(57)【要約】  糖尿病などの疾患の治療薬の有効成分として有用な２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造する方法であって、下記の一般式（Ａ）：2007114223.tif 000014（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物と下記の一般式（Ｂ）：ＣＨＣｌ2ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）で表される化合物とを反応させて、下記の一般式（Ｃ）：2007114223.tif 000015（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程を含む方法。
2007114223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の一般式（Ａ）：
【化１】
2007114223.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物と下記の一般式（Ｂ）：
ＣＨＣｌ2ＣＯＯＲ1
（式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）で表される化合物とを反応させて、下記の一般式（Ｃ）：
【化２】
2007114223.tif 000011
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程を含む方法。
【請求項２】
一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物と一般式（Ｂ）においてＲ1がアルキル基である化合物とを反応させ、一般式（Ｃ）においてＲ1がアルキル基である化合物を製造する工程である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物をヨウ素化剤と反応させて一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物を製造する工程をさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般式（Ｃ）においてＲ1がアルキル基である化合物から脱保護して一般式（Ｃ）においてＲ1が水素原子である化合物を製造する工程をさらに含む請求項２又は３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
一般式（Ｃ）においてＲ1が水素原子である化合物を還元して２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を製造する工程をさらに含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
一般式（Ａ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｄ）：
【化３】
2007114223.tif 000012
（式中、Ｘは上記と同義であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示す）で表される化合物を脱炭酸して製造された化合物である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
一般式（Ｄ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｅ）；
【化４】
2007114223.tif 000013
（式中、Ｒ2は上記と同義である）で表される化合物と１，６−ジハロゲノヘキサンとを反応させて得られた化合物である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
１−ブロモ−６−クロロヘキサンを用いる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
（１）請求項７に記載の一般式（Ｅ）で表される化合物を塩基の存在下に１−ブロモ−６−クロロヘキサンと反応させ請求項６に記載の一般式（Ｄ）においてＸが塩素原子である化合物を製造する工程；
（２）上記工程（１）で得られた化合物を脱炭酸して請求項１に記載の一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物を製造する工程；
（３）上記工程（２）で得られた化合物をヨウ素化剤と反応させて請求項１に記載の一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
（４）上記工程（３）で得られた化合物と請求項１に記載の一般式（Ｂ）で表される化合物においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて請求項１に記載の一般式（Ｃ）においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程；
（５）上記工程（４）で得られた化合物を脱保護して請求項１に記載の一般式（Ｃ）においてＲ1が水素原子である化合物を製造する工程；及び
（６）上記工程（５）で得られた化合物を還元して２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を製造する工程
を含む方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式（Ａ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｘが塩素原子又はヨウ素原子である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項６に記載の一般式（Ｄ）で表される化合物。
【請求項１３】
