(57)【要約】  ネロリ油で精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＮＲ）及びネロリ油をジャスミン油に代えて同様に調整した炭素被覆粒子（ＪＳ）に、ネロリ油をローズ油に代えて同様に調製した炭素被覆粒子（ＲＯ）及び／又はネロリ油をシネオール系ユーカリ油に代えて同様に調節した炭素被覆粒子（ＣＥ）を含むダイエット用組成物及びこれらを有効成分とする経皮吸収型医薬製剤を製造する。このため、肥満症の症状に応じて組成を調整でき、かつ安全の高い肥満症の治療薬を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、下記の精油被覆粒子を含む、ダイエット用組成物：
（１）  ネロリ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子、と
（２）  ジャスミン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子。
【請求項２】
ラベンダー油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子をさらに含む、請求項１に記載のダイエット用組成物。
【請求項３】
ローズ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子をさらに含む、請求項１又は２に記載のダイエット用組成物。
【請求項４】
レモン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子をさらに含む、請求項３に記載のダイエット用組成物。
【請求項５】
シネオール系ユーカリ油、ヨモギ油及びセージ油からなる群から選ばれるいずれかの精油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、ローズ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、をさらに含む、請求項３に記載のダイエット用組成物。
【請求項６】
前記炭素被覆粒子の製造に使用されるネロリ油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の９〜２１重量％であり、前記炭素被覆粒子の製造に使用されるジャスミン油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の９〜１５重量％である、請求項１に記載のダイエット用組成物。
【請求項７】
前記炭素被覆粒子の製造に使用されるラベンダー油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の６５〜７５重量％であり、前記炭素被覆粒子の製造に使用されるネロリ油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１５．５〜２０．５重量％であり、前記炭素被覆粒子の製造に使用されるジャスミン油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の９．５〜１４．５重量％である、請求項２に記載のダイエット用組成物。
【請求項８】
前記炭素被覆粒子の製造に使用されるラベンダー油の量又は前記炭素被覆粒子の製造に使用されるシネオール系ユーカリ油、ヨモギ油及びセージ油からなる群から選ばれるいずれかの精油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の３２〜４２重量％であり、前記炭素被覆粒子の製造に使用されるネロリ油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１０〜１２重量％であり、前記炭素被覆粒子の製造に使用されるジャスミン油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１０〜１２重量％であり、前記炭素被覆粒子の製造に使用されるレモン油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の２４．５〜２７重量％であり、前記炭素被覆粒子の製造に使用されるローズ油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１３．５〜１７重量％である、請求項５に記載のダイエット用組成物。
【請求項９】
前記精油吸着材は、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール系吸水性樹脂であることを特徴とする、請求項１に記載のダイエット用シート状組成物。
【請求項１０】
表面積が２００〜８００ｍ2／ｇの多孔性炭素微粒子である精油脱着調節剤と；吸水容量が乾燥樹脂体積の４００〜８００倍の範囲アクリル系吸水性樹脂である遊離水分除去剤と；孔径が０．１〜０．８ｎｍのゼオライトからなる発熱剤と、多糖類化合物からなる熱伝導防止剤と、L−メントール又はリモネンである吸収促進剤と、ケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂とを含有してなるシート形成用基剤と；をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のダイエット用シート状組成物。
【請求項１１】
組成物の総重量に対して、２８．０〜５２．８重量％の請求項５〜７に記載の炭素被覆粒子と、２．０８〜３．６３重量％の精油脱着調節剤と、２７．５〜４１．０重量％の遊離水分除去剤と、１７．６〜２７．０重量％のシート形成用基剤とを含有することを特徴とする、ダイエット用シート状組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の精油被覆粒子と、精油脱着調節剤と、遊離水分除去剤と、シート形成用基剤と、圧着用シートとを含むダイエット用シート状製剤。
【請求項１３】
（１）  ネロリ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、
（２）  ジャスミン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、
（３）  シネオール系ユーカリ油、ヨモギ油及びセージ油からなる群から選ばれるいずれかの精油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、
を含む、ダイエット用硬膏剤。
【請求項１４】
ローズ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子を、さらに含むことを特徴とする請求項１２に記載のダイエット用硬膏剤。
【請求項１５】
（１）  ネロリ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、
（２）  ジャスミン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、
（３）  シネオール系ユーカリ油、ヨモギ油及びセージ油からなる群から選ばれるいずれかの精油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、
（４）  ローズ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子と、
を含むダイエット用硬膏剤。
【請求項１６】
L−メントール又はリモネンである吸収促進剤と；豚脂、牛脂、脂肪油、分枝状パラフィン、固形パラフィン、白色ワセリン、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、後述する各種のろう、グリセリルラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレート、ダイズ油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ゴマ油、サフラワー油、ミンク油、卵黄油、スクワラン、ラノリン、魚油、鯨油、肝油、カルナウバロウ、ミツロウ、及びサラシミツロウからなる群から選ばれる油脂性基剤、又はカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、及びメチルセルロースからなる群から選ばれる水溶性基剤のいずれかをさらに含む、請求項１２に記載のダイエット用硬膏剤。
