(57)【要約】［要約］［課題］  疼痛治療剤の提供。［解決手段］  Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤。Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーを投与することにより、疼痛、特に神経因性疼痛、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、結石誘発疼痛、神経痛、口腔顔面痛、または痛覚過敏等の疾患における疼痛を顕著に改善することができる。［選択図］  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなるＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤。
【請求項２】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制剤である請求の範囲１記載の剤。
【請求項３】
疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤である請求の範囲１記載の剤。
【請求項４】
疼痛が神経因性疼痛である請求の範囲３記載の剤。
【請求項５】
神経因性疼痛が癌性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、結石誘発疼痛、神経痛、口腔顔面痛、または痛覚過敏である請求の範囲４記載の剤。
【請求項６】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーが、(a)低分子化合物、(b)抗体、(c)アンチセンス、(d)短鎖干渉ＲＮＡ、(e)デコイ、(f)リボザイム、または(g)アプタマーである請求の範囲１記載の剤。
【請求項７】
低分子化合物が、(1)Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、(2)Ｐ２Ｙ１４受容体アンタゴニスト、または(3)Ｐ２Ｙ１２受容体とＰ２Ｙ１４受容体のデュアルアンタゴニストである請求の範囲６記載の剤。
【請求項８】
低分子化合物が、一般式（Ｉ）
【化１】
2007020935.tif 000034
［式中、Ｒ１−１は、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ２−１は、置換基を有していてもよい環状基を表す。］で示される化合物、その幾何異性体、その互変異性体、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩ）
【化２】
2007020935.tif 000035
［式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜７員の複素環を表し、Qは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ１−２は置換されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ２−２は置換基を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2007020935.tif 000036
［式中、Ｒ１−３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ２−３は、水素原子または置換基を表し、Ｒ３−３は、置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘ１−３は、水素原子または置換基を表し、ｎ３は０または１〜２の整数を表し、環Ｄはさらに置換基を有していてもよいフェニル基を表す。］で示される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグ、もしくは一般式（ＩＶ）
【化４】
2007020935.tif 000037
［式中、Ｘ４およびＹ４は、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ−ハロゲン原子、Ｃ−置換基を有していてもよいアルキル基、または窒素原子を表し、Ｅは、置換基を有していてもよい環状基または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ２−４は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ３−４は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよいアルコキシ基を表し、Ｒ４−４は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ５−４は、置換基を表す。］で示される化合物、またはその塩である請求の範囲７記載の剤。
【請求項９】
低分子化合物が、クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、プラスグレル、AZD-6140、INS-50589、INS-49266、AR-C66096、ARL-67085、GR-144043、ロキシフィバン、MRS2395またはそれらの塩である請求の範囲７記載の剤。
【請求項１０】
さらに、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、神経因性疼痛鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、鎮静薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、中枢性筋弛緩薬、制吐薬、および局所麻酔薬から選択される一種以上を組み合わせてなる請求の範囲３記載の剤。
【請求項１１】
哺乳動物に対し、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーの有効量を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制方法。
【請求項１２】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制方法である請求の範囲１１記載の方法。
【請求項１３】
疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制方法である請求の範囲１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤を製造するためのＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーの使用。
【請求項１５】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤がＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制剤である請求の範囲１４記載の使用。
【請求項１６】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤が疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤である請求の範囲１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる、（１）疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤、（２）Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤、および（３）Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
1994 年の国際疼痛学会（IASP : International Association for the Study of Pain）において発表された「慢性疼痛の分類（Classification of Chronic Pain）」によれば、「痛み（疼痛）」とは、「組織の損傷を惹き起こす、或いは損傷を惹き起こす可能性のある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験、或いはそのような損傷が生じているように表現される不快な感覚や不快な情動を伴う体験（An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms such damage）」と定義されている。【０００３】
疼痛は主に、（１）侵害受容器が持続的に刺激されて生じると考えられる「侵害受容性疼痛」、（２）疼痛伝達・抑制機構にかかわる神経線維の働きに異常をきたした結果である「神経因性疼痛」、および（３）感情・情動面に重きがおかれる「心因性疼痛」に分類される。【０００４】
このうち、神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系の機能異常の結果として生じる難治性の疼痛であり、例えば、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への圧迫、外傷または傷害、中枢性の体性感覚経路（例えば、脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路等）への傷害等が原因と考えられている。具体的には、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患（例えば、糖尿病等）、癌、感染、炎症、虚血、外科的手術、外傷、放射線治療、抗ガン剤の投与等によっても起こりうる。【０００５】
神経因性疼痛の発症のメカニズムは不明な点が多いが、ある種のイオンチャネルの新規発現に起因する知覚神経の自然発火、脊髄の種々の層への知覚神経線維の発出、および知覚神経および脊髄における様々な神経伝達物質および受容体の発現の変化を含むと考えられている。神経因性疼痛の代表的な症状には、アロディニア（Allodynia）、痛覚過敏（Hyperalgesia）または感覚過敏（Hyperesthesia）等がある。これらの症状は、「焼け付くような」、「針で刺されるような」または「電気ショックのような」等と表現される特徴的な痛みを呈する。神経因性疼痛には通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛薬はもとより、麻薬性鎮痛薬等でさえも効きにくいことが知られている（The Lancet, 353, 1959-1966, 1999）。例えば、モルヒネは侵害性疼痛に対して強力な鎮痛作用を有するが、神経因性疼痛に対しては充分な効果を示さないことが知られている。また、このモルヒネによる不十分な鎮痛作用が神経因性疼痛の大きな特徴となることから、その診断にも用いられている（医学のあゆみ, 189 (10), 751-755, 1999）。モルヒネが神経因性疼痛に効果が無い理由としては、神経障害により神経の機能的・形態的な変化が起こって抑制性ニューロンが変性したり、オピオイド受容体が減少したためと考えられている（最新 脳と神経科学シリーズ, 第 6 巻, 「痛みの神経科学」, メジカルビュー社, 97, 1997）。【０００６】
前記したように、アロディニアは、神経因性疼痛の代表的な症状の一つである。アロディニアとは、正常なヒトでは痛みと感じない程度の刺激を痛みとして感じる状態をいい、アロディニアでは軽い接触や圧迫、適度の温熱や冷却等の非侵害刺激により痛みが惹き起こされる。すなわち、感覚反応の質的な転換がある点、および、その閾値自体が低下している点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。神経因性疼痛の代表例である帯状疱疹後疼痛では、８７％の患者にアロディニアが確認されており、また、帯状疱疹後疼痛の痛みの強さはアロディニアの度合いに比例しているとされている。アロディニアは、帯状疱疹後疼痛をはじめとする神経因性疼痛において、患者のＱＯＬを著しく低下させる症状であることから、極めて重要な治療対象であるとして注目されている。【０００７】
現在、神経因性疼痛の治療法としては、神経ブロックや、脊髄硬膜外電気刺激等の神経外科的治療（医学のあゆみ, 189 (10), 757-762, 1999）、ガバペンチンやプレガバリン等のガバペンチノイド、ジコノタイド等のＮ型カルシウムチャネル阻害薬、三環系抗うつ薬（臨床と薬物治療, 18 (7), 643-646, 1999）、抗てんかん薬、局所麻酔薬、バクロフェン等が用いられている。しかしながら、安全で有効な治療法は未だ確立しておらず、神経因性疼痛に有効な治療剤の開発が切望されている。【０００８】
一方、プリン受容体には、アデノシンをリガンドとするＰ１受容体と、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）やアデノシン−５’−二リン酸（ＡＤＰ）をリガンドとするＰ２受容体があることが知られている。Ｐ２受容体はさらに、受容体蛋白質自体がイオンチャネルを構成するイオンチャネル型のもの（Ｐ２Ｘ受容体）と、Ｇ蛋白質を活性化して機能する代謝調節型（Ｐ２Ｙ受容体）とに分類され、それぞれがさらに数種類のサブタイプに分類される。【０００９】
Ｐ２受容体のなかでも、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｙ１、およびＰ２Ｙ２といった受容体は、痛みと関連があることが示唆されている。例えば、ラットの第５腰髄神経を結紮後切断した神経因性疼痛モデルにおいては、脊髄後角のミクログリアにＰ２Ｘ４受容体が発現するが、Ｐ２Ｘ４を阻害する２’−３’−Ｏ−（２，４，６−トリニトロフェニル）アデノシン−５−三リン酸（ＴＮＰ−ＡＴＰ）を投与して、その受容体への刺激を遮断するとアロディニアをほぼ完全に抑制することができること、また、ＴＮＰ−ＡＴＰのかわりにＰ２Ｘ４を阻害しないピリドキサールフォスフェイト−６−アゾフェニル−２’，４’−ジスルフォン酸（ＰＰＡＤＳ）を投与するとアロディニアの抑制効果は見られないことが報告されている（Nature, 242, 778-783, 2003）。【００１０】
また、Ｐ２Ｙ１やＰ２Ｙ２といった、Ｇｑ／１１と共役したＰ２Ｙ受容体サブタイプが、バニロイド受容体ＴＲＰＶ１による痛みを増強すること（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 6951-6956, 2001 ; J. Neurosci., 23, 6058-6062, 2003）、さらに、Ｃ−繊維に発現するＰ２Ｙ２受容体刺激によりアロディニアが発症すること（Folia Pharmacol.Jpn., 124, 228-233, 2004）が報告されている。【００１１】
一方、幾つかの化合物がＰ２Ｙ１２受容体拮抗作用を有していることが報告されている。例えば、一般式（Ａ）【００１２】
【化１】
2007020935.tif 000002
【００１３】
［式中、式Ｒ１Ａは、水素原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルカノイルを表し、Ｒ２Ａは、アリールまたはヘテロアリールを表す。］で示される化合物、その幾何異性体、その互変異性体、その塩、そのエステル、またはそのプロドラッグ等が、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗作用を示し、例えば、末梢血管疾患、心血管疾患、脳血管疾患、または血小板凝集が関与する状態等の予防および／または治療に有用である旨が記載されている（例えば、国際公開第２００５／０００２８１号パンフレット（特許文献１）参照）。【００１４】
また、一般式（Ｂ）【００１５】
【化２】
2007020935.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ１Ｂは、置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはフェニル等を表し、Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル等を表し、Ｒ３ＢおよびＲ４Ｂの何れか一方は、水素原子を表し、他方はヒドロキシを表し、ＸＢは、ＯＨまたはＮＨＲ５Ｂ等を表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物、その塩、またはその溶媒和物が、Ｐ２Ｔ受容体（Ｐ２Ｙ１２受容体の旧名）拮抗作用を示し、例えば、血小板凝集疾患等の治療に有用である旨が記載されている（例えば、国際公開第９９／０５１４４号パンフレット（特許文献２）参照）。【００１７】
また、一般式（Ｃ）【００１８】
【化３】
2007020935.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ１Ｃは、Ｈ、ＣＨ２Ｒ５Ｃ、またはＣＯＲ６Ｃ等を表し、Ｒ２Ｃは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルケニル等を表し、Ｒ３Ｃは、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルを表し、Ｒ４Ｃは、Ｈまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル等を表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が、Ｐ２Ｔ受容体拮抗作用を示し、例えば、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性虚血発作、または末梢血管疾患等の予防および／または治療に有用である旨が記載されている（例えば、国際公開第０１／１９８２６号パンフレット（特許文献３）参照）。【００２０】
また、一般式（Ｄ）【００２１】
【化４】
2007020935.tif 000005
【００２２】
［式中、Ｒ１Ｄは、ＯＲ５ＤまたはＣＨ２Ｒ６Ｄ等を表し、Ｒ２Ｄは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルを表し、Ｒ３Ｄは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル等を表し、Ｒ４Ｄは、Ｃ１〜６アルキルを表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が、Ｐ２Ｔ受容体拮抗作用を示し、例えば、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性虚血発作、または末梢血管疾患等の予防および／または治療に有用である旨が記載されている（例えば、国際公開第０１／３６４２１号パンフレット（特許文献４）参照）。【００２３】
