(57)【要約】式（Ｉ）2007037513.tif 000022［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちいずれか１又は２つが炭素原子であり、Ｒ１は、低級アルキル基等を表し、Ｒ２は、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基等を表し、Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｒ４は、低級アルキル基等を表す。］で表されるアリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。この化合物は、ノシセプチン受容体拮抗剤として作用し、ノシセプチン受容体が関連する疾患の医薬として有用である。
2007037513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2007037513.tif 000018
［式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちいずれか１又は２つが炭素原子であり、他が窒素原子であり、
Ｒ１は、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ２は、場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基；又は、場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基を表し、
Ｒ３は、水素原子；場合により水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は、場合により水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表し、
Ｒ４は、低級アルキル基；場合によりハロゲン原子、水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基；場合によりハロゲン原子、水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアルキル−低級アルキル基；又は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基を表す。］で表されるアリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち、いずれか１つのみが炭素原子であり、他の２つが窒素原子である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項３】
式（Ｉ−ａ）
2007037513.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項４】
式（Ｉ−ｂ）
2007037513.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項５】
式（Ｉ−ｃ）
2007037513.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はメトキシエチルである請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル基、２−メチルピリジン−５−イル基、３−フルオロ−２−メチルピリジン−５−イル基又は２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル基である請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素原子、メチル基、２−シアノエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はシクロプロピル基である請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、３−フルオロシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、４−メトキシシクロヘキシル基又は４−フルオロシクロヘキシル基である請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、
１）  ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
２）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３）  １−（２−シアノエチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５）  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−２−メチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−イミダゾール、
６）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール、
７）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール、
８）  １−シクロプロピル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
９）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（シクロペンチルアミノ）メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール、
１０）  ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
１１）  ５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、及び
１２）  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物が、３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物が、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−（２−シアノエチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−２−メチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物が、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１８】
薬学的に許容される添加剤および有効量の請求項１〜１６に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分として含有する、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する物質に関する。ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する化合物は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ノシセプチン（ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱと同一物質）は、オピオイドペプチドと類似の構造を持つ１７個のアミノ酸単位よりなるペプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体ＯＲＬ１を介して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与していると考えられている［ネイチャー，３７７巻，５３２頁（１９９５）；ソサエティフォーニューロサイエンス（Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），２２巻，４５５頁（１９９６）；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ），８巻，４２３頁（１９９７）；ヨーロピアンジャーナルオブニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），９巻，１９４頁（１９９７）；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），７５巻，１頁（１９９６）；ｉｂｉｄ．，３３３頁（１９９６）；ライフサイエンス，６０巻，ＰＬ１５頁（１９９７）；ｉｂｉｄ．，ＰＬ１４１頁（１９９７）；プロシーディングフォーナショナルアカデミーオブサイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ），９４巻，１４８５８頁（１９９７）参照］。
また、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶・学習能力が向上することが知られている［ニューロサイエンスレターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２３７巻，１３６頁（１９９７）；ネイチャー，３９４巻，５７７頁（１９９８）参照］。
更に、ノシセプチン自身はモルヒネ退薬時に見られるような禁断症状様の症状を引き起こすこと、及び非ペプチド性のノシセプチン受容体アンタゴニストはモルヒネ耐性、依存性、退薬症候群様の症状を改善することが報告されている［サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１５１巻，３４４−３５０頁（２０００）、ジャーナルオブニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），２０巻，７６４０頁（２０００）参照）］。
一方、ノシセプチン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、不安様作用およびストレスに対する反応の変化が示されている［プロシーディングフォーナショナルアカデミーオブサイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ），９６巻，１０４４４頁（１９９９）参照］。
したがって、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
特開平６−７３０１４号には、カンナビノイド受容体リガンドとして本発明化合物に類似したピラゾール化合物が開示されている。また、ＷＯ２００３／４０１０７号では、本発明化合物に類似したイミダゾール化合物が開示されている。しかしながら、これらの明細書に開示されている化合物では、本発明の式（Ｉ）に相当するＲ３の部分として具体的に開示されているのはアルキルフェニルであるに対し、本発明ではＲ３はフェニル基とはならず、本発明とは異なるものである。
【特許文献１】特開平６−７３０１４号
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００３／４０１０７号パンフレット
【発明の開示】
【０００３】
発明者らは、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する化合物としてアリール置換含窒素複素環化合物について検討を行い、特定の置換基を有する化合物が、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を拮抗する作用を有することを見いだし、係る知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
2007037513.tif 000003
［式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちいずれか１又は２つが炭素原子であり、他が窒素原子であり、
Ｒ１は、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ２は、場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基；又は、場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基を表し、
Ｒ３は、水素原子；場合により水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は、場合により水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表し、
Ｒ４は、低級アルキル基；場合によりハロゲン原子、水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基；場合によりハロゲン原子、水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアルキル−低級アルキル基；又は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基を表す。］で表されるアリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩、を提供する。
更に、本発明は、
（２）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とする、ノシセプチン受容体拮抗剤、
（３）  薬学的に許容される添加剤および有効量の（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物、
（４）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分として含有する、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬、を提供する。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル−低級アルキル基」は、低級アルキル基の１つの水素原子が低級シクロアルキル基と置換した基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、２−シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の「薬学上許容されうる塩」としては、医薬として許容されうる通常の塩が包含され、式（Ｉ）で表される化合物の含窒素複素環における酸付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸、臭化水素塩、りん酸塩、等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
以下、本発明の化合物について、具体例を挙げて詳細に説明する。
式（Ｉ）において、Ａ１、Ａ２及びＡ３としては、同一又は異なって、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちいずれか１又は２つが炭素原子であり、他が窒素原子である。
具体的なＡ１、Ａ２及びＡ３の組み合わせとしては、
Ａ１が、窒素原子であり、Ａ２及びＡ３が、炭素原子、
Ａ２が、窒素原子であり、Ａ１及びＡ３が、炭素原子、
Ａ３が、窒素原子であり、Ａ１及びＡ２が、炭素原子、
Ａ１が炭素原子であり、Ａ２及びＡ３が窒素原子、
Ａ２が炭素原子であり、Ａ１及びＡ３が窒素原子、
Ａ３が炭素原子であり、Ａ１及びＡ２が窒素原子、が挙げられる。
なかでも、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち窒素原子が２つのものが好ましく、特に
１）  Ａ２及びＡ３が、窒素原子であり、Ａ１が炭素原子、
２）  Ａ１及びＡ３が、窒素原子であり、Ａ２が炭素原子、が推奨される。
Ｒ１としては、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されているフェニル基を表す。
