(57)【要約】  心不全の予防及び治療に有効な医薬組成物を提供する。  炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心不全を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項２】
炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制するための医薬組成物。
【請求項３】
炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制することにより心不全を予防又は治療することを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
炭水化物分解酵素阻害薬がα−グルコシダーゼ阻害薬又はα−アミラーゼ阻害薬である、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボース、アカルボース又はミグリトールである、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
炭水化物分解酵素阻害薬がα−アミラーゼ阻害薬である、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
炭水化物分解酵素阻害薬が下記一般式(I)
【化１】
2007086446.tif 000027
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)
【化２】
2007086446.tif 000028
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
R1がC1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-3アルコキシメチル基又はC1-3ハロアルキル基である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R1がメチル基である請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R２がヒドロキシメチル基である請求項８乃至１０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Aが下記一般式(A1) 
【化３】
2007086446.tif 000029
である請求項８乃至１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
R3、R4及びR5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又は水素原子である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R7が水素原子である請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炭水化物分解酵素阻害薬が(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル  4-O-(6-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル  4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである請求項１乃至３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせることにより、インスリン抵抗性改善薬の投与により生じる副作用を抑制することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
副作用が心肥大又は心不全である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
炭水化物分解酵素阻害薬がα−アミラーゼ阻害薬である、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲγ活性化薬である請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
インスリン抵抗性改善薬が、下記構造式で表わされるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、K-111、
【化４】
2007086446.tif 000030
【化５】
2007086446.tif 000031
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である請求項１６乃至１８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
インスリン抵抗性改善薬がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬である請求項１６乃至１８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾン又はロジグリタゾンである請求項１６乃至１８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
配合剤である請求項１乃至２２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
有効成分を時間をおいて別々に投与するための請求項１６乃至２２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心不全の予防又は治療のための医薬組成物に関する。【０００２】
更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
心不全は心機能の低下及びそれに基づく全身血行状態の悪化した状態をいう総称である。【０００４】
高血圧などにより心臓に慢性的な機械的負荷が加わることで引き起こされる心拍出量の低下に対して、心臓は収縮期応力を正常に保つため、心室の拡大、肥大という形態的変化や交感神経活性の亢進等の代償機序で順応する。しかしながら、この代償機構が慢性化すると心臓に負担がかかり、いずれ代償機構が破綻し心不全をきたす。そのため心肥大は心不全に至る前段階として重要視されている。心肥大は高血圧などを基礎疾患として引き起こされるほか、糖尿病治療薬として使用されているインスリン抵抗性改善薬が心肥大を引き起こすことも知られている。【０００５】
従来からある心不全治療薬としては、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、β−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、強心配糖体等が知られている。これらの薬物により心不全の予後が改善されているが、安全域等の問題があり十分満足できる効果をあげているとはいえない。【０００６】
