(57)【要約】  薬物分解等を抑制することができ高効率かつ短時間に微粒子分散液を製造することができる方法および装置を提供する。溶解工程では、容器１３内において難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解される。溶解工程に続く固定工程では、溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去によりペレット状の残存物１が得られ、この残存物１が容器１３の内壁に固定される。固定工程に続く注水工程では、容器１３の内部に水２が注入される。注水工程に続く照射工程では、レーザ光源１１から出射されたレーザ光Ｌが容器１３の内壁に固定された残存物１に対して照射され、これにより、残存物１が粉砕されて微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。この微粒子は、難溶性薬物および分散安定化剤を含むものである。
2007116632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性薬物および分散安定化剤を揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、
この溶解工程において得られた溶解液に含まれる前記有機溶媒を蒸発除去し、当該有機溶媒除去により得られる残存物を容器の内壁に固定する固定工程と、
この固定工程の後に、前記容器の内部に水を注入する注水工程と、
この注水工程の後に、前記容器の内壁に固定された前記残存物に対して光を照射して、前記難溶性薬物および前記分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液を製造する照射工程と、
を備えることを特徴とする微粒子分散液製造方法。
【請求項２】
前記照射工程において、前記容器の内壁のうち前記残存物が固定された領域の外側から光を照射して、その照射した光を前記容器，前記残存物および水の順に進行させる、ことを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項３】
前記照射工程において、前記残存物に対して波長９００ｎｍ以上の光を照射する、ことを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項４】
前記照射工程において、前記残存物に対して吸光度が小さい波長の光を照射する、ことを特徴とする請求項３記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項５】
前記照射工程において、前記残存物への光照射の強度および時間の双方または何れか一方を調整して前記微粒子の粒径を制御する、ことを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項６】
前記照射工程において、前記残存物への光照射の際に当該照射領域または前記容器内を一定温度に維持する、ことを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項７】
前記容器として密閉容器を用い、
前記溶解工程，前記固定工程，前記注水工程および前記照射工程を滅菌下で行う、
ことを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項８】
前記容器として、注射器の機能を有する容器を用いる、ことを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項９】
前記分散安定化剤が高分子ポリマーまたは界面活性剤であることを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が低毒性アルコールであることを特徴とする請求項１記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項１１】
難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解され、当該溶解液に含まれる前記有機溶媒が蒸発除去されることにより得られる残存物が内壁に固定され、内部に水が注入される容器と、
前記容器の内壁に固定された前記残存物に対して光を照射する光源と、
を備え、
前記光源により前記残存物に対して光を照射することにより、前記難溶性薬物および前記分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液を製造する、
ことを特徴とする微粒子分散液製造装置。
【請求項１２】
前記容器の内壁のうち前記残存物が固定された領域の外側から前記光源により光を照射して、その照射した光を前記容器，前記残存物および水の順に進行させる、ことを特徴とする請求項１１記載の微粒子分散液製造装置。
【請求項１３】
前記光源は、前記残存物に対して波長９００ｎｍ以上の光を照射する、ことを特徴とする請求項１１記載の微粒子分散液製造装置。
【請求項１４】
前記光源は、前記残存物に対して吸光度が小さい波長の光を照射する、ことを特徴とする請求項１３記載の微粒子分散液製造装置。
【請求項１５】
前記光源による前記残存物への光照射の強度および時間の双方または何れか一方を制御する照射光制御部を更に備えることを特徴とする請求項１１記載の微粒子分散液製造装置。
【請求項１６】
前記光源による前記残存物への光照射の際に当該照射領域または前記容器内を一定温度に維持する温度制御部を更に備えることを特徴とする請求項１１記載の微粒子分散液製造装置。
【請求項１７】
前記容器が滅菌維持できる密閉容器であることを特徴とする請求項１１記載の微粒子分散液製造装置。
【請求項１８】
前記容器が注射器の機能を有することを特徴とする請求項１１記載の微粒子分散液製造装置。
