(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は置換もしくは非置換の少なくとも１つの酸素原子を含む５員環芳香族複素環基を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基などを表す）などを表し、Ｒ３は一般式（ＩＩ）、−ＮＨＣＯＲ７（式中、Ｒ７は−ＮＲ８Ｒ９などを表す）などを表す］で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬などを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１８】
2006137527.tif 000026
｛式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の少なくとも１つの酸素原子を含む５員環芳香族複素環基を表し、
Ｒ２はハロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
−ＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）または
−ＣＯＲ６（式中、
Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）を表し、
Ｒ３は−ＮＨＣＯＲ７［式中、
Ｒ７は−ＮＲ８Ｒ９（式中、
Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換のアロイル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表すか、または
Ｒ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）または
−ＯＲ１０（式中、
Ｒ１０は置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）
を表す］、
−ＣＯＮＨＲ１１（式中、
Ｒ１１は水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換のアロイル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）または
一般式（ＩＩ）
【化１９】
2006137527.tif 000027
（式中、
＝Ｘ−は＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、
水素原子、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
ニトロ、
アジド、
アミノ、
シアノ、
カルボキシ、
ホルミル、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換のアロイル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表すか、または
Ｒ１２とＲ１３がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって、
置換もしくは非置換の炭素環または
置換もしくは非置換の複素環
を形成する）
を表す｝
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換のフリルである請求項１記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項４】
一般式（ＩＡ）
【化２０】
2006137527.tif 000028
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記Ｒ１、Ｒ３およびＲ６と同義である）で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１Ａが置換もしくは非置換のフリルである請求項４記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６Ａが置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、かつ−ＣＯＲ６Ａにおける−ＣＯ−がＲ６Ａの炭素原子と結合する請求項４または５記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６Ａが置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求項４〜６のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６Ａが置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のジオキセパニルである請求項４〜６のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３Ａが−ＣＯＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）である請求項４〜８のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３Ａが式（ＩＩ）
【化２１】
2006137527.tif 000029
（式中、Ｘ、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ前記と同義である）である請求項４〜８のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する請求項１０記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３Ａが−ＮＨＣＯＲ７（式中、Ｒ７は前記と同義である）である請求項４〜８のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項４〜１２のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項４〜１２のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項１５】
請求項４〜１２のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１６】
請求項１または２に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗方法。
【請求項１７】
請求項１または２に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
請求項４〜１２のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗方法。
【請求項１９】
請求項４〜１２のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２０】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の製造のための、請求項１または２に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項１または２に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の製造のための、請求項４〜１２のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項４〜１２のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩などに関する。
【背景技術】
【０００２】  アデノシンは生体内に広く分布し、その受容体を介して、中枢神経系、心筋、腎臓、肺、平滑筋などに対して様々な生理作用を示すことが知られている。アデノシン受容体については、これまでにＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３の４種のサブタイプが見いだされている。サブタイプ選択的なそれぞれの受容体の拮抗薬や作動薬は、そのサブタイプの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される。このうち、Ａ２Ａ受容体は、脳内では特に線条体に局在化して存在しており、その機能の１つとして、神経伝達物質の遊離を抑制することが報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１６８巻、ｐ．２８５（１９８９年）］。従って、アデノシンＡ２Ａ受容体に対する拮抗薬は、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ＡＩＤＳ脳症、伝播性海綿状脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脳虚血、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パニック発作およびパニック障害、恐怖症、脅迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安など）、気分障害（うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害など）、レストレス・レッグス症候群（ＲＬＳ）、薬物依存症（アルコール依存症など）、摂食障害、てんかん、片頭痛、慢性筋骨格痛などの中枢神経疾患、心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性心疾患などのアデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の治療および／または予防薬として期待される。【０００３】  一方、チアゾール骨格を有する化合物としては、多数の化合物が知られている（例えば、特許文献１〜２３および３５〜５３など参照）。例えば、アデノシンＡ３受容体拮抗作用を有するチアゾール誘導体（特許文献２４および２５参照）、アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗作用およびアデノシンＡ３受容体拮抗作用を有するチアゾール誘導体（特許文献２６および２７参照）、アデノシンＡ１受容体拮抗作用およびアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するチアゾール誘導体（特許文献２８および２９参照）などが知られている。【０００４】  さらに、４位にフリル基を有するチアゾール誘導体が知られている（特許文献３０〜３４および非特許文献１〜５参照）。【０００５】
【化１】
2006137527.tif 000002
【０００６】（式中、Ｒはフェニルメチル、２−フリル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−ブロモ−２−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニルまたはフェニルを表す）
また、上記一般式（Ａ）で表されるチアゾール誘導体が知られている（非特許文献６参照）。【０００７】  さらに、５位にカルボニル基を有するチアゾール誘導体が知られている
（特許文献２９および特許文献３５〜４２参照）。
【特許文献１】米国特許第５３１４８８９号明細書
【特許文献２】米国特許第５１８９０４９号明細書
【特許文献３】特開２００３−３３５６８０号公報
【特許文献４】特開２００２−５３５６６号公報
【特許文献５】特開平１１−２０９２８４号公報
【特許文献６】特開平１０−０８７４９０号公報
【特許文献７】国際公開第９３／２１１６８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９６／１６６５０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９７／０３０５８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／５２８４７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１／５３２６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０１／７４８１１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０５３１５６号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／０５３１６１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０９４７９８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０３／０００２５７号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０３／０６２２１５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０３／０６２２３３号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０３／０７２５５４号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０３／０７５９２３号パンフレット
【０００８】
【特許文献２１】国際公開第２００４／００２４８１号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００４／０１４８８４号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００４／０４１８１３号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第９９／２１５５５号パンフレット
【特許文献２５】特開２００１−１１４７７９号公報
【特許文献２６】国際公開第９９／６４４１８号パンフレット
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００４−００５３９８２号明細書
【特許文献２８】国際公開第０３／０３９４５１号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００５／０３９５７２号パンフレット
【特許文献３０】米国特許第６４８９４７６号明細書
【特許文献３１】国際公開第０２／０３９７８号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第０１／４７９３５号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第００／３８６６６号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第００／１４０９５号パンフレット
【特許文献３５】特開平１１−０７９９９３号公報
【特許文献３６】国際公開第９５／２９９０４号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第９８／５７９３７号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第００／５７８７７号パンフレット
【特許文献３９】国際公開第０２／０８３１１１号パンフレット
【特許文献４０】国際公開第０３／０４０１４７号パンフレット
【０００９】
【特許文献４１】国際公開第２００４／０１６６２２号パンフレット
【特許文献４２】国際公開第２００４／０９４３９５号パンフレット
【特許文献４３】特開昭６３−２８０２５５号公報
【特許文献４４】国際公開第９７／１２６１５号パンフレット
【特許文献４５】特開平０５−３０２６８０号公報
【特許文献４６】国際公開第０１／１０８６５号パンフレット
【特許文献４７】国際公開第０１／１４３７２号パンフレット
【特許文献４８】国際公開第０２／０５１４４２号パンフレット
【特許文献４９】国際公開第０２／１００４３３号パンフレット
【特許文献５０】特開平０５−３４５７７２号公報
【特許文献５１】国際公開第０２／０５９０９９号パンフレット
【特許文献５２】国際公開第０１／７４８１１号パンフレット
【特許文献５３】国際公開第９９／２１５５５号パンフレット
【００１０】
【非特許文献１】「ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、２００２年、第３８巻、ｐ．８７３
【非特許文献２】「キミコ−ファルマツェビッチェスキー・ツーナル（Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ）」、１９７４年、第８巻、ｐ．２５
【非特許文献３】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９７０年、第１３巻、ｐ．６３８
【非特許文献４】「キミヤ・ゲテロティリヘスキコ・セディネニー（Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ）」、１９６９年、第３巻、ｐ．４９８
