(57)【要約】  高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療等に有効な優れたＵＲＡＴ１活性阻害剤の提供。  下記一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１活性阻害剤。2007086504.tif 000079（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）
2007086504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含むＵＲＡＴ１活性阻害剤。
【化１】
2007086504.tif 000067
［式中、
Ｑは、
１）−ＣＨ２−、又は
２）−（Ｃ＝Ｚ）−
であり；
Ｚは、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘは、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌは、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙは、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキニレン基、又は
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１は、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、
Ｑが、−（Ｃ＝Ｚ）−であり、
Ｚが、硫黄原子であり、
Ｌが、単結合であり、かつ
Ｒ４及びＲ５の一方が水素原子であり、他方がイソプロピル基又はｓｅｃ−ブチル基であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキニレン基、又は
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
である。）
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１２とＲ１３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１０）−ＮＲ１４ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義であり、Ｒ１４は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１１）−ＮＲ１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１２）−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１３）−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１６）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
２０）シアノ基、及び
２１）ニトロ基
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
６）−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ１８ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同義であり、Ｒ１８は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ１８ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１８は、前記と同義である。）、
９）−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、前記と同義であり、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は、前記と同義である。）。］
【請求項２】
下記一般式［１’］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化２】
2007086504.tif 000068
［式中、
Ｑは、
１）−ＣＨ２−、又は
２）−（Ｃ＝Ｚ）−
であり；
Ｚは、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘは、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌは、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙは、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１は、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり； 
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、
（ｉ）Ｑが、−（Ｃ＝Ｚ）−であり、かつ
Ｌが、単結合であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり、かつ
Ｒ５が、
１）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
５）ハロゲン原子であるか、或いは
６）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する；
（ｉｉ）以下の化合物を除く。
３−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］プロピオン酸、
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１２とＲ１３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１０）−ＮＲ１４ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義であり、Ｒ１４は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１１）−ＮＲ１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１２）−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１３）−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１６）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
２０）シアノ基、及び
２１）ニトロ基
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
６）−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ１８ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同義であり、Ｒ１８は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ１８ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１８は、前記と同義である。）、
９）−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、前記と同義であり、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は、前記と同義である。）。］
【請求項３】
下記一般式［Ａ−１］で表される、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化３】
2007086504.tif 000069
［式中、
Ｚが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘが、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、
（ｉ）Ｌが、単結合であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり、かつ
Ｒ５が、
１）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
５）ハロゲン原子であるか、或いは
６）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する；
（ｉｉ）以下の化合物を除く。
３−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］プロピオン酸。）。］
【請求項４】
下記一般式［Ａ−２］で表される、請求項２又は３に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化４】
2007086504.tif 000070
［式中、
Ｚが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基であるか、或いは
８）Ｒ６とＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成する
（但し、
Ｌが、単結合であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり、かつ
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、
２）フェニル基、又は
３）ベンジル基
である。）。］
【請求項５】
下記一般式［Ａ−３］で表される、請求項２乃至４のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化５】
2007086504.tif 000071
［式中、
Ｚが、酸素原子であり；
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、単結合であり；
Ｙが、Ｃ２−４アルキレン基であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基、又は
３）フェニル基
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
であるか、或いは
Ｒ６とＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成する。］
【請求項６】
下記一般式［Ａ−４］で表される、請求項２乃至５のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化６】
2007086504.tif 000072
［式中、
Ｚが、酸素原子であり；
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、単結合であり；
Ｙが、Ｃ２−３アルキレン基であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基、又は
３）フェニル基
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
である。］
【請求項７】
下記一般式［Ａ−５］で表される、請求項２乃至６のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化７】
2007086504.tif 000073
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ２−６アルキル基、
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり； 
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
である。］
【請求項８】
下記一般式［Ａ−６］で表される、請求項２乃至７のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化８】
2007086504.tif 000074
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ２−６アルキル基、
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
である
（但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ３−８シクロアルキル基である。）。］
【請求項９】
下記一般式［Ａ−７］で表される、請求項２乃至８のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化９】
2007086504.tif 000075
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキル基
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ３−４アルキル基、
であり；
Ｒ５が、Ｃ３−４アルキル基であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、又は
４）Ｃ５−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
６）Ｃ５−６シクロアルキル基
である
（但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ５−６シクロアルキル基である。）。］
【請求項１０】
下記一般式［Ａ−８］で表される、請求項２乃至９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１０】
2007086504.tif 000076
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキル基
であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、Ｃ３−４アルキル基であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、又は
４）Ｃ５−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ７が、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、又は
４）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ９が、水素原子である
（但し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、又はＣ５−６シクロアルキル基である。）。］
【請求項１１】
下記一般式［Ａ−９］で表される、請求項２乃至１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１１】
2007086504.tif 000077
［式中、
Ｒ１が、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、Ｃ３−４アルキル基であり；
Ｒ６が、
１）塩素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ７が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ８が、
１）塩素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ９が、水素原子である
（但し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基である。）。］
【請求項１２】
下記一般式［Ｂ−１］で表される、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１２】
2007086504.tif 000078
［式中、
Ｘが、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり； 
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、以下の化合物を除く。
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）。］
【請求項１３】
Ｘが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基であるか、或いは
８）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、以下の化合物を除く。
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）；
請求項２又は１２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１４】
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）Ｃ１−４アルキレン基、又は
３）Ｃ２−４アルケニレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、又は
４）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ水素原子である；
請求項２、１２又は１３のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１５】
下記群より選ばれる請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１０）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１４）、
（８−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１５）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１６）、
４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸（実施例１８）、
４−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸（実施例２０）、
（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例２６）、
３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３３）、
（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例３４）、
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３５）、
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３８）、
（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例３９）、
３−（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４０）、
２−［（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メチル］安息香酸（実施例４１）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（実施例４２）、
３−（２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４３）、
３−（２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４４）、
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４６）、
３−（８−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４７）、
３−（７−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４８）、
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４９）、
３−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５０）、
３−（８−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５３）、
３−（２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５８）、
３−（８−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５９）、
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７２）、
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７３）、
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７４）、
３−（６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７５）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８２）、
３−（２，６，８−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８６）、
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８７）、
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８８）、
３−（２，２，６，８−テトラメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８９）、
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９０）、
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９１）、
３−（２−ベンジル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９２）、
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９３）、
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９４）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９７）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９８）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９９）、
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０２）、
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０３）、
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０４）、
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０５）、
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０６）、
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０７）、
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０９）、および
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１１０）。
【請求項１６】
下記群より選ばれる請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（実施例１）、
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステル（実施例２）、
（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例５）、
（２−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１３）、
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１７）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）プロピオン酸（実施例２２）、
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸（実施例３０）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３２）、
３−（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５１）、
３−（７−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６２）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６３）、
３−（８−ブロモ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６６）、
３−（７−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７６）、
３−（６−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７７）、
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８０）、
３−（２−イソプロピル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９５）、
３−（２−イソプロピル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９６）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１００）、
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０８）、および
３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１１１）。
【請求項１７】
下記群より選ばれる請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸（実施例２１）、
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸（実施例２３）、
５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−５−オキソ吉草酸（実施例２４）、
（Ｚ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例２５）、
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−６−オキソヘキサン酸（実施例２７）、
（Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例２８）、
（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）オキソ酢酸（実施例２９）、
３−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸（実施例３１）、
（Ｅ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例３６）、
（Ｚ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例３７）、
（Ｅ）−４−（８−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例４５）、
（Ｅ）−４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５２）、
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５４）、
（Ｅ）−４−（８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５５）、
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５６）、
（Ｅ）−４−（７−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５７）、
（Ｅ）−４−（８−エチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６０）、
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６４）、
（Ｅ）−４−（６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６５）、
（Ｅ）−４−（２−エチル−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６７）、
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６８）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６９）、
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７０）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７１）、
（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７８）、
（Ｅ）−４−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７９）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例８３）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例８４）、及び
（Ｅ）−４−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例８５）。
【請求項１８】
下記群より選ばれる請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６１）、
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７３）、
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７４）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８１）、
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９０）、
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９１）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９８）、
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０２）、
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０５）、
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０６）、及び
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０７）。
【請求項１９】
下記群より選ばれる請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７２）、
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７３）、
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７４）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８１）、
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８７）、
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９０）、
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９１）、
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９３）、
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９４）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９８）、
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０２）、
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０３）、
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０４）、
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０５）、
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０６）、
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０７）、
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０９）、および
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１１０）。
【請求項２０】
請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含むＵＲＡＴ１活性阻害剤。
【請求項２２】
請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む血中尿酸値低下剤。
【請求項２３】
請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む血中尿酸値低下剤。
【請求項２４】
請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
【請求項２５】
請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
【請求項２６】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、請求項２４又は２５に記載の、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
【請求項２７】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎または痛風腎である、請求項２４又は２５に記載の、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
【請求項２８】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項２４又は２５に記載の、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
【請求項２９】
医薬上有効量の、請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。
【請求項３０】
医薬上有効量の、請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。
【請求項３１】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、請求項２９又は３０に記載の治療方法又は予防方法。
【請求項３２】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎または痛風腎である、請求項２９又は３０に記載の治療方法又は予防方法。
【請求項３３】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項２９又は３０に記載の治療方法又は予防方法。
【請求項３４】
医薬上有効量の、請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、ＵＲＡＴ１活性阻害方法。
【請求項３５】
医薬上有効量の、請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、ＵＲＡＴ１活性阻害方法。
【請求項３６】
医薬上有効量の、請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。
【請求項３７】
医薬上有効量の、請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。
【請求項３８】
尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項３９】
尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項４０】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、請求項３８又は３９に記載の使用。
【請求項４１】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎または痛風腎である、請求項３８又は３９に記載の使用。
【請求項４２】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項３８又は３９に記載の使用。
【請求項４３】
ＵＲＡＴ１活性阻害剤を製造するための、請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項４４】
ＵＲＡＴ１活性阻害剤を製造するための、請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項４５】
血中尿酸値低下剤を製造するための、請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項４６】
血中尿酸値低下剤を製造するための、請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項４７】
請求項１に記載された一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項４８】
請求項２乃至１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項４９】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、請求項４７又は４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎または痛風腎である、請求項４７又は４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項４７又は４８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
請求項４７乃至４９のいずれかに記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボン酸化合物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿酸（ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）は分子量１６８、解離定数（ｐＫａ値）５．７５の物質であり、体液中においては、ｐＨに依存して尿酸あるいはその共役塩基である尿酸塩（ｕｒａｔｅ）として存在する。ヒトでは、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）は変異により機能が欠失しているため、尿酸はプリン体の最終代謝産物となる。すなわち、食事性及び内因性に産生されたプリン体は、アデノシンからイノシン、ヒポキサンチンを経てキサンチンとなり、又はグアノシンからグアニンを経てキサンチンとなり、このキサンチンがキサンチンオキシダーゼ又はキサンチンデヒドロゲナーゼによる酸化を受けて尿酸となる。尿酸は主として腎臓から排泄される。【０００３】
高尿酸血症が高度になり、そして尿酸の血中レベルが溶解度の上限を超えると、尿酸ナトリウムの結晶が軟骨組織や関節で形成され、痛風結節（ｔｏｐｈｉ）とよばれる沈殿物をつくる。この痛風結節は、急性痛風性関節炎を引き起こし、これが進行すると慢性痛風性関節炎となる。このほか、高尿酸血症による尿酸ナトリウムの結晶沈着による合併症として腎障害（痛風腎）や尿路結石を伴うことも明らかであり、また、高尿酸血症そのものが腎機能障害を惹起することも知られている（非特許文献１参照）。【０００４】
高尿酸血症患者には高脂血症、糖尿病、高血圧、肥満などの合併症が多い。これらの合併症はそれぞれ単独でも冠動脈疾患や死亡率の危険因子であるが、高尿酸血症患者は血中尿酸値が正常の患者群と比較して、冠動脈疾患の合併率が有意に高いこと及び生存期間が短いことは以前より知られていた。Ｆａｎｇらは、１９７１年から１９９２年の２２年間に、血中尿酸値を測定することができた２５から７４歳の５９２６例について、冠動脈疾患による死亡率を大規模に調査し、血中尿酸値の上昇は単独で虚血性心疾患のリスクとなることを明らかにした（非特許文献２参照）。また、合併症の治療とともに、血中尿酸値そのものを低下させる治療が冠動脈疾患の発症予防と死亡率低下に有用であり、無症候性高尿酸血症においても血中尿酸値を低下させる治療が積極的に行われるべきであることも報告されている（非特許文献３参照）。最近では高血圧に合併する高尿酸血症が心血管疾患の独立した危険因子であることが確定的となっている（非特許文献４参照）。また、非特許文献５によれば、１）痛風、高尿酸血症には尿酸ナトリウムの結晶沈着による合併症である腎障害（痛風腎ともいう）、尿路結石が高頻度に合併すること、２）脳・心血管事故再発予防の面からも血中尿酸値のコントロールが重要であること、３）高尿酸血症・痛風患者では高脂血症の合併が多いこと、４）高尿酸血症の成因又は増悪因子として肥満は無視できないこと、５）尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、原則として尿酸排泄促進剤を用いること、６）高血圧に伴う高尿酸血症は心血管事故の独立した危険因子である可能性が高いこと、等が記載されていることからも、血中尿酸値を低下させることが上記に挙げた疾患の治療又は予防に有効であるだけでなく、血中尿酸値を低下させる薬剤をこれら上記疾患の治療剤又は予防剤と併用することもこれら上記疾患の治療又は予防に有効であると言える。【０００５】
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、血中の尿酸は腎糸球体からいったんほぼ完全に濾過され、その後、近位尿細管で大半の尿酸を再吸収しているため、尿中にはわずかな尿酸しか排泄されない。この近位尿細管における尿酸の再吸収は、トランスポーターを介する輸送であることが、腎皮質より調製した膜小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を用いた実験によって明らかにされ（非特許文献６参照）、その基質選択性、その阻害剤等も明らかにされてきた（非特許文献７、８参照）。【０００６】
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）が同定された（非特許文献９参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １，  ＵＲＡＴ１）は有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）ファミリーに属する１２回膜貫通型の分子で、そのｃＤＮＡ全長をプローブとして用いたノーザンブロット法においては、成人及び胎児腎臓に特異的に発現していることが明らかとなった。また、そのＣ末端ペプチドに対する特異的ポリクローナル抗体を用いて行われたヒト腎組織切片における免疫染色では、その局在は皮質の近位尿細管管腔側であることが確認された。Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みは時間依存的に増加し、また、その尿酸取り込みは高い尿酸濃度で飽和を示す担体輸送の特徴を示した。さらに、その取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸、ニコチン酸等の有機アニオンとの交換によって行われること、及びその取り込みはプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）、ベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）等の尿酸排泄促進薬により阻害されること等も明らかとなり、ＵＲＡＴ１が上記膜小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を用いた実験によって明らかにされてきたトランスポーターであることが示された（非特許文献１０参照）。すなわち、ＵＲＡＴ１は腎臓において尿酸再吸収を担う中心的輸送体であることが明らかとなった。【０００７】
さらに、特発性腎性低尿酸血症患者の遺伝子解析により、ＵＲＡＴ１の遺伝子変異が同定され、これらの変異体ＵＲＡＴ１をＸｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞に発現させると尿酸輸送活性が失われていることが判明した。この事実からも、ＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが明らかとなっている（上記の非特許文献９参照）。【０００８】
また、ＵＲＡＴ１と疾患の関係についても、ＵＲＡＴ１の尿酸輸送活性を阻害するプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）又はベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）が、高尿酸血症の治療薬であること、及び高い血中尿酸値が関与する病態、例えば、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害の治療剤又は予防剤として有用であることが既に多く報告されている（非特許文献１１参照）。
また、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬等の薬剤には血中尿酸値が上昇する薬剤があり、上記血中尿酸値上昇に起因する病態への進行又は悪化が問題となっている。【０００９】
してみれば、ＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する物質は、尿酸が関与する病態、例えば、高い血中尿酸値が関与する病態、具体的には、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害等の治療剤又は予防剤、更には、血中尿酸値を低下させることにより、高脂血症、糖尿病、肥満又は心血管疾患、例えば高血圧、冠動脈疾患、血管内皮障害若しくは虚血性心疾患等の治療剤又は予防剤としても有用であるといえよう。さらに他のこれら治療剤又は予防剤とＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する物質とを併用することは、より効果的にこれら疾患の治療又は予防に有用であるといえよう。【００１０】
また、ＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する物質は、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬等の血中尿酸値を上昇させる薬剤と併用することにより、血中尿酸値の上昇を防止することができるという点で有用であるといえよう。【００１１】
ところで、背景技術としては以下の化合物が知られている。例えば、特許文献１には、アルドース還元酵素阻害活性および血小板凝集抑制作用を有する化合物として、下記一般式で表される化合物が記載されている。【００１２】
【化１】
2007086504.tif 000003
【００１３】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００１４】
特許文献２には、セリンプロテアーゼ阻害作用を示す化合物として、下記一般式で表される化合物が記載されている。【００１５】
【化２】
2007086504.tif 000004
【００１６】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００１７】
特許文献３には、マトリックス金属プロテアーゼを阻害する化合物として、下記一般式で表される化合物が記載されている。【００１８】
【化３】
2007086504.tif 000005
【００１９】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００２０】
特許文献４には、ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｆｏｒｍｙｌａｓｅ（ＰＤＦ）を阻害する化合物として、下記一般式で表される化合物が記載されている。【００２１】
【化４】
2007086504.tif 000006
【００２２】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００２３】
特許文献５には、カリウムチャネル活性化作用を有する化合物として、下記一般式で表される化合物が記載されている。【００２４】
【化５】
2007086504.tif 000007
【００２５】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）、及び【００２６】
【化６】
2007086504.tif 000008
【００２７】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００２８】
非特許文献１２には、カリウムチャネル開口剤として、下記一般式で表される化合物が記載されている。【００２９】
【化７】
2007086504.tif 000009
【００３０】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００３１】
特許文献６には、レチノイン酸受容体及びレチノイドＸ受容体に作用する、下記一般式等で表される化合物が記載されている。【００３２】
【化８】
2007086504.tif 000010
【００３３】
（式中、Ｒ１４は式：【００３４】
【化９】
2007086504.tif 000011
【００３５】
等であり；その他各記号は該文献に記載の通りである。）【００３６】
特許文献７には、染料の中間体として有用な下記一般式で表される化合物が記載されている。【００３７】
【化１０】
2007086504.tif 000012
【００３８】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００３９】
次に、特許文献８には、下記一般式で表される化合物を含んでなる尿酸排泄剤が記載されている。【００４０】
【化１１】
2007086504.tif 000013
【００４１】
（式中、各記号は該文献に記載の通りである。）【００４２】
例えば、特許文献９には、尿酸排泄促進作用を示す化合物として、下記化合物、すなわちベンズブロマロンが開示されている。【００４３】
【化１２】
2007086504.tif 000014
【００４４】
しかし、この化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。【００４５】
【特許文献１】特開昭６３−１０７９７０号公報
【特許文献２】特表２００２−５０９９２５号公報
【特許文献３】特表２００２−５４２２３８号公報
【特許文献４】ＷＯ２００５／０１１６１１号パンフレット
【特許文献５】ＥＰ０４３２８９３号明細書
【特許文献６】ＷＯ９６／２０９１４号パンフレット
【特許文献７】ＵＳＰ２３７４１８１号明細書
【特許文献８】特開平３−１３５９１７号公報
【特許文献９】ＵＳＰ２６５５５９号明細書
【非特許文献１】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＲＪ，  Ｋｉｖｉｌｉｇｈｎ  ＳＤ，  Ｋｉｍ  ＹＧ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．  ３３，２２５−２３４（１９９９）
【非特許文献２】Ｆａｎｇ  Ｊ．，  Ａｌｄｅｒｍａｎ  ＭＨ．  ＪＡＭＡ  ２８３（１８）２４０４−２４１０（２０００）
【非特許文献３】中村徹  高尿酸血症と痛風  ９（１）  ６１−６５（２００１）
【非特許文献４】久留一郎、日経メディカル、２００４年１月号、１００−１０１