また、一般式（Ｅ）【００２４】
【化５】
2007020935.tif 000006
【００２５】
［式中、Ｒ１Ｅは、ＯＨまたはＣＯＲ４Ｅで置換されたＣ１〜６アルキル等を表し、Ｒ２Ｅは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルを表し、Ｒ３Ｅは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル等を表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が、Ｐ２Ｔ受容体拮抗作用を示し、例えば、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性虚血発作、または末梢血管疾患等の予防および／または治療に有用である旨が記載されている（例えば、国際公開第０１／３６４３８号パンフレット（特許文献５）参照）。【００２６】
また、一般式（Ｆ）【００２７】
【化６】
2007020935.tif 000007
【００２８】
［式中、Ｒ１Ｆは、置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、またはチエニル等を表し、Ｒ２Ｆは、置換されていてもよい、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、またはＣ３〜８シクロアルキル等を表し、Ｒ３ＦおよびＲ４Ｆは、ともにヒドロキシを表し、Ｒ５Ｆは、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ６Ｆは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル等を表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が、Ｐ２Ｔ受容体拮抗作用を示し、例えば、狭心症、心筋梗塞等の予防および／または治療に有用である旨が記載されている（例えば、国際公開第９９／４１２５４号パンフレット（特許文献６）参照）。【００２９】
また、一般式（Ｇ）【００３０】
【化７】
2007020935.tif 000008
【００３１】
［式中、Ｒ１Ｇは、置換されていてもよいＣ３〜５アルキル等を表し、Ｒ２Ｇは、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル等を表し、Ｒ３ＧおよびＲ４Ｇは、ともにヒドロキシを表し、ＲＧは、ＸＧＯＨを表し、ＸＧはＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、または結合手等を表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が、Ｐ２Ｔ受容体拮抗作用を示し、例えば、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性虚血発作、または末梢血管疾患等の予防および／または治療に有用である旨が記載されている（例えば、国際公開第００／３４２８３号パンフレット（特許文献７）参照）。【００３２】
また、一般式（Ｈ）【００３３】
【化８】
2007020935.tif 000009
【００３４】
［式中、Ｒ１Ｈは、水素原子、置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはＣ６〜１０アリール基等を表し、Ｒ２Ｈは、水素原子、Ｃ１〜７アルカノイル基、Ｃ７〜１１アリールカルボニル基、Ｃ６〜１０アリールスルホニル基、Ｃ７〜１６アルキルアリールスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルスルファニル基等を表し、Ｒ３Ｈは、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基、ヘテロアリール基等を表し、Ｘ１Ｈ、Ｘ２Ｈ、Ｘ３Ｈ、Ｘ４Ｈ、およびＸ５Ｈは、独立して水素原子、ハロゲン原子等を表し、ｎＨは０乃至２の整数を表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物、その薬理学上許容される塩、およびそのプロドラッグが、ＡＤＰ受容体拮抗作用を有し、血栓塞栓形成疾患等の予防または治療に有用である旨が記載されている（例えば、特開２００５−１７９３５０号公報（特許文献８）参照）。【００３５】
また、一般式（Ｊ）【００３６】
【化９】
2007020935.tif 000010
【００３７】
［式中、ＸＪは、Ｃ−Ｒ７ＪまたはＮを表し、ＹＪは、Ｃ−Ｒ６ＪまたはＮを表し、Ｒ１１Ｊは、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいアミノを表し、Ｒ１２Ｊは、水素原子、またはそれぞれ置換されていてもよい、低級アルキルもしくはアリールを表し、Ｒ１１ＪとＲ１２Ｊは、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく、Ｒ２Ｊは、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはへテロ環を表し、Ｒ３Ｊは、ハロゲン、低級アルキル、または−Ｏ−低級アルキルを表し、Ｒ４Ｊは、それぞれ置換されていてもよい、シクロアルキルもしくは非芳香族へテロ環、またはシクロアルキルで置換されている低級アルキルを表し、Ｒ５Ｊは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよい環状アミノを表し、Ｒ６Ｊは、水素原子、ハロゲン、低級アルキルまたはハロゲノ低級アルキルを表し、Ｒ７Ｊは、水素原子、ハロゲン、低級アルキルまたはハロゲノ低級アルキルを表す。ただし、式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示されるキノロン誘導体またはその製薬学的に許容される塩が、Ｐ２Ｙ１２阻害作用を有し、血小板凝集阻害剤として有用である旨が記載されている（例えば、特開２００５−０５３９０３号公報（特許文献９）参照）。【００３８】
しかしながらこれまで、Ｐ２Ｙ受容体のなかでも、特にＰ２Ｙ１２およびＰ２Ｙ１４といったＧｉ／ｏと共役した受容体サブタイプが疼痛、とりわけ神経因性疼痛の発症に関連しており、それらの受容体ブロッカーが疼痛の治療に有用である旨の記載はどこにもない。【００３９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０００２８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／０５１４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／１９８２６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／３６４２１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／３６４３８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／４１２５４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／３４２８３号パンフレット
【特許文献８】特開２００５−１７９３５０号公報
【特許文献９】特開２００５−０５３９０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４０】
本発明の課題は、疼痛、とりわけ神経因性疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
本発明者らは、ラット坐骨神経切断モデルを用いて検討を行なった結果、神経切断後３日をピークに、脊髄マイクログリアでのＰ２Ｙ１２受容体およびＰ２Ｙ１４受容体の発現が選択的に増加するという驚くべき現象を見出した。本発明者らは、この知見をもとにさらに検討を加え、本発明を完成した。【００４２】
すなわち本発明は、
［１］Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなるＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤；
［２］Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制剤である前記［１］記載の剤；
［３］疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤である前記［１］記載の剤；
［４］疼痛が神経因性疼痛である前記［３］記載の剤；
［５］神経因性疼痛が癌性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、結石誘発疼痛、神経痛、口腔顔面痛、または痛覚過敏である前記［４］記載の剤；
［６］Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーが、(a)低分子化合物、(b)抗体、(c)アンチセンス、(d)短鎖干渉ＲＮＡ、(e)デコイ、(f)リボザイム、または(g)アプタマーである前記［１］記載の剤；
［７］低分子化合物が、(1)Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、(2)Ｐ２Ｙ１４受容体アンタゴニスト、または(3)Ｐ２Ｙ１２受容体とＰ２Ｙ１４受容体のデュアルアンタゴニストである前記［６］記載の剤；
［８］低分子化合物が、一般式（Ｉ）【００４３】
【化１０】
2007020935.tif 000011
【００４４】
［式中、Ｒ１−１は、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ２−１は、置換基を有していてもよい環状基を表す。］で示される化合物、その幾何異性体、その互変異性体、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩ）【００４５】
【化１１】
2007020935.tif 000012
【００４６】
［式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜７員の複素環を表し、Qは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ１−２は置換されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ２−２は置換基を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩＩ）【００４７】
【化１２】
2007020935.tif 000013
【００４８】
［式中、Ｒ１−３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ２−３は、水素原子または置換基を表し、Ｒ３−３は、置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘ１−３は、水素原子または置換基を表し、ｎ３は０または１〜２の整数を表し、環Ｄはさらに置換基を有していてもよいフェニル基を表す。］で示される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグ、もしくは一般式（ＩＶ）【００４９】
【化１３】
2007020935.tif 000014
【００５０】
［式中、Ｘ４およびＹ４は、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ−ハロゲン原子、Ｃ−置換基を有していてもよいアルキル基、または窒素原子を表し、Ｅは、置換基を有していてもよい環状基または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ２−４は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ３−４は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよいアルコキシ基を表し、Ｒ４−４は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ５−４は、置換基を表す。］で示される化合物、またはその塩である前記［７］記載の剤；
［９］低分子化合物が、クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、プラスグレル、AZD-6140、INS-50589、INS-49266、AR-C66096、ARL-67085、GR-144043、ロキシフィバン、MRS2395またはそれらの塩である前記［７］記載の剤；
［１０］さらに、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、神経因性疼痛鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、鎮静薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、中枢性筋弛緩薬、制吐薬、および局所麻酔薬から選択される一種以上を組み合わせてなる前記［３］記載の剤；
［１１］哺乳動物に対し、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーの有効量を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制方法；
［１２］Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制方法である前記［１１］記載の方法；
［１３］疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制方法である前記［１１］記載の方法；
［１４］Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤を製造するためのＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーの使用；
［１５］Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤がＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制剤である前記［１４］記載の使用；および
［１６］Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制剤が疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤である前記［１４］記載の使用等に関する。【００５１】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」とは、Ｐ２Ｙ１２受容体およびＰ２Ｙ１４受容体の少なくとも何れか一方において、その生体内リガンド（例えば、ＡＴＰやＡＤＰ等）が結合した際に受容体から細胞内に伝達されるシグナルを抑制する物質であればどのようなものであってもよい。すなわち、いわゆる受容体拮抗薬（アンタゴニスト）のような、受容体と生体内リガンドの結合を減少させる物質であってもよいし、また、これら受容体とカップリングしているＧ蛋白（Ｇｉ／ｏ）以降のシグナルを抑制する物質であってもよい。また、受容体自体の発現量を低下させるものであってもよい。このような物質、すなわちＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしては、例えば、(a)低分子化合物、(b)抗体、(c)アンチセンス、(d)短鎖干渉ＲＮＡ、(e)デコイ、(f)リボザイム、(g)アプタマー等の形態を有するものが挙げられる。【００５２】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしての抗体」には、例えば、抗Ｐ２Ｙ１２受容体抗体や抗Ｐ２Ｙ１４受容体抗体等が含まれる。これらの抗体は、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体をそれぞれ認識し得る抗体であればよく、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の何れであってもよい。また、一つの抗体分子に、Ｐ２Ｙ１２受容体を認識する部位とＰ２Ｙ１４受容体を認識する部位をもたせることにより、バイスペシフィック抗体とすることもできる。特に、ヒト抗体（例えば、ヒトモノクローナル抗体等）またはヒト化抗体と称されるような、ヒトに対して安全に投与できる抗体が好ましい。これらの抗体は、（１）Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体、（２）Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体とキャリアー蛋白質との複合体、或いは（３）アミノ基やカルボキシル基をＰ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体の側鎖に有する誘導体とキャリアー蛋白質との複合体等を抗原として用いて、公知の抗体もしくは抗血清の製造法に従って製造することができる。具体的な方法について、以下に一例を示す。【００５３】
〔モノクローナル抗体の作製〕
（ａ）モノクローナル抗体産生細胞の作製
抗Ｐ２Ｙ１２受容体抗体または抗Ｐ２Ｙ１４受容体抗体を製造するための上記の抗原は、単独で、または担体や希釈剤とともに哺乳動物に対して投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は通常２週乃至６週毎に１回ずつ、計２回乃至１０回程度行なわれる。用いられる哺乳動物としては、例えば、サル、ウサギ、イヌ、モルモット、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ等が挙げられるが、マウスおよびラットが好ましく用いられる。また、投与部位は特に限定されず、抗体産生が可能な部位であればよい。モノクローナル抗体産生細胞の作製は、抗原を免疫された温血動物、例えば、マウスから抗体価の認められた個体を選択し、最終免疫の２日乃至５日後に脾臓またはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させることにより、モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを調製することができる。抗血清中の抗体価の測定は、例えば、前記の標識されたＰ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体と抗血清とを反応させたのち、抗体に結合した標識物質の活性を測定することにより行なうことができる。骨髄腫細胞との融合操作は公知の方法、例えば、ケーラーとミルスタインの方法（Nature, 256, 495, 1975）に従って行うことができる。融合を促進するために、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やセンダイウィルス等（好ましくは、ＰＥＧ等）が用いられる。ここで、骨髄腫細胞としては、例えば、ＮＳ−１、Ｐ３Ｕ１、ＳＰ２／０等が挙げられるが、Ｐ３Ｕ１が好ましい。用いられる抗体産生細胞（脾臓細胞）数と骨髄腫細胞数との好ましい比率は１：１乃至２０：１程度であり、ＰＥＧ（好ましくは、ＰＥＧ１０００乃至ＰＥＧ６０００）が１０％乃至８０％程度の濃度で添加され、約２０℃乃至約４０℃、好ましくは約３０℃乃至約３７℃で約１分乃至約１０分間インキュベートすることにより効率よく細胞融合を実施できる。【００５４】