【非特許文献５】「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９６２年、第２７巻、ｐ．１３５１
【００１１】
【非特許文献６】ＣＡＳレジストリー・データベース（ＣＡＳ  ＲＥＧＩＳＴＲＹ  Ｄａｔａｂａｓｅ）、レジストリー番号：３４１９２９−１３−３、３４１９２９−１１−１、３４１９２９−０９−７、３４１９２９−０７−５、３４１９２９−０５−３、３４１９２９−０４−２、３４１９２９−０２−０、３４１９２９−００−８、３４１９２８−９８−１、３４１９２８−９６−９、３４１９２８−９４−７、３４１９２８−９２−５、３４１９２８−９０−３、３４１９２８−８８−９、３４１９２８−８６−７、３４１９２８−８４−５、３４１９２８−８２−３、３４１９２８−８０−１、７５７２１５−２６−２、７５６８６５−６７−５、７５６８４３−０７−９、７５６８４０−５７−０、７５３４７４−３１−６、７５２２２７−２１−７、７５０６２９−５３−９、７５０６２９−３４−６、７５０６２２−４６−９、７５０６１０−４９−２、７４９９１３−８５−７、７４９９０５−３９−３、７４９８８８−７２−０、７４９２１０−０８−０、７４７４０９−８１−０、７３６９５２−０４−８、７３２２７１−２５−９、７３１０１４−２４−７、７３０９９６−５４−０、７３０９５０−７８−４、７３０９４２−５１−５、７２９５８０−２８−３、７２７７１６−１１−２、７２７６９７−４３−０、７２２４７２−１９−７、７２１９１３−９５−７、７２１８９９−３６−１、７０２６３６−１４−４、５６８５４３−９８−６、５５４４２５−１３−７、６８１２３７−５６−９、４７７５５４−７７−１、４７７５５４−７６−０、４７７５５４−７５−９、４７７５５４−７４−８、４７６６４２−９４−１、４７６６４１−１６−４、４７６３５５−７３−４、４７６３１７−０７−４、４７６２８１−５１−３、４７６２０９−５４−８、４７５０４３−４５−９、４７５０４３−４４−８、４７５０４３−４３−７、３９３８３７−５７−５、３９２３２５−２０−１、３９２２５１−６７−１、３９２２４６−４６−７、３９２２３８−６５−２、３９２２３７−０１−３、３９１２２５−５９−５、３９１２２３−９２−０、３９１２２２−３６−９、３９１２２０−４６−５、３６１４８０−７９−７、３６１１６６−６５−６、３６１１５９−２３−１、３３０２０１−６７−７、３３０２０１−４４−０、３２９９０５−７４−０、３２９９０５−５１−３、３２９９０３−２７−７、３２９９０３−２２−２、３２９９０３−２０−０、３２８０３８−４４−４、３２６６０９−６２−５、３２６０２５−０９−６、３２５８３１−６３−８、３２４５４１−２３−３、３２４５４１−２２−２、３２４５４１−２１−１、３２４５４１−２０−０、３２４５４１−１９−７、３１３２７４−４３−０、３１３２７４−４２−９、３１３２７４−４１−８、３１２６１４−２９−２、３１２６１４−２８−１、３１２６１４−２７−０、３０６２８９−６１−２、７８２４５２−９４−２、７６９９２８−５８−７、７５２９８６−１４−４、６７９８０２−３０−３、６７７７８０−７２−２、４７７５３６−９４−０、４７７５３６−６７−７、４７７５３６−４２−８、４７７５３４−５３−５、４７７５０８−２２−８、４７７５０８−２１−７、��７７５０８−２０−６、４７７５０８−１９−３、４７７５０７−０５−４、４７７５０７−０４−３、４７７５０７−０３−２、４７７５０７−０２−１、４７７５０７−０１−０、４７７４９６−５５−２、４７７４９６−２１−２、４７７４９５−７９−７、４７７４９５−７７−５、４７７４９５−７５−３、４７７４９５−７３−１、４７７４９５−２１−９、４７７４９４−８８−５、４７７４９１−９３−３、４７７４９１−５５−７、４７７３２４−６７−７、４７７３２３−９７−０、４７７３２３−７６−５、４７７３２３−１９−６、４７７３２３−０５−０、４７７３２２−５５−７、４７７３２２−４０−０、４７７３１１−９４−７、４７７３１１−９３−６、４７７３１１−９１−４、４７７３１１−８９−０、４７６３５６−２３−７、４７６３５６−１０−２、４７６３０７−７７−４、４７６２７９−４０−０、４７６２７４−９１−６、３９８９９８−３９−５、３９６７２４−８６−０、３９１８９６−５１−８、７９０２７４−６１−２、７８６７１６−８８−９、７６５２８３−９１−８、７４３４６４−４６−２、７４３４６４−３９−３および７２２４６７−７３−４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  本発明の目的は、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する各種疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、脳梗塞または心筋梗塞などの虚血性疾患など）の治療および／または予防に有用なチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  本発明は、以下の（１）〜（２３）に関する。
（１）一般式（Ｉ）【００１４】
【化２】
2006137527.tif 000003
【００１５】｛式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の少なくとも１つの酸素原子を含む５員環芳香族複素環基を表し、
Ｒ２はハロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
−ＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）または
−ＣＯＲ６（式中、
Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）を表し、【００１６】Ｒ３は−ＮＨＣＯＲ７［式中、
Ｒ７は−ＮＲ８Ｒ９（式中、
Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換のアロイル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表すか、または
Ｒ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）または
−ＯＲ１０（式中、
Ｒ１０は置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）
を表す］、
−ＣＯＮＨＲ１１（式中、
Ｒ１１は水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換のアロイル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）または
一般式（ＩＩ）【００１７】
【化３】
2006137527.tif 000004
【００１８】（式中、
＝Ｘ−は＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、
水素原子、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
ニトロ、
アジド、
アミノ、
シアノ、
カルボキシ、
ホルミル、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアラルキル、
置換もしくは非置換のアロイル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表すか、または
Ｒ１２とＲ１３がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって、
置換もしくは非置換の炭素環または
置換もしくは非置換の複素環
を形成する）
を表す｝
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。【００１９】（２）Ｒ１が置換もしくは非置換のフリルである前記（１）記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
（３）前記（１）または（２）に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤。【００２０】（４）一般式（ＩＡ）【００２１】
【化４】
2006137527.tif 000005
【００２２】（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記Ｒ１、Ｒ３およびＲ６と同義である）で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｒ１Ａが置換もしくは非置換のフリルである前記（４）記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｒ６Ａが置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、かつ−ＣＯＲ６Ａにおける−ＣＯ−がＲ６Ａの炭素原子と結合する前記（４）または（５）記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２３】（７）Ｒ６Ａが置換もしくは非置換の脂環式複素環基である前記（４）〜（６）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）Ｒ６Ａが置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のジオキセパニルである前記（４）〜（６）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）Ｒ３Ａが−ＣＯＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）である前記（４）〜（８）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）Ｒ３Ａが式（ＩＩ）【００２４】
【化５】
2006137527.tif 000006
【００２５】（式中、Ｘ、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ前記と同義である）である前記（４）〜（８）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する前記（１０）記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）Ｒ３Ａが−ＮＨＣＯＲ７（式中、Ｒ７は前記と同義である）である前記（４）〜（８）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００２６】（１３）前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１４）前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
（１５）前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤。【００２７】（１６）前記（１）または（２）に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗方法。
（１７）前記（１）または（２）に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療方法。
（１８）前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗方法。
（１９）前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療方法。【００２８】（２０）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の製造のための、前記（１）または（２）に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２１）アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、前記（１）または（２）に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の製造のための、前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２３）アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００２９】  本発明により、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する各種疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、脳梗塞または心筋梗塞などの虚血性疾患など）の治療および／または予防に有用なチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩などが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】  以下、一般式（Ｉ）および（ＩＡ）で表される化合物を化合物（Ｉ）および（ＩＡ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。【００３１】  ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数４〜８の架橋環式炭化水素基、炭素数３〜８のシクロアルキルがスピロ結合した二環性または三環性のスピロ炭化水素基などがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．５］デカニルなどがあげられる。【００３２】（ｖ）アリール、アラルキルおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１０のアリールがあげられ、具体的には例えばフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｖｉ）芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、４〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられる。具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）少なくとも１つの酸素原子を含む５員環芳香族複素環基としては、例えば前記の芳香族複素環基（ｖｉ）で例示した５員の単環性芳香族複素環基のうち、少なくとも１つの酸素原子を含む５員の単環性芳香族複素環基があげられ、具体的にはフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルなどがあげられる。【００３３】（ｖｉｉｉ）脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、４〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含む縮環性脂環式複素環基、２つの橋頭炭素原子を含む５〜１０員の環であり該橋頭炭素原子で橋かけ結合した窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含む架橋環式複素環基、４〜８員の環がスピロ結合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含むスピロ脂環式複素環基などがあげられる。具体的にはピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、オキサゾリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジオキセパニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリダジニル、オキシラニル、オキセタニル、オキソラニル、チオラニル、チアニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロオキサゼピニル、ペルヒドロチアゼピニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、ペルヒドロジアゼピニル、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどがあげられる。【００３４】（ｉｘ）アラルキル、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、具体的には前記の低級アルキル（ｉ）で例示した基よりそれぞれ水素原子を１つ除いたものなどがあげられる。
（ｘ）ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
（ｘｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも１つの窒素原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、少なくとも１つの窒素原子を含む４〜８員の環が縮合した二環または三環性の縮環性脂環式複素環基、少なくとも１つの窒素原子を含む２つの橋頭炭素原子を含む５〜１０員の環であり該橋頭炭素原子で橋かけ結合した架橋環式複素環基、少なくとも１つの窒素原子を含む４〜８員の環がスピロ結合した二環または三環性のスピロ脂環式複素環基などがあげられ、これらはさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を含んでもよい。具体的にはピロリジニル、オキサゾリニル、ピペリジノ、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリダジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロオキサゼピニル、ペルヒドロチアゼピニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、ペルヒドロジアゼピニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］チアジニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル等があげられる。【００３５】（ｘｉｉ）それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される炭素環としては、例えば３〜８員の脂環式または芳香族炭素環があげられ、具体的にはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼンなどがあげられる。脂環式炭素環の１組の隣接する２つの炭素原子上の水素原子を除いた間の結合が二重結合である
（ｘｉｉｉ）それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される複素環としては、例えば３〜８員の脂環式または芳香族複素環があげられ、具体的には窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含む３〜８員の単環性の脂環式または芳香族複素環、４〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの原子を含む縮環性の脂環式または芳香族複素環があげられる。具体的にはピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、インドリン、イソインドリン、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、ジヒドロピリダジン、オキシラン、オキセタン、オキソラン、チオラン、チアン、アジリジン、アゼチジン、アゾリジン、ペルヒドロオキサゼピン、ペルヒドロチアゼピン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロジアゼピン、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、１，３−ベンゾジオキソン、１，４−ベンゾジオキサン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピンなどの脂環式複素環から該脂環式複素環の隣接する２つの炭素原子上の水素原子をそれぞれ除いたもの、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、Ｎ−オキソピリジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリミジン、ピリダジン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンなどの芳香族複素環などがあげられる。【００３６】（ｘｉｖ）置換低級アルキルにおける置換基（Ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアダマンチルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシなどがあげられる。【００３７】  置換基（Ａ）で例示した置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルキルスルファニル、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アル���キシ、置換もしくは非置換の置換低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アリールオキシ、複素環オキシなどがあげられる。【００３８】  置換基（ａ）で例示した置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基などがあげられる。【００３９】  置換基（ａ）で例示した置換アリールおよび置換芳香族複素環基における置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ｂ）で例示した基、低級アルキルなどがあげられる。
置換基（ａ）で例示した置換脂環式複素環基における置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ｂ）で例示した基、低級アルキル、オキソなどがあげられる。【００４０】  置換基（Ａ）で例示した置換アダマンチルアミノにおける置換基（ｅ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ホルミルなどがあげられる。
置換基（Ａ）で例示した置換シクロアルキルにおける置換基（ｆ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ａ）で例示した基、低級アルキル、オキソ、ホルミルなどがあげられる。【００４１】  置換基（Ａ）で例示した置換アリールオキシおよび置換複素環オキシにおける置換基（ｇ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基、アリールオキシ、複素環オキシなどがあげられる。【００４２】  置換基（ｇ）で例示した置換低級アルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ｂ）で例示した基などがあげられる。
置換基（Ａ）、置換基（ａ）、置換基（ｂ）、置換基（ｃ）、置換基（ｄ）、置換基（ｅ）、置換基（ｆ）および置換基（ｇ）で例示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、シクロアルキル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、脂環式複素環基、芳香族複素環基、ならびにハロゲンは、それぞれ前記の低級アルキル（ｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）、アリール（ｖ）、脂環式複素環基（ｖｉｉｉ）、芳香族複素環基（ｖｉ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、複素環オキシの複素環基部分としては前記脂環式複素環基（ｖｉｉｉ）および芳香族複素環基（ｖｉ）で例示した基などがあげられ、ジ低級アルキルアミノカルボニルおよびジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
（ｘｖ）置換低級アルカノイル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基（Ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（Ａ）で例示した基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基などがあげられる。【００４３】  置換基（Ｂ）で例示した置換アリールおよび置換芳香族複素環基における置換基（ｈ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ａ）で例示した基、低級アルキルなどがあげられる。
置換基（Ｂ）で例示した置換脂環式複素環基における置換基（ｊ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ａ）で例示した基、低級アルキル、オキソ、ホルミルなどがあげられる。【００４４】  置換基（Ｂ）、置換基（ｈ）および置換基（ｊ）で例示した低級アルキル、アリール、脂環式複素環基および芳香族複素環基は、それぞれ前記の低級アルキル（ｉ）、アリール（ｖ）、脂環式複素環基（ｖｉｉｉ）および芳香族複素環基（ｖｉ）と同義である。
（ｘｖｉ）置換シクロアルキルおよびそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される置換炭素環における置換基（Ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（Ａ）で例示した基、低級アルキル、オキソなどがあげられる。【００４５】  置換基（Ｃ）で例示した低級アルキルは前記の低級アルキル（ｉ）と同義である。
（ｘｖｉｉ）置換アリール、置換アラルキル、置換アロイル、置換芳香族複素環基、置換ピリジル、少なくとも１つの酸素原子を含む置換５員環芳香族複素環基、置換フリル、置換芳香族複素環アルキルおよびそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される置換複素環における置換基（Ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜４の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルファニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノスルホニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシ、トリ（低級アルキル）シリルなどがあげられる。【００４６】  置換基（Ｄ）で例示した置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ、置換低級アルキルスルファニル、置換低級アルキルスルホニル、置換低級アルキルアミノスルホニル、置換ジ低級アルキルアミノスルホニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルアミノカルボニルおよび置換ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ａ）で例示した基などがあげられる。【００４７】  置換基（Ｄ）で例示した置換アリール、置換アリールオキシ、置換芳香族複素環基および置換複素環オキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ｇ）で例示した基などがあげられる。
置換基（Ｄ）で例示した置換シクロアルキルおよび置換脂環式複素環基における置換基（ｋ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（ａ）で例示した基、低級アルキル、オキソなどがあげられる。【００４８】  置換基（Ｄ）および置換基（ｋ）で例示した低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アルキルアミノスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニルおよびトリ（低級アルキル）シリルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、脂環式複素環基、芳香族複素環基、ならびにハロゲンは、それぞれ前記の低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）、アリール（ｖ）、脂環式複素環基（ｖｉｉｉ）、芳香族複素環基（ｖｉ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、複素環カルボニルおよび複素環オキシの複素環基部分としては前記脂環式複素環基（ｖｉｉｉ）および芳香族複素環基（ｖｉ）で例示した基などがあげられ、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノカルボニルおよびジ低級アルキルアミノスルホニルの２つの低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、トリ（低級アルキル）シリルの３つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
（ｘｖｉｉｉ）置換脂環式複素環基、置換テトラヒドロピラニル、置換ジオキセパニル、置換脂環式複素環アルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基（Ｅ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には置換基（Ｄ）で例示した基、オキソなどがあげられる。【００４９】  化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００５０】  本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤によって治療および／または予防されるアデノシンＡ２Ａ受容体が関与する疾患としては、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ＡＩＤＳ脳症、伝播性海綿状脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脳虚血、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パニック発作およびパニック障害、恐怖症、脅迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安など）、気分障害（うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害など）、レストレス・レッグス症候群（ＲＬＳ）、薬物依存症（アルコール依存症など）、摂食障害、てんかん、片頭痛、慢性筋骨格痛などの中枢神経疾患、心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性心疾患などがあげられる。【００５１】  次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。【００５２】  化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）であり、Ｒ３が−ＮＨＣＯＲ７（式中、Ｒ７は前記と同義である）である化合物（Ｉａ）は以下の工程に従って製造することができる。【００５３】
【化６】
2006137527.tif 000007
【００５４】（式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義であり、ＹおよびＹ１は同一または異なって塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
工程１
化合物（ＩＩＩ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは１〜５当量のハロゲン化剤と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造することができる。【００５５】  化合物（ＩＩＩ）は、市販品として、または例えばＷＯ０３／３５６３９、特開平１１−１９３２８１号などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法により得られる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝トリブロミド、ピリジニウム＝トリブロミドなどがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量のチオ尿素と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、好ましくは室温〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００５６】  反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、ヘキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エタノール、アセトニトリルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｖ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じ１〜１００当量の塩基の存在下、１〜１００当量のＲ７ＣＯＹ１（式中、Ｒ７およびＹ１はそれぞれ前記と同義である）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００５７】  反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホランなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００５８】  塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられ、これらを単独でまたは２つ以上を組み合わせて用いることができる。