【非特許文献５】高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第１版）、痛風と核酸代謝、第２６巻、補冊１、２００２年  日本痛風・核酸代謝学会
【非特許文献６】Ｓｉｃａ  ＤＡ  ａｎｄ  Ｓｃｈｏｏｌｗｅｒｔｈ  ＡＣ．  Ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙ，  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｐ．  ６８０−７００，  Ｓａｕｎｄｅｒｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （２０００）
【非特許文献７】Ｒｏｃｈ−Ｒａｍｅｌ  Ｆ．，  Ｗｅｒｎｅｒ  Ｄ．，  ａｎｄ  Ｇｕｉｓａｎ  Ｂ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６６，  Ｆ７９７−Ｆ８０５  （１９９４）
【非特許文献８】Ｒｏｃｈ−Ｒａｍｅｌ  Ｆ．，  Ｇｕｉｓａｎ  Ｂ．，  ａｎｄ  Ｄｉｅｚｉ  Ｊ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２８０，  ８３９−８４５（１９９７）
【非特許文献９】Ｅｎｏｍｏｔｏ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４１７，  ４４７−４５２  （２００２）
【非特許文献１０】安西  尚彦等  生化学  ７６（２）  １０１−１１０  （２００４）
【非特許文献１１】山中寿  診断と治療９２巻、１号、１２５−１２８（２００４）
【非特許文献１２】Ｇｏｉｓｅｐｐｅ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,１０,２６６３−２６６９（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
現在、高尿酸血症の治療剤又は予防剤として、ＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する尿酸排泄促進剤であるベンズブロマロンが用いられている。しかし、ベンズブロマロンのＵＲＡＴ１活性阻害作用は十分なものではない。従って、よりＵＲＡＴ１活性阻害作用が強い高尿酸血症の治療剤又は予防剤の開発が強く望まれていた。本発明は、従来のＵＲＡＴ１活性阻害剤に比較してより活性が強い新たな高尿酸血症の治療剤又は予防剤、即ちＵＲＡＴ１活性阻害剤等を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明者らは、従来の高尿酸血症の治療剤又は予防剤に代わる新たな高尿酸血症の治療剤又は予防剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、優れたＵＲＡＴ１活性阻害作用を有するカルボン酸化合物を見出し、本発明を完成させた。【００４８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
＜１＞
下記一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含むＵＲＡＴ１活性阻害剤。【００４９】
【化１３】
2007086504.tif 000015
【００５０】
［式中、
Ｑは、
１）−ＣＨ２−、又は
２）−（Ｃ＝Ｚ）−
であり；
Ｚは、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘは、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌは、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙは、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキニレン基、又は
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１は、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、
Ｑが、−（Ｃ＝Ｚ）−であり、
Ｚが、硫黄原子であり、
Ｌが、単結合であり、かつ
Ｒ４及びＲ５の一方が水素原子であり、他方がイソプロピル基又はｓｅｃ−ブチル基であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキニレン基、又は
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
である。）
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１２とＲ１３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１０）−ＮＲ１４ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義であり、Ｒ１４は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１１）−ＮＲ１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１２）−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１３）−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１６）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
２０）シアノ基、及び
２１）ニトロ基
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
６）−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ１８ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同義であり、Ｒ１８は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ１８ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１８は、前記と同義である。）、
９）−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、前記と同義であり、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は、前記と同義である。）。］【００５１】
＜２＞
下記一般式［１’］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。【００５２】
【化１４】
2007086504.tif 000016
【００５３】
［式中、
Ｑは、
１）−ＣＨ２−、又は
２）−（Ｃ＝Ｚ）−
であり；
Ｚは、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘは、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌは、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙは、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１は、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基である。）であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、
（ｉ）Ｑが、−（Ｃ＝Ｚ）−であり、かつ
Ｌが、単結合であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり、かつ
Ｒ５が、
１）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、
２）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
３）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
４）下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
５）ハロゲン原子であるか、或いは
６）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する；
（ｉｉ）以下の化合物を除く。
３−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］プロピオン酸、
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、
ａ）水素原子、
ｂ）水酸基、
ｃ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｅ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｆ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
ｇ）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、又は
ｈ）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）である。）である。）、
３）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
５）Ｃ７−１２アラルキル基（当該Ｃ７−１２アラルキル基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
６）アラルコキシ基（当該アラルコキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
７）−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
８）−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１２とＲ１３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環（当該複素環は、下記（ｉ）及び（ｉｉ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ｉ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｉｉ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）を形成してもよい。）、
９）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１０）−ＮＲ１４ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義であり、Ｒ１４は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１１）−ＮＲ１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１２）−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、前記と同義である。）、
１３）−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記と同義である。）、
１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１５）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、前記と同義である。）、
１６）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記と同義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、下記（ａ）及び（ｂ）より選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい。
（ａ）下記グループＢより選ばれる置換基、
（ｂ）下記グループＢより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基。）、
２０）シアノ基、及び
２１）ニトロ基
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、又は
（ｃ）Ｒ１５とＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。）、
５）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同義である。）、
６）−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ１８ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同義であり、Ｒ１８は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ１８ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１８は、前記と同義である。）、
９）−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１８は、前記と同義であり、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は、前記と同義である。）。］【００５４】
＜３＞
一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物がＣＹＰを実質的に阻害しない、上記＜１＞に記載のＵＲＡＴ１活性阻害剤。
＜４＞
ＣＹＰがＣＹＰ２Ｃ９である、上記＜３＞記載のＵＲＡＴ１活性阻害剤。
＜５＞
ＣＹＰを実質的に阻害しない、上記＜２＞に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
＜６＞
ＣＹＰがＣＹＰ２Ｃ９である、上記＜５＞記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【発明の効果】
【００５５】
本発明のカルボン酸化合物は、ＵＲＡＴ１の活性を効果的に阻害するので、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤として有効である。また、従来の上記尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤とは異なり、ＣＹＰを実質的に阻害しないので、薬物動態学的な薬物相互作用を引き起こす可能性が極めて低く、従って、副作用の軽減という効果も期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本明細書において使用する各基の定義は次の通りである。【００５７】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−４アルキル基である。特に好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。【００５８】
「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。【００５９】
「Ｃ１−２アルキル基」とは、炭素数１乃至２個のアルキル基であり、メチル基およびエチル基が挙げられる。【００６０】
「Ｃ２−６アルキル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。【００６１】
「Ｃ３−４アルキル基」とは、炭素数３乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えば、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。【００６２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基であり、例えば、ビニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、イソペンテニル基、１−メチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基、イソヘキセニル基、１,１−ジメチルブテニル基、２,２−ジメチルブテニル基、３,３−ジメチルブテニル基、３,３−ジメチルプロペニル基、２−エチルブテニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基である。特に好ましくは、ビニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基である。【００６３】
「アリル基」とは、２−プロペニル基（またはｎ−プロペニル基；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）である。【００６４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。【００６５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、そのアルキル基部分が上記定義の「Ｃ１−4アルキル基」であるアルコキシ基である。特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。【００６６】
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−4アルキル基」であるアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。【００６７】
「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、具体的には、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、或いはそれらを構成する環の２つ以上が縮合した縮合炭素環由来の基等を意味する。【００６８】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、アズレニル基、フェナントリル基、ペンタレニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。【００６９】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくは、シクロプロピル基、シクロヘキシル基である。【００７０】
「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至８個のシクロアルケニル基であり、少なくとも１個、好ましくは１又は２個の二重結合を含む。例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基（２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基等）、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３乃至６個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくは、シクロヘキセニル基である。【００７１】
これら「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ３−８シクロアルケニル基」を構成する環の２つ以上が縮合した縮合炭素環由来の基としては、例えば、インデニル基、インダニル基、フルオレニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。【００７２】
なお、「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環」とは、上記定義の「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」を構成する環である。【００７３】
また、「炭素数３乃至６の飽和の炭素環」とは、上記定義の「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」を構成する環のうち炭素数が３乃至６の飽和の炭素環である。具体的には、炭素数３乃至６個のシクロアルカンであり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。【００７４】
「アラルキル基」とは、そのアリール部位が上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」で、かつそのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアリールアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数７乃至１２個のアラルキル基（Ｃ７−１２アラルキル基）である。特に好ましくは、ベンジル基である。【００７５】
「アラルコキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」で、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であるアリールアルコキシ基であり、例えば、ベンジルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数７乃至１４個のアラルコキシ基である。特に好ましくは、ベンジルオキシ基である。【００７６】
「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」で、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であるシクロアルキルアルコキシ基であり、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数４乃至８個のシクロアルキルアルコキシ基である。特に好ましくは、シクロプロピルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基である。【００７７】
「アリールオキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」であるアリールオキシ基であり、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、フェノキシ基である。【００７８】
「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環である５員若しくは６員の複素環基、或いはそれらの複素環同士の２つ以上が縮合した縮合環基又はそれらの複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロヘキサンより選ばれる炭素環が縮合した縮合環基を意味する。【００７９】
「飽和の単環である５員若しくは６員の複素環基」としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。【００８０】
「不飽和の単環である５員若しくは６員の複素環基」としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基（例えば、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（例えば、２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基等）、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基、１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基等が挙げられる。【００８１】
「縮合環である複素環基」としては、例えば、インドリル基（例えば、４−インドリル基、７−インドリル基等）、イソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば、４−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基等）、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基（例えば、４−ベンゾチオフェニル基、７−ベンゾチオフェニル基等）、ベンズオキサゾリル基（例えば、４−ベンズオキサゾリル基、７−ベンズオキサゾリル基等）、ベンズイミダゾリル基（例えば、４−ベンズイミダゾリル基、７−ベンズイミダゾリル基等）、ベンゾチアゾリル基（例えば、４−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等）、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、３，４−メチレンジオキシピリジル基、４，５−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。【００８２】
結合する窒素原子と一緒になって形成される「単環からなる窒素含有飽和複素環」とは、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の少なくとも１個の窒素原子を有する飽和の５員若しくは６員の単環からなる複素環を意味する。【００８３】
「Ｃ１−４アルキレン基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキレン基であり、好ましくは炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキレン基（Ｃ２−４アルキレン基）であり、より好ましくは炭素数２乃至３個の直鎖又は分枝してもよいアルキレン基（Ｃ２−３アルキレン基）である。Ｃ１−４アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、【００８４】
【化１５】
2007086504.tif 000017
【００８５】
等が挙げられる。好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、【００８６】
【化１６】
2007086504.tif 000018
【００８７】
である。【００８８】
「Ｃ２−４アルケニレン基」とは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルケニレン基であり、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、ブタ−１，３−ジエニレン基等が挙げられる。好ましくは、ビニレン基である。【００８９】
「Ｃ２−４アルキニレン基」とは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキニレン基であり、例えば、エチニレン基、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、３−ブチニレン基等が挙げられる。【００９０】
「Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基」とは、そのアルキレン部位が上記定義の「Ｃ１−４アルキレン基」で、かつそのアリーレン部位が上記定義の「Ｃ６−１４アリール基」から誘導されるアリーレン基であり、例えば、【００９１】
【化１７】
2007086504.tif 000019
【００９２】
等が挙げられる。【００９３】
「同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい」とは、無置換であるか、又は最低１つから許容されうる最大数までの置換基で置換されることを意味する。例えば、メチル基の場合は、１乃至３個の置換基で置換されてもよいことを意味し、エチル基の場合は１乃至５個の置換基で置換されてもよいことを意味する。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一でも異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。好ましくは「同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい」である。【００９４】
次に、一般式［１］における各基についての好適な基は以下の通りである。【００９５】
Ｚは、好ましくは酸素原子である。
Ｘは、好ましくは、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり、より好ましくは酸素原子である。【００９６】
Ｙは、好ましくは、
１）単結合、
２）１乃至３個のＣ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。）で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基（好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基である。）、
３）Ｃ２−４アルケニレン基（好ましくは、ビニレン基である。）、又は
４）Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基（好ましくは、メチレン−フェニレン基である。）
であり、より好ましくは、Ｃ２−４アルキレン基（好ましくは、エチレン基である。）である。【００９７】
Ｒ１は、好ましくは、
１）−ＣＯＯＨ、
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル基（当該Ｃ１−４アルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）である。）
であり、より好ましくは、−ＣＯＯＨである。【００９８】
Ｒ４及びＲ５は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基である。）、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
である。【００９９】
Ｒ４及びＲ５は、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基（好ましくは、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基である。）、又は
３）フェニル基
である。【０１００】
Ｒ４及びＲ５は、特に好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、又は
２）Ｃ２−６アルキル基（好ましくは、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基である。）
である。【０１０１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子である。）、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、
５）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。）、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくは、シクロヘキシル基である。）、又は
７）ニトロ基であるか、或いは
８）Ｒ６とＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは、芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成する。
このうち、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ３−８シクロアルキル基であることが好ましい。【０１０２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれについては、以下のものが好ましい。
Ｒ６は、好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子である。）、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくは、シクロヘキシル基である。）
である。【０１０３】
Ｒ７は、好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子である。）、
３）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。）、又は
４）ニトロ基
である。【０１０４】
Ｒ８は、好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子である。）、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。）、
５）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。）、又は
６）ニトロ基
である。【０１０５】
Ｒ９は、好ましくは水素原子である。【０１０６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子である。）、
３）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。）、又は
４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。）
である。
このうち、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であることが好ましい。【０１０７】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれについては、以下のものがより好ましい。
Ｒ６は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子である。）、又は
３）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。）
である。【０１０８】
Ｒ７は、より好ましくは、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。）
である。【０１０９】
Ｒ８は、より好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子である。）、
４）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基である。）、又は
５）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。）
である。【０１１０】
Ｒ９は、より好ましくは水素原子である。【０１１１】
なお、Ｒ６及びＲ８のいずれかが置換されていることが好ましく、Ｒ６及びＲ８の両方が置換されていることがより好ましい。【０１１２】
一般式［１］で表される化合物（以下、化合物［１］ともいう。）のうち、下記一般式［１’］：【０１１３】
【化１８】
2007086504.tif 000020
【０１１４】
［式中、
Ｑが、
１）−ＣＨ２−、又は
２）−（Ｃ＝Ｚ）−
であり；
Ｚが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘが、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり； 
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、
（ｉ）Ｑが、−（Ｃ＝Ｚ）−であり、かつ
Ｌが、単結合であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり、かつ
Ｒ５が、
１）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
５）ハロゲン原子であるか、或いは
６）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する；
（ｉｉ）以下の化合物を除く。
３−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］プロピオン酸、
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）。］
で表される化合物（以下、化合物［１’］ともいう。）が好ましい。【０１１５】
このうち、
Ｘが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基であるか、或いは
８）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する、
化合物（但し、以下の化合物を除く。
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）が好ましい。【０１１６】
なかでも、
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）Ｃ１−４アルキレン基、又は
３）Ｃ２−４アルケニレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、又は
４）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ水素原子である；
化合物がより好ましい。【０１１７】
化合物［１’］は、Ｑによって、一般式［Ａ−１］で表される化合物（以下、化合物［Ａ−１］ともいう。）と一般式［Ｂ−１］で表される化合物（以下、化合物［Ｂ−１］ともいう。）に分けられ、以下それぞれについて好ましい化合物を挙げる。【０１１８】
化合物［Ａ−１］
化合物［Ａ−１］は、化合物［１’］のうち、Ｑが−（Ｃ＝Ｚ）−である化合物、すなわち、下記一般式［Ａ−１］：【０１１９】
【化１９】
2007086504.tif 000021
【０１２０】
［式中、
Ｚが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘが、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり； 
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
（但し、
（ｉ）Ｌが、単結合であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり、かつ
Ｒ５が、
１）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキル基、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
５）ハロゲン原子であるか、或いは
６）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する；
（ｉｉ）以下の化合物を除く。
３−［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル］プロピオン酸。）。］
で表される化合物である。
このうち、下記一般式［Ａ−２］：【０１２１】
【化２０】
2007086504.tif 000022
【０１２２】
［式中、
Ｚが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｘが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基であるか、或いは
８）Ｒ６とＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成する
（但し、
Ｌが、単結合であるときは、
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり、かつ
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、
２）フェニル基、又は
３）ベンジル基
である。）。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−２］ともいう。）が好ましい。
化合物［Ａ−２］のなかでも、下記一般式［Ａ−３］：【０１２３】
【化２１】
2007086504.tif 000023
【０１２４】
［式中、
Ｚが、酸素原子であり；
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、単結合であり；
Ｙが、Ｃ２−４アルキレン基であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基、又は
３）フェニル基
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
であるか、或いは
Ｒ６とＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（好ましくは、芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。）を形成する。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−３］ともいう。）がより好ましい。
さらに、化合物［Ａ−３］のなかでも、下記一般式［Ａ−４］：【０１２５】
【化２２】
2007086504.tif 000024
【０１２６】
［式中、
Ｚが、酸素原子であり；
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、単結合であり；
Ｙが、Ｃ２−３アルキレン基であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基、又は
３）フェニル基
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
である。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−４］ともいう。）がより好ましい。
化合物［Ａ−４］のなかでも、特に、下記一般式［Ａ−５］：【０１２７】
【化２３】
2007086504.tif 000025
【０１２８】
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ２−６アルキル基、
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり； 
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
である。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−５］ともいう）が好ましい。【０１２９】
化合物［Ａ−５］のなかでも、下記一般式［Ａ−６］：【０１３０】
【化２４】
2007086504.tif 000026
【０１３１】
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ２−６アルキル基、
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基
である
（但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ３−８シクロアルキル基である。）。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−６］ともいう。）、又は
下記一般式［Ｃ−１］：【０１３２】
【化２５】
2007086504.tif 000027
【０１３３】
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ２−６アルキル基、
であり；
Ｒ５が、
１）Ｃ２−６アルキル基、又は
２）フェニル基
であり； 
Ｒ６及びＲ８が、それぞれハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ水素原子である。］
で表される化合物（以下、化合物［Ｃ−１］ともいう）がより好ましい。【０１３４】
さらに、化合物［Ｃ−１］のなかでは、下記一般式［Ｃ−２］：【０１３５】
【化２６】
2007086504.tif 000028
【０１３６】
［式中、
Ｒ１が、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、
１）イソプロピル基、又は
２）ｓｅｃ−ブチル基
であり； 
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ塩素原子であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ水素原子である。］
で表される化合物（以下、化合物［Ｃ−２］ともいう）がより好ましい。【０１３７】
さらに、化合物［Ａ−６］のなかでも、下記一般式［Ａ−７］：【０１３８】
【化２７】
2007086504.tif 000029
【０１３９】
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキル基
であり；
Ｒ４が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ３−４アルキル基、
であり；
Ｒ５が、Ｃ３−４アルキル基であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、又は
４）Ｃ５−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
６）Ｃ５−６シクロアルキル基
である
（但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ５−６シクロアルキル基である。）。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−７］ともいう。）がより好ましい。【０１４０】
とりわけ、化合物［Ａ−７］のなかでも、下記一般式［Ａ−８］：【０１４１】
【化２８】
2007086504.tif 000030
【０１４２】
［式中、
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキル基
であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、Ｃ３−４アルキル基であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、又は
４）Ｃ５−６シクロアルキル基
であり；
Ｒ７が、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、又は
４）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ９が、水素原子である
（但し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、又はＣ５−６シクロアルキル基である。）。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−８］ともいう。）が特に好ましい。【０１４３】
さらにとりわけ、化合物［Ａ−８］のなかでも、下記一般式［Ａ−９］：【０１４４】
【化２９】
2007086504.tif 000031
【０１４５】
［式中、
Ｒ１が、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、Ｃ３−４アルキル基であり；
Ｒ６が、
１）塩素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ７が、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ８が、
１）塩素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ９が、水素原子である
（但し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくともいずれか一つがＣ１−６アルキル基である。）。］
で表される化合物（以下、化合物［Ａ−９］ともいう。）がよりいっそう好ましい。【０１４６】
また、化合物［Ａ−１］としては、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物も好ましい。
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１０）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１４）、
（８−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１５）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１６）、
４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸（実施例１８）、
４−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸（実施例２０）、
（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例２６）、
３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３３）、
（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例３４）、
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３５）、
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３８）、
（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例３９）、
３−（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４０）、
２−［（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メチル］安息香酸（実施例４１）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（実施例４２）、
３−（２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４３）、
３−（２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４４）、
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４６）、
３−（８−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４７）、
３−（７−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４８）、
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４９）、
３−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５０）、
３−（８−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５３）、
３−（２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５８）、
３−（８−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５９）、
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７２）、
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７３）、
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７４）、
３−（６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７５）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８２）、
３−（２，６，８−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８６）、
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８７）、
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８８）、
３−（２，２，６，８−テトラメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８９）、
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９０）、
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９１）、
３−（２−ベンジル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９２）、
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９３）、
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９４）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９７）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９８）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９９）、
