(57)【要約】課題  薬効や安全性の面で十分な、医薬として優れた作用を有する甲状腺ホルモン受容体リガンドを提供する。解決手段  本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩である化合物である。【化１】2008001959.tif 000107［式中、【化２】2008001959.tif 000108は、一重結合又は二重結合；Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−；Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子；Ｒ１は、水素原子又はアルキル基；Ｒ２は、アルキル基又はアラルキル基等；Ｒ３は、水素原子又はアルキル基等；Ｒ４は、水素原子又はアルキル基；Ｒ５は、水素原子、アルキル基、又はハロ低級アルキル基等；Ｒ６は、水素原子又はアルキル基；Ｒ７は、水素原子等；Ｒ８は、水素原子又はアルキル基等；Ｅは、−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２等、Ｇは、単結合又はアルキレン基、Ｒ１２は、水酸基又はアルコキシ基］
2008001959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2008001959.tif 000100
［式中、
【化２】
2008001959.tif 000101
は、一重結合又は二重結合を意味する；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−を意味する；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、Ｘ、Ｙ、及びＺの内の１〜２個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、Ｙ及び／又はＺが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、Ｒ５及び／又はＲ６は存在しない）；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロイル基、アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、又は−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０を意味するか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子と共に形成する５〜６員の炭化水素環を意味する。ｎは、０〜２の整数を意味し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味するか、或いは、Ｒ９、Ｒ１０は、Ｒ９とＲ１０と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５〜６員の複素環を意味し、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味し、ｐは、０〜２の整数を意味する；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアシル基を意味する；
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシアノ基を意味する；
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｅは、以下の式（ａ）〜（ｆ）で示される基から選択される何れかの基を意味する、
（ａ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｂ）−ＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｃ）−Ｏ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｄ）−ＣＯＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｅ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−テトラゾリル基、
（ｆ）−Ｇ−ＣＯＲ１２
Ｇは、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を、Ｒ１２は、水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する］
で表される化合物又はそのプロドラッグ、或いはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロイル基、アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子と共に形成する５〜６員の炭化水素環であり、Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はハロ低級アルキル基であり、Ｒ７が水素原子又はハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、Ａが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ２がｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ５がメチル基又はトリフルオロメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ８がメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）において、Ｅが−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２であり、Ｇが単結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２が水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）において、Ｘ及びＺの内、一方が窒素原子、他方が炭素原子であり、Ｙが炭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2008001959.tif 000102
［式中、すべての記号は前記一般式（Ｉ）の場合と同義である］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記一般式（ＩＩ）において、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素原子であり、Ｒ２がｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がメチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｅが−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２であり、Ｇが単結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２が水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）：
【化４】
2008001959.tif 000103
［式中、
【化５】
2008001959.tif 000104
は、一重結合又は二重結合を意味する；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−を意味する；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、Ｘ、Ｙ、及びＺの内の１〜２個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、Ｙ及び／又はＺが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、Ｒ５及び／又はＲ６は存在しない）；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロイル基、アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、又は−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０を意味するか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子と共に形成する５〜６員の炭化水素環を意味する。ｎは、０〜２の整数を意味し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味するか、或いは、Ｒ９、Ｒ１０は、Ｒ９とＲ１０と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５〜６員の複素環を意味し、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味し、ｐは、０〜２の整数を意味する；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアシル基を意味する；
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシアノ基を意味する；
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｅは、以下の式（ａ）〜（ｆ）で示される基から選択される何れかの基を意味する、
（ａ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｂ）−ＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｃ）−Ｏ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｄ）−ＣＯＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｅ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−テトラゾリル基、
（ｆ）−Ｇ−ＣＯＲ１２
Ｇは、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を、Ｒ１２は、水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する］
で表される化合物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
有効成分である化合物が前記一般式（Ｉ）において、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素原子であり、Ｒ２がｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がメチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｅが−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２であり、Ｇが単結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２が水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤として使用するための、請求項１２又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害が、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うっ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、又は脱毛症である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
甲状腺ホルモン受容体リガンドを製造するための、下記一般式（Ｉ）に記載の化合物の使用。
一般式（Ｉ）：
【化６】
2008001959.tif 000105
［式中、
【化７】
2008001959.tif 000106
は、一重結合又は二重結合を意味する；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−を意味する；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、Ｘ、Ｙ、及びＺの内の１〜２個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、Ｙ及び／又はＺが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、Ｒ５及び／又はＲ６は存在しない）；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロイル基、アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、又は−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０を意味するか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子と共に形成する５〜６員の炭化水素環を意味する。ｎは、０〜２の整数を意味し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味するか、或いは、Ｒ９、Ｒ１０は、Ｒ９とＲ１０と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５〜６員の複素環を意味し、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味し、ｐは、０〜２の整数を意味する；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアシル基を意味する；
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシアノ基を意味する；
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｅは、以下の式（ａ）〜（ｆ）で示される基から選択される何れかの基を意味する、
（ａ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｂ）−ＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｃ）−Ｏ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｄ）−ＣＯＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｅ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−テトラゾリル基、
（ｆ）−Ｇ−ＣＯＲ１２
Ｇは、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を、Ｒ１２は、水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する］
【請求項１７】
前記一般式（Ｉ）に記載の化合物が、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素原子であり、Ｒ２がｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がメチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｅが−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２であり、Ｇが単結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２が水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基である化合物である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記甲状腺ホルモン受容体リガンドが、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害が、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うっ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、又は脱毛症である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な６−５系二環式複素環誘導体及びその医薬用途に関する。当該化合物は甲状腺ホルモン受容体リガンドとして様々な医薬用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
甲状腺ホルモンは、動物の分化、成長、エネルギー代謝等を促進し、脂質、糖質、タンパク質、無機塩類等の代謝調節をはじめ、生体の恒常性維持に重要な役割を果たしている。甲状腺ホルモン異常としては、甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症がある。甲状腺機能低下症では、体重増加、体温低下、血中コレステロールの増加、徐脈、心機能の低下、脱毛、うつ症状等をきたす。一方、甲状腺機能亢進症では、体重減少、体温上昇、血中コレステロールの低下、頻脈、不整脈、心拍出量の増加、骨吸収の促進等をきたす。
甲状腺ホルモンである３，３’，５，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ４）及び３，３’，５−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）は、主として甲状腺機能低下症患者の置換療法、及び甲状腺結節又は甲状腺癌患者での甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の抑制のために使用されている。さらに、高脂血症、肥満症、甲状腺腫、甲状腺癌、うつ病、皮膚疾患等の治療に用いる試みもなされている。しかし、置換療法以上の用量では、しばしば不整脈、狭心症、心不全等の心臓への作用や不快感等の甲状腺中毒症状が認められることから、臨床での使用が制限されている。
甲状腺ホルモンの示す作用の多くは、活性型ホルモンであるＴ３が主に核内に存在する甲状腺ホルモン受容体（甲状腺ホルモン受容体、ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＲ）と結合することで発揮される。即ち、Ｔ３と甲状腺ホルモン受容体から形成される複合体が、標的となる遺伝子の転写調節領域にある甲状腺ホルモン応答配列（ＴＲＥ）と称される部位に結合し、その標的遺伝子の転写を活性化又は抑制することによってもたらされる。このように甲状腺ホルモン受容体を介してもたらされる作用は、ジェノミックエフェクトと称されている。
甲状腺ホルモン受容体には、ＴＲα及びＴＲβの２つのサブタイプが存在し、これらが生体内で何らかの役割分担を行っていることが示唆されている。例えば、甲状腺ホルモンのもたらす上記心毒性はＴＲαが関与していることが明らかとされていることから、ＴＲβ選択的な作用を有する化合物は、心毒性の少ない医薬品になり得ることが期待される。
一方、甲状腺ホルモン作用の少なくとも一部は、甲状腺ホルモン受容体を介さない作用によってもたらされると考えられており、これはノンジェノミックエフェクトと称されている。この作用には、Ｔ４、Ｔ３の他に、甲状腺ホルモンの代謝産物も関与することが示唆されており、これらが結合する受容体や酵素などが明らかにされつつある。
最近、細胞質に存在する甲状腺ホルモン受容体がフォスファチィディルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の調節サブユニットと会合することによりＰＩ３Ｋを介したリン酸化シグナリングカスケードを活性化することが示され、ノンジェノミックエフェクトの一部は、甲状腺ホルモン受容体を介した作用であることが明らかにされた。このＰＩ３Ｋを介したリン酸化カスケードは、細胞増殖、グルコースの取り込み等、多彩な細胞機能に重要な役割を果たしており、本作用はジェノミックエフェクトと協調して機能調節していると考えられる。
以上のことから、甲状腺ホルモンの作用の全てもしくはその一部の作用を有する、又は調節する化合物は、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うっ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等の予防又は治療剤として有用であると期待される。
これまでに甲状腺ホルモン作用を有する化合物の開発がなされてきたが、これらの多くは甲状腺ホルモンと同様のチロニン構造又はその類似構造を基本構造とするものである（例えば、非特許文献１参照）。近年になり、６−５系二環式複素環を有する化合物としてインドール環誘導体（特許文献１〜５参照）、インダゾール環誘導体（特許文献６参照）、及びベンゾフラン環誘導体（特許文献７〜８参照）が報告されている。しかし、これらの化合物は、架橋部分を有する置換フェニル基及びカルボン酸側鎖の結合位置が本願発明化合物と異なっているか、又は、６−５系二環式複素環が前記置換フェニル基の代用であったりして、架橋部分を有する置換フェニル基が６−５系二環式複素環の５員環部分で結合し、かつカルボン酸側鎖が６員環部分で結合している本願発明の化合物とは構造が大きく異なっている。
その他に、６−５系二環式複素環を有する化合物としては、以下の報告があるが、いずれも、甲状腺ホルモン受容体に対する作用に関する記載はない。まず、特許文献９には、血糖及び血中脂質低下作用を有するインドール環誘導体が記載されている。この化合物は、ＰＰＡＲγ受容体に作用すると言われているチアゾリジンジオン骨格を有する化合物である。また、特許文献１０には、ベンズイミダゾール誘導体が記載されているが、この化合物は、Ｖ型Ｈ＋−ＡＴＰアーゼの阻害剤であり、ベンズイミダゾールのベンゼン環にカルボン酸側鎖を有しておらず、本願発明の化合物の架橋部分を有する置換フェニル基の架橋部分のメタ位に相当する位置の置換基がいずれも水素原子である。同様に、特許文献１１にも、ベンズイミダゾール誘導体が記載されているが、この化合物は、ＰＰＡＲγ受容体に作用し、血糖及び血中脂質低下作用を有すると記載されており、やはり、本願発明の化合物の架橋部分を有する置換フェニル基の架橋部分のメタ位に相当する位置の置換基がいずれも水素原子である。更に、特許文献１２〜１４には、プロスタグランジンＤ受容体拮抗作用を有するインドール環誘導体が開示されている。この化合物もやはり、本願発明の化合物の架橋部分を有する置換フェニル基の架橋部分のメタ位に相当する位置の置換基がいずれも水素原子である。
【特許文献１】国際公開００／０５１９７１号
【特許文献２】国際公開０１／０７０６８７号
【特許文献３】国際公開０２／０５１８０５号
【特許文献４】欧州公開１２９７８３３号
【特許文献５】国際公開２００４／０１８４２１号
【特許文献６】国際公開０２／０２２５８６号
【特許文献７】国際公開０２／０７９１８１号
【特許文献８】国際公開９６／０５１９０号
【特許文献９】欧州公開７８０３８９号
【特許文献１０】国際公開９７／１０２１９号
【特許文献１１】国際公開２００４／１０８６８６号
【特許文献１２】国際公開０１／０６６５２０号
【特許文献１３】国際公開０３／０２２８１３号
【特許文献１４】国際公開２００４／０７８７１９号
【非特許文献１】「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ」，１４（８），１１６９−１１８３（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これまでに、甲状腺ホルモン作用を有する化合物が多数報告されているが、いずれの化合物も薬効や安全性の面から十分とはいえず、医薬品として満足できるものはない。従って、目的とする作用を選択的に発揮し、医薬品として十分に満足できる甲状腺ホルモン受容体リガンドの創製が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、以上の点に鑑み、前記の課題を解決するための手段として、甲状腺ホルモンのチロニン構造とは異なる基本構造を有する化合物が有効であると考え、新規甲状腺ホルモン受容体リガンドの創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、６−５系二環式複素環を特徴とする下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩が、甲状腺ホルモン受容体に対して親和性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2008001959.tif 000003
［式中、
【化２】
2008001959.tif 000004
