(57)【要約】粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤とを含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２以上含む化合物であることを特徴とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤と、を含み、
前記架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物である、粘着基剤。
【請求項２】
前記架橋剤が、分子内にエステル結合数２〜１００のポリエステル構造単位を有する化合物である、請求項１に記載の粘着基剤。
【請求項３】
前記架橋剤が、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４つ以上含む化合物である、請求項１又は２に記載の粘着基剤。
【請求項４】
前記架橋剤が、ポリエステル／ポリアミン共重合体またはポリエーテル／ポリアミン共重合体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘着基剤。
【請求項５】
前記架橋剤の重量平均分子量が２０００〜２００００である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粘着基剤。
【請求項６】
前記重合体が有するカルボキシル基の総数Ａに対する前記架橋剤が有する第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基の総数Ｂの比（Ｂ／Ａ）が、１／５０〜２／１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粘着基剤。
【請求項７】
前記重合体として（メタ）アクリル酸エステル共重合体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粘着基剤。
【請求項８】
支持体と、当該支持体の少なくとも一方面上に設けられ、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粘着基剤および薬効成分を配合してなる粘着層と、を備える、経皮吸収型貼付剤。
【請求項９】
前記薬効成分が塩基性薬物及び／又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩を含む、請求項８に記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項１０】
前記架橋剤の配合量が粘着層全量を基準として１〜３０質量％である、請求項８又は９に記載の経皮吸収型貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘着基剤および経皮吸収型貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投与する経皮吸収型貼付剤が種々開発されている。このような貼付剤を構成する粘着層は、通常、薬効成分と、ポリマーを主成分とする粘着基剤とを含む混合物から形成される。最近では、経皮吸収性能を向上させる目的で薬物濃度を増加させたり吸収促進剤を多量に含有させたりする傾向にあることから、貼付剤の重要な特性である粘着性や凝集性を確保するために架橋ポリマーによって粘着層を形成する方法が利用されている。また、粘着層は層状のものが一般的であることから、粘着基剤には所望の粘着特性が得られるだけでなく製膜性にも十分優れていることが求められる。このような要求に対しては、例えば、粘着基剤に低分子量のポリマーとかかるポリマーを架橋させる架橋剤とを配合し、これを層状に成形した後架橋させるという工夫がなされている。【０００３】
ところで、（メタ）アクリル酸エステル共重合体は優れた粘着性を有することから粘着基剤に配合される成分として有用である。この共重合体を用いて上述した架橋ポリマーを形成する場合、例えば、架橋剤と、この架橋剤と反応する官能基を分子中に有する共重合体とを用いる方法が提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。しかしながら、かかる方法では、金属塩、イソシアネート化合物、金属アルコラート、金属キレートなどの反応性の高い架橋剤が用いられており、これらの化合物が薬効成分と化学反応しやすいため、製造される貼付剤の薬物経皮吸収性が損なわれる傾向があった。【０００４】
そこで、薬効成分との化学反応を回避する目的で、架橋剤としてアミン化合物を用いる方法が提案されている（例えば、特許文献４及び５を参照）。【０００５】
【特許文献１】特開昭５７−１７６９０８号公報
【特許文献２】特開平１０−１９２３９０号公報
【特許文献３】特開平５−６５２２４号公報
【特許文献４】特開２００４−３５５３３号公報
【特許文献５】特表２００２−５３５４７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、近時、経皮吸収型貼付剤に対して従来よりも更に高水準の薬物経皮吸収性が求められている状況にあっては、上記特許文献４及び５に記載の架橋剤を用いて製造される貼付剤であっても以下の理由により必ずしも十分なものとはいえず、更なる改善の余地がある。【０００７】
すなわち、本発明者らの検討によると、エチレンジアミン等の低分子量ポリアミンを架橋剤として配合した場合、経時的に薬物（薬効成分）の結晶が生じ、薬物の経皮吸収性が低下してしまうことが判明している。また、ドデカメチレンジアミンのような長鎖のアルキレン基を有する分子量がより大きいポリアミンを用いた場合には、薬物の結晶が生じるだけでなく粘着層の凝集性を確保することも困難になることが判明している。【０００８】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、凝集性に十分優れた粘着層を形成できるとともに薬物の経皮吸収性の向上を可能とする粘着基剤およびそれを用いた経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、分子中にカルボキシル基を有する重合体と、かかる重合体を架橋する架橋剤として特定の構造を有するポリアミン化合物とを組み合わせて粘着基剤に配合することにより、凝集性に優れた粘着層を形成することができ、形成された粘着層においては薬物の結晶が析出するのを十分防止でき薬物の経皮吸収性を向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明の粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤とを含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物であることを特徴とする。【００１１】
