(57)【要約】  光学活性な酪酸化合物及びその製造中間体を高収率且つ高光学純度で得る方法を提供する。  化合物（１）と、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２ａ）を塩基の存在下に反応させるか、或いは光学活性２−ヒドロキシブチロラクトン（２ｂ）を光延反応条件下に反応させて化合物（３）とし、次いでこれにアルコールとハロゲン化試薬を反応させることにより化合物（４）とし、次いでこれを脱ハロゲン化して化合物（５）とし、次いでこれを脱エステル化することを特徴とする化合物（６）の製造法。2006129649.tif 000031
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2006129649.tif 000007
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ１ａとＲ１ｂ或いはＲ２ａとＲ２ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示す）、カルボニル基又はカルボニルアミノ基を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す。〕
で表される化合物と、下記式（２ａ）：
【化２】
2006129649.tif 000008
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトンを塩基の存在下に反応させるか、或いは下記式（２ｂ）：
【化３】
2006129649.tif 000009
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−ヒドロキシブチロラクトンを光延反応条件下に反応させることを特徴とする下記式（３）：
【化４】
2006129649.tif 000010
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示す。〕で表される化合物の製造法。
【請求項２】
下記式（１）：
【化５】
2006129649.tif 000011
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ１ａとＲ１ｂ或いはＲ２ａとＲ２ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示す）、カルボニル基又はカルボニルアミノ基を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す。〕
で表される化合物と、下記式（２ａ）：
【化６】
2006129649.tif 000012
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトンを塩基の存在下に反応させるか、或いは下記式（２ｂ）：
【化７】
2006129649.tif 000013
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−ヒドロキシブチロラクトンを光延反応条件下に反応させて下記式（３）：
【化８】
2006129649.tif 000014
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示す。〕で表される化合物とし、次いでこれにＲ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示す。）で表されるアルコールとハロゲン化試薬を反応させることを特徴とする下記式（４）：
【化９】
2006129649.tif 000015
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示し；Ｚはハロゲン原子を示す。〕
で表される化合物の製造法。
【請求項３】
下記式（１）：
【化１０】
2006129649.tif 000016
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ１ａとＲ１ｂ或いはＲ２ａとＲ２ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示す）、カルボニル基又はカルボニルアミノ基を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す。〕
で表される化合物と、下記式（２ａ）：
【化１１】
2006129649.tif 000017
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトンを塩基の存在下に反応させるか、或いは下記式（２ｂ）：
【化１２】
2006129649.tif 000018
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−ヒドロキシブチロラクトンを光延反応条件下に反応させて下記式（３）：
【化１３】
2006129649.tif 000019
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示す。〕で表される化合物とし、次いでこれにＲ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示す。）で表されるアルコールとハロゲン化試薬を反応させて下記式（４）：
【化１４】
2006129649.tif 000020
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示し；Ｚはハロゲン原子を示す。〕
で表される化合物とし、次いでこれを脱ハロゲン化することを特徴とする下記式（５）：
【化１５】
2006129649.tif 000021
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示す。〕
で表される化合物の製造法。
【請求項４】
下記式（１）：
【化１６】
2006129649.tif 000022
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ１ａとＲ１ｂ或いはＲ２ａとＲ２ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示す）、カルボニル基又はカルボニルアミノ基を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す。〕
で表される化合物と、下記式（２ａ）：
【化１７】
2006129649.tif 000023
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトンを塩基の存在下に反応させるか、或いは下記式（２ｂ）：
【化１８】
2006129649.tif 000024
〔式中、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される光学活性２−ヒドロキシブチロラクトンを光延反応条件下に反応させて下記式（３）：
【化１９】
2006129649.tif 000025
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示す。〕で表される化合物とし、次いでこれにＲ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示す。）で表されるアルコールとハロゲン化試薬を反応させて下記式（４）：
【化２０】
2006129649.tif 000026
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示し；Ｚはハロゲン原子を示す。〕
で表される化合物とし、次いでこれを脱ハロゲン化して下記式（５）：
【化２１】
2006129649.tif 000027
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示す。〕
で表される化合物とし、次いで脱エステル化することを特徴とする下記式（６）：
【化２２】