は、一重結合又は二重結合を意味する；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−を意味する；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、Ｘ、Ｙ、及びＺの内の１〜２個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、Ｙ及び／又はＺが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、Ｒ５及び／又はＲ６は存在しない）；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロイル基、アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、又は−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０を意味するか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子と共に形成する５〜６員の炭化水素環を意味する。ｎは、０〜２の整数を意味し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味するか、或いは、Ｒ９、Ｒ１０は、Ｒ９とＲ１０と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５〜６員の複素環を意味し、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基を意味し、ｐは、０〜２の整数を意味する；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアシル基を意味する；
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシアノ基を意味する；
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する；
Ｅは、以下の式（ａ）〜（ｆ）で示される基から選択される何れかの基を意味する、
（ａ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｂ）−ＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｃ）−Ｏ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｄ）−ＣＯＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、
（ｅ）−ＮＨＣＯ−Ｇ−テトラゾリル基、
（ｆ）−Ｇ−ＣＯＲ１２
Ｇは、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を、Ｒ１２は、水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する］
で表される化合物又はそのプロドラッグ、或いはそれらの薬理学的に許容される塩が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。以下に本発明化合物の様々な実施形態を列挙する。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ２がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロイル基、アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子と共に形成する５〜６員の炭化水素環であり、Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はハロ低級アルキル基であり、Ｒ７が水素原子、又はハロゲン原子である化合物。前記一般式（Ｉ）において、Ａが−ＣＨ２−である化合物。前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素原子である化合物。前記一般式（Ｉ）において、Ｒ２がｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基である化合物。前記一般式（Ｉ）において、Ｒ５がメチル基又はトリフルオロメチル基である化合物。前記一般式（Ｉ）において、Ｒ８がメチル基である化合物。前記一般式（Ｉ）において、Ｅが−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２であり、Ｇが単結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２が水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基である化合物。前記一般式（Ｉ）において、Ｘ及びＺの内、一方が窒素原子、他方が炭素原子であり、Ｙが炭素原子である化合物。下記一般式（ＩＩ）に記載の化合物。下記一般式（ＩＩ）において、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素原子であり、Ｒ２がｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がメチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｅが−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２であり、Ｇが単結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２が水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基である化合物。
一般式（ＩＩ）：
【化３】
2008001959.tif 000005
［式中、すべての記号は前記一般式（Ｉ）の場合と同義である］
本発明は更に、前記本発明化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供する。即ち、本発明の医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤として使用される。前記甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害としては、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うっ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等が挙げられる。
このような本発明を別の表現で記載すると、甲状腺ホルモン受容体リガンドを製造するための前記本発明化合物の使用となる。ここで、甲状腺ホルモン受容体リガンドとは、例えば、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤である。そのような疾患もしくは障害とは、前述のとおりである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明化合物は、甲状腺ホルモン受容体と親和性を有することから、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして使用することができる。従って、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うっ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等の予防又は治療剤として有用である。本発明化合物の中には、甲状腺ホルモン受容体のＴＲβに選択性が高く且つ高い親和性を有するものもあることから、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体リガンドとして、医薬品として使用するのに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下に、本明細書中で使用されている用語について説明する。
「甲状腺ホルモン受容体リガンド」とは、甲状腺ホルモン受容体と結合するあらゆる化合物を意味し、当該リガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、部分的なアゴニスト、又は部分的なアンタゴニストとして作用してもよく、いわゆる甲状腺ホルモン受容体モジュレーターである。尚、甲状腺ホルモン受容体は、核内Ｔ３受容体とも呼ばれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子から成る非環式直鎖又は分岐鎖状で、１つ以上の二重結合を含むアルケニル基を意味し、例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」とは、３〜７個の炭素原子から成る環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基の任意の水素原子が同種又は異種の１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「アルカノイル基」とは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−ＣＯ−、（ハロ低級アルキル）−ＣＯ−、又は（アラルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｉ−ブチリル基、ピバロイル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、６〜１０個の炭素原子から成る単環又は二環式の芳香族炭化水素を意味し、アリール基の環上の任意の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ低級アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アシル基、カルボン酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基等で置換されていてもよい。例えば、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−トリフルオロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、１〜９個の炭素原子及び１〜４個の窒素、酸素、又は硫黄等のヘテロ原子から成る５員或いは６員の単環又は二環式芳香族複素環を意味し、単環式芳香族複素環としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、オキソピリダジニル基等が挙げられる。二環式芳香族複素環としては、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル等が挙げられる。また、ヘテロアリール基の環上の任意の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ低級アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アシル基、カルボン酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基等で置換されていてもよい。
「アロイル基」とは、（アリール）−ＣＯ−、又は（ヘテロアリール）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、ピリジン−２−カルボニル基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基又はヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖部分の水素原子は、必要に応じて水酸基で置換されていてもよい。例えば、ベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基、フェネチル基、（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｎｅｏ−ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。
「アシル基」とは、前記アルカノイル基、又は前記アロイル基で表される基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、１〜６個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、アルキレン基の水素原子は、必要に応じてハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アラルキル基で置換されていてもよい。例えば、フルオロメチレン基、メチルメチレン基、ベンジルメチレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、２〜６個の炭素原子から成る非環式直鎖又は分岐鎖状で、１つ以上の三重結合を含むアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−２−プロピニル基等が挙げられる。
「アシルオキシ基」とは、（アルカノイル）−Ｏ−、又は（アロイル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を少なくとも１つ以上含有する３〜６員の飽和複素環を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基又はアミノ基の１又は２個の水素原子がＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アシル基、アラルキル基で置換されているアミノ基を意味し、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ベンジルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−で表される基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味する。
「置換されていてもよいアミノカルボニル基」とは、（置換されていてもよいアミノ）−ＣＯ−で表される基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味する。
「置換されていてもよいアミノスルホニル基」とは、（置換されていてもよいアミノ）−ＳＯ２−で表される基を意味する。
「プロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味する。このようなプロドラッグは本発明の範囲に含まれ、種々のプロドラッグが当該技術分野で既知である。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸基を有する場合のプロドラッグとしては、当該カルボン酸基がエステル化又はアミド化された化合物（例えば、エチルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ピバロイルオキシメチル化、又はメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合のプロドラッグとしては、当該水酸基がアルキル化、アシル化、又はリン酸化された化合物（例えば、メチル化、アセチル化、又はスクシニル化された化合物）等が挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物がアミノ基を有する場合のプロドラッグとしては、当該アミノ基がアシル化、アルキル化、又はリン酸化された化合物（例えば、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、アセトキシメチル化、又はｔ−ブチル化された化合物）等が挙げられる。
「薬理学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない塩を意味する。このような薬理学的に許容される塩は本発明の範囲に含まれる。薬理学的に許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、リジン、アルギニン等との塩）、アルカリ金属付加塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等との塩）、アルカリ土類金属付加塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩）、有機アミン付加塩（例えば、アンモニア、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルプロピルアミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等との塩）等が挙げられる。これらの付加塩の形成反応は、常法に従い行うことができる。
以下に、本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのプロドラッグ、或いはそれらの薬理学的に許容される塩である。本発明化合物が甲状腺ホルモン受容体に親和性を有するために、特に重要な個所は、Ｒ２、ＯＲ３、及びＥであり、これらによって、先行技術の化合物と明確に区別することができる。即ち、Ｒ２は水素原子以外の置換基であり、ある程度の大きさの分子サイズを有する置換基であることが好ましい。Ｒ２の置換基が水素原子の場合、当該リガンドの甲状腺ホルモン受容体に対する親和性は、著しく低下する。また、Ｒ３は、酸素原子を介してベンゼン環に結合していなければならない。更に、Ｅは、カルボン酸誘導体又はその等価体であることが必要である。
テトラゾリル基がカルボン酸基の等価体であることに関しては、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１７，１５１−１８３（１９８０）に報告されている。カルボン酸基をテトラゾリル基へ変換することによる、親和性の増強、選択性の付加、薬物動態の改善などの報告もあり、本発明化合物においても、テトラゾリル基を有する化合物は同様の効果が期待される。
本発明化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素が存在する場合、本発明は不斉炭素に基づく異性体及びそれらの任意の組合せの化合物のいずれも包含する。また、本発明化合物において、幾何異性又は互変異性が存在する場合、本発明はそれらの幾何異性体又は互変異性体のいずれも包含する。さらに、本発明化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【化４】
2008001959.tif 000006
［式中、
【化５】
2008001959.tif 000007
は、一重結合又は二重結合である。
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−であるが、−ＣＨ２−が好ましい。
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であるが、Ｘ、Ｙ、及びＺの内の１〜２個が窒素原子、残りは炭素原子である。尚、Ｙ及び／又はＺが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、Ｒ５及び／又はＲ６は存在しない。このＸ、Ｙ、Ｚについては、Ｘ及びＺの内、一方が窒素原子、他方が炭素原子であり、Ｙが炭素原子である場合が好ましく、中でも、Ｘが窒素原子、Ｙ及びＺが炭素原子である場合が最適である。
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるが、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基が好ましく、中でも水素原子が最適である。
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アロイル基、アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、又は−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であるか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子と共に形成する５〜６員の炭化水素環である。尚、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基であるか、或いは、Ｒ９とＲ１０と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５〜６員の複素環である。また、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアラルキル基であり、ｐは、０〜２の整数である。このような中で、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル基の任意の水素原子が同種又は異種の１〜２個のハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジニル基、フェニル基の任意の水素原子が同種又は異種の１〜２個のハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいフェニル基でアルキル鎖部分の任意の水素原子が水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であるアラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルコキシ基、フェニル基の任意の水素原子が同種又は異種の１〜２個のハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいフェノキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、ピペリジンカルボニル基、フェニル基の任意の水素原子が同種又は異種の１〜２個のハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルファモイル基が好ましく、中でも、ｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基が最適である。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアシル基であり、これらの中でも、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基が好ましく、とりわけ水素原子が最適である。
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるが、中でも、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基が好ましく、とりわけ水素原子が最適である。
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシアノ基であり、これらの中でも、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基、トリフルオロメチル基が好ましく、中でも、メチル基又はトリフルオロメチル基が最適である。
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、中でも、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基が好ましく、とりわけ水素原子が最適である。
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、これらの中でも、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基が好ましく、とりわけ水素原子が最適である
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、これらの中でも、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基が好ましく、とりわけメチル基が最適である
Ｅは、−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２、−ＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、−Ｏ−Ｇ−ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨ−Ｇ−ＣＯＲ１２、−ＮＨＣＯ−Ｇ−テトラゾリル基、又は−Ｇ−ＣＯＲ１２である。尚、Ｇは、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、Ｒ１２は、水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。Ｅは、これらの中でも、−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２又は−ＮＨＣＯ−Ｇ−テトラゾリル基が好ましい。また、Ｇは、単結合又はＣ１−Ｃ３アルキレン基が好ましく、中でも、単結合又は−ＣＨ２−が最適である。Ｒ１２は、水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基が好ましい。
Ｅの置換位置、及びＸ、Ｙ、Ｚについて、最も好ましい本発明化合物は、下記一般式（ＩＩ）で記載される。
【化６】
2008001959.tif 000008
この一般式（ＩＩ）において、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が水素原子であり、Ｒ２がｉ−プロピル基、ｓ−ブチル基、４−フルオロベンジル基、又は４−（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がメチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｅが−ＮＨＣＯ−Ｇ−ＣＯＲ１２であり、Ｇが単結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１２が水酸基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基である化合物が最適である。
本発明化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の反応工程式Ｉ〜ＶＩＩに示す方法、実施例に記載した方法、又はそれらと公知の方法との組み合わせ等によって製造することができる。
［反応工程式Ｉ］