モノクローナル抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングには種々の方法が使用できるが、例えば、抗原、すなわちＰ２Ｙ１２受容体やＰ２Ｙ１４受容体を直接或いは担体とともに吸着させた固相（例えば、マイクロプレート等）にハイブリドーマ培養上清を添加し、次に放射性物質や酵素等で標識した抗免疫グロブリン抗体（細胞融合に用いられる細胞がマウスの場合、抗マウス免疫グロブリン抗体が用いられる）またはプロテインＡを加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法、抗免疫グロブリン抗体またはプロテインＡを吸着させた固相にハイブリドーマ培養上清を添加し、放射性物質や酵素等で標識したレセプター蛋白質を加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法等が挙げられる。モノクローナル抗体の選別は、公知或いはそれに準じる方法に従って行なうことができるが、通常はＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）を添加した動物細胞用培地等で行なうことができる。選別および育種用培地としては、ハイブリドーマが生育できるものならばどのような培地を用いてもよい。例えば、１％乃至２０％、好ましくは１０％乃至２０％の牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地、１％乃至１０％の牛胎児血清を含むＧＩＴ培地（和光純薬製）またはハイブリドーマ培養用無血清培地（ＳＦＭ−１０１、日水製薬製）等を用いることができる。培養温度は、通常２０℃乃至４０℃、好ましくは約３７℃である。培養時間は、通常５日乃至３週間、好ましくは１週間乃至２週間である。培養は、通常５％炭酸ガス下で行なうことができる。ハイブリドーマ培養上清の抗体価は、上記の抗血清中の抗体価の測定と同様に行うことができる。
（ｂ）モノクローナル抗体の精製
モノクローナル抗体の分離精製は、通常のポリクローナル抗体の分離精製と同様に免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。このような精製法としては、例えば、塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体（例えば、ＤＥＡＥ等）による吸脱着法、超遠心法、ゲルろ過法、抗原結合固相、またはプロテインＡ或いはプロテインＧ等の活性吸着剤により抗体のみを採取し、結合を解離させて抗体を得る特異的精製法等が挙げられる。【００５５】
〔ポリクローナル抗体の作製〕
ポリクローナル抗体は、公知の方法或いはそれに準じる方法に従って製造することができる。例えば、免疫抗原であるＰ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体とキャリアー蛋白質との複合体を作成し、前記のモノクローナル抗体の製造法と同様に哺乳動物に免疫を行ない、かかる免疫動物からＰ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体に対する抗体を含有するものを採取して、抗体の分離精製を行なうことによって製造することができる。哺乳動物を免疫するために用いられる免疫抗原とキャリアー蛋白質との複合体において、キャリアー蛋白質の種類およびキャリアーとハプテンとの混合比は、キャリアーに架橋させて免疫したハプテンに対して抗体が効率良く作成できるものであれば、どの様なものをどの様な比率で架橋させてもよいが、例えば、ウシ血清アルブミン、ウシサイログロブリン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン等を、重量比でハプテン１に対し、約0.1乃至約２０、好ましくは約１乃至約５の割合でカップルさせる方法が用いられる。また、ハプテンとキャリアーのカップリングには、種々の縮合剤を用いることができるが、グルタルアルデヒドやカルボジイミド、マレイミド活性エステル、チオール基、ジチオピリジル基を含有する活性エステル試薬等が好適に用いられる。縮合生成物は、単独で、または担体や希釈剤とともに哺乳動物に対して投与される。また、投与部位は特に限定されず、抗体産生が可能な部位であればよい。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は通常２週乃至６週毎に１回ずつ、計２回乃至１０回程度行なわれる。ポリクローナル抗体は、前記の免疫された哺乳動物の血液、腹水等、好ましくは血液から採取することができる。抗血清中のポリクローナル抗体価の測定は、上記の血清中の抗体価の測定と同様にして測定することができる。ポリクローナル抗体の分離精製は、上記のモノクローナル抗体の分離精製と同様の免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。【００５６】
〔ヒトモノクローナル抗体の作製〕
ヒトモノクローナル抗体は、公知の方法或いはそれに準じる方法に従って製造することができる。例えば、ヒト免疫系部分を含む形質転換またはトランス染色体マウス（例えば、ＨｕＭＡｂマウス（登録商標）、ＫＭマウス（登録商標）等）を用いたり、ヒトイムノグロブリン遺伝子ライブラリースクリーニングのためのファージディスプレイ方法を用いたり、或いは免疫によりヒト抗体応答が起こるようにヒト免疫細胞を再構築したＳＣＩＤマウスを用いたりすることによって製造することができる。【００５７】
ＨｕＭＡｂマウス（登録商標）（Medarex社）は、内因性μおよびκ鎖座を不活性化する標的変異とともに、非再配置ヒト重鎖（μおよびκ）およびκ軽鎖イムノグロブリン配列をコードするヒトイムノグロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含むため、免疫応答により高親和性のヒトＩｇＧκモノクローナル抗体を産生することができるマウスである（Handbook of Experimental Pharmacology, 113, 49-101, 1994; Intern. Rev. Immunol., 13, 65-93, 1995; Ann. N. Y. Acad. Sci., 764, 536-546, 1995）。前記の抗原を用いて該マウスに免疫応答を起こさせることによって、容易に「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしての抗体」を得ることができる。また、ＨｕＭＡｂマウス（登録商標）の代わりにＫＭマウス（登録商標）（WO02/043478）やゼノマウス（Xenomouse）（Abgenix社）（米国特許5939598、6075181、6114598、6150584、および6162963）、Ｔｃマウス（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 722-727, 2000）、ヒト重鎖および軽鎖トランス染色体を有するウシ（Nature Biotechnology, 20, 889-894, 2002）等を用いることもできる。【００５８】
ヒトイムノグロブリン遺伝子ライブラリースクリーニングのためのファージディスプレイ方法を用いてヒトモノクローナル抗体を得る方法は、公知技術において確立されている。例えば、米国特許5223409、5403484、5571698、5427908、5580717、5969108、6172197、5885793、6521404、6544731、6555313、6582915、および6593081等に記載の方法に従って行うことができる。【００５９】
また、免疫によりヒト抗体応答が起こるようにヒト免疫細胞を再構築したＳＣＩＤマウスを用いてヒトモノクローナル抗体を得る方法は、公知技術において確立されている。例えば、米国特許5476996、および5698767等に記載の方法に従って行うことができる。【００６０】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしてのアンチセンス」は、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のＤＮＡ塩基配列に相補的な、または実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含有し、該ＤＮＡの発現を抑制し得る作用を有するものであればどのようなものであってもよく、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、または修飾された核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）等であってもよい。修飾された核酸の具体例としては、例えば、核酸の硫黄誘導体、チオホスフェート誘導体、ポリヌクレオシドアミドやオリゴヌクレオシドアミドの分解に抵抗性のもの等が挙げられる。Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のＤＮＡに実質的に相補的な塩基配列とは、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のＤＮＡに相補的な塩基配列（すなわち、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のＤＮＡの相補鎖）の全塩基配列或いは部分塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、特に好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列等が挙げられる。特に、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のＤＮＡの相補鎖の全塩基配列のうち、（Ａ）翻訳阻害を指向したアンチセンスの場合は、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のタンパク質のＮ末端部位をコードする部分の塩基配列（例えば、開始コドン付近の塩基配列等）の相補鎖と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、特に好ましくは約９５％以上の相同性を有するアンチセンスが、（Ｂ）ＲＮａｓｅＨによるＲＮＡ分解を指向するアンチセンスの場合は、イントロンを含むＰ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のＤＮＡの全塩基配列の相補鎖と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、特に好ましくは約９５％以上の相同性を有するアンチセンスがそれぞれ好適である。【００６１】
アンチセンスは通常、１０個乃至４０個程度、好ましくは１５個乃至３０個程度の塩基から構成される。本発明で用いられるアンチセンスは、例えば、ヌクレアーゼ等の加水分解酵素による分解を防ぐために、アンチセンスを構成する各ヌクレオチドのリン酸残基（ホスフェート）は、例えば、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオネート等の化学修飾リン酸残基に置換されていてもよい。また、各ヌクレオチドの糖（デオキシリボース）は、２’−Ｏ−メチル化等の化学修飾糖構造に置換されていてもよいし、塩基部分（ピリミジン、プリン）も化学修飾を受けたものであってもよい。勿論これら以外にも、細胞内でのアンチセンスをより安定なものにする、アンチセンスの細胞透過性をより高める、目標とするセンス鎖に対する親和性をより大きなものにする、また、もし毒性があるような場合はアンチセンスの毒性をより小さなものにする、等の目的のために種々の修飾を施してもよい。このような修飾は、例えば、Pharm Tech Japan, 8巻, 247頁または395頁, 1992年、Antisense Research and Applications, CRC Press, 1993年等で数多く報告されている。これらのアンチセンスは、公知のＤＮＡ合成装置等を用いて製造することができる。【００６２】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしての短鎖干渉ＲＮＡ」には、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体をコードするＲＮＡの一部とそれに相補的なＲＮＡとを含有する二重鎖ＲＮＡ等が含まれる。かかる短鎖干渉ＲＮＡは、公知の方法（Nature, 411, 494, 2001）等に準じて、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体をコードするＲＮＡの配列を基に設計して製造することができる。【００６３】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしてのデコイ」には、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体の遺伝子発現を調節するタンパク質（例えば、転写因子等）のような因子が結合する、核酸上の部位を模倣する短い二本鎖核酸（それ自体上に“フォールバック”するように設計された一本鎖核酸を含む）等が含まれる。このようなデコイは該タンパク質（例えば、転写因子等）を競合的に阻害するので、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体の遺伝子発現を抑えることができる。デコイを同定し、構築する方法は、例えば、米国特許第5716780号等に記載されている。【００６４】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしてのリボザイム」には、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体のｍＲＮＡに対し、高度に特異的なエンドリボヌクレアーゼ活性を触媒する合成ＲＮＡ分子とその誘導体等が含まれる。このようなリボザイムは、公知の方法（TRENDS in Molecular Medicine, 7, 221, 2001）等に準じて、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体をコードするＲＮＡの配列を基に設計して製造することができる。例えば、公知のリボザイムの配列の一部を、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体をコードするＲＮＡの一部に置換することによって製造することができる。Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体をコードするＲＮＡの一部としては、公知のリボザイムによって切断され得るコンセンサス配列ＮＵＸ（式中、Ｎはすべての塩基を、ＸはＧ以外の塩基を示す。）の近傍の配列等が挙げられる。【００６５】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしてのアプタマー」には、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体またはＰ２Ｙ１４受容体、或いはそのシグナル伝達に関係するタンパク質分子に対し、特異的に結合する一本鎖オリゴヌクレオチド等が含まれる。【００６６】
本発明において、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしての低分子化合物」には、例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体に直接結合し、拮抗作用を示す低分子化合物や、かかる受容体からのシグナル伝達（例えば、受容体のクラスタリング、蛋白質のリン酸化や脱リン酸化、セカンドメッセンジャーの生成、標的遺伝子の発現等）を調節する低分子化合物等が含まれる。なかでも、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体に直接結合し、拮抗作用を示す低分子化合物、すなわち、(a)Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、(b)Ｐ２Ｙ１４受容体アンタゴニスト、または(c)Ｐ２Ｙ１２受容体とＰ２Ｙ１４受容体のデュアルアンタゴニスト等が好ましい。ここで、低分子化合物とは、分子量が1000以下（好ましくは分子量100乃至700等、より好ましくは分子量150乃至500等）の有機化合物を意味する。また、デュアルアンタゴニストとは、Ｐ２Ｙ１２受容体とＰ２Ｙ１４受容体の両方に拮抗作用を示す化合物をいう。これらの低分子化合物は、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等に従って製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、或いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。これらの低分子化合物が、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体を介するシグナルを抑制するものであるか否かは、例えば、受容体との結合アッセイや、その低分子化合物がリガンド刺激（例えば、ＡＴＰ刺激やＡＤＰ刺激等）による受容体からのシグナル伝達を抑制するかどうかを評価するアッセイ等を用いて行うことができる。【００６７】
本発明において「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」は、低分子化合物の形態をとるものであることが好ましい。例えば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物、その幾何異性体、その互変異性体、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグや、前記一般式（ＩＩ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が好ましい。また、前記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグや、前記一般式（ＩＶ）で示される化合物、またはその塩等も好ましい。【００６８】
