(57)【要約】  本発明は、医薬品として有用な４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の、より効率性に優れた工業的製造方法を提供する。  即ち、４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを、水素化ナトリウムの存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させ、さらにシクロブタノンと反応させて、しかるのちにこれを還元し、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンを製造、これを２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンと反応させて、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを酸の存在下、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩と反応させることを特徴とする、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造法。
【請求項２】
酸が酢酸である、請求の範囲第１項に記載の製造法。
【請求項３】
更に反応系に酢酸ナトリウムを添加する、請求の範囲第２項に記載の製造法。
【請求項４】
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩が、
（１）４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを、塩基の存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて、４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンを製造する工程、
（２）４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンを脱保護し４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを製造する工程、
（３）４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを、不活性溶媒中でシクロブタノンと反応させて、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを製造する工程、及び
（４）４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを、不活性溶媒中で還元する工程、により調製される、請求の範囲第１項に記載の製造法。
【請求項５】
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩が、
（１）４−ヒドロキシピペリジンを、不活性溶媒中でシクロブタノンと反応させて、１−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンを製造する工程、
（２）１−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンを塩基の存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて、１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンを製造する工程、及び
（３）１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンを不活性溶媒中で還元する工程、により調製される、請求の範囲第１項に記載の製造法。
【請求項６】
２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンが、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を不活性溶媒中で無水酢酸と反応させて得られるものである、請求の範囲第１項に記載の製造法。
【請求項７】
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンの酸付加塩が、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン  ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求の範囲第１項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体に関する、より効率的、且つ新規な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体は、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用である。（特許文献１）
当該特許文献１には、４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法についても開示されている。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００５／０７７９０５号
【発明の開示】
【０００３】
特許文献１に開示された４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法には、例えば収率が低い工程があるなど、工業的な製造方法として改良点がある。
本発明者らは、特許文献１に開示された４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法について、工業的な製造法として効率の良い４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法を開発すべく鋭意検討し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の（ａ）乃至（ｇ）に関するものである。
（ａ）  ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを酸の存在下、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩と反応させることを特徴とする、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造法。
（ｂ）  酸が酢酸である、（ａ）に記載の製造法。
（ｃ）  更に、反応系に酢酸ナトリウムを添加する、（ｂ）に記載の製造法。
（ｄ）  ４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩が、
（１）４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを、塩基の存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて、４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンを製造する工程、
（２）４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンを脱保護し４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを製造する工程、
（３）４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを、不活性溶媒中でシクロブタノンと反応させて、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを製造する工程、及び
（４）４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを、不活性溶媒中で還元する工程、により調製される、（ａ）に記載の製造法。
（ｅ）  ４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩が、
（１）４−ヒドロキシピペリジンを、不活性溶媒中でシクロブタノンと反応させて、１−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンを製造する工程、
（２）１−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンを塩基の存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて、１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンを製造する工程、及び
（３）１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンを不活性溶媒中で還元する工程、により調製される、（ａ）に記載の製造法。
（ｆ）  ２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンが、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を不活性溶媒中で、無水酢酸と反応させて得られるものである、（ａ）に記載の製造法。