2006129649.tif 000028
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及び＊は前記と同一のものを示す。〕で示される化合物の製造法。
【請求項５】
下記式（３）：
【化２３】
2006129649.tif 000029
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ１ａとＲ１ｂ或いはＲ２ａとＲ２ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示す）、カルボニル基又はカルボニルアミノ基を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示し、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される化合物。
【請求項６】
下記式（４）：
【化２４】
2006129649.tif 000030
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ１ａとＲ１ｂ或いはＲ２ａとＲ２ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｒ４はＣ１−４アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示す）、カルボニル基又はカルボニルアミノ基を示し；Ｚはハロゲン原子を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示し、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病等の疾患の予防及び／又は治療薬として有用なＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体）活性化化合物及びその製造中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１〜５）。このうち、ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばＷｙ１４６４３や既に医薬品として市販されているクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤により活性化されることが知られている（非特許文献６〜７）。【０００３】
ＰＰＡＲαの活性化は、哺乳動物においては、脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下し、ヒトでは低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール等の血中脂質の低下が起こることが知られており、ＰＰＡＲα活性化剤は高脂血症等の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられている。また、ＰＰＡＲα活性化剤は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるＶＣＡＭ−１の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び／又は治療剤、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び／又は治療に有用であるとも考えられている（非特許文献５，７〜１４）。【０００４】
一方、ＰＰＡＲγの活性化は、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており（非特許文献１３）、最近ではＰＰＡＲγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（非特許文献１４〜１６）。また、ＰＰＡＲδの活性化は、脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献１７）。従って、ＰＰＡＲγ及びδ活性の低いＰＰＡＲα選択的な活性化剤が、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられている。【０００５】
斯かる状況の下、本出願人は、下記式（Ａ）：【０００６】
【化１】
2006129649.tif 000002
【０００７】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ１−４アルキルスルフィニル基又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ３ａとＲ３ｂ或いはＲ４ａとＲ４ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｄは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル基を示す）を示し；Ｅは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔ基（ｔは０〜２の数を示す）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基又はアミノスルホニル基を示し；ＧはＣＨ又はＮを示し；ｐは１〜６の数を示し；ｑは２〜６の数を示す〕
で表わされる化合物又はその塩が、ＰＰＡＲαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用であることを見出し、特許出願した（特許文献１）。【０００８】
ここで、式（Ａ）で表される化合物のフェニルエーテル部位の製造は、以下に示すように、フェノール体をフェニルエーテル化することにより行うことができ、特許文献１には、１）フェノール体と２−ハロゲン化カルボン酸エステルを塩基の存在下に反応させるフェニルエーテル化反応（反応工程式Ａ−１、Ｂ−２、Ｃ−３、Ｄ−１、Ｅ−３）や、２）２−ヒドロキシカルボン酸エステルの水酸基をメシル化若しくはトシル化等して水酸基をメタンスルホニルオキシ基やパラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基に変換し、塩基の存在下、フェノール体と反応させるフェニルエーテル化反応（反応工程式Ｆ−４、Ｊ−４）、３）フェノール体と２−ヒドロキシカルボン酸エステルを用いた光延反応等を適用できることが開示されている。【０００９】
【化２】
2006129649.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同一であり；Ｒ６はＣ１−４アルキル基等を示す〕
【特許文献１】国際特許公開第０５／２３７７７号パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３４７，６４５−６５０，１９９０
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，６８，ｐｐ８７９−８８７，１９９２
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ，９７，ｐｐ１６１−１６３，１９９９
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１３０２，ｐｐ９３−１０９，１９９６
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９０，１７０２−１７０９，１９９８
【非特許文献７】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，３，ｐｐ８１−８９，１９９６
【非特許文献９】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，３，ｐｐ１−１４，１９９７
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ１５１−１５９，１９９９
