(57)【要約】  式（Ｉ）：2007004705.tif 000037  （式中、Ｒ１はアルドピラノース残基を示し、Ｒ２は水素原子又は水酸基を示し、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示し、Ｚは−Ｏ−又は−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−で、ｘが４〜１６の整数を示す場合、ｙは２６〜３５の整数を示し、Ｚが−Ｏ−で、ｘが１７〜２５の整数を示す場合、ｙは０〜３５の整数を示し、Ｚが−ＣＨ２−でｘが４〜１５の整数を示す場合、ｙは２６〜３５の整数を示し、Ｚが−ＣＨ２−でｘが１６〜２５の整数を示す場合、ｙは０〜３５の整数を示す）で表される糖脂質誘導体及びそれらを含有する自己免疫性関節炎等の自己免疫疾患、気管支喘息等のアレルギー疾患或いはＮＫＴ細胞或いはＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患の治療薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2007004705.tif 000036
（式中、Ｒ１はアルドピラノース残基を示し、Ｒ２は水素原子又は水酸基を示し、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示し、Ｚは−Ｏ−又は−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−で、ｘが４〜１６の整数を示す場合、ｙは２６〜３５の整数を示し、Ｚが−Ｏ−で、ｘが１７〜２５の整数を示す場合、ｙは０〜３５の整数を示し、Ｚが−ＣＨ２−でｘが４〜１５の整数を示す場合、ｙは２６〜３５の整数を示し、Ｚが−ＣＨ２−でｘが１６〜２５の整数を示す場合、ｙは０〜３５の整数を示す）で表される糖脂質誘導体。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが４〜１６の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項４】
式（Ｉ）において、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘは１７〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数である請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが４〜１５の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数である請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが４〜１６の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を表す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数である請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが４〜１５の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を表す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１４】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数である請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１５】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが４〜１６の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１６】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１７】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１８】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが４〜１５の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項１９】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２０】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２１】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが４〜１６の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２２】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２３】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数である請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２４】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが４〜１５の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２５】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２６】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数である請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２７】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが４〜１６の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２８】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項２９】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−を示し、ｘが１７〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項３０】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが４〜１５の整数を示し、ｙが２６〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項３１】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが０〜３５の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項３２】
式（Ｉ）において、Ｒ１がα−Ｄ−ガラクトピラノシルを示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−を示し、Ｚが−ＣＨ２−を示し、ｘが１６〜２５の整数を示し、ｙが２０〜２８の整数を示す請求項１に記載の糖脂質誘導体。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の糖脂質誘導体を有効成分として含む自己免疫疾患のための治療薬。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の糖脂質誘導体を有効成分として含むアレルギー疾患のための治療薬。
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の糖脂質誘導体を有効成分として含むＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性硬化症、重症筋無力症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、橋本病、バセドウ病、悪性貧血、アジソン病、萎縮性胃炎、溶血性貧血、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、天疱瘡、類天疱瘡、血管炎症候群、自己免疫性溶血性貧血、グッドパスチャー症候群、ループス腎炎等の自己免疫疾患及び気管支喘息、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、花粉症、薬物アレルギー、接触性皮膚炎等のアレルギー疾患及び臓器移植の拒絶反応に有用な新規な糖脂質誘導体並びにその薬学的に許容される水和物、溶媒和物並びにそれらを含む治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は本来自己と非自己を識別し、非自己に対しては免疫応答により排除を、自己に対しては免疫不応答を誘導して生体の恒常性を維持している。また、自己成分に対する免疫不応答の維持が破綻し、免疫系が自己を攻撃するようになった病態が「自己免疫疾患」であり、非自己の抗原（外来異物）に対して引き起こされた免疫応答が、過度の反応により生体に不都合を生じさせるようになった病態が「アレルギー」と考えられる。
自己免疫疾患やアレルギー疾患の従来の治療法は、グルココルチコイドや免疫抑制剤といった非特異的な免疫抑制療法が主体である。しかし、これらの治療法は副作用が多く、自己抗原特異的な免疫抑制剤の開発が切望されてきた。近年、自己抗原のペプチド療法が試みられたが、ペプチドは多型性に富む主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）によって提示されるために個人差が著しく、改善する症例もあったが、増悪する症例もみられ、臨床応用への困難さを露呈するような結果に終わっている。
ＮＫＴ細胞は、ＮＫ細胞のマーカー（ＮＫＴ受容体）とＴ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）の両方を発現するリンパ球であり、Ｔ細胞がＭＨＣに結合したペプチドを認識するのに対し、多型性のないＣＤｌｄ分子に提示される糖脂質誘導体を抗原として認識し、ＴＣＲからの刺激が入ると極めて短時間で大量のサイトカインを産生する。
例えば、式（ＩＩ）：
2007004705.tif 000002
で表されるα−ガラクトシルセラミド（α−ＧＣ）は、ＣＤｌｄ拘束性にＮＫＴ細胞を活性化させる初めての糖脂質誘導体リガンドとして報告され、抗腫瘍活性や免疫賦活作用を発現することが明らかにされている（非特許文献１及び特許文献１参照）。また、本発明者らは、α−ＧＣのスフィンゴシン塩基の炭素鎖の長さを短縮した
式（ＩＩＩ）：
2007004705.tif 000003
で表されるＯＣＨが、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫バランスをＴｈ２に偏倚させ、自己免疫疾患である多発性硬化症の動物モデル：マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び関節リウマチの動物モデル：コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）で高い有効性を示すことを報告した（非特許文献２〜４及び特許文献２参照）。
即ち、式（ＩＩＩ）で表されるＯＣＨの上記の自己免疫疾患動物モデルにおける作用発現は、免疫担当細胞であるＮＫＴ細胞からのＴｈ２型の抑制性サイトカイン産生による「アクティブ・サプレッション」に基づくものと捉えることができる。
一方、ＮＫＴ細胞は、関節炎のような自己免疫疾患モデルや気管支喘息モデルでは、病態悪化に関与するエフェクター細胞として働くことが報告されている（非特許文献５参照）。従って、そのような病態においてＮＫＴ細胞の機能を抑制する薬物療法が確立できれば、自己免疫疾患の予防・治療のみならず、アレルギー疾患の治療にも繋がると考えられる。しかしながら、ＮＫＴ細胞の機能抑制を作用機序とする有効な薬物治療はこれまで知られていなかった。
【特許文献１】日本特許公報第３０８８４６１号
【特許文献２】ＷＯ２００３／０１６３２６号公報
【非特許文献１】Ｔ．Ｋａｗａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９８，９５，５６９０
【非特許文献２】Ｋ．Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１３，５３１
【非特許文献３】Ａ．Ｃｈｉｂａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００４，５０，３０５
【非特許文献４】Ｔ．Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４，５６１
【非特許文献５】Ｏ．Ａｋｂａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，１５，６２７
【発明の開示】
【０００３】
以上のような背景の下、本発明は、ＮＫＴ細胞の機能を抑制することにより、自己免疫疾患、アレルギー疾患及びＮＫＴ細胞が病態悪化に関与することが知られている疾患において有効な安全性の高い改善、治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、また、ＣＤｌｄ拘束性のＮＫＴ細胞のリガンドとして働くが、ＮＫＴ細胞からのＩＬ−４、ＩＦＮ−γなどのサイトカイン産生はほとんど誘導せず、前記医薬品として有用である新規な糖脂質誘導体及びその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を提供することを目的とする。
本発明者らは、これまでに自己免疫応答を制御する能力のある糖脂質誘導体を合成し、自己免疫疾患治療薬の開発に取り組んできた（ＷＯ２００３／０１６３２６；ＷＯ２００４／０７２０９１；Ｋａｒｌ  Ｏ．Ａ．Ｙｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２，３３８３）。その中で、α−ＧＣ（ＩＩ）よりも糖脂質のスフィンゴシン塩基の炭素鎖の長さを伸長した誘導体、又は長鎖脂肪酸の長さを伸長した誘導体において、驚くべきことに、抗体誘導性関節炎の抑制効果の強い式（Ｉ）：
2007004705.tif 000004