炭水化物分解酵素阻害薬は、デンプンやオリゴ糖の分解を阻害することにより、結果的に糖の体内吸収を抑制し、血糖上昇抑制あるいは血糖低下作用を発現するため、糖尿病治療薬として知られている。例えば、α−グルコシダーゼ阻害薬が糖尿病治療薬として市販されている。また、α-アミラーゼ阻害薬は、α-アミラーゼを阻害することにより炭水化物（主としてデンプン）の分解を抑制し、血糖値を低下させる効果を生じることが知られている（例えば特許文献１及び２参照）。しかしながら、これらの炭水化物分解酵素阻害薬が心不全の治療に効果があることは、全く知られていない。【０００７】
インスリン抵抗性改善薬はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）γ活性化薬としても知られている。この機序の薬剤は、優れた血糖低下作用を有するため、糖尿病治療薬として使われている。現在市販されているインスリン抵抗性改善薬としては、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンが挙げられる。しかし、インスリン抵抗性改善薬は、臨床で用いられた際に、心不全、心肥大、浮腫、胸水貯留等の有害事象を発現する場合があることが知られており、使用する際には十分な注意が必要とされている。このような有害事象を抑制又は治療する方法として現在知られているものの一つとして、利尿薬との併用などが挙げられる（例えば、特許文献３参照）。
【特許文献１】特開第2004-250446号公報
【特許文献２】国際公開第WO 06/011588号パンフレット
【特許文献３】特開2002-255854号公報（国際公開第WO 02/051441号パンフレット）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、従来の心不全治療薬とは異なる作用機作の心不全の予防薬・治療薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、炭水化物分解酵素阻害薬が優れた心肥大抑制効果を有し、心不全の予防若しくは治療のための医薬組成物として有用であることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
さらに、炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を併用することにより、インスリン抵抗性改善薬により引き起こされる心肥大を抑制することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
（１）炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心不全を予防又は治療するための医薬組成物、
（２）炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制するための医薬組成物、
（３）炭水化物分解酵素阻害薬を有効成分として含有する、心肥大を抑制することにより心不全を予防又は治療することを特徴とする医薬組成物、
（４）炭水化物分解酵素阻害薬がα−グルコシダーゼ阻害薬又はα−アミラーゼ阻害薬である、上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（５）炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボース、アカルボース又はミグリトールである、上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（６）炭水化物分解酵素阻害薬がボグリボースである、上記（１）乃至（３）に記載の医薬組成物、
（７）炭水化物分解酵素阻害薬がα−アミラーゼ阻害薬である、上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（８）炭水化物分解酵素阻害薬が下記一般式(I)【００１１】
【化１】
2007086446.tif 000002
【００１２】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)【００１３】
【化２】
2007086446.tif 000003
【００１４】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである、上記（７）に記載の医薬組成物、
（９）R1がC1-3アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-3アルコキシメチル基又はC1-3ハロアルキル基である上記（８）に記載の医薬組成物、
（１０）R1がメチル基である上記（８）又は（９）に記載の医薬組成物、
（１１）R２がヒドロキシメチル基である上記（８）乃至（１０）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１２）Aが下記一般式(A1) 【００１５】
【化３】
2007086446.tif 000004
【００１６】
である上記（８）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１３）R3、R4及びR5がそれぞれ同一若しくは異なって、ヒドロキシメチル基、水酸基又は水素原子である上記（１２）に記載の医薬組成物、
（１４）R7が水素原子である上記（１２）又は（１３）に記載の医薬組成物、
（１５）炭水化物分解酵素阻害薬が(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル  4-O-(6-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル  4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（１６）炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせることにより、インスリン抵抗性改善薬の投与により生じる副作用を抑制することを特徴とする、医薬組成物、
（１７）副作用が心肥大又は心不全である、上記（１６）に記載の医薬組成物、
（１８）炭水化物分解酵素阻害薬がα−アミラーゼ阻害薬である、上記（１６）又は（１７）に記載の医薬組成物、
（１９）インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲγ活性化薬である上記（１６）又は（１７）に記載の医薬組成物、
（２０）
インスリン抵抗性改善薬が、下記構造式で表わされるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、K-111、【００１７】
【化４】
2007086446.tif 000005
【００１８】
【化５】
2007086446.tif 000006