ここで、上記「第１級アミノ基」は、−ＮＨ２を指し、上記「第２級アミノ基」は、−NH−（イミノ基）を指し、上記「第３級アミノ基」は、窒素原子に水素原子が結合していない下記一般式（３）で示される基を指す。
【化１】
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【００１２】
かかる粘着基剤によれば、薬効成分を多量に配合したり吸収促進剤を更に配合したりする場合であっても、凝集性に優れるともに薬物の結晶が析出しにくい粘着層を形成することができる。これにより、従来よりも高水準の薬物経皮吸収性を有する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。【００１３】
本発明の粘着基剤によって上記の効果が奏される理由は必ずしも明らかではないが本発明者らは以下のように推察する。先ず、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークは、上記重合体のカルボキシル基がカルボキシルイオンとなり、上記架橋剤のアミノ基がアンモニウムイオンとなり、互いがイオン結合して架橋点を形成することにより生じると考えられる。そして上記架橋剤は、カルボキシル基を有する重合体を架橋する部位と、エステル結合及び／又はエーテル結合とを分子内に２つ以上有している。このような化合物によれば、エステル結合間、エーテル結合間、又はエステル結合とエーテル結合との間にアルキレン基等の親油性ユニットを導入した場合であっても重合体を良好に架橋して粘着層の凝集性を十分確保できると考えられる。また、このように凝集性を損なうことなく親油性ユニットが導入可能であり且つエステル結合及び／又はエーテル結合を有する架橋剤が配合されることにより、粘着層の薬物を可溶化させる特性が向上し、薬物が粘着層中で結晶化することを十分防止することができたものと考えられる。【００１４】
また、本発明の粘着基剤において、上記架橋剤が、分子内にエステル結合数２〜１００のポリエステル構造単位を有する化合物であることが好ましい。【００１５】
上記架橋剤が上記のポリエステル構造単位を有することにより、凝集性を十分有しつつ薬物の結晶化がより起こりにくい粘着層を形成することが可能となる。このような効果は、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークに親油性ユニットをより多く導入することができること、並びに、高分子鎖ネットワークにエステル結合を高濃度で含有させることができることによって奏されると考えられる。【００１６】
また、上記架橋剤が、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４つ以上含む化合物であることが好ましい。かかる架橋剤を用いることにより、形成される粘着層の凝集性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。このような効果が得られる理由として本発明者らは以下のように推察する。【００１７】
すなわち、上述したように、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークは、上記重合体のカルボキシル基がカルボキシルイオンとなり、上記架橋剤のアミノ基がアンモニウムイオンとなり、互いがイオン結合して架橋点を形成することにより生じると考えられる。そして、アミノ基を４つ以上有する架橋剤が配合される場合、１分子内にアンモニウムイオンとなり得る部位が４つ以上存在することから、より確実な架橋によって十分な強度を有する高分子鎖ネットワークが形成されるとともに、架橋点となっているアンモニウムイオンが他のアミノ基とイオン交換することによる架橋点の移動がしやすくなることで高分子鎖ネットワークの柔軟性も向上するものと考えられる。このような高分子鎖ネットワークにおいては、架橋剤の配合量を更に増量しても架橋不足による凝集性の低下を十分回避でき、薬物を可溶化する働きを更に高めることができることから、上記の効果が得られたものと本発明者らは推察する。【００１８】
これに対して、上記従来のポリアミン化合物を用いる方法（以下、「従来法」という場合もある）において、架橋剤の配合量を増加させて過剰のアミノ基により薬物の結晶化を防止しようとすると、架橋不足により粘着層の凝集力が低下してしまう。なお、高分子鎖ネットワークの形成を確実に行うために両イオンが当量に近くなるように重合体及び架橋剤を配合すると、柔軟性の少ない高分子鎖ネットワークが形成されるため薬物の結晶化を十分防止することができない。また、従来法において、カルボキシル基の含有比率を増加させることも考えられるが、この場合、高分子鎖ネットワークのガラス転移温度が上昇して粘着層が堅くなり、良好な使用感が得られにくくなる。【００１９】
また、本発明の粘着基剤において、上記架橋剤が、ポリエステル／ポリアミン共重合体またはポリエーテル／ポリアミン共重合体であることが好ましい。【００２０】
この場合、形成される粘着層の凝集性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。【００２１】
更に、上記架橋剤が、下記一般式（１）または下記一般式（２）で示される構造単位を含む化合物であることが好ましい。
【化２】
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ここで、式（１）中、Ｒ１は２価の有機基を示し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ１は２以上の整数を示す。
【化３】
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ここで、式（２）中、Ｒ３は、３価の有機基を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ２は２以上の整数を示す。【００２２】
架橋剤が上記の構造単位を含むことにより、形成される粘着層の凝集性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。このような効果は、上述した架橋点の移動がより容易となるとともに上記の構造単位が薬物の結晶化を抑制する効果を有していることから奏されるものと考えられる。【００２３】
また、上記架橋剤が、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４〜１００個有する化合物であることが好ましい。これにより、粘着層の凝集性を高めつつ薬物の結晶化をより一層確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。【００２４】
更に、上記架橋剤の重量平均分子量が２０００〜２００００であることが好ましい。かかる範囲の分子量を有する架橋剤を用いることにより、柔軟性の高い高分子鎖ネットワークをより確実に形成できることから、薬物の結晶化を防止する効果を更に向上させることができる。上記架橋剤の重量平均分子量が２０００未満であると、薬物の結晶化を抑制しにくくなる傾向にあり、一方、２００００を越えると、重合体との相溶性が低下する場合がある。【００２５】
