
【化２７５】
2006514050.tif 000289
【０８４０】
ジメチルアセトアミド(25mL)中実施例24におけるようにして製造した3-N-(テトラヒドロピリミジノ)アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸塩酸塩(1.61g, 5.94mmol)の溶液を、全ての物質が溶解するまで、加熱した。ついで、これを0℃まで冷却し、イソブチルクロロ-ホルメート(1.20mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(1.0mL)を加えた。10分後、実施例60におけるようにして製造したエチルR-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(2.5 g, 5.40mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.6mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで、水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、TFA塩として所望される酸1.70g(38％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.64 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.83 (t, 1H, J=2.9 Hz), 5.56 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). C22H23ClIN5O6についての分析計算値，分子量： 615.0382；測定値，分子量：616.0444(M+H, HRMS).
【０８４１】
実施例63
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[3-アミノ-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８４２】
【化２７６】
2006514050.tif 000290
【０８４３】
ジメチルアセトアミド(25mL)中実施例3におけるようにして製造した5-N-トリフルオロアセチルアミノ-3-Ｎ-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)アミノ-安息香酸塩酸塩(1.40g, 3.75mmol)の溶液を、全ての物質が溶解するまで、加熱した。ついで、これを0℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.54mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.45mL)を加えた。10分後、実施例60におけるようにして製造したエチル R-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.74g, 3.75mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.45mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで、水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、TFA塩として所望される酸0.82g(29％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.65 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.32-3.49 (m, 4H), 2.90 (m, 2H)．C22H24ClIN6O6についての分析計算値，分子量：630.0491.；測定値，分子量：631.0557 (M+H, HRMS).
【０８４４】
実施例64
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８４５】
【化２７７】
2006514050.tif 000291
【０８４６】
ジメチルアセトアミド(25mL)中、実施例25におけるようにして製造した3-N-(5-ヒドロキシテトラヒドロピリミジノ)アミノ安息香酸塩酸塩 (1.61g, 5.94mmol)の溶液を、全ての物質が溶解するまで、加熱した。ついで、これを0℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート(1.20mL)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(1.0mL)を加えた。10分後、実施例60におけるようにして製造したエチル R-3-(N-gly)-アミノ-3-(3-ヨード-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(2.5g，5.40mmol)を一度に加え、続いて、N-メチルモルホリン(0.6mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで、水酸化ナトリウムを加え、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、上記のようにHPLCにより精製すると、TFA塩として所望される酸1.60g(36％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.76-7.81 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.32-3.49 (m, 4H), 2.90 (m, 2H). C22H23ClIN5O6についての分析計算値，分子量：615.0382. 測定値，分子量：616.0470(M+H, HRMS).
【０８４７】
実施例65
(R) 5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨード-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テオラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８４８】
【化２７８】
2006514050.tif 000292
【０８４９】
トリフルオロ酢酸(0.264mL)を、DMF(15mL)中、実施例30におけるようにして製造した3-N-(テトラヒドロピリミジノ)-アミノ安息香酸(0.75 g, 3.43 mmol)に加え、15分間攪拌した。EDC (0.60 g, 3.43 mmol) を加え、続いて、HOBt (0.463 g, 3.43 mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。実施例60におけるようにして製造したエチル R-3-(N-gly)-アミノ-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)プロピオネート塩酸塩(1.59 g, 3.43 mmol) 、続いて、N-メチルモルホリン(0.367 mL)を反応混合物に加え、18時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をエタノール/水に溶解させ、塩基性となるまで、水酸化リチウムで処理した。加水分解が完了した後(18時間)、反応混合物を室温で濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、そのTFA塩として所望される生成物0.97g(40％)を与えた。1H NMR (CD3OD) δ 7.87 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47-3.50 (m, 4H), 2.98 (m, 2H) 2.10 (m, 2H).   C22H23BrClN5O6についての分析計算値，分子量：599.0432. 測定値，分子量： 600.0477 (M+H, HRMS).