製造法２
化合物（Ｉａ）は以下の工程に従って製造することもできる。【００５９】
【化７】
2006137527.tif 000008
【００６０】［式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義であり、Ｙ２は前記Ｙと同義であり、Ｒａは低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義である）を表し、ＲｂおよびＲｃは、同一または異なって低級アルキルまたは低級アルコキシ（該低級アルキルおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義である）を表し、Ｐ１は保護基（該保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ基）、ベンジル、アセチル、ベンゾイルなどがあげられる）を表し、Ｍ１は例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｌｉ、ＺｎＲｄ（式中、Ｒｄは低級アルキルを表し、該低級アルキルは前記と同義である）、Ｔｉ（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）３などの金属基を表す］
工程４
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を用いて、製造法１の工程１と同様の方法により製造することができる。【００６１】  化合物（ＶＩ）は、市販品として、または例えばＷＯ０３／３５６３９、特開平１１−１９３２８１号などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法により得られる。
工程５
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を用いて、製造法１の工程２と同様の方法により製造することができる。
工程６
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載のアミノ基への保護基の導入方法に準じた方法により製造することができる。【００６２】  例えば、化合物（ＩＸ）のうち、Ｐ１がＢｏｃ基である化合物（ＩＸ−ｉ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１〜３０当量の塩基の存在下、１〜３０当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えば１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、スルホラン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００６３】  塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられ、これらを単独でまたは２つ以上を組み合わせて用いることができる。
工程７
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。【００６４】  例えば、Ｒａがメチルまたはエチルである場合、化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）を、水を含む溶媒中、１当量〜大過剰量の塩基で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００６５】  塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。
また、例えばＲａがｔｅｒｔ−ブチルである場合、化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、−３０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。【００６６】  反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などがあげられる。
工程８
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜３０当量の縮合剤の存在下、必要に応じ１〜３０当量の添加剤の存在下、１〜１００当量のＨＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ前記と同義である）と、−３０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。【００６７】  反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＤＭＩ、ＮＭＰ、スルホラン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００６８】  縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣ塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などがあげられる。【００６９】  添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、トリエチルアミン、ＤＭＡＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程９
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５０当量のＲ６Ｍ１（式中、Ｒ６およびＭ１はそれぞれ前記と同義である）と、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００７０】  反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１０
化合物（Ｖ）は、化合物（ＸＩＩ）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。【００７１】  例えば、Ｐ１がＢｏｃ基である場合、化合物（Ｖ）は、化合物（ＸＩＩ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００７２】  酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などがあげられる。
工程１１
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｖ）を用いて、製造法１の工程３と同様の方法により製造することができる。
製造法３
化合物（Ｉａ）は以下の工程に従って製造することもできる。【００７３】
【化８】
2006137527.tif 000009
【００７４】［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＭ１はそれぞれ前記と同義であり、Ｒｅは低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ（該低級アルコキシおよびアリールオキシのアリール部分はそれぞれ前記低級アルコキシおよびアリールと同義であり、置換アリールキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシなどがあげられ、該低級アルキル、ハロゲンおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義である）または−ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ前記と同義である）を表す］
工程１２
化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を用いて、例えばジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９４７年、ｐ．１１４などに記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。【００７５】  例えば、化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の臭素化剤と、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品として、または例えばジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９５３年、第７２巻、ｐ．３７２２などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法により得られる。【００７６】  反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
臭素化剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドなどがあげられる。
工程１３
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）を用いて、製造法１の工程３と同様の方法により製造することができる。
工程１４
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＶ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の塩基の存在下、１〜１００当量のＲ６−ＣＯＲｅと、−７８℃〜室温の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００７７】  反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムなどがあげられ、これらを単独でまたは２つ以上を組み合わせて用いることができる。
工程１５
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の塩基の存在下、１〜１００当量のＲ６ＣＨＯと、−７８℃〜室温の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００７８】  反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムなどがあげられ、これらを単独でまたは２つ以上を組み合わせて用いることができる。
工程１６
化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＶ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の塩基の存在下、１〜１００当量のホルミル化剤と、−７８℃〜室温の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００７９】  反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ホルミル化剤としては、例えばＤＭＦ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ホルムアミド、モルホリノホルムアミドなどがあげられる。【００８０】  塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムなどがあげられ、これらを単独でまたは２つ以上を組み合わせて用いることができる。
工程１７
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶＩＩ）およびＲ６Ｍ１（式中、Ｒ６およびＭ１はそれぞれ前記と同義である）を用いて、製造法２の工程９と同様の方法により製造することができる。
工程１８
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＶＩ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の酸化剤で、−７８℃〜溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。【００８１】  反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＤＭＩ、ＮＭＰ、スルホラン、水などがあげられ、これらを単独または混合して用いることができる。【００８２】  酸化剤としては、例えばクロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−塩化オキサリル、ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（ＤＭＰ：１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン、実験化学講座第５版、第１５巻、ｐ．２７、日本化学会編、丸善（２００３年））、２−ヨードキシル安息香酸（ＩＢＸ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、二酸化マンガンなどがあげられる。
製造法４
化合物（Ｉａ）は以下の工程に従って製造することもできる。【００８３】
【化９】
2006137527.tif 000010
【００８４】［式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義であり、Ｙ３は前記Ｙと同義であり、Ｌはハロゲン、低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシ（該ハロゲン、低級アルコキシおよびアリールオキシはそれぞれ前記と同義であり、該置換アリールオキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシなどがあげられ、該低級アルキル、ハロゲンおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義である）を表す］
工程１９
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（Ｖ）を用いて、実験化学講座第４版、第２０巻、ｐ．４７３−４８３、日本化学会編、丸善（１９９２年）に記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。【００８５】  例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（Ｖ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じ１〜１００当量の塩基の存在下、１〜２０当量のホスゲンまたはホスゲン等価体と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＩ、ＮＭＰ、スルホラン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００８６】  ホスゲン等価体としては、例えばトリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などがあげられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられ、これらを単独でまたは２つ以上を組み合わせて用いることができる。【００８７】  工程２０
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１〜１００当量の塩基の存在下、１〜２００当量のＨＲ７（式中、Ｒ７は前記と同義である）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＩ、ＮＭＰ、スルホラン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。中でもＤＭＦまたはＤＭＡが好ましい。【００８８】  塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。
また、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を工程１９で単離することなく、引き続き工程２０を実施することにより製造することもできる。
工程２１
化合物（ＸＩＸ）は、化合物（Ｖ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５０当量のＹ３ＣＯＬ（式中、Ｙ３およびＬはそれぞれ前記と同義である）と、必要に応じて１〜１００当量の塩基存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００８９】  Ｙ３ＣＯＬは、市販品として、またはジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９５４年、第７６巻、ｐ．４４５８などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法により得られる
