(57)【要約】  式（I）（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤、  式（Ia）［式中、R2はCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）等を表し、R3は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤等を提供する。2008001885.tif 0000182008001885.tif 000019
2008001885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化７】
2008001885.tif 000012
（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項２】
式（Ia）
【化８】
2008001885.tif 000013
［式中、R2はCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR5aR5b（式中、R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表し、R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b（式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR7aR7b（式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項３】
R2がCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である請求項２記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項４】
R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項２記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項５】
R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である請求項２記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項６】
式（Ib）
【化９】
2008001885.tif 000014
［式中、R8a、R8b及びR8cは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、NR9aR9b（式中、R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはR9a及びR9bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはOR10（式中、R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項７】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b（式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である）である請求項６記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項８】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d（式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である請求項６記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項９】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10（式中、R10は前記と同義である）である請求項６記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項１０】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a（式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である請求項６記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項１１】
式（Ib-1）
【化１０】
2008001885.tif 000015
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項１２】
式（Ib-2）
【化１１】
2008001885.tif 000016
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項１３】
式（Ic）
【化１２】
2008001885.tif 000017
｛式中、R11は置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数1〜3の、オキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、CONR12aR12b（式中、R12a及びR12bは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、NR13aR13b（式中、R13a及びR13bは、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または-O(CR14aR14b)nO-（式中、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）である］を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項１４】
置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである請求項１３記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項１５】
R11が3-ピリジルである請求項１３記載のAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１７】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有するAblキナーゼである請求項１６記載の治療剤。
【請求項１８】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有するAbl（Abl T315I）キナーゼである請求項１６記載の治療剤。
【請求項１９】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）が関与する疾患が癌である請求項１６〜１８のいずれかに記載の治療剤。
【請求項２０】
癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項１９記載の治療剤。
【請求項２１】
癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項１９記載の癌治療剤。
【請求項２２】
癌が慢性骨髄性白血病である請求項１９記載の癌治療剤。
【請求項２３】
癌がイマチニブに対して耐性を獲得した白血病である請求項１９記載の癌治療剤。
【請求項２４】
癌がイマチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である請求項１９記載の癌治療剤。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）の阻害方法。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）が関与する疾患の治療方法。
【請求項２７】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有するAblキナーゼである請求項２６記載の治療方法。
【請求項２８】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有するAbl（Abl T315I）キナーゼである請求項２６記載の治療方法。
【請求項２９】
請求項１〜１５のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、癌の治療方法。
【請求項３０】
癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項２９記載の治療方法。
【請求項３１】
癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項２９記載の治療方法。
【請求項３２】
癌が慢性骨髄性白血病である請求項２９記載の治療方法。
【請求項３３】
癌がイマチニブに対して耐性を獲得した白血病である請求項２９記載の治療方法。
【請求項３４】
癌がイマチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である請求項２９記載の治療方法。
【請求項３５】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有するAblキナーゼである請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有するAbl（Abl T315I）キナーゼである請求項３６記載の使用。
【請求項３９】
癌治療剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項３９記載の使用。
【請求項４２】
癌が慢性骨髄性白血病である請求項３９記載の使用。
【請求項４３】
癌がイマチニブに対して耐性を獲得した白血病である請求項３９記載の使用。
【請求項４４】
癌がイマチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である請求項３９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAbelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
Bcr-Ablは、フィラデルフィア染色体（Ph染色体）転座によりAblキナーゼとBCR遺伝子が融合して生じる融合蛋白であり、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、CML）及び急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ALL）において、原因遺伝子産物として同定された分子である[ネイチャー(Nature)、315巻、550頁（1985年）；同、325巻、631頁（1987年）]。Bcr-AblはPh陽性のCML及びALL細胞の癌化、無限増殖を制御するチロシンキナーゼであり、Ablキナーゼを選択的に阻害するイマチニブはCML及びALL患者に対して毒性が低く、高い臨床効果を示す薬剤として、臨床応用されている［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New England Journal of Medicine）、345巻、645頁（2002年）］。さらに、Ablキナーゼ阻害剤は、CML、ALL以外の様々な癌の治療剤としても有用であると考えられる。【０００３】