Ｒ１として具体的には、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等の場合により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基；ｏ−フルオロフェニル基、ｏ，ｐ−ジフルオロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ，ｐ−ジクロロフェニル基等のハロゲン原子で置換されているフェニル基が例示され、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシエチル基等が推奨される。
Ｒ２としては、場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基；又は、場合によりハロゲン原子及び／又は低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基を表す。
Ｒ２として具体的には、フェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−５−フルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル基、５−フルオロ−３−メチルフェニル基、ピリジン−３−イル基、２−クロロピリジン−５−イル基、３−クロロピリジン−５−イル基、２−メチルピリジン−５−イル基、３−フルオロ−２−メチルピリジン−５−イル基、６−フルオロ−２−メチルピリジン−５−イル基、３−クロロ−２−メチルピリジン−５−イル基、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル基、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル基、２、４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル基等が例示され、好ましくは、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル基、３−フルオロ−２−メチルピリジン−５−イル基、２−メチルピリジン−５−イル基、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル基が推奨される。
Ｒ３としては、水素原子；場合により水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は、場合により水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表す。
Ｒ３として具体的には、水素原子のほかにメチル基、エチル基、２−フルオロエチル基、２−シアノエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の場合により水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の場合により水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基が例示される。
Ｒ３として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−シアノエチル基、シクロプロピル基等が推奨される。
Ｒ４としては、低級アルキル基；場合によりハロゲン原子、水酸基若しくは低級アルコキシル基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基；場合によりハロゲン原子、水酸基若しくは低級アルコキシル基で置換されていてもよい低級シクロアルキル−低級アルキル基；又は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基が例示される。
Ｒ４として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、２−フルオロシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基等の場合によりハロゲン原子、水酸基若しくは低級アルコキシル基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基が例示され、より好ましくは３−フルオロシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、４−メトキシシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物群として好ましくは、
（ａ）式（Ｉ−ａ）
2007037513.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記に同じである。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩、
（ｂ）式（Ｉ−ｂ）
2007037513.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記に同じである。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩、
（ｃ）式（Ｉ−ｃ）
2007037513.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記に同じである。］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩、が例示される。
式（Ｉ）で表される化合物として好ましくは、
１）  ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
２）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３）  １−（２−シアノエチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
５）  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−２−メチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−イミダゾール、
６）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール、
７）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール、
８）  １−シクロプロピル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
９）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（シクロペンチルアミノ）メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール、
１０）  ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
１１）  ５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、及び
１２）  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール等が例示され、より好ましくは、
ａ）  ３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
ｂ）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
ｃ）  １−（２−シアノエチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
ｄ）  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−２−メチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−イミダゾール、
ｅ）  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール、
ｆ）  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
製造方法１−１
式（Ｉ）で表される化合物において、Ａ１が炭素原子であり、Ａ２とＡ３とが窒素原子である化合物、即ち、式（Ｉ−ａ）で表される化合物は、以下の製造方法により調製可能である。
反応式１
2007037513.tif 000007
［式中、Ｒ１ａは、場合により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記に同じである。］
式（ＩＩ）で表される化合物と、化合物１とを有機溶媒中、塩基の存在下で縮合し、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。
化合物１の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき１〜２モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が例示され、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドが推奨される。
塩基の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき１〜３モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）等が例示される。
反応温度としては、−７８〜２０℃が例示され、好ましくは−７８〜０℃が推奨され、通常１〜２時間で反応が完結する。
好ましい形態としては、式（ＩＩ）で表される化合物を−７８℃にて塩基と反応させ、続いて反応混合液に化合物１を加えて縮合反応を行ない、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。
上記方法で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む反応液には、残存する試薬、副生成物等を含むため、従来公知の方法により抽出、精製することにより式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することができる。（以下の製造方法において同様である。）
続いて、式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを有機溶媒中又は塩酸酸性有機溶媒中で縮合し、得られた化合物のアセチル基を加水分解して式（Ｖ）で表される化合物を得る。
式（ＩＶ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルにつき１〜４モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。
又、塩酸酸性有機溶媒としては、例えば４Ｍ−塩酸／ジオキサン、４Ｍ−塩酸／メタノール等が例示される。
反応温度としては０〜１５０℃が例示され、好ましくは２０〜９０℃が推奨され、通常１〜２４時間で反応が完結する。
そしてアセチル基の加水分解は、従来公知の方法により行なうことができる。
続いて式（Ｖ）で表される化合物を有機溶媒中で酸化し、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。
酸化剤としては、二酸化マンガン、デスマーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ；以下、「ＤＭＰ」という）が例示される。
酸化剤の使用量としては、
１）ＤＭＰを用いる場合、式（Ｖ）で表される化合物１モルにつき１〜４モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
２）二酸化マンガンを用いる場合、式（Ｖ）で表される化合物１００重量部につき１００〜６００重量部が例示され、好ましくは２００〜４００重量部が推奨される。
有機溶媒としては、いずれの酸化剤においてもジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。
反応温度としては、
１）ＤＭＰを用いる場合、０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨され、通常０．５〜２時間で反応が完結する。
２）二酸化マンガンを用いる場合、０〜５０℃が例示され、好ましくは１０〜３０℃が推奨され、通常１〜２４時間で反応が完結する。
そして、式（ＶＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、還元剤の存在下で式（ＶＩＩａ）で表される化合物を用いて還元的アミノ化を行い、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を得る。
式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩａ）で表される化合物との使用量としては、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ビスシアノ水素化ホウ素亜鉛、ビスシアノ水素化ホウ素ニッケル等が例示される。
還元剤の使用量としては、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、アセトニトリル等の溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、また、反応時間としては、通常、５分間〜７日間、好ましくは１時間〜６時間である。
式（ＩＩ）で表される化合物としては、例えば、以下のものが例示される。
2007037513.tif 000008
式（ＩＶ）で表される化合物としては、例えばヒドラジン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、ｎ−プロピルヒドラジン、イソプロピルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン、シクロプロピルヒドラジン、２−シアノエチルヒドラジン等が例示される。
式（ＶＩＩａ）で表される化合物としては、以下のものが例示される。
2007037513.tif 000009
製造方法１−２
式（ＩＩＩ）で表される化合物は下記の方法によっても調製可能である。
反応式２
2007037513.tif 000010
［式中、Ｘは、フッ素原子、塩素原子等のハロゲンを表し、Ｒ１ａ，Ｒ２及びＸは前記に同じである。］
即ち、式（ＩＩａ）で表される化合物と化合物１とを製造方法１に準じて縮合し、式（ＩＩＩａ）で表される化合物とする。続いて式（ＩＩＩａ）で表される化合物を有機溶媒中でｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライド（ｎ−ＴＢＡＦ）を加えて、温度０〜３０℃にて１〜３０分間反応させた後、その反応混合液に式（ＩＶａ）で表される化合物を加えて縮合し、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を得る。（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ．１９７７，１７４３−１７４５参照）
ｎ−ＴＢＡＦの使用量としては、式（ＩＩＩａ）で表される化合物１モルに対して１〜５モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類等が例示される。
式（ＩＶａ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩＩａ）で表される化合物１モルに対して１〜１０モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
反応温度としては、３０〜１００℃が例示され、好ましくは３０〜８０℃が推奨され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。
