(57)【要約】  優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍剤として有用な化合物の提供。  下記一般式（１）［式中、Ｘは（置換）アルキルカルボニル基、（置換）アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し、Ｙ及びＺは一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は（置換）アルキル基、（置換）環状アルキル基、又は（置換）アリール基を示す。］で表される３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。2008012945.tif 000018
2008012945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2008012945.tif 000017
［式中、Ｘは水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示し；Ｙ及びＺは一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよい炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６乃至１４のアリール基を示す。］
で表される３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）中、Ｘが水素原子、アルキル部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、置換基として炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が１又は２個置換したアミノ基を有していても良いアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）中、Ｘが水素原子、アルキル部分がジメチルアミノ基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項６】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項７】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子であり、他方が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−ｎ−オクチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項８】
次の（１）〜（１７）から選ばれる請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
（１）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（２）１−［５−Ｏ−トリエチルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（３）１−［５−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（４）１−［５−Ｏ−（ジメチル−ｎ−オクチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（５）１−［５−Ｏ−ジメチルフェニルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（６）１−［５−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（７）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（８）１−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（９）１−［２−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（１０）１−（２，５−ビス−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１１）１−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１２）１−（２，５−ビス−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１３）１−（２−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１４）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−ヘプタノイルシトシン
（１５）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シトシン
（１６）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン
（１７）１−［５−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する抗腫瘍薬。
【請求項１１】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する経口投与用抗腫瘍薬。
【請求項１２】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩の医薬製造のための使用。
【請求項１３】
医薬が、抗腫瘍薬である請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
医薬が、経口投与用抗腫瘍薬である請求項１２記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
【請求項１６】
投与手段が経口投与である請求項１５記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する３’−エチニルシチジン誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、効果的な治療薬の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。シチジン系代謝拮抗剤としては、例えば、ＤＮＡ合成を阻害し抗腫瘍活性を示すシタラビン（非特許文献１）、アンシタビン（非特許文献２）及びゲムシタビン（特許文献１）等が開発され、臨床治療で使用されている。ＲＮＡ合成を阻害する核酸代謝拮抗剤としては、松田らによって開発された３’−エチニルシチジン（ＥＣｙｄ）を含む３’−エチニルピリミジンヌクレオシドが知られている（特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４）。【０００３】
ＥＣｙｄはヒト腫瘍皮下移植ヌードマウスの系にて、静脈内投与（０．２５ｍｇ／ｋｇを１０日間連続投与する方法）により、胃癌５株、大腸癌３株、膵癌２株、食道癌、胆管癌、肺癌、乳癌、腎臓癌それぞれ１株に対し、弗化ピリミジン系薬剤よりも優れた抗腫瘍効果を示すことが知られている（非特許文献５及び６）。【０００４】
ところで、薬剤の静脈内投与は患者への精神的かつ肉体的苦痛と通院にかかる医療経済コストの過剰負担という課題がある。静脈内投与薬剤を経口投与薬剤に変更し、同等の治療効果を得ることができれば、患者の生活の質（ＱＯＬ）の改善が期待される。しかしながら、ＥＣｙｄを経口投与しても静脈内投与で得られたような抗腫瘍効果は得られないため、ＥＣｙｄの静脈投与と同等の抗腫瘍活性を経口投与で示す薬剤の開発が望まれている。
【特許文献１】特公平６−３７３９４号公報
【特許文献２】特許第３１４２８７４号公報
【非特許文献１】Ｅｖａｎｃｅ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．，１０６，３５０（１９６１）
【非特許文献２】Ｈｏｓｈｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｎｎ，６７，７２５  （１９７２）
【非特許文献３】Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，５００５−５０１１（１９９６）
【非特許文献４】Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，２８９２−２９０２（１９９８）．
【非特許文献５】オンコロジー  レポート３巻  １０２９〜１０３４  １９９６年
【非特許文献６】田中基裕ら、癌と化学療法  ２４巻  ４号  ４７６〜４８２ページ  １９９７年
【非特許文献７】Ｌｕｄｗｉｇ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２）２３８７−２３９２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、経口投与においてＥＣｙｄよりも高い抗腫瘍効果を示すＥＣｙｄ誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（１）で表される３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩が、経口投与において優れた抗腫瘍活性を示すことを見出し、本発明を完成した。【０００７】
すなわち本発明は、一般式（１）【０００８】
【化１】
2008012945.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｘは水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示し；Ｙ及びＺは一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよい炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６乃至１４のアリール基を示す。］で表される３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩を提供するものである。【００１０】
