(57)【要約】  ４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ａ）を含有する水懸濁液に、酸性ｐＨ調節剤を加えて溶解した後、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を用いてｐＨ値を調整した高含量点滴用注射剤は、熱および光に対して安定であり、利便性の高い製剤である。注射剤のｐＨ値は３から７に調整することが好ましく、化合物Ａの濃度は５０ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬが好ましく、注射剤の粘度は１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンおよび酸性ｐＨ調節剤を含有し、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を含有してなる高含量点滴用注射剤。
【請求項２】
注射剤のｐＨ値が３から７である請求項１記載の剤。
【請求項３】
４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が５０ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の剤。
【請求項４】
酸性ｐＨ調節剤が、有機酸および無機酸から選択される１種以上であり、塩基性ｐＨ調節剤が有機塩基および無機塩基から選択される１種以上である請求項１記載の剤。
【請求項５】
酸性ｐＨ調節剤が、塩酸、硫酸、リン酸、無水クエン酸およびグリシンから選択される１種以上であり、塩基性ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムから選択される１種以上である請求項４記載の剤。
【請求項６】
注射剤の粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓである請求項１記載の剤。
【請求項７】
注射用容器に充填した請求項１記載の剤。
【請求項８】
遮光包装を施してなる請求項７記載の剤。
【請求項９】
４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの水懸濁液に酸性ｐＨ調節剤を加えて溶解したのちに、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を加えてｐＨ値を３から７に調整した請求項１記載の剤。
【請求項１０】
注射剤のｐＨ値が４であり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬであり、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓである請求項１記載の剤。
【請求項１１】
注射剤のｐＨ値が６であり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬであり、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓである請求項１記載の剤。
【請求項１２】
４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの水懸濁液に塩酸を加えてｐＨ値を４に調整し、注射用容器に充填してなる、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓであり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬである点滴用注射剤。
【請求項１３】
４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの水懸濁液に塩酸を加えて溶解したのちに、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ値を６に調整し、注射用容器に充填してなる、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓであり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬである点滴用注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンとｐＨ調節剤を含有してなる熱および／または光に対して安定な高含量点滴用注射剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（以下、化合物Ａと略記することがある。）は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（以下、ＰＡＲＰと略する。）阻害活性を有するため、脳梗塞の予防および／または治療剤としての使用が期待されている化合物である。【０００３】
脳梗塞で倒れた患者の多くは意識がほとんど無く、梗塞後、速やかに薬剤を注射することが求められるため、その治療剤としては注射剤であることが求められる。
また、臨床現場において、患者へ治療剤を持続投与するために、輸液用注射剤を調整するが、その際、利便性が高い、薬物を高濃度に含有する注射剤が求められている。【０００４】
一方、化合物Ａの水への溶解度は極めて低く、点滴用注射剤とするための高含量水溶液を調製することは困難であった。
化合物Ａは、ＰＡＲＰ阻害活性を有するため、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、術後障害等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、肺障害等）、神経変性疾患（錐体外路系障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、腰部脊柱管狭窄症等）、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過敏、血流障害等の予防および／または治療剤として有用であり、また、抗レトロウイルス剤（ＨＩＶ等）、抗癌療法の増感剤や免疫抑制剤としても有用であることが開示されている（特許文献１参照）。そこには錠剤や凍結乾燥剤に関する具体的な製造方法の記載はあるが、該化合物を含有する高含量点滴用注射剤に関しては記載も示唆もされていない。【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０７０７０７号パンフレット。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、難溶性化合物である化合物Ａの溶解度を向上させ、長期保存において、熱および光に対して安定であり、医療現場において扱いやすい高含量点滴用注射剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物Ａの溶解度がｐＨ値に依存することを見出し、化合物Ａおよび酸性ｐＨ調節剤を含有し、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を含有してなる注射剤が、熱および／または光に安定であり、化合物Ａを高含量に含み、かつ適度な粘度を有する、医療現場において扱いやすい点滴用注射剤であることを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、本発明は以下の高含量点滴用注射剤に関する。