【非特許文献１１】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５４，ｐｐ１４１−１４８，１９９９
【非特許文献１２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ，８，ｐｐ１９５−２０１，２００１
【非特許文献１３】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３４９，ｐｐ９５２，１９９７
【非特許文献１４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６，ｐｐ６１０２−６１０６，１９９９
【非特許文献１５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７５，ｐｐ１８７３−１８７７，２０００
【非特許文献１６】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８，１００１−１０１３，２００１
【非特許文献１７】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９，ｐｐ３０３−３０８，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記式（Ａ）に包含される光学活性な酪酸化合物及びその製造中間体を高収率且つ高光学純度で得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、式（６）で示される光学活性酪酸化合物の有用な製造法について鋭意研究を行った結果、下記反応式に示すように、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２a）を用い、これと化合物（１）とを塩基の存在下にてフェニルエーテル化するか、或いは光学活性２−ヒドロキシブチロラクトン（２ｂ）を用い、これと化合物（１）とを光延反応の条件下にてフェニルエーテル化することにより、化合物（３）を高収率且つ高光学純度で得ることができ（工程−１）、さらにラクトンを開環して化合物（４）に変換後（工程−２）、これを脱ハロゲン化することにより化合物（５）とした後（工程−３）、これを脱エステル化することで（工程−４）、光学純度を損なうことなく化合物（６）を製造できることを見出した。【００１３】
【化３】
2006129649.tif 000004
【００１４】
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ１ａとＲ１ｂ或いはＲ２ａとＲ２ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｒ４はＣ１−４アルキル基又はＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示す）、カルボニル基又はカルボニルアミノ基を示し；Ｚはハロゲン原子を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示し、＊はＳ又はＲ配置の不斉を示す。〕【００１５】
すなわち本発明は、化合物（１）と、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２ａ）を塩基の存在下に反応させるか、或いは光学活性２−ヒドロキシブチロラクトン（２ｂ）を光延反応条件下に反応させることを特徴とする化合物（３）の製造法に係るものである。【００１６】
また本発明は、化合物（１）と、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２ａ）を塩基の存在下に反応させるか、或いは光学活性２−ヒドロキシブチロラクトン（２ｂ）を光延反応条件下に反応させて化合物（３）とし、次いでこれにＲ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４は前記と同一のものを示す。）で表されるアルコールとハロゲン化試薬を反応させることを特徴とする化合物（４）の製造法に係るものである。【００１７】
また本発明は、化合物（１）と、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２ａ）を塩基の存在下に反応させるか、或いは光学活性２−ヒドロキシブチロラクトン（２ｂ）を光延反応条件下に反応させて化合物（３）とし、次いでこれにＲ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４は前記と同一のものを示す。）で表されるアルコールとハロゲン化試薬を反応させることにより化合物（４）とし、次いでこれを脱ハロゲン化することを特徴とする化合物（５）の製造法に係るものである。【００１８】
また本発明は、化合物（１）と、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２ａ）を塩基の存在下に反応させるか、或いは光学活性２−ヒドロキシブチロラクトン（２ｂ）を光延反応条件下に反応させて化合物（３）とし、次いでこれにＲ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４は前記と同一のものを示す。）で表されるアルコールとハロゲン化試薬を反応させることにより化合物（４）とし、次いでこれを脱ハロゲン化して化合物（５）とし、次いでこれを脱エステル化することを特徴とする化合物（６）の製造法に係るものである。【００１９】
また本発明は、化合物（３）に係るものである。【００２０】
また本発明は、化合物（４）に係るものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の方法によれば、ＰＰＡＲα選択的な活性化剤であり、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療が可能な光学活性酪酸化合物（６）及びその製造中間体を高収率且つ高光学純度で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の式（１）、（３）、（４）、（５）及び（６）において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂで示される各置換基の好適な例を以下に示す。
ハロゲン原子としては、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。【００２３】
Ｃ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が特に好ましい。【００２４】
Ｃ１−４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が特に好ましい。【００２５】
ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ、このうちジメチルアミノ基が特に好ましい。【００２６】
Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基としては、メチルスルフォニルオキシ基、エチルスルフォニルオキシ基等が挙げられ、このうちメチルスルフォニルオキシ基が特に好ましい。【００２７】
Ｃ１−４アルキルスルフォニル基としては、メチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基等が挙げられ、このうちメチルスルフォニル基が特に好ましい。【００２８】
Ｃ１−４アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられ、このうちメチルチオ基が特に好ましい。【００２９】
Ｒ１ａとＲ１ｂあるいはＲ２ａとＲ２ｂが結合してできるアルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられ、このうちメチレンジオキシ基が特に好ましい。【００３０】
