(57)【要約】  Ｒ１Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙという一般式で表されるペプチド誘導体またはその塩であって、Ｒ１は水素分子等、Ｒ２はメチル基等、Ｙはメチルアミノ基等、ＡＡ１はチロシン残基等、ＡＡ２はＤ−アルギニン残基等、ＡＡ３はフェニルアラニン残基等、ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基等である、ペプチド誘導体又はその塩であり、皮下投与及び経口投与によって、さまざまな疼痛に対して優れた鎮痛作用を奏する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）
Ｒ１Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙ
（１）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、上記Ｒ２は、低級アルキル基であり、上記Ｙは、下記の化学式（２）
−ｎ（Ｒ３）Ｒ４
（２）
で表され、化学式（２）において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、または、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、
上記ＡＡ１は下記の化学式（３）
【化１】
2007145208.tif 000025
で表されるα−アミノ酸残基であり、
化学式（３）において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、
化学式（３）において、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記の化学式（４）で表される基、及び、下記の化学式（５）で表される基
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７
（４）
−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８
（５）
から選ばれる１つであり、化学式（４）のＲ７、及び、化学式（５）のＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ２は下記の化学式（６）
【化２】
2007145208.tif 000026
で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（６）において、Ｒ９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つであり、ｎは１〜４の整数であり、ＡＡ３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ４は、下記の化学式（７）
−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＯ−
（７）
で表されるα−アミノ酸残基、または、下記の化学式（８）
−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＯ−
（８）
で表されるβ−アミノ酸残基であり、
化学式（７）及び（８）において、Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、
上記Ｒ１１は、水素原子、または、下記の化学式（９）
−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４
（９）
で表される基であり、
化学式（９）において、Ｚは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、または、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
上記Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
上記Ｒ２はメチル基又はエチル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
上記ＡＡ３は、下記の化学式（１０）
【化３】
2007145208.tif 000027
で表されるα−アミノ酸残基、または、化学式（１１）
【化４】
2007145208.tif 000028
で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、上記化学式（１０）及び（１１）において、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つである、請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
上記ＡＡ３は、フェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、Ｄ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、及び、２，６−ジメチルフェニルアラニン残基からなる群から選ばれるアミノ酸残基である、請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基、または、Ｎ−メチル−β−アラニン残基である、請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
上記化学式（３）において、Ｘが、ヒドロキシル基である、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
上記化学式（３）において、Ｘは、水素原子、または、ハロゲン原子である、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
上記化学式（３）において、Ｘは、化学式（４）、または、化学式（５）で表され、化学式（４）におけるＲ７、および、化学式（５）におけるＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、複素環基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つである、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
上記ＡＡ１は、チロシン残基、２，６−ジメチル−チロシン残基、ｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基、及び、２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基から選ばれる１つである、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
上記ＡＡ２は、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基、Ｄ−アルギニン残基、及び、Ｄ−シトルリン残基から選ばれる１つである、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
上記ＡＡ２は、Ｄ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、及び、Ｄ−５−ヒドロキシノルロイシン残基から選ばれる１つである、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
上記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つである、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はｏ−アセチルチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はｏ−アセチルチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１は２，６−ジメチル−チロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニルスルホキシド残基あるいはＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
請求項１ないし請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の少なくとも１つを有効成分として含む医薬物組成物。
【請求項２１】
請求項１ないし請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも１つと、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬品組成物。
【請求項２２】
疼痛の予防及び／又は治療に用いる、請求項１９又は請求項２０に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
上記疼痛が癌性疼痛であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
上記疼痛が神経因性疼痛であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
上記疼痛が変形性膝関節症による疼痛であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
上記疼痛が関節リウマチによる疼痛であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド誘導体、特に、鎮痛作用又は抗侵害作用を有するペプチド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
人類にとって、未解決の問題の一つに「痛み」がある。
「痛み」、すなわち疼痛はけがの発生や、病気になったことを知らせる重要な情報となりうるが、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、神経因性疼痛（ニューロパチックペイン）、糖尿病性神経症による疼痛、癌性疼痛、ＭＳＵ（尿酸塩）誘発性膝関節疼痛、変形性膝関節症による疼痛、関節リウマチによる疼痛等々の疼痛は、現状では治療による迅速な除去は困難であって、これらの疼痛は日夜、患者を責め苛み、患者の病気と戦う気力を失わせ、ときには、患者を完全な絶望に至らせることさえある。【０００３】
このような疼痛に対して、歴史的な観点から見れば、人類はアヘンを用いて対抗してきた。未熟なケシの実汁から採取されるアヘンは、５０００年前のメソポタミア文明のシュメール人が残した粘土板にその記述があることが知られ、また、ギリシャでは紀元前後から麻酔剤として使用されてきた。言い換えれば、アヘンは人類史上最古の医薬品である。【０００４】
一方、このようなアヘンから得られるモルヒネは、１８０３年、ドイツの薬剤師ゼルチュルナーによって発見されて以降、今日に至るまで優れた鎮痛薬、特に癌性疼痛を抑制するにはなくてはならない鎮痛薬として使用されてきている。【０００５】
しかしながら、このようなモルヒネは麻薬であって習慣性を有し、多数回投与による身体依存性・精神依存性があるため、慢性中毒、いわゆる、麻薬中毒をおこし、徐々に量を多く用いなければ効かないようになる。このように、モルヒネはその取り扱い、投与に際しては細心の注意が必要である。また、激甚な疼痛に対して、モルヒネはその効果の持続時間が比較的短いために短時間毎の投与が必要となるので、患者本人はもとより、周囲の医療従事者、及び、患者家族などの介護者の負担も大きく、また末期癌の場合の在宅末期癌治療（在宅ホスピス）の実現が困難であるという問題もある。【０００６】
一方、モルヒネが効きにくい疼痛（ニューロパチックペイン等）も知られており、そのような分野では、モルヒネを越える高い効果を有する鎮痛薬が求められていた。【０００７】
このように、麻薬性を有さずに、モルヒネを越える広い分野において、モルヒネと同等かそれ以上の効果を有し、さらにその効果持続時間がより長い鎮痛薬の登場が待たれていた。【０００８】
ここで、鎮痛剤の研究は上記モルヒネの発見以来、その化学構造と関連するアルカロイド化合物を中心に進められてきたが、１９７５年、モルヒネ様活性を有するペプチド化合物（オピオイドペプチド）であるメチオニンエンケファリン及びロイシンエンケファリンがブタの脳内から発見されたことから、鎮痛薬としてペプチド誘導体を利用するアプローチが始まった。【０００９】
ここで、鎮痛薬としては、投与が容易であり、患者の負担の少ない、経口あるいは皮下投与により、長時間の抗侵害作用又は鎮痛作用が得られることが求められるが、前記エンケファリンはともに、生体内の酵素によって容易に分解されるため、経口及び皮下投与では全く抗侵害作用及び鎮痛作用が得られない。【００１０】
１９８０年、南アメリカ産のカエルＰｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ  ｓａｕｖａｇｅｉの皮膚から単離同定されたデルモルフィンは、自然界では細菌類以外には存在しないとされていたＤ−異性体アミノ酸残基を含有し、生体内の酵素分解に抵抗性がある（非特許文献１）。この発見をヒントに、Ｄ−異性体アミノ酸残基を含む合成ペプチド誘導体による鎮痛薬の開発が試みられて来たが、特に、経口投与における高い抗侵害作用又は鎮痛作用を得ることには困難があった。【００１１】
例えば、本発明者らが合成したペプチド誘導体ＴＡＰＡ（Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−β−Ａｌａ）は、皮下投与における抗侵害作用はモルヒネの９倍である（非特許文献２〜５）。しかし、経口投与におけるＴＡＰＡの抗侵害作用はモルヒネとほぼ同程度であった。【００１２】
このような基礎検討を元に本発明者らは、経口投与による抗侵害作用の効力改善を目的として、アミノ末端にアミジノ基を有する一連のペプチド誘導体を合成した（特許文献１〜３）。これらのうち最強の抗侵害作用を引き起こすペプチド誘導体ＡＤＡＭＢ（Ｎα−アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−メチルβＡｌａ］−ＯＨ）は、皮下投与における抗侵害作用がモルヒネの約２３倍であり、経口投与における抗侵害作用はモルヒネの約３．８倍と云う結果を得た（非特許文献６）。【００１３】
ここで、ＡＤＡＭＢの効力のさらなる改善をめざしてＡＤＡＭＢのカルボキシル末端をアミド化したところ、皮下投与における抗侵害作用はモルヒネの約７分の１に低下し、経口投与における抗侵害作用もモルヒネの約５分の１に低下してしまった。さらにＡＤＡＭＢのカルボキシル末端をＮ−メチルアミド化する検討をおこなったところ、皮下投与および経口投与における抗侵害作用はともにさらに低下した（非特許文献７）。このように、ＡＤＡＭＢのカルボキシル末端をアミド化又はメチルアミド化すると、抗侵害作用をＡＤＡＭＢより増強することができないばかりか、かえって抗侵害作用を低下させることが判った。【００１４】
つぎに、本発明者らは、アミノ末端に１−イミノメチル基を有し、第１アミノ酸残基がチロシン、第２アミノ酸残基がＤ−アルギニン又はＤ−メチオニンスルホキサイド、第３アミノ酸残基がフェニルアラニンという基本骨格を有する一連のペプチド誘導体を合成したところ、経口投与における抗侵害作用は上記ＡＤＡＭＢより改善が認められたものの充分であるとは云えなかった（特許文献４、非特許文献８）。【００１５】
このように、モルヒネに置換し得る、あるいは、麻薬性を有さないためにモルヒネが応用できない分野にも使用できる、皮下投与および経口投与における抗侵害作用および鎮痛作用が高く、モルヒネをも凌駕する優れた鎮痛薬を得るという問題は解決されていなかった。【００１６】
上記問題を解決するため、本発明者らはさらに検討を進め、アミノ末端に１−イミノエチル基を有するペプチド誘導体の抗侵害作用を増強するために、このペプチド誘導体のカルボキシル末端の改変を試みた。その中で、アミノ末端がイミノ低級アルキル基で置換されたＡＤＡＭＢの置換体をアミド化する検討を行ってみた。【００１７】
この場合、ＡＤＡＭＢのカルボキシル末端をアミド化した上記の実験結果から、アミノ末端がイミノ低級アルキル基で置換されたＡＤＡＭＢの置換体についても同様に、カルボキシル末端をアミド化すると抗侵害作用が低下することが予想された。【００１８】
しかしながら、この予想に全く反し、前記ペプチド誘導体のカルボキシル末端をアミド化した場合、皮下投与及び経口投与における抗侵害作用が増強し、かつ、抗侵害作用の持続時間が長くなるという、予想外の結果が得られた。さらにカルボキシル末端をメチルアミド化すると、皮下投与及び経口投与における抗侵害作用はアミド化した場合よりもさらに増強されたることを見出した。そこで、本発明者らは以下に説明する新規ペプチド誘導体が皮下投与はもとより及び経口投与においても優れた抗侵害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９５／２４４２１号公報
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９７／１０２６１号公報
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９７／１０２６２号公報
【特許文献４】国際公開第ＷＯ９９／３３８６４号公報
【非特許文献１】Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，１７：２７５（１９８１）
【非特許文献２】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９５：１５（１９８８）
【非特許文献３】Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１１：１３９（１９９０）
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２：６８９（１９９３）
【非特許文献５】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２４：２７（１９８６）
【非特許文献６】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，５０：７７１−７８０（２００２）
【非特許文献７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５：５０８１−５０８９（２００２）
【非特許文献８】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌｌ．，５１：７５９−７７１（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の課題は、皮下投与ではもちろん、経口投与によっても強力な鎮痛作用又は抗侵害作用を発揮するペプチド誘導体を提供することである。さらに、本発明の別の課題は、経口投与及び皮下投与のいずれにおいても、鎮痛作用又は抗侵害作用の持続時間が長いペプチド誘導体を提供することである。本発明の別の課題は、前記ペプチド誘導体を有効成分とする医薬品組成物を提供することである。本発明の別の課題は、前記ペプチド誘導体を含む治療剤により、疼痛、例えば神経因性疼痛（ニューロパチックペイン）、癌性疼痛、変形性膝関節症による疼痛、ＭＳＵ（尿酸塩）誘発性膝関節疼痛、慢性関節リウマチ等々の疼痛に有効で、また、その他の病状を治療する治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記課題を解決するために、本発明者らは、上述の検討に加え、アミノ末端に１−イミノエチル基を有するペプチド誘導体の抗侵害作用を増強するために、該ペプチド誘導体のカルボキシル末端の改変について検討を行った。【００２１】
ここで、ＡＤＡＭＢのカルボキシル末端をアミド化する上記の実験結果からは、アミノ末端がイミノ低級アルキル基で置換されたＡＤＡＭＢの置換体についても、カルボキシル末端をアミド化すると抗侵害作用が低下することが予想された。【００２２】
しかしながら、このような予想には全く反し、前記ペプチド誘導体のカルボキシル末端をアミド化した結果、皮下投与及び経口投与における抗侵害作用が増強し、かつ、抗侵害作用の持続時間が長くなるという、驚くべき結果が得られることが判った。さらにカルボキシル末端をメチルアミド化すると、皮下投与及び経口投与における抗侵害作用はアミド化した場合よりもさらに増強された。そこで、本発明者らは以下に説明する新規ペプチド誘導体が皮下投与では勿論、経口投与においても優れた鎮痛作用、及び、抗侵害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００２３】
本発明は、請求項１に記載の通り、下記の一般式（１）
Ｒ１Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙ
（１）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、上記Ｒ２は、低級アルキル基であり、上記Ｙは、下記の化学式（２）
−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４
（２）
で表され、化学式（２）において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、または、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、
上記ＡＡ１は下記の化学式（３）
【化１】
2007145208.tif 000002
で表されるα−アミノ酸残基であり、
化学式（３）において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、
化学式（３）において、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記の化学式（４）で表される基、及び、下記の化学式（５）で表される基
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７
