(57)【要約】  次の一般式（ＩＩ）、2007004733.tif 000042（式中、Ｗ３は窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１１及びＲ１２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基等を表し、Ｒ１３及びＲ１４は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ａ１は置換基を有していても良いピラゾール若しくはチオフェン等を表し、そして、ｍは２〜４の整数を表す。）  で表される化合物又はその塩をＰＰＡＲδの活性化剤として使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2007004733.tif 000040
（式中、Ｗ１及びＷ２は、同一又は異なっていても良く窒素原子又はＣＨを表し、
Ｘは窒素原子又はＣＨを表し、
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ５を表し、
ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ａは置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、チオフェン、フラン、イソキサゾール、イソチアゾール若しくはピロールから選ばれるヘテロ５員環を表し、
Ｂは結合手、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれるものを有していても良く、更に二重結合若しくは三重結合を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、
そして、ｎは０〜３の整数を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｗ１及びＷ２が共にＣＨである請求の範囲第１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｗ１がＣＨで、Ｗ２が窒素原子である請求の範囲第１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘが窒素原子である請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｘが窒素原子で、Ｙが酸素原子である請求の範囲第１〜３項の何れかの項番に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
ＸがＣＨで、Ｙが酸素原子ある請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｚが酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数１〜８項のアルキル基である請求の範囲第１〜８の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ａが置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、チオフェン若しくはフランである請求の範囲第１〜９項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ａが置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、チオフェン若しくはフランである請求の範囲第１〜９項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ａが置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基から選ばれるものを有していても良いピラゾールである請求の範囲第１〜９項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｂが炭素数２〜４のアルキレン鎖である請求の範囲第１〜１２項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
ｎが０である請求の範囲第１〜１３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
次の一般式（ＩＩ）、
2007004733.tif 000041
（式中、Ｗ３は窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表し、
Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ａ１は置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を有していても良いピラゾール若しくはチオフェンを表し、
そして、ｍは２〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｗ３がＣＨである請求の範囲第１５項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ａ１が置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を有していても良いピラゾールである請求の範囲第１５項又は１６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
ｍが２又は３である請求の範囲第１５〜１７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
請求の範囲第１〜１８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）δの活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４（非特許文献１））
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、ＷＯ  ９７／２８１１５（特許文献１）には、Ｌ−１６５０４１（メルク）の糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用が記載され、ＷＯ  ９９／０４８１５（特許文献２）には、ＹＭ−１６６３８（山之内）が血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされており、ＷＯ  ２００４／００７４３９（特許文献３）では、ビアリール誘導体の血中ＨＤＬを上昇させる薬物としての使用が記載され、その他、ＷＯ  ０１／４０２０７（特許文献４  ＧＷ−５９０７３５、ＧＳＫ）、ＷＯ  ２００４／６３１６６（特許文献５  ピラゾール誘導体、リリー）、ＷＯ  ０２／０９２５９０（特許文献６  チオフェン誘導体、ＧＳＫ）、ＷＯ  ０３／０９９７９３（特許文献７  アゾール誘導体、武田）、ＷＯ  ２００４／０６３１９０（特許文献８  シンドロームＸの治療に用いるベンゾチオフェン誘導体、イーライ、リリー）他多数の特許が出願されている。
そしてＷＯ  ０１／６０３（特許文献９）記載の次式、
2007004733.tif 000002
で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。
一方、本発明者らも既にベンズイソキサゾール環を有するＰＰＡＲδの転写活性化作用を有する化合物等につき、特許出願している。（ＷＯ  ０１／７９１９７（特許文献１０）、ＷＯ  ０３／０３３４９３（特許文献１１）他）
後記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される本発明化合物と上記ＧＷ−５０１５１６とは、構造上の明確な相違があり、また上述した公知文献には明確にはこれらの化合物の記載はなされていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2007004733.tif 000003
（式中、Ｗ１及びＷ２は、同一又は異なっていても良く窒素原子又はＣＨを表し、
Ｘは窒素原子又はＣＨを表し、
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ５を表し、
ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ａは置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、チオフェン、フラン、イソキサゾール、イソチアゾール若しくはピロールから選ばれるヘテロ５員環を表し、
Ｂは結合手、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれるものを有していても良く、更に二重結合若しくは三重結合を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、
そして、ｎは０〜３の整数を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
2007004733.tif 000004
（式中、Ｗ３は窒素原子又はＣＨを表し、
Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を表し、
Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ａ１は置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を有していても良いピラゾール若しくはチオフェンを表し、
そして、ｍは２〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
更にまた、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａのヘテロ５員環が有していても良い置換基及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ａのヘテロ５員環が有していても良い置換基及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基の３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ａのヘテロ５員環が有していても良い置換基及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ａのヘテロ５員環が有していても良い置換基及びＢの炭素数１〜８のアルキレン鎖が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基のハロゲン原子により置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基の５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基の３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＡのヘテロ５員環が有していても良い置換基の５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ピリジル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ａの置換基を有していても良いヘテロ５員環としては、置換基を有していても良いピラゾール又はチオフェンが好ましく、より好ましくは置換基を有していても良いピラゾールが挙げられる。