（式中、Ｒ１はアルドピラノース残基を示し、Ｒ２は水素原子又は水酸基を示し、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示し、Ｚは−Ｏ−又は−ＣＨ２−を示し、Ｚが−Ｏ−で、ｘが４〜１６の整数を示す場合、ｙは２６〜３５の整数を示し、Ｚが−Ｏ−で、ｘが１７〜２５の整数を示す場合、ｙは０〜３５の整数を示し、Ｚが−ＣＨ２−でｘが４〜１５の整数を示す場合、ｙは２６〜３５の整数を示し、Ｚが−ＣＨ２−でｘが１６〜２５の整数を示す場合、ｙは０〜３５の整数を示す）で表される糖脂質誘導体（以下ＡＳＧ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）と称する）を見出した。
式（Ｉ）で表されるＡＳＧは、ＮＫＴ細胞の増殖反応及びＩＦＮ−γ等のサイトカインの産生をわずかに誘導するものの、前投与によりＮＫＴ細胞の再刺激への反応性を著しく抑制する（免疫不応答）。抗体関節炎モデルは、ＮＫＴ細胞が存在しないマウスではその関節炎の発症が軽症化することが報告されている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５．２０１．４１−７：Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００５，５２，１９４１）が、本発明に記載する糖脂質により、その関節炎の発症が強く抑制される。更に、式（Ｉ）で表されるＡＳＧは、気管支喘息の動物モデルにおいて、気道への好酸球を主体とする細胞浸潤を抑制し、肺胞洗浄液中のＩＬ−５、ＩＬ−１３等のサイトカイン産生を抑制し、気道過敏性を抑制する。即ち、本発明者らは、式（Ｉ）で表されるＡＳＧが、自己抗体惹起性の炎症反応を抑制し、自己免疫性関節炎等の自己免疫疾患、気管支喘息等のアレルギー疾患の治療薬になりうる有効な糖脂質誘導体であることを見出し、本発明の目的を達成するに到った。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１はＫ／ＢｘＮ血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体による抑制効果（関節炎スコア）を示すグラフ図である。
図２はＫ／ＢｘＮ血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体による抑制効果（病理スコア）を示すグラフ図である。
図３はＫ／ＢｘＮ血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体による抑制効果（ＮＫＴ細胞非存在下における関節炎スコア）を示すグラフ図である。
図４は本発明化合物のＮＫＴ細胞に与える影響を示すグラフ図である。
図５は本発明化合物の前投与におけるＮＫＴ細胞に与える影響を示すグラフ図である。
図６は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制効果を示すグラフ図である。
図７は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中のサイトカインの抑制効果を示すグラフ図である。
図８は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける気道抵抗性の抑制効果を示すグラフ図である。
図９は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制効果を示すグラフ図である。
図１０は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイトカインの抑制効果を示すグラフ図である。
図１１は本発明化合物の気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中気道抵抗性の抑制効果を示すグラフ図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明において、自己免疫疾患としては、例えば多発性硬化症、重症筋無力症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、橋本病、バセドウ病、悪性貧血、アジソン病、萎縮性胃炎、溶血性貧血、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、天疱瘡、類天疱瘡、血管炎症候群、自己免疫性溶血性貧血、グッドパスチャー症候群、ループス腎炎等が挙げられる。また、本発明におけるアレルギー疾患としては、例えば気管支喘息、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、花粉症、薬物アレルギー、接触性皮膚炎、臓器移植の拒絶反応等が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉａ），（Ｉｂ），（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物を包含する。
2007004705.tif 000005
（式中、ｍは１７〜２５の整数を示し、ｎは０〜３５の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義の通りである。）
一般式（Ｉａ）において、Ｒ１で示されるアルドピラノース残基の好ましい例としては、α−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、β−Ｄ−グルコシル、β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−アロピラノシル、β−Ｄ−アルトロピラノシル、β−Ｄ−イドシル等が挙げられ、特に好ましくはα−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル等のα置換体である。Ｒ２は水素原子又は水酸基を示すが、好ましくは水素原子である。Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示すが、好ましくは−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、特に好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である。ｍは１７〜２５の整数を示すが、好ましくは１７〜２２の整数である。ｎは０〜３５の整数を示すが、好ましくは１５〜３５、より好ましくは１８〜３１、最も好ましくは２０〜２８の整数である。
2007004705.tif 000006
（式中、ｐは４〜１６の整数を示し、ｑは２６〜３５の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義の通りである。）
一般式（Ｉｂ）において、Ｒ１で示されるアルドピラノース残基の好ましい例としては、α−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、β−Ｄ−グルコシル、β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−アロピラノシル、β−Ｄ−アルトロピラノシル、β−Ｄ−イドシル等が挙げられ、特に好ましくはα−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル等のα置換体である。Ｒ２は水素原子又は水酸基を示すが、好ましくは水素原子である。Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示すが、好ましくは−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、特に好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である。ｐは４〜１６の整数を示すが、好ましくは１２〜１６の整数である。ｑは２６〜３５の整数を示すが、好ましくは２６〜３２の整数である。
2007004705.tif 000007
（式中、ｒは１６〜２５の整数を示し、ｓは０〜３５の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義の通りである。）
一般式（Ｉｃ）において、Ｒ１で示されるアルドピラノース残基の好ましい例としては、α−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、β−Ｄ−グルコシル、β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−アロピラノシル、β−Ｄ−アルトロピラノシル、β−Ｄ−イドシル等が挙げられ、特に好ましくはα−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル等のα置換体である。Ｒ２は水素原子又は水酸基を示すが、好ましくは水素原子である。Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示すが、好ましくは−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、特に好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である。ｒは１６〜２５の整数を示すが、好ましくは１６〜２２の整数である。ｓは０〜３５の整数を示すが、好ましくは１５〜３５、より好ましくは１８〜３１、最も好ましくは２０〜２８の整数である。
2007004705.tif 000008
（式中、ｔは４〜１５の整数を示し、ｕは２６〜３５の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記定義の通りである。）
一般式（Ｉｄ）において、Ｒ１で示されるアルドピラノース残基の好ましい例としては、α−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、β−Ｄ−グルコシル、β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−アロピラノシル、β−Ｄ−アルトロピラノシル、β−Ｄ−イドシル等が挙げられ、特に好ましくはα−Ｄ−グルコシル、α−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、２−デオキシ−２−アミノ−α−Ｄ−ガラクトシル、２−デオキシ−２−アセチルアミノ−α−Ｄ−ガラクトシル等のα置換体である。Ｒ２は水素原子又は水酸基を示すが、好ましくは水素原子である。Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示すが、好ましくは−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、特に好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である。ｔは４〜１５の整数を示すが、好ましくは１２〜１５の整数である。ｕは２６〜３５の整数を示すが、好ましくは２６〜３２の整数である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、特に好ましい例を列挙すれば以下の通りである。即ち２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘプタコサントリオール、２−トリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタデカントリオール、２−テトラトリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタデカントリオール、２−テトラコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール、２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタコサントリオール、２−ノナコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−トリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナデカントリオール、２−トリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−イコサントリオール、２−トリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘニコサントリオール、２−トリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ドコサントリオール、２−ペンタコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール、２−ヘプタコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール、２−オクタコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−３−ヘキサコサノイルアミノ−４，５−テトラコサンジオール等を挙げることができる。
式（Ｉ）で表される糖脂質誘導体は、種々の方法で合成することができるが、例えばＺが−Ｏ−である誘導体（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の場合は、以下に記載する方法に従って合成することができる。以下、それらの方法について順次説明する。
