(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関するものである（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ、ｍ、ｎおよび点線は本明細書で定義されている）。詳細にはそれら化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２の調節剤として有用である。    【化５０７】2006514003.tif 000529
2006514003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１】
2006514003.tif 000506
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＮＳＯ２Ｒ２０−、−ＮＣＯＲ２０−、−ＮＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＯＣＯＲ２０−、−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ２６−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ２０Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ２６ＣＯＲ２１、−ＯＣＯＲ２０およびフェニルから選択され；
Ｒ２６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、無置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮから選択され；
前記フェニルおよび複素環は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０−ＳＯ２−Ｒ２１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ２０、−ＳＯ−Ｒ２０、−ＳＯ２−Ｒ２０および−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１から選択される；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ５は、１〜６個のフルオロで置換されていて、かつヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−６アルキル、１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、１〜６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ８は、次のものから選択され：水素、Ｃ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される：フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、フルオロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ここでアルキルは、無置換であるか１〜３個のフルオロによって置換されていても良い、およびＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣＯＲ２０、フェニル；
あるいはＲ７およびＲ８がＣ２−４アルキルもしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して連結されて、５〜７員環を形成していても良く；
Ｒ９は、次のものから選択され：水素、Ｃ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される：フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ヒドロキシ、および−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される：フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０；
あるいはＲ８とＲ９がＣ１−４アルキル鎖もしくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖によって連結されて３〜６員環を形成していても良く；
Ｒ１０は、次のものから選択され：水素、およびＣ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個のフルオロによって置換されていても良い、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個のフルオロによって置換されていても良いから選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ１−３アルキル鎖によって連結されて３〜６員環を形成していても良く；前記アルキルは無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖によって連結されて６〜８員環を形成していても良く；前記アルキルは無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８およびＲ１０は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖によって連結されて６〜７員環を形成していても良く；前記アルキルは無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２７およびＲ２８は独立に、＝Ｏ（Ｒ２７、Ｒ２８または両方が酸素であり、二重結合を介して連結されている）、水素、フェニルおよびＣ１−６アルキル（無置換であるか−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルという置換基のうちの１〜６個で置換されていても良い）から選択され；
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、水素、メチル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
あるいはＲ２９とＲ９がアルキル架橋によって連結されており；
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１および２から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化２】
2006514003.tif 000507
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル（無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−（無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−（無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）（無置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が無置換であるか１〜５個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり、前記置換基が独立にヒドロキシおよびフルオロから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がイソプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素およびヒドロキシから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
本発明においてＲ３がトリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロから選択されることが好ましい請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がトリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフルオロから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が次のものから選択される：水素、Ｃ１−３アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロおよびヒドロキシ、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロおよび−Ｏ−ＣＨ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が水素であり；Ｒ１０が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ１０が−ＣＨ２ＣＨ２−鎖または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖によって一体となってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２７が＝Ｏであり；Ｒ２７が酸素であって、二重結合を介して連結されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９とＲ２９がＣ１−３アルキル鎖によって一体となって環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０が水素であり、Ｒ３１が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２５】
不活性担体と請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物におけるそのような調節方法において、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項２７】
炎症性または免疫調節性の障害もしくは疾患の、治療、改善または管理方法において、そのような治療、改善または管理を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
炎症性または免疫調節性の障害もしくは疾患のリスク低下方法において、そのようなリスク低下を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
関節リウマチの治療、改善または管理方法において、そのような治療、改善または管理を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
下記のものからなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化３】
2006514003.tif 000508
2006514003.tif 000509
2006514003.tif 000510
2006514003.tif 000511
2006514003.tif 000512
2006514003.tif 000513
2006514003.tif 000514
2006514003.tif 000515
【請求項３１】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化４】
2006514003.tif 000516
［式中、Ｒ７はＦまたはＣＦ３であり；Ｒ１は
【化５】
2006514003.tif 000517
から選択される。］
【請求項３２】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化６】
2006514003.tif 000518
［式中、Ｒ２はＨまたはＯＨであり；Ｒ３はＦまたはＣＦ３であり；Ｒ４はＣＦ３、Ｐｈ、ＯＣＦ３、Ｃｌまたは
【化７】
2006514003.tif 000519
であり；Ｒ１は
【化８】
2006514003.tif 000520
から選択される。］
【請求項３３】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化９】
2006514003.tif 000521
［式中、Ｒは
【化１０】
2006514003.tif 000522
から選択される。］
【請求項３４】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１１】
2006514003.tif 000523
［式中、Ｒは
【化１２】
2006514003.tif 000524
から選択される。］
【請求項３５】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１３】
2006514003.tif 000525
［式中、Ｒは
【化１４】
2006514003.tif 000526
から選択される。］
【請求項３６】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１５】
2006514003.tif 000527
［式中、Ｒは
【化１６】
2006514003.tif 000528
から選択される。］
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。
【０００３】
ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供する。
【０００４】
同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を伝達し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）」）や他のケモカインなどがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、慢性関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も特徴的なものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。
【０００８】
さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はさらに、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な化合物に係るものでもある。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に係るものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーに関するものである。
【００１１】
【化１７】
2006514003.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＮＳＯ２Ｒ２０−、−ＮＣＯＲ２０−、−ＮＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＣＯ２Ｒ２０−、−ＣＲ２１ＯＣＯＲ２０−、−ＣＯ−、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ１−２−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ２６−Ｃ１−６アルキル−、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ２０Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＲ２６ＣＯＲ２１、−ＯＣＯＲ２０およびフェニルから選択され；Ｒ２６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されていても良く；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、無置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮから選択され；
前記フェニルおよび複素環は、無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０−ＳＯ２−Ｒ２１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ２０、−ＳＯ−Ｒ２０、−ＳＯ２−Ｒ２０および−ＳＯ２−ＮＲ２０Ｒ２１から選択される；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ５は、１〜６個のフルオロで置換されていて、かつヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−６アルキル、１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、１〜６個のフルオロで置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ８は、次のものから選択され：水素、Ｃ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される：フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、フルオロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ここでアルキルは、無置換であるか１〜３個のフルオロによって置換されていても良い、およびＣ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣＯＲ２０、フェニル；
あるいはＲ７およびＲ８がＣ２−４アルキルもしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して連結されて、５〜７員環を形成していても良く；
Ｒ９は、次のものから選択され：水素、Ｃ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される：フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ヒドロキシ、および−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される：フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０；
あるいはＲ８とＲ９がＣ１−４アルキル鎖もしくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖によって連結されて３〜６員環を形成していても良く；
Ｒ１０は、次のものから選択され：水素、およびＣ１−６アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個のフルオロによって置換されていても良い、フルオロ、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ここでアルキルは無置換であるか１〜６個のフルオロによって置換されていても良いから選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ１−３アルキル鎖によって連結されて３〜６員環を形成していても良く；前記アルキルは無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８とＲ１０がＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖によって連結されて６〜８員環を形成していても良く；前記アルキルは無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
あるいはＲ８およびＲ１０は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖によって連結されて６〜７員環を形成していても良く；前記アルキルは無置換であるか１〜３個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２７およびＲ２８は独立に、＝Ｏ（Ｒ２７、Ｒ２８または両方が酸素であり、二重結合を介して連結されている）、水素、フェニルおよびＣ１−６アルキル（無置換であるか−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルという置換基のうちの１〜６個で置換されていても良い）から選択され；
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、水素、メチル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
あるいはＲ２９とＲ９がアルキル架橋によって連結されており；
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１および２から選択され；
点線は単結合または二重結合を表す。
【００１３】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉａの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００１４】
【化１８】
2006514003.tif 000004
【００１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは、本明細書で定義の通りである。
【００１６】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｂの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどもある。
【００１７】
【化１９】
2006514003.tif 000005
【００１８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書で定義の通りであり；Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択される。
【００１９】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｃの化合物などもある。
【００２０】
【化２０】
2006514003.tif 000006
【００２１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は、本明細書で定義の通りである。
【００２２】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｄの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどもある。
【００２３】
【化２１】
2006514003.tif 000007
【００２４】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシおよび１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ５は、無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシおよび１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される。
【００２５】
本発明において、Ｘが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択されることが好ましい。
【００２６】
本発明において、Ｘが−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群から選択されることがより好ましい。
【００２７】
本発明において、Ｘが−Ｏ−であることが好ましい。
【００２８】
本発明において、Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル（無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−（無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−（無置換であるか１〜６個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）（無置換であるか１〜７個の置換基によって置換されており；前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される）
から選択されることが好ましい。
【００２９】
本発明において、Ｒ１が無置換であるか１〜５個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり、前記置換基が独立にヒドロキシおよびフルオロから選択されることがより好ましい。
【００３０】
本発明において、Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシおよび１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキルから選択されることがより好ましい。
【００３１】
本発明において、Ｒ１がイソプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＦ３から選択されることがさらに好ましい。
【００３２】
本発明において、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルから選択されることが好ましい。
【００３３】
本発明において、Ｒ２が水素およびヒドロキシから選択されることがさらに好ましい。
【００３４】
本発明において、Ｒ２が水素であることがさらに好ましい。
【００３５】
本発明において、Ｒ３が無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモから選択されることが好ましい。
【００３６】
本発明において、Ｒ３がトリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロから選択されることがさらに好ましい。
【００３７】
本発明において、Ｒ３がトリフルオロメチルであることがさらに好ましい。
【００３８】
本発明において、Ｒ４が水素およびトリフルオロメチルから選択されることが好ましい。
【００３９】
本発明において、Ｒ４が水素であることがさらに好ましい。
【００４０】
本発明において、Ｒ５が無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモから選択されることが好ましい。
【００４１】
本発明において、Ｒ５がトリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフルオロから選択されることがさらに好ましい。
【００４２】
本発明において、Ｒ５がトリフルオロメチルであることが最も好ましい。
【００４３】
本発明において、Ｒ６が水素であることが好ましい。
【００４４】
本発明において、Ｒ７が水素であることが好ましい。
【００４５】
本発明において、Ｒ８が水素、Ｃ１−３アルキル（無置換であるか１〜６個のフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロおよびヒドロキシから選択されることが好ましい。
【００４６】
本発明において、Ｒ８が水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロおよび−Ｏ−ＣＨ３から選択されることがより好ましい。
【００４７】
本発明において、Ｒ９が水素であることが好ましい。
【００４８】
本発明において、Ｒ１０が水素であることが好ましい。
【００４９】
本発明において、Ｒ８およびＲ１０が−ＣＨ２ＣＨ２−鎖によって一体となってシクロペンチル環を形成していることも好ましい。
【００５０】
本発明において、Ｒ２７が＝Ｏ（Ｒ２７がＯであって、二重結合を介して連結されている）であることが好ましい。
【００５１】
本発明において、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１がいずれも水素であることが好ましい。
【００５２】
本発明の代表的な化合物には、実施例の標題化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーも含まれる。
【００５３】
本発明の化合物は、シクロペンチル環の１位および３位に少なくとも２個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生じるが、混合物でのそして純粋化合物または部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲に含まれるものである。本発明のより好ましい化合物の絶対配置は、シクロペンチル環上の置換基がシスである方向もの、すなわち下記のようなものである。
【００５４】
【化２２】
2006514003.tif 000008
【００５５】
本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、下記に示した方向のものである。
【００５６】
【化２３】
2006514003.tif 000009
【００５７】
式中、アミド置換基は「Ｒ」絶対立体配置のものであると称され、アミン置換基は「Ｓ」絶対立体配置のものであると称される（ただし、アミド置換基についての呼称は、その位置でのその基の指定の優先度が異なる場合に「Ｒ」と指定することができる）．
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００５８】
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むものである。同様に、Ｃ１−８アルキルにおけるようなＣ１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ１−８アルキルが具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を識別するものと定義される。同様に、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。
【００５９】
「点線は単結合または二重結合を表す」という表現は、実線と組み合わせて使用される点線を指す。そこで、実線に隣接する点線は一体となって、単結合または二重結合を表す。例えば、
【００６０】
【化２４】
2006514003.tif 000010
を描いた場合は、
【００６１】
【化２５】
2006514003.tif 000011
または
【００６２】
【化２６】
2006514003.tif 000012
のいずれかを指す。
【００６３】
本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比にみ合った化合物、材料、組成物および／または投与形態を指すのに用いられる。
【００６４】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００６５】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、あるいは２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。
【００６６】
本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。
【００６７】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。
【００６８】
本発明の主題化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。
【００６９】
本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。
【００７０】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。
【００７１】
単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、あるいは真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄し、細胞結合１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００７２】
走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。
【００７３】
詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００７４】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防および／または治療において有用であると考えられる。
【００７５】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。
【００７６】
ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。
【００７７】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。
【００７８】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。
【００７９】
ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki sp., Phocanema sp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。
【００８０】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の予防および治療において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、慢性関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の予防または治療への当該化合物の使用に関するものである。
【００８１】
別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。
【００８２】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせることを含む方法に関するものでもある。
【００８３】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００８４】
本発明の好ましい態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させることが含まれる。
【００８５】
上記の方法で治療される対象は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗、逆作働および／または部分的作働を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【００８６】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける受容体に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００８７】
化合物の「の投与」および「を投与する」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする個体に対して与えることを意味するものと理解すべきである。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。
【００８９】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を予防および治療するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。
【００９０】
例えば、炎症の治療または予防では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（embrel）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００９１】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００９２】
別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノ��シカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００９４】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００９５】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体（vehicle）を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。
【００９６】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００９７】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００９８】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水系または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００９９】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿潤剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１００】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存することができる。
【０１０１】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆、レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【０１０３】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１０４】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【０１０６】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１０７】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【０１０８】
ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療または予防では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、好ましくは有効成分を２．０〜５００ｍｇ、より好ましくは３．０〜２００ｍｇ、特には１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１０９】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【０１１０】
本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある。出発原料は、公知の方法によって製造されるか、あるいは図示の方法に従って製造される。
【０１１１】
１，１，３−トリ置換シクロペンタン骨格を有する本発明の範囲に含まれる化合物１−８の製造に用いられる主要な経路の一つを、図式１Ａに示してある。
【０１１２】
【化２７】
2006514003.tif 000013
【０１１３】
これによると、公知の手順（Stetter, H. , Kuhlman, H., Liebigs Ann. Chem., 1979, 944）に従って合成した３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１−１）を、標準的な条件下でエステル化する。Ｒ１３がベンジル基である場合、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムの存在下に、酸をベンジルクロライドと反応させる。Ｒ１３がｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、個々のエステル１−２は、硫酸存在下に、適切なアルコール（この場合はｔｅｒｔ−ブタノール）と酸１−１を反応させることで製造することができる。１−２におけるオキソ基の保護は、多くの方法によって行うことができる（Greene, T., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）。特に好適なジメチルアセタール保護基の導入は、塩化メチレンおよびメチルアルコールなどの好適な溶媒中、酸性触媒の存在下にオルトギ酸トリメチルを試薬として用いて行うことができる。あるいは、Ｒ１３がメチル基である場合、酸１−１は、オルトギ酸トリメチルおよびパラ−トルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いることで直接１−３に変換することができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基存在下でのアルキルクロライド、ブロマイドまたはヨージドなどのアルキル化剤によるエステル１−３のアルキル化によって、中間体１−４が得られる。１−４に存在するエステル保護基は、エステルの性質に応じて多くの方法によって脱離させることができる。ベンジルエステル（Ｒ１３＝ベンジル）は、接触水素化によって容易に脱離させることができ、メチルエステル（Ｒ１３＝メチル）は室温または高温で酸または塩基の存在下に加水分解することができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１３＝ｔｅｒｔ−ブチル）は酸性条件下で容易に開裂させることができる。次に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドまたは文献に記載の他の薬剤などの好適なカップリング剤の存在下に、アミンＲ２ＮＨ２と酸１−５との反応によってアミド１−６を製造する。アセタール保護基を酸性条件下で脱離させ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤存在下での適切なアミンＲ３Ｒ４ＮＨとケトン１−７との反応によって、最終的なケモカイン受容体調節剤１−８を製造することができる。
【０１１４】
リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基存在下にエステル１−３から形成したエノレート（Ｒ１３はベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である）をアルデヒド（Ｒ１ａＣＨＯ）またはケトン（Ｒ１ａＲ２ａＣＯ）と反応させて、図式１Ｂに示した適切なヒドロキシアルキル置換中間体１−４ａを得ることができる。やはり、エステル保護基は、特定の保護基に好適な条件下で脱離させる。ベンジルエステルの開裂を水素化分解的に行うことができ、図式１に記載の方法に従って、あるいはｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には酸性条件下で、酸を最終生成物１−８に変換することができる。後者は通常、アセタール保護基の開裂も誘発し、ワンポット法でこのようにしてケト酸１−９を製造することができる。これをケモカイン活性の最終的な調節剤１−８ａに変換するのは、前述の方法に従って行うことができる。
【０１１５】
【化２８】
2006514003.tif 000014
【０１１６】
図式１Ａおよび１Ｂに記載の化学に従って合成できる化合物は、ジアステレオマー異性体混合物を表し（Eliel, E. E., Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc. , New York）、それらは分離の性質に応じて順相、逆相またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーによってそれらの成分に分離することができる。キラルクロマトグラフィー分離が、単一の異性体を得るには特に好適である。
【０１１７】
化合物１−８および１−８ａの製造のための別経路を、図式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに示してある。
【０１１８】
【化２９】
2006514003.tif 000015
【０１１９】
これによれば、市販のホモキラルラクタム２−１を水素化し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの好適な触媒存在下に飽和２−２をＢＯＣ２Ｏで処理する。次に、好適なアルコールＲ１３−ＯＨの存在下でのアミド結合の塩基触媒開裂によって、個々のエステル２−４を得る。好ましくはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中ＨＣｌなどの酸で、ＢＯＣ保護基を脱離させることで、塩の形でのアミン２−５を得る。このアミンをベンゾフェノンイミンと混合すると、個々のシッフ塩基２−６が形成され、それは簡単な濾過による塩化アンモニウム除去によって純粋な形で得ることができる。
【０１２０】
ＬＤＡなどの強塩基によってエステル２−６から形成されるエノレートを、アルキルハライドＲ１−ＸならびにアルデヒドＲ１ａＣＨＯまたはケトンＲ１ａＲ２ａＣＯと反応させて、それぞれ中間体２−７ａ、２−７ｂおよび２−８ａ、２−８ｂを得ることができる（図式２Ｂ）。これらの反応によって、個々のシス−（２−７ａおよび２−８ａ）およびトランス−（２−７ｂおよび２−８ｂ）ジアステレオマー異性体の混合物が得られ、それらは好適なクロマトグラフィーによって分離することができる。ほとんどの場合、失活シリカゲルでの順相フラッシュクロマトグラフィーを適用して奏功することができる。
【０１２１】
【化３０】
2006514003.tif 000016
【０１２２】
次に、所望のシスジアステレオマー異性体２−７ａおよび２−８ａをＨＣｌなどの酸で処理してイミン基の加水分解を促進し、得られたアミノ基を例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドの形で好適に保護する（図式２Ｃ）。次に、中間体２−１０ａに存在するエステル基を開裂させる。使用される手順はエステルの性質に応じて決まる。例えば、ベンジルエステルは加水分解によって開裂させることができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは非プロトン性酸性条件下であり、アルキルエステルは酸性または塩基性のいずれかの条件下で加水分解することができる。次に、生成した酸を前述の方法に従って好適なアミンとカップリングさせ、ＢＯＣ保護基を酸で脱離させる。好適なケトンＲ３ａＲ３ｂＣＯまたはアルデヒドＲ３ａＣＨＯによるアミン２−１３ａの還元的アルキル化を行う。必要に応じて、第２の還元的アルキル化によるＲ４置換基の導入を行って、最終的なケモカイン活性調節剤１−８ｂを得る。
【０１２３】
【化３１】
2006514003.tif 000017
【０１２４】
エステル基の塩基触媒加水分解が所望の変換には好適ではないことが認められた以外は、図式２Ｃに記載のものと同様の一連の段階（図式２Ｄ）で、中間体２−８ａを最終生成物１−８ａに変換することができる。
【０１２５】
図式２Ａ〜Ｄに記載の化学は、それらの変換後に生成物１−８がホモキラル型で得られて、図式１に記載の分離段階が不要となるというかなり大きい利点を提供する。
【０１２６】
【化３２】
2006514003.tif 000018
【０１２７】
本発明の範囲に含まれる化合物を合成するための第３の主要経路を、図式３Ａおよび３Ｂに詳細に示してある。
【０１２８】
【化３３】
2006514003.tif 000019
【０１２９】
これによれば、市販のアミノチアゾール酢酸エチル３−１を、好ましくは高温でベンゾフェノンイミンで処理する。次に、水素化ナトリウムなどの強塩基でエステル３−２から形成されるエノレートを、好ましくは望ましくない副反応を抑制するための別の共溶媒（例：ＤＭＰＵ）の存在下に、ジメトキシエタンなどの好適な溶媒中にて、１，４−ジクロロ−２−ブテンで二重アルキル化する。前述の方法に従ってシッフ塩基３−３の開裂を行い、触媒量のＤＭＡＰ３−５の存在下にＢＯＣ２Ｏで処理することで３−４におけるアミノ基を保護する。次に、二重結合へのボランの付加（March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., New York, p. 702-707参照）を行い、それに続いて生成した付加物を直接クロルギ酸ピリジニウム介在酸化することで、かなりの収率でケトン３−６を直接製造する。
【０１３０】
【化３４】
2006514003.tif 000020
【０１３１】
次に、中間体３−６に存在するエステル基を塩基触媒加水分解によって脱離させ、前述の方法に従って酸３−７をアミンＲ２ＮＨ２にカップリングさせる。最終化合物１−８ｃの製造における最終段階は、上記で詳述したアミンＲ３Ｒ４ＮＨによるケトン３−８の還元的アミノ化である。図式１Ａおよび１Ｂに記載の場合と同様にして、この合成手順によってジアステレオマー異性体の混合物が生成し、それらの分離を順相、逆相またはキラル相でのクロマトグラフィーを用いて行うことができる。
【０１３２】
前述の合成手順を用いて、芳香族またはヘテロ芳香族環ならびに直接アルキル化によって導入することができない他の基（例：シアノ基）を有する他のケモカイン活性調節剤を得ることができる。必要な化学変換を図式３ｃに詳細に示してある。
【０１３３】
【化３５】
2006514003.tif 000021
【０１３４】
これによれば、アリール酢酸アルキルを１，４−ジクロロ−２−ブテンと反応させ、得られたオレフィンのハイドロボレーションを行い、前述の方法に従って付加物を酸化して３−１１を得る。塩基触媒加水分解を行い、次にアミド形成段階を行い、最終アミン１−８ｃを上記のものと同様の還元的アミノ化段階で得る。図式３Ａおよび３Ｂに示した化学と同様にして、図式３Ｃに記載の手順によって、ジアステレオマー異性体の混合物を得る。次に、それらを前述の手段によって単一の異性体に分離する。
【０１３５】
以上で説明した場合では、常にアミド結合の形成を行ってから、還元的アミノ化段階を行った。しかしながら場合によっては、その順序を逆にすることが有利であった（図式４）。
【０１３６】
【化３６】
2006514003.tif 000022
【０１３７】
これによれば、適切なケトンＲ３ａＲ３ｂＣＯでアミン中間体２−９ａを還元的にアルキル化し、得られた２級アミンを例えばトリフルオロアセトアミドとして保護する。そしてエステル基を開裂させ（Ｒ１３がベンジル基の場合には水素化分解）、上記の方法に従ってアミドを結合させる。次に、トリフルオロアセチル保護基の還元的脱離または塩基触媒脱離によって、所望のケモカイン活性調節剤１−８ｅを得る。
【０１３８】
１−８のアミド部分に組み込まれたアミン５−１は多くの場合、置換ベンジル基を有する（図式５）。これらの一部、例えば３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン（Ｒ５＝ＣＦ３）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（Ｒ５＝Ｆ）、またはその他は市販されており、他のものは合成によって入手可能である（図式６、７）。
【０１３９】
【化３７】
2006514003.tif 000023
【０１４０】
そのような合成の１例を図式６に示してある。これによれば、パラジウム存在下でシアン化亜鉛を用いて、市販の３−トリフルオロメチル−５−アミノブロモベンゼン（６−１）を相当するニトリルに変換し、次にサンドマイヤー反応を用いて個々のハライド６−３（Ｒ５＝Ｃｌ、Ｉ）を製造する。芳香族ハライドの存在下でのニトリルの相当するアミンへの還元を、例えばＴＨＦ中ボランで良好に行うことができる。
【０１４１】
【化３８】
2006514003.tif 000024
【０１４２】
本発明の範囲に含まれる化合物のアミド部分に導入されたベンジルアミンの別の例、ならびにそれらの合成については、実験の部でさらに説明する。
【０１４３】
上記で詳述したように、標的化合物１−８のアミン部分は、適切なアミン７−１を用いた相当するケトン１−７および１−７ａの還元的アミノ化から、あるいは相当するケトン７−３によるアミン２−９ａおよび２−１３ａの還元的アミノ化によって製造することができる（図式７）。アミン７−１ならびにケトン７−３は代表的には、脂環式構造を表し、その一部、例えばテトラヒドロピラン−４−オンおよび多くの低級な環状および脂環式の両方のケトンは市販されており、他のものは公知または新たに開発された手法によって合成しなければならない。
【０１４４】
【化３９】
2006514003.tif 000025
【０１４５】
ケトン７−３の一部の合成を図式８に詳細に示してある。これによると、市販の５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（８−１）をｍ−クロロ過安息香酸で処理して、二重結合のエポキシ化を行う。次に、それを生成したクロロ安息香酸と反応させ、エポキシド環の開環によってケトン８−２を得る。それをアセタールの形で保護し、次にエステルを脱離させる。塩基存在下での適切なアルキルハライドＲ６Ｘによる２級アルコールのアルキル化によってエーテル８−５を得る。酸性条件下でのアセタールの脱保護によって、所望のケトン８−６を得る。このようにして、３−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−オン以外に、多くの３−アルコキシ誘導体を合成することができる。さらなる詳細ならびに実施例を、実験の部に記載している。
【０１４６】
アミン７−１、この場合は３−メチル−４−アミノ−テトラヒドロピランの製造の１例を図式９に詳細に示してある。これによれば、既報の手順（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2079-2089）に従ってテトラヒドロピラン−４−オンから合成することができる３−メチルテトラヒドロピラン−４−オンを、還元的アミノ化条件下にベンズヒドリルアミンと反応させる。
【０１４７】
【化４０】
2006514003.tif 000026
【０１４８】
この変換によって、トランス−（９−３ａ）およびシス（９−３ｂ）の相対立体化学が約１：９の比である２つの個々のジアステレオマー異性体対が得られる。主要なシス−ラセミ対（９−３ｂ）について加水分解を行って、ベンズヒドリル基の脱離を促進し（Greene, T., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）、遊離アミン９−４をジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基存在下にベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させる。次に、ラセミ体９−５内に含まれる２つのエナンチオマーを、キラル分取クロマトグラフィーによって分離することができる。ダイセル（DAICEL（登録商標））キラルパックＡＤ多糖型分取カラム（Chiral Technologies, 730 Springdale Drive, P. O. Box 564, Exton, PA19341）を用いて非常に良好に所望の分離を行うことができる。先に溶出するエナンチオマー９−６ｂは、誘導体化およびＮＭＲ分析ならびに単結晶Ｘ線回折分析（Eliel, E. E., Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York）により、絶対立体化学（３Ｒ，４Ｓ）を有することが明らかになった。次に、ＣＢＺ保護基を水素化分解的に脱離させて、９−７を非常に良い収率で得る。
【０１４９】
【化４１】
2006514003.tif 000027
【０１５０】
アミン７−１製造のさらなる詳細ならびに実施例を、実験の部に記載している。
【０１５１】
場合によっては、前記の反応図式を実施する順序を変えて、反応を行いやすくしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。下記の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明を限定するものではない。
【０１５２】
溶液の濃縮は通常、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＭＰＬＣとは、中圧液体クロマトグラフィーを指し、別段の断りがない限りシリカゲル固定相で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限りＣＤＣｌ３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ′ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１５３】
中間体１
【０１５４】
【化４２】
2006514003.tif 000028
【０１５５】
段階Ａ
【０１５６】
【化４３】
2006514003.tif 000029
【０１５７】