【０８５０】
実施例66
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}カルボニル)グリシル]-アミノ}プロパン酸
【０８５１】
【化２７９】
2006514050.tif 000293
【０８５２】
工程1
エチル (3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}カルボニル)-グリシル]アミノ}プロパノエート
【０８５３】
【化２８０】
2006514050.tif 000294
【０８５４】
ジメチルアセトアミド(DMA)中WO9952896，実施例33に報告されているようにして製造した5-[(5-ヒドロキシ-1, 4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.527g，1.3mmol)の溶液に、DMA(8mL)中CDMT(0. 244 g ,1.4 mmol)の溶液を加え、混合物をアルゴン雰囲気下0℃で攪拌した。ついで、5分かけてNMM (0.15 mL, 1.4 mmol)を加え、混合物を0℃で攪拌した。3時間後、DMA(10.0mL)中実施例3におけるようにして製造したアミン(0.486g, 1.3 mmol)およびNMM(0.15mL)の溶液を加え、生ずる混合物を室温で一晩攪拌した。反応をTFA(2mL)でクエンチし、1.5時間攪拌した。減圧で冷却後、254nmでの90：10H2O/TFA：CH3CNの勾配溶離を使用し、RP-HPLCにより粗製の反応混合物を精製した。標題化合物を白色固体として単離した：1H NMR (DMSO d6) δ 12.44 (1H, br d), 9.92 (1H, br s), 9.11 (1H, s), 8.65 (1H, t), 8.54 (1H, d), 8.09 (2H, br s), 8.00 (1H, br s), 8.80 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.26 (1H, d), 5.49 (1H, m), 4.05 (3H, m), 3.86 (2H, m), 3.34 (2H, br d), 3.15 (2H, dt), 2.71 (2H, m), 1.14 (3H, t); C23H26N6O7Cl2× 1.5 TFAについての分析計算値：C, 42.26; H, 3.87; N, 11.45.；計算値：C, 42.18; H, 3.74; N, 11.35; HRMS C23H26N6O7Cl2 についての計算値：569.1318；測定値：569.1323.
【０８５５】
工程2
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}カルボニル)-グリシル]アミノ}プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８５６】
【化２８１】
2006514050.tif 000295
【０８５７】
工程1からのエチルエステル(0.725 g, 0.98 mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、1M NaOH(6.5 mL ,6.5 mmol),の溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ついで、1M HCl(6.5mL)で中和し、減圧下で濃縮し、254nmでの95：5H2O/TFA：CH3CNの勾配溶離を使用し、RP-HPLCにより所望される生成物を単離した。白色固体(589mg，79)として酸が得られた： 1H NMR (DMSO d6) δ 12.44 (1H, br d), 9.90 (1H, br s), 9.07 (1H, s), 8.64 (1H, t), 8.53 (1H, d), 8.06 (2H, br s), 8.00 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.24 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.07 (2H, m), 3.88 (2H, m), 3.34 (2H, br d), 3.16 (2H, dt), 2.65 (2H, m); %): C21H22N6O7Cl2× 1.9 TFAについての分析計算値：C, 39.22; H, 3.16; N, 11.39. 測定値：C, 39.30; H, 3.18; N, 11.09； C21H22N6O7Cl2 についてのHRMS計算値：541.1005.；測定値： 541.1000.