本発明の粘着基剤においては、上記重合体が有するカルボキシル基の総数Ａに対する上記架橋剤が有する第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基の総数Ｂの比（Ｂ／Ａ）が、１／５０〜２／１であることが好ましい。これにより、粘着層の凝集性及び粘着性を十分確保しつつ薬物の結晶化をより確実に防止することができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。なお、上記（Ｂ／Ａ）が１／５０未満であると、粘着層の凝集性を十分に確保することが困難となる傾向にあり、上記（Ｂ／Ａ）が２／１を超えると、粘着層の粘着性を十分に確保することが困難となる傾向にある。【００２６】
本発明の粘着基剤においては、上記重合体として（メタ）アクリル酸エステル共重合体を含むことが好ましい。かかる粘着基剤によれば、粘着層の凝集性の低下及び薬物の結晶化を十分防止しつつ、（メタ）アクリル酸エステル共重合体が有する優れた粘着性を有効に発揮させることが可能となる。【００２７】
また、本発明は、支持体と、当該支持体の少なくとも一方面上に設けられ、上記本発明の粘着基剤のいずれか一つ及び薬効成分を配合してなる粘着層とを備える経皮吸収型貼付剤を提供する。【００２８】
本発明の経皮吸収型貼付剤によれば、本発明の粘着基剤を配合してなる粘着層を有することにより、優れた使用感及び高水準の薬効を得ることができる。【００２９】
本発明の経皮吸収型貼付剤においては、上記薬効成分が塩基性薬物及び／又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩を含むことが好ましい。【００３０】
分子中にカルボキシル基を有する重合体は十分な架橋を行うことで適度な凝集力を発揮し、粘着層の物性を優れたものにし得るが、その一方で、塩基性薬物を配合した場合、カルボキシル基の影響により薬物の経皮吸収性が低下する問題を有していた。従来のポリアミン化合物を用いる方法においては、架橋の際にカルボキシル基が中和されるため薬物の経皮吸収性の向上が期待されていたが、十分な水準に到達させることは困難である。すなわち、上述したように、カルボキシル基を十分中和できるように重合体及び架橋剤を配合すると柔軟性の少ない高分子鎖ネットワークが形成されるため薬物の結晶化を十分防止することができず、薬物の経皮吸収性の向上を十分に図ることができない。【００３１】
これに対して、本発明に係る上記の経皮吸収型貼付剤によれば、粘着層が本発明の粘着基剤を配合してなることから、塩基性薬物及び／又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩を含む場合であっても、優れた凝集性を確保しつつ薬物の経皮吸収性の向上を十分に達成することが可能となる。【００３２】
本発明の経皮吸収型貼付剤においては、上記架橋剤の配合量が粘着層全量を基準として１〜３０質量％であることが好ましい。かかる配合量が１質量％未満であると、貼付剤の優れた使用感及び高水準の薬効を得ることが困難となる傾向にあり、一方、配合量が３０質量％を超えると、凝集性が低下し、ノリ残りが生じやすくなる傾向にある。
【発明の効果】
【００３３】
本発明よれば、凝集性に十分優れる粘着層を形成できるとともに薬物の経皮吸収性の向上を可能とする粘着基剤およびそれを用いた経皮吸収型貼付剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。
【図２】実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物透過速度Ｆｌｕｘの推移を示すグラフである。
【図３】実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物累積透過量の推移を示すグラフである。
【図４】実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物透過速度Ｆｌｕｘの推移を示すグラフである。
【図５】実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物累積透過量の推移を示すグラフである。
【符号の説明】
【００３５】
１…経皮吸収型貼付剤、２…支持体、３…粘着層、４…剥離シート。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
以下、図面を参照して本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。【００３７】
＜経皮吸収型貼付剤＞
図１は、本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図１において、経皮吸収型貼付剤１は、支持体２と、支持体２上に配置された粘着層３と、粘着層３上に配置された剥離シート４とから構成されている。【００３８】
本実施形態の経皮吸収型貼付剤１が備える粘着層３は、本発明に係る粘着基剤、薬効成分、および、必要に応じてその他の成分を配合して形成される。【００３９】
本発明に係る粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体およびこの重合体を架橋する架橋剤を含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物である。【００４０】
（分子内にカルボキシル基を有する重合体）
本実施形態において用いられる分子内にカルボキシル基を有する重合体としては、粘着層３の粘着特性を用途に応じて容易に変更できる観点から、例えば、アクリル酸、メタクリル酸などのカルボキシル基を有するモノマーと、他のモノマー成分とを共重合させた共重合体を用いることが好ましい。カルボキシル基を有するモノマーとしては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等が挙げられる。共重合体が有するカルボキシル基は、後述する架橋剤と反応することによって、高分子鎖ネットワークの架橋点を形成する。【００４１】
本実施形態においては、（メタ）アクリル酸エステル共重合体を用いることが好ましい。（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、ゴム系高分子のような二重結合を有しないので、熱などに対して安定である。更に、共重合体のエステル部分のアルキル基を種々変更することによって様々な粘着特性を付与することができる。【００４２】
