(57)【要約】  一般式（Ｉ）2007069671.tif 000035（式中、Ｘ１がＮおよびＸ２がＣか、Ｘ１がＣおよびＸ２がＮ；Ｙ１はＣＲ４、Ｎ、Ｙ２はＣＨ、Ｎ、ただしＹ１とＹ２は同時にＮを表わさず；Ｒ１は(1)置換されていてもよいＣ３〜１０分枝アルキル、(2)−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル等；Ｒ５およびＲ６は置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表わすか、あるいはＲ５がＨ、Ｒ６が置換されていてもよいＣ３〜６分枝アルキル；Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、精神神経疾患または末梢臓器の疾患等の予防および／または治療において、ＣＲＦ拮抗作用を有する薬剤成分として有用である。
2007069671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007069671.tif 000029
（式中、Ｘ１が窒素原子およびＸ２が炭素原子を表わすか、あるいはＸ１が炭素原子およびＸ２が窒素原子を表わし、Ｙ１はＣＲ４または窒素原子を表わし、Ｙ２はＣＨまたは窒素原子を表わし、ただしＹ１とＹ２は同時に窒素原子を表わさず、
【化２】
2007069671.tif 000030
は
【化３】
2007069671.tif 000031
を表わし、Ｒ１は(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ７基、ＣＯＮＲ８Ｒ９基、またはハロゲン原子を表わし、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表わすか、あるいはＲ５が水素原子を表わし、かつＲ６が置換されていてもよいＣ３〜６の分枝アルキル基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、Ｒ７は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環
【化４】
2007069671.tif 000032
が、
【化５】
2007069671.tif 000033
（環中、Ｒ４は請求項１と同じ意味を表わす。）である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ａｒが１〜３個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族環状基である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ａｒが１〜３個の置換基を有するベンゼン環である請求項４に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2007069671.tif 000034
（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）である請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１が無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ３がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ａｒが１〜３個の置換基を有するベンゼン環である請求項６に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、
(1)５−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(2)２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−５−（１−プロピルブチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(3)５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチル−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(4)２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(5)２−（４−エトキシ−２−エチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(6)５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチル−２−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(7)５−［５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−ピリジンアミン、または
(8)２−（２−エチル−４，５−ジメトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンである請求項１に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＲＦ拮抗剤である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＲＦ介在性疾患が精神神経系疾患または消化器系疾患である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
精神神経系疾患または消化器系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
気分障害がうつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、不安障害が全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害または恐怖症性不安障害である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体リガンド、ニューロキニン１拮抗薬、消化管機能調整薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下薬および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１７】
ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式複素環化合物またはその塩およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
【化１】
2007069671.tif 000003
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される新規な二環式複素環化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグおよびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコトロピン放出因子（Corticotropin Releasing Factor：ＣＲＦ）は、１９８１年にヒツジ視床下部から単離された４１個のアミノ酸ペプチドである。このＣＲＦは視床下部から放出され、脳下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌調節を担っていることが示唆された［Science, 218, 377-379(1982)］。【０００３】
ＣＲＦの刺激によって分泌されたＡＣＴＨは、副腎皮質からのコルチゾールの分泌を刺激しており、生殖、成長、胃腸機能、炎症、免疫系、神経系等に対する全身的な作用に関連し、ＣＲＦはこれらの機能調節因子として働くと考えられている。これらのことよりＣＲＦの精神神経疾患または末梢臓器の疾患等への関与が注目されている。【０００４】
一方、うつ病患者および不安障害患者数は増加しており、最近では軽症のうつ病患者も増加している。またうつ病患者の中でも高齢患者が多数を占めている。このような状況の中で、効果の発現の早さおよび副作用の面から、使い易い精神神経疾患治療薬がますます求められている。【０００５】
現在、精神神経疾患の治療には、例えば、抗うつ薬として三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）等が用いられている。しかし治療効果が充分でなかったり、効果が発現されるまでに長時間かかるものであったり、副作用として眠気、口の渇き、便秘、排尿困難感等が多く見られる。抗不安薬としてはベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系等が用いられている。しかしこれも治療効果が充分ではなかったり、副作用として精神運動機能の低下、集中力や注意力の低下、眠気、ふらつき、めまい、頭痛、健忘等が見られる。【０００６】
二環式複素環化合物として、例えば、国際公開第２００５／０２６１２６号パンフレットには、一般式（Ａ）
【化２】
2007069671.tif 000004
（式中、ＡＡ環は置換基１〜３個によって置換されていてもよい５〜６員の単環；ＢＡ環は窒素原子、Ｗ１ＡおよびＷ２Ａ以外にさらに窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい、さらに置換されていてもよい５〜７員の単環式不飽和複素環；Ｗ１ＡおよびＷ２Ａはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子；ＺＡは−ＮＲ３Ａ−、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−；Ｒ１Ａは(i)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニルまたはＣ２〜１５アルキニル、(ii)保護されていてもよいアミノ、(iii)保護されていてもよいヒドロキシル、(iv)保護されていてもよいメルカプト、(v)−Ｓ（Ｏ）ｎＡＲ６Ａ、(vi)−ＣＯＲ７Ａまたは(vii)置換されていてもよい環状基；Ｒ２Ａは置換されていてもよい不飽和環状基を表わす。）で示される化合物が、ＣＲＦ拮抗作用を有している旨の記載がなされている（特許文献１参照）。【０００７】
また、国際公開第２００５／０２３８０６号パンフレットには、一般式（Ｂ）
【化３】
2007069671.tif 000005
（式中、ＥＢは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍＢ、ＮＲ１０Ｂ、ＣＲ１０ＢＲ１１Ｂ；Ｒ１０ＢおよびＲ１１Ｂは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル；ｍＢは０、１または２；ＡｒＢはモノ−、ビ−またはトリ−置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ヘテロアリール；ＲＢは酸素原子あるいは存在しない；Ｚ１ＢはＣＲ１ＢまたはＣＲ１ＢＲ１'Ｂ；Ｚ２Ｂは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ＣＲ２Ｂ、ＣＲ２ＢＲ２'ＢまたはＮＲ２''Ｂ；Ｚ３Ｂは窒素原子、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン、ＣＲ３ＢまたはＣＲ３ＢＲ３'Ｂ；Ｚ４ＢはＮＲＢまたはＣＲ４Ｂ；Ｚ５ＢはＮＲＢまたはＣＲ５Ｂ；Ｒ１Ｂは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル等を表わす。）で示される化合物が、ＣＲＦ１受容体に結合する旨の記載がなされている（特許文献２参照）。【０００８】
国際公開第２００５／０２８４８０号パンフレットには、一般式（Ｃ）
【化４】
2007069671.tif 000006