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、Stetter, H, Kuhlman, H., Liebigs Ann. Chemie, 1979, 7, 944-9）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリメチル（８５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）、次にＴｓＯＨ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル：ペンタン／２５：７５）によって精製して、所望の生成物（２１．５２ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．８９（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０１５８】
段階Ｂ
【０１５９】
【化４４】
2006514003.tif 000030
【０１６０】
火炎乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れ、ジイソプロピルアミン（１９．２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を注射器によって加え、次に前段階からの無希釈のエステル（２１．５２ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、２−ヨードプロパン（３４．３ｍＬ、３４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、それを冷蔵庫（＋５℃）中で終夜維持した。１０％クエン酸で反応停止し、エーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル：ペンタン／２０：８０）によって精製して、所望の生成物を得た（１６．７４ｇ、６３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６１】
段階Ｃ
【０１６２】
【化４５】
2006514003.tif 000031
【０１６３】
前段階からのエステル（１６．７ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（１１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３日間還流し、冷却して室温とし、濃ＨＣｌで酸性とした。アルコールを減圧下に留去し、残留物を塩化メチレンで抽出した（５回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の酸中間体１を得た（１１．０７ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．７０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６４】
中間体２
【０１６５】
【化４６】
2006514003.tif 000032
【０１６６】
段階Ａ
【０１６７】
【化４７】
2006514003.tif 000033
【０１６８】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびジフェニルメチルアミン（８．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブスと、次にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それをセライトで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た（１３．２５ｇ、９９．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｂｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｂｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２４（ｂｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｂｓ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０１６９】
段階Ｂ
【０１７０】
【化４８】
2006514003.tif 000034
【０１７１】
前段階からのアミン（１３．２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２．５ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（１．１ｇ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびエタノール（１２０ｍＬ）の混合物を、パールの装置で終夜にわたり、３５ｐｓｉ圧で水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をＤＣＭで磨砕し、沈殿を濾過し、乾燥させて、中間体２（４．９１ｇ、７２％）を塩酸塩の形で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｔｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０１７２】
中間体３
【０１７３】
【化４９】
2006514003.tif 000035
【０１７４】
火炎乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコに５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（５．００ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）および脱水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入れた。Ｎａ２ＨＰＯ４（２２．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。ｍ−ＣＰＢＡ（１３．６ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を注射器によってゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。反応完了したら、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の中間体３を得た（８．３６ｇ、７５．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０６（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｔ、Ｊ＝．８Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、７．１Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、６．９Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７５】
中間体４
【０１７６】
【化５０】
2006514003.tif 000036
【０１７７】
段階Ａ
【０１７８】
【化５１】
2006514003.tif 000037
【０１７９】
中間体３（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしてから、オルトギ酸トリメチル（８．６８ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１５ｍｇ、０．０７８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮して乾固させ、分取ＴＬＣによって精製して所望のアセタールを得た（１６１ｍｇ、６８．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｂ
【０１８１】
【化５２】
2006514003.tif 000038
【０１８２】
前段階からのエステル（１６０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＭｅ溶液（０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、１．３ｍＬ）を加えた。反応液を１．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８３】
段階Ｃ
【０１８４】
【化５３】
2006514003.tif 000039
【０１８５】
ＮａＨ（５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、前段階からの粗アルコール（９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化アリル（４６１μＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物８１ｍｇ（最後の２段階で７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、１２．１Ｈｚ、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｄ
【０１８７】
【化５４】
2006514003.tif 000040
【０１８８】
前述のアセタール（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１０％  ＴＦＡのＤＣＭ溶液に溶かし、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、濃縮物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（５回）。合わせた水層をエーテルで逆抽出した（１回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、中間体４を得た（６１ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｔｑ、Ｊ＝．５Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（見かけのｑ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８９】
中間体５
【０１９０】
【化５５】
2006514003.tif 000041
【０１９１】
文献（J.Am.Chem.Soc.,1991,113,2079-2089）に記載の手順に従って、中間体５を製造した。
【０１９２】
中間体６
【０１９３】
【化５６】
2006514003.tif 000042
【０１９４】
段階Ａ
【０１９５】
【化５７】
2006514003.tif 000043
【０１９６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）を脱酸素し（窒素パージ、３０分間）、３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。溶液を窒素でさらに１０分間パージし、シアン化亜鉛（１４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素をさらに１５分間流し、それを封管中にて８０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液で洗浄し（２回）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン／３０：７０）によって精製して、所望の生成物２８９ｍｇ（７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：２２７．０７実測値：２２７．８。
【０１９７】
段階Ｂ
【０１９８】
【化５８】
2006514003.tif 000044
【０１９９】
塩化銅（ＩＩ）（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（７ｍＬ）の混合物を冷却して０℃とし、前段階からのニトリル（４１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を加熱して６５℃とし、ＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了したら、混合物を冷却して室温とし、２０％ＨＣｌ水溶液に投入し、エーテルで抽出した。有機層を２０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２００】
段階Ｃ
【０２０１】
【化５９】
2006514003.tif 000045
【０２０２】
前段階からのニトリル（２７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ボランのＴＨＦ溶液（６．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を１％ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）のメタノール溶液に取り、５０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残留物を１％ＨＣｌのメタノール溶液に溶かした。このプロセスを３回繰り返して、粗中間体６を得た（２１２ｍｇ、６４．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）。
【０２０３】
中間体７
【０２０４】
【化６０】
2006514003.tif 000046
【０２０５】
段階Ａ
【０２０６】
【化６１】
2006514003.tif 000047
【０２０７】
３−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に加えた（溶液Ａ）。亜硝酸ナトリウム（３４２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした（溶液Ｂ）。この２つの溶液を別個に冷却して０℃としてから、溶液Ｂを溶液Ａにゆっくり加えた。添加終了後、ＫＩ−デンプン紙を用いて、亜硝酸の存在を調べた。ＫＩ（７６５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）の溶液を加え、３０分間撹拌し、次に窒素ガス発生が認められなくなるまで１００℃で加熱した。混合物を放冷して室温とし、エーテルで抽出し（２回）、無水ＮａＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン／４０：６０）によって精製して、所望の生成物５８０ｍｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝．７３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０８】
段階Ｂ
【０２０９】
【化６２】
2006514003.tif 000048
【０２１０】
中間体６段階３に詳細に記載の方法に従って、中間体７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０２１１】
中間体８
【０２１２】
【化６３】
2006514003.tif 000049
【０２１３】
中間体１（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４．１１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．２３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／４０：６０）によって精製して、中間体８（３．８７ｇ、６６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｓ、２Ｈ）、２．７８（ｂｄ、Ｊ＝１８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｂｍ、４Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１４】
中間体９
【０２１５】
【化６４】
2006514003.tif 000050
【０２１６】
段階Ａ
【０２１７】
【化６５】
2006514003.tif 000051
【０２１８】
Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．５ｇを含む（１Ｓ，４Ｒ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン５０ｇ（０．４６ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、５０ｐｓｉの水素下で１時間にわたって、パールの振盪器で水素化した。触媒をセライト層での濾過によって除去した。濾液を溶媒留去し、残留物を真空乾燥した。得られた白色固体（５０ｇ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１１０ｇ（０．５０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  １．０ｇを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、シリカゲルカラムに乗せ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標題化合物（８３ｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｄ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１９】
段階Ｂ
【０２２０】
【化６６】
2006514003.tif 000052
【０２２１】
（１Ｓ，４Ｒ）−（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−オン６３．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）およびベンジルアルコール３２ｇ（０．３０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を窒素下に撹拌しながら、それに水素化リチウム２．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。ＴＬＣでは変換が完了していることが示された。混合物全体を氷−水／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の撹拌混合物に投入した。有機相を分離し、水で洗浄し（２００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物（９５．５ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９８（広い、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）。
【０２２２】
段階Ｃ
【０２２３】
【化６７】
2006514003.tif 000053
【０２２４】
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル−（Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノ）−シクロペンタンカルボキシレート９６ｇ（０．３０ｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液３００ｍＬの混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に終夜乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬに懸濁させた。その懸濁液に、ベンゾフェノンイミン５４．４ｇを加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。沈殿を濾過によって除去し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を明黄色油状物として得た。（１１６．０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）。
【０２２５】
段階Ｄ
【０２２６】
【化６８】
2006514003.tif 000054
【０２２７】
火炎乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）を加えた。溶媒を冷却して−７８℃としてから、ジイソプロピルアミン（１０．５ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）および段階Ｃで製造した生成物（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、その順序で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、アセトン（１４．４ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２５：７５）によって精製した。シスおよびトランス異性体を分割し、シスが所望の異性体であった（シス、６．８ｇ；トランス、３．４７ｇ）。％）。シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．２８（ｍ、１１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｐ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２２８】
段階Ｅ
【０２２９】
【化６９】
2006514003.tif 000055
【０２３０】
前段階からのイミン（６．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９．０の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌してから、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２．９ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３９（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、４．１３（ｂ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）。
【０２３１】
段階Ｆ
【０２３２】
【化７０】
2006514003.tif 000056
【０２３３】
前段階からのベンジルエステル（２．９ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉ圧下に終夜にわたってパールの振盪器に乗せた。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た（２．０１ｇ、９１．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．５６（ｓ、１／２Ｈ）、５．１７（ｓ、１／２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝４３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｂ、９Ｈ）、１．２７（ｂ、６Ｈ）。
【０２３４】
中間体１０
【０２３５】
【化７１】
2006514003.tif 000057
【０２３６】
段階Ａ
【０２３７】
【化７２】
2006514003.tif 000058
【０２３８】
（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、水素風船下に室温で水素化した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒留去して生成物１０．４ｇ（１００％）を得た。それをメタノール２５０ｍＬおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に取った。得られた混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した（７２時間）。メタノールを留去し、次に高真空下で乾燥することで、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１６．０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。
【０２３９】
段階Ｂ
【０２４０】
【化７３】
2006514003.tif 000059
【０２４１】
段階Ａからの中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して黄色油状物を得た。それをエーテル（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、溶媒留去した。この操作を２回繰り返して、生成物に塩化アンモニウム不純物が含まれないようにした。得られた油状物を減圧下に十分乾燥させて、標題化合物を得て（１８．０３ｇ、＞１００％）、それはそれ以上精製の必要がなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．５〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ、６Ｈ）．
段階Ｃ
【０２４２】
【化７４】
2006514003.tif 000060
【０２４３】
ＬＤＡ（ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、７６ｍｍｏｌ）から調製）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃て、段階Ｂからのエステル（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤ワイン色溶液を２０分間撹拌した。その後、それを２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて０℃とし、その温度をさらに３時間維持した。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。粗シッフ塩基（２０．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加え、室温で３時間撹拌した。全ての揮発分を除去した後、塩酸塩を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で終夜高撹拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１９：１）による精製によって、所望の生成物を得た（４．９１ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４４】
段階Ｄ
【０２４５】
【化７５】
2006514003.tif 000061
【０２４６】
前段階からのエステル（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、反応が完了するまで（１８時間）８０℃で加熱した。メタノールを減圧下に除去し、粗生成物を水／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１：４）に取り、冷却して０℃とした。混合物の酸性をｐＨ６に調節した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１＋２％ＡｃＯＨ）による精製によって、中間体１０（３．９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４７】
中間体１１
【０２４８】
【化７６】
2006514003.tif 000062
【０２４９】
段階Ａ
手順Ａ
【０２５０】
【化７７】
2006514003.tif 000063
【０２５１】
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（Stetter, H., Kuhlmann, H, Liebigs Ann. Chem., 1979, 7, 944-9）（５．７２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ′−ジ−イソ−プロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソ−尿素（２１．２ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿したＮ，Ｎ′−ジ−イソ−プロピル尿素を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を蒸留によって精製して（沸点：１２５〜１２９℃／１８ｍｍＨｇ）、純粋な生成物４．７４４６ｇ（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。
【０２５２】
手順Ｂ
２リットル丸底ＲＢＦに、無水硫酸マグネシウム（１１３ｇ、９４０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（９４０ｍＬ）を入れた。撹拌しながら、懸濁液を濃硫酸（１２．５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、１５分後に３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３０．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（８７ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。反応容器を栓で密閉して、イソブチレンが保持されるようにし、室温で７２時間撹拌した。固体をセライト層で濾去し、濾液の容量を約５００ｍＬまで減らし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下（１８０ｍｍＨｇ）での蒸留によって除去した。粗生成物を蒸留によって精製して、純粋な生成物３９．１２ｇ（９０％）を得た。
【０２５３】
段階Ｂ
【０２５４】
【化７８】
2006514003.tif 000064
【０２５５】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５４ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ）の存在下にオルトギ酸トリメチル（４１．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。暗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を蒸留によって精製して（沸点：１０４℃／４ｍｍＨｇ）、所望の生成物１２．３２ｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．８０（ｂｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７４．９、１１１．２、８０．３，６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。
【０２５６】
段階Ｃ
【０２５７】
【化７９】
2006514003.tif 000065
【０２５８】
ジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それをｎ−ブチルリチウム（１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）で処理した。無希釈の前段階からのエステル（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、−１５℃で３０分間にわたりエノレートを形成させた。反応混合物の温度を下げて再度−７８℃とし、アセトン（５．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応を−１５℃で終夜進行させ、１０％クエン酸水溶液１５０ｍＬに混合物を注ぐ事で反応停止した。粗生成物をジエチルエーテルに抽出し、合わせた抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物（８．３１ｇ）をさらに、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル＋ヘキサン／１：１）によって精製して、純粋な生成物４．３１ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．９６Ｈｚ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｂｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７５．９、１１０．４、８１．８、７３．３，６０．６、４９．５、４９．０、３９．５、３３．６、２８．２、２７．９、２６．７、２５．６。
【０２５９】
段階Ｄ
【０２６０】
【化８０】
2006514003.tif 000066
【０２６１】
前段階からのエステル−アセタール（４．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をヘキサンと数回共沸させて、所望の酸４．１４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．８４（ｄ、Ｊ＝１８．３１Ｈｚ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１８．７６Ｈｚ）、２．４８〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０２６２】
中間体１２
【０２６３】
【化８１】
2006514003.tif 000067
【０２６４】
中間体１１（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．４６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．８７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＥＤＣ（３．０９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をさらに、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／４：１）によって精製して、純粋な生成物１．５２ｇ（３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｂｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、６．１８．Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ６．１８Ｈｚ、１５．３３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２１６．６、１７５．８、１４１．６、１３１．９、１３１．７、１２７．５、１２１．９、７３．８、５８．５、４４．６、４２．７、３６．８、２８．５、２７．２、２６．５。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４１２．１３、実測値：４１２．１５。
【０２６５】
中間体１３
【０２６６】
【化８２】
2006514003.tif 000068
【０２６７】
段階Ａ
【０２６８】
【化８３】
2006514003.tif 000069
【０２６９】
中間体２の製造下で記載のものと同様の手順で、３−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（中間体５）から３−メチル−４−アミノ−テトラヒドロピランのシス−ラセミ体を得た。
【０２７０】
段階Ｂ
【０２７１】
【化８４】
2006514003.tif 000070
【０２７２】
ラセミ体のシス−アミン（１．５４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）（製造については前段階に記載）およびジイソプロピルエチルアミン（４．４６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液をＮ２下に室温で、無希釈のカルボベンゾキシクロライド（１．６１ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸水溶液で抽出した。水相を塩化メチレンで逆抽出し、合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。脱水（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／２：３）によって純粋な生成物１．８３４７ｇ（７２％）を得た。個々のエナンチオマーを、キラルパックＡＤ半分取カラムを用いるキラルＨＰＬＣによって得た。先に溶出する異性体（Ｔｒ＝１３．０分、ヘキサン：ＥｔＯＨ／９３：７、９ｍＬ／分）の絶対立体配置は、遊離アミンの誘導体化とそれに続くＮＭＲスペクトル測定ならびに単結晶Ｘ線回折分析の両方により（３Ｒ，４Ｓ）であることが明らかになった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｂｍ、５Ｈ）、５．１２（ｂｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、３．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝１１．４０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７３】
段階Ｃ
【０２７４】
【化８５】
2006514003.tif 000071
【０２７５】
前段階からのＣＢＺ保護アミン（２８４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、大気圧の水素風船下に３０分間にわたって、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１３３ｍｇを用いて水素化した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して所望の生成物１５８ｍｇ（９１％）を得た。
【０２７６】
中間体１４
【０２７７】
【化８６】
2006514003.tif 000072
【０２７８】
段階Ａ
【０２７９】
【化８７】
2006514003.tif 000073
【０２８０】
酸中間体９（３．７２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロ−メチルベンジルアミン塩酸塩（３．６２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．７６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（３．７２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを水（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、油状粗生成物４．８０ｇを得た。それをさらに、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルヘキサン／２：３）によって精製して、純粋な生成物３．１８ｇ（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２，４．８１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｂｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７８．４、１５５．７、１４１．８、１３１．９（ｍ）、１２７．５、１２１．０、７９．１、７４．６、５２．３、４２．７、３７．８、３３．４、３１．６、２８．３、２７．０、２６．３。
【０２８１】
段階Ｂ
【０２８２】
【化８８】
2006514003.tif 000074
【０２８３】
前段階からのＢＯＣ保護アミン（３．１８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン／ＨＣｌ（４．０Ｎ）中にて室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して純粋な塩酸塩（２．６３ｇ、９４％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣ−ＭＳ；計算値：４１３．１６、実測値：４１３．２０。
【０２８４】
中間体１５
段階Ａ
【０２８５】
【化８９】
2006514003.tif 000075
【０２８６】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムクロライドの溶液（３．０Ｍ、ＴＨＦ溶液）を注射器によって加えた。０℃で３０分間撹拌後、冷却浴を外し、反応を室温でさらに３０分間進行させた。飽和塩化アンモニウム水溶液に投入することで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧下に除去し（１００ｍｍＨｇ）、粗生成物（１１．０７ｇ）をさらに蒸留（沸点：８７℃／２０ｍｍＨｇ）によって精製して、所望のアルコール４．３６ｇ（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１１．２，２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｔ、Ｊ＝８．７、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｂｓ、１Ｈ）、１．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．３，４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｂｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。
【０２８７】
段階Ｂ
【０２８８】
【化９０】
2006514003.tif 000076
【０２８９】
４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロピラン（５．８６ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、濃硫酸（１０．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、その後それを氷（約５０ｇ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して乾固させた。粗生成物（７．１５ｇ）を水２０ｍＬ中水酸化ナトリウム２０ｇおよびエチレングリコール３０ｍＬからなる溶液に溶かし、１２５℃で７２時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、濃硫酸（約７０ｍＬ）によってｐＨを強酸性とした。混合物全体を減圧下に溶媒留去して乾固させ、高真空下に終夜乾燥させた。水酸化ナトリウム水溶液によってアミンを硫酸塩型から遊離させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、塩化メチレンを減圧下に留去して乾固させた。減圧下での蒸留によって純粋なアミンを得た（沸点：９０〜９１℃／１００ｍｍＨｇ）。生成物３．３９８３ｇ（５９％）を流動性液体の形で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４４、８．０１，３．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５２，６．４０、３．８９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｂｓ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６４．３、４６．３、４０．６、２７．０。
【０２９０】
中間体１６
【０２９１】
【化９１】
2006514003.tif 000077
【０２９２】
段階Ａ
【０２９３】
【化９２】
2006514003.tif 000078
【０２９４】
中間体１０（２．０９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（２．９６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに３，５−ビストリフルオロベンジルアミン塩酸塩（２．２６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．１５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌してから、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物２．２３ｇを得た。それを段階Ｂに直接用いた。
【０２９５】
段階Ｂ
【０２９６】
【化９３】
2006514003.tif 000079
【０２９７】
段階Ａからの生成物を塩化水素（４Ｎジオキサン溶液、２５ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した。１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮して、白色固体１．７９ｇ（２段階で５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏの計算値：３９６．４；実測値：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
中間体１７
【０２９９】
【化９４】
2006514003.tif 000080
【０３００】
段階Ａ
【０３０１】
【化９５】
2006514003.tif 000081
【０３０２】
中間体１０（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を昇温させて室温とした。１８時間後、追加の塩化チオニル（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、生成物を段階Ｂに直接用いた。
【０３０３】
段階Ｂ
【０３０４】
【化９６】
2006514003.tif 000082
【０３０５】
段階Ａからの粗生成物をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７３０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約１ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ  ５０ｍＬ中で合わせた。反応混合物を室温で４日間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、若干黄色の油状物１．０ｇ（２段階で９９＋％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３の計算値：２６９；実測値：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
段階Ｃ
【０３０７】
【化９７】
2006514003.tif 000083
【０３０８】
段階Ｂからの生成物（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（３７％水溶液）（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（１ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ  ５０ｍＬ中で合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、若干黄色の油状物１．０ｇ（９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ３の計算値：２８３；実測値：２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
段階Ｄ
【０３１０】
【化９８】
2006514003.tif 000084
【０３１１】
段階Ｃからの生成物（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の溶液に溶かし、水酸化リチウム・１水和物（７３０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。反応液を室温で１時間撹拌してから、加熱還流させた。３６時間還流した後、反応液を冷却して室温とし、３Ｎ塩酸で中和し、減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を５０％メタノール／ＤＣＭ溶液で磨砕して、白色固体９５０ｍｇ（９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ３の計算値：２６９；実測値：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
中間体１８
【０３１３】
【化９９】
2006514003.tif 000085
【０３１４】
段階Ａ
【０３１５】
【化１００】
2006514003.tif 000086
【０３１６】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。過剰のピロリジンを真空ポンプで除去し、残留物を高真空下に終夜乾燥して、エナミンを黄色液体として得た（１４．７ｇ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１７】
段階Ｂ
【０３１８】
【化１０１】
2006514003.tif 000087
【０３１９】
段階Ａからのエナミン（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（１．２２ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）で処理した。混合物を冷却して０℃とし、固体トリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ−チオフェニウム（４．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濃ＨＣｌ水溶液３０ｍＬで反応停止し、２時間撹拌し、エーテルで抽出した（７０ｍＬで４回）。合わせたエーテル層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、２種類の成分を得た。極性が高い方の成分（２００ｍｇ）が所望の物質である。１Ｈ−ＮＭＲは、それがセミケタール型で存在する可能性があることを示していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．４３〜３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．２４，３．１８（ｓｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）。極性が低い方の生成物（１００ｍｇ）は、α，α′−ジ−トリフルオロメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オンであることが確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．５９（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４，３．８０（ｔ、Ｊ＝１１．３、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０３２０】
中間体１９
【０３２１】
【化１０２】
2006514003.tif 000088
【０３２２】
リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍヘプタン溶液／ＴＨＦ／エチルベンゼン、６５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにトリメチルシリルクロライド（７０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で５分後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を１分間撹拌してから、トリエチルアミン（２００ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。溶液をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を０．１Ｎクエン酸水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られたシリルエーテルをＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１９．６ｇ、１１０ｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を０℃で５分間撹拌した。氷浴を外し、溶液を室温で３０分間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から５０％ジエチルエーテル／石油エーテル）によって精製して、白色固体８．７５ｇ（４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．４６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０３２３】
中間体２０
【０３２４】
【化１０３】
2006514003.tif 000089
【０３２５】
段階Ａ
【０３２６】
【化１０４】
2006514003.tif 000090
【０３２７】
２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルアジドを２−ヨードプロパンに代えて用いた以外は、中間体１０のものと同様にして、この中間体を製造した。シスおよびトランス異性体は分離しなかった。従って、得られた化合物は２種類のジアステレオマーの混合物として用いた。ＦＴ−ＩＲ：３３１０、２９３９、２５６８、２１１０、１７１１、１６８０。
【０３２８】
段階Ｂ
【０３２９】
【化１０５】
2006514003.tif 000091
【０３３０】
段階Ａに記載の酸、中間体２０（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：２５％酢酸エチル／７５％ヘキサン）による精製によって、２種類の別個の単一異性体（異性体１、極性が低い方のシス、７２ｍｇ、１８％；異性体２、極性が高い方のトランス、１４０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；両方の異性体１および異性体２についてＣ２０Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値：４９５．１７；実測値：（ＭＨ）＋４９５．２。ＦＴ−ＩＲはやはり、アジドの２１０９ｃｍ−１を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（異性体１について）：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、８．９、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（異性体２について）：７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０３３１】
段階Ｃ
【０３３２】
【化１０６】
2006514003.tif 000092
【０３３３】
段階Ｂに記載の極性が低い方のシス異性体（異性体１）、中間体２０（７０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液に、トリフェニル−ホスフィン（１１１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：９０％酢酸エチル／１０％ヘキサン）によって精製して、中間体２０（５０ｍｇ、６０％）を黄色泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３の計算値：４６９．１８；実測値：（ＭＨ）＋４７０．２。
【０３３４】
中間体２１
【０３３５】
【化１０７】
2006514003.tif 000093