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＤＭＩ、ＮＭＰ、スルホランなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００９０】  塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられ、これらを単独でまたは２つ以上を組み合わせて用いることができる。
工程２２
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＩＸ）を用いて、製造法４の工程２０と同様の方法により製造することができる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が−ＮＨＣＯＮＨＲ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）である化合物（Ｉｂ）は以下の工程に従って製造することもできる。【００９１】
【化１０】
2006137527.tif 000011
【００９２】（式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）
工程２３
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｖ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の化合物（ＸＸ）と、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【００９３】  化合物（ＸＸ）は、市販品として、または実験化学講座（第４版）、第２０巻、ｐ．４７３−４８３、日本化学会編、丸善（１９９２年）などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法により得られる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、水などがあげられる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が−ＣＯＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）である化合物（Ｉｃ）は以下の工程に従って製造することができる。【００９４】
【化１１】
2006137527.tif 000012
【００９５】（式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ１１はそれぞれ前記と同義であり、ＲｆおよびＹ４はそれぞれ前記ＲａおよびＹと同義である）
工程２４
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）を用いて、ジャーナル・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシューティカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９５９年、第２巻、ｐ．５８８に記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。【００９６】  例えば、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の化合物（ＸＸＩＩ）と、室温〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、ヘキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトニトリルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【００９７】  化合物（ＸＸＩＩ）は、市販品として、またはジャーナル・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシューティカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９５９年、第２巻、ｐ．５８８などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法により得られる。
化合物（ＸＸＩ）は、Ｒ１ＣＯＣＨ３（式中、Ｒ１は前記と同義である）を用いて、製造法１の工程１と同様の方法により得られる。【００９８】  Ｒ１ＣＯＣＨ３は、市販品として、あるいは例えばＷＯ０３／３５６３９もしくは特開平１１−１９３２８１号に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
また、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）を単離することなく、そのまま工程２４を実施することにより製造することもできる。
工程２５
化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を用いて、製造法２の工程７と同様の方法により製造することができる。
工程２６
化合物（ＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＩＶ）およびＨ２ＮＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）を用いて、製造法２の工程８と同様の方法により製造することができる。
工程２７
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＸＸＶ）を用いて、製造法３の工程１４と同様の方法により製造することができる。
製造法７
化合物（Ｉｃ）は以下の工程に従って製造することもできる。【００９９】
【化１２】
2006137527.tif 000013
【０１００】工程２８
化合物（Ｖ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の亜硝酸化合物の存在下、１〜２０当量のシアノ化剤と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）を製造することができる。
亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなどがあげられる。【０１０１】  シアノ化剤としては、例えばシアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラブチルアンモニウム＝シアニド、シアン化亜鉛、シアン化カリウム銅（Ｉ）などがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２９
化合物（ＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＶＩ）を用いて、実験化学講座第５版、第１５巻、ｐ．１５、日本化学会編、丸善（２００３年）に記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。【０１０２】  例えば、化合物（ＸＸＶＩ）を、水を含む溶媒中、１当量〜大過剰量の塩基で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３０
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＸＸＶＩＩ）およびＨ２ＮＲ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）を用いて、製造法２の工程８と同様の方法により製造することができる。【０１０３】  製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が上記一般式（ＩＩ）である化合物（Ｉｄ）は以下の工程に従って製造することができる。【０１０４】
【化１３】
2006137527.tif 000014
【０１０５】［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、ＲｅおよびＸはそれぞれ前記と同義であり、Ｙ５は前記Ｙと同義であり、Ｐ２は水素原子または保護基（該保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ基）、ベンジル、アセチル、ベンゾイルなどがあげられる）を表し、Ｍ２はトリメチルスズ、トリブチルスズ、トリフェニルスズ、−Ｂ（ＯＲｇ）ＯＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表し、該低級アルキルは前記と同義である）または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを表す］
工程３１
化合物（ＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜過剰量のハロゲン化水素と、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【０１０６】  化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９４８年、第１３巻、ｐ．７２２などに記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
ハロゲン化水素としては、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３２
化合物（ＸＸＸＩ）は、化合物（ＸＸＩＸ）を、反応に不活性な溶媒中、化合物（ＸＸＸ）と、触媒量のパラジウム化合物の存在下、室温〜１４０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【０１０７】  化合物（ＸＸＸ）は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００２年、第６７巻、ｐ．７５５１、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、１９９２年、ｐ．８０５、ＷＯ０３／０５３９２５などに記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
反応は、０．２〜５当量の例えば塩化リチウム、塩化カリウム、酸化銀、酸化銅、硝酸銀、酢酸銀等の無機塩、または例えばトリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を添加して行うこともできる。塩基の中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。【０１０８】  パラジウム化合物としては、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）などがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサン、水等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３３
化合物（ＸＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩ）を用いて、製造法３の工程１４と同様の方法により製造することができる。
工程３４
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＸＸＩＩ）を用いて、製造法２の工程１０と同様の方法により製造することができる。
製造法９
化合物（Ｉｄ）のうち、＝Ｘ−が＝Ｎ−であり、かつＲ１２およびＲ１３がそれぞれＲ１２ａおよびＲ１３ａ（式中、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａはそれぞれＲ１２およびＲ１３の定義中、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）である化合物（Ｉｄ−ｉ）は以下の工程に従って製造することもできる。【０１０９】
【化１４】
2006137527.tif 000015
【０１１０】（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａおよびＹ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒｉは前記Ｒａと同義である）
工程３５
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、シンセティック・コミュニケーション（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２００１年、第３１巻、ｐ．３７４７などに記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。【０１１１】  例えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量のルベアン酸と、室温〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、ヘキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトニトリルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３６
化合物（ＸＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、過剰量のヨウ化メチルと、０℃〜４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させた後、化合物（ＸＸＸＩＶ）と、室温〜反応に用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【０１１２】  化合物（ＸＸＸＩＶ）は、市販品として、またはジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９４９年、第７１巻、ｐ．２４７３、シンセティック・コミュニケーション（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２０００年、第３０巻、ｐ．２２８７などに記載の方法もしくはそれらに準じた方法によって得られる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、ヘキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、アセトニトリルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３７
化合物（Ｉｄ−ｉ）は、化合物（ＸＸＸＶ）を用いて、製造法３の工程１４と同様の方法により製造することができる。
工程３８
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＶＩ）を用いて、製造法９の工程３６と同様の方法により製造することができる。【０１１３】  化合物（ＸＸＸＶＩ）は、市販品として、またはテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９９５年、第５１巻、ｐ．５１４７に記載の方法もしくはそれらに準じた方法によって得られる。
また、本工程の反応条件下で、直接化合物（ＸＸＸＶ）へと変換されることもある。
工程３９
化合物（ＸＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。【０１１４】  例えば、化合物（ＸＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１０
化合物（Ｉｄ−ｉ）は以下の工程に従って製造することもできる。【０１１５】
【化１５】
2006137527.tif 000016
【０１１６】（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａおよびＲｉはそれぞれ前記と同義である）
工程４０
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩＶ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）を用いて、製造法２の工程８と同様の方法により製造することができる。
工程４１
化合物（ＸＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量〜過剰量のアンモニア化合物と、室温〜１５０℃の間の温度で反応させることにより製造することができる。【０１１７】  アンモニア化合物としては、例えばアンモニア、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウムなどがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えば酢酸、ＤＭＦなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程４２