【０８５８】
実施例67
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８５９】
【化２８２】
2006514050.tif 000296
【０８６０】
工程1
メチル3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾエート
【０８６１】
【化２８３】
2006514050.tif 000297
【０８６２】
対応する酸から製造されるメチル3-ヒドロキシ-5-アミノベンゾエートとエタノールと塩酸(2 g, 11.96 mmol)と1-アザ-2-メトキシ-1-シクロヘプテン(2 g, 15.7 mmol)との混合物をニートのまま油浴で140℃に1時間加熱した。生ずる固体の塊を室温まで冷却し、酢酸エチルですり潰した。固体を濾過し、乾燥し、さらに精製することなく次の工程にて使用した。収率は、標題化合物2.7g(86％)であった。
【０８６３】
【化２８４】
2006514050.tif 000298
【０８６４】
工程2
3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)安息香酸塩酸塩
【０８６５】
【化２８５】
2006514050.tif 000299
【０８６６】
工程1の生成物(1 g, 3.8 mmol)を2N 塩酸溶液で処理した。溶液を5時間加熱還流した。溶液を、ついで、室温まで冷却し、その間に、沈殿が形成された。固体を濾過し、乾燥し、精製することなく、次の工程にて使用した。収率は、標題化合物0.8g(74％)であった。
【０８６７】
C13H16N2O3についてのESI MS (遊離塩基MH+)計算値：263；測定値：263．
【０８６８】
工程3
エチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパノエート，トリフルオロ酢酸塩
【０８６９】
【化２８６】
2006514050.tif 000300
【０８７０】
DMF(3mL)中、工程2からの生成物(0.15 g, 0.53 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.058 mL, 0.53 mmol)の攪拌冷却(0℃)溶液に、イソブチルクロロホルメート(0.069 mL, 0.53 mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌した。この溶液に、DMF(2mL)中、実施例1，工程3からの生成物エチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩(0.22 g, 0.53 mmol)と N-メチルモルホリン(0.058 g, 0.53 mmol) の溶液を加えた。反応混合物を、ついで、室温まで温め、18時間攪拌した。揮発性成分を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー(逆相HPLC，水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸の勾配溶離)に掛けた。これにより、標題化合物130mg(33.9%)を生成した。ESI MS (遊離塩基 MH+)：C26H30N4O6 BrClについての計算値：611；測定値：   611.
【０８７１】
工程4
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８７２】
【化２８７】
2006514050.tif 000301
【０８７３】
THF(3mL)中、工程3からの生成物(0.125 g, 0.17 mmol)を(0℃まで)冷却し、1N 水酸化リチウム溶液(0.6 mL, 0.6 mmol)で処理した。溶液を室温まで温め、18時間攪拌した。揮発性の成分をロータリーエバポレータで減圧除去した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(逆相C18-HPLC，水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸勾配溶離)に掛けた。これにより、標題化合物90mg(76%)を生成した。ESI MS (遊離塩基 MH+)： C24H26N4O6 BrClについての計算値：583；測定値：583.
【０８７４】
実施例68
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８７５】
【化２８８】
2006514050.tif 000302
【０８７６】
工程1
【０８７７】
【化２８９】
2006514050.tif 000303
【０８７８】
実施例67，工程3と実質的に同様の処理操作および物質を使用するが、エチル (3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩をエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩の代わりにすると、C-18逆相HPLCにより単離した後に、エチル(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩の形成を生じた。
【０８７９】
工程2