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０２）、
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０３）、
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０４）、
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０５）、
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０６）、
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０７）、
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０９）、
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１１０）、
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（実施例１）、
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステル（実施例２）、
（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例５）、
（２−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１３）、
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１７）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）プロピオン酸（実施例２２）、
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸（実施例３０）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３２）、
３−（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５１）、
３−（７−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６２）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６３）、
３−（８−ブロモ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６６）、
３−（７−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７６）、
３−（６−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７７）、
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８０）、
３−（２−イソプロピル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９５）、
３−（２−イソプロピル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９６）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１００）、
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０８）、及び
３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１１１）。【０１４７】
このうち、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物がより好ましい。
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１０）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１４）、
（８−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例１５）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１６）、
４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸（実施例１８）、
４−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸（実施例２０）、
（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例２６）、
３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３３）、
（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例３４）、
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３５）、
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例３８）、
（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（実施例３９）、
３−（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４０）、
２−［（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メチル］安息香酸（実施例４１）、
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（実施例４２）、
３−（２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４３）、
３−（２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４４）、
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４６）、
３−（８−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４７）、
３−（７−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４８）、
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例４９）、
３−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５０）、
３−（８−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５３）、
３−（２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５８）、
３−（８−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例５９）、
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７２）、
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７３）、
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７４）、
３−（６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７５）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８２）、
３−（２，６，８−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８６）、
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８７）、
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８８）、
３−（２，２，６，８−テトラメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８９）、
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９０）、
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９１）、
３−（２−ベンジル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９２）、
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９３）、
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９４）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９７）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９８）、
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９９）、
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０２）、
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０３）、
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０４）、
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０５）、
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０６）、
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０７）、
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０９）、及び
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１１０）。【０１４８】
なかでも、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が特に好ましい。
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例６１）、
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７３）、
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例７４）、
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例８１）、
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９０）、
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９１）、
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例９８）、
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０１）、
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０２）、
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸（実施例１０５）、
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０６）、及び
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（実施例１０７）。【０１４９】
化合物［Ｂ−１］
化合物［Ｂ−１］は、化合物［１’］のうち、Ｑが−ＣＨ２−である化合物、すなわち、下記一般式［Ｂ−１］：【０１５０】
【化３０】
2007086504.tif 000032
【０１５１】
［式中、
Ｘが、
１）酸素原子、
２）硫黄原子、
３）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は
４）−Ｓ（＝Ｏ）２−
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり； 
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ７−１２アラルキル基、又は
６）ハロゲン原子であるか、或いは
７）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至６の飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
６）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ６−１４アリール基、
７）ニトロ基、
８）シアノ基、
９）−ＣＯＯＨ、又は
１０）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同義である。）
であるか、或いは
１１）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する。］
で表される化合物（但し、以下の化合物を除く。
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）
である。【０１５２】
このうち、
Ｘが、
１）酸素原子、又は
２）硫黄原子
であり；
Ｌが、
１）単結合、又は
２）−（Ｃ＝Ｏ）−
であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ２−４アルケニレン基、又は
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキレン−Ｃ６−１４アリーレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいアリル基、
（ｃ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は
（ｄ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよいベンジル基
である。）であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）トリフルオロメチル基、
４）Ｃ１−６アルキル基、
５）Ｃ１−６アルコキシ基、
６）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
７）ニトロ基であるか、或いは
８）Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８又はＲ８とＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループＡより選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されてもよい）を形成する、
化合物（但し、以下の化合物を除く。
（Ｅ）−４−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、
（６−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、
（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸、及び
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）２，４−ヘキサジエン酸。）が好ましい。【０１５３】
なかでも、
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｙが、
１）単結合、
２）Ｃ１−４アルキレン基、又は
３）Ｃ２−４アルケニレン基
であり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＯＨ、又は
２）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ２−６アルキル基、
３）フェニル基、又は
４）ベンジル基
であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）ハロゲン原子、
２）トリフルオロメチル基、
３）Ｃ１−６アルキル基、又は
４）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ水素原子である；
化合物がより好ましい。【０１５４】
なかでも、
Ｘが、酸素原子であり；
Ｌが、−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｙが、
１）単結合、又は
２）ビニレン基
であり；
Ｒ１が、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、フェニル基であり；
Ｒ６及びＲ８が、それぞれ同一又は異なって、
１）塩素原子、
２）トリフルオロメチル基、又は
３）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ７及びＲ９が、それぞれ水素原子である；
化合物がより好ましい。【０１５５】
また、化合物［Ｂ−１］としては、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物も好ましい。
４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸（実施例２１）、
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸（実施例２３）、
５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−５−オキソ吉草酸（実施例２４）、
（Ｚ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例２５）、
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−６−オキソヘキサン酸（実施例２７）、
（Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例２８）、
（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）オキソ酢酸（実施例２９）、
３−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸（実施例３１）、
（Ｅ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例３６）、
（Ｚ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例３７）、
（Ｅ）−４−（８−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例４５）、
（Ｅ）−４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５２）、
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５４）、
（Ｅ）−４−（８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５５）、
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５６）、
（Ｅ）−４−（７−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例５７）、
（Ｅ）−４−（８−エチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６０）、
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６４）、
（Ｅ）−４−（６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６５）、
（Ｅ）−４−（２−エチル−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６７）、
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６８）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例６９）、
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７０）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７１）、
（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７８）、
（Ｅ）−４−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例７９）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例８３）、
（Ｅ）−４−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例８４）、及び
（Ｅ）−４−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例８５）。【０１５６】
「その医薬上許容される塩」とは、化合物［１］及び［１’］（以下、これらをまとめて本発明化合物ともいう）と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基との塩；リジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。【０１５７】
「溶媒和物」とは、本発明化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物（含水物とも言う。）も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、一般式［１］で表される化合物の１水和物、１／２水和物、２水和物、ナトリウム塩の１水和物、１メタノール和物、１エタノール和物、１アセトニトリル和物、２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これら溶媒和物は、自体公知の方法に従って調製することができる。【０１５８】
また、本発明化合物においては種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、また互変異性体も存在し得る。従って、本発明には、これらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。本発明においては、本発明化合物のプロドラッグや抱合体もまた有用な薬剤となり得る。【０１５９】
ここで、「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって、医薬的に活性を示す誘導体である。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。化学的又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、当該基を化合物にどのように導入するのかは、医薬分野において十分確立されているので、本発明においてもそのような公知の技術が採用されてよい。プロドラッグ化のための修飾部位としては、例えば、本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。【０１６０】
例えば、水酸基に対しては、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ2−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ2−アリール基、−ＣＯＮＨ−アリール基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ2−複素環基、−ＣＯＮＨ−複素環基（当該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、複素環基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。【０１６１】
アミノ基に対しては、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ２−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ２−アリール基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ２−複素環基（当該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、複素環基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ３Ｈ２等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。【０１６２】
カルボキシル基に対しては、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールオキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基、アリールオキシ基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ポリエチレングリコール残基、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。【０１６３】
「抱合体」とは、代謝の一型式である抱合反応において、薬物などの外来物質に親水性分子（硫酸、グルクロン酸、グリシン、グルタチオン、タウリンなど）が付加された物質をいう。【０１６４】
本発明化合物の具体的なプロドラッグや抱合体としては、例えば、一般式［１］、［１’］、［Ａ−１］、［Ｂ−１］などにおいて、Ｒ１が以下に示す置換基である化合物が挙げられる。【０１６５】
【化３１】
2007086504.tif 000033
【０１６６】
本発明化合物のより具体的なプロドラッグや抱合体としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。【０１６７】
【化３２】
2007086504.tif 000034
【０１６８】
「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と医薬上許容される担体等からなる所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本発明の医薬組成物は、医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。【０１６９】
また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。【０１７０】
「ＣＹＰを実質的に阻害しない」とは、薬物代謝酵素であるチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）、好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、更に好ましくは、ＣＹＰ２Ｃ９としての機能を実質的に阻害しないことを意味し、例えば、後述する試験例２の条件に基づいて、好ましくは、試験例２の条件下で、ＣＹＰに対する５０％阻害濃度が１μＭ以上、好ましくは１０μＭ以上、より好ましくは３０μＭ以上、特に好ましくは５０μＭ以上であることを意味する。【０１７１】
「ＵＲＡＴ１活性を阻害する」とは、ＵＲＡＴ１の尿酸トランスポーターとしての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、ＵＲＡＴ１の機能を特異的に阻害することを意味し、好ましくは、後述する試験例１の条件下で、ＵＲＡＴ１に対する５０％阻害濃度が３０００ｎＭ未満、より好ましくは３００ｎＭ未満であることを意味する。ＵＲＡＴ１活性阻害剤として、ＵＲＡＴ１の生体内基質、例えば尿酸等は含まない。【０１７２】
「血中尿酸値を低下させる」とは、血中（血清中又は血漿中を含む）の尿酸（尿酸塩を含む）を低下させることを意味し、好ましくは高い血中尿酸値を低下させること、更に好ましくは、血清尿酸値を８ｍｇ／ｄＬ未満（血清尿酸値として好ましくは７ｍｇ／ｄＬ未満、更に好ましくは６ｍｇ／ｄＬ未満）に低下させることを意味する。【０１７３】
「尿酸が関与する病態」とは、血中（血清中又は血漿中を含む）又は尿中等の体内における尿酸（尿酸塩を含む）が関与する病態を意味し、具体的には、高い血中（血清中又は血漿中を含む）尿酸値又は尿中尿酸値に起因する病態、例えば、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等が挙げられる。【０１７４】
例えば、「高い血中尿酸値」とは、血清尿酸値が６ｍｇ／ｄＬ以上、好ましくは７ｍｇ／ｄＬ以上、より好ましくは８ｍｇ／ｄＬ以上であることを意味する。また、「高い血中尿酸値に起因する病態」とは、高い血中尿酸値を原因とする又は高い血中尿酸値が寄与している病態である。例えば、「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第１版）」（痛風と核酸代謝、第２６巻、補冊１、２００２年。日本痛風・核酸代謝学会）によれば、性・年齢を問わず、血漿中の尿酸溶解濃度である７ｍｇ／ｄＬを正常上限とし、これを超えるものを高尿酸血症と定義しており、また、高尿酸血症・痛風の治療、痛風関節炎の発症の予防には、血清尿酸値を６ｍｇ／ｄＬ以下にコントロールすることが望ましいと言及している。【０１７５】
「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、着色剤等の製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の高分子化合物が挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。上記無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。上記甘味剤の好適な例としては、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビア等が挙げられる。上記着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄等が挙げられる。【０１７６】
本発明化合物は、医薬上許容される担体と共に、医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤の有効成分として含有されうる。【０１７７】
本発明化合物を、医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、例えば、通常成人一人当たり、１回に０．１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回投与することができる。また、本発明化合物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺乳類の前記疾患の治療剤及び予防剤にも用いることができる。本発明化合物を高脂血症、糖尿病、肥満又は心血管疾患、例えば高血圧、冠動脈疾患、血管内皮障害若しくは虚血性心疾患等の治療剤又は予防剤として用いる場合も同様である。【０１７８】
本発明化合物は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために、適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等の添加剤を混合することができる。また、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の公知の形態を有していてよい。【０１７９】
本発明の医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤が、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤である場合、添加剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸末等が挙げられる。錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、二以上の層からなる多層錠であってもよい。【０１８０】
本発明の医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤としては、本発明化合物を溶媒に溶解し、さらに添加剤を加えて得られる液状、半固形状又は固形状の内容物を充填したカプセル剤も挙げられる。前記溶媒としては、例えば、精製水、エタノール又は植物油等が挙げられ、なかでもエタノール又は精製水とエタノールの混合液を用いるのが好ましい。添加剤としては、カプセル剤製造の際に通常用いられる添加剤を特に制限なく用いることができる。前記添加剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール２００乃至６００等の低分子量ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００乃至６００等の低分子量ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセライド；ステアリルアルコール、セタノール、ポリエチレングリコール等のアルコール／多価アルコール類又はそのエステル体；ゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウ等の油脂類；クエン酸トリエチル、トリアセチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸等の有機カルボン酸若しくは脂肪酸及びそれらの誘導体等を挙げることができ、液状又は半固形状の内容物の作製に適したものである。本発明のカプセル剤においては、添加剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステル類を用いることが好ましい。プロピレングリコール脂肪酸エステル類としては、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（商品名）、Ｓｅｆｏｌ２１８（商品名）、Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商品名））、プロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ（商品名））、プロピレングリコールモノオレアート（Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｐ−Ｏ６（商品名））、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールリシノレート（Ｐｒｏｐｙｍｕｌｓ（商品名））、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００（商品名））、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアラート、及びプロピレングリコールジオクタノエート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）８００（商品名））等が挙げられる。本発明のカプセル剤を構成する素材は、特に限定されないが、例えば、寒天、アルギン酸塩、デンプン、キサンタン、デキストラン等の天然由来の多糖類；ゼラチン、カゼイン等のタンパク；ヒドロキシデンプン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール若しくはその誘導体、ポリアクリル誘導体、ポリビニルピロリドン若しくはその誘導体、ポリエチレングリコール等の化学処理品が挙げられる。【０１８１】
本発明の医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤が、例えば薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口投与のための液体製剤である場合、用いる希釈剤としては、例えば、精製水、エタノール、植物油、乳化剤等が挙げられる。又、この液体製剤においては希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。【０１８２】
本発明の医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤が注射剤等の非経口製剤である場合は、添加剤として無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤等を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば、注射用蒸留水；生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体；トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。水溶性の溶液剤を用いる場合、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等をさらに添加してもよい。又、可溶化剤として、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、レシチン又は水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、本発明の非経口製剤は、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等を含むエマルジョン製剤にすることもできる。【０１８３】
本発明化合物、本発明の医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤は、他の医薬組成物又は薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と併用することができる。【０１８４】
「併用」とは、有効成分として複数の医薬を組み合わせて使用することを意味し、具体的には、配合剤としての使用、キットとしての使用、各々同一若しくは異なる投与経路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせての使用等が挙げられる。【０１８５】
本発明化合物、本発明の医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明化合物、医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。【０１８６】
併用薬剤としては、
（１）高尿酸血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）痛風関節炎の治療剤及び／又は予防剤
（３）痛風腎の治療剤及び／又は予防剤
（４）尿路結石の治療剤及び／又は予防剤
（５）高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び／又は予防剤
（６）高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び／又は予防剤
（７）糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び／又は予防剤
（８）肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び／又は予防剤
（９）尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び／又は予防剤
（１０）高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療剤及び／又は予防剤
（１１）核酸代謝拮抗剤
が挙げられ、これら１乃至３剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることができる。【０１８７】
「高尿酸血症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬等が挙げられ、具体的にはアロプリノール、プロベネシド、ブコローム、フェブキソスタット、ベンズブロマロン、オキシプリノール等が挙げられる。【０１８８】
「痛風関節炎の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、インドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン等のＮＳＡＩＤｓ、コルヒチン、副腎皮質ステロイド等が挙げられる。【０１８９】
「痛風腎の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬、クエン酸製剤、重曹等の尿アルカリ化剤等が挙げられ、具体的にはアロプリノール、プロベネシド、ブコローム、フェブキソスタット、ベンズブロマロン、オキシプリノール等が挙げられる。【０１９０】
「尿路結石の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、クエン酸製剤、重曹等の尿アルカリ化剤等が挙げられる。【０１９１】
「高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬、α遮断薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル、メシル酸フェントラミン等が挙げられる。【０１９２】
「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、スタチン系の薬剤、陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコチン酸製剤、フィブラート系薬剤、エイコサイペンタエン酸製剤等が挙げられ、より具体的には、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、コレスチミド、コレスチラミン、ニセリトロール、ニコモール、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、イコサペント酸エチル等が挙げられる。【０１９３】
「糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗不整脈薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、インスリン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、塩酸ピオグリタゾン、メキシレチン等が挙げられる。【０１９４】
「肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、マジンドール、アカルボース、ボグリボース、オルリスタット等が挙げられる。【０１９５】
「尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、妊娠中毒症、鉛腎症、高乳酸血症、ダウン症候群、サルコイドーシス、糖原病I型（高乳酸血症を介する）、脱水等の治療剤又は予防剤等が挙げられる。【０１９６】
「高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、ループ利尿剤（例えば、フロセミド）、クエン酸製剤、重炭酸ナトリウム、陽イオン交換樹脂、水酸化アルミニウム、アルファカルシドール、β−遮断剤（例えば、塩酸プロプラノロール）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル）、強心剤（例えば、ジゴキシン）、狭心症治療剤（例えば、硝酸イソソルビド）、Ｃａ拮抗剤（例えば、塩酸ジルチアゼム）、尿酸生成抑制薬（例えば、アロプリノール）、アミノ酸製剤、高アンモニア血症改善剤、抗不整脈治療剤（例えば、メキシレチン）、貧血治療剤（例えば、メピチオスタン、エリスロポエチン）、その他、「高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び／又は予防剤」、「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び／又は予防剤」、「糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び／又は予防剤」、「肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び／又は予防剤」等が挙げられる。【０１９７】
「核酸代謝拮抗剤」としては、例えば、アザチオプリン、ミゾリビン、マイコフェノリック酸等が挙げられる。【０１９８】
また、本発明化合物、本発明の医薬組成物、ＵＲＡＴ１活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤は、血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制することもできる。【０１９９】
「血中尿酸値が上昇する薬剤」としては、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬、サリチル酸、ピラジナミド、エタンブトール、ニコチン酸、エタノール、サイクロスポリン等が挙げられる。【０２００】
次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程または部位から反応を行えばよい。【０２０１】
また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。【０２０２】
各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは１乃至４０℃を意味する。【０２０３】
製造方法１
化合物［Ａ−１］において、Ｚが酸素原子であり、かつＬが単結合である化合物は、以下の工程で製造することができる。【０２０４】
【化３３】
2007086504.tif 000035
【０２０５】
（式中、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は前記グループＡから選ばれる同一又は異なった１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、−ＯＭｓは−ＯＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３であり、他の各記号は前記と同義である。）【０２０６】
第１工程
化合物１を溶媒中、塩基存在下で、酸ハロゲン化物２とアミド化反応させることにより、化合物３を得ることができる。【０２０７】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、水又はテトラヒドロフランである。【０２０８】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。【０２０９】
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。【０２１０】
第２工程
化合物３を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下、環化反応させることにより、化合物６を得ることができる。【０２１１】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。【０２１２】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。【０２１３】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至７日間で、好ましくは約１時間乃至４日間である。【０２１４】
第３工程
化合物４を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下、化合物５と反応させることにより、化合物６を得ることができる。【０２１５】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。【０２１６】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムである。【０２１７】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分間乃至２４時間である。【０２１８】
第４工程
化合物６を溶媒中、塩基存在下で、化合物７と反応させることにより、化合物８を得ることができる。【０２１９】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。【０２２０】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム又は炭酸カリウムである。【０２２１】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１２０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約１時間乃至２４時間である。【０２２２】
第５工程
化合物８を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物９を得ることができる。【０２２３】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル又はトルエンである。【０２２４】
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである。【０２２５】
反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸である。【０２２６】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至５日間で、好ましくは約３０分間乃至３日間である。【０２２７】
第６工程
化合物６を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下、化合物１０と反応させることにより、化合物１１を得ることができる。【０２２８】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。【０２２９】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナトリウムである。【０２３０】
反応温度は、約０℃乃至１８０℃で、好ましくは室温乃至１５０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分間乃至２４時間である。【０２３１】
第７工程
化合物１１を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物１２を得ることができる。【０２３２】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル又はトルエンである。【０２３３】
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである。【０２３４】
反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸である。【０２３５】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至５日間で、好ましくは約３０分間乃至３日間である。【０２３６】
第８工程
化合物６を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下、化合物１３と反応させることにより、化合物１４を得ることができる。【０２３７】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。【０２３８】
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナトリウムである。【０２３９】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至５日間で、好ましくは約３０分間乃至３日間である。【０２４０】
第９工程
化合物１４を溶媒中、酸存在下で反応させることにより、化合物１５を得ることができる。【０２４１】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水、アセトン又はテトラヒドロフランである。【０２４２】
反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）等の有機酸；塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）又は塩酸である。【０２４３】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約１時間乃至２４時間である。【０２４４】
第１０工程
化合物１５を溶媒中、酸化剤を用いて反応させることにより、化合物１６を得ることができる。【０２４５】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトン又はテトラヒドロフランである。【０２４６】
