(57)【要約】本発明は、苦味、収斂性等の不快味の強い薬物を口腔内崩壊製剤に適用する際に生じる、口腔内での不快味の充分な抑制、及び消化管における速やかな溶出という課題に対し、水溶性高分子並びに特定割合のｐＨ非依存性の水不溶性高分子及びヒドロキシプロピルセルロースの被膜を被覆するという構成を採用することにより、上記課題解決を初めて達成したものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
均一に混合された状態で存在する薬物とポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子を、水溶性高分子で被覆し、さらに
（１）被膜中の割合が６０％以上７９％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２１％より大きく４０％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、
からなる被膜で被覆することを特徴とする平均粒子径が３５０μｍ以下の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項２】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースからなる群より選択される１種以上である請求の範囲１に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項３】
ｐＨ非依存性の水不溶性高分子がエチルセルロースであることを特徴とする請求の範囲１又は２に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項４】
薬物がソリフェナシン又はその塩であることを特徴とする請求の範囲１−３に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項５】
口腔内を想定した試験液による薬物含有被覆微粒子の溶出率が１分間で０％−３％、３分間で０％−２５％であり、かつ消化管内を想定した試験液による薬物含有被覆微粒子の溶出率が３０分間で８０％以上であることを特徴とする請求の範囲１−４に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項６】
均一に混合された状態で存在する薬物とポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子を、水溶性高分子で被覆し、さらに
（１）被膜中の割合が６０％以上７９％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２１％より大きく４０％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、
からなる被膜で被覆することを特徴とする平均粒子径が３５０μｍ以下の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の製造方法。
【請求項７】
均一に混合された状態で存在する薬物とポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子を、水溶性高分子で被覆し、さらに
（１）被膜中の割合が６０％以上７９％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２１％より大きく４０％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、
からなる被膜で被覆することを特徴とする平均粒子径が３５０μｍ以下の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、均一に混合された状態で存在する薬物とポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子を、水溶性高分子で被覆し、さらに
（１）被膜中の割合が６０％以上７９％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２１％より大きく４０％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、
からなる被膜で被覆することを特徴とする平均粒子径が３５０μｍ以下の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子、に関する。
本発明は、また、その薬物含有被覆微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊製剤として口腔内崩壊錠、チュアブル錠、口腔内崩壊性を付与した細粒剤、顆粒剤、散剤等が挙げられるが、その中でも特に口腔内崩壊錠は嚥下困難な患者でも容易に服用することが可能であり、また水なしでも服用可能であるため、その利便性の点から近年注目されてきた剤形である。しかしながら口腔内で直ぐに崩壊する剤形であるがために、不快な味、特に苦味の強い薬物に対しては、未だに十分と言える口腔内崩壊錠用の苦味マスキング技術が存在していない。【０００３】
口腔内崩壊製剤においては水の飲用を伴わないため薬物が口腔内に残存する時間が長く、投与後初期の十分な薬物溶出の制御、即ち水で服用する通常製剤に比較して厳密な制御が求められる。また口腔内崩壊製剤は、先行して販売されている通常の錠剤の服用性を改善した剤形との位置付けである場合が多く、口腔内での瞬時の不快な味を抑制することはもとより、口腔内崩壊製剤とした場合の生物学的利用能の確保、または通常製剤との生物学的同等性の確保も、その品質を保証していく上で非常に重要であるため、口腔内から消化管に製剤が移行した際の速やかな薬物溶出も同時に担保する必要がある。従って、従来から知られているフレーバー、甘味剤等を添加する程度では十分に対応できないことは明らかであるし、口腔内崩壊製剤への適用を前提とせず、投与後ほんの数十秒の不快味の抑制しか目的としていない従来から知られている高分子基剤を用いたフィルム被覆方法等を、そのまま上記目的のために口腔内崩壊製剤へ適用することは困難を極める。【０００４】
口腔内崩壊製剤に適用可能な技術として、特許文献１には、水溶性の高い薬物の苦味低減に関して、水不溶性高分子と水溶性高分子を組み合わせたフィルム被覆を施した薬物微粒子に関する発明が開示されている。該発明の水不溶性高分子にはエチルセルロース、腸溶性基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート等が用いられている。口腔内のｐＨが中性付近であることに鑑みれば、腸溶性基剤を選択することは苦味の漏出につながり好ましくない。また実施例に記載されている３０分間の溶出率の中には７０−８０％を下回るようなものも含まれており、上述した生物学的同等性を保証する観点から考慮すると、更なる改善の余地が残されている。【０００５】
また特許文献２には、不快な味の薬物を含む微粒子を、（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐH非依存性の水不溶性高分子、および（２）被膜中の割合が２０％より大きく４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質からなる被膜で被覆した口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子が開示されている。当該発明は、口腔内崩壊錠に適用可能な平均粒子径が３５０μｍ以下の微粒子で、ｐＨの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の組み合わせにより、口腔内での十分な溶出抑制および胃内移行後における速やかな溶出を達成した薬物の不快味抑制に適した被覆微粒子の技術に関するものである。しかしながら、薬物と特定の添加剤を組み合わせて使用した際の不快味の抑制に関しては、未だ改善の余地がある。【０００６】
従って、本発明の目的は、上記被覆微粒子の技術において、薬物と特定の添加剤を用いた際、例えば、ソリフェナシン又はその塩及びポリエチレングリコールを用いた際であっても、口腔内での瞬時の不快味を十分に抑制し、さらに消化管移行後に速やかに薬物を溶出するｐＨの影響を受けない薬物含有被覆微粒子及びその製造方法を提供することにある。
【特許文献１】ＷＯ０２／９６３９２号国際公開パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００５／０３９５４２号国際公開パンフレット
【発明の開示】
【０００７】
薬物の中には、水等を用いて製剤化すると非晶質となり不安定となるものがあることが知られている。そこで安定な固形用医薬組成物を得るための種々の方法が採られている。ムスカリン受容体拮抗薬として知られているソリフェナシンの非晶質化抑制を目的として、ポリエチレングリコール等の水溶性物質を製剤中に含有させることもその方法のひとつである。
【０００８】
本発明者らはソリフェナシンまたはその塩につき口腔内における瞬時の不快味防止、および消化管内移行後における速やかな薬物溶出を得ることを目的とし、ｐＨの影響を受けず、不快な味を低減する微粒子につき種々検討を行ったところ、微粒子部にソリフェナシンまたはその塩と、ソリフェナシンの安定化の目的で水溶性物質、例えばポリエチレングリコールを含んだ場合に、不快な味を抑制することが極めて困難であることを知った。当該不快味の抑制につき更に検討を進めたところ、薬物、ポリエチレングリコールを含む微粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子を被覆し、さらにその上に特定比率のｐＨ非依存性の水不溶性高分子、及びヒドロキシプロピルセルロースの被覆を施すことで上記目的を達成することを知見し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
後述するように、薬物としてソリフェナシン又はその塩を選択する際には口腔内での苦味を抑制し、かつ生物学的利用能を低下させないことが要求される。従って本発明の課題のひとつは、ソリフェナシン又はその塩、及びポリエチレングリコールを含有する微粒子においても、口腔内における苦味を充分に抑制し、かつソリフェナシンの生物学的利用能を低下させない、口腔内崩壊製剤に適用可能な薬物含有被覆微粒子を提供することである。これまで、ソリフェナシン又はその塩とポリエチレングリコールを含む微粒子に、水溶性高分子並びに特定比率の水不溶性高分子及びヒドロキシプロピルセルロースを順次被覆することにより、上記課題を解決した技術は知られていない。