【請求項１７】
前記水溶性基剤としてカルボキシビニルポリマーを使用した場合には、少なくとも、ジイソプロピルエタノールアミンとアジピン酸ジイソプロピルとを中和剤として使用する、請求項１５に記載のダイエット用硬膏剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の各精油をそれぞれ所定量ずつ秤量し、これらを精油吸着材と個別に混合して前記精油吸着材の表面に前記各精油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；各精油被膜が形成された後に、多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、シート形成用基剤とを均一に混合し、シート形成用基剤上に均一な厚みの層を形成させ、加熱してダイエット用組成物を形成するダイエット用組成物形成工程と；前記経皮吸収型ダイエット用組成物を所定の大きさに切断し、２枚のシート状素材で挟み、前記シート状素材の四辺を熱圧着する熱圧着工程と；を備えることを特徴とする、経皮吸収型ダイエット用製剤の製造方法。
【請求項１９】
請求項１２に記載の各精油を所定量ずつ秤量し、これらを精油吸着材と個別に混合して前記精油吸着材の表面に各精油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；精油被膜が形成された後に、多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、吸収促進剤と、油脂性又は水溶性の基剤とを混合して硬膏剤用混合物を製造する混合物製造工程と；前記混合物を紙又はプラスチックシート上に延ばして硬膏剤とする硬膏剤製造工程と；を備えるダイエット用硬膏剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植物から得られる精油成分を有効成分とするダイエット効果を有する組成物、その組成物を含むダイエット用シート状組成物及び経皮吸収型ダイエット用医薬製剤、ならびにこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、我国においても、食事の欧米化を含む生活習慣の欧米化が進み、これに伴って、心筋梗塞、脳梗塞等の心血管疾患が増加し、我国の死因の第１位を占めるようになっている。こうした心血管疾患の増加は、動脈硬化の増加とほぼ同期しているが、さらに多様なリスクファクターが関与していることが明らかになりつつある。【０００３】
近年、一人の患者に多くのリスクファクターが集中する病態、すなわち、マルチプルリスクファクター症候群が、動脈硬化発症において重要であることが明らかになってきている。【０００４】
最近、National Cholesterol Education Program (NCEP) が、この病態を「メタボリックシンドローム」という疾患名とし、診断基準を公表している。いわゆるメタボリックシンドロームは、肥満、糖尿病、高脂血症、高血圧が重複するものであり、これが上記の血管疾患の主要な原因と考えられている。【０００５】
一方、先進国においては、栄養過剰により肥満者が急激に増加しつつある。これは、豊富な食べ物による摂取エネルギーの増加と、電化製品の導入による家事労働や一般労働における負荷の軽減等によって、消費エネルギーが減少していることに起因するものである。【０００６】
肥満のなかでも、食事と運動による減量治療を要する肥満は肥満症と呼ばれ、日本肥満学会により診断基準が設定されている。特に、内蔵脂肪が蓄積される肥満の場合には、糖尿病、高脂血症、高血圧が合併することが多く、メタボリックシンドロームの病態と一致する。【０００７】
肥満者すべてが短命というわけではないが、標準体重の者に比べ、肥満度≧２０％の肥満者では約１．２倍、肥満度≧４０％の肥満者では約１．５倍、肥満度≧５０％の肥満者では約２．０倍と、肥満度の増加につれて死亡率が高くなることが、統計的に明らかにされている。【０００８】
このような死亡率の上昇は、肥満者では、上記のような種々の疾患を合併しやすいことに起因することによるものであり、肥満の治療がこうした合併症の治療とも直結し、健康状態の改善につながる。【０００９】
肥満の判定基準として、成人の場合、体格指数に基づくＢＭＩ（Body Mass Index）が国際的に使用されている。ＢＭＩは、身長と体重の加減乗除の組合せで肥満を判定するものであり、体脂肪を最も反映しているという評価に基づいて、ＷＨＯが肥満分類を提案し、国際肥満研究連合加盟各国がこれに従うこととし、日本肥満学会もＢＭＩを採用することとしている。
そして、ＢＭＩを用いて、下記の表１のように、肥満が分類されている。【００１０】
【表１】
2007026645.tif 000002
【００１１】
糖尿病、高血圧、高脂血症、痛風、動脈硬化等、肥満に合併しやすい生活習慣病を表２に示す。【００１２】
【表２】
2007026645.tif 000003
【００１３】
上記のような生活習慣病は、肥満であれば合併するというものではなく、体脂肪の分布によってもその危険性は相違する。【００１４】
肥満は、体脂肪の蓄積の分布によって、主としてお腹から上に脂肪がつく上半身肥満（男性型肥満、腹部肥満、又はリンゴ型肥満ともいう）と、主としてお尻から下に脂肪のつく下半身肥満（女性型肥満、又は洋ナシ型肥満という）とに分けられ、上半身肥満の方が生活習慣病を合併する危険性が高いことが明らかになった。
上半身肥満と下半身肥満との判定は、肥満に伴う合併疾患との相関が強いことから、ウエスト周囲径を用いて行われ、男性８５ｃｍ以上、女性９０ｃｍ以上の場合に、上半身肥満と判定される。【００１５】
また、上半身に蓄積した脂肪は、蓄積された部位によって、内臓脂肪蓄積型肥満（内臓脂肪肥満）と、腹壁の下に脂肪が蓄積した皮下脂肪蓄積型肥満（皮下脂肪肥満）とに分けられる。そして、内臓脂肪面積１００ｃｍ2以上の場合に、内臓脂肪型肥満と判定される。【００１６】
以上のような判断基準に基づいて、１）ＢＭＩが２５以上で、上記表２に示すような疾患をすでに合併している場合、又は２）上半身肥満が疑われ、腹部ＣＴスキャンで内臓脂肪肥満が確認された場合、のいずれかに該当した場合を、医学的見地から治療の必要な「肥満症」とした。これ以外が、単なる「肥満」となる。【００１７】
こうした肥満症の治療薬として厚生省が認可しているものは、中枢性の食欲抑制剤であるマジンドール（サノレックス（登録商標）、ノバルティスファーマ株式会社製）のみである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
マジンドールは、ＢＭＩが３５以上（肥満度７０％以上）の高度肥満症に限定されている。したがって、現在、我国には、軽度〜中等度の肥満者が服用できる「やせ薬」はないという状態である。
また、我国で行われた多施設臨床治験では、３ヶ月で平均４．５ｋｇ程度のゆるやかな減量効果が見られたと報告されている（非特許文献１参照。以下、従来例１という。）。【００１９】
マジンドールの副作用としては、口の渇き、便秘、胃のもたれ以外には、あまり深刻な副作用は認められておらず、副作用の面から見ると、安全性は高いといえる。一方、効果が長続きしないことから、３ヶ月以上の使用はできないこととされており、投薬終了後に体重が増加するというケースも多いといわれている。
以上より、軽度〜中等度の肥満者が服用することができ、かつ安全の高い「やせ薬」に対する強い要請がある。【００２０】
【非特許文献１】肥満症テキスト  147頁  2004年9月1日、第２版発行  株式会社南江堂
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の発明者らは、以上のような状況の下で、ある種の精油を組み合わせて経皮吸収製剤とすると、ダイエット効果が発揮されることを見出し、本発明を完成したものである。
すなわち、本発明は、ネロリ油で精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＮＲ）、ジャスミン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＪＳ）を含むダイエット用組成物及びこれらを有効成分とする経皮吸収型医薬製剤である。この経皮吸収型ダイエット用医薬製剤は、植物由来の精油を有効成分として含有するものであるため、上述したような従来のダイエット用医薬製剤で問題とされている副作用が発現することもなく、また、依存性の問題もない。【００２２】