【請求項１９】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の微粒子分散液製造方法により製造され、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された微粒子分散液。
【請求項２０】
請求項１９記載の微粒子分散液から製造され、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子。
【請求項２１】
請求項１９記載の微粒子分散液または請求項２０記載の微粒子を含む液を凍結乾燥して製造された凍結乾燥微粒子。
【請求項２２】
請求項１９記載の微粒子分散液，請求項２０記載の微粒子または請求項２１記載の凍結乾燥微粒子を含有する経口投与用製剤。
【請求項２３】
請求項１９記載の微粒子分散液，請求項２０記載の微粒子または請求項２１記載の凍結乾燥微粒子を水に再懸濁して得られる分散液を含有する注射投与用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子、このような微粒子が水に分散された微粒子分散液、このような微粒子を含む経口投与用製剤および注射投与用製剤、ならびに、このような微粒子分散液を製造する方法および装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年の新規医薬品の開発において、候補化合物を合成する際にコンビナトリアルケミストリーの手法が採用されている。このコンビナトリアルケミストリーとは、組み合わせを利用して多種・多様な化合物を短期間で一度に合成する技術である。本手法で得られる化合物は、多くの場合、溶解性の問題を有している。すなわち、化合物自身に優れた生理活性を見出すことができても、その化合物が水に溶けにくい性質がある場合、その化合物の開発を断念する例が多い。また、天然物からの抽出によって得られる化合物も、溶解性を改善するため様々な有機合成が行われ構造最適化が行われる。すでに市販されている医薬品にも溶解性の低いものがある。これらは、患者個体内及び個体間で薬物の吸収量に変動幅があり、血中濃度の管理など、使用する側の医師および使用される側の患者の双方にとって負担が大きい。【０００３】
これらの問題点を解消し得るものとして微粒子製剤が注目を集めている。微粒子製剤は、難溶性の薬物粒子をマイクロメートル以下のサイズにしたものを水中に安定に分散させたものである。微粒子製剤を用いることで、生体内での薬物の吸収速度および量を高めることが可能である。また、患者個体内及び個体間における吸収量のバラツキの低減や、投与量に対する有効利用率の上昇が期待できる。このような微粒子製剤を製造する方法の発明が特許文献１，２に開示されている。【０００４】
特許文献１に開示された発明は、溶媒に分散させた有機バルク結晶に超短パルスレーザ光を照射することにより、非線形吸収によるアブレーションを誘起して有機バルク結晶を粉砕して高分散性飛散物となし、この高分散性飛散物を溶媒により回収することにより、有機化合物の超微粒子を得るものである。特許文献２に開示された発明は、親水性セグメントおよび疎水性セグメントを含むブロックコポリマーならびに水難溶性薬物を揮散性の有機溶媒に分散溶解した溶液を作製し、この溶液から有機溶媒を除去し、この有機溶媒除去により得られた残存物を水中において温度３０℃以下で攪拌して均一分散させて、薬物封入ポリマーミセルを含有する製剤を製造するものである。
【特許文献１】特開２００５−２３８３４２号公報
【特許文献２】特開２００３−３４２１６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に開示された発明は、破砕対象である有機バルク結晶が溶媒に分散された状態であることから、有機バルク結晶へのレーザ光照射が偶発的であり、処理効率が低いという問題がある。また、その分散された有機バルク結晶に超短パルスレーザ光を照射することによりアブレーションを誘起する必要があることから、レーザ光照射強度を非常に大きくする必要があり、薬物の分解等による薬理活性の低下が予想される。一方、特許文献２に開示された発明は、薬物封入ポリマーミセルを得るのに５時間以上の撹拌及び超音波処理の併用が必要であり、長時間の煩わしい操作が必要である。【０００６】
本発明は、上記問題点を解消する為になされたものであり、薬物分解等を抑制することができ高効率かつ短時間に微粒子分散液を製造することができる方法および装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に係る微粒子分散液製造方法は、(1) 難溶性薬物および分散安定化剤を揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、(2) この溶解工程において得られた溶解液に含まれる有機溶媒を蒸発除去し、当該有機溶媒除去により得られる残存物を容器の内壁に固定する固定工程と、(3) この固定工程の後に、容器の内部に水を注入する注水工程と、(4) この注水工程の後に、容器の内壁に固定された残存物に対して光を照射して、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液を製造する照射工程と、を備えることを特徴とする。【０００８】
なお、溶解工程，固定工程，注水工程および照射工程の全体を通じて１つの容器が用いられてもよい。また、上記残存物を得るまでの工程で用いられる容器と、その残存物の固定以降の工程で用いられる容器とは、互いに別個のものであってもよい。【０００９】
