(57)【要約】  本発明は、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルもしくは2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはそれらの塩を含有する医薬製剤と乾燥剤とを含有してなる医薬パッケージに関する。本発明によれば、不快な臭気が低減された医薬パッケージが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルもしくは2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはそれらの塩を含有する医薬製剤と乾燥剤とを含有してなる医薬パッケージ。
【請求項２】
乾燥剤が、合成ゼオライト、シリカゲル、シリカアルミナもしくは活性炭またはこれら２以上の混合物である、請求項１記載の医薬パッケージ。
【請求項３】
乾燥剤を用いることを特徴とする、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルもしくは2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはそれらの塩を含有する医薬製剤の臭気を低減する方法。
【請求項４】
医薬製剤と乾燥剤を密閉された包装体内で保存することを特徴とする、請求項３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不快な臭気が低減された医薬パッケージに関する。
【発明の背景】
【０００２】
強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸のプロドラッグである2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩（以下、「化合物Ａ」と称する場合がある；特許文献１：国際公開第2005/080384号公報）、および2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸のプロドラッグである2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩（以下、「化合物Ｂ」と称する場合がある；特許文献２：国際公開第2006/107062号公報）は、高血圧症などの治療薬として有望視されている。
【０００３】
単環式イミダゾール誘導体であるオルメサルタン  メドキソミル（特許文献３：特開平5-78328号公報）は、高血圧症の治療薬として既に臨床上用いられているが、オルメサルタン  メドキソミルは特異な臭気を発することが知られている。
【０００４】
医薬品においては有効性と安全性が最も重要であることは言うまでもないが、実用的な観点からの利便性も重要である。例えば、医薬品の形態として最も一般的な経口用錠剤を例にとると、錠剤の大きさ、味、匂い（臭気）、外観、舌触りなども、それを日々服用する患者にとっては重要である。
【０００５】
不快な臭気を低減する方法としては、分解法、吸着法、マスキング法などが知られている。分解法は臭気の原因となる物質を分解する方法であり、オゾンによる分解、触媒による分解、薬剤による分解などがある。吸着法は臭気の原因となる物質を吸着する方法であり、活性炭による吸着、高電圧を加えた電場に吸着させる方法などがある。マスキング法は芳香剤などを使用して不快な臭気を感じにくくする方法である。
【０００６】
オルメサルタン  メドキソミルの製剤では、オルメサルタン  メドキソミルを含有する錠剤やカプセル剤を乾燥剤とともに瓶に包装した医薬パッケージや、オルメサルタン  メドキソミルを含有する製剤を複数個収容したブリスター包装を乾燥剤とともにアルミニウム製の包装袋に収納した医薬パッケージが用いられている。
【特許文献１】国際公開第2005/080384号公報
【特許文献２】国際公開第2006/107062号公報
【特許文献３】特開平5-78328号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する製剤は、これらの化合物が分子内に(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル基（いわゆるメドキソミル基）を有することに起因して、特異な臭気を発しうる。化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する製剤の臭気は、メドキソミルエステルが徐々に加水分解されることによって継続的に発生しうることから、臭気を継続的に除去しうる医薬パッケージが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、乾燥剤を用いることにより、化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する製剤の臭気が予想外にも低減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルもしくは2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはそれらの塩を含有する医薬製剤と乾燥剤とを含有してなる医薬パッケージ；
（２）乾燥剤が、合成ゼオライト、シリカゲル、シリカアルミナもしくは活性炭またはこれら２以上の混合物である、前記（１）記載の医薬パッケージ；