本発明の式（４）及び（５）においてＲ４で示されるＣ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基及びエチル基が特に好ましく、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基等が挙げられ、フェネチル基が好ましい。【００３１】
本発明の式（４）においてＺで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうち臭素原子とヨウ素原子が好ましく、ヨウ素原子が特に好ましい。【００３２】
本発明の式（１）、（３）、（４）、（５）及び（６）において、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ３（ここで、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−４アルキル基を示す）を示すが、酸素原子が好ましい。また、Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０又は２の数を示すが、特に２が好ましい）、カルボニル基、カルボニルアミノ基を示すが、酸素原子が好ましい。【００３３】
また本発明の式（１）、（３）、（４）、（５）及び（６）において、ｎは１〜６の数を示すが、特に１〜３の数が好ましく、ｍは２〜６の数を示すが、２〜４、特に２又は３が好ましい。【００３４】
本発明において、式（１）、（３）、（４）、（５）及び（６）で示される化合物は、特に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが共に水素原子であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのいずれか一方が水素原子で他方がメトキシ基であり、Ｘ及びＹが共に酸素原子であり、ｍが３であり、ｎが１であるものが好ましく、式（４）及び（５）で示される化合物については、さらにＲ４がメチル基、エチル基又はフェネチル基であるものが好ましく、式（４）で示される化合物については、さらにＺが臭素原子又はヨウ素原子であるものが好ましい。【００３５】
以下、本発明製造法の各反応工程について説明する。
１．工程−１−a
本工程は、フェノール体（化合物（１））と光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２a）を塩基の存在下にフェニルエーテル化反応させてラクトン体（化合物（３））を製造する工程である。
本反応は、適当な溶媒中で行われるが、好適な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリルがより好ましく、ジクロロメタンとクロロホルムが特に好ましい。【００３６】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。【００３７】
反応温度は、０℃〜５０℃で行うことができ、１０℃〜４０℃が好ましく、２０℃〜３０℃が特に好ましい。反応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜６時間である。
また本反応は、必要であればアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応させることができる。【００３８】
本工程で使用される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（２a）は、文献未記載の新規化合物であり、この化合物は、溶媒中、光学活性２−ヒドロキシブチロラクトンに塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることにより製造することができる（製造例１参照）。
ここで用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミンが好ましく、ピリジン、ルチジンが特に好ましい。反応温度は、−７８℃〜２５℃で行うことができ、−３０℃〜１０℃が好ましく、−１０℃〜０℃が特に好ましい。反応時間は０．５〜４時間、好ましくは０．５〜１．５時間である。【００３９】
２．工程−１−ｂ
本工程は、フェノール体（化合物（１））と光学活性２−ヒドロキシブチロラクトン（２ｂ）を光延反応条件下に反応させてラクトン体（化合物（３））を製造する工程である。
光延反応とはアゾ系試薬とリン試薬の存在下にアルコールと求核試薬を脱水的に縮合するものである。本反応は、適当な溶媒中で行われるが、好適な溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が挙げられ、トルエン、テトラヒドロフランがより好ましく、トルエンが特に好ましい。【００４０】
リン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリｏ−トリルホスフィン、トリｐ−フルオロフェニルホスフィン、トリス２，４，６−トリメトキシフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリｎ−ブチルホスフィン等が挙げられ、トリフェニルホスフィンが特に好ましい。【００４１】
アゾ系試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジメチルヘキサヒドロテトラゾシンジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましく、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートが特に好ましい。【００４２】
反応温度は、０℃〜１００℃で行うことができ、２０℃〜６０℃が好ましく、３０℃〜５０℃が特に好ましい。反応時間は１〜６０時間、好ましくは２４〜４８時間である。
また本反応は、必要であればアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応させることができる。【００４３】
本工程で行われる光延反応としては、上記リン試薬及びアゾ系試薬に代えて、シアノメチレントリブチルホスホランやシアノメチレントリメチルホスホランを用いて行うこともできる。
ここで用いられる溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられ、トルエン、テトラヒドロフランが好ましい反応温度は、０℃〜１００℃で行うことができ、２０℃〜６０℃が好ましく、３０℃〜５０℃が特に好ましい。反応時間は１〜６０時間、好ましくは２４〜４８時間である。
また本反応は、必要であればアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応させることができる。【００４４】
３．工程−２
本工程は、ラクトン体（化合物（３））のラクトンを開環してハロゲン体（化合物（４））を製造する工程である。
すなわち、化合物（３）にＲ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４は前記と同一のものを示す）で表されるアルコールとハロゲン化試薬を反応させることにより化合物（４）を製造することができる。【００４５】
ここで、ハロゲン化試薬としては、ハロゲン化トリアルキルケイ素や三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸が挙げられ、ハロゲン化トリアルキルケイ素を用いるのが好ましい。
ハロゲン化トリアルキルケイ素としては、ヨウ化トリメチルケイ素、臭化トリメチルケイ素、塩化トリメチルケイ素等が挙げられ、このうち、ヨウ化トリメチルケイ素、臭化トリメチルケイ素が好ましく、ヨウ化トリメチルケイ素が特に好ましい。
ルイス酸としては、三臭化ホウ素を用いるのがより好ましい。【００４６】
Ｒ４−ＯＨ（ここで、Ｒ４は前記と同一のものを示す）で表されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェニルプロピルアルコール、ナフチルエチルアルコール等が挙げられ、メタノール、エタノール、フェネチルアルコールが好ましい。【００４７】