（式中、ＥＣは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ、ＮＲ１０Ｃ、ＣＲ１０ＣＲ１１Ｃ；ＡｒＣはモノ−、ビ−またはトリ−置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ヘテロアリール；ＲＣは酸素原子あるいは存在しない；Ｚ１ＣはＣＲ１Ｃ、ＣＲ１ＣＲ１'ＣまたはＮＲ１''Ｃ；Ｚ２Ｃは窒素原子またはＮＲ２''Ｃ；Ｚ３ＣはＣＲ３Ｃ、ＣＲ３ＣＲ３'Ｃ、窒素原子、ＮＲ３''Ｃ、酸素原子、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホン；Ｚ４ＣはＮＲＣまたはＣＲ４Ｃ；Ｚ５ＣはＮＲＣまたはＣＲ５Ｃ；Ｒ１Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル等を表わす。）で示される化合物が、ＣＲＦ１受容体に結合する旨の記載がなされている（特許文献３参照）。【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２６１２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０２３８０６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０２８４８０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
精神神経疾患または末梢臓器の疾患等において、使いやすく、さらに強力な予防および／または治療効果を持つ薬剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、本発明の二環式複素環化合物が目的を達成することを見出した。
すなわち本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
【化５】
2007069671.tif 000007
（式中、Ｘ１が窒素原子およびＸ２が炭素原子を表わすか、あるいはＸ１が炭素原子およびＸ２が窒素原子を表わし、Ｙ１はＣＲ４または窒素原子を表わし、Ｙ２はＣＨまたは窒素原子を表わし、ただしＹ１とＹ２は同時に窒素原子を表わさず、
【化６】
2007069671.tif 000008
は
【化７】
2007069671.tif 000009
を表わし、Ｒ１は(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ７基、ＣＯＮＲ８Ｒ９基、またはハロゲン原子を表わし、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表わすか、あるいはＲ５が水素原子を表わし、かつＲ６が置換されていてもよいＣ３〜６の分枝アルキル基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、Ｒ７は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（２）  環
【化８】
2007069671.tif 000010
が、
【化９】
2007069671.tif 000011
（環中、Ｒ４は前記（１）と同じ意味を表わす。）である前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（３）  Ｒ１が置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基である前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（４）  Ａｒが１〜３個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族環状基である前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（５）  Ａｒが１〜３個の置換基を有するベンゼン環である前記（４）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（６）  一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
2007069671.tif 000012
（式中、すべての記号は前記（１）と同じ意味を表わす。）である前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（７）  Ｒ１が無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ３がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ａｒが１〜３個の置換基を有するベンゼン環である前記（６）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（８）  一般式（Ｉ）で示される化合物が、
(1)５−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(2)２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−５−（１−プロピルブチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(3)５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチル−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(4)２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(5)２−（４−エトキシ−２−エチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(6)５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチル−２−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、
(7)５−［５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−ピリジンアミン、または
(8)２−（２−エチル−４，５−ジメトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンである前記（１）に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（９）  前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
（１０）  ＣＲＦ拮抗剤である前記（９）に記載の医薬組成物、
（１１）  ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤である前記（１０）に記載の医薬組成物、
（１２）  ＣＲＦ介在性疾患が精神神経系疾患または消化器系疾患である前記（１１）に記載の医薬組成物、
（１３）  精神神経系疾患または消化器系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である前記（１２）に記載の医薬組成物、
（１４）  気分障害がうつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、不安障害が全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害または恐怖症性不安障害である前記（１３）に記載の医薬組成物、
（１５）  前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体リガンド、ニューロキニン１拮抗薬、消化管機能調整薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下薬および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
（１６）  前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療方法、および
（１７）  ＣＲＦ介在性疾患の予防および／または治療剤の製造のための、前記（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の二環式複素環化合物は、ＣＲＦ受容体に強力に結合し、強力な拮抗作用を示す。従って、本発明化合物はＣＲＦ介在性疾患、例えば精神神経疾患または末梢臓器の疾患に有効である。さらに、本発明化合物はインビボ（in vivo）モデル（高架式十字迷路等）における活性が強力であり、精神神経系疾患に大変有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、環
【化１１】
2007069671.tif 000013
中の窒素原子は、既に記載している１個の窒素原子を含めて合計３個以内であることが好ましい。特に、合計２個または３個が好ましい。具体的には
【化１２】
2007069671.tif 000014
環が挙げられる。【００１４】
本発明において、「置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基」とは、「置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」か、または「無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基」である。【００１５】
本発明において、「置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基」、「置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」および「無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基」における「Ｃ３〜１０の分枝アルキル基」とは、分枝状のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基である。【００１６】
詳しくは、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−メチル−３−ヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、２−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−エチル−４−メチルペンチル、１−プロピル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１−エチル−１−メチルペンチル、１，１−ジエチルブチル、１−メチルオクチル、２−メチルオクチル、７−メチルオクチル、１−エチルヘプチル、２−エチルヘプチル、１−プロピルヘキシル、２−プロピルヘキシル、３−エチルヘプチル、３−プロピルヘキシル、１−ブチルペンチル、１，６−ジメチルヘプチル、１−エチル−５−メチルヘキシル、１−プロピル−４−メチルペンチル、１−ブチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘプチル、１−エチル−１−メチルヘキシル、１，１−ジエチルペンチル、１−エチル−１−プロピルブチル、１−メチルノニル、２−メチルノニル、１−エチルオクチル、２−エチルオクチル、３−エチルオクチル、１−プロピルヘプチル、２−プロピルヘプチル、３−プロピルヘプチル、１−ブチルヘキシル、２−ブチルヘキシル、３−ブチルヘキシル１，８−ジメチルオクチル、１−エチル−６−メチルヘプチル、１−プロピル−５−メチルヘキシル、１−ブチル−４−メチルペンチル、１，１−ジメチルオクチル、１−エチル−１−メチルヘプチル、１−エチル−１−プロピルペンチル、１，１−ジプロピルブチル等が挙げられる。【００１７】
本発明において、「置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」における「置換基」としては、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）、Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環、−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）、３〜６員の単環複素環、および−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）が挙げられる。置換基はＣ３〜１０の分枝アルキル基中、置換可能な位置に任意に置換してよいが、１〜４個であることが好ましい。【００１８】