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する抗腫瘍薬を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する経口投与用抗腫瘍薬を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の医薬、特に抗腫瘍薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は上記一般式（１）で表され、２’位及び／又は５’位の水酸基にシリル基を有することを特徴とする化学構造を有する化合物である。
２’位または５’位にシリル基を有する３’−エチニルシチジン誘導体としては、４−Ｎ−ベンゾイル−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｃ−トリメチルシリルエチニルシチジンが知られている（非特許文献７）。しかしながら、上記化合物は、３’位のエチニル基に置換基としてトリメチルシリル基を有する点、４−Ｎ位に置換基としてベンゾイル基を有する点で、本発明の３’−エチニルシチジン誘導体とは構造上異なる。さらに、上記化合物は合成中間体として記載されているにすぎず、上記化合物についての抗腫瘍活性は全く知られていない。【００１３】
一般式（１）中、Ｘで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基」の「炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示され、好ましくは炭素数１乃至６の直鎖状アルキル基であり、より好ましくはメチル基及びｎ−ヘキシル基である。一般式（１）中、Ｘで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基」の「置換基」としては、炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が１又は２個置換したアミノ基が挙げられ、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が例示される。好ましくは炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が２個置換したアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
一般式（１）中、Ｘで示される「アルコキシ部分が置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基」の「炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が例示され、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。一般式（１）中、Ｘで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基」の「置換基」としては、炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基が挙げられ、メトキシ基等が例示される。好ましくは無置換である。【００１４】
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される「置換基を有しても良い炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」の「炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、テキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、テキシル基、ｎ−オクチル基等が例示でき、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びテキシル基である。
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６で示される「置換基を有しても良い炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」の「置換基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３乃至６の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１乃至３のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６乃至１４のアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。【００１５】
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される「置換基を有しても良い炭素数３乃至６の環状アルキル基」の「炭素数３乃至６の環状アルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６で示される「置換基を有しても良い炭素数３乃至６の環状アルキル基」の「置換基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等の炭素数１乃至３の直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３乃至６の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１乃至３のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６乃至１４のアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。【００１６】
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６で示される「置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基」の「炭素数６乃至１４のアリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。【００１７】
一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６で示される「置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基」の「置換基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等の炭素数１乃至３の直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３乃至６の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１乃至３のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６乃至１４のアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。【００１８】
一般式（１）中、Ｙ及びＺで示される「（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−」及び「（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−」で表される基としては、それぞれ同一又は異なって、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリイソブチルシリル基、ジメチル−ｎ−オクチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ−ｎ−プロピルシリル基、トリ−ｎ−ブチルシリル基、トリ−ｎ−ヘキシルシリル基、ｎ−プロピルジメチルシリル基、ｎ−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、ｎ−ペンチルジメチルシリル基、ｎ−ヘキシルジメチルシリル基、ｎ−デシルジメチルシリル基、（３，３−ジメチルブチル）ジメチルシリル基、１，２−ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ジ−ｎ−ブチルメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｎ−オクチルジイソプロピルシリル基、ｎ−オクチルジイソブチルシリル基、シクロヘキシルジメチルシリル基、ジシクロヘキシルメチルシリル基、イソプロピルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジフェニルシリル基、ジフェニル（ジフェニルメチル）シリル基、ｐ−トルイルジメチルシリル基、ビフェニルジメチルシリル基、ビフェニルジイソプロピルシリル基、トリ（２−ビフェニル）シリル基、トリ（ｏ−トルイル）シリル基、トリ（２−メトキシフェニル）シリル基、トリベンジルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、フェネチルジメチルシリル基、（３−フェニルプロピル）ジメチルシリル基、ｐ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェネチルジメチルシリル基、フェネチルジイソプロピルシリル基、ネオフィルジメチルシリル基、ブロモメチルジメチルシリル基、クロロメチルジメチルシリル基、４−クロロブチルジメチルシリル基、（ジクロロメチル）ジメチルシリル基、３−クロロプロピルジメチルシリル基、３，３，３−トリフルオロプロピルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−ｎ−デシルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−ｎ−オクチルジメチルシリル基、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロ−ｎ−ヘキシルジメチルシリル基、ビス（クロロメチル）メチルシリル基、ペンタフルオロフェニルジメチルシリル基、ペンタフルオロフェニルプロピルジメチルシリル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルジメチルシリル基、２−アセトキシエチルジメチルシリル基、３−アセトキシプロピルジメチルシリル基、３−メタクリルオキシプロピルジメチルシリル基、３−シアノプロピルジイソプロピルシリル基、［３−（トリメチルシロキシ）プロピル］ジメチルシリル基、ｎ−ブチルジイソプロピルシリル基、ジイソプロピル−ｎ−プロピルシリル基、ジイソプロピル（２，２−ジメチルプロピル）シリル基、（３−メチルブチル）ジイソプロピルシリル基、（２−エチルブチル）ジシクロプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−アミルジエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジイソブチルシリル基、ジエチル（３−メチルペンタン−３−イル）シリル基、イソブチルジイソプロピルシリル基、ジエチル（２−メチルペンタン−２−イル）シリル基、シクロプロピルジイソプロピルシリル基、ジシクロプロピルイソブチルシリル基、ジイソプロピル（３−メトキシプロピル）シリル基、（３−エトキシプロピル）ジイソプロピルシリル基、［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）プロピル］ジイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ（３−エトキシプロピル）シリル基及び３−フェノキシプロピルジメチルシリル基が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち１又は２個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至４の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの２又は１個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数２乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である「（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−」及び「（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−」であり、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−ｎ−オクチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が例示できる。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち２個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至３の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの１個が炭素数２乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基である「（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−」及び「（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−」であり、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−ｎ−オクチルシリル基又はジメチルテキシルシリル基が例示できる。特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち２個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至３の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの１個が炭素数３乃至６の分岐状アルキル基である「（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−」及び「（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−」であり、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基及びジメチルテキシルシリル基が例示できる。
一般式（１）中、Ｙ及びＺは、一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり、好ましくは、一方が水素原子、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基である。【００１９】
本発明化合物において好ましくは、一般式（１）において、Ｘが水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有していても良い炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有していても良い炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数６乃至１４のアリール基である化合物である。
より好ましくは、一般式（１）において、Ｘが水素原子、アルキル部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、置換基として炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が１又は２個置換したアミノ基を有していても良いアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である化合物である。【００２０】
さらに好ましくは、一般式（１）において、Ｘが水素原子、アルキル部分がジメチルアミノ基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である化合物である。【００２１】
さらに好ましくは、一般式（１）において、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である化合物である。【００２２】
さらに好ましくは、一般式（１）において、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である化合物である。【００２３】
さらに好ましくは、一般式（１）において、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である化合物である。
さらに好ましくは、一般式（１）において、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子であり、他方が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−ｎ−オクチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である化合物である。【００２４】
具体的な化合物として好ましくは、以下の（１）〜（１７）に記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩が挙げられる。
（１）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（２）１−［５−Ｏ−トリエチルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（３）１−［５−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（４）１−［５−Ｏ−（ジメチル−ｎ−オクチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（５）１−［５−Ｏ−ジメチルフェニルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（６）１−［５−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（７）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（８）１−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（９）１−［２−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（１０）１−（２，５−ビス−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１１）１−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１２）１−（２，５−ビス−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１３）１−（２−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１４）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−ヘプタノイルシトシン
（１５）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シトシン
（１６）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン
（１７）１−［５−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン
具体的な化合物として、さらに好ましくは、以下に記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩が挙げられる。
（１）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（３）１−（５−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（６）１−（５−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（９）１−［２−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（１１）１−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１３）１−（２−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン【００２５】
本発明の３’−エチニルシチジン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、本発明の３’−エチニルシチジン誘導体は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明はそのいずれも包含するものである（式（１）で特定された立体配置を除く）。そして、それらの異性体は、分割しても、混合物のままでも利用することができる。さらに、本発明の３’−エチニルシチジン誘導体は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。【００２６】
本発明の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は、下記反応工程式１〜７に従い製造することができる。【００２７】
【化２】
2008012945.tif 000004
【００２８】
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じものを示す］【００２９】
（工程１）
本工程では、一般式（２）で表される３’−エチニルシチジン又はその塩と（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｗ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｗ（Ｗはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセトアミノ基等を示し、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同じものを示す）で表されるトリ置換シリルハライド、トリ置換シリルトリフラート又はトリ置換シリルアセタミド等の通常公知のトリ置換シリル化剤を反応させると一般式（１ａ）で表わされる化合物が製造できる。【００３０】
本反応は通常公知の方法に従えばよいが、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。使用する塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。【００３１】
本反応で用いる（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｗ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｗで表されるトリ置換シリルハライドは、通常公知の方法に従い、トリハロゲノシラン、モノアルキルジハロゲノシラン又はジアルキルモノハロゲノシランを対応するアルキルリチウム又はグリニャール試薬と反応させ得られる（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｈ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｈで表されるトリ置換シランをＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等の求電子試薬と反応させることにより得ることができる。（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｈ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｈで表されるトリ置換シランを製造する際には、臭化銅等を添加物として加えてもよい。（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｈ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｈで表されるトリ置換シラン及び（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｗ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｗで表されるトリ置換シリルハライドは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。【００３２】
本反応においては、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記の（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｗ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｗを０．５〜１０モル量程度、好ましくは１〜５モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。本反応により製造される一般式（１ａ）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００３３】
（工程２）
本工程では、一般式（１ａ）で表される３’−エチニルシチジン誘導体と前記の（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｗ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｗで表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下、反応させ、一般式（１ｂ）で表される化合物を製造でき、工程１と同様にして行うことができる。【００３４】
（工程３）
本工程では、一般式（２）で表される３’−エチニルシチジンと前記の（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｗ又は（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−Ｗで表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下、反応させ、工程１と同様にして一般式（１ｂ）で表される化合物を製造する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜４０時間である。本反応により製造される一般式（１ｂ）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００３５】
（工程４）
本工程では、一般式（１ｂ）で表される３’−エチニルシチジン誘導体から、酸性条件下にて一般式（１ｃ）で表わされる化合物を製造する。使用される酸としてはＹで示される置換基が除去できるものであれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合しても良い。また、必要に応じて溶媒を使用することができ、使用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。【００３６】
（工程５）
本工程では、一般式（１ａ）で表される３’−エチニルシチジン誘導体をＸで表される基で修飾し、一般式（３ａ）で表される化合物を製造する。
Ｘで表される基がアルキル基を有するカルボニル基である場合、Ｘ−Ｖ（Ｖはハロゲン原子）で表される酸ハライド、Ｘ−Ｏ−Ｘで表される酸無水物又はＸ−ＯＨで表されるカルボン酸との縮合反応を使用する。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。Ｘ−Ｖで表される酸ハライド又はＸ−Ｏ−Ｘで表される酸無水物を用いる場合、塩基を使用しても良く、使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。Ｘ−ＯＨで表されるカルボン酸との縮合反応としては、通常カルボン酸とアミンからアミドを製造するものであれば特に制限はなく、例えば、混合酸無水物を用いる方法、縮合剤を用いる方法等が利用できる。混合酸無水物を用いる場合、使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。Ｘ−ＯＨで表されるカルボン酸との混合酸無水物を形成する試薬としては、クロロ炭酸イソブチル、塩化ピバロイル等が使用できる。縮合剤を用いる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド化合物、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が使用される。縮合補助剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等が挙げられる。反応に際しては、必要に応じて塩基を用いても良い。使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。【００３７】
