(57)【要約】本発明の課題は自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れる医薬組成物を提供することである。  本発明はＰＰＡＲ調節剤からなる群より選ばれる１又は２以上と、下記一般式（Ｉ）【化１】
2006137509.tif 000021
［式中、  Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子等を示し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等を示し、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子等を示し、Ｙは、単結合、酸素原子等を示し、Ｚは、単結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基等を示し、ｎは、２又は３の整数を示す。］を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１又は２以上とを含有する医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＰＡＲ調節剤から選択される１又は２以上と、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2006137509.tif 000019
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、
Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子、硫黄原子又はメチルアミノ基を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、
Ｚは、単結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はフッ素原子で２乃至８個置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示す。］
を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群より選択される１又は２以上とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ＰＰＡＲ調節剤が、バラグリタゾン、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イミグリタザル、テサグリタザル及び式（ＩＩ）
【化２】
2006137509.tif 000020
を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＰＰＡＲ調節剤が、ムラグリタザル、ナベグリタザル及びテサグリタザルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＰＡＲ調節剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び式（ＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＰＡＲ調節剤が、式（ＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、水素原子である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル基又はヒドロキシメチル基である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ３が、ヒドロキシメチル基である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル基である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素原子又は塩素原子である、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素原子である、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基、フッ素原子又は水素原子である、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ５が、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、フッ素原子又は水素原子である、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｘが、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）である、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｘが、メチルアミノ基である、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｙが、単結合又はカルボニル基である、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｙが、カルボニル基である、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｚが、単結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基である、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｚが、単結合、トリメチレン、テトラメチレン又はオクタメチレンである、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｎが、２である、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が下記化合物である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニルペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が下記化合物である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物：
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フェニルヘプタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロピオニル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［３−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−ヘプチルオキシフェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール。
【請求項２３】
一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応の抑制のために用いられる、請求項１乃至請求項２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
自己免疫疾患の予防又は治療のために用いられる、請求項１乃至請求項２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎又は多発性硬化症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲ調節剤と一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体とが同一の医薬組成物中に含有する配合剤である請求項１乃至請求項２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲ調節剤を含有する医薬組成物と一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体とからなるキットである請求項１乃至請求項２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項３０】
哺乳動物に請求項１乃至請求項２８のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応の抑制方法。
【請求項３１】
哺乳動物に請求項１乃至請求項２８のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする自己免疫疾患等の予防又は治療方法。