本発明において、「Ｃ１〜４アルキル基」とは直鎖状または分枝状のＣ１〜４アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、sec−ブチルである。
本発明において、「置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基」とは「置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基」か、または「無置換のＣ１〜６アルキル基」である。【００１９】
本発明において「置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基」、「置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基」および「無置換のＣ１〜６アルキル基」における「Ｃ１〜６アルキル基」とは、直鎖状または分枝状のＣ１〜６アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。【００２０】
本発明において、「置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基」における「置換基」としては、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）、Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環、−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）、３〜６員の単環複素環、および−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）が挙げられる。置換基はＣ１〜６アルキル基中、置換可能な位置に任意に置換してよいが、１〜４個であることが好ましい。【００２１】
本発明において、「置換されていてもよいＣ３〜６の分枝アルキル基」とは、「置換基によって置換されているＣ３〜６の分枝アルキル基」か、または「無置換のＣ３〜６の分枝アルキル基」である。【００２２】
本発明において「置換されていてもよいＣ３〜６の分枝アルキル基」、「置換基によって置換されているＣ３〜６の分枝アルキル基」および「無置換のＣ３〜６の分枝アルキル基」における「Ｃ３〜６の分枝アルキル基」とは、分枝状のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基である。例えば、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル等が挙げられる。【００２３】
本発明において、「置換基によって置換されているＣ３〜６の分枝アルキル基」における「置換基」としては、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）、Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環、−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）、３〜６員の単環複素環、および−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）が挙げられる。置換基はＣ３〜６の分枝アルキル基中、置換可能な位置に任意に置換してよいが、１〜４個であることが好ましい。【００２４】
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基」とは、「Ｃ１〜４アルキル基」か、または「ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基」である。
本発明において、「ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる原子１〜５個で置換されているＣ１〜４アルキル基である。好ましくは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる同原子１〜３個で置換されているＣ１〜４アルキル基である。【００２５】
本発明において、「Ｃ２〜４アルケニル基」とはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、または３−ブテニルである。
本発明において、「Ｃ２〜４アルキニル基」とはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニルである。
本発明において、「Ｃ１〜４アルコキシ基」とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、またはtert−ブトキシである。【００２６】
本発明において、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」、および「−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル基）」における「Ｃ３〜６シクロアルキル基」とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。【００２７】
本発明において、「Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環」、および「−Ｏ−（Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環）」における「Ｃ５〜６の不飽和の単環炭素環」とは、Ｃ５〜６の不飽和もしくは一部飽和の単環炭素環を意味し、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンが挙げられる。【００２８】
本発明において、「３〜６員の単環複素環」、および「−Ｏ−（３〜６員の単環複素環）」における「３〜６員の単環複素環」とは、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和、一部飽和または不飽和の単環複素環を意味し、例えば、オキシラン、チイラン、アジリジン、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン環が挙げられる。【００２９】
本発明において、「置換されていてもよい芳香族環状基」とは、無置換または１〜３個の置換基を有し、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族環状基を意味する。芳香族環状基としては、芳香族炭素環基または窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基が含まれる。【００３０】
「芳香族炭素環基」とは５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族炭素環基を表わし、芳香族単環炭素環、芳香族二環式炭素環、または芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環が含まれる。例えば、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン環基が挙げられる。ただし、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン環基の場合は、それらの環のうちベンゼン環が環
【化１３】
2007069671.tif 000015
と結合する。【００３１】
「窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環もしくは二環式の芳香族複素環基を表わし、芳香族単環複素環、芳香族二環式複素環、芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環、芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環、または芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジオキサインダン環基が挙げられる。ただし、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、ジオキサインダン環基の場合は、それらの環のうちベンゼン環が、またはテトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン環基の場合は、それらの環のうちピリジン、ピリミジンまたはピラジン環が環
【化１４】
2007069671.tif 000016
と結合する。【００３２】
本発明において、「置換されていてもよい芳香族環状基」が表わす、芳香族環状基における「置換基」としては、(1)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(2)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(3)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、(4)保護されていてもよいヒドロキシ、(5)保護されていてもよいメルカプト、(6)保護されていてもよいアミノ、(7)保護されていてもよいカルバモイル、(8)保護されていてもよいスルファモイル、(9)保護されていてもよいカルボキシル、(10)保護されていてもよいスルホ（−ＳＯ３Ｈ）、(11)保護されていてもよいスルフィノ（−ＳＯ2Ｈ）、(12)ニトロ、(13)シアノ、(14)アミジノ、(15)イミノ、(16)ハロゲン原子、(17)置換されていてもよい環状基、(18)Ｃ１〜７アシル、(19)オキソおよび(20)チオキソが挙げられる。これらの置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。【００３３】
本発明において、置換されていてもよいＣ１〜１５アルキルとは、置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキルであり、例えば置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルもしくはペンタデシルが挙げられる。【００３４】
本発明において、置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニルとは、置換されていてもよい直鎖状または分枝状の１〜３個の二重結合を有するＣ２〜１５アルケニルであり、例えば、置換されていてもよいビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基が挙げられる。【００３５】
本発明において、置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニルとは、置換されていてもよい直鎖状または分枝状の１〜３個の三重結合を有するＣ２〜１５アルキニルであり、例えば、置換されていてもよいエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基が挙げられる。【００３６】
本発明において、「置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル」、「置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル」および「置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル」は、それぞれ「置換基によって置換されているかもしくは無置換のＣ１〜１５アルキル」、「置換基によって置換されているかもしくは無置換のＣ２〜１５アルケニル」および「置換基によって置換されているかもしくは無置換のＣ２〜１５アルキニル」を意味し、その「置換基」としては、以下の置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。これらの置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。【００３７】