【００１９】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩である上記（１６）乃至（１８）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２１）インスリン抵抗性改善薬がチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬である上記（１６）乃至（１８）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２２）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾン又はロジグリタゾンである上記（１６）乃至（１８）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２３）配合剤である上記（１）乃至（２２）のいずれか一つに記載の医薬組成物、
（２４）有効成分を時間をおいて別々に投与するための上記（１６）乃至（２２）のいずれか一つに記載の医薬組成物である。【００２０】
本発明において、「炭水化物分解酵素阻害薬」とは、炭水化物分解酵素を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、α-グルコシダーゼ阻害薬、α-アミラーゼ阻害薬等を挙げることができる。【００２１】
本発明において、「α-グルコシダーゼ阻害薬」とは、炭水化物分解酵素の一つであるグルコシダーゼを阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、ボグリボース（武田薬品工業、販売名：アクトス）、アカルボース（バイエル薬品、販売名：グルコバイ）、ミグリトール（三和化学、販売名：セイブル）などが挙げられ、好適には、ボグリボースである。ボグリボースは、特許第１６１１５４６号公報に記載された化合物である。アカルボースは、特許第２５０２５５１号公報に記載された化合物である。ミグリトールは、特許第１４４２４７０号公報に記載された化合物である。【００２２】
本発明において、「α-アミラーゼ阻害薬」とは、炭水化物分解酵素の一つであるアミラーゼを阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、特開第2004-250446号公報に記載の下記一般式(I)【００２３】
【化６】
2007086446.tif 000007
【００２４】
[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)【００２５】
【化７】
2007086446.tif 000008
【００２６】
を示し、R1及びR２はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、ヒドロキシメチル基、C1-6アルコキシメチル基又はC1-6ハロアルキル基を示し、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい) 、水酸基、水素原子又はハロゲン原子を示し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基、水酸基又は水素原子を示し、nは1又は2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを挙げることができる。【００２７】
前記一般式(I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩であり、最も好適には塩酸塩である。【００２８】
更に、前記一般式(I)を有するオリゴ糖誘導体は、水酸基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。【００２９】
本発明の前記一般式(I)を有するオリゴ糖誘導体は、常法に従って薬理上許容されるエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式(I)を有するオリゴ糖誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。【００３０】
本発明の前記一般式(I)を有するオリゴ糖誘導体のエステルは、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ベンジル、アセトキシメチル、1-（アセトキシ）エチル、プロピオニルオキシメチル、1-（プロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、1-（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、1-（イソブチリルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、1-（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、1-（イソバレリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、1-（ピバロイルオキシ）エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1-（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、1-（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1-（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、t-ブトキシカルボニルオキシメチル、1-（t-ブトキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、1-（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、1-（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1-（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、ベンゾイルオキシメチル、1-（ベンゾイルオキシ）エチル、フェノキシカルボニルオキシメチル、1-（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル又は2-トリメチルシリルエチル基である。【００３１】
(A1)は好適には、下記一般式(A1a)又は(A1b)【００３２】
【化８】
2007086446.tif 000009
【００３３】
であり、更に好適には、下記一般式(A1c)【００３４】
【化９】
2007086446.tif 000010
【００３５】
である。【００３６】
(A2)は好適には、下記一般式(A2a)又は(A2b)【００３７】
【化１０】
2007086446.tif 000011
【００３８】
であり、更に好適には、下記一般式(A2c)【００３９】
【化１１】
2007086446.tif 000012
【００４０】
である。【００４１】
(A3)は好適には、下記一般式(A3a)【００４２】
【化１２】
2007086446.tif 000013
【００４３】
である。【００４４】
R1は、好適にはC1-6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、さらに好適にはメチル基又はヒドロキシメチル基であり、特に好適にはメチル基である。【００４５】