続いて、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を用いて製造方法１に準じて反応を行い、式（Ｉ−ａ）で表される化合物とする。
式（ＩＩａ）で表される化合物及び式（ＩＶａ）で表される化合物としては、３，５−ジフルオロアセトフェノン、３，４，５−トリフルオロアセトフェノン、５−アセチル−２−ピコリン等が例示され、更には市場で利用可能な試薬が使用できるほか、従来公知の方法で調製することもできる。
製造方法１−３
製造方法１−３は、Ｒ１が、ハロゲンである場合の式（Ｉ−ａ）で表される化合物、即ち、式（Ｉ−ａ’）で表される化合物の製造方法である。
反応式３
2007037513.tif 000011
［式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記に同じである。］
即ち、式（ＩＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを製造方法１−１に準じて縮合し、式（Ｖａ）で表される化合物を得て、式（Ｖａ）で表される化合物を、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、又はＮ−ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応を行ない、式（Ｖｂ）で表される化合物を得る。ハロゲン化は、従来公知の方法により行なうことが可能である。
続いて、式（Ｖｂ）で表される化合物のアセチル基を加水分解したのち、得られたアルコールを製造方法１に準じて酸化を行い、式（ＶＩａ）で表される化合物を得る。更に、式（ＶＩａ）で表される化合物を用いて製造方法１に準じて反応を行い、式（Ｉ−ａ’）で表される化合物を得る。
式（ＩＩＩａ）で表される化合物としては、実施例に記載のもの又は市場で利用可能な試薬が使用できるほか、従来公知の方法で調製することができる。
製造方法１−４
製造方法１−４は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の別途合成方法である。
反応式４
2007037513.tif 000012
［式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１ｄは、Ｒ１ａ、ビニル基またはイソプロペニル基を表し、Ｘ、Ｒ１ｂ、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じである。］
式（ＩＩａ）で表される化合物と化合物２とを製造方法１に準じて反応を行い、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を得る。続いて式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を製造方法１−３に準じて反応を行ない、式（ＶＩｃ）で表される化合物を得る。
そして、式（ＶＩｃ）で表される化合物を、ハロゲン−金属交換反応を行なった後、得られた生成物に式（ＩＶａ）で表される化合物を用いてアルキル化（ルートＡ）するか、又は式（ＶＩｃ）で表される化合物と式（ＩＶａ１）で表される化合物とをＰｄを用いてカップリング反応を行い（ルートＢ）、式（ＶＩｄ）で表される化合物を得る。
ルートＡ
式（ＶＩｃ）で表される化合物のハロゲン−金属交換反応は、有機溶媒中、アルキル金属試薬の存在下で行なわれる。
アルキル金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が例示される。
アルキル有機金属の使用量としては、式（ＶＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜３モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類が例示される。
反応温度としては−１００℃〜５０℃が例示され、好ましくは−７８℃〜２０℃が推奨され、通常、０．５〜２時間反応で反応が完結する。
続いて、前記反応混合物に、好ましくは−７８℃にて式（ＩＶａ）で表される化合物を加えてアルキル化反応を行なう。
式（ＩＶａ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜３モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
反応温度としては−１００℃〜５０℃が例示され、好ましくは−７８℃〜２０℃が推奨され、通常１〜２時間で反応が完結する。
ルートＢ
式（ＶＩｃ）で表される化合物と式（ＩＶａ１）で表される化合物とのカップリング反応は、有機溶媒中、触媒量のパラジウム存在下で行なわれる。
式（ＩＶａ１）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜３モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
反応温度としては５０〜２００℃が例示され、好ましくは７０〜１５０℃が推奨され、通常１〜２４時間で反応が完結する。
そして、上記で得られた式（ＶＩｄ）で表される化合物は、エステル部位を水素化アルミニウムリチウムで還元後、二酸化マンガンで酸化し、式（ＶＩａ）で表される化合物とする。
ここで、Ｒ１ｄは水素添加することにより、ビニル基の場合はエチル基へ、イソプロペニル基の場合はイソプロピル基へと変換可能である。
式（ＩＶａ１）で表される化合物としては、トリブチル（ビニル）スズ、トリブチル（イソプロペニル）スズ等が例示され、これらは市場で利用可能な試薬が使用できるほか、従来公知の方法で調製することができる。
製造方法１−５
化合物２の代わりに下記の化合物３を用い、製造方法１−４と同様に反応を行い、式（ＩＶａ）で表される化合物を得ることができる。
反応式５
2007037513.tif 000013
［式中、Ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前記に同じである。］
即ち、式（ＩＩａ）で表される化合物と化合物３とを製造方法１−４に準じて順次反応を行い、式（ＶＩｄ１）で表される化合物を得る。そして、得られた式（ＶＩｄ１）で表される化合物は、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という）／水の混合溶媒中、温度０〜１００℃で１〜２４時間反応させることにより式（ＶＩａ）で表される化合物とすることができる。
尚、式（ＩＶ）で表される化合物において、Ｒ３が水素原子である場合は、式（Ｖｂ１）で表される化合物のアミノ基をトリメチルシリルエトキシメチル基（以下、「ＳＥＭ基」という）で保護した後、各種縮合反応を行い、式（ＶＩｄ１）で表される化合物をＴＦＡで処理する際にＳＥＭの除去が可能である。
尚、保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、文献記載の方法［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
製造方法２
式（Ｉ）で表される化合物において、Ａ２が炭素原子であり、Ａ１とＡ３とが窒素原子である化合物、即ち、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、以下の製造方法により調製可能である。
反応式６
2007037513.tif 000014
［式中、Ｒ１ｄ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＲは、前記に同じである。］
式（ＩＩｂ）で表される化合物とニトロ酢酸エチル（化合物４）とを酢酸中、化合物５の存在下で縮合し、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を得る。（Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，Ｃ，８１，１３９（１９８５）参照）
ニトロ酢酸エチルの使用量としては、式（ＩＩｂ）で表される化合物１モルに対して１〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが例示される。また、化合物５の使用量としては、式（ＩＩｂ）で表される化合物１モルに対して１〜５モルが例示される。
反応温度としては８０〜２００℃が例示され、好ましくは１００〜１２０℃が推奨され、通常１〜４時間で反応が完結する。
続いて、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物と化合物６とを、有機溶媒中、アルミニウム及び塩化水銀の存在下で縮合を行い、式（Ｖｄ１）で表される化合物を得る。（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２４，１７５７（１９８７）参照）
化合物６の使用量としては、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物１モルに対して１〜１０モルが例示され、好ましくは２〜３モルが推奨される。
塩化水銀の使用量としては、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物１モルに対して０．０１〜０．２モルが例示され、好ましくは０．０１〜０．０５モルが推奨される。又、アルミニウムの使用量としては、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物１モルに対して１〜１０モルが例示され、好ましくは２〜４モルが推奨される。
反応温度としては５０〜１００℃が例示され、好ましくは６０〜８０℃が推奨され、通常１〜５時間で反応が完結する。
続いて、式（Ｖｄ１）で表される化合物を製造方法１−４に準じて反応を行い、式（Ｉ−ｂ）で現される化合物を得ることができる。
式（ＩＩｂ）で表される化合物としては、３，５−ジフルオロアニリン、３，４，５−トリフルオロアニリン等が例示され、市場で利用可能な試薬が使用できるほか、従来公知の方法で調製することができる。
更に、式（ＩＶａ２）で表される化合物及び式（ＩＶａ３）で表される化合物としては、実施例に記載のもの又は市場で利用可能な試薬が使用できるほか、従来公知の方法で調製することができる。
製造方法３
式（Ｉ）で表される化合物において、Ａ２及びＡ３が炭素原子であり、Ａ１が窒素原子である化合物、即ち、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、以下の製造方法により調製可能である。
反応式７
2007037513.tif 000015
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記に同じである。］
即ち、式（ＩＩｃ）で表される化合物と式（ＩＩｂ）で表される化合物とを酢酸中で縮合し、式（Ｖｅ１）で表される化合物を得る。
式（ＩＩｂ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩｃ）で表される化合物１モルにつき１〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
反応温度としては、５０〜１００℃が例示され、好ましくは６０〜９０℃が推奨され、通常１０分〜２４時間で反応が完結する。
続いて、式（Ｖｅ１）で表される化合物のエステル部位を水素化アルミニウムリチウムで還元後、二酸化マンガンで酸化して、式（Ｖｅ２）で表される化合物とし、更に式（Ｖｅ２）で表される化合物を製造方法１に準じて反応を行い、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を得る。
式（ＩＩｃ）で表される化合物としては、実施例に記載のもの又は市場で利用可能な試薬が使用できるほか、従来公知の方法で調製することができる。
尚、Ａ１、Ａ２及びＡ３が上記以外の組み合わせを有する化合物についても、製造方法１〜３に準じて反応を行なうことができる。
上記方法で得られた式（Ｉ）で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示される。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次に、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、１ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＮＣ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁させ、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、被試験化合物による［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表１に示す。
【表１】
2007037513.tif 000016
薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＧＤＰ  ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５μＭ  ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用は、被試験化合物によるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表２に示す。
【表２】
2007037513.tif 000017
式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用することができる。
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜１００重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、投与量は通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−２００（和光純薬工業株式会社）、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬工業株式会社）、ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ（富士シリシア化学株式会社）を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）を用いた。キラルカラムは、キラルパックＡＤ（ダイセル化学工業株式会社）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製、ＡＬ−４００−２（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
製造例１
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−オキソエチル酢酸エステル
窒素雰囲気下１，２，３−ベンゾトリアゾール（１２２ｇ）の塩化メチレン溶液（１．２ｌ）に塩化チオニル（１８５ｍｌ）を室温で加えた。１５分間撹拌した後に反応溶液にアセトキシ酢酸（３０ｇ）を加え、さらに３時間撹拌した。生じた沈殿物をグラスフィルターによりろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７／３〜６／４）により精製することによって表題化合物（５３ｇ）を白色固体として得た。
製造例２
１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
１）ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（２４．５ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３００ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（５３．５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、表題化合物（２９．５ｇ）を得た。
２）ジｔｅｒｔ−ブチル［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル］マロネート