（メタ）アクリル酸エステル共重合体の主モノマー成分としては、アクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。これらのエステルが有するアルキル基としては、炭素数４〜１８のアルキル基が好ましい。具体的には、例えば、ブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシルアクリレートのようなオクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート及びステアリル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上記のモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、共重合体における主モノマーの配合比率は、５０〜９８モル%であることが好ましい。【００４３】
他の共重合モノマーとしては、例えば、メチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート及びジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エステル、イソプロピルアクリルアミド等の（メタ）アクリル酸アミド、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアルコール、並びに、スチレン等が挙げられる。これらの共重合モノマーは、自己架橋のための官能基を有していてもよい。上記のモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、共重合体における上記他の共重合モノマーの配合比率は、０〜５０モル％であることが好ましい。【００４４】
上記重合体の配合量は、粘着層３全量を基準として２０〜９５質量％の範囲が好ましく、３０〜８０質量％の範囲がより好ましい。かかる配合量が２０質量％未満であると、粘着性及び凝集性を十分に得られにくくなる傾向にあり、一方、配合量が９５質量％を超えると、粘着性が高すぎて皮膚刺激を生じやすくなる傾向にある。【００４５】
（架橋剤）
分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物としては、例えば、ポリエステル／ポリアミン共重合体及びポリエーテル／ポリアミン共重合体が挙げられる。【００４６】
ポリエステル／ポリアミン共重合体としては、第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を２以上含むポリアミンと、エステル結合を２以上含むポリエステルとが結合した共重合体が挙げられる。ポリアミンとポリエステルとの結合の種類については特に限定されないが、ポリアミンとポリエステルとの縮合重合体であるものが好ましい。【００４７】
なお、ポリアミンとポリエステルとの結合は、例えば、以下のものが挙げられる。
【化４】
2007055176.tif 000006
ＰＥＳは、ポリエステル骨格を示す。【００４８】
上記共重合体は、ポリアミンとして下記一般式（１）又は下記一般式（２）で示される構造単位を含むことが好ましい。
【化５】
2007055176.tif 000007
ここで、式（１）中、Ｒ１は２価の有機基を示し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ１は２以上の整数を示す。また、式（１）中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアルキレン基であることが好ましく、かかるアルキレン基は炭素数２〜４の分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることがより好ましい。アルキレン基が置換基を有する場合、置換基が酸素原子を含むものであることが好ましく、メトキシ基及びエトキシ基などのアルコキシ基であることがより好ましい。また、式（１）中、Ｒ２が、水素原子であることが好ましく、ｎ１が、２〜１００であることが好ましい。
【化６】
2007055176.tif 000008
ここで、式（２）中、Ｒ３は、３価の有機基を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ２は２以上の整数を示す。Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５以外の置換基を有していてもよく、かかる置換基は、酸素原子を含むものであることが好ましく、メトキシ基及びエトキシ基などのアルコキシ基であることがより好ましい。更に、式（２）中、Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５で置換された炭素数１〜１０の分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることが好ましく、ｎ２が、２〜１００であることが好ましい。【００４９】
上記の構造単位を含むことにより、形成される粘着層３の凝集性、粘着性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。【００５０】
また、上記共重合体は、薬物の結晶の析出をより長期に亘って抑制する観点から、分子内にエステル結合数２〜１００のポリエステル構造単位を含むことが好ましい。このようなポリエステル構造単位としては、例えば、下記一般式（４）で示される構造単位、および、下記一般式（５）で示される構造単位が挙げられる。
【化７】
2007055176.tif 000009
ここで、式（４）中、Ｒ６は、アルキレン基を示し、ｎ３は、２以上の整数を示す。また、式（４）中、Ｒ６が、炭素数３〜６のアルキレン基であることが好ましく、ｎ３が、２〜１００であることが好ましい。
【化８】
2007055176.tif 000010
ここで、式（５）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、炭素数１〜１０のアルキレン基を示し、ｎ４は、２以上の整数を示す。また、式（５）中、Ｒ７が炭素数２〜１０のアルキレン基（より好ましくは、ジメチレン〜デカメチレン）、Ｒ８が炭素数１〜１０のアルキレン基（より好ましくは、メチレン〜デカメチレン）であることが好ましく、ｎ４が２〜５０であることが好ましい。【００５１】
ポリエステル構造として上記一般式（４）で示される構造単位を含むポリエステル／ポリアミン共重合体としては、例えば、ポリ（アルキレンイミン）などの親水性のセグメントを含むものと、ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）（上記一般式（４）で示される構造単位）などの親油性のセグメントを含むものとがアミド結合した共重合体が挙げられる。【００５２】
上記ポリ（アルキレンイミン）のアルキレン基としては、炭素数２〜４の分枝状又は直鎖状のアルキレン基が好ましく、エチレン基であることがより好ましい。【００５３】
