(57)【要約】  コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを組み合わせてなる医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、過食症及び過食症に伴う抑うつの治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを組み合わせてなる過食症治療用の医薬組成物。
【請求項２】
コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを組み合わせてなる過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物。
【請求項３】
コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メトリフォネート、ネオスチグミン及びフィゾスチグミン並びにそれらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの互変異性体、それらの薬理学的に許容される塩、それらの活性代謝物、それらのプロドラッグ及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル又はそのエナンチオマー、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項５】
コリンエステラーゼ阻害剤が、塩酸ドネペジルである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項６】
シブトラミン又はその薬理学的に許容される塩が、塩酸シブトラミンである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項７】
過食症治療用の医薬組成物が、配合剤であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物が、配合剤であることを特徴とする、請求項２記載の組成物。
【請求項９】
過食症治療用の医薬組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項２記載の組成物。
【請求項１１】
コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤及びシブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する薬剤、並びに併用される両薬剤の過食症又は過食症に伴ううつ病治療への使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明書及び／又は添付文書を含んでなる医薬品。
【請求項１２】
過食症の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする過食症の治療方法。
【請求項１３】
過食症に伴ううつ病の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする過食症に伴ううつ病の治療方法。
【請求項１４】
過食症を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
【請求項１５】
過食症を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
【請求項１６】
過食症に伴ううつ病を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
【請求項１７】
過食症に伴ううつ病を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過食症及び過食症に伴ううつ病の治療用医薬組成物として使用することができる、中枢神経系に作用する化合物の新規な組合せに関する。また本発明は、前記医薬組成物を用いて過食症及び過食症に伴ううつ病を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過食症は、日本国内の患者数が数十万人に及んでおり、また特定の年代の女性では１０人に１人の割合で罹患しているとの報告もある。その患者は、過食症に伴いうつ病を罹患することも知られている。【０００３】
その疾患としての深刻さに対して、現在、過食症の治療剤として承認されている薬物はフルオキセチン（Fluoxetine）（例えば、特許文献１参照）の１種のみであり、最適量として１日６０ｍｇの投与量で用いられている。しかし、その改善率というのは約６割であり、フルオキセチン６０ｍｇ療法が無効である過食症例においては治療法が存在しないのが現状である。食欲抑制剤として日本国内で承認されているマジンドールは、過食症に応用されているが、アンフェタミン（覚醒剤）類似の化合物であって、興奮、苛立ち、心血管系への負荷、排尿困難その他の副作用があり、使用には最大限の注意が必要である。シブトラミン（Sibutramine）は、肥満治療（例えば、特許文献２参照）、過食症治療（例えば、特許文献３参照）について報告がある。【０００４】
【特許文献１】米国特許第５９８５３２２号明細書
【特許文献２】米国特許第５４３６２７２号明細書
