【手続補正書】
【提出日】平成30年12月7日(2018.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
（ａ）インスリンと
（ｂ）約１０〜約３０ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約２ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約１〜約１５ｍＭの濃度でのマグネシウムと、
（ｅ）約１０〜約６０ｍＭの濃度での総塩化物と
（ｆ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤と
（ｇ）保存剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記インスリンがインスリンリスプロである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記インスリンリスプロの濃度が約１００〜約５００Ｕ／ｍＬである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記クエン酸塩の濃度が約１５〜約２５ｍＭである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記亜鉛の濃度が約０．３〜約１．１ｍＭである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記マグネシウムの濃度が塩化マグネシウムの包含を介して提供される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記マグネシウムの濃度が約３〜約８ｍＭである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記塩化物の濃度が約１５〜約３５ｍＭである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記塩化物の濃度が約２０〜約２５ｍＭである請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約１から約５０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
約１から約２５ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムを含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約１から約２０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムを含む請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤がポロキサマー１８８である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ポロキサマー１８８の濃度が約０．００３〜約０．２％ｗ／ｖである請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ポロキサマー１８８の濃度が約０．０３〜約０．１２％ｗ／ｖである請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ポロキサマー１８８の濃度が約０．０６〜約０．０９％ｗ／ｖである請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記保存剤が、フェノール及びメタクレゾール及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記保存剤がメタクレゾールである請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記メタクレゾールの濃度が約２．５〜約３．８ｍｇ／ｍＬである請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物であって
（ａ）約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロと
（ｂ）約１５〜約２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約３〜約８ｍＭの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｄ）約０．６〜約０．９ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約２０〜約２５ｍＭの濃度での総塩化物と、
（ｆ）約０．０６〜約０．０９％ｗ／ｖの濃度でのポロキサマー１８８と、
（ｇ）約２．８〜約３．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
前記組成物のｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物であって
（ａ）１００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロと
（ｂ）約２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．９ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約５ｍＭの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｅ）約２０〜約２５ｍＭの濃度での総塩化物と、
（ｆ）約０．０９％ｗ／ｖの濃度でのポロキサマー１８８と、
（ｇ）約３．１５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
前記組成物のｐＨが約７．４である、前記医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物であって
（ａ）２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロと
（ｂ）約１５〜約２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約３〜約８ｍＭの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｄ）約０．６〜約０．９ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約２０〜約２５ｍＭの濃度での総塩化物と、
（ｆ）約０．０６〜約０．０９％ｗ／ｖの濃度でのポロキサマー１８８と、
（ｇ）約２．８〜約３．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
（ｈ）前記組成物のｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物であって
（ａ）約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンと
（ｂ）約１５〜約３５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｄ）約０．２〜約０．８ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約１５〜約２５ｍＭの濃度での塩化ナトリウムと、
（ｆ）界面活性剤と、
（ｇ）約２．８〜約３．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
（ｈ）前記組成物のｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、同じインスリンを含有するが、クエン酸塩を含有しない組成物よりも少なくとも２０％迅速である血中へのインスリンの取り込みを提供する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、２〜８℃で少なくとも２４ヵ月の保存及び３０℃までの温度で２８日までの使用中を可能にするほど安定である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物がＥＤＴＡを含まない請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物がどんな血管拡張剤も含まない請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物がどんなオリゴ糖も含まない請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
糖尿病の治療のための請求項１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
配列
ヒトのインスリンＡ鎖
ＧｌｙＩｌｅＶａｌＧｌｕＧｌｎＣｙｓＣｙｓＴｈｒＳｅｒＩｌｅＣｙｓＳｅｒＬｅｕＴｙｒＧｌｎＬｅｕＧｌｕＡｓｎＴｙｒＣｙｓＡｓｎ（配列番号１）
ヒトのインスリンＢ鎖
ＰｈｅＶａｌＡｓｎＧｌｎＨｉｓＬｅｕＣｙｓＧｌｙＳｅｒＨｉｓＬｅｕＶａｌＧｌｕＡｌａＬｅｕＴｙｒＬｅｕＶａｌＣｙｓＧｌｙＧｌｕＡｒｇＧｌｙＰｈｅＰｈｅＴｙｒＴｈｒＰｒｏＬｙｓＴｈｒ（配列番号２）．
インスリンリスプロＢ鎖
ＰｈｅＶａｌＡｓｎＧｌｎＨｉｓＬｅｕＣｙｓＧｌｙＳｅｒＨｉｓＬｅｕＶａｌＧｌｕＡｌａＬｅｕＴｙｒＬｅｕＶａｌＣｙｓＧｌｙＧｌｕＡｒｇＧｌｙＰｈｅＰｈｅＴｙｒＴｈｒＬｙｓＰｒｏＴｈｒ（配列番号３）
インスリンアスパルトＢ鎖
ＰｈｅＶａｌＡｓｎＧｌｎＨｉｓＬｅｕＣｙｓＧｌｙＳｅｒＨｉｓＬｅｕＶａｌＧｌｕＡｌａＬｅｕＴｙｒＬｅｕＶａｌＣｙｓＧｌｙＧｌｕＡｒｇＧｌｙＰｈｅＰｈｅＴｙｒＴｈｒＡｓｐＬｙｓＴｈｒ（配列番号４）
インスリングルリジンＢ鎖
ＰｈｅＶａｌＬｙｓＧｌｎＨｉｓＬｅｕＣｙｓＧｌｙＳｅｒＨｉｓＬｅｕＶａｌＧｌｕＡｌａＬｅｕＴｙｒＬｅｕＶａｌＣｙｓＧｌｙＧｌｕＡｒｇＧｌｙＰｈｅＰｈｅＴｙｒＴｈｒＰｒｏＧｌｕＴｈｒ（配列番号５）
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
医薬組成物であって、
（ａ）インスリンと