上記親水性のセグメントは、平均分子量が８０〜１２０００であることが好ましく、１００〜２０００であることがより好ましい。かかるセグメントの平均分子量が８０未満であると、薬物の結晶化を抑制しにくくなる傾向にあり、一方、１２０００を越えると、重合体との相溶性が低下する場合がある。【００５４】
上記ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）のアルキレン基としては、炭素数３〜６のアルキレン基が好ましく、ペンタメチレン基がより好ましい。ポリ（カルボニルペンタメチレンオキシ）基は、ε−カプロラクトンを重合することによって誘導することができる。この場合、ε−カプロラクトンの重合度は、好ましくは２〜１００であり、より好ましくは２０〜５０である。なお、ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）のポリ（アルキレンイミン）と結合していない末端は、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、又は、アシル基を有していてもよい。【００５５】
ポリエステル／ポリアミン共重合体において、ポリ（アルキレンイミン）に対するポリ（カルボニルアルキレンオキシ）の含有量は、質量比で１以上であることが好ましく、１．５〜３０であることがより好ましい。また、モル比［ポリ（アルキレンイミン）］：［ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）］は、１：１〜１：４の範囲が好ましい。この場合、親水性のセグメント（ポリアミン）１に対して親油性のセグメント（ポリエステル）が１〜４結合した構造を有する。【００５６】
ポリエステル構造として上記一般式（５）で示される構造単位を含むポリエステル／ポリアミン共重合体としては、例えば、親水性のセグメントであるポリ（アルキレンイミン）と、親油性のセグメントであるポリエチレンアジペート、ポリエチレンセバケート、ポリプロピレンアジペート又はポリプロピレンセバケートとがアミド結合した共重合体が挙げられる。【００５７】
また、ポリエステル／ポリアミン共重合体として、第１級アミノ基を２以上有するポリアミンと、ポリエステルとの縮合重合体を用いることができる。ポリアミンとしては、例えば、エポミン（登録商標、日本触媒）が挙げられる。ポリエステルとしては、公知の方法によって得られるものを用いることができる。また、ポリエステル／ポリアミン共重合体は、ポリアミン、ポリオール及びポリカルボン酸を用いて合成したものであってもよい。【００５８】
本実施形態においては、架橋剤としてポリエステル／ポリアミン共重合体を用いることが好ましく、例えば、Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＰＳ３、Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＫＤ−１（いずれも商品名、Ｕｎｉｑｅｍａ社製）などが商業的に入手可能なものとして挙げられる。【００５９】
ポリエーテル／ポリアミン共重合体としては、第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を２以上含むポリアミンと、エーテル結合を２以上含むポリエーテルとが結合した共重合体が挙げられる。【００６０】
上記共重合体のポリアミンとしては、上述のポリエステル／ポリアミン共重合体におけるポリアミンが挙げられる。【００６１】
上記共重合体は、薬物の結晶の析出をより長期に亘って抑制する観点から、分子内にエーテル結合数２〜１００のポリエーテル構造単位を有することが好ましい。このようなポリエーテル構造単位としては、例えば、下記一般式（６）で示される構造単位が挙げられる。
【化９】
2007055176.tif 000011
ここで、式（６）中、Ｒ９は、２価の有機基を示し、ｎ５は、２以上の整数を示す。また、式（６）中、Ｒ９が、分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることが好ましく、炭素数２〜１０の分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることがより好ましい。また、式（６）中、ｎ５が、２〜１００であることが好ましく、２〜５０であることがより好ましい。【００６２】
本実施形態において、上記ポリエステル／ポリアミン共重合体及びポリエーテル／ポリアミン共重合体は、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を４つ以上含むことが好ましい。かかる化合物を用いることにより、形成される粘着層３の凝集性、粘着性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。【００６３】
また、上記ポリエステル／ポリアミン共重合体及びポリエーテル／ポリアミン共重合体は、融点が４０〜８０℃の範囲内にあるものであることが、有機溶媒に対する溶解性、アクリレート基剤に対する相溶性および薬物の可溶化に優れる点で好ましい。【００６４】
また、本実施形態で用いる架橋剤は、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４〜１００個含む化合物であることが好ましい。これにより、粘着層３の凝集性及び粘着性を高めつつ薬物の結晶化をより一層確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤１の実現が可能となる。【００６５】
更に、本実施形態で用いる架橋剤は、重量平均分子量が２０００〜２００００であることが好ましい。かかる範囲の分子量を有する架橋剤を用いることにより、柔軟性の高い高分子鎖ネットワークをより確実に形成でき、薬物の結晶化を防止する効果を更に向上させることができる。上記架橋剤の重量平均分子量が２０００未満であると、薬物の結晶化を抑制しにくくなる傾向にあり、一方、２００００を越えると、重合体との相溶性が低下する場合がある。【００６６】
本発明の粘着基剤においては、上記重合体が有するカルボキシル基の総数Ａに対する上記架橋剤が有する第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基の総数Ｂの比（Ｂ／Ａ）が、１／５０〜２／１であることが好ましい。これにより、粘着層３の凝集性及び粘着性を高めつつ薬物の結晶化をより確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤１の実現が可能となる。なお、上記（Ｂ／Ａ）が１／５０未満であると、粘着層の凝集性を十分に確保することが困難となる傾向にあり、上記（Ｂ／Ａ）が２／１を超えると、粘着層の粘着性を十分に確保することが困難となる傾向にある。【００６７】
本実施形態においては、上記（Ｂ／Ａ）が１／５０〜１／１であることがより好ましく、１／５０〜１／５であることがさらに好ましい。【００６８】