Ｘが塩素原子であり、Ｒ2がエチル基である請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式
【化１】
2007114223.tif 000003
〔式中、ｍは０から４の整数を示し、ｎは５から９の整数を示し、Wは−ＣH（ＯＲa）−（Ｒaは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は−Ｃ（＝Ｏ）−を示す〕で表されるカルボン酸化合物は、強力な血糖降下作用、血漿インスリン低下作用、及びトリグリセライド低下作用を示し、体重増加や肥満を伴わずに糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等の疾患に対して優れた予防及び／又は治療作用を発揮できることが知られている（特許文献１）。【０００３】
特許文献１において、上記式で表される化合物の一つである２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸は、４−（２−ブロモエチル）クロロベンゼン及びマグネシウムから調製した４−クロロフェニルエチルマグネシウムブロミド（Ｉ）と８−ブロモ−１−オクタナールとを反応させて、１０−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−３−デカノール（II）とした後、この化合物をアセチルクロリドと反応させて３−アセトキシ−１０−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）デカン（III）とし、次いでこの化合物をジクロロ酢酸メチルと反応させて１０−アセトキシ−２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸メチル（IV）とし、さらに脱保護を行うことにより製造している。【０００４】
【化２】
2007114223.tif 000004
【０００５】
しかしながら、上記の製造方法において各工程で生成する製造中間体（II、III、及びIV）はいずれも油状物であり、生成物の分離精製操作にはカラムクロマトグラフィー等の煩雑な操作が必要であるという問題がある。また、製造中間体（II）及び（IV）を製造する上記工程の収率が低いことから、全工程のトータル収率が５．７％にすぎず、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の工業的な製造法としては不利であった。従って、より簡便な操作で高収率に目的物を製造する方法の開発が望まれていた。
【特許文献１】国際公開第２００４／１０３９４６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造するための方法を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造するために有用な製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法について鋭意研究を行った結果、後記反応式に示すように、新規な製造中間体（Ａ）及び（Ｄ）を経由する製造方法により、簡便かつ高収率に目的化合物を得ることができることを見出した。【０００８】
すなわち、本発明により、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の一般式（Ａ）：
【化３】
2007114223.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物と下記の一般式（Ｂ）：
ＣＨＣｌ2ＣＯＯＲ1
（式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）で表される化合物とを反応させて、下記の一般式（Ｃ）：
【化４】
2007114223.tif 000006
（式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程を含む方法が提供される。上記反応において、Ｒ1が示すカルボキシル基の保護基としては好ましくはアルキル基、より好ましくは炭素数１ないし６程度の低級アルキル基、特に好ましくはメチル基を用いることができ、Ｘとしては塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。【０００９】
本発明の好ましい態様によれば、一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物と一般式（Ｂ）においてＲ1がアルキル基である化合物とを反応させ、一般式（Ｃ）においてＲ1がアルキル基である化合物を製造する工程である上記の方法が提供される。また、一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物をヨウ素化剤と反応させて一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物を製造する工程をさらに含む上記の方法；一般式（Ｃ）においてＲ1がカルボキシル基の保護基、好ましくはアルキル基である化合物から脱保護して一般式（Ｃ）においてＲ1が水素原子である化合物を製造する工程をさらに含む上記の方法；及び、一般式（Ｃ）においてＲ1が水素原子である化合物を還元して２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を製造する工程をさらに含む上記の方法が提供される。【００１０】
本発明のより好ましい態様によれば、一般式（Ａ）で表される化合物が下記の一般式（Ｄ）：
【化５】
2007114223.tif 000007
（式中、Ｘは上記と同義であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示す）で表される化合物を脱炭酸反応に付して製造された化合物である上記の方法；一般式（Ｄ）で表される化合物が下記の一般式（Ｅ）；
【化６】