ここで、前記組成物は、前記ネロリ油で親水性樹脂を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を炭素微粉末で被覆した炭素被覆粒子（ＮＲ）、及びジャスミン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＪＳ）に加えて、ラベンダー油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＬＶ）を含有することが好ましい。
これらの炭素被覆粒子を組み合わせた組成することによって、精油を単独で使用した場合よりも、はるかに高いダイエット効果が発揮される。【００２３】
また、上記炭素被覆粒子（ＬＶ）に加えて、さらにローズ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＲＯ）と、レモン油で精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＬＭ）とを含むものであることが好ましい。
これらの炭素被覆粒子を組み合わせた組成とすることによって、精油を単独で使用した場合よりも、はるかに高いダイエット効果が発揮される。【００２４】
また、本発明のダイエット用組成物は、上述した炭素被覆粒子（ＮＲ）、炭素油被覆粒子（ＪＳ）、炭素被覆粒子（ＲＯ）及び炭素被覆粒子（ＬＭ）に加えて、シネオール系ユーカリ油、ヨモギ油及びセージ油からなる群から選ばれるいずれかの精油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＣＥ）をさらに含むものであることが好ましい。
このような組成とすることによって、上記の炭素被覆粒子（ＬＶ）を単独で含む場合、又は炭素被覆粒子（ＬＶ）と炭素被覆粒子（ＲＯ）と組み合わせた場合よりも、より一層高いダイエット効果が発揮される。【００２５】
また、本発明のダイエット用組成物においては、前記炭素被覆粒子（ＮＲ）の製造に使用されるネロリ油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の９〜２１重量％であり、前記炭素被覆粒子（ＪＳ）の製造に使用されるジャスミン油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の９〜１５重量％である。【００２６】
ここで、前記炭素被覆粒子（ＬＶ）の製造に使用されるラベンダー油の量を、前記組成物の製造に使用される精油全体量の６５〜７５重量％、前記炭素被覆粒子（ＮＲ）製造に使用されるネロリ油の量を、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１５．５〜２０．５重量％、前記炭素被覆粒子（ＪＳ）の製造に使用されるジャスミン油の量を、前記組成物の製造に使用される精油全体量の９．５〜１４．５重量％とすることが好ましい。【００２７】
また、上記のダイエット用組成物では、前記炭素被覆粒子（ＬＶ）製造に使用されるラベンダー油の量又は前記炭素被覆粒子（ＣＥ）製造に使用されるシネオール系ユーカリ油、ヨモギ油及びセージ油からなる群から選ばれるいずれかの精油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の３２〜４２重量％であり、前記炭素被覆粒子（ＮＲ）製造に使用されるネロリ油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１０〜１２重量％であり、前記炭素油被覆粒子（ＪＳ）製造に使用されるジャスミン油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１０〜１２重量％であり、前記炭素被覆粒子（ＬＭ）製造に使用されるレモン油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の２４．５〜２７重量％であり、前記炭素被覆粒子（ＲＯ）製造に使用されるローズ油の量が、前記組成物の製造に使用される精油全体量の１３．５〜１７重量％であることが好ましい。【００２８】
本発明のダイエット用シート状組成物には、（ａ）上述した精油被覆粒子の組合せと、（ｂ）精油脱着調節剤と、（ｃ）遊離水分除去剤と、（ｄ）発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤とを含むシート形成基剤とが含まれる。このような構成の経皮吸収製剤とすることによって、有効成分である植物精油を徐放させることが可能となる。【００２９】
また、このような構成とすることによって、有効成分が均一に分布したシート状の経皮吸収型ダイエット用医薬製剤用組成物を得ることができ、これを所望の大きさに切断することによって、患者の身体的条件に応じた量の有効成分を含有する組成物を、容易に製造することが可能となる。【００３０】
ここで、前記精油吸着材は、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール系親水性樹脂であることが好ましく、前記遊離水分除去剤は、アクリル系高分子吸水樹脂であることが好ましい。また、前記アクリル系高分子吸水樹脂は、吸水容量が乾燥樹脂体積の４００〜８００倍の範囲にあるものであることが好ましい。【００３１】
さらに、前記精油脱着調節剤は、表面積が２００〜８００ｍ2／ｇの多孔性炭素物質であることが好ましく、前記発熱剤は、孔径が０．１〜０．８ｎｍの人工ゼオライトであることが好ましい。また、前記熱伝導防止剤は、多糖類化合物であることが好ましい。【００３２】
さらにまた、前記吸収促進剤は、モノテルペン化合物であることが好ましく、前記モノテルペン化合物は、L−メントール又はリモネンであることが好ましい。加えて、前記シート形成用基剤は、例えば、ＰＶＡ等のケン化価が約８８．０である熱可塑性樹脂であることが好ましい。【００３３】
本発明はまた、上述した精油被覆粒子の組合せと、精油脱着調節剤と、遊離水分除去剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、シート形成用基剤と、圧着用シートとを含むダイエット用シート状組成物である。【００３４】
ここで、精油脱着調節剤と、遊離水分除去剤と、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤とを含むシート形成用基剤とは、上述した通りである。また、圧着用シートは、坪量約１８〜約２０ｇの化繊紙を使用することが好ましい。【００３５】
本発明はまた、（１）ネロリ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＮＲ）と、（２）ジャスミン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素油被覆粒子（ＪＳ）と、（３）ラベンダー油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＬＶ）と、を含む、ダイエット用硬膏剤である。
これらの精油被覆粒子を組み合わせる構成とすることにより、安全かつ効果の高いダイエット用硬膏剤を製造することができる。【００３６】
本発明のダイエット用硬膏剤は、上記（１）〜（３）の精油被覆粒子に加えて、（４）ローズ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＲＯ）と、（５）レモン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＬＭ）と、をさらに含むものであることが好ましい。【００３７】
本発明のダイエット用硬膏剤は、上記の精油被覆粒子の組合せに代えて、（１）ネロリ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＮＲ）と、（２）ジャスミン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素油被覆粒子（ＪＳ）と、（３）シネオール系ユーカリ油、ヨモギ油及びセージ油からなる群から選ばれるいずれかの精油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＣＥ）と、（４）ローズ油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＲＯ）と、（５）レモン油で、精油吸着材を被覆して精油被覆樹脂とし、前記精油被覆樹脂を精油脱着調節材で被覆した炭素被覆粒子（ＬＭ）と、を含むものとすることもできる。【００３８】