R2は、好適にはC1-6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、さらに好適にはメチル基又はヒドロキシメチル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。【００４６】
R3は、一般式(A1)、(A1c)及び(A1a)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり、更に好適にはC1-3ヒドロキシアルキル基又は水素原子であり、特に好適には水素原子である。一般式(A2)、(A2a)、(A2b)及び(A2c)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、水酸基、水素原子又はハロゲン原子であり、更に好適にはC1-3ヒドロキシアルキル基又は水素原子であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。一般式(A3)及び(A3a)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、アミノ基、水酸基、水素原子又はハロゲン原子であり、更に好適にはヒドロキシメチル基、水酸基又はアミノ基であり、特に好適には水酸基である。【００４７】
R4は、一般式(A1)、(A1c)及び(A1a)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、水素原子、水酸基又はハロゲン原子であり、更に好適には水酸基又はハロゲン原子であり、特に好適には水酸基又はフッ素原子であり、最も好適には水酸基である。一般式(A2)、(A2a)、(A2b)及び(A2c)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基であり、更に好適には水酸基である。一般式(A3)及び(A3a)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり、更に好適には水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり、特に好適には水酸基である。【００４８】
R5は、一般式(A1)、(A1c)及び(A1a)において好適には水酸基、ハロゲン原子、C1-6ヒドロキシアルキル基、C1-6ハロアルキル基又は水素原子であり、更に好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基であり、特に好適にはC1-3ヒドロキシアルキル基であり、最も好適にはヒドロキシメチル基である。一般式(A3)及び(A3a)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、水酸基、水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい)であり、更に好適にはアミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基又はC1-6ヒドロキシアルキル基で1又は2個置換されていてもよい)であり、特に好適にはアミノ基である。【００４９】
R6は、一般式(A3)及び(A3a)において好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基、アミノ基、水酸基、水素原子又はハロゲン原子であり、更に好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基であり、特に好適にはC1-3ヒドロキシアルキル基であり、最も好適にはヒドロキシメチル基である。【００５０】
R7は好適には水素原子、C1-6ヒドロキシアルキル基又はC1-6アルキル基であり、更に好適には水素原子又はメチル基であり、特に好適には水素原子である。【００５１】
R8及びR9は、好適にはC1-3ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、水素原子又は水酸基であり、更に好適には水素原子又は水酸基である。【００５２】
R10は、好適にはC1-6ヒドロキシアルキル基であり、更に好適にはC1-3ヒドロキシアルキル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基である。【００５３】
R11は好適には水酸基である。【００５４】
nは好適には1である。【００５５】
Aは、好適には、下記一般式(A1)又は(A2) 【００５６】
【化１３】
2007086446.tif 000014
【００５７】
であり、更に好適には、(A1)である。【００５８】
一般式(I)は、好適には、下記一般式（IA）又は（IB）【００５９】
【化１４】
2007086446.tif 000015
【００６０】
であり、更に好適には、下記一般式(Ia)【００６１】
【化１５】
2007086446.tif 000016
【００６２】
であり、特に好適には、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル  4-O-(6-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド、(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル  4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである。【００６３】
本発明において、「インスリン抵抗性改善薬」とは、インスリン作用不全を改善し、血糖値を低下させる薬剤の総称であり、例えば下記構造式で表わされるピオグリタゾン、ロジグリタゾン、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、K-111、【００６４】
【化１６】
2007086446.tif 000017
【００６５】
【化１７】
2007086446.tif 000018
【００６６】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩を挙げることができる。好適には、ピオグリタゾン  塩酸塩、ロジグリタゾン  マレイン酸塩、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン  塩酸塩のようなチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬であり、これら化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γを活性化する薬剤としても知られている。【００６７】
ピオグリタゾンは、米国特許第4,687,777号公報に記載された化合物である。ロジグリタゾンは、米国特許第5,002,953号公報に記載された化合物である。MCC-555は、米国特許第5,594,016号公報に記載された化合物である。BMS-298585は、国際公開第01/21602号パンフレットに記載された化合物である。AZ-242は、国際公開第99/62872号パンフレットに記載された化合物である。LY-519818は、国際公開第02/100813号パンフレットに記載された化合物である。5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。【００６８】