置換基群Ａは、(1)ハロゲン原子、(2)ＣＦ３、(3)ＯＣＦ３、(4)シアノ、(5)ニトロ、(6)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基もしくは脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(7)Ｃ１〜７アシル、(8)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルもしくは環状基によって保護されていてもよいカルボキシル、(9)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルもしくは環状基によって保護されていてもよいカルバモイル、(10)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルもしくは環状基によって保護されていてもよいメルカプト、(11)ＮＲ１０Ｒ１１（基中、Ｒ１０は(a)水素原子、(b)Ｃ１〜６アルキル、(c)Ｃ２〜６アルケニル、(d)Ｃ２〜６アルキニル、または(e)環状基を表わし、Ｒ１１は(a)水素原子、(b)Ｃ１〜６アルキル、(c)Ｃ２〜６アルケニル、(d)Ｃ２〜６アルキニル、(e)−ＣＯＲ１２（基中、Ｒ１２は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または環状基を表わす。）、(f)−ＣＯＯＲ１２（基中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす。）または(g)−ＣＯＮ（Ｒ１０）２（基中、２つのＲ１０はそれぞれ独立して、前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、(12)−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３（基中、ｎは１または２を表わし、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、または環状基を表わす。）、(13)−ＣＯＲ１２（基中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす。）、および(14)置換されていてもよい環状基を表わす。【００３８】
さらに、置換基群Ａ中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、置換基群Ｂから選ばれる基によって置換されていてもよく、置換基群Ａ中の(14)に記載されている環状基は置換基群Ｃから選ばれる基によって置換されていてもよい。これらの置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００３９】
置換基群Ｂは、(1)Ｃ１〜６アルコキシ、(2)Ｃ１〜６アルキルチオ、(3)ハロゲン原子、(4)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基、環状基−Ｃ１〜６アルキルまたは脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(5)ＣＦ３、(6)ＯＣＦ３、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)カルボキシル、(10)（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、(11)ベンジルオキシカルボニル、(12)メルカプト、(13)アミノ、(14)Ｃ１〜６アルキルアミノ、(15)ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、(16)カルバモイル、(17)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(18)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(19)スルファモイル、(20)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(21)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(22)Ｃ１〜７アシル、および(23)置換基群Ｄから選ばれる基によって置換されていてもよい環状基を表わす。【００４０】
置換基群Ｃとしては、(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基または脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(5)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基によって保護されていてもよいメルカプト、(6)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよび環状基から選ばれる１〜２個の基によって保護されていてもよいアミノ、(7)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基から選ばれる１〜２個の基によって保護されていてもよいカルバモイル、(8)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基から選ばれる１〜２個の基によって保護れていてもよいスルファモイル、(9)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは環状基によって保護されていてもよいカルボキシル、(10)ニトロ、(11)シアノ、(12)アミジノ、(13)ハロゲン原子、(14)ＣＦ３、(15)ＯＣＦ３、(16)Ｃ１〜７アシル、(17)オキソ、および(18)チオキソが挙げられる。
さらに、置換基群Ｃ中のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、置換基群Ｂから選ばれる基によって置換されていてもよく、また置換基群Ｃ中の基に含まれる環状基は置換基群Ｄから選ばれる基によって置換されていてもよい。【００４１】
置換基群Ｄは、(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)Ｃ２〜６アルキニル、(4)Ｃ１〜６アルコキシ、(5)Ｃ１〜６アルキルチオ、(6)ハロゲン原子、(7)ＣＦ３、(8)ＯＣＦ３、(9)ニトロ、(10)シアノ、(11)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、環状基、環状基−Ｃ１〜６アルキルまたは脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、(12)カルボキシル、(13)（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、(14)ベンジルオキシカルボニル、(15)メルカプト、(16)アミノ、(17)Ｃ１〜６アルキルアミノ、(18)ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、(19)カルバモイル、(20)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(21)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、(22)スルファモイル、(23)Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(24)Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、(25)Ｃ１〜７アシル、(26)オキソ、および(27)チオキソを表わす。【００４２】
本発明において、保護されていてもよいヒドロキシとは、例えば、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、(d)置換されていてもよい環状基、または(e)脱離能を有する保護基によって保護されたヒドロキシか、もしくは保護されていないヒドロキシが挙げられる。ここで脱離能を有する保護基としては、例えば、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基が挙げられる。また置換されていてもよいＣ１〜１５アルキルによって保護されたヒドロキシとは、置換されていてもよいＣ１〜１５アルコキシを意味する。【００４３】
本発明において、保護されていてもよいメルカプトとは、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニルまたは(d)置換されていてもよい環状基によって保護されたメルカプトか、もしくは保護されていないメルカプトを表わす。【００４４】
本発明において、保護されていてもよいアミノとは、下記の保護基１〜２個によって保護されたアミノか、もしくは保護されていないアミノを表わす。アミノの保護基としては、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、(d)置換されていてもよい環状基、(e)−ＣＯＲ１４（基中、Ｒ１４は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニル、または置換されていてもよい環状基を表わす。）、(f)−ＣＯＯＲ１４（基中、Ｒ１４は前記と同じ意味を表わす。）および(g)−ＣＯＮ（Ｒ１５）２（基中、２つのＲ１５はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニルを表わす。）が挙げられる。【００４５】
本発明において、「保護されていてもよいカルバモイル」、「保護されていてもよいスルファモイル」、「保護されていてもよいカルボキシル」、「保護されていてもよいスルホ」、「保護されていてもよいスルフィノ」における「保護基」としては、(a)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(b)置換されていてもよいＣ２〜１５アルケニル、(c)置換されていてもよいＣ２〜１５アルキニルまたは(d)置換されていてもよい環状基が挙げられる。【００４６】
本発明において、Ｃ１〜７アシルとは、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ベンゾイルを表わす。【００４７】
本発明において、環状基とは炭素環基または複素環基を表わす。
炭素環基とはＣ３〜１２の全飽和、一部飽和または全不飽和の単環もしくは二環式炭素環基を表わし、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン環基が挙げられる。【００４８】
複素環基とは窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する全飽和、一部飽和または全不飽和の３〜１２員の単環もしくは二環式複素環基を表わし、例えば、オキシラン、チイラン、アジリジン、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環基が挙げられる。【００４９】
本発明において、置換されていてもよい環状基とは、置換基群Ｃから任意に選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい炭素環基または複素環基を表わす。炭素環基および複素環基としては、前記した環基が挙げられる。【００５０】
本発明において、Ｃ１〜６アルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体を表わす。【００５１】
本発明において、Ｃ２〜６アルケニルとは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルおよびそれらの異性体を表わす。【００５２】
本発明において、Ｃ２〜６アルキニルとは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキサジイニルおよびそれらの異性体を表わす。【００５３】
本発明において、Ｃ１〜６アルキルによって保護されたヒドロキシとは、Ｃ１〜６アルコキシを意味する。【００５４】
本発明において、Ｃ１〜６アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを表わす。【００５５】