この微粒子分散液製造方法によれば、溶解工程において、難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解される。続く固定工程において、溶解工程において得られた溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去により得られる残存物が容器の内壁に固定される。更に続く注水工程において、容器の内部に水が注入される。そして、照射工程において、容器の内壁に固定された残存物に対して光が照射されて、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液が製造される。【００１０】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、照射工程において、容器の内壁のうち残存物が固定された領域の外側から光を照射して、その照射した光を容器，残存物および水の順に進行させるのが好適である。このようにすることにより、残存物と水との界面近傍において微粒子が生成され、その微粒子は直ちに水に分散される。この界面への光照射は常に残存物を経て行われるので、水に高濃度の微粒子が含まれている状態であっても、微粒子生成の効率は低下せず、一定の効率で微粒子が生成される。【００１１】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、照射工程において、残存物に対して波長９００ｎｍ以上の光を照射するのが好適である。このような波長の光が残存物に照射されることで、残存物に含まれる薬物の光劣化が更に抑制され得る。【００１２】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、照射工程において、残存物に対して吸光度が小さい波長の光を照射するのが好適である。このようにすることにより、残存物における光吸収が小さく、残存物と水との界面に高効率に光が到達し得る。【００１３】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、照射工程において、残存物への光照射の強度および時間の双方または何れか一方を調整して微粒子の粒径を制御するのが好適である。本発明に係る微粒子分散液製造方法において、照射工程において、残存物への光照射の際に当該照射領域または容器内を一定温度に維持するのが好適である。このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が安定化される。【００１４】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、上記容器として密閉容器を用い、溶解工程，固定工程，注水工程および照射工程を滅菌下で行うのが好適である。あるいは、溶解工程を非滅菌下で行い、当該溶解液をフィルター滅菌した後、固定工程，注水工程および照射工程を滅菌下で行ってもよい。すなわち、本発明では、容器外部から光照射するだけの簡易な手法であるので、密閉容器でも実施することができ、滅菌下での注射剤製造も容易である。【００１５】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、上記容器として、残存物を固定する為の窪みを内壁に有する容器を用いるのが好適である。このようにすることにより、容器の外壁に対して常に一定の位置である窪みに残存物を配置することができて、光照射位置の調整が簡易となる。【００１６】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、上記容器として、注射器の機能を有する容器を用いるのが好適である。このようにすることにより、製造直後の微粒子分散液を迅速に注射できる利点がある。【００１７】
本発明に係る微粒子分散液製造方法において、分散安定化剤は高分子ポリマーまたは界面活性剤であるのが好適であり、有機溶媒は低毒性アルコールであるのが好適である。【００１８】
本発明に係る微粒子分散液製造装置は、難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解され、当該溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去されることにより得られる残存物が内壁に固定され、内部に水が注入される容器と、容器の内壁に固定された残存物に対して光を照射する光源と、を備え、光源により残存物に対して光を照射することにより、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液を製造する、ことを特徴とする。【００１９】
この微粒子分散液製造装置では、難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解され、当該溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去されることにより得られる残存物が容器の内壁に固定され、容器の内部に水が注入される。そして、容器の内壁に固定された残存物に対して光源から光が照射されて、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液が製造される。【００２０】
本発明に係る微粒子分散液製造装置は、容器の内壁のうち残存物が固定された領域の外側から光源により光を照射して、その照射した光を容器，残存物および水の順に進行させるのが好適である。このようにすることにより、残存物と水との界面近傍において微粒子が生成され、その微粒子は直ちに水に分散される。この界面への光照射は常に残存物を経て行われるので、水に高濃度の微粒子が含まれている状態であっても、微粒子生成の効率は低下せず、一定の効率で微粒子が生成される。【００２１】
本発明に係る微粒子分散液製造装置では、光源は、残存物に対して波長９００ｎｍ以上の光を照射するのが好適である。このような波長の光が残存物に照射されることで、残存物に含まれる薬物の光劣化が更に抑制され得る。【００２２】