また、本発明のダイエット用硬膏剤は、上述した精油被覆粒子の組合せに加えて、吸収促進剤と、基剤とをさらに含むものであることが好ましく、上記吸収促進剤は、L−メントール又はリモネンであることが好ましい。【００３９】
さらに、上記基剤は、豚脂、牛脂、脂肪油、分枝状パラフィン、固形パラフィン、白色ワセリン、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、後述する各種のろう、グリセリルラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレート、ダイズ油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ゴマ油、サフラワー油、ミンク油、卵黄油、スクワラン、ラノリン、魚油、鯨油、肝油、カルナウバロウ、ミツロウ、及びサラシミツロウからなる群から選ばれる油脂性基剤であることが好ましい。【００４０】
また、上記基剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、及びメチルセルロースからなる群から選ばれる水溶性基剤であることが好ましい。ここで、上記水溶性基剤としてカルボキシビニルポリマーを使用した場合には、少なくとも、ジイソプロピルエタノールアミンとアジピン酸ジイソプロピルとを中和剤として使用することが好ましい。【００４１】
本発明はさらにまた、上述した各精油をそれぞれ所定量ずつ秤量し、これらを精油吸着材と個別に混合して前記精油吸着材の表面に前記各精油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；各精油被膜が形成された後に、多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、シート形成用基剤とを均一に混合し、シート形成用基剤上に均一な厚みの層を形成させ、加熱してダイエット用組成物を形成するダイエット用組成物形成工程と；前記経皮吸収型ダイエット用組成物を所定の大きさに切断し、２枚のシート状素材で挟み、前記シート状素材の四辺を熱圧着する熱圧着工程と；を備えることを特徴とする、経皮吸収型ダイエット用製剤の製造方法である。【００４２】
本発明はさらにまた、上述した各精油を所定量ずつ秤量し、これらを精油吸着材と個別に混合して前記精油吸着材の表面に各精油によって表面膜を形成させる精油被膜形成工程と；精油被膜が形成された後に、多孔性炭素物質を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子を形成する炭素被覆粒子形成工程と；所定量の炭素被覆粒子と、吸収促進剤と、油脂性又は水溶性の基剤とを混合して硬膏剤用混合物を製造する混合物製造工程と；前記混合物を紙又はプラスチックシート上に延ばして硬膏剤とする硬膏剤製造工程と；を備えるダイエット用硬膏剤の製造方法である。【００４３】
このような製造方法によって、この方法を使用することによって、精油吸着材の表面に吸着されて表面膜を形成した各精油は炭素粒子によって被覆され、これらの炭素被覆粒子は、さらに、シート状素材で覆われる。このため、有効成分である各精油が皮膚と直接接触することがなく、また、長時間にわたって各精油の放散が継続される、経皮吸収製剤を製造することができる。
また、この方法を用いることによって、所望量の有効成分を含有する所望の大きさのシート状の経皮吸収型ダイエット用製剤又は硬膏剤を得ることができる。
【発明の効果】
【００４４】
以上説明したように、本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤には、従来のダイエット用製剤のような副作用がなく、また、適用部位からはずすことによって容易に投与を中止することができる。さらに、投与期間も限定されない。
また、本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤の製造方法によれば、簡便に、経皮吸収型のダイエット用製剤を製造することができる。特に、精油の脱着剤である炭素で被覆した炭素被覆粒子を用いることにより、徐放化効果が高い。【００４５】
本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤用組成物によれば、適切な大きさに切断することにより、投与される個々の患者に適切な用量の製剤を製造することができる。
さらに、本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤用組成物の製造方法によれば、炭素被覆粒子の含有量を変化させることによって、所望量の薬効成分を含有する経皮吸収型ダイエット用製剤用組成物を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、ＯＢ−Ａ〜ＯＢ−Ｃ及びＯＢＴ−Ａ〜ＯＢＴ−Ｃを貼付した場合の結晶中レプチン量の減少を示す図である。
【図２】図２は、ＯＢ−Ａ〜ＯＢ−Ｃ及びＯＢＴ−Ａ〜ＯＢＴ−Ｃを貼付した場合の腹部皮下脂肪重量の減少を示す図である。
【図３】図３は、一般飼料摂餌群と、高脂肪飼料摂餌群との間の体重増加を示す図である。
【図４】図４は、ＯＢＴ−Ａ又はＯＢＴ−Ｂの基準量又は２倍量の製剤を貼付した場合の腹部脂肪重量の相違を示す図である。
【図５】図５は、ＯＢＴ−Ａ又はＯＢＴ−Ｂの基準量又は２倍量の製剤を貼付した場合の血漿中レプチン量の相違を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明において使用するネロリ油は、フランス、イタリア、スペイン、モロッコ、アルジェリア等を産地とするダイダイ（Citrus surantium L. subsp. amara Engel）の花の水蒸気蒸留により得られ、収油率は約0.1％である。成分としては、l-リナロールと酢酸リナリル（約35〜40％）、α-テルピネオール、ゲラニオール、酢酸ゲラニル、ネロリドール（数％）、その他α-ピネン、ジペンテン、カンフェン、オシメン等のテルペン類、及びアンスラニル酸、インドール等の含窒素化合物が含まれる。
本発明においては、フランス又はスペイン産のダイダイの花から得られる精油を使用することが、ゲラニオール及びネロリドールを含有する点から好ましい。【００４８】
ジャスミン油は、南フランス、イタリア、エジプト、モロッコで栽培されているモクセイ科のジャスミン（ソケイ、Jasminum officinale L.）またはタイワンソケイ（J. officinale L. var. grandiflorum）から得られる精油である。【００４９】
その花を溶剤抽出するとコンクリートが得られ、これをアルコールで処理するとジャスミンアブソリュートが得られる。成分としては、酢酸ベンジル（65％）、d-リナロール（15.5％）、酢酸リナリル（7.5％）、ジャスモン（特徴成分、3％）、ジャスモン酸メチル（特徴成分）、ジャスミンラクトン（特徴成分）、ベンジルアルコール、アンスラニル酸メチル、インドール、ネロール、ゲラニオール等を含有する。本発明では、フランスまたはモロッコ産のジャスミンを使用することが、ジャスミンラクトンを含むことから好ましい。【００５０】
ラベンダー油は、フランス、イタリア、ハンガリー、旧ソ連南部、イギリス、北アメリカ、オーストラリアおよび北海道を主産地とし、ラベンダー(Lavendula officinalis Chaix.)の花を水蒸気蒸留して得られる。成分としては、リナロール（10〜20％）、酢酸リナリル（30〜60％）、ラバンジュロール、酢酸ラバンジュリル、３−オクタノール、α−ピネン、β−ピネン、リモネン、シネオール、シトロネラールなどの多数の成分を含有する。本発明においては、イタリア、ハンガリー及びフランス産のラベンダーを使用することが酢酸ラバンジュリルを比較的多く含むことから好ましい。【００５１】
ラバンジン油は、南フランスを産地とするラバンジン(Lavandula hybrida Reverch)の花の水蒸気蒸留で得られる。ラバンジン（L. hybrida Reverch.）は、ラベンダーとスパイクラベンダー（L. latifolia Villars）との交雑によるものといわれる。成分としては、リナロール、酢酸リナリル、リナロールオキシド、シネオール、d-カンファー、d-ラバンジュロールなどを含有する。本発明においては、南フランス産のラバンジンを使用することが酢酸リナリルおよびシネオールを比較的多く含むことから好ましい。【００５２】