【０３３６】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン９．７０ｇ（０．０９７０ｍｏｌ）およびピロリジン１０．５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。過剰のピロリジンを真空ポンプで除去した。残留物をエーテル９０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、アクロレイン７．４ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水６７ｍＬを加え、次に硫酸（９８％）１４ｇの水（３３ｍＬ）溶液を加えた。エーテルおよび水１０ｍＬを減圧下に除去し、残った混合物を０．３時間還流し、冷却して室温とした。得られた暗混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬで４回）、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をＭＰＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。純粋な先に溶出する異性体（１．０ｇ、エンド）および純粋な遅く溶出する異性体（０．８ｇ、エキソ）とともに、エンド／エキソ異性体の混合物（６．６ｇ）（約１／１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：エンド：４．５８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。エキソ：４．５４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０３３７】
中間体２２
【０３３８】
【化１０８】
2006514003.tif 000094
【０３３９】
段階Ａ
【０３４０】
【化１０９】
2006514003.tif 000095
【０３４１】
中間体２１（エンド／エキソ：約１：１、３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）中混合物に０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸の無希釈溶液を滴下した。発熱反応が認められた。反応混合物を１時間撹拌し、シリカゲルカラムに乗せ、２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶離して、所望の生成物を明黄色油状物として得た（１．８０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１１．５）。
【０３４２】
段階Ｂ
【０３４３】
【化１１０】
2006514003.tif 000096
【０３４４】
中間体２１（９．０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉの水素下にパールの振盪器で２時間水素化した。触媒を濾過によって除去した。濾液を溶媒留去した。中間体２２を明黄色固体として得た（６．８１７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０３４５】
中間体２３
【０３４６】
【化１１１】
2006514003.tif 000097
【０３４７】
段階Ａ
【０３４８】
【化１１２】
2006514003.tif 000098
【０３４９】
火炎乾燥１２５ｍＬフラスコに窒素下で、ジイソプロピルアミン（４．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ２０ｍＬを−７８℃で入れた。ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、２０．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温として１０分間経過させ、再冷却して−７８℃とした。−７８℃のトリメチルシリルクロライド（１０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をカニューレによって反応フラスコに導入した。次に、中間体５（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をカニューレによって反応液に導入した。多量の白色沈殿が生成した。トリエチルアミン３０ｍＬを加えた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ペンタンで抽出した（２５０ｍＬで２回）。ペンタン層を水（２５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（２５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．１９（ｓ、９Ｈ）。
【０３５０】
段階Ｂ
【０３５１】
【化１１３】
2006514003.tif 000099
【０３５２】
ジフルオロトリエチレンジアンモニウム・テトラフルオロボレート（１０．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を窒素下に１００ｍＬフラスコに入れた。脱水アセトニトリル５０ｍＬを加えた。混合物を０℃で撹拌し、エノールトリメチルシリルエーテルの無希釈溶液（段階Ａからの全取得物、中間体２３）を滴下した。エノールエーテルが全て消費されるまで（約３０分）、反応液を撹拌した。アセトニトリルを除去し、残留固体をエーテルおよびヘキサンの混合物（１／９、５回）で洗浄した。濾液を溶媒留去し、残留物をＭＰＬＣで精製した。２種類の成分が得られた。遅く溶出した取得物のプロトンＮＭＲは、所望の生成物のものと一致した（２５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．７９、４．６７（ｍｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。早く溶出した化合物（２００ｍｇ）は、α，α′−ジフルオロケトンであった。
【０３５３】
中間体２４
【０３５４】
【化１１４】
2006514003.tif 000100
【０３５５】
段階Ａ
【０３５６】
【化１１５】
2006514003.tif 000101
【０３５７】
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物を冷却しながら（０℃）、それにｍ−ＣＰＢＡ（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。得られた溶液を５時間撹拌しながら昇温させて室温とした。メタノールを減圧下に除去して白色固体を得た。取得物を塩化メチレン５００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。その混合物に、高撹拌しながら、過剰量の固体水酸化カルシウム（５０〜６０ｇ）を少量ずつ加えた。さらに３０分間撹拌後、混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の生成物１１．６２ｇ（８２％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ３．８８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３５８】
段階Ｂ
【０３５９】
【化１１６】
2006514003.tif 000102
【０３６０】
段階Ａからの生成物（９．４０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それに窒素下で、ＮａＨ（２．３２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られたスラリーを０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（７．２２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を注射器によってスラリーに加え、得られた混合物を終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分液漏斗を用いて除去した。水層をエーテルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、全ての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。１０％から６０％エーテル／ヘキサンの段階的勾配溶離液を用いるフラッシュカラムによって精製を行って、所望の生成物８．４６ｇ（８３％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）３．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５，７．１，１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．７、１１．８、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１．７、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６１】
段階Ｃ
【０３６２】
【化１１７】
2006514003.tif 000103
【０３６３】
段階Ｂからの生成物、中間体２４（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（６０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、濃塩酸（６ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで６回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、中間体２４（１．７５ｇ、７９％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）４．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１１．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．５、８．５、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（見かけのｄｄ、Ｊ＝５．０、８．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３６４】
中間体２５
【０３６５】
【化１１８】
2006514003.tif 000104
【０３６６】
手順Ａ
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７００ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１．２ｍＬ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（３．５ｍＬ、２Ｍ溶液）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくり加えた。混合物を５分間撹拌してから、ヨウ化エチル（０．５６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間かけて徐々に昇温させて０℃とした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで４回）。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１９：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２５（０．０７ｇ、８％）を得た。
【０３６７】
手順Ｂ
段階Ａ
【０３６８】
【化１１９】
2006514003.tif 000105
【０３６９】
２−エチルアセト酢酸エチル（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＣＳＡ（１００ｍｇ）およびベンゼン（８０ｍＬ）の混合物を、水を連続的に除去しながらディーン−スターク装置で還流させた。反応完結を確認した後（ＴＬＣによって）、それを水で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して、所望の化合物（４．２ｇ）を得た。それをエーテル（５０ｍＬ）に取り、ＬＡＨ（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。反応混合物を水（１．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）の順で反応停止した。得られた不均一混合物を高撹拌し、濾過した。濾液の溶媒留去によって、それ以上の精製を必要としない標題化合物３．１ｇを得た。
【０３７０】
段階Ｂ
【０３７１】
【化１２０】
2006514003.tif 000106
【０３７２】
シリカ（１２ｇ、２３０〜４００メッシュ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中スラリーを撹拌しながら、それに１０％シュウ酸水溶液と次に段階Ａからのアセタール（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応が完了するまで、得られた混合物を室温で撹拌した。反応完結した時点で、ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）を加え、撹拌し（１０分間）、濾過した。濾液を溶媒留去して、精製の必要がない標題化合物０．９６ｇを得た。
【０３７３】
段階Ｃ
【０３７４】
【化１２１】
2006514003.tif 000107
【０３７５】
オルトギ酸トリエチル（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＶ）（１６．３ｍＬ、１．０Ｍ塩化メチレン溶液、１６ｍｍｏｌ）の前混合溶液に−４０℃で、段階Ｂからのヒドロキシケトン（０．９５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１．５時間かけて昇温させて−５℃としてから、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、ヘキサン：エーテル（９：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．５８ｇ、５７％）。
【０３７６】
段階Ｄ
【０３７７】
【化１２２】
2006514003.tif 000108
【０３７８】
ヘキサン（１０ｍＬ）中段階Ｃからの中間体（０．５６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（５％、５０ｍｇ）を、ＴＬＣで反応完結が示されるまで室温で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を注意深く溶媒留去して（揮発性生成物！）、所望の中間体２５および過剰還元生成物の混合物を得た。次に混合物のＴＰＡＰ／ＮＭＭＯ／ＤＣＭ酸化を行うことで、中間体２５の回収をさらに行い易くし、１時間後に濾過して、それ以上精製の必要がない標題化合物４１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７９】
中間体２６
【０３８０】
【化１２３】
2006514003.tif 000109
【０３８１】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１．２ｍＬ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（３．５ｍＬ、２Ｍ溶液）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を−７８℃でゆっくり加えた。混合物を５分間撹拌してから、ｎ−ヨードプロパン（０．５８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて０℃としてから、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで４回）。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１９：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２６（０．０７ｇ、７％）を得た。
【０３８２】
中間体２７
【０３８３】
【化１２４】
2006514003.tif 000110
【０３８４】
中間体２５（手順２）の製造について示した段階Ａ〜Ｄに従い、２，２−ジメチルアセト酢酸メチルを原料として、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。
【０３８５】
中間体２８
【０３８６】
【化１２５】
2006514003.tif 000111
【０３８７】
中間体２５（手順２）の製造について示した段階Ａ〜Ｄに従い、２，４−ジメチル−３−オキソ酪酸メチルを原料として、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８８】
中間体２９
【０３８９】
【化１２６】
2006514003.tif 000112
【０３９０】
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１５ｍＬ、１：１）中混合物に室温で、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、SELECTFLUORTM）を１回で加え、反応液を反応完結まで撹拌した。固体ＮａＣｌを反応混合物に加え、エーテルで抽出した（５０ｍＬで４回）。エーテル層を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して、それ以上精製の必要がない標題化合物０．３４ｇ（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０３９１】
中間体３０
【０３９２】
【化１２７】
2006514003.tif 000113
【０３９３】
段階Ａ
【０３９４】
【化１２８】
2006514003.tif 000114
【０３９５】
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中混合物に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（６．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗混合物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液とするシリカカラムでクロマトグラフィー精製して、標題化合物２．８ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３９６】
段階Ｂ
【０３９７】
【化１２９】
2006514003.tif 000115
【０３９８】
段階Ａからのアセタール（２．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中混合物に、４Å粉末モレキュラーシーブス（約５ｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、そして最後にＴＰＡＰ（０．２ｇ）を加えた。得られた混合物を３時間高撹拌したところ、その時点で反応は完結していた。それを濾過し、溶媒留去し、ヘキサン：エーテル（１：４）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．６７ｇ、９６％）を得た。
【０３９９】
段階Ｃ
【０４００】
【化１３０】
2006514003.tif 000116
【０４０１】
段階Ｂからのケトン（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＢＡＦ（２８ｍｇ）と次に無希釈のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、粗取得物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離液とするシリカゲルカラムで流して、標題化合物４．１ｇ（７７％）を得た。
【０４０２】
段階Ｄ
【０４０３】
【化１３１】
2006514003.tif 000117
【０４０４】
段階Ｃからのシリルエーテル（４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に室温で、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、混合物を３６時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に除去し、粗取得物をヘキサン：エーテル（４：１）を溶離液とするフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇ（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０４０５】
中間体３１
【０４０６】
【化１３２】
2006514003.tif 000118
【０４０７】
反応をエチルエステルについて行った以外は、文献（J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4285）に従って製造した。
【０４０８】
中間体３２
【０４０９】
【化１３３】
2006514003.tif 000119
【０４１０】
段階Ａ
【０４１１】
【化１３４】
2006514003.tif 000120
【０４１２】
トランス−１−メトキシ−３（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（１．６２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．６３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテラート溶液（１．３６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同じ温度で３時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、昇温させて室温とし、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。エーテル層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。次に、ヘキサン：ジエチルエーテル（８：２）を溶離液とするシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって所望の生成物（０．６ｇ、５７％）を得た。
【０４１３】
段階Ｂ
【０４１４】
【化１３５】
2006514003.tif 000121
【０４１５】
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を含む段階Ａからの中間体（０．５９ｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＴＬＣでの指示で反応が完了するまで、水素充填風船下に室温で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を注意深く濃縮し（揮発性生成物！）、次にヘキサン：ジエチルエーテル（７：３）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、所望の化合物（中間体３０）０．２ｇ（３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１６】
中間体３３
【０４１７】
【化１３６】
2006514003.tif 000122
【０４１８】
段階Ａ
【０４１９】
【化１３７】
2006514003.tif 000123
【０４２０】
コマン酸（０．２５ｇ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加え、ＴＬＣでの指示で反応が完了するまで、得られた溶液を水素充填風船下に室温で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、それ以上の精製が必要ない所望の生成物（０．２５ｇ、９７％）を得た。
【０４２１】
段階Ｂ
【０４２２】
【化１３８】
2006514003.tif 000124
【０４２３】
段階Ａからの中間体（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ヘキサン（４ｍＬ、１：１）溶液に室温で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４５１  Ｌ、１．３当量、２Ｍヘキサン溶液）を加え、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を注意深く濃縮し（揮発性生成物！）、次にヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、所望の生成物（０．０２ｇ、１６％）を得た。
【０４２４】
中間体３４
【０４２５】
【化１３９】
2006514003.tif 000125
【０４２６】
文献（Chem. Ber., 1959, 91, 1589）に従って製造した。
【０４２７】
中間体３５
【０４２８】
【化１４０】
2006514003.tif 000126
【０４２９】
文献（Synthesis, 1989, 767）に従って製造した。
【０４３０】
中間体３６
【０４３１】
【化１４１】
2006514003.tif 000127
【０４３２】
文献（Synthesis, 1991, 783）に従って製造した。
【０４３３】
中間体３７
【０４３４】
【化１４２】
2006514003.tif 000128
【０４３５】
段階Ａ
【０４３６】
【化１４３】
2006514003.tif 000129
【０４３７】
フラン（２０ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（６００ｍＬ）溶液に、テトラブロモアセトン（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、１．０Ｍジエチル亜鉛のヘキサン溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で２．５時間、次に室温で６０時間撹拌した。飽和二塩基性ＥＤＴＡ水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和二塩基性ＥＤＴＡ水溶液で３回、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０４３８】
段階Ｂ
【０４３９】
【化１４４】
2006514003.tif 000130
【０４４０】
段階Ａから得られた油状物を、飽和ＮＨ４Ｃｌのメタノール溶液（１２０ｍＬ）に溶かし、それをＺｎ−Ｃｕ合金（couple）（ジエチルエーテルで湿らせたもの２０ｇ）に滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濃縮してメタノールを除去した。生成物をＤＣＭに溶かし、飽和二塩基性ＥＤＴＡ水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３３％ＰＥ／Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、無色固体１．７ｇ（４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４４１】
段階Ｃ
【０４４２】
【化１４５】
2006514003.tif 000131
【０４４３】
段階Ｂからの生成物（７８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％／活性炭）触媒７８ｍｇを加えた。水素風船を反応液の上に取り付け、それを室温で３時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、無色油状物７５４ｍｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．６８（ｂｓ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０４４４】
中間体３８
【０４４５】
【化１４６】
2006514003.tif 000132
【０４４６】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９．８７ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液をアルゴン下にて、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）で希釈した１．５Ｍ  ＬＤＡ／ＴＨＦのシクロヘキサン溶液に−７８℃で滴下した。混合物を２０分間撹拌し、臭化アリル（１７．０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて０℃とし、１．５時間撹拌した。反応混合物をさらに昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。氷水に投入することで、反応停止した。この混合物をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３５％エーテル／石油エーテル）による精製によって、無色液体４．２６ｇ（３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄｔ、Ｊ＝１０．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３〜２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｄｔ、Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０４４７】
中間体３９
【０４４８】
【化１４７】
2006514003.tif 000133
【０４４９】
段階Ａ
【０４５０】
【化１４８】
2006514003.tif 000134
【０４５１】
オレフィン中間体３８（１．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それに１．０ＭＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（８．４６ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。追加の１．０ＭＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（８．４６ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末にかけて撹拌した。水（７０ｍＬ）を加えることで反応停止し、それをＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（７．８０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を４．２５時間高撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ、次に８％メタノール／ＤＣＭ、次に１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ジオール１．９２ｇ（８５％）を異性体の混合物として得た。
【０４５２】
段階Ｂ
【０４５３】
【化１４９】
2006514003.tif 000135
【０４５４】
オキサリルクロライド（１１０  Ｌ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かし、前冷却して−７８℃とした。ＤＭＳＯ（１７９ＤＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、直前の段階Ａからのジオール（５０．５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（７０２  Ｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。４５分後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液に投入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物４５．４ｍｇを得た。
【０４５５】
中間体４０
【０４５６】
【化１５０】
2006514003.tif 000136
【０４５７】
オレフィン中間体３８（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、反応混合物が青色に見えるまでオゾンガスで処理した（ピペットによって）。青色が消失するまで（無色）、窒素ガスを反応混合物に吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（３．９０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、１．２５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを加えて、トリフェニルホスフィンオキサイドを沈殿させた。混合物を濾過し、ＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物８３２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：９．７８（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１８．５，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１８．５，５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５８】
中間体４１
【０４５９】
【化１５１】
2006514003.tif 000137
【０４６０】
段階Ａ
【０４６１】
【化１５２】
2006514003.tif 000138
【０４６２】
反応液が青色に見えるまで、アリルピラノン中間体３８（６５９ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を冷却したもの（−７８℃）にオゾンガスを吹き込んだ。青色が消失するまで、窒素ガスを溶液に吹き込んだ。水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ジオール５７１ｍｇをジアステレオマーの混合物として得た。
【０４６３】
段階Ｂ
【０４６４】
【化１５３】
2006514003.tif 000139
【０４６５】
段階Ａに記載の方法で製造したジオール（７８０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および２−ニトロフェニルセレノシアネート（１．３３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に０℃で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．５９ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、４５分間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ヒドロキシセレニド中間体１．３０ｇ（７４％）を得た。それをイミダゾール（６７１ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液と合わせ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６５３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣによると完結していなかったが、反応液をエーテルで希釈し、水で５回、ブラインで１回洗浄した。エーテル相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物１．５３ｇ（８７％）を得た。
【０４６６】
段階Ｃ
【０４６７】
【化１５４】
2006514003.tif 000140
【０４６８】
段階Ｂに記載の方法に従って製造したセレニド（１．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２．９２ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液１００ｍＬに投入し、得られた混合物をエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、オレフィン生成物６７１ｍｇを異性体の混合物として得た（約４：１、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、主要異性体）：５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０７〜５．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｔ、Ｊ＝４．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｔ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０６６（ｓ、３Ｈ）、０．０５９（ｓ、３Ｈ）。
【０４６９】
段階Ｄ
【０４７０】
【化１５５】
2006514003.tif 000141
【０４７１】
４０％ＫＯＨ溶液（１８ｍＬ）およびエーテル（５２ｍＬ）の２相混合物を予め冷却したもの（０℃）に、ニトロソメチル尿素（４．４２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。固体が全て溶解してしまい、エーテル層が深黄色となるまで、混合物を手で振り混ぜた。その混合物を冷却して−７８℃として水層を凍結させ、エーテル層を傾斜法によってＫＯＨペレット（約５ｇ）が入った容器に入れた。得られたジアゾメタン溶液を冷凍庫で０．５時間保存した。段階Ｃに記載の方法に従って製造したオレフィン（５１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、約１／２のジアゾメタン溶液と合わせた。酢酸パラジウム（１２ｍｇ）を加えた。ガス発生および黄色から無色への色変化が認められた。その混合物を１５分間にわたって時々振り混ぜた後、ＭｇＳＯ４を加え、混合物を濾過し、濃縮して、それ以上の精製が必要ないシクロプロピル生成物５９２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、主要異性体）：３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４９〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．３１（ｍ、１Ｈ）、０．０８７（ｓ、６Ｈ）、０．０２８（ｍ、１Ｈ）。
【０４７２】
段階Ｅ
【０４７３】
【化１５６】
2006514003.tif 000142
【０４７４】
段階Ｄに記載の方法に従って製造したシクロプロピル−ＴＢＳ−エーテル（５９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（２．５７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ、２０％アセトン／エーテル）によって精製して、少量の溶媒を不純物とする生成物３３２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、主要異性体）：３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、Ｊ＝４．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｔ、Ｊ＝２．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｍ、１Ｈ）、０．３７（ｍ、１Ｈ）、０．０９０（ｍ、１Ｈ）。
【０４７５】
段階Ｆ
【０４７６】
【化１５７】
2006514003.tif 000143
【０４７７】
オキサリルクロライド（０．３７３ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにＤＭＳＯ（０．６０７ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３分間撹拌後、段階Ｅに記載の方法に従って製造したアルコール（２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴下した。さらに１５分後、トリエチルアミン（２．３９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に３Ｎ  ＨＣｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、エーテル）による精製によって、ケトン生成物２７２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｍ、１Ｈ）、０．５１（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）、０．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０４７８】
中間体４２
【０４７９】
【化１５８】
2006514003.tif 000144
【０４８０】
段階Ａ
【０４８１】
【化１５９】
2006514003.tif 000145
【０４８２】
段階Ｄでアセトンに代えてアルキル化剤として２−ヨードプロパンを用いた以外は、中間体９Ａ〜Ｅに記載の手順に従ってこの中間体を製造した。シス／トランスジアステレオマーの分割：フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８％ＥＡ／ヘキサン）Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８３】
段階Ｂ
【０４８４】
【化１６０】
2006514003.tif 000146
【０４８５】
段階ＡからのＢＯＣ−アミン（７．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化水素（４Ｎジオキサン溶液）で処理した。反応液を室温で１．５時間撹拌してから、濃縮してジオキサンを除去した。得られた固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で５分間撹拌してから、４Å粉末モレキュラーシーブス（約５ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、無色油状物６．７ｇ（９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３の計算値：３４５；実測値：３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
段階Ｃ
【０４８７】
【化１６１】
2006514003.tif 000147
【０４８８】
段階Ｂからのアミン（６．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。無水トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を室温で溶液に滴下し、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｎ水溶液）と次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗黄色油状物をＭＰＬＣ（シリカゲル、０％から３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物４．９ｇ（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、０．８７４（ｍ、６Ｈ）。
【０４８９】
段階Ｄ
【０４９０】
【化１６２】
2006514003.tif 000148
【０４９１】
段階Ｃからの生成物（３．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、２０％水酸化パラジウム／活性炭（３５０ｍｇ）で処理した。その混合物を水素雰囲気（１気圧）下に置き、室温で１．２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体２．６３ｇ（９５％）を得た。
【０４９２】
（実施例１）
【０４９３】
【化１６３】
2006514003.tif 000149
【０４９４】
中間体８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および中間体２（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（３５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブスおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０８ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／９４．５：５：０．５）によって精製して、所望の生成物を得た（２８ｍｇ、４６％）。シスおよびトランス対を分取ＴＬＣによってさらに分割した。個々のシス−ラセミ体を、キラルセルＯＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣによってさらに分割した。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８１．２２、実測値：４８１．３０。
【０４９５】
（実施例２）
【０４９６】
【化１６４】
2006514003.tif 000150
【０４９７】
実施例１からのアミン（シス−ラセミ体、２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５μＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ７３：９６．７：０．３）による精製によって、所望の生成物１７ｍｇ（６６％）を得た。シス−ラセミ体ををキラルパックＡＤ半分取ＨＰＬＣカラムによって分割した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２４、実測値：４９５．２５。
【０４９８】
（実施例３）
【０４９９】
【化１６５】
2006514003.tif 000151
【０５００】
実施例１に記載の２級アミン製造物を原料として、ホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用いた以外は実施例２に記載の手順に従って、収率３８％でこのアミンを合成した。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２５、実測値：５０９．３５。
【０５０１】
（実施例４）
【０５０２】
【化１６６】
2006514003.tif 000152
【０５０３】
実施例１に記載の２級アミン製造物を原料として、ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用いた以外は実施例２に記載の手順に従って、このアミンを製造した。Ｃ２６Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ計算値：５２３．２７、実測値：５２３．２０。
【０５０４】
（実施例５）
【０５０５】
【化１６７】
2006514003.tif 000153
【０５０６】
実施例１からのアミン（シス−ラセミ体、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（３０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／４：９５．６：０．４）によって精製して、所望の生成物（４３ｍｇ、７４％）を得た。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５５３．２４、実測値：５５３．２５。
【０５０７】
（実施例６）
【０５０８】
【化１６８】
2006514003.tif 000154
【０５０９】
実施例２からのアミン（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（５６μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を封管中にて４．５日間５０℃で加熱し、濃縮して乾固させた（７４ｍｇ、９９＋％）。のＣ２５Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ］＋ＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２６、実測値：５０９．３５。
【０５１０】
（実施例７）
【０５１１】
【化１６９】
2006514003.tif 000155
【０５１２】
実施例２からのアミン（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１週間撹拌してから、濃縮して、実施例７を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ］＋のＬＣ−ＭＳ計算値：５１０．２３；実測値：５１１．３。
【０５１３】
（実施例８）
【０５１４】
【化１７０】
2006514003.tif 000156
【０５１５】
段階Ａ
【０５１６】
【化１７１】
2006514003.tif 000157
【０５１７】
中間体１（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（６．２２ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７５ｍＬ）を混合し、室温で撹拌した。反応完結後、混合物をＨ２Ｏで洗浄した（３回）。合わせた水層をでＤＣＭ逆抽出した（１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１５：８５）によって精製して、所望のエステル（９００ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．９７〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５１８】
段階Ｂ
【０５１９】
【化１７２】
2006514003.tif 000158
【０５２０】
この化合物を、実施例１に記載の手順に従って合成した。Ｃ２１Ｈ３２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：３４６．２３；実測値：３４６。
【０５２１】
（実施例９）
【０５２２】
【化１７３】
2006514003.tif 000159
【０５２３】
段階Ａ
【０５２４】
【化１７４】
2006514003.tif 000160
【０５２５】
塩化チオニル（９．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２２５ｍＬ）に滴下し、３−フルオロフェニル酢酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をその溶液に一気に加えた。反応混合物を１時間還流してから、減圧下に濃縮して、所望の生成物（２３．４ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。
【０５２６】
段階Ｂ
【０５２７】
【化１７５】
2006514003.tif 000161
【０５２８】
段階Ａからのエステル（２３．２５ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジクロロ−シス−ブテン（１５ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を、窒素下にて０℃でＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、氷水中で反応停止し、エーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を真空蒸留によって精製して（沸点：９２〜１０１℃／０．１１ｍｍＨｇ）、所望の生成物（２０ｇ、６０％）および約２０％の相当するシクロプロパン生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５２９】
段階Ｃ
【０５３０】
【化１７６】
2006514003.tif 000162
【０５３１】
段階Ｂからのオレフィン（１２．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ボラン（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２８．４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を混合し、窒素下に室温で撹拌した。原料が消失したら、反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、再度ＤＣＭに溶かした。無水ＭｇＳＯ４（７５ｇ）およびＰＣＣ（４９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、シリカゲルで濾過した。沈殿をＤＣＭおよび酢酸エチルに懸濁させた。溶液を２０分間還流し、シリカゲルでの熱濾過を行って生成物を回収した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／３０：７０）によって精製して、所望のケトン（６．４６ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．００（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１〜２．２８（ｍ、３Ｈ）。
【０５３２】
段階Ｄ
【０５３３】
【化１７７】
2006514003.tif 000163
【０５３４】
水酸化リチウム（２．０５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かし、段階Ｃからのエステル（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。濃縮物を水に溶かし、エーテルで洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることで、水層をｐＨ２〜３の酸性とし、エーテルで抽出した（４回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の酸（２．６７８ｇ、９４％）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５３５】
段階Ｅ
【０５３６】
【化１７８】
2006514003.tif 000164
【０５３７】
上記の酸（１．３４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（９７２μＬ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（８９５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン／５０：５０）によって精製して、所望のアミド（１．１５６ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０５３８】
段階Ｆ
【０５３９】
【化１７９】
2006514003.tif 000165
【０５４０】
段階Ｅからのケトン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、中間体２（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブスをＤＣＭ中で混合し、室温で２４時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（メタノール：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ／４：０．４：９６．６）によって精製して、最終生成物（１５６ｍｇ、６４％）を得た。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ計算値：４８３．２０；実測値：４８３．２５。
【０５４１】
（実施例１０）
【０５４２】
【化１８０】
2006514003.tif 000166
【０５４３】
実施例９段階Ｄに記載の酸製造物およびビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩を原料として、実施例９段階Ｅ〜Ｆに詳細に記載のものと同じ手順を用いて、この化合物を合成した。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３３．２０；実測値：５３３．２。
【０５４４】
