(57)【要約】式（１）の化合物もしくはその重合物と、蟻酸の混合物に、式（２）の化合物を添加することを特徴とする式（３）の第３級アミンの製造方法。2007083839.tif 000010（式中、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）2007083839.tif 000011（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。これらＲ１、Ｒ２および窒素原子により、環を形成してもよい。）2007083839.tif 000012（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記に同じ。）
2007083839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物もしくはその重合物と、蟻酸の混合物に、式（２）の化合物を添加することを特徴とする式（３）の第３級アミンの製造方法。
2007083839.tif 000007
（式中、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）
2007083839.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。これらＲ１、Ｒ２および窒素原子により、環を形成してもよい。）
2007083839.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記に同じ。）
【請求項２】
式（２）の化合物が、ピロリジン環を有する化合物である請求の範囲１に記載の製造方法。
【請求項３】
第３級アミンが、Ｎ−メチルピロリジンである請求の範囲１に記載の製造方法。
【請求項４】
目的の第３級アミンに含まれる原料の式（２）の化合物の残存量が１００ｐｐｍ以下である請求の範囲１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
目的の第３級アミンに含まれる原料の式（２）の化合物の残存量が５０ｐｐｍ以下である請求の範囲１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第３級アミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
第３級アミンの製造方法として、原料にアルコールまたは環状エーテル等を用い、第１又は２級アミンと触媒存在下、高温高圧下脱水する、いわゆる気相反応が知られている（例えば、特許文献１）。またアミド化合物を高温高圧下、接触水素化して第３級アミンを製造する方法が提案されている（例えば、特許文献２）。
【特許文献１】特開平０４−３４２５７８号公報
【特許文献２】特許第２５５３０４９号
【０００３】
この特許文献１および２の方法は、高温反応や高圧反応といった特殊な反応容器が必要であり、穏和な条件下では実施出来ない。
穏和な条件下での反応として、第２級アミンへハロゲン化アルキルを反応させる方法がある。確かに、常圧下での反応ではあるが、反応後生成するハロゲン化水素を中和する必要があり、使用するアルカリとハロゲン化アルキルが反応してしまい収率を低下させる。また生成する第３級アミンの方が一般的に第２級アミンよりハロゲン化アルキルへの反応性がよく、第４級塩まで反応が進行してしまい、反応系に第２級アミン、第３級アミン、第４級アミンが混在することになる。反応収率が悪いだけでなく、取り出し収率も大幅に低下し好ましくない。また第３級アミンと第２級アミンとの分離は通常蒸留による精製となるが、特にメチル化反応では第３級アミンと原料の第２級アミンとの沸点差があまりない化合物が多く、取り出しでの収率低下や工数の増加につながることが多い。
本発明の課題は、一般的な反応装置で穏和な条件下、原料を残存させることなく定量的に反応を終了する第３級アミンの製造方法を提供することにある。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は以下の発明に係る。
１．式（１）の化合物もしくはその重合物と、蟻酸の混合物に、式（２）の化合物を添加することを特徴とする式（３）の第３級アミンの製造方法。
2007083839.tif 000003
（式中、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）
2007083839.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。これらＲ１、Ｒ２および窒素原子により、環を形成してもよい。）
2007083839.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記に同じ。）
２．式（２）の化合物が、ピロリジン環を有する化合物である製造方法。
３．第３級アミンが、Ｎ−メチルピロリジンである製造方法。
本発明は、式（１）の化合物もしくはその重合物と、蟻酸の混合物に、式（２）の化合物を添加する式（３）の第３級アミンの製造方法である。
Ｒ３で示される基は、具体的には次の通りである。水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等が挙げられ、好まくは水素原子、メチル基が良い。
Ｒ１〜Ｒ２で示される基は、具体的には次の通りである。
Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等の炭素数１〜３の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基を挙げることができる。好ましいアルキル基としては、炭素数１〜３の直鎖状のアルキル基が良い。Ｒ１、Ｒ２および窒素原子により、５〜７の環を形成してもよい。具体的にはピロリジン、ホモピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の環を例示することができる。
式（１）の化合物としては、具体的には次の通りである。ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、パラホルムアルデヒド、パラアセトアルデヒド等が挙げられる。また、その重合物としては、パラホルムアルデヒド、パラアセトアルデヒド等が挙げられる。
式（２）の化合物としては、具体的には次の通りである。ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン、エチルプロピルアミン、メチルイソプロピルアミン、エチルイソプロピルアミン、ピロリジン、ホモピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
式（３）の第３級アミンとして例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、メチルジプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、エチルジメチルアミン、ジメチルプロピルアミン、エチルメチルプロピルアミン、エチルメチルイソプロピルアミン、メチルピロリジン、エチルピロリジン、プロピルピロリジン、イソプロピルピロリジン、ブチルピロリジン、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン、メチルホモピペリジン、エチルホモピペリジン、メチルピペリジン、エチルピペリジン、ジメチルピペラジン、ジエチルピペラジン、メチルエチルピペラジン、メチルモルホリン、エチルモルホリン等が挙げられる。
本発明の製造方法としては、具体的には次の通りである。
還流冷却器を備えた反応容器内に、式（１）の化合物および蟻酸を混合する。式（１）の化合物および蟻酸は、水溶液で使用することも出来る。特に低沸点のホルムアルデヒド、アセトアルデヒドを使用する時は、水溶液で使用するか、重合物で使用することが好ましい。ホルムアルデヒドの水溶液の濃度としては、２０〜５０％、好ましくは、３０〜４０％が良い。アセトアルデヒドの水溶液濃度としては５０〜９５％、好ましくは、７０〜９０％が良い。蟻酸水溶液の濃度としては、６０〜１００％、好ましくは、８０％以上が良い。
式（１）の化合物と蟻酸の混合割合は、式（１）の化合物１モルに対して蟻酸を１．０〜５．０モル、好ましくは、２．０〜４．０モルが良い。１．０モル未満の場合は、原料の式（２）の化合物が残存してしまう虞があり、また式（２）の化合物をアルキルメチレンで繋いだ副生成物が多量に生成してしまう。例えば式（２）の化合物がピロリジンの場合、副生成物としてジピロリジノメタンが、ジメチルアミンの場合、テトラメチルジアミノメタンが多く生成してしまう。５．０モルを超える場合は、取り出しの際に使用するアルカリが多量に必要となり、不経済であるばかりか、水層量が増えてしまい目的物の回収率も低下させてしまう虞がある。
式（２）の化合物と式（１）の化合物のモル比は式（２）の化合物１モルに対して式（１）の化合物を１．０〜３．０モル、好ましくは、１．０〜２．５モルが良い。１．０モル未満の場合は、原料の式（２）の化合物が残存してしまう虞がある。３．０モルを超える場合は、未反応の式（１）の化合物が多量に残存してしまい取り出し時、精製が困難になる虞がある。
次に、上記混合物を加熱する。加熱温度は、式（１）の化合物の種類により適宜調節すればよいが、通常、４０〜１２０℃の範囲が好ましく、特に還流温度まで加熱するのが好ましい。使用する原料の沸点に左右されるが、添加されたアミンが瞬時に反応するように、出来るだけ高温下で行うことが望ましい。低温で３成分を混合し昇温する反応様式は急激に反応が進行してしまい、反応熱と脱ＣＯ２のバランスによっては突沸の可能性があり非常に危険である。
その後、還流しながら、式（２）の化合物を上記混合溶液に添加する。添加する第２級アミンも特に低沸点のものに限っては水溶液で使用することが好ましい。濃度としては、３０〜９０％、好ましくは、４０〜８０％が良い。添加方法は反応が発熱反応のため、急激な反応が起こらないように、例えば滴下方法、細流添加方法などを挙げることができる。添加時間は、混合溶液の量により適宜調節すればよいが、通常、添加する第２級アミンの全量（１００％）に対して５〜５０％／ｈ、好ましくは１０〜３０％／ｈ程度が良い。添加速度が５０％／ｈを超える場合、反応熱と脱ＣＯ２のバランスによっては突沸する可能性があり、非常に危険である。
添加終了後、完全に反応を進行させるため加熱還流を続ける。反応温度は、反応混合物の種類により適宜調節すればよいが、通常、４０〜１２０℃の範囲が好ましく、特に還流温度が良い。反応時間は、混合物の量により適宜調節すればよいが、通常、１〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間、より好ましくは、２〜８時間が良い。
反応終了後、反応溶液を１０〜５０℃まで冷却する。冷却方法としては、水冷で良い。