2007114223.tif 000008
（式中、Ｒ2は上記と同義である）で表される化合物と１，６−ジハロゲノヘキサンとを反応させて得られた化合物である上記の方法；及び上記反応において１−ブロモ−６−クロロヘキサンを用いる上記の方法が提供される。【００１１】
上記発明のさらに好ましい態様によれば、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
（１）上記一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物とヨウ素化剤とを反応させて上記一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
（２）上記工程（１）で得られた化合物と上記一般式（Ｂ）で表される化合物においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式（Ｃ）においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程；及び
（３）上記工程（２）で得られた化合物を脱保護する工程
を含む方法が提供される。【００１２】
また、さらに好ましい態様により、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
（１）上記一般式（Ｄ）においてＸが塩素原子である化合物を脱炭酸反応に付して上記一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物を製造する工程；
（２）上記工程（１）で得られた化合物とヨウ素化剤とを反応させて上記一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
（３）上記工程（２）で得られた化合物と上記一般式（Ｂ）で表される化合物においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式（Ｃ）においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程；及び
（４）上記工程（３）で得られた化合物を脱保護する工程
も提供される。【００１３】
特に好ましい態様として、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
（１）上記一般式（Ｅ）で表される化合物を塩基の存在下に１−ブロモ−６−クロロヘキサンと反応させ上記一般式（Ｄ）においてＸが塩素原子である化合物を製造する工程；
（２）上記工程（１）で得られた化合物を脱炭酸反応に付して上記一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物を製造する工程；
（３）上記工程（２）で得られた化合物をヨウ素化剤と反応させて上記一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
（４）上記工程（３）で得られた化合物と上記一般式（Ｂ）で表される化合物においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式（Ｃ）においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程；及び
（５）上記工程（４）で得られた化合物を脱保護して上記一般式（Ｃ）においてＲ1が水素原子である化合物を製造する工程
を含む方法も本発明により提供される。【００１４】
最も好ましい態様によれば、２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
（１）上記一般式（Ｅ）で表される化合物を塩基の存在下に１−ブロモ−６−クロロヘキサンと反応させ上記一般式（Ｄ）においてＸが塩素原子である化合物を製造する工程；
（２）上記工程（１）で得られた化合物を脱炭酸反応に付して上記一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物を製造する工程；
（３）上記工程（２）で得られた化合物をヨウ素化剤と反応させて上記一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
（４）上記工程（３）で得られた化合物と上記一般式（Ｂ）で表される化合物においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式（Ｃ）においてＲ1がカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程；
（５）上記工程（４）で得られた化合物を脱保護して一般式（Ｃ）においてＲ1が水素原子である化合物を製造する工程；及び
（６）上記工程（５）で得られた化合物を還元して２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を製造する工程
を含む方法も本発明により提供される。【００１５】
別の観点からは、本発明により、上記一般式（Ａ）で表される化合物、好ましくは上記一般式（Ａ）においてＸが塩素原子又はヨウ素原子である上記化合物；及び上記一般式（Ｄ）で表される化合物、好ましくはＸが塩素原子であり、Ｒ2がアルキル基、特に好ましくはＸが塩素原子であり、Ｒ2がエチル基である化合物が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の方法によれば、糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用な２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造できる。本発明の方法によれば、製造用中間体として上記一般式（Ａ）で表される化合物を結晶性固体として単離・精製することができ、従来の方法において行われていたカラムクロマトグラフィーによる精製に比べて顕著に作業性を改善することができ、さらに各工程の収率も高いことから全工程収率も従来の方法に比べて著しく改善されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