［１］４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンおよび酸性ｐＨ調節剤を含有し、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を含有してなる高含量点滴用注射剤。
［２］注射剤のｐＨ値が３から７である前記１記載の剤。
［３］４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が５０ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬである前記１記載の剤。
［４］酸性ｐＨ調節剤が、有機酸および無機酸から選択される１種以上であり、塩基性ｐＨ調節剤が有機塩基および無機塩基から選択される１種以上である前記１記載の剤。
［５］酸性ｐＨ調節剤が、塩酸、硫酸、リン酸、無水クエン酸およびグリシンから選択される１種以上であり、塩基性ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムから選択される１種以上である前記４記載の剤。
［６］注射剤の粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓである前記１記載の剤。
［７］注射用容器に充填した前記１記載の剤。
［８］遮光包装を施してなる前記７記載の剤。
［９］４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの水懸濁液に酸性ｐＨ調節剤を加えて溶解したのちに、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を加えてｐＨ値を３から７に調整した前記１記載の剤。
［１０］注射剤のｐＨ値が４であり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬであり、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓである前記１記載の剤。
［１１］注射剤のｐＨ値が６であり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬであり、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓである前記１記載の剤。
［１２］４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの水懸濁液に塩酸を加えてｐＨ値を４に調整し、注射用容器に充填してなる、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓであり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬである点滴用注射剤。
［１３］４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの水懸濁液に塩酸を加えて溶解したのちに、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ値を６に調整し、注射用容器に充填してなる、粘度が１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓであり、４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの濃度が１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬである点滴用注射剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で使用される４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ａ）、すなわち下記の式（Ｉ）
【化１】
2007026771.tif 000002
で示される化合物は、国際公開第０３／０７０７０７号パンフレットの実施例２８（４２）に記載されており、該化合物は、公知の方法、例えば国際公開第０３／０７０７０７号明細書に記載された方法等によって製造することができる。【００１０】
大量の化合物Ａに水を加えると白濁する。化合物Ａの水懸濁液の上澄み液のｐＨ値は約９．４であり、このｐＨ値を約７以下にすることにより化合物Ａの水に対する溶解度が著しく上昇し、特に約５以下とすることにより、化合物Ａは速やかに水に溶解する。したがって、本発明の点滴用注射剤のｐＨ値は７以下が好ましい。
種々のｐＨ値における化合物Ａの溶解度を測定したところ、例えば以下の結果となる。【００１１】
＜測定方法＞
化合物Ａの水懸濁液（約２５０ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬ）に塩酸を加えてｐＨ４にし、化合物Ａを溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液（０．０５または１ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、各ｐＨ値に調整した。調製した水溶液を５℃で２４時間保存後、調製液の上澄み液を採取し、フィルター（孔径：０．４５μｍ）ろ過して、高速液体クロマトグラフィーにて各ｐＨの水溶液中の化合物Ａを定量した。結果を表１に示す。【００１２】
＜結果＞
【表１】
2007026771.tif 000003
【００１３】
以上の結果より、ｐＨ値が８以上では化合物Ａの水に対する溶解度は低いが、ｐＨ値を７以下に調整することにより溶解度は著しく向上し、化合物Ａを高濃度で含む水溶液を調製することが可能であることが分かる。【００１４】
ｐＨ値は公知の方法、例えば日本薬局方に記載されたｐＨ測定法を用いて測定することができる。【００１５】
本発明の点滴用注射剤におけるｐＨ調節剤の添加量は特に限定されないが、点滴用注射剤のｐＨ値が約３から約７の範囲になるような量を添加することが好ましい。
本発明の点滴用注射剤は、化合物Ａを溶媒である水に懸濁し、ｐＨ調節剤を添加してｐＨを調整することによって製造することができる。添加や混合の操作は通常の製剤学的手法に従って行われる。【００１６】
