(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2007135969.tif 000054［式中、Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル基置換されてもよいイミダゾリル基を、Ａｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を、Ｘ１は、単結合を、Ｒ１およびＲ２は、５ないし１４員芳香族複素環基などの置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基などを、Ｒ３は、水素原子などを示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩およびその医薬としての用途に関する。
2007135969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2007135969.tif 000050
［式中、
Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基またはトリアゾリル基を示し、
Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基またはフェニル基を示し、
Ｘ１は、単結合、下記置換基群Ａ３から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または下記置換基群Ａ３から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
（２）結合する窒素原子と一緒になって、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化２】
2007135969.tif 000051
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基を示し、
Ｒ３は、
下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
−Ｎ−ＣＯ−Ｎ−Ｒ２と一緒になって５ないし８員環基を示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子および（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ３：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項２】
Ａｒ１が、（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基もしくはトリアゾリル基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基である、請求項２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、メチル基で置換されてもよいイミダゾリル基である、請求項３記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（５）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（６）Ｃ２−６アルキニルオキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、請求項５記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基である、請求項６記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ２が、メトキシ基で置換されてもよいフェニル基である、請求項７記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１が、Ｃ２−６アルケニレン基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ１が、単結合である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基）、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、下記置換基群Ａ５から選択される基である、請求項１２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ５：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）である、請求項１３記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化３】
2007135969.tif 000052
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
【請求項１６】
５ないし１１員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基もしくはチオモルホリニル基である、請求項１５記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）ホルミル基、（５）ヒドロキシイミノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基、下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（９）下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１０）−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（１１）−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および（１２）＝ＣＨ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基もしくはチオモルホリニル基を形成する、請求項１６記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、（５）下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（６）下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（７）−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および（８）＝ＣＨ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基もしくはチオモルホリニル基を形成する、請求項１７記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基および（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基。
【請求項１９】
Ｒ１が、−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、１）Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または２）単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ６から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、請求項１２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項２０】
Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、請求項１９記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
【請求項２１】
Ａｒ３ａが、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される６ないし１４員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、請求項２０記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
【請求項２２】
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）
【化４】
2007135969.tif 000053
［式中、Ｒ８ないしＲ１２は、同一または異なって、１）単結合、２）−ＣＯ−、３）置換基群Ａ４から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいメチレン基、４）−Ｏ−、５）置換基群Ａ４から選択される置換基を有してもよいイミノ基または６）−Ｓ−を示し、Ｒ１３は、下記置換基群Ａ９から選択される置換基を示し、Ａｒ４は、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｘ２１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基を示す］で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基もしくは５ないし１４員非芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（９）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１１）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１７）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基および（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基。
【請求項２３】
Ａｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、請求項２２記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項２４】
Ｒ１３が、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基もしくはピリジニル基である、請求項２３記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
【請求項２５】
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および（９）５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基もしくはテトラヒドロベンゾチエニル基である、請求項２４記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３が、置換基群Ａ４から選択される置換基である、請求項１記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ３が、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキル基は、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で置換されてもよい）である、請求項２６記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ３が、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１−６アルキルである、請求項２７記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、医薬。
【請求項３０】
請求項１から２８のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項３１】
アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項３０記載の予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，Ｓｅｐ  ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外９名，Ｌ−６８５，４５８，ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ  １，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外６名，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ  ２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外３名，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ（ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）  Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ（ＬＹ−４１１５７５），Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，３０９（１），ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，外１２名，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ  ２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβ４０および４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性のシンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、本発明は、
１）  式（Ｉ）
【化１】
2007135969.tif 000003
［式中、
Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基またはトリアゾリル基を示し、
Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基またはフェニル基を示し、
Ｘ１は、単結合、下記置換基群Ａ３から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキレン基または下記置換基群Ａ３から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニレン基、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
（２）結合する窒素原子と一緒になって、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化２】
2007135969.tif 000004
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、
ｍａおよびｍｂは、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基を示し、
Ｒ３は、
下記置換基群Ａ４から選択される基を示すか、
−Ｎ−ＣＯ−Ｎ−Ｒ２と一緒になって５ないし８員環基を示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子および（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ３：（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
２）Ａｒ１が、（１）水素原子および（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基もしくはトリアゾリル基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
３）Ａｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基である、上記２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
４）Ａｒ１が、メチル基で置換されてもよいイミダゾリル基である、上記３）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
５）Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（５）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（６）Ｃ２−６アルキニルオキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
６）Ａｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である、上記５）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
７）Ａｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基である、上記６）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
８）Ａｒ２が、メトキシ基で置換されてもよいフェニル基である、上記７）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
９）Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１０）Ｘ１が、Ｃ２−６アルケニレン基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１１）Ｘ１が、単結合である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１２）Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基）、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１３）Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、下記置換基群Ａ５から選択される基である、上記１２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ５：（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
１４）Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）である、１３）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
１５）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい式（ＩＩ）
【化３】
2007135969.tif 000005
［式中、Ｙ１は、（１）−ＮＨ−、（２）−Ｏ−、（３）−Ｓ−、（４）−ＳＯ−、（５）−ＳＯ２−、（６）−ＣＨ２−、（７）−ＣＯ−、（８）−ＣＯＮＨ−、（９）−ＮＨＣＯ−、（１０）−ＣＲ５＝ＣＲ６−（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）、（１１）単結合または（１２）＞Ｃ＝ＣＲ１３Ｒ１４（ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、下記置換基群Ａ４から選択される置換基を示す）を示し、ｍａおよびｍｂは、同一または異なって、０ないし４の整数を示す］で表される５ないし１１員複素環基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
１６）５ないし１１員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基もしくはチオモルホリニル基である、上記１５）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
１７）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）ホルミル基、（５）ヒドロキシイミノ基、（６）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基、下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（９）下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１０）−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（１１）−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および（１２）＝ＣＨ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基もしくはチオモルホリニル基を形成する、上記１６）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