【００１０】
すなわち本発明は、
１．均一に混合された状態で存在する薬物とポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子を、水溶性高分子で被覆し、さらに
（１）被膜中の割合が６０％以上７９％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２１％より大きく４０％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、
からなる被膜で被覆することを特徴とする平均粒子径が３５０μｍ以下の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子、
２．水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースからなる群より選択される１種以上である上記１に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子、
３．ｐＨ非依存性の水不溶性高分子がエチルセルロースであることを特徴とする上記１又は２に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子、
４．薬物がソリフェナシン又はその塩であることを特徴とする上記１−３に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子、
５．口腔内を想定した試験液による薬物含有被覆微粒子の溶出率が１分間で０％−３％、３分間で０％−２５％であり、かつ消化管内を想定した試験液による薬物含有被覆微粒子の溶出率が３０分間で８０％以上であることを特徴とする上記１−４に記載の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子、
６．均一に混合された状態で存在する薬物とポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子を、水溶性高分子で被覆し、さらに
（１）被膜中の割合が６０％以上７９％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２１％より大きく４０％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、
からなる被膜で被覆することを特徴とする平均粒子径が３５０μｍ以下の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の製造方法、
７．均一に混合された状態で存在する薬物とポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子を、水溶性高分子で被覆し、さらに
（１）被膜中の割合が６０％以上７９％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２１％より大きく４０％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、
からなる被膜で被覆することを特徴とする平均粒子径が３５０μｍ以下の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊製剤、
に関する。
【００１１】
本発明における「均一に混合された状態」とは、薬物と水溶性物質が均一に混じりあっている状態を意味する。例えば、薬物とポリエチレングリコールを溶解し、球形微粒子にその溶液または懸濁液を噴霧し、乾燥させ、当該球形微粒子上に薬物と水溶性物質のマトリックスを形成させる方法、薬物とポリエチレングリコールを混合し、造粒等することにより球形微粒子を調製する方法等によって達成される。また、薬物とポリエチレングリコールを含む溶液を噴霧乾燥等することによっても達成される。
【００１２】
本発明の「不快な味」とは、服用時に不快感をもたらす味を意味し、具体的には苦味、渋味、えぐ味等の味、さらには収斂性等を示す。
【００１３】
本発明で用いられるポリエチレングリコールとしては、製薬学的に許容されうるものであるが、例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００等が挙げられる。これらを組み合わせて用いることもできる。
【００１４】
また、ポリエチレングリコールと同様の効果を示す水溶性物質も選択できうる。例えば、以下のものに限定的に解釈はされないが、ヒドロキシプルピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等である。これらは、ポリエチレングリコールと混合して用いることも可能である。
【００１５】
本発明に用いられる水溶性高分子としては、例えばセルロース系の水溶性高分子が挙げられ、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はメチルセルロースが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はメチルセルロースによる被覆は、外層であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子とヒドロキシプロピルセルロースとからなる被覆層と共に本発明の効果を達成するための最適な態様として選択される。本発明に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業：ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、メトローズ６０ＳＨ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（信越化学工業：メトローズ６５ＳＨ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（信越化学工業：メトローズ９０ＳＨ）等を用いることができる。また、本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：ＳＳＬタイプ、ＳＬタイプ、Ｌタイプ、Ｍタイプ、Ｈタイプ）等を用いることができる。
【００１６】
薬物含有微粒子に対する当該被覆層の被覆量は、苦味マスキングの程度、薬物溶出速度を考慮して適宜選択が可能であるが、例えば、苦味を低減すべき薬物を含有する薬物微粒子に対して０．５−１００重量％である。さらに好ましい被覆量は１−５０重量％であり、さらに好ましくは、１−２５重量％、さらにまた好ましくは、１−１０重量％である。
【００１７】
「ｐＨ非依存性」とは、ｐＨに関わらず、つまり、酸性のｐＨであっても、アルカリ性のｐＨであっても、後述の水不溶性高分子の水へ溶解しない性質が変わらないことを意味する。
【００１８】
本発明で用いられる「ｐＨ非依存性の水不溶性高分子」としては、製薬学的に許容され、いずれのｐＨの水に対しても溶解しないものであれば特に限定はされない。例えば、エチルセルロース（例えば、ダウケミカル：エトセルＳＴＤ１０、７Ｐ、１０Ｐ、２０Ｐ）、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ（例えば、商品名オイドラギットＲＬ、レーム社製），同ＲＳ（例えば、商品名オイドラギットＲＳ、レーム社製）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー（例えば、商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム社製）等のｐＨ非依存性アクリル系高分子が挙げられる。特に好ましくはエチルセルロースである。水不溶性高分子は１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することも可能である。
【００１９】
外層であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子とヒドロキシプロピルセルロースとの組成比は、発明の目的を達成するために選択される。好ましくは、用いる被覆基剤中の水不溶性高分子の割合が、６０重量％以上７９重量％未満であり、より好ましくは６３重量％以上７９重量％未満、さらに好ましくは６５重量％以上７８重量％未満、よりさらに好ましくは６８重量％以上７７重量％未満、最も好ましくは７０重量％以上７５重量％以下である。水不溶性高分子の割合が、６０重量％未満になると、又は７９重量％以上になると、口腔内での不快味を抑制し、かつ消化管内での速やかな溶出の達成が困難になってしまう。加えて、６０重量％未満の場合には、不快味の抑制のための被覆量が多量となり、長時間にわたる製造時間を要することから、現実的な製造に適さない。
【００２０】
水不溶性高分子とヒドロキシプロピルセルロースとからなる被膜の被覆量については、苦味マスキングの程度、薬物溶出速度を考慮して適宜選択され、特に制限されないが、被覆量増加に伴い製造時間も増加することから、少ない被覆量であることが好ましい。例えば、苦味を低減すべき薬物を含有する薬物微粒子に対して０．５−２００重量％である。さらに望ましい被覆量は１−１５０重量％であり、さらに望ましくは、５−１２０重量％、さらにまた望ましくは、１０−１００重量％である。被覆量が０．５重量％より低い場合には、口腔内における薬物溶出を十分に制御することが出来ず、口腔内で不快な味を生ずることが懸念される。
【００２１】
上記、水溶性高分子、水不溶性高分子等の選択、それらの配合比率等によって、口腔内崩壊製剤に適用することでこれまで達成が困難であった非常に強い苦味、収斂性等を有する薬物の口腔内での不快な味の抑制と胃内における速やかな薬物溶出が可能となる。
【００２２】
なお、本発明の薬物含有被覆微粒子を用いて口腔内崩壊錠等を製造する時、打錠操作により薬物含有被覆微粒子の被膜に損傷がおこる場合には、打錠による衝撃を緩和するために、適当な被膜を被覆することが可能である。
【００２３】
本発明に用いられる薬物としては、医薬活性成分として用いられ不快な味を有するものであれば特に限定的に解されない。
【００２４】
