(57)【要約】  潰瘍性大腸炎、クローン病及び／又はベーチェット病の予防又は治療剤を提供する。  下記式（１）【化１】2007049586.tif 000009で表される高度不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎、クローン病及び／又はベーチェット病治療剤。
2007049586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2007049586.tif 000008
で表される高度不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎治療剤。
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）で表される高度不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として含有するクローン病治療剤。
【請求項３】
請求項１に記載の式（１）で表される高度不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として含有するベーチェット病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、潰瘍性大腸炎、クローン病及び／又はベーチェット病の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患のうち、特に潰瘍性大腸炎とクローン病は発症頻度が高く、難治性で、疾病が長期化し、臨床的に治療することが困難な疾患である。潰瘍性大腸炎およびクローン病は腸粘膜にびらんや潰瘍を形成する慢性の炎症性疾患であり、下血を伴う下痢様の症状を呈する。これらの疾患は、厚生労働省の特定難治性疾患に指定されており、その治療法としては、潰瘍性大腸炎ではサラゾスルファピリジンとプレドニソロンを症状に応じて投薬量を増減して投与すること、また、クローン病については、小腸型疾患では副腎皮質ホルモン剤（ステロイド剤）を、大腸型疾患ではサラゾスルファピリジンを用いることとされている（非特許文献１、２、３を参照）。一方、ベーチェット病は、潰瘍性大腸炎及びクローン病に比べると患者数は少ないが、難治性で、治療法としては潰瘍性大腸炎及びクローン病と同様の薬物療法が施されている（文献４を参照）。しかし、サラゾスルファピリジンは、その代謝産物であるスルファピリジンによる副作用が頻発すること、また、ステロイド剤による副作用もあることから、実際には服用が困難になる事例が少なくない（文献５を参照）。【０００３】
一方、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は健康食品として長く用いられてきており、副作用の報告の非常に少ない化合物である。天然に存在するＤＨＡの代謝物には、光学活性体である４（Ｓ）−ＯＨ−ＤＨＡが知られている（文献６、７、８を参照）。しかしながら、高度不飽和脂肪酸誘導体である下記式（１）の化合物の、潰瘍性大腸炎あるいはクローン病などの腸での炎症性疾患に対する有効性は、全く知られていなかった。【０００４】
【化１】
2007049586.tif 000003
【非特許文献１】日薬理誌、第１２２巻、第３０９頁〜第３１６頁（２００３）（第３０９頁右欄第３行〜第１１行）
【非特許文献２】BIO Clinica、１２巻、３３４−３３８（１９９７）（第３３４頁左欄第１２行〜第３３７頁右欄１行）
【非特許文献３】日本大腸肛門病誌、４８巻、１１４４−１１５２（１９９５）（第１１４４頁左欄第６行〜第１１４７頁右欄第１３行）
【非特許文献４】ベーチェット病ガイドブック、松田隆秀、日本医学館
【非特許文献５】診断と治療、８５巻、９３３−９３８（１９９７）（第９３３頁右欄第１行〜第２０行）
【非特許文献６】Hong, S.; Gronert, K.; Devchand, P. R.; Moussignac, R. L.; Serhan, C. N. J. Biol. Chem. 2003, 278, 14677-14687. （第１４６８０頁左欄第４６行〜第６５行）
【非特許文献７】Corey, E. J.; Shih, C.; Cashman, J. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, 80, 3581-3584. （第３５８３頁左欄第３６行〜第６１行）
【非特許文献８】Fischer, S.; v. Schacky C.; Siess, W.; Strasser, T.; Weber, P. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984, 120, 907-918. （第９１１頁第７行〜第１６行）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、副作用のない安全な潰瘍性大腸炎の治療剤を提供することを目的とする。【０００６】
さらに、本発明は副作用のない安全なクーロン病の治療剤を提供することを目的とする。【０００７】
さらに、本発明は副作用のない安全なベーチェット病の治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
我々は、上記目的を達成するために研究を行った結果、高度不飽和脂肪酸誘導体である下記式（１）で表される化合物に潰瘍性大腸炎、クローン病及び／又はベーチェット病に対して治療効果があることを見出した。【０００９】
すなわち、本発明は  下記式（１）【００１０】
【化２】
2007049586.tif 000004
【００１１】
で表される高度不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎治療剤にある。【００１２】
さらに本発明は上記式（１）で表される高度不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として含有するクローン病治療剤にある。【００１３】
さらに、本発明は、上記式（１）で表される高度不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として含有するベーチェット病治療剤にある。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、安全性の高い潰瘍性大腸炎、クローン病及び／又はベーチェット病治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルラットの大腸粘膜のびらん面積に与える影響を示す図面である。
【図２】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルラットの大腸短縮に与える影響を示す図面である。
【図３】潰瘍性大腸炎モデルマウスに対するＹＹ−１の作用を試験するための実施例２の実験プロトコルを示す図である。
【図４】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの体重に与える影響を示す図である。
【図５】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの病状の回復を示す図表である。