Ｂの置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖としては、炭素数１〜４のアルキレン鎖が好ましく、より好ましくはエチレン鎖、プロピレン鎖が挙げられる。
ｎは０が好ましい。
一般式（ＩＩ）中のＲ１１及びＲ１２のハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基の例としては、上記一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２で例示したものと同様なものが挙げられる。
Ｒ１３及びＲ１４の炭素数１〜８のアルキル基の例としては、上記一般式（Ｉ）中のＲ３及びＲ４で例示したものと同様なものが挙げられる。
一般式（ＩＩ）中のＡ１のピラゾール若しくはチオフェンが有していても良い置換基であるハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基の例としては、上記一般式（Ｉ）中のＡのへテロ５員環が有していても良い置換基で例示したものと同様なものが挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ１及び一般式（ＩＩ）中のＲ１１については、Ｒ１等が置換しているベンゼン環等に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
（即ち、ベンゼン環等には水素原子以外の置換基が１〜３個存在していても良い。）
また、上記一般式（Ｉ）中のＲ２及び一般式（ＩＩ）中のＲ１２については、Ｒ２等が置換しているベンズイソキサゾール環のベンゼン部分等に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
（即ち、ベンズイソキサゾール環のベンゼン環等には水素原子以外の置換基が１〜３個存在していても良い。）
更にまた上記一般式（Ｉ）中のＡで表されるヘテロ５員環が有していても良い置換基、並びに一般式（ＩＩ）中のＡ１のピラゾール、チオフェンが有していても
良い置換基ついても、これらのヘテロ環の置換基は、同一又は異なったものが１又は２個存在していても良い。
さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ｗ１及びＷ２が共にＣＨである上記一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２）
Ｗ１がＣＨである上記一般式（Ｉ）のＷ２が窒素原子である化合物又はその塩。
（３）
Ｘが窒素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（４）
Ｘが窒素原子で、Ｙが酸素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（５）
ＸがＣＨで、Ｙが酸素原子ある上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（６）
Ｚが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（７）
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（８）
Ｒ３及びＲ４が同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（９）
Ａが置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、チオフェン若しくはフランである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１０）
Ａが置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、チオフェン若しくはフランである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１１）
Ａが置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基から選ばれるものを有していても良いピラゾールである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１２）
Ｂが炭素数２〜４のアルキレン鎖である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１１）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１３）
ｎが０である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１４）
Ｗ３がＣＨである上記一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩。
（１５）
Ａ１が置換基として、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基を有していても良いピラゾールである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１４）の何れかに記載の化合物又はその塩。
（１６）
ｍが２又は３である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１４）若しくは（１５）の何れかに記載の化合物又はその塩。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
本発明化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
合成方法１
2007004733.tif 000005
（式中、Ｑ１は、臭素等のハロゲンを表し、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＷ１、Ｗ２、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは前記と同じ）
一般式（ｃ）で表されるエステル体は、一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される化合物を炭酸カリウム等の塩基の存在下、２−ブタノン等の反応に関与しない溶媒中で、反応させることでえることができる。
ここで、得られた一般式（ｃ）で表されるエステル化合物を、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下、加水分解反応に付すことにより一般式（ｄ）で表される本発明化合物を得ることができる。
原料である一般式（ａ）で表される化合物は、例えば下記に示す方法により得ることができる。
原料の合成方法（Ｂ＝エチレン、Ｚ＝酸素原子）
2007004733.tif 000006
（式中、Ｑ２は、塩素等のハロゲン原子を表し、Ａｃはアセチルを表し、そしてＷ１、Ｗ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ）
本発明化合物は以下の合成方法２，３に記載の方法で製造することができる。
合成方法２
2007004733.tif 000007
（式中、Ｑ１は、臭素等のハロゲンを表し、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＷ１、Ｗ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは前記と同じ）
合成方法３
2007004733.tif 000008
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＷ１、Ｗ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは前記と同じ）
また上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表に示す。
（１）次の一般式、
2007004733.tif 000009
で表される化合物。（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１及び２記載のもの）
【表１】
2007004733.tif 000010
【表２】
2007004733.tif 000011
（２）次の一般式、
2007004733.tif 000012
で表される化合物。（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は表３記載のもの。
表３中、位置１はＯの置換位置、位置２は（ＣＨ２）２の置換位置を表す。）
【表３】
2007004733.tif 000013
（３）次の一般式、
2007004733.tif 000014
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは表４記載のもの）
【表４】
2007004733.tif 000015
（４）次の一般式、
2007004733.tif 000016
で表される化合物。（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表５記載のもの）
【表５】
2007004733.tif 000017
（５）次の一般式、
2007004733.tif 000018
で表される化合物。（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は表６記載のもの。表６の位置は（ＣＨ２）２の置換位置を表す。）
【表６】
2007004733.tif 000019
（６）次の一般式、
2007004733.tif 000020
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは表７記載のもの。
【表７】
2007004733.tif 000021
（７）次の一般式、