かかる薬物としては、例えば、抗うつ剤、催眠鎮静剤、催眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗片頭痛剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、痴呆治療剤、その他中枢神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、その他循環器官用剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、その他アレルギー用剤、止瀉剤、整腸剤、消化性潰瘍治療剤、健胃消化剤、制酸剤、その他消火器官用剤、脳下垂体ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺ホルモン剤等のホルモン剤、泌尿器用剤、ビタミン剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、解毒剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、生薬、漢方、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤、抗原虫剤等が挙げられる。具体的には、イミプラミン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、スマトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ファモチジン、アトルバスタチンカルシウム、タムスロシン、テルミサルタン、タクロリムス、ゾルビデム、クエチアビン、スルピリド、セフジニル、ミカファンギン、フルボキサミン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフェナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、塩酸アマンタジン、リン酸オセルタミビル、クラリスロマイシン、アシクロビル、ノルフロキサシン、塩酸セフカペンピボキシル、ラモセトロン、ソリフェナシン、コハク酸ソリフェナシン、ナテグリニドなどが挙げられる。これらの薬物はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもでき、また、それぞれの薬物の塩として使用することもできる。
【００２５】
例示の中でも特にソリフェナシン又はその塩が好適である。ソリフェナシン又はその塩は、膀胱平滑筋に存在するムスカリン受容体をブロックすることで膀胱平滑筋を弛緩させ、過活動膀胱に伴う頻尿、尿失禁、尿意切迫感などの症状を改善する頻尿・尿失禁治療薬として（日本特許第３０１４４５７号、対応米国６、０１７、９２７号）、１日２．５ｍｇ−１０．０ｍｇを１日１回経口的に服用することが知られている。
【００２６】
本発明における薬物の配合量は、通常、薬物の種類あるいは医薬用途（適応症）等により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。好ましくは、被覆微粒子全体の０．５−８５重量％であり、さらに好ましくは５−８０重量％である。薬物のより好ましい配合量は１０−７０重量％、さらにより好ましい配合量は１０−５０重量％である。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の大きさは、口腔内崩壊製剤に含有し服用した場合に、砂のようなザラツキ感を与えない大きさであれば特に限定されないが、好ましくは、平均粒子径は３５０μｍ以下に調製される。さらに好ましい平均粒子径は、１−３５０μｍであり、最も好ましくは２０−３５０μｍである。
【００２８】
口腔内崩壊製剤に薬物含有被覆微粒子を含有する場合、口腔内崩壊製剤全体の０．５−９５重量％相当の被覆微粒子を含有できる。好ましくは１−７０重量％であり、さらに好ましくは５−５０重量％相当である。
【００２９】
本発明の被覆微粒子には、当該分野において慣用される添加剤が使用可能であり、従来から使用されている添加剤を1種及び／又は２種以上を適宜組み合わせて使用できる。このような添加剤としては、結合剤、崩壊剤、増粘剤、賦形剤、滑沢剤、ゲル化剤、矯味剤、香料などを挙げることができる。例えば結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール，アルファー化デンプンなどを挙げることが出来る。本発明における水溶性物質と重複して用いられる場合もあるが、本発明の効果を損なわない範囲内で使用することが可能である。崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウムなどを挙げることが出来る。増粘剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カラギーナンなどを挙げることが出来る。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、微結晶セルロースなどを挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などを挙げることが出来る。ゲル化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マンナン、ペクチン、寒天、カラギーナンなどを挙げることが出来る。矯味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、クエン酸などを挙げることが出来る。香料としては、メントール、ペパーミント、レモン、レモンライム、オレンジ、ハッカ油などを挙げることが出来る。これら添加剤は例示されたものであり、何ら限定を受けるものではない。
【００３０】
本発明薬物被覆微粒子は、口腔内における薬物の不快な味を抑制し、かつ消化管内に移行した後においても速やかな薬物溶出を達成するものである。すなわち、例えば、口腔内における不快な味の抑制に関しては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）を用いてその溶出を測定するとき、溶出試験開始後の薬物溶出率が１分間で０％−１０％、より好ましくは１分間で０％−５％、さらにより好ましくは１分間で０％−３％、３分間で０％−２５％を示すことが必要である。薬物溶出をこの溶出率以下に制御することで、ソリフェナシン又はその塩等の薬物の口腔内における不快な味を十分に抑制することが可能となるからである（試験例２、３）。
【００３１】
また、消化管内移行後の速やかな溶出に関しては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）あるいは精製水を用いその溶出を測定するとき、溶出試験開始後３０分における薬物の溶出率が８０％以上、好ましくは２５分における薬物の溶出率が８０％以上、より好ましくは２０分における薬物の溶出率が８０％以上、さらにより好ましくは１５分における薬物の溶出率が８０％以上を提示することが必要である。当該溶出率により、通常の製剤を投与した際の生物学的利用率を低下させないことが可能となるからである。この値は本発明者らの検討で、以下に示す試験例６により得た値である。
【００３２】
本発明の薬物含有被覆微粒子を口腔内崩壊錠基剤と配合して口腔内崩壊錠を製造するには、前記公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
具体的には、例えば国際公開９５−２０３８０号公報に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明薬物含有被覆微粒子を成形性の低い糖と混合後、成形性の高い糖を用い被覆および／または造粒する。この造粒物を打錠後、所望により加湿乾燥処理し、口腔内崩壊錠とする。加えて、国際公開パンフレット２００２−９２０５７号に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明薬物含有被覆微粒子を希釈剤と混合後、含有する薬物含有被覆微粒子と該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を用い造粒する。この造粒物を打錠後、所望により加熱処理し、口腔内崩壊錠とする。
【００３３】
上記以外の口腔内崩壊錠にも適用が可能であり、例えば鋳型タイプの特公昭６２−５０４４５号公報、特許第２８０７３４６号、湿製タイプの特開平５−２７１０５４号公報、通常打錠タイプの特開平１０−１８２４３６号公報、特許第３４１２６９４号、国際公開パンフレットＷＯ９８／０２１８５等で開示されているものにも適用することができる。本発明は、これらに記載の技術を、適宜包含することが可能である。
【００３４】
次に本発明の薬物含有被覆微粒子の製造法を説明する。
本発明の薬物含有被覆微粒子を製造するには、薬物自体を核とすることも可能であるが、通常、予め薬物を含有する核となる薬物微粒子を製造する。核となる薬物微粒子の製造には公知の技術を適用でき、例えば薬物とポリエチレングリコールを混合し、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース等）で造粒し、整粒、乾燥するか、あるいは適当な核となる粒子（例えば微結晶セルロース粒、白糖顆粒、乳糖顆粒等）に、薬物、ポリエチレングリコール、必要により結合剤および／またはフィルム形成剤を含有する溶液または分散した液を噴霧し薬物核粒子を調製する。これらの方法により、薬物とポリエチレングリコールが均一に混合された状態にすることが可能となる。
【００３５】
調製した薬物核粒子に水溶性高分子を被覆する工程は、被覆液を調製する工程と被覆を実施する工程とから成る。被覆液は、水溶性高分子を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。言うまでもなく、これらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。被覆は、公知の機器、方法、例えば流動層造粒機等により実施でき、水溶性高分子を溶解した液を噴霧して、被覆粒子を調製する。
【００３６】
前記被覆微粒子に外層基剤を被覆する工程は、被覆液を調製する工程と被覆を実施する工程とから成る。被覆液は、外層基剤を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。被覆は流動層造粒機等により実施でき、薬物を含有する水溶性高分子の薬物含有被覆微粒子に対して、該外層基剤を含む被覆液の量を適宜調整することで、所望とする不快な味を低減した薬物含有被覆微粒子を得る。上方噴霧式、側方噴霧式、下方噴霧式等のフィルム被覆方法が種々選択されうるが、側方噴霧式の方法が好ましい。側方噴霧式フィルム被覆方法を用いることにより、緻密に被覆された、凝集の無い狭い粒度分布の薬物含有被覆微粒子を効率よく製造することができる。
