(57)【要約】本発明の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物は、下記式［１］（式中、Ｘは窒素原子又はＣＲ３、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２はハロゲン原子及び水酸基から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｒ３は、ハロゲン原子である。但し、ＸがＣＲ３の場合、Ｒ１は、ハロゲン原子である。）で表される。これら化合物は、疼痛などバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性が関与する疾患の治療に有効である。2007074916.tif 000019
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表される３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
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［式中、
Ｘは、
（１）窒素原子、又は
（２）ＣＲ３であり；
Ｒ１は、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ２は、下記群より選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
（１）ハロゲン原子、及び
（２）水酸基
Ｒ３は、ハロゲン原子である（但し、ＸがＣＲ３の場合、Ｒ１は、ハロゲン原子である。）。］
【請求項２】
下記群より選ばれる請求の範囲１に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
１）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
２）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
３）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
４）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
５）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
６）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
７）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−イソブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
８）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
９）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、及び
１０）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド。
【請求項３】
請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項５】
請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項６】
痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤。
【請求項８】
薬学的に有効量の請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び／又は予防方法。
【請求項９】
薬学的に有効量の請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療方法及び／又は予防方法。
【請求項１０】
痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲９に記載の治療方法及び／又は予防方法。
【請求項１１】
請求の範囲３乃至６のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
【請求項１２】
請求の範囲４に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
請求の範囲５又は６に記載の痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲１３に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
【請求項１６】
請求の範囲１５に記載の医薬を製造するための請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤と薬学的に有効量の請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を併用することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び／又は予防方法。
【請求項１８】
請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の投与と、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、ｓｉｌｖｅｒ  ｓｐｉｋｅ  ｐｏｉｎｔ（ＳＳＰ）療法、末梢神経刺激療法、脊髄電気刺激療法、電気痙攣療法、レーザー治療及び低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛みの治療方法及び／又は予防方法。
【請求項１９】
瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー及び前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後に請求の範囲１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする術後疼痛の治療方法及び／又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害作用を有する新規な３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物及びその薬学的に許容される塩、それら化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛などバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性が関与する疾患、特に痛みの治療方法及び／又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トウガラシの主成分であるカプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）は、辛みの成分であるとともに発痛物質でもある。多くの侵害受容神経、特に無髄のＣ線維がカプサイシン感受性を持つことが報告されており、幼弱期のげっ歯類にカプサイシンを投与するとＣ線維が選択的に脱落することが知られている。カプサイシンの作用部位は皮膚や角膜、口腔粘膜に多く分布しており、さらに筋や関節、内臓、特に心血管系、呼吸器系、膀胱尿路系でも分布が認められ、知覚神経の働きに重要であることも報告されている。また、視床の視索前野の神経においてもカプサイシン感受性が観察されており、体温調節に関わることが推測されている。侵害受容神経においては、カプサイシン投与ではＮａ＋、Ｃａ２＋流入による脱分極が観察され、脊髄後角の一次求心性線維の中枢側終末からグルタミン酸や神経ペプチド（主にサブスタンスＰやｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）の放出が引き起こされる。カプサイシンと同様の作用をもたらすｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ（ＲＴＸ）の特異的な結合活性が認められたことと、拮抗阻害薬としてカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）が明らかになったことにより、脂溶性のカプサイシンが受容体タンパク質に作用すると考えられるようになった（Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａ，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ＰＭ．（１９９９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，１５９−２１２（非特許文献１））。
１９９７年、カプサイシン受容体遺伝子がクローニングされた（例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＭＡ  Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｐｏｓｅｎ  ＴＡ，Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＤ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，８１６−８２４（非特許文献２）参照。）。そのアミノ酸配列から６回の膜貫通領域を有するイオンチャンネルであろうと推定された。カプサイシンはその構造にｖａｎｉｌｌｙｌ基を有することからＲＴＸなどの類縁体とともにｖａｎｉｌｌｏｉｄと総称されており、クローニングされた受容体はバニロイド受容体１型（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  １（以下ＶＲ１）。）と命名された（なお、このＶＲ１は、ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  １）と呼ばれることもある。）。その後、アフリカツメガエルの卵母細胞やヒト由来培養細胞にＶＲ１を発現させてパッチクランプ法を用いた電気生理学的な機能解析が行われ、ＶＲ１は細胞内セカンドメッセンジャーを介さずにカプサイシンによって直接活性化されること（例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＭＡ  Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｐｏｓｅｎ  ＴＡ，Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＤ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，８１６−８２４（非特許文献２。）参照。）、さらに、ＶＲ１が外向き整流性を有するＣａ２＋透過性の高い非選択性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなった（例えば、Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ  ＬＳ，Ａｇａｒｗａｌ  Ｓ，Ｓｔｅｆｆｅｎ  Ｄ．（２００２）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５４５，１０７−１１７（非特許文献３）参照。）。
カプサイシンは痛みを惹起する物質であるが、鎮痛薬として糖尿病性神経症やリウマチ性神経症の痛みを軽減する目的で使われている（例えば、Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａ，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ＰＭ．（１９９９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，１５９−２１２（非特許文献１）参照。）。これはカプサイシンに暴露された感覚神経終末が痛み刺激に対して応答しなくなること、つまり脱感作によると理解されている。ＶＲ１の脱感作機構はＣａ２＋を介した調節や電位に依存した調節、また、リン酸化・脱リン酸化によるＶＲ１の活性制御などが関与すると考えられているが、まだ不明の点も多い。
カプサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、カプサイシン感受性の侵害受容神経は複数の刺激に応答することが知られている。ＶＲ１はカプサイシンだけでなく４３℃以上の熱刺激によっても直接活性化されることが判明した（例えば、Ｙａｎｇ  Ｄ，Ｇｅｒｅａｕ  ＲＷ  ４ｔｈ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２，６３８８−６３９３（非特許文献４）参照。）。４３℃という温度はヒトや動物に痛みを引き起こす温度閾値とほぼ一致しており、ＶＲ１が侵害性熱刺激受容に関与することを示唆している。
炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化は痛みを惹起したり増強したりすることが知られている（例えば、Ｂｅｖａｎ  Ｓ，Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  Ｐ．（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，５０９−５１２（非特許文献５）参照。）。組織障害で起こる酸性化の範囲内で細胞外ｐＨを低下させると酸性化（プロトン）単独でＶＲ１を直接活性化しうることがわかり、ＶＲ１は炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化による刺激受容の分子実態であると推測されている（例えば、Ｙａｎｇ  Ｄ，Ｇｅｒｅａｕ  ＲＷ  ４ｔｈ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２，６３８８−６３９３（非特許文献４）参照。）。
炎症部位では正常部位に比べてＶＲ１を発現する無髄Ｃ線維の数が増加することが特異的抗体を用いた免疫組織学的な解析によって確認された（例えば、Ｃａｒｌｔｏｎ  ＳＭ，Ｃｏｇｇｅｓｈａｌｌ  ＲＥ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３１０，５３−５６（非特許文献６）参照。）。実際、ヒトの炎症性腸疾患で粘膜下神経叢におけるＶＲ１の発現の増加が認められている（例えば、Ｙｉａｎｇｏｕ  Ｙ，Ｆａｃｅｒ  Ｐ，Ｄｙｅｒ  ＮＨ，Ｃｈａｎ  ＣＬ，Ｋｎｏｗｌｅｓ  Ｃ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＮＳ，Ａｎａｎｄ  Ｐ．（２００１）Ｌａｎｃｅｔ  ３５７，１３３８−１３３９（非特許文献７）参照。）。このようなＶＲ１発現量の増加は炎症組織での末梢性感作を引き起こし、炎症性の痛覚過敏の持続に寄与すると考えられている。