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
工程1からの生成物を実施例67，工程4の処理法に従い加水分解すると、対応する酸(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩を与え、これは、rphplcにより単離することができる。
【０８８０】
実施例69
(3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸
【０８８１】
【化２９０】
2006514050.tif 000304
【０８８２】
工程1
エチル (3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ) プロパネート，トリフルオロ酢酸塩
【０８８３】
【化２９１】
2006514050.tif 000305
【０８８４】
実施例67，工程3と実質的に同様の処理操作および物質を使用するが、実施例18，工程5の生成物をエチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート，塩酸塩に代えると、エチル(3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩の形成を生じた。
【０８８５】
工程2
(3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸
【０８８６】
【化２９２】
2006514050.tif 000306
【０８８７】
工程1の生成物を実施例67，工程4の処理法に従い加水分解すると、対応する酸(3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸を与え、これは、rphlcにより単離することができる。
【０８８８】
実施例70
(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８８９】
【化２９３】
2006514050.tif 000307
【０８９０】
工程1
(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０８９１】
【化２９４】
2006514050.tif 000308
【０８９２】
実施例67，工程3と実質的に同様の処理操作および物質を使用するが、実施例60，工程5におけるようにして製造したエチル3R-3-(N-gly)-アミノ-3(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-プロピオネート塩酸塩をエチル(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ) -プロパノエート塩酸塩の代わりにすると、C-18逆相HPLCにより単離した後に、エチル(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩の形成を生じた。
【０８９３】
工程2
(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸，トリフル
オロ酢酸塩
【０８９４】
【化２９５】
2006514050.tif 000309
【０８９５】
工程1の生成物を実施例67，工程4の処理法に従い加水分解すると、対応する酸(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸を与え、これは、rphlcにより単離することができる。
【０８９６】
実施例71
(3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸
【０８９７】
【化２９６】
2006514050.tif 000310
【０８９８】
工程1
エチル (3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパノエート，トリフルオロ酢酸塩
【０８９９】
【化２９７】
2006514050.tif 000311
【０９００】
実施例67，工程3と実質的に同様の処理操作および物質を使用するが、実施例51におけるようにして製造したエチル 3-R-(N-gly)-アミノ-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-プロピオネート塩酸塩をエチル (3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(グリシルアミノ)-プロパノエート塩酸塩の代わりにすると、C-18逆相hplcにより単離後、エチル(3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパノエートトリフルオロ酢酸塩の形成を生じた。
【０９０１】
工程2
(3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸
【０９０２】
【化２９８】
2006514050.tif 000312
【０９０３】
工程1の生成物を実施例67，工程4の処理法に従い加水分解すると、対応する酸(3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}-アミノ)プロパン酸を与え、これは、rphplcにより単離することができる。