本反応において、Ｘ−Ｖで表される酸ハライド又はＸ−Ｏ−Ｘで表される酸無水物を用いる場合には、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対し、Ｘ−Ｖで表される酸ハライド又はＸ−Ｏ−Ｘで表される酸無水物を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜７２時間である。Ｘ−ＯＨで表されるカルボン酸との縮合反応で混合酸無水物法を用いる場合には、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対し、Ｘ−ＯＨで表されるカルボン酸を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、混合酸無水物を形成する試薬を、０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜７２時間である。縮合剤を用いる場合には、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対し、Ｘ−ＯＨで表されるカルボン酸を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、縮合剤を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、縮合補助剤を０．１〜４０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０〜１００モル量程度、好ましくは０〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜７２時間である。本反応により製造される一般式（３ａ）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００３８】
Ｘで示される基がアルコキシカルボニル基である場合には、本工程の反応は通常用いられる方法であれば特に制限はなく、例えば、一般式（１ａ）で表される３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩とＸ−Ｑ（ＱはＸ−Ｏで表されるアルコキシカルボニルオキシ基、ハロゲン原子、４−ニトロフェニルオキシ基、１−Ｈ−イミダゾール−１−イル基等）で表されるジアルキルジカーボネート、アルキルハロホルメート、アルキル（ｐ−ニトロフェニル）カーボネート、１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル等と反応させる方法が挙げられる。本反応は通常公知の方法に従えばよいが、用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いても良い。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。
本反応で用いるＸ−Ｑで表されるアルキルハロホルメートは、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、トリホスゲンを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。また、本反応で用いるＸ−Ｑで表されるアルキル（ｐ―ニトロフェニル）カーボネートも、通常公知の方法に従い調製できる。例えば、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。また、本反応で用いるＸ−Ｑで表される１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステルも、通常公知の方法に従い調製することができる。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。Ｘ−Ｑで表されるアルキルハロホルメート、アルキル（ｐ―ニトロフェニル）カーボネート及び１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸アルキルエステルは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。【００３９】
本反応においては、一般式（１ａ）で表される化合物１モルに対し、前記のＸ―Ｑで表される化合物を０．５〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜７２時間である。本反応により製造される一般式（３ａ）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。【００４０】
（工程６）
本工程では工程５と同様にして、一般式（１ｂ）で表される３’−エチニルシチジン誘導体をＸで表される基で修飾し、一般式（３ｂ）で表される化合物を製造する。【００４１】
（工程７）
本工程では工程５と同様にして、一般式（１ｃ）で表される３’−エチニルシチジン誘導体をＸで表される基で修飾し、一般式（３ｃ）で表される化合物を製造する。【００４２】
上記のごとく得られた本発明化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。【００４３】
本発明化合物又はその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。【００４４】
本発明化合物又はその塩は、後記実施例に示すように経口投与によって優れた抗腫瘍効果を示し、ヒトを含む哺乳動物のための医薬、特に抗腫瘍薬として有用である。
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を選択でき、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよいが、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【００４５】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。【００４６】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等として製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示することができる。【００４７】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等とすることができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【００４８】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤とすることができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。【００４９】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製剤化すればよい。【００５０】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて配合し、常法により混合、製剤化すればよい。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。【００５１】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。【００５２】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。【００５３】
本発明化合物を含有する医薬を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【実施例】
【００５４】
以下に比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。【００５５】
実施例１
１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物１）
３’−エチニルシチジン（以下ＥＣｙｄ）（２０ｇ，７５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１２．８ｇ，１８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）（７５ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２．５ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）を水冷下徐々に加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した。濾液を室温下で攪拌し析出した結晶を濾取し、化合物１（１１．５ｇ，５２％）を得た。【００５６】
実施例２
１−［５−Ｏ−トリエチルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物２）
実施例１で用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリエチルシリルクロリドを用い、実施例１と同様にして化合物２を合成した。【００５７】
実施例３
１−［５−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物３）
実施例１で用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリイソプロピルシリルクロリドを用い、実施例１と同様にして化合物３を合成した。【００５８】
実施例４
１−［５−Ｏ−（ジメチル−ｎ−オクチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物４）
実施例１で用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにジメチル−ｎ−オクチルシリルクロリドを用い、実施例１と同様にして化合物４を合成した。【００５９】
実施例５
１−［５−Ｏ−ジメチルフェニルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物５）
実施例１で用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにジメチルフェニルシリルクロリドを用い、実施例１と同様にして化合物５を合成した。【００６０】
実施例６