反応に用いる酸化剤としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、二クロム酸カリウム、酸化クロム、過酸化水素水等が挙げられる。本反応における好ましい酸化剤は、過マンガン酸カリウム又は亜塩素酸ナトリウムである。【０２４７】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分間乃至２４時間である。【０２４８】
また、第１工程および第２工程を行う代わりに、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０，８５１−８５２（１９８４）に従い、１工程で化合物６を得ることができる。【０２４９】
Ｒ４とＲ５が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、光学活性な化合物２又は５を用いることにより、光学活性な化合物［Ａ−１］を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性な化合物［Ａ−１］の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物［Ａ−１］と光学活性なアミン（例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン等）による塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な化合物［Ａ−１］を得ることができる。【０２５０】
また、Ｒ４とＲ５が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、ラセミ体のカルボン酸化合物［Ａ−１］に光学活性なアルコール（例えば、（Ｓ）−乳酸メチル等）を縮合させることにより、エステルに誘導することができる。このエステルはジアステレオマー混合物であるため、それぞれを分離精製した後、加水分解することにより光学活性なカルボン酸化合物［Ａ−１］を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性な化合物［Ａ−１］の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物［Ａ−１］と光学活性なアミン（例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン等）による塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な化合物［Ａ−１］を得ることができる。【０２５１】
製造方法２
化合物［Ａ−１］において、Ｚが硫黄原子であり、かつＬが単結合である化合物は、以下の工程で製造することができる。【０２５２】
【化３４】
2007086504.tif 000036
【０２５３】
（式中、各記号は前記と同義である。）【０２５４】
第１１工程
化合物１７を溶媒中で、ローソン試薬、五硫化二リン等と反応させることにより、化合物１８を得ることができる。【０２５５】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はトルエンである。【０２５６】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１２０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。【０２５７】
第１２工程
化合物１８を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物１９を得ることができる。【０２５８】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル又はトルエンである。【０２５９】
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである。【０２６０】
反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸である。【０２６１】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約１時間乃至２４時間である。【０２６２】
Ｒ４とＲ５が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、光学活性な化合物１７を用いることにより、光学活性な化合物１９を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性な化合物１９の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物１９と光学活性なアミン（例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン等）による塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な化合物１９を得ることができる。【０２６３】
また、Ｒ４とＲ５が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、ラセミ体のカルボン酸化合物１９に光学活性なアルコール（例えば、（Ｓ）−乳酸メチル等）を縮合させることにより、エステルに誘導することができる。このエステルはジアステレオマー混合物であるため、それぞれを分離精製した後、加水分解することにより光学活性なカルボン酸化合物１９を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性な化合物１９の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物１９と光学活性なアミン（例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン等）による塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な化合物１９を得ることができる。【０２６４】
製造方法３
化合物［Ｂ−１］において、Ｌが−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物は、以下の工程で製造することができる。【０２６５】
【化３５】
2007086504.tif 000037
【０２６６】
（式中、各記号は前記と同義である。）【０２６７】
第１３工程
化合物２０を溶媒中、還元剤を用いて還元反応させることにより、化合物２１を得ることができる。【０２６８】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、好ましくはトルエン、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。【０２６９】
反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ジイソブチル水素化アルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又はボラン−テトラヒドロフラン錯体である。【０２７０】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１３０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。【０２７１】
第１４工程
カルボン酸化合物２２を溶媒中で、オキサリルクロリド、オキサリルブロミド、塩化チオニル、臭化チオニル等と反応させることにより酸ハロゲン化物とした後、溶媒中、必要に応じて塩基存在下で、化合物２１とアミド化反応させることにより、化合物２３を得ることができる。【０２７２】
酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチルである。【０２７３】
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至８０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。【０２７４】
アミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。【０２７５】
本反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。本反応は好ましくは、塩基の非存在下で行うか、或いはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム存在下で行う。【０２７６】
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至９５℃である。
反応時間は、約１０分乃至７日間で、好ましくは約３０分乃至５日間である。【０２７７】
また、化合物２１とカルボン酸化合物２２を、例えば、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等を用いて縮合反応させることにより、化合物２３を得ることもできる。或いは、カルボン酸化合物２２をトリエチルアミン等の塩基存在下、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステルと反応させて混合酸無水物とした後、化合物２１と塩基存在下で反応させることにより、化合物２３を得ることもできる。【０２７８】
第１５工程
化合物２３を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物２４を得ることができる。【０２７９】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル又はトルエンである。【０２８０】
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである。【０２８１】
反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸である。【０２８２】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分間乃至２４時間である。【０２８３】
第１６工程
化合物２１を溶媒中、酸無水物２５と反応させることにより、化合物２６を得ることができる。【０２８４】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル又はトルエンである。【０２８５】
反応温度は、約０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１３０℃である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分間乃至２４時間である。【０２８６】
Ｒ４とＲ５が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、光学活性な化合物２０を用いることにより、光学活性な化合物［Ｂ−１］を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性な化合物［Ｂ−１］の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物［Ｂ−１］と光学活性なアミン（例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン等）による塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な化合物［Ｂ−１］を得ることができる。【０２８７】
また、Ｒ４とＲ５が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、ラセミ体のカルボン酸化合物［Ｂ−１］に光学活性なアルコール（例えば、（Ｓ）−乳酸メチル等）を縮合させることにより、エステルに誘導することができる。このエステルはジアステレオマー混合物であるため、それぞれを分離精製した後、加水分解することにより光学活性なカルボン酸化合物［Ｂ−１］を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性な化合物［Ｂ−１］の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物［Ｂ−１］と光学活性なアミン（例えば、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン等）による塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な化合物［Ｂ−１］を得ることができる。
【実施例】
【０２８８】
次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
なお、実施例中の室温は１乃至４０℃を意味する。【０２８９】
実施例１
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０．９６４ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（２．２２ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に水と１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（２．０８ｇ）を白色結晶として得た。【０２９０】
実施例２
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（３．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（０．８７２ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（２．０１ｍＬ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液に水と１０％クエン酸水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた灰色固体をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（２．７５ｇ）を白色結晶として得た。【０２９１】
実施例３
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
実施例１で得られた（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３６ｍＬ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２７０ｍｇ）を白色結晶として得た。【０２９２】
実施例４
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸の製造
実施例２で得られた（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２６ｍＬ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（１３３ｍｇ）をクリーム色固体として得た。【０２９３】
実施例５
（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０２９４】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
２−アミノフェノール（６．００ｇ）に酢酸エチル（６２ｍＬ）と水（６２ｍＬ）を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（６．９３ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド（７．４４ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１４．１ｇ）を黄土色固体として得た。【０２９５】
工程２
２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオンアミド（１４．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０．２ｇ）を加え、６０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られたやまぶき色固体をジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（２．９７ｇ）を黄土色固体として得た。【０２９６】
工程３
（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．９４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（０．７９６ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、氷冷下でブロモ酢酸メチル（１．８３ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４．１５ｇ）を無色油状物として得た。【０２９７】
工程４
（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２９７ｍｇ）を白色結晶として得た。【０２９８】
実施例６
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０２９９】
工程１
２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリドの製造
２−ブロモ−３−メチル酪酸（２５ｇ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（１４．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えた。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、クロロホルムとトルエンで共沸して、表題化合物を黄色油状物として得た。【０３００】
工程２
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノフェノール（６．００ｇ）に酢酸エチル（６２ｍＬ）と水（６２ｍＬ）を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（６．９３ｇ）と２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１２．１ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１５．２ｇ）を黄土色固体として得た。【０３０１】
工程３
２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（１５．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０．２ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた黄土色固体をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（７．９７ｇ）をクリーム色固体として得た。【０３０２】
工程４
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（０．６２８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（１．４５ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３．４７ｇ）を無色油状物として得た。【０３０３】
工程５
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取し、表題化合物（２０６ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３０４】
実施例７
（（Ｓ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３０５】
工程１
（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）アセトキシ］プロピオン酸メチルエステルの製造
（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（４．９３４９ｇ）と（Ｓ）−乳酸メチル（１．６９３ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．１９ｇ）と水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（３．４３ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）で精製して、表題化合物（１．６８７６ｇ）を黄色油状物として得た。【０３０６】
工程２
（（Ｓ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）アセトキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．５０２５ｇ）をメタノール（３．２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、氷冷下で水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣にｎ−ヘキサン（１．５ｍＬ）を加え、再結晶した。析出した固体を濾過で取り除き、濾液を濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘキサン（１．０ｍＬ）を加え、再結晶した。析出した固体を濾取して、表題化合物（０．０１１７ｇ）を非晶質の固体として得た。【０３０７】
実施例８
（（Ｒ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３０８】
工程１
（Ｓ）−２−［２−（（Ｒ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）アセトキシ］プロピオン酸メチルエステルの製造
（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸（４．９３４９ｇ）と（Ｓ）−乳酸メチル（１．６９３ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．１９ｇ）と水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（３．４３ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）で精製して、表題化合物（１．７５６４ｇ）を黄色油状物として得た。【０３０９】
工程２
（（Ｒ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（Ｓ）−２−［２−（（Ｒ）−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）アセトキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．５０８５ｇ）をメタノール（３．２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、氷冷下で水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣にｎ−ヘキサン（１．５ｍＬ）を加え、再結晶した。析出した固体を濾過で取り除き、濾液を濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘキサン（１．０ｍＬ）を加え、再結晶した。析出した固体を濾取して、表題化合物（０．２６０４ｇ）を黄色結晶として得た。【０３１０】
実施例９
（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３１１】
工程１
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノールの製造
２−イソプロピルフェノール（２５ｇ）を酢酸（２５０ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１２５ｍＬ）に溶解し、室温でジメチルスルホキシド（１２５ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応液に炭酸ナトリウム（２５７ｇ）を加えて中性にした。水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（４０．２ｇ）を淡黄色固体として得た。【０３１２】
工程２
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノールの製造
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（４０．２ｇ）と亜硝酸ナトリウム（４１．５ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（３００ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（１３０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（４３０ｍＬ）を室温で滴下した。１時間室温で攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して、表題化合物（４１．１ｇ）を黄色油状物として得た。【０３１３】
工程３
２−アミノ−６−イソプロピルフェノール臭化水素酸塩の製造
４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（４１．１ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（８ｇ）を加え、水素雰囲気下（２ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２７．４ｇ）をベージュ色固体として得た。【０３１４】
工程４
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−イソプロピルフェノール臭化水素酸塩（６．１４ｇ）に酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（６．６８ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（５．８０ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（９．０ｇ）を淡ピンク色固体として得た。【０３１５】
工程５
２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−３−メチルブチルアミド（９．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．９４ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（４．５ｇ）を白色固体として得た。【０３１６】
工程６
（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１６４ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（０．３７９ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．１１ｇ）を無色油状物として得た。【０３１７】
工程７
（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２４１ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３１８】
実施例１０
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３１９】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）アセトアミドの製造
実施例９の工程３で得られた２−アミノ−６−イソプロピルフェノール臭化水素酸塩（４．６１ｇ）に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（５．０ｇ）とブロモアセチルクロリド（１．８１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（５．４ｇ）を黄土色固体として得た。【０３２０】
工程２
８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）アセトアミド（５．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．６９ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加えた後、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（２．７３ｇ）を淡ピンク色固体として得た。【０３２１】
工程３
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（３７６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（０．８６７ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（１．５３ｇ）を固体として得た。【０３２２】
工程４
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取し、表題化合物（２１８ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３２３】
実施例１１
（２，２−ジメチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３２４】
工程１
（２，２−ジメチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
実施例５の工程３で得られた（２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（１．００ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（９７３ｍｇ）を加えた。７時間加熱還流した後、反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（９５７ｍｇ）をレモン色固体として得た。【０３２５】
工程２
（２，２−ジメチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（２，２−ジメチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６７８ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（１６５ｍｇ）をレモン色固体として得た。【０３２６】
実施例１２
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸の製造【０３２７】
工程１
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
実施例２で得られた（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステル（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（１．０２ｇ）を加えた。９時間加熱還流した後、反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（９３４ｍｇ）をレモン色固体として得た。【０３２８】
工程２
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸の製造
３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４２ｍＬ）を加えた。室温で９時間攪拌した後、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（９４ｍｇ）を黄色結晶として得た。【０３２９】
実施例１３
（２−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３３０】
工程１
（２−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
実施例６の工程４で得られた（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（１．００ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（９２２ｍｇ）を加えた。１０時間加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（６６３ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０３３１】
工程２
（２−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（２−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２５ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１２：１）で精製し、表題化合物（２２９ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０３３２】
実施例１４
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０３３３】
工程１
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例９の工程５で得られた２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７８ｇ）とアクリル酸メチル（１．１６ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（２．０９ｇ）を無色油状物として得た。【０３３４】
工程２
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９３９ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２０２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３３５】
実施例１５
（８−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３３６】
工程１
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１０の工程２で得られた８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（２５１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２７ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に水と１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．８３ｇ）を橙色油状物として得た。【０３３７】
工程２
（８−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（１．２７ｇ）を加えた。終夜加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（８５２ｍｇ）を褐色固体として得た。【０３３８】
工程３
（８−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（８−イソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）をトルエン（１．５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１６８ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３３９】
実施例１６
３−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０３４０】
工程１
３−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例１４の工程１で得られた３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（０．７５９ｇ）を加えた。終夜加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（９１６ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０３４１】
工程２
３−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０７ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（２５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０３４２】
実施例１７
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３４３】
工程１
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０．３２２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．６３ｇ）を白色固体として得た。【０３４４】
工程２
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（１．５ｇ）を加えた。終夜加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３）で精製して、表題化合物（１．６８ｇ）を褐色油状物として得た。【０３４５】
工程３
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）をトルエン（１．５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去して、トルエンで共沸した後、得られた残渣にトルエンを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１６１ｍｇ）を黄土色固体として得た。【０３４６】
実施例１８
４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸の製造【０３４７】
工程１
４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸エチルエステルの製造
実施例９の工程５で得られた２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７３４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１５１ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後、４−ブロモ酪酸エチル（０．５４６ｍＬ）を加えた。室温で攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．９５８ｇ）を無色油状物として得た。【０３４８】
工程２
４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸の製造
４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸エチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（２２５ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３４９】
実施例１９
３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸は、Ａｌｄｒｉｃｈより購入した。【０３５０】
実施例２０
４−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸の製造【０３５１】
工程１
４−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸エチルエステルの製造
実施例１８の工程１で得られた４−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸エチルエステル（６９０ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（５２２ｍｇ）を加えた。８．５時間加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９７：１）で精製して、表題化合物（６７０ｍｇ）をレモン色油状物として得た。【０３５２】
工程２
４−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸の製造
４−（２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸エチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９９ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（２３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０３５３】
実施例２１
４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸の製造【０３５４】
工程１
２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例９の工程５で得られた２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１．３０ｇ）を加えた。１５時間加熱還流した後、氷冷下で水（１．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）と水（３．９ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３．５３ｇ）を緑色油状物として得た。【０３５５】
工程２
４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸メチルエステルの製造
２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２９ｍＬ）と３−（クロロカルボニル）プロピオン酸メチル（０．２０２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４５１ｍｇ）を白色固体として得た。【０３５６】
工程３
４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸の製造
４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸メチルエステル（４４０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３４０ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３５７】
実施例２２
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０３５８】
工程１
２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの製造
２−アミノベンゼンチオール（１．６３ｇ）と２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル（２．０９ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７８ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．１３ｍＬ）を加え、８０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（８５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０３５９】
工程２
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で１５時間加熱攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２５７ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３６０】
工程３
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、濃縮した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２０２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３６１】
実施例２３
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸の製造【０３６２】
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（３ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６ｇ）を少量ずつ加えた。１０時間加熱還流した後、氷冷下で水（３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）と水（９ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、オレンジ色油状の表題化合物（４．９２３９ｇ）を得た。【０３６３】
工程２
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ酪酸の製造
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）と無水コハク酸（２２２ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製して、表題化合物（３４８ｍｇ）を固体として得た。【０３６４】
実施例２４
５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−５−オキソ吉草酸の製造
実施例２３の工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）とグルタル酸無水物（２６６ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製して、表題化合物（３３５ｍｇ）を油状物として得た。【０３６５】
実施例２５
（Ｚ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
実施例２３の工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）と無水マレイン酸（２１８ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。析出した固体を濾取して、表題化合物（４７６ｍｇ）を結晶として得た。【０３６６】
実施例２６
（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３６７】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
実施例９の工程３で得られた２−アミノ−６−イソプロピルフェノール臭化水素酸塩（２．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８１ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（１．８２ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を褐色油状物として得た。【０３６８】
工程２
８−イソプロピル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた黄土色固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（１．９２ｇ）を黄土色固体として得た。【０３６９】
工程３
（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
８−イソプロピル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２５３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（０．１１１ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３０７ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３７０】
工程４
（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３０２ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７８ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２６２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３７１】
実施例２７
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−６−オキソヘキサン酸の製造【０３７２】
工程１
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−６−オキソヘキサン酸エチルエステルの製造
実施例２３の工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）とアジピン酸モノエチルエステル（４２５ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２７１ｍｇ）と水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（４６８ｍｇ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７５：２５）で精製して、表題化合物（４９１ｍｇ）を固体として得た。【０３７３】
工程２
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−６−オキソヘキサン酸の製造
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−６−オキソヘキサン酸エチルエステル（４５３ｍｇ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（４０３．１ｍｇ）を結晶として得た。【０３７４】
実施例２８
（Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０３７５】
工程１
（Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
実施例２３の工程１で得られた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）とフマル酸モノエチルエステル（３５２ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２７１ｍｇ）と水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（４６８ｍｇ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７５：２５）で精製して、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。【０３７６】
工程２
（Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（２２５ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１８９ｍｇ）を結晶として得た。【０３７７】
実施例２９
（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）オキソ酢酸の製造【０３７８】
工程１
（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）オキソ酢酸メチルエステルの製造
実施例２１の工程１で得られた２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２９ｍＬ）とクロロオキソ酢酸メチル（０．１６４ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４１９ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３７９】
工程２
（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）オキソ酢酸の製造