【００３７】
次に本発明の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊製剤の製造法を説明する。
本発明の薬物含有被覆微粒子は、これを口腔内崩壊錠用基剤と配合して口腔内崩壊錠とする上で好適な粒子であり、かかる薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠としては、例えば国際公開パンフレット９５−２０３８０号、特開平８−１９５８９号公報、特開平９−４８７２６号公報、特許２９１９７７１号、特許３０６９４５８号、国際公開パンフレット２００２−９２０５７号等に記載された口腔内崩壊錠が挙げられる。
【００３８】
口腔内崩壊錠用基剤としては、糖類が用いられるが、糖類としては一般的な糖類、成形性の低い糖類と高い糖類の組み合わせ、結晶性の糖類と非晶質性の糖類の組み合わせ、融点の高い糖類と低い糖類の組み合わせ等、適宜選択が可能である。その一例として、本発明の薬物含有被覆微粒子と前述の成形性の低い糖類を混合して、或いは、本発明の薬物含有被覆微粒子と成形性の低い糖類、および成形性の高い糖類の一部を混合して、当該混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆および／または造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。
【００３９】
前記の成形性の低い糖類とは、例えば糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０−５０ｋｇ／ｃｍ2で打錠したとき、錠剤の硬度が０−２ｋｐを示すものを意味し、また成形性の高い糖類とは同様の方法による硬度が、２ｋｐ以上を示すものを意味する。成形性の低い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリトール、エリスリトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えばマルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
【００４０】
加えて一例として、本発明の薬物含有被覆微粒子、希釈剤、該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を混合して、かかる混合物を口腔内崩壊錠用の結合剤で噴霧して被覆および／または造粒して、該造粒物を圧縮成形することも出来る。当該技術は、例えば国際公開パンフレットＷＯ０２／０９２０５７に記載の技術を適用することができ、上記並びに下記の「融点の高い糖類」および「融点の低い糖類」は、該文献に記載されている定義に当てはまるものであり、例えば下記に示したものを使用することができる。
【００４１】
前記の融点の高い糖類については、医薬的に許容されるものであり、融点の低い糖類とは相対的に融点が高い糖類が選択される。例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。融点の低い糖類については、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類と成形性の低い糖類とで重複があるのは、両者の融点が相対的に高いか低いかで選択されるものであるからである。口腔内崩壊錠用の結合剤としては、マルチトール、コポリビドン等を挙げることが出来る。かかる結合剤についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
【００４２】
さらに調製した成形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。「加湿」は、含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として３０−１００％ＲＨであり、好ましくは５０−９０％ＲＨである。このときの温度は１５−５０℃であることが好ましく、２０−４０℃がより好ましい。処理時間は１−３６時間であり、好ましくは１２−２４時間である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、１０−１００℃を設定でき、好ましくは２０−６０℃、より好ましくは２５−４０℃を設定するできる。処理時間は、０．５−５時間とすることができ、好ましくは１−３時間とすることが出来る。
【００４３】
融点の高い糖類と低い糖類を組み合わせる場合、調製した成形物の硬度を高めるために、加熱の工程を採用することも出来る。「加熱」は、含まれる融点の低い糖類の融点により決定されるが、通常低い方の融点以上で高い方の融点未満の温度に加熱する。処理時間は、０．５−１２０分とすることが出来、好ましくは１−６０分とすることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】コハク酸ソリフェナシン含有被覆微粒子をビーグル犬へ経口投与した際のコハク酸ソリフェナシンの血中濃度推移である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定的に解釈されるべきものではない。
【実施例１】
【００４６】
不快な味が抑制された口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース = ７５／２５被覆）
［薬物微粒子の調製］（ソリフェナシン・ポリエチレングリコール・セルフィア）
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を600.0 g取り、コハク酸ソリフェナシン300.0 gおよびポリエチレングリコール６０００（三洋化成製；マクロゴール６０００。ＵＳＰ、ＥＰでは、それぞれポリエチレングリコール８０００、マクロゴール８０００に相当）102.0 gを溶解した水798.0 g、メタノール798.0 gの混液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いて、設定温度57 ℃、品温41 ℃、スプレー速度9.0 g/min、噴霧空気圧2.5 kgf/cm2で噴霧し、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子を得た。コハク酸ソリフェナシンの被覆量は、核微粒子セルフィアＣＰ−１０２Ｙに対して５０％とした。
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆液の調製］
水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｒ）22.5 gを水214.0 g、メタノール214.0 gの混液に溶解し被覆溶液とした。
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆の実施］
上記コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子450.0 gに上記被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いて被覆した。製造条件は設定温度56 ℃、品温38 ℃、スプレー速度5.9 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して５％とした。
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となる被覆溶液を調製した。エチルセルロース（ダウケミカル；エトセルＳＴＤ１０）90.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−ＳＬ）30.0 gをメタノール2280.0 gに均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
上記ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子420.0 gに上記外層被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、味のマスキング処理を施した外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度48 ℃、品温38 ℃、スプレー速度5.5 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して３０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１８０ μｍであった。
【実施例２】
【００４７】
不快な味が抑制された口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース = ７５／２５被覆、実施例１とは薬物含量が異なる。）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を600.0 g取り、コハク酸ソリフェナシン100.0 gおよびポリエチレングリコール６０００（三洋化成製；マクロゴール６０００。ＵＳＰ、ＥＰでは、それぞれポリエチレングリコール８０００、マクロゴール８０００に相当）34.0 gを溶解した水266.0 g、メタノール266.0 gの混液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いて、設定温度60 ℃、品温46 ℃、スプレー速度7.8 g/min、噴霧空気圧3.0 kgf/cm2で噴霧し、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子を得た。コハク酸ソリフェナシンの被覆量は、核微粒子セルフィアＣＰ−１０２Ｙに対して約１７％とした。
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆液の調製］
水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｒ）20.0 gを水190.0 g、メタノール190.0 gの混液に溶解し被覆溶液とした。
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆の実施］