本発明に係る微粒子分散液製造装置では、光源は、残存物に対して吸光度が小さい波長の光を照射するのが好適である。このようにすることにより、残存物における光吸収が小さく、残存物と水との界面に高効率に光が到達し得る。【００２３】
本発明に係る微粒子分散液製造装置は、光源による残存物への光照射の強度および時間の双方または何れか一方を制御する照射光制御部を更に備えるのが好適である。本発明に係る微粒子分散液製造装置は、光源による残存物への光照射の際に当該照射領域または容器内を一定温度に維持する温度制御部を更に備えるのが好適である。このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が安定化される。【００２４】
本発明に係る微粒子分散液製造装置では、上記容器は滅菌維持できる密閉容器であるのが好適である。すなわち、本発明では、容器外部から光照射するだけの簡易な手法であるので、密閉容器でも実施することができ、滅菌下での注射剤製造も容易である。【００２５】
本発明に係る微粒子分散液製造装置では、上記容器は残存物を固定する為の窪みを内壁に有するのが好適である。このようにすることにより、容器の外壁に対して常に一定の位置である窪みに残存物を配置することができて、光照射位置の調整が簡易となる。【００２６】
本発明に係る微粒子分散液製造装置では、上記容器は注射器の機能を有するのが好適である。このようにすることにより、製造直後の微粒子分散液を迅速に注射できる利点がある。【００２７】
本発明に係る微粒子分散液は、上記の本発明に係る微粒子分散液製造方法により製造され、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散されたものである。本発明に係る微粒子は、上記の本発明に係る微粒子分散液から製造され、難溶性薬物および分散安定化剤を含むものである。本発明に係る凍結乾燥微粒子は、上記の本発明に係る微粒子分散液または微粒子を含む液を凍結乾燥して製造されたものである。本発明に係る経口投与用製剤は、上記の本発明に係る微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を含有するものである。また、本発明に係る注射投与用製剤は、上記の本発明に係る微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を水に再懸濁して得られる分散液を含有するものである。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、薬物分解等を抑制することができ高効率かつ短時間に微粒子分散液を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０の構成図である。
【図２】図２は、本実施形態に係る微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。
【図３】図３は、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０または微粒子分散液製造方法において用いられる容器１３の変形例の構成図である。
【図４】図４は、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０または微粒子分散液製造方法において用いられる容器１３の他の変形例の構成図である。
【図５】図５は、実施例１で得られた微粒子分散液のＨＰＬＣチャートである。
【図６】図６は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【図７】図７は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図８】図８は、実施例２で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図９】図９は、実施例３で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、実施例４で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図１１】図１１は、実施例５で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【図１２】図１２は、実施例５で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図１３】図１３は、実施例６で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【図１４】図１４は、実施例７で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【符号の説明】
【００３０】
１  残存物
２  水
１０  微粒子分散液製造装置
１１  レーザ光源
１２  照射光制御部
１３，１３Ａ，１３Ｂ  容器
１４  温度制御部
１３１  窪み
１３２  注射針
Ｌ  レーザ光
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下、添付図面を参照して、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。【００３２】
図１は、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０の構成図である。この図に示されるように、微粒子分散液製造装置１０は、レーザ光源１１，照射光制御部１２，容器１３および温度制御部１４を備え、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液を製造するものである。【００３３】