（３）乾燥剤を用いることを特徴とする、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルもしくは2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはそれらの塩を含有する医薬製剤の臭気を低減する方法；
（４）医薬製剤と乾燥剤を密閉された包装体内で保存することを特徴とする、前記（３）記載の方法；などに関する。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
本発明で用いられる化合物Ａおよび化合物Ｂの5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基には互変異性が存在することから、化合物Ａは2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩とも表される。また、化合物Ｂは2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩とも表される（以下、化合物Ａと化合物Ｂとを合わせて「本発明で用いられる化合物」と称する場合がある）。
【００１０】
本発明で用いられる化合物は、国際公開第2005/080384号公報もしくは国際公開第2006/107062号公報に開示された方法またはそれに準じた方法などによって製造することができる。
【００１１】
本発明で用いられる化合物には、それが薬理学的に許容される塩である場合も含まれる。このような塩としては、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
【００１２】
化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する医薬製剤（以下、化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する医薬製剤を「本発明で用いられる製剤」と称する場合がある）は、化合物Ａまたは化合物Ｂを含有するいかなる製剤であってもよい。
【００１３】
本発明で用いられる製剤の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適した固形製剤が挙げられる。
【００１４】
該固形製剤は、自体公知の方法（例えば、第１４改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。例えば、錠剤の場合は、有効成分と賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、コーンスターチ、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）、崩壊剤（例：アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）を加えて混合し、結合剤（例：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリンなど）を加えて顆粒とし、これに滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなど）等を加えて打錠して錠剤とする。また、顆粒剤、細粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で造粒を行うか、あるいはノンパレル（商品名、白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およびコーンスターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む球状顆粒）に、水または、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ））を噴霧しながら、有効成分および添加剤（例：白糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含有してなる粉状散布剤をコーティングすることにより得られる。カプセル剤の場合は、上記の顆粒剤、細粒剤をゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填するか、もしくは、有効成分を賦形剤（例：乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等のカプセルに充填すればよい。
【００１５】
該固形製剤は、味のマスキング、腸溶性あるいは徐放性などのためのコーティング剤でコーティングされていてもよい。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが挙げられるが、必要に応じ、酸化チタン、ベンガラ等の遮光剤を用いてもよい。
【００１６】
本発明において用いられる「乾燥剤」としては、活性炭、塩化カルシウム、二酸化珪素(シリカゲル)、酸化アルミナと二酸化珪素の結合物(シリカアルミナ)、酸化アルミナ(活性アルミナ)、天然または合成ゼオライト(モレキュラーシーブ3A,4A,5A,13X)、アロフェン、クレイ、シリカゲルと活性炭の混合物、シリカゲルとクレイの混合物、シリカアルミナと活性炭の混合物、合成ゼオライトと活性炭の混合物、アロフェンと活性炭の混合物（例えば、アロフェンに活性炭を配合したもの、あるいはアロフェンに活性炭を練りこんだものなど）、パルプにシリカゲルを含有させたもの（例えば、紙繊維の間に微細なシリカゲルを混ぜ込んだもの、シリカゲルを紙管包装したものなど）、パルプに塩化カルシウムを含有させたもの（例えば、紙質材料に液体塩化カルシウムを含浸させ乾燥させてフィルムコーティングしたものなど）、パルプにアロフェンを含有させたもの（例えば、アロフェンを液状にしたものをパルプに含浸させて乾燥させてフィルムコーティングしたもの、アロフェンを紙管包装したものなど）などが挙げられる。