本明細書中、一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、「炭素環」または「複素環」等から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基等が挙げられる。【００６９】
「炭素環」としては、例えば、「Ｃ３〜１５の炭素環」等が挙げられる。「Ｃ３〜１５の炭素環」には、「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」および「Ｃ３〜１５のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。「Ｃ３〜１５のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。【００７０】
「複素環」としては、例えば、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の複素環」等が挙げられる。「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の複素環」には、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」および「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン���、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二���式複素環」としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環等）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等）、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等）環等が挙げられる。【００７１】
本明細書中、一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、（２）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、（３）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、（４）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、（５）置換されていてもよい環状基、（６）オキソ基、（７）水酸基、（８）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、（９）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、（１０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、（１１）置換されていてもよい環状基で保護された水酸基、（１２）置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、（１３）チオキソ基、（１４）メルカプト基、（１５）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、（１６）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、（１７）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、（１８）置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、（１９）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基、（２０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２１）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２２）置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル基等）、（２３）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基、（２４）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２５）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２６）置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基等）、（２７）置換されていてもよいスルフィノ基、（２８）置換されていてもよいスルホ基、（２９）置換されていてもよいスルファモイル基（例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル）スルファモイル基（例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−プロピルスルファモイル基、Ｎ−イソプロピルスルファモイル基、Ｎ−ブチルスルファモイル基、Ｎ−イソブチルスルファモイル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基、Ｎ−ペンチルスルファモイル基、Ｎ−ヘキシルスルファモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基等）等）等）、（３０）置換されていてもよいカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等、例えば、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等のＣ３〜８シクロアルカノイル基、例えば、ベンゾイル基等のＣ６〜１０アリールカルボニル基、例えば、モルホリン−４−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル基、１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル基等の置換基を有していてもよい複素環カルボニル基等）、（３１）置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基等）、（３２）置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−イソブチルカルバモイル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等）、水酸基が置換したＮ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル基等）、アミノ基またはジメチルアミノ基が置換したＮ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−アミノメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバモイル基、Ｎ−（ジメチルアミノ）メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等）等）、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよい炭素環または複素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−モノ（置換されていてもよい炭素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等）等）等）、（３３）シアノ基、（３４）置換されていてもよいアミジノ基、（３５）ニトロ基、（３６）ニトロソ基、（３７）置換されていてもよいイミノ基（例えば、無置換のイミノ基、Ｃ１〜６アルキル基が置換したイミノ基（例えば、メチルイミノ基、エチルイミノ基等）、置換基を有していてもよいＣ６〜１０アリール基が置換したイミノ基（例えば、フェニルイミノ基、ｐ−フルオロフェニルイミノ基、ｐ−クロロフェニルイミノ基等）、ヒドロキシイミノ基等の水酸基が置換したイミノ基等）、（３８）置換されていてもよいアミノ基（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１０アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基等）、モノ−Ｃ１〜６アルキル−モノ−Ｃ６〜１０アリールアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基等）等）、（３９）ハロゲン原子、（４０）カルボキシ基、（４１）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（４２）ジヒドロキシボリル基（−Ｂ（ＯＨ）２）、（４３）Ｃ１〜２０アルキルカルボニルヒドラジノ基（例えば、メチルカルボニルヒドラジノ基、エチルカルボニルヒドラジノ基等）、（４４）例えば、ベンゾアルデヒド  ヒドラゾン基、ｐ−メトキシベンゾアルデヒド  ヒドラゾン基等の置換基を有していてもよいＣ６〜１０アリールヒドラゾン基等が挙げられ、これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。尚、（２９）、（３２）、（３４）、（３８）で例示した「置換されていてもよいスルファモイル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換されていてもよいアミノ基」は、置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜５個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよく、形成されたこの複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基またはアミノ基によって置換されていてもよい。【００７２】
本明細書中、一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として（１）〜（４４）に例示した置換基中、「環状基」とは、前記「炭素環」または「複素環」から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基等を意味する。【００７３】
本明細書中、一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として（１）〜（４４）に例示した置換基中、「置換されていてもよい」という記載は、例えば、（１）Ｃ１〜２０アルキル基、（２）Ｃ２〜２０アルケニル基、（３）Ｃ２〜２０アルキニル基、（４）Ｃ１〜２０アルキリデン基、（５）環状基、（６）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、（７）オキソ基、（８）水酸基、（９）Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、（１０）Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、（１１）Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、（１２）環状基で保護された水酸基、（１３）Ｃ１〜２０アシルオキシ基、（１４）チオキソ基、（１５）メルカプト基、（１６）Ｃ１〜２０アルキルチオ基、（１７）Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、（１８）Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、（１９）環状基で置換されたメルカプト基、（２０）Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、（２１）Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２２）Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２３）環状基で置換されたスルフィニル基、（２４）Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、（２５）Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２６）Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２７）環状基で置換されたスルホニル基、（２８）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、（２９）スルフィノ基、（３０）スルホ基、（３１）スルファモイル基、（３２）Ｃ１〜２０アシル基、（３３）環状基で置換されたＣ１〜２０アシル基、（３４）環状基で置換されたカルボニル基、（３５）カルバモイル基、（３６）シアノ基、（３７）アミジノ基、（３８）ニトロ基、（３９）ニトロソ基、（４０）イミノ基、（４１）アミノ基、（４２）ハロゲン原子、（４３）カルボキシ基等の置換基で置換されていてもよいということを意味する。これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。尚、これらの置換基中、「環状基」とは、前記「炭素環」または「複素環」から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基等を意味する。【００７４】
本明細書中、一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜２０アルキル基」、「Ｃ２〜２０アルケニル基」、または「Ｃ２〜２０アルキニル基」等が挙げられる。【００７５】
本明細書中、一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００７６】
本明細書中、一般式（ＩＩ）において、「置換基を有していてもよい５〜７員の複素環」における「５〜７員の複素環」としては、例えば、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環複素環」等が挙げられる。「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。【００７７】
本明細書中、一般式（ＩＩ）において、「置換基を有していてもよい５〜７員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００７８】
本明細書中、一般式（ＩＩ）において、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜２０アルキル基」、「Ｃ２〜２０アルケニル基」、または「Ｃ２〜２０アルキニル基」等が挙げられる。【００７９】
本明細書中、一般式（ＩＩ）において、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００８０】
本明細書中、一般式（ＩＩ）において、「置換基を有していてもよい環状基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００８１】
本明細書中、一般式（ＩＩ）において、「置換されていてもよいアミノ基」としては、無置換のもの、いわゆるアミノ基の他、任意の置換基によって１個または２個置換されたアミノ基等が挙げられる。このようなアミノ基としては、例えば、（Ｃ１〜８アルキル）スルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノ、オクチルスルホニルアミノ基およびその異性体等）、５〜７員複素環（Ｃ１〜６アルカノイル）アミノ基（例えば、ピリジルメチルカルボニルアミノ基等）、５〜７員複素環カルボニルアミノ基（例えば、フロイル、テノイル、ニコチノイル基等）、Ｃ５〜７炭素環（Ｃ１〜６アルカノイル）アミノ基（例えば、ベンジルカルボニルアミノ基等）、Ｃ５〜７炭素環カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルアミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ基等）、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイルアミノ基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−プロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルバモイルアミノ、Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基等）、Ｎ−アシル−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基（基中のＣ１〜６アルキルとしては例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｎ−アリール−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、Ｎ−炭素環アミノ基（例えば、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ブトキシフェニルアミノ基等）、Ｎ−複素環アミノ基（例えば、Ｎ−ピリジルアミノ、Ｎ−キノリルアミノ基等）、アシルアミノ基（例えば、Ｃ１〜８アルカノイルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、ピバロイルアミノ基およびその異性体等）等）、アミノ基、アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基等）、アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ基等）、カルバモイル（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ基（例えば、１−カルバモイル−（２−シクロヘキシル）エチルアミノ基等）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ基等）、モノ−またはジ−（Ｃ６〜１０アリール）アミノ基（例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ基等）、炭化水素基で置換されたスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜６員の環状アミノ基（例えば、アチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル基等）等が挙げられる。【００８２】