本発明において、「C1-3アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル若しくはイソプロピル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R4、R5及びR6においては、好適にはメチル基である。【００６９】
本発明において、「C1-6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1-3アルキル基」の例として挙げた基又は、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル若しくは2-エチルブチル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR3、R4、R5、R6のアミノ基の置換基においては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。【００７０】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、R3、R4、R5、R6、R8、R9及びR11において、好適には、弗素原子である。【００７１】
本発明において、「C1-3ハロアルキル基」又は「C1-6ハロアルキル基」とは、それぞれ前記「C1-3アルキル基」又は「C1-6アルキル基」に前記「ハロゲン原子」が置換した基である。「C1-3ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、3-クロロプロピル、2,2-ジブロモエチル基を挙げることができ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR１０においては、好適にはフルオロメチル基である。「C1-6ハロアルキル基」としては、例えば、前記「C1-3ハロアルキル基」の例として挙げた基又は、4-ヨードブチル、4-フルオロブチル、4-クロロブチル、5-ヨードペンチル、5-フルオロペンチル、5-クロロペンチル、6-ヨードヘキシル、6-フルオロヘキシル、6-クロロヘキシル基を挙げることができ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R７及びR１０においては、好適にはC1-3ハロアルキル基であり、更に好適にはフルオロメチル基である。【００７２】
本発明において、「C1-3ヒドロキシアルキル基」又は「C1-6ヒドロキシアルキル基」とは、それぞれ前記「C1-3アルキル基」又は「C1-6アルキル基」に水酸基が置換した基である。「C1-3ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル基を挙げることができ、R3、R4、R5、R6及びR10においては好適にはヒドロキシメチル基である。「C1-6ヒドロキシアルキル基」としては、例えば、前記「C1-3ヒドロキシアルキル基」の例として挙げた基又は、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル基を挙げることができ、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11及びR1のアミノ基の置換基においては好適にはC1-3ヒドロキシアルキル基であり、更に好適には、ヒドロキシメチル基である。【００７３】
本発明において、「C1-3アルコキシ基」又は「C1-6アルコキシ基」とは、それぞれ前記「C1-3アルキル基」又は「C1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基である。「C1-3アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ基を挙げることができる。「C1-6アルコキシ基」としては、例えば、前記「C1-3アルコキシ基」の例として挙げた基又は、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ基を挙げることができ、R3、R4、R5、R6及びR7においては、好適にはC1-3アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ基である。【００７４】
本発明において、「C1-3アルコキシメチル基」又は「C1-6アルコキシメチル基」とは、それぞれ前記「C1-3アルコキシ基」又は「C1-6アルコキシ基」がメチル基に結合した基である。「C1-3アルコキシメチル基」としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル基を挙げることができ、R1及びR2においては好適にはメトキシメチル基である。「C1-6アルコキシメチル基」としては、例えば、前記「C1-3アルコキシメチル基」の例として挙げた基又は、n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、s-ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、n-ペントキシメチル、イソペントキシメチル、2-メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、n-ヘキシルオキシメチル、4-メチルペントキシメチル、3-メチルペントキシメチル、2-メチルペントキシメチル、3,3-ジメチルブトキシメチル、2,2-ジメチルブトキシメチル、1,1-ジメチルブトキシメチル、1,2-ジメチルブトキシメチル、1,3-ジメチルブトキシメチル、2,3-ジメチルブトキシメチル基を挙げることができ、R1及びR2においては好適には「C1-3アルコキシメチル基」であり、更に好適には、メトキシメチル基である。【００７５】
本発明の有効成分である化合物は、種々の異性体を有する場合がある。本発明は、それらの各種異性体及びその単離されたもの、異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。【００７６】
更に本発明は、有効成分である化合物が、薬理上許容される塩、エステル又は溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすべて含むものである。また、本発明の有効成分には、結晶多形を有する化合物もあり、それら結晶形の全てを包含する。【００７７】
本発明において、炭水化物分解酵素阻害薬は、１種又は２種以上用いることができる。また、インスリン抵抗性改善薬も、１種又は２種以上を用いることができる。【００７８】
炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。【００７９】