【化７】
2008001959.tif 000009
［式中、Ｒ１３は、水素原子又はフェノール水酸基の保護基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アシル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、メトキシメチル基等）であり、Ｌ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ１４は、水酸基又はカルボン酸基の保護基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基等）であり、その他の記号は前記一般式と同義である］
［工程Ｉ−１］
一般式（ＩＶ）で表される化合物のＬ１が塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である場合、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
一般式（ＩＶ）で表される化合物のＬ１が水酸基である場合、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（例えば、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
一般式（ＩＶ）で表される化合物のＬ１がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である場合、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物を、無溶媒又は適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン等）中、反応させることによって、一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。反応温度は８０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
ここで、一般式（ＩＶ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、実施例に記載の方法又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程Ｉ−２］
一般式（Ｖ）で表される化合物のＲ１３及び／又はＲ１４が保護基である場合、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）に記載の方法を参考に保護基を除去することによって、Ｒ３が水素原子及び／又はＲ１２が水酸基である一般式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
［反応工程式ＩＩ］
【化８】
2008001959.tif 000010
（式中、Ｌ２は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＩＩ−１］
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−５０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。必要に応じて、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）及び／又は相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。ここで、一般式（ＶＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＩＩ−２］
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｉｂ）で表される化合物が得られる。
［反応工程式ＩＩＩ］
【化９】
2008001959.tif 000011
（式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＩＩＩ−１］
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＩＸ）で表される化合物が得られる。反応温度は室温から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。必要に応じて、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）及び／又は相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。
［工程ＩＩＩ−２］
一般式（ＩＸ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｉｃ）で表される化合物が得られる。
［反応工程式ＩＶ］
【化１０】
2008001959.tif 000012
（式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＩＶ−１］
一般式（Ｘ）を、無溶媒又は適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル等）を用いて酸ハロゲン化物とした後、一般式（ＸＩ）で表される化合物と適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
また、一般式（Ｘ）で表される化合物と一般式（ＸＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（例えば、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによっても、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
ここで、一般式（ＸＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＩＶ−２］
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｉｄ）で表される化合物が得られる。
［反応工程式Ｖ］
【化１１】
2008001959.tif 000013
（式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程Ｖ−１］
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−１と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。ここで、一般式（ＸＩＩＩ）で得られる化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程Ｖ−２］
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＶ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−１と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。ここで、一般式（ＸＶ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程Ｖ−３］
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等）中、アジ化剤（例えば、アジ化ナトリウム／塩化アンモニウム、アジ化スズ化合物（例えば、アジ化トリブチルスズ、アジ化トリメチルスズ等）等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程Ｖ−４］
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物のＲ１３が保護基である場合、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）に記載された方法を参考に保護基を除去することによって、Ｒ３が水素原子である一般式（Ｉｅ）で表される化合物が得られる。
［反応工程式ＶＩ］
【化１２】
2008001959.tif 000014
（式中、Ｌ３基は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、臭素原子、又はヨウ素原子を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＶＩ−１］
「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，４６（９），１５８０−１５８８（２００３）に記載の方法を参考に、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、配位子（例えば、トリフェニルホスフィン等）、塩基（例えば、トリエチルアミン、酢酸カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物が得られる。反応温度は６０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。ここで、一般式（ＸＶＩＩＩ）で得られる化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＶＩ−２］
一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、１〜５気圧の水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム／活性炭、酸化白金等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＶＩ−３］
一般式（ＸＸ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｉｆ）で表される化合物が得られる。
［工程ＶＩ−４］
一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等）中、１〜５気圧の一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム等）、配位子（例えば、トリフェニルホスフィン等）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム等）を用いて反応させることによって、一般式（Ｘ）で表される化合物が得られる。反応温度は６０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。必要に応じて、相間移動触媒（例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。
［工程ＶＩ−５］
一般式（Ｘ）で表される化合物を、無溶媒又は適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル等）を用いて酸ハロゲン化物とした後、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ジアゾ化剤（例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から５０℃、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＶＩ−６］
一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、無溶媒又は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、銀塩（例えば、硝酸銀、酸化銀等）及びアルコール（例えば、エタノール、メタノール、ベンジルアルコール等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＶＩ−７］
一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｉｇ）で表される化合物が得られる。
［反応工程式ＶＩＩ］
【化１３】
2008001959.tif 000015
（式中、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＶＩＩ−１］
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」，２８（４０），４７２５−４７２８（１９８７）に記載の方法を参考に、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物が得られる。反応温度は−５０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＶＩＩ−２］
一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、前記工程Ｉ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｉｈ）で表される化合物が得られる。
反応工程式Ｉ、ＩＩ、及びＶで出発原料として用いた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＶＩＩＩに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＶＩＩＩ］
【化１４】
2008001959.tif 000016
（式中、Ｌ４は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味し、Ｐｈｔは、フタロイル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＶＩＩＩ−１］
一般式（ＸＸＶ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。必要に応じて、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）及び／又は相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物がインドリン化合物の場合、必要に応じて適当な溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン、クロロホルム等）中、酸化剤（例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、二酸化マンガン、クロラニル、サルコミン／酸素等）を用いて反応させることによって、インドール化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＶＩＩＩ−２］
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等）中、１〜５気圧の水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム／活性炭、酸化白金、ラネーニッケル等）を用いて反応させることによって、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。その他に一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、前記の金属触媒とギ酸塩（例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム等）、又は還元性金属塩もしくは金属（例えば、二塩化スズ、亜鉛、鉄等）を用いて反応させることによっても、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。
［工程ＶＩＩＩ−３］
一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）に記載された方法を参考に、アミノ基にフタロイル基を導入することによって、一般式（ＸＸＸ）で表される化合物が得られる。
［工程ＶＩＩＩ−４］
一般式（ＸＸＸ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、前記工程ＶＩＩＩ−１と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物が得られる。
［工程ＶＩＩＩ−５］
一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）に記載された方法を参考にフタロイル基を除去することによって、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。
反応工程式ＩＩＩで出発原料として用いた一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＩＸに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＩＸ］
【化１５】
2008001959.tif 000017
［式中、Ｒ１６は、フェノール水酸基の保護基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アシル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、メトキシメチル基等）を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である］
［工程ＩＸ−１］
一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、前記工程ＶＩＩＩ−１と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
［工程ＩＸ−２］
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）に記載された方法に従い保護基Ｒ１６を除去することによって、一般式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。
反応工程式ＩＶで出発原料として用いた一般式（Ｘ）で表される化合物は、以下の反応工程式Ｘに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式Ｘ］
【化１６】
2008001959.tif 000018
［式中、Ｒ１７は、カルボン酸基の保護基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基等）を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である］
［工程Ｘ−１］
一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、前記工程ＶＩＩＩ−１と同様の反応させることによって、一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物が得られる。
［工程Ｘ−２］
一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）に記載された方法に従い保護基Ｒ１７を除去することによって、一般式（Ｘａ）で表される化合物が得られる。
反応工程式ＶＩで出発原料として用いた一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＸＩに示す方法、実施例に記載した方法、公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＩ］
【化１７】
2008001959.tif 000019
（式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＩ−１］
一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、前記工程ＶＩＩＩ−１と同様の反応させることによって、一般式（ＸＶＩＩａ）で表される化合物が得られる。
［工程ＸＩ−２］
一般式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン等）及びトリフルオロスルホニル化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロライド等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＶＩＩａ）で表される化合物が得られる。
反応工程式Ｉ〜ＶＩで出発原料として用いた一般式（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表される化合物で、一般式（ＸＬ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＸＩＩに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＩＩ］
【化１８】
2008001959.tif 000020
（式中、Ｊは、ニトロ基、−ＮＰｈｔ、又はＯＲ１６を意味し、Ｑは、アミノ基、又は水酸基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＩＩ−１］
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、ジクロロメタン中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等）とトリエチルシランを用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から室温、反応時間は１０分から４８時間である。必要に応じて得られた化合物を、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）とＣ１−Ｃ６アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル等）を用いて反応させることによって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル基である一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。
［工程ＸＩＩ−２］
一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物のＪがニトロ基である場合、前記工程ＶＩＩＩ−２と同様な方法で反応させることによって、Ｑがアミノ基である一般式（ＸＬ）で表される化合物が得られる。
一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物のＪがＮＰｈｔ基である場合、前記工程ＶＩＩＩ−５と同様な方法で反応させることによって、Ｑがアミノ基である一般式（ＸＬ）で表される化合物が得られる。
一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物のＪが−ＯＲ１６である場合、前記工程ＩＸ−２と同様な方法で反応させることによって、Ｑが水酸基である一般式（ＸＬ）で表される化合物が得られる。
反応工程式Ｉ〜ＶＩで出発原料として用いた一般式（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表される化合物で、一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＸＩＩＩに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＩＩＩ］
【化１９】
2008001959.tif 000021
（式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＩＩＩ−１］
「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，３８（４），６９５−７０７（１９９５）に記載の方法を参考に、一般式（ＸＬＩ）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸中、トリエチルシランを用いて反応させることによって、一般式（ＸＬＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＸＩＩＩ−２］
一般式（ＸＬＩＩ）で表される化合物を、前記工程ＸＩＩ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
反応工程式Ｉ〜ＶＩで出発原料として用いた一般式（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表される化合物で、一般式（Ｌ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＸＩＶに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＩＶ］
【化２０】
2008001959.tif 000022
（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、又はスチリル基であり、Ｒ１９は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、或いは２つのＲ１９が一緒になって−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−で表される環を形成し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義を表す）
［工程ＸＩＶ−１］
一般式（ＸＬＩＶ）で表される化合物と一般式（ＸＬＶ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジエトキシエタン、トルエン、ジメチルスルホキシド等）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体等）、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＬＶＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は５０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間であるここで、一般式（ＸＬＶ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＸＩＶ−２］