化合物（Ｉｄ−ｉ）は、化合物（ＸＸＸＩＸ）を用いて、製造法３の工程１４と同様の方法により製造することができる。
工程４３
化合物（ＸＸＸＸ）は、化合物（ＸＸＩＶ）および化合物（ＸＸＸＶＩ）を用いて、製造法２の工程８と同様の方法により製造することができる。
工程４４
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＸ）を用いて、製造法９の工程３９と同様の方法により製造することができる。
製造法１１
化合物（Ｉｄ）のうち、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれＲ１２ｂおよびＲ１３ｂ（式中、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれＲ１２およびＲ１３の定義中、Ｒ１２とＲ１３がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を表す）である化合物（Ｉｄ−ｉｉ）は以下の工程に従って製造することもできる。【０１１８】
【化１６】
2006137527.tif 000017
【０１１９】（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ前記と同義であり、Ｙ５は前記Ｙと同義である）
工程４５
化合物（ＸＸＸＸＩ）は、化合物（ＸＸＩＸ）を用いて、製造法３の工程１６と同様の方法により製造することができる。
工程４６
化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＸＩ）を、溶媒中、１〜２００当量の化合物（ＸＸＸＸＩＩ）と、−３０℃〜反応に用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。【０１２０】  化合物（ＸＸＸＸＩＩ）は、市販品として、またはジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９５７年、ｐ．２１９７、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９６０年、第２５巻、ｐ．１７５２記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。【０１２１】  また、本工程において、溶媒としてニトロベンゼンを用いた場合には、次工程の工程４７の目的物である化合物（ＸＸＸＸＩＶ）を、化合物（ＸＸＸＸＩ）から直接製造することができる。
工程４７
化合物（ＸＸＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の酸化剤で、−７８℃〜反応に用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。【０１２２】  酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ベンゾフロキサン、過マンガン酸カリウム、過酸化水素、過酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイドなどがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＤＭＩ、ＮＭＰ、スルホラン、水などがあげられ、これらを単独または混合して用いることができる。
工程４８
化合物（Ｉｄ−ｉｉ）は、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）を用いて、製造法３の工程１４と同様の方法により製造することができる。【０１２３】  また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
例えば、
製造法１２
化合物（Ｉｄ）は以下の工程に従って製造することもできる。【０１２４】
【化１７】
2006137527.tif 000018
【０１２５】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３およびＭ２はそれぞれ前記と同義であり、Ｙ６は前記Ｙと同義である）
工程４９
化合物（Ｖ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の亜硝酸化合物の存在下、１〜２０当量のハロゲン化銅（ＩＩ）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより化合物（ＸＸＸＸＶ）を製造することができる。【０１２６】  亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなどがあげられる。
ハロゲン化銅（ＩＩ）としては、例えば臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）などがあげられる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程５０
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＸＸＸＶ）を用いて、製造法８の工程３２と同様の方法により製造することができる。【０１２７】  上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が、本発明に包含される。【０１２８】  化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。【０１２９】  本発明によって得られる化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の具体例を第１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。【０１３０】
【表１−１】
2006137527.tif 000019
【０１３１】
【表１−２】
2006137527.tif 000020
【０１３２】
【表１−３】
2006137527.tif 000021
【０１３３】  次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性について試験例で説明する。
試験例１  アデノシン受容体結合作用（アデノシンＡ２Ａ受容体結合試験）
試験はＢｒｕｎｓらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第２９巻、ｐ．３３１（１９８６年）］に準じて行った。
ラット（ＳＤラット、日本ＳＬＣ）線条体を、氷冷した５０ｍＬの５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（ＴｒｉｓＨＣｌ）緩衝液（ｐＨ７．７）中で、ポリトロンホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）で懸濁した。懸濁液を遠心分離し（４８，０００ｘｇ、２０分間）、得られた沈殿物に再び同量の５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液を加えて再懸濁し、同様の条件で遠心分離を行った。得られた最終沈殿物に、５ｍｇ（湿重量）／ｍＬの組織濃度になるように５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液［１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ０．０２ユニット／ｍｇ組織（Ｓｉｇｍａ社製）を含む］を加えて懸濁した。【０１３４】  上記の精製した細胞懸濁液１００μＬに、トリチウムで標識したＣＧＳ−２１６８０｛３Ｈ−２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン：４０キューリー／ｍｍｏｌ；ニュー・イングランド・ニュークリア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）社製［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第２５１巻、ｐ．８８８（１９８９年）］｝８０μＬ（最終濃度６．０ｍｍｏｌ／Ｌ）および試験化合物溶液（１０−７ｍｏｌ／Ｌ、試験化合物のＤＭＳＯ溶液をＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液で希釈）２０μＬを加えた。その混合液を２５℃で１２０分間静置した後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｃ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引ろ過し、直ちに氷令した５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液２００μＬで３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、マイクロシンチ（パーキンエルマー社製）を加えて、放射能量をトップカウント（パーキンエルマー社製）で測定した。【０１３５】  試験化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体結合（３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合）に対する阻害率は次式により算出した。【０１３６】
【数１】
2006137527.tif 000022
【０１３７】  なお、全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量である。非特異的結合量とは、１００μｍｏｌ／Ｌシクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ；Ｓｉｇｍａ社製）存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、１０−７ｍｏｌ／Ｌの試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量である。
結果を表２に示す。【０１３８】
【表２】
2006137527.tif 000023
【０１３９】  表２より、化合物（Ｉ）はアデノシンＡ２Ａ受容体に対し強力な拮抗作用を有することが示された。つまり、化合物（Ｉ）を有効成分とする薬剤はアデノシンＡ２Ａ受容体が関与する各種疾患［例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ＡＩＤＳ脳症、伝播性海綿状脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脳虚血、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パニック発作およびパニック障害、恐怖症、脅迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安など）、気分障害（うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害など）、レストレス・レッグス症候群（ＲＬＳ）、薬物依存症（アルコール依存症など）、摂食障害、てんかん、片頭痛、慢性筋骨格痛などの中枢神経疾患、心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性心疾患など］に有効であることが示唆された。【０１４０】試験例２  ＣＧＳ２１６８０誘発カタレプシー（強硬症）に対する作用
パーキンソン病は黒質−線条体ドパミン神経の変性・細胞死に基づく運動機能障害である。ＣＧＳ２１６８０（アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬）を脳室内に投与すると、アデノシンＡ２Ａ受容体を介して直接線条体の中型棘状神経（ｍｅｄｉｕｍ  ｓｉｚｅｄ  ｓｐｉｎｙ  ｎｅｕｒｏｎ）におけるギャバ（ＧＡＢＡ）作働性抑制性シナプス伝達が抑制される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第１６巻、ｐ．６０５（１９９６年）］。このことから、アデノシンＡ２Ａ受容体は線条体から淡蒼球外節へのＧＡＢＡ作働性神経の出力に促進的に機能し、その結果、ＣＧＳ２１６８０投与でカタレプシーが惹起されるものと考えられている。【０１４１】  ５週齢の雄性ｄｄＹマウス（体重２２−２５ｇ、日本ＳＬＣ）を１群１０匹用いて実験を行った。ＣＧＳ２１６８０（協和発酵工業製）を生理食塩液（大塚製薬工場製）に溶解し、１０μｇ／２０μＬをマウス脳室内に注入した。試験化合物は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（以後、ＭＣと略す）含有蒸留水（大塚製薬工場製）で懸濁して用いた。ＣＧＳ２１６８０を脳室内に注入する３０分前に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない溶液（０．５％ＭＣ含有蒸留水：対照）をそれぞれ経口投与した（マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。試験化合物の投与１時間後に１匹ずつ高さ４．５ｃｍ、幅１．０ｃｍの垂直に立てたアクリル製の台にマウスの両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシー症状を測定した。試験化合物はすべて１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。【０１４２】  以下の表３にカタレプシースコアの判定基準を示す。【０１４３】
【表３】
2006137527.tif 000024
【０１４４】  カタレプシー寛解率は以下の式で計算し、寛解率８０％以上をカタレプシー寛解作用ありと判定した。【０１４５】
【数２】
2006137527.tif 000025
【０１４６】  その結果、化合物１７は上記試験において、１００％のカタレプシー寛解率を示し、カタレプシー寛解作用ありと判定された。
つまり、化合物（Ｉ）はパーキンソン病の治療および／または予防に有効であることが示唆された。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。【０１４７】  本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される１種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【０１４８】  投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造することができる。【０１４９】  非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。【０１５０】  化合物（Ｉ）及び（ＩＡ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人１人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回投与するか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、実施例、参考例および製剤例により、本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
【実施例１】
【０１５１】４−（２−フリル）−２−（２−インドリル）チアゾール−５−イル＝テトラヒドロピラン−４−イル＝ケトン（化合物１５）
参考例４で得られる２−ブロモ−４−（２−フリル）チアゾール−５−イル＝テトラヒドロピラン−４−イル＝ケトン（１００ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（１０１ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．４ｍｇ，０．０２４５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１７．０ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．７８−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．
【実施例２】
【０１５２】２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾール−５−イル＝テトラヒドロピラン−４−イル＝ケトン（化合物１６）
工程１