３，５−ビストリフルオロメチル−と３−トリフルオロ−５−フルオロベンジルアミドの両方でシクロペンタン環（Ｒ１）のＣ１に結合した各種芳香族基を有する多くの別の化合物を、実施例９に記載の手順と同様の手順を用いて製造した。表１には、それら化合物の構造ならびに計算値および実測値でのＭＳ特性をまとめてある。
【０５４５】
【表１】
2006514003.tif 000167
2006514003.tif 000168
【０５４６】
注：実施例１２の個々のシス−およびトランス−ならびにトランスジアステレオマー異性体を分取ＴＬＣによって分割し、極性が高い方のシス−ラセミ体をさらにキラルＨＰＬＣを用いて分割した。
【０５４７】
（実施例１９）
【０５４８】
【化１８１】
2006514003.tif 000169
【０５４９】
実施例１からのアミン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、無希釈の無水酢酸（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を混合し、室温で撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、エーテルに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／５０：５０）によって精製して、所望の生成物（５．５ｍｇ、２５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２３．２３；実測値：５２３．３。
【０５５０】
（実施例２０）
【０５５１】
【化１８２】
2006514003.tif 000170
【０５５２】
段階Ａ
【０５５３】
【化１８３】
2006514003.tif 000171
【０５５４】
中間体９（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、中間体７（４７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６５μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、水（２回）、ブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／４０：６０）によって精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｂｓ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３ＩＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５７１．１２；実測値：５７１．２。
【０５５５】
段階Ｂ
【０５５６】
【化１８４】
2006514003.tif 000172
【０５５７】
前段階からのＢＯＣ保護アミン（１００ｍｇ）をＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、６ｍＬ）で処理し、室温で１時間を撹拌した。それを減圧下に濃縮し、所望のアミン塩酸塩（９７ｍｇ、９９％）を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７０．０７；実測値：４７１．１。
【０５５８】
段階Ｃ
【０５５９】
【化１８５】
2006514003.tif 000173
【０５６０】
前段階からのアミン（４００ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１７０μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２５μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした。モレキュラーシーブス（４Å、粉末）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。溶液を８０℃で４時間加熱してボラン錯体を分裂させ、冷却して室温とし、ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／５：９４．５：０．５）によって精製して、所望の生成物２７０ｍｇ（６１％）を得た。Ｃ２２Ｈ３１ＩＦ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５５４．１３；実測値：５５５．１。
【０５６１】
中間体９および／または１０を原料として、多くの別の化合物を合成した。使用した手順は、段階Ａでのベンジルアミンおよび段階Ｃでのケトンを変えて、実施例２０に記載のものと同様であった。それらの構造およびＭＳ特性を表２にまとめてある。
【０５６２】
【表２】
2006514003.tif 000174
2006514003.tif 000175
【０５６３】
注：実施例２７：シス−およびトランス−ラセミ体の混合物を分取ＴＬＣによって分離した（極性が低い方のラセミ体がシスの相対立体化学を有する）。
【０５６４】
実施例３０：ピラン環から誘導されるシスおよびトランスのラセミ体対内に含まれる単一のエナンチオマーを、半分取キラルセルＯＤカラムを用いて分割した。
【０５６５】
実施例３２：シクロヘキサン環上でのシスおよびトランス異性体を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ／１．５：０．１５：９８．３５）によって分離した。
【０５６６】
（実施例３８）
【０５６７】
【化１８６】
2006514003.tif 000176
【０５６８】
実施例３２に記載のエステル（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応完結後、混合物を濃縮して乾固させ、残留物を水に溶かし、ｐＨ７の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（６回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の酸を得た。それを逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物２１．７ｍｇ（９１％）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２３．２３；実測値：５２３．２。
【０５６９】
（実施例３９）
【０５７０】
【化１８７】
2006514003.tif 000177
【０５７１】
実施例３４に記載のエステルを原料として用い、実施例３８に詳細に記載の方法に従って、実施例３９の化合物を製造した。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２２；実測値：５０９．２．
【０５７２】
（実施例４０）
【０５７３】
【化１８８】
2006514003.tif 000178
【０５７４】
実施例３５に記載のエステル（５０ｍｇ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。反応完結後、反応混合物を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の酸（０．６４ｍｇ）を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２０；実測値：４９５．２５。
【０５７５】
（実施例４１）
【０５７６】
【化１８９】
2006514003.tif 000179
【０５７７】
濃硫酸（３ｍＬ）を冷却して０℃としてから、実施例２７からのシス−ラセミ体（５０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を氷に注ぎ、溶液を５Ｎ  ＮａＯＨによって塩基性とし、エーテルで抽出した（３回）。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望のアセトアミド（１．７ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ３６Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０２．２６；実測値：５０２．３。
【０５７８】
（実施例４２）
【０５７９】
【化１９０】
2006514003.tif 000180
【０５８０】
中間体４（１１０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることで反応完結が示されるまでＯ３を吹き込んだ。窒素によって過剰のオゾンを除去し、反応混合物を昇温させて室温とした。その溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過によって脱水剤を除去した後、相当するアミン中間体１４（２５０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４６μＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブスおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５９０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、セライトで濾過し．飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を６０℃で３時間加熱して、ボラン付加物を分裂させた。生成物をＤＣＭで抽出し（５回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／４：９５．６：０．４）によって精製して、所望の生成物を得た（２３．３ｍｇ）。２種類の異性体を分取ＴＬＣによって分割した。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３９．２３；実測値：５３９．２。
【０５８１】
（実施例４３）
【０５８２】
【化１９１】
2006514003.tif 000181
【０５８３】
実施例４２に記載の方法に従って、この化合物を製造した。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２３．２３；実測値：５２３．３。
【０５８４】
（実施例４４）
【０５８５】
【化１９２】
2006514003.tif 000182
【０５８６】
実施例２０に記載のヨウ化物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｍｅ６Ｓｎ２（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流後に反応は完結した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／５：９４．５：０．５）によって精製して、所望の生成物（６３．３ｍｇ、５９．４％）を得た。Ｃ２５Ｈ４０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５９１．１９；実測値：５９３．２。
【０５８７】
（実施例４５）
【０５８８】
【化１９３】
2006514003.tif 000183
【０５８９】
実施例４４に記載のスズ誘導体を４Ｎ  ＨＣｌ中で撹拌した。Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４２９．２３；実測値：４２９．２５。
【０５９０】
（実施例４６）
【０５９１】
【化１９４】
2006514003.tif 000184
【０５９２】
実施例２８に記載のエステル（１７０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、６４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応完結後、混合物を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／６：９３．４：０．６）によって精製して、所望の生成物７９．７ｍｇ（６０％）を得た。Ｃ２２Ｈ３１Ｆ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ計算値：４６３．２１；実測値：４６３．３。
【０５９３】
（実施例４７）
【０５９４】
【化１９５】
2006514003.tif 000185
【０５９５】
実施例２７からの２級アミンおよびホルムアルデヒドを原料として、実施例２０段階Ｇに詳細に記載の方法に従ってこの化合物を製造した。Ｃ２４Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４７５．２５；実測値：４７５．３。
【０５９６】
（実施例４８）
【０５９７】
【化１９６】
2006514003.tif 000186
【０５９８】
段階Ａ
【０５９９】
【化１９７】
2006514003.tif 000187
【０６００】
マグネシウム（１８．５ｇ、７６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）懸濁液にヨード（結晶２個）を加え、次にシクロプロピルブロマイド（３ｍＬ）を加えた。混合物を反応開始まで６０℃で加熱し、その段階でシクロプロピルブロマイド（１０５ｇ、８６８ｍｍｏｌ）を、ゆるやかな還流が維持されるような速度で加えた。添加完了後、混合物をさらに１時間加熱還流した。冷却した（氷浴）混合物に、塩化スズ（ＩＶ）（１５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）を注意深く加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせたＥｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を真空蒸留によって精製して（沸点９４℃／１ｍｍＨｇ）、所望の生成物（１９ｇ、５２％）を得た。
【０６０１】
段階Ｂ
【０６０２】
【化１９８】
2006514003.tif 000188
【０６０３】
段階Ａからの生成物（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、中間体２０（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水（３５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３００ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからを溶離液とするＭＰＬＣ（バイオテージ・フラッシュ（Biotage flash）４０）によって精製して、所望の生成物を得た（６５０ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：０．８１（２Ｈ、ｍ）、１．１６（２Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）。
【０６０４】
段階Ｃ
【０６０５】
【化１９９】
2006514003.tif 000189
【０６０６】
段階Ｂからの生成物（６５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（２５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（５ｍＬ）混合液中溶液を、ラネーニッケル（２００ｍｇ）で５０ｐｓｉにて７時間かけてパールの装置で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去した。残留物を０．５％ＮＨ４ＯＨ含有の２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするＭＰＬＣ（バイオテージ・フラッシュ４０）によって精製して、所望の生成物（３３６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：０．７４（２Ｈ、ｍ）、１．０２（２Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）。
【０６０７】
段階Ｄ
【０６０８】
【化２００】
2006514003.tif 000190
【０６０９】
中間体１０に代えて中間体９を用い、ピリジルベンジルアミン代えて前述のシクロプロピルベンジルアミン（段階Ｃ）を用いた以外は、実施例１４６に記載の手順に従ってこの化合物を合成した。キラルセルＯＤカラム（溶離液：ヘキサン：エタノール／９５：５、９．０ｍＬ／分）を用いる半分取キラルＨＰＬＣにょって、個々の単一のジアステレオマー異性体を得た。Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８３．２８；実測値：４８３．３０。
【０６１０】
（実施例４９）
【０６１１】
【化２０１】
2006514003.tif 000191
【０６１２】
段階Ａ
【０６１３】
【化２０２】
2006514003.tif 000192
【０６１４】
中間体１０段階Ｂに記載の方法に従って、このエステルを合成した。
【０６１５】
段階Ｂ
【０６１６】
【化２０３】
2006514003.tif 000193
アセトンに代えてジメチルスルフィドをアルキル化剤として用いた以外は、中間体１０段階Ｃの説明下で上述した手順に従って、前段階に記載のエステルを原料として、この中間体を合成した。Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：３５４．１４；実測値：３５４．２５。
【０６１７】
段階Ｃ
【０６１８】
【化２０４】
2006514003.tif 000194
【０６１９】
前段階に記載のエステル（２．１０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱し、減圧下に濃縮した。水層をヘキサンで洗浄し、ｐＨ４の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させあ。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６２０】
段階Ｄ
【０６２１】
【化２０５】
2006514003.tif 000195
【０６２２】
実施例２０段階Ａに記載の手順と同様にして、アミド基を結合させた。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０１．１６；実測値：４４５．１５（ｔ−ブチル基の喪失）。
【０６２３】
段階Ｅ
【０６２４】
【化２０６】
2006514003.tif 000196
【０６２５】
実施例２０段階Ｂに記載の方法に従って、ＢＯＣ保護基を脱離させた。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ６Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４０１．１０；実測値：４０１．２。
【０６２６】
段階Ｆ
【０６２７】
【化２０７】
2006514003.tif 000197
【０６２８】
実施例２０段階Ｃに詳細に記載の方法に従って、最終的なアミンを製造した。個々のシスおよびトランス異性体を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／４：９５．６：０．４）を用いて分割し、シス体が所望の異性体であった。Ｃ２１Ｈ２７Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８５．１６；実測値：４８５．２。
【０６２９】
（実施例５０）
【０６３０】
【化２０８】
2006514003.tif 000198
【０６３１】
段階Ａ
【０６３２】
【化２０９】
2006514003.tif 000199
【０６３３】
実施例４９段階Ｅに製造が記載されているスルフィド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７ｍＬ）に溶かしてから、オキソン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、濃縮して乾固させた。濃縮液をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の化合物２０７ｍｇ（９７％）を得た。Ｃ２１Ｈ２７Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３３．１５；実測値：４３３．１５（−ＢＯＣ基）。
【０６３４】
段階Ｂ
【０６３５】
【化２１０】
2006514003.tif 000200
【０６３６】
実施例４９段階ＥおよびＦで詳述した手順を用い、前述のスルホンを原料としてこの化合物を製造した。シス−およびトランス−異性体を分取ＴＬＣによって分離し、極性が低い方の化合物がシス異性体であった。Ｃ２１Ｈ２７Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１７．１５；実測値：５１７．１５。
【０６３７】
（実施例５１）
【０６３８】
【化２１１】
2006514003.tif 000201
【０６３９】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて中間体５を用い、実施例５０に詳細に記載の方法に従ってこの化合物を製造した。２つの異性体対を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／３：９６．７：０．３）によって分離した。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３１．１７；実測値：５３１．２５。
【０６４０】
（実施例５２）
【０６４１】
【化２１２】
2006514003.tif 000202
【０６４２】
実施例５１に記載の生成物（極性が高い方の異性体、３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７重量％Ｈ２Ｏ溶液、１５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、ＮａＣＮＢＨ３（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌してから、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／４：９５．６：０．４）によって精製して、実施例５２（１１ｍｇ、３５．７％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５４５．１８；実測値：５４５．２。
【０６４３】
（実施例５３）
【０６４４】
【化２１３】
2006514003.tif 000203
【０６４５】
ジメチルスルフィドに代えてジイソプロピルスルフィドを用い、段階Ｆではなく段階Ｄでシスおよびトランス異性体を分割した以外は、実施例４９に詳細に記載の方法に従って、実施例５３下に挙げた化合物を製造した。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１３．１９実測値：５１３．２。
【０６４６】
（実施例５４）
【０６４７】
【化２１４】
2006514003.tif 000204
【０６４８】
実施例５０に詳細に記載の方法に従って、実施例５４下に記載の化合物を製造した。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５４５．１８；実測値：５４５．２。
【０６４９】
（実施例５５）
【０６５０】
【化２１５】
2006514003.tif 000205
【０６５１】
段階Ａ
【０６５２】
【化２１６】
2006514003.tif 000206
【０６５３】
実施例１に詳述した手順に従って、この化合物を合成した。
【０６５４】
段階Ｂ
【０６５５】
【化２１７】
2006514003.tif 000207
【０６５６】
実施例５２に記載の手順に従って段階Ａからの２級アミンの還元的メチル化を行うことで、この化合物を合成した。Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：３５９．２６；実測値：３５９．３５。
【０６５７】
段階Ｃ
【０６５８】
【化２１８】
2006514003.tif 000208
【０６５９】
Ｎ２下にて、前段階からのアミド（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、１ＭボランのＴＨＦ溶液（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流し、濃縮して乾固させた。残留物を１％ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶かし、５０℃で終夜加熱した。混合物を再度濃縮し、１％ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液に溶かして過剰のボランを分解した。粗生成物を次の段階で用いた。Ｃ２２Ｈ３７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：３４５．２８；実測値：３４５．２５。
【０６６０】
段階Ｄ
【０６６１】
【化２１９】
2006514003.tif 000209
【０６６２】
前段階からのベンジルアミン（２ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、パールの装置で２日間にわたり４０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２．１５ｇ（９９％）を得た。
【０６６３】
段階Ｅ
【０６６４】
【化２２０】
2006514003.tif 000210
【０６６５】
トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて前段階からのアミンを用い、中間体１に代えて安息香酸を用いた以外、中間体８に詳細に記載の方法に従って最終化合物を製造した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／４：９５．６：０．４）によって精製した。Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：３５９．２６実測値：３５９．３５。
【０６６６】
実施例５５に記載の手順に従って、実施例５５の最終段階で用いた酸の構造を変えることで、多くの類似のアミドを製造した。それらの構造およびＭＳ特性を表３にまとめてある。
【０６６７】
【表３】
2006514003.tif 000211
【０６６８】
（実施例６２）
【０６６９】
【化２２１】
2006514003.tif 000212
【０６７０】
実施例５５段階Ｄに記載のアミン（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）、無水５−ブロモイサトイン酸（bromoisatoic）（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ／４：９５．６：０．４）によって最終化合物を得て、最終生成物１３２ｍｇ（８２％）を得た。Ｃ２２Ｈ３５ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５２．１８；実測値：４５２．２。
【０６７１】
（実施例６３）
【０６７２】
【化２２２】
2006514003.tif 000213
【０６７３】
ケトン中間体１２（７６４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、アミン中間体２（塩酸塩２６４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス１．９６ｇおよびジイソプロピルエチルアミン（３３５μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．０３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を室温で終夜続けた。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物（１．０７ｇ）を分取ＴＬＣ（プレート６枚、シリカゲル、１０００ミクロン、酢酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム／９０：８：２で溶離）によって精製して、均一生成物６５４ｍｇを得た。個々のシスおよびトランスラセミ体を、分取ＴＬＣ（溶離液：塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：９：１）によって分離した。高溶離シス−ラセミ体３１７ｍｇ（３３％）および低溶離トランスラセミ混合物３０５ｍｇ（３２％）が得られた。キラルパックＡＤ半分取キラルＨＰＬＣカラム（溶離液：ヘキサン：エタノール／９：１、．９．０ｍＬ／分、それぞれＴｒ＝６．９９分および１１．１２分）を用いて、シス−ラセミ混合物内に含まれる単一エナンチオマーを得た。シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｂｄ、Ｊ＝１５．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｄ、Ｊ＝１５．３４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｂｄ、Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（１１．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｂｓ、１Ｈ）、３．３１（ｄｔ、Ｊ＝１１．８９、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｔ、Ｊ＝１２．１３、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｂｄ、Ｊ＝約１３Ｈｚ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９７．２２；実測値：４９７．３５。
【０６７４】
（実施例６４）
【０６７５】
【化２２３】
2006514003.tif 000214
【０６７６】
実施例６３下に記載のアルコール（シス−異性体、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、濃硫酸（３８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、５０℃で１時間撹拌することで反応を完結させた。氷を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。脱水（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム／９０：９：１）によって精製して、純粋な生成物２９．８ｍｇ（３４％）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３８．２４；実測値：５３８．３０。
【０６７７】
（実施例６５）
【０６７８】
【化２２４】
2006514003.tif 000215
【０６７９】
手順Ａ
ケトン中間体１２（４２９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、アミン中間体１３（塩酸塩として、１５８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８２μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（７６６ｍｇ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．１０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、有機溶媒を軽い減圧（２５０Ｔｏｒｒ）下に軽く加熱（４０℃）しながら、ゆっくり溶媒留去した。約３０分後、水相のＨＰＬＣ分析は、最初のボラン付加物が完全に分解していることを示していた（Ｃ２４Ｈ３１ＢＦ６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３７．２３；実測値：５３７．２５）。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物をさらに分取ＴＬＣによって精製して、高溶離シス異性体混合物２４３ｍｇ（４６％）および相当する低溶離トランス−異性体対４５．３ｍｇ（８．５％）を得た。９ｍＬ／分でヘキサンおよびエチルアルコール（９５：５）の混合液によって溶離を行うキラルパックＡＤカラムを用いるキラル半分取ＨＰＬＣによって、シス−異性体対を単一の異性体に分離した。相当する分析条件（流量１．０ｍＬ／分）下でのこれらの異性体の保持時間は、生理活性が低い方および高い方の異性体でそれぞれ７．６９および１２．３３分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５０（ｂｄ、Ｊ＝４．８１２Ｈ）、３．９１（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｂｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｂｓ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ．１Ｈ）、３．３３（ｄｔ、Ｊ＝１１．４５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｂｓ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｂｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１１．２３；実測値：５１１．３０。
【０６８０】
手順Ｂ
ケトン中間体５（６６７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、中間体１４（２．６２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（３．５３ｇ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６．１８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。本実施例の手順Ａ下に記載の手順と同じ後処理を行った。キラルセルＯＤカラムおよびキラルパックＡＤカラムを用いて、生成物混合物２．３９ｇを単一のジアステレオマーに分離した。取得物（８８８ｍｇ、３０％）は、本実施例の手順Ａ下に得られたものと全ての点で同じであった。
【０６８１】
（実施例６６）
【０６８２】
【化２２５】
2006514003.tif 000216
【０６８３】
実施例６５からのアミン塩酸塩（塩酸塩の形での遅く溶離するシス異性体、５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（２２６ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液をホルムアルデヒド水溶液（２１０μＬ、３７％、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム／９０：８：２）によって精製して、純粋な生成物４４ｍｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１５．３３，６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３３，５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．２１，４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４，２．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｂｄ、Ｊ＝１２．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２５．２５；実測値：５２５．２５。
【０６８４】
（実施例６７）
【０６８５】
【化２２６】
2006514003.tif 000217
【０６８６】
ホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用いた以外、実施例６６下に記載の手順と同様にして、実施例６５下に記載の２級アミンを原料としてこの化合物を合成した。Ｃ２６Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３９．２６；実測値：５３９．２５。
【０６８７】
（実施例６８）
【０６８８】
【化２２７】
2006514003.tif 000218
【０６８９】
実施例６５手順Ｂ下に記載のものと同様の手順で、アミン中間体１４およびシクロヘキサノンを原料としてこの化合物を合成した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ：計算値：４９５．２４；実測値：４９５．２０。
【０６９０】
（実施例６９）
【０６９１】
【化２２８】
2006514003.tif 000219
【０６９２】
実施例６５手順Ｂ下に記載の手順と同様にして、アミン中間体１４および２−メチルシクロヘキサノンを原料としてこの化合物を合成した。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ：計算値：５０９．２５；実測値：５０９．４０。キラルセルＯＤおよびキラルパックＡＤ半分取カラムを用いて、単一のジアステレオマーを得た。
【０６９３】
（実施例７０）
【０６９４】
【化２２９】
2006514003.tif 000220
【０６９５】
実施例６５手順Ｂ下に記載の手順と同様にして、アミン中間体１４および３−シクロペンテノンを原料としてこの化合物を合成した。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ：計算値：４８１．２２；実測値：４８１．３０。
【０６９６】
（実施例７１）
【０６９７】
【化２３０】
2006514003.tif 000221
【０６９８】
実施例６６下に記載のものと同様の手順によって、実施例６３下に記載の２級アミンを原料としてこの化合物を合成した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５１１．２３；実測値：５１１．２３。
【０６９９】
（実施例７２）
【０７００】
【化２３１】
2006514003.tif 000222
【０７０１】
ケトン中間体８（９８３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびアミン中間体１５（４２９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の無希釈Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（６ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を注射器によって加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温での撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ、７５ｍＬ）に投入し、沈殿をセライト層で濾過し、それを次にメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物１．００９２ｇを得た。分取ＴＬＣ（プレート６枚、１０００ミクロン、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム／９２：８：１で溶離）による精製によって、高溶離シス−ラセミ対５７４ｍｇ（４７％）および低溶離トランス−ラセミ生成物１５９ｍｇ（１３％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４９５．２４；実測値：４９５．３５。
【０７０２】
（実施例７３）
【０７０３】
【化２３２】
2006514003.tif 000223
【０７０４】
実施例７２下に記載の手順に従って、中間体１２を原料としてこの化合物を得た。シス−ラセミ対に含まれる単一のジアステレオマーを、キラルパックＡＤ半分取ＨＰＬＣカラムを用いて単離した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５１１．２３；実測値：５１１．３０。
【０７０５】
（実施例７４）
【０７０６】
【化２３３】
2006514003.tif 000224
【０７０７】
実施例６６下に記載のものと同様の手順に従って、実施例７３下に記載の２級アミンを原料としてこの化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５２５．２５；実測値：５２５．４０。
【０７０８】
（実施例７５）
【０７０９】
【化２３４】
2006514003.tif 000225
【０７１０】
段階Ａ
【０７１１】
【化２３５】
2006514003.tif 000226
【０７１２】
水酸化リチウム・１水和物２．７９ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を含む３−メチレン−１−イソブチル−シクロペンタンカルボン酸メチル（中間体６段階Ａ参照、３．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）混合物中溶液を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に溶かし、溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。生成物をクロロホルムで水相から抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物３．１０ｇ（８５％）を得た。
【０７１３】
段階Ｂ
【０７１４】
【化２３６】
2006514003.tif 000227
【０７１５】
３−メチレン−１−イソブチル−シクロペンタンカルボキシレート（３．１０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることでオレフィンが完全に消費されるまで撹拌溶液にオゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素でパージし、トリフェニルホスフィン（４．９０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルで希釈し、トリフェニルホスフィンオキサイドを濾去した。有機溶液を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで１回）。水相をジエチルエーテルで洗浄し（５０ｍＬで３回）、２Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。所望の酸をジエチルエーテルで抽出し（５０ｍＬで４回）、脱水し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去して、所望の酸２．７２ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１８．３１，１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｐ、Ｊ＝６．６４、１．８３Ｈｚ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄ、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｈ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９６、６．６４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、６．６３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７１６】
段階Ｃ
【０７１７】
【化２３７】
2006514003.tif 000228
【０７１８】
前記酸（７５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１．１３８ｇ、０．２１８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６０．０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．５６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒減圧下に留去して、所望の生成物１．２５ｇ（７５％）を得た。それをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）によって精製して、純粋な所望の生成物５８３ｍｇ（３５％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｆ６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４１０．１５；実測値：４１０．２０。
【０７１９】
段階Ｄ
【０７２０】
【化２３８】
2006514003.tif 000229
【０７２１】
実施例１下に記載の手順に従って、中間体２および前段階に記載のケトンを原料として最終アミンを合成した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２４；実測値：４９５．３０。
【０７２２】
（実施例７６）
【０７２３】
【化２３９】
2006514003.tif 000230
【０７２４】
段階Ａ
【０７２５】
【化２４０】
2006514003.tif 000231
【０７２６】
段階ＣでのアセトンをＮ−ベンゾイルオキシカルボニルピペリジン−４−オンに変えた以外は、中間体１１の製造について記載の手順と同様にして、この酸を合成した。Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：３６２．１５；実測値：３６２．１５。
【０７２７】
段階Ｂ
【０７２８】
【化２４１】
2006514003.tif 000232
【０７２９】
中間体１２の製造について記載の手順に従って、前述の酸および３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミンを原料として、このケトアミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｂｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３，５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．１５（ｂｍ、５Ｈ）、１．９〜１．４（ｂｍ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｆ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５８７．１９；実測値：５８７．３５。
【０７３０】
段階Ｃ
【０７３１】
【化２４２】
2006514003.tif 000233
【０７３２】
実施例６３の製造について記載のものと同様の手順に従って、前段階に記載の中間体ケトンおよび中間体２を原料として、最終アミンを合成した。キラルパックＡＤ半分取カラム、溶離液：ヘキサン：エタノール／８０：２０、流量９．０ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣ分離によって、個々の単一ジアステレオマーを得た。Ｃ３３Ｈ３９Ｆ６Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：６７２．２８；実測値：６７２．３０。
【０７３３】
（実施例７７）
【０７３４】
【化２４３】
2006514003.tif 000234
【０７３５】
合成が実施例７６下に記載されているＣＢＺ保護アミン（１０９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（１５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２７ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素充填風船下に室温で２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物８７．７ｍｇ（９３％）を得た。Ｃ３５Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３８．２４；実測値：５３８．３０。
【０７３６】
（実施例７８）
【０７３７】
【化２４４】
2006514003.tif 000235
【０７３８】
段階ＡでＮ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オンに代えてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いた以外は、実施例７６の製造について記載のものと同様の手順を用いて、本実施例下に記載の化合物を合成した。キラルパックＡＤ半分取カラム、溶離液：ヘキサン：エタノール／９０：１０、流量９．０ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣ分離によって、個々の単一のジアステレオマーを得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３９．２３；実測値：５３９．３５。
【０７３９】
（実施例７９）
【０７４０】
【化２４５】
2006514003.tif 000236
【０７４１】
段階ＡでＮ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オンに代えてジシクロプロピルケトンを用いた以外、実施例７６の製造について記載のものと同様の手順を用いて、本実施例下に記載の化合物を合成した。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５４９．２５；実測値：５４９．４０。
【０７４２】
（実施例８０）
【０７４３】
【化２４６】
2006514003.tif 000237
【０７４４】
段階Ａ
【０７４５】
【化２４７】
2006514003.tif 000238
【０７４６】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（６．２０ｇ、４８．４、Stetter, H., Kuhlman, H., Liebigs Ann. Chemie, 1979, 7, 944-9）および３−メチル−２−ブテン−１−オール（５．９０ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４０ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をＥＤＣで処理し、室温で終夜撹拌した。水１００ｍＬに投入することで反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下での溶媒留去によって、所望のエステル１０．５１ｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．３３（ｂｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０７４７】
段階Ｂ
【０７４８】
【化２４８】
2006514003.tif 000239
【０７４９】
前段階からのエステル（１０．５０ｇ、５３．７８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をオルトギ酸トリメチル（２４ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止し、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をさらに蒸留によって精製して（沸点：１２３℃／４ｍｍＨｇ）、所望のアセタール８．２７ｇ（６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．３３（ｂｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜１．８０（ｂｍ、６Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０７５０】
段階Ｃ
【０７５１】
【化２４９】
2006514003.tif 000240
【０７５２】
ジイソプロピルアミン（１４．２８ｍＬ、１０１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（４０．７６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、１１０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。１０分後、無希釈の前段階からのエステル（１２．３４ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、２０分間後に無希釈のクロロトリメチルシラン（１２．９３ｍＬ、１０１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間かけて昇温させて室温とし、その後それを１０％クエン酸水溶液に投入して反応停止した。ジエチルエーテルでの抽出、脱水（硫酸マグネシウム）および減圧下での溶媒留去によって、粗生成物（１９．７５ｇ）を得た。それをさらに、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／２：３）によって精製して、純粋な生成物５．２５ｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．４０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｂｍ、３Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｂｍ、２Ｈ）、１．０８４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）：１７４．７、１４３．９、１１３．１，１１２．３、５８．７、５３．８、５０．７、４１．４、３６．５、３１．４、２４．７、２３．１、２２．０。
【０７５３】
段階Ｄ
【０７５４】
【化２５０】
2006514003.tif 000241
【０７５５】
製造が前段階に記載されている粗酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液をＥＤＣ（１．１８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物２．００ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／１：１）にょって、純粋なアミド１．３８ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ、３Ｈ）、６．３０（ｂｔ、Ｊ＝５，７２Ｈｚ、１Ｈ）、１７．４、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３，６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．７０（ｂｍ、４Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０７５６】
段階Ｅ
【０７５７】
【化２５１】
2006514003.tif 000242
【０７５８】
前段階からのアセタール（４０７ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（６．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。脱水（硫酸マグネシウム）および減圧下での溶媒留去によって純粋なケトン３２６ｍｇ（８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．４０、１０．７５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１８．０８、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）：２１６．２、１７４．４、１４４．７、１４１．３、１２８．１、１２１．７、１１４．９、５８．９、４４．５、４３．４，４０．６、３７．０、２８．７、２４．３、２３．５。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４２２．１５；実測値：４２２．２０。
【０７５９】
段階Ｆ
【０７６０】
【化２５２】
2006514003.tif 000243
【０７６１】
実施例１下に記載の手順と同様にして、前段階からのケトンおよび中間体２を原料として、本実施例下の最終アミンを合成した。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０７．２４；実測値：５０７．４０。
【０７６２】
（実施例８１）
【０７６３】
【化２５３】
2006514003.tif 000244
【０７６４】