【請求項３２】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎又は多発性硬化症である、請求項３１に記載の予防方法又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応答性レセプター）調節剤と、免疫抑制作用を有するアミノアルコール誘導体又はその薬理上許容される塩とを有効成分として含有し、臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎、多発性硬化症やその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れた医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  従来、関節リウマチやその他の自己免疫疾患等の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながら、これらは対症療法であること又重篤な副作用が存在することが問題となっている。また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）、現在までに、その異常を改善するような薬剤が開発されるには至っていない。【０００３】  既存の免疫抑制剤であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶反応を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療したりする上で極めて重要である。しかし、これまでの免疫抑制剤は腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用する等の治療方法が用いられてきたが、必ずしも副作用を軽減し、十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていない。【０００４】  また、最近新規免疫抑制剤として、以下に示したようなアミノアルコール誘導体等の研究開発が報告されているが実際に臨床において使用されるには至っていない。【０００５】  すなわち、（１）一般式（ａ）【０００６】
【化１】
2006137509.tif 000002
【０００７】｛式中、Ｒｘは、置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖［当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒｘ６）−（式中、Ｒｘ６は水素を示す。）、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。］等であり、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ５は、同一または異なって、水素、アルキル等である。｝を有する化合物（特許文献１参照）、
（２）一般式（ｂ）【０００８】
【化２】
2006137509.tif 000003
【０００９】［式中、Ｒｙ１、Ｒｙ２及びＲｙ３は、水素原子等であり、Ｗは、水素原子、アルキル基等であり、Ｚｙは、単結合又はアルキレン基であり、Ｘｙは、水素原子又はアルコキシ基であり、Ｙｙは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」を有する化合物（特許文献２参照）、
（３）一般式（ｃ）【００１０】
【化３】
2006137509.tif 000004
【００１１】［式中、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｚ４は同一又は異なって、水素又はアシル基である。］を有する化合物（特許文献３参照）及び
（４）一般式（ｄ）【００１２】
【化４】
2006137509.tif 000005
【００１３】［式中、ＲＷ１は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェノキシメチル基等；ＲＷ２は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；ＲＷ３は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；ＸＷは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；ｎは１〜４の整数である。］を有する化合物（特許文献４及び特許文献５参照）である。【００１４】  一方、本出願人は、下記一般式（ｅ）【００１５】
【化５】
2006137509.tif 000006
【００１６】  ［式中、ＲＶ１及びＲＶ２は、水素原子、アミノ基の保護基；ＲＶ３は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基；ＲＶ４は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；ＸＶは、エチレン基等；ＹＶは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基等；ＲＶ５は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；ＲＶ６及びＲＶ７は、水素原子等；但し、ＲＶ５が水素原子であるとき、ＹＶは単結合及び直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレン基以外の基を示す。］を有する化合物（特許文献６参照）及び
下記一般式（ｆ）【００１７】
【化６】
2006137509.tif 000007
【００１８】  ［式中、ＲＴ１及びＲＴ２は、水素原子、アミノ基の保護基等；ＲＴ３は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基等；ＲＴ４は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；ＸＴは、酸素原子又は無置換若しくは低級アルキル基等により置換された窒素原子；ＹＴは、エチレン基等；Ｚは、炭素数１乃至１０個のアルキレン基等；ＲＴ５は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；ＲＴ６及びＲＴ７は、水素原子等；但し、ＲＴ５が水素原子であるとき、ＺＴは単結合及び直鎖の炭素数１乃至１０個のアルキレン基以外の基を示す。］を有する化合物（特許文献７参照）を開示している。【００１９】  また、ＰＰＡＲ調節剤が、自己免疫疾患の治療に効果があると報告（特許文献８参照）が知られている。【００２０】  しかしながら、これまでに上記アミノアルコール誘導体とＰＰＡＲ調節剤との組み合わせによる医薬組成物は知られていない。
【非特許文献１】Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｖｏｌ．５１，９４（１９９７）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１５７，４６９１（１９９６）
【特許文献１】国際公開第９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／０６０６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／４５２４９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０２９１８４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０２９２０５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０６２２８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０５９８８０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９７／４５１４１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】  本発明の課題は、臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎、多発性硬化症やその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れた医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】  本発明者らは、免疫抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、本発明の医薬組成物が、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、当該組成物中に含有するＰＰＡＲ調節剤とアミノアルコール誘導体との双方の薬理効果を増強して発揮し、かつ副作用も低減させ、全身性エリトマト−デス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベ−チェット病、Ｃｈｒｏｎ病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、サルコイド−シス、アレルギ−性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフロ−ゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニュ−ロパチ−、アトピ−性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテロ−ム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、ＧＶＨＤ、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）に有用であることを見出し、本発明を完成した。【００２３】  本発明は、（１）ＰＰＡＲ調節剤から選択される１又は２以上と、下記一般式（Ｉ）【００２４】
【化７】
2006137509.tif 000008
【００２５】  ［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はヒドロキシメチル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、