炎症関連物質である細胞外ＡＴＰ、ブラジキニン、神経成長因子（ｎｅｕｒｏｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）がＶＲ１活性を増大させることも報告され（例えば、Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｗａｄａ  Ｍ，Ｍａｓｕ  Ｍ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８，６９５１−６９５６（非特許文献８）、Ｓｈｕ  Ｘ，Ｍｅｎｄｅｌｌ  ＬＭ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２７４，１５９−１６２（非特許文献９）、Ｃｈｕａｎｇ  ＨＨ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ  ＥＤ，Ｋｏｎｇ  Ｈ，Ｓｈｉｅｌｄｓ  Ｓ，Ｊｏｒｄｔ  ＳＥ，Ｂａｓｂａｕｍ  ＡＩ，Ｃｈａｏ，ＭＶ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１１，９５７−９６２（非特許文献１０）及びＳｕｇｉｕｒａ  Ｔ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｋａｔｓｕｙａ  Ｈ，Ｍｉｚｕｍｕｒａ  Ｋ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．８８，５４４−５４８（非特許文献１１）参照。）、炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏にＶＲ１が関与することは疑いのない事実であるといわれている（例えば、Ｎｕｍａｚａｋｉ  Ｍ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ（２００３）生化学７５，３５９−３７１（非特許文献１２）参照。）。
ＶＲ１欠損マウスの感覚神経細胞は、カプサイシン、プロトン、熱のいずれの刺激にも反応しなかった。行動解析においてもＶＲ１欠損マウスはカプサイシン投与による痛み反応を示さず、熱刺激感受性が低下すること、また、炎症性痛覚過敏も認められないことも報告されている（例えば、Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ａ，Ｍａｌｍｂｅｒｇ  ＡＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＷＪ，Ｔｒａｆｔｏｎ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ−Ｚｅｉｔｚ  ＫＲ，Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ  Ｍ，Ｂａｓｂａｕｍ  ＡＩ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，３０６−３１３（非特許文献１３）及びＤａｖｉｓ  ＬＢ，Ｇｒａｙ  Ｊ，Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，１８３−１８７（非特許文献１４）参照。）。このように、ＶＲ１欠損マウスの解析によって個体レベルでもＶＲ１が広範囲の痛み刺激受容体として機能することが確認されている。
また、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）と疾患の関係についても、ＶＲ１活性を阻害するような物質が、様々な疾患の治療剤として有用であることが既に多く報告されている。
特に疼痛治療薬に関しては、ＶＲ１拮抗薬として知られているカプサゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告（例えば、Ｉｋｅｄａ  Ｙ，Ｕｅｎｏ  Ａ，Ｎａｒａｂａ  Ｈ，Ｏｈ−ｉｓｈｉ  Ｓ，（２００１）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６９，２９１１−２９１９（非常特許文献１５）参照）がなされており、ＶＲ１活性阻害作用を有する新たな疼痛治療薬として使用が大いに期待されている。
膀胱過緊張型の頻尿・尿失禁については、ＶＲ１欠損マウスの膀胱収縮機能が低下していることが確認されており、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物又はＶＲ１に対して阻害作用を示す化合物、即ちバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性を阻害する物質が膀胱機能の改善、例えば、頻尿、尿失禁等に有効な治療薬としても有用である旨が報告されている（例えば、（２００２）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５，８５６−８６０（非特許文献１６）参照。）。
また、別の文献によれば、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）拮抗活性を有する物質、特にＶＲ１受容体のアンタゴニストが、ＶＲ１活性が関与する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁、及び炎症性疾患の予防と治療に有用であるとの報告もなされている（例えば、特開２００３−１９２６７３号公報（特許文献１）参照。）。
また、バニロイド受容体の活性と関連した疾患には疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息と慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器異常、皮膚、目、もしくは粘膜の刺激、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、および炎症性疾患等が含まれ得ることも知られている（例えば、特表２００４−５０６７１４号公報（特許文献２）参照。）。
してみれば、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）拮抗活性を有する物質は、Ｃ線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群等は勿論のこと、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経性皮膚疾患、脳卒中、肥満、切迫性尿失禁、虚血症、炎症性疾患等の治療薬として有用であるといえよう。
次に、既知のバニロイド受容体１型（ＶＲ１）拮抗剤及び本発明化合物に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
ＷＯ０３／０６８７４９号には、ＶＲ１に対して拮抗作用を示す化合物として下記一般式［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］で表されるアミド系の化合物が記載されている。（特許文献３参照。）
2007074916.tif 000003
2007074916.tif 000004
ＷＯ０３／０８０５７８号には、ＶＲ１に対して拮抗作用を示す化合物として、下記一般式［Ｄ］で表されるウレア系の化合物が記載されている（特許文献４参照。）。
2007074916.tif 000005
ＷＯ０３／００６０１９号には、膀胱におけるカプサイシン誘発血漿蛋白質血管外漏出に対して阻害作用を示す化合物として、キヌクリジン−３’−イル  １−フェニルー１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートが記載されている（特許文献５参照。）。ＷＯ０３／０５３９４５号には、ＶＲ１に対して拮抗作用を示す化合物として、下記一般式［Ｅ］で表されるウレア系の化合物が記載されている（特許文献６参照。）。
2007074916.tif 000006
ＷＯ０３／０９９２８４号には、ＶＲ１に対して結合活性を示す化合物として、下記一般式［Ｆ］で表される化合物が記載されている（特許文献７参照。）。
2007074916.tif 000007
しかし、これら化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
また、参考までに述べれば、本発明者らは、先に下記式で示されるＶＲ１阻害剤についても出願している。（ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１３４４６（特許文献８））
2007074916.tif 000008
【非特許文献１】Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａ，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ＰＭ．（１９９９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，１５９−２１２
【非特許文献２】Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＭＡ  Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｐｏｓｅｎ  ＴＡ，Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＤ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，８１６−８２４
【非特許文献３】Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ  ＬＳ，Ａｇａｒｗａｌ  Ｓ，Ｓｔｅｆｆｅｎ  Ｄ．（２００２）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５４５，１０７−１１７
【非特許文献４】Ｙａｎｇ  Ｄ，Ｇｅｒｅａｕ  ＲＷ  ４ｔｈ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２，６３８８−６３９３
【非特許文献５】Ｂｅｖａｎ  Ｓ，Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  Ｐ．（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，５０９−５１２
【非特許文献６】Ｃａｒｌｔｏｎ  ＳＭ，Ｃｏｇｇｅｓｈａｌｌ  ＲＥ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３１０，５３−５６
【非特許文献７】Ｙｉａｎｇｏｕ  Ｙ，Ｆａｃｅｒ  Ｐ，Ｄｙｅｒ  ＮＨ，Ｃｈａｎ  ＣＬ，Ｋｎｏｗｌｅｓ  Ｃ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＮＳ，Ａｎａｎｄ  Ｐ．（２００１）Ｌａｎｃｅｔ  ３５７，１３３８−１３３９
【非特許文献８】Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｗａｄａ  Ｍ，Ｍａｓｕ  Ｍ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８，６９５１−６９５６
【非特許文献９】Ｓｈｕ  Ｘ，Ｍｅｎｄｅｌｌ  ＬＭ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２７４，１５９−１６２
【非特許文献１０】Ｃｈｕａｎｇ  ＨＨ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ  ＥＤ，Ｋｏｎｇ  Ｈ，Ｓｈｉｅｌｄｓ  Ｓ，Ｊｏｒｄｔ  ＳＥ，Ｂａｓｂａｕｍ  ＡＩ，Ｃｈａｏ，ＭＶ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１１，９５７−９６２
【非特許文献１１】Ｓｕｇｉｕｒａ  Ｔ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ，Ｋａｔｓｕｙａ  Ｈ，Ｍｉｚｕｍｕｒａ  Ｋ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．８８，５４４−５４８
【非特許文献１２】Ｎｕｍａｚａｋｉ  Ｍ，Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ（２００３）生化学７５，３５９−３７１
【非特許文献１３】Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ａ，Ｍａｌｍｂｅｒｇ  ＡＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＷＪ，Ｔｒａｆｔｏｎ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ−Ｚｅｉｔｚ  ＫＲ，Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ  Ｍ，Ｂａｓｂａｕｍ  ＡＩ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，３０６−３１３
【非特許文献１４】Ｄａｖｉｓ  ＬＢ，Ｇｒａｙ  Ｊ，Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，１８３−１８７
【非特許文献１５】Ｉｋｅｄａ  Ｙ，Ｕｅｎｏ  Ａ，Ｎａｒａｂａ  Ｈ，Ｏｈ−ｉｓｈｉ  Ｓ，（２００１）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６９，２９１１−２９１９
【非特許文献１６】（２００２）Ｎａｔ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５，８５６−８６０
【特許文献１】特開２００３−１９２６７３号公報
【特許文献２】特表２００４−５０６７１４号公報
【特許文献３】ＷＯ０３／０６８７４９号公報
【特許文献４】ＷＯ０３／０８０５７８号公報
【特許文献５】ＷＯ０３／００６０１９号公報
【特許文献６】ＷＯ０３／０５３９４５号公報
【特許文献７】ＷＯ０３／０９９２８４号公報