製造が実施例８０下に記載されているオレフィン（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を過クロロ酸（５００μＬ）で処理し、冷却して−７８℃とし、退色しない青色によって反応完了が示されるまでオゾンを吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を加えた。終夜で昇温させ、追加の水素化ホウ素ナトリウム４００ｍｇを加え、反応液を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム／９０：９：１）によって、個々のシス−（高溶離品、１８．７ｍｇ、２２％）およびトランス−（低溶離品、１０．０ｍｇ、１２％）ラセミ対を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１１．２３；実測値：５１１．４０。シス対中に含有される個々の単一のジアステレオマーを半分取ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、９３％ヘキサン：７％エタノール、９ｍＬ／分）によって分離した。同様の分析操作（１．０ｍＬ／分）の保持時間は、Ｔｒ＝７．６５および９．９８分であった。
【０７６５】
（実施例８２）
【０７６６】
【化２５４】
2006514003.tif 000245
【０７６７】
実施例８０下に製造が記載されているオレフィン（８２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）のエタノール（１０ｍＬ）の溶液を、水素風船下に室温で３０分間置いた。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、純粋な生成物６１．８ｍｇ（７５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５０９．２５；実測値：５０９．３５。
【０７６８】
（実施例８３）
【０７６９】
【化２５５】
2006514003.tif 000246
【０７７０】
段階Ａ
【０７７１】
【化２５６】
2006514003.tif 000247
【０７７２】
ジイソプロピルアミン（２．７１ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（７．７３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を注射器によって滴下した。アリルエステル（５．８６ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ、中間体９段階Ａの製造下で記載の方法に従って（３Ｒ，１Ｓ）−３−ベンズヒドリルモノシクロペンタ−４−エン−カルボン酸および臭化アリルから製造）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で２．５時間撹拌した。その時点で、塩化亜鉛のジエチルエーテル（１９．３３ｍＬ、１．０Ｍ、１９ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、次に無希釈のアセトン２．５８ｍＬ（３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍＬを加えることでそれを反応停止した。水層を分離し、エーテルでさらに３回洗浄した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。得られたシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体の混合物（６．３５ｇ）を精製せずに次の段階で用いた。
【０７７３】
段階Ｂ
【０７７４】
【化２５７】
2006514003.tif 000248
【０７７５】
前段階からの粗シッフ塩基（６．３５ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して乾固させ、得られた所望のアミンおよびベンゾフェノンの混合物（７．５１ｇ）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７７６】
段階Ｃ
【０７７７】
【化２５８】
2006514003.tif 000249
【０７７８】
前段階からの粗アミン（７．５１ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．３５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。二相反応混合物を１時間高撹拌し、有機層を分離した。水相をさらに２回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物（９．４４ｇ）をさらに、勾配カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：ヘキサン、１５％から１００％）によって精製した。最初に溶出した１，３−トランス−異性体７４４ｍｇ（１４％、３段階）、４０５ｍｇ（８％）第２に溶出した１，３−シス−異性体および混合分画６５８ｍｇを、３段階の全体収率３４％で得た。
【０７７９】
高溶離１，３−トランス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．９３（ｍ、３Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）。
【０７８０】
低溶離１，３−トランス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．９０（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｓ、１Ｈ）、．７２（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４，５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０７８１】
段階Ｄ
【０７８２】
【化２５９】
2006514003.tif 000250
【０７８３】
前段階からのエステル（低溶離シス−異性体、６４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．７１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を十分に脱気し（減圧／窒素サイクル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを塩化メチレンで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物６８５ｍｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７８４】
段階Ｅ
【０７８５】
【化２６０】
2006514003.tif 000251
【０７８６】
前段階からの粗酸（６８５ｍｇ、最大１．９６ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１．６４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９９３μＬ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（８００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（１．１３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を留去して乾固させた。残留物をさらに、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／２：３）によって精製して、純粋なアミド５５５．６ｍｇ（５４％、２段階）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．８５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．５０、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、３Ｈ）、４，２（ｂｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０７８７】
段階Ｆ
【０７８８】
【化２６１】
2006514003.tif 000252
【０７８９】
前段階からのＢＯＣ保護アミン（５１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液８ｍＬに溶かした。３０分間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下に除去して、粗塩酸塩（４５４ｍｇ、１００％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７９０】
段階Ｇ
【０７９１】
【化２６２】
2006514003.tif 000253
【０７９２】
実施例６５手順Ｂからの手順に記載の方法に従って、前述のアミンおよびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：９．８２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．７２，２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｂｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１４．４２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｂｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｂｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｂｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２０；実測値：４９５．２５。
【０７９３】
（実施例８４）
【０７９４】
【化２６３】
2006514003.tif 000254
【０７９５】
実施例８３段階Ｄ〜Ｇ下に記載の手順に従い、実施例８３の段階Ｃ下に記載のトランス−異性体エステル中間体を原料として、この化合物を合成した。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２０；実測値：４９５．３０。
【０７９６】
（実施例８５）
【０７９７】
【化２６４】
2006514003.tif 000255
【０７９８】
段階Ｇでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて中間体５を用いた以外は、実施例８３下の化合物の製造について記載の手順に従って、この化合物を製造した。個々のシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体対（ＴＨＰ環）を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム／８５：４：１）を用いて分離し、半分取キラルＨＰＬＣカラム：キラルパックＡＤ、９５％ヘキサン、９．０ｍＬ／分での分離によって、高溶離シス対内に含まれる個々の異性体を得た。同様の分析操作の個々の保持時間（１．０ｍＬ／分）は、それぞれ１１．８および１５．０分であった。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９５．２０；実測値：４９５．３０。
【０７９９】
遅く（Ｔｒ＝１５．０分）溶離するシス−ジアステレオマー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：９．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｂｔ、Ｊ＝１３．０、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｂｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｓ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０８００】
（実施例８６）
【０８０１】
【化２６５】
2006514003.tif 000256
【０８０２】
実施例６６に記載の手順に従って、実施例８６下に合成が記載されているアミンおよびホルムアルデヒドから、この化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．７２，２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｂｄ、Ｊ＝４．８１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｂｓ、１Ｈ）、４．０（ｄｄ、Ｊ＝１２，４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｔ、Ｊ＝１２．１，２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５、（ｂｓ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｂｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２３．２３；実測値：５２３．３０。
【０８０３】
（実施例８７）
【０８０４】
【化２６６】
2006514003.tif 000257
【０８０５】
段階Ａ
【０８０６】
【化２６７】
2006514003.tif 000258
【０８０７】
ジイソプロピルアミン（２．７０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（７．７０ｍＬ、２．５Ｍ、１９．３ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、次に製造が中間体９段階Ａ〜Ｃに記載されているシッフ塩基（５．６８５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で３時間にわたりエノレートを形成させてから、無希釈のアセトアルデヒド（１．００ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。クエン酸水溶液（２００ｍＬ、１０％）を加えることで反応停止し、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。脱水（無水硫酸マグネシウム）および溶媒留去によって、粗所望生成物（６．１６ｇ）を得た。それをさらに、フラッシュクロマトグラフィー（失活シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／３：７）によって精製して、所望のシス−異性体（２．３２ｇ、５４％）を得た。このシッフ塩基は不安定であることが認められ、ただちに次の段階で用いた。Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４２８．２１；実測値：４２８．２０。
【０８０８】
段階Ｂ
【０８０９】
【化２６８】
2006514003.tif 000259
【０８１０】
前の段階で製造したシッフ塩基（２．３２３ｇ、５．４３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、揮発分を減圧下に除去した。得られた所望のアミン塩酸塩およびベンゾフェノンの混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８１１】
段階Ｃ
【０８１２】
【化２６９】
2006514003.tif 000260
【０８１３】
前段階からの粗生成物（最大５．４３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３７１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加え、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間高撹拌した。層を分離し、水相を塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に留去した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／０％から４０％）による最終精製によって、所望のＢＯＣ保護アミン（６１９ｍｇ、３２％、２段階）を２種類の異性体のジアステレオマー異性体混合物（３：２）として得た。Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：３６４．２０；実測値：２６４．２０（ＢＯＣ基の喪失）。
【０８１４】
段階Ｄ
【０８１５】
【化２７０】
2006514003.tif 000261
【０８１６】
中間体９段階Ｆに記載の手順に従ってこの酸を製造し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８１７】
段階Ｅ
【０８１８】
【化２７１】
2006514003.tif 000262
【０８１９】
前段階からの酸（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（３１．５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液をＥＤＣ（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水で反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物（１１２．７ｍｇ）をさらに、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン／３：２）によって精製して、所望の生成物（４１ｍｇ、３６％）を２種類のジアステレオマー異性体の混合物として得た。それらを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン／９：１）によって分離して、絶対立体化学は不明の単一の異性体（ヒドロキシエチル側鎖）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９９．２０；実測値：４４３．０５（ｔ−ブチル基の喪失）。高溶離ジアステレオマー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１，３２（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０８２０】
段階Ｆ
【０８２１】
【化２７２】
2006514003.tif 000263
【０８２２】
前段階からの高溶離ジアステレオマー異性体（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、粗生成物８６．９ｍｇ（９３％）を得た。Ｃ１７Ｈ２ＯＦ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：３９９．１４；実測値：３９９．１５。前段階に記載の低溶離ＢＯＣ保護アミンにも同様の手順を行って、個々のアミンを得た。
【０８２３】
段階Ｇ
【０８２４】
【化２７３】
2006514003.tif 000264
【０８２５】
製造について前段階に記載したトリフルオロ酢酸アミド（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（１．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミンを塩化メチレン中で合わせ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入することで反応停止した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで逆洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物（８９．２ｍｇ）をさらに、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム／９０：９：１）によって精製して、純粋な生成物６５．８ｍｇを得た。Ｃ１２Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８３．２０；実測値：４８３．２５。同様にして、本実施例の段階Ｅに記載の低溶離ＢＯＣ保護アミンから誘導される最終生成物を製造した。
【０８２６】
（実施例８８）
【０８２７】
【化２７４】
2006514003.tif 000265
【０８２８】
中間体２に代えて１−ヒドロキシメチルシクロペンチルアミンを用いた以外は、実施例６３に記載の手順に従ってこの化合物を合成した。個々の単一ジアステレオマー異性体を分取ＴＬＣによって分離した。Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４４４．２４；実測値：４４４．２４。
【０８２９】
（実施例８９）
【０８３０】
【化２７５】
2006514003.tif 000266
【０８３１】
段階Ａ
【０８３２】
【化２７６】
2006514003.tif 000267
【０８３３】
３−シアノ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をヒドラジン・１水和物（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）中で混合し、加熱還流した。２．５時間後、反応液を冷却して室温とし、濃縮して乾固させて、白色固体２．２ｇを得た。Ｃ８Ｈ６Ｆ３Ｎ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２０１；実測値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
段階Ｂ
【０８３５】
【化２７７】
2006514003.tif 000268
【０８３６】
中間体４２（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにオキサリルクロライド（５４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加え、得られた溶液を昇温させて室温とした。２時間後、反応液を濃縮して乾固させ、高真空下に１．５時間乾燥させた。得られた酸塩化物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、段階Ａからの生成物（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下した。３０分後、反応液を減圧下に濃縮し、粗中間体をエチルアルコールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）で処理した。室温で２０時間後、反応液を濃縮して乾固させ、生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、生成物１．３ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４３８；実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
（実施例９０）
【０８３８】
【化２７８】
2006514003.tif 000269
【０８３９】
中間体１６（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物に、中間体５（０．２７６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブス（２．０ｇ）の順で加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その撹拌混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）とともに１０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に取った。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１＋１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をジアステレオマー異性体の混合物として得た（１．０２ｇ、９４％）。分取ＨＰＬＣ（キラルセルＯＤカラム）を用いて、ジアステレオマー異性体のさらなる分離を行った。そうして、上記の混合物６０ｍｇを分離して（ヘキサンおよび５％エタノールで溶離）、下記に示す３種類の異性体４ｍｇ、８ｍｇおよび１８ｍｇを得た。これら異性体はいずれも、ＨＣｌ塩に変換した。
【０８４０】
実施例９０に従い、他の適切な中間体を原料として、各種化合物を製造した。逆相分取ＨＰＬＣによって、特定の化合物の分離を行い、それらを次にＨＣｌ塩に変換した。それらの構造（実施例９０〜１３１）およびＭＳ特性を表４に挙げてある。
【０８４１】
【表４】
2006514003.tif 000270
2006514003.tif 000271
2006514003.tif 000272
2006514003.tif 000273
2006514003.tif 000274
【０８４２】
（実施例１３２）
【０８４３】
【化２７９】
2006514003.tif 000275
【０８４４】
中間体１４（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中混合物に、中間体２５（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブス（２．０ｇ）の順で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。その撹拌混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）とともに１０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に取った。溶媒層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、ＤＣＭ＋１０％ＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．４２ｇ、７５％）をジアステレオマーの混合物として得た。逆相ＨＰＬＣ（キラルセルＯＤカラム）を用いて、上記のジアステレオマーのさらなる分離を行った。８％エタノールを含むヘプタンで溶離して、下記で示す２種類の異性体の２種類の主要化合物７４ｍｇおよび１３２ｍｇを得た。いずれの異性体も、ＨＣｌ塩に変換した。
【０８４５】
実施例１３２に従い、他の適切な中間体を原料として、各種化合物を製造し、表５に示した。分取逆相ＨＰＬＣによって、特定の化合物の分離を行い、それらを次にＨＣｌ塩に変換した。それらの構造（実施例１３２〜１４０）およびＭＳ特性を表５にまとめた。
【０８４６】
【表５】
2006514003.tif 000276
2006514003.tif 000277
【０８４７】
（実施例１４１）
【０８４８】
【化２８０】
2006514003.tif 000278
【０８４９】
実施例９１からのアミン（０．０２８ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ホルマリン（４０  Ｌ、３７％水溶液）と次に水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。揮発分の溶媒留去後、粗取得物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１；１）＋２％ＭｅＯＨでの溶離によって、所望の生成物を得た。
【０８５０】
実施例９２、９６および９７を原料とし、実施例１４１で示した手順に従って、下記の生成物を得た。合成された化合物（実施例１４１〜１４４）およびＭＳ特性を表６にまとめた。
【０８５１】
【表６】
2006514003.tif 000279
【０８５２】
（実施例１４５）
【０８５３】
【化２８１】
2006514003.tif 000280
【０８５４】
段階Ａ
【０８５５】
【化２８２】
2006514003.tif 000281
【０８５６】
中間体１０（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、溶媒層をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、標題化合物を得た（０．１４ｇ、３２％）。
【０８５７】
段階Ｂ
【０８５８】
【化２８３】
2006514003.tif 000282
【０８５９】
段階Ａからの生成物（０．１４ｇ）のＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）溶液に、飽和ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。室温で１時間後、揮発分を減圧下に除去して、標題化合物（０．１２ｇ、１００％）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：３４６．１７；実測値：３４６．２。
【０８６０】
段階Ｃ
【０８６１】
【化２８４】
2006514003.tif 000283
【０８６２】
段階Ｂからの中間体（０．０３５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、中間体２５（０．０１８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブス（０．１ｇ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。その撹拌混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０２９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）＋１０％ＭｅＯＨで溶離して、実施例１４５をジアステレオマーの混合物を得た。それを次に、ＨＣｌ塩（０．０１８ｇ）に変換した。Ｃ２４Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５９．２６；実測値：４５９．４。
【０８６３】
（実施例１４６）
【０８６４】
【化２８５】
2006514003.tif 000284
【０８６５】
段階Ａ
【０８６６】
【化２８６】
2006514003.tif 000285
【０８６７】
３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（４９０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）中混合物を、８時間加熱還流した。反応液を破砕氷に注ぎ、エチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、０％から６０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、生成物５１０ｍｇ（４１％）を得た。Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ４のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２９２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
段階Ｂ
【０８６９】
【化２８７】
2006514003.tif 000286
【０８７０】
段階Ａからの生成物（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（脱酸素、３ｍＬ）中で合わせ、加熱還流した。２２時間後、反応液を冷却して室温とし、エチルエーテルと２Ｎ  ＮＨ４ＯＨとの間で分配した。有機層を２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ、次にブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物３４０ｍｇを得た。それを直接次の段階で用いた。Ｃ９Ｈ４Ｆ３Ｎ５のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２３９；実測値：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７１】
段階Ｃ
【０８７２】
【化２８８】
2006514003.tif 000287
【０８７３】
段階Ｂからの生成物（３４０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ボラン（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０時間後、１％塩化水素のメタノール溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、加熱して５０℃とした。３時間後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を１％塩化水素のメタノール溶液（２０ｍＬ）に再度溶かした。１８時間後、溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶かし、ＤＣＭおよびエチルエーテルの順で洗浄した。水層を減圧下に濃縮して、白色塩酸塩３００ｍｇ（２段階で７３％）を得た。Ｃ９Ｈ８Ｆ３Ｎ５のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７４】
段階Ｄ
【０８７５】
【化２８９】
2006514003.tif 000288
【０８７６】
中間体１７（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（５００μＬ、５．５ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理した。室温で２時間後、反応液を濃縮して乾固させ、高真空下に１．５時間乾燥させた。その酸塩化物３５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、段階Ｃからの生成物（１６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下した。３．５時間後、反応液を減圧下に濃縮し、スピード（Spe-ed）ＳＣＸカラムに通し、メタノールで洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶離した。その粗生成物をさらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体（８％）２．５ｍｇを得た。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
（実施例１４７）
【０８７８】
【化２９０】
2006514003.tif 000289
【０８７９】
段階Ａ
【０８８０】
【化２９１】
2006514003.tif 000290
【０８８１】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにカリウムｔ−ブトキシド（３．８８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液を急速に滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、エチルエーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、層を分離した。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、白色結晶固体５．２５ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０８８２】
段階Ｂ
【０８８３】
【化２９２】
2006514003.tif 000291
【０８８４】
段階Ａに記載の方法に従って製造したニトリル（７．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％、２５ｍＬ）およびラネー（登録商標）２８００ニッケル（水中スラリー、約３．５ｇ）を加えた。得られた混合物を、パールの装置を用いて５０ｐｓｉの水素ガス下で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールおよび次に水で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させ、そうして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ、５％から１０％の勾配（１％刻み）の（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）／メタノール）／ＤＣＭ］によって精製して、所望のアミン５．５ｇ（７１％）を無色油状物として得た。それは冷凍庫で保管していると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｂｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０８８５】
段階Ｃ
【０８８６】
【化２９３】
2006514003.tif 000292
【０８８７】
中間体４２（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ  ２００ｍＬ中で合わせた。反応混合物を室温で４日間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次にブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物１０ｇ（８５％）を得た。Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３０３；実測値：３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８８】
段階Ｄ
【０８８９】
【化２９４】
2006514003.tif 000293
【０８９０】
段階Ｃからの生成物（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（３７％水溶液）（２７ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（１０ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ  ３５０ｍＬ中で合わせた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物８．４ｇ（８１％）を得た。のＣ１９Ｈ２７ＮＯ３ＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３１７；実測値：３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９１】
段階Ｅ
【０８９２】
【化２９５】
2006514003.tif 000294
【０８９３】
段階Ｄからの生成物（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＯＨ）２（２０％、１１０ｍｇ）／メタノールで水素充填風船下に水素化分解した。９０分後、反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、生成物９００ｍｇを得た。
【０８９４】
段階Ｆ
【０８９５】
【化２９６】
2006514003.tif 000295
【０８９６】
段階Ｅからの生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに段階Ｂからの生成物（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌してから、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．３％ＮＨ４ＯＨ／３．７％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭ）で精製して、無色油状物６８ｍｇ（６７％）を得た。この油状物１．３ｍｇを塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体１．４ｍｇを得た。Ｃ２４Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
（実施例１４８）
【０８９８】
【化２９７】
2006514003.tif 000296
【０８９９】
実施例１４７からの遊離塩基（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かし、水３滴で処理した。室温で７２時間後、反応液を減圧下に濃縮し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体６２ｍｇを得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４００；実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９００】
（実施例１４９）
【０９０１】
【化２９８】
2006514003.tif 000297
【０９０２】
段階Ａ
【０９０３】
【化２９９】
2006514003.tif 000298
【０９０４】
３−シアノ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をヒドラジン・１水和物（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）中で混合し、加熱還流した。２時間後、反応液を冷却して室温とし、濃縮して乾固させて、白色固体２．６ｇを得た。Ｃ８Ｈ６Ｆ３Ｎ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２０１；実測値：２０２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：８８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、３Ｈ）。
【０９０５】
段階Ｂ
【０９０６】
【化３００】
2006514003.tif 000299
【０９０７】
中間体４２（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（１１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理した。室温で２時間後、反応液を濃縮して乾固させ、高真空下に１．５時間乾燥させた。この酸塩化物１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、段階Ａからの生成物（１８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下した。７２時間後、反応液を減圧下に濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の溶液に溶かし、水酸化リチウム（２０ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液で処理した。その溶液を室温で７２時間撹拌し、濃縮して乾固させた。その粗生成物をさらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、生成物０．８ｍｇを得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４３８；実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０８】
（実施例１５０）
【０９０９】
【化３０１】
2006514003.tif 000300
【０９１０】
ジカルボニル中間体３９（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を光学的に純粋なアミン中間体１６（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、追加のＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０．２５／２．２５／９７．５から１／９／９０ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭの勾配）による精製によって３つの帯域を得た。それらはそれぞれ、生成物についての正確な質量を有していた（４つの可能な異性体が３つの帯域に分離された）。最初の精製から得られた混合分画について、分取ＴＬＣ（シリカ、０．６／５．５／９４ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によるさらなる精製を行い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した相当する帯域とそれらの帯域を合わせて、第１、第２および第３の帯域をそれぞれ３４ｍｇ、４２ｍｇおよび１２ｍｇ溶出させた。キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤおよびＯＤカラム）による分析で、最初の２つの帯域が単一の異性体であり、第３の帯域が２種類の異性体の混合物であることが示された。３種類の生成物全てを、ＤＣＭ（約１ｍＬ）に溶かし、過剰の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（約６滴）を加え、濃縮することでＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た。
【０９１１】
スポット１、単一異性体：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１２】
スポット２、単一異性体：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１３】
スポット３、２種類の異性体：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１４】
（実施例１５１）
【０９１５】
【化３０２】
2006514003.tif 000301
【０９１６】
ジカルボニル中間体３９（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を光学的に純粋なアミン中間体１４（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約２００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（４ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）およびメタノール（約５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌した（ＨＰＬＣ−ＭＳで認められるように、生成物とのボロン錯体を分解するため）。その混合物を部分的に濃縮してメタノールを除去し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．７／６．３／９３のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって４つの帯域を分離した。そのそれぞれが生成物に相当する質量を有する（４つの可能な異性体全てを分割）。一番上のスポット（スポット１）については、副生成物を除去し、純粋な異性体を得るのに、さらに逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム）による精製を行う必要があった。４種類の純粋な異性体全てを、ＤＣＭ（約１ｍＬ）に溶かし、過剰の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（約６滴）を加え、濃縮することでＨＣｌ塩に変換して白色固体を得た。
【０９１７】
スポット１：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１８】
スポット２：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１９】
スポット３：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２０】
スポット４：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２１】
（実施例１５２）
【０９２２】
【化３０３】
2006514003.tif 000302
【０９２３】
ジカルボニル中間体４０（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、光学的に純粋なアミン中間体１６（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約２００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を窒素下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、追加のＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０．１／０．９／９９から１．５／１３．５／８５ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭへの勾配）による精製によって、恐らく２種類のシス生成物異性体であると予想される単一のスポットが得られた。キラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＤカラム、５％エタノール／ヘキサン）による精製によって、２つの純粋な単一異性体を得た。ピーク１は１８ｍｇ、ピーク２は１６ｍｇ得られた。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５０６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２４】
（実施例１５３）
【０９２５】
【化３０４】
2006514003.tif 000303
【０９２６】
ジカルボニル中間体４０（２１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、光学的に純粋なアミン中間体１４（６１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０５μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約１ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した（ＨＰＬＣ−ＭＳで認められる生成物とのボロン錯体を分解するため）。水系混合物をＤＣＭで６回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物６５３ｍｇを得た。２つのシス−異性体の分離およびさらなる精製を、分取ＴＬＣ（シリカ、０．５／４．５／９５のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）とキラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＤカラム、７％エタノール／ヘキサン）との組合せによって行って、分割された単一シス−異性体を得た。それらをＤＣＭに溶かし、過剰の４ＮＨＣｌ／ジオキサンを加え、濃縮することで、ＨＣｌ塩に変換して、白色固体を得た（ＯＤカラムのピーク１  １８０．３ｍｇおよびピーク２  １４７．６ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５２２；実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２７】
（実施例１５４）
【０９２８】
【化３０５】
2006514003.tif 000304
【０９２９】
ケトン中間体４１（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、光学的に純粋なアミン中間体１６（１３３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約２００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（４ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、追加のＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、５％の［１：９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、生成物に相当する２つの帯域を得た（上のスポット７４ｍｇ、下のスポット６０ｍｇ）。
【０９３０】
上のスポット−ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３１】
下のスポット−ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３２】
（実施例１５５）
【０９３３】
【化３０６】
2006514003.tif 000305
【０９３４】
段階Ａ
【０９３５】
【化３０７】
2006514003.tif 000306
【０９３６】
シアノ酢酸エチル（４０．９ｇ、０．３６１ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、一定流のＮ２下に水素化リチウム（７．１８ｇ、０．９０３ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。水素発生が停止した後、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（５１．９ｇ、０．４１５ｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。添加中に反応液は非常に粘稠となり、撹拌を助けるためにＤＭＦ  ２００ｍＬを加える必要があった。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を１：１水／氷混合物に投入しそれを次にエーテルで２回抽出した。エーテル層を合わせ、水で５回、ブラインで１回洗浄した。ーテル相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を短路蒸留装置を用いて蒸留して（１ｍｍＨｇ、浴温＝１００℃、ヘッド温度＝７５℃）、所望の生成物２５．８ｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０９３７】
段階Ｂ
【０９３８】
【化３０８】
2006514003.tif 000307
【０９３９】
上記の段階Ａで製造したシクロペンテン（１７．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、６３．５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣでは、反応が完了していないことが示されたことから、混合物を再度冷却して−７８℃とし、追加のＢＨ３・ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。冷凍庫に終夜保存した後、反応混合物を室温で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に再度溶かした。オーバーヘッド撹拌機で撹拌しながら、予め混合したＰＣＣ（１３７ｇ、０．６３５ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１３０ｇ）を少量ずつ１５分間かけて加えた。氷浴で、生じる発熱を抑制した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を３インチシリカ層で濾過し、残った固体をアセトンで３回洗浄した。濾液を濃縮し、３インチシリカ層で２回目の濾過を行い、５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物４．６３ｇ（２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）８４．３５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０９４０】
段階Ｃ
【０９４１】
【化３０９】
2006514003.tif 000308
【０９４２】
上記の段階Ｂからのケトン中間体（１．０２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を中間体２（９３１ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．７８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブス（約２ｇ）とＤＣＭ  ３０ｍＬと合わせた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．５８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を加え、次に追加の４Å粉末モレキュラーシーブス（約５ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標的アミン１．１２ｇ（収率７５％）を得た。Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：２８０；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４３】