（ｂ）約１０〜約３０ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．２〜約２ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約１〜約１５ｍＭの濃度でのマグネシウムと、
（ｅ）約１０〜約６０ｍＭの濃度での総塩化物と
（ｆ）約０．００１〜約０．２％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤と
（ｇ）保存剤とを含む、前記医薬組成物。
［２］
前記インスリンがインスリンリスプロである［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記インスリンリスプロの濃度が約１００〜約５００Ｕ／ｍＬである［１］または［２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４］
前記クエン酸塩の濃度が約１５〜約２５ｍＭである［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］
前記亜鉛の濃度が約０．３〜約１．１ｍＭである［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
前記マグネシウムの濃度が塩化マグネシウムの包含を介して提供される［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
前記マグネシウムの濃度が約３〜約８ｍＭである［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
前記塩化物の濃度が約１５〜約３５ｍＭである［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］
前記塩化物の濃度が約２０〜約２５ｍＭである［１］〜［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］
約１から約５０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムを含む［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
約１から約２５ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムを含む［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］
約１から約２０ｍＭに及ぶ濃度で塩化ナトリウムを含む［１］〜［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］
前記界面活性剤がポロキサマー１８８である［１］〜［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］
前記ポロキサマー１８８の濃度が約０．００３〜約０．２％ｗ／ｖである［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
前記ポロキサマー１８８の濃度が約０．０３〜約０．１２％ｗ／ｖである［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
前記ポロキサマー１８８の濃度が約０．０６〜約０．０９％ｗ／ｖである［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
前記保存剤が、フェノール及びメタクレゾール及びそれらの混合物から成る群から選択される［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］
前記保存剤がメタクレゾールである［１］〜［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］
前記メタクレゾールの濃度が約２．５〜約３．８ｍｇ／ｍＬである［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］
さらに等張化剤を含む［１］〜［１９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１］
前記等張化剤がグリセロールである［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］
さらに追加の緩衝液を含む［１］〜［２１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２３］
前記組成物のｐＨが約７．０〜約７．８である［１］〜［２２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２４］
医薬組成物であって
（ａ）約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロと
（ｂ）約１５〜約２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約３〜約８ｍＭの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｄ）約０．６〜約０．９ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約２０〜約２５ｍＭの濃度での総塩化物と、
（ｆ）約０．０６〜約０．０９％ｗ／ｖの濃度でのポロキサマー１８８と、
（ｇ）約２．８〜約３．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
前記組成物のｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
［２５］
医薬組成物であって
（ａ）１００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロと
（ｂ）約２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約０．９ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｄ）約５ｍＭの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｅ）約２０〜約２５ｍＭの濃度での総塩化物と、
（ｆ）約０．０９％ｗ／ｖの濃度でのポロキサマー１８８と、
（ｇ）約３．１５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
前記組成物のｐＨが約７．４である、前記医薬組成物。
［２６］
医薬組成物であって
（ａ）２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンリスプロと
（ｂ）約１５〜約２５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約３〜約８ｍＭの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｄ）約０．６〜約０．９ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約２０〜約２５ｍＭの濃度での総塩化物と、
（ｆ）約０．０６〜約０．０９％ｗ／ｖの濃度でのポロキサマー１８８と、
（ｇ）約２．８〜約３．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
（ｈ）前記組成物のｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
［２７］
医薬組成物であって
（ａ）約１００〜約２００ＩＵ／ｍＬの濃度でのインスリンと
（ｂ）約１５〜約３５ｍＭの濃度でのクエン酸塩と、
（ｃ）約５ｍＭまでの濃度での塩化マグネシウムと、
（ｄ）約０．２〜約０．８ｍＭの濃度での亜鉛と、
（ｅ）約１５〜約２５ｍＭの濃度での塩化ナトリウムと、
（ｆ）界面活性剤と、
（ｇ）約２．８〜約３．５ｍｇ／ｍＬの濃度でのメタクレゾールとを含み、
（ｈ）前記組成物のｐＨが約７．０〜７．８である、前記医薬組成物。
［２８］
前記組成物が、同じインスリンを含有するが、クエン酸塩を含有しない組成物よりも少なくとも２０％迅速である血中へのインスリンの取り込みを提供する［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９］
前記組成物が、２〜８℃で少なくとも２４ヵ月の保存及び３０℃までの温度で２８日までの使用中を可能にするほど安定である［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３０］
前記組成物がＥＤＴＡを含まない［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３１］
前記組成物がどんな血管拡張剤も含まない［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３２］
前記組成物がどんなオリゴ糖も含まない［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３３］
それを必要とするヒトに有効用量の［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法。
［３４］
治療法で使用するための［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３５］
糖尿病の治療で使用するための［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３６］
糖尿病の治療のための薬物の製造における［１］〜［２７］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［３７］
［１］〜［２７］に記載の医薬組成物のいずれか１つを含む製造物品。
［３８］
複数回使用のバイアルである［３７］に記載の製造物品。
［３９］
再利用できるペン型注入器である［３７］に記載の製造物品。
［４０］
連続皮下インスリン注入療法のためのポンプ装置である［３７］に記載の製造物品。