先ず、公知の出発物質（ＩＶａ）（ＷＯ２００４／０７２０９１；Ｋ．Ｍｕｒａｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２３９８）より、化合物（ＶＩａ）を得る。また、公知の方法（例えば、Ｍ．Ｍｏｒｉｔａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２１７６）に従って化合物（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）を得、化合物（ＩＶｂ）については二重結合部分を還元して化合物（ＶＩｂ）に変換する（工程１）。化合物（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＩＶｃ）から化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）を得（工程２）、アジド基の選択的還元と続くアミド化反応により化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）を得る（工程３）。化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシル化反応により化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）を得る（工程４）。化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）のアジド基の選択的還元と続くアミド化反応により化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）を得る。また、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）は、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシル化反応によっても得ることができる（工程５）。最後に化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）の保護基を脱保護することにより、目的とする化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）が得られる（工程６）。
工程１
公知の出発原料（ＩＶａ）から、化合物（ＶＩａ）を合成することができる。また、公知の方法に従って化合物（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）を得、（ＩＶｂ）は化合物（ＶＩｂ）へ変換することができる。
2007004705.tif 000009
（式中、ｘは前記定義の通りであり、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、塩素原子、フッ素原子などで置換されていてもよいアルキル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、メトキシ基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基などで置換されていてもよいアリール基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、メトキシ基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基などで置換されていてもよいアラルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基を示し、Ｒ５はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシメチルオキシベンジル基、ｐ−ベンジルオキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ（ｐ−ニトロフェニル）メチル基を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩを示し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。）
化合物（ＩＶａ）から化合物（ＶＩａ）への工程では、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）又はフッ化ホウ素のジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、−７８℃〜０℃、好ましくは−５０〜−１０℃で、化合物（ＩＶａ）に対して１〜６当量のアルキルリチウム試薬又はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を加え、同温度で例えば１〜５時間攪拌し、その中に化合物（ＩＶａ）を加え、更に１〜５時間攪拌することにより、目的とする化合物（ＶＩａ）が得られる。また、化合物（ＩＶｂ）から化合物（ＶＩｂ）への工程では、化合物（ＩＶｂ）をジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、水、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、必要に応じて酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、ヒドラジン又はトシルヒドラジンと共に３０〜１５０℃で攪拌するか、或いはＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ、Ｐｄ−ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２等の存在下、室温で水素添加することにより、化合物（ＶＩｂ）を化合物（ＩＶｂ）へ変換することができる。
本反応により得られた化合物は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程２
工程１で得られた化合物（ＶＩａ）から化合物（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）へ変換することができる。また、工程１で得られた化合物（ＶＩｂ）又は（ＩＶｃ）から化合物（ＶＩＩｃ）へ変換することができる。
2007004705.tif 000010
（式中、ｘ及びＲ５は前記定義の通りであり、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていてもよく、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、塩素原子、フッ素原子などで置換されていてもよいアルキル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、メトキシ基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基などで置換されていてもよいアリール基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、メトキシ基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基などで置換されていてもよいアラルキル基を示すか、又はＲ６及びＲ７は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基を示し、Ａ’は−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を示す。）
化合物（ＶＩａ）を塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、−２０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜８０℃で、１〜５当量の塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化１−プロパンスルホニル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤と例えば１〜７２時間反応させ、常法により脱アセタール化する。脱アセタールの条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多くの方法を用いることができる。例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の無機酸または有機酸とメタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、水等の不活性溶媒の混合液中、−１０℃〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、攪拌することにより、目的物を得ることができる。続いて得られた化合物を、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、１〜５０当量のアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムアジド等と０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で反応させる。この際、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を添加してもよい。得られた化合物をアセタール化することにより化合物（ＶＩＩａ）が得られる。アセタールの条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることが出来る。即ち、化合物を有機酸又は無機酸の存在下、無溶媒条件下、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、アセタール化試薬と０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で、反応させることにより、目的とする化合物（ＶＩＩａ）を得ることができる。この際、アセタール化試薬としては、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、２−エトキシプロペン、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、シクロヘキサノン、シクロヘキサノンジメチルアセタール、シクロペンタノン、シクロペンタノンジメチルアセタール等を用いることができる。また、アジド化後に得られた化合物について一級水酸基をトリチル化又はシリル化続いて他の二級水酸基をアリールメチル化した後、脱トリチル化することにより、化合物（ＶＩＩｂ）を得ることができる。トリチル化又はシリル化の条件としては、例えば、０．８〜２当量の臭化トリチル、塩化トリチル又は塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルを、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム、カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基存在下、−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で反応させる条件が挙げられる。また、アリールメチル化剤としては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｍ−メトキシベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルブロミド等が挙げられ、アリールメチル化の反応条件としては上記のトリチル化の条件を用いることができる。また、脱トリチル化の条件としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができ、例えば無溶媒条件下、又は塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の溶媒中、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸又は硫酸銅（ＩＩ）の存在下、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で反応させる条件が挙げられる。脱シリル化の条件としては、上記の脱トリチル化の条件に加えて、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化水素、フッ化水素ピリジン等の存在下、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で反応させる条件が挙げられる。
本反応により得られる化合物は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程３
工程２で得られた化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）のアジド基をアミノ基に還元した後、アミド基に変換することにより、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）を得ることができる。
2007004705.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｘ、ｙ及びＡ’は前記定義の通りである。）
先ず、化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）を、亜鉛／塩酸、水素化リチウムアルミニウム等の金属試薬やトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等のトリアリールフォスフィン又はトリアルキルフォスフィンで処理するか、又はＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ、Ｐｄ−ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２等の存在下、室温で水素添加することにより、アジド基をアミノ基に選択的に還元し、続いてカルボン酸とのアミド化反応により、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）に誘導することができる。アミド化反応は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。一例を挙げれば、アミン体を塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、カルボン酸の活性化剤存在下、−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で、対応するカルボン酸と反応させることにより、目的とする化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）が得られる。カルボン酸の活性化試薬としては、四塩化ケイ素、無水酢酸、塩化アセチル、クロル炭酸エチル、ヨウ化２−ヨード−１−メチルピリジニウム、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ジフェニルホスフィニルクロライド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ＤＣＣ、塩酸１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、エトキシアセチレン、トリメチルシリルエトキシアセチレン、カルボジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニデート等が挙げられる。また、必要に応じてｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸等の酸又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基を加えても良い。