一般式（ＸＬＩＶ）で表される化合物とビス（ピナコラート）ジボラン（ＸＬＶＩＩ）を、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジエトキシエタン等）中、パラジウム触媒（例えば、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）等）及び塩基（例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は５０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＸＩＶ−３］
一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＬＩＸ）で表される化合物を、前記工程ＸＩＶ−１と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＸＬＶＩ）で表される化合物が得られる。ここで、一般式（ＸＬＩＸ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＸＩＶ−４］
一般式（ＸＬＶＩ）で表される化合物を、前記工程ＸＩＩ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｌ）で表される化合物が得られる。
反応工程式Ｉ〜ＶＩで出発原料として用いた一般式（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表される化合物で、一般式（ＬＶ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＸＶに示す方法、実施例に記載した方法又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＶ］
【化２１】
2008001959.tif 000023
（式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＶ−１］
一般式（ＬＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ジオキサン等）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式（ＬＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［工程ＸＶ−２］
一般式（ＬＩＩＩ）で表される化合物を、前記工程ＶＩ−４と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＬＩＩ）で表される化合物が得られる。
［工程ＸＶ−３］
一般式（ＬＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＬＩＶ）を、前記工程ＩＶ−１と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＬＶ）で表される化合物が得られる。ここで、一般式（ＬＩＶ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＸＶ−４］
一般式（ＬＶ）で表される化合物を、前記工程ＸＩＩ−２と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＬＶＩ）で表される化合物が得られる。
反応工程式ＶＩＩＩで出発原料として用いた一般式（ＸＸＶ）で表される化合物は、以下の反応工程式ＸＶＩ〜ＸＶＩＩＩに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＶＩ］
【化２２】
2008001959.tif 000024
（式中、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＶＩ−１］
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，４６（１７），６０８５−６１１２（１９９０）に記載の方法を参考に、一般式（ＬＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＬＶＩＩＩ）で表される化合物を、無溶媒で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて反応させることによって、一般式（ＬＩＸ）で表される化合物が得られる。反応温度は６０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。ここで、一般式（ＬＶＩＩ）及び（ＬＶＩＩＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＸＶＩ−２］
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，４６（１７），６０８５−６１１２（１９９０）に記載の方法を参考に、一般式（ＬＩＸ）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シュウ酸ジエチルとカリウムエトキシドを用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶａ）で表される化合物が得られる。反応温度は−５０℃から１００℃、反応時間は１時間から４８時間である。
［工程ＸＶＩ−３］
「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」，４９（１），８７−９６（２００１）に記載の方法を参考に、一般式（ＸＸＶａ）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸中、トリエチルシランを用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶｂ）で表される化合物が得られる。反応温度は室温から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。
［反応工程式ＸＶＩＩ］
【化２３】
2008001959.tif 000025
（式中、Ｒ２１は、塩素原子又は臭素原子を意味する）
［工程ＸＶＩＩ−１］
一般式（ＬＸ）で表される化合物を、前記工程ＸＶＩ−３と同様の方法で反応させることによって、一般式（ＬＸＩ）で表される化合物が得られる。ここで、一般式（ＬＸ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＸＶＩＩ−２］
一般式（ＬＸＩ）で表される化合物を、濃硫酸中、発煙硝酸を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶｃ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から室温、反応時間は３０分から２４時間である。
［工程ＸＶＩＩ−３］
一般式（ＸＸＶｃ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム等）中、酸化剤（例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、二酸化マンガン、クロラニル、サルコミン／酸素等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶｄ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から４８時間である。
［反応工程式ＸＶＩＩＩ］
【化２４】
2008001959.tif 000026
（式中、Ｌ５は、塩素原子又はヨウ素原子を意味し、その他の記号は前記一般式と同義である）
［工程ＸＶＩＩＩ−１］
「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」，６８（５），１４９７−１５０７（１９９５）に記載の方法を参考に、一般式（ＬＶＩＩ）で表される化合物を、四塩化炭素中、トリエチルアミン存在下、トリフェニルホスフィンとトリフルオロ酢酸を用いて反応させることによって、Ｌ４が塩素原子である一般式（ＬＸＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−５０℃から溶媒の沸点、反応時間は１時間から２４時間である。
必要に応じて、前記の反応に引き続き、アセトン中、ヨウ化ナトリウムを用いて反応させることによって、Ｌ４がヨウ素原子である一般式（ＬＸＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−５０℃から溶媒の沸点、反応時間は１時間から２４時間である。
［工程ＸＶＩＩＩ−２］
一般式（ＬＸＩＩ）で表される化合物を、前記工程ＸＶＩ−２と同様の方法を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶｅ）で表される化合物が得られる。
その他に反応工程式ＶＩＩＩ〜ＸＩで出発原料として用いた一般式（ＸＸＶ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、及び（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、前記の方法以外に公知の方法（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，６０（２），３４７−３５８（２００４）、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ−Ｉ」，（７），１０４５−１０７５（２０００）、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ」，３８（１１），２４１５−２４２２（１９９４）、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，（１２），１２８３−１２８６，（１９９２）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９８４）等）を参考に製造することができる。
反応工程式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩで出発原料として用いた一般式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、又は（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、市販品で入手可能であるか、以下の反応工程式ＸＩＸに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＩＸ］
【化２５】
2008001959.tif 000027
（式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＩＸ−１］
一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて反応させることによって、一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物のＲ１３が水素原子である場合、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の方法に従い、保護基（例えば、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、メチル基、ベンジル基等）の導入を行う。
［工程ＸＩＸ−２］
一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素等）を用いて反応させることによって、Ｌ４がハロゲン原子である一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。
一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ベンゼン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）存在下、メタンスルホニルクロライドを用いて反応させることによって、Ｌ４がメタンスルホニルオキシ基である一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。
一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ベンゼン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いて反応させることによって、Ｌ４がｐ−トルエンスルホニルオキシ基である一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。
［工程ＸＩＸ−３］
一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、アセトン、水等）中、過マンガン酸カリウムを用いて反応させることによって、一般式（ＬＸＩＶ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。
［工程ＸＩＸ−４］
一般式（ＬＸＩＶ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭化チオニル等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。
反応工程式ＸＩＸで出発原料又は合成中間体として用いた一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、以下の反応工程式ＸＸ〜ＸＸＩに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。
［反応工程式ＸＸ］
【化２６】
2008001959.tif 000028
（式中、Ｒ２１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＸ−１］
一般式（ＬＸＶ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド等）中、ブロモ化剤（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素、臭素／ジオキサン錯体、臭化水素酸／酢酸等）を用いて反応させることによって、一般式（ＬＸＶＩ）で表される化合物が得られる。反応温度は−５０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分から４８時間である。一般式（ＬＸＶＩ）で表される化合物のＲ１３が水素原子である場合、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の方法に従い、保護基（例えば、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、メチル基、ベンジル基等）の導入を行う。ここで、一般式（ＬＩＸ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＸＸ−２］
「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」，１０（１０），２６０７−２６１１（２０００）に記載の方法を参考に、一般式（ＬＸＶＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、有機リチウム試薬（例えば、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム／ＴＭＥＤＡ等）を用いてリチオ化反応させた後、パラホルムアルデヒドを用いて反応させることによって、一般式（ＬＸＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。反応温度は−７８℃から室温、反応時間は１０分から１２時間である。
また、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」，２１（１），１２７−１３２（１９９１）に記載の方法を参考に、一般式（ＬＸＶＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、金属マグネシムを用いてグリニャール化反応させた後、パラホルムアルデヒドを用いて反応させることによっても、一般式（ＬＸＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。反応温度は−７８℃から室温、反応時間は３０分から１２時間である。
［工程ＸＸ−３］
一般式（ＬＸＶＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、有機リチウム試薬（例えば、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム／ＴＭＥＤＡ等）を用いてリチオ化反応させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。反応温度は−７８℃から室温、反応時間は１０分から１２時間である。
また、前記工程ＸＶ−２と同様に、一般式（ＬＸＶＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、金属マグネシムを用いてグリニャール化反応させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて反応させることによっても、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩａ）で表される化合物が得られる。反応温度は−７８℃から室温、反応時間は３０分から１２時間である。
［反応工程式ＸＸＩ］
【化２７】
2008001959.tif 000029
（式中、すべての記号は前記反応工程式と同義である）
［工程ＸＸＩ−１］
一般式（ＬＸＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゾトリフライド、ニトロベンゼン等）中、ルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＬＸＶ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から７日間である。ここで、一般式（ＬＸＶＩＩ）及び（ＬＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
［工程ＸＸＩ−２］
一般式（ＬＸＩＸ）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン等）中、ラジカル開始試薬（例えば、α，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）、過酸化ジベンゾイル等）存在下、ブロモ化試薬（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＶＩａ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から２４時間である。
［工程ＸＸＩ−３］
一般式（ＸＸＶＩａ）で表される化合物を、ジメチルスルホキシド中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等）を用いて反応させることによって、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分から２４時間である。
その他に本発明化合物を製造するために必要な出発原料、中間体、又は試薬として用いる化合物は、市販品として入手可能であるか、公知の方法又は「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ（１９９９）等に記載された方法を参考に製造することができる。
本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物に含まれる置換基（例えば、水酸基、アミノ基、カルボン酸基等）は、当該置換基に原料又は中間体の段階で適当な保護基を導入しておくことが化合物製造上効果的である場合があり、必要に応じて前記「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の保護基を適宜選択して使用してもよい。
本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物を反応液から単離、精製するには、通常使用される方法を用いることができる。例えば、溶媒抽出、イオン交換樹脂、担体としてシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取、薄層クロマトグラフィー、スカベンジャー樹脂、再結晶等を用いることができ、これらの単離、精製法は単独又は組み合わせて行うことができる。単離、精製は、反応毎に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に実施してもよい。
本明細書中の化合物が不斉炭素を有し光学異性体が存在する場合、これらの光学異性体は、ラセミ化合物の一般的な光学分割法、例えば、一般的な光学活性な化合物とのジアステレオマー塩として再結晶する分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの常法により分割することができる。また、光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取によってもそれぞれの光学異性体を単離することができる。
このようにして製造される本発明化合物は、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして作用することから、医薬組成物として使用することができる。当該医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤として有用である。甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって症状が改善される疾患もしくは障害とは、甲状腺ホルモン及び甲状腺ホルモン受容体リガンドによる、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって、有効に予防又は治療することができると当該技術分野で認知されている疾患もしくは障害を意味する。尚、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節とは、甲状腺ホルモン受容体を介した遺伝子発現調節又はリン酸化シグナリングカスケード調節等を含む。そのような疾患もしくは障害とは、具体的には、脂質、糖質、タンパク質、無機塩類等の代謝経路もしくはそれらの代謝臓器の機能障害又は甲状腺ホルモンのアンバランスや甲状腺機能異常に起因する疾患もしくは障害を意味する。すなわち、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節に関連する疾患もしくは障害であるが、必ずしも甲状腺ホルモンが原因で発症する疾患もしくは障害とは限らない。甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって症状が改善される疾患もしくは障害としては、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うっ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等が挙げられる。
本発明化合物を医薬として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
本発明製剤中に有効成分として含有される本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、本発明化合物の量が１日体重１ｋｇ当り約１μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日に１〜４回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０００７】
以下に本発明の内容を実施例、参考例、及び試験例を挙げて、さらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、その記載内容に限定されるものではない。
以下の実施例及び参考例における核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）で記載した。分裂パターンは、一重線を「ｓ」、二重線を「ｄ」、三重線を「ｔ」、四重線を「ｑ」、多重線を「ｍ」、幅広い線を「ｂｒ」で示した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で行った。表中において、メチル基を「Ｍｅ」、エチル基を「Ｅｔ」、ｎ−プロピル基を「ｎ−Ｐｒ」、イソプロピル基を「ｉ−Ｐｒ」、ｓ−ブチル基を「ｓ−Ｂｕ」、シクロペンチル基を「ｃ−Ｐｅｎ」、トリイソプロピルシリル基を「ＴＩＰＳ」、フェニル基を「Ｐｈ」、３−ピリジル基を「３−Ｐｙ」、ベンジル基を「Ｂｎ」、フェネチル基を「ＰｈＥｔ」、スチリル基を「Ｓｔｙ」、ベンゾイル基を「Ｂｚ」、エトキシ基を「ＯＥｔ」、フタロイル基を「Ｐｈｔ」で示した。また、置換されている置換基の場合、置換位置を置換基の前に記載する。例えば、４−フルオロベンゾイル基の場合、「４−Ｆ−Ｂｚ」と記載する。
参考例１