【特許文献８】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１３４４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在、鎮痛薬としては麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）、非麻薬性鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ））等が主として用いられている。しかし、麻薬性鎮痛薬は、耐性・依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されている。非麻薬性鎮痛薬も長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生することはよく知られており、より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛のような神経因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対してはいまだ有効な鎮痛薬は見出されておらず、それらに有効な鎮痛薬の開発も期待されている。
ＶＲ１に作用するカプサイシン様化合物は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性神経のブロック）に基づいて鎮痛効果を発現すると考えられ、既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリウマチ性関節炎などの種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
様々な炎症関連物質の最終的なターゲットがＶＲ１である事実はＶＲ１に作用する薬剤が種々の炎症性疼痛や間質性膀胱炎に有効である可能性を示しており、これら既存の薬剤に代わる鎮痛薬としてその有効性が大いに期待されている。
したがって、本発明の目的は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性神経のブロック）に基づく新たな鎮痛薬、即ちＶＲ１活性阻害剤を提供することであり、そのための新規化合物を提供することである。
さらに詳しくは、本発明の目的は、ＶＲ１阻害活性のみならず、吸収性、持続性の優れた、より実用化の可能性の高いＶＲ１活性阻害剤を提供することである。
また、別の目的は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛などバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性が関与する疾患、特に痛みの治療方法及び／又は予防方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、非麻薬性鎮痛剤、ピリン系鎮痛剤、非ピリン系鎮痛剤、ＮＳＡＩＤｓ等の従来の鎮痛剤に代わる新たな作用メカニズムに基づく鎮痛剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、優れたＶＲ１作用阻害活性を有し、かつより優れた吸収性、より優れた持続性を有する縮合ベンズアミド系化合物を見出し、本発明を完成させた。本発明は、より詳しくは下記のとおりである。
１．下記一般式［１］で表される３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
2007074916.tif 000009
［式中、
Ｘは、
（１）窒素原子、又は
（２）ＣＲ３であり；
Ｒ１は、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ２は、下記群より選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
（１）ハロゲン原子、及び
（２）水酸基
Ｒ３は、ハロゲン原子である（但し、ＸがＣＲ３の場合、Ｒ１は、ハロゲン原子である。）。］
２．下記群より選ばれる上記１に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
１）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
２）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
３）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
４）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
５）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
６）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
７）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−イソブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
８）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
９）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、及び
１０）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド。
３．上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
４．上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
５．上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物。
６．痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記５に記載の医薬組成物。
７．上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤。
８．薬学的に有効量の上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び／又は予防方法。
９．薬学的に有効量の上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療方法及び／又は予防方法。
１０．痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記９に記載の治療方法及び／又は予防方法。
１１．上記３乃至６のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
１２．上記４に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
１３．上記５又は６に記載の痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
１４．痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記１３に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
１５．上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
１６．上記１５に記載の医薬を製造するための上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
１７．抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤と薬学的に有効量の上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を併用することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び／又は予防方法。
１８．上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の投与と、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、ｓｉｌｖｅｒ  ｓｐｉｋｅ  ｐｏｉｎｔ（ＳＳＰ）療法、末梢神経刺激療法、脊髄電気刺激療法、電気痙攣療法、レーザー治療及び低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛みの治療方法及び／又は予防方法。
１９．瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー及び前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後に上記１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする術後疼痛の治療方法及び／又は予防方法。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）の活性を効果的に阻害するので、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿、及び膀胱過活動型の尿失禁等の疾患の治療及び／又は予防に有効である。
特に、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症等の痛み症状を伴う疾患の治療剤、予防剤として有効である。また、従来の鎮痛剤とは異なるメカニズムによる効果も期待される。
また、上記一般式［１］で表される本発明の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物は、卓越したＶＲ１活性阻害作用を有するだけでなく、酸化的代謝を受けにくく、該阻害作用の持続性の点でも卓越した効果を有し、吸収性が極めて高く、及び／又は胃液中での安定性が極めて高いという特性を有する。このような効果は、当業者といえども予見できるものではなかった。
したがって、本発明の新規化合物は、医薬品としてより実用化可能性の高い、優れた化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書において使用する各用語の定義は、次の通りである。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。また、「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、特に好ましくはフッ素原子である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等を挙げることができる。
また、「１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の外、そのＣ１−６アルコキシ基部位を構成する「Ｃ１−６アルキル基」が１乃至５個、好ましくは１乃至３個、更に好ましくは３個の同一又は異なるハロゲン原子、好ましくは同一の３個のハロゲン原子で置換されたハロアルコキシ基を意味する。このようなハロアルコキシ基の具体的には、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、４−フルオロブトキシ基等を挙げることができる。
また、「１乃至５個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の外、そのＣ１−６アルコキシ基部位を構成する「Ｃ１−６アルキル基」が１乃至５個、好ましくは１乃至２個、さらに好ましくは１個の水酸基で置換されたアルコキシ基を意味する。このような水酸基で置換されたアルコキシ基の具体的には、ヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、１−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基、５−ヒドロキシペンチルオキシ基、６−ヒドロキシヘキシルオキシ基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ基等を挙げることができる。
一般式［１］において、各記号の好ましい例及び特に好ましい例は以下のとおりである。ただし、本発明はこれによって限定されるものではない。
［好適なＲ１］
Ｒ１は、水素原子、又はハロゲン原子である。ここで、ハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくはフッ素原子である。
但し、Ｘが窒素原子である場合、Ｒ１は好ましくは水素原子であり、ＸがＣＲ３である場合、Ｒ１はハロゲン原子、特に好ましくはフッ素原子である。
更に好ましくは、Ｒ３及びＲ１が同時にフッ素原子である場合である。より、具体的には下記のとおりである。
Ｒ１は、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子であり、
好ましくは、
（１）水素原子、又は
（２）フッ素原子ある。
（但し、ＸがＣＲ３である場合、
Ｒ１は、好ましくは、
フッ素原子である。
［好適なＲ２］
Ｒ２は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、好ましくは１乃至３個のハロゲン原子又は１乃至３個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
ここで、該「Ｃ１−６アルコキシ基」は、アルキル基部位が直鎖のアルコキシ基であっても分岐したアルコキシ基であってもよい。
好ましい「Ｃ１−６アルコキシ基」は、分岐してもよいＣ２−５アルコキシ基であり、具体的にはエトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２，２−ジメチル−プロポキシ基等を挙げることができる。