本発明の点滴用注射剤のｐＨを調整する際、化合物Ａの水懸濁液に酸性ｐＨ調節剤を添加し、化合物Ａを溶解した後、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を加え、水溶液のｐＨ値を約３から約７になるように調整することが好ましい。例えば、化合物Ａの水懸濁液に酸性ｐＨ調節剤を添加してｐＨ値を約３から約７に調整するか、または化合物Ａの水懸濁液に酸性ｐＨ調節剤を添加し、化合物Ａを速やかに溶解させた後、塩基性ｐＨ調節剤を加え、ｐＨ値を約５から約７に調整することが好ましい。【００１７】
化合物Ａは中性付近（例えば、ｐＨ６以上）では速やかに水に溶解せず、ｐＨ値を約５以下とすることにより速やかに水に溶解するため、本発明の点滴用注射剤としてより好ましくは、化合物Ａの水懸濁液を酸性ｐＨ調節剤でｐＨ値を約４付近に調整して製造した高含量注射剤、または、化合物Ａの水懸濁液に酸性ｐＨ調節剤でｐＨ値を約２から約５に調整して化合物Ａを溶解させ、さらに塩基性ｐＨ調節剤でｐＨ値を約６に調整して製造した高含量注射剤が挙げられる。ヒトへの投与を考慮すると、一般に注射用剤の好ましいｐＨ領域は中性付近であることから、後者の方法に利点がある。【００１８】
ｐＨ調節剤としては、注射用製剤の製造に一般的に使用されるｐＨ調節剤であれば特に制限無く用いることができる。ｐＨ調節剤としては、例えば、薬事日報社２００５年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているｐＨ調節剤等が用いられる。ｐＨ調節剤としては、酸性ｐＨ調節剤または塩基性ｐＨ調節剤が挙げられる。酸性ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸、無水クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、氷酢酸、乳酸、乳酸ナトリウム液およびグリシン等の有機酸、例えば、塩酸（希塩酸も含まれる。）、硫酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウムおよび無水リン酸二水素ナトリウム等の無機酸等が挙げられる。塩基性ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンおよびメグルミン等の有機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤は単独で用いてもよく、また二種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記のｐＨ調節剤は溶液（例えば、水溶液、アルコール溶液等）として用いてもよい。【００１９】
本発明において、酸性ｐＨ調節剤として好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、無水クエン酸およびグリシン等が挙げられ、さらに好ましくは、塩酸が挙げられる。塩基性ｐＨ調節剤として好ましくは、水酸化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム等が挙げられ、さらに好ましくは、水酸化ナトリウムが挙げられる。
酸性ｐＨ調節剤および塩基性ｐＨ調節剤の濃度は特に制限はなく、医薬品添加物として使用されるｐＨ調節剤の通常の濃度とすることができる。【００２０】
本発明の点滴用注射剤は熱および光に対して安定である。熱および光に対する安定性は、例えば、残存率を指標に判断することができる。残存率とは、保存前の化合物Ａに対する保存後の化合物Ａの割合をいう。本発明の点滴用注射剤は、例えば、水溶液を調製後、熱条件（例えば、６０℃で約１ヶ月間）、または曝光条件（例えば、2500lxで約２０日間）保存後の化合物Ａの残存率が、約９５％以上（約９５％乃至約１００％）、好ましくは９８％以上（約９８％乃至約１００％）であるという特徴を有する。熱および光に対して安定な点滴用注射剤としては、化合物Ａの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ以上であり、ｐＨ値が約３から約７の水溶液が好ましい。化合物Ａの濃度が低くなると、熱や光に対する安定性が低下する。【００２１】
本発明の点滴用注射剤における化合物Ａの残存率は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等）を用いた測定結果をもとに算出することができるが、特に、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフィーは、公知の方法によって行われる。具体的には、後述の実施例に記載の方法で行なうことができる。本法を用いて、保存前、保存後の化合物Ａのピーク面積を測定することによって、化合物Ａの残存率を算出することが可能である。【００２２】
また、化合物Ａの濃度が高くなれば水溶液の粘性も上がり、医療現場において取り扱いにくくなる。例えば、粘性の高い液剤を点滴用注射剤として用いる場合、液剤をアンプル等の容器から取り出して輸液バッグに注入する際に、容器内に液剤が残りやすく、取扱い性が低下する。したがって、本発明の高含量点滴用注射剤の粘度は、医療現場において取扱いの良好な約１から約４ｍＰａ・ｓが好ましい。濃度が約３００ｍｇ／ｍＬ以下である本発明の高含量注射剤の粘度は約１から約４ｍＰａ・ｓである。粘度は公知の方法、例えば日本薬局方に記載された粘度測定法を用いて測定することができる。【００２３】
本発明において高含量点滴用注射剤とは、化合物Ａを高濃度含む水溶液、例えば、化合物Ａの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ以上である水溶液を意味し、安定性および粘性の観点から鑑みて、化合物Ａの濃度は、好ましくは約５０から約３００ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１００から約３００ｍｇ／ｍＬである。【００２４】
本発明の注射剤には、前記のｐＨ調節剤の他にも、注射用製剤の製造に一般的に使用されるその他の添加剤を適宜配合してもよい。