３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロライド（４．８ｍＬ）、イミダゾール（２．０ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、ｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（５．０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（１８Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．
参考例１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１に示した。
【化２８】
2008001959.tif 000030
【表１】
2008001959.tif 000031
参考例４
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール
２−イソプロピルフェノール（５０．０ｇ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（７１．９ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ｎ−ヘキサンを加え、生成した沈殿物をろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（８４．０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ），３．１７（１Ｈ，ｍ），
６．７３（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ）．
参考例４の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表２に示した。
【化２９】
2008001959.tif 000032
【表２】
2008001959.tif 000033
参考例７
４−ブロモ−２−イソプロピル−１−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（８４．８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８４８ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロライド（１０１ｍＬ）、イミダゾール（５３．７ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をｎ−ヘキサンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をアセトニトリルで結晶化し、表記化合物（９８．０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（１８Ｈ，ｄ），１．１８（６Ｈ，ｄ），１．２８（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，
ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ）．
参考例７の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表３に示した。
【化３０】
2008001959.tif 000034
【表３】
2008001959.tif 000035
参考例１１
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−イソプロピルベンゼン
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（２．２ｇ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解し、ベンジルクロライド（１．７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．２ｇ）を加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮後、得られた残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を３％炭酸カリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、表記化合物（２．７ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），
６．７６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．３１−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
参考例１２
４−ブロモ−２−イソプロピル−１−メトキシベンゼン
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（８．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（１０．６ｇ）、炭酸カリウム（１０．３ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻しｎ−ヘキサンで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製し、表記化合物（６．９ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ），３．２６（１Ｈ，ｍ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ）．
参考例１３
（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メタノール
４−ブロモ−２−イソプロピル−１−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン
（２３．６ｇ）をテトラヒドロフラン（２３６ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．５ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン溶液（１００ｍＬ）を１時間かけて滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、−７８℃でパラホルムアルデヒド（３．９ｇ）を加え、
−７８℃で１時間撹拌し、引き続き室温で３時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル
（３００ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（９．４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（１８Ｈ，ｄ），１．２０（６Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ）．
参考例１３の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表４に示した、
【化３１】
2008001959.tif 000036
【表４】
2008001959.tif 000037
参考例１８
４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−イソプロピルベンゼン（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラメチルエチレンジアミン（１５０μＬ）を加え、−７８℃まで冷却した。１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（６３０μＬ）を１時間かけて滴下し、−７８℃で１時間撹拌した後、−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、表記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ），３．４１（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
参考例１９
３−シクロペンチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−イソプロピルベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−シクロペンチル−１−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼンを用いて参考例１８と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（１８Ｈ，ｄ），１．３６（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
参考例２０
（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メタノール
３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸と水を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（１．２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（１８Ｈ，ｄ），１．３０（３Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）．
参考例２０の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表５に示した。
【化３２】
2008001959.tif 000038
【表５】
2008001959.tif 000039
参考例２６
（３−エトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メタノール
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロライド（９６７μＬ）、イミダゾール（４１０ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、
ｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。次にエタノール（１１ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５７．１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸と水を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（９７６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（１８Ｈ，ｄ），１．２０−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ），４．０３（２Ｈ，ｑ），４．５９（２Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ）．
参考例２６の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表６に示した。
【化３３】
2008001959.tif 000040
【表６】
2008001959.tif 000041
参考例３０
４−ベンジルオキシ−３−イソプロピル安息香酸
４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（２．４ｇ）を水（２０
ｍＬ）に懸濁し、過マンガン酸カリウム（１．７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表記化合物（１．７ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｄ），３．３１（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），１２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３１
（４−フルオロフェニル）−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メタノン
４−メチルアニソール（６０．０ｇ）をベンゾトリフルオライド（３００ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（１．３ｇ）と４−フルオロベンゾイルクロライド（７０．８ｍＬ）を加え、２３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を室温で放置し結晶化した。得られた結晶を冷却したｎ−ヘキサンで洗浄し、表記化合物（８２．４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ）．
参考例３２
（５−ブロモメチル−２−メトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メタノン
（４−フルオロフェニル）−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メタノン
（３０．０ｇ）を四塩化炭素（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２４．１ｇ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２００ｍｇ）を加え、１６時間加熱還流した。生成した沈殿物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテル／
ｎ−ヘキサンで結晶化し、表記化合物（２９．２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７４（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（２Ｈ，ｍ）．
参考例３３
２，６−ジメチル−３−ニトロフェニルアミン
２，６−キシリジン（２０．１ｇ）を濃硫酸（１２０ｍＬ）に溶解し、１０〜１５℃で発煙硝酸（１１．５ｇ）を滴下し、１５℃で４０分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、１０℃で６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、中和した。生成した沈殿物をろ過し、水で十分洗浄後、得られた結晶を減圧乾燥し、表記化合物（２６．８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ）．
参考例３４
Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセチミディック酸エチル
２−メチル−３−ニトロアニリン（５．１ｇ）をトリエチルオルトアセテイト（３３．３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１６ｍｇ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮した後、得られた残渣を冷却したｎ−ヘキサンで結晶化した。得られた結晶をろ過し、再びｎ−ヘキサンに溶解後、溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（７．１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）．
参考例３４の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表７に示した。
【化３４】
2008001959.tif 000042
【表７】
2008001959.tif 000043
参考例３９
２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
シュウ酸ジエチル（１４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながらカリウムエトキサイド（８．６ｇ）を加えた。反応液を室温に戻した後、Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセチミディック酸エチル（１５．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７０ｍＬ）を滴下し、室温で２３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成した沈殿物をろ過した。得られた沈殿物をクロロホルムに溶解し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、表記化合物（２．５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３９の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表８に示した。
【化３５】
2008001959.tif 000044
【表８】
2008001959.tif 000045
参考例４４
２，３−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
カリウムエトキサイド（１．２２ｇ）にジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を加え、２−ブタノン（１．３ｍＬ）を加えた。３−ニトロアニリン（１．００ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、室温で１３時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過後、酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、表記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
参考例４５
７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン
７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（９０７μＬ）を加え６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、表記化合物（４６１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｄｄ），３．６９（２Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ）．
参考例４５の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表９に示した。
【化３６】
2008001959.tif 000046
【表９】
2008001959.tif 000047
参考例４９
７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドリン
５−ニトロ−１Ｈ−インドリン（２．０ｇ）を酢酸（１５．０ｍＬ）に溶解し、臭素
（１．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した結晶をろ過し水で洗浄後、得られた結晶を減圧乾燥し、表記化合物（３．３ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｔ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
参考例５０
７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドリン
７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドリン（６５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、テトラメチルスズ（１．０ｍＬ）と（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１００ｍｇ）を加え、１４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．７８（２Ｈ，ｔ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
参考例５１
７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドリン（１８８ｍｇ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２６３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表記化合物（１６７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ）．
参考例５２
７−クロロ−１Ｈ−インドリン
７−クロロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（２．７ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に水と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１１（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ），６．９９（２Ｈ，ｔ）．
参考例５３
７−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン
濃硫酸（２３．１ｇ）に発煙硝酸（９２０μＬ）を加えた後、０℃で７−クロロインドリン（１．９ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９６ｍＬ）を加え中和した。生成した沈殿物をろ過しトルエンで洗浄後、ろ液をトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、表記化合物（７００ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２０（２Ｈ，ｔ），３．７５（２Ｈ，ｔ），４．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ）．
参考例５４
７−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
７−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン（１．７ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、サルコミン（６３０ｍｇ）を加え、空気を吹き込みながら３０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表記化合物
（５４０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｔ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例５５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセチミドイルクロライド
トリフェニルホスフィン（１２．９ｇ）とトリエチルアミン（２．７ｍＬ）を四塩化炭素（１６．０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌した。さらに、室温で２−メチル−３−ニトロアニリン（２．５ｇ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、ｎ−ヘキサンを加え生成した沈殿物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣に再びｎ−ヘキサンを加え、生成した沈殿物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表記化合物（３．１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．８０（１Ｈ，ｄ）．
参考例５６
Ｎ−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセチミドイルクロライド
２−メチル−３−ニトロアニリンの代わりに２，６−ジメチル−３−ニトロフェニルアミンを用いて参考例５５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ）．
参考例５７
４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
カリウムエトキサイド（１．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、シュウ酸ジエチル（１．６ｍＬ）を加えた後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセチミドイルクロライド（２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）を０℃で滴下し、４０℃で５時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）で精製し、表記化合物（１．１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４７（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例５８