一般式（Ａ）で表される化合物において、Ｘとしては塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。一般式（Ｄ）で表される化合物において、Ｘとしては塩素原子が好ましい。
一般式（Ｂ）及び（Ｃ）で表される化合物において、Ｒ1が示すカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、適宜の条件下で脱保護可能な保護基であればいかなるものを用いてもよい。カルボキシル基の保護基は、例えば、Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ. Ｇ. Ｍ. Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｉｎｃ.）などに記載されており、当業者は適宜の保護基を容易に選択できる。例えば、アルキル基、好ましくは炭素数１ないし６程度の低級アルキル基を保護基として用いることができる。アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれであってもよいが、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基が好ましい。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好ましく、エチル基又はメチル基がより好ましい。特に好ましいのはメチル基である。一般式（Ｄ）及び（Ｅ）で表される化合物において、Ｒ2が示すカルボキシル基の保護基も上記と同様である。【００１８】
以下、本発明を上記に説明した最も好ましい態様に従って説明するが、本発明の方法はこの特定の態様に限定されることはない。また、下記の説明は例示のためのものであり、本発明の範囲は下記の説明の細部に限定されることはない。下記スキームには、上記の最も好ましい態様の各工程を示す。
【化７】
2007114223.tif 000009
【００１９】
工程（１）はカルボキシル基が保護された化合物（Ｅ）と１−ブロモ−６−クロロヘキサンとを反応させて化合物（Ｄ）を製造する方法である。この工程は、典型的にはカルボキシル基の保護基としてアルキル基を用い、化合物（Ｅ）としてケトエステル化合物（Ｅ）を１−ブロモ−６−クロロヘキサンと反応させることにより行うことができる。以下、この好ましい態様について説明するが、本発明の方法は保護基としてアルキル基を用いる場合に限定されることはない。
工程（１）の反応は、例えば、溶媒中で塩基の存在下に行うことができる。ケトエステル化合物（Ｅ）は、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１７（２），３５９−３６８（１９８０）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１８），２８４４−２８５０，（２００３）に記載の方法、あるいはそれらに類似の方法により製造することができる。【００２０】
上記反応において１−ブロモ−６−クロロヘキサンの使用量は、ケトエステル化合物（Ｅ）１モルに対して１．０〜３．０モル、好ましくは１．０〜１．２モルである。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、リチウムイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムアミド化合物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類が好ましい。これらの塩基は２種以上を組み合わせて使用してもよい。塩基の使用量はケトエステル化合物（Ｅ）１モルに対して０．５〜２．０モル、好ましくは１．０〜１．２モルである。【００２１】
上記工程（１）は溶媒の存在下で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホラン等のスルホン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類が挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、メチルイソブチルケトン等のケトン類が特に好ましい。これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用してもよい。溶媒の使用量は反応の均一性や攪拌性により適宜選択可能であるが、例えばケトエステル化合物（Ｅ）１．０ｋｇに対して０．１ｋｇ〜１００ｋｇ、好ましくは２．０ｋｇ〜１０ｋｇ程度である。【００２２】
上記工程（１）はケトエステル化合物（Ｅ）及び１−ブロモ−６−クロロヘキサン、並びに塩基及び溶媒を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行うことができる。反応温度は特に限定されないが、例えば−１００℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜溶媒の沸点付近であり、さらに好ましくは溶媒の沸点付近である。
工程（１）の反応を促進するためにヨウ化カリウム等の触媒を用いることができる。ヨウ化カリウムの使用量は特に限定されないが、例えばケトエステル化合物（Ｅ）１．０モルに対して０．０１〜１０モル、好ましくは０．１モル〜０．５モル程度である。
反応終了後、煩雑な単離・精製を行うことなく生成物を含む反応液をそのまま工程（２）の反応に付してもよい。必要に応じて、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、又はカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によって目的物を単離・精製した後、工程（２）の反応を行うこともできる。【００２３】