このような添加剤としては、例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、乳糖、マルトース、パラチノース、トレハロース、ラフィノース、エルロース、メレチトース、７０ｖ／ｖ％Ｎ−ヒドロキシエチルラクタマイド水溶液、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミン酸カリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−シスチン、Ｌ−システイン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、アスコルビン酸、アセチルトリプトファンナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファチオグリセリン、アルブミン、イノシトール、エタノール、エチル尿素、エチレンジアミン、エデト酸カルシウムナトリウム、エデト酸ナトリウム、オレイン酸、カプリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、キシリトール、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、クレアチニン、クロロブタノール、ゲンチジン酸エタノールアミド、コハク酸、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミン五酢酸、セスキオレイン酸ソルビタン、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ツバキ油、デキストラン４０、デキストラン７０、デスオキシコール酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、ニコチン酸アミド、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒマシ油、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェノール、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、ヘパリンナトリウム、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、メグルミン、メタンスルホ安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）、ラッカセイ油、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、塩化アルミニウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化亜鉛溶液、塩化第一すず、塩化第二鉄、塩酸アルギニン、塩酸システイン、塩酸リジン、果糖、乾燥アルミニウムゲル、乾燥亜硫酸ナトリウム、希塩酸、高度精製卵黄レシチン、酸化カルシウム、酸化亜鉛、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、水酸化アルミニウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、精製大豆油、精製白糖、精製卵黄レシチン、注射用水、糖酸カルシウム、乳酸、乳酸エチル、乳酸ナトリウム液、尿素、濃グリセリン、無水エタノール、無水ピロリン酸ナトリウム、無水マレイン酸、無水塩化第一すず、無水酢酸ナトリウム、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。これらの添加剤は、一般に注射用製剤に通常用いられる割合で配合される。また、これらの添加剤は単独で用いてもよく、また二種以上を組み合わせて用いてもよい。当業者にとっては容易なことであり、また、薬事日報社２００５年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等にも記載されている様に、これらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等として使い分けることが可能である。【００２５】
本発明の組成物におけるその他の添加剤の添加量は特に限定されない。また、その他の添加剤は、所望によって本発明の組成物に加えられるものであり、これらの添加は必須ではない。【００２６】
本発明の点滴用注射剤は、注射用容器に充填して滅菌し、高含量点滴用注射剤として使用することができる。【００２７】
注射用容器への本発明の点滴用注射剤の充填量は特に限定されないが、例えば、約０．５ｍＬ乃至約１０ｍＬ、より好ましくは約１ｍＬ乃至約１０ｍＬを充填することが好ましい。注射用容器１単位（例えば、１バイアル、１アンプル等）あたりの化合物Ａの含有量は特に限定されないが、例えば、約１ｍｇ乃至約５，０００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇ乃至約３，０００ｍｇの含有量が挙げられる。【００２８】
なお、これらの工程における任意の過程で、一般的な注射用容器等と同様の滅菌操作に付すことで、無菌性を保持した注射用容器とすることができる。また、所望によってこれらの容器への充填の前に、防塵フィルター（例えば、０．４５μｍメチルセルロースメンブレン、０．４５μｍナイロン６６メンブレン、０．４５μｍポリフッ化ビニリデンメンブレン等）で濾過等の操作を行ってもよい。滅菌操作に用いられる具体的な滅菌方法としては、例えば、ガス滅菌法、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、濾過滅菌法、照射滅菌法（例えば、電子線滅菌法、紫外線滅菌法、γ線滅菌法等）、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）法等が挙げられる。濾過滅菌法は、例えば、本発明の点滴用注射剤を前記の方法によって調製した後、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ等の適当な容器に充填する前に、例えば、除菌フィルター（例えば、０．２μｍポリビニリデンジフロライドメンブレン等）等を用いて行われる。ガス滅菌法は、本発明の点滴用注射剤を充填する前に、アンプル、バイアル、シリンジ等の注射用容器に対して行われる。熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、照射滅菌法や高圧蒸気滅菌法は、例えば、本発明の点滴用注射剤を前記の方法によって調製し、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ等の適当な容器に充填した後に行われる。高圧蒸気滅菌は、例えば、１００℃乃至１２５℃の条件で、５分乃至３０分行うことが好ましい。本発明における滅菌方法としては、例えば、濾過滅菌法や高圧蒸気滅菌法等が好ましい。【００２９】
本発明において、注射用容器は、密封可能であり、内容物の無菌性を保つことができる容器であればどのような形態であってもよいが、一般的に注射用製剤や注射剤の充填に用いられるバイアルやアンプルが好ましい。また、本発明の点滴用注射剤をシリンジに充填してプレフィルドシリンジとしてもよい。これらの注射用容器は、どのような材質であってもよいが、例えば、バイアルやアンプルであればガラス材質やプラスチック材質のものが、例えば、プレフィルドシリンジであればプラスチック材質のものが好ましい。また、これらの材質を組み合わせて、例えば、内表面をプラスチック材質で被覆したガラス容器や、内表面をガラス材質で被覆したプラスチック容器も用いることができる。【００３０】