また、近年イマチニブによるCML及びALL治療において、イマチニブに対する薬剤耐性が生じており、その耐性機序の原因の一つとして、Bcr-Ablのキナーゼドメインに点変異が生じることにより、イマチニブに対する感受性が低下することが報告されている［ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Nature Review Drug Discovery）、3巻、1001頁（2004年）］。従って、イマチニブの感受性が低い点変異を有するBcr-Ablに対する阻害剤は、イマチニブに耐性を獲得した白血病に対して有用である。イマチニブ耐性のCML及びALL患者において最も高い頻度で検出されるBcr-Ablの点変異の一つとして、315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異（T315I変異）が報告されており［サイエンス（Science）、293巻、876頁（2001年）］、Abl T315I変異を有する白血病細胞に対する阻害剤は、イマチニブに耐性を獲得した白血病に対して有用である。【０００４】
Ablキナーゼ阻害剤としては、イマチニブの他に、AMN107［キャンサー・セル（Cancer Cell）、7巻、129頁（2005年）］、BMS-354825［サイエンス（Science）、305巻、399頁（2004年）］等が知られている。AMN107、BMS-354825は、イマチニブ耐性の白血病患者において検出される、いくつかの点変異を有する白血病細胞に対して阻害作用を示すが、Abl T315I変異を有する白血病細胞に対してはどちらの薬剤も感受性が低いことが報告されている[キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、65巻、4500頁（2005年）]。その一方で、Abl T315I変異を有する白血病細胞に対して阻害作用を示す薬剤としては、VX-680、BIRB-796が報告されている［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceeding of the national academy of science of the united states of America)、102巻、101011頁（2005年）］。【０００５】
なおインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られている（例えば特許文献1〜12及び非特許文献1参照）。
【特許文献１】特開平2-32059号公報
【特許文献２】国際公開第01/53268号パンフレット
【特許文献３】国際公開第02/10137号パンフレット
【特許文献４】国際公開第01/02369号パンフレット
【特許文献５】国際公開第02/083648号パンフレット
【特許文献６】国際公開第03/101968号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2004/094388号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2004/050088号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2005/0137171号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2005/012257号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2005/012258号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2005/094823号パンフレット
【非特許文献１】キミヤ・ゲテロティクリシェスキーク・ソエディネニー（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii）、1978年、第7巻、p.957-959
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（1）〜（46）に関する。
（1）式（I）【０００８】
【化１】
2008001885.tif 000003
（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤。
（2）式（Ia）【０００９】
【化２】
2008001885.tif 000004
［式中、R2はCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR5aR5b（式中、R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表し、R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b（式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR7aR7b（式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤。【００１０】
（3）R2がCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である前記（2）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（4）R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（2）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（5）R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である前記（2）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（6）式（Ib）【００１１】
【化３】
2008001885.tif 000005
［式中、R8a、R8b及びR8cは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、NR9aR9b（式中、R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはR9a及びR9bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはOR10（式中、R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤。【００１２】
（7）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b（式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である）である前記（6）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（8）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d（式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である前記（6）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（9）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10（式中、R10は前記と同義である）である前記（6）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（10）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a（式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である前記（6）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（11）式（Ib-1）【００１３】
【化４】
2008001885.tif 000006
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤。
（12）式（Ib-2）【００１４】
【化５】
2008001885.tif 000007
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤。
（13）式（Ic）【００１５】
【化６】
2008001885.tif 000008
｛式中、R11は置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数1〜3の、オキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、CONR12aR12b（式中、R12a及びR12bは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、NR13aR13b（式中、R13a及びR13bは、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または-O(CR14aR14b)nO-（式中、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）である］を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤。【００１６】
（14）置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである前記（13）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（15）R11が3-ピリジルである前記（13）記載のAblキナーゼ阻害剤。
（16）前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼが関与する疾患の治療剤。
（17）Ablキナーゼがそのアミノ酸配列に点変異を有するAblキナーゼである前記（16）記載の治療剤。
（18）Ablキナーゼがそのアミノ酸配列において315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有するAbl（Abl T315I）キナーゼである前記（16）記載の治療剤。【００１７】
（19）Ablキナーゼが関与する疾患が癌である前記（16）〜（18）のいずれかに記載の治療剤。
（20）癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記（19）記載の治療剤。
（21）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（19）記載の癌治療剤。