（４）
−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８
（５）
から選ばれる１つであり、化学式（４）のＲ７、及び、化学式（５）のＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ２は下記の化学式（６）
【化２】
2007145208.tif 000003
で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（６）において、Ｒ９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つであり、ｎは１〜４の整数であり、ＡＡ３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ４は、下記の化学式（７）
−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＯ−
（７）
で表されるα−アミノ酸残基、または、下記の化学式（８）
−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＯ−
（８）
で表されるβ−アミノ酸残基であり、
化学式（７）及び（８）において、Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、
上記Ｒ１１は、水素原子、または、下記の化学式（９）
−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４
（９）
で表される基であり、
化学式（９）において、Ｚは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、または、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である、化合物又はその薬学的に許容できる塩である。【００２４】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項２に記載のとおり、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ１が、水素原子であることを特徴とする。【００２５】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項３に記載のとおり、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ２はメチル基又はエチル基であることを特徴とする。【００２６】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項４に記載の通り、請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記ＡＡ３は、下記の化学式（１０）
【化３】
2007145208.tif 000004
で表されるα−アミノ酸残基、または、化学式（１１）
【化４】
2007145208.tif 000005
で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、上記化学式（１０）及び（１１）において、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであることを特徴とする。【００２７】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項５に記載の通り、請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記ＡＡ３は、フェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、Ｄ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、及び、２，６−ジメチルフェニルアラニン残基からなる群から選ばれるアミノ酸残基であることを特徴とする。【００２８】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項６に記載の通り、請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基、または、Ｎ−メチル−β−アラニン残基であることを特徴とする。【００２９】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項７に記載の通り、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記化学式（３）において、Ｘが、ヒドロキシル基であることを特徴とする。【００３０】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項８に記載の通り、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記化学式（３）において、Ｘは、水素原子、または、ハロゲン原子であることを特徴とする。【００３１】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項９に記載の通り、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記化学式（３）において、Ｘは、化学式（４）、または、化学式（５）で表され、化学式（４）におけるＲ７、および、化学式（５）におけるＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、複素環基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであることを特徴とする。【００３２】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１０に記載の通り、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記ＡＡ１は、チロシン残基、２，６−ジメチル−チロシン残基、ｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基、及び、２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであることを特徴とする。【００３３】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１１に記載の通り、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記ＡＡ２は、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基、Ｄ−アルギニン残基、及び、Ｄ−シトルリン残基から選ばれる１つであることを特徴とする。【００３４】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１２に記載の通り、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記ＡＡ２は、Ｄ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、及び、Ｄ−５−ヒドロキシノルロイシン残基から選ばれる１つであることを特徴とする。【００３５】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１３に記載の通り、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであることを特徴とする。【００３６】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１４に記載の通り、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はｏ−アセチルチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＨ３であることを特徴とする。【００３７】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１５に記載の通り、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３であることを特徴とする。【００３８】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１６に記載の通り、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はｏ−アセチルチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５であることを特徴とする。【００３９】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１７に記載の通り、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３であることを特徴とする。【００４０】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１８に記載の通り、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１はチロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニンスルホキシド残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３であることを特徴とする。【００４１】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、請求項１９に記載の通り、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩において、上記Ｒ１は水素原子であり、上記Ｒ２はメチル基であり、上記ＡＡ１は２，６−ジメチル−チロシン残基であり、上記ＡＡ２はＤ−メチオニルスルホキシド残基あるいはＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙは−ＮＨ２あるいは−ＮＨ−ＣＨ３であることを特徴とする。【００４２】
本発明の医薬物組成物は請求項２０に記載の通り、請求項１ないし請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の少なくとも１つを有効成分として含む医薬物組成物である。【００４３】
本発明の医薬品組成物は請求項２１に記載の通り、請求項１ないし請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも１つと、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬品組成物である。【００４４】
本発明の医薬品組成物は請求項２２に記載の通り、請求項１９又は請求項２０に記載の医薬品組成物において、疼痛の予防及び／又は治療に用いる医薬品組成物である。【００４５】
本発明の医薬品組成物は請求項２３に記載の通り、請求項２２に記載の医薬品組成物において、上記疼痛が癌性疼痛であることを特徴とする。【００４６】
本発明の医薬品組成物は請求項２４に記載の通り、請求項２２に記載の医薬品組成物において、上記疼痛が神経因性疼痛であることを特徴とする。【００４７】
本発明の医薬品組成物は請求項２５に記載の通り、請求項２２に記載の医薬品組成物において、上記疼痛が変形性膝関節症による疼痛であることを特徴とする。【００４８】
本発明の医薬品組成物は請求項２６に記載の通り、請求項２２に記載の医薬品組成物において、上記疼痛が関節リウマチによる疼痛であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩によれば、皮下投与ではもちろん、経口投与によっても強力な鎮痛作用又は抗侵害作用を発揮することができ、その時、経口投与及び皮下投与のいずれにおいても、鎮痛作用又は抗侵害作用の持続時間が長い。
本発明によれば、熱刺激疼痛、神経因性疼痛、さらに、圧刺疼痛等、極めて広い疼痛に対して高い鎮痛作用又は抗侵害作用が得られ、効果が高く、かつ、その持続時間が長いため、麻薬性がないことも併せ、従来のモルヒネを越える新たな総合鎮痛剤として応用が可能であり、疼痛に苛まれ苦しむ患者本人はもとより、周囲の医療従事者、及び、患者家族などの介護者の負担を解消ないし、軽減することが可能となる。さらに、これら種類の異なった３つの疼痛に対して極めて有効な抗侵害作用が得られたことから、膠原病や、現状では原因不明な疼痛等の、その麻薬性のためにモルヒネが応用できなかった分野や、モルヒネが有効でなかった各種の疼痛等への応用の可能性が高い。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】実施例１の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図２】実施例１の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図３】実施例２の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図４】実施例２の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図５】実施例２の化合物を経口投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図６】実施例２の化合物を経口投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図７】実施例３の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図８】実施例３の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図９】実施例４の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図１０】実施例４の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図１１】実施例４の化合物を経口投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図１２】実施例４の化合物を経口投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図１３】実施例５の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図１４】実施例５の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図１５】実施例６の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図１６】実施例６の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図１７】実施例６の化合物を経口投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図１８】実施例６の化合物を経口投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図１９】実施例７の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図２０】実施例７の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図２１】実施例７の化合物を経口投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図２２】実施例７の化合物を経口投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図２３】実施例８の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図２４】実施例８の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図２５】比較例１の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図２６】比較例１の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図２７】比較例１の化合物を経口投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図２８】比較例１の化合物を経口投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図２９】比較例２の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図３０】比較例２の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図３１】比較例２の化合物を経口投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図３２】比較例２の化合物を経口投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図３３】比較例３の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図３４】比較例３の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図３５】比較例４の化合物を皮下投与後の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフである。
【図３６】比較例４の化合物を皮下投与した場合の用量−反応曲線を示すグラフである。
【図３７】経口投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフである。
【図３８】皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフである。
【図３９】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０４の皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ。
【図４０】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０４の皮下投与量が０．１２５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４１】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０４の皮下投与量が０．２５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４２】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０４の皮下投与量が０．５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４３】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０４の皮下投与量が０．７ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４４】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０７の皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ。
【図４５】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０７の皮下投与量が０．１２５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４６】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０７の皮下投与量が０．２５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４７】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０７の皮下投与量が０．５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４８】神経損傷モデルでのＳＳ８２２５−０７の皮下投与量が１．０ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図４９】神経損傷モデルでのモルヒネの皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ。
【図５０】神経損傷モデルでのモルヒネの皮下投与量が２．５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図５１】神経損傷モデルでのモルヒネの皮下投与量が３．５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図５２】神経損傷モデルでのモルヒネの皮下投与量が５ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図５３】神経損傷モデルでのモルヒネの皮下投与量が７ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図５４】神経損傷モデルでのモルヒネの皮下投与量が１０ｍｇ／ｋｇでの刺激閾値（グラム重）の投与からの経時変化を示すグラフ。
【図５５】ＳＳ８２２５−０４の皮下投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図５６】皮下投与時のＳＳ８２２５−０４の用量−反応曲線を示すグラフ