【０９０４】
本発明の化合物の活性は、以下の検定にて試験した。1つの実施態様にて、本発明の化合物は、avb3 インテグリンと拮抗し、293細胞検定にて0.1nM〜100μMのIC50を有する。もう1つの実施態様にて、本発明の化合物は、avb3インテグリンを拮抗させ、293細胞検定にて0.1nM〜0.2μMのIC50を有する。同様に、これらの化合物は、また、avb5インテグリンと拮抗して、細胞接着検定にて約0.1nM〜約100μMのIC50を有し、もう1つの実施態様にて、0.1nM〜0.2μMを有する。
【０９０５】
なおもう1つの実施態様にて、本発明の化合物は、また、IIb〜IIIaのインテグリンと拮抗し、XXμ μMより大きいIC50を有する。さらなる実施態様にて、本発明の化合物は、avb6 インテグリンと拮抗し、HT-29細胞基体の接着検定にて約XXμMより大のIC50を有する。もう1つの実施態様にて、化合物は、さらに、IIb3aインテグリンアンタゴニスムに優るavb3 インテグリンの選択性比少なくとも10、もう1つの実施態様にては、少なくとも100を有する。もう1つの実施態様にて、化合物は、さらに、avb6 インテグリンアンタゴニスムに優るavb3 インテグリンアゴニスムの選択比少なくとも10、もう1つの実施態様にては、少なくとも100を有する。
【０９０６】
ビトロネクチン接着検定
材料
ヒトビトロネクチン受容体avb3 およびavb5を、[Pytela et al., Methods in Enzymology, 144:475-489 (1987)]に先に記載されているようにヒト胎盤から精製した。ヒトビトロネクチンを、[Yatohgo et al., Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)]に先に記載されているように新しい凍結血漿から精製した。ビオチニル化したヒトビトロネクチンは、Pierce Chemical Company(Rockford，IL)からのNHS-ビオチンを、[Charo et al., J. Biol. Chem., 266(3):1415-1421 (1991)]に先に記載されているように、精製したビトロネクチンにカップリングさせることによって製造した。検定緩衝液、OPD基質錠剤およびRIA等級BSAは、Sigma(St. Louis，MO)から入手した。抗ビオチン抗体は、Sigma(St. Louis，MO)から入手した。Nalge Nunc-免疫微量滴定板は、Nalge Company(Rochester，NY)から入手した。
【０９０７】
方法
固相受容体検定
本検定は、先に報告された[Niiya et al., Blood, 70:475-483 (1987)]と本質的に同様であった。精製したヒトビトロネクチン受容体avb3 とavb5とを原質溶液から1.0mM Ca++、Mg＋＋およびMn++を含有するpH7.4のTris-緩衝塩水(TBS+++)の1.0μg/mLに希釈した。希釈した受容体は、直ちに、100μL/穴(100ng受容体/穴)のNalge Nunc-免疫微量滴定板に移した。プレートをシールし、4℃で一晩インキュベートすると、受容体が穴に結合する。残りの工程は、全て、室温であった。検定板は、空にし、暴露されるプラスチック表面をブロックするために、1% RIA等級BSAのTBS+++(TBS+++/BSA)200μLを加えた。2時間のインキュベーションに続き、検定板は、96穴板ウオッシャーを使用してTBS+++で洗浄した。原質濃度2mMで出発し、希釈剤としてTBS+++/BSA中2nMのビオチニル化したビトロネクチンを使用して、試験化合物および対照の対数シリアル希釈を行った。試験(または対照)リガンドを有する標識したリガンドのこの予備混合、50μLアリコートの検定板への逐次移動は、CETUS Propette robotで行い；標識したリガンドの最終濃度を1nMとし、試験化合物の最高濃度を1.0×10-4Mとした。競争が2時間発生し、その後、上記のように、全ての穴をプレートウオシャーで洗浄した。親和性精製したホースラディッシュパーオキシダーゼ標識山羊ビオチン抗体を(TBS+++/BSA中)1：2000に希釈し、125mLを各穴に加えた。45分後、プレートを洗浄し、100 mM/Lクエン酸塩緩衝液中，pH 5.0のOPD/H2O2基質でインキュベートした。プレートを波長450nmで微小滴定板読み取り機で読み取り、その時、最高の結合対照穴が約1.0の吸収に到達し、分析用にA450を記録した。EXCEL Jスプレッドシートプログラムを使用して書いたマクロを使用して、データを解析した。平均、標準偏差および%CVを二重の濃度で測定した。平均A450値を正規化して、最高結合対照 (競争体を含まない)の平均とした(B-MAX)。正規化させた値は、4つのパラメータ曲線にそぐうアルゴニズム[Rodbard et al., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)]に賦し、半ロッグスケールでプロットし、ビオチニル化したビトロネクチン(IC50)と対応するR2の最高結合の50%の阻害に対応する計算した化合物濃度は、試験される最高濃度で50%阻害より大を示す化合物について報告するか；あるいは、IC50は、試験される最高濃度より大として報告する。強力なavb3アンタゴニスト(IC50 の範囲 3-10 nM)であるb-[[2-[[5-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-オキソペンチル]アミノ]-1-オキソエチル]アミノ]-3-ピリジンプロパン酸[US 5,602,155 Example 1]は、陽性対照として各プレート上に含まれた。