容器１３は、被処理液が容れられるものであって、レーザ光源１１から出力されるレーザ光Ｌが透過し得る材料からなり、好適には石英ガラスからなる。温度制御部１４は、恒温槽，温度計および温調手段を含み、温度計および温調手段によるフィードバック制御により、恒温槽内に収納された容器１３及び容器１３内部に容れられた被処理液を温度一定に維持する。恒温槽は、レーザ光源１１から出力されるレーザ光Ｌが通過する部分が透明窓となっている。レーザ光源１１は、容器１３に向けてレーザ光Ｌを出射するものであり、好適には波長９００ｎｍ以上の赤外レーザ光Ｌを出射する。照射光制御部１２は、レーザ光源１１から出射されて容器１３へ照射されるレーザ光Ｌの強度および照射時間の双方または何れか一方を調整する。【００３４】
次に、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０の動作について説明するとともに、本実施形態に係る微粒子分散液製造方法について説明する。図２は、本実施形態に係る微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。本実施形態に係る微粒子分散液製造方法は、溶解工程Ｓ１，固定工程Ｓ２，注水工程Ｓ３および照射工程Ｓ４を順に行うことで、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液を製造する。【００３５】
溶解工程Ｓ１では、容器１３内において難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解される。ここで、難溶性薬物は、水にほとんど溶けない薬物であり、その溶解度については特に限定されないが、温度２５℃において溶解度が５０μｇ／ｍＬ以下のものが望ましい。難溶性薬物は、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、フェニトイン、ジギトキシン、ジアゼパム、ニトロフラントイン、ベノキサプロフェン、グリセオフルビン、スルファチアゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェナセチン、トルブタミド、テオフィリン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パクリタキセル、カンプトテシン、シスプラチン、ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ビンクリスチン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、イブプロフェン、酪酸クロベタゾン等の副腎皮質ホルモン類などの市販薬、及び、その他の開発中の新薬候補化合物が挙げられる。【００３６】
分散安定化剤は高分子ポリマーまたは界面活性剤であるのが好適である。高分子ポリマーは、水溶性が高く、種々の有機溶媒に溶け易い物質であるのが望ましい。高分子ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。界面活性剤は、低毒性のものであるのが望ましく、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸、デオキシコール酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。【００３７】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル等が挙げられ、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類である。【００３８】
溶解工程Ｓ１に続く固定工程Ｓ２では、溶解工程Ｓ１において得られた溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去によりペレット状の残存物１が得られ、この残存物１が容器１３の内壁に固定される。固定工程Ｓ２に続く注水工程Ｓ３では、容器１３の内部に水２が注入される。この注水により、容器１３の内壁に固定されている残存物１は水２に浸漬される（図１参照）。【００３９】
そして、注水工程Ｓ３に続く照射工程Ｓ４では、レーザ光源１１から出射されたレーザ光Ｌが容器１３の内壁に固定された残存物１に対して照射され、これにより、残存物１が粉砕されて微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。この微粒子は、難溶性薬物および分散安定化剤を含むものである。【００４０】
本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０または本実施形態に係る微粒子分散液製造方法によれば、容器１３の内壁に固定されたペレット状の残存物１にレーザ光Ｌが高効率に照射されるので、高効率かつ短時間に微粒子分散液を製造することができる。また、レーザーアブレーションが生じない程度に十分に弱い光照射でも微粒子が生成されるので、薬物分解等の問題が抑制され得る。【００４１】
このようにして製造された微粒子分散液から、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が製造される。また、微粒子分散液を凍結乾燥して凍結乾燥微粒子が製造される。さらに、微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を含有する経口投与用製剤が製造され、また、微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を水に再懸濁して得られる分散液を含有する注射投与用製剤が製造される。【００４２】