６０％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（３．３４ｇ）をジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に懸濁し、０℃にてマロン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２８．８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１）で得られた化合物（２９．５ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を加え、更に２．５時間攪拌した。反応液を０℃にて１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
３）ジｔｅｒｔ−ブチル［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］マロネート
２）で得られた化合物のエタノール（５００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２３．２ｍｌ）および活性炭担持水酸化パラジウム（６．０ｇ）を加え、１気圧（１０１．３ＫＰａ）の水素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
４）５−フルオロ−６−メチルニコチン酸
濃塩酸（２００ｍｌ）に３）で得られた化合物を加え、１２０℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
５）５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルニコチン酸アミド
４）で得られた化合物およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．０ｇ）のクロロホルム（４００ｍｌ）およびピリジン（１３０ｍｌ）溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３１．９ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／３）で精製し、表題化合物（１７．５ｇ）を得た。
６）１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
５）で得られた化合物（１７．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に０℃にて１Ｎ臭化エチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（１１．７ｇ）を得た。
製造例３
４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテート
製造例２で得られた化合物（３．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２２．８ｍｌ）を加えた。−７８℃にて１時間撹拌した後、製造例１で合成した化合物（５．３９ｇ）を加えた。室温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、無色油状物として表題化合物（２．７７ｇ）を得た。
製造例４
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテート
１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの代わりに１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンを用いて製造例３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を赤色油状物として得た。
製造例５
１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン
１）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１，３−ジオキソラン
１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン（１．０６ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液にエチレングリコール（７７３ｍｇ）と触媒量のトシル酸１水和物を加えた。ディーン−スターク管を装着し、反応液を加熱還流下一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、無色油状物として表題化合物（１．３１ｇ）を得た
２）２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１，３−ジオキソラン
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１，３−ジオキソラン（１．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、４．８４ｍｌ）を加えた。反応液を−７８℃にて１５分間撹拌した後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（３．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温にて４５分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）にて精製し、淡黄色油状物として表題化合物（１．２０ｇ）を得た。
３）１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン
２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１，３−ジオキソラン（１．２０ｇ）を１Ｎ塩酸／テトラヒドロフラン／酢酸（１／１／１，３０ｍｌ）に溶解した。反応液を加熱還流下一晩撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、淡黄色油状物として表題化合物（８０６ｍｇ）を得た。
製造例６
４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテート
１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの代わりに製造例５で得られた化合物を用いて製造例３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を白色粉末として得た。
製造例７
４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテート
１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの代わりに１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−オンを用いて製造例３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例８
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，４−ジオキソブチルアセテート
１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの代わりに３，５−ジフルオロアセトフェノンを用いて製造例３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例９
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−２，４−ジオキソブチルアセテート
製造例８で得られた化合物（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ）を加え、この反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、ヨウ化エチル（５２μｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
製造例１０
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−２，４−ジオキソブチルアセテート
ヨウ化エチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて製造例９の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例１１
エチル  ４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブチレート
１Ｎリチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（５．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃にて５−アセチル−２−ピコリン（５８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。この反応液に−７８℃にてシュウ酸ジエチル（７０１μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た。
製造例１２
エチル  ４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，４−ジオキソブチレート
５−アセチル−２−ピコリンの代わりに３，５−ジフルオロアセトフェノンを用いて、製造例１１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例１３
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジエトキシブタン−１，３−ジオン
１Ｎリチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（６８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて３，５−ジフルオロアセトフェノン（８．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。この反応液に−７８℃にてジエトキシ酢酸エチル（１２．２ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に０℃にて２Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を（１６．５ｇ）として得た。
製造例１４
１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，４−ジエトキシブタン−１，３−ジオン
３，５−ジフルオロアセトフェノンの代わりに３，４，５−トリフルオロアセトフェノンを用いて、製造例１３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例１５
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例３で得られた化合物（７９ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（４５ｍｇ）を加えた。反応液を加熱還流下、９．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、無色油状物として表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
２）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物（３４ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液にデスマーチン試薬（１５４ｍｇ）を加えた。室温にて２０分間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、白色粉末として表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
製造例１６
５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにイソプロピルヒドラジン塩酸塩を用いて製造例１５の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例１７
１，４−ジメチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジンおよび１Ｎ塩酸を用いて製造例１５の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例１８
１−エチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジンを用いて製造例１５の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例１９
５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにｎ−プロピルヒドラジン−オキサレートを用いて製造例１５の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例２０
１−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにシクロプロピルヒドラジン塩酸塩を用いて製造例１５の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例２１
１−ベンジル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）１−ベンジル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例３で得られた化合物（３１６ｍｇ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、ベンジルヒドラジン塩酸塩（２２５ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃にて１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、メタノール／１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１／１，５ｍｌ）に溶解した。室温にて１０分間撹拌した後、反応液をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、無色油状物として表題化合物（３７３ｍｇ）を得た。
２）１−ベンジル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物を用いて製造例１５の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例２２
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテートの代わりに製造例４で得られた化合物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにヒドラジン一水和物および４Ｎ塩酸−ジオキサンを用いて製造例１５の工程に準じて反応を行い、表題化合物を褐色粉末として得た。
製造例２３
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール
製造例３で得られた化合物の代わりに製造例４で得られた化合物、ベンジルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジンを用いて製造例２１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例２４