上記コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子400.0 gに上記被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いて被覆した。製造条件は設定温度55 ℃、品温38 ℃、スプレー速度5.2 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して５％とした。
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となる被覆溶液を調製した。エチルセルロース120.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−ＳＬ）40.0 gをメタノール3040.0 gに均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
上記ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子420.0 gに上記外層被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、味のマスキング処理を施した外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度50 ℃、品温38 ℃、スプレー速度5.6 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して４０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６６ μｍであった。
【実施例３】
【００４８】
不快な味が抑制された口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース = ７５／２５被覆、実施例１とは薬物含量及び核として使用した球形顆粒が異なる）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＳＣＰ−１００）を245.0 g取り、コハク酸ソリフェナシン350.0 gおよびポリエチレングリコール６０００（三洋化成製；マクロゴール６０００。ＵＳＰ、ＥＰでは、それぞれポリエチレングリコール８０００、マクロゴール８０００に相当）105.0 gを溶解した水1137.0 g、メタノール1137.0 gの混液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いて、設定温度95 ℃、品温36 ℃、スプレー速度12.0 g/min、噴霧空気圧3.0 kgf/cm2で噴霧し、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子を得た。コハク酸ソリフェナシンの被覆量は、核微粒子セルフィアＳＣＰ−１００に対して１４３％とした。
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆液の調製］
水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｒ）15.0 gを水142.5 g、メタノール142.5 gの混液に溶解し被覆溶液とした。
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆の実施］
上記コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子300.0 gに上記被覆溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いて被覆した。製造条件は設定温度70 ℃、品温38 ℃、スプレー速度6.0 g/min、噴霧空気圧3.0 kgf/cm2とし、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して５％とした。
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となる被覆溶液を調製した。エチルセルロース126.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−ＳＬ）42.0 gをメタノール3192.0 gに均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
上記ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子294.0 gに上記外層被覆溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用い被覆し、味のマスキング処理を施した外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度70 ℃、品温41 ℃、スプレー速度5.9 g/min、噴霧空気圧2.2 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して６０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１９３ μｍであった。
【実施例４】
【００４９】
不快な味が抑制された口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース = ７５／２５被覆、実施例２とは被覆に使用したヒドロキシプロピルセルロースのグレードが異なる）
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となるように被覆溶液を調製した。エチルセルロース150.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−ＳＳＬ）50.0 gをメタノール3800.0 gに均一に溶解し被覆溶液とした。実施例2の方法に準じコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子を調製し、得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子 420.0 gに被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、味のマスキング処理を施した外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度50 ℃、品温38 ℃、スプレー速度5.3 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して５０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１７３ μｍであった。
【実施例５】
【００５０】
不快な味が抑制された口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース = ７５／２５被覆、実施例２とは被覆に使用したヒドロキシプロピルセルロースのグレードが異なる）
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となるように被覆溶液を調製した。エチルセルロース120.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−Ｌ）40.0 gをメタノール3040.0 gに均一に溶解し被覆溶液とした。実施例２の方法に準じコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子を調製し、得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子 420.0 gに被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、味のマスキング処理を施した外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度55 ℃、品温41 ℃、スプレー速度5.5 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して４０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６４ μｍであった。
【実施例６】
【００５１】
不快な味が抑制された口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース = ７０／３０被覆、実施例２とは被覆に用いたエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が異なる）
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７０／３０となるように被覆溶液を調製した。エチルセルロース140.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−ＳＬ）60.0 gをメタノール3800.0 gに均一に溶解し被覆溶液とした。実施例２の方法に準じコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子を調製し、得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子 420.0 gに被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、味のマスキング処理を施した外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度50℃、品温40 ℃、スプレー速度5.6 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して５０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６５ μｍであった。
【実施例７】
【００５２】
薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製（実施例１の被覆微粒子を用いた口腔内崩壊錠剤）
ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で粉砕し２４Ｍｅｓｈで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）740.8 gと実施例1で得た薬物含有被覆微粒子（３０％コート）154.2 ｇの混合物を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いて、100.0 gのマルトース（林原商事製；サンマルトS）を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子960.0 gに対し、ステアリン酸マグネシウム（メルク製）4.8 gを配合して、ロータリー打錠機（畑鉄工，Ｘ−２０）を用いて，直径9.5 mmの臼杵を採用し、重量300.0mg、圧力2.0 kN、で打錠し、錠剤を製した。この錠剤を恒温恒湿機(タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ)を用いて２５ ℃／７０ ％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存、その後、３０ ℃(湿度４０％ＲＨ)で３時間乾燥し、口腔内崩壊錠とした。得られた錠剤の硬度は、4.2 kp (n=5)であった。
【実施例８】
【００５３】
薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製（実施例３の被覆微粒子を用いた口腔内崩壊錠剤）
［口腔内崩壊錠用造粒粒子の調製］
マンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）1000.0 gを、100.0 gのマルトースを400.0 gの水に溶解させた水溶液にて造粒し，口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た．
［口腔内崩壊錠の調製］
上記造粒粒子213.0 mgおよび実施例３で得た薬物含有被覆微粒子（55%コート）32.0 mg（５５％コート品）の混合物を、直径9.0 mmの臼に充填後，単発打錠機（島津製作所，オートグラフAGS-20KGS）を用いて，圧力2.0 kNで打錠し、口腔内崩壊錠を得た。【００５４】
比較例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースで被覆されない口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（実施例２とは水溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を被覆していない点及びエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースを被覆している点で異なる）
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となる被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｅ）30.0 gを水91.2 gに均一に溶解した。メタノール2188.8 gを加え混合した後、エチルセルロース90.0 gを加え、均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
実施例２に準じて製造したコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子400.0 gに上記被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度51 ℃、品温36 ℃、スプレー速度5.8 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して３０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６１ μｍであった。【００５５】
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースで被覆されない口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（比較例１とは薬物微粒子中にポリエチレングリコールを含んでいない点で異なる）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を600.0 g取り，コハク酸ソリフェナシン100.0 gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｅ）34.0 gを溶解した水266.0 g、メタノール266.0 gの混液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いて，設定温度60 ℃，品温41 ℃，スプレー速度10.0 g/min，噴霧空気圧3.0 kgf/cm2で噴霧し，コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子を得た．
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となる被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｅ）20.0 gを水60.0 gに均一に溶解した。メタノール1460.0 gを加え混合した後、エチルセルロース60.0 gを加え、均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
上記薬物微粒子400.0 gに上記被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度50℃、品温37 ℃、スプレー速度5.5 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して２０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１５３ μｍであった。【００５６】
比較例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースで被覆されない口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（比較例１とは薬物微粒子中にポリエチレングリコールを含んでいない点で異なる）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を600.0 g取り，コハク酸ソリフェナシン100.0 gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−ＳＬ）34.0 gを溶解した水266.0 g、メタノール266.0 gの混液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いて，設定温度55 ℃，品温44 ℃，スプレー速度4.0 g/min，噴霧空気圧3.0 kgf/cm2で噴霧し，コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子を得た．
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となる被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｅ）22.5 gを水67.5 gに均一に溶解した。メタノール1642.5 gを加え混合した後、エチルセルロース67.5 gを加え、均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
上記薬物微粒子300.0 gに上記被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度52 ℃、品温35 ℃、スプレー速度5.6 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して３０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１５８ μｍであった。【００５７】
比較例４
口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース = 75／25被覆、実施例２とはエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースを被覆している点で異なる）
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｅ）の組成比が、７５／２５となるように被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｅ）20.0 gを水60.0 gに均一に溶解した。メタノール1460.0 gを加え混合した後、エチルセルロース60.0 gを加え、均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
実施例２の方法に準じコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子を調製し、得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子 420.0 gに被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度46 ℃、品温37 ℃、スプレー速度5.6 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して２０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６１ μｍであった。【００５８】
比較例５
口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース = 75／25被覆、実施例１とはエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースを被覆している点で異なる）
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆液の調製］
水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｒ）24.0 gを水228.0 g、メタノール228.0 gの混液に溶解し被覆溶液とした。
［ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆の実施］