本発明において、Ｃ１〜１５アルコキシとは、直鎖状または分岐状のＣ１〜１５アルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロピポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシもしくはペンタデシルオキシが挙げられる。【００５６】
本発明において、Ｃ１〜６アルキルチオとは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオを表わす。【００５７】
本発明において、Ｃ１〜５アシルとは、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ピバロイルを表わす。【００５８】
本発明において、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルとは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルを表わす。【００５９】
本発明において、Ｃ１〜６アルキルアミノとは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノを表わす。【００６０】
本発明において、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノとは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノを表わす。【００６１】
本発明において、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイルとは、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（sec−ブチル）カルバモイル、Ｎ−（tert−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルを表わす。【００６２】
本発明において、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイルとは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルを表わす。【００６３】
本発明において、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルとは、例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（sec−ブチル）スルファモイル、Ｎ−（tert−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイルを表わす。【００６４】
本発明において、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルとは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルを表わす。【００６５】
本発明において、環状基−Ｃ１〜６アルキルとは炭素環基（Ｃ１〜６）アルキルまたは複素環基（Ｃ１〜６）アルキルを表わし、それぞれ炭素環基１個によって置換されたＣ１〜６アルキルまたは複素環基１個によって置換された（Ｃ１〜６）アルキルを表わす。炭素環基、複素環基およびＣ１〜６アルキルは前記と同じ意味を表わす。【００６６】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として、一般式（Ｉ−Ａ）、一般式（Ｉ−Ｂ）、一般式（Ｉ−Ｃ）、一般式（Ｉ−Ｄ）、一般式（Ｉ−Ｅ）または一般式（Ｉ−Ｆ）：
【化１５】
2007069671.tif 000017
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましい。具体的な化合物として、後記の実施例で記載する化合物が挙げられる。【００６７】
本発明において、Ｒ１は分枝鎖であることが好ましい。Ｒ１として好ましくは、(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−ＮＲ５Ｒ６基（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基の場合、分枝元が１位の炭素原子であるＣ３〜１０分枝アルキル基がより好ましい。特に好ましくは置換されていてもよいＣ３〜８の分枝アルキル基であり、分枝元が１位の炭素原子であるＣ３〜８分枝アルキル基がさらに好ましい。具体的には、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、１−プロピルブチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−エチル−４−メチルペンチル、１−プロピル−３−メチルブチル、１，１−ジメチルヘキシル、１−エチル−１−メチルペンチル、１，１−ジエチルブチルが挙げられる。特に好ましくは、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、１−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、１−プロピルブチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、１−プロピルペンチルが挙げられる。また、Ｃ３〜１０のアルキル基において、１位の炭素から分枝した２つのアルキル基の炭素数は同じであることも好ましい。【００６８】
本発明において、Ｒ１として好ましい基である(1)置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルキル基、または(2)−ＮＲ５Ｒ６基（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）において、(1)無置換のＣ３〜１０の分枝アルキル基か、１〜２個の置換基によって置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基、(2)−ＮＲ５Ｒ６基（基中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、無置換のＣ１〜６アルキル基か、１〜２個の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキル基を表わすか、あるいはＲ５が水素原子、およびＲ６が無置換のＣ３〜６の分枝アルキル基か、１〜２個の置換基によって置換されているＣ３〜６の分枝アルキル基を表わす。）がより好ましい。「置換されているＣ３〜１０の分枝アルキル基」、「置換されているＣ１〜６アルキル基」および「置換されているＣ３〜６の分枝アルキル基」における好ましい置換基としては、Ｃ１〜４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、およびシクロブチル基が挙げられ、置換可能な位置に１〜２個置換することが好ましい。【００６９】
本発明において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ６基、またはＣＯＮＲ７Ｒ８基が好ましい（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）。より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基、ニトリル基、ＣＯＯＲ６ａ基（基中、Ｒ６ａはＣ１〜４アルキル基を表わす。）またはＣＯＮＲ７Ｒ８基（基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。【００７０】
本発明において、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子が好ましい。より好ましくは、水素原子である。【００７１】
本発明において、Ａｒとして好ましくは、置換基１〜３個有する５〜１２員の芳香族単環炭素環、芳香族二環式炭素環、もしくは芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環、または置換基１〜３個有する、窒素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１２員の芳香族単環複素環、芳香族二環式複素環、または芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環炭素環からなる二環式縮合環、芳香族単環炭素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環、または芳香族単環複素環と不飽和または飽和単環複素環からなる二環式縮合環であり、より好ましくは、置換基を１〜３個有する、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ナフチリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジオキサインダン環基であり、さらに好ましくは、置換基１〜３個有するベンゼン、インダン、ピリジン、ピリミジン、ジオキサインダン環である。特に好ましいのは置換基１〜３個を有するピリジン、ベンゼン環である。【００７２】
上記したＡｒの好ましい置換基としては、(1)置換されていてもよいＣ１〜１５アルキル、(2)置換されていてもよいＣ１〜１５アルケニル、(3)保護されていてもよいヒドロキシ、(4)保護されていてもよいメルカプト、(5)保護されていてもよいアミノ、(6)保護されていてもよいカルバモイル、(7)保護されていてもよいカルボキシル、(8)保護されていてもよいスルホ、(9)保護されていてもよいスルフィノ、(10)シアノ、(11)ハロゲン原子、および(12)置換されていてもよい環状基が挙げられる。特に好ましくは、(1)Ｃ１〜６アルキル、(2)Ｃ２〜６アルケニル、(3)無置換のヒドロキシ、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは脱離能を有する保護基によって保護されたヒドロキシ（そのうち特に、Ｃ１〜６アルコキシ、およびトリフルオロメトキシが好ましい。）、(4)無置換のメルカプト、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは脱離能を有する保護基によって保護されたメルカプト（そのうち特にＣ１〜６アルキルチオが好ましい。）(5)カルボキシル、またはＣ１〜６アルキルもしくはベンジルで保護されたカルボキシル、(6)シアノ、(7)ハロゲン原子、(8)置換されていてもよい環状基である。また、これらの置換基はＡｒが表わす環の置換可能な位置に１、２または３個置換することが好ましい。特にＡｒが６員の単環、具体的にはベンゼンまたはピリジン環の時は、環
【化１６】
2007069671.tif 000018
（基中、環
【化１７】
2007069671.tif 000019
はベンゼン環またはピリジン環を表わし、矢印は環
【化１８】
2007069671.tif 000020
に結合するものとする。）において、(1)２位、(2)３位、(3)４位、(4)２位および４位、(5)２位、４位および５位、または(5)２位、４位および６位に置換するのが好ましい。【００７３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。【００７４】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化１９】
2007069671.tif 000021
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【化２０】
2007069671.tif 000022
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【化２１】
2007069671.tif 000023
はα−配置またはβ−配置であることを表わし、
【化２２】
2007069671.tif 000024
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。【００７５】