１−（２−シアノエチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
メチルヒドラジンの代わりに２−シアノエチルヒドラジンを用いて製造例２３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例２５
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン一水和物の代わりにエチルヒドラジンを用いて製造例２２の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例２６
１−シクロプロピル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン一水和物の代わりにシクロプロピルヒドラジン塩酸塩を用いて製造例２２の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例２７
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテートの代わりに製造例４で得られた化合物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにイソプロピルドラジン塩酸塩を用いて製造例１５の工程に準じて反応を行い、表題化合物を白色粉末として得た。
製造例２８
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテートの代わりに製造例６で得られた化合物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジンおよび４Ｎ塩酸−ジオキサンを用いて製造例１５の１）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
２）５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−４−メチル−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物（１５４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１４０ｍｇ）、イミダゾール（１２７ｍｇ）を加えた。８０℃にて９０分間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、表題化合物（２１２ｍｇ）を無色油状物として得た。
３）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−４−メチル−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル−１Ｈ−ピラゾール
２）で得られた化合物（２０７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、０．３９ｍｌ）を加えた。反応液を−７８℃にて１５分間撹拌した後、ヘキサクロロエタン（１６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加えた。更に反応液を室温にて１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、表題化合物（１７３ｍｇ）を無色油状物として得た。
４）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３）で得られた化合物（１７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液（８６３μｌ）を加えた。反応液を室温にて一晩撹拌した後溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、表題化合物（１１３ｍｇ）を白色粉末として得た。
５）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４）で得られた化合物を用いて製造例１５−２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物（１１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
製造例２９
１，４−ジメチル−３−ホルミル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例４で得られた化合物の代わりに製造例７で得られた化合物を用いて、製造例２３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例３０
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテートの代わりに製造例９で得られた化合物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジンおよび４Ｎ塩酸−ジオキサンを用いて製造例１５の１）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ジメチル−４−エチル−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物（２２ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（１００ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。
製造例３１
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例９で得られた化合物の代わりに製造例１０で得られた化合物を用いて、製造例３０の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例３２
４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）３−アセトキシメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例８で得られた化合物（３２２ｍｇ）およびメチルヒドラジン（７４μｌ）を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、８０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製し、表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
２）３−アセトキシメチル−４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物（３９ｍｇ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（３０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、８０℃で終夜攪拌した。反応液にＮ−クロロコハク酸イミド（１０ｍｇ）を加え、８０℃で更に７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
３）４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
２）で得られた化合物（４２ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を粗生成物として得た。
４）４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３）で得られた化合物を用いて製造例３０の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例３３
４−エチル−３−ホルミル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１）３−エトキシカルボニル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソブチルアセテートの代わりに製造例１１で得られた化合物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジンを用いて製造例１５の１）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）４−ブロモ−３−エトキシカルボニル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物（２８３ｍｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（４１１ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、８０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜０／１００）で精製し、表題化合物（３３１ｍｇ）を得た。
３）３−エトキシカルボニル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
２）で得られた化合物（１６０ｍｇ）のトルエン（３ｍｌ）溶液にトリブチル（ビニル）スズ（２１６μｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ）を加え、１１０℃で終夜攪拌した。反応液に１０％フッ化カリウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜０／１００）で精製し、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
４）３−エトキシカルボニル−４−エチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３）で得られた化合物（１１９ｍｇ）および活性炭担持パラジウム（３０ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に懸濁し、１気圧（１０１．３ＫＰａ）の水素雰囲気下、室温で２日間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。
５）４−エチル−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４）で得られた化合物のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に０℃にて水素化アルミニウムリチウム（２５ｍｇ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム＋水和物を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。
６）４−エチル−３−ホルミル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに５）で得られた化合物を用いて製造例３０の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例３４
４−ビニル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１１で得られた化合物の代わりに製造例１２で得られた化合物を用いて製造例３３の１）〜３）、５）、６）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例３５
３−ホルミル−４−メトキシメチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１）４−ビニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例３３の３）で得られた化合物（１５２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に０℃にて水素化アルミニウムリチウム（３２ｍｇ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。
２）３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０１ｍｇ）およびイミダゾール（９１ｍｇ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
３）３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール
２）で得られた化合物（１４３ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）懸濁液に１％四酸化オスミウム水溶液（３滴）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／２）で精製し、表題化合物（９７ｍｇ）を得た。
４）３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
３）で得られた化合物（７１ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を粗生成物として得た。
５）３−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
４）で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に０℃にて６０％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（１３ｍｇ）を加え、同温度で１０分間攪拌した。反応液に０℃にてヨウ化メチル（１４μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
６）３−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
５）で得られた化合物（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
７）３−ホルミル−４−メトキシメチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに６）で得られた化合物を用いて製造例３０の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例３６
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メトキシメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１）３−ジエトキシメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例１３で得られた化合物（１６．５ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（３．０３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（１４．０ｇ）を得た。
２）３−ジエトキシメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物（１４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に０℃にて６０％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（２．３９ｇ）を加え、同温度で１０分間攪拌した。反応液に０℃にて塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１０．５ｍｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を粗生成物として得た。