実施例1の方法に準じ調製したコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子480.0 gに上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いて被覆した。製造条件は設定温度49 ℃，品温34 ℃，スプレー速度5.7 g/min，噴霧空気圧2.0 kgf/cm2で噴霧し，コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して５％とした。
［外層被覆液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となる被覆溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（信越化学工業製；ＴＣ−５Ｅ）20.0 gを水60.0 gに均一に溶解した。メタノール1460.0 gを加え混合した後、エチルセルロース60.0 gを加え、均一に溶解し被覆溶液とした。
［外層被覆の実施］
上記ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子420.0 gに上記被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度48 ℃，品温40 ℃、スプレー速度5.2 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して１７％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６６ μｍであった。【００５９】
比較例６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースで被覆されない口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（実施例２とは水溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を被覆していない点で異なる）
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。エチルセルロース（ダウケミカル；エトセルＳＴＤ１０）81.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ−ＳＬ）27.0 gをメタノール2052.0 gに均一に溶解しコーティング溶液とした。実施例2の方法に準じ製造したコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子360.0 gに、上記外層コーティング溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用いコーティングし、外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度50 ℃、品温32 ℃、スプレー速度6.0 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して３０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６２ μｍであった。【００６０】
比較例７
口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子の調製（被覆膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース = ７９／２１被覆、実施例２とは被覆に用いたエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が異なる）
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７９／２１となるように被覆溶液を調製した。エチルセルロース94.8 gヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）25.2 gをメタノール2280.0 gに均一に溶解し被覆溶液とした。実施例２の方法に準じコハク酸ソリフェナシン薬物微粒子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子を調製し、得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子 420.0 gに被覆溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、 ＧＰＣＧ−１）を用い被覆し、外層被覆微粒子を得た。製造条件は設定温度50 ℃、品温41 ℃、スプレー速度5.5 g/min、噴霧空気圧2.0 kgf/cm2とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース被覆微粒子の重量と被覆した被覆液の重量中の固形成分の重量から算出した被覆量は、コハク酸ソリフェナシン薬物微粒子に対して３０％とした。この時、外層被覆微粒子の平均粒子径は１６３ μｍであった。【００６１】
試験例１：薬物含有被覆微粒子の溶出試験
比較例１、比較例２および比較例３で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は５０ 回転／分で実施した（表１）。
【表１】
2007010930.tif 000002
ポリエチレングリコールを含有する薬物微粒子、及び外層のみからなる比較例１の処方は、外層を１５％被覆した場合においても、溶出試験開始後１分の溶出率が１７．０％、３分の溶出率が４３．２％と全く初期溶出の抑制が達成されなかったのに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する薬物微粒子と外層のみからなる比較例２の処方は、外層を１０％被覆した場合において、溶出試験開始後１分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が２７．３％、さらに外層を１５％被覆した場合においては、溶出試験開始後１分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が９．４％と、顕著に初期溶出の抑制が達成された。また、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する薬物微粒子と外層のみからなる比較例３の処方は、外層を１５％被覆した場合において、溶出試験開始後1分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が１０．８％と、顕著に初期溶出の抑制が達成された。以上の結果より、通常の溶出制御層による被覆により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、あるいはヒドロキシプロピルセルロースを含有した薬物微粒子の初期溶出抑制は達成可能であるのに対し、ポリエチレングリコールを含有する薬物微粒子の初期溶出抑制が達成困難であることは、薬物微粒子の調製に用いたポリエチレングリコールに起因することが明らかとなった。【００６２】
試験例２：薬物含有被覆微粒子の溶出試験
比較例１、比較例４で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は５０ 回転／分で実施した（表２）。
【表２】
2007010930.tif 000003
ポリエチレングリコールを含有する薬物微粒子、外層のみからなる比較例1の処方は、外層を１５％被覆した場合においても、溶出試験開始後1分の溶出率が１７．０％、３分の溶出率が４３．２％と全く初期溶出の抑制が達成されなかったのに対し、薬物微粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロースを被覆し、更にエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースを被覆した比較例４の処方においては、外層を１０％被覆した場合において、溶出試験開始後1分の溶出率が０．４％、３分の溶出率が２９．７％、さらに外層を１５％被覆した場合においては、溶出試験開始後１分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が１３．６％と、顕著に初期溶出の抑制が達成され、口腔内における薬物溶出の十分な制御を達成した製剤が得られた。このことから、ポリエチレングリコール等を含有する薬物微粒子の様に、溶出制御が極めて困難な粒子の溶出制御を実施する場合に置いて、薬物微粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆を適用することは極めて有効であることが示された。しかしながら、初期溶出抑制と生物学的利用率を低下させないための溶出試験開始後３０分の溶出率８０％を同時に達成することはできなかった。【００６３】
試験例３. 薬物含有被覆微粒子の溶出試験および官能試験
比較例１、比較例５で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は１００ 回転／分で実施した（表３）。
【表３】
2007010930.tif 000004
ポリエチレングリコールを含有する薬物微粒子、及びエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆のみからなる比較例１の処方は、外層を１５％被覆した場合においても、溶出試験開始後１分の溶出率が２０．９％、３分の溶出率が６０．３％と全く初期溶出の抑制が達成されなかったのに対し、薬物微粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆を適用した比較例５の処方においては、外層を１５％被覆した場合において、溶出試験開始後１分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が１６．５％と、顕著に初期溶出の抑制が達成された。、
さらに比較例１（１５％コート）、比較例５（１６％コート）で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が10 mgとなるように量りとり、３人の健常人に投与し、官能試験を行った。試験は薬物含有被覆微粒子を口腔内に含んだ後１分後に吐き出し、服用後の苦味および収斂性を経時的に評価した（表４）。
【表４】
2007010930.tif 000005