本反応により得られる化合物は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程４
工程２で得られた化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシデーション反応により、化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）を得ることができる。
2007004705.tif 000012
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｘ及びＡ’は前記定義の通りであり、Ｒ８は水酸基やアミノ基が保護されたアルドピラノシル基を示し、Ｌは塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子を示す。）
化合物（（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）又は（ＶＩＩｃ）を、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エーテル、テトラヒフドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素、過塩素酸銀、塩化スズ（ＩＩ）、四塩化チタン、四塩化スズ等のＬｅｗｉｓ酸の存在下、又は臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のハロゲン化アンモニウム塩存在下、例えば−１００℃〜５０℃、好ましくは−７８℃〜３０℃で、化合物（ＩＸ）と反応させることにより、化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）を得ることができる。本反応に用いるＬｅｗｉｓ酸やハロゲン化アンモニウム塩は、単独又は複数の組み合わせでもよく、また、その際に必要に応じてモレキュラーシーブスを添加してもよい。
また、Ｒ８となる水酸基やアミノ基が保護されたアルドピラノース残基としては、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシル、３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｄ−ガラクトシル、３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−アセチルアミノ−Ｄ−ガラクトシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アロピラノシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アルトロピラノシル、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−イドシル、３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−（ジベンジルアミノ）−Ｄ−ガラクトシル等が挙げられる。
本反応により得られた化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程５
工程４で得られた化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）のアジド基をアミノ基に還元した後、アミド基に変換することにより、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）を得ることができる。また、工程３で得られた化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）と化合物（ＩＸ）とのグリコシデーション反応により、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）を得ることができる。
2007004705.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｘ、ｙ及びＡ’は前記定義の通りである。）
化合物（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）から化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）への変換は、工程３と同様の方法により行うことができる。また、化合物（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）から、化合物（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）への変換は、工程４と同様の方法により行うことができる。
本反応により得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程６
工程５で得られた化合物（ＸＩａ）を脱アセタール化及び脱アリールメチル化することにより、或いは化合物（ＸＩｂ）又は（ＸＩｃ）を脱アリールメチル化することにより、化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を得ることができる。
2007004705.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｘ、ｙ、Ａ及びＡ’は前記定義の通りである。）
脱アセタール化及び脱アリールメチル化の条件としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。例えば脱アセタール化の条件としては、工程２の中で示した方法により、実施可能である。また、脱アリールメチル化の条件としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２等の存在下、４−メチルシクロヘキセンを加えて加熱還流するか、或いは室温で水素添加する条件が挙げられる。
本反応により得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
一般式（Ｉ）で表される糖脂質誘導体の内、Ｚが−ＣＨ２−である誘導体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）は、例えば以下に示す方法により合成することができる。以下、それらの方法を順次説明するが、合成法はこれに限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表される糖脂質誘導体でＺが−ＣＨ２−である誘導体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の内、Ａが−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であるものは、公知の出発物質（ＸＩＩａ）（例えばＳａｂｉｎｏ，Ａ．Ａ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，２８１９；Ｔｏｂａ，Ｔ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，５０４３）、公知の出発物質（ＸＩＩｂ）（例えばＢｅｓｔｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．ほかＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１０３，７８）、もしくは公知の出発物質（ＸＩＩｃ）（例えばＣｈｅｎ，Ｘ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，３５２９）から合成することができる。まず（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、もしくは（ＸＩＩｃ）を、それぞれ化合物（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）へ変換後（工程７）、酸化することで化合物（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）を得る（工程８）。化合物（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）と公知のエチニルアルドピラノース誘導体（ＸＶＩ）（例えばＤｏｎｄｏｎｉ，Ａ．ほかＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４４７５；Ｔｏｂａ，Ｔ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，５０４３）との反応により化合物（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）、（ＸＶＩＩｃ）を得（工程９）、化合物（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＶＩＩＩｃ）へと誘導した後（工程１０）、アジド基を選択的に還元してアミン体を得、カルボン酸（ＸＩＸ）と縮合して化合物（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）、（ＸＸｃ）を得る（工程１１）。化合物（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）、（ＸＸｃ）の全ての保護基を脱保護することにより目的とする化合物（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）が得られる（工程１２）。
また、一般式（Ｉ）で表される糖脂質誘導体でＺが−ＣＨ２−である誘導体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の内、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−であるものは先ず、公知の出発物質（ＸＸＩ）（Ｔｏｙｏｔａ，Ｍ．ほかＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９５，４０，１１５）と公知の出発物質（ＸＶＩ）（例えばＤｏｎｄｏｎｉ，Ａ．ほかＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４４７５；Ｔｏｂａ，ＴほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，５０４３）との反応に次いで不飽和結合を還元することにより化合物（ＸＸＩＩ）を得（工程１３）、水酸基をアジド基に変換して化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る（工程１４）。化合物（ＸＸＩＩＩ）を脱保護、一級水酸基を選択的に保護して化合物（ＸＸＩＶ）を得た後（工程１５）、アジド基を選択的に還元してアミン体を得、カルボン酸（ＸＩＸ）と縮合して化合物（ＸＸＶ）を得る（工程１６）。化合物（ＸＸＶ）の水酸基を保護した後、一級水酸基の保護基のみを選択的に脱保護して化合物（ＸＸＶＩ）に変換し（工程１７）、一級水酸基を酸化した後増炭して化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る（工程１８）。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の全ての保護基を脱保護することにより目的とする化合物（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）が得られる（工程１９）。
工程７：
公知の出発原料公知の出発物質（ＸＩＩａ）（例えばＳａｂｉｎｏ，Ａ．Ａ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，２８１９；Ｔｏｂａ，Ｔ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，５０４３）もしくは公知の出発物質（ＸＩＩｂ）（例えばＢｅｓｔｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．ほかＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１０３，７８）、もしくは公知の出発物質（ＸＩＩｃ）（例えばＣｈｅｎ，Ｘ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，３５２９）から、それぞれ式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）の化合物を合成することができる。
2007004705.tif 000015
（式中、ｘは前記定義の通りであり、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示すか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基を示し、Ｒ１１及びＲ１２は同一または異なっていてもよく、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシメチルオキシベンジル基、ｐ−ベンジルオキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ（ｐ−ニトロフェニル）メチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ニトロベンジルオキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基を示す。）
対応するホスホニウム塩もしくはアルキルホスホン酸エステルにテトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ヘキサメチルホスホリックアミド等の反応に関与しない溶媒或いはそれらの混合溶媒中、−７８〜５０℃、好ましくは−７８〜０℃で、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム等の塩基を加え、リンイリド化合物である（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）を調整し、同条件下で化合物（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩｃ）と反応させることにより、目的とする化合物（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）または（ＸＩＶｃ）の不飽和体を得ることができる。