【００１７】
「活性炭」とは、木炭、ヤシがら、石炭などから製造される、大きな比表面積と吸着能をもつ多孔質の炭素質物質で、吸着剤、触媒担体などとして用いられるものをいう。比表面積は800〜1200m2/g、細孔容積は0.2〜2cm3/g、細孔径は1〜4nmであることが好ましく、組成は炭素を主成分とするが、他に少量の水素、酸素、無機成分を含んでもよい。化学構造は基本的にはグラファイト（黒鉛）であるが、無定形で、表面に水酸基、キノン基などの官能基を含んでもよい。
【００１８】
上記の乾燥剤は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１９】
本発明において、乾燥剤としては、合成ゼオライト、シリカゲル、シリカアルミナもしくは活性炭またはこれら２以上の混合物を用いることが好ましい。
【００２０】
なかでも、低湿度条件下であっても高い乾燥能力を有する合成ゼオライトが特に好ましい。また、プラスチック瓶（ポリエチレン瓶など）のような包装形態を採用する場合、プラスチック瓶には水分透過性があり保存期間中にプラスチック瓶内部の水分が40%RHを超える場合があるところ、このような40%RHを超えた湿度条件下ではシリカゲルが合成ゼオライトよりも高い乾燥能力を有することから、シリカゲルが特に好ましい。
【００２１】
本発明の医薬パッケージは、化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する医薬製剤と乾燥剤とを含有することにより、化合物Ａまたは化合物Ｂの分解に起因する臭気を効果的に軽減することを特徴とする。より具体的には、本発明の医薬パッケージの中に、化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する医薬製剤と乾燥剤とが独立して共存することが好ましい。ここで「独立して共存する」とは、医薬製剤と乾燥剤とが同一空間内において物理的に別個な状態で存在することを意味し、かかる条件を満たす限り両者は接触していても、離れて存在していてもよい。また、ここでいう「同一空間」とは、瓶やブリスター包装の内部空間をいい、臭気軽減効果を奏し得る範囲内であればその広さに制限はない。また、臭気の原因となる物質を透過し得る限り、医薬製剤と乾燥剤とが包装材料等によって仕切られていても、両者は同一空間内に共存しているものとする。
【００２２】
本発明の医薬パッケージにおいて、乾燥剤の形状、並びに医薬製剤と乾燥剤との共存形態は、医薬製剤の剤形および包装形態に応じて適宜選択することができる。
【００２３】
例えば、医薬製剤が散剤、顆粒剤、細粒剤等の場合には、乾燥剤は、医薬製剤と混合しないように十分な大きさのペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型して包装容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶（ポリエチレン瓶など）、プラスチック製袋（アルミニウム、二酸化珪素（シリカ）等を蒸着したものを含む）、アルミニウム製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）内に同封するか、もしくは粉末、顆粒、ペレット、板、棒、タブレット等の形状とした後、適当な通気性包装材、例えば、医薬品や食品等の包装設計において脱酸素剤や炭酸ガス吸収剤の包装用として従来より使用されている公知の包装材（例：細孔を有するプラスチック製シートからなる多孔膜もしくは不織布、和紙、洋紙、グラシン紙など）で包装したもの、あるいはキャニスターに入れたものを包装容器内に同封することができる。包装容器がキャップ付瓶の形状を有する場合には、上記包装材で包装した乾燥剤をキャップの裏面に貼付することが好ましいが、これに限定されない。
【００２４】
医薬製剤が錠剤またはカプセル剤等の場合には、乾燥剤は、上記の散剤、顆粒剤、細粒剤等の場合で使用できる態様に加えて、粉末、顆粒等の形状で直接包装容器内に同封することもできる。また、錠剤やカプセル剤等の包装には、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミニウムなど）製のパンシートの窪みに医薬製剤を配置し、通常プラスチック製あるいは金属（例：アルミニウムなど）製のカバーシートでシールするブリスター包装が頻用され、医薬製剤を配置するための窪みに隣接して乾燥剤を配置するための窪みを更に有する（両窪みはカバーシートによって完全には区画化されず、臭気の原因物質が透過し得る連結部分を有する）パンシートを成型し、乾燥剤配置用の窪みに粉末、顆粒、細粒等やペレット状、板状、棒状、タブレット状などに成型した乾燥剤を配置してプラスチック材やアルミニウム材でシールしてもよい。
【００２５】
本発明において、「密閉された包装体」とは、本発明で用いられる製剤と乾燥剤を密閉された空間に収容し得るものであれば特に限定されず、前記の包装容器（例：ガラス瓶、プラスチック瓶（ポリエチレン瓶など）、プラスチック製袋（アルミニウム、二酸化珪素（シリカ）等を蒸着したものを含む）、アルミニウム製袋、金属缶およびそれらの複合材料など）、ブリスター包装などを含む。
【００２６】