「１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基の外、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味する。また、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基とは、同一又は異なる１乃至３個のハロゲン原子、好ましくは同一の１乃至３個のハロゲン原子、特に好ましくは１乃至３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、具体的には、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ基、２，２，２−トリクロロ−エトキシ基、２，２，２−トリブロモ−エトキシ基、２，２，２−トリイオド−エトキシ基等を挙げることができる。特に好適な「１乃至３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基」は、１乃至３個のフッ素原子で置換されたＣ２−５アルコキシ基であり、具体的には、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ基等を挙げることができる。
「１乃至３個の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基の外、１乃至３個の水酸基、好ましくは１個の水酸基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味する。また、１乃至３個の水酸基で置換されたＣ１−６アルコキシ基として、好ましくは１個の水酸基で置換されたＣ２−５アルコキシ基であり、具体的には２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ基等を挙げることができる。
［好適なＲ３］
Ｒ３は、ハロゲン原子であり、ここでハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。更に好ましくは、Ｒ３及びＲ１が同時にフッ素原子である。
［Ｘが窒素原子である場合の、好適なＲ１及びＲ２］
Ｘが窒素原子である場合、好ましくは、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、同一又は異なった１乃至３個ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
特に好ましくは、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は、同一の３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基又は１個の水酸基で置換されたＣ１−６アルコキシ基であり、更に好ましくは、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ基、又は２，２−ジメチル−プロポキシ基である。
［ＸがＣＲ３である場合の好適なＲ１、Ｒ２及びＲ３］
ＸがＣＲ３である場合の好適なＲ１及びＲ３は、Ｒ１及びＲ３が同一又は異なって、ハロゲン原子、特に好ましくは同一のハロゲン原子ある。
更に好ましくは、Ｒ３及びＲ１が同時にフッ素原子である場合である。
ＸがＣＲ３である場合の好適なＲ２は、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２，２−ジメチル−プロポキシ基等のＣ２−５アルコキシ基；２，２，２−トリフルオロ−エトキシ基、２，２，２−トリクロロ−エトキシ基、２，２，２−トリブロモ−エトキシ基、２，２，２−トリイオド−エトキシ基等の１乃至３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基；又は２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ基等の１又は２個の水酸基で置換されたＣ１−６アルコキシ基である。
より具体的には、ＸがＣＲ３である場合、Ｒ１及びＲ３は好ましくは同一又は異なって、ハロゲン原子、特に好ましくはフッ素原子であり、Ｒ２は、好ましくは、フッ素原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、より具体的にはエトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ基、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ基、又は２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ基である。
本発明における「薬学的に許容される塩」とは、上記一般式［１］で示される化合物と塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、上記一般式［１］で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。また、本発明は、上記一般式［１］で示される化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包むものである。
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、医薬としての活性を有する化合物に化学変化して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。プロドラッグ化のための修飾部位としては、本発明化合物中の水酸基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、スルホ基等が挙げられる。アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と配合剤等からなる所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本医薬組成物は、医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
「痛み」とは、その症状の如何を問わず（例えば、鈍痛か鋭痛か、慢性か急性か等を問わず）、また、その痛みの原因となる疾患の種類の如何を問わず（例えば、リウマチに起因する痛みか、癌に起因する痛みか等を問わず）、あらゆる痛みの症状を意味する。それゆえ、ここで「痛み」とは、所謂「疼痛」と呼ばれるものの他、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、及び神経変性症を包含するものである。
「バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤」とは、バニロイド受容体１型のイオンチャンネルしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱する物質をいう。具体的には、バニロイド受容体１型アンタゴニスト等が挙げられる。バニロイド受容体１型アンタゴニストとは、バニロイド受容体１型に作用するアゴニストの効果を阻害してバニロイド受容体１型のイオンチャンネルしての機能を阻害する物質をいう。また、本阻害剤は、アゴニストと競合せずともＶＲ１イオンチャンネルとしての機能を阻害するものであってもよい。バニロイド受容体１型に作用するアゴニストとして、具体的には、カプサイシン、カプサイシン誘導体、酸刺激（プロトン）、熱刺激等が挙げられるが、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）活性阻害剤は、このようなカプサイシン、酸刺激（プロトン）又は熱刺激のアゴニスト刺激による細胞内Ｃａ２＋流入を阻害する物質であってもよい。
また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が、経口剤或いは静脈注射等の注射剤の形等で投与される。
「予防」とは、所謂予防であり、例えば、神経痛の発症または神経痛の慢性化を予防的に抑制することをいう。痛みに関しては、具体的には、急性帯状疱疹後神経痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行、帯状疱疹後神経痛の慢性化、術後神経痛の発症、術後神経痛の慢性化、癌性疼痛の発症、癌性疼痛の慢性化、炎症性疼痛の発症、間質性膀胱炎の発症、炎症性疼痛の慢性化、外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性化等を予防的に抑制することが挙げられる。
「組み合わせからなる医薬」とは、本発明化合物［１］又はその薬学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含有してなる配合剤であることを特徴とする医薬、本発明化合物［１］又はその薬学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含むキットであることを特徴とする医薬、本発明化合物［１］又はその薬学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わせられる医薬組成物又は薬剤が各々同一若しくは異なる投与経路により投薬されることを特徴とする医薬等を意味する。
本発明の化合物や医薬組成物は、通常の医療現場で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。併用するにあたっては、併用すべき薬剤を同時に投与しても、あるいは時間差を設けて別々に投与してもよい。本発明の化合物と併用可能な薬剤は種々あるが、特に抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、刺激鎮痛法、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、解熱剤が好ましい。
抗ウィルス剤としては、具体的には、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、インターフェロンなどが挙げられる。
抗うつ薬として、具体的には、アミトリプチン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなどが挙げられる。
抗痙攣薬として、具体的には、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、カルバマゼピン、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェン、などが挙げられる。
抗不整脈薬としては、具体的には、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが挙げられる。
局所麻酔薬としては、具体的には、リドカイン、メキシレチン、コカイン、プロカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、テトラカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられる。
麻酔薬としては、具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる。Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ受容体拮抗薬としては、具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる。
神経ブロックとしては、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが挙げられる。
非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、具体的には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなどが挙げられる。
麻薬としては、具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなどが挙げられる。
拮抗性鎮痛薬としては、具体的には、ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなどが挙げられる。
α２アドレナリン受容体作動薬としては、具体的には、クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなどが挙げられる。
外用薬としては、具体的には、カプサイシンクリームなどが挙げられる。
解熱剤としては、具体的には、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、アセトアミノフェンなどが挙げられる。
刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、ｓｉｌｖｅｒ  ｓｐｉｋｅ  ｐｏｉｎｔ（ＳＳＰ）療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、通常医薬で行われている一般的な方法で、外科手術を行った後に投薬することにより、痛みを予防又は治療するために使用することができる。本発明の化合物と併用可能な外科手術は種々あるが、特に瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除が好ましい。
なお、以上の説明は、主として、痛みの予防又は治療への用途として、本発明の化合物の適用を説明したが、Ｃ線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群等の予防又は治療に対しても本発明の化合物を適用することが可能である。
次に、一般式［１］で表される本発明化合物の製造方法について具体的に説明するが、本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。
したがって、本発明化合物は、下記製造方法Ａ又はＢ従って合成してもよいが、後述の実施例に従って、又はこれら製法を参考にして製造してもよい。本発明化合物を製造するに際し、反応順序は、適宜変更し得る。合理的と思われる工程乃至は置換部位から反応を行えばよい。例えば、化合物（ＩＩ）を導入するに先立って化合物（Ｘ）を導入しておいてもよいし、その逆であってもよい。また、３，４−ジヒドロベンゾオキサジン環の形成についても、化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（Ｘ）を導入する前に該ヘテロ環を形成すべく閉環反応に付してもよいし、あるいは、化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（Ｘ）の導入の後に該ヘテロ環を形成すべく閉環反応させてもよい。反応性官能基がある場合は，適宜保護、脱保護を行えばよい。反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
下記製造工程フローは、代表的な製造方法の一例であるが、本発明化合物の製造は特に下記方法に限られるものではない。各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
１．製造方法Ａ；