１８）Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、（５）下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（６）下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（７）−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、下記置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および（８）＝ＣＨ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基もしくはチオモルホリニル基を形成する、上記１７）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ８：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基および（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基。
１９）Ｒ１が、−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、１）Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または２）単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ６から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、上記１２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
２０）Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である、上記１９）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
２１）Ａｒ３ａが、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される６ないし１４員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、上記２０）記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ７：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および（１１）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基。
２２）Ｒ１が、式（ＩＩＩ）
【化４】
2007135969.tif 000006
［式中、Ｒ８ないしＲ１２は、同一または異なって、１）単結合、２）−ＣＯ−、３）置換基群Ａ４から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいメチレン基、４）−Ｏ−、５）置換基群Ａ４から選択される置換基を有してもよいイミノ基または６）−Ｓ−を示し、Ｒ１３は、下記置換基群Ａ９から選択される置換基を示し、Ａｒ４は、下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｘ２１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基を示す］で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基もしくは５ないし１４員非芳香族複素環基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ４：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ９：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（９）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１１）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１７）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基および（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基。
２３）Ａｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である、上記２２）記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
２４）Ｒ１３が、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基もしくはピリジニル基である、上記２３）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ６：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）。
２５）Ｒ１が、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、（７）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、（８）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および（９）５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基もしくはテトラヒドロベンゾチエニル基である、上記２４）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
２６）Ｒ３が、置換基群Ａ４から選択される置換基である、上記１）記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
２７）Ｒ３が、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキル基は、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で置換されてもよい）である、上記２６）記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
２８）Ｒ３が、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１−６アルキルである、上記２７）の化合物または薬理学的に許容される塩；
２９）上記１）から２８）のいずれか記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、医薬；
３０）上記１）から２８）のいずれか記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤；
３１）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記３０）記載の予防剤または治療剤に関する。【０００６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容される塩およびそのＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。【０００７】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。【０００９】
「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ  ２，１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２；Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２，３８（４），ｐ．５４７−５５４：Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｍａｙ  １１，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７；Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０；Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎｅ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９；Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０；Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０；Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌ���ｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３参照）、老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，Ｄｅｃ  １，６６（５），ｐ．８５１−８５６参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，他１１名，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００２，Ａｐｒ  １６，１３（５），ｐ．７１９−７２３参照）、ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，外３名，Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，Ａｐｒ  ２５，１７１（１−２），ｐ．６３−６６参照）、ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，外１０名，Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ｊａｎ，２（１），ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，他６名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，Ｆｅｂ，４１（２），ｐ．２７１−２７３参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，他９名，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，Ａｐｒ  １３，７８９（２），ｐ．３０７−３１４；Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，外１５名，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７，Ｏｃｔ，３（１０），ｐ．６９５��７０７；Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，外１０名，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９９，Ｎｏｖ  ２３，９６（２４），ｐ．１４０８８−１４０９３；Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，外１０名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２００１，Ｄｅｃ，１２４（１２），ｐ．２３８３−２３９２参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，他９名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｓｅｐ，９６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，外１４名，Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，Ｓｅｐ，７（９），ｐ．９５４−９６０；ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，外５名，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８７，Ａｕｇ，８４（１６），ｐ．５９９１−５９９４；Ｌｅｖｙ  Ｅ，外８名，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，Ｊｕｎ  １，２４８（４９５９），ｐ．１１２４−１１２６参照）、認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８参照）、記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，他５名，Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ，Ｅ���ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２  Ｊｕｎ，１７５（２），ｐ．３９８−４０６；Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，外１４名，Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，４０８（６８１５），ｐ．９８２−９８５；Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，外３名，Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９５，Ｊｕｎｅ  ６，９２（１２），ｐ．５３４１−５３４５参照）、類澱粉症（アミロイド−シス）、脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８；Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，外１０名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  Ａβ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００２，Ｆｅｂ  ５，９９（３），ｐ．１６１０−１６１５；Ｚｈａｎｇ  Ｆ，外４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇ
ｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，Ｏｃｔ  １５，１７（２０），ｐ．７６５５−７６６１参照）、脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，外６名，Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｊｕｎ，２９（６），ｐ．１２５７−１２６６参照）、眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０参照）、多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，他４名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｇｌｉａ，１９９５，Ｏｃｔ，１５（２），ｐ．１４１−５１；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，外６名，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｊａｎ，１５５（１），ｐ．３１−４１参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，他４名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．５９−７２参照）、失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，他２名，Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，Ｓｅｐ  １，６９（５），ｐ．５６７−５７７；Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，他８名，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎ��ｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，Ａｕｇ  １，２１（１５），ｐ．５３８９−５３９６；Ｍａｎｎ  ＤＭ，他１名，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｆｅｂ  ５，１０９（１−２），ｐ．６８−７５参照）、パーキンソン病（例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、レビー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，他２名，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．４９−５８；Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，外６名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００１，Ｏｃｔ  ９，９８（２１），ｐ．１２２４５−１２２５０；Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８��Ｆｅｂ，９５（２），ｐ．１１７−１２２；Ｉｔｏ  Ｈ，外３名，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｏｃｔ，１７（５），ｐ．３６５−３７３参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，外３名，Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，９２０，ｐ．１１５−１１９参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，外４名，Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，Ａｕｇ，２５（４），ｐ．２９５−３０５参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，他３名，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，Ｍａｒ，１６４（３），ｐ．９７５−９８５参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，他１名，Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９９，Ｍａｙ，９７（５），ｐ．４６３−４６８；Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，他４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，Ａｕｇ，２４７（８），ｐ．６３３−６３５；Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，他１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００４，Ｊｕｎ，１０７（６），ｐ．５１５−５２２；Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，他６名，Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｄｅｃ，２９（１２），ｐ．２２８１−２２８６参照）、水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｏｃｔ，５７（１０），ｐ．８８５−８９４；Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，外４名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，Ａｕｇ，２（８），ｐ．５０６−５１１；Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外３名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ａｐｒ，９０３，ｐ．１１０−１１７；Ｙｏｗ  ＨＹ，外１名，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２８，ｐ．１４９；Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外４名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  
ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２，Ｎｏｖ，９７７，ｐ．１６２−１６８参照）、対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０；Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８；Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，他１１名，Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，４９（１），ｐ．１２５−１２９；Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，外１７名，Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，Ａｐｒ；４（４），ｐ．４５２−４５５参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，他３名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，Ｓｅｐ，４３（１），ｐ．１６４−７８；Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，外２名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：Ｅｘｔｒａ��ｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９４，４（１），ｐ．３−８参照）、痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，他１３名，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２０００，Ｄｅｃ，１２３（Ｐｔ１２），ｐ．２４６７−２４７４参照）、軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，他４名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２００４，Ｍａｙ，１１１（５），ｐ．５９１−６０１；Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，外１４名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，Ｓｅｐ  １４，６３（５），ｐ．８２８−８３１参照）、動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，外８名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２００２，Ｊｕｎ  １４，９０（１１），ｐ．１１９７−１２０４参照）等多岐に渡る。【００１０】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤に含有される前記式（Ｉ）における、「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」、「５ないし１４員芳香族複素環基」、「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」、「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。【００１１】
「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基が挙げられる【００１２】
「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（１）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げられる。【００１３】
「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」とは、６ないしは１４個の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基等、６ないし１４個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。【００１４】
「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは、１）環を構成する原子の数が５ないし１４であり、２）環を構成する原子中に１ないし５個の、例えば窒素原子、−Ｏ−または−Ｓ−等のヘテロ原子を含有し、３）環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、５ないし１４員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。５ないし１４員非芳香族複素環基として具体的には例えばアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、アゼパニル環、アゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジオキサニル環、イミダゾリニル環、チアゾリニル環、１，２−ベンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インダン−１−オンイル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ−１−オンイル基、２，３−ジヒドローイソインドール−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサピニル基等を意味する。【００１５】
置換基群Ａ１、置換基群Ａ２、置換基群Ａ３、置換基群Ａ４、置換基群Ａ５、置換基群Ａ６、置換基群Ａ７、置換基群Ａ８および置換基群Ａ９とは以下の基を示す。【００１６】
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子または（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示す。【００１７】
置換基群Ａ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子または（３）シアノ基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示す。【００１８】
置換基群Ａ３は、（１）水素原子または（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示す。【００１９】
置換基群Ａ４は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）または（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）を示す。【００２０】
置換基群Ａ５は、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａ２は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（３）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または（５）−Ｘ−Ａ２（ここにおいて、ＸおよびＡ２は、前記の意味を有する）を示す。【００２１】
置換基群Ａ６は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（８）Ｃ１−６アルキルチオ基、（９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、６ないし１４員芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および−Ｏ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（１２）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（１３）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１４）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（１５）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１６）置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基または（１７）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、前記の意味を有する）を示す。【００２２】
置換基群Ａ７は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ３−８シクロアルキル基、（４）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（５）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）、（７）アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（８）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（９）−ＣＯ−Ａ３（ここにおいて、Ａ３は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）、（１０）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または（１１）置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す。【００２３】
置換基群Ａ８は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）、（４）Ｃ１−６アルコキシ基または（５）６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す。【００２４】
置換基群Ａ９は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（９）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１１）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１７）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（１８）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ４から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基または（２５）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基を示す。【００２５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。【００２６】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。【００２７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００２８】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。【００２９】
「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルキル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。【００３１】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。【００３２】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。【００３４】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルメチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｉ−ブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、ｉ−ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。【００３５】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。【００３６】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。【００３７】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。【００３８】
「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。【００３９】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。【００４０】
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２ないし６のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等の直鎖状または分岐状アルキニルオキシ基等が挙げられる。【００４１】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基等が挙げられる。【００４２】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。【００４３】
「保護基を有する水酸基」における好ましい基としては、例えばメトキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニルエーテル基、ターシャリーブチルエーテル基、アリルエーテル基、ベンゾエート基、アセテート基、ホルメート基、クロトネート基、ｐ−フェニルベンゾエート基、ピバロエート基、ターシャリーブチルジメチルシリル基、ターシャリーブチルジフェニルシリル基、トリチル基、ベンジル基等が挙げられる。【００４４】
「Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい）」における、Ｃ１−６アルコキシ基の好ましい例としては、１ないし５のハロゲン原子が挙げられ、または隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい。「隣接する該１−６アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になって環状基を形成してもよい」とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を意味し、具体的に図示すると、例えば式【００４５】
【化５】
2007135969.tif 000007
等で表される。【００４６】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基またはトリアゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１が、水素原子およびＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基もしくはトリアゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が更に好ましく、
Ａｒ１が、メチル基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が、最も好ましい。【００４７】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ２が、Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基またはフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基およびＣ２−６アルキニルオキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ａｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより一層好ましく、
Ａｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が更に好ましく、
Ａｒ２が、メトキシ基で置換されてもよいフェニル基である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００４８】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基または単結合である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｘ１が、単結合である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４９】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、置換基群Ａ４から選択される基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、置換基群Ａ５から選択される基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基または−Ｏ−Ａ４（ここにおいて、Ａ４は、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５０】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
当該５ないし１１員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基もしくはチオモルホリニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５１】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する、式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基の置換基としては、置換基群Ａ４から選択される１ないし４の置換基が好ましく、
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する、式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基および置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、−Ｏ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）および＝ＣＨ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、前記の意味を有する）からなる群から選択される、１ないし４の置換基がより好ましく、
Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって形成する、式（ＩＩ）で表される５ないし１１員複素環基の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、水酸基または置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよい）、置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、−Ｏ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、置換基群Ａ８から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基を示す）および＝ＣＨ−Ａ６（ここにおいて、Ａ６は、前記の意味を有する）からなる群から選択される１ないし４の置換基が最も好ましい。【００５２】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１が、−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３
［式中、Ｘ２１は、１）Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）または２）単結合を示し、Ｘ２２は、単結合、置換基群Ａ６から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒ３は、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａ
［式中、Ｘ２１ａは、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレン基上の同一炭素原子に１または２個置換することができ、２つの該Ｃ１−６アルキル基は結合する炭素原子と共に環状基（該環状基の環上メチレン基が１の酸素原子で置換されてもよい）を形成することができる）を形成してもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｘ２２ａは、単結合または酸素原子を示し、Ａｒ３ａは、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基を示す］である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５３】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１が、−Ｘ２１−Ｘ２２−Ａｒ３で表される場合において、
Ａｒ３が、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素または置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａで表される場合において、
Ａｒ３ａが、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基または置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｒ１が、−Ｘ２１ａ−Ｘ２２ａ−Ａｒ３ａで表される場合において、
Ａｒ３ａが、置換基群Ａ７から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基およびフルオレニル基からなる群から選択される６ないし１４員芳香族炭化水素基またはチエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００５４】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）で表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基もしくは５ないし１４員非芳香族複素環基である場合において、
Ａｒ４が、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員環芳香族炭化水素基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員環芳香族複素環基、置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−ＣＯ−Ａ２（ここにおいて、Ａ２は、下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または下記置換基群Ａ６から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基からなる群から選択される５ないし１４員芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５５】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）で表されるで表される６ないし１４員非芳香族炭化水素環基もしくは５ないし１４員非芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の、ハロゲン原子またはＣ１−６のアルキル基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および５ないし１４員非芳香族複素環基からなる群から選択される、１ないし３の置換基で置換されてもよい、インダニル基、アザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、アザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基もしくはテトラヒドロベンゾチエニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５６】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）【００５７】
【化６】
2007135969.tif 000008
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前記と同じ意味を示す］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法１ないし一般的製造法４等の方法に従って合成される。【００５８】
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。【００５９】
【化７】
2007135969.tif 000009
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＸ１は、前記と同じ意味を有し、Ｒ３は、前記置換基群Ａ４から選択される基を示す］【００６０】
上記［一般的製造法１］は、アミン化合物（１ａ）とイソシアナート化合物（２）とを、［工程１−１］で付加反応させることにより、一般式（Ｉ−１）の化合物を製造する方法の一例である。【００６１】
［一般式（Ｉ−１）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−１）の化合物は、アミン化合物（１ａ）を［工程１−１］に従い、イソシアナート化合物（２）と反応させることにより調整することができる。すなわち、［工程１−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機合成［ＩＩ］、丸善株式会社、２００５年８月、４２８−４２９頁に記載）。好ましくは、例えば、アミン化合物（１ａ）に対して、１．０〜１００．０当量の塩基存在下もしくは非存在下、アミン化合物（１ａ）に対して、１．０〜１０．０当量のイソシアナート化合物（２）を通常不活性溶媒中で攪拌する。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが無機塩基、有機塩基ともに有効である。好ましくは、例えば無機塩としてはアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類が好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド、水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもトルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−２０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６２】
［アミン化合物（１ａ）の調製］【００６３】
【化８】
2007135969.tif 000010
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１は前記の意味を有し、Ｌ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、オキシム基、アジド基、アミド基またはカルボニル基を意味し、Ｒ３は、前記置換基群Ａ４から選択される基を意味する。］【００６４】
アミン化合物（１ａ）は、化合物（３）から［工程２−１］に従って調製することもできる。すなわち、［工程２−１］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、ｉ）化合物（３）（ここでは、Ｌ１は水酸基、ハロゲン原子を示す）から公知の技術でアミン化合物に変換する方法、ｉｉ）化合物（３）（ここでは、Ｌ１はニトロ基、ニトリル基、オキシム基、アジド基またはアミド基を示す）から公知の還元反応で変換する方法、ｉｉｉ）化合物（３）（ここでは、Ｌ１はカルボニル基を示す）から公知の還元的アミノ化反応で変換する方法等が挙げられる。【００６５】
ｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている方法で変換でき、例えば、対応するアルコール化合物（３）からは光延法（例えばＯ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９８１年、ｐ．１を参照）またはハロゲン化アルキル化合物（３）からはＧａｂｒｉｅｌ法（例えばＭ．Ｍ．Ｓ．Ｇｉｂｓｏｎら、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．」、１９６８年、８０巻、ｐ．９８６を参照）でアミン化合物（１ａ）を得る方法が好ましい。光延法の場合、アルコール化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１．０〜３．０当量のトリフェニルホスフィンおよび１．０〜３．０当量のジアルキルアゾジカルボキシラートの共存下、アルコール化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１．０〜３．０当量のフタルイミド等のイミド化合物を化合物（３）と縮合した後、１．０〜３．０当量のヒドラジンで処理する二段階の反応等で所望のアミン化合物（１ａ）を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一段階のイミド化合物との縮合は、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃、第二段階のヒドラジン処理は、好ましくは、例えば５０〜１００℃である。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましく、第二段階の反応は、例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。Ｇａｂｒｉｅｌ法の場合、好ましくは対応するハロゲン化アルキル化合物（３）を当業者に公知の技術でイミド化合物と縮合後、好ましくは、例えば１．０〜３．０当量のヒドラジンで処理する二段階の反応で所望のアミン化合物（１ａ）を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一段階のイミド化合物との縮合は、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃、第二段階のヒドラジン処理は、好ましくは、例えば５０〜１００℃である。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、第二段階の反応は、例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６６】
ｉｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３３−１３４１に記載）、好ましくは、例えば金属触媒を使用した接触還元法、金属水素化物を用いた還元法等で効率よく所望のアミン化合物が得られる。
接触還元法は、例えば常圧〜１００気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒は、好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等である。金属触媒は、化合物（３）に対して、重量比で例えば１〜１００％の範囲、好ましくは、例えば１〜５０％の範囲であり、適宜増減して使用することができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜１００℃であり、より好ましくは、例えば室温〜５０℃である。好ましい反応条件では、当該還元反応は１〜２４時間で完了する。
金属水素化物を使用する還元法は、好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを用いると効率よく所望のアミン化合物（１ａ）が得られる。金属水素化物は、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１．０〜１００．０当量、より好ましくは、例えば１．０〜１０．０当量用いることができ、適宜増減して使用することができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が好ましい。金属水素化物を使用する還元法の還元反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６７】
ｉｉｉ）の場合、当業者に公知の還元的アミノ化反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３８０−１３８４に記載）を用いることができ、対応するカルボニル化合物（３）とアミン化合物との、酸（好適には例えば塩酸もしくは硫酸等の無機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸または例えばピリジニウムｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩類、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド等のルイス酸等）触媒による脱水反応で得られるイミン化合物を、好ましくは、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物等で還元する方法、あるいはイミン化合物をパラジウム触媒、例えばＰｄ−Ｃ、酸化白金などの金属触媒存在下、水素添加する方法により、所望のアミン化合物（１ａ）を得る手法が好ましい。
アミン化合物は、カルボニル化合物（３）に対して、好ましくは例えば０．５〜５０．０当量、より好ましくは１．０〜１０．０当量用いることができる。酸触媒は、カルボニル化合物（３）に対して、好ましくは例えば０．０１〜１０．０当量、より好ましくは０．１〜５．０当量用いることができる。
中間体であるイミン化合物は、アミン化合物と、カルボニル化合物（３）とを、好ましくは例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、より好ましくは、例えばベンゼン、トルエンなどの溶媒中、好ましくは、例えば−７８℃〜１５０℃、より好ましくは、例えば室温〜１００℃において、好ましくは、例えば１〜２４時間、より好ましくは、例えば１〜１０時間反応させることにより得ることができる。
得られたイミン化合物は、精製することなくそのまま、あるいは一旦溶媒を留去し、還元剤に適した溶媒に置換することにより、還元反応を行うことができる。
金属水素化物を還元剤として使用する場合は、カルボニル化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１．０〜１０．０当量用いることができる。また金属触媒を使用する場合は、重量比で、カルボニル化合物（３）に対して、好ましくは例えば１〜１００％、より好ましくは１〜１０％の範囲で用いることができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、金属水素化物を還元剤として使用する場合は、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系の溶媒を使用することができる。また、金属触媒を用いた水素添加の場合には、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を、より好ましくは、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系の溶媒を使用することができる。
当該還元反応は、金属水素化物を還元剤として使用する場合は、好ましくは、例えば−２０〜１００℃、より好ましくは、例えば０〜６０℃において、好ましくは、例えば１〜２４時間、より好ましくは、例えば１〜１０時間反応させることにより、アミン化合物（１ａ）を得ることができる。
当該還元反応において、金属触媒を用いた水素添加の場合には、例えば室温〜１００℃、より好ましくは、例えば室温〜５０℃において、好ましくは、例えば１〜２４時間、より好ましくは、例えば１〜１０時間反応させることにより、アミン化合物（１ａ）を得ることができる。
ｉｉｉ）の還元的アミノ化反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６８】
［化合物（３）の調製］【００６９】
【化９】
2007135969.tif 000011
［式中[[Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１は前記と同じ意味を、Ｌ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、オキシム基、アジド基、アミド基またはカルボニル基を、Ｒ４は前記置換基群Ａ３から選択される基を、Ｗは水酸基、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す］【００７０】
化合物（３）は例えば、上記に示すように調製できるが、これに限定されるものではなく、化合物（３）は、Ｘ１、Ｌ１の示す意味によりぞれぞれ異なった調製法が挙げられる。例えば化合物（３）（ここでは、Ｘ１が前記置換基群Ａ３から１ないし２の置換基で置換されてもよい、Ｃ＝１のアルキレン基を、Ｌ１は水酸基、オキシム基を示す。）は、ｉ）カルボニル化合物（４）から［工程３−３］に従い調製することができる。または、化合物（３）（ここではＬ１は水酸基、オキシム基を示す。）は前述の［工程３−３］に従い、化合物（５ａ）から調製することができる。あるいは、化合物（３）（ここでは、Ｌ１はハロゲン原子、アジド基、ニトリル基を示す）は、ｉｉ）化合物（６ａ）から［工程３−４］に従い調製することができる。【００７１】
ｉ）の場合、［工程３−３］は還元反応もしくはオキシム化反応を示し、還元反応の場合、［工程３−３］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機合成［ＩＩ］、丸善株式会社、２００５年８月、１−４９頁に記載）を用いることができる。
また、オキシム化反応の場合、［工程３−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機合成［ＩＩ］、丸善株式会社、２００５年８月、４１７−４１９頁に記載）を用いることができる。カルボニル化合物（４）もしくは（５ａ）に対し、好ましくは、例えば、１．０〜１００当量の塩基存在下、もしくは酸存在下、好ましくは、例えば、１．０〜１００当量のヒドロキシルアミン（もしくはその一塩酸塩）を溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等での無機塩基類、トリエチルアミン、ピリジン、アンモニア水などの有機塩基類である。使用する酸としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸などである。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、水、またはこれらの混合溶媒でる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−２０℃〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７２】
ｉｉ）の場合、［工程３−４］はハロゲン化反応、アジド化反応を示し、ハロゲン化反応の場合、［工程３−４］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］、丸善株式会社、１９９２年６月、４３８−４４６頁に記載）を用いることができる。また、アジド化反応の場合、［工程３−４］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機合成［ＩＩ］、丸善株式会社、２００５年８月、４８０−４８７頁に記載）を用いることができる。【００７３】
［化合物（６ａ）の合成］
化合物（６ａ）は、例えば［工程３−２］に従って、化合物（５ａ）の還元反応、もしくはそれに続く脱離基への変換を経て調製することができる。すなわち、［工程３−２］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機合成［ＩＩ］、丸善株式会社、２００５年８月、１−４９頁に記載、Ｂａｉｌｅｙ、Ｗ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．８１巻、２０４年、１２１頁に記載。）を用いることができる。【００７４】
［カルボニル化合物（５ａ）の調製］
カルボニル化合物（５ａ）はカルボニル化合物（４）から［工程３−１］に従って調製することができる。［工程３−１］はＸ１の示す意味により異なった調製法が挙げられるが、カルボニル化合物（４）から当業者に公知の手法を用いて調製することができる。【００７５】
［カルボニル化合物（４）の調製（Ａｒ１がイミダゾリル基の場合）］【００７６】
【化１０】
2007135969.tif 000012
［式中Ａｒ２は前記と同じ意味を、Ａｒ１は、イミダゾリル基を、Ｌ２は、アルデヒド基ないしはアセチル基等のカルボニル基、メチルエステル基等のアルコキシカルボニル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基またはニトロ基を、Ｌ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、Ｌ４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を、Ｒ４は、前記置換基群Ａ３から選択される基を、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ前記置換基群Ａ１から選択される基を示す。］【００７７】