ガラス材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なガラス材質であればよい。また、ガラス容器を用いる場合は、容器の内表面をシリコンでコーティングしたり、または二酸化ケイ素で処理してもよい。シリコンのコーティングは、シリコン系コーティング剤（例えば、ジメチルシリコンオイル、メチルフェニルシリコンオイル、メチルハイドロゲンシリコンオイル等）等を用いて、かかる容器の内表面を、被膜の厚さが約１００μｍ以下、好ましくは約１５μｍ乃至約５０μｍ以下となるように、公知の方法、例えば、加熱蒸着法、プラズマ強化化学蒸着法、プラズマパルス化学蒸着法等の処理に付すことによって行われる。二酸化ケイ素の処理は、公知の方法、例えば、シリコート処理、波状プラズマ化学的気相法処理等に付すことによって行われる。また、予め二酸化ケイ素で内表面を処理したガラス容器（例えば、シリコートアンプル、シリコートバイアル等（塩谷硝子製、不二硝子製）、タイプＩプラスアンプル、タイプＩプラスバイアル等（ＳＣＨＯＴＴ製）等）を用いてもよい。【００３１】
プラスチック材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なプラスチック材質であればよく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、または環状オレフィン系化合物もしくは架橋多環式炭化水素化合物の重合体樹脂等を特に制限無く用いることができる。【００３２】
注射用容器としてアンプルを用いる場合、かかるアンプルは、本発明の点滴用注射剤を充填し、開口部を溶封して密封される。【００３３】
注射用容器として、プレフィルドシリンジを用いる場合、かかるシリンジは、本発明の点滴用注射剤を充填し、注射針を装着するための先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓することにより密封される。【００３４】
本発明に用いられる好ましい注射用容器としては、アンプルが挙げられる。特に、ガラスアンプルが好ましく、とりわけ、遮光処理されたガラスアンプルが好ましい。【００３５】
本発明に用いられる注射用容器は、遮光包装を施してもよい。遮光包装としては、上記の注射用容器に光を遮る加工を施した容器、すなわち、遮光容器に充填してもよいし、注射用容器に充填された本発明の点滴用注射剤に以下に記載する遮光性の包装を施してもよい。かかる包装は、一般的に使用されている遮光性の包装であれば特に制限無く用いることができる。具体的には、特定の波長の光の透過性を抑えた素材の袋、プラスチックやアルミニウム等の遮光素材の袋、または遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装（例えば、シュリンクラベル等）やブリスター包装等を用いることができる。これらの遮光包装は、組み合わせて用いることで、より遮光性を高めることができる。【００３６】
［毒性］
化合物Ａの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。【００３７】
［医薬品への適用］
化合物ＡはＰＡＲＰ阻害活性を有するので、化合物Ａを含有する本発明点滴用注射剤は、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、術後障害等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、肺障害等）、神経変性疾患（錐体外路系障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、腰部脊柱管狭窄症等）、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過敏、血流障害等の予防および／または治療剤として有用であり、また、抗レトロウイルス剤（ＨＩＶ等）、抗癌療法の増感剤や免疫抑制剤としても有用である。【００３８】
本発明の点滴用注射剤は、１）該注射剤の治療効果の補完および／または増強、２）該注射剤の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該注射剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【００３９】
本発明の点滴用注射剤と他の薬剤の併用剤は、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の点滴用注射剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の点滴用注射剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【００４０】
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。他の薬剤は、例えば以下に示す同種群および異種群から任意の１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。【００４１】
該他の薬剤としては、血栓溶解薬（例えば、ｔ−ＰＡ類（ｔ−ＰＡ、アルテプラーゼ（alteplase）、チソキナーゼ（tisokinase）、ナテプラーゼ（nateplase）、パミテプラーゼ（pamiteplase）、モンテプラーゼ（monteplase）、デスモテプラーゼ（desmoteplase）等）、ウロキナーゼ（urokinase）、プロウロキナーゼ（prourokinase）、ナサルプラーゼ（nasaruplase）、ストレプトキナーゼ（streptokinase）等）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン類（ヘパリンナトリウム（heparin sodium）、ヘパリンカルシウム（heparin calcium）、ヘパリノイド、低分子ヘパリン類（パルナパリン（parnaparin）、ダルテパリン（dalteparin）、ダナパロイド（danaparoid）、エノキサパリン（enoxaparin）、ナドロパリン（nadroparin）、ベミパリン（bemiparin）、レビパリン（reviparin）、チンザパリン（tinzaparin）等）等）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬（フォンダパリヌックス（fondaparinux）、ＤＸ−９０６５ａ、ＤＵ−１７６ｂ、ＣＳ−３０３０、ＪＴＶ−８０３、ＢＭＳ−５６１３８９、ＢＡＹ−５９−７９３９、ＹＭ１５０、ＬＹ−５１７７１７、ＫＦＡ−１９８２、ＫＦＡ−１８２９、イドラパリヌックス（idraparinux）、ＤＰＣ−４２３、ＤＰＣ−６０２、ＤＰＣ−Ａ５２３５０、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＨＭＲ２０９６、ＦＸＶ−６７３、ＲＰＲ−１３０６７３、ＭＣＭ１６、ＭＣＭ１７、ＴＣ−１０、ＲＰＲ−２５６５８０、ＲＰＲ−２２５４３０、ＲＰＲ−２４７９７８、ＲＰＲ−２３１３５２、ＲＰＲ−２０９６８５、ＲＰＲ−２０８９４４、ＲＰＲ−２０８８１５、ＲＰＲ−２０８７０７、ＲＰＲ−２０８５６６、ＲＰＲ−２０００９５、ＲＰＲ−１３０３３８、ＲＰＲ−１３０７３７、ＲＰＲ−１３２７４７、ＲＰＲ−１２８５１５、ＲＰＲ−１２０８４４、Ｍ−５５１１３、Ｍ−５５１９０、Ｍ−５５５５５、Ｍ−５５５２９、ＭＬＮ−１０２１、ＥＧＲ−Ｘａ、ＣＩ−１０３１、ＺＤ−５２２７、ＡＸ−１８２６、ＺＫ−８１３０３９、ＤＥ−００６８４、ＢＩＢＴ−９８６、ＢＩＢＴ−１０１１、ＢＭ−１４１２４８、ＰＤ−１９８９６１、ＰＤ−０３１３０５２、ＰＤ−３１３０５２、ＰＭＤ−３１１２、ＰＭＤ−３８３３、ＰＭＤ−３８０５、ＰＭＤ−３８２９、ＰＭＤ−２６１２、ＰＭＤ−２８３７、ＰＭＤ−２５６６、ＳＥＬ−２７１１、ＳＳＲ−１２２４９７Ａ、ＳＳＲ−１２６５１７、ＳＳＲ−１２８４２８、ＳＳＲ−１２８４２９、ＳＳＲ−８０６７０Ａ、ＳＳＲ−１２１９０３Ａ、ＳＳＲ−１２２４２９Ａ、ＳＳＲ−１２２５７４Ａ、Ｏｒｇ−４２６７５等）、活性化血液凝固第ＩＸ因子阻害薬（ＴＴＰ−８８９、２２４ＡＥ３等）、ビタミンＫ拮抗薬（ワルファリン（warfarin）等）、抗トロンビン薬（アルガトロバン（argatroban）、メシル酸ガベキサート（gabexate mesilate）、メシル酸ナファモスタット（nafamostat mesilate）、キシメラガトラン（ximelagatran）、メラガトラン（melagatran）、ダビガトラン（dabigatran）、ビバリルディン（bivalirudin）、レピルジン（lepirudin）、ヒルジン（hirudin）、デシルジン（desirudin）、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、ＳＲ−１２３７８１Ａ、Ｓ−１８３２６、ＡＺＤ−０８３７、ＬＢ−３０８７０、Ｌ−３７５３７８、ＭＣＣ−９７７、ＡＴ−１３６２等）、活性化プロテインＣ製剤（乾燥濃縮人活性化プロテインＣ（human activated protein C））���アンチトロンビンＩＩＩ製剤、組織因子経路阻害薬、トロンボモジュリン製剤（ＡＲＴ−１２３、ＭＲ−３３等）、カルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（carboxypeptidase U inhibitor；thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor（ＴＡＦＩ））（クエン酸ナトリウム、ＡＺＤ−９６８４等）等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン（aspirin）、チクロピジン（ticlopidine）、クロピドグレル（clopidogrel）、ジピリダモール（dipyridamole）、シロスタゾール（cilostazol）、オザグレル（ozagrel）、プラスグレル（prasugrel）、イコサペント酸エチル（ethyl icosapentate）、ベラプロスト（beraprost）、サルポグレラート（sarpogrelate）、リマプロスト（limaprost）、GPIIb/IIIa受容体拮抗薬（アブシキシマブ（abciximab）、チロフィバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）、ＹＭ０２８等）、ＡＺＤ６１４０等）、脳保護薬（ラジカルスカベンジャー（エダラボン、エブセレン（DR-3305）等）、アストロサイトモジュレーター（ＯＮＯ−２５０６等）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（N - methyl - D - aspartate；ＮＭＤＡ）拮抗薬、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（alpha-amino - 3- hydroxy - 5 - methylisoxazole - 4 - propionate；ＡＭＰＡ）拮抗薬、一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害薬（L-NMMA、ONO-1714等）、カルシウム拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、オピオイド拮抗薬、ＧＡＢＡ作働薬、神経栄養因子等）、抗脳浮腫薬（グリセロール、マンニトール等）、血漿増量薬（デキストラン４０、ヒドロキシエチルデンプン、アルブミン、ペンタスターチ（pentastarch）等）、免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド等）、細胞間接着因子阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ステロイド薬等が挙げられる。【００４２】
また、本発明点滴用注射剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【００４３】
化合物Ａの投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ／時間を、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。【００４４】
以上のように、本発明によれば、水に対して難溶性化合物である化合物Ａの溶解度を向上させ、長期保存において熱および光に対して安定であり、医療現場において扱いやすい高含量点滴用注射剤を提供することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００４６】
なお、本発明において、ｐＨ値は、ｐＨメーター（pH/ION METER F-24（（株）堀場製作所））を用いて測定し、ｐＨ標準液には、フタル酸ｐＨ標準液（ｐＨ４．０１）、りん酸塩ｐＨ標準液（ｐＨ６．８６）、ほう酸塩ｐＨ標準液（ｐＨ９．１８）を使用した。【００４７】
実施例１：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（ｐＨ３）の製造
化合物Ａ（５０ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。１Ｍ塩酸を添加してｐＨを約３に調整し、注射用水を用いて５００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ポリビニリデンジフロライド（ＰＶＤＦ），孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ３の化合物Ａ（１００ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００４８】
実施例２：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（ｐＨ４）の製造