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（式中、Ｒはカルボキシ保護基（ここでカルボキシ保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられる。）を表し、加水分解または接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。Ｘ’及びＸ”は、それぞれ同一又は異なって、クロロ、ブロモ等のハロゲン原子または３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表す。Ｒ’は加水分解または接触水素添加反応などによって容易に除去できるフェノール性水酸基の保護基（ここでフェノール性水酸基の保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用されるフェノール性水酸基保護基を意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等が挙げられる。）を表す。Ｒ”は加水分解または接触水素添加反応などによって容易に除去できる水酸基の保護基（ここで水酸基の保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用される水酸基保護基を意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等が挙げられる。）を表す。その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１工程
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）よりパラジウム触媒Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型アミノ化反応によって化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。
化合物（Ｉ）を、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウムと２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの混合物またはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基を用いて、２０℃乃至還流温度、好ましくは６０℃乃至還流温度で、５時間乃至９６時間、好ましくは８時間乃至４８時間、化合物（ＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
第２工程
化合物（ＩＩＩ）のＲ’を除去し、化合物（ＩＶ）を得る工程である。
例えば、Ｒ’がメトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基の場合、化合物（ＩＩＩ）を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至８時間、反応させることにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。
また、Ｒ’がベンジル基等の場合には、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて、約０℃乃至還流温度で、好ましくは約２０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至９６時間、好ましくは１時間乃至４８時間、反応させることにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。
第３工程
塩基性条件下、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させ、化合物（ＶＩ）を得る工程である。
化合物（ＩＶ）と、化合物（Ｖ）すなわちグリシジルクロリド、グリシジルトシラート、グリシジルノシラート等をクロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、メタノール、水あるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至６０℃で、０．５時間乃至２４時間、反応させることにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。
第４工程
塩基性条件下、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）へ導く工程である。
化合物（ＶＩ）をクロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルあるいはこれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至６０℃で、０．５時間乃至２４時間、反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を得ることができる
第５工程
化合物（ＶＩＩ）のＲを除去し、化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程である。
例えば、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基等の場合、化合物（ＶＩＩ）を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基を用いて−２０℃乃至還流温度、好ましくは２０℃乃至還流温度で、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至８時間、加水分解することにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
例えば、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基の場合、化合物（ＶＩＩ）を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至８時間、反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
Ｒがベンジル基、パラメトキシベンジル基等の場合には、化合物（ＶＩＩ）をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて、約０℃乃至還流温度で、好ましくは約２０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至９６時間、好ましくは１時間乃至４８時間、反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
第６工程
化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基を保護し、化合物（ＩＸ）を得る工程である。
例えば、Ｒ”がアセチル基の場合、化合物（ＶＩＩＩ）をクロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ピリジンまたは無溶媒下、アセチルクロリドまたは無水酢酸を用いてピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または無存在下、０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至８時間、反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
Ｒ”がテトラヒドロピラニル基の場合、化合物（ＶＩＩＩ）をクロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチルまたは無溶媒下、２，３−ジヒドロピランをｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素等の酸触媒存在下、０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至８時間、反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
Ｒ”がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル基の場合、化合物（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基存在下、メトキシメチルクロリド、メトキシエトキシメチルクロリド、ベンジルクロリドまたはベンジルブロミドを０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至８時間、反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
第７工程
化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）の縮合反応によって化合物（ＸＩ）を得る工程である。
例えば、縮合剤を用いて縮合反応を行う場合、化合物（ＩＸ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物（Ｘ）と、−２０℃乃至還流温度、好ましくは約０℃乃至５０℃、１時間乃至４８時間、好ましくは約１時間乃至２４時間、反応させることにより化合物（ＸＩ）を得ることができる。この場合ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えても良い。
酸塩化物を経由して縮合反応を行う場合、化合物（ＩＸ）をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中で、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等と反応させて（ＩＸ）の酸塩化物を得、これをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物（Ｘ）と、−２０℃乃至還流温度、好ましくは約０℃乃至４０℃、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至１２時間、反応させることにより化合物（ＸＩ）を得ることができる。
第８工程
化合物（ＸＩ）の水酸基保護基を脱保護し、一般式［１］で表される化合物を得る工程である。
例えば、Ｒ”がアセチル基の場合、化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水またはこれらの混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、−２０℃乃至還流温度、好ましくは約０℃乃至４０℃、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至１２時間、反応させることにより一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
Ｒ”がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基の場合、化合物（ＸＩ）を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５時間乃至８時間、反応させることにより一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
Ｒ”がベンジル基等の場合には、化合物（ＸＩ）をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて、約０℃乃至還流温度で、好ましくは約２０℃乃至５０℃で、０．５時間乃至９６時間、好ましくは１時間乃至４８時間、反応させることにより一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
従って、上記の一般式（Ｉ）乃至（ＸＩ）で表される化合物は、一般式［１］で表される本発明化合物を製造するための中間体として有用である。
２．製造方法Ｂ；
化合物（ＶＩＩＩ）から水酸基の保護を行わず直接一般式［１］で表される本発明化合物を導く製造方法である。
2007074916.tif 000011
（式中の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
化合物（ＶＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物（Ｘ）と、−２０℃乃至還流温度、好ましくは約０℃乃至５０℃、１時間乃至４８時間、好ましくは約１時間乃至２４時間、反応させることにより一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。この場合ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えても良い。
３．製造方法Ｃ
一般式［１］で表される本発明化合物の塩は、常法に従って、例えば下記のようにして製造することができる。
一般式［１］で表される本発明化合物を溶媒（例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、またはこれらの混合溶媒）に溶解または懸濁し、水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、フマル酸またはマレイン酸等）を固体、原液または希釈液（希釈溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、またはこれらの混合溶媒）として加え、−２０℃乃至還流温度、好ましくは約０℃乃至５０℃、１時間乃至４８時間、好ましくは約１時間乃至２４時間、撹拌または静置させることにより一般式［１］で表される本発明化合物の塩を得ることができる。
【実施例】
【０００７】
次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。なお、製造した各化合物のＮＭＲデータも併記した。
［実施例１−１］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
工程１
３−ニトロサリチル酸メチルの製造；
３−ニトロサリチル酸（５００ｇ）をメタノール（２．２５Ｌ）に溶解し、濃硫酸（０．２５Ｌ）を加えて２２時間還流した。反応液を氷冷し、析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物（５１７．３ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）．