【図５７】ＳＳ８２２５−０４の経口投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図５８】経口投与時のＳＳ８２２５−０４の用量−反応曲線を示すグラフ。
【図５９】ＳＳ８２２５−０７の皮下投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図６０】皮下投与時のＳＳ８２２５−０７の用量−反応曲線を示すグラフ
【図６１】ＳＳ８２２５−０７の経口投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図６２】経口投与時のＳＳ８２２５−０７の用量−反応曲線を示すグラフ
【図６３】モルヒネの皮下投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図６４】皮下投与時のモルヒネの用量−反応曲線を示すグラフ
【図６５】モルヒネの経口投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図６６】経口投与時のモルヒネの用量−反応曲線を示すグラフ
【図６７】経口投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフである。
【図６８】皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフである。
【図６９】変形性膝関節症モデルでのモルヒネ経口投与時の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図７０】変形性膝関節症モデルでのオキシコドン経口投与時の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図７１】変形性膝関節症モデルでのＳＳ８２２５−０４経口投与時の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図７２】変形性膝関節症モデルでのＳＳ８２２５−０７経口投与時の抗侵害作用の経時的変化を示すグラフ。
【図７３】モルヒネ投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ。
【図７４】オキシコドン投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ。
【図７５】ＳＳ８２２５−０４投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ。
【図７６】ＳＳ８２２５−０７投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ。
【図７７】変形性膝関節症モデルでの各薬剤の投与量とＡＵＳとの関係を示すグラフである。
【図７８】変形性膝関節症モデルでの各薬剤の投与量と％ＭＰＵとの関係を示すグラフである。
【図７９】関節リウマチ疼痛モデルにおける、モルヒネの経口投与時の刺激閾値（グラム重）の投与後の経時変化を示すグラフ（ＣＦＡ非投与側足での結果）。
【図８０】関節リウマチ疼痛モデルにおける、モルヒネの経口投与時の刺激閾値（グラム重）の投与後の経時変化を示すグラフ（ＣＦＡ投与側足での結果）。
【図８１】関節リウマチ疼痛モデルにおける、ＳＳ８２２５−０４の経口投与時の刺激閾値（グラム重）の投与後の経時変化を示すグラフ（ＣＦＡ非投与側足での結果）。
【図８２】関節リウマチ疼痛モデルにおける、ＳＳ８２２５−０４の経口投与時の刺激閾値（グラム重）の投与後の経時変化を示すグラフ（ＣＦＡ投与側足での結果）。
【図８３】経口投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフである。
【図８４】経口投与量と単位時間ＡＵＣとの関係を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容できる塩は、上述のように下記の一般式（１）で表されるペプチド誘導体化合物又はその薬学的に許容できる塩である。【００５２】
Ｒ１Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙ
（１）【００５３】
化学式（１）において、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ２は低級アルキル基である。【００５４】
Ｙは、下記の化学式（２）で表される。化学式（２）において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員の含窒素複素環基又は６員の含窒素複素環基である。【００５５】
−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４
（２）【００５６】
ＡＡ１は下記の化学式（３）で表されるα−アミノ酸残基である。【００５７】
【化５】
2007145208.tif 000006
【００５８】
化学式（３）において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つである。【００５９】
化学式（３）において、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記の化学式（４）で表される基、及び、化学式（５）で表される基から選ばれる１つである。【００６０】
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７
（４）【００６１】
−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８
（５）【００６２】
化学式（４）及び（５）において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｃ１１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、複素環基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つである。【００６３】
ＡＡ２は下記の化学式（６）で表されるＤ−α−アミノ酸残基である。【００６４】
【化６】
2007145208.tif 000007
【００６５】
化学式（６）において、Ｒ９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つであり、ｎは１〜４の整数である。【００６６】
ＡＡ３は、非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つである。【００６７】
ＡＡ４は、下記の化学式（７）で表されるα−アミノ酸残基、または、下記の化学式（８）で表されるβ−アミノ酸残基である。【００６８】
−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＯ−
（７）【００６９】
−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＯ−
（８）【００７０】
化学式（７）及び（８）において、Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ１１は、水素原子、または、下記の化学式（９）で表されるアミノ基である。【００７１】
−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ１４
（９）【００７２】
化学式（９）において、Ｚは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員の含窒素複素環基又は６員の含窒素複素環基である。【００７３】
本発明の化合物は、アミノ末端に非置換もしくは置換イミノ低級アルキル基、すなわち、式（１）における「Ｒ１Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−」で表される基を有し、かつ、カルボキシル末端に非置換もしくは置換アミド基、すなわち、式（２）「−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４」で表される基を有する点に特徴がある。このような官能基が導入されたペプチド誘導体が、経口及び皮下投与で、強力、かつ、持続性のある抗侵害作用、鎮痛作用を奏することは従来技術から全く予測することができなかった。【００７４】
化学式（１）において、Ｒ１の好ましい例は、水素原子であるが本発明はこれらには限定されない。また、Ｒ２の好ましい例は、低級アルキル基であるが本発明はこれらには限定されない。Ｒ２のより好ましい例は、メチル基又はエチル基である。【００７５】
Ｙを表す化学式（２）において、Ｒ３及びＲ４の好ましい例としては、ともに水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子であって他方がメチル基である組合せであり、すなわち、Ｙの好ましい例は−ＮＨ２又は−ＮＨ−ＣＨ３であるが、本発明はこれらには限定されない。【００７６】
ＡＡ１を表す化学式（３）におけるＲ５及びＲ６と、化学式（１０）又は（１１）におけるＲ１５及びＲ１６とのベンゼン環上における置換位置は特に限定されない。【００７７】
化学式（１）において、ＡＡ１の好ましい例としては、チロシン残基、２，６−ジメチル−チロシン残基、ｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基、２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基等が挙げられるが、本発明はこれらには限定されない。【００７８】
化学式（１）において、ＡＡ２の好ましい例としては、Ｄ−アルギニン残基、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基、Ｄ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、Ｄ−シトルリン残基、Ｄ−５−ヒドロキシノルロイシン残基等が挙げられるが、本発明はこれらには限定されない。【００７９】
ＡＡ３は下記の化学式（１０）又は（１１）で表されるα−アミノ酸残基又はＤ−α−アミノ酸残基の場合がある。【００８０】
【化７】
2007145208.tif 000008
【００８１】
【化８】
2007145208.tif 000009
【００８２】
化学式（１０）及び（１１）において、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つである。【００８３】
化学式（１）において、ＡＡ３の好ましい例としては、フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基及びｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、Ｄ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基等が挙げられるが、本発明はこれらには限定されない。【００８４】
化学式（１）において、ＡＡ４の好ましい例としては、Ｎ−メチルリジン残基、Ｎ−メチル−β−アラニン残基等が挙げられるが、本発明はこれらには限定されない。【００８５】
本明細書では、痛みを止める作用を意味する用語として、鎮痛作用（ａｎａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）及び抗侵害作用（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙ）を使用する。両者の相違点は、前者が主にヒトについて使用されるのに対し、後者が主に実験動物について使用される点であり、本明細書においては、本発明の作用効果に関して互いに交換可能に用いられる。【００８６】
本明細書に記載のアミノ酸、その残基について、Ｄ−体とＬ−体とが存在する場合、特にＤ−と表示していない場合には、そのアミノ酸、その残基はＬ−アミノ酸を意味する。【００８７】
本明細書に記載の「低級アルキル」、「低級アルコキシル」、「低級アシル」及び「低級アルキレン」の用語において、「低級」とは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むことを意味する。本明細書に記載の「低級アルケニル」、「低級アルキニル」、「低級アルケニレン」及び「低級アルキニレン」の用語において、「低級」とは、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むことを意味する。【００８８】
本明細書に記載の「アルキル」、「アルコキシル」、「アシル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、直鎖型異性体及び分岐鎖型異性体のいずれの場合であってもよい。分岐鎖型異性体としては、第２級炭素を含む分岐鎖型異性体と第３級炭素を含む分岐鎖型異性体とのいずれの場合であってもよい。【００８９】
前記低級アルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等があるが、これらの例に限定されない。また、本明細書に記載の「Ｃ１−１６アルキル基」、「ヒドロキシＣ１−１６アルキル基」、「アミノＣ１−１６アルキル基」、「（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基」、「（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基」等における「Ｃ１−１６アルキル基」の好ましい例としては、前記低級アルキル基の好ましい例に加えて、直鎖又は分岐鎖のヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基等があるが、これらの例に限定されない。Ｃ１−１６アルキル基としては直鎖又は分岐鎖型のＣ６−１２アルキル基が好ましく、Ｃ８−１０アルキル基がより好ましい。特に好ましいのはＣ８及びＣ１０の直鎖又は分岐鎖型アルキル基である。【００９０】
本明細書に記載の「低級アルコキシル基」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子数のアルコキシル基を指す。前記低級アルコキシル基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等があるが、これらの例に限定されない。【００９１】
本明細書に記載の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」と、「Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、ともに炭素原子の数が３、４、５、６、７、８、９又は１０個のシクロアルキル基を指す。前記Ｃ３−１０シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等があるが、これらの例には限定されない。本明細書に記載の「Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は低級アルキル基のどの炭素原子に置換していてもよく、低級アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のＣ３−１０シクロアルキル基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。【００９２】
本明細書に記載の「Ｃ２−１６アルケニル基」及び「Ｃ２−１６アルキニル基」は、それぞれ、炭素原子の数が２個から１６個までのいずれかのアルケニル基及びアルキニル基であって、直鎖又は分岐鎖型のものを指す。前記Ｃ２−１６アルケニル基及びＣ２−１６アルケニル基にそれぞれ含まれる二重結合及び三重結合の位置及び数は特に限定されない，前記２−１６アルケニル基の好ましい例としては、ビニル基すなわちエテニル基、２−プロペニル基、ｃｉｓ−１−プロペニル基、ｔｒａｎｓ−１−プロペニル基等があるが、これらの例に限定されない。前記Ｃ２−１６アルキニル基の好ましい例としては、エチニル基、２−プロピニル基等があるが、本発明はこれらの例には限定されない。【００９３】
本明細書に記載の「複素環基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなるグループから選択される少なくとも１種類の原子と炭素原子とからなる、飽和、不飽和又は部分不鉋和の環状化合物を指す。前記複素環基の好ましい例は、ピリジル基、フラニル基、チオフェニル基等があるが、これらの例に限定されない。化学式（２）におけるＲ３及びＲ４と、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４とは、これらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表す場合がある。該含窒素複素環基は、例えば、環を再成する原子として１個又は２個以上の窒素原子を含む５ないし６員の飽和又は部分不飽和の複素環基である場合がある。前記含窒素複素環基の好ましい例としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、３，４−デヒドロピロリジノ基、ピリジニオ基等が挙げられるが、本発明はこれらの例には限定されない。【００９４】
本明細書に記載の「アリール基」と、「アリール置換低級アルキル基」における「アリール基」とは、１個または２個以上の環からなる芳香族置換基を指す。前記アリール基の好ましい例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニリル基、フェナントリル基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「アリール置換低級アルキル基」における「アリール基」は、低級アルキル基のどの炭素原子に置換していてもよく、低級アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のアリール基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。前記アリール置換低級アルキル基の好ましい例としては、ベンジル基、フェネチル基等があるが、これらの例に限定されない。【００９５】
本明細書に記載の「低級アシル基」と、「低級アシルアミノ基」における「低級アシル基」とは、ともに１、２、３、４、５又は６個の炭素原子数のアシル基すなわちアルカノイル基を指す。前記低級アシル基の好ましい例としては、ホルミル基、アセチル基等があるが、これらの例に限定されない。基本明細書に記載の「低級アシルアミノ基」における「低級アシル基」は、アミノ基の水素原子の一方又は両方を置換する。前記低級アシルアミノ基の好ましい例としては、モノアセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基等があるが、これらの例に限定されない。【００９６】
本明細書に記載の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれでもよい。本明細書に記載の「ハロゲン化低級アルキル基」に置換するハロゲン原子の置換位置、個数及び種類は特に制限されず、モノハロゲン化低級アルキル基からパーハロゲン化低級アルキル基までいずれも利用可能である。２個以上のハロゲン原子が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。前記ハロゲン化低級アルキル基の好ましい例としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等があるが、本発明はこれらの例には限定されない。【００９７】
本明細書に記載の「ヒドロキシ低級アルキル基」又は「ヒドロキシＣ１−１６アルキル基」における「ヒドロキシル基」は、アルキル基の炭素原子のうちどの炭素原子に置換していてもよく、アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のヒドロキシル基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。前記「ヒドロキシ低級アルキル基」及び「ヒドロキシＣ１−１６アルキル基」の好ましい例としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等があるが、これらの例に限定されない。【００９８】
本明細書に記載の「アミノＣ１−１６アルキル基」における「アミノ基」は、Ｃ１−１６アルキル基の炭素原子のうちどの炭素原子に置換していてもよく、アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のアミノ基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。前記「アミノＣ１−１６アルキル基」の好ましい例としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基等があるが、これらの例に限定されない。【００９９】