（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）オキソ酢酸メチルエステル（４１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３４ｍＬ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（３２５ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３８０】
実施例３０
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸の製造【０３８１】
工程１
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
実施例２２の工程１で得られた２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（０．１３８ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３４０ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３８２】
工程２
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸の製造
（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３４０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２２ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３０３ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０３８３】
実施例３１
３−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸の製造【０３８４】
工程１
３−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステルの製造
実施例２１の工程１で得られた２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２９ｍＬ）とクロロカルボニル酢酸エチル（０．２１０ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４６５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３８５】
工程２
３−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸の製造
３−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（４６０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３７ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３６６ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３８６】
実施例３２
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０３８７】
工程１
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例６の工程３で得られた２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７２２ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．４７１ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（６６９ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３８８】
工程２
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０８ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２８７ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３８９】
実施例３３
３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０３９０】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
実施例９の工程３で得られた２−アミノ−６−イソプロピルフェノール臭化水素酸塩（２．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８１ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド（１．２７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．７２ｇ）を褐色油状物として得た。【０３９１】
工程２
８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロピオンアミド（２．７２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化して表題化合物（４９３ｍｇ）を白色固体として得た。【０３９２】
工程３
３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３７８ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２４６ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（３８２ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３９３】
工程４
３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３７７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２３ｍＬ）を加えた。室温で攪拌した後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３２３ｍｇ）を白色結晶として得た。【０３９４】
実施例３４
（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０３９５】
工程１
（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
実施例３３の工程２で得られた８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（６６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（０．１５１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（２２１ｍｇ）を褐色油状物として得た。【０３９６】
工程２
（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（２１６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７４１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２０４ｍｇ）を褐色油状物として得た。【０３９７】
実施例３５
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０３９８】
工程１
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例１０の工程２で得られた８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１９０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７４ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．１７９ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（２４５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３９９】
工程２
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２４０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（１８１ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４００】
実施例３６
（Ｅ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０４０１】
工程１
（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステルの製造
フマル酸モノエチルエステル（４．３２ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（３．９３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で１時間攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。【０４０２】
工程２
（Ｅ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
実施例２１の工程１で得られた２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２１９ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１８１ｍＬ）と工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２１１ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３４５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４０３】
工程３
（Ｅ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３４５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１９３ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４０４】
実施例３７
（Ｚ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０４０５】
工程１
（Ｚ）−３−クロロカルボニルアクリル酸メチルエステルの製造
マレイン酸モノメチルエステル（３．９０ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（３．９３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で１時間攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。【０４０６】
工程２
（Ｚ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸メチルエステルの製造
実施例２１の工程１で得られた２，８−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２１９ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１８１ｍＬ）と工程１で得られた（Ｚ）−３−クロロカルボニルアクリル酸メチルエステル（１９３ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（２４１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０４０７】
工程３
（Ｚ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｚ）−４−（２，８−ジイソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸メチルエステル（２４１ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１１６ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４０８】
実施例３８
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４０９】
工程１
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−イソプロピル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
実施例２６の工程２で得られた８−イソプロピル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（５４ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．１９７ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２７５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４１０】
工程２
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−イソプロピル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（２４８ｍｇ）を白色固体として得た。【０４１１】
工程３
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−イソプロピル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒド（２４８ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２３８ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（９２ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２９７ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、氷冷下で１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（９６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。【０４１２】
実施例３９
（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造【０４１３】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）ブチルアミドの製造
実施例９の工程３で得られた２−アミノ−６−イソプロピルフェノール臭化水素酸塩（２．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８１ｇ）と２−ブロモブチリルブロミド（１．２５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．８２ｇ）を褐色油状物として得た。【０４１４】
工程２
２−エチル−８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）ブチルアミド（２．８２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（１．８２ｇ）を淡ピンク色固体として得た。【０４１５】
工程３
（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステルの製造
２−エチル−８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（６６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（０．１５１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（３９０ｍｇ）を淡橙色油状物として得た。【０４１６】
工程４
（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸の製造
（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酢酸メチルエステル（３８５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３４５ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４１７】
実施例４０
３−（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４１８】
工程１
３−（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例３９の工程２で得られた２−エチル−８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３７８ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２４６ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（４１２ｍｇ）を淡橙色油状物として得た。【０４１９】
工程２
３−（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−エチル−８−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４０７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３０ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１９２ｍｇ）を白色固体として得た。【０４２０】
実施例４１
２−［（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メチル］安息香酸の製造【０４２１】
工程１
２−ブロモメチル安息香酸メチルエステルの製造
２−メチル安息香酸メチルエステル（５ｇ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．９３ｇ）とα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（２７３ｍｇ）を加え、９０℃で１．５時間加熱攪拌した。析出した固体を濾過することで取り除き、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して、表題化合物（４．６９ｇ）を無色油状物として得た。【０４２２】
工程２
２−［（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メチル］安息香酸メチルエステルの製造
実施例９の工程５で得られた２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（４１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、工程１で得られた２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２３６ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（３１４ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４２３】
工程３
２−［（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メチル］安息香酸の製造
２−［（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）メチル］安息香酸メチルエステル（３０９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（２７０ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０４２４】
実施例４２
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸の製造【０４２５】
工程１
３−メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルの製造
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（５．００ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３．９７ｍＬ）を加え、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（３．５１ｍＬ）を加えた。室温で６．５時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を１Ｎ塩酸、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を減圧蒸留で精製して、表題化合物（５．４６ｇ）を無色油状物として得た。【０４２６】
工程２
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルの製造
実施例９の工程５で得られた２，８−ジイソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３７４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６６２ｍｇ）、工程１で得られた３−メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（６７４ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（４８０ｍｇ）を加えた。１４０℃で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して、表題化合物（１９０ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４２７】
工程３
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸の製造
３−（２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１８５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３２ｍＬ）を加えた。６０℃で終夜加熱攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１６０ｍｇ）を淡橙色油状物として得た。【０４２８】
実施例４３
３−（２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４２９】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−５−メチルフェノール（１．２３ｇ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（２．１ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．９９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４３０】
工程２
２−イソプロピル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（９８４ｍｇ）を黄色固体として得た。【０４３１】
工程３
３−（２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で１５時間加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３２０ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４３２】
工程４
３−（２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に水と１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２５２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４３３】
実施例４４
３−（２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４３４】
工程１
４−ブロモ−２−メチルフェノールの製造
２−メチルフェノール（５ｇ）を酢酸（５０ｍＬ）と４８％臭化水素酸（２５ｍＬ）に溶解し、室温でジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液に炭酸ナトリウムを加えて中性にした。水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４３５】
工程２
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノールの製造
工程１で得られた４−ブロモ−２−メチルフェノールと亜硝酸ナトリウム（１０．４ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（３５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（１１０ｍＬ）を室温で滴下した。１５時間室温で攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（７．１４ｇ）を黄色固体として得た。【０４３６】
工程３
２−アミノ−６−メチルフェノール臭化水素酸塩の製造
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール（７．１ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下（２ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（５．４０ｇ）を茶色固体として得た。【０４３７】
工程４
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−メチルフェノール臭化水素酸塩（２．０４ｇ）に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．７７ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．９９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４３８】
工程５
２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程４で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（１．０４ｇ）を茶色固体として得た。【０４３９】
工程６
３−（２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で１５時間加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３２８ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４４０】
工程７
３−（２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加えた。１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２８３ｍｇ）を白色固体として得た。【０４４１】
実施例４５
（Ｅ）−４−（８−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０４４２】
工程１
８−イソプロピル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例２６の工程２で得られた８−イソプロピル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．８３６ｍＬ）を加えた。３時間加熱還流した後、反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４４３】
工程２
（Ｅ）−４−（８−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
工程１で得られた８−イソプロピル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．０６７ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（１０９ｍｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）で精製して、表題化合物（１９１ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０４４４】
工程３
（Ｅ）−４−（８−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（８−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（１８５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５８６ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１３９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０４４５】
実施例４６
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４４６】
工程１
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの製造
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２４．７ｇ）を酢酸（２２０ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液に水と炭酸水素ナトリウム（２５７ｇ）を加えて中性にした。ジエチルエーテルで抽出し、得られたジエチルエーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（４１．６ｇ）を無色油状物として得た。【０４４７】
工程２
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロフェノールの製造
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（４１．６ｇ）と亜硝酸ナトリウム（３３．９ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（２５０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（１１０ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（３５０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。１時間室温で攪拌した後、反応液をジイソプロピルエーテルで抽出し、得られたジイソプロピルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２３．０ｇ）を黄色固体として得た。【０４４８】
工程３
２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール臭化水素酸塩の製造
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロフェノール（２３．０ｇ）をメタノール（１６０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４ｇ）を加え、水素雰囲気下（２ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（１１．３ｇ）をピンク色固体として得た。【０４４９】
工程４
２−ブロモ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール臭化水素酸塩（３．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．５６ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．９２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物（４．５６ｇ）を朱色油状物として得た。【０４５０】
工程５
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（４．５６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた黄土色固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（２．０２ｇ）を灰色固体として得た。【０４５１】
工程６
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３５ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２１８ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（３８１ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４５２】
工程７
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３７５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１６６ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４５３】
実施例４７
３−（８−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４５４】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
実施例４４の工程３で得られた２−アミノ−６−メチルフェノール臭化水素酸塩（２．０４ｇ）に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．７７ｇ）とα−ブロモフェニルアセチルブロミド（２．４２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４５５】
工程２
８−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（１．９７ｇ）を茶色固体として得た。【０４５６】
工程３
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、室温で攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．２９３ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０４５７】
工程４
３−（８−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４５８】
工程５
３−（８−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
工程４で得られた３−（８−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドをｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２９７ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（１１３ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（３７２ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１６７ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４５９】
実施例４８
３−（７−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４６０】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
２−アミノ−５−メチルフェノール（１．２３ｇ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（２．１ｇ）とα−ブロモフェニルアセチルブロミド（２．４２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４６１】
工程２
７−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（１．７５ｇ）を茶色固体として得た。【０４６２】
工程３
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
７−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、室温で攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．２９３ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２５８ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０４６３】
工程４
３−（７−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた。室温で１７時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４６４】
工程５
３−（７−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
工程４で得られた３−（７−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドをｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２３４ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（８８ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２９３ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（８０ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４６５】
実施例４９
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４６６】
工程１
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−２−クロロ−２−フェニルアセトアミドの製造
実施例４６の工程３で得られた２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール臭化水素酸塩（３．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．５６ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（２．５６ｍＬ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０４６７】
工程２
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られたＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−２−クロロ−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２．６ｇ）をピンク色固体として得た。【０４６８】
工程３
８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（６８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．２２８ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（４５９ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０４６９】
工程４
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（２６３ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４７０】
工程５
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒド（２６０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２３８ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（９２．５ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２９９ｍｇ）を加えた。室温で攪拌した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２３９ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０４７１】
実施例５０
３−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４７２】
工程１
４−クロロ−２−シクロヘキシル−６−ニトロフェノールの製造
４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノール（３５．３ｇ）と亜硝酸ナトリウム（３４．７ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（２５０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（１１０ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（３５０ｍＬ）を滴下した。１時間室温で攪拌した後、反応液をジイソプロピルエーテルで抽出し、得られたジイソプロピルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して、表題化合物（３９．３ｇ）を黄色固体として得た。【０４７３】
工程２
２−アミノ−６−シクロヘキシルフェノール塩酸塩の製造
４−クロロ−２−シクロヘキシル−６−ニトロフェノール（２３．０ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４ｇ）を加え、水素雰囲気下（２ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（６．４２ｇ）をクリーム色固体として得た。【０４７４】
工程３
２−ブロモ−Ｎ−（３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−シクロヘキシルフェノール塩酸塩（３．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．７７ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（３．１６ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を褐色油状物として得た。【０４７５】
工程４
８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程３で得られた２−ブロモ−Ｎ−（３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．４６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（３．０４ｇ）を黄土色固体として得た。【０４７６】
工程５
３−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０２ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．１９８ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（３５８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０４７７】
工程６
３−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３５３ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２９４ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４７８】
実施例５１
３−（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４７９】
工程１
２−アミノ−６−ブロモフェノール塩酸塩の製造
２−ブロモ−６−ニトロフェノール（１２ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（７０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１４．７ｇ）と鉄（１５．４ｇ）を加え、１００℃で３．５時間加熱攪拌した。不溶物をセライト濾過で取り除き、濃縮した後、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を溶解し、４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液）を加え析出した固体を濾取して、表題化合物（６．５６ｇ）を黄土色固体として得た。【０４８０】
工程２
２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−ブロモフェノール塩酸塩（３．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．８１ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（３．２ｇ）を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（３．５７ｇ）を橙色油状物として得た。【０４８１】
工程３
８−ブロモ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（３．５７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８２ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（２．４６ｇ）を白色固体として得た。【０４８２】
工程４
３−（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
８−ブロモ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０２ｇ）とアクリル酸メチル（０．６６７ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（１．２８ｇ）を無色油状物として得た。【０４８３】
工程５
３−（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−ブロモ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２２６ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４８４】
実施例５２
（Ｅ）−４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０４８５】
工程１
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例４６の工程５で得られた８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、３ｍＬ）を加えた。９時間加熱還流した後、反応液に６Ｎ塩酸を加え、更に７時間加熱還流した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（１２９ｍｇ）を淡ピンク色油状物として得た。【０４８６】
工程２
（Ｅ）−４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１２５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．０６５ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（１０５ｍｇ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）で精製して、表題化合物（１９６ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０４８７】
工程３
（Ｅ）−４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（１９５ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６４３ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（１１１ｍｇ）を卵色結晶として得た。【０４８８】
実施例５３
３−（８−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０４８９】
工程１
４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ニトロフェノールの製造
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（２５．０ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ）を加えた。室温で攪拌した後、反応液にアセトンと水を加え、濃縮した。得られた残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２７．５ｇ）を黄色油状物として得た。【０４９０】
工程２
２−アミノ−６−エチルフェノール臭化水素酸塩の製造
４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−ニトロフェノール（２７．５ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４．５ｇ）を加え、水素雰囲気下（２ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に水酸化パラジウム（３ｇ）を加え、水素雰囲気下（４ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（５．２５ｇ）を赤紫色固体として得た。【０４９１】
工程３
２−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−エチルフェノール臭化水素酸塩（２．５ｇ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．９０ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．７４ｇ）を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．５１ｇ）をピンク色固体として得た。【０４９２】
工程４
８−エチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（１．５１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９０２ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．０３ｇ）を卵色固体として得た。【０４９３】
工程５
３−（８−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
８−エチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３７８ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２４６ｍＬ）を加えた。１００℃で７時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（４１４ｍｇ）を無色油状物として得た。【０４９４】