【特許文献３】米国特許第６３６５６３３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、過食症は深刻な疾患であるにも関わらず、有効な治療法の選択肢が少なく、しかも、過食症に伴ううつ病にも効果的に治療できる医薬に対する必要性は、現在も継続的に存在しており、その必要性は今後さらに高まることが予測される。本発明は、このような過食症の治療に用いることのできる優れた医薬品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った。その過程において、過食症を罹患する患者は、痩せているにも関わらず自分自身のことを太っていると誤認するなど、患者自身のボディ・イメージに対する認知機能が低下していることを発見した。そこで、アルツハイマー病治療薬として用いられているコリンエステラーゼ阻害剤であれば、認知機能を回復し、このような過食症に対しても有効な対抗作用を発揮するのではないかということに着目した。例えば、アルツハイマー病治療薬として広く用いられている塩酸ドネペジルは、２重盲検の臨床試験において、軽中等度のアルツハイマー患者の認知力及び全般機能を改善することが示されている（Rogers S.L., Farlow M.R., Doody R.S., Mohs R. and Friedhoff L.T. (1998) The Donepezil Study Group. A 24-week, double-blind, Placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Neurology 50, 135-145.）。【０００７】
その結果、薬剤等による過食症への治療において改善が認められにくい患者、治療効果が不十分な患者に対して、シブトラミンとコリンエステラーゼ阻害剤である塩酸ドネペジルを過食症の治療薬の有効成分として用いることが非常に有用であることを見出し、これに基づいて本発明を完成した。また、コリンエステラーゼ阻害剤を用いて、過食症に伴う抑うつに対しても非常に有効であることを見出して、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、一つの視点において、本発明は過食症治療用の医薬組成物又は過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物であって、当該医薬組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを組合せてなることを特徴とする。他の視点において、本発明は過食症又は過食症に伴ううつ病の治療方法であって、そのような治療が必要な患者に、上記医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする。また、異なる視点において、本発明は上記医薬組成物の使用であって、過食症患者若しくは過食症に伴ううつ病患者を治療するために、又は過食症患者若しくは過食症に伴ううつ病患者を治療するための医薬の製造のために当該医薬組成物を使用することを特徴とする。【０００９】
従って、本発明は少なくとも以下の（１）〜（１７）を含む。
（１）コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを組み合わせてなる過食症治療用の医薬組成物。
（２）コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを組み合わせてなる過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物。
（３）コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メトリフォネート、ネオスチグミン及びフィゾスチグミン並びにそれらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの互変異性体、それらの薬理学的に許容される塩、それらの活性代謝物、それらのプロドラッグ及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される、（１）又は（２）記載の組成物。
（４）コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル又はそのエナンチオマー、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である、（１）又は（２）記載の組成物。
（５）コリンエステラーゼ阻害剤が、塩酸ドネペジルである、（１）又は（２）記載の組成物。
（６）シブトラミン又はその薬理学的に許容される塩が、塩酸シブトラミンである、請求項１又は２記載の組成物。
（７）過食症治療用の医薬組成物が配合剤であることを特徴とする（１）記載の組成物。
（８）過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物が配合剤であることを特徴とする（２）記載の組成物。
（９）過食症治療用の医薬組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする（１）記載の組成物。
（１０）過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする（２）記載の組成物。
（１１）コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤及びシブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する薬剤、並びに併用される両薬剤の過食症又は過食症に伴ううつ病治療への使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明書及び／又は添付文書を含んでなる医薬品。
（１２）過食症の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする過食症の治療方法。
（１３）過食症に伴ううつ病の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする過食症に伴ううつ病の治療方法。
（１４）過食症を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
（１５）過食症を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
（１６）過食症に伴ううつ病を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
（１７）過食症に伴ううつ病を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの物質の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、例えば、フルオキセチン６０ｍｇが無効であった難治性の過食症に対して、塩酸ドネペジルとシブトラミンとの組合せによる処方が有効であり著しい改善が認められた。さらに、本治療後、過食症を含む摂食障害で最も改善を阻んでいると考えられていたボディ・イメージに対する歪みが改善された。また、シブトラミンの投与による危険なまでの食欲低下、体重減少が発生しないことが確認できた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本明細書中で使用される全ての技術的用語、科学的用語及び専門用語は、本発明が属する技術分野の通常の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有し、単に特定の態様を説明することを目的として用いられ、限定することを意図したものではない。本明細書中に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料が、本発明の実施又は試験において使用されうるが、好ましい方法及び材料について以降の記載を参照できる。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。【００１２】
本明細書において引用された全ての先行技術文献及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み入れられ、本発明の実施のために用いることができる。【００１３】
［定義］
本発明が対象とする「過食症」は、摂食障害の一種であり、例えば、アメリカ精神医学会による精神疾患の診断統計マニュアル：ＤＳＭ−ＩＶによれば「神経性大食症」に分類される。大量の食物を短時間のうちに急速に摂取する強迫的行為を挿間的に繰り返してしまい（むちゃ食い）、引き続いて自己誘発的嘔吐、下剤や利尿剤の使用、過激な運動を行い、体重増加を食い止めようとする（むちゃ食いと排出）疾患である。【００１４】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物である。「哺乳動物」とは、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ブタ、イヌ、ウマ、ウシ、サルなど）を含む、哺乳動物として分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは、本明細書における哺乳動物はヒトである。この場合、「患者」という用語は、成人及び小児を含み、かつ男性及び女性を含む。小児は新生児、幼児、及び青年を含む。【００１５】
「治療」とは、一般的に、所望の薬理学的効果及び／又は生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾病及び／又は症状を完全に又は部分的に防止する点では予防的であり、疾病及び／又は疾病に起因する悪影響の部分的又は完全な治癒という点では治療的である。本明細書において「治療」とは、患者、特にヒトの疾病の任意の治療を含み、例えば以下の（ａ）〜（ｃ）の治療を含む：
（ａ）疾病又は症状の素因を持ちうるが、まだ持っていると診断されていない患者において、疾病又は症状が起こることを予防すること；
（ｂ）疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止又は遅延すること；
（ｃ）疾病症状を緩和すること、即ち、疾病又は症状の後退、消失、又は症状の進行の逆転を引き起こすこと。【００１６】
「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティ(bioavailability)の改善や副作用の軽減等を目的として、「薬剤の活性本体」（プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する）を不活性な物質に化学修飾したものを意味し、吸収後、体内では活性本体へ代謝され、作用を発現する薬剤を意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、対応する「薬剤」よりも固有活性（intrinsic activity）は低いが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応又は酵素触媒反応又は代謝反応の結果、その「薬剤」物質を生成する任意の化合物を指す。プロドラッグとしては、その薬剤のアミノ基、水酸基、カルボキシル基などがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化、炭酸化、エステル化、アミド化又はウレタン化された化合物が挙げられ、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す誘導体を意味する。但し、例示した群は包括的なものではなく、典型的なものに過ぎず、当業者であれば他の既知の各種プロドラッグを公知の方法によってコリンエステラーゼ阻害剤又はシブトラミンから調製することができる。【００１７】