ローズ油は、ブルガリア、トルコ、ロシア産のダマスクローズ（Rosa damascena Mill. forma trigintipetala Dieck）、フランス、モロッコ産の五月バラ（Rosa centifolia L.）、シリア、モロッコ産のダマスクローズ（Rosa damascena Mill.）の花から得られる。
開花直前の花を摘み取り、ただちに水蒸気蒸留を行うとローズ油（ローズ・オットー、Otto of rose, Attar of rose）が、収油率0.01〜0.04％で得られる。また、開花直前の新鮮な花を石油エーテルで抽出すると、ローズ・コンクリート（rose concrete）が収油率0.22〜0.25％で得られ、これをアルコールで処理するとローズ・アブソリュートが収率50〜60％で得られる。【００５３】
成分としては、主要成分であるｌ-シトロネロール（以下、本明細書においては、「ｌ-」を「L-」ということがある。）とフェネチルアルコールの他に、ゲラニオール、ネロール、リナロール、ファルネソール、重要成分であるローズオキサイドとダマセノン、その他ダマスコン、ヨノン、ステアロプテン、メチルオイゲノール等が含まれる。【００５４】
本発明の組成物においては、上述のようなローズ・アブソリュートを使用することが、精油の品質及び供給が安定していることからから好ましく、フランス産のものを使用することが、フェネチルアルコールの含有量が多いことから好ましい。【００５５】
シネオール系ユーカリ油は、タスマニア原産で、北米、メキシコ、アフリカ、および南部スペインなどを主産地とするシネオール系ユーカリ（Eucalyptus globulus Labill.）の葉を水蒸気蒸留して得ることができ、収油率は、0.75〜1.25％である。
成分としては、シネオール（70〜80％）、α−ピネン、カンフェン、ピノカルベオール、ピノカルボン、ミルテノール、ベルベノン、カルボン、オイデスモール、およびC4〜C6の脂肪族アルデヒドなどが含まれる。【００５６】
本発明の組成物においては、上述のようなシネオール系ユーカリ油を使用することが、1,8‐シネオールを多量に含むことから好ましく、オーストラリア産のものを使用すると、精油の質が安定しており、また、品質及び経済性がよいことからから好適に使用することができる。
上述した各種の精油は、小川香料（株）等の香料メーカーから市販されているものを使用することもできる。【００５７】
また、本発明のダイエット用製剤の効果を確認するための陽性対照（参考例）には、ダイエット効果があるとして従来使用されてきたグレープフルーツ油、レモン油、及びオレンジ油を単独で使用し、製剤を製造した。【００５８】
グレープフルーツ油は、カリフォルニア、フロリダ、テキサス、イスラエルおよびブラジルなどを主産地とするグレープフルーツ（Citrus paradisi Mac fayden）から得られる。グレープフルーツの果皮を機械圧搾するとグレープフルーツ油が得られ、葉および小枝を水蒸気蒸留するとグレープフルーツペチグレン油が得られる。
成分としては、d-リモネンを９０％以上含むが、この精油特有の成分であるヌートカトンを含み、さらに、オクチルアルデヒド、シトラール、ゲラニオールおよびその酢酸エステルなどをも含む。参考例としては、オクチルアルデヒドの含有するカリフォルニア産のグレープフルーツ油を使用することが好ましい。【００５９】
レモン油は、カリフォルニア、シシリー、カラブリア、スペイン、およびブラジルを主産地とし、その他日本でも栽培されているレモン（Citrus limone (L.)）の果皮の圧搾により得られる。d-リモネン、シトラール、オクチルアルデヒド、ノニルアルデヒド、リナロール、ゲラニオール、その他各種のテルペノイドを含む。参考例としては、ノニルアルデヒドを含有するカリフォルニア産のレモンから得られる精油を使用する。【００６０】
オレンジ油は、カリフォルニア、フロリダ、スペイン、ブラジル、イタリア、および日本など世界各地で広く栽培されているスイートオレンジ(Citrus sinensis Osbeck var. brasiliensis Tanaka)の果実をそのまま圧搾して果汁と精油とを分離して得ることができる。成分としては、リモネン、シトラール、n-デシルアルデヒド、リナロール、テルピネオール、n-ノニルアルコールなどを含有し、リモネンが90％以上を占める。参考例としては、n-デシルアルデヒドの含有量の点から、カリフォルニア産のオレンジから得られる精油を使用することが好ましい。【００６１】
上述したグレープフルーツ油、レモン油、及びオレンジ油は、他の精油と同様、小川香料（株）をはじめとする香料メーカーから市販されているものを使用してもよい。【００６２】
L-メントール（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキサノール）は、通常、メントール（ハッカ脳）といわれるものである。化学的には12種類の異性体があるが、ハッカ特有の冷涼な香味を有しているものは、天然及び合成のｌ−メントールである。L-メントールは、無色柱状又は針状の結晶で、エタノールには可溶であるが、水には難溶である。室温で徐々に昇華する。【００６３】
天然物を得るには、ハッカ油を冷却し、析出する結晶を遠心分離してハッカ脳とする。合成品は、シトロネラ油を分留して得られるd-シトロネラールをｌ-イソプレゴールとし、水素添加して得ることができる。また、ピネンから得られるミルセンを原料とし、特殊な触媒によって光学活性はシトロネラールを製造し、光学分割を行うことなくメントールを不斉合成する方法や、チモールに水素添加して得られるメントール混合物から、光学分割によっても得ることができる。【００６４】
リモネン（p−メンタ−1,8-ジエン）は、メンタンから誘導される単環式モノテルペン炭化水素で、d体及びｌ体（本明細書においては「L体」ということがある）の光学異性体がある。レモン様香気を有する液体であり、水に対し不溶性である。リモネンのうち、d体は橙皮油、レモン油、ベルガモット油、ウイキョウなどに、ｌ体は松葉油やハッカ油などに含有されている。また、ラセミ体はジペンテンといい、テレビン油やショウノウ油に多量に含まれる。
d-リモネンは、オレンジ、レモン等の果皮を水蒸気蒸留して得られる精油を分留することによって得られる。L-リモネンは、北海道、岡山、ブラジル、パラグアイ、中国等を主産地とする和種ハッカの全草を水蒸気蒸留して得られる和種ハッカ油から分留して得られる。ジペンテンは樟脳油を分留して得られる。【００６５】
本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤において使用する精油吸着材とは、上述した各精油の吸着担体となるものをいい、ケン化価が９８．０〜９８．５のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系親水性樹脂であることが好ましい。ケン化価が９８.０未満では担体表面がゲル化し、吸着担体としての機能を失うが、ケン化価が９８.０〜９８.５であればゲル化せずに安定した吸着担体としての機能を維持できることによる。
具体的には、信越ポバールＣ−１７ＧＰやポバール(Ａ)（信越化学工業（株）製）などを挙げることができ、信越ポバールＣ−１７ＧＰまたはポバール(Ａ)を使用することが好ましい。【００６６】
本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤において使用する遊離水分除去剤とは、適用した部位の皮膚表面に存在する水分を除去するものをいい、アクリル系高分子吸水樹脂であることが好ましい。こうしたアクリル系高分子吸水樹脂は吸水能の高いものが多く、また、後述する組成物製造の際に熱をかけたときに接着性がよいことによる。【００６７】
こうしたアクリル系吸水樹脂は、適用部位に製剤を適用している間に、適用部位の皮膚表面で生じる水分を十分に吸収できるものであればよく、その吸水容量は、乾燥樹脂体積の４００〜８００倍にあるものが好ましい。４００倍未満では、吸水しきれない場合があり、８００倍を越える吸水能は必要でないことによる。具体的には、サンフレッシュ（三洋化成工業（株））やアクアキープ（登録商標、住友精化（株）製）などを挙げることができる。球状粒子であるアクアキープよりも、破砕状のサンフレッシュの方が接着性が良いことから、サンフレッシュを使用することが好ましい。【００６８】