不飽和体を還元することにより目的とする化合物（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）または（ＸＩＶｃ）を得ることができる。二重結合の還元の条件としては、「新実験化学講座」（丸善株式会社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２、Ｒｈ−Ｃ、Ｒｕ−Ｃ等の遷移金属触媒存在下、４−メチルシクロヘキセンを加えて加熱還流するか、或いは室温で水素添加する条件が挙げられる。
上記の方法により得られた化合物（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）または（ＸＩＶｃ）は、そのまま化合物（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）または（ＸＶｃ）を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程８：
工程７で得られた化合物（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）または（ＸＩＶｃ）酸化することで化合物（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）を得る事ができる。
2007004705.tif 000016
（式中、ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２、は前記定義の通りである）
一級水酸基のアルデヒド基への酸化反応は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｗｉｅｌｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を利用することが出来る。例えば、化合物（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）または（ＸＩＶｃ）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ピリジン等の反応に関与しない溶媒或いはそれらの混合溶媒中、室温〜５０℃で、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズアイオドキソール−３−（１Ｈ）−オン］（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７）と反応させることにより、化合物（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）を得ることができる。
本反応により得られた化合物（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程９：
工程８で得られた化合物（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）または（ＸＶｃ）は公知のエチニルアルドピラノース誘導体（ＸＶＩ）（例えばＤｏｎｄｏｎｉ，Ａ．ほかＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４４７５；Ｔｏｂａ，Ｔ．ほかＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，５０４３）と反応させ、次いで不飽和結合を還元することにより化合物（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）、（ＸＶＩＩｃ）を得る事ができる。
2007004705.tif 000017
（式中、ｘ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２、は前記定義の通りである）
アルデヒドと末端アルキン誘導体の付加反応は種々の方法で実施することができるが、例えば末端アルキン誘導体を塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、等の反応に関与しない不活性溶媒中、−７８〜１５０℃、好ましくは−７８〜５０℃で１〜２当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基または、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム等の無機塩基で処理した後、−７８〜１５０℃、好ましくは−７８〜５０℃、より好ましくは−７８〜−２０℃でアルデヒドと反応させることにより実施できる。
不飽和結合の還元は工程７に示した条件の他、ヒドラジンの酸化、アゾジカルボン酸塩の分解、Ｎ−スルホニルヒドラジド分解系中分解等で生成するジイミドを還元剤として過剰量用い、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル等の反応に関与しない不活性溶媒中、−４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で反応させる条件でも実施できる。
本反応により得られた化合物（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）、（ＸＶＩＩｃ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１０：
工程９で得られた化合物（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）または（ＸＶＩＩｃ）を化合物（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）または（ＸＶＩＩＩｃ）に導くことができる。
2007004705.tif 000018
（式中、ｘ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２、は前記定義の通りである）
化合物（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）または（ＸＶＩＩｃ）を塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチルジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃で、１〜５当量の塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化１−プロパンスルホニル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等のスルホニル化剤と１時間〜７２時間反応させ、常法によりスルホン酸エステルに誘導する。続いて得られた化合物を、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、１〜５０当量のアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化テトラブチルアンモニウム等のアジド化剤と０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で反応させる。この際、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を添加してもよい。
本反応により得られた化合物（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、または（ＸＶＩＩＩｃ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１１：
工程１０で得られた化合物（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、または（ＸＶＩＩＩｃ）のアジド基をアミノ基に還元した後、アミド化することにより化合物（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）または（ＸＸｃ）に導くことができる。
2007004705.tif 000019
（式中、ｘ、ｙ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記定義の通りである）
先ず、化合物（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩｂ）、または（ＸＶＩＩＩｃ）を、亜鉛／塩酸、水素化リチウムアルミニウム等の金属試薬やトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等のトリアリールフォスフィン或いはトリアルキルフォスフィンで処理するか、或いはＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ、Ｐｄ−ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２等の存在下、室温で水素添加することにより、アジド基をアミノ基に選択的に還元し、続いてカルボン酸とのアミド化反応により、化合物（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）または（ＸＸｃ）に誘導することができる。アミド化反応は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。一例を挙げれば、アミン体を塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、カルボン酸の活性化剤存在下、−５０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃で、対応するカルボン酸と反応させることにより、目的とする化合物（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）または（ＸＸｃ）が得られる。カルボン酸の活性化試薬としては、四塩化ケイ素、無水酢酸、塩化アセチル、クロル炭酸エチル、ヨウ化２−ヨード−１−メチルピリジニウム、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ジフェニルホスフィニルクロライド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ＤＣＣ、塩酸１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、エトキシアセチレン、トリメチルシリルエトキシアセチレン、カルボジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニデート等が挙げられる。また、必要に応じてｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸等の酸またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン等の塩基、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の活性化剤を加えても良い。
本反応により得られる化合物は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１２：
工程１１で得られた化合物（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）または（ＸＸｃ）を脱アセタール化および脱アリールメチル化することにより、化合物（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を得ることができる。
2007004705.tif 000020
（式中、Ａは−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を示し、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記定義の通りである）
脱保護の条件としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。例えば、脱アセタール化の条件としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒の混合液中、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸または不活性溶媒中で塩化スズ、塩化アルミニウム、ジメチルブロモボラン、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルヨージドなどのルイス酸に必要に応じてチオフェノールなどのソフトな求核剤を加えて−１０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で撹拌する方法が挙げられる。また、脱アリールメチル化の条件としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２、Ｒｈ−Ｃ、Ｒｕ−Ｃ等の遷移金属触媒存在下、４−メチルシクロヘキセンを加えて加熱還流するか、或いは室温で水素添加する条件、さらには不活性溶媒中塩化スズ、塩化アルミニウム、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルヨージドなどのルイス酸と撹拌する方法、不活性溶媒中ＤＤＱ、ＣＡＮなどの酸化剤と共に撹拌する方法、電気酸化による方法などが挙げられる。
本反応により得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
工程１３：
公知の出発物質（ＸＸＩ）（Ｔｏｙｏｔａ，ＭほかＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９５，４０，１１５）と公知の出発物質（ＸＶＩ）（例えばＴｏｂａ，ＴほかＴｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，５０４３）との反応に次いで還元することにより化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。