７−メチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセチミドイルクロライドの代わりにＮ−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセチミドイルクロライドを用いて参考例５７と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．
参考例５９
６−ブロモ−４−フタリミド−１Ｈ−インドール
４−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ）を酢酸（１０．０ｍＬ）に溶解し、無水フタル酸（３１６ｍｇ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物
（３９９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．３５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ），１１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例６０
１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メタノール
（４７８ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１６２μＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、（４−クロロメチル−２−イソプロピルフェノキシ）トリイソプロピルシランを得た。
６０％水素化ナトリウム（５９．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０
ｍＬ）に懸濁し、４−ニトロ−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下した。５℃で１時間撹拌した後、先に得られた（４−クロロメチル−２−イソプロピルフェノキシ）トリイソプロピルシランのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下し、３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、表記化合物（４８１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（１８Ｈ，ｄ），１．０９（６Ｈ，ｄ），１．２１−１．３４（３Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ）．
参考例６０の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１０に、データを表１１に示した。
【化３７】
2008001959.tif 000048
【表１０】
2008001959.tif 000049
【表１１】
2008001959.tif 000050
参考例７５
１−（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン
（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）メタノール（４９７
ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１５１μＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、（２−ブロモ−４−クロロメチルフェノキシ）トリイソプロピルシランを得た。
２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン（２２１ｍｇ）をアセトン（１０
ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２３９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた後、先に得られた（２−ブロモ−４−クロロメチルフェノキシ）トリイソプロピルシラン
（５２２ｍｇ）のアセトン溶液（５．０ｍＬ）を滴下し、１４時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（１８Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．２７（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
参考例７５の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１２に、データを表１３に示した。
【化３８】
2008001959.tif 000051
【表１２】
2008001959.tif 000052
【表１３】
2008001959.tif 000053
参考例８８
（４−フルオロフェニル）−［２−メトキシ−５−（７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン−１−イルメチル）フェニル］メタノン
７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン（３００ｍｇ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）、（５−ブロモメチル−２−メトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メタノン（６５３ｍｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を室温に戻しろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表記化合物（３５２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ）．
参考例８９
（４−フルオロフェニル）−［２−メトキシ−５−（２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン−１−イルメチル）フェニル］メタノン
２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン（１０．０ｇ）をアセトニトリル
（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２０．４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（７７９ｍｇ）、（５−ブロモメチル−２−メトキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メタノン
（２０．２ｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を室温に戻しろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表記化合物（２１．５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｄ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（５Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ）．
参考例９０
１−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン
（４−フルオロフェニル）−［２−メトキシ−５−（２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン−１−イルメチル）フェニル］メタノン（２６２ｍｇ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）とトリエチルシラン（３３７μＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表記化合物（１８７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄ），４．４６（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．８８−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ）．
参考例９１
［５−（７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（４−フルオロフェニル）メタノン
（４−フルオロフェニル）−［２−メトキシ−５−（７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン−１−イルメチル）フェニル］メタノン（４９８ｍｇ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（４．７ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で１６時間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（４４１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｔ），７．４３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）．
参考例９１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１４に示した。
【化３９】
2008001959.tif 000054
【表１４】
2008001959.tif 000055
参考例９４
１−［３−（４−フルオロベンジル）−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル］−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン
１−［３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシベンジル］−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン（１１７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシリルクロライド（７３．９μＬ）、イミダゾール（３９．２ｍｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、ｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（１８Ｈ，ｄ），１．１６（３Ｈ，ｄ），１．２３−１．３１（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｄ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ）．
参考例９５
１−（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドリン（３００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１４０ｍｇ）を加え６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表記化合物（２７７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（１８Ｈ，ｄ），１．２５（３Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ）．
参考例９５の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１５に、データを表１６に示した。
【化４０】
2008001959.tif 000056
【表１５】
2008001959.tif 000057
【表１６】
2008001959.tif 000058
参考例１１１
２，７−ジメチル−４−ニトロ−１−［３−フェニル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル］−１Ｈ−インドール
１−［３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル］−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ）、フェニルボロン酸（５５．１ｍｇ）、リン酸カリウム
（２３９ｍｇ）をジエトキシエタン（３．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合液に溶解し、８０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、セライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表記化合物（９５．４ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（１８Ｈ，ｄ），１．０３−１．１１（３Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ）．
参考例１１１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１７に示した。
【化４１】
2008001959.tif 000059
【表１７】
2008001959.tif 000060
参考例１１４
１−（３−イソプロピル−４−ベンジルオキシベンゾイル）−７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
４−ベンジルオキシ−３−イソプロピル安息香酸（５５２ｍｇ）をジクロロメタン
（２．０ｍＬ）に溶解し、二塩化オキサリル（１５１μＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンゾイルクロライドを得た。
６０％水素化ナトリウム（８１．７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０
ｍＬ）に懸濁し、７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下し、１時間撹拌した。４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンゾイルクロライド（５９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下し、３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、表記化合物（６４６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（６Ｈ，ｄ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）．
参考例１１５
３−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
７−ニトロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド（６５２ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。さらに、トリフルオロ酢酸（２０６μＬ）、トリエチルシラン（８８７μＬ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、２時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、表記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（１８Ｈ，ｄ），１．１８（６Ｈ，ｄ），１．３１（３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１１６
１−（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
１−（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（２７３ｍｇ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、蒸留水（９３μＬ）、鉄（２８７ｍｇ）を加え、６０℃で６時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、セライトを用いてろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（１８Ｈ，ｄ），１．２７（３Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｄ），２．４２（３Ｈ，ｓ），５．３０（ｂｒｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ）．
参考例１１６の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１８に示した。
【化４２】
2008001959.tif 000061
【表１８】
2008001959.tif 000062
参考例１２０
６−ブロモ−１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
６−ブロモ−１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１４４ｍｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（２２μＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルと水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（１８Ｈ，ｄ），１．１６（６Ｈ，ｄ），１．２０−１．３１（３Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２１
２，７−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
２，７−ジメチル−４−ニトロ−１−（３−トリフルオロメチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール（３１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）とエタノール（５．０ｍＬ）の混合液に溶解し、１０％パラジウム炭素（９３．３ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温で３時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（２５７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（１８Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ）．
参考例１２１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１９に、データを表２０及び表２１に示した。
【化４３】
2008001959.tif 000063
【表１９】
2008001959.tif 000064
【表２０】
2008001959.tif 000065
【表２１】
2008001959.tif 000066
参考例１５０
１−（４−ヒドロキシ−３−フェネチルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
２，７−ジメチル−４−ニトロ−１−（３−トリフルオロメチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−スチリルベンジル）−２，７−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを用いて参考例１２１と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８５（４Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ），６．５２（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
参考例１５１
１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）の混合液に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１８μＬ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮した後、得られた残渣を水に溶解した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで結晶化し、表記化合物（２５６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（６Ｈ，ｄ），３．２６（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），１２．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１５２
Ｎ−［２，７−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸エチル
２，７−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（３０４ｍｇ）をシュウ酸ジエチル（３．０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（２７６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（１８Ｈ，ｄ），１．２８（３Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
参考例１５２の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２２に、データを表２３及び表２４に示した。
【化４４】
2008001959.tif 000067
【表２２】
2008001959.tif 000068
【表２３】
2008001959.tif 000069
【表２４】
2008001959.tif 000070
参考例１７３
Ｎ−［１−（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸エチル
１−（３−ブロモ−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（１６０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１１μＬ）を加えた後、０℃でエチルマロニルクロライド（５６μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（１８Ｈ，ｄ），１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），９．６０（１Ｈ，ｓ）．
参考例１７３の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２５に、データを表２６及び表２７に示した。
【化４５】
2008001959.tif 000071
【表２５】
2008001959.tif 000072
【表２６】
2008001959.tif 000073
【表２７】
2008001959.tif 000074
参考例２００
２，２−ジメチルマロン酸モノエチル
２，２−ジメチルマロン酸ジエチル（１．０１ｍＬ）をエタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３１８ｍｇ）のエタノール（３．１８ｍＬ）溶液を加えた。室温で３時間撹拌し、さらに５℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸（０．６ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（６１０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｔ），１．３１（６Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ）．
参考例２０１
Ｎ−［１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］−２，２−ジメチルマロンアミド酸エチル
２，２−ジメチルマロン酸モノエチル（１７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０３ｍｇ）を加えた。０℃で１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（４３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（１８Ｈ，ｄ），１．１４（６Ｈ，ｄ），１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ），１．６１（６Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
参考例２０２