なお、上記（Ｂ／Ａ）として、以下の方法によって求められるアミン価Ｂ１および酸価Ａ１を用いて算出した値（Ｂ１×Ｍｂ／Ａ１×Ｍａ）を代用してもよい。なお、Ｍｂは架橋剤の配合量（質量部）を示し、Ｍａは重合体の配合量（質量部）を示す。【００６９】
本明細書において「アミン価Ｂ１」とは、１、２および３級アミンの総量を示すもので、試料１ｇを中和するのに要する塩酸に当量のＫＯＨのｍｇで表されるものである。かかる値は、ＡＳＴＭ  Ｄ２０７４に記載の方法に従って求めることができる。【００７０】
また、本明細書において「酸価Ａ１」とは、カルボキシル基の総量を示すもので、試料１ｇを中和するのに要するＫＯＨのｍｇで表されるものである。かかる値は、ＪＩＳ  Ｋ  ００７０に記載の方法に従って求めることができる。【００７１】
また、本実施形態において、分子内にエステル結合を有する架橋剤のエステル結合数を求める場合、ＪＩＳ  Ｋ  ００７０に記載の方法に従って求めることができる。【００７２】
上記架橋剤の配合量は、粘着層３全量を基準として１〜３０質量％の範囲が好ましく、１〜２０質量％の範囲がより好ましい。かかる配合量が１質量％未満であると、貼付剤の優れた使用感及び高水準の薬効を得ることが困難となる傾向にあり、一方、配合量が３０質量％を超えると、凝集性が低下し、剥離時に粘着層の糸引きが発生しやすくなる或いはノリ残りが生じやすくなる傾向にある。【００７３】
本発明に係る粘着基剤には、無官能粘着基剤を更に配合することができる。かかる粘着基剤としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、天然ゴム、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリジメチルシロキサン等の周知の粘着基剤が挙げられる。これら追加の粘着基剤は、粘着層３全量を基準として５０質量％以下で配合されることが好ましい。【００７４】
（薬効成分）
上記薬効成分としては、特に限定されないが、上記架橋剤と直接化学反応しない点で、塩基性薬物又は塩基性薬物の薬学的に許容できる塩が好ましい。【００７５】
かかる薬物としては、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等）、抗片頭痛剤（酒石酸エルゴタミン、メシル酸エルゴタミン等）興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等）、抗パーキンソン剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸エホニジピン、フマル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、塩酸ジルチアゼム、酒石酸メトプロロール等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン等）、麻薬系の鎮痛剤（塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等）が挙げられる。これらの薬物は経皮吸収製剤の使用目的に応じ、適宜選択される。【００７６】
上記薬効成分の配合量は、粘着層３全量を基準として１〜２５質量％の範囲が好ましく、５〜１５質量％の範囲がより好ましい。かかる配合量が１質量％未満であると、薬効成分の効果を十分に得られにくくなる傾向にあり、一方、配合量が２５質量％を超えると、粘着層の粘着力や凝集性が低下する傾向にある。【００７７】
（その他の成分）
粘着層３に配合されるその他の成分としては、例えば、吸収促進剤、溶解剤、粘着付与剤、可塑剤、充填剤及び安定化剤などが挙げられる。【００７８】
吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が知られている化合物であればいずれのものも用いることができ、例えば、炭素鎖数１〜２０の脂肪酸またはその塩、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、テルペン類、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの吸収促進剤のうち、好ましい例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ピロチオデカン等が挙げられる。また、特に好ましい例として、ラウリルアルコール、ｌ−メントール、プロピレングリコール、ピロチオデカン等が挙げられる。吸収促進剤は、目的とする薬物の必要経皮吸収量に応じ、適宜配合される。【００７９】
溶解剤は、粘着層３中における薬物の溶解性を高めることによって、薬物の吸収性を高める作用を有するものであり、使用できる溶解剤としては、特に限定されず、薬物に応じて周知の溶解剤から適宜選択することができる。例えば、上記の吸収促進剤を薬物の溶解剤として使用できることができる。なお、溶解剤を配合することによって粘着層３の凝集力が低下する虞があるので、粘着層３の粘着特性を損なわない範囲で目的とする薬物の溶解性に応じ、適宜配合される。【００８０】
粘着付与剤としては、周知の樹脂を使用でき、例えば、石油系樹脂、テルペン系樹脂及びロジン系樹脂等が挙げられる。石油系樹脂は、例えば、脂肪族系石油樹脂、芳香族系石油樹脂、脂肪族−芳香族共重合系石油樹脂、脂環族系石油樹脂などが挙げられる。テルペン系樹脂は、例えば、β−ピネン樹脂、α−ピネン樹脂、水添テルペン樹脂などが挙げられる。ロジン系樹脂としては、ロジングリセリンエステル、水添ロジングリセリンエステルなどが挙げられる。粘着付与剤の配合量は、粘着層の凝集性を十分確保する観点から、粘着層３全量を基準として３０質量％以下が好ましい。【００８１】
可塑剤は、粘着層３の粘着特性、粘着層形成用塗布液の流動特性、薬物の吸収性を制御するために使用することができる。通常、可塑剤を配合することによって、粘着層３の凝集力は低下し、柔軟な性質を帯び、薬物の吸収性は多少ながら高まる傾向にある。可塑剤としては、特に限定されず、周知の可塑剤または軟化剤を用いることができる。具体的には、例えば、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油などが挙げられる。可塑剤の配合量は、粘着層の凝集性を十分確保する観点から、粘着層３全量を基準として３０質量％以下が好ましい。【００８２】
充填剤は、主に粘着層３の粘着特性の制御や、光線の隠蔽のために使用することができる。なお、充填剤を配合することによって、粘着力は抑制される傾向にある。充填剤としては、特に限定されず、周知の充填剤を用いることができる。具体的には、酸化亜鉛や酸化チタンのような金属酸化物、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物、ケイ酸やタルクのような珪酸化合物、炭酸カルシウムなどが挙げられる。充填剤の配合量は、充填剤が粘着層の架橋を阻害しないよう、粘着層３全量を基準として１０％質量以下であることが好ましい。【００８３】