カルボニル化合物（４）は、例えば化合物（１０）を出発原料として、［工程４−４］に従い、調製することができる。すなわち、［工程４−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物（１０）と、化合物（１０）に対して、１．０〜５．０当量の化合物（９）とを、化合物（１０）に対して、１．０〜５．０当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する（例えばＤ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３９巻、ｐ．２６７１−２６７７を参照）。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等がある。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７８】
また、カルボニル化合物（４）は、例えば化合物（７）を出発原料とし、［工程４−５］に従い、調製することができる。すなわち、［工程４−５］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物（７）（ここにおいて、Ｌ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）とビニルすず化合物のＳｔｉｌｌｅカップリング反応でビニル化合物へと変換後、オゾン酸化反応に付する二段階の手法（例えばＳ．Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００１年、１１巻、ｐ．１４９３−１４９６を参照）を用いることもできる。あるいは遷移金属触媒を用いた一酸化炭素挿入反応（例えばＴ．Ｏｋａｎｏら、「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」、１９９４年、６７巻、ｐ．２３２９−２３３２を参照）も用いることもできる。【００７９】
［化合物（１０）の調製］
本工程で用いる化合物（１０）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（１０）（ここにおいて、Ｌ３がフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す）は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］、丸善株式会社、１９９１年２月、２−２３頁、１９６−２４０頁に記載）、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］、丸善株式会社、１９９１年２月、８３−８５頁、２８９−２９８頁に記載）【００８０】
［化合物（７）の調製（Ａｒ１がイミダゾリル基の場合）］
化合物（７）は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、ｉ）化合物（８）を出発原料として［工程４−４］を経て調製するか、またはｉｉ）アミン化合物（６）を出発原料として［工程４−２］に従い調製することもできる。【００８１】
ｉ）の場合、前述の［工程４−４］に従い、化合物（７）を得ることができる。
ｉｉ）の場合、例えば［工程４−２］は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理後、第二段階で塩基性条件下、化合物（１１）と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニウムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物（７）に変換できる。
第一段階は、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば２．０〜１０．０当量の無水酢酸および１０．０〜２０．０当量のギ酸の混合溶媒中にて、好ましくは、例えば氷冷〜５０℃の温度で処理することが好ましい。第二段階で使用する塩基は、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば１．０〜５．０当量を用い、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等である。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を添加する場合もある。これらの添加剤は、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば０．１〜１０．０当量用いる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜１００℃である。
第三段階は、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば、５．０〜１０．０当量の酢酸アンモニウムおよび１０．０〜２０．０当量の酢酸の混合物中で、好ましくは、例えば５０〜１００℃の温度で処理することが好ましい。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８２】
本工程の第二段階で使用するは、化合物（１１）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（１１）は、対応するカルボニル化合物を当業者に公知のハロゲン化反応で得ることもできる（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．３６３−４８２に記載）。【００８３】
［アミン化合物（６）の調製］
アミン化合物（６）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばニトロ化合物（5）（ここではＬ２は、アルコキシカルボニル基を示す）を出発原料として、［工程４−１］に従い調製することができる。すなわち、［工程４−１］の還元反応は、前述の［工程２−１］のｉｉ）と同様の方法が挙げられる。【００８４】
また、好ましいアミン化合物（６）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる化合物（８）を出発原料として、［工程４−３］のカップリング反応に従い調製することもできる。すなわち、［工程４−３］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、遷移金属触媒を用いたベンゾフェノンイミンのカップリング反応後、公知の脱ベンゾフェノン反応処理をする二段階の手法を用いることができる（例えばＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９７年、３８巻、ｐ．６３６７−６３７０またはＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９８年、１２０巻、ｐ．８２７−８２８を参照）。
ベンゾフェノンイミンのカップリング反応は、好ましくは、例えば０．０１〜０．２当量の触媒下、化合物（８）と、化合物（８）に対して、１．０から１０．０当量のベンゾフェノンイミンを溶媒中攪拌する。使用する触媒としては、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体または（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）等の公知のニッケル触媒等を用いることができる。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の燐配位子を適宜添加することもある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムターシャリーブトキシド等である。使用する溶媒は、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜１００℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８５】
また、好ましいアミン化合物（６）は、当業者に公知の手法で、Ｌ２の修飾を行うことができ、好ましくは、例えばＬ２が水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３５４−３６０に記載）。【００８６】
［ニトロ化合物（５）の調製］
ニトロ化合物（５）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（５）（ここにおいて、Ｌ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す）は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１２６１−１３００に記載）。【００８７】
［カルボニル化合物（４）の調製（Ａｒ１がトリアゾリル基の場合）］【００８８】
【化１１】
2007135969.tif 000013
［式中Ａｒ２は、前記と同じ意味を、Ａｒ１は、トリアゾリル基を、Ｌ２は、アルデヒド基もしくはアセチル基等のカルボニル基、メチルエステル基等のアルコキシカルボニル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基またはニトロ基を、Ｌ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、Ｒ４は、前記置換基群Ａ３から選択される基を、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ前記置換基群Ａ１から選択される基を、Ｒ９は、Ｃ１−６のアルキル基を示す。］【００８９】
カルボニル化合物（４）は、前述の［工程４−４］および［工程４−５］に従い、調製することができる。【００９０】
［化合物（７）の調製（Ａｒ１がトリアゾリル基の場合）］
化合物（７）は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、ｉ）化合物（８）を出発原料として［工程４−４］を経て調製するか、またはｉｉ）アミン化合物（６）を出発原料として［工程５−１］に従い調製することもできる。【００９１】
ｉ）の場合、前述の［工程４−４］に従い、化合物（７）を得ることができる。
ｉｉ）の場合、例えば［工程５−１］は、  化合物（７）は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えばアミン化合物（６）を出発原料として［工程５−１］に従い調製することもできる。すなわち［工程５−１］は、ｉ）Ａｒ１が［１，２，４］トリアゾールの場合、第一段階で亜硝酸ナトリウムを用いて発生させたジアゾニウム塩を、塩化第２錫でヒドラジンへと処理した後、第二段階でチオイミデートと縮合させ、第三段階では塩基存在下に、オルトエステルで閉環することで効率よく化合物（７）に変換できる。第一段階は、好ましくは、例えば塩酸溶媒中で、好ましくは、例えば−２０℃〜０℃下に、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば１．０〜１．１当量の亜硝酸ナトリウムを反応させジアゾニウム塩とした後、同温度にて、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば３．５〜４．０当量の塩化錫で処理することが好ましい。第二段階で使用するチオイミデートは、エーテル系溶媒中で対応するチオアミド化合物を、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば、１．０〜１０．０当量の沃化メチルを室温で反応させることで容易に得られる。チオイミデートは、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば、１．０〜１．１当量を用いることが好ましく、反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、反応温度は氷冷から室温が好ましい。第三段階では、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば５〜１５等量のオルトエステルを、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば１．０〜３．０等量の塩基存在下に反応させることが好ましい。用いられる塩基としては、好ましくは、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等を用いる事ができるが、ピリジンがより好ましい。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。ｉｉ）Ａｒ１が［１，２，３］トリアゾールの場合、公知の方法で（例えばＫ．Ｓａｋａｉら、「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」、１９８６年、５９巻、ｐ．１７９−１８３を参照）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンとα、α−ジクロロケトンから得られるトシルヒドラゾンを、アルコール系溶媒中で化合物（６）と処理することで、得ることができる。【００９２】
［イソシアナート（２）の調製］
イソシアナート（２）は市販されているか、当業者に公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機合成［ＩＩ］、丸善株式会社、２００５年８月、５３７−５４２頁に記載）により調製することができる。例えばｉ）対応するカルボン酸化合物や酸塩化物類から公知の手法により変換する方法、ｉｉ）対応するアミン化合物から公知の手法により変換する方法等が挙げられる。【００９３】
ｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている方法で変換でき、例えば対応するカルボン酸化合物や酸塩化物、またはその酸とハロゲノギ酸Ｃ１−６アルキルエステルから得られる混合酸無水物を塩基存在下もしくは非存在下、アジド化剤と反応させ、次いで得られた酸アジド化合物を溶媒中で加熱することでイソシアナート化合物を得るＣｕｒｔｉｕｓ転位（例えば、Ｋ．Ｎｉｎｏｍｉｙａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３０巻、１９７４年、２１５１頁に記載）が好ましい。使用されるアジド化剤は、出発原料により異なり、特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ジメチルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルアジド、ジブチルホスホリルアジドなどのジＣ１−Ｃ４アルキルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド、ジトリルホスホリルアジドなどのジＣ６−Ｃ１０アリールホスホリルアジド、アジ化水素、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどのアルカリ金属アジド、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド、トリターシャリー−ブチルシリルアジドなどのトリＣ１−Ｃ４アルキルシリルアジドであり、さらに好ましくは、ジＣ６−Ｃ１０アリールホスホリルアジドもしくはアルカリ金属アジドであり、特に好ましくは、ジフェニルホスホリルアジドもしくはアジ化ナトリウムである。【００９４】
ジＣ１−Ｃ４アルキルホスホリルアジドもしくはジＣ６−Ｃ１０アリールホスホリルアジドは、塩基の存在下、カルボン酸化合物と反応することができ、アジ化水素は、塩基の存在下、酸塩化物類（例えば、酸クロリド、酸ブロミド又は酸ヨーダイド、好ましくは、酸クロリド）もしくはカルボン酸化合物とハロゲノギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、クロルギ酸プロピル、クロルギ酸ブチル、クロルギ酸イソブチル、ブロムギ酸イソブチル又はクロルギ酸ヘキシル、好適には、クロルギ酸エチル又はクロルギ酸イソブチル）から得られる混合酸無水物と反応することができ、アルカリ金属アジドもしくはトリＣ１−Ｃ４アルキルシリルアジドは、酸塩化物類又はカルボン酸化合物とハロゲノギ酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルから得られる混合酸無水物と反応することができる。【００９５】
使用される塩基は、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリー−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキド、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機アミン類であり、ホスホリルアジド類を反応させる場合は、好ましくは、例えば有機アミン類であり、アジ化水素を反応させる場合は、好ましくは、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩であり、さらに好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基によって異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、又はこれらの混合溶媒であり、ホスホリルアジド類を反応させる場合は、好ましくは、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、アジ化水素又はアルカリ金属アジドを反応させる場合は、好ましくは、例えばハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類であり、トリアルキルシリルアジド類を反応させる場合は、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、さらに好ましくは、炭化水素類又はエーテル類である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−１０℃〜１００℃である。また、好ましい反応条件ではこの反応は、好ましくは、例えば３０分間〜２４時間で完了する。【００９６】
得られた酸アジド化合物を加熱する反応は、好ましくは、不活性溶剤中で行われ、使用される不活性溶媒は、上記の溶媒と同様であり、より好ましくは、例えば芳香族炭化水素類、アミド類、エーテル類であり、更に好ましくは、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、好ましくは、例えば室温〜１５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、好ましくは、例えば３０分間〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９７】
ｉｉ）の場合、多くの公知の文献に記載されている方法で変換でき、例えば対応するアミン化合物とトリホスゲンやクロロギ酸トリクロロメチル、ジ−ターシャリーブチルジカルボナート等を塩基存在下、もしくは非存在下、縮合させイソシアナート化合物へと変換する方法（例えば、ＨＡＮＥＳＳＩＡＮ、Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１巻、２０００年、４９９９−５００３頁に記載、Ｋ．Ｋｕｒｉｔａら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、ＶＩ、１９８８年、７１５頁に記載、Ｋｎｏｅｌｋｅｒ、Ｈ．−Ｊ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、８巻、１９９７年、９２５−９２８頁に記載）等が好ましい。【００９８】
本反応では、好ましくは不活性溶媒を使用し、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば石油エーテルのような炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類、アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ニトロエタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、又は、これらの混合溶媒である。使用される塩基は、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類、又は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基類であり、より好ましくは、例えば有機塩基類である。反応温度は、出発原料、使用される不活性溶媒等により異なるが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−２０℃〜１５０℃である。反応時間は、出発原料、使用される不活性溶媒、反応温度等により異なるが、好ましくは、例えば０．５時間〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９９】
［一般的製造法２］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−２］について以下に説明する。【０１００】
【化１２】
2007135969.tif 000014
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前記と同じ意味を示す。］
上記［一般的製造法２］は、イソシアナート化合物（１ｂ）とアミン化合物（１２）を前述の［工程１−１］で付加反応させることにより、一般式（Ｉ−２）の化合物を製造する方法の一例である。【０１０１】