Ｎ−［１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］−２，２−ジメチルマロンアミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用いて参考例２０１と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（１８Ｈ，ｄ），１．１４（６Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ），１．６１（６Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
参考例２０３
［１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ］酢酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（１８３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８４ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（８４μＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（１８Ｈ，ｄ），１．１６（６Ｈ，ｄ），１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例２０４
３−［１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ］プロピオン酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用い、ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモプロピオン酸エチルを用いて参考例２０３と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（１８Ｈ，ｄ），１．１５（６Ｈ，ｄ），１．２４−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｑ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．９３−６．９５（２Ｈ，ｍ）．
参考例２０５
Ｎ−［３−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル］マロンアミド酸エチル
３−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミン（５５ｍｇ）をマロン酸ジエチル（０．５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（５６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（１８Ｈ，ｄ），１．１８（６Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．８５−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），９．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例２０６
（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸エチル
４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ）をアセトン（５０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０１ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（８２９μＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで結晶化し、表記化合物（１．６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．３７−６．４０（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例２０７
［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］酢酸エチル
（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルフェニル）メタノール（１０００ｍｇ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（４２７μＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−２−イソプロピルベンゼンを得た。
６０％水素化ナトリウム（１５６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に懸濁し、（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸エチル（７５８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下した。５℃で１時間撹拌した後、先に得られた１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−２−イソプロピルベンゼンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下し、３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（４８２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ），１．３０（３Ｈ，ｔ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６，９８（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
参考例２０８
｛［１−（３−イソプロピル−４−ベンジルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル］アミノ酢酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−ベンジルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２４４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ）、グリシンエチル塩酸塩（１１１ｍｇ）、トリエチルアミン（１２８μＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジミド塩酸塩（１５２ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで結晶化し、表記化合物（２７７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ），４．３４（２Ｈ，ｄ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ）．
参考例２０９
Ｎ−［１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセタミド
１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸（５１．２ｍｇ）と１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９５．７ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、表記化合物（４７．３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（１８Ｈ，ｔ），１．０８（６Ｈ，ｄ），１．２４−１．３２（６Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
参考例２０９の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表２８に示した、
【化４６】
2008001959.tif 000075
【表２８】
2008001959.tif 000076
参考例２１２
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸エチル
１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２４４ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、二塩化オキサリル（７９．４μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩化物を得た。
０．６ｍｏｌ／Ｌ  トリメチルシリルジアゾメタン  ヘキサン溶液（１．４ｍＬ）とトリエチルアミン（１１３μＬ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合液に溶解し、１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩化物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合液に溶解し加え、０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、２，４，６−トリメチルピリジン（１．０ｍＬ）を加え、５時間還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（７６．３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．４３（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．４５（６Ｈ，ｍ）．
実施例１
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸エチル
Ｎ−［１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸エチル（１１２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオライド  テトラヒドロフラン溶液（２３０μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（３３．１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋，３７９（Ｍ−Ｈ）−．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ，ｄ），１．４５（３Ｈ，ｔ），３．１７（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｑ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ）．９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２９に、データを表３０〜表３３に示した。
【化４７】
2008001959.tif 000077
【表２９】
2008001959.tif 000078
【表３０】
2008001959.tif 000079
【表３１】
2008001959.tif 000080
【表３２】
2008001959.tif 000081
【表３３】
2008001959.tif 000082
実施例１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表３４に示した。
【化４８】
2008001959.tif 000083
【表３４】
2008001959.tif 000084
参考例２１３
１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン
Ｎ−［１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸エチルの代わりに１−（３−イソプロピル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用いて実施例１と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．２１（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ）．
実施例４４
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾイル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸ベンジル
１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾイル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、マロン酸モノベンジルエステル（５８．６ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジミド塩酸塩（７５．６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，４８３（Ｍ−Ｈ）−．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（６Ｈ，ｄ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例４５
Ｎ−［１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミン（９３ｍｇ）をマロン酸ジエチル（９３０ｍｇ）に溶解し、１４０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１）で精製し、表記化合物（７９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，４３５（Ｍ−Ｈ）−．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（６Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４６
Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキサミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに［５−（４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（４−フルオロフェニル）メタノンを用い、マロン酸ジエチルの代わりにシュウ酸ジエチルを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，４７３（Ｍ−Ｈ）−．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（３Ｈ，ｔ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．９０−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｓ）．
実施例４７
２−フルオロ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用い、マロン酸ジエチルの代わりにフルオロマロン酸ジエチルを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３９（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（６Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｄ），６．２５−６．２７（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
実施例４８
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−メチル−マロンアミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用い、マロン酸ジエチルの代わりにメチルマロン酸ジエチルを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，４３５（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｔ），１．６１（３Ｈ，ｄ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｑ），４．２９（２Ｈ，ｑ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例４９
２−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルカルバモイル］−３−メチル−酪酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用い、マロン酸ジエチルの代わりにイソプロピルマロン酸ジエチルを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４６３（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｄ），１．１３（３Ｈ，ｄ），１．１９（６Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｔ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０
２−ベンジル−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用い、マロン酸ジエチルの代わりにベンジルマロン酸ジエチルを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋，５１１（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｔ），１．１９（６Ｈ，ｄ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３１（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
実施例５１
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用い、マロン酸ジエチルの代わりにシュウ酸ジエチルを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋，４４２（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），９．７７（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
実施例５２
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋，４５６（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｔ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．５４−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．８７−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ），８．６１（１Ｈ，ｄ），９．６８（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．
実施例５３
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−フェネチルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸エチル
１−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−３−フェネチルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用いて実施例４５と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，４８３（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８４（４Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．３０−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ）．６．５８−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），９．６３（１Ｈ，ｓ）．
実施例５４
Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシベンジル］−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝マロンアミド酸エチル
［５−（４−アミノ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（４−フルオロフェニル）メタノン（１８．４ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（４．６ｍＬ）、エチルマロニルクロライド（１０．３ｇ）のジクロロメタン溶液（７０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表記化合物（１９．５ｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋，５０１（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｔ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ），６．３４（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５５
Ｎ−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸エチル
［５−（４−アミノ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（４−フルオロフェニル）メタノンの代わりに１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを用いて実施例５４と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，４２１（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｔ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５６
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキサミド酸エチル
水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に懸濁し、０℃で酢酸（１４．４μＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキサミド酸エチル（５４．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで結晶化し、表記化合物（２４．４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，４７５（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ），５．５１（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
実施例５７
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチル
Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキサミド酸エチルの代わりにＮ−｛１−［３−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシベンジル］−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝マロンアミド酸エチルを用いて実施例５６と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，５０３（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ），６．５４１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例５８
（＋）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチル
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチルを、キラルカラム（ダイセル、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ）での高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝３／２）により分割し、保持時間５．２分、［α］２４Ｄ＝＋１７．３°（ｃ＝１．０，メタノール）の表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，５０３（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例５９