化合物Ａ（６０ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。１Ｍ塩酸を添加してｐＨを約４に調整し、注射用水を用いて６００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ４の化合物Ａ（１００ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００４９】
実施例３：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（ｐＨ５）の製造
化合物Ａ（５０ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。１Ｍ塩酸を添加してｐＨを約５に調整し、注射用水を用いて５００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ５の化合物Ａ（１００ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００５０】
実施例４：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（ｐＨ６）の製造
化合物Ａ（５０ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。１Ｍ塩酸を添加してｐＨ４付近にし、そこに１Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを約６に調整して、注射用水を用いて５００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ６の化合物Ａ（１００ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００５１】
実施例５：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（ｐＨ７）の製造
化合物Ａ（１０ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。１Ｍ塩酸を添加してｐＨ４付近にし、そこに１Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨ値を約７に調整して、注射用水を用いて１００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ７の化合物Ａ（１００ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００５２】
実施例６：残存率の測定による安定性の検討
実施例１、２、３および４で製造した点滴用注射剤を、条件１：４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月、条件２：６０℃で１ヶ月（ただし、実施例４で製造した点滴用注射剤の場合は１ヶ月１３日）、または条件３：曝光条件2500lxで２０日（ただし、実施例４で製造した点滴用注射剤の場合は１９日）の条件下で保存した。保存後の各ｐＨの点滴用注射剤中の化合物Ａの残存率を測定し、熱または光に対する安定性を評価した。【００５３】
＜残存率の測定方法＞
１．試料溶液の調整
実施例１、２、３および４で製造した各ｐＨの点滴用注射剤を２ｍＬに、水を加えて５０ｍＬとした。この溶液を５ｍＬずつ量りとり、硫酸ドデシルナトリウム溶液（イオンペアー試薬−硫酸ドデシルナトリウム（２．８８ｇ））を水に溶かして１４００ｍＬとした溶液／アセトニトリル混液（７：３））を加えて２０ｍＬとした。【００５４】
２．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
試料溶液につき、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーを行った。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７５ｎｍ）
カラム：内径：４．６ｍｍ，長さ：１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填（例えば、YMC-pack ODS-A-302）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
分析時間：４０分
注入量：２０μＬ
移動相：イオンペアー試薬−硫酸ドデシルナトリウム２．８８ｇを水に溶かして１４００ｍＬとした溶液／アセトニトリル混液（７：３）にリン酸を加えてｐＨ３．０に調整した溶液
ＨＰＬＣシステム：ＬＣ−２０１０Ｃ（（株）島津製作所）【００５５】
３．残存率の算出
絶対検量線法によって求められた点滴用注射剤の滅菌後の定量値（Initial）を１００％とした時、それに対する熱条件または曝光条件で保存した後の点滴用注射剤の定量値の割合を残存率（％）とした。【００５６】
＜結果＞
以下に、熱条件または曝光条件で保存した後の、各ｐＨの点滴用注射剤中の化合物Ａの残存率とｐＨ値を示す。
【表２】
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【００５７】
ｐＨ３、４、５および６の点滴用注射剤は、熱条件（条件１および条件２）下で１ヶ月以上保存しても、残存率およびｐＨ値に影響がなく、化学的に安定である。また、2500lxの曝光条件（条件３）下では、いずれのｐＨの注射剤も若干の残存率の低下と、ｐＨ値の低下がみられたが、ほとんど影響がなかった。
以上のことから、いずれのｐＨの点滴用注射剤も長期間保存することが可能であることが示唆された。【００５８】
実施例７：性状変化、不溶性異物、不溶性微粒子の測定による安定性の検討
実施例１、２、３、４および５で製造した点滴用注射剤に関して、条件１：４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月、条件２：６０℃で１ヶ月（ただし、実施例４および５で製造した点滴用注射剤の場合は１ヶ月１３日）、または条件３：曝光条件2500lxで２０日（ただし、実施例４および５で製造した点滴用注射剤の場合は１９日）の保存条件下における、熱および光に対する安定性を以下の項目によって評価した。【００５９】
１．性状
規格：無色〜微黄色澄明の液
ｐＨ３、４、５、６および７のいずれのｐＨの点滴用注射剤も、条件１、２および３の保存条件下では全て澄明な溶液であった。【００６０】
２．不溶性異物
規格：澄明で、たやすく検出される不溶性異物を認めない
（１）実験室にて、製剤を蛍光灯にさらして目視観察
ｐＨ３、４、５、６および７のいずれのｐＨの点滴用注射剤も、条件１、２および３の保存条件下では、不溶性異物の増加は認められなかった。
（２）アンプル観察機を用いて、目視観察