本明細書に記載の「（モノ低級アルキル）アミノ基」と、「（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基」における「（モノ低級アルキル）アミノ基」とは、ともに、炭素原子の数が１、２、３、４、５又は６個のアルキル基がアミノ基の１個の水素原子を置換したものを指す。本明細書に記載の「（モノ低級アルキル）アミノ基」と、「（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基」における「（モノ低級アルキル）アミノ基」との好ましい例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基」における「（ジ低級アルキル）アミノ基」とは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子数のアルキル基がアミノ基の２個の水素原子のそれぞれを置換したものを指す。それぞれの水素原子を置換する低級アルキル基は、同じ低級アルキル基であっても、異なる低級アルキル基であってもかまわない。前記（ジ低級アルキル）アミノ基の例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基」は、前記（モノ低級アルキル）アミノ基が、Ｃ１−１６アルキル基の炭素原子のどこに置換していてもよく、該アミノ基はさらに前記低級アルキル基１個で置換されていることを表す。前記（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基の好ましい例としては、３−（メチルアミノ）−ｎ−プロニル基、２−（エチルアミノ）−ｎ−ペンチル基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基」は、前記（ジ低級アルキル）アミノ基が、Ｃ１−１６アルキル基の炭素原子のどこに置換していてもよく、該アミノ基はさらに前記低級アルキル基２個で置換されていることを表す。前記（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基の好ましい例としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基等があるが、これらの例には限定されない。【０１００】
本発明の化合物は、化学式（１）においてＲ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｙが−ＮＨ２であるとき、１−イミノエチル−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−アミド又は１−イミノエチル−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＮＨ２と表される。本発明の化合物は、化学式（１）においてＲ１及びＲ２がともに水素原子であり、Ｙが−ＮＨ２であるとき、イミノメチル−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−アミド又はイミノメチル−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＮＨ２と表される。本発明の化合物は、化学式（１）においてＲ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ３であるとき、１−イミノエチル−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−メチルアミド又は１−イミノエチル−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＮＨ−ＣＨ３と表される。本発明の化合物は、化学式（１）においてＲ１及びＲ２がともに水素原子であり、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ３であるとき、イミノメチル−ＡＡ−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−メチルアミド又はイミノメチル−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＮＨ−ＣＨ３と表される。本明細書において、ペプチド誘導体の構造の最も左端に「Ｒ１Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−」、「イミノメチル−」又は「１−イミノエチル−」と表示されない場合は、アミノ末端のアミノ酸のアミノ基は無置換であることを示す。また、本明細書において、ペプチド誘導体のカルボキシル末端に「−ＯＨ」と記載される場合には、カルボキシル末端のアミノ酸のカルボキシル基は無置換であることを示す。【０１０１】
本明細書において、「アミノ酸残基」という用語はペプチド化学の分野における通常の意味で用いられており、より具体的には、αアミノ酸においてα位の関係にあるアミノ基及びカルボキシル基、又はβアミノ酸においてβ位の関係にあるアミノ基及びカルボキシル基から、それぞれ水素原子及びヒドロキシル基を除いた残りの構造を意味する。アミノ酸残基の表記法は、生化学辞典（第３版、東京化学同人、１９９８年１０月８日発行）、ＷＩＰＯ標準ＳＴ．２５及び平成１４年７月に特許庁が公表した「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」に準じる。Ｄ−アミノ酸残基を含む場合にはその旨を表示する。すなわち、化学式（１）において、「−ＡＡｉ−」（ｉは１ないし４の整数）と表記される第ｉ番目のアミノ酸残基が例えばチロシン残基のときには、「−［Ｔｙｒ］−」、Ｄ−アルギニン残基のときには、「−［Ｄ−Ａｒｇ］−」のようにアルファベット３文字による省略表記で表されるが、修飾アミノ酸残基の場合には、２，６−ジメチル−チロシン残基のときには、「−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−」、Ｎ−メチルリジン残基のときには、「−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−」、Ｎ−メチル−β−アラニン残基のときには、「−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−」、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基のときには、「−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−」とそれぞれ表される。【０１０２】
本明細書におけるＮ−メチルリジン残基又はＮ−ＭｅＬｙｓは以下の化学式（１２）で表される構造を有する。【０１０３】
【化９】
2007145208.tif 000010
【０１０４】
本発明におけるＮ−メチル−β−アラニン残基又はＮ−ＭｅβＡｌａは以下の化学式（１３）で表される構造を有する。【０１０５】
【化１０】
2007145208.tif 000011
【０１０６】
本発明におけるＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−Ｍｅｔ（Ｏ）は以下の化学式（１４）で表される構造を有する。【０１０７】
【化１１】
2007145208.tif 000012
【０１０８】
本発明の化合物は、アミノ末端が１−イミノエチル基又はイミノプロピル基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が水素原子で、Ｒ２がメチル基又はエチル基であって、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（３）におけるＸが、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（４）及び（５）とからなるグループから選択され、化学式（４）又は（５）におけるＲ７又はＲ８が、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、アリール置換低級アルキル基及び複素環基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺが、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１０９】
本発明の化合物は、カルボキシル末端がアミド基又はメチルアミド基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、ともに水素原子であるか、一方が水素原子で他方がメチル基であり、化学式（３）におけるＸが、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（４）及び（５）とからなるグループから選択され、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（４）又は（５）におけるＲ７又はＲ８が、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、アリール置換低級アルキル基及び複素環基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺが、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１０】
本発明の化合物は、化学式（３）におけるＸがヒドロキシル基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＸがヒドロキシル基であり、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１１】
本発明の化合物は、化学式（３）におけるＸが水素原子又はハロゲン原子の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＸが、水素原子又はハロゲン原子であり、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１２】
本発明の化合物は、化学式（１）におけるＡＡ１がチロシン残基又は２，６−ジメチル−チロシン残基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（１）におけるＡＡ１がチロシン残基又は２，６−ジメチル−チロシン残基であり、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１３】
本発明の化合物は、化学式（１）におけるＡＡ１がｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基又は２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（１）におけるＡＡ１がｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基又は２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基であり、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１４】
本発明の化合物は、化学式（１）におけるＡＡ２がＤ−アルギニン残基又はＤ−メチオニンスルホキシド残基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＸが、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基か、化学式（４）又は（５）で表される官能基かであり、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（４）及び（５）におけるＲ７及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、複素環基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＡＡ２がＤ−アルギニン残基又はＤ−メチオニンスルホキシド残基であり、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１５】
本発明の化合物は、化学式（１）におけるＡＡ２がＤ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、Ｄ−シトルリン残基又はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＸが、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基か、化学式（４）又は（５）で表される官能基かであり、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（４）及び（５）におけるＲ７及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、複素環基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＡＡ２がＤ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、Ｄ−シトルリン残基又はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基であり、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１６】
本発明の化合物は、化学式（１）におけるＡＡ３がフェニルアラニン残基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＸが、水素、塩素、フッ素及びヒドロキシル基と、化学式（４）及び（５）とからなるグループから選択され、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（４）及び（５）におけるＲ７及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノ−Ｃ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、アリール置換低級アルキル基及び複素環基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３がフェニルアラニン残基であり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺが、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１７】
本発明の化合物は、化学式（１）におけるＡＡ３がｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、２，６−ジメチルフェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基又はＤ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＸが、水素、塩素、フッ素及びヒドロキシル基と、化学式（４）及び（５）とからなるグループから選択され、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（４）及び（５）におけるＲ７及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、アリール置換低級アルキル基及び複素環基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３がＤ−フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基又はＤ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基であり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）及び（８）におけるＲ１１が、水素原子と、化学式（９）とからなるグループから選択され、化学式（９）におけるＺが、低級アルキレン基、低級アルケニレン基及び低級アルキニレン基からなるグループから選択され、化学式（９）におけるＲ１３及びＲ１４が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表すかである、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１８】
本発明の化合物は、化学式（１）におけるＡＡ４がＮ−メチルリジン残基又はｎ−メチル−β−アラニン残基の場合がある。すなわち、本発明の化合物は、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基かであり、化学式（３）におけるＸが、水素、塩素、フッ素及びヒドロキシル基と、化学式（４）及び（５）とからなるグループから選択され、化学式（３）におけるＲ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基及びハロゲン化低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（４）及び（５）におけるＲ７及びＲ８が、それぞれ独立に、Ｃ１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ１−１６アルキル基、アミノＣ１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ１−１６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ２−１６アルケニル基、Ｃ２−１６アルキニル基、アリール基、アリール置換低級アルキル基及び複素環基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるＲ９が、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（６）におけるｎが１〜４の整数から選択され、化学式（１）におけるＡＡ３が、非置換又は置換フェニルアラニン残基か、非置換又は置換Ｄ−フェニルアラニン残基かであり、化学式（７）及び（８）におけるＲ１０及びＲ１２が、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基及びアリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＡＡ４がＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基である、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１１９】
本発明の化合物は、一般式（１）で表される化合物であって、化学式（１）におけるＲ１が、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基からなるグループから選択され、化学式（１）におけるＲ２が、低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（２）におけるＲ３及びＲ４が、ともに水素原子であるか、一方が水素原子で他方がメチル基であり、ＡＡ１は、チロシン残基、２，６−ジメチル−チロシン残基、ｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基又は２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基であり、ＡＡ２は、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基、Ｄ−アルギニン残基、Ｄ−シトルリン残基、Ｄ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基又はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基であり、ＡＡ３は、フェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基又はＤ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基であり、ＡＡ４はＮ−メチルリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基である、化学式（１）で表される化合物の場合がある。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１２０】
本発明の化合物の好ましい例としては、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−メチルアミドがあるが、これらに限定されない。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１２１】
本発明の化合物の好ましい例としては、カルボキシル末端がメチルアミド基に置換された、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド及び１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−メチルアミドがあるが、これらに限定されない。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１２２】
本発明の化合物の好ましい例としては、アミノ末端の１−イミノエチル基がイミノプロピル基に置換された、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−アミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−アミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−メチルアミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド、イミノプロピル−［２，６、−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−メチルアミド及びイミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−メチルアミドがあるが、これらに限定されない。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１２３】
本発明の化合物の好ましい例としては、アミノ末端が１−イミノエチル基又はイミノプロピル基に置換され、かつ、カルボキシル末端がエチルアミド基に置換された、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−エチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−エチルアミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−エチルアミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−エチルアミド及びイミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−エチルアミドがあるが、これらに限定されない。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１２４】