工程２
２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの製造；
前工程で得られた３−ニトロサリチル酸メチル（５１６．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３６２ｇ）を加え、氷冷撹拌下１−クロロメトキシ−２−メトキシエタン（０．３２９Ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を水で洗浄後、濃縮して表題化合物（７０６．９ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３
３−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ安息香酸メチルの製造；
前工程で得られた２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（７０４．５ｇ）を酢酸エチル（１Ｌ）、テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５０％含水）（３５ｇ）を加え、水素雰囲気下４時間撹拌した。得られた反応液をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物（６１７．７ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７９（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ）．
工程４
３−（５−ピコリン−２−イル）アミノサリチル酸メチルの製造；
トルエン（１Ｌ）に炭酸セシウム（４１５ｇ）、酢酸パラジウム（８．８ｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２５ｇ）、前工程で得られた３−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ安息香酸メチル（２００ｇ）、２−クロロ−５−ピコリン（１０３ｇ）を順次加え、１００℃で２日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にメタノール（５００ｍＬ）、６Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えて０．５時間還流撹拌した。反応液に活性炭（２５ｇ）を加え、１時間撹拌した後ろ過し、ろ液に１Ｎクエン酸カリウム（２Ｌ）を加え、晶析した結晶をろ取した（２１８ｇ）。ろ取した結晶を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、シリカゲル（１００ｇ）を加えて室温にて撹拌後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をアセトン−水（２：１）（２Ｌ）で再結晶し、結晶をろ過、乾燥して表題化合物（１２８ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）．
工程５
（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−ピコリン−２−イル）アミノ安息香酸メチルの製造；
前工程で得られた３−（５−ピコリン−２−イル）アミノサリチル酸メチル（１３９．５ｇ）、（Ｒ）−グリシジルノシラート（１３９．７ｇ）をジメチルスルホキシド（７００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７４．６ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、ろ過した。ろ液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を２−プロパノール（４００ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌晶析した。結晶をろ取、乾燥して表題化合物（１２４ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６
（Ｓ）−メチル  ４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートの製造；
前工程で得られた（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−ピコリン−２−イル）アミノ安息香酸メチル（１２４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１．２４Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８１．８ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物（１４２．１ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
工程７
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸の製造；
前工程で得られた（Ｓ）−メチル  ４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキシラート（１４２ｇ）をメタノール（７００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加えて２時間還流撹拌した。反応液を濃縮し、６Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（４００ｍＬ）を加えて析出した固体をろ過、乾燥して表題化合物（１０１．６ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１４（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程８
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
前工程で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロアニリン（２６８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２８１ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：３）で精製して表題化合物（３６４ｍｇ）を得た。
［実施例１−２］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、３，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシアニリン（２４９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２８１ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：３）で精製して表題化合物（３３２ｍｇ）を得た。
［実施例１−３］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、３，５−ジフルオロ−４−エトキシアニリン（２３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２８１ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：４）で精製して表題化合物（３５８ｍｇ）を得た。
［実施例１−４］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）ピリジン塩酸塩（２５３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３４０ｍｇ）を得た。
［実施例１−５］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（１４８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン（８２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
［実施例１−６］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン塩酸塩（１１４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
［実施例１−７］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−イソブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（３８８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−イソブトキシピリジン塩酸塩（２６２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２７２ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（４０２ｍｇ）を得た。
［実施例１−８］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
工程１
（Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−（５−ピコリン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸の製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（２４．１ｇ）をテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）に溶解し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．８ｇ）、無水酢酸（７．６ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−希クエン酸水間で分層し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。濃縮残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取、乾燥して表題化合物（２３．３３ｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．６１，７．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
（Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−（５−ピコリン−２−イル）−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
前工程で得られた（Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−（５−ピコリン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下塩化チオニル（０．１０２ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に希釈し、室温撹拌下トリエチルアミン（０．２４５ｍＬ）、３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（２６７ｍｇ）を加えて０．５時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物（７４９ｍｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．
工程３
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
前工程で得られた（Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−（５−ピコリン−２−イル）−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（７４９ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（０．３５ｍＬ）を加えて０．５時間室温で撹拌した。反応液を濃縮後、水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３４０ｍｇ）を得た。
［実施例１−９］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
工程１
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−１の工程７で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（９００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解し、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシアニリン（３３０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（６３０ｍｇ）を順次加えて室温にて終夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（５５０ｍｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６５，１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１６，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）．
工程２
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
前工程で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（４５９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（１８０ｍｇ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：３）で精製して表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）．