2007004733.tif 000022
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表８及び９記載のもの。表８及び９中、位置はＯの置換位置を表す。）
【表８】
2007004733.tif 000023
【表９】
2007004733.tif 000024
（８）次の一般式、
2007004733.tif 000025
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１０記載の
もの。表１０中、位置はＯの置換位置を表す。）
【表１０】
2007004733.tif 000026
（９）次の一般式、
2007004733.tif 000027
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１１記載のもの）
【表１１】
2007004733.tif 000028
（１０）次の一般式、
2007004733.tif 000029
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１２記載のもの）
【表１２】
2007004733.tif 000030
（１１）次の一般式、
2007004733.tif 000031
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１３記載のもの）
【表１３】
2007004733.tif 000032
（１２）次の一般式、
2007004733.tif 000033
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１４記載のもの）
【表１４】
2007004733.tif 000034
（１３）次の一般式、
2007004733.tif 000035
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１５記載のもの）
【表１５】
2007004733.tif 000036
（１４）次の一般式、
2007004733.tif 000037
で表される化合物。（式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは表１６記載のもの）
【表１６】
2007004733.tif 000038
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、試験化合物（実施例化合物）のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ）に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）  Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ又はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４２時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。（後記の実施例４）
表１７から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、血糖降下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、低ＨＤＬ血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、皮膚疾患、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【０００５】
２−［３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）Ｎ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジメチルベンズイソキサゾール−６−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（１．７６ｍＬ、３．５１８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温で３０分撹拌後、５−クロロメチル−１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５３２ｍｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を３０分かけて滴下した。同条件下で１時間撹拌した後、室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２６８ｍｇ，収率３２．４％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．２６（３Ｈ，ｓ）
２．３１（３Ｈ，ｓ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
３．３−３．４（２Ｈ，ｍ）
４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）
６．４４（１Ｈ，ｓ）
６．８４（１Ｈ，ｓ）
７．２５（１Ｈ，ｓ）
７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（２）６−アミノ−３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール
上記で得たＮ−［３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］アセトアミド（２６８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）及び１．２Ｎ塩酸（７ｍＬ）に溶解後、１５時間加熱還流した。室温まで放冷した後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（１３６ｍｇ，収率５６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．２０（３Ｈ，ｓ）
３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
４．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）
６．４５（１Ｈ，ｓ）
６．７５（１Ｈ，ｓ）
７．１３（１Ｈ，ｓ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンズイソキサゾール
上記で得た６−アミノ−３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール（１３０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を２５％硫酸水溶液（２．３ｍＬ）に懸濁させ氷冷下で、亜硝酸ナトリウム（３１ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下した後、１時間撹拌した。これを１２０℃に加熱した７５％硫酸水溶液に５分かけて滴下し、同温で２．５時間加熱した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム流分より、表題化合物（８３ｍｇ，収率６４％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
２．３０（３Ｈ，ｓ）
３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）
５．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
６．４６（１Ｈ，ｓ）
６．９４（１Ｈ，ｓ）
７．２２（１Ｈ，ｓ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（４）２−［３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
上記で得られた３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンズイソキサゾール（４０ｍｇ，０．０９３１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（２ｍＬ）に懸濁させ、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０．０７ｍＬ，０．４６６ｍｍｏｌ）を加えて１６時間加熱還流した。室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（８：１→５：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（３４ｍｇ，収率６７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．６８（６Ｈ，ｓ）
２．２７（３Ｈ，ｓ）
３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）
６．４５（１Ｈ，ｓ）
６．７８（１Ｈ，ｓ）
７．２２（１Ｈ，ｓ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（５）２−［３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
上記で得た２−［３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（３０ｍｇ，０．０５５２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混液に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物（７ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷水及び１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を減圧乾燥し、表題化合物（３４ｍｇ，収率＞９９％）を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４６（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．６９（６Ｈ，ｓ）
２．２７（３Ｈ，ｓ）
３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）
６．４４（１Ｈ，ｓ）
６．９１（１Ｈ，ｓ）
７．２４（１Ｈ，ｓ）