［一般式（Ｉ−２）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−２）の化合物は、イソシアナート化合物（１ｂ）を前述の［工程１−１］に従い、アミン化合物（１２）と反応させることにより調整することができる。【０１０２】
［アミン化合物（１２）の調製］
アミン化合物（１２）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合は、アミン化合物（１２）は、例えば対応するアルコール化合物、ハロゲン化アルキル化合物、ニトロ化合物、ニトリル化合物、オキシム化合物、アジド化合物、アミド化合物等から前述の［工程２−１］に従って当業者に公知の手法を用いて得ることができる。【０１０３】
［イソシアナート化合物（１ｂ）の調製］【０１０４】
【化１３】
2007135969.tif 000015
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｘ１は前記と同じ意味を、Ｒ３は水素原子の意味を示す。］【０１０５】
イソシアナート化合物（１ｂ）は例えば前述の［イソシアナート化合物（２）の調製］に記載の方法で多くの当業者に公知の手法を用いて得ることができる。上記に示す反応はその一例であるが、好ましくは例えばイソシアナート化合物（１ｂ）はカルボン酸化合物（１３）から［工程６−１］に従って調製することができる。すなわち、［工程６−１］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。（例えば、Ｋ．Ｎｉｎｏｍｉｙａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３０巻、１９７４年、２１５１頁に記載）好ましくは、例えば、カルボン酸化合物（１３）に対して、１．０〜１００．０当量の塩基存在下、もしくは非存在下、１．０〜１００．０当量のアジド化剤と反応させ、次いで得られた酸アジド化合物を溶媒中で加熱することでイソシアナート化合物（１ｂ）を得ることができる。本反応で使用する塩基、溶媒、反応温度、反応時間、精製方法は前述の［イソシアナート（２）の調製］のｉ）と同様の方法が挙げられる。【０１０６】
また、イソシアナート化合物（１ｂ）はアミン化合物（１ａ）から［工程６−２］に従って調製することができる。すなわち、［工程６−２］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。例えば前述の［イソシアナート（２）の調製］のｉｉ）と同様の方法が挙げられ、好ましくは例えばアミン化合物（１ａ）とトリホスゲンを縮合反応させることで調製することができる。（例えば、ＨＡＮＥＳＳＩＡＮ、Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１巻、２０００年、４９９９−５００３頁に記載）好ましくは例えば、アミン化合物（１ａ）に対して１．０〜１００．０当量の塩基存在下もしくは非存在下、１．０〜１００．０当量のトリホスゲンを溶媒中攪拌することでイソシアナート化合物（１ｂ）を得ることができる。本反応で使用する塩基、溶媒、反応温度、反応時間、精製方法は前述の［イソシアナート（２）の調製］のｉｉ）と同様の方法が挙げられる。【０１０７】
［カルボン酸化合物（１３）の調製］【０１０８】
【化１４】
2007135969.tif 000016
［式中Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１は前記と同じ意味を、Ｌ２は、メチルエステル等のアルコキシカルボニル基を、Ｒ４およびＲ１０は、前記置換基群Ａ３から選択される基を、Ｖ１は、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、Ｚは、ジエチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル基等のリン酸エステル基、あるいはトリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、あるいはトリメチルシリル基等のシリル基を示す］【０１０９】
カルボン酸化合物（１３）は［工程７−３］に従い、エステル化合物（１４）を加水分解することにより調整される。すなわち、［工程７−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．６−１１に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、エステル化合物（１４）に対し、１．０〜１００．０当量の塩基あるいは酸存在下、溶媒中で撹拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等である。使用する酸としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸または三塩化ホウ素等のルイス酸等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等である。また、酸加水分解の場合、酢酸、ギ酸等の有機酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１０】
また、カルボン酸化合物（１３）はＸ１が単結合の場合、カルボニル化合物（４）（ここではＲ４は水素原子の意味を示す。）から［工程７−１］に従って酸化反応を行うことで調製することができる。すなわち、［工程７−１］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、１−５頁に記載）を用いることができる。また化合物（７）（ここではＬ２はメチルエステル基等のエステル基を示す。）から前述の［工程７−３］に従って、エステルの加水分解を行い調製することができる。【０１１１】
［エステル化合物（１４）の調製］
エステル化合物（１４）は、［工程７−２］に従い、カルボニル化合物（５ａ）と化合物（１５）から調製することができる。すなわち、［工程７−２］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）等が好ましい。【０１１２】
Ｗｉｔｔｉｇ反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（１５）（ここでは、Ｚはホスホニウム塩）を、化合物（１５）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、、化合物（１５）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（５ａ）と溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（１５）と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、カルボニル化合物（５ａ）を加える方法、あるいは、化合物（１５）とカルボニル化合物（５ａ）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒もしくは水等またはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１３】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（１５）（ここにおいて、Ｗは亜リン酸エステル基）を、化合物（１５）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（１５）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（５ａ）を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（１５）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体（５ａ）を加える方法、あるいは、化合物（１５）とカルボニル化合物（５ａ）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒もしくは水等またはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１４】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（１５）（ここでは、Ｗはシリル基）を、化合物（１５）に対して、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（１５）に対して、好ましくは、例えば０．５−２．０当量のカルボニル化合物（５ａ）を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（１５）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体（５ａ）を加える方法、あるいは、化合物（１５）とカルボニル化合物（５ａ）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒もしくは水等またはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１５】
［一般的製造法３］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−３］について以下に説明する。【０１１６】
【化１５】
2007135969.tif 000017
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前記と同じ意味を、Ｒ３は、前記置換基群Ａ４から選択される基を、Ｙは、水素原子、ニトロ基を示す］【０１１７】
上記［一般的製造法３］は、アミン化合物（１ａ）とクロロギ酸フェニルもしくはクロロギ酸パラニトロフェニルを［工程８−１］に従いカルバメート化合物（１６）へ変換後、［工程８−２］に従い、アミン化合物（１２）との求核置換反応を行うことにより一般式（Ｉ−３）の化合物を製造する方法の一例である。【０１１８】
［一般式（Ｉ−３）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−３）の化合物は、カルバメート化合物（１６）を［工程８−２］に従い、アミン化合物（１２）と反応させることにより調製することができる。すなわち、［工程８−２］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。（例えば、Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ、Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１０巻、１９９７年、１１８９−１１９４頁に記載、Ｒａｊｕ、Ｂ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８巻、３０４３−３０４８頁に記載）本反応は、好ましくは不活性溶媒中、カルバメート化合物（１６）に対して、１．０〜１００．０当量の塩基存在下、もしくは非存在下、カルバメート化合物（１６）に対して、１．０〜１０．０当量のアミン化合物（１２）を反応させることにより行われる。使用する不活性溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好ましくは、例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインなどの炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類、アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ニトロエタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、又は、これらの混合溶媒であり、より好ましくは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランである。使用される塩基は、好ましくは例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドなどのアルカリ金属トリアルキルシロキシド類、メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムなどのメルカプタンアルカリ金属類、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基類、又は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドなどの有機金属塩基類であり、より好ましくは、例えばトリエチルアミンである。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるに足る温度であり、出発原料、使用される不活性溶媒等により異なるが、好ましくは、例えば０℃〜１００℃である。反応時間は、好ましい反応条件では、好ましくは、例えば０．５時間〜２４時間であり、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１９】
［カルバメート化合物（１６）の調製］
カルバメート化合物（１６）の化合物は、アミン化合物（１ａ）を［工程８−１］に従い、クロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸パラニトロフェニルと反応させることにより調製することができる。すなわち、［工程８−１］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。（例えば、Ａｔｗａｌ、Ｋ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、１９９６年、３０４−３１３頁に記載）本反応は、好ましくは不活性溶媒中、アミン化合物（１ａ）に対して、好ましくは、例えば１．０〜１００．０当量の塩基存在下、好ましくは、例えば１．０〜１０．０当量のクロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸パラニトロフェニルを反応させることにより行われる。使用する不活性溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好ましくは、例えばペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロインなどの炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン，Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類、アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ニトロエタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、又は、これらの混合溶媒であり、より好ましくは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランである。使用される塩基は、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドなどのアルカリ金属トリアルキルシロキシド類、メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムなどのメルカプタンアルカリ金属類、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類、又は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドなどの有機金属塩基類であり、より好ましくは、例えばトリエチルアミンなどである。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるに足る温度であり、出発原料、使用される不活性溶媒等により異なるが、好ましくは、例えば−２０℃〜１００℃である。反応時間は、好ましい反応条件では、例えば０．５時間〜２４時間であり、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２０】
［一般的製造法４］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−４］について以下に説明する。【０１２１】
【化１６】
2007135969.tif 000018
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前記と同じ意味を、Ｒ３は、前記置換基群Ａ４から選択される基の意味を、Ｙは、水素原子、ニトロ基の意味を示す。］【０１２２】
上記［一般的製造法４］は、アミン化合物（１２）とクロロギ酸フェニルもしくはクロロギ酸パラニトロフェニルを前述の［工程８−１］に従いカルバメート化合物（１７）へ変換後、前述の［工程８−２］に従い、アミン化合物（１２）との求核置換反応を行うことにより一般式（Ｉ−３）の化合物を製造する方法の一例である。【０１２３】
［化合物（Ｉ−３）の調製］
化合物（Ｉ−３）はアミン化合物（１ａ）とカルバメート化合物（１７）から前述の［工程８−２］に従い、当業者に公知の手法で調製することができる。【０１２４】
［カルバメート化合物（１７）の調製］
カルバメート化合物（１７）はアミン化合物（１２）から前述の［工程８−１］に従い、当業者に公知の手法で調製することができる。【０１２５】
［一般的製造法５］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−５］について以下に説明する。【０１２６】
【化１７】
2007135969.tif 000019
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＸ１は、前記と同じ意味を、ＡおよびＢは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を、ｎは０−３の整数の意味を示す。］【０１２７】
上記［一般的製造法５］は、アミン化合物（１８）とイソシアナート化合物（２）を、またはイソシアナート化合物（１ｂ）とアミン化合物（２０）をそれぞれ前述の［工程１−１］に従い、ウレア化合物（１９）または（２１）へ変換後、［工程９−１］に従い分子内環化反応により、またウレア化合物（２２）と化合物（２３）を［工程９−２］に従い反応させることにより一般式（Ｉ−４）の化合物を製造する方法の一例である。【０１２８】
［一般式（Ｉ−４）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）の化合物は、ウレア化合物（１９）または（２１）を［工程９−１］に従い、分子内環化反応を行うことにより調製することができる。すなわち、［工程９−１］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（Ｓａｎｔｉｌｌｉ、Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３１巻、１９６６年、４２６８頁に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、ウレア化合物（１９）または（２１）に対して、１．０〜１０．０当量の塩基存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。本反応で使用される塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ターシャリブチルカリウム等の金属アルコキシド等である。本反応で使用する溶媒としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の非極性溶媒またはそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２９】
または、一般式（Ｉ−４）の化合物は、ウレア化合物（２２）を［工程９−２］に従い、化合物（２３）と反応させることにより調製することができる。すなわち、［工程９−２］は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（Ｓａｎｔｉｌｌｉ、Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３１巻、１９６６年、４２６８頁に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、ウレア化合物（２２）に対して、１．０〜１０．０当量の塩基存在下、１．０〜１０．０当量の化合物（２３）を溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。本反応で使用される塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ターシャリブチルカリウム等の金属アルコキシド等である。本反応で使用する溶媒としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の非極性溶媒またはそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３０】
［アミン化合物（１８）の調整］
アミン化合物（１８）は前述の［工程２−１］に従い化合物（３）から、当業者に公知の手法で調製することができる。【０１３１】
［アミン化合物（２０）の調整］【０１３２】
アミン化合物（２０）は市販されているか、前述の［工程２−１］と同様の方法で対応する出発原料から当業者に公知の手法で調製することができる。