安定化剤としては、粘着層３または薬物の安定性を高めるために、周知の抗酸化剤、紫外線吸収剤などを用いることができる。このような安定化剤としては、具体的には、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸塩、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどが挙げられる。安定化剤の配合量は、経皮吸収型貼付剤１の使用目的に応じて適宜設定される。【００８４】
（支持体）
支持体２は、粘着層３を物理的に支持し、外的な環境から粘着層３を保護するシート状の物質である。従って、貼付剤を手で扱ったり、皮膚に貼ったりするために、物理的な支持機能を有する必要があり、粘着層３中の成分が浸透したり、皮膚から貼付剤を剥離するときに破れるようなものは好ましくない。支持体としては、フィルム、布帛、多孔質シート、紙状のもの、あるいはこれらを積層したものが使用され、フィルムが最も好ましい。支持体の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、ナイロン、レーヨン、ポリウレタン、アルミニウムのような金属箔が挙げられる。これらのうち、皮膚の動きに応じた可撓性や薬物等が浸透し難い点でポリエステルが好ましい。【００８５】
（剥離シート）
剥離シート４は、特に限定はなく、周知の剥離シートを使用することができる。剥離シート４は、保存中の保護のために粘着層３に被覆積層され、経皮吸収型貼付剤１を使用する際には剥離される。剥離シートとしては、フィルム、紙状のもの、あるいはこれらを積層したものなど特に限定されないが、フィルムが最も好ましい。剥離シートの材質としては、具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、ナイロン、アルミニウムのような金属箔などが挙げられる。これらのうち、貼付剤の物性の経時安定性の点でポリエステルが好ましい。剥離シートは、剥離を容易にするために、シリコン処理等の離型処理を表面に施すことが好ましい。【００８６】
＜経皮吸収型貼付剤の製造方法＞
上記経皮吸収型貼付剤１は、常法により、例えば、本実施形態の粘着基剤、上記薬効成分、及び、その他の成分を溶媒に溶解又は均一に分散させた粘着層形成用塗布液を、剥離シート４上に均一に塗布し、塗膜の溶媒を除去して粘着層３を形成した後、支持体２を積層することによって製造することができる。【００８７】
溶媒は、周知の溶媒が使用でき、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸プロピルなどが挙げられる。【００８８】
粘着層形成用塗布液の粘度は、製膜時の均一な展延性の点で、２０００〜６０００ｃｐｓの範囲が好ましい。【００８９】
また、粘着層形成用塗布液中の固形分濃度は、製膜時の均一な展延性の点で、３０〜６０質量％の範囲が好ましい。【００９０】
塗膜の溶媒を除去するための乾燥条件としては、６０〜１００℃で、２〜２０分程度行うことが好ましい。このとき、上記重合体と上記架橋剤との架橋反応も進行する。【００９１】
粘着層３の厚みは、配合する薬物に応じて適宜設定されるが、３０〜１５０μｍ程度とすることが適当である。
【実施例】
【００９２】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００９３】
（実施例１）
アクリル粘着剤（ナショナルスターチ社製、商品名「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４」、固形分４５％）１．７８ｇ（固形分：０．８ｇ）に、フェンタニル０．２ｇ、ミリスチン酸イソプロピル０．８ｇ、及び、酢酸エチル０．４ｇに溶解したポリエステル／ポリアミンコポリマー（Ｕｎｉｑｅｍａ社製、商品名「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＰＳ３」、塩基当量：１１００〜１６００、融点：約５４℃）０．２ｇを加え、攪拌して均一な粘着層形成用塗布液を調製した。【００９４】
上記で得られた塗布液を、乾燥後の粘着剤が５０ｇ／ｍ２となるように、剥離シート（ポリエチレンテレフタレートフィルム、厚み：７５μｍ）のシリコン処理面に展延し、乾燥することにより厚み５０μｍの粘着層を形成した。その後、粘着層上に、支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム、サンドマット処理、厚み：２５μｍ）を積層して、実施例１の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【００９５】
（実施例２）
アクリル粘着剤の配合量を１．３４ｇ（固形分：０．６ｇ）、ポリエステル−ポリアミンコポリマー「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＰＳ３」の配合量を０．４ｇとしたこと以外は実施例１と同様にして、実施例２の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【００９６】
（実施例３）
「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＰＳ３」の代わりに、ポリエステル／ポリアミンコポリマー「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＫＤー１」（Ｕｎｉｑｅｍａ社製）を０．２ｇ配合したこと以外は実施例１と同様にして、実施例３の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【００９７】
（実施例４）
アクリル粘着剤の配合量を１．３４ｇ（固形分：０．６ｇ）、ポリエステル／ポリアミンコポリマー「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＫＤー１」の配合量を０．４ｇとしたこと以外は実施例３と同様にして、実施例４の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【００９８】
（比較例１）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーを配合せず、アクリル粘着剤の配合量を２．２２ｇとしたこと以外は実施例１と同様にして、比較例１の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【００９９】
（比較例２）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーに代えてエチレンジアミン０．２ｇを配合したこと以外は実施例１と同様にして、比較例２の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【０１００】