【図６】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの大腸短縮に与える影響を示す図面である。
【図７】潰瘍性大腸炎モデルマウスに対するＹＹ−１の作用を試験するための実施例３の実験プロトコルを示す図である。
【図８】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの体重に与える影響を示す図である。
【図９】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの病状の回復を示す図である。
【図１０】ＹＹ−１がＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの大腸短縮に与える影響を示す図面である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
高度不飽和脂肪酸誘導体は、下記式（１）【００１７】
【化３】
2007049586.tif 000005
【００１８】
で表される。【００１９】
式（１）の高度不飽和脂肪酸誘導体（以下、便宜上ＹＹ−１と表記することがある）を得る方法としては特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法によりＹＹ−１を得た後、クロマトグラフィーにより流出液中の溶出画分を濃縮する方法などを採用することが出来る。【００２０】
本発明の治療剤の剤型は特に限定されず、経口製剤(錠剤、粉末剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、液剤)、坐剤、注射剤など一般に用いられている製剤を使用することができる。【００２１】
上記の治療剤を得る方法としては、特には限定されず、ＹＹ−１を用い、常法により製剤化すればよい。また、天然油、油状の高級脂肪酸、高級脂肪酸モノグリセライド、又はこれらの混合物を加えあるいは溶解し、油状のまま充填してソフトカプセル剤とすることも出来る。この場合においては、ゼラチンを主体としたもの又はその他の水溶性高分子物質を主体としたもの等を使用することも出来る。また、このようなカプセルにはマイクロカプセルも含まれる。更に、油脂などに溶解させた後、常法に従って固化させることにより坐剤とすることもできる。また、界面活性剤などを加えて溶液化し注射剤としてもよい。【００２２】
本発明の治療剤には、ＹＹ−１の他に薬学的に許容される他の製剤用添加剤を常法により適宜添加しても良い。このようなものとしては、特に限定されず、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、薬効成分の溶解補助剤、安定化剤などが挙げられる。上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等が挙げられる。上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。【００２３】
上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等が挙げられる。上記酸化防止剤としては特に限定されず、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ビタミンＡ、b-カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。【００２４】
上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品に添加することが許可されているもの等を用いることが出来る。上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等が挙げられる。上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば、高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が挙げられる。上記薬効成分の溶解補助剤としては特に限定されず、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。【００２５】
また、本治療剤中には他の薬理活性成分を含むことができる。薬理活性成分としては、メサラジン、サラゾスルファピリジン、プレドニソロンなどの潰瘍性大腸炎治療剤、イリコロンＭ、臭化メペンゾラート、トランコロンＰなどの過敏大腸症治療剤などを含むことができる。【００２６】
本発明の治療剤を投与する場合の投与量は、通常１ｍｇ〜１ｇ/日/人、より望ましくは５〜５００ｍｇ/日/人、更に望ましくは３０〜２００ｍｇ/日/人が用いられる。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例及び製剤例を揚げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例および製剤例のみに限定されるものではない。
（参考例１）(5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4-ヒドロキシ-5,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸（ＹＹ−１）の製造【００２８】
【化４】
2007049586.tif 000006
【００２９】
5-[(1E,3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-1,3,6,9,12,15-オクタデカヘキサエニル]ジヒドロ-2(3H)-フラノン (93 mg, 0.285 mmol)に5％KOH(H2O/MeOH＝5/95, 2.85 ml)を加え、Ar下、50℃に加熱し1時間撹拌した。反応溶液に氷を加え、2N HCl水溶液で中和しAcOEtで抽出、有機層を水洗後、MgSO4で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(10 g)カラムクロマトグラフィー(40％AcOEt-ヘキサン)で精製しＹＹ−１(91 mg, 92.8％)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:0.97 (3 H, t, J =7.5 Hz, H-22), 1.88 (2 H, m, H-3), 2.08 (2 H, m, H-21), 2.48 (2 H, t, J =7.3 Hz, H-2), 2.85 (6 H, m, H-12, 15, 18), 2.97 (2 H, t, J =6.6 Hz, H-9), 4.25 (1 H, dd, J =12.6, 6.6 Hz, H-4), 5.38 (9 H, m, H-8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20), 5.68 (1 H, dd, J =15.1, 6.5 Hz, H-5), 6.01(1 H, t, J =11.0 Hz, H-7), 6.54 (1 H, dd, J =15.1, 11.0 Hz, H-6); FABMS m/z (相対強度) 345 (M+ + H, 1), 327 (9), 281 (5), 79 (100), 67 (88); UV(95%EtOH) λmax 238 nm。