【発明の効果】
【０１３３】
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。【０１３４】
試験例１  ［ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量］
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８等）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１  ％  ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７  ℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％  Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌ  ポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ｘ  １０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌ���−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地等を用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。【０１３５】
化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％  Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。【０１３６】
サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、Ａβｘ−４０測定にはＥＬＩＳＡキット付属の希釈液にて５倍希釈して各ＥＬＩＳＡに供した。【０１３７】
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ  １９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ＝（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ）ｘ  １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度）【０１３８】
Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）、およびヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９４−６２５０１）、または免疫生物研究所（ＩＢＬ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ（１−４２）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（＃２７７１１）、およびＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ（１−４０）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（＃２７７１３）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，ｒａｔおよびｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４０，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．＃１７１５９６［Ａβ４２］，１７１５９３［Ａβ４０］  ）を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表１に示した。
（２）その結果、本発明化合物は、Ａβ４２産生低下作用が確認された。【０１３９】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。【０１４０】
【表１】
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【０１４１】
なお、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を示し、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。【０１４２】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【０１４３】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４４】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。【０１４５】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＡ：ジフェニル燐酸アジド【０１４６】
実施例  １
１−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０１４７】
【化１８】
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１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．００ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にイミダゾール（６１３ｍｇ）および炭酸カリウム（１．９０ｇ）を加え反応液を８０℃で５時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗イミダゾール体を１．８０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ）．【０１４８】
３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミンの合成
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６９８ｍｇ）と塩化ニッケル六水和物（４０．０ｍｇ）のジクロロメタン−メタノール（１：１，１０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２５５ｍｇ）をゆっくりと加え反応液を２時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル）で精製することにより表題化合物を３７７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．【０１４９】
１−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成
３−フルオロ−４−（１Ｈ−４−イミダゾール−１−イル）フェニルアミン（６２．０ｍｇ）のトルエン（７．０ｍＬ）溶液に３，４−メチレンジオキシフェニル  イソシアナート（５７．０ｍｇ）を加え反応液を４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し表題化合物を１０７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．９８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．【０１５０】
実施例  ２
１−ベンジル−３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０１５１】
【化１９】
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実施例１と同様の方法で３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミン（６２．０ｍｇ）とベンジル  イソシアナート（４８．０μＬ）から表題化合物を９３．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１５２】
実施例  ３
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］ウレアの合成【０１５３】
【化２０】
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４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−イミダゾール（４２．０ｍｇ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ）を加え、８０℃で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を３６．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．【０１５４】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ安息香酸の合成
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ）を含む、水（１０ｍＬ）、ターシャリーブタノール（３０ｍＬ）溶液に２−メチル−２−ブテン（５．０ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム・２水和物（１．５５ｇ）、亜塩素酸ナトリウム（３．１４ｇ）を加え、２時間撹拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（７４５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８９（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．【０１５５】
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］ウレアの合成
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ安息香酸（５１ｍｇ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３４μＬ）ジフェニルホスホリルアジド（５０μＬ）を加え、その反応液を溶液になるまで加熱還流した。更に反応液を３０分加熱還流し、加熱還流下、反応液に９−アミノフルオレン塩酸塩（５１ｍｇ）を加え、更に反応液を２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をＬＣ−ＭＳで精製後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．８８（ｓ，３Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１５６】
実施例  ４
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］ウレアの合成【０１５７】
【化２１】
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実施例３と同様にして、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ安息香酸（５１．ｍｇ）と３，４−メチレンジオキシアニリン（２８．０ｍｇ）から、表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．８６（ｓ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１５８】
実施例  ５
１−（１，２−ジフェニルエチル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］ウレアの合成【０１５９】
【化２２】
2007135969.tif 000025
実施例３と同様にして、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ安息香酸（３８．０ｍｇ）と１，２−ジフェニルエチルアミン（４０．０μＬ）から、表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６０】
実施例  ６
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−３−「４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル」ウレアの合成【０１６１】
【化２３】
2007135969.tif 000026
［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ安息香酸（６３３ｍｇ）を含むトルエン（１５ｍＬ）、ターシャリーブチルアルコール（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６６ｍＬ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．【０１６２】
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミンの合成
［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］カルバミン酸ターシャリーブチルエステル（１３５ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、反応液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物（８２．０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．７６（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６３】
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］ウレアの合成
実施例３と同様にして、９−フルオレン酢酸（４０．０ｍｇ）と４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニルアミン（３０．０ｍｇ）から、表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ）．【０１６４】
実施例  ７
１−ベンジル−３−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝ウレアの合成【０１６５】
【化２４】
2007135969.tif 000027
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１９９ｇ）と炭酸カリウム（４５０ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）混合物に、ヨウ化メチル（４６３ｇ）を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（２３０ｇ）を追加し、さらに、反応液を６時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１７８ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃５０８１−３７−８）と一致した。【０１６６】
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステル（１５０ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品１５ｇ）を加え、その反応液を０．９ＭＰａの水素圧力下５０℃〜６４℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１３４ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４）と一致した。【０１６７】
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
ギ酸（４０１ｍＬ）に無水酢酸（２６８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で４０分間撹拌した。この反応液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１３４ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応液を１時間撹拌した。反応液に氷水３．８Ｌを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１１１ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃７００８３４−１８−０）と一致した。【０１６８】
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１１ｇ）と炭酸セシウム（３４６ｇ）およびヨウ化カリウム（８．７８ｇ）のＤＭＦ（４９７ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（８４．５ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を３時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（１７３ｇ）およびクロロアセトン（４２ｍＬ）を追加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を１１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．【０１６９】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステルの合成
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１８ｇ）と酢酸アンモニウム（１７２ｇ）の酢酸（２５５ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を６８．４ｇ得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１７０】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％  トルエン溶液、５６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−５℃以下でピロリジン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液にカリウムターシャリーブトキシド（２．１０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を室温で滴下し、その反応液を１５分間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、前述の反応液を氷冷下で３０分間かけて滴下した。その反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物７．１０ｇを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物２．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．【０１７１】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５．００ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）とエタノール（５．０ｍＬ）混合溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（５．７０ｇ）および水酸化リチウム一水和物（１．３０ｇ）を順次加え、反応液を室温で９時間攪拌した。その反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に２規定塩酸を（２０ｍＬ）を加え、その結果析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を５．１０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．【０１７２】
１−ベンジル−３−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝ウレアの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（４５０ｍｇ）とＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．５７ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌し、さらに４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．１３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１７時間攪拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール１０：１）で精製することにより、標題化合物を１４．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７３】