本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤において使用する精油脱着調節剤とは、上述した各精油を吸着して表面に膜が形成された精油吸着材の表面を覆い、吸着された精油組成物の脱着を調節する多孔性炭素物質をいう。具体的には、種々の分子を吸着する各種の活性炭を挙げることができる。表面積が２００〜１，０００ｍ2／ｇの活性炭を使用すると、活性炭に吸着される精油量が少なくなり脱着がされやすいことから好ましく、４００〜８００ｍ2／ｇのものを使用することがさらに好ましい。
この範囲の表面積を有する活性炭であれば、各種の市販品を使用することができ、具体的には、白鷺Ｐ（武田薬品工業（株））などを挙げることができる。吸着面積が小さいこと、およびコストの面から、白鷺Ｐを使用することが好ましい。【００６９】
本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤において使用するシート形成用基剤とは、上記のダイエット用製剤用組成物をシート状にする基剤となるものをいい、発熱剤と、熱伝導防止剤と、吸収促進剤と、熱可塑性樹脂とを含む。【００７０】
前記発熱剤は、空気中の水分を吸着して吸着熱を出す物質をいう。このときに発生する熱エネルギーを利用して、吸着担体に吸着された精油組成物の脱着が行われる。具体的には、ゼオライトを挙げることができる。こうしたゼオライトのうち、金属を含まない人工ゼオライトであって、孔径が０．１〜０.８ｎｍのものを用いることが精油の脱着能のためのエネルギーを供給する上で好ましく、０．３〜０．４ｎｍのものを用いることがさらに好ましい。このような孔径のゼオライトであれば市販品を使用することができ、具体的には、ゼオラム（東ソー（株））等を挙げることができる。【００７１】
前記熱伝導防止剤とは、上記の遊離水分吸着剤に吸着された遊離水分によって急激に発生する熱の伝導を防止することができる化合物をいう。具体的には、キトサン、セルロースその他の多糖類化合物を挙げることができる。
キトサンを使用すると、製剤中に色素を含有する場合には、キトサンをこうした色素の担体とすることができるという利点がある。キトサンに代えて、上述のような熱の伝導を防止するために、セルロース等を使用することもできる。【００７２】
前記吸収促進剤とは、この製剤中の精油の吸収を促進するように作用するモノテルペン化合物をいう。具体的には、L−メントール等を挙げることができ、市販品を使用してもよい。これらのうち、L−メントールを使用すると、皮膚表面に存在する残存遊離水分を気化させて除き、皮膚を乾燥させて精油が吸収されやすい環境がつくられるという利点がある。【００７３】
前記熱可塑性樹脂は、例えば、ＰＶＡ等のケン化価が約８８．０であるものが好ましい。本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤は、熱をかけてシート状に形成する必要がある。このとき、上述した炭素被覆粒子から上述した各精油を必要以上に放散させることなく、約１８０℃程度の低温で樹脂間の隙間を塞ぐことなく接着するシートを形成できるものを使用することが好ましい。
具体的には、ゴーセランＬ−０３０１（登録商標、日本合成化学（株））などを使用することが、約１８０℃前後という低温における接着性が良いことから好ましい。【００７４】
本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤は、上述のようにして製造した各精油被覆粒子を混合した後に、これらの炭素被覆粒子と日本薬局方に規定される基剤のうち、軟膏及び坐剤の基剤として使用される疎水性の油脂性基剤、又は軟膏剤の基剤として用いられ、極めて水に溶け易い水溶性基剤とを用いて、硬膏剤とすることもできる。【００７５】
油脂性基剤としては、豚脂、牛脂、脂肪油、炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリコール類、植物油、動物油等を挙げることができる。
これらのうち、炭化水素としては、例えば、種々の炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン（商品名アイソパー（登録商標）、エクソン・モービル（社））、固形パラフィン、白色ワセリンなどを挙げることができる。【００７６】
また、高級脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸などを挙げることができる。
高級脂肪酸エステルとしては、例えば、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、後述する各種のろう、グリセリルラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレートなどを挙げることができる。【００７７】
脂肪油としては、ダイズ油、ツバキ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ゴマ油、サフラワー油等の植物油、ミンク油、卵黄油、スクワラン、ラノリン、魚油、鯨油、および肝油などの動物油を挙げることができ、これらの脂肪油に水素を添加した硬化油も含まれる。【００７８】
ろうとしては、カルナウバロウ、ミツロウ、サラシミツロウなどを挙げることができる。ワセリンとしては、黄色ワセリン、白色ワセリン等を挙げることができる。
これらの基剤のうち、ほとんどすべての薬物を変化させることなく配合することができる白色ワセリンを好適に使用することができ、日本薬局方の記載に従ってサラシミツロウとセスキオレイン酸ソルビタンと白色ワセリンを配合することにより、白色軟膏を調製し、これに適宜吸収促進剤を加えて硬膏剤とすることができる。【００７９】
また、水溶性基剤としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう）、マクロゴール、メチルセルロースなどを挙げることができる。市販品であるハイビスワコー（登録商標、和光純薬工業（株））を使用してもよく、ポリエチエレングリコール４００とポリエチエレングリコール４０００を半量ずつ加えてマクロゴール軟膏とし、これを水溶性の軟膏基剤として用いてもよく、プロピレングリコールなどとの相溶性に優れるＨＰＣを用いることもできる。
なお、酸性の基剤用水溶性高分子を使用した場合には、少なくとも、ジイソプロピルエタノールアミンとアジピン酸ジイソプロピルとを中和剤として、適宜添加すると皮膚に対する刺激を抑制することができる。【００８０】
本発明の主剤は脂溶性の植物精油であるため、油脂性の基剤と組み合わせる場合には、必要に応じて、例えば、L-メントール又はリモネンなどを好適に使用することができる。水溶性基剤と組み合わせる場合には、特に吸収促進剤を加える必要はないが、メントールを上述した量で用いることもできる。【００８１】
本発明の経皮吸収製型ダイエット用製剤は、上記の精油と、上記の精油吸着材と、遊離水分除去剤と、精油脱着調節剤と、シート形成用基剤とを以下のように混合して製造することができる。以下に、製造方法について説明する。【００８２】
まず、各精油を所定量ずつ秤量する。ついで秤量した各精油を別々に精油吸着材であるＰＶＡと混合し、ＰＶＡの表面に各精油によって表面膜を形成させる。したがって、３種類の精油を使用する場合には、３種類の精油被覆粒子が形成されることになる。ここに、所定量の上述した精油脱着調節剤である活性炭を加えて各精油被覆粒子の精油膜の表面を覆い、各炭素被覆粒子を形成する。【００８３】
ついで、発熱剤であるゼオラム、熱伝導防止剤であるキトサン、吸収促進剤であるＬ−メントール、シート形成用基剤であるサンフレッシュ、及び活性炭を所定の割合で均一に混合してベースを形成する。ここで、炭素被覆粒子の形成とは別に活性炭を添加するのは、後述するシート状組成物の成形性を向上させるためである。
ついで、この混合物を圧着用シートの上にのせ、さらに別の圧着用シートをその上に載せ、熱をかけてシート状の本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤用組成物を製造する。【００８４】