３）４−ブロモ−３−ジエトキシメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３−エトキシカルボニル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２）で得られた化合物を用いて製造例３３の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
４）３−ジエトキシメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３）で得られた化合物（１３．９ｇ）のジエチルエーテル（１２０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１７．９ｍｌ）を加え、同温度で２０分間攪拌した。反応液に−７８℃にてクロロメチルメチルエーテル（２．３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜７／１）で精製し、表題化合物（７．５９ｇ）を得た。
５）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メトキシメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
４）で得られた化合物（７．５９ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５８ｍｇ）をアセトン（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（５．１２ｇ）を得た。
製造例３７
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メトキシメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１）４−ブロモ−３−ジエトキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
製造例１３で得られた化合物の代わりに製造例１４で得られた化合物を用いて、製造例３６の１）〜３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
２）４−ビニル−３−ジエトキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物を用いて、製造例３３の３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を薄黄色油状物として得た。
３）４−メトキシメチル−３−ジエトキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
２）で得られた化合物を用いて、製造例３５の３）〜５）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を薄黄色油状物として得た。
４）４−メトキシメチル−３−ホルミル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３）で得られた化合物を用いて、製造例３６の５）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
製造例３８
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−４−ホルミル−２−メチル−イミダゾール
１）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−イミダゾール
３，５−ジフルオロアニリン（６．７５ｇ）、ニトロ酢酸エチルエステル（５．８５ｍｌ）、オルトギ酸エチル（９．５６ｍｌ）、酢酸（１．２ｍｌ）を混ぜ、１２０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を放冷し析出した固体をヘキサン−エタノール（１：１）を用いてろ過により集めた。得られた固体（１４．３ｇ）にエタノール（１４０ｍｌ）、オルト酢酸エチル（１９．１ｍｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（７１４ｍｇ）を加えた。さらに攪拌しながらアルミ箔（２．８４ｇ）を少しずつ加えた。すべてのアルミ箔が溶けた後、さらに８０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を放冷した後、酢酸エチルと水の混合物に注ぎ析出した固体をセライトろ過により除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し、淡褐色固体として表記化合物（８．５０ｇ）を得た。
２）５−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−イミダゾール
１）で得られた化合物を用いて、製造例３３の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
３）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−４−ホルミル−２−メチル−イミダゾール
２）で得られた化合物を用いて、製造例３３の３）〜６）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
製造例３９
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−２−メチル−イミダゾール
製造例３８の２）で得られた化合物およびトリブチル（ビニル）スズの代わりにトリブチル（イソプロペニル）スズを用いて製造例３３の３）の工程を行った後、製造例３３の４）〜６）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
製造例４０
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−２−メチル−イミダゾール
１）５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−イミダゾール
製造例３８の２）で得られた化合物（２７０ｍｇ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶かし、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１５０ｍｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）（４０ｍｇ）と０．８Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、窒素気流下、１００℃にて１２時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、水と酢酸エチルの中に注ぎ、有機層を分け、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、表記化合物（８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
２）５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−２−メチル−イミダゾール
１）で得られた化合物を用いて製造例３３の５）、６）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
製造例４１
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−ピロール
１）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール
エチル  ３−オキソ−２−（２−オキソプロピル）ペンタノエート（２００ｍｇ）及び３，５−ジフルオロアニリン（３８０ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（２８７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
２）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−ピロール
１）で得られた化合物を用いて製造例３３の５）、６）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
製造例４２
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシメチル−５−メチル−３−ホルミル−１Ｈ−ピロール
エチル  ３−オキソ−２−（２−オキソプロピル）ペンタノエートの代わりにメチル  ２−メトキシアセチル−４−オキソペンタノエートを用いて製造例４１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を褐色固体として得た。
製造例４３
（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミン塩酸塩
１）（１Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−１−フタルイミド−２−シクロペンテン
（１Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−シクロペンテン−１，４−ジオール  １−アセテート（１９０ｇ）、フタルイミド（２２０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３９３ｇ）のテトラヒドロフラン（６．８ｌ）溶液に、０〜５℃にてジエチルアゾジカルボキシレート（２６１ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（１ｌ）およびヘキサン（２ｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濾過し、ヘキサンで洗浄後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、表題化合物（３０７ｇ）を得た。
２）（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシ−１−フタルイミドシクロペンタン
１）で得られた化合物（２９７ｇ）および活性炭担持水酸化パラジウム（２９．７ｇ）をメタノール（４ｌ）に懸濁し、１気圧（１０１．３ＫＰａ）の水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し表題化合物（２８７ｇ）を得た。
３）（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシ−１−アミノシクロペンタン
２）で得られた化合物（２８７ｇ）およびヒドラジン一水和物（７８．９ｇ）をエタノール（５．８ｌ）に溶解し、３時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（８．６ｌ）を加え、不溶物を濾去した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（１２２ｇ）を得た。
４）（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシ−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンタン
３）で得られた化合物（１２２ｇ）、クロロギ酸ベンジル（２１８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１４３ｇ）を水（２．４４ｌ）およびジオキサン（２．４４ｌ）に懸濁し、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を粗生成物として得た。
５）（１Ｓ，３Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシシクロペンタン
４）で得られた化合物のエタノール（３．４５ｌ）溶液に水（１．１５ｌ）および水酸化リチウム一水和物（５３．６ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（１８３ｇ）を得た。
６）（１Ｓ，３Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペンタン
５）で得られた化合物（１８３ｇ）及びトリエチルアミン（１１８ｇ）のジクロロメタン（２．８ｌ）溶液に０℃にてメタンスルホニルクロリド（１０７ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（２００ｇ）を得た。
７）（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ−シクロペンタン
６）で得られた化合物（２００ｇ）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物（３３４ｇ）をアセトニトリル（４．４ｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、表題化合物（９８．８ｇ）を得た。
８）（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミン塩酸塩
７）で得られた化合物（９８．８ｇ）および活性炭担持水酸化パラジウム（２９．７ｇ）をメタノール（４ｌ）に懸濁し、１気圧（１０１．３ＫＰａ）の水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１２６ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール−ヘキサンから再結晶して表題化合物（５０．２ｇ）を得た。
製造例４４
（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチルアミン塩酸塩
１）トランス−２−フルオロシクロペンタノール
トリエチルアミン（１６６ｍｌ）と６−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ｇ）の混合物にトリエチルアミン・トリハイドロフルオライド（９５．８ｇ）を加え、１００℃に昇温し、同温度で３日間撹拌した。この反応混合物に氷冷下、水（２００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、１Ｎ塩酸で２回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、ろ液を減圧下濃縮することによって表題化合物の粗精製物（２４．８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
２）（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−フタルイミドシクロペンタン
１）で得られた化合物（２４．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（９３．６ｇ）およびフタルイミド（５２．６ｇ）を加えた。この反応溶液に氷冷下ジイソプロピル  アザジカルボキシレート（７０．８ｍｌ）を加えた後、室温に昇温した。同温度で３時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。混合物を酢酸エチルにより２回抽出した後、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）により精製することによって淡黄色固体の表題化合物ラセミ体（３８．６ｇ）を得た。このラセミの生成物をキラルカラム（キラルパックＡＤ、ヘキサン／エタノール＝９／１＋０．１％ジエチルアミン）により光学分割することによってキラルな表題化合物（１５．９ｇ、＞９９．９％ｅｅ）を淡黄色固体として得た。
３）（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチルアミン塩酸塩