ハロゲン化試薬として上記のハロゲン化トリアルキルケイ素を用いた反応は、化合物（３）の溶媒溶液中に必要量のアルコールを加えた後、これに必要量のハロゲン化トリアルキルケイ素を添加することにより行うことができる。【００４８】
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を使用するのが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルムを使用するのがより好ましい。【００４９】
反応温度は０℃〜５０℃で行うことができ、１０℃〜４０℃が好ましく、２０℃〜３０℃が特に好ましい。反応時間は１〜２４時間、好ましくは３〜１２時間である。【００５０】
ハロゲン化試薬として上記のルイス酸を用いた反応は、化合物（３）の溶媒溶液中で必要量のルイス酸と反応させた後、これに必要量のアルコールを反応させることにより行うことができる。【００５１】
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等が挙げられ、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましく、ジクロロメタンが特に好ましい。【００５２】
反応温度は、−３０℃〜５０℃で行うことができ、０℃〜３０℃が好ましい。反応時間は１〜２４時間、好ましくは６〜１０時間である。
また、これらの反応は、必要であればアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応させることができる。【００５３】
４．工程−３
本工程は、ハロゲン体（化合物（４））を脱ハロゲン化してエステル体（化合物（５））を製造する工程である。
すなわち、化合物（４）を塩基の存在下又は非存在下、還元触媒を用いて加水素分解することにより、化合物（５）を製造することができる。【００５４】
本反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチルが好ましく、メタノール、エタノールが特に好ましい。【００５５】
塩基が存在する場合の好ましい塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。【００５６】
還元触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、パラジウム黒等が挙げられ、パラジウム炭素が好ましい。【００５７】
反応温度は、１０℃〜５０℃で行うことができ、２０℃〜３０℃が好ましい。反応時間は１〜１２時間、好ましくは３〜６時間である。【００５８】
５．工程−４
本工程は、エステル体（化合物（５））を脱エステル化し、光学活性酪酸化合物（化合物（６））を製造する工程である。
脱エステル化反応は、加水分解、加水素分解（還元）等の常法に従って実施することができる。加水分解は、エステルの加水分解反応に用いられる反応条件のいずれもが適用でき、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われる。
反応は、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃で行われ、反応時間は通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。【００５９】
加水素分解は、例えば不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド等のアミド類等）中、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸等）または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下で行われる。
反応は、通常０〜３０℃、好ましくは１０〜２５℃で行われ、反応時間は通常５分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。【００６０】
上記の工程−２〜４においては、化合物（３）〜（５）の高光学純度を維持しながら、化合物（６）を高収率で得ることができる。【００６１】
尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー等により行えばよい。【００６２】
後記実施例に示すように、本発明の方法によれば、高収率且つ高光学純度で化合物（３）を製造でき、その光学純度を維持したまま化合物（６）を製造することができる。一方、フェノール体と光学活性２−ヒドロキシブチロラクトンの種々のアルキルスルホン酸エステル又はアリールスルホン酸エステル誘導体を用いて化合物（３）を製造した場合には、化学収率及び光学純度の双方或いはいずれか一方が大幅に低下する。同様に、特許文献１に示された、フェノール体と２−ハロゲン化カルボン酸エステルによるフェニルエーテル化反応、フェノール体と２−ヒドロキシカルボン酸エステルのスルホン酸エステル誘導体とによるフェニルエーテル化反応及びフェノール体と２−ヒドロキシカルボン酸エステルを用いた光延反応を適用して化合物（６）を製造した場合も、化学収率及び光学純度の双方或いはいずれか一方が大幅に低下する。従って、従来の製造方法では、化合物（６）を高い化学収率と高光学純度で得ることはできない。
かように、本発明の方法は、化合物（６）又はその製造中間体の実用的製法として有用性が高い。【００６３】
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００６４】
製造例１
（Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトンの合成
ピリジン（０．８３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６５ｍＬ）をゆっくり加え、同温度にて５分間攪拌した。次に、０℃にて（Ｓ）−２−ヒドロキシブチロラクトン（１．０ｇ）を１０分間で滴下し、同温度にて１２時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た（１．４０ｇ，６１．２％）。【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．【００６６】
実施例１
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２  −イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］ブチロラクトン（化合物（３））の合成
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミン（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を滴下した。同温度にて５分間攪拌後、室温にて（Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチロラクトン（１７４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を１０分間で滴下し、同温度にて５時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、無色油状物を得た（２４２ｍｇ，１００％，９８．１％ｅｅ）。【００６７】
光学純度；
測定条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ
カラム温度：３５℃
溶媒：ｎ−Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝６０／４０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：９．３７ｍｉｎ．（Ｓ−体；６．８６ｍｉｎ．）【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，４Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００６９】
実施例２