本明細書中、一般式（ＩＩ）において、Ｒ２−２が表す「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００８３】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）において、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜２０アルキル基」、「Ｃ２〜２０アルケニル基」、または「Ｃ２〜２０アルキニル基」等が挙げられる。【００８４】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）において、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００８５】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）において、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、例えば、「Ｃ１〜２０アルコキシ基」等が挙げられる。【００８６】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）において、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００８７】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１−３およびＲ３−３が表す「置換基を有していてもよい環状基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００８８】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）において、環Ｄが表す「置換基を有していてもよいフェニル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００８９】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ２−３およびＸ１−３が表す「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００９０】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えば、「Ｃ１〜２０アルキル基」等が挙げられる。【００９１】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００９２】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、Ｅ、Ｒ２−４およびＲ４−４が表す「置換基を有していてもよい環状基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００９３】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、Ｒ２−４、Ｒ３−４およびＲ４−４が表す「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜２０アルキル基」、「Ｃ２〜２０アルケニル基」、または「Ｃ２〜２０アルキニル基」等が挙げられる。【００９４】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００９５】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、例えば、「Ｃ１〜２０アルコキシ基」等が挙げられる。【００９６】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００９７】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、「置換されていてもよいアミノ基」としては、無置換のもの、いわゆるアミノ基の他、任意の置換基によって１個または２個置換されたアミノ基等が挙げられる。このようなアミノ基としては、例えば、前記一般式（ＩＩ）の「置換されていてもよいアミノ基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００９８】
本明細書中、一般式（ＩＶ）において、Ｒ５−４が表す「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【００９９】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子を意味する。【０１００】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０１】
本明細書中、「Ｃ１〜８アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０２】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニル基」とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０３】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニル基」とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０４】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキリデン基」とは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン、ウンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、ヘキサデシリデン、ヘプタデシリデン、オクタデシリデン、ノナデシリデン、イコシリデン基およびこれらの異性体基を意味する。【０１０５】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルオキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０６】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基」とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０７】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基」とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０８】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオ、イコシルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０９】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルチオ基」とは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、ノネニルチオ、デセニルチオ、ウンデセニルチオ、ドデセニルチオ、トリデセニルチオ、テトラデセニルチオ、ペンタデセニルチオ、ヘキサデセニルチオ、ヘプタデセニルチオ、オクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、イコセニルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１０】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルチオ基」とは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、ノニニルチオ、デシニルチオ、ウンデシニルチオ、ドデシニルチオ、トリデシニルチオ、テトラデシニルチオ、ペンタデシニルチオ、ヘキサデシニルチオ、ヘプタデシニルチオ、オクタデシニルチオ、ノナデシニルチオ、イコシニルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１１】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基」とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、ウンデシルスルフィニル、ドデシルスルフィニル、トリデシルスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、ヘキサデシルスルフィニル、ヘプタデシルスルフィニル、オクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、イコシルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１２】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基」とは、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、ヘプテニルスルフィニル、オクテニルスルフィニル、ノネニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、ウンデセニルスルフィニル、ドデセニルスルフィニル、トリデセニルスルフィニル、テトラデセニルスルフィニル、ペンタデセニルスルフィニル、ヘキサデセニルスルフィニル、ヘプタデセニルスルフィニル、オクタデセニルスルフィニル、ノナデセニルスルフィニル、イコセニルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１３】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基」とは、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル、ヘプチニルスルフィニル、オクチニルスルフィニル、ノニニルスルフィニル、デシニルスルフィニル、ウンデシニルスルフィニル、ドデシニルスルフィニル、トリデシニルスルフィニル、テトラデシニルスルフィニル、ペンタデシニルスルフィニル、ヘキサデシニルスルフィニル、ヘプタデシニルスルフィニル、オクタデシニルスルフィニル、ノナデシニルスルフィニル、イコシニルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１４】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基」とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、ヘプタデシルスルホニル、オクタデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、イコシルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１５】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基」とは、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、ノネニルスルホニル、デセニルスルホニル、ウンデセニルスルホニル、ドデセニルスルホニル、トリデセニルスルホニル、テトラデセニルスルホニル、ペンタデセニルスルホニル、ヘキサデセニルスルホニル、ヘプタデセニルスルホニル、オクタデセニルスルホニル、ノナデセニルスルホニル、イコセニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１６】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基」とは、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、ノニニルスルホニル、デシニルスルホニル、ウンデシニルスルホニル、ドデシニルスルホニル、トリデシニルスルホニル、テトラデシニルスルホニル、ペンタデシニルスルホニル、ヘキサデシニルスルホニル、ヘプタデシニルスルホニル、オクタデシニルスルホニル、ノナデシニルスルホニル、イコシニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１７】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アシル基」とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１８】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アシルオキシ基」とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ、テトラデカノイルオキシ、ペンタデカノイルオキシ、ヘキサデカノイルオキシ、ヘプタデカノイルオキシ、オクタデカノイルオキシ、ノナデカノイルオキシ、イコサノイルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１１９】
本明細書中、一般式（Ｉ）で示される化合物の幾何異性体とは、一般式（Ｉｇ）【０１２０】
【化１４】
2007020935.tif 000015
【０１２１】
［式中、Ｒ１−１ｇおよびＲ２−１ｇは、それぞれ一般式（Ｉ）におけるＲ１−１およびＲ２−１と同じ意味を表す。］を意味する。【０１２２】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物、および一般式（Ｉｇ）で示される化合物の互変異性体とは、一般式（Ｉｔ）【０１２３】
【化１５】
2007020935.tif 000016
【０１２４】
［式中、Ｒ１−１ｔおよびＲ２−１ｔは、それぞれ一般式（Ｉ）におけるＲ１−１およびＲ２−１と同じ意味を表す。］、および一般式（Ｉｇｔ）【０１２５】
【化１６】
2007020935.tif 000017
【０１２６】
［式中、Ｒ１−１ｇｔおよびＲ２−１ｇｔは、それぞれ一般式（Ｉ）におけるＲ１−１およびＲ２−１と同じ意味を表す。］を意味する。【０１２７】
本明細書中、一般式（Ｉ）における好ましい化合物は、一般式（ＩＡ）【０１２８】
【化１７】
2007020935.tif 000018
【０１２９】
［式中、Ｒ１−１ＡおよびＲ２−１Ａは、それぞれ国際公開第2005/000281号パンフレットに記載のＲ１およびＲ２と同じ意味を表す。］で表すことができる。【０１３０】
また、一般式（ＩＡ）における、好ましい基や好ましい化合物としては、例えば、国際公開第2005/000281号パンフレットに記載のそれと同様のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。【０１３１】
本明細書中、一般式（ＩＩ）における好ましい化合物は、一般式（ＩＩＺ）【０１３２】
【化１８】
2007020935.tif 000019
【０１３３】
［式中、環ＡＺは前記環Ａと同じ意味を表し、環ＢＺは置換基を有していてもよい５〜６員の飽和環を表し、Ｒ１−２Ｚは前記Ｒ１−２と同じ意味を表し、Ｒ２−２Ｚは保護されていてもよいメルカプト基を表す。］で表すことができる。【０１３４】
ここで、環ＢＺが表す「置換基を有していてもよい５〜６員の飽和環」における「５〜６員の飽和環」としては、例えば、「５〜６員の飽和炭素環」および、「５〜６員の飽和複素環」等が挙げられる。「５〜６員の飽和炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。「５〜６員の飽和複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン等が挙げられる。【０１３５】
環ＢＺが表す「置換基を有していてもよい５〜６員の飽和複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。このような「置換基」としては、例えば、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様のもの等が挙げられる。【０１３６】
Ｒ２−２Ｚが表す「保護されていてもよいメルカプト基」としては、メルカプト基の他、例えば、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい環状基で保護されたメルカプト基等が挙げられる。ここで、メルカプト基の保護に用いられる「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」や「置換基を有していてもよい環状基」は、前記一般式（Ｉ）の「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」や「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としてそれぞれ例示したものと同様のもの等が挙げられる。【０１３７】
本明細書中、一般式（ＩＩ）におけるさらに好ましい化合物は、一般式（ＩＩＢ）【０１３８】
【化１９】
2007020935.tif 000020
【０１３９】
［式中、Ｒ１−２Ｂ、Ｒ２−２Ｂ、Ｒ３−２Ｂ、Ｒ４−２Ｂ、およびＸ２Ｂは、それぞれ国際公開第99/05144号パンフレットに記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸと同じ意味を表す。］、一般式（ＩＩＣ）【０１４０】
【化２０】
2007020935.tif 000021
【０１４１】
［式中、Ｒ１−２Ｃ、Ｒ２−２Ｃ、Ｒ３−２Ｃ、およびＲ４−２Ｃは、それぞれ国際公開第01/19826号パンフレットに記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４と同じ意味を表す。］、一般式（ＩＩＤ）【０１４２】
【化２１】