工程６
３−（８−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４１０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３４ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（３２２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０４９５】
実施例５４
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０４９６】
工程１
２−イソプロピル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例４４の工程５で得られた２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１５２ｍｇ）を加えた。２時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．１５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３１６ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０４９７】
工程２
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
２−イソプロピル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３１６ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（３５０ｍｇ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（４６１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０４９８】
工程３
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（４６１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１８ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（３４１ｍｇ）を黄色結晶として得た。【０４９９】
実施例５５
（Ｅ）−４−（８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５００】
工程１
８−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例４７の工程２で得られた８−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４７９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１５２ｍｇ）を加えた。２時間加熱還流した後、氷冷下で水（０．１５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３４５ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５０１】
工程２
（Ｅ）−４−（８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
８−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３４５ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（３２５ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（４２７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０５０２】
工程３
（Ｅ）−４−（８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（４２７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８３ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（３２６ｍｇ）を非晶質の黄色固体として得た。【０５０３】
実施例５６
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５０４】
工程１
２−イソプロピル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例４３の工程２で得られた２−イソプロピル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ）を加えた。６０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（０．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（１８５ｍｇ）を緑色油状物として得た。【０５０５】
工程２
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
２−イソプロピル−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１８５ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１７６ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２０５ｍｇ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２８９ｍｇ）を茶色油状物として得た。【０５０６】
工程３
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（２８９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３７ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１９６ｍｇ）を黄色結晶として得た。【０５０７】
実施例５７
（Ｅ）−４−（７−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５０８】
工程１
７−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例４８の工程２で得られた７−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ）を加えた。６０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（０．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２１７ｍｇ）を緑色油状物として得た。【０５０９】
工程２
（Ｅ）−４−（７−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
７−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２１７ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１７６ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２０５ｍｇ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３０９ｍｇ）を茶色油状物として得た。【０５１０】
工程３
（Ｅ）−４−（７−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（７−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３０９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２３６ｍｇ）を非晶質の黄色固体として得た。【０５１１】
実施例５８
３−（２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５１２】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−メチルフェノール（１．２３ｇ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．９９ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０５１３】
工程２
２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１．７４ｇ）を淡黄色固体として得た。【０５１４】
工程３
３−（２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で１５時間加熱攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（２６７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０５１５】
工程４
３−（２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２６０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２５２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０５１６】
実施例５９
３−（８−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５１７】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
実施例５３の工程２で得られた２−アミノ−６−エチルフェノール臭化水素酸塩（２．５ｇ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．９０ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（２．４２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．８３ｇ）をピンク色固体として得た。【０５１８】
工程２
８−エチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトアミド（１．８３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．４ｇ）を黄土色固体として得た。【０５１９】
工程３
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−エチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−エチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（７６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．２７３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（５１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０５２０】
工程４
３−（８−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−エチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２８６ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５２１】
工程５
３−（８−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒド（２８１ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（７．５ｍＬ）と水（１．９ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２８２ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（１０９ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（３５２ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２４９ｍｇ）を卵色固体として得た。【０５２２】
実施例６０
（Ｅ）−４−（８−エチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５２３】
工程１
８−エチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例５３の工程４で得られた８−エチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２ｍＬ）を加えた。終夜加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（２１３ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５２４】
工程２
（Ｅ）−４−（８−エチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
８−エチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０８ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１２３ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（１９８ｍｇ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５２５】
工程３
（Ｅ）−４−（８−エチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（８−エチル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３６０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加えた。室温で攪拌した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。溶媒を留去し、得られた残渣に水と１Ｎ塩酸を加えた後、析出した固体を濾取して、表題化合物（２８９ｍｇ）をレモン色固体として得た。【０５２６】
実施例６１
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５２７】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．６２ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（２．５６ｇ）を橙色固体として得た。【０５２８】
工程２
２−イソプロピル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチルアミド（２．５６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．７２ｇ）を橙色固体として得た。【０５２９】
工程３
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３７８ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２４７ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（４１０ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０５３０】
工程４
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４０５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（３５２ｍｇ）を淡ピンク色結晶として得た。【０５３１】
実施例６２
３−（７−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５３２】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−５−クロロフェノール（７２０ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．５０ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０５３３】
工程２
７−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１．０８ｇ）を黄色固体として得た。【０５３４】
工程３
３−（７−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
７−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２７１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３７５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５３５】
工程４
３−（７−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（７−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３６５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３１３ｍｇ）を白色結晶として得た。【０５３６】
実施例６３
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５３７】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−クロロフェノール（７２０ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．５０ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０５３８】
工程２
６−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（８７１ｍｇ）を茶色固体として得た。【０５３９】
工程３
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２７１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３７５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５４０】
工程４
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３６５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２９５ｍｇ）を白色結晶として得た。【０５４１】
実施例６４
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５４２】
工程１
２−イソプロピル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例５８の工程２で得られた２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ）を加えた。８０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（０．１ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と水（０．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２０５ｍｇ）を緑色油状物として得た。【０５４３】
工程２
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
２−イソプロピル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０５ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９４ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２２６ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３２４ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５４４】
工程３
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（２−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３１７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２６１ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０５４５】
実施例６５
（Ｅ）−４−（６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５４６】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
２−アミノ−４−メチルフェノール（１．２３ｇ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（２．１ｇ）とα−ブロモフェニルアセチルブロミド（２．４２ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０５４７】
工程２
６−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（１．８６ｇ）を茶色固体として得た。【０５４８】
工程３
６−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
６−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ）を加えた。８０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（０．１ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２７７ｍｇ）を緑色油状物として得た。【０５４９】
工程４
（Ｅ）−４−（６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
６−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２７７ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２３ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２６０ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３８５ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５５０】
工程５
（Ｅ）−４−（６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３７５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２８ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２２３ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０５５１】
実施例６６
３−（８−ブロモ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５５２】
工程１
Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−クロロ−２−フェニルアセトアミドの製造
実施例５１の工程１で得られた２−アミノ−６−ブロモフェノール塩酸塩（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（１．４２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（２．０８ｇ）をやまぶき色固体として得た。【０５５３】
工程２
８−ブロモ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−クロロ−２−フェニルアセトアミド（２．０８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．５７ｇ）を肌色固体として得た。【０５５４】
工程３
８−ブロモ−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−ブロモ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．２２８ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４０７ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５５５】
工程４
３−（８−ブロモ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
８−ブロモ−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２６７ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５５６】
工程５
３−（８−ブロモ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−ブロモ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒド（２６２ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２２６ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（８７ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２８１ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２３６ｍｇ）をクリーム色固体として得た。【０５５７】
実施例６７
（Ｅ）−４−（２−エチル−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５５８】
工程１
２−エチル−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例３９の工程２で得られた２−エチル−８−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．０５ｍＬ）を加えた。加熱還流した後、反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０５５９】
工程２
（Ｅ）−４−（２−エチル−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
工程１で得られた２−エチル−８−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１６６ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２６７ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（４５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５６０】
工程３
（Ｅ）−４−（２−エチル−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（２−エチル−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（４４６ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えた後、析出した固体を濾取して、表題化合物（３６９ｍｇ）をレモン色固体として得た。【０５６１】
実施例６８
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５６２】
工程１
７−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例６２の工程２で得られた７−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２７１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．８ｍＬ）を加えた。１時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、更に６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２０８ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５６３】
工程２
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
７−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０８ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１７７ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２０６ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３２２ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５６４】
工程３
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３２２ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍＬ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１８０ｍｇ）を白色結晶として得た。【０５６５】
実施例６９
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５６６】
工程１
６−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例６３の工程２で得られた６−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２７１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．８ｍＬ）を加えた。１時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、更に６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２０５ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５６７】
工程２
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
６−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０５ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１７７ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２０６ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３０４ｍｇ）を無色油状物として得た。【０５６８】
工程３
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３０４ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０８ｍＬ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２２０ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０５６９】
実施例７０
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５７０】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
２−アミノ−５−クロロフェノール（７２０ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（１．２１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０５７１】
工程２
７−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（１．１０ｇ）を茶色固体として得た。【０５７２】
工程３
７−クロロ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
７−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ）を加えた。６０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（０．１ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。【０５７３】
工程４
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
７−クロロ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２２０ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（１８９ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３５２ｍｇ）を得た。【０５７４】
工程５
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（２０５ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１３０ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０５７５】
実施例７１
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０５７６】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
２−アミノ−４−クロロフェノール（７２０ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（１．２１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０５７７】
工程２
６−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（９３９ｍｇ）を茶色固体として得た。【０５７８】
工程３
６−クロロ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
６−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ）を加えた。６０℃で１時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（０．１ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。【０５７９】
工程４
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
６−クロロ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２２３ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１６４ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（１９２ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２９６ｍｇ）を得た。【０５８０】
工程５
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（２６７ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８６ｍＬ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（８０ｍｇ）を非晶質の白色固体として得た。【０５８１】
実施例７２
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５８２】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（２．３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題化合物（２．６５ｇ）を橙色固体として得た。【０５８３】
工程２
６，８−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（２．６５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５１ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（２．００ｇ）をこげ茶色固体として得た。【０５８４】
工程３
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６，８−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
６，８−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（７５．８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．２５３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（５００ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０５８５】
工程４
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６，８−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物（２８０ｍｇ）を橙色固体として得た。【０５８６】
工程５
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒド（２８０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（７．２ｍＬ）と水（１．８ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２８１ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（１０９ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（３５１ｍｇ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２３６ｍｇ）を白色固体として得た。【０５８７】
実施例７３
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５８８】
工程１
（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリドの製造
（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチル酪酸（５ｇ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とオキサリルクロリド（３．１３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、トルエンで共沸し、表題化合物を黄色油状物として得た。【０５８９】
工程２
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ）と工程１で得られた（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．６２ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３．０５ｇ）を茶褐色固体として得た。【０５９０】
工程３
（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチルアミド（３．０５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８２ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（２．０９ｇ）を橙色固体として得た。【０５９１】
工程４
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０４ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．３２９ｍＬ）を加えた。１００℃で６．５時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（５０２ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０５９２】
工程５
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｓ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６４ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（３７１ｍｇ）を淡ピンク色結晶として得た。【０５９３】
実施例７４
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０５９４】
工程１
（Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリドの製造
（Ｓ）−２−ブロモ−３−メチル酪酸（５ｇ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とオキサリルクロリド（４．１５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、トルエンで共沸し、表題化合物を黄色油状物として得た。【０５９５】
工程２
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ）と工程１で得られた（Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．０３ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１．９７ｇ）を橙茶色固体として得た。【０５９６】
工程３
（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチルアミド（１．９７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．５４ｇ）を淡あずき色固体として得た。【０５９７】
工程４
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０４ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．３２９ｍＬ）を加えた。１００℃で７時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（５３９ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０５９８】
工程５
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｒ）−２−イソプロピル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（５３４ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７５ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（３３２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０５９９】
実施例７５
３−（６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６００】
工程１
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
実施例６５の工程２で得られた６−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２３９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、室温で攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．１７６ｍＬ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２１８ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０６０１】
工程２
３−（６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−６−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２１８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６０２】
工程３
３−（６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
工程２で得られた３−（６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドをｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２２１ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（８５．２ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２７６ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１２４ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６０３】
実施例７６
３−（７−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６０４】
工程１
７−クロロ−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
実施例７０の工程２で得られた７−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、室温で攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．１７６ｍＬ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２４６ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０６０５】
工程２
３−（７−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
７−クロロ−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６０６】
工程３
３−（７−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
工程２で得られた３−（７−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドをｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２３６ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（９１．２ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２９５ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１６２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６０７】
実施例７７
３−（６−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６０８】
工程１
６−クロロ−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
実施例７１の工程２で得られた６−クロロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、室温で攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（０．１７６ｍＬ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物（２３２ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０６０９】
工程２
３−（６−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドの製造
６−クロロ−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６１０】
工程３
３−（６−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
工程２で得られた３−（６−クロロ−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオンアルデヒドをｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２２１ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（８５．２ｍｇ）と亜塩素酸ナトリウム（２７６ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（１４２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６１１】
実施例７８
（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０６１２】
工程１
８−ブロモ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例５１の工程３で得られた８−ブロモ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．６５ｍＬ）を加えた。５．５時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６１３】
工程２
（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
工程１で得られた８−ブロモ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１３３ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２１５ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ）をレモン色油状物として得た。【０６１４】
工程３
（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３５５ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（２５８ｍｇ）をレモン色固体として得た。【０６１５】
実施例７９
（Ｅ）−４−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０６１６】
工程１