以上のようにシート状のダイエット用組成物を製造するに際しては、約１６０〜２００℃の熱をかけることが好ましく、約１８０℃とすることがさらに好ましい。この範囲の温度で熱圧着を行うと、シート形成用基剤である樹脂間の隙間が残った状態となるので、炭素被覆粒子から放散される精油の分子はこうした隙間を通って適用部位から経皮吸収される。一方、約２３０℃以上という高温で接着すると、樹脂が溶融して樹脂間の隙間が塞がれてしまうため、上述の精油の分子は組成物外へ放散されなくなるためである。【００８５】
圧着用シートとしては、化繊紙（坪量１８〜２０ｇ）を使用することが好ましく、化繊紙を使用すると上述した炭素被覆粒子の圧着率がよいという利点がある。
このようにして製造したシート状のダイエット用組成物を、適当な大きさ、例えば、２×４ｃｍに裁断してシート状のダイエット用組成物片とし、上記組成物片を挟んで四辺をヒートシールできる程度の大きさに裁断した不織布等の２枚のシート状素材に挟む。次いで、これらのシート状素材の４辺をヒートシールし、本発明の経皮吸収型ダイエット用製剤１ピースを調製する。【００８６】
上記のシート状素材は、紙、織布または不織布からなる群から選ばれるものであることが好ましく、上記の経皮吸収型ダイエット用製剤用組成物に含まれる精油成分が気体分子として放散され、シート形成基剤粒子の隙間を通ってきたときに、これらが透過しやすいものである点で、不織布であることがさらに好ましい。【００８７】
硬膏剤の場合は、以下のようにして製造する。まず、精油を所定量秤量し、ついで秤量した精油をＰＶＡと混合し、ＰＶＡの表面に精油によって表面膜を形成させる。ここに、所定量の上述した活性炭を加えて精油膜の表面を覆い、炭素被覆粒子Ａを形成する。
ついで、秤量したメントールを別のＰＶＡと混合し、上記精油の場合と同様にＰＶＡの表面を覆った後に活性炭を加え、炭素被覆粒子Ｂを形成する。【００８８】
これら２種類の炭素被覆粒子ＡとＢとを混合し、メントールを加えた後に、この混合物を上述した油脂性基剤、又は水溶性基剤と混合し、紙又はプラスチックフィルム等に延ばして製造することができる。
以上のようにして、本発明のダイエット用製剤用組成物及びダイエット用製剤を製造することができる。
また、参考例の製剤は、上述した３種類の精油の炭素被覆粒子の組合せに代えて、単独の精油の炭素被覆粒子を使用する以外は、同様にして製造する。このようにして、参考例の製剤を使用することができる。【００８９】
なお、上述した実施形態においては、経皮吸収製剤としてシート状の製剤とした場合、及び硬膏剤とした場合を例に挙げて説明したが、上述した精油被覆粒子を吸収促進剤とともに、一般的に使用される軟膏基剤と混合して軟膏剤とすることもでき、また、クリーム等とすることもできる。
【実施例】
【００９０】
以下に、本発明を実施例に従って具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。【００９１】
（実施例１）
（１）試薬
本発明の経皮吸収型ダイエット用組成物、経皮吸収型ダイエット用製剤（本発明例）、陽性対照製剤（参考例）、及びプラセボ（比較例）の製造には、以下のものを使用した。
（１−１）精油
ネロリ油、ジャスミン油、ラベンダー油、ローズ油、シネオール系ユーカリ油及びＬ−メントールは、小川香料（株）より購入した。また、グレープフルーツ油、レモン油、及びオレンジ油も小川香料（株）より購入した。【００９２】
（１−２）その他
ＰＶＡとしては、信越ポバールＣ−１７ＧＰを信越化学（株）より、また、ゴーセランＬ−３０３１を日本合成化学（株）よりそれぞれ購入した。アクリル系吸水樹脂としてサンフレッシュ（登録商標）を三洋化成工業（株）より購入した。活性炭として白鷺Ｐを武田薬品工業（株）より、また、ゼオライトとしてゼオラム（登録商標）を東ソー（株）から購入した。キトサンとしてはコーヨーキトサンを甲陽ケミカル（株）よりそれぞれ購入した。化繊紙は、日本板紙大昭和（株）より購入し、不織布は日清紡（株）より購入した。【００９３】
（実施例２）ダイエット用製剤用組成物及び経皮吸収型ダイエット用製剤の製造
（２−１）炭素被覆粒子の製造
炭素被覆粒子は、下記表１に示す処方に従って調製した。なお、本発明の医薬用組製剤（製剤名：ＯＢＴ−Ａ、ＯＢＴ−Ｂ、及びＯＢＴ−Ｃ）の製造に当たっては、表１に示した使用量で調製した各炭素被覆粒子の組合せ1.1gが１ピース当たりに含まれるように調製した。【００９４】
【表３】
2007026645.tif 000004
【００９５】
上記の炭素被覆粒子の組合せのうちＡの場合を例に挙げると、ネロリ油（Ｎ）、ジャスミン油（Ｊ）、及びラベンダー油（Ｌ）をそれぞれ上記表３に示す量で別々に秤量し、５００ｍＬの透明のガラス密閉容器３つの中にそれぞれ置いた。ここに、上記の量のＰＶＡ（信越ポバールＣ−１７ＧＰ）を入れ、室温で混合して、ＰＶＡの表面を各精油で被覆した。
次いで、これらの容器中に上記表３に示す量の活性炭を加えて混合し、各精油の炭素被覆粒子を形成させた。調製した各炭素被覆粒子は、気密性の高い容器、例えば、蓋のついたすり付きガラス容器にそれぞれ入れて、室温で保存した。【００９６】
次に、各炭素被覆粒子を表３に示す量ずつ秤量し、炭素被覆粒子の組合せＡ、Ｂ及びＣを形成させた。これらＡ〜Ｃは、製剤番号であるＯＢＴ−Ａ、ＯＢＴ−Ｂ及びＯＢＴ−Ｃに対応するものである。
また、上記表３に示す炭素被覆粒子の組合せＡ、Ｂ又はＣの調製と並行して、下記の表４に示すベースを調製した。【００９７】
【表４】
2007026645.tif 000005
【００９８】
上記のベースは、まず、サンフレッシュ（三洋化成工業（株）製）、ゼオラム（ゼオライト、東ソー（株）製）、L-メントール（小川香料（株）製）、甲陽キトサン（甲陽ケミカル（株）製）をこの順番で１種類ずつ混合して攪拌することにより、調製した。【００９９】
（２−２）経皮吸収型抗ダイエット用製剤用組成物の製造
（１）経皮吸収型抗ダイエット用製剤（１倍量（基準品）、以下「×１」という）の製造
上記（２−１）で調製した３種類の炭素被覆粒子を、表４に示す量のベースその他の成分と混合して経皮吸収型抗ダイエット用製剤用組成物（×１）を製造した。
すなわち、上記表３に示す精油被覆粒子の組合せＡ，Ｂ又はＣ、下記表５に示すベース、及び成型用活性炭、成型用キトサン、ＰＶＡを下記表５に示す配合で混合し、本発明の製剤ＯＢＴ−Ａ〜ＯＢＴ−Ｃ用の各組成物を製造した。【０１００】
ついで、上記の組成物を圧着用シートの上に均一の厚さになるように広げ、その上にさらに別の圧着用シートのせた。これを約１８０℃で熱圧着し、シート状の抗ダイエット用製剤用組成物を得た。このシート状の抗ダイエット用製剤用組成物を、約２×４ｃｍ、約１×２ｃｍの大きさに裁断し、これらを完全に覆うことができる大きさに裁断した２枚の不織布で挟み、この不織布の四辺をヒートシールして、本発明の経皮吸収型抗ダイエット用製剤を調製した。【０１０１】
表３に示す炭素被覆粒子の組合せＡを含むものをＯＢＴ−Ａ、同様に、Ｂを含むものをＯＢＴ−Ｂ、Ｃを含むものをＯＢＴ−Ｃとそれぞれ命名した。
なお、後述する熱圧着の際の精油のロス率は１５％として計算した。【０１０２】
【表５】
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【０１０３】
（２）経皮吸収型抗ダイエット用製剤（２倍量、以下「×２」という）の製造
下記表６及び表７に示す量の炭素被覆粒子の組合せを含有する以外は、上記（１）と同様にして、有効成分を倍量含有する経皮吸収型抗ダイエット用製剤（×２）を製造した。【０１０４】
【表６】
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【０１０５】
【表７】
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【０１０６】
（２−３）陽性対照製剤（参考例製剤）の製造
（１）参考例製剤（×１）の製造
グレープフルーツ油、レモン油、又はオレンジ油を用いて上述したと同様の手順で、それぞれの炭素被覆粒子を調製した。上記の炭素被覆粒子の組合せに代えて、いずれかの炭素被覆粒子を単独で含有する製剤を上記と同様にして製造し、参考例とした。グレープフルーツ油の炭素被覆粒子を含むものをＯＢ−Ａ、レモン油の炭素被覆粒子を含むものをＯＢ−Ｂ、及びオレンジ油の炭素被覆粒子を含むものをＯＢ−Ｃと命名した。３種類の参考例製剤が含有する炭素被覆粒子及びそれらの組成を下記表８及び表９に示す。【０１０７】
【表８】
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【０１０８】