上記工程（２）は、上記工程（１）で得られた化合物（Ｄ）を脱炭酸して化合物（Ａ−１）（ただし、Ｘが塩素原子である）を製造する反応である。この反応は、化合物（Ｄ）のカルボキシル基の保護基を脱保護した後に脱炭酸することにより行うことができ、例えば上記の好ましい態様に従ってケトエステル化合物（Ｄ）を用いる場合には、溶媒中で触媒の存在下にカルボキシル基の保護基を加水分解し、その後、必要に応じて酸などを加えてα−ケトカルボン酸を脱炭酸することにより行うことができる。この場合、加水分解の触媒として酸を用いた場合は、脱炭酸も同時に進行し、加水分解の触媒として塩基を用いた場合は、加水分解反応が終了後、酸を加えて加温することにより脱炭酸することが可能である。脱保護反応はカルボキシル基の保護基の種類に応じて、例えば、上掲のＧｒｅｅｎらの著書を参照することにより当業者が適宜選択することが可能である。以下、カルボキシル基の保護基としてアルキル基を用いる場合について説明するが、本発明の方法はこの好ましい態様に限定されることはない。【００２４】
加水分解に使用する触媒としては、例えば酸又は塩基などが望ましい。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、燐酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物を用いることができる。前記触媒の使用量は特に限定されないが、例えばケトエステル化合物（Ｄ）１モルに対して０．０１〜２０モル、好ましくは１〜１０モル程度である。
脱炭酸に使用する酸としては、上記の酸が挙げられる。またその使用量も、上記と同様である。【００２５】
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、工程（１）に記載した溶媒に水を混合して使用することもできる。好ましくはメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブタノールが特に好ましい。これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用してもよい。溶媒の使用量は反応の均一性や攪拌性により適宜選択可能であるが、例えばケトエステル化合物（Ｄ）１．０ｋｇに対して０．１ｋｇ〜１００ｋｇ、好ましくは２．０ｋｇ〜１０ｋｇ程度である。
上記工程（２）は、ケトエステル化合物（Ｄ）、触媒、及び溶媒を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例えば０℃〜１５０℃であり、好ましくは２０℃〜溶媒の沸点付近であり、さらに好ましくは溶媒の沸点付近である。
上記工程（２）により得られる塩素化合物（Ａ−１）は、反応終了後、煩雑な単離・精製を行なうことなく次の工程（３）の反応に用いてもよい。必要に応じて、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、又はカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によって塩素化合物（Ａ−１）を単離・精製した後、工程（３）の反応を行なうこともできる。【００２６】
工程（３）は上記工程（２）で得られた塩素化合物（Ａ−１）（一般式（Ａ）においてＸが塩素原子である化合物）をヨウ素化剤と反応させてハロゲン交換反応を行い、対応するヨウ素化合物（Ａ−２）（一般式（Ａ）においてＸがヨウ素原子である化合物）を製造する工程である。
ヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。ヨウ素化剤の使用量は、原料である塩素化合物（Ａ−１）１．０モルに対して０．０１〜１００モル、好ましくは０．１モル〜１０モル、さらに好ましくは１．０〜３．０モル程度である。【００２７】
この反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、工程（１）において説明した溶媒を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。メチルイソブチルケトン等のケトン類を単独で用いることが特に好ましい。溶媒の使用量は反応の均一性や攪拌性により適宜選択可能であるが、例えば原料である塩素化合物（Ａ−１）１．０ｋｇに対して０．１ｋｇ〜１００ｋｇ、好ましくは２．０ｋｇ〜１０ｋｇ程度である。【００２８】
上記工程（３）は、原料である塩素化合物（Ａ−１）及びヨウ素化剤を溶媒中で混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例えば−１００℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜溶媒の沸点付近であり、さらに好ましくは溶媒の沸点付近である。
上記工程（３）により得られるヨウ素化合物（Ａ−２）は、反応終了後、晶析法により容易に単離することができ、単離及び精製のためにクロマトグラフィーや蒸留などの煩雑な操作を行う必要がないことから、このヨウ素化合物を製造中間体として経由する本発明の方法は、従来の方法に比べて反応操作の簡略化などの点で極めて有利である。もっとも、必要に応じて、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な単離及び精製手段を採用してヨウ素化合物（Ａ−２）を分離した後、下記工程（４）の反応に用いてもよい。【００２９】
工程（４）は、ヨウ素化合物（Ａ−２）と一般式（Ｂ）で表されるカルボキシル基が保護されたジクロロ酢酸とを反応させてカルボキシル基が保護された化合物（Ｃ−１）を得る工程である。この工程は、典型的には一般式（Ｂ）で表されるカルボキシル基が保護されたジクロロ酢酸としてジクロロ酢酸エステルを用い、化合物（Ｃ−１）としてエステル化合物を得ることにより行うことができる。以下、この好ましい態様について説明するが、本発明の方法はカルボキシル基の保護基としてエステル基を用いる場合に限定されることはない。【００３０】