Ｘは、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子、硫黄原子又はメチル基で一つ置換された窒素原子を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、
Ｚは、単結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はフッ素原子で２乃至８個置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示す。］
を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１又は２以上とを含有する医薬組成物を提供する。【００２６】  上記医薬組成物として、好適なものは、
（２）ＰＰＡＲ調節剤が、バラグリタゾン、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イミグリタザル、テサグリタザル及び式（ＩＩ）【００２７】
【化８】
2006137509.tif 000009
【００２８】を有する化合物である、（１）に記載の医薬組成物、
（３）ＰＰＡＲ調節剤が、ムラグリタザル、ナベグリタザル及びテサグリタザルである、（１）に記載の医薬組成物、
（４）ＰＰＡＲ調節剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及び式（ＩＩ）を有する化合物である、（１）に記載の医薬組成物、
（５）ＰＰＡＲ調節剤が、式（ＩＩ）を有する化合物である、（１）に記載の医薬組成物、
（６）Ｒ１及びＲ２が、水素原子である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）Ｒ３が、メチル基又はヒドロキシメチル基である、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）Ｒ３が、ヒドロキシメチル基である、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（９）Ｒ３が、メチル基である、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１０）Ｒ４が、水素原子又は塩素原子である、（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１１）Ｒ４が、水素原子である、（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１２）Ｒ５が、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基、フッ素原子又は水素原子である、（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１３）Ｒ５が、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、フッ素原子又は水素原子である、（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１４）Ｘが、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）である、（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１５）Ｘが、メチルアミノ基である、（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１６）Ｙが、単結合又はカルボニル基である、（１）乃至（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１７）Ｙが、カルボニル基である、（１）乃至（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１８）Ｚが、単結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基である、（１）乃至（１７）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１９）Ｚが、単結合、トリメチレン、テトラメチレン又はオクタメチレンである、（１）乃至（１７）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２０）ｎが、２である、（１）乃至（１９）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２１）一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が下記化合物である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニルペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２２）一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が下記化合物である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物：
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニルペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２３）一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が下記化合物である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物：
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フェニルヘプタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロピオニル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［３−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−ヘプチルオキシフェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール及び
（２４）一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物である。【００２９】  また本発明は、
（２５）臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応の抑制のために用いられる、（１）乃至（２４）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２６）自己免疫疾患の予防又は治療のために用いられる、（１）乃至（２４）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２７）自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎又は多発性硬化症である、（２６）に記載の医薬組成物
（２８）ＰＰＡＲ調節剤と一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体とが同一の医薬組成物中に含有する配合剤である（１）乃至（２７）のいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（２９）ＰＰＡＲ調節剤を含有する医薬組成物と一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体とからなるキットである（１）乃至（２７）のいずれか１項に記載の医薬組成物を提供する。【００３０】  更に本発明は、
（３０）（２８）に記載の医薬組成物の製造方法。【００３１】  （３１）哺乳動物に（１）乃至（２９）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応の抑制方法、
（３２）哺乳動物に（１）乃至（２９）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする自己免疫疾患の予防又は治療方法及び
（３３）自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎又は多発性硬化症である、（３２）に記載の予防方法又は治療方法を提供する。
【発明の効果】