2007020935.tif 000022
【０１４３】
［式中、Ｒ１−２Ｄ、Ｒ２−２Ｄ、Ｒ３−２Ｄ、およびＲ４−２Ｄは、それぞれ国際公開第01/36421号パンフレットに記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４と同じ意味を表す。］、一般式（ＩＩＥ）【０１４４】
【化２２】
2007020935.tif 000023
【０１４５】
［式中、Ｒ１−２Ｅ、Ｒ２−２Ｅ、およびＲ３−２Ｅは、それぞれ国際公開第01/36438号パンフレットに記載のＲ１、Ｒ２、およびＲ３と同じ意味を表す。］、一般式（ＩＩＦ）【０１４６】
【化２３】
2007020935.tif 000024
【０１４７】
［式中、Ｒ１−２Ｆ、Ｒ２−２Ｆ、Ｒ３−２Ｆ、Ｒ４−２Ｆ、Ｒ５−２Ｆ、およびＲ６−２Ｆは、それぞれ国際公開第99/41254号パンフレットに記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６と同じ意味を表す。］、および一般式（ＩＩＧ）【０１４８】
【化２４】
2007020935.tif 000025
【０１４９】
［式中、Ｒ１−２Ｇ、Ｒ２−２Ｇ、Ｒ３−２Ｇ、Ｒ４−２Ｇ、およびＲ２Ｇが表す基の意味は、それぞれ国際公開第00/34283号パンフレットに記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲと同じ意味を表す。］で表すことができる。【０１５０】
また、一般式（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、における、好ましい基や好ましい化合物としては、それぞれ、国際公開第99/05144号パンフレット、国際公開第01/19826号パンフレット、国際公開第01/36421号パンフレット、国際公開第01/36438号パンフレット、国際公開第99/41254号パンフレット、および国際公開第00/34283号パンフレットに記載のそれと同様のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。【０１５１】
本明細書中、一般式（ＩＩＩ）における好ましい化合物は、一般式（ＩＩＩＨ）【０１５２】
【化２５】
2007020935.tif 000026
【０１５３】
［式中、Ｒ１−３Ｈ、Ｒ２−３Ｈ、Ｒ３−３Ｈ、Ｒ４−３Ｈ、Ｘ３Ｈ、Ｘ２−３Ｈ、Ｘ３−３Ｈ、Ｘ４−３Ｈ、Ｘ５−３Ｈ、およびｎ３Ｈが表す基の意味は、それぞれ特開2005-179350号公報に記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびｎと同じ意味を表す。］で表すことができる。【０１５４】
また、一般式（ＩＩＩＨ）における、好ましい基や好ましい化合物としては、例えば、特開2005-179350号公報に記載のそれと同様のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。【０１５５】
本明細書中、一般式（ＩＶ）における好ましい化合物は、一般式（ＩＶＪ）【０１５６】
【化２６】
2007020935.tif 000027
【０１５７】
［式中、Ｒ２−４Ｊ、Ｒ３−４Ｊ、Ｒ４−４Ｊ、Ｒ５−４Ｊ、Ｒ１１−４Ｊ、Ｒ１２−４Ｊ、Ｘ４Ｊ、およびＹ４Ｊが表す基の意味は、それぞれ特開2005-053903号公報に記載のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、およびＹと同じ意味を表す。］で表すことができる。【０１５８】
また、一般式（ＩＶＪ）における、好ましい基や好ましい化合物としては、例えば、特開2005-053903号公報に記載のそれと同様のもの、および実施例に記載されたものを挙げることができる。【０１５９】
また、本発明においてはさらに、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーとしての低分子化合物」の好ましい具体例として、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、プラスグレル、AZD-6140、INS-50589、INS-49266、AR-C66096、ARL-67085、GR-144043、ロキシフィバン、MRS2395またはそれらの塩等を挙げることができる。これらの化合物の詳細（例えば、構造、薬理活性、製造方法等）については、公知のデータベースやインターネット等で知ることができるが、何れもＰ２Ｙ１２受容体のアンタゴニストとして開発されている、もしくは開発されていた化合物である。【０１６０】
尚、本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号【０１６１】
【化２７】
2007020935.tif 000028
【０１６２】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、【０１６３】
【化２８】
2007020935.tif 000029
【０１６４】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、【０１６５】
【化２９】
2007020935.tif 000030
【０１６６】
は、α−配置とβ−配置の任意の比率の混合物であることを表す。【０１６７】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、一般式（ＩＩ）で示される化合物、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、一般式（ＩＶ）で示される化合物（以下、これらをまとめて、一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物と略記する場合がある。）、または、クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、プラスグレル、AZD-6140、INS-50589、INS-49266、AR-C66096、ARL-67085、GR-144043、ロキシフィバン、MRS2395といったＰ２Ｙ１２アンタゴニスト等の塩には、薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は低毒性で、かつ水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等）等が挙げられる。【０１６８】
本発明において、一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物の溶媒和物としては、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性で、かつ水溶性のものが好ましい。尚、一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物の溶媒和物には、前記の塩の溶媒和物も含まれる。【０１６９】
一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物、または、クロピドグレル、チクロピジン、カングレロール、プラスグレル、AZD-6140、INS-50589、INS-49266、AR-C66096、ARL-67085、GR-144043、ロキシフィバン、MRS2395といったＰ２Ｙ１２アンタゴニスト等の化合物は、公知の方法を用いて、容易に前記の塩や溶媒和物に変換することができる。【０１７０】
本発明において、一般式（ＩＩ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（ＩＩ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（ＩＩ）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。【０１７１】
一般式（Ｉ）で示される化合物、一般式（ＩＩ）で示される化合物、または一般式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、これらをまとめて、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物と略記する場合がある。）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物、または一般式（ＩＩ）で示される化合物のプロドラッグは、前記した塩、或いは溶媒和物（例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物等）等であってもよく、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。【０１７２】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その幾何異性体、その互変異性体、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグ、ならびに一般式（ＩＶ）で示される化合物、またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、国際公開第2005/000281号パンフレット、国際公開第99/05144号パンフレット、国際公開第01/19826号パンフレット、国際公開第01/36421号パンフレット、国際公開第01/36438号パンフレット、国際公開第99/41254号パンフレット、国際公開第00/34283号パンフレット、特開2005-179350号公報、特開2005-053903号公報等に記載された方法、これらに準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、或いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。【０１７３】
本発明で用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物、その幾何異性体、その互変異性体、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグ、ならびに一般式（ＩＶ）で示される化合物、またはその塩、ならびに、チクロピジン、カングレロール、プラスグレル、AZD-6140、INS-50589、INS-49266、AR-C66096、ARL-67085、GR-144043、ロキシフィバン、MRS2395等の化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、何れの化合物を用いるかでも異なるし、また医薬品としての投与形態（例えば、静脈内投与、経口投与、経皮投与等）によっても異なるので、適宜有効性と毒性を評価しつつその量を定めることが好ましい。【０１７４】
本発明によって、疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制を目的に、前記「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」の有効量（すなわち、疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制効果を発揮するに充分な量）を哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト、特に好ましくは患者）に投与する方法が開示される。【０１７５】
本発明において、「予防」とは疼痛がおこらないようにすること、またはおこっても軽度の疼痛にとどめることを、「治療」とは疼痛をやわらげることを、「症状進展抑制」とは疼痛の亢進（例えば、疼痛範囲の拡大、疼痛程度の亢進、疼痛頻度の亢進等）をとどめることを意味する。また、「予防」には、周期的に訪れる痛みにおいて、次の痛みの発生を抑えるという意味や、痛覚閾値の低下を妨げるという意味も含まれ、「治療」には、低下した痛覚閾値を正常に戻すという意味も含まれる。【０１７６】
本発明において、疼痛としては、一般的に疼痛［pain］と認知される感覚であればどのようなものであってもよい。例えば、三叉神経痛等のように、疼痛自体が疾患の主体をなす疾患そのものであってもよく、例えば、関節リウマチ等のように、疼痛を症状の一つとして示す疾患、いわゆる有痛性疾患の一症状であってもよい。本発明は、これら何れの疼痛に対しても、予防、治療および／または症状進展抑制方法として用いられるものである。【０１７７】
一般的に疼痛は、その特徴に応じて種々のカテゴリーに分類される。例えば、痛みの原因によって、例えば、侵害受容性疼痛［nociceptive pain］、神経因性疼痛［neurogenic pain］、心因性疼痛［psychogenic pain］等に分類されたり、痛みの発生部位によって、例えば、内臓痛［visceral pain］、体性痛［somatic pain］（例えば、表面痛（表在痛）［superficial pain］、深部痛［deep pain］、口腔顔面痛［orofacial pain］等）、関連痛［refferred pain］等に分類されたりする場合がある。また、痛みの種類によって、例えば、速い痛み［fast pain］と遅い痛み［slow pain］、急性痛［acute pain］と慢性痛［chronic pain］、自発痛［spontaneous pain］と誘発痛［evoked pain］、持続痛［continuous pain］と突出痛［breakthrough pain］等に分類されたり、交感神経の関与の有無によって、例えば、交感神経非依存性疼痛［sympathetic independent pain］や交感神経依存性疼痛［sympathetic dependent pain］等に分類されたりする場合もある。さらに、痛みの原因疾患によって、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性疼痛等に分類されたりする場合もある。本発明における疼痛は、これらの分類において、いずれの範疇に属するものであってもよい。また、本発明における疼痛には、「しびれ」と認知される感覚も含まれる。すなわち、本発明における疼痛は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、その塩、またはそのプロドラッグの投与対象となりうる哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト、特に好ましくは患者）が、「痛み」または「しびれ」と感じているものであればどのようなものであってもよい。【０１７８】
侵害受容性疼痛［nociceptive pain］は、組織が傷つくこと、或いは組織が傷つく危険性を持った刺激が加わることによっておこる痛みであればよい。侵害受容性疼痛は、侵害受容器を介した疼痛であり、その原因によって、外来刺激による痛み（例えば、侵害的機械刺激、熱刺激、化学刺激等）と内因性の刺激（例えば、器質的疾患による痛み、炎症性疼痛）等による痛みに分類することもできる。具体的には、例えば、切り傷、打撲、骨折、挫滅創、やけど、手術、癌等の、生体組織の傷害に起因する痛み等が本発明における侵害受容性疼痛に含まれる。【０１７９】
心因性疼痛［psychogenic pain］は、心理的障害に関連して起こる痛みを意味するが、本発明においては、明確に心理的障害が存在しない場合であっても、解剖学的に説明のつかない疼痛や、痛みに見合うだけの病変が見出されない痛みを感じる場合も含むものとする。また、心因性疼痛は、慢性疼痛症候群と称されることもある。心因性疼痛としては、例えば、疼痛性障害、身体表現性障害、精神生理的障害、心因性疼痛障害等が含まれる。【０１８０】
神経因性疼痛［neurogenic pain］は、末梢神経或いは中枢神経系そのもの（脳、脊髄等）の機能異常による病的な痛み、および／または侵害受容器を介さず痛みの伝導路の中で異常興奮が発生することによって生じる疼痛をいい、1994年の国際疼痛学会［International Association for the Study of Pain］で提唱されているように、「神経系の一過性の機能異常による痛み」と、いわゆる神経障害性疼痛［neuropathic pain］と呼ばれるような、「末梢神経および／または中枢神経の損傷や機能異常による病的な痛み（中枢痛［central pain］）」を包含するものとする。尚、神経障害の種類は単一性神経障害であっても多発性神経障害であってもよい。具体的には、外傷、圧迫、感染、癌、虚血、或いは糖尿病等の代謝性障害等の原因によって神経、神経叢、或いは神経周囲軟組織が損傷または変性する神経障害をきたし、かかる神経障害によって惹き起こされる何らかの機能異常による疼痛閾値の低下等の持続する疼痛知覚の異常な状態を意味する。【０１８１】
以下、本発明における疼痛を、具体的に疾患名を挙げて例示する。前記したように、これらの疾患名は、疼痛そのものを表す名称である場合と、有痛性疾患の名称である場合がある。また前記したように、痛みの分類にはいくつもの分類方法があるため、以下の記載では、同一の疾患名が幾つかのカテゴリーで複数回例示されていてもよいものとする。【０１８２】