（−）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチル
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチルを、キラルカラム（ダイセル、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ）での高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝３／２）により分割し、保持時間６．９分、［α］２４Ｄ＝−１５．７°（ｃ＝１．０，メタノール）の表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，５０３（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例６０
［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］酢酸エチル
［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］酢酸エチル（４７０ｍｇ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９４ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温で３時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表記化合物（２８８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋，３８０（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｔ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ），６．４６−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ）．
実施例６１
｛［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］酢酸エチルの代わりに｛［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル］アミノ｝酢酸エチルを用いて実施例６０と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，３９３（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（６Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｔ），３．１４（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｔ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６２
［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸エチル
［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］酢酸エチルの代わりに［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸エチルを用いて実施例６０と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋，３５０（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１４（６Ｈ，ｄ），１．２２（３Ｈ，ｔ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９０−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
実施例６３
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸エチル（３３ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７３μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を水に溶解した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化し、表記化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋，３５１（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１１（６Ｈ，ｄ），３．１２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）．
実施例６３の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表３５及び表３６に、データを表３７〜表４１に示した。
【化４９】
2008001959.tif 000085
【表３５】
2008001959.tif 000086
【表３６】
2008001959.tif 000087
【表３７】
2008001959.tif 000088
【表３８】
2008001959.tif 000089
【表３９】
2008001959.tif 000090
【表４０】
2008001959.tif 000091
【表４１】
2008001959.tif 000092
実施例１１４
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸
Ｎ−［２，７−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸エチル（２７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオライド  テトラヒドロフラン溶液（５０３μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８９３μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を水に溶解した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化し、表記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，４０５（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１４の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表４２に、データを表４３及び表４４に示した。
【化５０】
2008001959.tif 000093
【表４２】
2008001959.tif 000094
【表４３】
2008001959.tif 000095
【表４４】
2008001959.tif 000096
実施例１２９
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチル（２．７ｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３４．３ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を０℃で加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで結晶化し、表記化合物（２．０ｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，４７５（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ），５．８９（１Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３０
（＋）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチルの代わりに（＋）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチルを用いて実施例１２９と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
［α］２３Ｄ：＋９．５°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，４７５（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ），５．８９（１Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３１
（−）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸
Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチルの代わりに（−）−Ｎ−（１−｛３−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシベンジル｝−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）マロンアミド酸エチルを用いて実施例１２９と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
［α］２３Ｄ：−７．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，４７５（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ），５．８９（１Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３２
Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシベンジル］−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキサミド酸エチル
［５−（４−アミノ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（４−フルオロフェニル）メタノン（１３５ｍｇ）をシュウ酸ジエチル（１．４ｇ）に溶解し、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表記化合物（９５．４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋，４８７（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ），６．８４−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３３
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾイル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾイル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸ベンジル（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで結晶化し、表記化合物（８７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，３９３（Ｍ−Ｈ）−．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６２−７．７２（３Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３４
［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボン酸
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンゾイル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸ベンジルの代わりに［１−（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボン酸を用いて実施例１３３と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１０（６Ｈ，ｄ），３．１３（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３５
Ｎ−［１−（４−アセトキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸（１００ｍｇ）を無水酢酸（２．０ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（０．２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：クロロホルム／メタノール／酢酸＝８０／２０／１）で精製し、表記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋），４３５（〔Ｍ−Ｈ〕−）．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３６
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸ナトリウム
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキサミド酸（１０３ｍｇ）を水（１２．０ｍＬ）／エタノール（８．０ｍＬ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２８１μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を凍結乾燥し、表記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０９（６Ｈ，ｄ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．９７−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３６の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表４５に示した。
【化５１】
2008001959.tif 000097
【表４５】
2008001959.tif 000098
実施例１４４
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸カルシウム
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸（１１４０ｍｇ）をエタノール（５．０ｍＬ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、塩化カルシウム（１３３２ｍｇ）の水（１０．０ｍＬ）溶液と水（１５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（１１２０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｄ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１２．２８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４５
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸  Ｌ−リジン塩
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル］マロンアミド酸（１．０２ｇ）とＬ−リジン（３７８ｍｇ）をエタノール（５．０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に溶解した。凍結乾燥を行い、表記化合物（１．４０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０７（６Ｈ，ｄ），１．３７−１．７３
（６Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ），
２．９８（２Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．６５（２Ｈ，ｍ），
６．８０（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
試験例１
合成した本発明化合物の甲状腺ホルモン受容体との結合親和性は、大腸菌を用いて発現させたヒトＴＲα又はヒトＴＲβのリガンド結合ドメインを有する蛋白質と１２５Ｉ−
Ｔ３を用い、その形成された複合体から甲状腺ホルモン受容体リガンドにより１２５Ｉ−
Ｔ３を置換することによって得られる１２５Ｉ−Ｔ３との複合体量を測定することで求めた。
甲状腺ホルモン受容体結合試験
（１）甲状腺ホルモン受容体のリガンド結合領域を有する融合蛋白質の調製
ヒトＴＲα及びヒトＴＲβのリガンド結合ドメインは、ヒスパッチ  チオレドキシン
（Ｈｉｓ−Ｐａｔｃｈ  Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ）融合タンパク質発現システム（Ｉｎ−
ｖｉｔｏｒｏｇｅｎ）を用いてＨｉｓ−Ｐａｔｃｈ  ＴｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎのＣ末端にヒトＴＲα及びヒトＴＲβのリガンド結合ドメインを有する融合蛋白質（組換えヒトＴＲα又は組換えヒトＴＲβ）として大腸菌で発現した。
融合蛋白質を発現するプラスミドは、ヒトＴＲα及びヒトＴＲβのリガンド結合ドメインとして、そのアミノ酸配列がＧｅｎＢａｎｋに報告されるＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＣＡＡ３８７４９のＮ末端から１９０番目より４１０番目、及びＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｐ１０８２８のＮ末端から２４４番目より４６１番目にあたるアミノ酸配列をコードするｃＤＮＡを遺伝子組換えの手法を用いて、ｐＴｈｉｏＨｉｓのマルチプルクローニングサイトに挿入することで作製した。融合蛋白質に相当する領域の塩基配列は、ＤＮＡシークエンス解析により確認した。
融合蛋白質は、作製したプラスミドをトランスフォーメーションした大腸菌（ＪＭ
１０９）を培養し、増殖途中にＩＰＴＧを添加して発現誘導することで生産した。融合蛋白質を発現誘導した大腸菌は、遠心分離法により集菌した後、超音波を用いて破砕することで融合蛋白質を含む破砕菌体液を調整した。破砕菌体液を１５０００ｒｐｍで約３０分間遠心分離した後、上澄液からニッケルキレートカラムを用いて融合蛋白質を含む溶液を得た。ＮＡＰ−１０カラムを用いて結合溶液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、８％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１％  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ
２−ｍｅｌｃａｐｔｅｔｈａｎｏｌ）に置換した。得られた融合蛋白質を含む結合溶液を−７０℃以下で凍結保管した。
（２）甲状腺ホルモン受容体との結合親和性
組換えヒトＴＲα又は組換えヒトＴＲβを含む結合溶液に１２５Ｉ−Ｔ３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＮＥＸ１１０Ｘ，ＡＳ６２４５０）を０．１６ｎＭになるように添加し、室温で１〜３時間放置し、組換えヒトＴＲβ又は組換えヒトＴＲαと１２５Ｉ−Ｔ３の複合体を形成させた。この結合溶液を９６ウエルプレート（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＨＶ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＡＨＶＮ４５５０，Ｌｏｔ．Ｎｏ．Ｆ４ＳＮ８６６１３）の全ウエルに６０μＬ加えた。結合溶液中に被験物質または非標識のＴ３を終濃度の１．６７倍になるように作成した希釈系列溶液、９０μＬを、先の複合体を形成した結合溶液に加え、各ウエルの総液量を１５０μＬとした。この混合液を２５℃で２〜３時間インキュベートすることで、被験物質または非標識のＴ３により１２５Ｉ−Ｔ３との複合体の形成を充分に阻害した。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＨＶ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＡＨＶＮ４５５０，Ｌｏｔ．Ｎｏ．Ｆ４ＳＮ８６６１３）の各ウエルに８０μＬのＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５を加え、そこに結合溶液を加えて十分に膨潤させた後、６００ｘｇで１分間遠心分離することでＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５のカラムを調整した。被験物質または非標識のＴ３を加えた混合液（１５０μＬ）から２５μＬを取り、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５のカラムに上層し、直ちに６００ｘｇで１分間遠心分離した。再度、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５のカラムに未処理の結合溶液を２５μＬ上層し、直ちに６００ｘｇで１分間遠心分離した。２回の遠心処理でカラムを通過した１２５Ｉ−Ｔ３との複合体を含む分離溶液をＩｓｏｐｌａｔｅ（ＰＳ）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１４５０−５１４）に回収した。分離溶液の入った各ウエルに２００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｍｉｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１２００−４３９）を添加し、１４５０  ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｐｒｅｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で放射活性を測定した。放射活性から換算される１２５Ｉ−Ｔ３量を組換えヒトＴＲα又は組換えヒトＴＲβと１２５Ｉ−Ｔ３の複合体量とした。なお、本試験に用いる組換えヒトＴＲα又は組換えヒトＴＲβの量は、上記の試験系において、受容体添加量と上記の複合体量が比例する範囲で妥当な放射活性が得られる量を使用した。
被験物質又はＴ３を添加しない場合の放射活性（１２５Ｉ−Ｔ３との複合体形成率  １００％）から、過剰量のＴ３（０．２５６μＭ）を加えた場合の残存放射活性（１２５Ｉ−Ｔ３との複合体形成率  ０％）を非特異的結合として減じた値から組換えヒトＴＲα又は組換えヒトＴＲβと１２５Ｉ−Ｔ３の真の総複合体量を近似値として換算した。被験物質又はＴ３の各濃度での残存する組換えヒトＴＲα又は組換えヒトＴＲβと１２５Ｉ−Ｔ３の複合体量（残存複合体量）は、測定された放射活性から残存放射活性を減じた値から換算した。これを総複合体量で除し、結合率として次式のように算出した。
結合率＝残存複合体量／総複合体量
５０％阻害率を示す薬物濃度（ＩＣ５０）は、結合率、及び被験物質又はＴ３の各濃度の対数値を用いて直線近似を行い、結合率＝０．５となる濃度とすることで求めた。なお、直線近似には結合率が０．１から０．９の範囲にある被験物質又はＴ３の各濃度のみを用いた。実施例化合物のＩＣ５０を表４６に示す。
【表４６】
2008001959.tif 000099
本法によるＴ３のＩＣ５０値は、組換えヒトＴＲα及び組換えヒトＴＲβに対し、それぞれ３．２ｎＭ、及び２．９ｎＭであった。一方、今回試験を行った本発明化合物は、ヒトＴＲαに対して２０ｎＭ〜＞１００００ｎＭのＩＣ５０値を、ヒトＴＲβに対して２ｎＭ〜２０００ｎＭのＩＣ５０値を示し、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして作用することがわかった。今回試験を行った本発明化合物は、いずれもＴＲαよりもＴＲβに対する親和性が高く、副作用の面から有利であると予測される。
【産業上の利用可能性】
【０００８】
本発明化合物は、甲状腺ホルモン受容体と親和性を有することから、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして使用することができる。従って、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うっ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等の予防又は治療剤として有用である。本発明化合物の中には、甲状腺ホルモン受容体のＴＲβに選択性が高く且つ高い親和性を有するものもあることから、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体リガンドとして、医薬品として使用するのに適している。
【国際調査報告】
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2008001959.tif 000111
2008001959.tif 000112
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