２）で得られた化合物（１５．９ｇ）に濃塩酸（３００ｍｌ）を加え、１２０℃に過熱し、一終夜撹拌した。この反応溶液を氷冷して２時間撹拌した後、生じる沈殿物をろ別し、ろ液をクロロホルム（３００ｍｌ）で３回洗浄した。水層を減圧下濃縮し、得られた残査をメタノール（８０ｍｌ）に溶解した後、この溶液にジエチルエーテル（３２０ｍｌ）をゆっくり加えた。生じる沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄しながらろ別することによって表題化合物（６．９４ｇ）を白色固体として得た。
製造例４５
シス−４−フルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩
１）ベンジル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（２３ｇ）を１，４−ジオキサン（３６０ｍｌ）および水（３６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（７２ｍｌ）を順次加え、室温に戻して６４時間撹拌した。反応系に生成した白色固体をろ別し、水、酢酸エチルで順次洗った後、５０℃、減圧下にて乾燥させ、表題化合物（３２．３ｇ）を白色固体として得た。
２）ベンジル（シス−４−フルオロシクロヘキシル）カルバメート
１）で得られた化合物（１３．７ｇ）を窒素雰囲気下でクロロホルム（１４０ｍｌ）に懸濁させ、反応液に［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオライド（１１．６ｍｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出を行い、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、表題化合物（１．３０ｇ）を白色固体として得た。
３）シス−４−フルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩
２）で得られた化合物（１．３０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応液をろ過し、１０％塩酸メタノール溶液（１０ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去した。生成した残渣をエタノール／ヘプタン混合液中を用いて固化させ表題化合物（３０７ｍｇ）を白色固体として得た。
製造例４６
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
１）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−ジエトキシメチル−４−メトキシメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
製造例３６の４）で得られた化合物（２１６ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、−７８℃にて１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．３９ｍｌ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応液に−７８℃にてヘキサクロロエタン（２２４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、室温で１時間２０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（２３２ｍｇ）を得た。
２）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物をトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。
【実施例１】
【０００５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物（３０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に製造例４３で得られた化合物（１８ｍｇ）、ビスシアノ水素化ホウ素亜鉛（０．３Ｍメタノール溶液、１．０９ｍｌ）を加えた。反応液を室温にて２時間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、残渣をＮＨ−シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、無色油状物として表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１（９Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．８１（４Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【０００６】
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例１６で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】
【０００７】
１，４−ジメチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例１７で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８０（５Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】
【０００８】
１−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例１８で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７７（５Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】
【０００９】
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例１９で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７８（７Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】
【００１０】
１−シクロプロピル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２０で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６（２Ｈ，ｍ），１．００（２Ｈ，ｍ），１．７９（５Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【００１１】
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）１−ベンジル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２１で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物（４５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、活性炭担持パラジウム（２５ｍｇ）、１Ｎ塩酸−メタノール（１ｍｌ）を加え、１気圧（１０１．３ＫＰａ）の水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、無色油状物として表題化合物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９５（８Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】
【００１２】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２２で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９０（８Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９】
【００１３】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２３で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７４（５Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），６．８８（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０】
【００１４】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３０で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．０２−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．９４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】
【００１５】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３１で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６５−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．７２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９２（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】
【００１６】
４−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３２で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．３０（６Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】
【００１７】
１−（２−シアノエチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２４で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．７９（５Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｍ），６．９０（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】
【００１８】
４−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３３で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６５−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．０４−５．２３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５】
【００１９】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３４で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）３−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］アミノ｝メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｍｇ）をクロロホルム（４ｍｌ）に溶解し、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製し、表題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
３）３−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］アミノ｝メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
２）で得られた化合物（１４６ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）懸濁液に１％四酸化オスミウム水溶液（３滴）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製し、表題化合物（９８ｍｇ）を得た。
４）３−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］アミノ｝メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３）で得られた化合物（９８ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を粗生成物として得た。
５）３−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］アミノ｝メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４）で得られた化合物のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に０℃にて６０％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（４ｍｇ）を加え、同温度で１０分間攪拌した。反応液に０℃にてヨウ化メチル（１２μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を粗生成物として得た。
６）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５）で得られた化合物をメタノール（０．５ｍｌ）および４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ−ル／アンモニア水＝１５０／１０／１）で精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．３０（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９６（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１６】
【００２０】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−２−メチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−イミダゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３８で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１７】
【００２１】
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１−メチル−４−メトキシメチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３５で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６４−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１８】
【００２２】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２５で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），６．８５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１９】
【００２３】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
