【手続補正書】
【提出日】平成31年4月18日(2019.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化１】
2019070032.tif 000001
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（式中、Ｚが、
【化２】
2019070032.tif 000002
であり、
ＨＥＴが、６員窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｅが、
【化３】
2019070032.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）任意に置換される（カルボキサミド）アルキル、
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキル、
ｒ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｔ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｕ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｖ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｗ）ＣＯＲ１ａ、
ｘ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｙ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化４】
2019070032.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｒ７ａが、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）（アミノ）アルキル、
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）アリール、
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル、及び
ｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ２が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）ハロアルキル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｆ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｇ）Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及び
ｈ）Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０が、
ｂ）ジヒドロキシアルキル、
ｃ）カルボキシ、
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｅ）（アセトキシ）アルキル、
ｆ）−Ｙ−Ｒ１１、及び
ｇ）カルボキサミドからなる群から選択され、
Ｙが、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１１が、
【化５】
2019070032.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ１２が、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ１４ａＲ１４ｂからなる群から選択され、
Ｒ１４ａが、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）アラルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）（アミノ）アルキル、
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（カルボキサミド）アルキル、
ｊ）（シアノ）アルキル、
ｋ）アルコキシアルキル、
ｌ）ヒドロキシアルキル、及び
ｍ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが、結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成する。）
【請求項２】
Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
【化６】
2019070032.tif 000006
からなる群から選択され、
上記Ｚ−ＨＥＴ−Ｅ基のそれぞれが、Ｒ１０によって（式Ｉ−Ａに記載される通り）さらに置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、
ａ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｂ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｃ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｄ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）ＣＯＲ１ａ、
ｇ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｈ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化７】
2019070032.tif 000007
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３、ＨＥＴ−４、ＨＥＴ−５、ＨＥＴ−６、ＨＥＴ−７、ＨＥＴ−８、ＨＥＴ−９、ＨＥＴ−１０、及びＨＥＴ−１１からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＩＩＩ−Ａ：
【化８】
2019070032.tif 000008
を有する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）（アミノ）アルキル、
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ニトロ）アルキル、及び
ｎ）（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリール、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式ＶＩＩ：
【化９】
2019070032.tif 000009
を有する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリールである、請求項１または８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、水素、ジヒドロキシアルキル、及び−Ｙ−Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１が、
【化１０】
2019070032.tif 000010
からなる群から選択され、Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、
【化１１】
2019070032.tif 000011
からなる群から選択される、ジヒドロキシアルキルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｅが、
【化１２】
2019070032.tif 000012
であるか、または、
【化１３】
2019070032.tif 000013
からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（６−カルバモイル−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）エチル酢酸塩、
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−２−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−カルバモイル−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−カルバモイル−２−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（２−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、および
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療する、あるいは哺乳動物において局所麻酔を提供するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疼痛を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛の先制的または一次緩和的治療のための、または、該疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛からなる群から選択される、請求項１７も記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ナトリウムチャネルを表現することができる細胞を、請求項１から１４のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に接触させることを含む、細胞中でナトリウムチャネル機能を調節するインビトロでの方法。
【請求項２０】
前記化合物が、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。