「活性代謝物」とは、作用が薬物代謝酵素により増強あるいは認められる様になる現象を示す物質をいう。【００１８】
患者の過食症の診断は、公知の種々の方法を用いて実施することができる。例えば、ＤＳＭ−ＩＶの改訂版であるＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（2000年発行）の３０７．５１神経性大食症の診断基準によると、
「Ａ．むちゃ食いのエピソードの繰り返し、むちゃ食いのエピソードは以下の２つによって特徴付けられる。
（１）他とはっきり区別される時間帯に、ほとんどの人が同じような時間に同じような環境で食べる量よりも明らかに多い食物を食べること
（２）そのエピソードの期間では、食べることを制御できないという感覚
Ｂ．体重の増加を防ぐために不適切な代償行為を繰り返す、例えば、自己誘発性嘔吐；下剤、利尿剤、浣腸、又はその他の薬剤の誤った使用、絶食、又は過剰な運動。
Ｃ．むちゃ食い及び不適切な代償行為は共に、平均して、少なくとも３ヶ月間にわたって週２回起こっている。
Ｄ．自己評価は、体型及び体重の影響を過剰に受けている。
Ｅ．障害は、神経性無食欲症のエピソード期間中にのみ起こるものではない。」
となっている。【００１９】
本発明で有効成分として使用できるコリンエステラーゼ阻害剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤であるが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が好ましい。具体的な化合物としては、
ドネペジル：１−ベンジル−４−[（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル]メチルピペリジン；
リバスチグミン：Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルカルバミン酸３‐[（Ｓ）−１‐(ジメチルアミノ)エチル]フェニルエステル；
タクリン：１，２，３，４‐テトラヒドロ‐９‐アクリジンアミン；
ガランタミン：（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ（３ａ，３，２−ｅｆ）−（２）ベンゾアゼピン−６−オール；
メトリフォネート：(２，２，２‐トリクロロ‐１‐ヒドロキシエチル)ホスホン酸ジメチル；
ネオスチグミン：３‐（ジメチルカルバモオキシフェニル）トリメチルアモニウム；
フィゾスチグミン：（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−オールメチルカルバミン酸（エステル）
などが挙げられるが、これらだけに限られない。この中でも特に好ましいのはドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンであり、ドネペジルが最も好ましい。また、本発明で有効成分として使用できるコリンエステラーゼ阻害剤には、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物が含まれ、これらも使用することができる。本発明のコリンエステラーゼ阻害剤には、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物であってもよい。【００２０】
本発明で有効成分として使用できるコリンエステラーゼ阻害剤は、公知の方法で製造することができる。
ドネペジルは、例えば、特開平１−７９１５１号公報、日本国特許２５７８４７５号公報、日本国特許２７３３２０３号公報、日本国特許３０７８２４４号公報又は米国特許第４８９５８４１号明細書などに開示されている方法により容易に製造することができる。また、塩酸ドネペジルは、細粒剤などの製剤としても入手できる。
ガランタミンは、例えば、米国特許第４６６３３１８号明細書、国際公開第８８／０８７０８号パンフレット、国際公開第９７／０３９８７号パンフレット、米国特許第６３１６４３９号明細書、米国特許第６３２３１９５号明細書、米国特許第６３２３１９６号明細書などに開示されている方法により容易に製造することができる。
タクリンは、例えば、米国特許第４６３１２８６号明細書、米国特許第４６９５５７３号明細書、米国特許第４７５４０５０号明細書、国際公開第８８／０２２５６号パンフレット、米国特許第４８３５２７５号明細書、米国特許第４８３９３６４号明細書、米国特許第４９９９４３０号明細書、国際公開第９７／２１６８１号パンフレットなどに開示されている方法により容易に製造することができる。
リバスチグミンは、例えば、欧州特許第１９３９２６号明細書、国際公開第９８／２６７７５号パンフレット、国際公開第９８／２７０５５号パンフレットなどに開示されている方法により容易に製造することができる。
メトリフォネート、ネオスチグミン、フィゾスチグミンなどについても、先行技術文献において、公知の方法で製造することができる。【００２１】