2007004705.tif 000021
（式中、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は前記定義の通りである）
付加反応のおよび不飽和結合の還元の条件としては、工程９に示した方法により、実施可能である。
本反応により得られる化合物（ＸＸＩＩ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１４：
工程１３で得られた化合物（ＸＸＩＩ）を化合物（ＸＸＩＩＩ）に導くことができる。
2007004705.tif 000022
（式中、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は前記定義の通りである）
スルホン酸エステルへの誘導及びアジド化反応は工程１０に示した方法により、実施可能である。
本反応により得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１５：
工程１４で得られた化合物（ＸＸＩＩＩ）を脱保護した後、一級水酸基を選択的に保護して化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
2007004705.tif 000023
（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は前記定義の通りであり、Ｒ１３は置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアラルキル基、置換されていてもよいシリル基、置換されていても良いアシル基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基、置換されていても良いアルキルアミノカルボニル基を示す。）
脱アセタール化条件としては、工程１２に示した方法により実施可能である。一級水酸基を選択的に保護する方法としては上記保護基を低温、望ましくは−７８℃〜−２０℃で反応性の違いを利用して導入するか、触媒量〜１．２当量のジｎ−ブチルスズオキシドを加えることにより一級水酸基の選択性を向上させるか、もしくはトリチルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートなどの立体障害の大きい保護剤を１〜１．５当量用いることで実施可能である。例えばｔ−ブチルジメチルシリル化の条件としては、０．８〜２当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、またはｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートを、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム、カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基存在下、−５０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃で反応させる条件が挙げられる。
本反応により得られる化合物（ＸＸＩＶ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１６：
工程１５で得られた化合物（ＸＸＩＶ）のアジド基を選択的に還元してアミン体を得、カルボン酸（ＸＩＸ）と縮合して化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。
2007004705.tif 000024
（式中、ｙ、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ１３は前記定義の通りである）
アジド基の還元及びカルボン酸との縮合反応は、工程１１に示した方法により、実施可能である。
本反応により得られる化合物（ＸＸＶ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１７：
工程１６で得られた化合物（ＸＸＶ）の水酸基を保護した後、一級水酸基の保護基のみを選択的に脱保護して化合物（ＸＸＶＩ）に変換することができる。
2007004705.tif 000025
（式中、ｙ、Ｒ２、Ｒ８およびＲ１３は前記定義の通りであり、Ｒ１４は水素もしくはＯＲ１５を示し、Ｒ１５はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシメチルオキシベンジル基、ｐ−ベンジルオキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ（ｐ−ニトロフェニル）メチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ニトロベンジルオキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基を示す。）
水酸基の保護は、例えば、０．８〜５当量のアリールメチル化剤をジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム、カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基存在下、−５０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃で反応させる条件が挙げられる。アリールメチル化剤としては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｍ−メトキシベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルブロミド等が挙げられる。あるいはアルコキシメチル化の方法として、アルコキシメチルクロリド、アルコキシメチルブロミドを上記アリールメチル化剤と同様の条件で反応させるか、ジアルコキシメタンをジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の無機酸または有機酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのルイス酸触媒と、−１０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、攪拌する条件が挙げられる。
一級水酸基の保護基の選択的な脱保護の場合は、例えば置換シリル基の場合はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル  メチル  エーテル、シクロペンチル  メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性な溶媒中、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、ＨＦ−ピリジン錯塩、ＨＦ−ＫＦ、フッ化カリウムなどのフッ化物イオンを持つ脱シリル剤を−１０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で作用させることで他の保護基と区別して選択的に脱保護することができる。また、アセタール系保護基やヘテロ原子にｔ−ブチル基が結合したような保護基は塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の無機酸または有機酸と、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で作用させることによりアラルキル系の水酸基の保護基と区別して脱保護することができる。さらにアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル系の保護基は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の水溶液、もしくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなどの金属アルコキシドを−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で作用させることによりシリル系、アセタール系、アルキル系の保護基と区別して選択的に脱保護することができる。
本反応により得られる化合物（ＸＸＶＩ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１８：
工程１７で得られた化合物（ＸＸＶＩ）の一級水酸基を酸化した後、（ＸＸＶＩＩＩ）に誘導することができる。
2007004705.tif 000026
（式中、ｘ、ｙ、Ｒ８、Ｒ１４及びＲ１５、は前記定義の通りである）
一級水酸基の酸化は、工程８に示した方法により実施可能である。また、アルデヒドから不飽和化合物への増炭反応は、工程７に示した方法により実施可能である。
本反応により得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程１９：
工程１８で得られた化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を脱アセタール化および脱アリールメチル化することにより、化合物（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を得ることができる。
2007004705.tif 000027
（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−を示し、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は前記定義の通りである）
脱保護の条件としては、工程６に示した方法により実施可能である。
本反応により得られた化合物は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体単独で投与しても良いが、所望により他の通常の薬理学的に許容される公知慣用の担体と共に、自己免疫疾患、アレルギー疾患或いはＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。例えば有効成分を単独又は慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的に投与することができる。例えばカプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉又はその誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製する。また、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水又は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質を含有させても良い。
本発明の自己免疫疾患、アレルギー疾患もしくはＮＫＴ細胞又はＮＫＴ細胞への刺激が病態悪化に関与することが知られている疾患の改善、治療薬の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇ／日／人、好ましくは０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日／人、より好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日／人が適当である。
【実施例】
【０００６】
以下、実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
［実施例１］１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−トリコサンテトラオール（化合物１）の合成
ヨウ化銅（Ｉ）（２．１４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラハイドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、１．５８Ｍ臭化ｎ−オクタデシルマグネシウム（テトラハイドロフラン溶液中４９．５ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、−１０℃で１０分間攪拌した。次いで、公知の４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトール（ＷＯ２００４／０７２０９１；Ｋ．Ｍｕｒａｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２３９８）（５．０１ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラハイドロフラン（１００ｍｌ）溶液を−１０℃で滴下し、−１０℃で２．５時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）にて精製することにより、表題化合物３．０５ｇ（収率２８％）を得た。
［実施例２］１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−トリコサンテトラオール（化合物２）の合成
実施例１で合成した化合物１（１．６４ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（３０ｍｌ）及びクロロホルム（３０ｍｌ）の溶液に、室温で塩化メタンスルホニル（０．８４ｍｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２日間、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮、次いでヘプタンを用いて共沸（２回）させた後、得られた残渣をクロロホルム（３００ｍｌ）に溶解させ、水にて洗浄（２回）した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、表題化合物１．００ｇ（収率５３％）を得た。
［実施例３］２−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物３）の合成
実施例２で合成した化合物２（５５５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）及びクロロホルム（２５ｍｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１９８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をセライトにてろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して表題化合物４４５ｍｇ（収率９５％）を得た。