１−［５−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物６）
実施例１で用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにジメチルテキシルシリルクロリドを用い、実施例１と同様にして化合物６を合成した。【００６１】
実施例７
１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物７）
実施例１で用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを用い、実施例１と同様にして化合物７を合成した。【００６２】
実施例８
１−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物８）
ＥＣｙｄ（５．００ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶解し、ここにイミダゾール（３．８２ｇ，５６．１ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．２０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温にて４時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％メタノール／クロロホルム）により精製した。その後、ヘキサン／エーテルを加えて結晶化した。化合物８（６．３６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。【００６３】
実施例９
１−［２−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（化合物９）
化合物８（２．００ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）（２０ｍｌ）に溶解し、ここに８０％トリフルオロ酢酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで３回共沸した後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６％メタノール／クロロホルム）により精製し、ヘキサン／エーテルを加えて結晶化した。化合物９（６４５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，４２％）を白色固体として得た。【００６４】
実施例１０
１−（２，５−ビス−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化合物１０）
ＥＣｙｄ（５．００ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶解し、ここにイミダゾール（５．７３ｇ，８４．２ｍｍｏｌ），トリイソプロピルシリルクロリド（１２．８ｍｌ，５９．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温にて一終夜攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６％メタノール／クロロホルム）により精製した。化合物１０（５．０５ｇ，８．７０ｍｍｏｌ，４６％）を無色泡状物質として得た。【００６５】
実施例１１
１−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化合物１１）【００６６】
ＥＣｙｄ（４．０１ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ここにイミダゾール（６．３９ｇ，９３．９ｍｍｏｌ），トリイソプロピルシリルクロリド（８．０２ｍｌ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え窒素気流下、室温で３時間、さらに５０℃にて２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で５回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣（１０．１ｇ）を得た。得られた残渣のうち、１．９ｇをメタノール（５．２ｍｌ）に溶解し、ここに水（０．５８ｍｌ）及びメタンスルホン酸（３４７μｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−水−ジイソプロピルエーテルから結晶化した。得られた結晶をさらにメタノール−水−トリエチルアミンより結晶化し、化合物１１（９６１ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。【００６７】
実施例１２
１−（２，５−ビス−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化合物１２）
ＥＣｙｄ（２．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ここにイミダゾール（４．５０ｇ，６６ｍｍｏｌ），ジメチルテキシルシリルクロリド（５．９０ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温にて４８時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３％メタノール／クロロホルム）により精製した。化合物１２（４．３４ｇ，７９％）を無色泡状物質として得た。【００６８】
実施例１３
１−（２−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン  トリフルオロ酢酸塩（化合物１３）
化合物１２（２．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ここに８０％トリフルオロ酢酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで３回共沸した後、残渣にクロロホルムを加え、析出した白色固体を濾取した。化合物１３（１．５４ｇ，８１％）を白色固体として得た。【００６９】
実施例１４
１−（２−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化合物１４）
化合物１３（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を５％メタノール／クロロホルム混合溶媒（１００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサン／エーテルを加えて結晶化した。化合物１４（６９０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。【００７０】
実施例１５
１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−ヘプタノイルシトシン（化合物１５）
化合物１（１．２７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、無水ヘプタン酸（１．８ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１４ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶媒に加え、１００℃で一昼夜攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて抽出し、有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール／クロロホルム混合溶媒）により精製した。溶出液を濃縮し、残渣をイソプロパノール／へキサンで再結晶し、化合物１５（０．５５ｇ，３３％）を得た。【００７１】
実施例１６
１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シトシン（化合物１６）
氷冷下、化合物１（１．６５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に加え、５０℃で一昼夜攪拌した。
反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール／クロロホルム混合溶媒）により精製した。溶出液を濃縮し、残渣をへキサンで再結晶し、化合物１６（０．５２ｇ，２６％）を得た。【００７２】
実施例１７
１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン（化合物１７）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に化合物１（１．９ｇ，５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、４０℃で一昼夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール／クロロホルム混合溶媒）により精製した。溶出液を濃縮し得られた残渣をへキサンで再結晶し、化合物１７（０．４６ｇ，２０％）を得た。【００７３】
実施例１８
１−［５−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン（化合物１８）
実施例１７で用いた化合物１の代わりに化合物３を用い、実施例１７と同様にして化合物１８を合成した。（収率４７％）【００７４】
上記全ての実施例の構造と物性値を表１〜５に示す。【００７５】
【表１】
2008012945.tif 000005
【００７６】
【表２】
2008012945.tif 000006
【００７７】
【表３】
2008012945.tif 000007
【００７８】
【表４】
2008012945.tif 000008
【００７９】
【表５】
2008012945.tif 000009
【００８０】
薬理試験例１
Ｄｏｎｒｙｕラット皮下腫瘍移植系に対する、経口投与における本発明化合物の抗腫瘍効果