表４に示すように、比較例５にて調製された薬物含有被覆微粒子は、ほとんど苦味を感じず、収斂性を全く感じなかったのに対し、比較例１にて調製された薬物含有被覆微粒子は、投与開始後より投与開始後５分まで強い苦味を感じ、また投与開始後より収斂性を感じ、投与開始後１分から５分まで強く収斂性を感じた。以上の結果より、ポリエチレングリコール等を含有する薬物微粒子の様に、溶出制御が極めて困難な粒子の溶出制御を実施する場合に置いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被覆の適用は極めて有効であることが示された。しかしながら、初期溶出抑制と溶出試験開始後３０分の溶出率８０％を同時に達成することはできなかった。【００６４】
試験例４：薬物含有被覆微粒子の溶出試験
実施例２、比較例６で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は１００ 回転／分で実施した（表５）。
【表５】
2007010930.tif 000006
ポリエチレングリコールを含有する薬物微粒子、エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロースの被覆のみからなる比較例６の処方は、外層を２５％コーティングした場合において、溶出試験開始後1分の溶出率が２．７％、３分の溶出率が４４．２％、さらに外層を３０％コーティングした場合においても、溶出試験開始後1分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が３２．６％と全く初期溶出の抑制が達成されなかったのに対し、薬物微粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロースの被覆を適用した実施例２の処方においては、外層を２５％コーティングした場合において、溶出試験開始後1分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が２０．８％、さらに外層を３０％コーティングした場合においては、溶出試験開始後１分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が１０．９％と、顕著に初期溶出の抑制が達成され、口腔内における薬物溶出の十分な制御を達成した製剤が得られた。このことから、ポリエチレングリコール等を含有する薬物微粒子の様に、溶出制御が極めて困難な粒子の溶出制御を実施する場合において、薬物微粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロースの被覆を適用することは極めて有効であることが示された。また、当該構成を採用することにより初期溶出抑制と溶出試験開始後３０分の溶出率８０％を同時に達成することが初めて可能となった。【００６５】
試験例５：薬物含有被覆微粒子の溶出試験および官能試験
実施例１で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は１００ 回転／分で実施した（表６）。
【表６】
2007010930.tif 000007
外層を３０％被覆した場合において、溶出試験開始後１分の溶出率が０．０％、３分の溶出率が１４．９％と顕著に初期溶出の抑制が達成され、さらに溶出試験開始後３０分の溶出率が９３．１％と溶出後期の速い溶出性が達成された。さらに実施例１（30%コート）で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が10 mgとなるように量りとり、３人の健常人に投与し、官能試験を行った。試験は薬物含有被覆微粒子を口腔内に含んだ後１分後に吐き出し、服用後の苦味および収斂性を経時的に評価した（表７）。
【表７】
2007010930.tif 000008
表７に示すように、実施例1にて調製された薬物含有被覆微粒子は、ほとんど苦味を感じず、収斂性を全く感じなかった。以上のことから、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した製剤が得られたと考えられた。【００６６】
試験例６. 薬物含有被覆微粒子のビーグル犬経口投与試験
実施例１と比較例５で得た薬物含有被覆微粒子を、ビーグル犬（雄）７匹に対し、絶食条件下でコハク酸ソリフェナシンとしての量が10 mg/kgとなるように水20 mlとともに経口投与した。採血時間は0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 及び10時間とし、血漿中のコハク酸ソリフェナシン濃度をHPLC法により測定した。対照としてコハク酸ソリフェナシン水溶液を、絶食条件下でコハク酸ソリフェナシンとしての量が10 mg/kgとなるように投与した。
投与した薬物含有被覆微粒子は、実施例１では外層を３０％被覆したものを、比較例５では溶出制御層を１４％被覆したものを投与した。その薬物含有被覆微粒子の溶出率を表７に示した。溶出試験はコハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動6連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は１００ 回転／分で実施した。
【表８】
2007010930.tif 000009
得られたコハク酸ソリフェナシンの血漿中濃度推移を図1に示した。
３０分の溶出率が８０％以上（９３．１％）である実施例１の薬物含有被覆微粒子では、水溶液投与と比較してＣmax、ＡＵＣに有意な差が認められなかったのに対し、３０分の溶出率が８０％以下（７９．１％）である比較例５の薬物含有被覆微粒子では水溶液投与と比較しＡＵＣにおいて有意な差が認められた（水溶液投与時のＡＵＣに対して５９％）。以上の結果から、３０分で８０％以上の溶出率を示すことが、消化管内での速やかな溶出を達成するために必要であることが確認された。【００６７】
試験例７：薬物含有被覆微粒子の溶出試験
実施例２、実施例３で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は１００ 回転／分で実施した（表９）。
【表９】
2007010930.tif 000010
いずれの実施処方においても、初期溶出の抑制（溶出試験開始後１分間で０％−３％、３分間で０％−２５％）と後期の溶出促進（３０分間で８０％以上）を達成した製剤が得られ、すなわち、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した製剤が得られることが示された。【００６８】
試験例８：薬物含有被覆微粒子の溶出試験
実施例４、実施例５で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は100 回転／分で実施した（表１０）。
【表１０】
2007010930.tif 000011
いずれの実施処方においても、初期溶出の抑制（溶出試験開始後１分間で０％−３％、３分間で０％−２５％）と後期の溶出促進（３０分間で８０％以上）を達成した製剤が得られ、すなわち、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した製剤が得られることが示された。【００６９】
試験例９：薬物含有被覆微粒子の溶出試験
実施例２、実施例６および比較例７で得た薬物含有被覆微粒子を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が5 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は１００ 回転／分で実施した（表１１）。
【表１１】
2007010930.tif 000012
溶出制御層のエチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの割合がそれぞれ７５／２５、７０／３０である実施例２、実施例６においては、外層の被覆量を調整することにより初期溶出の抑制（溶出試験開始後１分間で０％−３％、３分間で０％−２５％）と後期の溶出促進（３０分間で８０％以上）を達成した製剤が得られ、すなわち、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した製剤が得られることが示された。一方、溶出制御層のエチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの割合が７９／２１である比較例７においては、初期溶出抑制と溶出試験開始後３０分の溶出率８０％を同時に達成することはできなかった。以上のことから、コハク酸ソリフェナシンとポリエチレングリコールを含有する薬物含有微粒子に対しては、溶出制御層にしめるエチルセルロースの割合は、７９％より低いことが必要であることが示された。【００７０】
試験例１０：薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の溶出試験
実施例７、実施例８で得た薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠を、コハク酸ソリフェナシンとしての量が10 mgとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）９００ mLを用いた。パドルの回転数は１００ 回転／分で実施した（表１２）。
【表１２】
2007010930.tif 000013
いずれの口腔内崩壊錠においても、初期溶出の抑制（溶出試験開始後１分間で０％−３％、３分間で０％−２５％）と後期の溶出促進（３０分間で８０％以上）を達成した製剤が得られ、すなわち、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した製剤が得られることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明は種々薬物に対しても適用が可能である。特に、これまで達成が困難であった非常に苦味の強い薬物、収斂性のある薬物等の口腔内における不快な味の低減化および消化管内における速やかな薬物溶出という相反する事項を、特定の水溶性高分子並びに特定の配合割合の水不溶性高分子及びヒドロキシプロピルセルロースを被覆すという構成を選択することで初めて同時に達成したことは、口腔内崩壊製剤への薬物適用可能性を大きく拡大させる効果を奏する。
【図１】
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【国際調査報告】
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