（ｇ）  ４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンの酸付加塩が、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン  ｐ−トルエンスルホン酸塩である、（ａ）に記載の製造法。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造法について、具体的に説明する。
（工程Ａ１）
「４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを、塩基の存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させ４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンを製造する」工程は、４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを、例えばジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解後、好ましくは０℃以下で、窒素雰囲気下で、塩基を徐々に加え、室温で０．５乃至１０時間、好ましくは、０．５時間乃至２時間反応させて得られた反応液に、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンのジメチルホルムアルデヒド溶液を、好ましくは０℃で滴下し、次いで０℃乃至５０℃、好ましくは、室温乃至３０℃で、１時間乃至２４時間、好ましくは１０時間乃至２４時間反応させることにより実施することができる。
４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン、塩基及び４−フルオロ−１−ニトロベンゼンの使用量としては、４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１モルに対して、塩基は、等モル乃至５モル、好ましくは、１．２モル乃至２モルが推奨され、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンは、等モル乃至５モル、好ましくは、等モル乃至２モルが推奨される。
また、塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＩＨＭＤＳ）、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）等が例示される。
更に、上記塩基以外にも、相関移動触媒と組み合わせた場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が使用可能であり、該相間移動触媒としては、ベンジルテトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等が例示される。又、相間移動触媒の使用量としては、塩基に対して０．０１乃至０．１当量、好ましくは０．０５乃至０．０８当量が推奨される。
（工程Ａ２）
「４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンを脱保護し、４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを製造する」工程は、４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンを、例えば、トリフルオロ酢酸に加え、０℃乃至５０℃、好ましくは、０℃乃至室温で、１乃至１０時間、好ましくは、１乃至２時間反応させることにより、実施することができる。
脱保護は、トリフルオロ酢酸を用いて行なうことができる。その場合のトリフルオロ酢酸の使用量としては、４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼン１ｇに対して１乃至１０ｍＬ、好ましくは、１乃至５ｍＬが推奨される。
尚、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護の方法としては、上記以外にも、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年）に記載の方法が適用できる。
（工程Ａ３）
「４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを、不活性溶媒中でシクロブタノンと反応させて４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを製造する」工程は、４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン、シクロブタノン及び、必要に応じて酸を、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のプロトン性溶媒、又はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒に溶解後、還元剤を室温下で加え、室温下で、１乃至２０時間、好ましくは、３時間乃至１０時間反応させることにより、実施することができる。
本工程において用いられる酸としては、例えば、酢酸、ＺｎＣｌ２等が挙げられる。
また、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が挙げられる。
４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン、シクロブタノン、酸及び還元剤の使用量は、４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン１モルに対して、酸は等モル乃至０．１乃至３モル、好ましくは、０．１乃至１．５モルが推奨され、シクロブタノンは１乃至５モル、好ましくは、１．０モル乃至２．０モルが推奨され、還元剤は１．０モル乃至２．０モルが推奨される。
（工程Ａ４）
「４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを不活性溶媒中で還元する」工程は、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを、例えばメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒又は一般に接触水素還元に用いられるその他の有機溶媒に溶解後、窒素雰囲気下で、例えばパラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）を加え、反応容器中のガスを抜き、強撹拌下水素ガスを導入し、室温で１乃至３０時間、好ましくは、１０時間乃至１５時間反応させることにより、実施することができる。水素圧は１乃至４気圧が例示される。
パラジウム炭素の使用量は、例えば１０％パラジウム炭素の場合、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン１ｇに対して、０．０１乃至１ｇ、好ましくは、０．１乃至０．５ｇが推奨される。
尚、水素源として、水素ガスの代わりにギ酸を使用することも可能である。この場合の使用量としては、例えば、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン１当量に対してギ酸を１乃至１０当量、好ましくは２乃至５当量が推奨される。
又、触媒としては、パラジウム炭素以外にも、通常の接触水素還元に用いられる触媒であるラネーニッケル等を用いても差し支えない。又、接触水素還元以外の還元方法、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化イソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化ニッケル等の金属塩の組み合わせ等の還元剤を用いても差し支えない。
そして４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンの酸付加塩としては、ｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられ、この塩は、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンを酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物のエタノール溶液を加え、沈殿物が溶けるまで加熱し、ついで、室温に放置することにより調製することができる。
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の使用量は、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンと等モルが推奨される。
尚、工程４Ａにおいて還元反応中に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加することにより、還元反応と同時に４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン  ｐ−トルエンスルホン酸塩を調製することも可能である。