段階Ｄ
【０９４４】
【化３１０】
2006514003.tif 000309
【０９４５】
上記の段階Ｃからのアミノエステル（１．０７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／メタノール（１６ｍＬ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、部分的に濃縮して有機溶媒を除去した。生成物をクロロホルムに抽出しようとする試みは、生成物が水層に留まったことから不首尾に終わった。従って、水系混合物を濃縮して乾固させ（粗混合物２．０６ｇ）、そのまま次の段階で用いた。Ｃ１３Ｈ２ＯＮ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２５２；実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４６】
段階Ｅ
【０９４７】
【化３１１】
2006514003.tif 000310
【０９４８】
上記段階Ｄからの粗アミノ酸（約３．１７ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン塩酸塩（１．３３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液をＥＤＣ（１．２２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析で変換があまり進んでいないことが示された。４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．７９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と、次にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに４８時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮してＤＣＭを除去し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水層を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で５回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製によって、シス（上側スポット）およびトランス（下側スポット）異性体を分離した。ただし、取得物の約１／３が偶発的に失われた。所望のシス異性体１９８ｍｇを、２つのエナンチオマーの混合物として得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４９】
（実施例１５６）
【０９５０】
【化３１２】
2006514003.tif 000311
【０９５１】
実施例１５５での最終生成物（８７．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｍｇ）と次に３０％Ｈ２Ｏ２溶液（２４μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、過剰の１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液、水（４回）およびブラインの順で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物７６．６ｍｇを得た。分取ＴＬＣ（シリカ、８％［１／９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、標的化合物４９．１ｍｇを得た。
【０９５２】
（実施例１５７）
【０９５３】
【化３１３】
2006514003.tif 000312
【０９５４】
実施例１５６からの最終生成物（４７．６ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）溶液を１２０℃で３時間撹拌し、濃縮し、翌日まで減圧下に保存した。残留物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（６ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣと、次に分取ＴＬＣ（シリカ、１０％［１／９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）によって精製して、標的化合物を２種類のエナンチオマーの混合物として得た。Ｃ２３Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５１９；実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
（実施例１５８）
【０９５６】
【化３１４】
2006514003.tif 000313
【０９５７】
段階Ａ
【０９５８】
【化３１５】
2006514003.tif 000314
【０９５９】
実施例１５５からの最終生成物（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、と合わせトリエチルアミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）と混合し、５．５時間還流撹拌し、室温で終夜撹拌した。生成物の水溶解度が高かったことから、水系の後処理は不首尾であった。従って、得られた水系生成物混合物をの濃縮し（１−メチル−２−ピロリジノンを除去するには、１〜２ｍｍＨｇおよび約７０℃が必要であった）。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、３０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、テトラゾール生成物５８ｍｇを得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ６Ｎ６Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６０】
段階Ｂ
【０９６１】
【化３１６】
2006514003.tif 000315
【０９６２】
上記段階Ａで製造したテトラゾール中間体（１５．１ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にてトリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびメタノール（３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ中で混合した。．ジエチルアゾジカルボキシレート（１２μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をイオン交換カラム（スーパー・スピード（Super Spe-ed）ベンゼンスルホン酸ＳＣＸ、５ｇ／３５ｍＬ、アプライド・セパレーションズ（Applied Separations）から）に乗せ、カラムを１０％メタノール／酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、中性不純物を除去した。次に、カラムを１：１  ２Ｎ  ＮＨ３／［メタノール／ＤＣＭ］（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、さらに分取ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物８．９ｍｇ（２種類のエナンチオマーの混合物）を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ６Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３４；実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６３】
（実施例１５９）
【０９６４】
【化３１７】
2006514003.tif 000316
【０９６５】
段階Ａ
【０９６６】
【化３１８】
2006514003.tif 000317
【０９６７】
中間体８（１１５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ  ５ｍＬ中で合わせ、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、８％の１／９［ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、２つの帯域を分離し、上側の帯域は４種類のシス−シクロペンチル異性体の混合物に相当するものであった（７４ｍｇ）。Ｃ２８Ｈ３９Ｆ６Ｎ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５７９；実測値：５８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６８】
段階Ｂ
【０９６９】
【化３１９】
2006514003.tif 000318
【０９７０】
上記段階Ａからの生成物（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液５ｍＬに溶かし、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物６９．５ｍｇを得た（４種類の異性体の塩の混合物として）。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４７９；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７１】
段階Ｃ
【０９７２】
【化３２０】
2006514003.tif 000319
【０９７３】
上記段階Ｂからの中間体（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロライド（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、８％の１／９［ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）によって精製した。ＤＣＭに溶かし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（約０．５ｍＬ）を加え、濃縮して、生成物を塩酸塩に変換して、生成物塩５５ｍｇを得た。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ３ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５５７；実測値：５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７４】
（実施例１６０）
【０９７５】
【化３２１】
2006514003.tif 000320
【０９７６】
段階Ａ
【０９７７】
【化３２２】
2006514003.tif 000321
【０９７８】
４−クロマノン（５．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２８ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を、パールの装置を用いて５０ｐｓｉの水素ガス下に５時間にわたって撹拌した。主要生成物は、過剰な還元のために生じたものであったが（例えば、３−シクロヘキシル−１−プロパノール）、ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製では、所望の生成物１３６ｍｇが異性体の混合物として得られた。
【０９７９】
段階Ｂ
【０９８０】
【化３２３】
2006514003.tif 000322
【０９８１】
オキサリルクロライド（０．１５０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を冷却したもの（−７８℃）に、ＤＭＳＯ（０．２４４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。さらに３分間撹拌した後、上記段階Ａに記載の方法に従って製造したアルコール（１３４ｍｇ、０．８５８）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で滴下した。１５分後、無希釈のトリエチルアミン（０．９５６ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに５分後、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物８８ｍｇをトランス／シス異性体の２：１混合物として得た（JOC (1974), 39, 2040参照）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．３０（ｍ）、３．８１（ｍ、ＣＨＯＨシス異性体からの１Ｈ）、３．７５（ｍ）、３．２３（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、４．０Ｈｚ、ＣＨＯＨトランス異性体からの１Ｈ）、２．７４（ｍ）、２．３９（ｍ、シス異性体からの１Ｈ）、２．３４（ｍ、トランス異性体からの１Ｈ）、２．２２（ｍ）、２．１０（ｍ）、２．０３〜１．９５（ｍ）、１．８８（ｄｑ、Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ）、１．８４〜１．７５（ｍ）、１．７０〜１．６１（ｍ）、１．５９〜１．４４（ｍ）、１．３５〜１．１９（ｍ）。
【０９８２】
段階Ｃ
【０９８３】
【化３２４】
2006514003.tif 000323
【０９８４】
段階Ｂからのケトン（２９．９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、中間体１６（７６．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１８７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中で合わせ、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製し、分取ＴＬＣ（シリカ、５％の１／９［ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）によって３つの生成物帯域に分離した（異なる異性体混合物に帰属する）。上の帯域２５ｍｇ、中央の帯域１８ｍｇ、下の帯域６ｍｇという量を回収した。これら３つの帯域はいずれも、下記に示す正確な質量を示した。３つの帯域全てについてのＣ２７Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３４；実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８５】
（実施例１６１）
【０９８６】
【化３２５】
2006514003.tif 000324
【０９８７】
段階Ａ
【０９８８】
【化３２６】
2006514003.tif 000325
【０９８９】
２，５−ジヒドロフラン（５．３１ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）２（１．５５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下にシリンジポンプによってジアゾ酢酸エチル（８．８５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、２ｍｍｏｌ／時の速度で加えた。添加完了後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物６．３５ｇを得た。それはＨ  ＮＭＲによって純粋にトランスシクロプロパンの立体化学を有するように思われた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０９９０】
段階Ｂ
【０９９１】
【化３２７】
2006514003.tif 000326
【０９９２】
段階Ａに記載の方法に従って製造したエステル（５．３５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの水（３０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮してメタノールを除去し、氷浴で冷却しながら４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液約３２ｍＬを加えてｐＨを５とした。混合物を濃縮してほぼ乾固させ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、それ以上の精製が必要ない生成物２．４１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：３．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９９３】
段階Ｃ
【０９９４】
【化３２８】
2006514003.tif 000327
【０９９５】
段階Ｂからの酸（１．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ジフェニルホスホリルアジド（２．５９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール９０ｍＬ中で混合し、３日間還流撹拌した（タイマーがオフにならなかった）。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって所望の生成物１．１４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０９９６】
段階Ｄ
【０９９７】
【化３２９】
2006514003.tif 000328
【０９９８】
段階Ｃからの生成物（７９０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ１，４−ジオキサン溶液を室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、アミン塩酸塩生成物５３７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：３．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｂｒｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０９９９】
段階Ｅ
【１０００】
【化３３０】
2006514003.tif 000329
【１００１】
段階Ｄで製造したアミン塩（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、中間体８（１２０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、５％の１／９［ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、シス異性体対（上のスポット、７９．５ｍｇ）およびトランス異性体対（下の、４９．６ｍｇ）に相当する２つの帯域を得た。
【１００２】
上のスポット：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４７８；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【１００３】
下のスポット：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４７８；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【１００４】
（実施例１６２）
【１００５】
【化３３１】
2006514003.tif 000330
【１００６】
段階Ａ
【１００７】
【化３３２】
2006514003.tif 000331
【１００８】
中間体３（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体１６（１００．０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  １０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物１３５ｍｇ（８７％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：６３４．２０；実測値：（ＭＨ）＋６３５．１および（ＭＨ＋２）＋６３７．２。
【１００９】
段階Ｂ
【１０１０】
【化３３３】
2006514003.tif 000332
【１０１１】
実施例１６２段階Ａに記載の生成物（１２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ４ＯＨ：１０％ＭｅＯＨ：８９％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物９５ｍｇ（８７％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。流量９ｍＬ／分で５％エタノールおよび９５％ヘキサンを溶離液とする分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたギルソン（Gilson）ＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９６．２２；実測値：４つの異性体全てについて（ＭＨ）＋４９７．３。
【１０１２】
（実施例１６３）
【１０１３】
【化３３４】
2006514003.tif 000333
【１０１４】
中間体２４（１３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、中間体１６（３７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、２０ｍｇ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  １０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物２６ｍｇ（６３％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１０．２４；実測値：（ＭＨ）＋５１１．２。
【１０１５】
（実施例１６４）
【１０１６】
【化３３５】
2006514003.tif 000334
【１０１７】
段階Ａ
【１０１８】
【化３３６】
2006514003.tif 000335
【１０１９】
中間体３（１１３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、中間体１４（２００．０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、１００ｍｇ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）の溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４７３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  ２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物２６３ｍｇ（９８％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ５のＬＣ−ＭＳ；計算値：６５０．２６；実測値：（ＭＨ）＋６５１．２および（ＭＨ＋２）＋６５３．３。
【１０２０】
段階Ｂ
【１０２１】
【化３３７】
2006514003.tif 000336
【１０２２】
実施例１６４段階Ａに記載の生成物（２６３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１．０％ＮＨ４ＯＨ：１０％ＭｅＯＨ：８９％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物２１０ｍｇ（８６％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。流量９ｍＬ／分で７％エタノールおよび９３％ヘキサンを溶離液とする分取キラルセルＯＤカラムを取り付けたギルソンＨＰＬＣを用いることで、単一の異性体を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１２．２２；実測値：４つ全ての異性体について（ＭＨ）＋５１３．３。
【１０２３】
（実施例１６５）
【１０２４】
【化３３８】
2006514003.tif 000337
【１０２５】
中間体２４（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体１４（１００ｍｇ、０２２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、８０ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  １０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物８４ｍｇ（７２％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。この取得物について、分取ＴＬＣ（溶離液７％ＭｅＯＨ：９３％ＣＨ２Ｃｌ２）によって第２の精製を行い、２回展開して２つの帯域を得た。それを極性が低いものおよび極性が高いものに割り当て、それぞれ２つの異性体の混合物であると推定した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２６．２４；実測値：両方について（ＭＨ）＋５２７．３。
【１０２６】
（実施例１６６）
【１０２７】
【化３３９】
2006514003.tif 000338
【１０２８】
段階Ａ
【１０２９】
【化３４０】
2006514003.tif 000339
【１０３０】
オキサリルクロライド（２３７μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３８６μＬ、５．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに窒素下で、中間体２４段階Ａからの生成物（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）調製溶液を注射器によって滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、得られた混合物を終夜撹拌して、昇温させて室温とした。溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：６０％酢酸エチル：４０％ヘキサン）によって精製して、生成物（１３３ｍｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
【１０３１】
段階Ｂ
【１０３２】
【化３４１】
2006514003.tif 000340
【１０３３】
実施例１６６段階Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに窒素下で、メチルマグネシウムクロライド（２０８μＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止し、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出し（５ｍＬで３回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。その取得物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。収率は定量的であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：３．７８〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（重複ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．７、５．３、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．９、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
【１０３４】
段階Ｃ
【１０３５】
【化３４２】
2006514003.tif 000341
【１０３６】
実施例１６６段階Ｂからの生成物（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液を濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮してＴＨＦを除去し、水層をエーテルで抽出した（５ｍＬで６回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物（７．５ｍｇ、１８％）を透明フィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝３．２、７．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．１，１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、１１．９、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、２．９、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）。
【１０３７】
段階Ｄ
【１０３８】
【化３４３】
2006514003.tif 000342
【１０３９】
実施例１６６段階Ｃに記載の生成物（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、中間体１４（１７ｍｇ、００３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、８０ｍｇ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  ５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物８．８ｍｇ（４３％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５２６．２４；実測値：（ＭＨ）＋５２７．３。
【１０４０】
（実施例１６７）
【１０４１】
【化３４４】
2006514003.tif 000343
【１０４２】
段階Ａ
【１０４３】
【化３４５】
2006514003.tif 000344
【１０４４】
２−ヨードプロパンに代えてヨウ化メチルを用いた以外は中間体１０のものと同様にして、この中間体を製造した。シスおよびトランス異性体は分離しなかった。従って、その化合物を２つのジアステレオマーの混合物として用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８〜４．１０（ｍ、１Ｈ）４．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【１０４５】
段階Ｂ
【１０４６】
【化３４６】
2006514003.tif 000345
【１０４７】
実施例１６７段階Ａに記載の酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（５７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７８６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）での精製によって純粋な化合物を得た（６１０ｍｇ；６４％）。Ｃ２１Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６８．１８；実測値：（ＭＨ）＋４６９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．１，１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．００（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。
【１０４８】
段階Ｃ
【１０４９】
【化３４７】
2006514003.tif 000346
【１０５０】
実施例１６７段階Ｂに記載の生成物、（６１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（４８４ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ６Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３６８．１８；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋３６９．３。
【１０５１】
段階Ｄ
【１０５２】
【化３４８】
2006514003.tif 000347
【１０５３】
実施例１６７段階Ｃに記載の生成物（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  １０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物（実施例２７１）１０５ｍｇ（８６％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５２．１９；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋４５３．２。
【１０５４】
（実施例１６８）
【１０５５】
【化３４９】
2006514003.tif 000348
【１０５６】
段階Ａ
【１０５７】
【化３５０】
2006514003.tif 000349
【１０５８】
２−ヨードプロパンに代えてヨウ化エチルを用いた以外は、中間体１０のものと同様にしてこの中間体を製造した。シスおよびトランス異性体は分離しなかった。従って、その化合物は２つのジアステレオマーの混合物として用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝６．８、７．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【１０５９】
段階Ｂ
【１０６０】
【化３５１】
2006514003.tif 000350
【１０６１】
実施例１６８段階Ａに記載の酸（５２８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（５７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７８６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液２５％酢酸エチル／７５％ヘキサン）での精製によって純粋な化合物を得た（３８０ｍｇ；３８％）。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８２．２１；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋４８３．２。
【１０６２】
段階Ｃ
【１０６３】
【化３５２】
2006514003.tif 000351
【１０６４】
実施例１６８段階Ｂに記載の生成物（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（３２１．４ｍｇ、９７％）を白色粉末として得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｆ６Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：３８２．２０；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋３８３．２。
【１０６５】
段階Ｄ
【１０６６】
【化３５３】
2006514003.tif 000352
【１０６７】
実施例２７２段階Ｃに記載の生成物（１０３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  １０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物（実施例２７２）１１４ｍｇ（９１％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６６．１９；実測値：（ＭＨ）＋４６７．３。
【１０６８】
（実施例１６９）
【１０６９】
【化３５４】
2006514003.tif 000353
【１０７０】
段階Ａ
【１０７１】
【化３５５】
2006514003.tif 000354
【１０７２】
中間体２０（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．２μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に窒素下で、クロルギ酸ベンジル（３．８μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１５％酢酸エチル／８５％ヘキサン）によって精製して、生成物（６．３ｍｇ、５２％）を黄色フィルム状物として得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ５のＬＣ−ＭＳ；計算値：５８９．２；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋５９０．４。
【１０７３】
段階Ｂ
【１０７４】
【化３５６】
2006514003.tif 000355
【１０７５】
実施例１６９段階Ａに記載の生成物（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して、生成物（５．８８ｍｇ、９７％）を黄色粉末として得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ５のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８９．２；実測値：（ＭＨ）＋４９０．２。
【１０７６】
段階Ｃ
【１０７７】
【化３５７】
2006514003.tif 000356
【１０７８】
実施例１６９段階Ｂに記載の生成物（５．９ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５ｍｇ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で反応停止し、追加のＤＣＥ  ５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：０．５％ＮＨ４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、最終生成物４．４８ｍｇ（８７％）を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ；計算値：５７３．２１；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋５７４．２。
【１０７９】
（実施例１７０）
【１０８０】
【化３５８】
2006514003.tif 000357
【１０８１】
実施例１６９に記載の生成物（２．１ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）および１当量の濃ＨＣｌ／エタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を、５リットル風船の水素ガスによって導入した水素雰囲気下とした。混合物を室温で２時間撹拌し、水素ガスを排気し、窒素で置換した。混合物をギルマンＰＴＦＥ  ０．４５μｍシリンジフィルターで濾過して、触媒を除去した。濾液を溶媒留去して、最終生成物（実施例２７６）０．８３ｍｇ（５２％）を白色粉末として得た。Ｃ２０Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４５３．２１；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋４５４．３。
【１０８２】
（実施例１７１）
【１０８３】
【化３５９】
2006514003.tif 000358
【１０８４】
ケトン中間体１８（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（塩酸塩として、２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５００ｍｇ）の（１０ｍＬ）脱水ジクロロエタン溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、有機溶媒を軽い減圧下に（２５０Ｔｏｒｒ）、軽く加熱して（４０℃）、ゆっくり留去した。水相のＨＰＬＣ分析では、約３０分後に最初のボラン付加物の完全な分解が示された。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物をさらに、分取ＴＬＣによって精製して、高溶離シス−異性体混合物５０ｍｇ（４６％）および相当する低溶離トランス−異性体対４１ｍｇを得た。９ｍＬ／分でのヘキサンおよびエチルアルコール（９５：５）の混合物によって溶離を行うキラルパックＯＤカラムを用いるキラル半分取ＨＰＬＣによって、シス−異性体対を単一のジアステレオマーに分離した。相当する分析条件（１．０ｍＬ／分の流量）下での異性体の保持時間は、８．５６および８．８５分であり、それぞれ生理活性の弱い異性体と生理活性の高い異性体であった。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５６５；実測値：５６５。
【１０８５】
（実施例１７２）
【１０８６】
【化３６０】
2006514003.tif 000359
【１０８７】
実施例１７１下に記載の手順に従って、中間体１４および極性が低い方のエンドヒドロキシケトン（中間体２１）を原料として、この化合物を４つの異性体の混合物としての製造した。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５２３；実測値：５２３。
【１０８８】
（実施例１７３）
【１０８９】
【化３６１】
2006514003.tif 000360
【１０９０】
実施例１７１下に記載の手順に従って、中間体２２の段階Ａでの不飽和ケトン（８５０ｍｇ）および中間体１４（９００ｍｇ）を原料として、この化合物（８００ｍｇ）を４つの異性体の混合物としての製造した。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５３５；実測値：５３５。
【１０９１】
（実施例１７４）
【１０９２】
【化３６２】
2006514003.tif 000361
【１０９３】
中間体２２の段階Ａでの不飽和ケトン（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（塩酸塩として、１．４ｇｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（１．０ｍｇ）の脱水ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。３０％ホルマリン水溶液１．０ｍＬを加え、次に４Åモレキュラーシーブス１．０ｇおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２．１２ｇを加えた。混合物を５時間撹拌した。粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、軽い減圧下（２５０Ｔｏｒｒ）および軽い加熱（６０℃）下で有機溶媒をゆっくり留去した。水相のＨＰＬＣ分析では、約１２０分後に最初のボラン付加物の完全な分解が示された。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物をさらに、分取ＴＬＣによって精製して、所望のエンドおよびエキソ混合物をガム状固体（２．０ｇ）として得た。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５４９；実測値：５４９。少量の（約１５０ｍｇ）エンド（極性が低い方）およびエキソ（極性が高い方）異性体を分取ＴＬＣで分離した。
【１０９４】
（実施例１７５）
【１０９５】
【化３６３】
2006514003.tif 000362
【１０９６】
手順Ａ
実施例１７２（８００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の（２５ｍＬ）メタノール中混合物をパールの振盪器で４５ｐｓｉの水素下に２時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して、エンドおよびエキソ異性体の混合物として所望の生成物を得た（７９０ｍｇ）。９ｍＬ／分でヘキサンおよびエチルアルコール（９５：５）の混合物によって溶離を行うキラルパックＯＤカラムを用いるキラル半分取ＨＰＬＣによって、混合物を単一の異性体に分離した。相当する分析条件（１．０ｍＬ／分の流量）下での異性体の保持時間は１２．４８および１４．６５分であり、それぞれ生理的に活性が高い異性体および低い異性体であった。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５３７；実測値：５３７。
【１０９７】
手順Ｂ
実施例１７１下に記載のものと同じ手順によって、中間体２２および中間体１４を原料としても、エンドおよびエキソ異性体の混合物を製造した。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５３７；実測値：５３７。
【１０９８】
（実施例１７６）
【１０９９】
【化３６４】
2006514003.tif 000363
【１１００】
実施例１７４（１．７０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の（２５ｍＬ）メタノール中混合物を、５０ｐｓｉの水素下にパールの振盪器で３時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して、所望の生成物をエンドおよびエキソ異性体の混合物として得た（１．３０ｇ）。９ｍＬ／分でヘキサンおよびエチルアルコール（９５：５）の混合物によって溶離を行うキラルパックＯＤカラムを用いるキラル半分取ＨＰＬＣによって、混合物を単一の異性体に分離した。相当する分析条件（１．０ｍＬ／分の流量）下での異性体の保持時間は９．８３および１０．４１分であり、それぞれ生理的に活性が高い異性体および低い異性体であった。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５５１；実測値：５５１。
【１１０１】
（実施例１７７）
【１１０２】
【化３６５】
2006514003.tif 000364
【１１０３】
中間体２３（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アミン中間体１６（塩酸塩として、９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５０ｍｇ）の脱水ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注いだ。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去した。残留物をさら、分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を油状物として得た（７５ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５１３；実測値：５１３。９ｍＬ／分でのヘキサンおよびエチルアルコール（９０：１０）の混合物によって溶離を行うキラルパックＯＤカラム（第１の操作：６．１５、７．５２分）およびＡＤカラム（第２の操作：５．９８、６．９２、７．２５、８．３２分）キラル半分取ＨＰＬＣを２回行った後、４つの単一のジアステレオマー異性体を得た。
【１１０４】
（実施例１７８）
【１１０５】
【化３６６】
2006514003.tif 000365
【１１０６】
段階Ａ
【１１０７】
【化３６７】
2006514003.tif 000366
【１１０８】
ジイソプロピルアミン１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の（５０ｍＬ）ＴＨＦ溶液に窒素にて−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を３０分間昇温させて０℃とし、−７８℃で再度冷却した。３，３−ジメトキシ−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた赤色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。無希釈のシクロヘキサノン溶液３．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に、標題化合物（１．６０ｇ、５７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．７８（ｍ、５Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）。
【１１０９】
段階Ｂ
【１１１０】
【化３６８】
2006514003.tif 000367
【１１１１】
上記エステル（段階Ａ、実施例１７８）１．６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を１：１（体積比）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬと混合し、室温で３０分間放置した。反応液を減圧下に濃縮し、高真空下に終夜乾燥させた。標題化合物（１．５０ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．８０（ｍ、９Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）。
【１１１２】
段階Ｃ
【１１１３】
【化３６９】
2006514003.tif 000368
【１１１４】
１−（２′−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（段階Ｂ、実施例１７８）０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩０．４３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ  ０．２３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ０．４３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ  ０．２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、真空乾燥した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製後に、標題化合物（０．３６ｇ）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（広い、１Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４５２；実測値：４５２。
【１１１５】
段階Ｄ
【１１１６】
【化３７０】
2006514003.tif 000369
【１１１７】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２′−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−オキソ−シクロペンタンカルバミド（段階Ｃ、実施例１７８）０．３５ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアンモニウムクロライド（中間体２）０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ  ０．２６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．４ｇ（２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å）０．５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍＬで反応停止した。固体を濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、混合物を６０℃で３０分間加熱した。冷却後、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。２つの成分を得た。極性が低い方の（０．１３ｇ、シス異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．００〜２．０５（ｍ、２０Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（広い、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、９．９５（広い、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５３７；実測値：５３７。極性が高い方の（０．０９ｇ、トランス異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．００〜２．０５（ｍ、２０Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（広い、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、９．９５（広い、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５３７；実測値：５３７。
【１１１８】
（実施例１７９）
【１１１９】
【化３７１】
2006514003.tif 000370
【１１２０】
実施例１７８下に記載の手順と同様にして、シクロペンタノンを原料として、この化合物を、シスおよびトランス異性体の混合物として製造した。シス（極性が低い方）およびトランス（極性が高い方）異性体を分取ＴＬＣで分離した。シス異性体をさらに、９ｍＬ／分でヘキサンおよびエチルアルコール（９５：５）の混合物で溶離を行うキラルパックＯＤカラムを用いるキラル半分取ＨＰＬＣによって、単一の異性体に分離した。相当する分析条件（１．０ｍＬ／分の流量）下での異性体の保持時間は１４．７１および１６．３９分であり、それぞれ生理活性が低い方の異性体および生理活性が高い方の異性体であった。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５２３；実測値：５２３。
【１１２１】
（実施例１８０）
【１１２２】
【化３７２】
2006514003.tif 000371
【１１２３】
実施例１７８下に記載の手順と同様にして、シクロブタノンを原料として、この化合物を、シスおよびトランス異性体の混合物として製造した。シス（極性が低い方）およびトランス（極性が高い方）異性体を分取ＴＬＣで分離した。シス異性体をさらに、９ｍＬ／分でヘキサンおよびエチルアルコール（９５：５）の混合物で溶離を行うキラルパックＯＤカラムを用いるキラル半分取ＨＰＬＣによって、単一の異性体に分離した。相当する分析条件（１．０ｍＬ／分の流量）下での異性体の保持時間は１５．１８および２５．４６分であり、それぞれ生理活性が低い方の異性体および生理活性が高い方の異性体であった。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５０９；実測値：５０９。
【１１２４】
（実施例１８１）
【１１２５】
【化３７３】
2006514003.tif 000372
【１１２６】
段階Ａ
【１１２７】
【化３７４】
2006514003.tif 000373
【１１２８】