（比較例３）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーに代えてドデカメチレンジアミン０．２ｇを配合したこと以外は実施例１と同様にして、比較例３の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【０１０１】
（比較例４）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーに代えてジエチレントリアミン０．２ｇを配合したこと以外は実施例１と同様にして、比較例４の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。【０１０２】
【表１】
2007055176.tif 000012
【０１０３】
実施例１〜４及び比較例１〜４で得られた貼付剤の凝集性、粘着性及び保存安定性を下記の評価基準に基づいて評価し、更にプローブタック値の測定を下記の方法に従って実施した。得られた結果を表２にまとめて示す。【０１０４】
＜凝集性の評価＞
各貼付剤を直径２５ｍｍの円形の試験片に裁断した後、セパレータを剥離して粘着層をベークライト板に貼付した。１０分間経過後、貼付剤をベークライト板から剥がしたときの粘着剤（粘着層）の状態を観察し、以下の基準で評価した。
Ａ：ノリ（粘着剤）残りが見られない。（良好）
Ｂ：部分的にノリ（粘着剤）残りが見られる。
Ｃ：ノリ（粘着剤）残りが見られる、或いは、貼付剤を剥がすときに粘着剤の糸ひきが見られる。（不良）【０１０５】
＜粘着性の評価＞
各貼付剤を直径２５ｍｍの円形の試験片に裁断した後、セパレータを剥離して粘着層をベークライト板に貼付し、以下の基準で官能評価した。
Ａ：粘着性が好適である。（良好）
Ｂ：粘着性を有するが、剥がれ易い。
Ｃ：粘着性を有していない。（不良）【０１０６】
＜保存安定性＞
各貼付剤を温度２５℃で７日間保管した後の粘着層、及び温度２５℃で１ヶ月間保管した後の粘着層を、目視により観察し、結晶の析出の有無について確認した。結晶の析出が見られなかった場合を「問題なし」、結晶の析出が見られた場合を「結晶析出」で、表２中に示した。【０１０７】
＜プローブタック値＞
２０ｇの輪状荷重に適当な大きさの貼付剤を貼り付け、ＡＳＴＭ  Ｄ−２９７９に準拠するプローブタックテスターにセットし、直径５ｍｍのステンレス製プローブを速度５ｍｍ／ｓｅｃで１秒間貼付剤の粘着面に押しつけ、速度５ｍｍ／ｓｅｃでプローブを引き剥がすのに要する力（ｇｆ）を測定した。【０１０８】
また、実施例１〜４並びに比較例１、２及び４で得られた貼付剤について、下記の皮膚透過試験を実施し、薬物の経皮吸収性を評価した。なお、皮膚透過試験では、上記保存安定性試験（７日間及び１ヶ月間）を経た貼付剤を用いた。【０１０９】
＜皮膚透過試験＞
へアレスマウス腹側部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター槽側とし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に適用面積５ｃｍ２で貼付剤を貼付し、レセプター槽に生理食塩水を１０ｍｌ／時間（ｈｒ）の流速で流し、１時間毎に１２時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液について、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から１時間当たりの、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度Ｆｌｕｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を算出した。算出値をプロットしたグラフを図２及び４に示す。また、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度Ｆｌｕｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の最大値を表２に示す。更に、皮膚の単位面積当たりの薬物累積透過量（μｇ／ｃｍ２）をプロットしたグラフを図３及び５に示す。なお、薬物累積透過量は複数回測定して得られた薬物透過速度の平均値を用いて算出した。【０１１０】
【表２】
2007055176.tif 000013
【０１１１】
なお、比較例３の貼付剤の皮膚透過試験は、貼付剤のセパレータを剥離した際に粘着層の一部が剥がれたため実施できなかった。【０１１２】
表２に示されるように、実施例１〜４の貼付剤は、適度なプローブタック値を有しており、凝集性及び粘着性に十分優れるとともに、２５℃で１ヶ月保管した後であっても薬物の経皮吸収性に優れていることが確認された。また、実施例１〜４の貼付剤は、経時による薬物の結晶析出が十分に防止されており、保存安定性にも十分優れていることが分かった。実施例１〜４の貼付剤は、薬物の結晶化が十分抑制されることで高い薬物透過速度が長期に亘って安定して得られたと考えられる。【０１１３】
なお、実施例で使用した「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４」には、架橋剤として金属キレートが配合されているが、実施例１〜４の貼付剤では本発明に係る架橋剤が配合されることにより、金属キレートが含まれる系であっても薬物の経皮吸収性が十分高水準なレベルへと高められている。【０１１４】
一方、架橋剤として金属キレートのみが配合されてなる比較例１の貼付剤は、十分な薬物透過速度が得られないことが表２からも明らかである。また、架橋剤としてエチレンジアミンを配合してなる比較例２及びジエチレントリアミンを配合してなる比較例４の貼付剤は経時によって薬物の結晶が析出した。また、２５℃で１ヶ月保管した後の比較例２及び４の貼付剤は薬物透過速度も低く、優れた薬効を得るには不十分であることが確認された。なお、２５℃で７日間保管した後の比較例２の貼付剤の薬物透過速度については、測定初期の値は高いものの４時間後には比較例１よりも薬物透過速度が低くなり、優れた薬効を得るには不十分であることが確認された。これは、粘着層に溶解していた薬物が放出されることで初期には高い薬物透過速度が得られたものの、これが消費されると結晶化した薬物が粘着層に溶解する速度が律速となり透過速度が低下した結果であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
以上説明したように、本発明の粘着基剤及び経皮吸収型貼付剤は、特に、疾病の予防や治療を目的とする医薬産業の分野において有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2007055176.tif 000020
2007055176.tif 000021
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