本発明で用いる乾燥剤の量は、化合物Ａまたは化合物Ｂに由来する臭気物質（例えば２，３−ブタンジオン（ジアセチルともいう））を除去し得る、即ち、臭気を抑制あるいは低減し得るのに十分な量であれば、特に制限はない。また、その量は、使用する乾燥剤の種類および形状、医薬製剤との距離、化合物Ａまたは化合物Ｂの量および剤形、医薬製剤および乾燥剤の置かれた空間の容積、存在もしくは生成する臭気物質の量、医薬製剤の保存条件などによって変動する。例えば、容量約２００ｍｌの容器に本発明の乾燥剤を用いる場合、約５０ｍｇ〜約１００ｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約５０ｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約２０ｇの乾燥剤を含有させることができる。
【実施例】
【００２７】
以下に、実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。【００２８】
以下の実施例および試験例において、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  カリウム塩（以下、化合物ａと称する）ならびに2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル（以下、化合物bと称する）を使用した。【００２９】
実施例
製剤例１−１
製剤Ａ−１
化合物ａ、造粒乳糖(商品名タブレトース８０、メグレ・ジャパン(株))、軽質無水ケイ酸(商品名エアロジル)、ステアリン酸マグネシウムを、下記の量で粉末混合した。【００３０】
【表１】
2007097451.tif 000002
【００３１】
この混合粉末を、４号ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルに約１１８．４ｍｇずつ充填し、得られた製剤（以下、製剤Ａ−１と称する）と下記表３に示す乾燥剤を容器（ガラスバイアルまたはポリエチレン瓶）に入れ密栓し、製剤１〜５を調製した。【００３２】
製剤Ａ−２
化合物ａ、造粒乳糖(商品名タブレトース８０、メグレ・ジャパン(株))、軽質無水ケイ酸(商品名エアロジル)、ステアリン酸マグネシウムを、下記の量で粉末混合した。【００３３】
【表２】
2007097451.tif 000003
【００３４】
この混合粉末を、３号ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルに約１６１．６ｍｇずつ充填し、得られた製剤（以下、製剤Ａ−２と称する）と下記表３に示す乾燥剤を容器（ガラスバイアルまたはポリエチレン瓶）に入れ密栓し、製剤６〜８を調製した。【００３５】
【表３】
2007097451.tif 000004
【００３６】
製剤例１−２
製剤Ａ−３
化合物ａ、造粒乳糖(商品名フローラック１００、メグレ・ジャパン(株))、軽質無水ケイ酸(商品名エアロジル)、ステアリン酸マグネシウムを、下記の量で粉末混合した。【００３７】
【表４】
2007097451.tif 000005
【００３８】
この混合粉末を、３号ＨＰＭＣカプセルに約１４６．８ｍｇずつ充填し、得られた製剤（以下、製剤Ａ−３と称する）と下記表５に示す乾燥剤を容器（ガラス瓶）に入れ密栓し、製剤１’〜５’を調製した。【００３９】
【表５】
2007097451.tif 000006
【００４０】
製剤例２【００４１】
【表６】
2007097451.tif 000007
【００４２】
流動層造粒乾燥機中で化合物ｂ(689.7 g)、マンニトール(2670 g)および結晶セルロース(663 g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース(132.6 g)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5 mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を3788 gとり、これにクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) (201.5 g)とステアリン酸マグネシウム(40.3 g)を加え、混合して打錠用顆粒とした。この顆粒を打錠機で7.0 mmφの杵を用いて重量130 mgに打錠し素錠とした。得られた素錠に、フィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散、ポリエチレングリコール６０００を溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０液（溶媒：精製水）を噴霧し、１錠当たり化合物ｂを20 mg含有する表６に示す理論処方のフィルムコーティング錠、約25000錠を得た。【００４３】
得られた製剤（以下、製剤Ｂと称する）と下記表７に示す乾燥剤を容器（ガラス瓶）に入れ密栓し、製剤９〜１６を調製した。【００４４】
【表７】
2007097451.tif 000008
【００４５】
製剤例３（プラセボ製剤）【００４６】
【表８】
2007097451.tif 000009
【００４７】
流動層造粒乾燥機中でマンニトール(3359 g)および結晶セルロース(663 g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース(132.6 g)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5 mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を3788 gとり、これにクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) (201.5 g)とステアリン酸マグネシウム(40.3 g)を加え、混合して打錠用顆粒とした。この顆粒を打錠機で7.0 mmφの杵を用いて重量130 mgに打錠し素錠とした。得られた素錠に、フィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散、ポリエチレングリコール６０００を溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０液（溶媒：精製水）を噴霧し、表８に示す理論処方のフィルムコーティング錠、約25000錠を得た。【００４８】