本発明において、疼痛としては、例えば、頭痛（例えば、偏頭痛、筋緊張性頭痛、群発頭痛、その他の症候性頭痛等）、口腔顔面痛（例えば、歯痛、舌痛症、顎関節症、三叉神経痛等）、頚肩腕痛（例えば、頚部椎間板ヘルニア、変形性頚椎症、頚肩腕症候群、肩関節周囲炎（五十肩）、頚部脊柱管狭窄症、胸部出口症候群、腕神経叢引き抜き損傷、肩手症候群、外傷性頚部症候群（むち打ち症）等）、胸痛、腹痛（例えば、急性腹症、胆石症、急性膵炎、尿路結石症等）、腰背部痛（例えば、腰部椎間板ヘルニア、変形性腰椎症、腰部脊柱管狭窄症、腰椎分離症、腰椎すべり症、椎間関節症等）、膝の痛み、筋骨格系の痛み（例えば、筋肉痛（例えば、筋・筋膜痛症候群（MPS）、線維性筋痛症候群（FMS）等）、関節痛（例えば、関節炎、関節リウマチ（RA）、痛風等）、脊椎関連の痛み、骨の痛み等）、血流障害による痛み（例えば、閉塞性動脈硬化症（ASO）、バージャー病（TAO）等）、外傷による痛み、神経因性疼痛（例えば、神経痛（例えば、三叉神経痛、肋間神経痛、感覚異常性大腿神経痛、鼠径神経痛、伏在神経痛、正中神経痛、尺骨神経痛、坐骨神経痛、神経根痛等）、帯状疱疹疼痛（例えば、急性期帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後疼痛（慢性期）等）、糖尿病性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、大径線維ニューロパシー、小径線維ニューロパシー、近位筋優位運動ニューロパシー、急性単神経障害、圧迫による麻痺等）、絞扼性神経障害（例えば、胸郭出口症候群、肩甲上神経絞扼障害、肩甲背神経絞扼障害、四辺形間隙症候群、円回内筋症候群、前骨間神経症候群、肘部管症候群、遅発性尺骨神経麻痺、後骨間神経症候群、手根管症候群、尺骨神経管症候群、Wartenberg病、Blowler's thumb、知覚異常性大腿痛、梨状筋症候群、Hunter管症候群、総腓骨神経絞扼障害、足根管症候群、前足根管症候群、Morton病、頚部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、広範脊柱管狭窄症等）、腰痛関連ニューロパシー、腕神経叢引き抜き損傷、反射性交感神経性ジストロフィー（複雑性局所疼痛症候群タイプ１）、反射性交感神経性萎縮症、カウザルギー（灼熱痛、複雑性局所疼痛症候群タイプ２）、有痛性神経障害、脊髄損傷後疼痛、幻影痛（例えば、幻肢痛、幻歯痛等）、中枢性疼痛（例えば、視床症候群、Dejerine-Roussy症候群、視床痛（例えば、脳卒中後視床痛等）、脳卒中後痛等）、求心路遮断痛、医原性ニューロパシー、交感神経依存性疼痛、逆行性Ｃ線維興奮症候群（ABC症候群［Angry Backffiring C-nociceptor syndrome］）、癌性疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、結石誘発疼痛（例えば、尿路結石（例えば、腎結石、尿管結石、膀胱結石、尿道結石等）による疼痛、胆嚢結石による疼痛、精管結石による疼痛等）、術後痛、慢性頭痛、口腔顔面痛（例えば、歯痛、舌痛症、顎関節症、三叉神経痛等）、非定型性顔面痛（例えば、抜歯後等の非定型性顔面痛等）、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチに伴う疼痛、バックペイン、多発性硬化症、薬物治療によって誘発される疼痛、放射線治療によって誘発される疼痛、麻薬性鎮痛薬の効果が十分に得られない疼痛等）等が挙げられる。【０１８３】
本発明において、好ましい疼痛は神経因性疼痛（とりわけ、癌性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、結石誘発疼痛、神経痛、または口腔顔面痛等）である。尚、本発明における神経因性疼痛としては、前記の疾患の他に、知覚過敏（特に痛覚過敏等）、自発痛等も好ましい。【０１８４】
本発明の、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤」（以下、本発明の剤と略記する場合がある。）は、前記の疼痛のうち、神経因性疼痛を対象とすることが好ましい。特に、癌性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、結石誘発疼痛、神経痛、口腔顔面痛、または痛覚過敏等に対して用いることが好ましく、これらの痛みを、特にアロディニアによる痛みをも予防、治療および／または症状進展抑制することができる。【０１８５】
本発明ではまた、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制を目的に、さらにはＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制を目的に、前記「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」の有効量（すなわち、疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制効果を発揮するに充分な量）を哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト、特に好ましくは患者）に投与する方法が開示される。【０１８６】
「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞」とは、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体を発現している細胞を意味するものであり、たとえ１分子でもかかる受容体を発現していればその細胞は陽性細胞に含まれる。「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制」とは、該Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞を、「質的に」或いは「量的に」抑制することを意味し、具体的には、（１）該細胞を減少させたり、（２）該細胞の増加を抑制したり、或いは（３）該細胞の細胞機能を抑制したりすること等が含まれる。ここで、（１）や（２）に記載の作用は、細胞の分化、増殖、或いは寿命等の何れの調節に起因するものであってもよい。（３）に記載の細胞機能は、普遍的に細胞が有する機能であってもよいが、なかでも、Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体が関連する細胞機能、とりわけ何らかの疾患や病状を、特に後述の疼痛を導くような細胞機能が好ましく挙げられる。【０１８７】
「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制」とは、該Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体を、「質的に」或いは「量的に」抑制することを意味し、具体的には、（１）該受容体を減少させたり、（２）該受容体の増加を抑制したり、或いは（３）該受容体の受容体機能を抑制したりすること等が含まれる。ここで、（１）や（２）に記載の作用は、蛋白合成、蛋白分解、インターナリゼーション（internalization）、或いはシェディング（shedding）等の何れの調節に起因するものであってもよい。（３）に記載の受容体機能としては、例えば、該受容体への生体内リガンドの結合、該受容体に生体内リガンドが結合した際のシグナル伝達（例えば、受容体のクラスタリング、蛋白質のリン酸化や脱リン酸化、セカンドメッセンジャーの生成、遺伝子発現等）等が好ましく挙げられる。【０１８８】
「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」の有効量を投与して、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞」或いは「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体」を抑制することにより、前記の疼痛以外にも、これらの細胞或いは受容体が関与する疾患、例えば、感染症及び寄生虫症、新生物、血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害、内分泌・栄養および代謝疾患、精神および行動の障害、神経系の疾患、眼および付属器の疾患、耳および乳様突起の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、尿路性器系の疾患等の予防、治療および／または症状進展抑制が可能である。これらの疾患の詳細については、国際疾病分類第１０版（ICD10）に詳しく記載されている。【０１８９】
前記したように、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」には、例えば、(a)低分子化合物、(b)抗体、(c)アンチセンス、(d)短鎖干渉ＲＮＡ、(e)デコイ、(f)リボザイム、(g)アプタマー等の形態を有するものが存在する。これらの物質を、疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制を目的に、或いはＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制を目的に、さらにはＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制を目的に生体に投与する場合には、有効成分であるこれらの物質の形態にそれぞれ応じた医薬組成物として投与する必要がある。【０１９０】
例えば、低分子化合物を哺乳動物に投与する場合、医薬組成物の形態としては、例えば、経口投与用製剤（例えば、内服用固形剤、内服用液剤等）や非経口投与用製剤（例えば、注射剤、外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤、膣坐剤等）等が挙げられる。【０１９１】
内服用固形剤としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤）、散剤、顆粒剤等が挙げられる。これらの内服用固形剤は、有効成分と種々の添加剤（例えば、賦形剤（例：ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例：ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例：繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例：グルタミン酸、アスパラギン酸等）等）とを混合し、公知の方法を用いて製造することができる。またこれらの内服用固形剤には所望によって、コーティング剤（例：白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）を用いて、一層または二層以上のコーティングを施してもよい。【０１９２】
内服用液剤としては、例えば、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これらの内服用液剤は、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化して製造することができる。またこれらの内服用液剤には所望によって、種々の添加剤（例えば、湿潤剤（例：グリセリン、プロピレングリコール等）、懸濁化剤（例：カルメロース、寒天、ゼラチン、メチルセルロース等）、乳化剤（例：アラビアゴム、ポピドン、モノステアリン酸グリセリン等）、甘味剤（例：果糖、ブドウ糖等）、風味剤（例：コーヒー、茶、ココア等）、芳香剤（例：オレンジ油、チモール等）、保存剤（例：安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、緩衝剤（例：クエン酸、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸、乳酸等）等）を加えてもよい。【０１９３】
注射剤は、溶液である一般的な注射剤に加え、例えば、懸濁注射剤や乳濁注射剤等であってもよく、さらには、用時に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤（例えば、凍結乾燥品）等であってもよい。これらの注射剤は、例えば、筋肉内、皮下、皮内、動脈内、静脈内、腹腔内、脊髄腔内等に投与される。注射剤はまた、点滴で投与してもよい。これらの注射剤は、有効成分を溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等）に溶解、懸濁または乳化して製造することができる。またこれらの注射剤には所望によって、種々の添加剤（例えば、安定剤、溶解補助剤（例：グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤（例：メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、乳化剤（例：ポリソルベート８０（登録商標）等）、無痛化剤（例：プロカイン、塩酸リドカイン等）、緩衝剤（例：塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、保存剤（例：ベンジルアルコール等）等）を加えてもよい。これらの注射剤は通常、最終工程において滅菌するか、または無菌操作法によって製造される。また凍結乾燥品等の固形の注射剤の場合は、用時（使用前）に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用される。【０１９４】
その他の非経口投与用製剤、例えば、外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤、膣坐剤等の製剤についても、公知の処方に準じて製造することができる。【０１９５】
また例えば、抗体を哺乳動物に投与する場合、医薬組成物の形態としては、例えば、注射剤（点滴を含む）、坐剤、経鼻剤、舌下剤、経皮吸収剤等が挙げられる。モノクローナル抗体やポリクローナル抗体は高分子蛋白質であることから、バイアル瓶等のガラス容器や注射筒等への吸着が著しい上に不安定であり、種々の物理化学的因子、例えば、熱、ｐＨ及び湿度等により容易に失活することが予想される。従って、安定な形で製剤化するために、安定化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤等を添加することが好ましい。安定化剤としては、例えば、グリシン、アラニン等のアミノ酸類、デキストラン４０及びマンノース等の糖類、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖アルコール等が挙げられ、またこれらの二種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの安定化剤の添加量は、抗体の重量に対して概ね0.01倍乃至100倍、特に0.1倍乃至１０倍程度添加することが好ましい。これら安定化剤を加えることにより、液状製剤或いは凍結乾燥製剤の保存安定性を向上することができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸バッファー、クエン酸バッファー等が挙げられる。緩衝剤は、液状製剤或いは凍結乾燥製剤の再溶解後の水溶液のｐＨを調製し、抗体の安定性、溶解性を向上することができる。緩衝剤の添加量は、例えば、液状製剤或いは凍結乾燥製剤を再溶解した後の液量に対して概ね１ｍＭ乃至１０ｍＭ程度とすることが好ましい。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート２０、プルロニックＦ−６８、ポリエチレングリコール等を用いることが好ましく、特にポリソルベート８０等を用いることが好ましい。またこれらの二種以上を組み合わせて使用してもよい。前記したように、抗体のような高分子蛋白質は容器の材質であるガラスや樹脂等に吸着しやすい。従って、界面活性剤を添加することによって、液状製剤或いは凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体の、容器への吸着を防止することができる。界面活性剤の添加量は、例えば、液状製剤或いは凍結乾燥製剤を再溶解した後の液の重量に対して概ね0.001％乃至1.0％程度添加することが好ましい。以上のような安定化剤、緩衝剤、或いは吸着防止剤を加えることで、前記抗体の製剤を調製することができるが、特に医療用または動物用注射剤として用いる場合は、浸透圧として許容される浸透圧比は１乃至２が好ましい。浸透圧比は、製剤化に際して塩化ナトリウムの増減により調製することができる。製剤中の抗体含量は、適用疾患、適用投与経路などに応じて適宜調整することができる。例えば、前記抗体をヒトに対して投与する際には、約0.1ｍｇ／ｋｇ乃至100ｍｇ／ｋｇを１日乃至３０日間に１回投与すればよい。【０１９６】
また例えば、アンチセンス、短鎖干渉ＲＮＡ、デコイ、リボザイム、アプタマー等の、いわゆる核酸分子を哺乳動物に投与する場合、望ましい薬効を得るために、種々の公知文献に記載されているような医薬組成物を用いることが好ましい。【０１９７】
例えば、核酸分子を投与する方法は、Trends Cell Biol., 2, 139, 1992 および Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics (ed. khtar, 1995) 等に詳しく記載されている。特に、ＲＮＡ分子を用いる方法については、国際公開第94/02595号パンフレットにも詳しく記載されている。これらの文献は、リポソームへの封入、イオントフォレーシス、或いは、他の媒体（例えば、ヒドロゲル、シクロデキストリン、生分解性ナノカプセル、生体接着性小球体等）への組込み等について記載するものであるが、本発明で用いる核酸分子を投与する方法は、これらに限定されるものではない。例えば、核酸分子とこれら媒体の組み合わせを、或いは核酸分子そのものを、細胞または組織に ex vivo で投与することもできるし、静脈内等に直接注入したり、カテーテルや注入ポンプ、ステント等を用いて投与することもできる。例えば、Neuroscience Letters, 257, 135-138, 1998 ; Mol. Brain Research, 55, 151-164, 1998 ; J. Endocrinol., 157, 169-175, 1998 ; Neuroscience Letters, 247, 21-24, 1998 には浸透圧ポンプを用いて、例えば、Neurosurg. Focus, 3, article 4, 1997 には直接注入によって、中枢神経系にオリゴヌクレオチドを投与する方法が記載されている。中枢神経系への投与については、これ以外にも、Drug Delivery Systems : Technologies and Commercial Opportunities, Decision Resources, 1998 等に詳しく記載されている。【０１９８】
その他の投与方法や投与経路、それに用いる医薬組成物の形態等については、例えば、国際公開第93/23569号パンフレット、国際公開第99/05094号パンフレット、国際公開第99/04819号パンフレット、国際公開第94/02595号パンフレット等に詳しく記載されているので、これらを準用することができる。【０１９９】
これらの医薬組成物を、疼痛、とりわけ神経因性疼痛等に対する予防、治療および／または症状進展抑制に適用する場合、その医薬組成物の投薬期間は、例えば予防効果を期待するものであれば実質的に疼痛の発生が抑制されるまで、例えば治療効果を期待するものであれば実質的に治療が完了するまで、例えば症状進展抑制効果を期待するものであれば症状進展が実質的に抑制されるまでの何れの期間であってもよい。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投薬しても構わない。間歇的投与では、休薬期間は１日以上３０日以下であることが好ましく、例えば、１日おきの間歇的投与、２日投与１日休薬の間歇的投与、５日連投後２日休薬する間歇的投与等や、一般的にカレンダー方式（例えば、錠剤であればカレンダー錠と称される。）を用いた間歇的投与であってもよい。【０２００】
本発明の剤における具体的な投薬期間としては、例えば、経口的な投与であれば、１日乃至５年間等、好ましくは１日乃至１年間等、より好ましくは１日乃至６ヶ月間等、特に好ましくは１日乃至２ヶ月間等が挙げられる。また例えば、静脈内投与であれば、１日乃至１００日間等、好ましくは１日乃至１０日間等、より好ましくは１日乃至７日間等、最も好ましくは、７日間等が挙げられる。【０２０１】