工程３
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
前工程で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（３１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下メチルリチウム（０．９８Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３．７ｍＬ）を滴下した後、１．５時間撹拌した。反応液を５％クエン酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：３）で精製して表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
［実施例１−１０］
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
工程１
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチルオキシフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
実施例１−９の工程１で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（７８０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（７．８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２４０ｍｇ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０．２７９ｍＬ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（７４０ｍｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．４２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．１７（ｍ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．
工程２
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１−カルボキシ−１−メチル）エチルオキシフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
前工程で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチルオキシフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（７４０ｍｇ）をエタノール（７．４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水（０．３８ｍＬ）を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を５％クエン酸水に注ぎ、テトラヒドロフランで抽出した。テトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物（５８６ｍｇ）を得た。
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．９７，９．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６５，１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１６，０．５８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程３
（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの製造；
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に氷冷撹拌下、トリエチルアミン（０．１９１ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（０．１３１ｍＬ）、次いで前工程で得られた（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１−カルボキシ−１−メチル）エチルオキシフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド（５８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５．９ｍＬ）を用いて加え、１時間室温で撹拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ）、メタノール（５．９ｍＬ）を加えた。反応液を１０％塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。
上記実施例１−１から１−１０によって得られた化合物の化学構造式及びＮＭＲデータを表１、表２に示す。
【表１】
2007074916.tif 000012
【表２】
2007074916.tif 000013
試験例
次に、本発明化合物のＶＲ１阻害作用の評価方法について説明する。
本発明化合物及び下記表３に示す比較例化合物を用いて、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの評価としてＶＲ１のアゴニストであるプロトンによって生じる細胞内へのＣａ２＋流入作用に対する阻害作用（試験例［１］）、肝Ｓ９中代謝安定性試験（試験例［２］）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ膜透過性試験（試験例［３］）及び日局１液中での安定性試験（試験例［４］）について検討を行った。比較例化合物はＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１３４４６に記載されている製造方法に従って得られた。
【表３】
2007074916.tif 000014
試験例［１］  細胞内Ｃａ２＋  流入阻害作用の検討；
細胞内へのＣａ２＋の取り込みを測定することにより、ＶＲ１活性の阻害作用を評価した。
ヒトＶＲ１安定発現ラットグリオーマ（Ｃ６ＢＵ１）細胞を２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．８／２０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（以下ＭＥＳ）、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１４ｍＭ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ）にて１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁を行った。これに蛍光色素であるＦｕｒａ２−  ＡＭ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（株式会社  同仁化学研究所、Ｃａｔ．Ｎｏ．３４３−０５４０１）を５μＭとなるように細胞懸濁液に添加し、さらにＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（和光純薬株式会社、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ６８６６）を０．０１％となるように加えた後、３７℃で３０分間インキュベートを行った。２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液で２回洗浄後、細胞数が５×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように再懸濁を行った。その細胞懸濁液をキュベット（エム・シー・メディカル株式会社、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＳＲ３１２１）に５００μＬ量り取り、それに２５０ｍＭ  ＣａＣｌ２含有の２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液を１０μＬ添加し、細胞内にＣａ２＋  を取り込ませた。それと同時期に被験物質（ＤＭＳＯで１００μＭ〜１ｎＭに希釈）を５μＬ（終濃度１μＭ〜０．０１ｎＭ）、もしくはコントロールとしてＤＭＳＯのみを５μＬ添加し（終濃度１％ＤＭＳＯ）、添加１０分後に細胞内イオン測定装置（ＣＡＦ−１１０、日本分光株式会社）にセットした。アゴニストとして、ｐＨ１．１の２０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液を５０μＬ加え細胞懸濁液のｐＨを５．７とすることによりプロトン刺激を与えた。アゴニストによる刺激前の蛍光強度の最小値と、刺激後の蛍光強度の最大値との差で被験物質の活性を測定し、コントロールに対する阻害率でＩＣ５０値を算出した。
試験例［２］  肝Ｓ９中での代謝安定性試験の検討；
ヒトの肝Ｓ９（終濃度：２ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）を１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１．３ｍＭ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：３．３ｍＭ、塩化マグネシウム：３．３ｍＭ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：０．４５Ｕ／ｍＬを含む）に懸濁し、さらにＤＭＳＯにて溶解した被験物質と混合した。３７℃にて０及び６０分インキュベート後、ギ酸（終濃度０．１％）を含むアセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質（未変化体）を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定した。得られた測定値より、残存率（％）を以下の式にて算出した。
残存率（％）＝（インキューベート６０分後の被験物質量／インキューベート０分時の被験物質量）×１００
試験例［３］  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ膜透過性試験の検討；
被験物質の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＨａｎｋｓ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．５）で２５μＭの濃度に希釈し被験物質溶液とした。透過試験用プレート（ＢＩＯＣＯＡＴ  ＨＴＳ  Ｃａｃｏ２  Ａｓｓａｙ  ｓｙｓｔｅｍ：ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に播種したＣａｃｏ２細胞（播種後６日間培養した細胞）のＡｐｉｃａｌ側（粘膜側）にＡｐｉｃａｌ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｈａｎｋｓ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．５））を３００μＬ添加し、Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側（漿膜側）には、Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ  ｂｕｆｆｅｒ（４．５％  ＢＳＡ含有Ｈａｎｋｓ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４））を１ｍＬ添加して、３７℃で２０分間プレインキュベーションした後、経上皮電気抵抗値を測定した。Ａｐｉｃａｌ側及びＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側それぞれのｂｕｆｆｅｒを吸引除去後、Ａｐｉｃａｌ側に被験物質溶液３００μＬ、Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側に１ｍＬのＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ  ｂｕｆｆｅｒを加え６０ｒｐｍで攪拌しながら、３７℃で２時間インキュベーションした。その後、Ａｐｉｃａｌ側及びＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側それぞれよりサンプリングし、アセトニトリルを加え遠心分離し、上清中の被験物質（未変化体）を高速液体クロマトグラフィー／タンデムマススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ：Ｑｕａｎｔｕｍ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｑｕｅｓｔ）を用いて測定を行った。
膜透過係数（Ｐａｐｐ）を下記式から算出した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ．）＝（ｄｘ／ｄｔ）／（Ａ×Ｃ０）
（ここで、ｄｘはインキュベーション後のＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側の被験物質（未変化体）量であり、ｄｔはインキュベーション時間であり、Ａは細胞膜の表面積であり、Ｃ０はＡｐｉｃａｌ側の被験物質初期濃度である。）
試験例［４］日局１液中での安定性試験の検討；
被験物質をＣＨ３ＣＮ及び日局１液の混合液（容積比３：７）にて溶解し、０．０５ｍＭとなるようＨＰＬＣ用バイアル中に調整した。４０℃にて、０及び８時間後に被験物質をＨＰＬＣで測定した。０時間の測定値を１００％とし、８時間後の被験物質の残存率を求めた。
ここで「日局１液」とは、塩化ナトリウム６ｇに濃塩酸２１ｍｌを加え、さらに蒸留水で３Ｌに調整した溶液を意味する。
上記細胞内へのＣａ２＋流入作用に対する阻害作用（試験例［１］）、肝Ｓ９中代謝安定性試験（試験例［２］）及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ膜透過性試験（試験例［３］）についての結果を下記表４〜６に示す。