試験例１
実施例で調製した製剤１〜８を、２５℃６０％RHで１、２、６、１２箇月間、あるいは４０℃７５％RHで１、２、３、４、６箇月間静置した後、臭気成分のひとつであるジアセチルについて、容器中の濃度をガスクロマトグラフィーを用いて定量した。
サンプルNo. 1-1 V, 1-1 Pは、製剤Ａ−１のみを容器に入れた。
サンプルNo. 1-2 V, 1-2 Pは、プラセボ製剤（製剤Ａ−１と同量の賦形剤のみを充填したカプセル）のみを容器に入れた。
各容器には５０カプセルを充填した。
ガラスバイアル：約１３４ｍＬ容量
ポリエチレン瓶：約６９ｍＬ容量【００４９】
ガスクロマトグラフィーの測定条件
装置：ガスクロマトグラフ 島津GC-2010（株式会社島津製作所）
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：SPB-5 (Supelco社製、0.53 mm i.d.×30 m、膜厚：5.0 μm)
カラム温度：80℃
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：4.5 mL/min
注入口温度：200℃
検出器温度：260℃
注入量：0.2 mL【００５０】
その結果、容器中のジアセチル濃度（μg/mL）は以下の表９および１０に示すとおりであった。【００５１】
【表９】
2007097451.tif 000010
【００５２】
【表１０】
2007097451.tif 000011
【００５３】
いずれの製剤においても、医薬品の安定性試験に通常用いられる条件下で、臭気成分のひとつであるジアセチル濃度が顕著に低減し、脱臭効果が得られた。【００５４】
試験例２（官能評価）
製剤例１−２に記載した製剤Ａ−３を対照製剤１とし、製剤例１−１に記載した製剤Ａ−２を対照製剤１’とした。
また、造粒乳糖(商品名フローラック１００、メグレ・ジャパン(株))を４号ＨＰＭＣカプセルに約１１８ｍｇずつ充填し、プラセボ製剤１とした。
製剤１’〜５’、製剤６〜８、対照製剤１，対照製剤１’およびプラセボ製剤１は、ガラス瓶（容量約１０８ｍＬ）に、乾燥剤１ｇに対して４カプセルとなるよう充填した。
製剤１’〜５’、製剤６〜８、対照製剤１，対照製剤１’およびプラセボ製剤１を２５℃で２週間静置した後、開栓した。開栓時の匂いについて、以下の評価基準で官能評価した(ｎ＝３または４)。製剤１’〜５’は対照製剤１と比較し、製剤６〜８は対照製剤１’と比較した。
１ポイント：対照製剤１または対照製剤１’と匂いに差がない。
２ポイント：対照製剤１または対照製剤１’に比べ、僅かに脱臭された。
３ポイント：対照製剤１または対照製剤１’に比べ、大きく脱臭されたが、匂いは感じる。
４ポイント：プラセボ製剤１と同様、あるいは完全に脱臭された。
その結果、製剤１’〜５’、製剤６〜８の平均評価ポイントは、
製剤１’      ４ポイント
製剤２’      ４ポイント
製剤３’      ４ポイント
製剤４’      ４ポイント
製剤５’      ４ポイント
製剤６        ４ポイント
製剤７        ４ポイント
製剤８        ４ポイント
であった。いずれの製剤においても脱臭効果が得られた。【００５５】
試験例３（官能評価）
製剤例２に記載した製剤Ｂを対照製剤２とした。
製剤例３で得られた製剤をプラセボ製剤２とした。
製剤９〜１６、対照製剤２およびプラセボ製剤２は、ガラス瓶（容量約１０８ｍＬ）に、乾燥剤１ｇに対して４錠となるよう充填した。
製剤９〜１６、対照製剤２およびプラセボ製剤２を２５℃で２週間静置した後、開栓した。開栓時の匂いについて、以下の評価基準で官能評価した(ｎ＝３)。
１ポイント：対照製剤２と匂いに差がない。
２ポイント：対照製剤２に比べ、僅かに脱臭された。
３ポイント：対照製剤２に比べ、大きく脱臭されたが、匂いは感じる。
４ポイント：プラセボ製剤２と同様、あるいは完全に脱臭された。
その結果、製剤９〜１６の平均評価ポイントは、
製剤９      ４ポイント
製剤１０    ４ポイント
製剤１１    ４ポイント
製剤１２    ４ポイント
製剤１３    ４ポイント
製剤１４    ４ポイント
製剤１５    ４ポイント
製剤１６    ４ポイント
であった。いずれの製剤においても脱臭効果が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、高血圧症などの治療薬として有用な医薬製剤の臭気が低減され、医薬品としての製品価値をさらに高めることができる。【００５７】
本出願は、米国仮特許出願No. 60/776,686を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。また、本明細書で引用した特許文献およびその他の文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【国際調査報告】
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