［実施例４］２−アジド−Ｄ−リボ−１，２，３，４−トエイコサントリオール（化合物４）の合成
実施例２で合成した化合物２（４１６ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（２３７ｍｇ）を加え、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、水にて洗浄（２回）、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、表題化合物１４９ｍｇ（収率４１％）を得た。
［実施例５］２−アジド−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物５）の合成
実施例４で合成した化合物４（１４４ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（２０μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を過剰の水酸化カルシウムにて中和、無機塩を綿栓濾過にて除去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製することにより、表題化合物７６．７ｍｇ（収率４８％）を得た。
［実施例６］２−アジド−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物６）の合成
乾燥させたモレキュラーシーブス（４Ａ，粉末）（２５０ｍｇ）に、実施例５で合成した化合物５（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び臭化２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）の溶液を加え、次いで臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（２１８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えて４日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１〜８：１）にて精製することにより、表題化合物９１．３ｍｇ（収率４２％）を得た。
［実施例７］２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物７）の合成
実施例６で合成した化合物６（４５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍｌ）及び塩化メチレン（１．５ｍｌ）の溶液に、パラジウム−炭酸カルシウム（鉛被毒化済）（リンドラー触媒）（１４５ｍｇ）を加え、常圧、室温で終夜攪拌する事により水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、表題化合物３８．４ｍｇ（収率８７％）を得た。
［実施例８］２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物８）の合成
実施例７で合成した化合物７（３８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ｎ−ヘキサコサン酸（１８ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（７．８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）及び塩化メチレン（１．５ｍｌ）の混合懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン（１３μｌ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより、表題化合物５１ｍｇ（収率９６％）を得た。
［実施例９］２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物９）の合成
実施例８で合成した化合物８（３５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍｌ）／塩化メチレン（５ｍｌ）／４Ｎ塩酸−ジオキサン（１００μｌ）混合溶液を室温で２時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、表題化合物２０ｍｇ（収率５９％）を得た。
［実施例１０］２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物１０）の合成
実施例９で合成した化合物９（２０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）／塩化メチレン（１．５ｍｌ）の混合溶液に、水酸化パラジウム（９．８ｍｇ）を加え、常圧、室温で４時間攪拌する事により水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を１３ｍｇ（収率９２％）を得た。
［実施例１１］２−ノナコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物１１）の合成
実施例７で合成した化合物７とｎ−ノナコサン酸から、実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１２］２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタコサントリオール（化合物１２）の合成
公知の４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトールと臭化ｎ−イコシルマグネシウムから、実施例１〜７の実験操作により、２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタコサントリオールを得、これとｎ−ヘキサコサン酸から実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１３］２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘプタコサントリオール（化合物１３）の合成
公知の４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトールと臭化ｎ−ドコシルマグネシウムから、実施例１〜７の実験操作により、２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘプタコサントリオールを得、これとｎ−ヘキサコサン酸から実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１４］２−トリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタデカントリオール（化合物１４）の合成
公知の４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトールと臭化ｎ−トリデシルマグネシウムから、実施例１〜７の実験操作により、２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタデカントリオールを得、これとｎ−トリアコンタン酸から実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１５］２−テトラトリアコンタノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタデカントリオール（化合物１５）の合成
公知の４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトールと臭化ｎ−トリデシルマグネシウムから、実施例１〜７の実験操作により、２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタデカントリオールを得、これとｎ−テトラトリアコンタン酸から実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１６］２−テトラコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物１６）の合成
実施例７で合成した化合物７とｎ−テトラコサン酸から、実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１７］２−ヘキサコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオール（化合物１７）の合成
公知の４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトールと臭化ｎ−ノナデシルマグネシウムから、実施例１〜７の実験操作により、２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオールを得、これとｎ−ヘキサコサン酸から実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１８］２−ノナコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオール（化合物１８）の合成
公知の４，５−アンハイドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトールと臭化ｎ−ノナデシルマグネシウムから、実施例１〜７の実験操作により、２−アミノ−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオールを得、これとｎ−ノナコサン酸から実施例８〜１０の実験操作により、表題化合物を得た。
［実施例１９］２−ペンタコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−トリコサントリオール（化合物１９）の合成
実施例７で合成した化合物７とｎ−ペンタコサン酸から、実施例８〜１０の実験操作により表題化合物を得た。
［実施例２０］２−ヘプタコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオール（化合物２０）の合成
実施例７で合成した化合物７とｎ−ヘプタコサン酸から、実施例８〜１０の実験操作により表題化合物を得た。
［実施例２１］２−オクタコサノイルアミノ−１−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−テトラコサントリオール（化合物２１）の合成
実施例７で合成した化合物７とｎ−オクタコサン酸から、実施例８〜１０の実験操作により表題化合物を得た。
［実施例２２］４Ｓ，５Ｒ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−ドコサントリオール（化合物２２）の合成
ブロモオクタデカンとトリフェニルホスフィンから調整したホスホニウム塩（５．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に−７８℃で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（６．３ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−４５℃に昇温して３０分撹拌した。公知の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−エリトロース（Ｓａｂｉｎｏ，Ａ．Ａ．；Ｐｉｌｌｉ，Ｒ．Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，２８１９；８０８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、３．５時間かけて徐々に室温まで昇温し、一晩撹拌した。半飽和の重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→５：１）にて精製することにより、二重結合を持つ中間体７０７ｍｇ（収率３５％）を幾何異性体の混合物として得た（Ｅ：Ｚ＝約１：５）。得られた中間体（６９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍｌ）中、水素雰囲気下で２０％水酸化パラジウム（７０ｍｇ）と共に１時間撹拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ去し、クロロホルム／メタノール混合溶液でよく洗浄した。ろ液をあわせて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、表題化合物５８５ｍｇ（収率８４％）を得た。
［実施例２３］４Ｒ，５Ｒ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシドコサナール（化合物２３）の合成
−７８℃に冷却したオギザリルクロリド（９２μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド１００μｌのジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え、１５分撹拌した後に実施例２２で合成した化合物２２．のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加えて２０分撹拌した。−４５℃に昇温して１時間撹拌した後にトリエチルアミン（６００μｌ）を加え、１時間以上かけて徐々に０℃まで昇温させた。２０分撹拌した後に０℃で飽和塩化アンモニウム溶液を加え、さらに室温まで昇温させた後にジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物１０３ｍｇ（収率５７％）を得た。得られた粗成績体は生成せずに次工程に用いた。
［実施例２４］３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−１−α−Ｄ−（テトラ−Ｏ−ベンジルガラクトピラノシル）−１−テトラコシン−３，４，５−トリオール（化合物２４）の合成