１）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３６で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物をトリフルオロ酢酸（１１．７ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜３０／１〜２０／１）で精製し、表題化合物（９２８ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６５−２．２０（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．０６−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２０】
【００２４】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２３で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりに（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルアミン（絶対配置は未決定のため仮に１Ｓ，３Ｒとした）を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５９−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．９５（５Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０−６．９１（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２１】
【００２５】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−３−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２３で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりに製造例４５で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４８−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．６９−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２２】
【００２６】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−３−（シス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ］メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２３で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりにシス−４−メトキシシクロヘキシルアミンを用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４６−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２３】
【００２７】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例４３で得られた化合物の代わりに製造例４４で得られた化合物を用いて実施例１９の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４８−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．９３−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２４】
【００２８】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例４０で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５０−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１３．１Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４５６．１［Ｍ−Ｈ］＋
【実施例２５】
【００２９】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例４１で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３−２．２８（９Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２６】
【００３０】
１−シクロプロピル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２６で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９９（２Ｈ，ｍ），１．８０（５Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），６．８９（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】
【００３１】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−４−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２５で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２８】
【００３２】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−３−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２２で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりに製造例４５で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７１−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】
【００３３】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−４−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３８で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりに製造例４５で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３０】
【００３４】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（シクロペンチルアミノ）メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例４３で得られた化合物の代わりにシクロペンチルアミンを用いて実施例１９の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９４（８Ｈ，ｍ），３．１２−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３１】
【００３５】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−１Ｈ−イミダゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３９で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−２．２４（６Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３２】
【００３６】
１，４−ジメチル−３−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ］メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２９で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりに製造例４５で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４７−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９７（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【００３７】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−２−メトキシメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール  酒石酸塩
１）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−２−メトキシメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例４２で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−２−メトキシメチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール  酒石酸塩
１）で得られた化合物（１５ｍｇ）とＬ−酒石酸（６．５ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を留去することで表題化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６３−２．４５（９Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３４】
【００３８】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（シス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）メチル−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例４３で得られた化合物の代わりにシス−４−メトキシシクロヘキシルアミンを用いて実施例１９の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３５】
【００３９】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２７で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），６．８４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３６】
【００４０】
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
製造例３６で得られた化合物の代わりに製造例３７で得られた化合物を用いて実施例１９の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６８−２．１７（６Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），５．０８−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３５６．１［Ｍ−Ｈ］＋
【実施例３７】
【００４１】
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例２８で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０（５Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３８】
【００４２】
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（シス−４−フルオロシクロヘキシルアミノ）メチル−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例３８で得られた化合物および製造例４３で得られた化合物の代わりに製造例４５で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３９】
【００４３】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例４３で得られた化合物の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを用いて実施例１９の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（５Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４０】
【００４４】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例３９で得られた化合物（３６ｍｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ）をクロロホルム（２ｍｌ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
２）３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１）で得られた化合物のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に０℃にて６０％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（１２ｍｇ）を加え、同温度で１０分間攪拌した。反応液に０℃にてヨウ化メチル（３０μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
３）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシメチル−１−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミカメチル−１Ｈ−ピラゾール
２）で得られた化合物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．３２（５Ｈ，ｓ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】
【００４５】
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチルアミノ］メチル−４−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例１５で得られた化合物の代わりに製造例４６で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９０（５Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【００４６】
この化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
【国際調査報告】
2007037513.tif 000023
2007037513.tif 000024
2007037513.tif 000025
2007037513.tif 000026
2007037513.tif 000027
2007037513.tif 000028