火炎乾燥１０００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えた。溶媒を冷却して−７８℃としてから、ジイソプロピルアミン（８．０４ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２２．９５ｍＬ、５７．３７ｍｍｏｌ）および中間体９段階Ｃで製造したシッフ塩基（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を順次加えた。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌してから、シクロペンタノン（１３．８４ｍＬ、１５６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をさらに２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで抽出し（３回）、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２．３５ｇ、９．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１〜７．６（ｍ、１５Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜２．２０（ｍ、８Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６７．２５；実測値：４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２９】
段階Ｂ
【１１３０】
【化３７５】
2006514003.tif 000374
【１１３１】
実施例１８１段階Ａで製造した中間体（２．３５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）をゆっくり加えることで均一溶液を形成した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留溶液をヘキサンで抽出し（３回）、水溶液を水（８０ｍＬ）によって希釈し、固体ＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えることで塩基性とした。得られた生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭによって抽出した（２回）。合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥＡ／ヘキサンから３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の中間体（１．０３ｇ、５０．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３６〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｄ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【１１３２】
段階Ｃ
【１１３３】
【化３７６】
2006514003.tif 000375
【１１３４】
実施例１８１段階Ｂで製造した中間体（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下にて８時間にわたりパールの振盪器に入れた。溶液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、所望の中間体を得た（７８０ｍｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【１１３５】
段階Ｄ
【１１３６】
【化３７７】
2006514003.tif 000376
【１１３７】
フラスコに、実施例１８１段階Ｃで製造した中間体（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンＨＣｌ塩（７１３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を３０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（４４４μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。反応液をＤＣＭによって希釈し、水、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体（１．０１ｇ、５６．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．８４（ｍ、１０Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４５５．２４；実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ−１００）。ＢＯＣ保護中間体を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、所望の中間体を得た（４５０ｍｇ）。
【１１３８】
段階Ｅ
【１１３９】
【化３７８】
2006514003.tif 000377
【１１４０】
実施例１８１段階Ｄで製造した中間体（２０７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、中間体５（１７４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、４５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、６０℃で１．５時間加熱してから、ＤＣＭおよびメタノールを留去した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５回）。有機部分を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（４％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ（１／９）］／ＤＣＭによって展開）で精製して、最終標題化合物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩実施例１８１（１１２ｍｇ）を形成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８２〜２．２４（ｍ、８Ｈ）、１．４５〜１．７５（ｍ、１２Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３６．２５；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４１】
（実施例１８２）
【１１４２】
【化３７９】
2006514003.tif 000378
【１１４３】
実施例１７８下に記載の手順と同様にして、シクロヘキサノンに代えてＨＭＰＡ（１．０当量）中のヨウ化シクロヘキシル（５．０当量）（アルキル化時間：段階Ａで１２時間）を用いて、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。シス（極性が低い方）およびトランス（極性が高い方）異性体を分取ＴＬＣで分離した。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５２１；実測値：５２１。
【１１４４】
（実施例１８３）
【１１４５】
【化３８０】
2006514003.tif 000379
【１１４６】
実施例１７８下に記載の手順と同様にして、シクロヘキサノンに代えてＨＭＰＡ（１．０当量）中のヨウ化シクロペンチル（５．０当量）（アルキル化時間：段階Ａで１２時間）を用いて、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。シス（極性が低い方）およびトランス（極性が高い方）異性体を分取ＴＬＣで分離した。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５０７；実測値：５０７。
【１１４７】
（実施例１８４）
【１１４８】
【化３８１】
2006514003.tif 000380
【１１４９】
実施例１７８下に記載の手順と同様にして、シクロヘキサノンに代えてＨＭＰＡ（１．０当量）中の臭化シクロブチル（５．０当量）（アルキル化時間：段階Ａで１２時間）を用いて、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。シス（極性が低い方）およびトランス（極性が高い方）異性体を分取ＴＬＣで分離した。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４９３実測値：４９３。
【１１５０】
（実施例１８５）
【１１５１】
【化３８２】
2006514003.tif 000381
【１１５２】
実施例１７８下に記載の手順と同様にして、シクロヘキサノンに代えてＨＭＰＡ（１．０当量）中のＮ−Ｃｂｚ−ピペリジルブロマイド（５．０当量）（アルキル化時間：段階Ａで１２時間）を用いて、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。シス（高帯域）およびトランス（低帯域）異性体を分取ＴＬＣで分離した。Ｃ３３Ｈ３９Ｆ６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：６５６；実測値：６５６。
【１１５３】
（実施例１８６）
【１１５４】
【化３８３】
2006514003.tif 000382
【１１５５】
実施例１８５（高帯域、シス異性体、６６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を撹拌し、それに３０％ホルマリン水溶液０．５ｍＬを加えた。混合物を５分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、濾過し、塩化メチレンで洗浄した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、分取ＴＬＣで精製した。所望の生成物をガム状固体として得た（５２０ｍｇ、７８％）。Ｃ３４Ｈ４１Ｆ６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：６７０；実測値：６７０。
【１１５６】
（実施例１８７）
【１１５７】
【化３８４】
2006514003.tif 000383
【１１５８】
実施例１８６（５００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、パールの振盪器で５時間にわたり、４５ｐｓｉの水素下で水素化した。触媒を濾過によって除去した。濾液を溶媒留去した。所望の生成物を明黄色固体として得た得た（４００ｍｇ、１００％）。Ｃ２６Ｈ３５Ｆ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５３６；実測値：５３６。
【１１５９】
（実施例１８８）
【１１６０】
【化３８５】
2006514003.tif 000384
【１１６１】
実施例１８７（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍＬ）および無水酢酸（０．１ｍＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。分取ＴＬＣによって、所望の生成物を白色固体として得た（３２ｍｇ、５５％）。Ｃ２８Ｈ３７Ｆ６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５７８；実測値：５７８。
【１１６２】
（実施例１８９）
【１１６３】
【化３８６】
2006514003.tif 000385
【１１６４】
実施例１８７（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍＬ）およびメシルクロライド（０．１ｍＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。分取ＴＬＣによって、所望の生成物を白色固体として得た（３７ｍｇ、６０％）。Ｃ２７Ｈ３７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：６１４；実測値：６１４。
【１１６５】
（実施例１９０）
【１１６６】
【化３８７】
2006514003.tif 000386
【１１６７】
実施例１７８下に記載の手順と同様にして、シクロヘキサノンに代えてＨＭＰＡ（１．０当量）中の臭化ベンジル（５．０当量）（アルキル化時間：実施例１７８段階Ａで１２時間）を用いて、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５２９；実測値：５２９。
【１１６８】
（実施例１９１）
【１１６９】
【化３８８】
2006514003.tif 000387
【１１７０】
実施例１８６下に記載の手順と同様にして、実施例１９０を原料として、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５４２；実測値：５４２。
【１１７１】
（実施例１９２）
【１１７２】
【化３８９】
2006514003.tif 000388
【１１７３】
実施例１下に記載の手順と同様にして、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−アミンおよび中間体８を原料として、この化合物を全ての可能な異性体の混合物として製造した。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５０９；実測値：５０９。
【１１７４】
（実施例１９３）
【１１７５】
【化３９０】
2006514003.tif 000389
【１１７６】
段階Ａ
【１１７７】
【化３９１】
2006514003.tif 000390
【１１７８】
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアルデヒド（２０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で、メチルマグネシウムブロマイド（１Ｍ、０．０８ｍｏｌ）のブチルエーテル溶液８４ｍＬを滴下した。温度を上昇させて室温とし、混合物全体を、塩化アンモニウム、氷および水（１０００ｍＬ）の混合物を撹拌したものに投入し、酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬで２回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題生成物を明黄色液体として得た（２０．６４ｇ、９８％）。それをさらに変換するのに直接用いた。
【１１７９】
段階Ｂ
【１１８０】
【化３９２】
2006514003.tif 000391
【１１８１】
ビス−（トリフルオロメチル）フェニルエタノール（２０．６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１１．８ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＤＥＡＤ（１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇ）によって、標題生成物を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．９６（ｄ、３Ｈ）、５．６４（ｑ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）。
【１１８２】
段階Ｃ
【１１８３】
【化３９３】
2006514003.tif 000392
【１１８４】
Ｎ−（ビス−［トリフルオロメチル］フェニルエチル）フタルイミド（取得物全量、約０．０７６ｍｏｌ）およびヒドラジン（３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。フラスコを終夜にわたり冷蔵庫に入れた。固体を濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。それをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）とともにジオキサン２００ｍＬ中で３０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ）によって精製した。ＢＯＣ−アミド（２０．７ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）。この取得物を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬとともに２時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１５．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１．６９（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）。
【１１８５】
段階Ｄ
【１１８６】
【化３９４】
2006514003.tif 000393
【１１８７】
実施例２０段階Ａ下に記載の手順と同様にして、中間体９および実施例１９３の段階Ｃで製造したアミンから、この化合物を２つのジアステレオマー異性体の混合物として得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５２７；実測値：５２７。
【１１８８】
段階Ｅ
【１１８９】
【化３９５】
2006514003.tif 000394
【１１９０】
実施例２０段階Ｂ下に記載の手順に従って、この化合物を２つのジアステレオマー異性体の混合物として得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４２７；実測値：４２７。
【１１９１】
段階Ｆ
【１１９２】
【化３９６】
2006514003.tif 000395
【１１９３】
実施例２０段階Ｃ下に記載の手順に従って、この化合物を２つのジアステレオマー異性体の混合物として得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５１１；実測値：５１１。
【１１９４】
（実施例１９４）
【１１９５】
【化３９７】
2006514003.tif 000396
【１１９６】
段階Ａ
【１１９７】
【化３９８】
2006514003.tif 000397
【１１９８】
中間体９段階Ｃで製造したシッフ塩基（３８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＬＤＡのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、臭化アリル（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（１８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、冷却浴を外すことで昇温させて室温とし、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をＴＨＦ  ３００ｍＬに溶かした。その溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液１５０ｍＬを加え、１時間撹拌し、溶媒留去してＴＨＦを除去し、ヘキサンで抽出した（３回）。飽和炭酸ナトリウム水溶液で水溶液をｐＨ＞９のアルカリ性とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液と混合し、撹拌した。３０分後、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、シスおよびトランス異性体（２４．０ｇ、６５％）の混合物を得た。ＭＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、混合物を単一のシス（先に溶出）およびトランス（遅く溶出）異性体に分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：シス：７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。トランス：７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【１１９９】
段階Ｂ
【１２００】
【化３９９】
2006514003.tif 000398
【１２０１】
実施例１９４段階Ａで製造したシスエステル（０．６５ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）のメタノール（ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉの水素下にパールの装置で２時間にわたって振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去し、減圧下に乾燥させて、所望の酸を白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１２０２】
段階Ｃ
【１２０３】
【化４００】
2006514003.tif 000399
【１２０４】
実施例１９４段階Ｂで製造したシス酸（１０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、中間体６で製造したＨＣｌ塩としてのアミン（２１６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ヘキサン）で精製した。所望の生成物をガム状固体として得た（１００ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【１２０５】
段階Ｄ
【１２０６】
【化４０１】
2006514003.tif 000400
【１２０７】
実施例１９４段階ＣからのＢＯＣ−アミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をで処理し４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）５時間、溶媒留去し、減圧下に乾燥させて白色固体（８６ｍｇ、９９％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：３９７；実測値：３９７。
【１２０８】
段階Ｅ
【１２０９】
【化４０２】
2006514003.tif 000401
【１２１０】
実施例１９４段階Ｄで製造したアミノアミド（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を終夜撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、濾過した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＤＣＭ）での精製によって、所望の生成物を油状物として得た（７２ｍｇ、７５％）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４８１；実測値：４８１。
【１２１１】
（実施例１９５）
【１２１２】
【化４０３】
2006514003.tif 000402
【１２１３】
段階Ａ
【１２１４】
【化４０４】
2006514003.tif 000403
【１２１５】
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル５４ｇ（０．２９ｍｏｌ）よびベンゾフェノンイミン５０ｇ（０．２８ｍｏｌ）の無希釈混合物を１９０℃で５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬで希釈した。混合物全体をシリカゲルカラム上に移し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を明黄色固体として得た（７０ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７７．２５〜７．８６（ｍ、１０Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：３５１；実測値：３５１。
【１２１６】
段階Ｂ
【１２１７】
【化４０５】
2006514003.tif 000404
【１２１８】
（２−ジフェニルメチレンアミノ−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（段階Ａ、実施例１９５）３５ｇ（０．１０ｍｏｌ）、シス−１，３−ジクロロ−２−ブテン（１３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）中混合物に室温で、固体ＮａＨ（オイル中６０％品、１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を複数回で加えた。得られた混合物を２日間撹拌し、氷水２０００ｍＬに投入し、エーテル１５００ｍＬで抽出した。エーテル層を水で洗浄し（５００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題生成物を油状物として得た（２４ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．８１（ｍ、１０Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４０３；実測値：４０３。
【１２１９】
段階Ｃ
【１２２０】
【化４０６】
2006514003.tif 000405
【１２２１】
１−（２−ジフェニルメチレンアミノ−チアゾール−４−イル）−３−シクロペンテンカルボン酸エチル（段階Ｂ、実施例１９５）２４ｇ（０．０５９ｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１００ｍＬに溶かした。１時間後、水１．８ｍＬを加えた。混合物を３時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶かし、ＤＩＥＡ１５ｍＬを加えた。混合物全体をシリカゲルカラムに乗せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してベンゾフェノンを除去し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を明黄色固体として得た（１２．０ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｔ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、１２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、５．８２（広い、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）。  段階Ｄ
【１２２２】
【化４０７】
2006514003.tif 000406
【１２２３】
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−シクロペンテンカルボン酸エチル（段階Ｃ、実施例１９５）１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２８ｇ（０．１３ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  ０．６ｇのＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、溶媒留去した。シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、標題化合物（２１．０ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、１８Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４３９；実測値：４３９。
【１２２４】
段階Ｅ
【１２２５】
【化４０８】
2006514003.tif 000407
【１２２６】
１−（２−ビス−Ｂｏｃ−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−シクロペンテンカルボン酸エチル（実施例１９５段階Ｄ）１３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ボラン−ジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（１４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬで希釈し、酢酸ナトリウム２５ｇおよびＰＣＣ５５ｇを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに乗せ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行った。２つの成分を得た．最初に溶出した異性体（黄色油状物、６．０ｇ）が標題化合物であると確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．４２〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜３．１０（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４５５；実測値：４５５。
【１２２７】
段階Ｆ
【１２２８】
【化４０９】
2006514003.tif 000408
【１２２９】
実施例１９５段階Ｅでのフラッシュクロマトグラフィーからの遅く溶出した成分が、標題化合物であることがわかった（ガム状物、１．８０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２７（３、２Ｈ）、２．３８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜３．００（ｄｄ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：３５５；実測値：３５５。
【１２３０】
段階Ｇ
【１２３１】
【化４１０】
2006514003.tif 000409
【１２３２】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチル（実施例１９５段階Ｆ）１．４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物０．８２ｇ（１３ｍｍｏｌ）の溶液ＭｅＯＨ２０ｍＬおよび水２ｍＬの溶液中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。減圧下に溶媒留去することで、標題生成物の明黄色固体１．３０ｇを毛羽状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５２（ｔ、９Ｈ）、２．１０〜３．２０（ｍ、８Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）。
【１２３３】
段階Ｈ
【１２３４】
【化４１１】
2006514003.tif 000410
【１２３５】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（段階Ｈ、実施例１９５）０．６５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．０ｍｍｏｌ）０．９５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。標題化合物１．０ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜３．２３（ｄｄ、２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（広い、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（広い、１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５５２；実測値：５５２。
【１２３６】
段階Ｉ
【１２３７】
【化４１２】
2006514003.tif 000411
【１２３８】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルバミド（実施例１９５段階Ｈ）０．５５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアンモニウムクロライド（中間体２）０．２７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．８３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å）３．０ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬで反応停止した。固体を濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物（０．５２ｇ、８２％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３０〜２．６０（ｍ、２５Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９３（広い、１Ｈ）、７．３０（広い、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：６３７；実測値：６３７。
【１２３９】
（実施例１９６）
【１２４０】
【化４１３】
2006514003.tif 000412
【１２４１】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−シクロペンタン−カルバミド（実施例１９５）０．３２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、３７％ホルマリン水溶液０．３ｇおよびモレキュラーシーブス（４Å）３．０ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を３０分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．８４ｇを加えた。混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬで反応停止した。固体を濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物（０．２５０ｇ、７７％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２０〜３．４９（ｍ、２８Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７０、６．７３（ｓｓ、１Ｈ）、６．９３、７．１２（広い、広い、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（広い、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：６５１；実測値：６５１。
【１２４２】
（実施例１９７）
【１２４３】
【化４１４】
2006514003.tif 000413
【１２４４】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−シクロペンタンカルバミド（実施例１９６）０．２２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ５．０ｍＬの混合物を、室温で３０分間放置し、溶媒留去し、真空乾燥した。残留物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬに溶かし、溶媒留去し、真空乾燥した。標題化合物の塩酸塩（シスおよびトランス異性体の混合物、２１０ｍｇ、１００％）を明褐色固体として得た。Ｃ２４Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５５１；実測値：５５１。
【１２４５】
（実施例１９８）
【１２４６】
【化４１５】
2006514003.tif 000414
【１２４７】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−シクロペンタンカルバミド塩酸塩（実施例１９７）０．０５５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．２０ｇおよびピリジン０．４０ｇのＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、溶媒留去し、真空乾燥した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物（０．３５ｇ、５９％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５０〜３．４０（ｍ、２０Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７０、７．０５（ｔｔ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、９．１０（広い、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５９３；実測値：５９３。
【１２４８】
（実施例１９９）
【１２４９】
【化４１６】
2006514003.tif 000415
【１２５０】
段階Ａ
【１２５１】
【化４１７】
2006514003.tif 000416
【１２５２】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（実施例１９５段階Ｇ）０．６５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩０．６５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．０ｍｍｏｌ）０．９５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。標題化合物０．９ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．９９（広い、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５０２；実測値：５０２。
【１２５３】
段階Ｂ
【１２５４】
【化４１８】
2006514003.tif 000417
【１２５５】
実施例１９５下に記載の手順と同様にして、ケト−アミド（段実施例１９９階Ａ）および中間体２を原料として、この化合物を製造した。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５８７；実測値：５８７。
【１２５６】
（実施例２００）
【１２５７】
【化４１９】
2006514003.tif 000418
【１２５８】
実施例１９６下に記載の手順と同様にして、実施例１９９を原料としてこの化合物を製造した。Ｃ２８Ｈ３６Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：６０１；実測値：６０１。
【１２５９】
（実施例２０１）
【１２６０】
【化４２０】
2006514003.tif 000419
【１２６１】
実施例１９７下に記載の手順と同様にして、実施例２００を原料として、この化合物を製造した。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５０１；実測値：５０１。
【１２６２】
（実施例２０２）
【１２６３】
【化４２１】
2006514003.tif 000420
【１２６４】
実施例１９８下に記載の手順と同様にして、実施例２０１を原料として、この化合物を製造した。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５４３；実測値：５４３。
【１２６５】
（実施例２０３）
【１２６６】
【化４２２】
2006514003.tif 000421
【１２６７】
段階Ａ
【１２６８】
【化４２３】
2006514003.tif 000422
【１２６９】
混合物Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルバミド（実施例１９５段階Ｈ）１．１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および無希釈ＴＦＡ５ｍＬを室温で１時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、減圧下に乾燥させた。標題化合物（０．８５ｇ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．３４（広い、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（２，２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（広い、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４５２；実測値：４５２。
【１２７０】
段階Ｂ
【１２７１】
【化４２４】
2006514003.tif 000423
【１２７２】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルバミド（実施例２０３段階Ａ）０．８５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、無水酢酸１．０ｍＬおよびピリジン２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、水および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製後に、標題化合物（０．７４ｇ）を明黄色固体として得た。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４９４；実測値：４９４。
【１２７３】
段階Ｃ
【１２７４】
【化４２５】
2006514003.tif 000424
【１２７５】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−アセチル−アミノ−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルバミド（段階Ｂ、実施例２０３）０．５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアンモニウムクロライド（中間体２）０．２７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ０．２６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．８４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å）０．５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬで反応停止した。固体を濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物（０．３４ｇ、５８％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５７９；実測値：５７９。
【１２７６】
（実施例２０４）
【１２７７】
【化４２６】
2006514003.tif 000425
【１２７８】
実施例２０３段階Ｃ下に記載のものと同じ手順に従って、実施例２０３段階Ｂで製造した中間体およびシクロヘキシルアミンを原料として、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５７７；実測値：５７７。
【１２７９】
（実施例２０５）
【１２８０】
【化４２７】
2006514003.tif 000426
【１２８１】
実施例２０３段階Ｃ下に記載のものと同じ手順に従って、実施例２０３段階Ｂで製造した中間体およびシクロペンチルアミンを原料として、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５６３；実測値：５６３。
【１２８２】
（実施例２０６）
【１２８３】
【化４２８】
2006514003.tif 000427
【１２８４】
段階Ａ
【１２８５】
【化４２９】
2006514003.tif 000428
【１２８６】
２−メチルチアゾール−４−イル酢酸５．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）、エタノール２．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ７．３ｇ（３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに乗せ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を無色油状物として得た（４．５ｇ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｔ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、４Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）。
【１２８７】
段階Ｂ
【１２８８】
【化４３０】
2006514003.tif 000429
【１２８９】
（２−メチル−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（段階Ａ、実施例２０６）４．５ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（３．２ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中混合物に室温で、固体ＮａＨ（オイル中６０％品、２．５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。得られた混合物を２日間撹拌し、氷水３００ｍＬに投入し、エーテル５００ｍＬで抽出した。エーテル層を水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題生成物を油状物として得た（３．０ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、６．８７（１、１Ｈ）。
【１２９０】
段階Ｃ
【１２９１】
【化４３１】
2006514003.tif 000430
【１２９２】
１−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−３−シクロペンテンカルボン酸エチル（実施例２０６段階Ｂ）２．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＢＨ３・ＤＭＳのＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、ＰＣＣ８．５ｇを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに乗せ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。一部の原料（１．２ｇ、極性が低い方）を回収し、標題化合物（０．６５ｇ、極性が高い方）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｔ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、４Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）。
【１２９３】
段階Ｄ
【１２９４】
【化４３２】
2006514003.tif 000431
【１２９５】
１−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチル（段階Ｃ、実施例２０６）０．５１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物２００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍＬおよび水１ｍＬ溶液中混合物を室温で終夜撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。標題生成物０．１２ｇを毛羽状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）。
【１２９６】
段階Ｅ
【１２９７】
【化４３３】
2006514003.tif 000432
【１２９８】
１−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（実施例２０６段階Ｄ）０．１２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩０．２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ０．１９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣに乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で展開した。標題化合物０．１７ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（広い、１Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：４５１；実測値：４５１。
【１２９９】
段階Ｆ
【１３００】
【化４３４】
2006514003.tif 000433
【１３０１】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−シクロペンタンカルバミド（実施例２０６段階Ｅ）０．１７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルアンモニウムクロライド０．２７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ０．１３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．８ｇ（４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å）０．５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液３０ｍＬで反応停止した。固体を濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水しおよび溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ１／９］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。標題化合物（０．１１ｇ、５６％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのさらなる分離によって、２種類の成分を得た。
【１３０２】
極性が低い方（トランス異性体）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３０〜１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．４６（広い、１Ｈ）、７．５４（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５６３；実測値：５６３。
【１３０３】
極性が高い方（シス異性体）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（広い、１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５６３；実測値：５６３。
【１３０４】
（実施例２０７）
【１３０５】
【化４３５】
2006514003.tif 000434
【１３０６】
実施例２０６下に記載のものと同じ手順に従って、２−チアゾール−４−イル酢酸を原料として、この化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として製造した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ；計算値：５２２；実測値：５２２。
【１３０７】
（実施例２０８）
【１３０８】
【化４３６】
2006514003.tif 000435
【１３０９】
段階Ａ
【１３１０】
【化４３７】
2006514003.tif 000436
【１３１１】
フェニルマグネシウムブロマイド（３Ｍエーテル溶液、６８０ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）のエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにエキソ−エポキシノルボルナン（１５０ｇ、１．３６ｍｏｌ）のエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。最初発熱があった後、反応液を３時間加熱還流し、その後それを氷浴で冷却し、水（２５ｍＬ）で反応停止した。得られた溶液をエチルエーテルで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。合わせた水層をエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下（１００ｍｍＨｇ、３０℃）に濃縮して、粗橙赤色油状物２３０ｇを得た。その取得物について、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％エチルエーテル／ヘキサン）を行って、純粋な生成物６７ｇ（４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｂｓ、２Ｈ）、１．７１〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【１３１２】
段階Ｂ
【１３１３】
【化４３８】
2006514003.tif 000437
【１３１４】
オキサリルクロライド（８３ｇ、６６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を冷却しながら（−７８℃）、それに温度を−５０℃に維持しながらＤＭＳＯ（７８ｍＬ、１．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を急速に加えた。その溶液に、段階Ａからの生成物（６７ｇ、６１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液を温度を−５０℃に維持しながら急速に加えた。−７８℃で１５分後、その溶液をトリエチルアミン（３１０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とした。室温で１時間後、水で反応停止し、減圧下に濃縮した。粗残留物を３：１エチルエーテルおよび石油エーテル溶液に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３回、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を速やかにクロマトグラフィー処理し（短いカラム−シリカゲル、１５％エチルエーテル／ヘキサン）、減圧下に濃縮した。最終的な精製を蒸留によって行って（３０ｍｍＨｇで６０℃〜７０℃の分画を回収）、純粋な生成物１８．５ｇを無色液体として得た（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．５３（ｂｓ、２Ｈ）、２．８２（ｂｓ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．５，６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【１３１５】
段階Ｃ
【１３１６】
【化４３９】
2006514003.tif 000438
【１３１７】
段階Ｂからの生成物（１７．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１３．１ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）とベンゼン（２００ｍＬ）中で混合し、加熱還流した。５時間後、溶液を放冷して室温とし、終夜撹拌し、その後それをエチルエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、無色油状物１９．０ｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．１８（ｂｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、′３．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｂｓ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１０．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【１３１８】
段階Ｄ
【１３１９】
【化４４０】
2006514003.tif 000439
【１３２０】