【００３２】  本発明の医薬組成物は、臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎、多発性硬化症やその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れた医薬組成物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】  本発明における医薬組成物の有効成分の一つである「ＰＰＡＲ調節剤」とは、ＰＰＡＲのサブタイプ（例えば、α及び／又はγ）の拮抗薬、作動薬等が含まれ、例えば、（±）−５−５−｛４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソキナゾリン−２−イル）メトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（バラグリタゾン、国際公開第９７／４１０９７号パンフレット）、式（ＩＩ）を有する化合物５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン  塩酸塩（国際公開第００／７１５４０号パンフレット）、Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ酢酸（ムラグリタザル、国際公開第０１／０２１６０２号パンフレット）、（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝プロピオン酸（ナベグリタザル、国際公開第０２／１００８１３号パンフレット）、５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ネトグリタゾン、特許第２８４５７４３号公報）、（±）−５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン  １塩酸塩（ピオグリタゾン、特許第１８５３５８８号公報）、（±）−５−［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン  マレイン酸塩（ロシグリタゾン、国際公開第９５／２１６０８号パンフレット）（Ｅ）−４−［４−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ベンジルオキシイミノ］−４−フェニルらく酸（イミグリタザル、特許第３０７４５３２号公報）、及び（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−［４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸（テサグリタザル、国際公開第９９／６２８７１号パンフレット）のようなＰＰＡＲ調節剤である。【００３４】  ＰＰＡＲ調節剤として、好適には、バラグリタゾン、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イミグリタザル、テサグリタザル又は式（ＩＩ）を有する化合物であり、更に好適には、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又は式（ＩＩ）を有する化合物であり、特に更に好適には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又は式（ＩＩ）を有する化合物式（ＩＩ）を有する化合物である。【００３５】  以下に、ＰＰＡＲ調節剤の代表的なものの平面構造式を示す。【００３６】
【化９】
2006137509.tif 000010
【００３７】  また、本発明における医薬組成物の有効成分の一つである上記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体は、例えば、上記特許文献１乃至特許文献７（国際公開第９４／０８９４３号パンフレット、国際公開第９６／０６０６８号パンフレット、国際公開第９８／４５２４９号パンフレット、国際公開第０３／０２９１８４号パンフレット、国際公開第０３／０２９２０５号パンフレット、国際公開第０２／０６２２８号パンフレット、国際公開第０３／０５９８８０号パンフレット）等に記載する方法に従って製造することができる。【００３８】  本発明における医薬組成物の有効成分の一つである一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体の置換基として、好適な置換基を以下に示す。【００３９】
【化１０】
2006137509.tif 000011
【００４０】  Ｒ１及びＲ２は、好適には、水素原子である。【００４１】  Ｒ３は、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、更に好適には、メチル基又はヒドロキシメチル基である。【００４２】  Ｒ４は、好適には、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、更に好適には、水素原子、塩素原子又はメチル基であり、特に更に好適には、水素原子又は塩素原子である。【００４３】  Ｒ５は、例えば、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基、ハロゲン原子又は水素原子であり、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基フッ素原子又は水素原子であり、更に好適には、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基及びベンジルオキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基、フッ素原子又は水素原子であり、特に更に好適には、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、フッ素原子又は水素原子である。【００４４】  Ｘは、好適には、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）、酸素原子、硫黄原子又はメチルアミノ基であり、更に好適には、ビニレン基（ＣＨ＝ＣＨ基）又はメチルアミノ基である。【００４５】  Ｙは、好適には、単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基であり、更に好適には、単結合、酸素原子、又はカルボニル基である。【００４６】  Ｚは、好適には、単結合又はＣ１−Ｃ８アルキレン基であり、更に好適には、単結合、トリメチレン、テトラメチレン又はオクタメチレンである。【００４７】  ｎは、好適には、２又は３であり、更に好適には、２である。【００４８】  本発明における医薬組成物の有効成分の一つである一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体として、好適な化合物は、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニルペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２，３−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（２，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール並びに、
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−（７−フェニルヘプタノイル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（４−エトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−［２−（４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−ビフェニル−４−イルブタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［３−メトキシ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−フェニルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−（５−シクロヘキシルペンタノイル）フェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−［４−ヘプチルオキシフェニル］ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オールであり、
更に好適な化合物は、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニルペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−（４−シアノフェニル）ペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール並びに、
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールであり、
特に更に好適には、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［５−フェニルペンタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール並びに、
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールである。【００４９】  以下に本発明における医薬組成物の有効成分の一つである一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体として好適な化合物の構造式を示す。【００５０】（表１）【００５１】
【化１１】
2006137509.tif 000012
【００５２】
【化１２】
2006137509.tif 000013
【００５３】
【化１３】
2006137509.tif 000014
【００５４】
【化１４】
2006137509.tif 000015