本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。【００８０】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。【００８１】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。【００８２】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。【００８３】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。【００８４】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。【００８５】
本発明において使用されるそれぞれの薬剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。【００８６】
上述の通り、本発明において使用される薬剤の用量は、大幅に変りうるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2,000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは100mg）である。【００８７】
炭水化物分解酵素阻害薬とその他の薬剤の投与比率も、また大幅に変りうるが、通常、重量比で、0.001〜100(w/w)の範囲内である。【００８８】
本発明において、炭水化物分解酵素阻害薬とその他の薬剤とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。
【発明の効果】
【００８９】
本発明によれば、炭水化物分解酵素阻害薬は、優れた心肥大抑制効果を有することから、心不全の予防若しくは治療のための医薬組成物として有用である。また、炭水化物分解酵素阻害薬は、心肥大を副作用として有する薬剤と併用することにより、その副作用を効果的に抑制することができる。特に、炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬は共に抗糖尿作用を持つことから、その併用は糖尿病の治療において極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９０】
次に実施例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００９１】
(2R,3R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル  4-O-(6-デオキシ-β-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシド（以下、化合物Ａとする）は、特開第2004-250446号公報に記載の方法に従って、製造することができる。
【実施例】
【００９２】
＜試験例１＞
炭水化物分解酵素阻害薬による左心室肥大抑制効果
（１）使用動物
ラット（Wistar、雄、使用時9週齡、日本SLC（株）販売）
（２）実験方法・結果
ペントバルビタール（50 mg/kg i.p.）によって麻酔後、正中切開し、左右腎動脈間の腹部大動脈を剥離した。22Gの注射針を動脈に沿ってあてがい、注射針ごと動脈を絹糸で結紮した。その後注射針を引き抜き腹部大動脈狭窄を完成し、閉腹した。偽手術群は結紮を行わずに閉腹した。化合物Aは300ppm（w/w）、ボグリボースは20ppm（w/w）の濃度になるように粉末飼料（FR-2粉末飼料、船橋農場（株）製）に混合し、狭窄作製翌日より23日目まで混餌投与した。偽手術群と対照群には被検物質を混合していない粉末飼料を与えた。狭窄作製23日目に体重を測定し、断頭放血した後に心臓を摘出した。摘出した心臓から左心室を切り出し、湿重量を測定したのち、左心室重量/体重比（mg/g）を算出した。さらに、各群の左心室重量/体重比（mg/g）から偽手術群の値（平均値）を減ずることにより、左心室重量/体重比（mg/g）の変化量を算出した。表1に結果を示す。【００９３】
【表１】
2007086446.tif 000019
【００９４】
表1の結果から、炭水化物分解酵素阻害薬である化合物Ａ及びボグリボースにより、左心室肥大が顕著に抑制されていることがわかる。従って、炭水化物分解酵素阻害薬は心肥大、心不全の治療・予防薬として有用である。【００９５】
＜試験例２＞
炭水化物分解酵素阻害薬による、インスリン抵抗性改善薬の投与により生じる心肥大の抑制効果
（１）使用動物
糖尿病マウス（BKS.Cg-+Lepr[db]/+Lepr[db]/Jcl、雌、使用時7週齡、日本クレア（株）販売）
（２）実験方法・結果
マウスの血糖値と体重をもとに群わけを行い、対照群には粉末飼料（FR-2粉末飼料、船橋農場（株）製）を2週間自由摂取させた。ピオグリタゾン群および併用群にはピオグリタゾンを30ppm、化合物A群および併用群には化合物Aを100ppmの濃度（w/w）になるように粉末飼料に混合し、混餌投与した。化合物投与開始2週間後に血糖値および心室筋重量を測定した。採血はマウスの尾静脈より行い、血糖値は簡易血糖測定器（グルコローダー GXT、エイアンドティー(株)製造）を用いて測定した。さらに、各群の血糖値（mg/dL）から対照群の値（平均値）を減ずることにより血糖値（mg/dL）の変化量を算出した。結果を表２に示す。【００９６】
採血終了後、頚動脈より放血した後に心臓を摘出した。摘出した心臓から左右心房を除去し、心室筋の湿重量を測定した。さらに、各群の心室筋重量（mg）から対照群の値（平均値）を減ずることにより心室筋重量（mg）の変化量を算出した。表３に心室筋重量を示す。【００９７】
【表２】
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【００９８】
【表３】
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【００９９】
表２、３から、炭水化物分解酵素阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を併用することで、より強い糖尿病治療効果が発現する一方で、炭水化物分解酵素阻害薬はインスリン抵抗性改善薬によって引き起こされる心肥大を抑制していることがわかる。【０１００】
従って、炭水化物分解酵素阻害薬は、単剤およびインスリン抵抗性改善薬との併用で糖尿病の治療・予防薬として有用であるのみならず、インスリン抵抗性改善薬を服用している糖尿病患者の心肥大、心不全の治療・予防薬としても有用である。
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
（２）錠剤
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
（３）顆粒剤
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
（４）カプセル剤
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
（５）錠剤
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上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
【国際調査報告】
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