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩または酸付加塩等が挙げられる。【００７６】
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム等）、または薬学的に許容される有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。【００７７】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。【００７８】
また、塩にはＮ−オキシド体も含まれる。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。【００７９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。【００８０】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、sec−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。【００８１】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、例えば、以下の方法で製造することができる。
（１）一般式（Ｉ）で示される化合物中、一般式（Ｉ−Ａ−ａ）
【化２３】
2007069671.tif 000025
（式中、Ｒ１-ａは１位の炭素原子で分枝した置換されていてもよいＣ３〜１０のアルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【化２４】
2007069671.tif 000026
（式中、Ｒ１−ｂは１位の炭素原子で分枝し、１位の炭素原子に二重結合を１個有する置換されていてもよいＣ３〜１０の分枝アルケニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。【００８２】
上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒（エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等）中、金属触媒（パラジウム炭素等）用いて、水素雰囲気下で室温〜８０℃で行われる。【００８３】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−Ｂ）、一般式（Ｉ−Ｃ）、一般式（Ｉ−Ｄ）、一般式（Ｉ−Ｅ）、および一般式（Ｉ−Ｆ）で示される化合物は、公知の方法を組み合わせて製造することができる。【００８４】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、例えば以下の反応式によって製造することができる。
【化２５】
2007069671.tif 000027
反応工程式Ａ中、
ＲＸおよびＲＹはそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。【００８５】
また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。【００８６】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。【００８７】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。【００８８】
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＲＦ受容体に結合し、拮抗作用を示すため、ＣＲＦ介在性疾患、例えば、精神神経系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、内分泌性疾患、代謝性疾患、循環器系疾患、皮膚疾患、尿路性器系疾患、眼疾患、筋骨格系疾患の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。【００８９】
より具体的には、精神神経系疾患としては、例えば気分障害（例えば、うつ病（大うつ病（ＭＤＤ）、小うつ病、単一エピソードうつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、老人性うつ病、仮面うつ病、季節性うつ病等、再発性うつ病）、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害）、不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、恐怖症性不安障害（高所恐怖症、閉所恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症等））、適応障害（例えば、情緒的障害、行為障害、それらの両方を伴う障害、身体的愁訴、社会的な引きこもり、職業上または学業上の停滞）、ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、ストレス誘導性免疫抑制、ストレス誘発性頭痛、ストレス誘発性熱、ストレス誘発性疼痛、手術襲撃ストレス、ストレスに伴う胃腸機能障害（胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、過敏性腸症候群、性欲減退症、勃起機能低下症）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、過食症、神経性嘔吐症）、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症（例えば、アルコールの禁断症状、アルコール依存症、薬物中毒、薬物依存症）、器質性精神障害（例えば、アルツハイマー型老人性痴呆、多梗塞性痴呆症）、統合失調症、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症）、疼痛、けいれん性疾患（例えば、痙攣、筋痙攣）、発作性障害（例えば、てんかん、発作、片頭痛）あるいは睡眠障害（例えば、非器質性睡眠障害、繊維筋痛性睡眠障害）が挙げられ、消化器系疾患としては、例えば、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、ストレスに伴う胃腸機能障害（胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、下痢あるいは便秘が挙げられ、呼吸器系疾患としては、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいはアレルギー性鼻炎が挙げられ、内分泌性疾患としては、例えば甲状腺機能障害症候群、クッシング病あるいは抗利尿ホルモン不適合分泌症候群が挙げられ、代謝性疾患としては、例えば肥満症あるいは低血糖が挙げられ、循環器系疾患としては、例えば高血圧、虚血性心疾患、頻脈、うっ血性心不全あるいは脳血管疾患が挙げられ、皮膚疾患としては、例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎あるいは乾癬が挙げられ、尿路性器系疾患としては、例えば排尿障害、頻尿あるいは尿失禁が挙げられ、眼疾患として、例えばブドウ膜炎が挙げられ、または筋骨格系疾患として、例えば関節リウマチ、変形性骨関節症または骨粗鬆症が挙げられる。【００９０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【００９１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【００９２】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。【００９３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の気分障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗うつ薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）リガンド、ニューロキニン−１（ＮＫ１）拮抗薬等が挙げられる。【００９４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の不安障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗不安薬、ＭＢＲリガンドが挙げられる。【００９５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、消化管機能調整薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤、自律神経調整薬、抗うつ薬、抗不安薬、ＭＢＲリガンドが挙げられる。【００９６】
抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬（例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピン）、四環系抗うつ薬（例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬（塩酸サフラジン）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム）、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、塩酸トラゾドン）が挙げられる。【００９７】
抗不安薬としては、例えばベンゾジアゼピン系（例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム）、チエノジアゼピン系（例えば、エチゾラム、クロチアゼパム）、非ベンゾジアゼピン系（例えば、クエン酸タンドスピロン、塩酸ヒドロキシルジン）が挙げられる。【００９８】
精神刺激薬としては、例えば塩酸メチルフェニデート、ペモリンが挙げられる。
抗精神病薬としては、スルピリド、塩酸トラゾドン、セロトニン・ドパミン拮抗薬（例えば、リスペリドン、塩酸ペロスピロン水和物、フマル酸クエチアピン、オランザピン）が挙げられる。【００９９】
消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチン、ポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールが挙げられる。【０１００】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジンが挙げられる。
５−ＨＴ３拮抗薬としては、例えばアロセトロンが挙げられる。
５−ＨＴ４作動薬としては、例えばテガセロド、シサプリド、クエン酸モサプリド、が挙げられる。【０１０１】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。【０１０２】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【０１０３】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。【０１０４】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。【０１０５】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。【０１０６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。【０１０７】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。【０１０８】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１０９】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。【０１１０】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。【０１１１】
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。【０１１２】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１１３】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【実施例】