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチル（１．３３ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５１ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。アルゴン雰囲気下、−３０℃で、反応液に２．０ｍｏｌ／Ｌ塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１５．０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−５℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を減圧蒸留により精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アミド（１．００ｇ，５８％）を得た。
沸点：１２５−１２９℃／８．０ｈＰａ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．９，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．９，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）．【０１５３】工程２
参考例８で得られる２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾール（１６７ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃、アルゴン気流下で、１．５８ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０１ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１０分間攪拌した。工程１で得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アミド（２７０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物（１９１ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１．５１−１．６７（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．
融点：２５０−２５１℃．
【実施例３】
【０１５４】４−（２−フリル）−２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル＝テトラヒドロピラン−４−イル＝ケトン（化合物１７）
実施例２と同様にして、２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例９で得られた４−（２−フリル）−２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール（１２５ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（７１．０ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１．５７−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．５Ｈ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．
融点：２６５−２６８℃（分解）．
【実施例４】
【０１５５】４−（２−フリル）−２−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル＝テトラヒドロピラン−４−イル＝ケトン（化合物１８）
実施例２と同様にして、２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１０で得られた４−（２−フリル）−２−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾール（１３７ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（７．００ｍｇ，４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．８９−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．
【実施例５】
【０１５６】４−（２−フリル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］チアゾール−５−イル＝テトラヒドロピラン−４−イル＝ケトン（化合物１９）
実施例２と同様にして、２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１２で得られた４−（２−フリル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］チアゾール（１００ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１１３ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１．５３−１．７８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．
融点：１７８−１８０℃．
【実施例６】
【０１５７】４−（２−フリル）−２−（４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）チアゾール（化合物２０）
実施例２と同様にして２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１４で得られる２−［４−（２−フリル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６７ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２３．０ｍｇ，１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．８４−１．９６（ｍ，１２Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例７】
【０１５８】４−（２−フリル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）−２−（３、４、６、７−テトラヒドロチオピラノ［３、４−ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール（化合物２２）
実施例２と同様にして２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１５で得られる２−［４−（２−フリル−チアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３、４−ｄ］イミダゾール（１３３ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１７．０ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．７２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例８】
【０１５９】４−（２−フリル）−５−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２−（２−ベンズイミダゾリル）チアゾール（化合物２４）
実施例２と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸アミドの代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドを用いて、２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾール（１５０ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）より標記化合物（５７．０ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．７８−８．８０（ｍ，１Ｈ），１３．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例９】
【０１６０】４−（２−フリル）−５−（ピリジン−２−イルカルボニル）−２−（３、４、６、７−テトラヒドロチオピラノ［３、４−ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾール（化合物２９）
実施例２と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸アミドの代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドを用いて、２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１５で得られる２−［４−（２−フリル−チアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［３、４−ｄ］イミダゾール（１３７ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（３６．０ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：２．９５（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７１（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１０】
【０１６１】４−（２−フリル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド（化合物３２）
実施例２と同様にして２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１６で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド（１２０ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１８．０ｍｇ，１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．８０−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例１１】
【０１６２】４−（２−フリル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）チアゾール−２−カルボン酸イソブチルアミド（化合物３３）
実施例２と同様にして２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１７で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸イソブチルアミド（１８６ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（３２．０ｍｇ，１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８２−２．０５（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１２】
【０１６３】４−（２−フリル）−５−（ピリジン−２−イルカルボニル）チアゾール−２−カルボン酸イソブチルアミド（化合物３４）
実施例２と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸アミドの代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドを用いて、２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾールの代わりに、参考例１７で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸イソブチルアミド（２４１ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１７２ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６７（ｍ，１Ｈ）．【０１６４】［参考例１］
２−アミノ−５−ブロモ−４−（２−フリル）チアゾール（化合物ａ）
工程１
２−アセチルフラン（５．１０ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝トリブロミド（２２．３ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（３．５ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、２−アミノ−４−（２−フリル）チアゾール（１．５３ｇ，２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：５．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
工程１で得られる２−アミノ−４−（２−フリル）チアゾール（３３０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３６０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより、標記化合物（４３８ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：５．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６５】［参考例２］
Ｎ−［５−ブロモ−４−（２−フリル）チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｂ）
参考例１で得られる化合物ａ（１２．０ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．３ｇ，９７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．１ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６０ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＩ（２００ｍＬ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、標記化合物（１４．２ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６６】［参考例３］
２−アミノ−４−（２−フリル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）チアゾール（化合物ｃ）
工程１
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（１．００ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）、フェノール（６５１ｍｇ，６．９２ｍｍｏｌ）および（ベンソチアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ；４．４０ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸フェニル（１．２８ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝４．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．０，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．０，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）．【０１６７】工程２
参考例２で得られた化合物ｂ（１．０４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃、アルゴン気流下で、１．５８ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（４．２０ｍＬ，６．６１ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１０分間攪拌した。反応液に工程１で得られたテトラヒドロピラン−４−カルボン酸フェニル（６２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、Ｎ−［４−（２−フリル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程３