本発明の化合物の好ましい例としては、アミノ末端が１−イミノエチル基又はイミノプロピル基に置換され、かつ、カルボキシル末端がジメチルアミド基に置換された、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ジメチルアミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ジメチルアミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、イミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ジメチルアミド、イミノプロピル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ジメチルアミド及びイミノプロピル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ジメチルアミドがあるが、これらに限定されない。本発明はこれらの化合物とその薬学的に許容できる塩とを提供する場合がある。【０１２５】
本発明の化合物は、任意の光学活性体またはラセミ体、ジアステレオ異性体またはそれらの任意の混合物がすべて含まれる。また、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の好ましい例としては、塩酸塩、酢酸塩、又はパラトルエンスルホン酸などの酸付加塩、アンモニウム塩又は有機アミン塩などの塩基付加塩、遊離形態及び塩の形態のペプチド誘導体の任意の水和物及び溶媒和物等があるが、これらに限定されない。本発明の化合物には、一般式（１）で表されるペプチド誘導体の２量体ないし多量体である化合物と、これらのペプチド誘導体のＣ−末端とｎ−末端が結合した環状の化合物も含まれる場合がある。ここで、本発明の化合物は、その詳細は検討中であるが、現状、神経系のμ−オピオイドレセプタに作用して、鎮痛作用又は抗侵害作用を発現させると考えられている。【０１２６】
本発明は、痛み、特に疼痛の予防及び／又は治療に用いる医薬品組成物を提供する。本発明は、疼痛の予防及び／又は治療に用いる医薬の製造のための本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の有効量をヒトを含む動物に投与するステップを含む、疹痛の予防及び／又は治療方法を提供する。【０１２７】
本発明の医薬品組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の少なくとも１つを有効成分として含む。本発明の医薬品組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む場合がある。本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む。本発明の医薬品組成物は、一般的な疼痛の予防及び／又は治療をはじめ、ニューロパチックペインの予防及び／又は治療、癌性疼痛の予防及び／又は治療を目的として使用することができ、静脈内投与、皮下投与、直腸内投与などの非経口投与のほか、経口投与、経粘膜投与、又は経皮投与により適用可能である。これらの投与経路に適する剤形は当業者に種々知られており、当業者は所望の投与形態に適する剤形を適宜選択し、必要に応じて当業界で利用可能な１又は２以上の薬学的に許容できる担体又は製剤用添加物を用いて医薬用組成物の形態の製剤を製造することが可能である。例えば、経粘膜投与には、点鼻剤や鼻腔内スプレー剤などの鼻腔内投与剤又は舌下剤などのロ腔内投与剤などが好適である。本発明の医薬の有効成分として、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の水和物又は溶媒和物が用いられる場合がある。投与量は特に限定されないが、例えば、経皮投与又は経粘膜投与の場合には単回投与量を０．１〜１０ｍｇとし、経口投与の場合には単回投与量を１〜１００ｍｇとして、一日あたり２〜３回投与することができる。あるいは、通常成人１日あたり約０．１〜１，０００ｍｇ、好ましくは、約１〜３００ｍｇ投与することができる。また、投与量を患者の体重、年齢、遺伝子型、病状等のパラメータと関連づけて設定することができる。【０１２８】
本発明の医薬品組成物は、錠剤、顆粒剤（細粒）、カプセル剤、注射剤（点滴静注剤）、貼布剤、坐剤、懸濁液及びエマルジョン、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、点鼻剤、点眼剤等の剤形で提供される場合があるが、これらに限定されない。本発明の医薬品組成物は、持続時間を長時間維持することを目的として徐放化される場合がある。【０１２９】
本発明の医薬品組成物に含まれる薬学的に許容できる担体又は製剤用添加物には、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、吸着剤等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬品組成物に含まれる薬学的に許容できる担体又は製剤用添加物は、上記に列挙される本発明の医薬品組成物の剤形に対応して選択される。【０１３０】
本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、通常のペプチド合成に通常用いられる固相法および液相法で合成することができる。本明細書の実施例には、本発明の化合物の代表的化合物について、具体的かつ詳細に製造方法が説明されている。従って、当業者は、これらの実施例を参照しつつ、適宜の原料化合物及び試薬を選択し、必要に応じて反応条件や反応工程に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、本発明の化合物を容易に製造することが可能である。アミノ基等の保護基および縮合反応の縮合剤等は、優れたものが種々知られており、以下の実施例を参考に、また、例えば：鈴木紘一編「タンパク質工学−基礎と応用」丸善（株）（１９９２）及びそこに引用された文献；Ｍ．Ｂｏｎｄａｎｓｚｋｙ，ｅｔａｌ．，“ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｎ．Ｙ．，１９７６；並びにＪ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔａｎｄＤ．Ｊ．Ｙｏｕｎｇ，”ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏ．，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，１９６９等を参照して適宜選択使用することができる。固相法では市販の各種ペプチド合成装置、例えば株式会社パーキン・エルマー・ジャパン製モデル４３０Ａ、株式会社島津製作所製ＰＳＳＭ−８等を利用するのが便利な場合がある。合成に使用する樹脂、試薬等は市販品等を容易に入手できる。【０１３１】
本発明の化合物の抗侵害作用は、テイルフリック（ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ）法、圧刺激（ｔａｉｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）法等を用いる動物実験によって定量的に評価できる。テイルフリック法については本明細書の実施例において詳細に説明する。圧刺激法は、特許文献３及び４に説明されている。簡単には、マウスの尾根部に１０ｍｍＨｇ／秒の割合で圧刺激を加え、もがき、刺激部位への噛みつきなどの行動を示す圧力を測定し、これを疼痛反応閾値とした。最大刺激圧は１００ｍｍＨｇとした。実験に供するマウスとして、予備実験において４０〜５０ｍｍＨｇの圧力に反応するマウスを選抜した。異なる投与する薬物の種類及び投与量の条件ごとに、同一条件のマウス数匹ないし数十匹を投与後の一定時間間隔で、圧刺激を加え、疼痛反応閾値を測定した。疼痛反応閾値の測定値にもとづいて、次式：
％  ｏｆ  ＭＰＥ＝（Ｐｔ−Ｐｏ）／（Ｐｃ−Ｐｏ）×１００
（式中、Ｐｏは薬物投与前の疼痛反応閾値；Ｐｔは薬物投与ｔ分後の疼痛反応閾値；Ｐｃは最大刺激圧である）にしたがって、ｐｅｒｃｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ（％  ｏｆ  ＭＰＥ）を算出し、抗侵害作用の定量化を行った。【０１３２】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。本実施例を参照し、あるいは本実施例の方法を修飾・変更することによって、あるいは出発原料または反応試薬を適宜選択することにより、一般式（１）で表される本発明の化合物を容易に製造することができる。実施例において、アミノ酸基の意味は通常用いられているものと同様である。Ｄ−体とＬ−体とが存在するアミノ酸が言及される場合、特にＤ−と表示していない場合には、そのアミノ酸はＬ−アミノ酸を意味する。また、以下の略語を使うことがあり、特に示していない場合にも同様な略語を用いる場合がある。なお、イミノメチル−［Ｐｈｅ］−、Ｂｏｃ−［Ｐｈｅ］−等の表記は、フェニルアラニンのアミノ末端の窒素原子がそれぞれイミノメチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基で修飾されていることを示す。【０１３３】
以下の実施例の説明において用いられる略語の意味は以下のとおりである。
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ＢｒＺ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル（ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ１）
Ｂｚｌ：ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ）
ＣｌＺ：２−クロロベンジルオキシカルボニル（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
Ｄ−Ａｒｇ：Ｄ−アルギニン
Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）：Ｄ−メチオニンスルホキシド（Ｄ−メチオニンの硫黄原子に１個の酸素原子が結合した構造を有する基を指す。）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）
ＤＭＴ：２，６−ジメチル−チロシン
ＨＦ：無水フッ化水素
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ−（ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
Ｎ−ＭｅβＡｌａ：Ｎ−メチル−β−アラニン（β−アラニンのα−アミノ基の窒素原子にメチル基が一つ結合した構造を有する基を指す。）
Ｎ−ＭｅＬｙｓ：Ｎ−メチルリジン（リジンのα−アミノ基の窒素原子にメチル基が一つ結合した構造を有する基を指す。）
Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）：ＣｌＺ−Ｎ−メチルリジン（リジンのα−アミノ基の窒素原子にメチル基が１つ結合し、ε−アミノ基の窒素原子にＣｌＺ基が１つ結合した構造を有する基を指す。）
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）
Ｔｏｓ：ｐ−トルエンスルホニル（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）
Ｔｙｒ：チロシン
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）の意味で、具体的には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノープロピル）−カルボジイミドを指す。【０１３４】
１．ＳＳ８２２５−ペプチド
本明細書で実施例及び比較例として合成されたペプチド誘導体はＳＳ８２２５−１、２、３、．．．という通し番号が付されている（以下、「ＳＳ８２２５−ペプチド」という。）。本明細書における実施例及び比較例のそれぞれのＳＳ８２２５−ペプチド及び化学構造との対応関係は以下の表１に示すとおりである。比較例１及び２はそれぞれモルヒネ及びオキシコドンである。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−２２は合成方法の説明に用いたので参考例として表に掲載した。【０１３５】
【表１】
2007145208.tif 000013
【０１３６】
また、本明細書における実施例１ないし８の化合物は以下の化学式（１５）ないし（２２）で表される構造を有する。【０１３７】
【化１２】
2007145208.tif 000014
【０１３８】
【化１３】
2007145208.tif 000015
【０１３９】
【化１４】
2007145208.tif 000016
【０１４０】
【化１５】
2007145208.tif 000017
【０１４１】
【化１６】
2007145208.tif 000018
【０１４２】
【化１７】
2007145208.tif 000019
【０１４３】
【化１８】
2007145208.tif 000020
【０１４４】
【化１９】
2007145208.tif 000021
【０１４５】
２．出発アミノ酸誘導体の合成
（１）出発アミノ酸誘導体の入手
以下に説明するペプチド誘導体の合成に用いた試薬は市販品であるか、あるいは、当業者が容易に調製することができるものである。ペプチド合成反応に用いた出発アミノ酸誘導体のうち、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＯＨは例えばアナスペック（Ａｎａｓｐｅｃ）社から、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨは例えば渡辺化学工業株式会社から、Ｂｏｃ−［Ｐｈｅ］−ＯＨ、Ｂｏｃ−［Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］−ＯＨ、Ｂｏｃ−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−ＯＨ、Ｂｏｃ−［Ｄ−Ｍｅｔ］−ＯＨ等は例えば株式会社ペプチド研究所から入手可能である。【０１４６】
（２）出発アミノ酸誘導体：Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２の合成
Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＯＨ、ＨＯＢｔとＮＨ４ＣｌをＤＭＦに溶解し、冷却下、ＷＳＣＤを加え撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２を油状物として得た。【０１４７】
（３）出発アミノ酸誘導体：Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ｏ−Ｂｚｌの合成
Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＯＨとＢｚｌ−ＢｒをＤＭＦに溶解し、冷却下、トリエチルアミンを加え撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ｏ−Ｂｚｌを油状物として得た。【０１４８】
（４）出発アミノ酸誘導体：Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ｏ−Ｂｚｌの合成
Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨとＢｚｌ−ＢｒをＤＭＦに溶解し、冷却下、トリエチルアミンを加え撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ｏ−Ｂｚｌを油状物として得た。【０１４９】
（５）出発アミノ酸誘導体：Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２の合成Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、ＨＯＢｔとＮＨ４ＣｌをＤＭＦに溶解し、冷却下、ＷＳＣＤを加え撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２を白色固体として得た。【０１５０】
（６）出発アミノ酸誘導体：Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨＣＨ３の合成
Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、ＨＯＢｔとＮＨ３ＣＨ３・ＣｌをＤＭＦに溶解し、冷却下、ＷＳＣＤを加え撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨＣＨ３を無色油状物として得た。【０１５１】
（７）出発アミノ酸誘導体：Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨＣＨ３の合成
Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＯＨ、ＨＯＢｔとＮＨ３ＣＨ３・ＣｌをＤＭＦに溶解し、冷却下、ＷＳＣＤを加え撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨＣＨ３を無色油状物として得た。【０１５２】
３．ＳＳ８２２５−ペプチドの合成
（１）ＳＳ８２２５−２２の合成本明細書における実施例及び比較例に記載のＳＳ８２２５−０９、０１、０２及び１２は表１に参考例として掲載したＳＳ８２２５−２２と同様に合成したので、まず、ＳＳ８２２５−２２の合成について説明する。Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２を出発物とし、アミノ末端のＢｏｃ基をＴｏｓ−ＯＨ、ＴＦＡ及び塩酸ジオキサン溶液で除去して、Ｔｏｓ−ＯＨ・Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）−ＮＨ２を得た。次にＴｏｓ−ＯＨ・Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）−ＮＨ２、Ｂｏｃ−［Ｐｈｅ］−ＯＨとＨＯＢｔをＤＭＦに溶解し、冷却下、ＷＳＣＤを加えて室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２を得た。同様にして、順次Ｂｏｃ−［Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］−ＯＨ、Ｂｏｃ−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−ＯＨを縮合しＢｏｃ−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−［Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２を得た。次にアミノ末端のＢｏｃ基をＴＦＡで除去し、得られたＴＦＡ・Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−［Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２、アセトイミド酸エチル塩酸塩およびトリエチルアミンをＤＭＦに溶解した。この溶液を室温で２時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、冷水を加え沈殿化後、沈殿物をろ取し、乾燥して１−イミノエチル−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−［Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２を得た。次に１−イミノエチル−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−［Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２を−３℃〜−５℃での冷却下、ＨＦ／ｐ−ｃｒｅｓｏ１（８５／１５）の溶液で１時間処理した。ＨＦを減圧留去後、得られた残留物を水に溶解し、イオン交換樹脂に負荷し、１％酢酸水溶液で溶出して、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２・酢酸の粗精製物を得た。次に逆相ＨＰＬＣで分取精製し、凍結乾燥後、ＳＳ８２２５−２２（１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２）・酢酸を得た。【０１５３】
（２）ＳＳ８２２５−０９、０１、０２及び１２の合成
ＳＳ８２２５−２２と同様の方法により、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２を出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−１（比較例３）を、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ｏ−Ｂｚｌを出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−１７（比較例６）を、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２を出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−０１及び０２（実施例１及び２）をそれぞれ合成した。【０１５４】