（22）癌が慢性骨髄性白血病である前記（19）記載の癌治療剤。
（23）癌がイマチニブに対して耐性を獲得した白血病である前記（19）記載の癌治療剤。
（24）癌がイマチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である前記（19）記載の癌治療剤。【００１８】
（25）前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）の阻害方法。
（26）前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）が関与する疾患の治療方法。
（27）Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有するAblキナーゼである前記（26）記載の治療方法。
（28）Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有するAbl（Abl T315I）キナーゼである前記（26）記載の治療方法。
（29）前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、癌の治療方法。
（30）癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記（29）記載の治療方法。
（31）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（29）記載の治療方法。
（32）癌が慢性骨髄性白血病である前記（29）記載の治療方法。
（33）癌がイマチニブに対して耐性を獲得した白血病である前記（29）記載の治療方法。
（34）癌がイマチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である前記（29）記載の治療方法。【００１９】
（35）Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤の製造のための、前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（36）Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）が関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（37）Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有するAblキナーゼである前記（36）記載の使用。
（38）Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有するAbl（Abl T315I）キナーゼである前記（36）記載の使用。
（39）癌治療剤の製造のための、前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（40）癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記（39）記載の使用。
（41）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（39）記載の使用。
（42）癌が慢性骨髄性白血病である前記（39）記載の使用。
（43）癌がイマチニブに対して耐性を獲得した白血病である前記（39）記載の使用。
（44）癌がイマチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である前記（39）記載の使用。
（45）前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アミノ酸配列に点変異を有するAblキナーゼ阻害剤。
（46）前記（1）〜（15）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アミノ酸配列の315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有するAblキナーゼ（Abl T315I キナーゼ）阻害剤。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）で表される化合物をそれぞれ化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）の各基の定義において、
（i）ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
（ii）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
（ii-a）直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
（ii-b）環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。【００２２】
（ii-c）直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
（iii）低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及びアラルキルのアルキレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル（ii-a）から水素原子を1つ除いたものと同義である。
（iv）低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
（v）低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。【００２３】
（vi）アリール、アラルキル、アロイル、アロイルアミノ及びアリールスルホニルにおけるアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
（vii）低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数1から8の直鎖、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
（viii）複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。【００２４】
（viii-a）芳香族複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数5から14の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。【００２５】
（viii-b）脂環式複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3-ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。
（ix）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
（x）ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は、前記芳香族複素環基（viii-a）と同義である。【００２６】
（xi）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xi-a）ヒドロキシ、
（xi-b）低級アルコキシ、
（xi-c）オキソ、
（xi-d）カルボキシ、
（xi-e）低級アルコキシカルボニル、
（xi-f）ヘテロアロイル、
（xi-g）アリールスルホニル、
（xi-h）置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-i）置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-j）CONR15aR15b｛式中、R15a及びR15bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR15a及びR15bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を形成する｝、
（xi-k）NR16aR16b（式中、R16a及びR16bはそれぞれ前記R15a及びR15bと同義である）、
（xi-l）低級アルカノイルアミノ、
（xi-m）N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。【００２７】
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基の定義（xi）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、アリール、アラルキル、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。【００２８】
（xii）置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xii-a）ハロゲン、
（xii-b）ニトロ、
（xii-c）ニトロソ、
（xii-d）カルボキシ、
（xii-e）置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-f）置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-g）置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-h）置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル［該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-i）置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-j）置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、【００２９】
（xii-k）NR17aR17b｛式中、R17a及びR17bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、置換もしくは非置換のアロイル［該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR17a及びR17bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例え���置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である］を形成する｝、【００３０】
（xii-l）CONR18aR18b（式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記R17a及びR17bと同義である）、
（xii-m）OR19｛式中、R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］等を表す｝、
（xii-n）ヘテロアロイル、
（xii-o）置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。【００３１】