【０９０８】
精製したIIb/IIIa受容体検定
材料
ヒトフィブリノーゲン受容体(IIb/IIIa)を古くなった血小板から精製した。(Pytela, R., Pierschbacher, M.D., Argraves, S., Suzuki, S., and Rouslahti, E.  "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors", Methods in Enzymology 144(1987):475-489).  ヒトビトロネクチンを新しい凍結血漿からYatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H., and Hayashi, M., "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography," Cell Structure and Function 13(1988):281-292に記載されているようにして精製した。Pierce Chemical Company (Rockford, IL) からのNHS-ビオチンと先に記載した精製されたビトロネクチンとをカップリングさせることによって、ビオチニル化されたヒトビトロネクチンが製造された。(Charo, I.F., Nannizzi, L., Phillips, D.R., Hsu, M.A., Scarborough, R.M., "Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP IIIa peptide", J. Biol. Chem. 266(3)(1991): 1415-1421.) ．検定緩衝液、OPD基質錠剤、およびRIA等級BSAは、Sigma (St. Louis, MO)から入手した。抗ビオチン抗体は、Sigma (St. Louis, MO)から入手した。Nalge Nunc免疫微量滴定板は、(Rochester, NY)から入手した。ADP試薬は、Sigma (St. Louis, MO)から入手した。
【０９０９】
方法
固相受容体検定
本検定は、Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Byers-Ward, V. Koziol, J.A., Plow, E.F. and Ruggeri, Z.M., "Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", Blood70(1987):475-483にて報告されているのと本質的に同様である。精製したヒトフィブリノーゲン受容体(Iib/IIIa)は、原質溶液から1.0mLCa++、Mg、++およびMn++、pH7.4(TBS+++)を含有するTris 緩衝塩水中1.0μg/mLまで希釈した。希釈した受容体は、直ちに、100μL/穴(100ng受容体/穴)にてNalge Nunc-免疫微量滴定板に移した。プレートをシールし、4℃で一晩インキュベートし、受容体を穴に結合させた。残りの全ての工程は、室温であった。検定板は、空にし、TBS+++ (TBS+++/BSA)中 1%RIA等級のBSA200μLを加えて、暴露されるプラスチック表面をブロックさせた。2時間のインキュベーションに続き、検定板は、96穴板ウオッシャーを使用して、TBS+++で洗浄した。試験化合物および対照の対数シリアル希釈は、2mMの原質濃度で出発し、希釈剤としてTBS+++/BSA中2n Mビオチニル化されたビトロネクチンを使用して行った。標識リガンドの試験(または対照)リガンドとの予備混合に続き、50μLのアリコートの検定板への移しかえは、CETU Propetterobotで行い、標識したリガンドの最終濃度は、1nMであり、試験化合物の最高濃度は、1.0×10-4Mであった。競争は、2時間発生し、その後、全ての穴を上記のようにプレートウオッシャーで洗浄した。親和性精製したホースラディシュパーオキシダーゼ標識した山羊抗ビオチン抗体は、TBS+++/BSA中1：2000 に希釈され、120μLを各穴にに加えた。45分後、プレートを洗浄し、100mL/Lクエン酸塩緩衝液、pH5.0中ODD/H2O2基質でインキュベートした。プレートを波長450nmで微量滴定板読取器で読み取り、最高結合対照が約1.0の吸収に到達した時、最終A450を分析用に記録した。EXCEL Jスプレッドシートプログラムで使用するために書かれたマクロを使用して、データを解析した。平均、標準偏差および%CVは、二重の濃度で測定した。平均A450値は、4つの最高結合対照の平均に正規化した(競争剤を含まない)(B-MAX)。正規化した値は、4つのパラメータ曲線にそぐうアルゴリズムに賦し[Robard et al., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)]、半ロッグスケール上にプロットし、ビオチニル化したビクトネクチンと対応するR2との最高結合の50%を阻害する(IC50)に対応するコンピューター濃度は、試験した最高濃度にて50%阻害より大を示す化合物について報告するか；または、IC50は、試験した最高濃度より大として報告する。β-[[2-[[5-[(アミノイミノ-メチル)アミノ]-1-オキソフェニル]アミノ]-1-オキシエチル]アミノ]-3-ピリジンプロパン酸2トリフルオロ酢酸塩 [US 5,602,155 実施例1]は、強力なIIb/IIIaアンタゴニスト (8-18 nMの範囲のIC50)であり、陽性対照として各プレートに含まれた。