【０１１４】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書で用いた命名法は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行なった。【０１１５】
実施例１：エチル  ５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、エチル  ２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４．０ｇ；Tetrahedron Letters, Vol.35, No.33, 5989-5992 (1994)参照）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、室温でギ酸アンモニウム（２．７ｇ）および１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えて、１８時間撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４５：５５）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 8.10 (brs, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3H)。【０１１６】
実施例２：エチル  １−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
アルゴンガス雰囲気下、実施例１で製造した化合物（３．１ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（９６０ｍｇ）を少しずつ加えて、３０分間撹拌した。混合溶液に０．１５Ｍのモノクロロアミン（J. Org. Chem, 2004, 69, 1368-1371参照）のジエチルエーテル溶液（１６０ｍＬ）を１時間かけて滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２０６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。【０１１７】
実施例３：メチル  ３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパノエート
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末（１１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、メチル  ２−ブロモプロパノエート（０．３ｍＬ）を加えて１５分間加熱還流した。反応溶液に、４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ）を加えて、さらにメチル  ２−ブロモプロパノエート（１５ｍＬ）を４０分かけて滴下し、１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および５０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈して、３０分間撹拌した。反応溶液の上澄み液を分離し、減圧下濃縮した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にメタノール（１１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（３３ｍＬ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７１：２９）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（５．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.56 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.45 (dd, J=7.2, 0.3 Hz, 3H)。【０１１８】
実施例４：エチル  ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、実施例２で製造した化合物（１．０ｇ）および実施例３で製造した化合物（１．４ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１３ｍｇ）を加えて、２４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→５０：５０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 13.03 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H)。【０１１９】
実施例５：エチル  ４−クロロ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、実施例４で製造した化合物（８５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（１．９ｇ）、四塩化炭素（２．１ｍＬ）およびセライト（商品名；１９０ｍｇ）を加えて、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、ヘキサンおよび酢酸エチルを加えてセライト（商品名）ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（９００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.49 (d, J=0.9Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.5 Hz, 3H)。【０１２０】
実施例６：エチル  ２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、実施例５で製造した化合物（９００ｍｇ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、室温で１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（９００ｍｇ）を加えて、１時間撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８３：１７）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６９７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 4.36 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.50 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H)。【０１２１】
実施例７：５−［１−エチル−１−プロペニル］−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、実施例１０で製造した化合物（３２０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液に、０℃で臭化エチルマグネシウム（０．９５ｍＬ；３Ｍジエチルエーテル溶液）を加えて、１時間撹拌した。さらに臭化エチルマグネシウム（０．７０ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、０℃で１Ｎ塩酸を加え、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８６：１４）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 7.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.55 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.66 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.84 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)。【０１２２】
実施例８：５−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２６】
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アルゴン雰囲気下、実施例７で製造した化合物（３００ｍｇ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、室温で１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を加えて、水素ガス雰囲気下で１時間撹拌した。反応溶液をアルゴン雰囲気下、セライト（商品名）ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８６：１４）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.50 - 1.83 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H)。【０１２３】
実施例８（１）：２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−５−（１−プロピルブチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
相当する化合物を用いて、実施例８と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.14 - 1.33 (m, 4H), 1.49 - 1.74 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.73 - 2.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.75 - 6.88 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=0.9 Hz, 1H)。【０１２４】
実施例９：５−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例２で製造した化合物の代わりにメチル  １−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Rf 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.51 - 1.86 (m, 4H), 1.98 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.55 - 2.72 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.85 (m, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.7 Hz, 1H)。【０１２５】
実施例１０（１）〜１０（６）：
実施例３で製造した化合物の代わりに相当するエステルを用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０１２６】
実施例１０（１）：５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチル−２−（２，４，５−トリメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＴＬＣ：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.54 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.82 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)。【０１２７】