これらの投薬期間中における１日あたりの投薬回数としては、経口的な投与や静脈内投与の投与形態では、例えば、１回乃至５回等、好ましくは１回乃至３回等、より好ましくは１回乃至２回等、最も好ましくは１回等が挙げられる。また経皮投与では、局所的な作用が期待できるため、痛みを感じた時にその部位に投与することで、より優れた効果を得ることができる。【０２０２】
本発明に用いられる、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」を含有してなる医薬組成物は、単剤で使用してもよいし、疼痛治療に用いられる他の薬剤や治療方法等と併用することもできる。【０２０３】
他の薬剤と併用する場合は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤として投与する形態をとってもよい。別々の製剤としての投与には、同時投与および時間差による投与が含まれる。併用される他の薬剤としては、例えば、オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ、コデイン、フェンタニル、メペリジン、メサドン、プロポキシフェン、レボルファノール、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン等）、神経因性疼痛鎮痛薬（例えば、Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬（例えば、ジコノタイド、ONO-2921等）、ABS-17、AC-262271、ACP-102、ADX-1、AV-333、AZD-6538、CGP-35024、CPI-1714、DP-236、EN-3215、ガランタミン［galantamine］、JO-1614、M-58996、ネウブラスチン［Neublastin］、RWJ-38116、VX-409、YT-1006、フェンタニルパッチ［fentanyl patch］、レベチラセタム［levetiracetam］、メマンチン［memantine］、チアガビン［tiagabine］、ゾニサミド［zonisamide］、ABT-894、AZD-4282、ラミクタルＸＲ［Lamictal XR］、M-40403、T-62、ベカンパネル［becampanel］、CNP-3381、CNS-5161、KDS-2000、ケタミン・アミトリプチリンクリーム［ketamine + amitriptyline combination cream］、ラダファキシン［radafaxine］、ラルフィナミド［ralfinamide］、REN-1654、ReN-1869、トラキソプロジル［traxoprodil］、ワルロセミド［valrocemide］、ボツリヌス毒素製剤（例えば、Dysport等）、ラコサミド［lacosamide］、NGX-4010、テクチン［Tectin］、AVP-923、ルフィナミド［rufinamide］、GW-1000、Ｐ２Ｘアンタゴニスト（例えば、NF-023、A-317491、A-317344等）等）、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、ヒドロキシジン、プロクロルペラジン等）、非オピオイド系鎮痛薬（例えば、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ等）等）、補助鎮痛薬（例えば、鎮静薬（例えば、ベンゾジアゼピン系抗不安薬（例えば、ジアゼパム、フルラゼパム等）等）、抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、デシプラミン等）、抗てんかん薬（例えば、ガバペンチノイド（例えば、ガバペンチン、プレガバリン等）、カルバマゼピン、フェニトイン、クロナゼパム、ジバルプロエックス、ラモトリジン、トピラメート、オクスカルバゼピン等）、中枢性筋弛緩薬（例えば、バクロフェン等）、局所麻酔薬（例えば、メキシレチン、リドカイン等）等）等が挙げられる。【０２０４】
また、他の治療方法と組み合わせる場合においても、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」を含有してなる医薬組成物の投与と、他の治療方法は同時に行ってもよいし、別々に行ってもよい。他の治療方法としては、例えば、神経ブロック（例えば、トリガーポイントブロック、星状神経節ブロック、腕神経叢ブロック、肩甲上神経ブロック、硬膜外ブロック、神経根ブロック、椎間関節ブロック、分離部ブロック、坐骨神経ブロック、肋間神経ブロック等）、脊髄刺激療法、無痙攣性通電、イオントフォレシス、鍼灸（例えば、電気鍼、置鍼、灸等）、指圧、マッサージ、電気治療（例えば、経皮的電気神経刺激法（ＴＥＮＳ）、低周波等）、温熱療法（例えば、ホットパック、冷却療法、ジアテルミー、極超短波等）、光線治療（例えば、低出力レーザー、偏光近赤外線等）、温泉（水）治療（例えば、湯治、飲泉、鉱泥浴、水中機能訓練等）、高圧酸素療法、アロマセラピー、バイオフィードバックやその他の認知的技法（例えば、リラクゼーション訓練、催眠療法、注意そらし技法等）、心理カウンセリング等が挙げられる。【０２０５】
「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」を含有してなる医薬組成物と併用しうる前記の薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。併用するこれらの薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。また、これらの薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。これらの薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［毒性］
「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、クロピドグレル硫酸水素塩やチクロピジンはすで販売されており、安全であることが確認されている。
［医薬品への適用］
本発明は、疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制を目的として、或いはＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体陽性細胞抑制を目的として、さらにはＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体抑制を目的として、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」の有効量を投与することを特徴とするものである。本発明に用いられる「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」を含有してなる医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において前記の目的のために使用することができる。
【発明の効果】
【０２０６】
本発明によって、「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」を疼痛に用いるための具体的な方法が開示される。「Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカー」を投与することにより、疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制効果を示すことができる。特に、本発明は、既存の治療方法で改善できない疼痛、例えば、アロディニア等の症状を示す患者にも有効な治療方法となる。
【図面の簡単な説明】
【０２０７】
【図１】坐骨神経切断後３日目のラットにおける脊髄でのＰ２Ｙ１２受容体ｍＲＮＡ発現を示すin situ hybridization法写真（Ｉｐｓｉ：切断側、Ｃｏｎｔｒａ：反対側）白く光っている銀粒子の集積が、Ｐ２Ｙ１２  ｍＲＮＡ発現を示す。
【図２】坐骨神経切断後３日目のラットにおける脊髄でのＰ２Ｙ１４受容体ｍＲＮＡ発現を示すin situ hybridization法写真（Ｉｐｓｉ：切断側、Ｃｏｎｔｒａ：反対側）白く光っている銀粒子の集積が、Ｐ２Ｙ１４  ｍＲＮＡ発現を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２０８】
以下、実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれらに限定されるものではない。【０２０９】
Ｐ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体が、慢性疼痛モデルの作成時にグリア細胞上に発現すること、ならびに該受容体を拮抗或いは発現抑制することで疼痛が抑制できることは、例えば、以下の実験によって証明された。また、以下の測定方法は、測定精度および／または測定感度の向上をはかるために、以下のように改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。【０２１０】
実施例１
１−１）ラット坐骨神経切断モデルの作成
雄性ＳＤラット（200〜250ｇ）を使用し、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で坐骨神経の切断を行った。術後１、３、７、１４、３０、および６０日後に脊髄を取り出し、急速凍結させた後、１２μｍ厚の切片をクライオスタットにより作成した。
１−２）ＲＴ−ＰＣＲ法（Ｐ２Ｙ１２受容体、Ｐ２Ｙ１４受容体のｃＲＮＡプローブ作成）
Ｐ２Ｙ１２受容体（GenBank accession:#AF313450）Se 587-606, As 1013-994
Ｐ２Ｙ１４受容体（GenBank accession:#U76206）Se 282-301, As 781-762
以上のプライマー（primer）を設計し、ラット脊髄から抽出したトータルＲＮＡをテンプレートにしてＲＴ−ＰＣＲ法を行い、ｃＤＮＡを作成した。得られたｃＤＮＡはｐ−ＧＥＭ  Ｔ−ｅａｓｙ  ｖｅｃｔｏｒに形質転換を行ってシークエンスを確認し、これをｃＲＮＡプローブ用のテンプレートに使用した。
１−３）in situ hybridization法（Ｐ２Ｙ１２受容体、Ｐ２Ｙ１４受容体のｍＲＮＡ検出）
前記１−２）で作成したテンプレートを使用して、ラジオアイソトープ標識ｃＲＮＡプローブを作成し、in situ hybridization法を行った。さらに、発現細胞同定のため、マイクログリアのマーカーであるＩｂａ１、アストロサイトのマーカーであるＧＦＡＰ、ニューロンのマーカーであるＮｅｕ  Ｎを、それぞれ抗Ｉｂａ１抗体（anti Iba1 IgG）、抗ＧＦＡＰ抗体（anti GFAP IgG）、抗Ｎｅｕ  Ｎ抗体（anti Neu N IgG）を用いて染色することで、免疫組織化学とin situ hybridization法の二重染色を行った。
<結果>
Ｐ２Ｙ１２受容体ｍＲＮＡは、ナイーブ（naive）の脊髄ではＮｅｕ  Ｎ陽性細胞やＧＦＡＰ陽性細胞とは共存しておらず、Ｉｂａ１陽性細胞と共存していたため、マイクログリアに発現していることが分かった。坐骨神経切断後１日から脊髄の術側においてマイクログリアの増加が見られるが、それに合わせて増加するＰ２Ｙ１２受容体ｍＲＮＡの陽性細胞が確認でき、坐骨神経切断３日（図１に示す）をピークに少なくとも３０日まで増加していた。【０２１１】
Ｐ２Ｙ１４受容体ｍＲＮＡは、ナイーブ（naive）ではほとんど発現していないが、坐骨神経切断後１日から増加し始め、少なくとも１４日までは術側において発現が認められた。坐骨神経切断後３日の脊髄の暗視野写真を図２に示す。
【０２１２】
実施例２
２−１）ラット坐骨神経部分結紮モデル（Seltzerモデル）の作成
ラット坐骨神経部分結紮モデルは、Seltzerらの報告（Pain, 43, 205-218, 1990）に準じて作製した。具体的には、以下の手順で作製した。【０２１３】
ペントバルビタールナトリウム麻酔下、雄性ＳＤラット（250〜350ｇ）の片側の大腿を切開し、坐骨神経を露出させた。この神経を周囲の結合組織から注意深く分離し、7-0の絹糸を用いて神経の太さの１／３〜１／２が結紮内に保持されるように結紮した。筋肉と皮膚とをクリップで閉じ、傷口に抗生物質の粉末を振りかけた。尚、シャム処置動物は、坐骨神経を露出したあと、結紮することなしに傷口を前記と同様の方法で縫合した。
２−２）薬物投与
２−２−１）薬物の入手元
Ｐ２Ｙ１２受容体アンチセンス、Ｐ２Ｙ１４受容体アンチセンス、およびそれらのミスセンスは、BIOGNOSTIK社（ドイツ）で設計および製造したものをそれぞれ使用した。
また、MRS2395は、Sigma社より購入（＃M5942）したものを使用した。
２−２−２）薬物の投与方法、投与期間
Ｐ２Ｙ１２受容体アンチセンスおよびそのミスセンスは、浸透圧ポンプ（osmotic pump, model 2001）を用いて投与した。具体的には、浸透圧ポンプに接続したカテーテルの先端を腰椎Ｌ４／５レベルに留置し、坐骨神経部分結紮の２日前から髄腔内に１週間持続投与（５０ｐｍｏｌ／ｈｒ）した。【０２１４】
Ｐ２Ｙ１４受容体アンチセンスおよびそのミスセンスは、上記と同様の方法により、坐骨神経部分結紮時より髄腔内に１週間持続投与（５０ｐｍｏｌ／ｈｒ）した。【０２１５】
Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであるMRS2395は、ジメチルスルホキシド（DMSO）２０％含有生理食塩水（20% DMSO/Saline）に溶解し、上記と同様の方法により、坐骨神経部分結紮の２日前から髄腔内に１週間持続投与（０．１ｎｍｏｌ／ｈｒ、１ｎＭ／ｈｒ）した。
２−３）機械的刺激に対する過敏反応の評価
ラット足底への機械的刺激に対する逃避閾値（Withdrawal threshold）（ｇ）をダイナミックプランター・エステシオメーター（Dynamic Plantar Aesthesiometer） （manufactured by Ugo Basile）によって計測することで、機械的刺激に対する過敏反応の評価を行った。計測は各個体毎に４回行い、その平均値（Mean）と標準誤差（S.E.）を算出した。
<結果>
（１）Ｐ２Ｙ１２受容体アンチセンス投与試験
坐骨神経部分結紮モデルラットにＰ２Ｙ１２受容体アンチセンスおよびそのミスセンスを、坐骨神経結紮の２日前から髄腔内に１週間持続投与した場合における、機械的刺激に対する逃避閾値（過敏反応）の経時的変化を以下の表１に示した。【０２１６】
尚、表中、「antisense」はＰ２Ｙ１２受容体アンチセンス投与群を、「missense」はＰ２Ｙ１２受容体ミスセンス投与群を、「ｎ」は例数を、「pre」は薬物投与や坐突神経部分結紮を行っていない段階での逃避閾値を意味する。経時変化は、坐骨神経部分結紮の処置を行った日をday 0として、その前日はDay -1、その翌日はDay 1というように記載した。【０２１７】
【表１】
2007020935.tif 000031
【０２１８】
Ｐ２Ｙ１２受容体アンチセンス投与群では、Ｐ２Ｙ１２受容体ミスセンス投与群で見られた過敏反応が抑制された。特に坐骨神経部分結紮の処置日から３〜５日（Day 3〜Day 5）でその傾向が強く観察された。
（２）Ｐ２Ｙ１４受容体アンチセンス投与試験
坐骨神経部分結紮モデルラットにＰ２Ｙ１４受容体アンチセンスおよびそのミスセンスを、坐骨神経部分結紮時から髄腔内に１週間持続投与した場合における、機械的刺激に対する逃避閾値（過敏反応）の経時的変化を以下の表２に示した。【０２１９】
尚、表中、「antisense」はＰ２Ｙ１４受容体アンチセンス投与群を、「missense」はＰ２Ｙ１４受容体ミスセンス投与群を意味し、その他は前記に倣って記載した。【０２２０】
【表２】
2007020935.tif 000032
【０２２１】
Ｐ２Ｙ１４受容体アンチセンス投与群では、ミスセンス投与群で見られた過敏反応が抑制された。特に坐骨神経部分結紮の処置日から３〜５日（Day 3〜Day 5）でその傾向が強く観察された。
（３）MRS2395投与試験
坐骨神経部分結紮モデルラットにＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであるMRS2395を、坐骨神経部分結紮の２日前から髄腔内に１週間持続投与した場合における、機械的刺激に対する逃避閾値（過敏反応）の経時的変化を以下の表３に示した。【０２２２】
尚、表中、「saline」は生理食塩水投与群を、「MRS2395」はＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであるMRS2395投与群をを意味し、その他は前記に倣って記載した。【０２２３】
【表３】
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【０２２４】
Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであるMRS2395を１時間あたり０．１ｎｍｏｌまたは１ｎｍｏｌの割合で髄腔内に持続投与した群では、媒体である生理食塩水投与群で見られた過敏反応が抑制された。
【０２２５】
［製剤例］
製剤例１
プラスグレル（5.0ｋｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（0.2ｋｇ）、ステアリン酸マグネシウム（0.1ｋｇ）、微結晶セルロース（4.7ｋｇ）の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
製剤例２
プラスグレル（2.0ｋｇ）、マンニトール（２０ｋｇ）、蒸留水（500Ｌ）の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２２６】
本発明のＰ２Ｙ１２受容体および／またはＰ２Ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛の予防、治療および／または症状進展抑制剤は安全で、疼痛、特に神経因性疼痛、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、結石誘発疼痛、神経痛、口腔顔面痛、または痛覚過敏等の疾患における疼痛を顕著に改善することができるため、患者の生活の自由度を向上させ、ＱＯＬを改善することができ、医薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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