（実施例１）潰瘍性大腸炎モデルラットに対する作用
ラットのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発潰瘍性大腸炎モデル（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６１， ２４２４−２４２８， ２００１）を用い、ＹＹ−１の７日間反復直腸内投与による治療効果を検討した。ＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルラットの作製については、日本チャールス・リバー株式会社より購入したＳＤ系ラット（７週齢、雄）に３％ ＤＳＳ水溶液を自由摂取させ、血便が観察されたものをＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルラットとして用いた。【００３０】
陰性対照群として０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液（ｖｅｈｉｃｌｅ）を、陽性対照群としてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ から購入した５−アミノサリチル酸（５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ:５−ＡＳＡ）を０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に溶解したものを１００ ｍｇ／ｋｇ／日直腸内投与した。ＹＹ−１に関しては、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを２０ ｍｇ／ｋｇ／日（低用量群）、１００ ｍｇ／ｋｇ／日（中用量群）、５００ ｍｇ／ｋｇ／日（高用量群）、直腸内投与にて行った。また各群８匹のＳＤ系ラットを用い、試験期間中は１％ ＤＳＳ水溶液を自由摂取させた。【００３１】
この結果、ＹＹ−１の５００ ｍｇ／ｋｇ／日の直腸内投与は、大腸粘膜のびらん面積を有意に縮小し、１００及び５００ ｍｇ／ｋｇ／日の直腸内投与は、大腸短縮を有意に改善することが観察された（図１，２参照）。【００３２】
表１に血液学的検査結果を示した。【００３３】
【表１】
2007049586.tif 000007
【００３４】
（実施例２）潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する作用
マウスのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発潰瘍性大腸炎モデルを用い、ＹＹ−１の７日間反復直腸内投与による治療効果を検討した。ＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの作製については日本クレア株式会社より購入したｃ５７ＢＬ/６Ｊ（８週齢、雄）に９．０％ＤＳＳ水溶液を７日間自由摂取させ、体重減少・血便・下痢が観察されたものをＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスとして用いた。【００３５】
陰性対照群として０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を、陽性対照群としてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した５−アミノサリチル酸（５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ:５−ＡＳＡ）を０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に溶解したものを１００ｍｇ／ｋｇ／日直腸内投与した。ＹＹ−１に関しては０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に超音波ミキサーを用い氷冷しながらよく攪拌し、懸濁液としたものを１００ｍｇ／ｋｇ／日、５００ｍｇ／ｋｇ／日直腸内投与にて行った。また、各群８個体ｃ５７ＢＬ/６Ｊマウスを用い、試験期間中は５．０％ＤＳＳ水溶液を自由摂取させた。（図３参照）
この結果、ＹＹ−１の１００ｍｇ／ｋｇ／日投与群および５００ｍｇ／ｋｇ／日投与群は体重増加、病状の回復および大腸短縮の改善が有意（Ｐ＜０．０５）に観察された。（図４、５、６参照）
（実施例３）潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する作用
マウスのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発潰瘍性大腸炎モデルを用い、ＹＹ−１の７日間反復直腸内投与による治療効果を検討した。ＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスの作製については日本クレア株式会社より購入したｃ５７ＢＬ／６Ｊ（８週齢、雄）に９．０％ＤＳＳ水溶液を７日間自由摂取させ、体重減少・血便・下痢が観察されたものをＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎モデルマウスとして用いた。【００３６】
陰性対照群として０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を直腸内投与した。ＹＹ−１に関しては０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に超音波ミキサーを用い氷冷しながらよく攪拌し、懸濁液としたものを５００ｍｇ／ｋｇ／日直腸内投与にて行った。また、各群８個体ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用い、試験期間中は９．０％ＤＳＳ水溶液を自由摂取させた。（図７参照）
この結果、ＹＹ−１の５００ｍｇ／ｋｇ／日投与群は体重増加、病状の回復および大腸短縮の改善が有意（体重増加および病状の回復：Ｐ＜０．０５、大腸短縮の改善：Ｐ＜０．０１）に観察された。（図８、９、１０参照）
【図１】
2007049586.tif 000010
【図２】
2007049586.tif 000011
【図３】
2007049586.tif 000012
【図４】
2007049586.tif 000013
【図５】
2007049586.tif 000014
【図６】
2007049586.tif 000015
【図７】
2007049586.tif 000016
【図８】
2007049586.tif 000017
【図９】
2007049586.tif 000018
【図１０】
2007049586.tif 000019
【国際調査報告】
2007049586.tif 000020
2007049586.tif 000021
2007049586.tif 000022
2007049586.tif 000023