８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例５０の工程４で得られた８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．６５ｍＬ）を加えた。加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６１７】
工程２
（Ｅ）−４−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
工程１で得られた８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１３３ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２１５ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（３１１ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０６１８】
工程３
（Ｅ）−４−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（８−シクロヘキシル−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３０６ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９５３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（２４７ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６１９】
実施例８０
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６２０】
工程１
２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール塩酸塩の製造
２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノール（１２ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とエタノール（７０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１５．４ｇ）と鉄（１６．１ｇ）を加え、９０℃で加熱攪拌した。不溶物をセライト濾過で取り除き、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウムとシリカゲルと活性炭を加え、セライト濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液）を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（９．３０ｇ）を灰色固体として得た。【０６２１】
工程２
２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール塩酸塩（１．２ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．４１ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．３４ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．１７ｇ）を黄土色固体として得た。【０６２２】
工程３
６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（２．１７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．００ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．３９ｇ）を黄土色固体として得た。【０６２３】
工程４
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１９ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２０８ｍＬ）を加えた。１００℃で９．５時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（３５２ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６２４】
工程５
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（２８６ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６２５】
実施例８１
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６２６】
工程１
４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェノールの製造
４−クロロ−２−メチルフェノール（６．４２ｇ）と亜硝酸ナトリウム（１０．４ｇ）の混合物にｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（３５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（１１０ｍＬ）を室温で滴下した。２時間室温で攪拌した後、反応液中に析出した固体を濾取して、表題化合物（５．３２ｇ）を黄色固体として得た。【０６２７】
工程２
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルフェノールの製造
４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェノール（３．０ｇ）と塩化アンモニウム（４．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）とエタノール（３２ｍＬ）と水（１６ｍＬ）に溶解した。この溶液に鉄（４．４７ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、表題化合物（１．６９ｇ）を茶色固体として得た。【０６２８】
工程３
２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルフェノール（８００ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．５０ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６２９】
工程４
６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程３で得られた２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（８７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０６３０】
工程５
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２８８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３８６ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６３１】
工程６
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３８６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３６ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加えた。１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３３５ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６３２】
実施例８２
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６３３】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．００６ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１．２３３１ｇ）を加えた後、氷冷下でクロロアセチルクロリド（０．７ｍＬ）を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（１．６１８０ｇ）を褐色固体として得た。【０６３４】
工程２
６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（５００．４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（４２１．７ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、氷冷下で１Ｎ塩酸と水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（３８６．６ｍｇ）をオレンジ色固体として得た。【０６３５】
工程３
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２１３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２２５ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（２８６ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６３６】
工程４
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２８６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２４２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６３７】
実施例８３
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０６３８】
工程１
６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例８１の工程４で得られた６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２ｍＬ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、更に５０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２３５ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０６３９】
工程２
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２２６ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１２１ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２４４ｍｇ）を加えた。室温で５日間攪拌した後、反応液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（３２８ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６４０】
工程３
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３２８ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２１３ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６４１】
実施例８４
（Ｅ）−４−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０６４２】
工程１
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
実施例８１の工程２で得られた２−アミノ−４−クロロ−６−メチルフェノール（８００ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）とα−クロロフェニルアセチルクロリド（１．２１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６４３】
工程２
６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（９１０ｍｇ）を茶色固体として得た。【０６４４】
工程３
６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３４２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２ｍＬ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、更に５０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２３５ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０６４５】
工程４
（Ｅ）−４−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２２７ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１０６ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（２１３ｍｇ）を加えた。室温で４日間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３３８ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６４６】
工程５
（Ｅ）−４−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３３８ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２３４ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６４７】
実施例８５
（Ｅ）−４−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造【０６４８】
工程１
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの製造
実施例８２の工程２で得られた６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２６６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．２５ｍＬ）を加えた。１時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、更に５０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（２１３ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０６４９】
工程２
（Ｅ）−４−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステルの製造
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２０８ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１５５ｍＬ）と実施例３６の工程１で得られた（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチルエステル（３１１ｍｇ）を加えた。室温で５日間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３１２ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６５０】
工程３
（Ｅ）−４−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸の製造
（Ｅ）−４−（６，８−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸エチルエステル（３１２ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２４９ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６５１】
実施例８６
３−（２，６，８−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６５２】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオンアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８４ｇ）と２−ブロモプロピオニルブロミド（１．３９ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．８ｇ）を褐色固体として得た。【０６５３】
工程２
２，６，８−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオンアミド（２．８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．１１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．７４ｇ）を橙色固体として得た。【０６５４】
工程３
３−（２，６，８−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２，６，８−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３３ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２８３ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３５８ｍｇ）を橙色固体として得た。【０６５５】
工程４
３−（２，６，８−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２，６，８−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３５３ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２７ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層をセライト濾過することにより不溶物を取り除いた後、１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（３０３ｍｇ）を淡ピンク色結晶として得た。【０６５６】
実施例８７
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６５７】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブチルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８４ｇ）と２−ブロモブチリルブロミド（１．５９ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．８１ｇ）を褐色油状物として得た。【０６５８】
工程２
２−エチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブチルアミド（２．８１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．１１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．６６ｇ）を橙色固体として得た。【０６５９】
工程３
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−エチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４０３ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２６３ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（３５２ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０６６０】
工程４
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−エチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３４７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１９ｍＬ）を加えた。室温で攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（２９６ｍｇ）を淡ピンク色結晶として得た。【０６６１】
実施例８８
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６６２】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．５３ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（２．１７ｇ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６６３】
工程２
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（２．１７ｇ）をクリーム色固体として得た。【０６６４】
工程３
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３４ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２１８ｍＬ）を加えた。１００℃で１０時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３９７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０６６５】
工程４
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３９２ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１８ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（３１５ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６６６】
実施例８９
３−（２，２，６，８−テトラメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６６７】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルプロピオンアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（２ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．４５ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド（２．０ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（４．０７０７ｇ）を赤褐色固体として得た。【０６６８】
工程２
２，２，６，８−テトラメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルプロピオンアミド（４．０７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（７５７．６ｍｇ）を朱色固体として得た。【０６６９】
工程３
３−（２，２，６，８−テトラメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２，２，６，８−テトラメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７５７．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０２ｇ）とアクリル酸メチル（０．６６ｍＬ）を加えた。９０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製して、表題化合物（４０２．３ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。【０６７０】
工程４
３−（２，２，６，８−テトラメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２，２，６，８−テトラメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４０２．３ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．４ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（２５１．５ｍｇ）を淡ピンク色結晶として得た。【０６７１】
実施例９０
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６７２】
工程１
２−クロロ−４−メチルペンタノイルクロリドの製造
ＤＬ−ロイシン（１０ｇ）に塩化チオニル（５．５ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、オキサリルクロリド（７．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で２時間攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。【０６７３】
工程２
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルバレルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（６８６ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）と２−クロロ−４−メチルペンタノイルクロリド（１．２３ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６７４】
工程３
２−イソブチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程２で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルバレルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、更にｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（５２０ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６７５】
工程４
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソブチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２７０ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４５５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６７６】
工程５
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４５５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１３ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（３９２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６７７】
実施例９１
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６７８】
工程１
（Ｓ）−２−クロロ−４−メチルペンタノイルクロリドの製造
（Ｓ）−２−クロロ−４−メチル吉草酸（５ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（４．２９ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で２時間攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。【０６７９】
工程２
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルバレルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．３７ｇ）に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）と工程１で得られた（Ｓ）−２−クロロ−４−メチルペンタノイルクロリド（２．４６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６８０】
工程３
（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程２で得られた（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メチルバレルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加えた後、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（９９０ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６８１】
工程４
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（８１７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９６５ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．６３０ｍＬ）を加えた。８０℃で１２時間加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。【０６８２】
工程５
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｒ）−２−イソブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．１０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．８８ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（９２０ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６８３】
実施例９２
３−（２−ベンジル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６８４】
工程１
２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の製造
ＤＬ−フェニルアラニン（２２．２ｇ）を４８％臭化水素酸（８０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で水（２７ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（１１．１ｇ）を滴下した。ジイソプロピルエーテルを加えた後、氷冷下で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水、亜硫酸ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（１８．６ｇ）を淡黄色油状物として得た。【０６８５】
工程２
２−ブロモ−３−フェニルプロピオニルクロリドの製造
２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（６．０ｇ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（２．９７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を黄色油状物として得た。【０６８６】
工程３
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ）と工程２で得られた２−ブロモ−３−フェニルプロピオニルクロリド（３．２４ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を褐色油状物として得た。【０６８７】
工程４
２−ベンジル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程３で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．１１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（２．２０ｇ）を橙色固体として得た。【０６８８】
工程５
３−（２−ベンジル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−ベンジル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０９ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２０１ｍＬ）を加えた。９０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３５６ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０６８９】
工程６
３−（２−ベンジル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−ベンジル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３５１ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層をセライト濾過することにより、不溶物を取り除いた。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２９０ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。【０６９０】
実施例９３
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６９１】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキサンアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．５ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ）と２−ブロモヘキサノイルブロミド（２．１８ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６９２】
工程２
２−ブチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキサンアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（２．３７ｇ）を橙色固体として得た。【０６９３】
工程３
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−ブチル−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３５５ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２３２ｍＬ）を加えた。９０℃で６．５時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（４００ｍｇ）を橙色油状物として得た。【０６９４】
工程４
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−ブチル−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３９５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２４ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３１２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０６９５】
実施例９４
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０６９６】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
６−アミノ−２，４−ジクロロ−３−メチルフェノール塩酸塩（１．５ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．４９ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．４１ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液中の不溶物を濾過することで取り除いた後分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０６９７】
工程２
６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２２ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水とｎ−ヘキサンを加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．７０ｇ）を黄土色固体として得た。【０６９８】
工程３
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０２ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．１９７ｍＬ）を加えた。９０℃で５時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（３８６ｍｇ）を無色油状物として得た。【０６９９】
工程４
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３８０ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、不溶物を濾過することで取り除き、水層をジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（２９１ｍｇ）を白色結晶として得た。【０７００】
実施例９５
３−（２−イソプロピル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７０１】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．００１ｇ）に酢酸エチル（１２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．０９６８ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．４８４８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．０１５９ｇ）を黄色固体として得た。【０７０２】
工程２
２−イソプロピル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチルブチルアミド（２．００８５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１３０３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．４３９１ｇ）を黄色固体として得た。【０７０３】
工程３
３−（２−イソプロピル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３２．４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３８８．４ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２５３ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製して、表題化合物（２４８．２ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０７０４】
工程４
３−（２−イソプロピル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２３７．６ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３８ｍＬ）を加えた。室温で攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（１１８．７ｍｇ）を黄色結晶として得た。【０７０５】
実施例９６
３−（２−イソプロピル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７０６】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−ニトロフェノール（１．００２７ｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．０９６９ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．５０３２ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．９５８５ｇ）を黄色固体として得た。【０７０７】
工程２
２−イソプロピル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−メチルブチルアミド（１．９５１１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１０１５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．４４６２ｇ）を黄色固体として得た。【０７０８】
工程３
３−（２−イソプロピル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３１．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３９２．１ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２５３ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製して、表題化合物（３８６．４ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０７０９】
工程４
３−（２−イソプロピル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３７９．６ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１７８ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（２７７．４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。【０７１０】
実施例９７
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７１１】
工程１
２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノールの製造
２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール（３．０９５１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（２９９．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、表題化合物（２．６３４６ｇ）を灰色固体として得た。【０７１２】
工程２
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノール（１．００９０ｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（０．９５５８ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．４４０６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．０１４５ｇ）を得た。【０７１３】
工程３
２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルブチルアミド（２．００５１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０２７２ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．４８５８ｇ）を淡黄色固体として得た。【０７１４】
工程４
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３８．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３６２．０ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２４ｍＬ）を加えた。１００℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製して、表題化合物（４３７．４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０７１５】
工程５
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４１８．５ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２１２ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（３６１．２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０７１６】
実施例９８
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７１７】
工程１
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロフェノールの製造
２−クロロ−４−メチルフェノール（６．４２ｇ）と亜硝酸ナトリウム（１０．４ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（３５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（１１０ｍＬ）を室温で滴下した。０．５時間室温で攪拌した後、反応液を分液し、得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を水で結晶化して、表題化合物（８．０４ｇ）を淡黄色固体として得た。【０７１８】
工程２
２−アミノ−６−クロロ−４−メチルフェノールの製造
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（４．０ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に酸化白金（３４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて３日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２．４９ｇ）を茶色油状物として得た。【０７１９】
工程３
２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−クロロ−４−メチルフェノール（６３０ｍｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（８４０ｍｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．２０ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０７２０】
工程４
８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程３で得られた２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８２９ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸と水を加えた後、析出した固体を濾取した。得られた固体をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（７５９ｍｇ）を黄色固体として得た。【０７２１】
工程５
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２７ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（４８９ｍｇ）を無色油状物として得た。【０７２２】
工程６
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４８９ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（４２０ｍｇ）を白色結晶として得た。【０７２３】
実施例９９
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７２４】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−１−ナフトール塩酸塩（１．００６２ｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．２９９９ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．２５８５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．７２６８ｇ）を褐色固体として得た。【０７２５】
工程２
２−イソプロピル−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メチルブチルアミド（１．７２６８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９２９３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．２３５７ｇ）を褐色固体として得た。【０７２６】
工程３
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（９９７．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１４８０ｇ）とアクリル酸メチル（０．７５ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．１８７１ｇ）をオレンジ色油状物として得た。【０７２７】
工程４
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．１５７２ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製し、エタノールから結晶化して、表題化合物（５９２．１ｍｇ）を結晶として得た。【０７２８】
実施例１００
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７２９】
工程１
２−アミノ−６−クロロフェノールの製造
２−クロロ−６−ニトロフェノール（１．００２３ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に酸化白金（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて７時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物（６１５．３ｍｇ）を茶色固体として得た。【０７３０】
工程２