工程２で得られたＮ−［４−（２−フリル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製することにより、標記化合物（２１２ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．３，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，３．８，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．【０１６８】［参考例４］
２−ブロモ−４−（２−フリル）チアゾール−５−イル＝テトラヒドロピラン−４−イル＝ケトン
参考例３で得られた化合物ｃ（１６３ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（０．２４２ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（１３４ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（８５．０ｍｇ，４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［参考例５］
（２−フロイル）メチルチオシアン酸
２−アセチルフラン（１０．０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝トリブロミド（５０．６ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１時間攪拌した。反応液にチオシアン酸ナトリウム（８．９１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えて、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（１１．２ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：４．４４（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６９】［参考例６］
２−ブロモ−４−（２−フリル）チアゾール
参考例５で得られた（２−フロイル）メチルチオシアン酸（８９６ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴン気流下で臭化水素酢酸溶液（１．８５ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（８１４ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［参考例７］
２−ホルミル−４−（２−フリル）チアゾール
参考例６で得られる２−ブロモ−４−（２−フリル）チアゾール（３．００ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解し、−７８℃、アルゴン気流下で、１．５８ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（９．１１ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（２．０２ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（１．４９ｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．【０１７０】［参考例８］
２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（２−フリル）チアゾール
参考例７で得られた２−ホルミル−４−（２−フリル）チアゾール（１１６ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）を、ニトロベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、オルトフェニレンジアミン（７７．０ｍｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１０時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、標記化合物（８１．０ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［参考例９］
４−（２−フリル）−２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール
参考例８と同様にして、オルトフェニレンジアミンの代わりに２，３−ジアミノピリジンを用いて、２−ホルミル−４−（２−フリル）チアゾール（２００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）より、標記化合物（１４８ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４８（ｍ，１Ｈ）．【０１７１】［参考例１０］
４−（２−フリル）−２−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾール
参考例８と同様にして、オルトフェニレンジアミンの代わりに３，４−ジアミノピリジンを用いて、２−ホルミル−４−（２−フリル）チアゾール（２００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）より、標記化合物（１３７ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ），９．００−９．０１（ｍ，１Ｈ）．
［参考例１１］
４−（２−フリル）チアゾール−２−チオアミド
参考例５と同様にして、チオシアン酸ナトリウムをルベアン酸に代え、２−アセチルフラン（１．００ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）より、標記化合物（１．０１ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．【０１７２】［参考例１２］
４−（２−フリル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］チアゾール
参考例１１で得られた４−（２−フリル）チアゾール−２−チオアミド（２１０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（５ｍＬ）を加えて、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、２−アミノ−４’−メトキシアセトフェノン・塩酸塩（８０７ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、標記化合物（１０５ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８５（ｍ，５Ｈ）．
［参考例１３］
４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸エチル
参考例５と同様にして、チオシアン酸ナトリウムをエチルチオオキサメートに代え、アセチルフラン（３．７７ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）より、標記化合物（２．５５ｇ，３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．【０１７３】［参考例１４］
２−［４−（２−フリル−チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
工程１
参考例１３で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（３３５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。塩酸を用いて中和した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２−アミノシクロヘキサノール（５１８ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（８６４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（６８９ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド（４１３ｍｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．２６−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．００（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．
工程２
ジクロロメタン（３ｍＬ）に塩化オキサリル（０．７７６ｍＬ，１．５５ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（０．２４０ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を溶解し−６０℃で１０分攪拌した後、工程１で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド（４１３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分攪拌した。トリエチルアミン（０．９８３ｍＬ，７．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸（２−オキソシクロヘキシル）アミド（３３９ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．５４−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．７８（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｍ，１Ｈ）．【０１７４】工程３
工程２で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸（２−オキソシクロヘキシル）アミド（２３９ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（１．００ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を１４０℃で２時間攪拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（６３．０ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．８１−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［参考例１５］
２−［４−（２−フリル−チアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ］［３、４−ｄ］イミダゾール
工程１
４−オキソチアン（２．３２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応系に水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、−２０℃でｐ−トルエンスルホン酸クロリド（６．４６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で１時間攪拌した。反応系に水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールに溶解し、０℃で４ｍｏｌ／Ｌカリウムエトキシドのエタノール溶液（１５．７ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。さらに５０℃で１時間攪拌した後、反応系に水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し３−アミノ−４，４−ジエトキシチオピラン（２．３１ｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）．【０１７５】工程２
参考例１１で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−チオアミド（２１０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（５ｍＬ）を加えて、室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、工程１で得られる３−アミノ−４，４−ジエトキシチオピラン（８２１ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウムを用いて中和後、水、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、標記化合物（２７０ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：２．８８−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７６】［参考例１６］
４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド
参考例１３で得られる４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（２２３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。塩酸を用いて中和した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アニリン（０．２７３ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（５７６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（４５９ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ過し標記化合物（２４２ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）．【０１７７】［参考例１７］
４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸イソブチルアミド
参考例１６と同様にして、アニリンの代わりにイソブチルアミンを用いて、４−（２−フリル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）より、標記化合物（５３７ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：０．９８−１．０２（ｍ，６Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
製剤例１：錠剤（化合物１８）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１８（４０ｇ）、乳糖（２８６．８ｇ）および馬鈴薯澱粉（６０ｇ）を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液（１２０ｇ）を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１８                        ２０ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００ｍｇ【０１７８】製剤例２：注射剤（化合物１６）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１６（１ｇ）およびＤ−マンニトール（５ｇ）を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１６                          ２ｍｇ
Ｄ−マンニトール                    １０ｍｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム水溶液              適量
注射用蒸留水                        適量        
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【０１７９】  本発明により、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体が関与する各種疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、脳梗塞または心筋梗塞などの虚血性疾患など）の治療および／または予防に有用なチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩などが提供される。
【国際調査報告】
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