照射工程Ｓ４において、図１に示されるように、容器１３の内壁のうち残存物１が固定された領域の外側からレーザ光Ｌが照射されて、その照射されたレーザ光Ｌが容器１３，残存物１および水２の順に進行するのが好適である。このようにすることにより、残存物１と水２との界面近傍において微粒子が生成され、その微粒子は直ちに水２に分散される。この界面へのレーザ光照射は常に残存物１を経て行われるので、水２に高濃度の微粒子が含まれている状態であっても、微粒子生成の効率は低下せず、一定の効率で微粒子が生成される。【００４３】
照射工程Ｓ４において、レーザ光源１１から残存物１に対して波長９００ｎｍ以上のレーザ光Ｌが照射されるのが好適である。このような波長のレーザ光Ｌが残存物１に照射されることで、残存物１に含まれる薬物の光劣化が更に抑制され得る。また、残存物１を経て界面にレーザ光Ｌが到達して該界面で微粒子が生成されることから、残存物１に対して吸光度が小さい波長のレーザ光Ｌが残存物１に照射されるのが好ましい。具体的には、残存物１に対する吸光度が０.０１以下である波長のレーザ光Ｌが残存物１に照射されるのが好ましい。【００４４】
照射工程Ｓ４において、残存物１への光照射の強度および時間の双方または何れか一方が照射光制御部１２により調整されるのが好ましく、このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が制御され得る。また、残存物１への光照射の際に当該照射領域または容器内が温度制御部１４により一定温度に維持されるのが好ましく、このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が安定化される。【００４５】
容器１３として密閉容器が用いられて、溶解工程Ｓ１，固定工程Ｓ２，注水工程Ｓ３および照射工程Ｓ４が滅菌下で行われるのが好適である。あるいは、溶解工程Ｓ１を非滅菌下で行い、当該溶解液をフィルター滅菌した後、固定工程Ｓ２，注水工程Ｓ３および照射工程Ｓ４を滅菌下で行ってもよい。すなわち、本実施形態では、容器１３外部から光照射するだけの簡易な手法であるので、密閉容器でも実施することができ、滅菌下での注射剤製造も容易である。【００４６】
図３は、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０または微粒子分散液製造方法において用いられる容器１３の変形例の構成図である。この図に示される容器１３の変形例である容器１３Ａは、残存物１を固定する為の窪み１３１を内壁に有している。容器１３Ａの外壁に対して常に一定の位置である窪み１３１に残存物１を配置することができて、レーザ光Ｌの照射位置の調整が簡易となる。なお、窪み１３１は、図示のように丸型であれば、歪みに対して強く好適である。【００４７】
図４は、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置１０または微粒子分散液製造方法において用いられる容器１３の他の変形例の構成図である。この図に示される容器１３の変形例である容器１３Ｂは、注射器の機能を有している。容器１３Ｂは、注射針１３２を備えており、製造直後の微粒子分散液を迅速に注射できる利点がある。なお、上記変形例の容器１３Ａのように、注射器内壁に残存物１を固定するための窪みを設けてもよい。
【実施例１】
【００４８】
次に、本実施形態に係る微粒子分散液製造装置または微粒子分散液製造方法のより具体的な実施例について説明する。【００４９】
先ず実施例１について説明する。実施例１では、難溶性薬物である免疫抑制薬Cyclosporin A（シクロスポリンＡ、以下「ＣｓＡ」という。）の微粒子分散液を調製した。難溶性薬物としてのＣｓＡ原末（１０ｍｇ）と、分散安定化剤としてのポリビニルピロリドン（５０ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（２ｍｇ）とを試験管にとり、揮発性有機溶媒であるエタノール（１ｍＬ）により溶解した。減圧条件下でエタノールを乾固し、薬物と分散安定化剤との混合物（残存物）を得た。この得られた混合物に水を添加して密閉した。【００５０】
試験管内の混合物に対して、試験管側方からＮｄ:ＹＡＧパルスレーザ光を照射した。照射条件は、波長１０６４ｎｍ、照射光強度０.６１Ｊ/ｃｍ２/pulse、パルス幅５〜７ ｎｓ、繰り返し周波数１０Ｈｚであった。１０分間照射を行った後、軽く振倒することで均一に白濁化した分散液が得られた。本実施例において、上記の操作は全て室温（２０℃）で行った。【００５１】
高速液体クロマトグラフィ（High performance liquid chromatography、以下「ＨＰＬＣ」という。）を用いて波長２１０ｎｍの吸光度を測定することにより、得られた分散液に含まれるＣｓＡ量を定量した。図５は、実施例１で得られた微粒子分散液のＨＰＬＣチャートである。分離担体としてＯＤＳ-Ｃ１８（東ソー株式会社製）を用い、移動相としてアセトニトリル-イソプロパノール-水（２:５:３）を使用して、温度５０℃で行った。標品としてＣｓＡ原末を１ｍｇ／ｍＬとなるようにアセトニトリル-水（１:１）に溶解したものを使用した。ＣｓＡは約１１分の位置に溶出し、標品を測定して得られたピーク面積を元に試料中のＣｓＡ量を比較計算して算出した結果、微粒子分散液中のＣｓＡ量は９.１５±０.３２ｍｇ／ｍＬ（ｎ＝３）であった。水に対する溶解度（２３μｇ／ｍＬ）に比べて十分に高濃度の微粒子分散液を調製することができた。ＨＰＬＣチャート上には、レーザ照射による共雑物ピークの増加は認められなかった。【００５２】
図６は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。粒径測定の際に用いた測定装置はＳＡＬＤ-７０００（株式会社島津製作所製）であった。粒径１５０〜４５０ｎｍの範囲で、２５０ｎｍにピークをもつ粒度分布が得られた。粒度の揃った均一な微粒子懸濁液であると考えられる。【００５３】