（工程Ａ４−２）
「２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその塩を、不活性溶媒中で、無水酢酸と反応させて、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを製造する」工程は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸又はその酸付加塩を、テトラヒドロフランに懸濁させ、無水酢酸を加え、１乃至２０時間、好ましくは５時間乃至１０時間還流させることにより実施することができる。
無水酢酸の使用量は、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の１モルに対して、１．０モル乃至２０モル、好ましくは４．０モル乃至１０．０モルが推奨される。
そして２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
（工程Ａ５）
「２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを酸の存在下、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン若しくはその酸付加塩と反応させる」工程は、不活性溶媒、若しくはその混合溶媒中、又は無溶媒で、酸の存在下、両者を反応させることにより実施することができる。
反応温度としては、室温乃至１５０℃が例示され、好ましくは室温乃至５０℃が推奨され、又、反応時間としては、１乃至５０時間、好ましくは１０時間乃至３０時間が推奨される。
不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン等が例示される。
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン又はその酸付加塩の使用量としては、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの１モルに対して等モル乃至５モルが例示され、好ましくは、等モル乃至１．５モルが推奨される。
用いられる酸としては、酢酸が好ましく、その使用量は、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンに対して、０．１当量乃至大過剰量、好ましくは２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積に対して５乃至３０倍量が推奨される。尚、酢酸が溶媒の役割をする場合は、溶媒は用いなくてもよい。
一方、反応系に酢酸ナトリウムを添加することも可能である。この場合の使用量としては、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンに対して等モル乃至５倍モルが例示され、好ましくは等モル乃至１．２倍モル、特に等モルが推奨される。
特に、酢酸、酢酸ナトリウム及び溶媒の組み合わせとして、
（ａ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量乃至３０倍量の酢酸、
（ｂ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モルの酢酸ナトリウム、
（ｃ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び１０倍量のテトラヒドロフラン及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モル乃至５倍モルの酢酸ナトリウム、
（ｄ）２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの体積の１０倍量の酢酸及び２０倍量のトルエン及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンと等モル乃至５倍モルの酢酸ナトリウム、が推奨される。
尚、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンは、以下の方法によっても調製することができる。
（工程Ｂ１）
４−ヒドロキシピペリジンを、不活性溶媒中でシクロブタノンと反応させて、１−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンを製造する工程、
（工程Ｂ２）
１−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンを塩基の存在下で４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと反応させて、１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンを製造する工程、
（工程Ｂ３）
１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンを不活性溶媒中で還元し、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリンとする工程。
工程Ｂ１は、工程Ａ３に準じて反応を行なうことが可能である。尚、本工程では、工程Ａ３で用いられる酸は必要に応じて加えることが可能である。
工程Ｂ２は、工程Ａ１に準じて反応を行なうことが可能である。特に本工程では、塩基と相関移動触媒と組み合わせた方法が推奨される。
工程Ｂ３は、工程Ａ４に準じて反応を行なうことが可能である。尚、本工程では、接触水素還元において触媒としてパラジウム炭素を用い、水素源としてギ酸を用いることが推奨される。
このようにして得られる上記化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【実施例】
【０００５】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ（シリカジェル）  ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭ  ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（ケムコ（Ｃｈｅｍｃｏ））又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ  ＯＤＳ−ＡＱ  １２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。融点は、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ  Ｑ１０００（ティー・エイ・インスツルメント・ジャパン株式会社）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメチルスルホキシドを用い、ＡＤＶＡＮＣＥ３００（３００ＭＨｚ；ＢＲＵＫＥＲ）、ＡＤＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ；ＢＲＵＫＥＲ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）及びＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメ−ター等を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
［実施例１−１］
４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼンの製造
窒素気流下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノール（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を氷冷し、水素化ナトリウム（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、６０％含量として）を少量ずつ加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合液を再度氷浴で冷却し、４−フルオロニトロベンゼン（７．７１ｇ、５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、室温で１５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え反応を停止し、溶媒を５０℃で減圧留去した。残渣に水（１２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を蒸留水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた黄色固体をイソプロピルエーテル：ヘキサン（１：４）の混合溶媒で撹拌しながら洗浄した。固体をろ取し、減圧乾燥して４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼン（１２．４ｇ、７７％）を薄黄色固体として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３４５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