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記（xii-a）〜（xii-o）に加え、後記（xii-p）または（xii-q）であってもよい。
（xii-p）オキソ
（xii-q）-O(CR20aR20b)naO-（式中、R20a及びR20bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、naは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義（xii）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、低級アルケニルは前記（iv）と同義であり、低級アルキニルは前記（v）と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記（viii-b）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。【００３２】
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。【００３３】
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）の塩を取得したい場合には、化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加え塩を形成させればよい。【００３４】
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明のAblキナーゼ阻害剤として用いることができる。
また、化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明のAblキナーゼ阻害剤として用いることができる。【００３５】
本発明のAblキナーゼ阻害剤は、例えばAbl T315I変異を有するAblキナーゼ等の種々の変異体に対する阻害剤をも包含する。
Ablキナーゼが関与する疾患としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。【００３６】
本発明で用いられる化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）は例えば、WO2005/012257、WO2005/012258に記載の方法で合成することができる。
本発明で用いられる化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）としては、例えば表1-1及び1-2に記載の化合物が挙げられる。なお、表1-1及び1-2においてMeはメチルを表す。【００３７】
【表１−１】
2008001885.tif 000009
【００３８】
【表１−２】
2008001885.tif 000010
【００３９】
試験例1：Abl T315I変異を有するAblキナーゼ対する阻害活性（Abl T315I阻害活性）
Abl T315I阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。25 μLの容量で最終濃度が、5-10 mU のAbl(T315I)蛋白（アップステイト社、カタログ番号14-522）、8 mmol/L 3-モルホリノプロパンスルホン酸（pH 7.0）、0.2 mmol/LEDTA、50μmol/LEAIYAAPFAKKK、10 mmol/LMgAcetate、[γ-33P-ATP]（500 cpm/pmol）、0.1%ジメチルスルホキシド（DMSO）、1μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で40分間行った。5μLの3%リン酸水溶液で反応を停止後、P30フィルターマットに添加した。その後、75 mmol/Lリン酸水溶液にて3回洗浄し、100%メタノールで一度洗浄後、乾燥させてフィルターの放射活性を測定した。【００４０】
0.1% DMSOを加えた酵素の測定値を100%、酵素を未添加の測定値を0%として、試験化合物を加えた放射活性の相対活性（%）を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のAbl T315I阻害活性（%）とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1μmol/Lの濃度で90%以上のAbl T315I阻害活性を示した。この結果から、化合物（I）が有効なAbl T315I阻害活性を示すことがわかる。
試験例2：メシル酸イマチニブ耐性を有するヒト慢性骨髄性白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト慢性骨髄性白血病細胞株（TCC-Y/sr）に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。【００４１】
TCC-Y/sr細胞は、細胞の有するAblキナーゼのアミノ酸配列において315位のスレオニン残基がイソロイシンに置換される遺伝子変異を有することにより、メシル酸イマチニブに対して耐性となったヒト慢性骨髄性白血病の細胞株である（特許第3550565号）。TCC-Y/sr細胞の培養には、10%牛胎児血清（FCS）を含むRoswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640培地（ギブコ社）を使用した。【００４２】
TCC-Y/sr細胞をTC MICROWELL 96U plate（ナルジェン・ヌンク社）に5000 cells/wellとなるように50 μLずつ播種し、37 ℃で24時間、5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調製した試験化合物を含む溶液を50 μLずつ添加し、再び5%炭酸ガスインキュベーター内にて37 ℃で72時間培養した。XTT試薬{sodium 3-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene sulfonic acid hydrate}（ロシュ・ダイアグノスティックス社）を50 μL加え、37 ℃で4時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC（モレキュラーデバイス社）を用いて492 nm（対照波長690 nm）の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、試験化合物溶液の溶媒を添加して同様に培養したウェルの値を100%とし、以下の式で算出した。またブランクとして、溶媒添加直後にXTTを添加し、測定した吸光度の値を用いた。【００４３】
【数１】
2008001885.tif 000011
本発明の化合物（I）のうち、本試験に供した化合物は1 μmol/Lの濃度で50%以上の増殖阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物（I）は、メシル酸イマチニブ耐性を有するヒト慢性骨髄性白血病細胞株TCC-Y/srに対して細胞増殖抑制活性を示すことがわかる。
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。【００４４】
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよい。錠剤1個あたり1〜200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。【００４５】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、オリーブ油、落花生油等の植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。【００４６】
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）及び（Ic）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜100 mg/kg を投与するのが好ましい。
本発明で用いられる化合物1、2、3、4、5、7、8、9、10、12、13及び14は、それぞれWO2005/012258の実施例5、2、22、38、54、69、70、64、74、59、51及び29に従って合成することができ、化合物6及び11はそれぞれWO2005/012257の実施例13及び158に従って合成することができる。
【実施例１】
【００４７】
製剤例1：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
250 gの化合物4、マンニトール1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム100 g、軽質無水ケイ酸10 g、ステアリン酸マグネシウム40 g及び黄色三二酸化鉄1.5 gを常法により混合する。この混合物を用い、径8 mmの杵を有する打錠機（菊水社製Purepress Correct-12型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分25 mgを含有する）を得る。
処方  化合物4                              25    mg
マンニトール                        159.85 mg
でん粉グリコール酸ナトリウム         10    mg
軽質無水ケイ酸                        1    mg
ステアリン酸マグネシウム              4    mg
黄色三二酸化鉄                        0.15 mg
200    mg
【実施例２】
【００４８】
製剤例2：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
1 gの化合物6及びD-マンニトール5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。
処方  化合物6                               2    mg
D-マンニトール                       10    mg
塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム水溶液                適量
注射用蒸留水                          適量  
2.00 mL
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するAblキナーゼ阻害剤等が提供される。
【国際調査報告】
2008001885.tif 000020
2008001885.tif 000021
2008001885.tif 000022
2008001885.tif 000023
2008001885.tif 000024
2008001885.tif 000025
2008001885.tif 000026
2008001885.tif 000027
2008001885.tif 000028