【０９１０】
ヒト血小板富裕血漿検定
健康なアスピリンを服用しない供与者は、プールしたボランティアから選択した。血小板富裕血漿の採取および、続く、ADP誘発血小板凝集検定は、Zucker, M.B., "Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method", Methods in Enzymology 169(1989):117-133に記載されているように行った。3.8%クエン酸三ナトリウム5mLを入れた60mLのシリンジに、全血45mLの吸引可能な蝶形物を使用する標準的な静脈穿刺技術。シリンジ内での十分な混合に続き、抗凝血全血を50mLのコニカルポリエチレンチューブに移した。血液を室温で12分間200×gで遠心分離すると非血小板細胞が沈降した。血小板富裕血漿をポリエチレンチューブに取り出し、使用するまで室温で貯蔵した。血小板欠乏血漿は、残る血液を2000×gで15分間の第2の遠心分離により得られた。血小板カウント数は、典型的には、300,000〜500,000/マイクロリットルである。血小板富裕血漿(0.45ｍL)をシリコンキューベットにアリコートし、(1100rpm)37℃で1分間攪拌してから50uLの前希釈試験化合物を加えた。混合1分後、200uM ADPの50uLを加えることによって凝集を開始した。凝集は、Payton dual channel aggregometer (Payton Scientific, Buffalo, NY)にて3分間記録した。一連の試験化合物希釈についての(塩水対照の)最高応答のパーセント阻害を使用して、投与応答曲線を測定した。全ての化合物は、二重に試験し、試験した最高濃度にて50%以上の阻害を示すそれら化合物についての投与応答曲線からグラフにより最大阻害の半分(IC50)の濃度を計算するか；あるいは、IC50を試験した最高濃度より大であるとして報告する。
【０９１１】
効力および選択性についての細胞検定
αvβ3のβ3 サブユニットは、αv またはαIIbと錯形成することだけが公知であるものの、αv サブユニットは、多数のβサブユニットと錯形成する。3つのαvインテグリンは、αvβ3と最も均質であり、αvβ1, αvβ5 およびαvβ6は、それぞれ、43%、56%および47%アミノ酸と、ベータサブユニットにて同定される。インテグリンαvβ3 とαvβ6との間の化合物の選択性を評価するために、293ヒト胚腎臓細胞系統を使用する細胞基体検定を確立した。293細胞は、αvβ1を発現するが、検出可能なαvβ3またはαvβ6.はほとんどない。β3 およびβ6についてのcDNAsは、別個に、293細胞に形質移入され、それぞれ、293-β3および 293-β6 細胞を発生する。αvβ3およびαvβ6の高い表面発現は、フローサイトメトリーにより確認された。条件は、インテグリン特異性中和モノクロナール抗体のパネルによって測定される固定化したヒトビトロネクチンへの細胞接着が適当なインテグリンによって媒介される各細胞系統について確立した。つまり、200 uM Mn2+の存在で阻害剤と細胞がインキュベートされ、固定化されたビトロネクチンへの接着を許容とし、洗浄すると、接着細胞が内因性のアルカリ性ホスファターゼおよびp-ニトロフェニルホスフェートで検出される。化合物の10倍または3倍希釈液のいずれかを使用する8ポイント投与応答曲線は、4つのパラメータロジスティックな非線形モデル(SASを使用する)を適合させることによって評定した。
【０９１２】
膜-結合されたαvβ6についての化合物効力を評価するために、HT-29ヒト結腸カルチノーマ細胞系統を使用して、さらなる細胞基体の接着検定を確立した。HT-29細胞の高い表面発現は、フローサイトメトリーにより確認された。固定化されたヒト潜在性ペプチド(LAP)への細胞接着がインテグリン特異性中和モノクロナール抗体のパネルによって測定されるαvβ6によって媒介される条件を確立した。つまり、200 uM Mn2+の存在で阻害剤と細胞がインキュベートされ、固定化されたLAPへの接着を許容とし、洗浄し、接着細胞は、p-ニトロフェニルホスフェートを使用する内因性のアルカリ性ホスファターゼを定量することにより検出される。化合物の10倍または3倍希釈液のいずれかを使用する8ポイント投与曲線は、4つのパラメータロジスティック非線形モデル(SASを使用する)を適合させることによって評定される。評定した化合物は、αvβ6媒介細胞接着の阻害にては比較的有効ではない。
【国際調査報告】
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