２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−クロロフェノール（６１５．３ｍｇ）に酢酸エチル（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１２４．５ｍｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．１３２９ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．４５７９ｇ）を茶色油状物として得た。【０７３１】
工程３
８−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（１．３６６３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８０１．３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（９４３．５ｍｇ）を黄土色固体として得た。【０７３２】
工程４
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
８−クロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９２７．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１４０４ｇ）とアクリル酸メチル（０．７５ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．２００７ｇ）を黄色油状物として得た。【０７３３】
工程５
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（８−クロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．１８１３ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）で精製し、ｎ−ヘキサン−エタノールから結晶化して、表題化合物（８０４．３ｍｇ）を白色結晶として得た。【０７３４】
実施例１０１
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７３５】
工程１
４−エチル−２−メチルフェノールの製造
４−アセチル−２−メチルフェノール（１０．０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１０滴）を加えた。この溶液に水酸化パラジウム（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下（３．８ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、表題化合物（９．２ｇ）を淡黄色油状物として得た。【０７３６】
工程２
４−エチル−２−メチル−６−ニトロフェノールの製造
４−エチル−２−メチルフェノール（９．２ｇ）と亜硝酸ナトリウム（１３．８ｇ）の混合物に、ｎ−ヘキサン（９７ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（４２ｍＬ）と水（６９ｍＬ）を加えた後、４．５Ｎ硫酸（１４０ｍＬ）を滴下した。室温で攪拌した後、反応液をジイソプロピルエーテルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（１０．６ｇ）を黄色固体として得た。【０７３７】
工程３
２−アミノ−４−エチル−６−メチルフェノールの製造
４−エチル−２−メチル−６−ニトロフェノール（５．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（８００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、表題化合物（４．１７ｇ）を黄土色固体として得た。【０７３８】
工程４
２−ブロモ−Ｎ−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−エチル−６−メチルフェノール（１．０ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．１１ｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．５８ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を黄色固体として得た。【０７３９】
工程５
６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程４で得られた２−ブロモ−Ｎ−（５−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．４４ｇ）を黄土色固体として得た。【０７４０】
工程６
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４７３ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．３０９ｍＬ）を加えた。９０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（５１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０７４１】
工程７
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６−エチル−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（５０５ｍｇ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５８ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（４３３ｍｇ）を白色固体として得た。【０７４２】
実施例１０２
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７４３】
工程１
２−ブロモペンタノイルクロリドの製造
２−ブロモ吉草酸（５．０６６６ｇ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、オキサリルクロリド（４．８ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。室温で攪拌した後、濃縮して、表題化合物（５．５３９２ｇ）を得た。【０７４４】
工程２
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）バレルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（１．００３２ｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（１．２３８１ｇ）と工程１で得られた２−ブロモペンタノイルクロリド（１．７７１３ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．３６８ｇ）を茶色油状物として得た。【０７４５】
工程３
６，８−ジメチル−２−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）バレルアミド（２．３０９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３１４１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（１．０７６８ｇ）を茶色固体として得た。【０７４６】
工程４
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
６，８−ジメチル−２−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４６１．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５８６．５ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．３８ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（５０４．６ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。【０７４７】
工程５
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（６，８−ジメチル−３−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（４８３．１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（４６１．１ｍｇ）を淡ピンク色結晶として得た。【０７４８】
実施例１０３
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸の製造【０７４９】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェノール（１．００３３ｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（６８９．２ｍｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１．０３７４ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（２．０２３４ｇ）を得た。【０７５０】
工程２
２−イソプロピル−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルブチルアミド（２．０２３４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７４０ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（１．１９９３ｇ）を黄色固体として得た。【０７５１】
工程３
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５７５．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４８６．５ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．３２ｍＬ）を加えた。８５℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（４３１．３ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０７５２】
工程４
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸の製造
３−［２−イソプロピル−３−オキソ−６，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル（４１４．６ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、水（１５ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（３６３．６ｍｇ）を白色固体として得た。【０７５３】
実施例１０４
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７５４】
工程１
２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−６−ニトロフェノールの製造
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（３８４ｍｇ）を加えた。室温で攪拌した後、反応液に水と１Ｎ塩酸を加えた。析出した固体を濾取して、表題化合物（１．８７ｇ）を黄色固体として得た。その濾液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、さらに表題化合物（１４７ｍｇ）を黄色固体として得た。【０７５５】
工程２
２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェノールの製造
２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−６−ニトロフェノール（２．０１ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に７．５％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、表題化合物をこげ茶色固体として得た。【０７５６】
工程３
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェノール（７６５ｍｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（７６０ｍｇ）と実施例６の工程１で得られた２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（９０２ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０７５７】
工程４
８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程３で得られた２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９３４ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（８９０ｍｇ）を褐色油状物として得た。【０７５８】
工程５
８−アセトキシメチル−２−イソプロピル−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．８５２ｍＬ）と無水酢酸（０．７９８ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１．１３ｇ）を橙色油状物として得た。【０７５９】
工程６
２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
８−アセトキシメチル−２−イソプロピル−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１３ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３ｋｇｆ／ｃｍ２）とした後、室温にて４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（７７９ｍｇ）をクリーム色固体として得た。【０７６０】
工程７
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３５２ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．２３０ｍＬ）を加えた。９０℃で１１時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物（３６１ｍｇ）を無色油状物として得た。【０７６１】
工程８
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（２−イソプロピル−６−メトキシ−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（３５５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍＬ）を加えた。室温で４．５時間攪拌した後、溶媒を留去した。水と１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２９８ｍｇ）を白色固体として得た。【０７６２】
実施例１０５
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸の製造【０７６３】
工程１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３−メチルペンタノイルクロリドの製造
（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３−メチル吉草酸（５ｇ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、オキサリルクロリド（３．７４ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で攪拌した後、濃縮し、クロロホルムとトルエンで共沸して、表題化合物（５．７７５ｇ）を得た。【０７６４】
工程２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルバレルアミドの製造
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（３．７９４ｇ）に酢酸エチル（３８ｍＬ）と水（３８ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（４．６４９ｇ）と工程１で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３−メチルペンタノイルクロリド（５．７７５ｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（７．８４４ｇ）を褐色油状物として得た。【０７６５】
工程３
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルバレルアミド（７．８４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．３４６ｇ）を加え、室温で攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（６．０３４ｇ）を得た。【０７６６】
工程４
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．０２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．５９３ｇ）とアクリル酸メチル（２．３４ｍＬ）を加えた。９０℃で１２時間加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（３．１３４ｇ）を淡橙色油状物として得た。【０７６７】
工程５
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸の製造
３−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，８−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル（３．１２ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．８８ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（３．００９ｇ）を淡褐色油状物として得た。【０７６８】
実施例１０６
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７６９】
工程１
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチルブチリルクロリドの製造
（Ｓ）−２−クロロ−３−メチル酪酸（２０ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）とオキサリルクロリド（１６．６ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、クロロホルムで共沸し、表題化合物（２０．２ｇ）を黄色油状物として得た。【０７７０】
工程２
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
実施例９８の工程２で得られた２−アミノ−６−クロロ−４−メチルフェノール（１．８０ｇ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．３９ｇ）と工程１で得られた（Ｓ）−２−クロロ−３−メチルブチリルクロリド（２．６５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０７７１】
工程３
（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程２で得られた（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．３６ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取し、ｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２．１３ｇ）を黄色固体として得た。【０７７２】
工程４
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．１３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．４６ｇ）とアクリル酸メチル（１．６０ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２．４９ｇ）を無色油状物として得た。【０７７３】
工程５
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｒ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２．４９ｇ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍＬ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２．０９ｇ）を白色結晶として得た。【０７７４】
実施例１０７
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７７５】
工程１
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
実施例８１の工程２で得られた２−アミノ−４−クロロ−６−メチルフェノール（１．４０ｇ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（１．８６ｇ）と実施例１０６の工程１で得られた（Ｓ）−２−クロロ−３−メチルブチリルクロリド（２．０６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。【０７７６】
工程２
（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
工程１で得られた（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８４ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に水と１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．５８ｇ）を黄色固体として得た。【０７７７】
工程３
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．５８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８２ｇ）とアクリル酸メチル（１．１９ｍＬ）を加えた。８０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、表題化合物（２．０８ｇ）を無色油状物として得た。【０７７８】
工程４
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２．０８ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．５７ｍＬ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１．７８ｇ）を白色固体として得た。【０７７９】
工程５
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸・（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の製造
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（１．４５ｇ）を酢酸エチル（２９ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（５６３ｍｇ）を加え、加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．６８ｇ）を白色固体として得た。【０７８０】
工程６
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｒ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸・（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（１．６０ｇ）に酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加えた。室温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１．１３ｇ）を白色結晶として得た。【０７８１】
実施例１０８
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７８２】
工程１
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
実施例８０の工程１で得られた２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール塩酸塩（２．５ｇ）に酢酸エチル（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（２．９５ｇ）と実施例１０６の工程１で得られた（Ｓ）−２−クロロ−３−メチルブチリルクロリド（２．１７ｇ）を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（２．５２ｇ）をクリーム色固体として得た。【０７８３】
工程２
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（２．５２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．９９ｇ）を淡ピンク色固体として得た。【０７８４】
工程３
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．９４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０６ｇ）とアクリル酸メチル（１．３４ｍＬ）を加えた。９０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（２．６３ｇ）を淡黄色油状物として得た。【０７８５】
工程４
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２．６３ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（２．０５ｇ）を白色固体として得た。【０７８６】
工程５
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸・（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の製造
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸（２．０１ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（０．７７２ｍＬ）を加え、加熱還流した。均一溶液となったことを確認後、室温まで徐冷した。析出した固体を濾取した後、この白色固体（１．８７ｇ）を酢酸エチル（４７ｍＬ）から再結晶した。析出した固体を濾取して、表題化合物（１．４４ｇ）を白色固体として得た。【０７８７】
工程６
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸・（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（１．４２ｇ）に酢酸エチル（１５ｍＬ）、１Ｎ塩酸（６．２６ｍＬ）と水を加えた。室温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（９９０ｍｇ）を白色結晶として得た。【０７８８】
実施例１０９
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７８９】
工程１
（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリドの製造
（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチル酪酸（２ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とオキサリルクロリド（１．２６ｍＬ）とを加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣をクロロホルムで共沸し、表題化合物（１．１３０３ｇ）を黄色油状物として得た。【０７９０】
工程２
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロフェノールの製造
２−クロロ−４−メチルフェノール（６０．０ｇ）にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）と９Ｎ硫酸（３３５ｍＬ）とを加えた後、水（２４０ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（９０．０ｇ）を室温で１時間かけて滴下した。１時間室温で攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水とで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（２００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）とで結晶化し、氷冷下で１時間攪拌した後濾取して、表題化合物（７３．６ｇ）を得た。【０７９１】
工程３
２−アミノ−６−クロロ−４−メチルフェノール塩酸塩の製造
２−クロロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（７３．５ｇ）をエタノール（７００ｍＬ）に溶解した。この溶液に酸化白金（１．３７ｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、得られた濾液を液量が約５００ｍＬになるまで減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液）（１１０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）とを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（６１．５ｇ）を得た。【０７９２】
工程４
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−６−クロロ−４−メチルフェノール塩酸塩（１００ｍｇ）に、酢酸エチル（０．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）とを加えて溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（１０５ｍｇ）と工程１で得られた（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（１０６ｍｇ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液とを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（１６８．５ｍｇ）をベージュ色固体として得た。【０７９３】
工程５
（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミド（１６６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９３ｍｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１０８．５ｍｇ）を白色固体として得た。【０７９４】
工程６
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８１ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．０５３ｍＬ）とを加えた。９０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（８７．５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０７９５】
工程７
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｓ）−８−クロロ−２−イソプロピル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（８５ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（６７．４ｍｇ）を白色結晶として得た。【０７９６】
実施例１１０
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０７９７】
工程１
４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェノールの製造
４−クロロ−２−メチルフェノール（１００ｇ）を酢酸（９００ｍＬ）に溶解した後、濃硝酸（１００ｍＬ）を室温で約１時間かけて滴下した。室温で１時間攪拌した後，水を加えた。析出した固体を濾取して、表題化合物（１０２ｇ）を黄色固体として得た。【０７９８】
工程２
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルフェノール塩酸塩の製造
４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェノール（５０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に酸化白金（１ｇ）を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、得られた濾液に４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液）（１３４ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（４７．１ｇ）をベージュ色固体として得た。【０７９９】
工程３
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルフェノール塩酸塩（３８０ｍｇ）に、酢酸エチル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とを加えて溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（３９５ｍｇ）と実施例１０９の工程１で得られた（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（４００ｍｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液とを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（６２９．１ｍｇ）を淡茶色固体として得た。【０８００】
工程４
（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルブチルアミド（６２７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３５２ｍｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（４３４．１ｍｇ）を淡ベージュ色固体として得た。【０８０１】
工程５
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２９ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．１５ｍＬ）とを加えた。９０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（２５７．３ｍｇ）を無色油状物として得た。【０８０２】
工程６
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｓ）−６−クロロ−２−イソプロピル−８−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（２５５ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に氷冷下で１Ｎ塩酸を加えて酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１９９．２ｇ）を淡ピンク色結晶として得た。【０８０３】
実施例１１１
３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造【０８０４】
工程１
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミドの製造
実施例８０の工程１で得られた２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール塩酸塩（４２０ｍｇ）に、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とを加えて溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（３９５ｍｇ）と実施例１０９の工程１で得られた（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブチリルクロリド（４００ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液とを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（６４１．５ｍｇ）をクリーム色固体として得た。【０８０５】
工程２
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの製造
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブチルアミド（６４０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３８ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（４６５．６ｍｇ）を白色固体として得た。【０８０６】
工程３
３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステルの製造
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２１３ｍｇ）とアクリル酸メチル（０．１４ｍＬ）とを加えた。９０℃で終夜加熱攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物（１８７．３ｍｇ）を無色油状物として得た。【０８０７】
工程４
３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸の製造
３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１８５ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とした。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１００．２ｍｇ）を白色結晶として得た。【０８０８】
実施例１乃至１１１の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを表１乃至表２３に示す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
表中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｅｐｔｅｔ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
ｄｄ：ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）【０８０９】
【表１】
2007086504.tif 000038
【０８１０】
【表２】
2007086504.tif 000039
【０８１１】
【表３】
2007086504.tif 000040
【０８１２】
【表４】
2007086504.tif 000041
【０８１３】
【表５】
2007086504.tif 000042
【０８１４】
【表６】
2007086504.tif 000043
【０８１５】
【表７】
2007086504.tif 000044
【０８１６】
【表８】
2007086504.tif 000045
【０８１７】
【表９】
2007086504.tif 000046
【０８１８】
【表１０】
2007086504.tif 000047
【０８１９】
【表１１】
2007086504.tif 000048
【０８２０】
【表１２】
2007086504.tif 000049
【０８２１】
【表１３】
2007086504.tif 000050
【０８２２】
【表１４】
2007086504.tif 000051
【０８２３】
【表１５】
2007086504.tif 000052
【０８２４】
【表１６】
2007086504.tif 000053
【０８２５】
【表１７】
2007086504.tif 000054
【０８２６】
【表１８】
2007086504.tif 000055
【０８２７】
【表１９】
2007086504.tif 000056
【０８２８】
【表２０】
2007086504.tif 000057
【０８２９】
【表２１】
2007086504.tif 000058
【０８３０】
【表２２】
2007086504.tif 000059
【０８３１】
【表２３】
2007086504.tif 000060
【０８３２】
次に、本発明を以下の製剤例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。【０８３３】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物            ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース            １０ｍｇ
３）乳糖                        １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０８３４】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                        ３０ｇ
２）乳糖                                    ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                    １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                  １ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実施例２乃至１１１の化合物についても、上記製剤例１又は製剤例２と同様にカプセル又は錠剤を製造することができる。【０８３５】
試験例１  ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡを発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１にサブクローニングし、リポフェクタミン２０００を用いたリポソーム法により、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子をヒト胎児腎由来細胞（ＨＥＫ２９３細胞）にトランスフェクトした。同時に、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１のみをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞（以下、ｍｏｃｋ細胞）も作製した。ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性を指標にヒトＵＲＡＴ１遺伝子を発現するＨＥＫ２９３細胞又はｍｏｃｋ細胞を選別した。下記方法と同様の方法で、１４Ｃで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子が機能的に発現していることも確認した。【０８３６】
ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞又はｍｏｃｋ細胞を、１０％ウシ胎児血清、０．５ｍｇ／ｍＬのｇｅｎｅｔｉｃｉｎ硫酸塩、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むダルベッコ改変イーグルＭＥＭ培地（高グルコース）で、３７℃及び５％炭酸ガスの条件下、インキュベーター内で培養した。９６ｗｅｌｌのｐｌａｔｅ（ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  ｃｏａｔｅｄ）に１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで細胞を播種し、２４時間後に以下の尿酸輸送阻害試験を行った。なお、当該試験は室温条件下で実施した。【０８３７】
各ｗｅｌｌから培地を吸引除去した後、細胞をＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、ＨＢＳＳ  １００μＬ／ｗｅｌｌ中で５分間プレインキュベ−ションした。ＨＢＳＳを吸引除去した後、種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド（１４Ｃで標識された尿酸；最終濃度５０μＭ）を含むアッセイバッファー（上記ＨＢＳＳ中のＮａＣｌをＮａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅで置換したもの）を５０μＬ／ｗｅｌｌで添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後直ちに氷冷したＨＢＳＳ  １５０μＬ／ｗｅｌｌで２回洗浄し、マイクロシンチＴＭ  ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を５０μＬ／ｗｅｌｌで添加した。攪拌して細胞を溶解させた後、液体シンチレーションカウンター（ＴＯＰ  ＣＯＵＮＴ、Ｐａｃｋａｒｄ）にて各ｗｅｌｌの放射活性を測定した。【０８３８】
ＵＲＡＴ１特異的な尿酸輸送を示す放射活性（実施例化合物無添加（ＤＭＳＯ添加）でのヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞とｍｏｃｋ細胞における放射活性の差）を１００％として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送度（％）を算出し、尿酸輸送度が５０％に阻害された実施例化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を表２４乃至表２７に示す。表２４乃至表２７中、「＋＋＋」はＩＣ５０値が３００ｎＭ未満、「＋＋」はＩＣ５０値が３００ｎＭ乃至３０００ｎＭ未満、「＋」はＩＣ５０値が３０００ｎＭ以上であることを示す。【０８３９】
【表２４】
2007086504.tif 000061
【０８４０】
【表２５】
2007086504.tif 000062
【０８４１】
【表２６】
2007086504.tif 000063
【０８４２】
【表２７】
2007086504.tif 000064
【０８４３】
試験例２  ヒト肝ミクロソームを用いたＣＹＰ阻害試験
ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ  ＬＬＣ，Ｌｅｎｅｘａ  ＫＳより購入）２０ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ  ５μＬを１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）７０μＬと懸濁し、さらにＤＭＳＯにて溶解した実施例化合物溶液０．５μＬを混合し、３７℃で５分間プレインキュベーションした。ＮＡＤＰＨ生成系補酵素溶液（β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：５．２ｍＭ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１３．２ｍＭ、塩化マグネシウム：１３．２ｍＭ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：１．８Ｕ／ｍＬ）２５μＬ及びＤＭＳＯにて溶解したモデル基質（ＣＹＰ３Ａ４：ｍｉｄａｚｏｌａｍ  １ｍＭ、ＣＹＰ２Ｄ６：ｂｕｆｕｒａｌｏｌ  １ｍＭ、ＣＹＰ２Ｃ９：ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ２ｍＭ）０．５μＬを加えて反応を開始し，３７℃で１０分間インキュベーション後、内部標準物質（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  １μＭ）を含むアセトニトリル２００μＬを加えて遠心分離（室温３０００ｒｐｍ、２０分）した。上清中の各モデル基質より生成した代謝物量を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定し、各ＣＹＰ酵素活性を求めた。実施例化合物無添加時（ＤＭＳＯ  ０．５μＬ添加）の酵素活性を１００％として５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を算出した。その結果を表２８に示す。【０８４４】
なお、比較例として、以下に示す特開平３−１３５９１７号公報に記載の化合物のＣＹＰ酵素活性について、上記と同様にしてＩＣ５０を算出した。その結果も合わせて表２８に示す。【０８４５】
【化３６】
2007086504.tif 000065
【０８４６】
【表２８】
2007086504.tif 000066
【０８４７】
上記試験例１（ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験）から明らかなように、本発明化合物及びその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、優れたＵＲＡＴ１活性阻害作用を有する。また、試験例２（ＣＹＰ阻害試験）から明らかなように、本発明化合物及びその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、比較例化合物（特開平３−１３５９１７号公報に記載の化合物）と比較して、ＣＹＰ阻害作用がないか、又は非常に弱い。【０８４８】
このことから、本発明化合物及びその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、尿酸の再吸収を強く抑制する効果を有していること、更には、ＣＹＰを実質的に阻害することがないことから副作用の恐れも非常に低いことを示している。【０８４９】
従って、本発明化合物は、ＵＲＡＴ１活性を阻害することにより、尿酸の再吸収を阻害させ、それにより、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤となる。【０８５０】
さらには、上記尿酸が関与する病態の原因疾患、合併症又は併発している可能性の高い疾患として、例えば、痛風関節炎、尿路結石、高血圧又は高血圧合併症、高脂血症又は高脂血症合併症、糖尿病又は糖尿病合併症、肥満症又は肥満症合併症、尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症等がある。高尿酸血症を含むこれら疾患に対する治療剤又は予防剤と薬学的に有効量の本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を併用することは、これら疾患の治療又は予防に効果的である。また、血中尿酸値を上昇させる薬剤に医薬上有効量の本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を併用することは、血中尿酸値の上昇を抑制するために効果的である。
【産業上の利用可能性】
【０８５１】
本発明は、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療又は予防等に有用である。【０８５２】
本出願は、日本で出願された特願２００６−０１９８００および米国で出願された６０／７７２，２１８を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。
【国際調査報告】
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