【手続補正書】
【提出日】平成30年12月20日(2018.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１１因子核酸を標的とする１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１１因子核酸の等しい長さの部分に少なくとも９０％相補的である、前記化合物。
【請求項２】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下：
（ｉ）SEQ ID NO:1の核酸塩基１２７５〜１３１８、
（ｉｉ）SEQ ID NO:1の核酸塩基６７５〜７０４、
（ｉｉｉ）SEQ ID NO:1の核酸塩基１０６２〜１０９０、
（ｉｖ）SEQ ID NO:1の核酸塩基６６５〜６８７、または
（ｖ）SEQ ID NO:1の核酸塩基７３８〜７６２、
の等しい長さの部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
第１１因子核酸が、SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2のヒト第１１因子核酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2の等しい長さの部分に相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO:223、15〜222および224〜269のいずれか一つの少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個または２０個の連続した核酸塩基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２０個の連結ヌクレオシドからなり、SEQ ID NO:223の２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドであって：
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント；
を含み、
ここでギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントにすぐ隣接してその間に位置して、ここでそれぞれのウィングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは２’-O-メトキシエチル糖を含み、それぞれのシトシンは５−メチルシトシンである、前記修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項８】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項９】
それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項８に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
コンジュゲートしたアンチセンス化合物であって：
２０個の連結ヌクレオシドからなり、SEQ ID NO:223の２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、
ここで該修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント；
を含み、
ここでギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントにすぐ隣接してその間に位置して、ここでそれぞれのウィングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは２’-O-メトキシエチル糖を含み、少なくとも１つのヌクレオシド間連結がホスホロチオエートヌクレオシド間連結であり、それぞれのシトシンは５−メチルシトシンである、
前記コンジュゲートしたアンチセンス化合物。
【請求項１１】
（ｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 223、20、22、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、47、48、49、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、85、86、93、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、137、138、139、140、141、142、144、149、150、151、152、153、154、155、156、158、159、160、161、162、164、166、168、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、238、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、または267の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む;
（ｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 223、22、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、47、48、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、66、71、72、73、74、75、76、77、78、79、85、96、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、113、114、115、116、117、118、119、120、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、137、138、139、140、141、142、149、150、152、153、154、156、160、162、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、または267の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む;
（ｉｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 223、22、27、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、51、52、53、55、56、57、59、60、61、62、64、66、71、73、74、75、78、96、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、113、114、115、116、117、118、119、122、124、125、126、127、129、131、141、142、154、156、171、172、173、174、175、176、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、または267の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
（ｉｖ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 223、22、31、32、34、36、37、38、40、41、43、51、52、53、55、56、59、60、64、66、71、73、75、96、98、99、100、101、102、103、105、106、107、108、109、113、114、115、116、117、119、124、127、129、171、172、174、176、178、179、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、または267の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
（ｖ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 223、22、31、34、37、40、43、51、52、53、60、98、100、101、102、105、106、107、108、109、114、115、119、171、174、176、179、181、186、188、189、190、191、192、193、195、196、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、243、244、245、246、248、249、252、253、254、255、256、257、258、259、261、264、または265の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
（ｖｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 223、31、34、37、40、52、53、100、102、105、107、109、114、115、179、190、191、192、193、196、202、203、204、205、206、207、209、210、214、215、216、217、218、219、221、222、224、226、227、229、231、246、または254の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（ｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 223、217、51、52、53、114、115、213、214、215、216、218、219、220、221、222、224、225、226、227、 228、229、230、231、232、242、243、245、246、247、248、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268または269の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
（ｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 32、102、186、187、188、189、190、191、192、193、または194の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
（ｉｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 43、109、204、205、206、207、208、209、210、または211の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
（ｉｖ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 100、178、179、または180の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；または
（ｖ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 34、195、196、197、198、または199の少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または２０個の連続した核酸塩基を含む；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０個、１８〜２４個、１９〜２２個または２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、修飾ヌクレオシド間連結である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１つの修飾糖が二環糖である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つの二環糖のそれぞれが４’-（CH2）n-O-２’架橋を含み、ここでｎは１又は２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
少なくとも１つの二環糖のそれぞれが４’-CH（CH3）-O-２’架橋を含む、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１つの修飾糖が２’-O-メトキシエチル基を含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
テトラヒドロピラン環がフラノース環に置き換わっている、少なくとも１つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドを含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも１つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドのそれぞれが構造：
【化１】
2018199700.tif 000001
［式中、Ｂｘは、保護されていてもよい複素環式塩基部分である］を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
修飾オリゴヌクレオチドが：
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント；
を含み、
ここでギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントにすぐ隣接してその間に位置して、そしてここでそれぞれのウィングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
修飾オリゴヌクレオチドが：
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’'ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント；
を含み、
ここでギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントにすぐ隣接してその間に位置して、ここでそれぞれのウィングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは２’-O-メトキシエチル糖を含み；そしてここでそれぞれのヌクレオシド間連結はホスホロチオエート連結である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
それぞれのシトシンが５−メチルシトシンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む、組成物。
【請求項３１】
治療の際に使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
動物における血栓塞栓合併症を治療または予防する際に使用するための、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
動物における凝固障害を治療する際に使用するための、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
動物における血栓塞栓合併症を治療または予防するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物または請求項３０に記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
血栓塞栓合併症が、深在性静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、および心不全から選択される、請求項３２に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
動物における凝固障害を治療するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物または請求項３０に記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
動物における第１１因子の発現を阻害するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物または請求項３０に記載の組成物を含む医薬組成物。