【表９】
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【０１０９】
（２）参考例製剤（×２）の製造
下記表10及び表11に示す量の炭素被覆粒子の組合せを含有する以外は、上記（１）と同様にして、有効成分を倍量含有する参考例経製剤（×２）を製造した。【０１１０】
【表１０】
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【０１１１】
【表１１】
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【０１１２】
（２−４）陰性対照製剤（プラセボ又は比較例製剤）の製造
プラセボは、各精油被覆粒子を含むシート状組成物に代えて、同じ大きさの黒色上質紙を使用した以外は、上記と同様にして製造した。【０１１３】
（実施例３）各精油成分含有経皮吸収製剤によるダイエット効果の評価
各精油成分含有経皮吸収製剤によるダイエット効果の評価は、腹部皮下脂肪組織の重量の変化及び血漿中のレプチン量の変動を指標として検討した。【０１１４】
（３−１）試験動物等
試験動物は、５週齢のICR系雄性マウスを（株）東京実験動物より購入し、室内温度24±1℃、明暗サイクル12時間（点灯８時、消灯20時）の条件下、１ケージ当たり10匹の群飼育で、水と飼料を自由に摂取させつつ、１週間の順化飼育を行った。
その後、ケージごとに、ダイエット製剤（本発明例）、参考製剤（参考例）、プラセボ（比較例）を振り分けて、貼付を14日間、繰り返し行った。
ペントバルビタールは、大日本製薬（株）より購入した。また、血漿中のレプチン量の測定を行うために、マウスレプチンELISAキットを（株）モリナガより購入した。【０１１５】
（３−２）試験方法
貼付開始の前日に、マウスをペントバルビタール（70mg/kg, i.p.）で麻酔し、胴回りを剃毛した。貼付開始当日から、軽いエーテル麻酔下で、ダイエット製剤、参考製剤、プラセボの貼付を行った。これらを１日１回貼り換え、この貼り換えを２週間繰り返し、最終貼付から24時間後にマウスを断頭し、血液及び腹部皮下脂肪を採取した。【０１１６】
血液は、断頭した頚部から、ヘパリンで内壁を湿らせたエッペンドルフ型チューブ（容量1.5ｍL）に採取し、速やかに転倒混和して、血液試料とした。これらを、４℃、10,000×ｇにて15分間遠心し、血漿を分離して−80℃の冷凍庫中にて凍結保存した。
上記のマウスレプチンELISAキットにより、各血漿試料中のレプチン量を測定した。
脂肪組織は、開腹後、両足の大腿部の付け根付近の脂肪組織を剥がすことにより採取した。各マウスから得られた脂肪組織２つの重量を一緒に測定した。【０１１７】
得られたデータは、プラセボ貼付群と参考製剤貼付群、プラセボ貼付群とダイエット製剤貼付群との間で、２群間の比較を行った。Ｆ検定により分散性を確認し、有意差５％以上の場合にはStudent Ｔ検定で、また、有意差５％未満の場合には、Aspin-WelchのＴ検定により、さらに評価を行った。上記２つのＴ検定によりP＜0.05の場合に、２群間に有意差があるとし、図１及び図２において＊で示した。【０１１８】
血漿中レプチン量に対する効果を図１に示す。図１中、各製剤の基準品を１、基準品の２倍量を含有する製剤を２と示す。
図１に示されるように、血漿中のレプチン量は、ＯＢ−Ｂの２倍量（×２）を貼付した場合にのみ有意な低下が認められた。一方、ＯＢＴ−Ａの基準品（×１）、２倍量（×２）、ＯＢＴ−Ｂの２倍量（×２）を貼付した場合に、有意な低下が認められ、これらに血漿中のレプチン量を低下させる効果があることが示された。【０１１９】
腹部皮下脂肪組織重量に対する効果を図２に示す。図２中、各製剤の基準品を１、基準品の２倍量を含有する製剤を２と示す。
図２に示されるように、ＯＢ−Ｂの２倍量（×２）を貼付した場合のみ、血漿レプチン量の場合と同様、有意な減少が認められた。一方、上記のように血漿中のレプチン量を有意に低下させたＯＢＴ−Ａの場合、基準品では腹部皮下脂肪重量の有意な減少は認められなかったが、２倍量では有意な減少が認められた。また、ＯＢＴ−Ｂでは、基準品、２倍量のいずれを貼付した場合においても、腹部皮下脂肪重量の有意な減少が認められた。さらに、血漿レプチン量の減少を示さなかったＯＢＴ−Ｃでも、２倍量を貼付した場合には、有意な腹部皮下脂肪重量の減少が認められた。【０１２０】
以上より、単独の精油を含有するＯＢ−Ａ〜ＯＢ−Ｃに比べても、ＯＢＴ−Ａ〜ＯＢＴ−Ｃは、血漿中のレプチン量の減少又は腹部皮下脂肪重量の減少という効果を示すことが実証された。【０１２１】
（実施例４）高脂肪飼料摂餌による肥満マウスに対するダイエット効果の検討
（４−１）試験動物等
試験動物として、４週齢のICR系雄性マウスを（株）東京実験動物より購入し、室内温度24±1℃、明暗サイクル12時間（点灯８時、消灯２０時）の条件下、１ケージ当たり10匹の群飼育で、水と飼料を自由に摂取させつつ、１週間の順化飼育を行った。【０１２２】
高脂肪飼料（High Fat Diet 32）は、日本クレア（株）より購入し、一般飼料は、MFをオリエンタル酵母（株）より購入した。ペントバルビタールは、大日本製薬（株）より購入した。また、血漿中のレプチン量の測定を行うために、マウスレプチンＥＬＩＳＡキットを（株）モリナガより購入した。
本発明例のダイエット製剤としては、上述したＯＢＴ−Ａの基準品（ＯＢＴ−Ａ×１）及び２倍量（ＯＢＴ−Ａ×２）、ＯＢＴ−Ｂの基準品（ＯＢＴ−Ｂ×１）及び２倍量（ＯＢＴ−Ｂ×２）を使用した。プラセボとしては、上記（実施例２−４）に示す対照製剤を使用した。【０１２３】
（４−２）試験方法
被験群として、上記のICR系雄性マウスに、上記の高脂肪飼料を４週間摂餌させて肥満を誘導したマウスを使用した。
各飼料を４週間摂餌させた後に、上記の各ダイエット製剤を貼付した群を、それぞれ、被験群Ａ×１、Ａ×２、Ｂ×１及びＢ×２とした。一般飼料摂餌群に対照製剤を貼付した群を陰性対照群、高脂肪飼料摂餌群に対照製剤を貼付した群を陽性対照群とした。【０１２４】
各群のマウスの体重を、毎日測定した。各飼料の摂餌開始後28日目に、ペントバルビタール（70 mg/kg, i.p.）により、各群のマウスを麻酔し、胴周りを剃毛した。各製剤の貼付は、軽いエーテル麻酔下において行い、１日１回の貼り換えを14日間繰り返した。【０１２５】
最終貼付（43日目）から24時間後にマウスを断頭し、血液及び腹部皮下の脂肪組織を採取した。採取した血液を、速やかに転倒混和し、10,000×ｇで、４℃にて15分間遠心分離し、得られた血漿をレプチン量の測定用サンプルとして−80℃にて凍結保存した。【０１２６】
血漿中レプチン量は、上記実施例３と同様に、マウスレプチンELISAキットにより定量した。また、腹部皮下脂肪組織は、重量を測定した。【０１２７】
（４−３）結果
図３に示すように、一般飼料摂餌群と、高脂肪飼料摂餌群とでは、摂餌開始後14目以降に、体重増加に有意差が認められた。【０１２８】
図４に示すように、腹部脂肪組織重量については、陰性対照群と陽性対照群では有意差が認められた。ダイエット製剤投与群では、いずれも陽性対照群よりも低い値となっていた。図４中、有意差が認められる群を＊で示した（p＜0.05）。
図５に示すように、血漿中レプチン量でも、同様の傾向が認められた。Ｂ×１群及びＢ×２群では、陽性対照群と有意差は見られず、Ｂ×１群とＢ×２群との間でも、差は見られなかった。
陽性対照群とＡ×１群との間には、有意差は見られなかったが、Ａ×２群での間には有意差が認められ、Ａ×２が有意に血漿中レプチン量の増加を抑制することが示された（p＜0.05）。図５中、有意差が認められる群を＊及び＃で示した。【０１２９】
以上より、ＯＢＴ−Ａは配合量を２倍にすると、高脂肪飼料によって肥満を誘導した場合においても、血漿中のレプチン量の減少又は腹部皮下脂肪重量の減少という効果を示すことが実証された。
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
以上より、本発明のダイエット用医薬製剤は、マウスの血漿中のレプチン量又は腹部皮下脂肪重量を減少させ、肥満の予防又は治療等、医薬の分野において有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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