シブトラミン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン）又はその薬理学的に許容される塩（好ましくは、塩酸塩）、この塩酸塩の好ましい形態であるその一水和物の調製、及びうつ病の治療における使用は、英国特許明細書２０９８６０２号明細書に記載されている。本発明のシブトラミンには、二つのエナンチオマー型が存在し、便宜上の記載に限定されるものではなく、本発明は個々のエナンチオマー及びエナンチオマー混合物の使用を包含する（国際公開第００／０５４７６５号パンフレット）。従って、本発明のシブトラミンには、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物であってもよい。シブトラミンは、モノアミン再取り込み抑制剤のなかでも独特な薬理学的プロファイルを有する。その薬理活性代謝産物（窒素原子に結合する２つのメチル基の何れか一方又は両方が水素原子である）によって、シブトラミンは、三つのモノアミンすべての再取り込みを抑制するので、セロトニン（５−ＨＴ）選択的再取り込み抑制剤（例えばフルオキセチン）、ノルアドレナリン選択的再取り込み抑制剤（例えばデシプラミン）、ドーパミン選択的再取り込み抑制剤（例えばブプロピオン）、及びセロトニン−ノルアデナリン再取り込み抑制剤（例えばベンラファキシン）とは差異が認められる。この独特な組合せの薬理作用によって、シブトラミンが、神経性食欲不振、神経性食欲昂進、禁煙後の体重増加、間食及び食欲異常亢進の治療に意図した効果を生じることとなる。【００２２】
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤又はシブトラミンは、その薬理学的に許容される塩の形態であってもよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸又はパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸が挙げられる。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピンオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などが挙げられるが、これらだけに限られない。本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤について、ドネペジルは塩酸塩、リバスチグミンは酒石酸塩、ガランタミンは臭化水素酸塩が特に好ましい。本発明のシブトラミンは塩酸塩が特に好ましい。【００２３】
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤、シブトラミン又はそれらの薬理学的に許容される塩などは、無水物であってもよいし、溶媒和物が存在する場合には、それらの溶媒和物であってもよい。溶媒和物としては、水和物、非水和物のいずれであってもよいが、なかでも水和物が好ましい。非水和物としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、及びジメチルホルムアミドなどが使用され得る。【００２４】
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤、シブトラミン又はそれらの薬理学的に許容される塩など、商業上入手可能なものは、化学メーカーなどから容易に入手することができる。【００２５】
また、本発明の医薬組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを含有する薬剤との併用投与剤として提供される。本発明の併用療法において、併用の成分それぞれを、そのまま同時にその有効量服用するか、又は時間差をつけてその有効量服用すればよい。又は慣用される方法により製剤化した医薬組成物として、併用の成分それぞれを、同時にその有効量服用するか、又は時間差をつけてその有効量服用すればよい。あるいは、本発明の併用療法において、併用の成分それぞれを、そのまま配合して製剤化したものを有効量服用してもよいし、ある程度製剤化してから配合して製剤化したものを有効量服用してもよい。何種類かの同じような薬効又は異なる薬効を持った成分を１つの薬剤の中に配合した医薬品を、配合剤又は合剤と称する。複数の成分を組合せることにより、単一成分による薬剤（単剤）よりも効果を高めたり、副作用を抑え安全性を高めうることは、本発明の技術分野においてよく知られている。さらに、コリンエステラーゼ阻害剤とシブトラミンとを別々の医薬製剤として製剤化し、これらをキットとして提供してもよい。製剤化は、当業者であれば慣用される技術に基づいて行うことができる。【００２６】
本発明の併用療法に用いる医薬組成物の投与形態は特に限定されず、経口又は非経口的に投与することができる。併用時又は配合時には、併用又は配合の成分それぞれの投与形態又は投与量とが異なっていても良い。また、治療上有効な量については、疾患の程度又は経過、患者の年齢、体重又は性別その他の条件により決定することができ、このような能力は当業者の一般的な技術範囲内に当然含まれるものである。【００２７】
医薬製剤としては、錠剤、コーティング剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、スプレー剤などの一般的に知られている剤型から、必要に応じて、適切な剤型を選択して調剤することができる。中でも好ましくは、経口投与が可能な剤形である。【００２８】
これらの製剤の製剤化に用いる担体には、例えば、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、無痛化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することが可能である。使用可能な無毒性のこれらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール（ポリオール）；例えば、グルコース、ショ糖等の糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体；塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩；精製水等が挙げられる。【００２９】
賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が、それぞれ用いられる。上記の成分は、その薬理学的に許容される塩又はその水和物であってもよい。【００３０】
経口製剤は、本発明において使用する有効成分に、賦形剤、さらに必要に応じて、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば、糖衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等とを添加し、常法により製剤化する。【００３１】
ドネペジル（アリセプト）に関しては、その範囲は０．０１〜０．７５ ｍｇ／ｋｇ／日である。
タクリン（コグネックス）に関しては、その範囲は０．１〜２．３ ｍｇ／ｋｇ／日である。
リバスチグミン （エキセロン）に関しては、その範囲は０．１〜０．５ ｍｇ／ｋｇ／日である。
ガランタミン（レミニール）に関しては、その範囲は０．０５〜１．０ ｍｇ／ｋｇ／日である。
メトリフォネート（プロメム）に関しては、その範囲は０．１〜２．０ ｍｇ／ｋｇ／日である。
ネオスチグミンに関しては、その範囲は０．１〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日である。
フィゾスチグミン（シナプトン）に関しては、その範囲は０．０１〜０．４ ｍｇ／ｋｇ／日である。
シブトラミンに関しては、その範囲は０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。【００３２】
本発明によればまた、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤、及びシブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物から選択される少なくとも１つを含有する薬剤、並びに併用される両薬剤の過食症又は過食症に伴ううつ病治療への使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明書及び／又は添付文書を含んでなる、医薬品が提供される。【００３３】
この場合、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物から選択される少なくとも１つを含有する薬剤は、それぞれ別個の製剤として、好ましくは、それぞれ別個の単位投与剤形として、本発明による医薬品に包含される。【００３４】
併用される両薬剤の過食症又は過食症に伴ううつ病治療への使用に関する指示事項としては、それぞれの薬剤の１日当たりの投与量、投与回数、投与経路など、用法、用量に関する情報が挙げられる。本発明による医薬品が一方の薬剤のみを含む場合には、併用すべきもう一方の薬剤に関する情報を添付文書に記載することができる。【００３５】
以下に示す実施例は、単なる例示であって、上述する好適な態様と共に本発明を詳細に説明することのみを意図しており、本発明を限定するものではない。また、当業者であれば、本発明の意義から逸脱することなく本発明を改変することが可能であり、そのような改変は、本発明の範囲内に含まれるものである。
【実施例１】
【００３６】
１番目のケースの患者（２８歳、女性（未婚）、会社員、身長１５５ｃｍ、体重５２ｋｇ）は、１８歳時よりダイエットを始める。当時、５５．０ｋｇだった体重が２ヵ月後には４６．５ｋｇに減少した。しかし、１ヶ月間維持した後、過食と嘔吐が発症し１日１回以上の過食と嘔吐が抑制できない状態になっていた。その後、２３歳時大学を卒業し会社に就職するが尚も過食と嘔吐は、続いていた。【００３７】
これまで、３ヵ所の神経科医院にてパキシル、フルボキサミン、ジアゼパム、三環系抗うつ薬、バルプロ酸ナトリウム、リボトリール、リスパダール等の薬物療法と精神療法を受けるも改善していなかった。初診時、抑うつ状態を認め平日は１日１回、休日は２、３回の過食と嘔吐を繰り返していた。血液生化データは、問題なかった。【００３８】
上記患者に、シブトラミン１０ｍｇ、アリセプト５ｍｇを投与したところ３日後より過食の回数が減少し、１週間までで３日に１回の過食と嘔吐、１４日以降は過食がなくなると同時に抑うつ改善を示した。１ヵ月後、２０日に１回の過食と嘔吐は出現したものの１回の過食量は１／２程度になり、３ヵ月後も同様であった。副作用については、不眠及び睡眠時間の短縮があったがそれ以上はなかった。３ヵ月後の血液生化データにおいても問題はなく、ＥＣＧも正常範囲内であった。
【実施例２】
【００３９】
２番目のケースの患者（２１歳、女性（未婚）大学生、身長１６１ｃｍ、体重５８ｋｇ）はボディ・イメージ不良、１日２、３回の過食と嘔吐及び抑うつが認められた。【００４０】
高校３年（１７歳）より、過食が始まり現在まで続いている。受診時、大学に通うことができなくなっていた。当初、フルオキセチン２０ｍｇ投与して２週間経過したが、過食の改善には至らなかった。そこでフルオキセチン４０ｍｇに増量するが改善せず、治療開始から４週間後フルオキセチン６０ｍｇに増量して２週間投与したが、過食量・回数の減少は認められなかった。また、抑うつにも変化は認められなかった（治療開始から６週間後の時点）。【００４１】
その後、２週間の退薬期間をおいて治療開始から８週間後の時点でアリセプト１０ｍｇ、シブトラミン１０ｍｇによる投与を開始したところ、１週間後（治療開始から９週間後）過食の回数が減少し、２週間後（治療開始から１０週間後）には過食が止まった。同様に抑うつも改善された。半年後にも再発は認められず、体重は維持されボディ・イメージも改善され、“太っている、痩せている”ことへの判断が、健康成人と同様にできるようになった。
【国際調査報告】
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