実施例  ８
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０１７４】
【化２５】
2007135969.tif 000028
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
２−ブロモ−５−ニトロアニソール（３．００ｇ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．２７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（７４３ｍｇ）を加え反応液を７０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を４７７．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ）．【０１７５】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミンの合成
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７７ｍｇ）、鉄（４５８ｍｇ）、塩化アンモニウム（８７７ｍｇ）のエタノール−水（２：１，３０ｍＬ）溶液を１時間半加熱還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル：メタノール系）で精製することにより表題化合物を３９７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）．【０１７６】
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成
実施例１と同様の方法で３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミン（３９．０ｍｇ）と３，４−ジクロロベンジル  イソシアナート（３３．８μＬ）から表題化合物を４６．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１７７】
実施例  ９
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］テトラヒドロピリミジン−２−オンの合成【０１７８】
【化２６】
2007135969.tif 000029
実施例８記載の１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア（３７．０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に氷冷下、１，３−ジブロモプロパン（１１．２μＬ）を加え、１時間半加熱還流した。原料を消失させるため、さらに１，３−ジブロモプロパン（０．５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル）で精製することにより表題化合物を５．６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）．【０１７９】
実施例  １０
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０１８０】
【化２７】
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Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミン酸  フェニルエステルの合成
実施例８記載の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミン（２２０ｍｇ）のＴＨＦ−ＤＭＦ（１００：１，２０．１ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（６０２μＬ）、クロロギ酸フェニル（４０６μＬ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を８６．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０１８１】
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（３１．５ｍｇ）およびＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミン酸  フェニルエステル（４３．０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３ｍＬ）加え、室温で５時間半攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を２４．９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．４５（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８７−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１８２】
実施例  １１
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０１８３】
【化２８】
2007135969.tif 000031
実施例１０と同様の方法で、３，４−ジクロロフェネチルアミン（３６．９ｍｇ）およびＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミン酸  フェニルエステル（４３．０ｍｇ）から表題化合物を２９．８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１８４】
実施例  １２
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］ウレアの合成【０１８５】
【化２９】
2007135969.tif 000032
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミンの合成
実施例７記載の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン一塩酸塩（１４５ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し粗オキシム体を得た。得られた粗オキシム体のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水品，１００ｍｇ）を加え、その反応液を０．４ＭＰａの水素圧力下、室温にて４時間半攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を１１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８６】
［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸  フェニルエステルの合成
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（１００ｍｇ）のＴＨＦ−ＤＭＦ（１００：１，１０．１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、反応液にトリエチルアミン（４０１μＬ）、クロロギ酸フェニル（２７１μＬ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を２２５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．９０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ）．【０１８７】
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］ウレアの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミン（９０．０ｍｇ）および［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸フェニルエステル（１５８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を８９．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．３６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）．【０１８８】
実施例  １３
１−［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０１８９】
【化３０】
2007135969.tif 000033
［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステルの合成
実施例８記載の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミン（３９７ｍｇ）のＴＨＦ−ＤＭＦ（１００：１，２０．１１ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（５４４μＬ）、クロロギ酸フェニル（２４５μＬ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を５３１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．【０１９０】
１−［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成
２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（７．８ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（１０．０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え反応液を室温で５時間攪拌した。原料を消失させるため反応液にＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え反応液を５０℃で２時間半攪拌した。反応液をＬＣ−ＭＳにて分取し表題化合物を４．７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１９１】
実施例  １４
１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０１９２】
【化３１】
2007135969.tif 000034
実施例１３と同様の方法で、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレン−メタンアミン（７．５ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を１０．８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１９３】
実施例  １５
１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（２−フェニル−インダン−２−イルメチル）ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０１９４】
【化３２】
2007135969.tif 000035
実施例１３と同様の方法で、Ｃ−（２−フェニル−インダン−２−イル）−メチルアミン（１０．０ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を１１．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．【０１９５】
実施例  １６
２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０１９６】
【化３３】
2007135969.tif 000036
実施例１３と同様の方法で、２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン（９．６ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を１１．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１９７】
実施例  １７
１−（１，２−ジフェニル−エチル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０１９８】
【化３４】
2007135969.tif 000037
実施例１３と同様の方法で、１，２−ジフェニル−エチルアミン（９．２ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を８．９０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），５．０５−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，Ｊ＝１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１９９】
実施例  １８
１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（３−フェニルプロピル）ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２００】
【化３５】
2007135969.tif 000038
実施例１３と同様の方法で、３−フェニル−プロピルアミン（６．０ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を８．９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２０１】
実施例  １９
１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２０２】
【化３６】
2007135969.tif 000039
実施例１３と同様の方法で、３，４，５−トリフルオロベンジルアミン（７．５ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を９．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．【０２０３】
実施例  ２０
４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２０４】
【化３７】
2007135969.tif 000040
実施例１３と同様の方法で、４−フェニル−ピペリジン（７．５ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を８．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２０５】
実施例  ２１
３−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミド  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２０６】
【化３８】
2007135969.tif 000041
実施例１３と同様の方法で、３−フェニル−ピペリジン（７．５ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を８．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２０７】
実施例  ２２
１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０２０８】
【化３９】
2007135969.tif 000042
Ｌ−フェニルアラニノール（１４．０ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（２０．０ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え室温で４０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系→酢酸エチル−メタノール系）で精製し、表題化合物を１１．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．【０２０９】
実施例  ２３
１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０２１０】
【化４０】
2007135969.tif 000043
実施例２２と同様の方法でＤ−フェニルアラニノール（１４．０ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（２０．０ｍｇ）から表題化合物を１３．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．【０２１１】
実施例  ２４
１−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２１２】
【化４１】
2007135969.tif 000044
実施例１３と同様の方法で、３，３−ジフェニル−プロピルアミン（９．８ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を８．１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１３】
実施例  ２５
１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２１４】
【化４２】
2007135969.tif 000045
実施例１３と同様の方法で、２，２−ジフェニル−エチルアミン（９．２ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を７．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１５】
実施例  ２６
１−［３−（４−シクロヘキシル−フェニル）プロピル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２１６】
【化４３】
2007135969.tif 000046
実施例１３と同様の方法で、２−（４−シクロヘキシル−フェニル）プロピルアミン一トリフルオロ酢酸塩（１５．０ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を５．０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１７】
実施例  ２７
１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ウレア  一トリフルオロ酢酸塩の合成【０２１８】
【化４４】
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実施例１３と同様の方法で、２−メチル−２−フェニル−プロピルアミン（６．９ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を５．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，３Ｈ），６．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１９】
実施例  ２８
１−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０２２０】
【化４５】
2007135969.tif 000048
実施例２２と同様の方法で、（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−エタノール（６．４ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］カルバミン酸  フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を３．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２２１】
実施例  ２９
１−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレアの合成【０２２２】
【化４６】
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実施例２２と同様の方法で、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エタノール（６．４ｍｇ）および［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］カルバミン酸フェニルエステル（１０．０ｍｇ）から表題化合物を１．８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【０２２３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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