公知の１−α−エチニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトース（Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．；Ｍａｒｉｏｔｔｉ，Ｇ．；Ｍａｒｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４４７５；１０３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−４５℃で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１４０μｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した。ここに実施例２３で合成した化合物２３のＴＨＦ（３．５ｍｌ）溶液を加えて４時間撹拌した。−３０℃で０．１Ｍリン酸緩衝液（３ｍｌ）加えて徐々に室温まで昇温した。さらに食塩水を加えた後に酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）にて精製することにより、表題化合物６８．４ｍｇ（収率３８％）を得た。
［実施例２５］３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−１−α−Ｄ−（テトラ−Ｏ−ベンジルガラクトピラノシル）−テトラコサン−３，４，５−トリオール（化合物２５）の合成
実施例２４で合成した化合物２４（６８．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液にトルエンスルホニルヒドラジド（１３７．９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えて８５℃に加熱した。加熱下撹拌しながら１規定酢酸ナトリウム水溶液（７３μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）を３０分おきに１１回加え、加え終わった後にさらに３時間撹拌した。室温まで冷却した後に水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより、表題化合物５５．８ｍｇ（収率８１％）を得た。
［実施例２６］３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−３−メタンスルホニルオキシ−１−α−Ｄ−（テトラ−Ｏ−ベンジルガラクトピラノシル）−テトラコサン−４，５−ジオール（化合物２６）の合成
実施例２５で合成した化合物２５（５５．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ピリジン＝２／１溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（４滴、約６６ｍｇ）を加え、一晩かけて徐々に室温に昇温した。室温で塩化メタンスルホニル（１０滴）をさらに加え２．５時間後にさらに塩化メタンスルホニル（１０滴）を加えた。１時間の撹拌の後に酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより、表題化合物６０．５ｍｇ（収率１００％）を得た。
［実施例２７］３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヘキサノイルアミノ−１−α−Ｄ−（テトラ−Ｏ−ベンジルガラクトピラノシル）−テトラコサン−４，５−ジオール（化合物２７）の合成
実施例２６で合成した化合物２６（６０．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にアジ化ナトリウム（４３．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製することにより、アジド体を得た。続けてこれを２−プロパノール（３ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下リンドラー触媒とともに１日撹拌した。反応は遅く、進行率が約５０％であったので触媒をメンブランフィルターでろ過して除き、濃縮後全量をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下リンドラー触媒とともに１日撹拌した。原料がほぼ消失したので触媒をメンブランフィルターでろ過して除き、濃縮してアミン体を得た。得られたアミン体をＤＭＦ／ジクロロメタン＝１／１溶媒に溶解し、セロチン酸（７．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３滴）、Ｎ−ジメチルアミノプロピルＮ’−エチルカルボニルジイミダゾール塩酸塩（７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の順に加え３日間室温で撹拌した。酢酸エチル６０ｍｌを加えて希釈し、飽和重曹水と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）にて精製することにより、表題化合物１１．２ｍｇ（収率４０％）を得た。
［実施例２８］３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−１−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−３−ヘキサノイルアミノテトラコサン−４，５−ジオール（化合物２８）の合成
実施例２７で合成した化合物２７（１１．２ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール＝５／１溶液（４．８ｍｌ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（２００μｌ）を加え１．５時間撹拌した。０℃に冷却し水酸化カルシウム（６１．８ｍｇ）で中和した後不溶物をメンブランフィルターでろ過して除き、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製することにより脱イソプロピリデン体を９．４ｍｇ得た。これをジクロロメタン／メタノール＝１／２溶液（４．５ｍｌ）に溶解させ、水素雰囲気下で２０％水酸化パラジウム（１１ｍｇ）と共に５．５時間撹拌した。不溶物をメンブランフィルターでろ去し、クロロホルム／メタノール混合溶液でよく洗浄した。ろ液をあわせて濃縮し、表題化合物７．７ｍｇ（収率９８％）を得た。
上記実施例で得た物理化学的データを表Ｉに示す。
【表Ｉ】
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Ｋ／ＢｘＮ血清移入関節炎における合成糖脂質誘導体の抑制効果
（Ａ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）の腹腔にＫ／ＢｘＮ血清１５０μｌを投与し、関節炎を誘導した。関節炎スコアは観察により以下の様に判定した。
関節炎スコアは、０：症状なし、１：四肢の指など小関節が１本のみ腫脹発赤、２：小関節２本以上、又は手首や足首などの比較的大きな関節が腫脹発赤、３：１本の手や足全体が腫脹発赤、４：１本の手や足の全体的腫脹が最大限に達していると判断したときとし、両手、両足の合計を点数とした。化合物は、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳに溶解し、血清投与当日から週２回、２μｇ／マウスを腹腔内に投与した。
コントロール群には、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳのみの投与を行った。実験の結果、化合物の投与により関節炎スコアは著明に抑制された（図１参照）。
（Ｂ）上記実験に用いたマウスについて、血清移入８日目に病理組織検索をおこなった。病理スコアは以下の様に判定した。病理スコアは、０：正常、１：滑膜炎があるが、軟骨・骨病変がない軽度関節炎、２：滑膜炎、軟骨・骨びらんを伴う中等度関節炎、３：滑膜炎、軟骨・骨病変が高度な重症関節炎とし、両手、両足の合計を点数とした。実験の結果、化合物の投与により病理スコアは著明に抑制された（図２参照）。
（Ｃ）ＮＫＴ細胞が存在しないＪα１８遺伝子欠損マウスにおいては、化合物におけるＫ／ＢｘＮ血清移入関節炎の抑制効果はみられなかった。このことから、本発明に関わる化合物の関節炎抑制効果発現にはＮＫＴ細胞が必須であることがわかった（図３参照）。
化合物のＮＫＴ細胞に与える影響
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）肝臓から単核球を分離し、化合物と共に４８時間培養し、上清中のサイトカインをＥＬＩＳＡ法で測定し、細胞増殖反応をトリチウムサイミジンの取り込みによって測定した。α−ＧＣは、細胞増殖、ＩＦＮ−γ産生、ＩＬ−４産生を引きおこしたが、化合物は何れの反応もおこさなかった。α−ＧＣによる反応並びに化合物の３０ｎｇ／ｍｌ濃度でみられたわずかなトリチウムの取込みと、微量のサイトカイン産生は、ＮＫＴ細胞が存在しないＪα１８遺伝子欠損マウスにおいては見られないことから、これらの反応はＮＫＴ細胞依存性の反応であることが確認された（図４参照）。
化合物の前投与によりＮＫＴ細胞に与える影響
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）に、化合物を２日おきに３回、２μｇ／マウスを腹腔に投与した。コントロール群には、１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳのみの投与を行った。最終投与の２日後に肝臓から単核球を分離し、α−ＧＣと共に４８時間培養し、上清中のサイトカインをＥＬＩＳＡ法で測定し、細胞増殖反応をトリチウムサイミジンの取り込みによって測定した。化合物の前投与を行った群では、α−ＧＣによる細胞増殖、ＩＦＮ−γ産生、ＩＬ−４産生は観察されなかった。このことから、本発明化合物は、ＮＫＴ細胞の抗原刺激に対する反応を抑制することが明らかとなった（図５参照）。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）に、Ｏｖａｌｕｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）５０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より連日３日間、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺胞洗浄をおこない、細胞成分の検討を行った。細胞浸潤は、コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群では著しく抑制された。また、喘息に特徴的である好酸球浸潤も著明に抑制された（図６参照）。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイトカインの抑制
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）に、ＯＶＡ  ５０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より連日３日間、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺胞洗浄をおこない、肺胞洗浄液中のサイトカインの測定ＥＬＩＳＡ法を用いて行った。コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群ではＩＬ−５、ＩＬ−１３ともに著しく抑制された（図７参照）。
気管支喘息モデルにおける気道抵抗性の抑制
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週令、雌）に、ＯＶＡ  ５０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より隔日で３回、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、メサコリン誘導性の気道抵抗性をプレチスモグラフィを用いて測定した。コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群では気道抵抗性が抑制された（図８参照）。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中細胞浸潤の抑制
Ｂａｌｂ／ｃマウス（８週令、雌）に、Ｏｖａｌｕｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）２０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より連日３日間、５ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺胞洗浄をおこない、細胞成分の検討を行った。細胞浸潤は、コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群では著しく抑制された。また、喘息に特徴的である好酸球浸潤も著明に抑制された（図９参照）。
気管支喘息モデルにおける肺胞洗浄液中サイトカインの抑制
Ｂａｌｂ／ｃマウス（８週令、雌）に、ＯＶＡ  ２０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より連日３日間、５ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、肺胞洗浄をおこない、肺胞洗浄液中のサイトカインの測定をＥＬＩＳＡ法を用いて行った。コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群ではＩＬ−５、ＩＬ−１３ともに著しく抑制された（図１０参照）。
気管支喘息モデルにおける気道抵抗性の抑制
Ｂａｌｂ／ｃマウス（８週令、雌）に、ＯＶＡ  ２０μｇ／マウスをＡｌｕｍ  ２．２５ｍｇ／マウスと混和後、Ｄａｙ  ０、Ｄａｙ  ７に腹腔内投与を行った。Ｄａｙ  １８より隔日で３回、５ｍｇ／ｍｌの濃度でＯＶＡを吸入させた。化合物は、吸入前に２μｇ／マウスを腹腔内投与した。最終吸入日の翌日に、メサコリン誘導性の気道抵抗性をプレチスモグラフィを用いて測定した。コントロール群（ＯＶＡ／ＤＭＳＯ）に比較して、化合物投与群では気道抵抗性が抑制された（図１１参照）。
【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明に係る、前記式（Ｉ）で表わされる糖脂質誘導体ＡＳＧは自己抗体惹起性の炎症反応が抑制され、自己免疫性関節炎などの自己免疫疾患、気管支喘息などのアレルギー疾患の治療薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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