使用するジクロロ酢酸エステル（Ｂ）はカルボキシル基の保護基に応じて適宜選択できるが、例えば、ジクロロ酢酸アルキルエステルを好ましく用いることができる。より具体的には、例えば、ジクロロ酢酸メチル、ジクロロ酢酸エチル、ジクロロ酢酸イソプロピル、ジクロロ酢酸ｎ−ブチル等が挙げられるが、ジクロロ酢酸メチルが好ましい。ジクロロ酢酸エステル（Ｂ）の使用量は特に限定されないが、例えばヨウ素化合物（Ａ−２）１モルに対して０．５モル〜１０モル、好ましくは２．０〜８．０モルである。【００３１】
上記工程（４）において塩基を用いることが好ましい。塩基としては、例えば前記工程（１）において説明した塩基を用いることができ、水素化ナトリウムを用いることが好ましい。塩基を２種以上組み合わせて使用してもよい。塩基の使用量は特に限定されないが、例えばヨウ素化合物（Ａ−２）１モルに対して０．５〜２．０モル、好ましくは１．０〜１．２モル程度である。
上記工程（４）は溶媒の存在下で行うことが望ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、前記工程（１）において説明した溶媒などを用いることができるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類が特に好ましい。溶媒を２種以上組み合わせて使用してもよい。溶媒の使用量は反応の均一性や攪拌性により適宜選択可能であるが、例えばヨウ素化合物（Ａ−２）１．０ｋｇに対して０．１ｋｇ〜１００ｋｇ、好ましくは２．０ｋｇ〜１０ｋｇ程度である。【００３２】
上記工程（４）は、ヨウ素化合物（Ａ−２）とジクロロ酢酸エステル（Ｂ）、塩基、及び溶媒を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例えば−１００℃〜１５０℃であり、好ましくは−５０℃〜２５℃であり、さらに好ましくは−２０〜２５℃程度である。
上記工程（４）で得られたエステル化合物（Ｃ−１）は、反応終了後、煩雑な単離・精製することなく次の工程（５）の原料化合物として使用することができる。必要に応じて濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、及びカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によってエステル化合物（Ｃ−１）を単離・精製した後、工程（５）に用いてもよい。【００３３】
工程（５）は、カルボキシル基が保護された化合物（Ｃ−１）から脱保護してカルボン酸化合物（Ｃ−２）を得る工程である。脱保護反応はカルボキシル基の保護基の種類に応じて、例えば、上掲のＧｒｅｅｎらの著書を参照することにより当業者が適宜選択することが可能である。以下、カルボキシル基の保護基としてアルキル基を用いる場合について説明するが、本発明の方法はこの好ましい態様に限定されることはない。【００３４】
脱保護反応として用いる上記の好ましい態様では、酸又は塩基などの触媒の存在下に加水分解することにより脱保護を行うことができる。使用する触媒としては、酸又は塩基が好ましく、例えば工程（２）において説明した酸又は塩基が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いることができる。触媒の使用量はエステル化合物（Ｃ−１）１モルに対して、０．０１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、工程（１）において説明した溶媒に水を混合して使用することができる。好ましくはメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられ、メタノールが特に好ましい。【００３５】
上記工程（５）は、エステル化合物（Ｃ−１）、触媒、及び溶媒を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例えば０℃〜１５０℃であり、好ましくは２０℃〜溶媒の沸点付近であり、さらに好ましくは２０℃〜４０℃程度である。
上記工程（５）により得られるカルボン酸化合物（Ｃ−２）は、反応終了後、晶析法により結晶性固体として容易に単離することができるため、クロマトグラフィーなどの煩雑な単離及び精製操作を行うことなく純度の高い目的物を容易に単離することができ、次の工程（６）の反応に供することができる。もっとも、必要に応じて、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、及びカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によって目的物を単離及び精製した後に工程（６）の原料として使用してもよい。【００３６】
工程（６）は、カルボン酸化合物（Ｃ−２）を還元して目的化合物である２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を得る工程である。典型的には溶媒中でカルボン酸化合物に対して還元剤を作用させることにより反応を行うことができる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属化合物を用いることができ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用量は特に限定されないが、例えばカルボン酸化合物（Ｃ−２）１モルに対して０．５〜１０モル、好ましくは１．０〜４．０モル程度である。【００３７】