（３）ＳＳ８２２５−０６の合成
Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２を出発物とし、アミノ末端のＢｏｃ基をＴｏｓ−ＯＨ、ＴＦＡ及び塩酸ジオキサン溶液で除去して、Ｔｏｓ−ＯＨ・Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）−ＮＨ２を得た。次にＴｏｓ−ＯＨ・Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）−ＮＨ２、Ｂｏｃ−［Ｐｈｅ］−ＯＨとＨＯＢｔをＤＭＦに溶解し、冷却下、ＷＳＣＤを加えて室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮してＢｏｃ−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２を得た。同様にして、順次Ｂｏｃ−［Ｄ−Ｍｅｔ］−ＯＨ、Ｂｏｃ−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−ＯＨを縮合しＢｏｃ−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−［Ｄ−Ｍｅｔ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２を得た。次にアミノ末端のＢｏｃ基をＴＦＡで除去し、得られたＴＦＡ・Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−［Ｄ−Ｍｅｔ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２、アセトイミド酸エチル塩酸塩およびトリエチルアミンをＤＭＦに溶解した。この溶液を室温で２時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、冷水を加え沈殿化後、沈殿物をろ取し、乾燥して１−イミノエチル−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−［Ｄ−Ｍｅｔ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２を得た。次に、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ（ＢｒＺ）］−［Ｄ−Ｍｅｔ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２を−３℃〜−５℃での冷却下、ＨＦ／ｐ−ｃｒｅｓｏｌ（８５／１５）の溶液で１時間処理した。ＨＦを減圧留去後、得られた残留物を水に溶解し、イオン交換樹脂に負荷し、１％酢酸水溶液で溶出して、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２・酢酸の粗精製物を得た。次に１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２・酢酸の粗精製物を酢酸水溶液に溶解し、過酸化水素水を加え１時間３０分撹拌した。反応液を逆相ＨＰＬＣで分取精製し、凍結乾燥後、ＳＳ８２２５−０６（実施例６）の酢酸を得た。【０１５５】
なお、Ｄ−ＭｅｔをＤ−Ｍｅｔ（Ｏ）に変換した際に過酸化水素水を用いたので、本誘導体はＤ−メチオニン−（Ｓ）−スルホキシド及びＤ−メチオニン−（Ｒ）−スルホキシドを含む混合物である。【０１５６】
（４）ＳＳ８２２５−１０、０３、０４、１１、０５、０７及び０８の合成
ＳＳ８２２５−０６と同様の方法により、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨ２を出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−１０及び０５比較例４及び実施例５）を、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ｏ−Ｂｚｌを出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−１１（比較例５）を、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２を出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−０３及び０４（実施例３及び４）を、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨＣＨ３を出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−０７（実施例７）を、Ｂｏｃ−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ（ＣｌＺ）］−ＮＨＣＨ３を出発物アミノ酸誘導体としてＳＳ８２２５−０８（実施例８）をそれぞれ合成した。【０１５７】
４．ＳＳ８２２５−ペプチドのＮＭＲ解析結果
ＳＳ８２２５−ペプチドのそれぞれについてのＮＭＲ解析データは、日本電子ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ２７０を用いて、２７０ＭＨｚ、室温で測定された。【０１５８】
ＳＳ８２２５−０１（実施例１）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．３０−７．１０（５Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｓ），５．１０−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２５−２．６７（９Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１６（２．６Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），１．９２（０．４Ｈ，ｓ），１．２４−０．６４（４Ｈ，ｍ）【０１５９】
ＳＳ８２２５−０２（実施例２）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．３０−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０９−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５４−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．０８−２．６７（９Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１１（２．６Ｈ，ｓ），１．９６（０．４Ｈ，ｓ）１．３３−０．６２（４Ｈ，ｍ）【０１６０】
ＳＳ８２２５−０３（実施例３）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．３２−７．１３（５Ｈ，ｍ），６．５１（２Ｈ，ｓ），５．１０−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．１３−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２７−２．７１（７Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．０１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．３０（２Ｈ，ｍ）【０１６１】
ＳＳ８２２５−０４（実施例４）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．３２−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０８−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２０−４．００（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．７２（７Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２７−１．９５（５Ｈ，ｍ）１．７８−１．４０（２Ｈ，ｍ）【０１６２】
ＳＳ８２２５−０５（実施例５）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．３５−７．１３（５Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．１０−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．３９−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．２４−２．７８（９Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．１３（６Ｈ，ｓ），１．９８−１．３６（８Ｈ，ｍ），１．３０−０．８５（２Ｈ，ｍ）【０１６３】
ＳＳ８２２５−０６（実施例６）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．４０−７．１３（５Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４−４．００（１Ｈ，ｍ），３．１５−２．６８（９Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．３５−１．４５（１１Ｈ，ｍ），１．２６−０．８５（２Ｈ，ｍ）【０１６４】
ＳＳ８２２５−０７（実施例７）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．２４−７．０５（５Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９８−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１３−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．００−２．６３（７Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３０−１．８６（７Ｈ，ｍ），１．６７−１．３２（２Ｈ，ｍ）【０１６５】
ＳＳ８２２５−０８（実施例８）のＮＭＲ解析データ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．３５−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．８０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．７３（９Ｈ，ｍ），２．６５−２．４３（６Ｈ，ｍ），２．３１−１．９２（５Ｈ，ｍ），１．７５−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．２５−０．７８（２Ｈ，ｍ）【０１６６】
５．抗侵害作用試験、その１（テイル・フリック法での評価）
（１）実験動物体重２２〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウス（日本ＳＬＣ）を実験動物として使用した。動物は、実験に供するまで室温２２±２℃、湿度５５±５％、明暗１２時間サイクル（明期９：００〜２１：００、暗期２１：００〜９：００）の一定環境で飼育された。なお、動物はマウス用固形飼料（Ｆ２、船橋農場、船橋市）および水道水を自由に摂取させた。【０１６７】
（２）投与薬物及び投与方法上記のとおり合成されたＳＳ８２２５−ペプチドのうち、実施例としてＳＳ８２２５−０１、０２、０３、０４、０５、０６、０７及び０８と、比較例としてＳＳ８２２５−０９、１０、１１及び１２とを投与薬物として用いた。また、他の薬物と薬効を比較するために、モルヒネ及びオキシコドンも投与薬物として用いた。投与液は、マウスの体重１ｋｇあたり０．０３１２５〜２０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のＳＳ８２２５−０１、０２、０３、０４、０５、０６、０７、０８、０９、１０、１１及び１２を、マウスの体重１ｋｇあたり０．８９〜６７．５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のモルヒネ又はオキシコドンかの投与量条件にあわせて、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬとなるように、それぞれの薬物の濃度を調整してリンゲル液に希釈した。また、リンゲル液だけの投与液を実験対照として用いた。マウスを測定環境に慣れさせるために６０分間測定プラスチックケージ内に放置してから以下で説明するテイル・フリック法にしたがってマウス各個体について薬物投与前の潜時を測定した。マウス尾先端部より２ｃｍの部分に輻射熱照射を行い、その熱刺激に対してマウス各個体が尾を振るまでの時間を薬物投与前の潜時として測定した。薬物投与前の潜時が２．５−３．５秒のマウス個体を薬物投与用に選択した。１種類の薬物の１つの投与量条件の投与液を１０匹のマウスに投与して、１つの実験群とした。マウスの各個体について体重を測定し、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬとなるように、前記投与液の体積を調整して投与した。投与方法は、皮下投与（ｓ．ｃ．）又は経口投与（ｐ．ｏ．）の２種類の投与方法を用いた。皮下投与には、２７番ゲージ注射針を用いて、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ（Ｏ．１ｍＬ／１０ｇ）の投与液をマウス後背部に注射した。経口投与には、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ（０．１ｍＬ／１０ｇ）の投与液を経ロゾンデを用いて投与した。【０１６８】
（３）抗侵害作用の評価方法抗侵害効果の指標として、熱侵害刺激であるテイル・フリック法を用いてそれぞれの薬物のそれぞれの投与方法及び投与量の条件ごとの抗侵害作用を定量的に評価した。薬物投与後、１５、３０又は６０分の間隔を置いて設定した測定時間ごとに、それぞれの薬物のそれぞれの投与方法及び投与量の条件ごとの実験群について、マウス尾先端部より２ｃｍの部分に輻射熱照射を行い、マウス各個体が尾を振るまでの潜時を測定し、該潜時を仮性疼痛閾値とした。刺激部位の損傷を最小限にするため、最長刺激時間（ｃｕｔ−ｏｆｆｔｉｍｅ）は１０秒とした。抗侵害作用は、下記の数式（Ｉ）から算出される％ＭＰＥ（％  ｏｆ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）によって定量的に評価した。【０１６９】
［数１］
（Ｔ２−Ｔ１）
％ＭＰＥ＝─────────      ×１００        ……（Ｉ）
（Ｔｃ−Ｔ１）
【０１７０】
上記の式において、Ｔ１は薬物投与前の潜時（秒）、Ｔ２は薬物投与後の潜時（秒）、Ｔｃは最大刺激時間（ｃｕｔ−ｏｆｆ  ｔｉｍｅ）を意味する。【０１７１】
各薬物の投与量条件ごとに１０匹のマウスの各個体の％ＭＰＥを算出し、その平均値および標準誤差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を縦軸に、投与後の時間を横軸にプロットして、％ＭＰＥの経時変化を示すグラフを作成した（図１、図３、図５、図７、図９、図１１、図１３、図１５、図１７、図１９、図２１、図２３、図２５、図２７、図２９、図３１、図３３及び図３５）。各薬物ごとに同じ測定時間における、それぞれの投与量での実験群の各個体の％ＭＰＥデータと、対照実験のリンゲル液での実験群の各個体の％ＭＰＥデータとを二元配置の分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）により処理した後、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ−ｔｅｓｔに従って、危険率５％未満を有意差ありと判断した。【０１７２】
本明細書において、それぞれの投与量条件での抗侵害作用の持続時間は、図１、図３、図５、図７、図９、図１１、図１３、図１５、図１７、図１９、図２１、図２３、図２５、図２７、図２９、図３１、図３３及び図３５の％ＭＰＥの経時変化を示すグラフにおいて、各投与量条件の％ＭＰＥの経時変化を示す曲線について、投与後、最初にリンゲル液の対照と比べて抗侵害作用の有意差が５％未満になった時点から、最後に抗侵害作用の有意差が５％未満であった時点までの時間をいう。本明細書において、各薬物について抗侵害作用の持続時間とは、最も持続時間が長い投与量条件での抗侵害作用の持続時間をいう。【０１７３】
各薬物について、投与量条件ごとの％ＭＰＥの経時変化のデータを、曲線解析プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン３．０、ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、米国カリフォルニア州サンジエゴ市）を用いて解析し、５０％有効用量（ＥＤ５０）とその９５％信頼限界を算出して、用量−反応曲線のグラフを作成した（図１〜１２のＢ及びＤ）。ＥＤ５０はｍｇ／ｋｇの単位で表された。本明細書において、それぞれの薬物のそれぞれの投与方法ごとのＥＤ５０とは、それぞれの薬物・投与方法について薬効が最も強い投与量条件でのＥＤ５０値、すなわち、各投与量条件でのＥＤ５０のうち最小値を指す。本明細書において各薬物の抗侵害作用の強弱を比較する際には、ある薬物のＥＤ５０値が別の薬物のＥＤ５０値の何倍であるかで表す。【０１７４】
（４）抗侵害作用試験の結果実施例１〜８及び比較例１〜６についてのテイル・フリック法による抗侵害作用試験の結果を以下の表２及び図１、図３、図５、図７、図９、図１１、図１３、図１５、図１７、図１９、図２１、図２３、図２５、図２７、図２９、図３１、図３３及び図３５に示す。これらの％ＭＰＥの経時変化を示すグラフでは投与量条件及び投与後時間ごとにプロットされた標準偏差の上限に＊が付されている場合には、その投与量条件ではリンゲル液の対照と比べた抗侵害作用の有意差が危険率５％未満であることを意味する。前記グラフで標準偏差の上限に＊が２個（＊＊）付されている場合には、その投与量条件ではリンゲル液の対照と比べた抗侵害作用の有意差が危険率１％未満であることを意味する。これらの図から、それぞれの薬物について、皮下投与及び経口投与における抗侵害作用の経時変化の曲線が最大になる時間をピーク作用時間として求めることができる。表２における実施例及び比較例について、皮下ＥＤ５０及び経口ＥＤ５０の欄は、かっこの外の数値がそれぞれの薬物について作用ピーク時間におけるＥＤ５０、すなわち、５０％有効用量を表し、かっこ内の範囲が作用ピーク時間におけるＥＤ５０の９５％信頼限界を表す。抗侵害作用が弱いために、皮下投与でのＥＤ５０が０．５ｍｇ／ｋｇより大きい場合には「＞０．５」と表され、経口投与でのＥＤ５０が１０ｍｇ／ｋｇより大きい場合には「＞１０」と表される。【０１７５】
【表２】
2007145208.tif 000022
【０１７６】
上記グラフのうち、図１〜図４、図７〜図１０、図１３〜図１６、図１９、図２０、図２３〜図２６、図２９、図３０、図３３〜図３６のグラフは皮下投与の試験結果を表すグラフであり、図５、図６、図１１、図１２、図１７、図１８、図２１、図２２、図２７、図２８、図３１、及び、図３２は経ロ投与の試験結果を表すグラフである。これらのうち、図番号が奇数のグラフは投与後の抗侵害作用の経時的変化を示し、縦軸は％ＭＰＥ（単位はなし）、横軸は時間（単位は分）である。Ｂ及びＤは用量−反応曲線を示し、縦軸は％ＭＰＥ、横軸は投与量（単位はｍｇ／ｋｇ）である。【０１７７】
＜実施例１＞
図１及び図２は、実施例１（ＳＳ８２２５−１１：１−イミノエチル−［ＤＭＴ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−１１の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後９０分におけるＥＤ５０値は０．１２ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０８−０．２０ｍｇ／ｋｇであり、０．５ｍｇ／ｋｇおよび０．２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は７時間以上であった。【０１７８】
＜実施例２＞
図３及び図４は、実施例２（ＳＳ８２２５−１２：１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−１２の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後９０分におけるＥＤ５０値は０．０６ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０３−０．１０ｍｇ／ｋｇであり、０．１２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は６時間であった。図５及び図６は、実施例２を経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。経口投与時においても、用量依存的な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である経口投与後４時間におけるＥＤ５０値は４．０ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は３．９７−４．１０ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与による持続時間は１０時間であった。【０１７９】
＜実施例３＞