【００５５】  上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、３−メチルプロピル基、２，２，２−トリメチルメチル基、ペンチル基又はヘキシル基である。【００５６】  上記Ｒ４及びＲ５の定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。【００５７】  上記Ｒ４及びＲ５の定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、３−メチルプロポキシ基、２，２，２−トリメチルメトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基である。【００５８】  上記Ｒ５の定義における、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり得、好適には、シクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。【００５９】  上記Ｒ５の定義における、「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、ジフルオロヘキシル基、トリフルオロヘキシル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基、トリクロロプロピル基、クロロブチル基、ジクロロブチル基、トリクロロブチル基、クロロペンチル基、ジクロロペンチル基、トリクロロペンチル基、クロロヘキシル基、ジクロロヘキシル基、トリクロロヘキシル基、ペンタクロロエチル基、ヘキサクロロプロピル基、ノナクロロブチル基である。【００６０】  上記Ｚの定義における「Ｃ１−Ｃ８アルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基又はオクタメチレン基である。【００６１】  上記Ｚの定義における「フッ素原子で２乃至８個置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン基」とは、例えば、ジフルオロメチレン基、１，１−ジフルオロエチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロエチレン基、１，１−ジフルオロプロピレン基、１，１，２，２−テトラフルオロプロピレン基、１，１−ジフルオロテトラメチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロテトラメチレン基、１，１−ジフルオロペンタメチレン基又は１，１，２，２−テトラフルオロペンタメチレン基であり得、好適には、１，１−ジフルオロプロピレン基、１，１，２，２−テトラフルオロプロピレン基、１，１−ジフルオロテトラメチレン基、１，１，２，２−テトラフルオロテトラメチレン基、１，１−ジフルオ���ペンタメチレン基又は１，１，２，２−テトラフルオロペンタメチレン基である。【００６２】  上記における「その薬理上許容される塩」とは、上記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体が、塩基性基としてアミノ基を有するため、酸と反応させることにより得られる塩であり、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩又はマレイン酸塩である。【００６３】  本発明における医薬組成物の有効成分の一つである一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在する。一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体のうち不斉炭素原子を有する化合物は、単一の式、即ちＲ体として示されているが、製造方法等の都合により、Ｓ体が副生成物として混入する場合が考えられる。従って、そのような場合には、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体は光学異性体として、主にＲ体を含有するものであるが、一部にＳ体を含有する混合物をも含むものである。【００６４】  一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体の薬理上許容される塩に包含される。【００６５】  本発明の医薬組成物は、当該組成物中に含有するＰＰＡＲ調節剤と一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体との双方の薬理効果を増強して発揮し、優れた免疫抑制作用を示し、かつ副作用も低減させ、毒性も弱いため、全身性エリトマト−デス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベ−チェット病、Ｃｈｒｏｎ病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、サルコイド−シス、アレルギ−性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフロ−ゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニュ−ロパチ−、アトピ−性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎，Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテロ−ム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性��化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、ＧＶＨＤ、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。【００６６】  本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物を、薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤又は注射剤若しくは坐剤等による非経口剤として投与することができる。【００６７】  これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニト−ル、ソルビト−ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ−スのようなセルロ−ス誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビ−ガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコ−ル；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴ−ル、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ス誘導体；カルボキシメチルスタ−チ、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロ−ス類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チメロサ−ル；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。【００６８】  本発明の医薬組成物は、前記特定の群より選択される１又は２以上のＰＰＡＲ調節剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群から選択される１又は２以上とを、同時に又は時間を置いて別々に投与することもできるが、臨床上は、同時に投与するのが便利であり、それゆえ、当該ＰＰＡＲ調節剤と、一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体又はその薬理上許容される塩とは、配合剤として投与することが好ましい。【００６９】  製剤技術上、当該両化合物を物理的に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に又は時間差をおいて投与することもできる。【００７０】  本発明において、「時間を置いて別々に投与する」とは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、最初に、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群から選択される１又は２以上を投与し、次いで、決められた時間後に、前記特定の群より選択される１又は２以上のＰＰＡＲ調節剤を投与したり、或いは、最初に当該ＰＰＡＲ調節剤を投与し、次いで、決められた時間後に、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体又はその薬理上許容される塩を投与したりすることをいう。【００７１】  本発明において「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味し、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防ぐことを意味する。【００７２】  本発明において「配合剤」とは、複数の成分が混合された単一の組成物をいう。【００７３】  本発明において「キット」とは、複数の別個の組成物を一式にして用いるものをいう。【００７４】  本発明において、当該ＰＰＡＲ調節剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つの化合物とによりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の上記２系統の薬剤の投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。【００７５】  本発明の医薬組成物の有効成分である前記特定の群より選択される１又は２以上のＰＰＡＲ調節剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群より選択される１又は２以上の化合物との投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。【００７６】  その有効成分としてのＰＰＡＲ調節剤の１回投与量は症状、年齢等により異なるが、