７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【実施例２】
【０００６】
３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸
（１）３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸エチル
実施例１（３）で得られた３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンズイソキサゾール（４０ｍｇ，０．０９３１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に懸濁させた後、氷冷下でブロモ酢酸エチル（０．０３ｍＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。同条件下で３．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（７：１→４：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（３０ｍｇ，収率６３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．３３（３Ｈ，ｓ）
３．１−３．３（２Ｈ，ｍ）
３．３−３．４（２Ｈ，ｍ）
４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ）
４．７２（２Ｈ，ｓ）
６．４５（１Ｈ，ｓ）
６．８４（１Ｈ，ｓ）
７．２５（１Ｈ，ｓ）
７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）３−［２−［１−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸
実施例１（５）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率８８％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
２．３３（３Ｈ，ｓ）
３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
４．４−４．５（１Ｈ，ｍ）
４．７２（２Ｈ，ｓ）
６．４５（１Ｈ，ｓ）
６．８８（１Ｈ，ｓ）
７．２６（１Ｈ，ｓ）
７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【実施例３】
【０００７】
２−［３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）Ｎ−［３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
４−クロロメチル−３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例１（１）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
淡黄色アモルファス
収率１６％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３４（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．２６（３Ｈ，ｓ）
２．３１（３Ｈ，ｓ）
３．０−３．１（３Ｈ，ｍ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
７．０８（１Ｈ，ｓ）
７．２７（１Ｈ，ｓ）
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．６８（１Ｈ，ｓ）
７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
８．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（２）６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール
上記で得られたＮ−［３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］アセトアミドを用い、実施例１（２）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
薄茶色アモルファス
収率  ７４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３３（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．２１（３Ｈ，ｓ）
３．０−３．１（３Ｈ，ｍ）
３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）
３．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
６．７６（１Ｈ，ｓ）
７．１６（１Ｈ，ｓ）
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．７１（１Ｈ，ｓ）
７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンズイソキサゾール
上記で得られた６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾールを用い、実施例１（３）と同様の手法を用いて表題化合物の粗体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３３（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．３０（３Ｈ，ｓ）
２．９−３．１（３Ｈ，ｍ）
３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）
５．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
６．９３（１Ｈ，ｓ）
７．２４（１Ｈ，ｓ）
７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．７２（１Ｈ，ｓ）
７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（４）２−［３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
上記で得られた３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンズイソキサゾールの粗体を用い、実施例１（４）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
無色油状物
収率３５％（２工程）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３３（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．６７（６Ｈ，ｓ）
２．２６（３Ｈ，ｓ）
２．９−３．１（３Ｈ，ｍ）
３．１−３．３（２Ｈ，ｍ）
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
６．７７（１Ｈ，ｓ）
７．２４（１Ｈ，ｓ）
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．７１（１Ｈ，ｓ）
７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（５）２−［３−［２−［３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１（５）と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
淡黄色アモルファス
定量的収率
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３２（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．７２（６Ｈ，ｓ）
２．２７（３Ｈ，ｓ）
２．９−３．１（３Ｈ，ｍ）
３．１−３．３（２Ｈ，ｍ）
６．９２（１Ｈ，ｓ）
７．２６（１Ｈ，ｓ）
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．７０（１Ｈ，ｓ）
【実施例４】
【０００８】
薬理実験
Ｉ．試験方法
試験化合物（実施例化合物）のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ）に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ｏｒ  γ  ｏｒ  δ（ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９２）  Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。リポフェクション試薬（ＤＭＲＩＥ−Ｃ又はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で約４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＰＰＡＲαはＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ）を、ＰＰＡＲγはＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＰＰＡＲδはＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
試験結果を表１７に示す。
【表１７】
2007004733.tif 000039
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−６Ｍでの相対値（％）
α：ＧＷ−５９０７３５  １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６  １０−７Ｍ
表１７から明らかなように、実施例化合物は優れたＰＰＡＲδの活性化作用を示した。
【国際調査報告】
2007004733.tif 000043
2007004733.tif 000044
2007004733.tif 000045
2007004733.tif 000046
2007004733.tif 000047
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