図７及び図８は、実施例３（ＳＳ８２２５−１３：１−イミノエチル−［ＤＭＴ］−［Ｄ−Ｍｅｔ−（０）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−１３の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後９０分におけるＥＤ５０値は０．０８ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０６−０．１２ｍｇ／ｋｇであり、０．２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は７時間であった。【０１８０】
＜実施例４＞
図９及び図１０は、実施例４（ＳＳ８２２５−１４：１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−１４の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後９０分におけるＥＤ５０値は０．０５ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０１−０．１１ｍｇ／ｋｇであり、０．１２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は７時間であった。図１１及び図１２は、実施例４を経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。経口投与時においても、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である経口投与後１８０分におけるＥＤ５０値は２．５３ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は２．１７−２．９５ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与による持続時間は１０時間以上であった。【０１８１】
＜実施例５＞
図１３及び図１４は、実施例５（ＳＳ８２２５−１９：１−イミノエチル−［ＤＭＴ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−１９の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後１２０分におけるＥＤ５０値は０．１０ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０４−０．２２ｍｇ／ｋｇであり、０．２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は７時間であった。【０１８２】
＜実施例６＞
図１５及び図１６は、実施例６（ＳＳ８２２５−２０：１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−２０の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後９０分におけるＥＤ５０値は０．１８ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０７−０．４３ｍｇ／ｋｇであり、０．２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は５時間であった。図１７及び図１８は、実施例６を経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。経口投与時においても、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である経口投与後１２０分におけるＥＤ５０値は６．０２ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は４．３７−８．２８ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与による持続時間は７時間であった。【０１８３】
＜実施例７＞
図１９及び図２０は、実施例７（ＳＳ８２２５−２３：１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ−（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＮＨＣＨ３）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−２３の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後６０分におけるＥＤ５０値は０．０５ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０３−０．０９ｍｇ／ｋｇであり、０．１２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は５時間であった。図２１及び図２２は、実施例７を経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。経口投与時においても、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である経口投与後１８０分におけるＥＤ５０値は２．５１ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は２．２３−２．８３ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与による持続時間は８時間であった。【０１８４】
＜実施例８＞
図２３及び図２４は、実施例８（ＳＳ８２２５−２４：１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨＣＨ３）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−２４の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。皮下投与時のピーク時間である９０分におけるＥＤ５０値は０．１ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．０５−０．２４ｍｇ／ｋｇであり、０．２５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は５時間であった。【０１８５】
＜比較例１＞
図２５及び図２６は、比較例１（モルヒネ）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。モルヒネの皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後３０分におけるＥＤ５０値は２．５１ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は１．４８−４．２６ｍｇ／ｋｇであり、５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は９０分であった。図２７及び図２８は、比較例１（モルヒネ）を経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。１経口投与時においても、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である経口投与後４５分におけるＥＤ５０値は２９．９２ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は２６．３７−３３．９５ｍｇ／ｋｇであり、６７．５ｍｇ／ｋｇ経口投与による持続時間は５時間であった。【０１８６】
＜比較例２＞
図２９及び図３０は、比較例２（オキシコドン）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。オキシコドンの皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である皮下投与後３０分におけるＥＤ５０値は１．２１ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．９５−１．５４ｍｇ／ｋｇであり、１．７５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は９０分であった。図３１及びＤは、比較例２（オキシコドン）を経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。経口投与時においても、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である経口投与後４５分におけるＥＤ５０値は７．８２ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は６．４６−９．４７ｍｇ／ｋｇであり、２０ｍｇ／ｋｇ経口投与による持続時間は５時間であった。【０１８７】
＜比較例３＞
図３３及び図３４は、比較例３（ＳＳ８２２５−１：ＤＭＴ−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−１の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である９０分におけるＥＤ５０値は０．４４ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．３３−０．５９ｍｇ／ｋｇであった。１ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は５時間であった。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−１を経口投与した場合には、抗侵害作用のＥＤ５０値は１０ｍｇ／ｋｇを超えた。【０１８８】
＜比較例４＞
図３５及び図３６は、比較例４（ＳＳ８２２５−５：ＤＭＴ−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＮＨ２）を皮下投与した場合の抗侵害作用試験の結果を示す。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−５の皮下投与により、用量依存的かつ有意な抗侵害作用が発現した。作用ピーク時間である９０分におけるＥＤ５０値は０．２８ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼限界は０．２１−０．３９ｍｇ／ｋｇであり、０．５ｍｇ／ｋｇ皮下投与による持続時間は６時間であった。ペプチド誘導体ＳＳ８２２５−５を経口投与した場合には、抗侵害作用のＥＤ５０値は１０ｍｇ／ｋｇを超えた。【０１８９】
＜比較例５＞
比較例５（ＳＳ８２２５−１６：１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＯＨ）を皮下及び経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果、ＳＳ８２２５−１６を皮下投与した場合の抗侵害作用のＥＤ５０値は０．５ｍｇ／ｋｇを超え、経口投与した場合の抗侵害作用のＥＤ５０値は１０ｍｇ／ｋｇを超えた（図示しない）。【０１９０】
＜比較例６＞
比較例６（ＳＳ８２２５−１７：１−イミノエチル−［ＤＭＴ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−ＯＨ）を皮下及び経口投与した場合の抗侵害作用試験の結果、ＳＳ８２２５−１７を皮下投与した場合の抗侵害作用のＥＤ５０値は０．５ｍｇ／ｋｇを超えるとの結果が得られ、経口投与した場合の抗侵害作用のＥＤ５０値は１０ｍｇ／ｋｇを超えるとの結果が得られた（図示しない）。【０１９１】
以上の抗侵害作用試験（テイル・フリック法）の結果から、実施例のペプチド誘導体には、経口投与時のＥＤ５０が２．５ｍｇ／ｋｇに達する化合物が含まれ、これはモルヒネの経口投与における抗侵害作用より１０倍以上、オキシコドン及び比較例のペプチド誘導体の抗侵害作用より数倍以上強力である。本発明の化合物は、皮下投与時の作用ピーク時間におけるＥＤ５０値が０．１２ｍｇ／ｋｇ以下であり、これは、モルヒネの皮下投与における抗侵害作用より２０倍以上、オキシコドンの抗侵害作用より１０倍以上強力である。比較例のペプチド誘導体は、皮下投与における抗侵害作用はオキシコドンより強力なものがあるが、経口投与における抗侵害作用はオキシコドンより弱く、実施例のペプチド誘導体の数分の１しかない。また、本発明の化合物の抗侵害作用の持続時間はモルヒネと同等以上であり、モルヒネの２倍の１０時間に達する場合がある。したがって、本発明の化合物は、特に経口投与における抗侵害作用が強力であることがわかった。そこで、痛みの予防及び／又は治療のための医薬、特に非常に優れた経口薬として利用可能である。【０１９２】
ここで、これら投与薬剤における経口投与、及び、皮下投与での結果よりＡＵＣ（投与後の時間（経過時間）と％ＭＰＥとの関係を示すグラフにおける時間反応曲線と基線とで囲まれる面積）を算出し、投与量とＡＵＣとの関係を、ＡＵＣを縦軸に、投与量を対数の横軸にとったグラフとして、図３７及び図３８に、それぞれ示した。【０１９３】
これら図より、本発明に係るＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７では、同じＡＵＣを得るために、経口投与及び皮下投与のいずれでも、モルヒネの投与量の１／２０〜１／５０以下の投与量で充分であり、さらに、投与量を比較的多くした場合には、モルヒネの通常の投与量では到底得られない桁外れに高い、抗侵害作用が得られることが理解される。【０１９４】
６．抗侵害作用試験、その２（アロディニア実験）
次に、ニューロパチックペイン（神経因性疼痛）を想定した神経損傷モデルでの抗侵害作用について検討した。【０１９５】
＜神経損傷モデル＞
神経損傷モデルとしてはＳｅｌｔｚｅｒ（ゼルツァー）らが考案したモデル（ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ：ＰＳＬモデル）に従った。【０１９６】
すなわち、リンゲル液（扶桑薬品工業社製）により７倍希釈したネンブタール（大日本製薬社製）を６番ゲージ注射針（テルモ）を用いて、マウス腹腔へ０．１ｍＬ／１０ｇ（体重）の割合で投与して麻酔をかけた。麻酔下、マウスをうつ伏せに置き、大腿骨上の皮膚を切開した後、その下の筋膜を切開し、さらに大腿二頭筋の筋頭間を切り分けた後、次のように坐骨神経を固定した。すなわち、坐骨神経に傷を付けないよう迅速に剥離し、右下肢の坐骨神経周囲の１／３〜１／２を、血管用弱れん針０００バネ穴（夏目製作所）を用い、ナイロン縫合糸Ｎｏ．９−０（夏目製作所社製）により完全に結紮した。その後、切開した皮膚を絹製縫合糸Ｎｏ．２（夏目製作所社製）により、外科強角針１バネ針（夏目製作所）を用いて縫合し、測定日まで飼育した.【０１９７】
＜測定方法＞
上記神経損傷モデル動物におけるアロディニアの測定は、神経結紮後７日後にＶｏｎ Ｆｒｅｙ  Ｆｉｌａｍｅｎｔ（フォン  フレイ  フィラメント）法により行なった。【０１９８】
すなわち、モデル動物を床面が網状となったコンパートメントに１匹ずつ入れ、約１〜２時間後自発運動が消失したことを確認したのち、各薬液（モルヒネ、ＳＳ８２２５−０４、あるいは、ＳＳ８２２５−０７）を所定量、経皮投与した。【０１９９】
その後、刺激強度の異なる数種のフィラメント（Ｔｏｕｃｈ−Ｔｅｓｔ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｏｒ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ（タッチテスト  センサリー  エバルエター  インストラクション）、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（ノース  コースト  メディカル社製））を動物の後肢足底に対して垂直に、かつ、フィラメントが曲がるまで押しつけ、その時逃避反応を起こした闘値をグラム重（図中”ｇｒａｍ”（１グラム重は０．００９８１Ｎ））として実測した。【０２００】
また、比較のために、神経結紮を行わなかった左後肢についても同様に刺激を行い、その閾値を調べた。得られた結果よりＡＵＣ（投与後の時間（経過時間）と％ＭＰＥとの関係を示すグラフにおける時間反応曲線と基線とで囲まれる面積）を算出した。抗アロディニア作用はＡＵＣを測定時間で除し、単位時間当たりの作用強度として比較した。【０２０１】
＜試験結果＞
ＳＳ８２２５−０４（０．１２５〜０．７ｍｇ／ｋｇ  皮下投与）およびＳＳ８２２５−０７（０．１２５〜１ｍｇ／ｋｇ  皮下投与）モルヒネ（２．５〜１０ｍｇｍｇ／ｋｇ  皮下投与）、の各用量を投与することによるアロディニアの測定を行なった。【０２０２】
このとき、ＳＳ８２２５−０４を用いたときの結果を、図３９（ＳＳ８２２５−０４の皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ）、及び、図４０〜図４３（それぞれＳＳ８２５−０４の皮下投与量（マウス体重当たり）がそれぞれ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは０．７ｍｇ／ｋｇ（体重））に、ＳＳ８２２５−０７を用いたときの結果を、図４４（ＳＳ８２５−０７の皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ）、及び、図４５〜図４８（それぞれＳＳ８２２５−０７の皮下投与量（体重当たり）がそれぞれ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１．０ｍｇ／ｋｇ（体重））に、さらにモルヒネを用いたときの結果を、図４９（モルヒネの皮下投与量とＡＵＣとの関係を示すグラフ）、及び、図５０〜図５３（それぞれモルヒネの皮下投与量（体重当たり）がそれぞれ、２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、３．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、５ｍｇ／ｋｇ（体重）、７ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１０ｍｇ／ｋｇ（体重））に、それぞれ示す。【０２０３】
これらグラフから、本発明に係るペプチド誘導体であるＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７は高い抗侵害作用を示すこと、モルヒネに比して、同じ抗侵害作用を得るための投与量が１／１０〜１／２０程度で充分であること、さらに、そのときの抗侵害作用の持続時間がモルヒネでの抗侵害作用の持続時間に比して２倍程度、長いことが確認された。【０２０４】
神経因性疼痛とはアロディニアを主症状とし、オピオイドであるモルヒネに対して抵抗性を示すことが知られている。本実験においても、坐骨神経を結紮した左後肢でモルヒネの皮下投与による抗アロディニアの有意な減弱が認められた。しかしＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７の用いた各用量においては、抗アロディニアの減弱は認められなかった。これらの結果から、ＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７はモルヒネとはとは異なり、抗アロディニア作用が減弱しないことが明らかになった。【０２０５】
このように、ニューロパチックペインを想定した神経損傷モデルでの実験においても、本発明に係るペプチド誘導体であるＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７は高い抗侵害作用を有し、かつ、減弱しない抗アロディニア作用を有することが確認された。【０２０６】
７．抗侵害作用試験、その３（テイル−プレッシャーテスト（Ｔａｉｌ−ｐｒｅｓｓｒｅ  Ｔｅｓｔ）、圧刺激テスト）
上記のテイル・フリック法（熱刺激）、及び、神経損傷モデルでの神経因性疼痛以外の疼痛に対する抗侵害作用への応用の可能性を調べるため、圧刺激テストを行った。【０２０７】
＜測定方法＞
上記本発明のペプチド誘導体であるＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７、さらに従来技術に架かる抗侵害剤としてモルヒネを用い、これらを所定量、皮下投与、あるいは、経口投与したマウスの尾根部に １３３Ｐａ（１０ｍｍＨｇ）／秒の割合で圧刺激を加えていき、もがき、刺激部位への噛みつきなどの行動を示した圧力を測定し、これを疼痛反応閾値とした。実験には予め５３２〜６６５Ｐａ（４０〜５０ｍｍＨｇ）の圧力に反応するマウスを用いた。また最大刺激圧は １３３３Ｐａ（１００ｍｍＨｇ）とした。
このときの％ＭＰＥを上記同様に式（Ｉ）により算出した。【０２０８】
＜試験結果＞
ＳＳ８２２５−０４の皮下投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフを図５５、そのときの用量−反応曲線を示すグラフを図５６、ＳＳ８２２５−０４の経口投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフを図５７に、用量−反応曲線を示すグラフを図５８に、それぞれ示した。【０２０９】
また、ＳＳ８２２５−０７の皮下投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフを図５９に、そのときの用量−反応曲線を示すグラフを図６０に、ＳＳ８２２５−０７の経口投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフを図６１に、そのときの用量−反応曲線を示すグラフを図６２に、それぞれ示した。【０２１０】
さらに、モルヒネの皮下投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフを図６３に、そのときの用量−反応曲線を示すグラフを図６４に、モルヒネの経口投与後のテイルプレッシャーテストでの抗侵害作用の経時的変化を示すグラフを図６５に、そのときの用量−反応曲線を示すグラフを図６６に、それぞれ示した。【０２１１】