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］ブチロラクトン（化合物（３））の合成
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミン（２．０ｇ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシブチロラクトン（１．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にてジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．３ｇ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。４０℃にて２４時間撹拌後、さらにトリフェニルホスフィン（１．３ｇ）とジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１ｇ）を４０℃にて加え、同温にて２４時間撹拌した。反応液を室温に戻して水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、無色油状物を得た。（２．２ｇ，９２％，９８％ｅｅ）【００７０】
光学純度；
測定条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ
カラム温度：３５℃
溶媒：ｎ−Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝６０／４０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：９．３７ｍｉｎ．（Ｓ−体；６．８６ｍｉｎ．）【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，４Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００７２】
実施例３
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］−４−ヨード酪酸エチル（化合物（４））の合成
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］ブチロラクトン（３４．３ｇ）をクロロホルム（３５０ｍＬ）に溶解し、エタノール（２１ｍＬ）を加えた。次にアルゴン雰囲気下、０℃にて、ヨウ化トリメチルケイ素（２６ｍＬ）をゆっくり加え、３０分後、室温にて６時間撹拌した。反応液を２％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、無色油状物を得た（４１．９ｇ，９３％）。【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００７４】
実施例４
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］酪酸エチル（化合物（５））の合成
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］−４−ヨード酪酸エチル（３３．６ｇ）とトリエチルアミン（２２ｍＬ）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（３ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液を加えた。次に水素で置換し、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で精製し、無色油状物を得た（２７．８ｇ，１００％）。【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００７６】
実施例５
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］酪酸（化合物（６））の合成
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェニルオキシ］酪酸エチル（２６．０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１．５Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を氷冷下にて４−Ｎ塩酸を用いて酸性とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物を得た（２１．３ｇ，８７％，９８％ｅｅ）。【００７７】
光学純度；
測定条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ
溶媒：ｎ−Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ／ＴＦＡ＝１００／３０／０．１
流速：２ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：４．１９ｍｉｎ．（Ｓ−体；３．６８ｍｉｎ．）【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ）．【００７９】
製造例２
（Ｓ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシブチロラクトンの合成
（Ｓ）−２−ヒドロキシブチロラクトン（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２２３ｍｇ）を加え、次に同温にてｐ−トルエンスルホニルクロリド（４２０ｍｇ）をゆっくり加え、室温にて３６時間攪拌した。反応液に水を加えた後クロロホルムで抽出を行い、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、白色固体を得た。（２３６ｍｇ，６２．７％）【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【００８１】
製造例２と同様の操作を行い、以下の製造例３〜５の化合物を合成した。
製造例３
（Ｓ）−２−ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシブチロラクトン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，２Ｈ）．【００８２】
製造例４
（Ｓ）−２−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシブチロラクトン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，２Ｈ）．【００８３】
製造例５
（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシブチロラクトン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．【００８４】
実施例６  化学収率及び光学純度
以下に、化合物（３ｘ）について本発明の方法を用いて製造した場合（表１：Ｎｏ１、Ｎｏ２）と、化合物（３ｘ）を光学活性２−ヒドロキシブチロラクトンの種々のスルホン酸エステル誘導体を用いて製造した場合（表１：Ｎｏ３〜８）、さらに（５ｙ）及び（６ｙ）について、特許文献１に開示された方法により製造した場合（表２）の化学収率及び光学純度を比較した（表１、表２）。
表１及び表２の結果より、本発明の製造法である表１中のＮｏ１及びＮｏ２は、光学活性酪酸化合物及びその製造中間体を高収率かつ高光学純度で得る為の非常に優れた方法といえる。【００８５】
【表１】
2006129649.tif 000005
【００８６】
【表２】
2006129649.tif 000006
【国際調査報告】
2006129649.tif 000032
2006129649.tif 000033
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