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、工程（１）において説明した溶媒を使用することができる。これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用してもよい。例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類が好ましい。溶媒の使用量は特に限定されず、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（Ｃ−２）１．０ｋｇに対して０．１ｋｇ〜１００ｋｇ、好ましくは２．０ｋｇ〜５０ｋｇ程度である。【００３８】
上記工程（６）は、カルボン酸化合物（Ｃ−２）、還元剤、及び溶媒を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例えば−１００℃〜１５０℃であり、好ましくは−５０℃〜２５℃であり、さらに好ましくは−２０〜１０℃程度である。
上記工程（６）により得られる２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸は、反応終了後、晶析法により単離することができる。また、必要に応じて濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、及びカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によって目的物を単離及び精製することもできる。【００３９】
なお、本発明の方法において、上記工程（３）を省略して、塩素化合物（Ａ−１）を原料として用い、ヨウ素化剤を触媒的に使用して工程（４）の反応を行うこともできる。ヨウ素化剤としては、上記工程（３）で説明したヨウ素化剤を用いることができ、触媒的使用量としては、例えば、原料である塩素化合物（Ａ−１）１．０モルに対して０．０００１〜０．０１モル程度を挙げることができる。
また、本発明の方法において、反応条件を適宜選択することにより、化合物（Ｅ）から工程（１）及び（２）を経て化合物（Ｄ）を単離することなく化合物（Ａ）をワンポットで製造することもでき、あるいはヨウ素化合物（Ａ−２）から工程（４）及び（５）を経て化合物（Ｃ−１）を単離することなくカルボン酸化合物（Ｃ−２）をワンポットで製造することも可能である。このような工程の簡略化は当業者が適宜なしうるものであり、簡略化された工程を含む方法も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
例１：２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造
（１）１０−クロロ−１−（４−クロロフェニル）デカン−３−オンの製造
窒素雰囲気下で、５−（４−クロロフェニル）−３−オキソペンタン酸エチル３．０２ｋｇ（純度８５．３ｗｔ％）、ヨウ化ナトリウム０．３ｋｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２５ｋｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール１０．２５ｋｇ、メチルイソブチルケトン５．１９ｋｇの混合溶液を加温し、還流下１−ブロモ−６−クロロヘキサン２．２２ｋｇとメチルイソブチルケトン５．１９ｋｇの混合溶液を１時間かけて滴下し、混合物を９時間還流下攪拌した。混合液を３３〜３７℃に冷却し、水酸化ナトリウム０．８１ｋｇと水２．５８ｋｇの混合液を滴下し、混合物を３３〜３７℃で５時間攪拌した。次いで３５％塩酸４．２２ｋｇを滴下し、混合物を３３〜３７℃で４時間攪拌した。混合液に水１２．８１ｋｇを加え分液し、有機層を順次、炭酸水素ナトリウム０．９ｋｇと水１２ｋｇの混合液、チオ硫酸ナトリウム０．６４６ｋｇと水１２．８１ｋｇの混合液、塩化ナトリウム３．２３ｋｇと水９．７１ｋｇの混合液で洗浄し、溶媒を留去した後、薄膜蒸留により初留を除去（１００℃、２ｍｍＨｇ）し、１０−クロロ−１−（４−クロロフェニル）デカン−３−オン２．９９ｋｇ（純度６５．１ｗｔ％）を褐色油状物として得た（収率６４％）。
得られた褐色油状物の一部をとり、カラムクロマトグラフィーで精製して１０−クロロ−１−（４−クロロフェニル）デカン−３−オンの性状及び機器データを測定した。
性状：白色結晶
融点：23.9〜25.1℃
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.20-1.34 (m, 4H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.52 (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)【００４１】
また、上記反応工程で得られる中間体１０−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４−エトキシカルボニルデカン−３−オンを途中単離することもでき、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.24-1.44 (m, 6H), 1.70-1.88 (m, 4H), 2.68-2.93 (m, 4H), 3.37 (t, 1H, J = 7.3Hz), 3.51 (t, 2H, J = 6.6Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.1Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.3Hz)【００４２】
（２）１−（４−クロロフェニル）−１０−ヨードデカン−３−オンの製造