これらグラフから、本発明に係るペプチド誘導体であるＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７は高い抗侵害作用を示すこと、モルヒネに比して、同じ抗侵害作用を得るための投与量が１／１０〜１／２０程度で充分であること、さらに、抗侵害作用の持続時間が投与後６時間以上（皮下投与）、あるいは、１２時間以上（経口投与）とそれぞれモルヒネでの抗侵害作用の持続時間に比して遙かに長いことが確認された。【０２１２】
ここで、これら投与薬剤における経口投与、及び、皮下投与での結果よりＡＵＣを算出し、投与量とＡＵＣとの関係を、ＡＵＣを縦軸に、投与量を対数の横軸にとったグラフとして、図６７及び図６８に、それぞれ示した。【０２１３】
これら図より、本発明に係るＳＳ８２２５−０４及びＳＳ８２２５−０７では、同じＡＵＣを得るために、経口投与及び皮下投与のいずれでも、モルヒネの投与量の１／１００〜１／２０の投与量で充分であり、さらに、投与量を比較的多くした場合には、モルヒネの通常の投与量では到底得られない桁外れに高い、抗侵害作用が得られることが理解される。【０２１４】
８．抗侵害作用試験、その４（変形性膝関節症による疼痛を想定して、ＭＳＵ誘発性膝関節疼痛を人工的に発生させたときの抗侵害作用試験）
変形性膝関節症による疼痛のモデルとしてＭＳＵ誘発性膝関節疼痛を人工的に発生させ、この疼痛に対する抗侵害作用を、モルヒネ及びオキシコドンでの抗侵害作用と比較して評価した。【０２１５】
＜実験動物＞
実験には、体重１７０〜１９０ｇのＳＤ系雄性ラットを使用した。実験に供するまで明暗１２時間サイクル（明期；７：００〜１９：００、暗期；１９：００〜７：００）、室温２３±１°Ｃ、湿度５２±２％の一定環境下で飼育した。なお、使用動物には固形飼料（実験動物用固形飼料：Ｆ２、船橋農場、千葉）および水道水を自由に摂取させ、少なくとも２日以上実験室で予備飼育した。【０２１６】
＜試験薬物＞
モルヒネ（三共）、オキシコドンｏｘｙｃｏｄｏｎｅ（マリンクロット社）、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７を使用した。すべての試験薬物はリンゲル液（扶桑薬品）に溶解して用いた。【０２１７】
＜起炎物質（尿酸ナトリウム塩針状結晶；ＭＳＵ）の投与＞
ＭＳＵ０．１ｇあたりに１ｍＬの分散媒（１０％ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０；ナカライテスク社）含有生理食塩液）を加えて懸濁した。動物をジエチルエーテルで麻酔後、投与対象動物の左後肢膝関節部表面を７０％エタノール綿で清拭した後、上記の懸濁液を左後肢膝関節腔内にボーラス投与した。【０２１８】
＜両後肢足底荷重の測定および両後肢足底荷重比（ｐｐｒ）の算出＞
足底荷重測定装置を用いて、両後肢の足底にかかる荷重をそれぞれ計測し、記録した。なお、各時点での計測時間は４５秒とした。また、計測した両後肢の荷重について、左後肢にかかる荷重値を右後肢にかかる荷重値で除した計算値をｐｐｒ（ｐａｗ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒａｔｉｏ）とした。【０２１９】
＜最大有効反応率（％ＭＰＥ）の算出＞
抗侵害作用は、以下の数式（ＩＩ）から算出した最大有効反応率（％ＭＰＥ）を用いて評価した。【０２２０】
［数２］
（ｐｐｒ１−ｐｐｒ０）
％ＭＰＥ＝─────────────  ×１００    ……（ＩＩ）
（１−ｐｐｒ０）
【０２２１】
式中、ｐｐｒ０およびｐｐｒ１はそれぞれ薬物投与前および投与後の両後肢足底荷重比とした。また、抗侵害作用のＥＤ５０値はグラフパットプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ。  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０ａ；  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ：データのグラフ処理ソフトウェア）を用いて算出した。【０２２２】
＜曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ；ＡＵＣ）の算出＞
抗侵害作用の強度は上記グラフパットプリズムを用い、抗侵害作用の経時変化におけるＡＵＣを算出することにより表した。また、抗侵害作用のＥＤ５０値は各薬物処置ごとに「１００％（各測定時における理論上の最大値）×測定時間（分）」を理論上の最大ＡＵＣとし、上記グラフパットプリズムを用いて算出した。【０２２３】
＜実験方法＞
ＭＳＵ投与４時間後に足底荷重を各２回測定してそれぞれのｐｐｒを算出し、その平均値を薬物投与前の両後肢足底荷重比とした。薬物投与前の両後肢足底荷重を測定後、リンゲル液、または、試験薬物が溶解したリンゲル液を、ラットの体重１００ｇあたり０．１ｍＬの割合で経口投与し、経口投与後一定時間経過ごとに足底荷重を１回ずつ測定した。【０２２４】
＜統計解析＞
統計処理は上記グラフパットプリズムを用いて行った。二元配置分散分析処理後、ボンフェロニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）法により後検定を行い、危険率５％未満を有意差有りと判定し、５％未満（Ｐ＜０．０５）および１％未満（Ｐ＜０．０１）とに分けてテイル・フリック法での場合と同様に”＊”及び”＊＊”にて表示した。【０２２５】
＜実験結果＞
ラットの後肢膝関節腔内にＭＳＵを投与することにより誘発される疼痛に対する各試験薬物の影響について、調べた結果について、図６９〜図７８に示した。すなわち、経口投与後の％ＭＰＥの経時変化について、モルヒネ、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７の各投与量での結果についてそれぞれ図６９〜図７２に、モルヒネ、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７でのＡＵＳの結果についてそれぞれ図７３〜７６に示した。また、ＡＵＣを縦軸にそして投与量を対数の横軸にとったグラフを図７７に、％ＭＰＵを縦軸にそして投与量を対数の横軸にとったグラフを図７８に、それぞれ示した。【０２２６】
これら図６９〜図７２により、経口投与による作用持続時間は、モルヒネ、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７投与群において、それぞれ３００分、１２０分、４２０分および３６０分であり、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７の作用持続時間は、モルヒネでの結果と比較してそれぞれ０．４倍、１．４倍および１．２倍であることが判る。また、作用ピークはモルヒネ、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７において、それぞれ９０分、６０分、１８０分および１２０分であり、作用ピーク時のＥＤ５０値は、モルヒネ、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７投与群においてそれぞれ３７．２３（１７．６５〜７８．５６）ｍｇ／ｋｇ、１０．３５（８．０９〜１３．２５）ｍｇ／ｋｇ、１５．８４（１１．２４〜２２．３２）ｍｇ／ｋｇ、および、１６．９５（３．１７〜９０．５９）ｍｇ／ｋｇであり、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７の抗侵害効果はモルヒネと比較してそれぞれ約３．６倍、約２．４倍および約２．２倍、大きかった。【０２２７】
また、抗侵害作用の経時変化におけるＡＵＣを算出した結果の図である図７３〜図７６を用いて比較検討を行った。経口投与におけるＡＵＣは、リンゲル液投与群では１２８３であり、モルヒネの１５、３０および６０ｍｇ／ｋｇ投与群ではそれぞれ１７２４、４４８５および１３８８３であり、オキシコドンの７．５、１５および３０ｍｇ／ｋｇ投与群ではそれぞれ２５２５、６３６３および１０５６２であり、ＳＳ８２２５−０４の７．５、１５および３０ｍｇ／ｋｇ投与群ではそれぞれ６４１０、８１３３および２４７０２であり、ＳＳ８２２５−０７の７．５、１５および３０ｍｇ／ｋｇ投与群ではそれぞれ２９１９、７８９４および２０１６２であった。ＡＵＣのＥＤ５０値は、モルヒネ、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７投与群においてそれぞれ８６．３８（４８．８９〜１５２．６）ｍｇ／ｋｇ、４９．３５（９．９８〜２４３．９）ｍｇ／ｋｇ、３４．１０（３．３６〜３４５．８）ｍｇ／ｋｇおよび４０．３８（３１．０８〜５２．４８）ｍｇ／ｋｇであり、オキシコドン、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７の抗侵害効果はモルヒネと比較してそれぞれ約１．８倍、約２．５倍および約２．１倍強力だった。【０２２８】
また、図７７及び図７８により変形性膝関節症による疼痛のモデル実験では、ＳＳ８２２５−０４およびＳＳ８２２５−０７の抗侵害効果はモルヒネよりも高く、オキシコドンと同等かそれ以上であることが判る。【０２２９】
９．抗侵害作用試験、その５（関節リウマチによる疼痛を想定した、人工的に発生させた炎症性疼痛モデルでの試験）
アジュバンドを用いて炎症性疼痛を発生させたマウスについて、本発明に係るＳＳ８２２５−０４の経口投与時の項侵害作用を、モルヒネと比較して調べた。【０２３０】
＜使用動物＞
実験には体重１５〜２０ｇのｄｄＹ系雄性マウス（日本ＳＬＣ）を使用した。動物は、実験に使用するまで明暗サイクル１２時間（明期７：００〜１９：００、暗期１９：００〜７：００）室温２３±１℃、湿度５２±２％の一定環境下において飼育した。また、動物には水およびマウス用固形飼料（Ｆ２、船橋農場）を自由に摂取させ、少なくとも２日以上実験室で予備飼育した。【０２３１】
＜使用薬物＞
フロイント完全アジュバント（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  以下”ＣＦＡ”とも云う）（シグマ（ＳＩＧＭＡ）社）、モルヒネ及びＳＳ８２２５−０４を使用した。モルヒネ及びＳＳ８２２５−０４はリンゲル液に溶解し経口投与した。【０２３２】
＜炎症性疼痛モデル＞
炎症性疼痛モデルは、マウスを無麻酔下でしっかりと固定し、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）２５μＬを３０番ゲージ注射針（テルモ社）を用い、左後肢足甲へ皮下投与し作製した。その後、測定日まで上述の飼育条件下で飼育した。【０２３３】
＜測定方法＞
炎症性疼痛モデル動物における抗侵害作用の測定は、ＣＦＡ投与５日後に、上記神経損傷モデルと同様にフォン  フレイ  フィラメント法により行った。なお、薬剤の投与は経口投与とした。【０２３４】
＜データ解析方法＞
薬物投与後の閾値の変化を経時的に測定し、得られた結果よりＡＵＣを算出した。抗侵害作用は、総ＡＵＣ値あるいはＡＵＣを測定時間で除した単位時間ＡＵＣ値（ＡＵＣ／ｍｉｎ）で表し、比較検討した。また抗侵害作用のＥＤ５０値は、単位時間ＡＵＣ値の上限を２．０に設定し、測定値を上限に対する百分率に換算することにより算出した。【０２３５】
＜実験結果＞
炎症性疼痛モデル
ＣＦＡ投与５日目において、ＣＦＡ非投与側足の疼痛閾値が約０．５０ｇ重であったのに対し、ＣＦＡ投与側足の疼痛閾値は約０．２５ｇ重であった。このように、明らかな炎症性アロディニアが認められた。【０２３６】
＜モルヒネの抗侵害作用＞
モルヒネの抗侵害作用実験の結果を図７９（ＣＦＡ非投与側足での結果）及び図８０（ＣＦＡ投与側足での結果）に示す（ただし、これらの投与後３０分〜９０分での結果が、個体ごとに大きくばらつき、モルヒネ１００ｍｇ／ｋｇ投与６０分後のデータは特に著しく大きくばらついたため、そのデータはこの図７０及び図８０において図示を省いてある）。【０２３７】
モルヒネの経口投与（３５、７０あるいは１００ｍｇ／ｋｇ）により、投与後３０分をピークとする用量依存的な抗侵害作用が発現し、その持続時間は３６０分であった。その抗侵害作用をＣＦＡ非投与側足およびＣＦＡ投与側足間で比較検討したところ、ＣＦＡ投与側足における総ＡＵＣ値ならびに単位時間ＡＵＣ値はＣＦＡ非投与側足における総ＡＵＣ値ならびに単位時間ＡＵＣ値のそれぞれ約６割程度であった。１００ｍｇ／ｋｇ経口投与群における総ＡＵＣ値は、ＣＦＡ非投与側足で５５６、ＣＦＡ投与側足で３２８であった。一方、単位時間ＡＵＣ値（ＡＵＣ／ｍｉｎ）を用いてその抗侵害作用のＥＤ５０値を算出したところ、ＣＦＡ非投与側足およびＣＦＡ投与側足におけるＥＤ５０値は、それぞれ６７．８８ｍｇ／ｋｇおよび１１３．０ｍｇ／ｋｇであった。なお、１００ｍｇ／ｋｇ経口投与群における単位時間ＡＵＣ値は、ＣＦＡ非投与側足で１．５４５、ＣＦＡ投与側足で０．９１０であった。【０２３８】
＜ＳＳ８２２５−０４の抗侵害作用＞
ＳＳ８２２５−０４の抗侵害作用実験の結果を図８１（ＣＦＡ非投与側足での結果）及び図８２（ＣＦＡ投与側足での結果）に示す【０２３９】
ＳＳ８２２５−０４（７、１０、あるいは１４ｍｇ／ｋｇ）の経口投与により、投与後３００分をピークとする用量依存的な抗侵害作用が発現したが、その持続時間は７２０分とモルヒネに比較して極めて持続的であった。その抗侵害作用をＣＦＡ非投与側足およびＣＦＡ投与側足間で比較検討したところ、ＣＦＡ投与側足における総ＡＵＣ値ならびに単位時間ＡＵＣ値はＣＦＡ非投与側足における総ＡＵＣ値ならびに単位時間ＡＵＣ値のそれぞれ約６割程度であった。１４ｍｇ／ｋｇ経口投与群における総ＡＵＣ値は、ＣＦＡ非投与側足で１０５８、ＣＦＡ投与側足で５７７であり、それぞれモルヒネ１００ｍｇ／ｋｇ投与群の約２倍であった。一方、単位時間ＡＵＣ値（ＡＵＣ／ｍｉｎ）を用いてその抗侵害作用のＥＤ５０値を算出したところ、ＣＦＡ非投与側足およびＣＦＡ投与側足におけるＥＤ５０値は、それぞれ９．８４９および１７．０４ｍｇ／ｋｇであり、その抗侵害効力はＣＦＡ非投与側足およびＣＦＡ投与側足ともに、モルヒネの６．６〜６．９倍であった。なお、１４ｍｇ／ｋｇ経口投与群における単位時間ＡＵＣ値は、ＣＦＡ非投与側足で１．４７０、ＣＦＡ投与側足で０．８１４であった。【０２４０】
ここで、ＳＳ８２２５−０４及びモルヒネでの経口投与での結果よりＡＵＣ、及び、単位時間当たりのＡＵＣ（単位時間ＡＵＣ）を算出し、投与量とＡＵＣとの関係を、ＡＵＣを縦軸に、投与量を対数の横軸にとったグラフとして図８３に、また、投与量と短時間ＡＵＣとの関係を、単位時間ＡＵＣを縦軸に、投与量を対数の横軸にとったグラフとして図８４に、それぞれ示した。【０２４１】
図８３より、本発明に係るＳＳ８２２５−０４では、同じＡＵＣを得るために、モルヒネの投与量の１／１００〜１／５０の投与量で充分であり、さらに、投与量を比較的多くした場合には、モルヒネの通常の投与量では到底得られない桁外れに高い、抗侵害作用が得られることが理解される。また、図８４では、同じ単位時間当たりのＡＵＣを得るためには、ＳＳ８２２５−０４ではモルヒネの投与量の１／８〜１／４の投与で充分であることが判る。【０２４２】
なお、上記は抗侵害作用の比較のためにモルヒネ他の、抗侵害作用を有する従来の薬剤との比較を行ったが、上述の従来の薬剤が用いられる分野は当然のことながら、従来の薬剤が用いられていない他の分野へも応用が可能であり、その場合も当然、本発明に含まれる。【０２４３】
１０．急性毒性の評価
本発明に係る上記ＳＳ８２２５−０４の表２におけるＥＤ５０（皮下投与）が０．０５ｍｇ／ｋｇであったことから、この値の２０００倍、１０００倍、５００倍及び１２５倍に当たる１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、及び６．２５ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与量として急性毒性の評価を行った。【０２４４】
実験動物としては体重が２２〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用い、それぞれ５匹づつ用い、投与後７２〜９６時間以内の死亡数を調べた。また、同様にモルフィネの表２におけるＥＤ５０（皮下投与）が２．５１ｍｇ／ｋｇであったため、その４００倍及び２００倍の、１０００ｍｇ／ｋｇ及び５００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ投与量として同様に死亡数を調べた。結果を表３に示す。【０２４５】
【表３】
2007145208.tif 000023
【０２４６】
【表４】
2007145208.tif 000024
【０２４７】
表４より、本発明にかかるＳＳ８２２５−０４ではＥＤ５０（皮下投与）の値の２０００倍及び１０００倍を投与した場合の死亡率は２０％であり、５００倍を投与した場合には死亡率は０％であったが、モルヒネではＥＤ５０（皮下投与）の値の４００倍を与えた場合には死亡率１００％であることがわかり、このことから本発明にかかるＳＳ８２２５−０４は急性毒性が充分に低いことが確認された。
【図１】
2007145208.tif 000029
【図２】
2007145208.tif 000030
【図３】
2007145208.tif 000031
【図４】
2007145208.tif 000032
【図５】
2007145208.tif 000033
【図６】
2007145208.tif 000034
【図７】
2007145208.tif 000035
【図８】
2007145208.tif 000036
【図９】
2007145208.tif 000037
【図１０】
2007145208.tif 000038
【図１１】
2007145208.tif 000039
【図１２】
2007145208.tif 000040
【図１３】
2007145208.tif 000041
【図１４】
2007145208.tif 000042
【図１５】
2007145208.tif 000043
【図１６】
2007145208.tif 000044
【図１７】
2007145208.tif 000045
【図１８】
2007145208.tif 000046
【図１９】
2007145208.tif 000047
【図２０】
2007145208.tif 000048
【図２１】
2007145208.tif 000049
【図２２】
2007145208.tif 000050
【図２３】
2007145208.tif 000051
【図２４】
2007145208.tif 000052
【図２５】
2007145208.tif 000053
【図２６】
2007145208.tif 000054
【図２７】
2007145208.tif 000055
【図２８】
2007145208.tif 000056
【図２９】
2007145208.tif 000057
【図３０】
2007145208.tif 000058
【図３１】
2007145208.tif 000059
【図３２】
2007145208.tif 000060
【図３３】
2007145208.tif 000061
【図３４】
2007145208.tif 000062
【図３５】
2007145208.tif 000063
【図３６】
2007145208.tif 000064
【図３７】
2007145208.tif 000065
【図３８】
2007145208.tif 000066
【図３９】
2007145208.tif 000067
【図４０】
2007145208.tif 000068
【図４１】
2007145208.tif 000069
【図４２】
2007145208.tif 000070
【図４３】
2007145208.tif 000071
【図４４】
2007145208.tif 000072
【図４５】
2007145208.tif 000073
【図４６】
2007145208.tif 000074
【図４７】
2007145208.tif 000075
【図４８】
2007145208.tif 000076
【図４９】
2007145208.tif 000077
【図５０】
2007145208.tif 000078
【図５１】
2007145208.tif 000079
【図５２】
2007145208.tif 000080
【図５３】
2007145208.tif 000081
【図５４】
2007145208.tif 000082
【図５５】
2007145208.tif 000083
【図５６】
2007145208.tif 000084
【図５７】
2007145208.tif 000085
【図５８】
2007145208.tif 000086
【図５９】
2007145208.tif 000087
【図６０】
2007145208.tif 000088
【図６１】
2007145208.tif 000089
【図６２】
2007145208.tif 000090
【図６３】
2007145208.tif 000091
【図６４】
2007145208.tif 000092
【図６５】
2007145208.tif 000093
【図６６】
2007145208.tif 000094
【図６７】
2007145208.tif 000095
【図６８】
2007145208.tif 000096
【図６９】
2007145208.tif 000097
【図７０】
2007145208.tif 000098
【図７１】
2007145208.tif 000099
【図７２】
2007145208.tif 000100
【図７３】
2007145208.tif 000101
【図７４】
2007145208.tif 000102
【図７５】
2007145208.tif 000103
【図７６】
2007145208.tif 000104
【図７７】
2007145208.tif 000105
【図７８】
2007145208.tif 000106
【図７９】
2007145208.tif 000107
【図８０】
2007145208.tif 000108
【図８１】
2007145208.tif 000109
【図８２】
2007145208.tif 000110
【図８３】
2007145208.tif 000111
【図８４】
2007145208.tif 000112
【国際調査報告】
2007145208.tif 000113
2007145208.tif 000114