Ｄｏｎｒｙｕラット（チャールズ・リバー（株））において腹腔内継代したラット腹水腫瘍株Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｓａｒｃｏｍａを５週齢のＤｏｎｒｙｕラットの背部皮下に２ｘ１０４  ｃｅｌｌｓ／０．２ｍｌで移植した。移植から４日後に体重を測定し、各群の体重にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり７匹）。
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に各ＥＣｙｄ誘導体を溶解あるいは懸濁し、群分け日より１日１回７日間連日経口投与した。投与量は１２μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙを設定した。ＥＣｙｄ誘導体の評価は３回に分けて実施し、各試験には対照薬としてＥＣｙｄ誘導体と等モル数のＥＣｙｄを設定した。
群分けから７日後に、薬剤投与群のマウスの皮下移植腫瘍の重量を測定し、また、無処置群として、薬剤を投与しない場合の腫瘍重量を測定した。薬剤投与群及び無処置群の平均主要重量を算出した後、腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。【００８１】
ＩＲ（％）＝［１−（ＴＷｔｅｓｔ）／（ＴＷｃｏｎｔ）］×１００    （式１）【００８２】
［式中、ＴＷｔｅｓｔは薬剤投与群の平均腫瘍重量、ＴＷｃｏｎｔは無処置群の平均腫瘍重量を示す。］
試験結果を表６に示す。【００８３】
【表６】
2008012945.tif 000010
【００８４】
表６の結果より、本発明化合物は経口投与において、ＥＣｙｄに比較して優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。
また、本発明化合物をＤｏｎｒｙｕ系雄性ラットに経口投与し、その血清中ＥＣｙｄ濃度を測定したところ、ＥＣｙｄを投与した場合に比べて極めて高い血中濃度が得られた。例えば化合物１、３、４、９、１１、１２、１４、１５、１７及び１８は、特に高い血中濃度を示した。【００８５】
製剤例１  錠剤【００８６】
【表７】
2008012945.tif 000011
【００８７】
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。【００８８】
製剤例２  顆粒剤【００８９】
【表８】
2008012945.tif 000012
【００９０】
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。【００９１】
製剤例３  カプセル剤【００９２】
【表９】
2008012945.tif 000013
【００９３】
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。【００９４】
製剤例４  注射剤【００９５】
【表１０】
2008012945.tif 000014
【００９６】
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。【００９７】
製剤例５  シロップ剤【００９８】
【表１１】
2008012945.tif 000015
【００９９】
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。【０１００】
製剤例６  坐剤【０１０１】
【表１２】
2008012945.tif 000016
【０１０２】
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍薬として有用である。従って、薬剤の静脈内投与の患者への精神的かつ肉体的苦痛と通院にかかる医療経済コストの過剰負担という課題がなくなり、患者の生活の質（ＱＯＬ）の改善に貢献することが多大であると期待される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月16日(2009.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2008012945.tif 000019
［式中、Ｘは水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示し；Ｙ及びＺは一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよい炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６乃至１４のアリール基を示す。］
で表される３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）中、Ｘが水素原子、アルキル部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、置換基として炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が１又は２個置換したアミノ基を有していても良いアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）中、Ｘが水素原子、アルキル部分がジメチルアミノ基を有していても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至１０の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基、又は炭素数６乃至１４のアリール基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子又は（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項６】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子であり、他方が（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基であり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ同一又は異なって、炭素数１乃至８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項７】
一般式（１）中、Ｘが水素原子であり；Ｙ及びＺの一方が水素原子であり、他方が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−ｎ−オクチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
【請求項８】
次の（１）〜（１７）から選ばれる請求項１記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
（１）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（２）１−［５−Ｏ−トリエチルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（３）１−［５−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（４）１−［５−Ｏ−（ジメチル−ｎ−オクチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（５）１−［５−Ｏ−ジメチルフェニルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（６）１−［５−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（７）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（８）１−［２，５−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（９）１−［２−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン
（１０）１−（２，５−ビス−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１１）１−（２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１２）１−（２，５−ビス−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１３）１−（２−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−３−Ｃ−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン
（１４）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−ヘプタノイルシトシン
（１５）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シトシン
（１６）１−［５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン
（１７）１−［５−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−リボフラノシル］−４−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）シトシン
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する抗腫瘍薬。
【請求項１１】
請求項１〜８の何れか１項記載の３’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する経口投与用抗腫瘍薬。
【国際調査報告】
2008012945.tif 000020
2008012945.tif 000021
2008012945.tif 000022
2008012945.tif 000023
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