段階Ｃからの生成物（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２４ｍＬ）混合液中溶液を冷却して−７８℃とし、溶液への青色着色が認められるまでオゾンガス（７．５ｐｓｉ、２Ｌ／分）で処理した。この時点で、反応液を窒素ガスでパージして、過剰のオゾンを除去し、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を氷浴で昇温させて０℃としてから、アセトンを加えて過剰の還元剤を分解した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡを溶離液とする）によって精製して、無色油状物１．９ｇを得た。それを−２０℃で冷却していると無色固体となった（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）。
【１３２１】
段階Ｅ
【１３２２】
【化４４１】
2006514003.tif 000440
【１３２３】
段階Ｄからの生成物（１．２６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液を冷却し（−１５℃）、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−１５℃で３０分間撹拌した後、トシルクロライド（１．２８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌してから減圧下に濃縮した。モノトシレート生成物を、中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、４０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって少量の原料およびジトシル化生成物から分離して、無色油状物９００ｍｇ（３９％）を得た。それを次の段階に直接用いた。
【１３２４】
段階Ｆ
【１３２５】
【化４４２】
2006514003.tif 000441
【１３２６】
段階Ｅからの生成物（７０７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、２５０ｍｇ）とＴＨＦ中で混合し、室温で撹拌した。２時間後、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液、４ｍＬ）で反応停止し、得られた沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、生成物３２０ｍｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【１３２７】
段階Ｇ
【１３２８】
【化４４３】
2006514003.tif 000442
【１３２９】
段階Ｆからの生成物（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および５％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の混合物に溶かし、室温で撹拌した。１８時間後、反応液をエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、揮発性液体５１ｍｇ（２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：３．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｂｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【１３３０】
段階Ｈ
【１３３１】
【化４４４】
2006514003.tif 000443
【１３３２】
中間体１６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、段階Ｇからの生成物（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５０ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ５ｍＬ中で混合した。反応混合物を室温で６日間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．３％ＮＨ４ＯＨ／３．７％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体９ｍｇ（２５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５０６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【１３３３】
（実施例２０９）
【１３３４】
【化４４５】
2006514003.tif 000444
【１３３５】
段階Ａ
【１３３６】
【化４４６】
2006514003.tif 000445
【１３３７】
１，２，４−トリアゾール（２８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ぞれに中間体１９（８６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応液を室温で１８時間撹拌し、その時点でそれを濾過し、濃縮して乾固させた。生成物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、単一の異性体４３０ｍｇ（５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）。
【１３３８】
段階Ｂ
【１３３９】
【化４４７】
2006514003.tif 000446
【１３４０】
段階Ａからの生成物（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、中間体１６（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。室温で５分後、その溶液に４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１００ｍｇ）を少量ずつ加えた。室温で７２時間後、反応液を追加量の段階Ａからの生成物（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに７２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００μｍ、０．５％ＮＨ４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって精製し、２Ｎ  ＨＣｌ／エチルエーテルを加えることで塩酸塩に変換して、白色固体２２ｍｇ（３０％）を得た。Ｃ２５Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５４７；実測値：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４１】
（実施例２１０）
【１３４２】
【化４４８】
2006514003.tif 000447
【１３４３】
段階Ａ
【１３４４】
【化４４９】
2006514003.tif 000448
【１３４５】
テトラゾール（２８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに中間体１９（８６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応液を室温で１８時間撹拌し、その時点でそれを濾過し、濃縮して乾固させた。生成物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、単一の異性体２６０ｍｇ（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）８．８５（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）。
【１３４６】
段階Ｂ
【１３４７】
【化４５０】
2006514003.tif 000449
【１３４８】
中間体１６（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、段階Ａからの生成物（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、その溶液に４Åモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１００ｍｇ）を少量ずつ加えた。室温で７２時間後、反応液を追加量の段階Ａからの生成物（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに７２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下に濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００μｍ、０．５％ＮＨ４ＯＨ／４．５％メタノール／９５％ＤＣＭ）によって精製し、２Ｎ  ＨＣｌ／エチルエーテルを加えることで塩酸塩に変換して、白色固体１．８ｍｇを得た（２％）。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ６Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５４８；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【１３４９】
（実施例２１１）
【１３５０】
【化４５１】
2006514003.tif 000450
【１３５１】
段階Ａ
【１３５２】
【化４５２】
2006514003.tif 000451
【１３５３】
市販の（３−メチレンシクロペンタン）カルボン酸メチル（３．９０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を冷却したもの（−７８℃）に、１０分間かけて１．５Ｍ  ＬＤＡのシクロヘキサン溶液（２２．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに３５分間撹拌し、４−ブロモクロトノニトリル（１：２トランス／シス、Zindel, J.; de Meijere,A. Synthesis (1994), 190-194に従って製造）（４．２６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液に投入した。その混合物をエーテル（３００ｍＬ）で２回抽出し、エーテル層を合わせ、それらを次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４０％エーテル／ヘキサン）による精製によって、２つの生成物混合物（６：１比）を得た。それはそれぞれ、トランス−シクロプロピル立体化学を有する４つの異性体（３．０７ｇ）およびシス−シクロプロピル立体化学を有する４つの異性体（５０４ｍｇ）に相当するものであった。
【１３５４】
段階Ｂ
【１３５５】
【化４５３】
2006514003.tif 000452
【１３５６】
上記段階Ａに記載の方法に従って製造したオレフィン（上側スポット、トランス−シクロプロピル、３．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それに反応混合物が青色になるまでオゾンガスを吹き込んだ。次に、溶液が再度無色になるまで、窒素ガスをその溶液に吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ、次に１％メタノール／ＤＣＭ、次に３％メタノール／ＤＣＭによって溶離）によって精製して、生成物１．３１ｇを４つのジアステレオマーの混合物（トランスシクロプロピル）として得た。シス−シクロプロピル立体化学を有する段階Ａで製造したオレフィン（下側スポット）を、直前に記載のものと同じ方法で、それの相当するケトンに変換した。
【１３５７】
段階Ｃ
【１３５８】
【化４５４】
2006514003.tif 000453
【１３５９】
上記段階Ｂからのトランス−シクロプロピルケトン（７９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＨＦ／メタノール（１６ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８００ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた水系生成物混合物をクロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、カルボン酸生成物６０４ｍｇ（８２％）を得た。
【１３６０】
段階Ｄ
【１３６１】
【化４５５】
2006514003.tif 000454
【１３６２】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに上記段階Ｃからのトランス−シクロプロピルケト酸（５７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。それに、３，５−ビストリフルオロベンジルアミン塩酸塩（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌してから、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで３回、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物２２９ｍｇを得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４１８；実測値：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【１３６３】
段階Ｅ
【１３６４】
【化４５６】
2006514003.tif 000455
【１３６５】
上記段階Ｄからのトランス−シクロプロピルケト−アミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−４Ｈ−テトラヒドロピラン（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ５ｍＬ中で混合した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、８種類の異性体の混合物１１９ｍｇを得た。この生成物の分取ＴＬＣ（０．５％ＮＨ４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって、４つの異性体の２つの分離された混合物を得た。上側スポットであるシス−ラセミ体シクロペンチル／トランス−シクロプロピル４０ｍｇを回収し、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳは計算値：５０３；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）であった。下側スポットであるトランス−ラセミ体シクロペンチル／トランス−シクロプロピル５．６ｍｇを回収し、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳは計算値：５０３；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）であった。
【１３６６】
（実施例２１２）
【１３６７】
【化４５７】
2006514003.tif 000456
【１３６８】
標準的な手順（実施例２）に従って実施例２１１（３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル化を行って、生成物２１ｍｇ（６１％）を得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５１７；実測値：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【１３６９】
（実施例２１３）
【１３７０】
【化４５８】
2006514003.tif 000457
【１３７１】
段階Ａ
【１３７２】
【化４５９】
2006514003.tif 000458
【１３７３】
中間体３７（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。１．０Ｍ  ＬＳ−セレクトリド（Selectride）のＴＨＦ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、溶液を４時間かけて昇温させて室温とし、その時点でそれを室温で１２時間放置してから、減圧下に濃縮した。得られた油状物をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４５％石油エーテル／エチルエーテル）によって精製して、無色油状物１４４ｍｇ（６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．３５（ｂｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【１３７４】
段階Ｂ
【１３７５】
【化４６０】
2006514003.tif 000459
【１３７６】
段階Ａからの生成物（１２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４４μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（結晶２〜３個）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それにメタンスルホニルクロライド（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で２．５時間撹拌してから、追加のメタンスルホニルクロライド（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物２０５ｍｇ（９９％＋）を得た。生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１３７７】
段階Ｃ
【１３７８】
【化４６１】
2006514003.tif 000460
【１３７９】
段階Ｂからの生成物（１１２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１８時間加熱し、ＤＣＭで希釈し、水で２回で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物８０ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．６６〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｂｓ、２Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【１３８０】
段階Ｄ
【１３８１】
【化４６２】
2006514003.tif 000461
【１３８２】
段階Ｃからの生成物（８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（重量基準）／Ｃ（１６ｍｇ）を加えた。溶液を５．５時間にわたり水素風船下に置いた。溶液をセライトで濾過し、濃縮して、黄色油状物４４ｍｇ（６５％）を得た。
【１３８３】
段階Ｅ
【１３８４】
【化４６３】
2006514003.tif 000462
【１３８５】
段階Ｄからの生成物（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を中間体８（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約２００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、７％［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、上側および下側スポットを得た。下側スポットを、ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えることでＨＣｌ塩に変換して、白色固体３１．２ｍｇ（２５％）を得た。上側スポットをさらに、分取ＴＬＣ（シリカ、７％［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製し、ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えることでＨＣｌ塩に変換して、白色固体２８．６ｍｇ（２０％）を得た。
【１３８６】
上側スポット、シスラセミ体：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５０６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８７】
下側スポット、トランスラセミ体：Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５０６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【１３８８】
（実施例２１４）
【１３８９】
【化４６４】
2006514003.tif 000463
【１３９０】
中間体３７（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、中間体１６（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５０ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ  １０ｍＬ中で混合した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（０．７％ＮＨ４ＯＨ／６．３％ＭｅＯＨ／９３％ＤＣＭ）によって精製し、２Ｎ  ＨＣｌ／エチルを加えることで塩酸塩に変換して、白色固体４７ｍｇを未知のエンド／エキソ混合物として得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５０６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【１３９１】
（実施例２１５）
【１３９２】
【化４６５】
2006514003.tif 000464
【１３９３】
段階Ａ
【１３９４】
【化４６６】
2006514003.tif 000465
【１３９５】
ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、１６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（３．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間後、溶液をベンジルブロマイド（４．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とし、それを終夜撹拌した。反応液を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％エーテル／ヘキサン）によって精製して、所望のモノアルキル化生成物８００ｍｇおよび非所望のジアルキル化生成物１．１６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（所望のモノアルキル化生成物）：（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７．３５〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）。
【１３９６】
段階Ｂ
【１３９７】
【化４６７】
2006514003.tif 000466
【１３９８】
段階Ａからの生成物（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、中間体１６（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（６０ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ  １０ｍＬ中で混合した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（０．７％ＮＨ４ＯＨ／６．３％ＭｅＯＨ／９３％ＤＣＭ）で精製し、２Ｎ  ＨＣｌ／エチルエーテルを加えることで塩酸塩に変換して、白色固体６ｍｇを４つの異性体の混合物として得た。Ｃ３０Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５７０；実測値：５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３９９】
（実施例２１６）
【１４００】
【化４６８】
2006514003.tif 000467
【１４０１】
３％エタノール／ヘキサンを溶離液とするキラルセルＯＤカラムを用いて、実施例１２８を４つの単一のジアステレオマーに分割した。
【１４０２】
２４１Ａ：第１のピーク：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４０３】
２４１Ｂ：第２のピーク：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４０４】
２４１Ｃ：第３のピーク：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４０５】
２４１Ｄ：第４のピーク：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４０６】
（実施例２１７）
【１４０７】
【化４６９】
2006514003.tif 000468
【１４０８】
２０％イソプロパノール／ヘキサンを溶離液とするキラルセルＯＤカラムを用いて、実施例１５４からの上側スポットを３つの単一ジアステレオマーに分割した。
【１４０９】
２４２Ａ：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１０】
２４２Ｂ：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１１】
２４２Ｃ：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５２０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１２】
（実施例２１８）
【１４１３】
【化４７０】
2006514003.tif 000469
【１４１４】
実施例２４２ＣのＮ−メチル化（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を標準的な手順によって行って（実施例２参照）、生成物１．４ｍｇ（２８％）を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５３４；実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４１５】
（実施例２１９）
【１４１６】
【化４７１】
2006514003.tif 000470
【１４１７】
段階Ａ
【１４１８】
【化４７２】
2006514003.tif 000471
【１４１９】
３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（９．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中混合物を脱気し、９０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（６００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層を水（２００ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（６．３１ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ；５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：４．２１（２Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）。
【１４２０】
段階Ｂ
【１４２１】
【化４７３】
2006514003.tif 000472
【１４２２】
段階Ａからの生成物（４．７５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）混合液中溶液を、ラネーニッケル（０．５ｇ）にて４０ｐｓｉで１８時間にわたりパールの装置で水素化した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３時間撹拌してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加えた。３０分後、反応液を１Ｍクエン酸水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物４．５ｇ（６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｓ、１Ｈ）、４．２０（ｂｓ、２Ｈ）、３．８５（ｂｓ、２Ｈ）、１．６０〜１．２０（ｍ、９Ｈ）。
【１４２３】
段階Ｃ
【１４２４】
【化４７４】
2006514003.tif 000473
【１４２５】
段階Ｂからの生成物（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（３．５ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸を加え、得られた混合物を加熱還流した。１８時間還流した後、反応液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をバイオテージ（Biotage）フラッシュ４０（シリカゲル、０．５％ＮＨ４ＯＨ／４．５％メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製して、生成物（５１％）２．１ｇを得た。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３４２．１；実測値：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４２６】
段階Ｄ
【１４２７】
【化４７５】
2006514003.tif 000474
【１４２８】
段階Ｃからの生成物（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ性とし、ＤＣＭで３回洗浄した。水層を留去して乾固させ、得られた残留物をメタノールで磨砕した。メタノール磨砕液を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。得られたＴＦＡ塩をダウエックス（Dowex）５０Ｗ×８樹脂に乗せ、水で洗浄し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶離して、黄色油状物７００ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：９．２２（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｂｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）。
【１４２９】
段階Ｅ
【１４３０】
【化４７６】
2006514003.tif 000475
【１４３１】
中間体１７（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（２３０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴で処理した。室温で２時間後、反応液を濃縮して乾固させ、高真空下に１．５乾燥させた。この酸塩化物１６０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、段階Ｄからの生成物（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下した。１５分後、追加の酸塩化物１００ｍｇを反応液に加え、撹拌を室温で続けた。１時間後、反応液を減圧下に濃縮し、スピードＳＣＸカラムに通し、メタノールで洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶離した。その粗生成物をさらに２回、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体（９％）１３ｍｇを得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３２】
（実施例２２０）
【１４３３】
【化４７７】
2006514003.tif 000476
【１４３４】
段階Ａ
【１４３５】
【化４７８】
2006514003.tif 000477
【１４３６】
中間体７の段階Ａで製造したヨード−ニトリル（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液を、アジ化ナトリウム（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して１００℃とした。１８時間後、反応液を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで２回抽出した。水層を濃ＨＣｌ水溶液で酸性とし、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させて、白色固体２５０ｍｇ（９９％）を得た。Ｃ８Ｈ４Ｆ３ＩＮ４のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３４０；実測値：３４１。
【１４３７】
段階Ｂ
【１４３８】
【化４７９】
2006514003.tif 000478
【１４３９】
段階Ａからの生成物（２３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（脱酸素化したもの）中で混合し、８０°で加熱した。１８時間後、追加のシアン化亜鉛５０ｍｇを加え、反応液を８０℃でさらに３時間撹拌してから、冷却して室温とし、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液で２回抽出した。合わせた水層を濃ＨＣｌ水溶液で酸性とし、エチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、油状物１００ｍｇ（６２％）を得た。Ｃ９Ｈ４Ｆ３Ｎ５のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２３９；実測値：２４０。
【１４４０】
段階Ｃ
【１４４１】
【化４８０】
2006514003.tif 000479
【１４４２】
段階Ｂからの生成物（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ボラン（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間後、１％塩化水素のメタノール溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、加熱して５０℃とした。１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を再度１％塩化水素のメタノール溶液（１０ｍＬ）に溶かした。４時間後、溶液を減圧下に濃縮して生成物１２０ｍｇを得た。それを次の段階に直接用いた。Ｃ９Ｈ８Ｆ３Ｎ５のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【１４４３】
段階Ｄ
【１４４４】
【化４８１】
2006514003.tif 000480
【１４４５】
中間体１７（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（２３０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴で処理した。室温で２時間後、反応液を濃縮して乾固させ、高真空下に１．５乾燥させた。この酸塩化物２０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、段階Ｃからの生成物（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下した。１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、スピードＳＣＸカラムに通し、メタノールで洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶離した。その粗生成物をさらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体１０ｍｇ（５０％）を得た。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４４６】
（実施例２２１）
【１４４７】
【化４８２】
2006514003.tif 000481
【１４４８】
段階Ａ
【１４４９】
【化４８３】
2006514003.tif 000482
【１４５０】
中間体７段階Ａで製造したヨード−ニトリル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それにＫ２ＣＯ３・１．５Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％水溶液、３４０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を昇温させて室温とした。１８時間後、追加量のＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（６１０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）の両方を加え、反応液を室温でさらに３０分間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水で２回、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物４５０ｍｇ（８５％）を得た。
【１４５１】
段階Ｂ
【１４５２】
【化４８４】
2006514003.tif 000483
【１４５３】
段階Ａからの生成物（４１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）に溶かし、１２０℃で４時間加熱してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧下に留去した。得られた残留物をヒドラジン水和物（７６μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）溶液で処理し、加熱して９０℃とした。１時間後、反応液を減圧下に濃縮して、生成物４４２ｍｇ（９９％）を得た。Ｃ９Ｈ５Ｆ３ＩＮ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３３９；実測値：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【１４５４】
段階Ｃ
【１４５５】
【化４８５】
2006514003.tif 000484
【１４５６】
段階Ｂからの生成物（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（脱酸素したもの）中で混合し、加熱還流した。１１０時間後、反応液を冷却して室温とし、エチルエーテルと２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液との間で分配した。水層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物３５０ｍｇを得た。それを次の段階に直接用いた。Ｃ１０Ｈ５Ｆ３Ｎ４のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２３８；実測値：２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【１４５７】
段階Ｄ
【１４５８】
【化４８６】
2006514003.tif 000485
【１４５９】
段階Ｃからの生成物（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ボラン（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、反応液を１％塩化水素のメタノール溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、加熱して５０℃とした。１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を再度１％塩化水素のメタノール溶液（２０ｍＬ）に溶かした。２時間後、溶液を減圧下に濃縮して、白色塩４１０ｍｇ（９８％）を得た。Ｃ１０Ｈ９Ｆ３Ｎ４のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２４２；実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６０】
段階Ｅ
【１４６１】
【化４８７】
2006514003.tif 000486
【１４６２】
中間体１７（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（２３０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴で処理した。室温で２時間後、反応液を濃縮して乾固させ、高真空下に１．５乾燥させた。この酸塩化物９０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、段階Ｄからの生成物（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下した。３．５時間後、反応液を減圧下に濃縮し、スピードＳＣＸカラムに通し、メタノールで洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶離した。その粗生成物をさらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、塩化水素（２Ｎエチルエーテル溶液）を加えることで塩酸塩に変換して、白色固体３．７ｍｇ（４％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６３】
（実施例２２２）
【１４６４】
【化４８８】
2006514003.tif 000487
【１４６５】
中間体８（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（４６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、９０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭによって希釈し、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１００％ＥｔＯＡｃによって展開）によって精製して、最終標題化合物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、それのＨＣｌ塩（５６．２ｍｇ）を形成した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４７８．２４；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６６】
（実施例２２３）
【１４６７】
【化４８９】
2006514003.tif 000488
【１４６８】
実施例２２２に詳細に記載の方法に従って、中間体８およびトランス−４−アミノシクロヘキサノールを原料として実施例２２３を製造した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９４．２４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６９】
（実施例２２４）
【１４７０】
【化４９０】
2006514003.tif 000489
【１４７１】
実施例２２２に詳細に記載の方法に従って、中間体８およびトランス−２−アミノシクロヘキサノールを原料として実施例２２４を製造した。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９４．２４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７２】
（実施例２２６）
【１４７３】
【化４９１】
2006514003.tif 000490
【１４７４】
段階Ａ
【１４７５】
【化４９２】
2006514003.tif 000491
【１４７６】
中間体１（２２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２１ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４．５時間撹拌し、溶媒および揮発分を留去した。減圧下に蒸留することで、中間体クロライド（実施例２２６段階Ａ）（７．１８６ｇ、３０％）（沸点：１０５〜１０７℃／３ｍｍＨｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．８２（ｄ、１Ｈ）、２．５０〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．００〜１．０４（ｍ、６Ｈ）。
【１４７７】
段階Ｂ
【１４７８】
【化４９３】
2006514003.tif 000492
【１４７９】
ＤＣＥ／オルトギ酸トリメチルの混合物（１：１、２００ｍＬ）を用いて、４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂（０１−６４−０２０９、NovaBiochem、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ、１３ｇ）を２．４５時間膨潤させた。濾過後、樹脂をＤＣＥ／オルトギ酸トリメチル（１：１、１８０ｍＬ）に懸濁させ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２２ｇ、８９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２２．７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。最初の６時間は定期的に圧抜きをしながら、懸濁液を４８時間回転した。樹脂を濾去し、ＭｅＯＨ（３回）、ＤＣＭ（３回）、ＤＭＦ（３回）洗浄し、再度ＭｅＯＨ（３回）、ＤＣＭ（３回）、ＤＭＦ（３回）で洗浄した。それを減圧下に乾燥させ、次の段階で用いた（実施例２２６段階Ｂ）。
【１４８０】
段階Ｃ
【１４８１】
【化４９４】
2006514003.tif 000493
【１４８２】
前段階からの中間体（１０．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液に、実施例２２６段階Ａからの中間体（４．９５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．５７ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。反応液を４８時間回転させた。樹脂を濾過し、ＤＣＭによって洗浄し（１２回）、減圧下に乾燥させ、得られたまま次の段階で用いた。
【１４８３】
段階Ｄ
【１４８４】
【化４９５】
2006514003.tif 000494
【１４８５】
実施例２２６段階Ｃからの中間体（１００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５％オルトギ酸トリメチル／ＤＣＥ中で３０分間膨潤させ、溶媒を抜き取った。５％オルトギ酸トリメチル／ＤＣＥ（１．５ｍＬ）、２，３−ジメチル−シクロヘキシルアミンアミン（０．２５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、懸濁液を４８時間回転させ、１５分ごとに３時間にわたって圧抜きを行った。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（２回）、ＤＣＭ（５回）、ＤＭＦ（５回）によって洗浄し、再度ＭｅＯＨ（２回）、ＤＭＦ（５回）およびＤＣＭ（５回）によって洗浄した。樹脂を減圧下に乾燥させ、２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）と混合し、１時間回転させ、濾過し、ＤＣＭで２回洗浄した。濾液を溶媒留去し、最終化合物をＴＦＡ塩として得た（７．８ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３６Ｆ６Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：５０６．２７；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【１４８６】
（実施例２２７）
【１４８７】
【化４９６】
2006514003.tif 000495
【１４８８】
実施例２２６−段階Ｄに詳細に記載の方法に従って、実施例２２６段階Ｃで製造した中間体および２−メチルシクロヘキシルアミンを原料として実施例２２７を製造した。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ６Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ；計算値：４９２．２６；実測値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【１４８９】
（実施例２２８）
【１４９０】
【化４９７】
2006514003.tif 000496
【１４９１】
実施例１８１に記載の２級アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％水溶液、９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、それを濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を６０℃で１．５時間加熱し、溶媒留去して揮発分を除去した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（４回）。有機部分を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（５％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ（１／９）］／ＤＣＭによって展開）によって精製して、最終化合物を遊離塩基として得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理することによって、それのＨＣｌ塩（４７ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５５０．２６；実測値：５５１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９２】
（実施例２２９）
【１４９３】
【化４９８】
2006514003.tif 000497
【１４９４】
実施例１８１に詳細に記載の方法に従って、実施例１８１段階Ｃで製造した中間体および３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを原料として実施例２２９を製造した。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：４８６．２５；実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９５】
（実施例２３０）
【１４９６】
【化４９９】
2006514003.tif 000498
【１４９７】
実施例１８１に詳細に記載の方法に従って、実施例２２９を原料として実施例２３０を製造した。Ｃ２６Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ；計算値：５００．２７；実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【１４９８】
（実施例２３１）
【１４９９】
【化５００】
2006514003.tif 000499
【１５００】
段階Ａでクロルギ酸ベンジルに代えてメタンスルホニルクロライドを用いた以外は、実施例１６９に詳細に記載の方法に従って実施例２３１を製造した。Ｃ２１Ｈ２７Ｆ６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５３２．１６；実測値：５３２．３０。
【１５０１】
（実施例２３２）
【１５０２】
【化５０１】
2006514003.tif 000500
【１５０３】
段階Ａでクロルギ酸ベンジルに代えて無水酢酸を用いた以外は、実施例１６９に詳細に記載の方法に従って実施例２３２を製造した。Ｃ２２Ｈ２７Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９６．２０；実測値：４９６．２０。
【１５０４】
（実施例２３３）
【１５０５】
【化５０２】
2006514003.tif 000501
【１５０６】
段階Ａ
【１５０７】
【化５０３】
2006514003.tif 000502
【１５０８】
中間体７の塩酸塩（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とした。４．５時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物７００ｍｇ（９３％）を得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３ＩＮＯ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４０１；実測値：３４６（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）、４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【１５０９】
段階Ｂ
【１５１０】
【化５０４】
2006514003.tif 000503
【１５１１】
段階Ａからの生成物（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（脱酸素したもの）中で混合し、加熱して８０℃とした。４時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥＡと２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液で２回、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、生成物５００ｍｇ（８０％）を得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３００；実測値：２４５（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【１５１２】
段階Ｃ
【１５１３】
【化５０５】
2006514003.tif 000504
【１５１４】
段階Ｂからの生成物（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を塩化水素（４Ｎジオキサン溶液、１５ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した。２時間後、反応液を減圧下に濃縮して、白色固体３６０ｍｇ（９０％）を得た。Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｎ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２００；実測値：２０１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５１５】
段階Ｄ
【１５１６】
【化５０６】
2006514003.tif 000505
【１５１７】
中間体１７（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、段階Ｃからの生成物（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（３９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合した。室温で７２時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、２Ｎ  ＨＣｌ／エチルエーテルを加えることで塩酸塩に変換して、白色固体１６０ｍｇ（４３％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４５１；実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【１５１８】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
2006514003.tif 000530