冷却後、アルカリを添加し、有機層と水層を分離する。添加するアルカリ剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム又はそれらの水溶液を使用できる。特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はそれらの水溶液が好ましい。添加するアルカリ量としては、固体アルカリ濃度／全量＝１０〜５０％が好ましい。添加温度としては室温〜６０℃程度が良い。第３級アミンは有機層に分離される。添加量が少ないと２層分離が不十分となるばかりか、２層分離しても目的とするアミンの有機層への分配率が下がるので好ましくない。必要により有機溶媒で抽出することができる。有機溶媒としては種々のものを使用できる。一般的に炭化水素、ハロゲン化溶媒、エーテル類を挙げることが出来る。抽出後、蒸留により目的物を得る。蒸留の際、精製が容易なように抽出されるアミンの沸点と抽出溶媒の沸点差が大きなものを選択する。低沸点のアミンを抽出する場合は高沸点の炭化水素溶媒等が適する。また高沸点のアミンを抽出する場合は低沸点のエーテル系やハロゲン化溶媒を選択するのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが何らこれらに限定されるものではない。また、実施例及び比較例において、各種物性の測定は以下の方法で行った。
第３級アミンの同定
第３級アミンは、１Ｈ−ＮＭＲの測定結果から同定した。原料の残存量及び第３級アミンの収率はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：  ＢＲＵＫＥＲ  ３００ＭＨｚ
ＧＣ：  ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＧＣ１４Ｂ
使用カラム：  Ａｍｉｐａｃｋ  １４１（ジーエルサイエンス社製）
【実施例】
【０００６】
実施例１  Ｎ−メチルピロリジンの製造
還流冷却器を備えた１Ｌの４つ口フラスコへ３７％ホルムアルデヒド水溶液（和光純薬工業株式会社製）３３９．６５ｇ（２．９５ｍｏｌ）と９０％蟻酸水溶液３７７．６５ｇ（７．３８ｍｏｌ）を仕込んだ。還流温度（８５℃）まで昇温した。滴下ロートよりピロリジン（Ｐｙ）１７５．００ｇ（２．４６ｍｏｌ）を約５時間かけて滴下した。滴下は常に還流下にて行った。滴下終了後、還流下（１０４℃）６時間反応させた（反応収率９９％、ピロリジン残存率０．３％）。室温まで冷却し、４８％ＮａＯＨ水溶液６２５ｇを内温が５５℃を超えないように、冷却しながら添加した。２層分離した有機層（上層）を抽出した。上層２１４．４６ｇ〔回収率９８％、有機層組成  Ｎ−メチルピロリジン９４．７％、Ｐｙ０．３％、ＭｅＯＨ（ホルムアルデヒドの安定剤）０．６％、Ｈ２Ｏ  ４．４％〕を蒸留し、メタノール５０ｐｐｍ以下、ピロリジン５０ｐｐｍ以下、Ｈ２Ｏ  ５０ｐｐｍ以下のＮ−メチルピロリジンを２０１．２３ｇ（９６％）得た。１Ｈ−ＮＭＲにより目的物であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）
δ  １．６１（ｍ  ４Ｈ），２．１４（ｓ  ３Ｈ），２．３４（ｍ  ４Ｈ）
実施例２〜１２
ピロリジン（Ｐｙ）、ホルムアルデヒド（ＨＣＨＯ）及び蟻酸（ＨＣＯＯＨ）を表１に記載の割合、滴下時間、反応時間で還流下で反応させ、目的とするＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）を得た。蒸留後の収率を表１に示す。尚、いずれの実施例でも原料Ｐｙの残存量は５０ｐｐｍ以下であった。また実施例２ではパラホルムアルデヒド（和光純薬工業株式会社製）を使用し、実施例３ではＰｙの添加速度を遅くした。
【表１】
2007083839.tif 000006
実施例１３
ホルムアルデヒド（２．９５ｍｏｌ）をアセトアルデヒド（和光純薬工業株式会社製、９０％品）（２．９５ｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、Ｎ−エチルピロリジン（蒸留後収率９５％、ピロリジン５０ｐｐｍ以下）を得た。
比較例１
ピロリジンおよびホルムアルデヒドの混合溶液に、蟻酸を添加する以外は実施例１と同様にしてＮ−メチルピロリジンを製造した。反応収率５６％、取り出し収率２０％（ピロリジンとの分離性が悪く、取り出し収率が大幅に低下、また２０％超える量で副生成物のジピロリジノメタンの生成が確認された。）
比較例２
ピロリジンおよび蟻酸の混合溶液に、ホルムアルデヒドを添加する以外は実施例１と同様にしてＮ−メチルピロリジンを製造した。反応収率７５％、取り出し収率５５％（ピロリジンとの分離性が悪く、取り出し収率が大幅に低下した。）
比較例３
還流冷却器を備えた１Ｌの４つ口フラスコへピロリジン１００．００ｇ（１．４１ｍｏｌ）と炭酸カリウム９７．１７ｇ（０．７０ｍｏｌ）、メタノール１００ｍｌを仕込み、０℃まで冷却した。沃化メチル２０９．５６ｇ（１．４８ｍｏｌ）を反応温度が５℃を超えないようにゆっくり滴下した。滴下終了後、徐々に昇温し、２５℃にて１０時間、還流下で１０時間反応させた（反応収率４０％、ピロリジン残存率２７％）。蒸留による精製を行ったが、原料との完全な分離は困難であった。
【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明によれば、温和な条件下で、ほぼ定量的に第３級アミンを製造することができる。
また本発明によれば、目的の第３級アミンに含まれる原料の式（２）の化合物の残存量を微量にすることができ、例えば１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下にすることができる。
【国際調査報告】
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