【表４】
2007074916.tif 000015
【表５】
2007074916.tif 000016
【表６】
2007074916.tif 000017
［１］細胞内Ｃａ２＋流入阻害作用の試験結果についての考察（試験例［１］）；
一般式［１］で表される本発明化合物に包含される実施例１−１乃至１−１０の化合物のＩＣ５０値は、表４〜６に示すとおり、それぞれ０．０２４ｎＭ、０．０３８ｎＭ、０．２４ｎＭ、０．０１９ｎＭ、０．６６ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．１４ｎＭ、０．０３８ｎＭ、０．５４ｎＭ、０．６９ｎＭであり、これら１０個の化合物の平均ＩＣ５０値は０．２５ｎＭであった。
特に実施例１−１、１−２、１−４及び１−８の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ０．０２４、０．０３８、０．０１９、０．０３８であって卓越したＶＲ１活性の阻害作用を有していた。
一方、比較例１乃至１３の化合物のＩＣ５０値は、表４〜６に示すとおり、それぞれ３ｎＭ、１．３ｎＭ、１８ｎＭ、５．２ｎＭ、４２．０ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、７ｎＭ、０．１２ｎＭ、０．０４ｎＭ、０．３６ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．１２ｎＭであって、これら１３個の比較例化合物の平均ＩＣ５０値は５．９９ｎＭであった。
このように本発明化合物は、比較例化合物に比べて平均したＩＣ５０値で約２４倍の阻害活性を有していた。
［２］ヒト肝Ｓ９中での代謝安定性試験結果についての考察（試験例［２］）；
一般式［１］で表される本発明化合物に包含される実施例１−１乃至１−１０の化合物のヒト肝Ｓ９残存率は、表４〜６に示すとおり、それぞれ９０．８％、６５．３％、５９．６％、３９．７％、８２．２％、９１．８％、５０．４％、９１．５％、７７．３％、９２．２％であり、これら１０個の化合物の平均的なヒト肝Ｓ９残存率は７４％であった。
特に、実施例１−１、１−６、１−８及び１−１０の化合物の残存率は９０％以上であり、顕著に高い残存率、すなわち、顕著に高い肝Ｓ９中での代謝安定性を示した。従って、これら化合物は、酸化的代謝を受けにくく、作用の持続性を有するであろうという点において顕著に優れた医薬として有用であろう。
一方、比較例１乃至１３の化合物のヒト肝Ｓ９残存率は、表４〜６に示すとおり、それぞれ８６．３％、９０．１％、８９．４％、９２．５％、６４．９％、７７．３％、５５．１％、６２．９％、６５．９％、８２．３％、６６．７％、５４．５％、９１．３％であって、これら１３個の比較例化合物の平均残存率は７５％であった。
［３］ｉｎ  ｖｉｔｒｏ膜透過性試験結果についての考察（試験例［３］）；
一般式［１］で表される本発明化合物に包含される実施例１−１乃至１−１０の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ膜透過性は、表４〜６に示すとおり、Ｐａｐｐ値（ｃｍ／ｓｅｃ．）でそれぞれ８．５９ｘ１０−６、２０．９６ｘ１０−６、２６．９３ｘ１０−６、３０．２５ｘ１０−６、３８．０７ｘ１０−６、３７．５３ｘ１０−６、３７．９４ｘ１０−６、１３．６１ｘ１０−６、５０．３６ｘ１０−６、３９．２２ｘ１０−６であり、これら１０個の化合物の平均Ｐａｐｐ値（ｃｍ／ｓｅｃ．）は３０．３５ｘ１０−６であった。
特に、実施例１−２乃至１−１０の化合物の膜透過性は１０ｘ１０−６（ｃｍ／ｓｅｃ．）以上であり、顕著に高い膜透過性を示した。従って、これら化合物は、卓越したＩＣ５０値を有するだけでなく、医薬品として実用化するに際して不可欠な高い吸収性を有していることから、医薬として極めて優れた特性を有するものである。
一方、比較例１乃至１３の化合物のＰａｐｐ値（ｃｍ／ｓｅｃ．）は、表４〜６に示すとおり、それぞれ２７．１ｘ１０−６、２４．２ｘ１０−６、２５．６ｘ１０−６、５．３ｘ１０−６、７．９ｘ１０−６、２１．１ｘ１０−６、１８．２ｘ１０−６、４３．１ｘ１０−６、１９．４ｘ１０−６、６．７ｘ１０−６、４０．３ｘ１０−６、１０．４ｘ１０−６、２８．６ｘ１０−６であって、これら１３個の比較例化合物の平均Ｐａｐｐ値（ｃｍ／ｓｅｃ．）は２１．３８ｘ１０−６であった。
このように本発明化合物は、比較例化合物に比べて平均したＰａｐｐ値で約１．４倍もの膜透過性を有していた。
［４］  日局１液中安定性試験結果についての考察（試験例［４］）
一般式［１］で表される本発明化合物に包含される実施例１−６及び１−８の化合物の日局１液中安定性試験における残存率は、各々１００及び１０１％であった。一方、比較例化合物１３の残存率は、６２．１％であった。
日局１液は胃酸と同等のｐＨを想定されることから、その中での安定性は、胃液中での安定性を示唆することが一般的に知られている。
従って、これら化合物は、比較例化合物１３に比べて、胃液中で安定であろうという点で優れた医薬として有用であろう。
［５］まとめ；
（１）ＩＣ５０値に関して；
ＶＲ１活性を阻害する物質として知られているＢＣＴＣは、文献（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３  Ｊｕｌ；３０６（１）：３７７−８６）によればその阻害活性（ＩＣ５０値）が数ｎＭであることが知られている。また、我々が行なった試験においても、ＢＣＴＣのＩＣ５０値が数ｎＭであることを我々は確認している。
本発明化合物、具体的には本実施例１−１〜１−１０化合物のＩＣ５０値は全て１ｎＭ未満である。
一方、比較例化合物のうちＩＣ５０値が１ｎＭ未満のものは、比較例６、７、９、１０、１１、１２、１３の７化合物であった。しかし、これら７個の比較例化合物は、肝Ｓ９中での代謝安定性試験における残存率が８０％未満であるか、及び／又は膜透過性のＰａｐｐ値が１０ｘ１０−６未満であり、あるいは胃液中での安定性が劣るなど、総合的に判断した場合、必ずしも満足し得るものではなかった。
（２）ヒト肝Ｓ９中での代謝安定性に関して；
代謝安定性は医薬品として重要な要件の１つであり、８０％以上の代謝安定性を有するものが好ましい。実施例１−１、１−６、１−８及び１−１０の化合物の残存率は９０％以上であり、顕著に高い残存率、すなわち、顕著に高い肝Ｓ９中での代謝安定性を示した。
一方、比較例化合物１、２、３、４、１０、１３等も優れた代謝安定性を示したが、比較例化合物１、２、３及び４はＩＣ５０値が１ｎＭ以上であって阻害活性の点で満足し得るものではなかった。また、比較例化合物１０はＰａｐｐ値が６．７ｘ１０−６であって膜透過性の点で満足し得るものではなかった。また、比較例化合物１３は胃液中での安定性が劣り、必ずしも満足し得るものではなかった。
（３）膜透過性試験結果に関して；
膜透過性については、上記のとおり本発明化合物は、比較例化合物に比べて平均したＰａｐｐ値で約１．４倍の膜透過性を有していた。特に実施例１−４、１−５、１−６、１−７、１−９，１−１０はＰａｐｐ値で３０ｘ１０−６以上の高い膜透過性を有していた。
一方、比較例化合物のうち比較例８及び１１の化合物が高い膜透過性を有していたが、比較例８化合物は阻害活性のＩＣ５０値が７ｎＭであって阻害活性の点で満足し得るものではなく、また比較例１１化合物も代謝安定性の指標であるヒト肝Ｓ９残存率が６６．７％であって必ずしも医薬品として満足し得るものではなかった。
（４）化学構造からみた本発明化合物の特徴；
比較例１１の化合物と実施例１−２の化合物を比較すると、両者は、前者がフェニル基のフッ素原子を１個しか有さないのに対し後者はフッ素原子を２個有する点で異なる。後者のＩＣ５０値は前者に比べて約１０倍も上昇している。
比較例８の化合物と実施例１−６の化合物を比較すると、両者は、前者がピリジンに対する置換基がトリフルオロメチル基であるのに対して後者では２，２，２−トリフルオロエトキシ基である点でのみ異なる。後者は前者に比べて肝Ｓ９残存率が約１．５倍に改善され、またＩＣ５０値も約５０倍に改善されている。
比較例７及び比較例９の化合物と実施例１−８の化合物を比較すると、実施例１−８の化合物はフェニル基に対する置換基として２つのフッ素原子と１つの２，２，２−トリフルオロエトキシ基を有するのに対して、比較例７の化合物は１つトリフルオロメチル基しか有さない点で異なり、また、比較例９の化合物は１つのフッ素原子と１つトリフルオロメチル基しか有さない点で異なる。しかし、実施例１−８の化合物は比較例７及び比較例９の化合物に比べて肝Ｓ９残存率が約１．４倍乃至１．７倍に改善され、またＩＣ５０値も約３倍乃至１１倍に改善されている。
比較例１３の化合物と実施例１−１の化合物を比較すると、前者がフェニル基のフッ素原子を１個しか有さないのに対し後者はフッ素原子を２個有する点で異なる。後者は前者に比べてＩＣ５０値は約５倍に上昇しており、当業者にも予想し得ない驚くべき結果であった。
一般式［１］で表される化合物、特に実施例１−１乃至１−１０の化合物は、卓越したＶＲ１阻害活性を有するとともに、優れた肝Ｓ９中での代謝安定性及び／又は高い膜透過性を兼ね備えた化合物である。
従って、一般式［１］で表される化合物に含まれる実施例１−１乃至１−１０の化合物は、ＶＲ１活性阻害剤としての有効性という点で顕著に優れた医薬として有用なだけでなく、酸化的代謝を受けにくく、作用の持続性を有するであろうという点、且つ高い吸収性を有するであろうという点でも顕著に優れた医薬として有用であろう。
従って、これら化合物は、ＶＲ１活性阻害剤としての有効性という点で顕著に優れた医薬として有用なだけでなく、酸化的代謝を受けにくく、作用の持続性を有するであろうという点、且つ高い吸収性を有するであろうという点においても顕著に優れた医薬としての実用化が期待される。
【産業上の利用可能性】
【０００８】
本発明の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）の活性を効果的に阻害するので、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿、及び膀胱過活動型の尿失禁等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有効である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月25日(2007.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表される３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
2007074916.tif 000020
［式中、
Ｘは、
（１）窒素原子、又は
（２）ＣＲ３であり；
Ｒ１は、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子であり；
Ｒ２は、下記群より選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
（１）ハロゲン原子、及び
（２）水酸基
Ｒ３は、ハロゲン原子である（但し、ＸがＣＲ３の場合、Ｒ１は、ハロゲン原子である。）。］
【請求項２】
下記群より選ばれる請求項１に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
１）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
２）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
３）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
４）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
５）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
６）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
７）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−イソブトキシピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
８）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
９）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、及び
１０）（Ｓ）−４−（５−ピコリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項６】
痛みが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体１型（VR1）活性阻害剤。
【請求項８】
請求項３乃至６のいずれかに記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
【請求項９】
請求項４に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群、膀胱過敏症、頻尿、及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項５又は６に記載の痛みの治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求項１０に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（N-methyl-D-aspartate）受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、及び解熱剤からなる群より選ばれる１以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬を製造するための請求項１又は２に記載の３，４−ジヒドロベンゾオキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2007074916.tif 000021
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2007074916.tif 000023
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2007074916.tif 000026
2007074916.tif 000027
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