実施例１０（２）：２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＴＬＣ：Rf 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.50 - 1.84 (m, 4H), 1.97 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.55 - 2.69 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.04 - 7.17 (m, 3H), 7.46 (d, J=1.1 Hz, 1H)。【０１２８】
実施例１０（３）：２−（４−エトキシ−２−エチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＴＬＣ：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.41 Hz, 6H), 1.15 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.44 (t, J=7.04 Hz, 3H), 1.51 - 1.84 (m, 4H), 1.96 (d, J=0.91 Hz, 3H), 2.44 - 2.55 (m, 5H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 4.08 (q, J=6.95 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.80 (dd, J=8.32, 2.65 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.38 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.10 Hz, 1H)。【０１２９】
実施例１０（４）：５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチル−２−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＴＬＣ：Rf 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.41 Hz, 6H), 1.49 - 1.85 (m, 4H), 1.98 (d, J=0.73 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.56 - 2.70 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.46 (d, J=0.92 Hz, 1H)。【０１３０】
実施例１０（５）：５−［５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−ピリジンアミン
ＴＬＣ：Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.03 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.17 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.58 - 2.67 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 6.43 - 6.44 (m, 2H), 7.46 - 7.47 (m, 1H), 8.05 (s, 1H)。【０１３１】
実施例１０（６）：２−（２−エチル−４，５−ジメトキシフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＴＬＣ：Rf 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ(300 MHz, CDCl3)：δ 0.84 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.51 - 1.85 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.39 - 2.54 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.1 Hz, 1H)。【０１３２】
薬理実験例：
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＣＲＦ受容体拮抗活性を有することは、以下の実験で確認された。【０１３３】
実験例１：バインディングアッセイ
［膜調製］
ヒトＣＲＦ受容体１型強制発現細胞株（親株はＣＨＯ−Ｋ１細胞）をコンフレントになるまで培養した後、スクレイパーを用いて回収した。回収した細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、氷冷したバインディングアッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ７．０）、ＥＤＴＡ（２ｍＭ、ｐＨ８．０）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ））で懸濁した。懸濁した細胞をダウンス型のホモジナイザ−を用いて破砕した後、10000ｇで遠心し、膜画分を回収した。回収した膜画分を少量のバインディングアッセイ緩衝液で再懸濁した後、濃度が１ｍｇ／ｍＬになるようバインディングアッセイ緩衝液で希釈した。以上を膜画分としてバインディングアッセイに用いた。
［バインディングアッセイ］
１２５Ｉ−ＣＲＦを0.5ｎＭになるようにバインディングアッセイ緩衝液で希釈し、シリコナイズした１．５ｍＬチューブに５０μＬ加えた。次に適当倍希釈した被験薬、ＤＭＳＯ（総結合用）、または１００μＭのＣＲＦ（非特異的用）を１μＬチューブに加えた。最後に５０μＬの膜画分を加え、反応を開始させた（１２５Ｉ−ＣＲＦの最終濃度は0.25ｎＭ）。チューブを室温で２時間インキュベートした。反応終了後、膜画分を回収するため20000ｇで遠心した後、上清を捨て、氷冷したＰＢＳ／0.01％トリトンＸ−１００で２回洗浄した。膜結合カウントは、ガンマカウンターを用いて測定した。特異的結合は、測定カウントから非特異的結合のカウントを引いて求めた。
その結果、本発明化合物は強い受容体結合活性（ＩＣ５０値＜１μＭ）を有することがわかった。例えば、実施例８の化合物はＩＣ５０値が１６．４ｎＭであった。【０１３４】
実験例２：受容体拮抗活性（サイクリックＡＭＰアッセイ）
ヒトＣＲＦ受容体１型強制発現細胞株は、１０％ウシ胎児血清および１％抗生物質-抗真菌剤を含むハムＦ−１２培地（F-12 nutrient mixture）を用いて、３７℃、二酸化炭素５％、空気９５％の条件下で培養した。サイクリックＡＭＰを測定する前日に、１×１０４細胞／ウェルとなるように９６穴プレートへ播種した。測定当日、ハムＦ−１２培地で２回洗浄後、ハムＦ−１２培地／１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（アッセイ培地）（１７８μＬ）を、各ウェルに添加した。３７℃で１０分間インキュベーションした後、種々濃度の被験薬溶液（２μＬ）またはＣＲＦ群とブランク群にはＤＭＳＯ（２μＬ）を添加した。化合物群およびＣＲＦ群のウェルに１０ｎＭのヒト／ラットＣＲＦを含むアッセイ培地（２０μＬ）を添加した。ブランク群には0.00001％酢酸を含むアッセイ培地（２０μＬ）を添加した。さらに、３７℃で１５分間インキュベーションした。上清を除き、氷冷して反応を停止した。なお全ての反応は２ウェルずつ行った。細胞内サイクリックＡＭＰ蓄積量の測定は、サイクリックＡＭＰ  Biotrak酵素免疫測定システム（Amersham Biosciences社製）を用いて行った。サイクリックＡＭＰ蓄積量は、２ウェルの平均値から対応する２ウェルのブランク群の平均値を引いて算出した。ＩＣ５０値は、化合物の対数濃度を独立変数、サイクリックＡＭＰ蓄積量を従属変数として非線形回帰分析によって算出した。
その結果、本発明化合物はＣＲＦに対して強い拮抗活性（ＩＣ５０値＜１μＭ）を有することがわかった。例えば、実施例８の化合物はＩＣ５０値が４．９ｎＭであった。【０１３５】
実験例３：水浸ストレス負荷高架式十字迷路試験
床面より５０ｃｍの高さに、同じ長さ（５０×１０ｃｍ）の２本のオープンアームと、同じ長さ（５０×１０ｃｍ）の２本のクローズアーム（３０ｃｍの壁を設置）を互いに直角に交差するように設置し、高架式十字迷路装置とした。両方のオープンアームの７０ｃｍ上方に白色光を取り付け、照度を一定にした。
水温２２℃、深さ２５ｃｍまで水を貯めたプール（４０×３０×３８ｃｍ）において、７週齢のＳＤ系ラット（日本チャールス・リバー）に１２０秒間強制水泳を負荷した。水浸ストレス負荷９分後に、ラットを装置の中心部に静置し、５分間ラットの行動を自動行動追跡解析システム（EthoVision Version 3.0，Noldus Information Technology）で解析し、オープンアームにおける滞在時間（秒）を算出した。
なお、コントロール群のラットには水浸ストレスを負荷しなかった。また、試験開始１時間前にビークル群には２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／ＨＳ１５（５ｍＬ／ｋｇ）を、被験薬投与群には種々の濃度の被験薬（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。
その結果、本発明化合物は投与量１０ｍｇ／ｋｇ以下でオープンアームでの滞在時間をビークル群に対して有意に延長した。例えば、実施例８の化合物は、投与量３および１０ｍｇ／ｋｇでオープンアームでの滞在時間を、ビークル群に対して有意に延長した。従って、本発明化合物に強力な精神神経系疾患の予防および／または治療効果、特に抗不安効果があることが認められた。【０１３６】
［製剤例］
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・５−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン                              ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）                    ……  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                                ……  １０ｇ
・微結晶セルロース                                                  ……８７０ｇ【０１３７】
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・５−（１−エチルプロピル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，７−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン                              ……２００ｇ
・マンニトール                                                      ……  ２０ｇ
・蒸留水                                                            ……  ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０１３８】
本発明の化合物はＣＲＦ拮抗作用を有するため、ＣＲＦ介在性の疾患、例えば、精神神経疾患または消化器系疾患の予防および／または治療に有効である。
【国際調査報告】
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2007069671.tif 000039
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