経口投与の場合には、ヒト成人に対して、０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至１．７ｍｇ／ｋｇ、好適には、０．００２ｍｇ／ｋｇ乃至０．８３ｍｇ／ｋｇであり、
静脈内投与の場合には、ヒト成人に対して、０．０００５ｍｇ／ｋｇ乃至０．８ｍｇ／ｋｇ、好適には、０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至０．４ｍｇ／ｋｇである。【００７７】  その有効成分としての前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体又はその薬理上許容される塩の１回投与量は症状、年齢等により異なるが、例えば、経口投与や静脈内投与などの方法にかかわらず、ヒト成人に対して、０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１．０ｍｇ／ｋｇを、好適には、０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至０．１ｍｇ／ｋｇである。【００７８】  経口投与の場合、投与回数は、通常、１日当たり１回乃至３回、又は１週間当たり１回のように場合によっては投与回数を減らすことができる。好適には、１日乃至１週間に１回であり、更に好適には、１日乃至３日に１回である。【００７９】  また、本発明の医薬組成物の有効成分である前記特定の群より選択される１又は２以上のＰＰＡＲ調節剤と、前記一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群より選択される１又は２以上の化合物との投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば、前記ＰＰＡＲ調節剤と一般式（Ｉ）を有するアミノアルコール誘導体及びその薬理上許容される塩からなる群より選択される１又は２以上の化合物との投与量比率は、重量比で、１：２乃至５００：１の範囲内であり得る。【００８０】  以下に、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。【００８１】  （試験例）
（試験例１）抗関節炎作用の評価
ヒトの関節リウマチに類似した関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、足蹠体積増加抑制率を指標にして、関節炎に対する本発明の医薬組成物の効果を評価した。試験には８週齢雌性Ｌｅｗｉｓラットを用いた。
（１）アジュバントの調製
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに２ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、超音波処理をしてアジュバントを調製した。
（２）被験化合物の調製
被験化合物は０．５％トラガカント液に懸濁または溶解した。被験化合物は、アミノアルコール誘導体として表１に記載の化合物番号１を有する化合物を、ＰＰＡＲ調節剤として式（ＩＩ）を有する化合物を用いた。
（３）アジュバント関節炎の誘導
（１）で調製したアジュバント０．０５ｍｌを対照群および被験化合物投与群のラットの右後肢足蹠皮内に注射した。なお、試験群毎にラットを５匹用いた。また、アジュバントを注射しない群として正常対照群を設けた。
（４）被験化合物の投与
（２）で調製した被験化合物を、アジュバント注射日から１８日間、１日１回、５ｍｌ／ｋｇ経口投与した。対照群には０．５％トラガカント液のみを同様に投与した。
（５）被験化合物の足蹠体積増加抑制率の算出法
投与開始後、１１日目と１８日目に右後肢の体積を足体積測定装置で測定し、各群の腫脹体積の平均値を算出した。【００８２】  試験結果を、表２に示した。次式により足蹠体積増加抑制率（％）を算出し、評価を行った。【００８３】  足蹠体積増加抑制率（％）＝（１−（［被験化合物投与群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］）／［対照群の足蹠体積］−［正常対照群の足蹠体積］））×１００
【表２】
2006137509.tif 000016
2006137509.tif 000017
【００８４】
【化１５】
2006137509.tif 000018
【００８５】  本試験の結果から、化合物番号１を有する化合物又は式（ＩＩ）を有する化合物をそれぞれ単独で投与した場合よりも両化合物を併用した場合の方が、足蹠体積増加抑制率が高く、本発明のアミノアルコール誘導体とＰＰＡＲ調節剤とを含有する医薬組成物が優れた抗関節炎作用を有することが示された。【００８６】  （試験例２）ラットＨｖＧＲ（Ｈｏｓｔ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｇｒａｆｔ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に対する抑制活性の評価  ２系統のラット［Ｌｅｗｉｓ（雄、６週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とＷＫＡＨ／Ｈｋｍ（雄、７週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用する。１群５匹のラット（宿主）を用いる。
（１）ＨｖＧＲの誘導
ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット及びＬｅｗｉｓラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、ＲＰＭＩ１６４０培地（ライフ  テクノロジー社製）で１ｘ１０８個／ｍｌ濃度に浮遊させる。Ｌｅｗｉｓラットの両後肢足蹠皮内に、ＷＫＡＨ／ＨｋｍラットまたはＬｅｗｉｓラットの脾臓細胞浮遊液０．１ｍｌ（脾臓細胞数として１ｘ１０７個）を注射する。
（２）被験化合物の投与
被験化合物は０．５％トラガカント液に懸濁させたものを用いる。被験化合物の懸濁液（ラットの体重１ｋｇ当たり５ｍｌ）を、被験化合物投与群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、被験化合物を投与されるＬｅｗｉｓラット）に、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日で経口投与する。なお、同系群（Ｌｅｗｉｓラット脾臓細胞を注射されたＬｅｗｉｓラット）と対照群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、被験化合物を投与されないＬｅｗｉｓラット）には、被験化合物の代わりに０．５％トラガカント液を経口投与する。
（３）ＨｖＧＲに対する抑制活性の測定
各投与群の各個体の膝窩（ｐｏｐｌｉｔｅａｌ）リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「ＨｖＧＲによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「ＨｖＧＲによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「ＨｖＧＲによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出する。
（試験例３）ラット末梢血リンパ球数減少作用の評価
ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用する。１群５匹のラットを用いる。【００８７】  （１）被験化合物の投与
被験化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁させる。被験化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与する。
なお、正常群には被験化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与する。【００８８】  （２）末梢血リンパ球数の測定
溶媒あるいは被験化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移す。採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定する。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出する。【００８９】  （製剤例）
１錠（１５０ｍｇ）中成分
ＰＰＡＲ調節剤              ５０ｍｇ
免疫抑制剤                  １０ｍｇ
乳糖                      １１３ｍｇ
トウモロコシデンプン        ２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２ｍｇ
―――――――――――――――――――――
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤を製造する。
【国際調査報告】
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