窒素雰囲気下で、１０−クロロ−１−（４−クロロフェニル）デカン−３−オン２．９６ｋｇ（純度６５．１ｗｔ％）、ヨウ化ナトリウム３．０４ｋｇ、メチルイソブチルケトン１９．５５ｋｇの混合溶液を加温し、混合物を１２時間還流下攪拌した。混合液を２０〜２５℃に冷却し、混合液にｎ−ヘプタン４．１５ｋｇと水１２．８１ｋｇを加え分液し、有機層を順次、チオ硫酸ナトリウム０．６４６ｋｇと水１２．２７ｋｇの混合液、水１２．８１ｋｇで洗浄し、溶媒を留去した。残渣にイソプロピルアルコール６．０８ｋｇを加えた後、５℃に冷却し、析出する結晶を濾取し、冷イソプロピルアルコール３．１４ｋｇで洗浄した後、減圧乾燥して、１−（４−クロロフェニル）−１０−ヨードデカン−３−オン２．１９ｋｇ（純度８１．９ｗｔ％）を淡褐色結晶として得た（収率７２％）。得られた淡褐色結晶の一部をとり、カラムクロマトグラフィーで精製して１−（４−クロロフェニル）−１０−ヨードデカン−３−オンの性状及び機器データを測定した。
性状：白色結晶
融点：44.5〜46.5℃
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.20-1.42 (m, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.18, (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)【００４３】
（３）２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−１０−オキソドデカン酸メチルの製造
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム０．７３２ｋｇ、N，N−ジメチルホルムアミド１５，８ｋｇを−５〜０℃に冷却し、１−（４−クロロフェニル）−１０−ヨードデカン−３−オン２．１９ｋｇ（純度８１．９ｗｔ％）、ジクロロ酢酸メチル２．６２ｋｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５，８ｋｇの混合液を内温１５℃以下で滴下し、−５〜５℃で４時間攪拌した。３５％塩酸２．９６ｋｇと水１１．４３ｋｇの混合液を滴下した後、ｎ−ヘプタン１０．２ｋｇとトルエン６．４６ｋｇを加えて分液し、水洗した。有機層を順次、炭酸水素ナトリウム０．６５２ｋｇと水８．６５ｋｇの混合液、チオ硫酸ナトリウム０．４６５ｋｇと水８．８４ｋｇの混合液、水９ｋｇで洗浄し、溶媒留去し２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−１０−オキソドデカン酸メチル２．４１ｋｇ（純度６５．７ｗｔ％）を淡褐色油状物として得た（収率８５％）。【００４４】
（４）２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−１０−オキソドデカン酸の製造
窒素雰囲気下で、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−１０−オキソドデカン酸メチル２．４１ｋｇ（純度６５．７ｗｔ％）とメタノール７．８９ｋｇの混合液に、水酸化ナトリウム０．７３ｋｇと水１．９１ｋｇの混合液を滴下し、２０〜３０℃で４時間攪拌した。次に、反応液をトルエン６．２４ｋｇを加えて分液した。得られた水層に３５％塩酸と水１０．８４ｋｇの混合液を滴下して、酸性とした後トルエン１８．７３ｋｇを加えて分液した。有機層を順次、メタノール５．９２ｋｇと水７．４０ｋｇの混合液、塩化ナトリウム１．４４ｋｇと水１４．４ｋｇの混合液で２回洗浄した。有機層に活性炭０．１８ｋｇを加えて攪拌した後、活性炭を濾去し、溶媒留去した。残渣に酢酸エチル１．８ｋｇとｎ−ヘキサン６．８ｋｇを加え溶解した後、５℃に冷却して析出する結晶を濾取し、酢酸エチル０．４５ｋｇと、ｎ−ヘキサン１．７０ｋｇの混合液で洗浄し、減圧乾燥して２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−１０−オキソドデカン酸１．３４ｋｇ（純度７６．４ｗｔ％）を淡褐色結晶として得た（収率６７％）。【００４５】
（５）２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸の製造
窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム０．２９ｋｇとテトラヒドラフラン１３．３ｋｇの混合液を５〜１０℃に冷却し、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−１０−オキソドデカン酸１．３１ｋｇ（純度７６．４ｗｔ％）とエタノール４．１６ｋｇの混合液を滴下し、２０〜２５℃で１時間攪拌した。反応液を５〜１０℃に冷却した後、３５％塩酸１．５８ｋｇと水１４．８ｋｇの混合液を滴下し、トルエン１０．４ｋｇで抽出した。有機層を水１２ｋｇで２回洗浄し、溶媒留去した。次いでトルエン１．８０ｋｇを加えて２０〜２５℃に加温して溶解し、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥して２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸（１）０．８０ｋｇ（純度９７．３ｗｔ％）を白色結晶として得た（収率７７％）。
以上の工程（１）ないし（５）により、出発原料である５−（４−クロロフェニル）−３−オキソペンタン酸エチルから目的化合物である２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸が全収率２０．２％で得ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明の方法によれば、糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用な２，２−ジクロロ−１２−（4−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造できる。
【国際調査報告】
2007114223.tif 000016
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2007114223.tif 000018