図７は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。測定装置には走査電子顕微鏡Ｓ４２００（株式会社日立製作所製）を用いた。この写真から判るように、微粒子の形状は球形であり、２００〜３００ｎｍ程度の粒子径の微粒子が多く認められた。これは、図６の粒度分布のデータとも一致しており、均一な微粒子群であると考えられる。【００５４】
以上のように、粒径が揃ったＣｓＡ微粒子が分散された微粒子分散液を調製することができた。レーザ照射中の液相温度，照射強度および照射時間を変化させることにより、異なる粒子径の微粒子分散液を調製することが可能であった（以下の実施例を参照）。また、得られた分散液は室温で数日静置しても、沈殿はほとんど認められなかった。さらに、凍結乾燥が可能であり、凍結乾燥前と再懸濁後との間で分散液について粒度分布および電子顕微鏡像に有意な差は認められなかった。
【実施例２】
【００５５】
次に実施例２について説明する。実施例２では、分散安定化剤としてポロキサマー４０７（５０ｍｇ）を用いた。その他の製造条件および顕微鏡観察条件は実施例１と同様である。図８は、実施例２で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。この写真から判るように、微粒子の形状は球形であり、マイクロメートルサイズ以下の粒子径の微粒子が多く認められた。
【実施例３】
【００５６】
次に実施例３について説明する。実施例３では、試験管内の混合物（残存物）へ照射するレーザ光の強度を０.３０または０.６１Ｊ／ｃｍ２／pulseとした。その他の製造条件および顕微鏡観察条件は実施例１と同様である。図９は、実施例３で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。同図（ａ）は、照射光強度０.３０Ｊ／ｃｍ２／pulseとしたときの微粒子の電子顕微鏡写真であり、同図（ｂ）は、照射光強度０.６１Ｊ／ｃｍ２／pulseとしたときの微粒子の電子顕微鏡写真である。この写真から判るように、微粒子の形状は球形であり、照射強度により粒子径は変化し、照射光強度が小さい方が粒子径は小さかった。これらの結果から、照射光強度が大きいほど、生成する微粒子の粒子径は増大すると考えられる。
【実施例４】
【００５７】
次に実施例４について説明する。実施例４では、試験管内の混合物（残存物）へレーザ光を照射する時間を１０，６０または１８０分間とした。その他の製造条件および顕微鏡観察条件は実施例１と同様である。図１０は、実施例４で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。同図（ａ）は、照射時間を１０分間としたときの微粒子の電子顕微鏡写真であり、同図（ｂ）は、照射時間を６０分間としたときの微粒子の電子顕微鏡写真であり、同図（ｃ）は、照射時間を１８０分間としたときの微粒子の電子顕微鏡写真である。この写真から判るように、微粒子の形状は球形であり、照射時間により粒子径は変化した。照射時間１０分の試料（同図（ａ））では粒径２００〜５００ｎｍの微粒子が多いのに対し、照射時間６０分の試料（同図（ｂ））では粒径５００ｎｍ〜１μｍの微粒子が多く、照射時間１８０分の試料（同図（ｃ））では１μｍを超える粒子径をもつ微粒子が多く認められた。これらの結果から、照射時間が長いほど、生成する微粒子の粒子径は増大すると考えられる。
【実施例５】
【００５８】
次に実施例５について説明する。実施例５では、難溶性薬物として抗炎症薬clobetasone butyrate（酪酸クロベタゾン）を用いて、clobetasone butyrateの微粒子分散液を調製した。その他の製造条件，粒度分布測定条件および顕微鏡観察条件は実施例１と同様である。図１１は、実施例５で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。また、図１２は、実施例５で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。これらの図および写真から判るように、微粒子の形状は球形であり、マイクロメートルサイズ以下の粒子径の微粒子が多く認められ、分散液中の微粒子は２００ｎｍから１μｍの間に存在しており、粒度の揃った均一な微粒子懸濁液であると考えられる。
【実施例６】
【００５９】
次に実施例６について説明する。実施例６では、難溶性薬物として抗てんかん薬nifedipine（ニフェジピン）を用いて、nifedipineの微粒子分散液を調製した。その他の製造条件および粒度分布測定条件は実施例１と同様である。図１３は、実施例６で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。この図から判るように、分散液中の微粒子は２００ｎｍから２μｍの間に存在しており、４００ｎｍおよび１.２μｍそれぞれに粒径ピークをもつ分散液であると考えられる。
【実施例７】
【００６０】
次に実施例７について説明する。実施例７では、難溶性薬物として抗炎症薬ibuprofen（イブプロフェン）を用いて、ibuprofenの微粒子分散液を調製した。その他の製造条件および粒度分布測定条件は実施例１と同様である。図１４は、実施例７で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。この図から判るように、分散液中の微粒子は２５０ｎｍから１μｍの間に存在しており、７００ｎｍに粒径ピークをもつ粒度の揃った均一な微粒子懸濁液であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明は、新規医薬品の開発等において利用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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