ｐＨ３、４、５、６および７のいずれのｐＨの点滴用注射剤も、条件１、２および３の保存条件下では、フレークス（ガラスの溶出物）の出現は観察されなかった。【００６１】
３．不溶性微粒子試験
規格：１０μｍ以上：６０００個以下／容器、２５μｍ以上：６００個以下／容器（容器：５ｍＬアンプル）
測定方法
各ｐＨの点滴用注射剤それぞれアンプル５本分の内溶液を、清浄な容器に入れて試験溶液とした。注射剤の不溶性微粒子試験法第１法：光遮へい型自動微粒子測定装置による方法（日本薬局方）により試験を行った。試験溶液を気泡発生および異物汚染を避けて、手で緩やかにかき混ぜて溶液中の粒子を均一にした。５ｍＬの容量の試験液を４回計測した。はじめの測定値を除いて、平均粒子数を求めた。
ｐＨ３、４、５、６および７のいずれのｐＨの点滴用注射剤も、条件１、２および３の保存条件下では、不溶性微粒子は規格範囲内であった。
上記１、２および３の結果より、本発明の点滴用注射剤は、熱および光に対して安定であり、長期保存可能であることが示唆された。【００６２】
比較例１：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（１０ｍｇ／ｍＬ）の製造
化合物Ａ（５ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。２．７４Ｍ塩酸を添加してｐＨ４付近にし、そこに１Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを約６に調整して、注射用水を用いて５００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ６の化合物Ａ（１０ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００６３】
実施例８：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（５０ｍｇ／ｍＬ）の製造
化合物Ａ（２５ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。２．７４Ｍ塩酸を添加してｐＨ４付近にし、そこに１Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを約６に調整して、注射用水を用いて５００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ６の化合物Ａ（５０ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００６４】
実施例９：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（２００ｍｇ／ｍＬ）の製造
化合物Ａ（１００ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。２．７４Ｍ塩酸を添加してｐＨ４付近にし、そこに１Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを約６に調整して、注射用水を用いて５００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ６の化合物Ａ（２００ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００６５】
実施例１０：４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン含有点滴用注射剤（３００ｍｇ／ｍＬ）の製造
化合物Ａ（１５０ｇ）に注射用水を加え、撹拌して懸濁液とした。２．７４Ｍ塩酸を添加してｐＨ４付近にし、そこに１Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを約６に調整して、注射用水を用いて５００ｍＬとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材：ＰＶＤＦ，孔径：０．２μｍ，ミリポア）で吸引濾過し、５ｍＬ白色生地アンプルにテーハーを用いて５ｍＬずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌し、ｐＨ６の化合物Ａ（３００ｍｇ／ｍＬ）含有点滴用注射剤を製造した。【００６６】
実施例１１：残存率の測定による安定性の検討
比較例１、実施例４、８、９および１０で製造した点滴用注射剤を、条件１：４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月、条件２：６０℃で１ヶ月、または条件３：曝光条件2500lxで１ヶ月（ただし、比較例１で製造した点滴用注射剤の場合は２２日）の条件下で保存した。実施例６と同じ方法で、保存後の各ｐＨの点滴用注射剤中の化合物Ａの残存率を測定し、熱または光に対する安定性を評価した。【００６７】
＜結果＞
以下に、熱条件または曝光条件で保存した後の、各濃度の点滴用注射剤中の化合物Ａの残存率を示す。
【表３】
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【００６８】
化合物Ａの濃度がそれぞれ５０、１００、２００および３００ｍｇ／ｍＬの高含量点滴用注射剤は、熱条件（条件１および条件２）下で１ヶ月以上保存しても、残存率に影響がなく、化学的に安定である。また、2500lxの曝光条件（条件３）下では、いずれのｐＨの注射剤も若干の残存率の低下がみられたが、ほとんど影響がなかった。一方、化合物Ａの濃度が１０ｍｇ／ｍＬの点滴用注射剤は、熱条件では安定であったものの、曝光条件下で保存後の残存率は９５％以下であり、光に対しては不安定であった。
以上のことから、本発明の高含量点滴用注射剤は熱および光に対して安定であり、長期間保存が可能であることが示唆された。【００６９】
実施例１２：粘度測定
粘度測定法第二法（回転粘度計法）の（２）単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）（日本薬局方）において、実施例１０で作成した化合物Ａの３００ｍｇ／ｍＬ点滴用注射剤の粘度を測定したところ、約３．６ｍＰａ・ｓであった。
したがって、化合物Ａの濃度が３００ｍｇ／ｍＬ以下である点滴用注射剤は、医療現場で取り扱いやすい粘度であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の高含量点滴用注射剤は、脳梗塞等の予防および／または治療に有用な４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、高い残存率を維持したまま品質を劣化させることなく安全な状態で臨床に提供することが可能であり、さらに、医療現場で取り扱いやすい粘度であるため、医薬品としての利用可能性は極めて高い。
【国際調査報告】
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