［実施例１−２］
４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンの製造
４−（４−ピペリジニル）オキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ニトロベンゼン（１０．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。（このとき、水層のｐＨが９以上であることを確認した。）得られた混合液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、有機層を濃縮し、残渣を減圧乾燥して４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン（７．５ｇ、定量的）を茶色油状物として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７７−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
［実施例１−３］
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンの製造
４−（４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン（７．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（４．６１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（３．５５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を分液し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテル：ヘキサン（１：４）の混合溶媒で撹拌しながら洗浄した。固体をろ取し、減圧乾燥して４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン（７．５ｇ、８０％）を薄黄色固体として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
［実施例１−４］
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（３．０ｇ）を加えた。反応容器内を水素置換した後、室温で１３時間激しく撹拌した。セライトろ過によりパラジウム炭素を除去し、ろ液を濃縮した。残渣を減圧乾燥し、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン（６．５ｇ、９７％）を薄茶色油状物として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−２．１３（１２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン（６．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５．０２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を加えた。懸濁液を加熱して完全に溶解させた後、ゆっくり撹拌しながら室温まで冷却した。析出した固体をろ取し、固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン  ｐ−トルエンスルホン酸塩（１０．３ｇ、９３％）を薄褐色固体として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝４／１，δｐｐｍ）：１．６８−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４４（３Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．７５（４Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
［実施例１−５］
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造
アポロ  サイエンティフィック  リミテッド（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）より購入した２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸・３水和物（１２．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液中に無水酢酸（２１．９ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を加えて、６時間加熱還流した。反応液をろ過後、ろ液を（全量が約２４ｍＬになるまで）濃縮した。残渣にｎ−ヘプタン（１２０ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。生成した固体をろ取し、ｎ−ヘプタン（２４ｍＬ）で洗浄し、６０℃で１５時間乾燥して、表題化合物（９．５５ｇ、９０％）を無色結晶として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ），７．８４−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１−６］
３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造
４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン  ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１１０ｍＬ）に、実施例１−５で得られた化合物（１１．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄した。ろ過後、ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ７５Ｌ、クロロホルム：メタノール＝１００／０〜９９／１〜９８／２）で精製し、熱酢酸エチルから再結晶して、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３．８ｇ、６３％）を無色結晶として得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
［実施例２］
３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの別途製造
１）１−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンの製造
３０Ｌベッセルにテトラヒドフラン（２０Ｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｋｇ、９．９ｍｏｌ）及びシクロブタノン（８８９ｍＬ、１１．９ｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５ｋｇ、１１．９ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温（２２−２５℃）にまで昇温させた。４時間攪拌した後、懸濁液を０℃まで冷却させた。得られた反応液に５規定の水酸化ナトリウム水溶液（２．４Ｌ）を用いて反応をクエンチした。１規定塩酸（１０Ｌ）を用いて有機層を酸性化した後に、２０％食塩水（４Ｌ）を加えた。水層に５規定水酸化ナトリウム水溶液（２Ｌ）を加えて塩基性とした。混合物からテトラヒドフラン層を分液し、１Ｈ−ＮＭＲにより分析したところ目的物を３０８ｇ含むことが判った（計算上は２０％収率である。以下、これをアッセイ収率という）であった。分液した水層に５規定水酸化ナトリウム水溶液（５Ｌ）を加えｐＨを１４以上とした。水層にテトラヒドフラン（１０Ｌ）を加え目的物１，１５７ｇ（７５％アッセイ収率）を回収した。テトラヒドロフラン層を合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、オレンジ色の油状の表題化合物を１．４６ｋｇ得た（９５％アッセイ収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８３（ｂｒｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６６（ｂｒｍ，３Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
２）１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンの製造
３０Ｌベッセルにトルエン（１１．６Ｌ）及び前記化合物（純分換算で１．４５ｋｇ、９．３４ｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した後に、８規定水酸化カリウム水溶液（５．１Ｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（１７０．２ｇ）を該溶液に加えた。続いて４−フルオロニトロベンゼン（１．０４Ｌ、９．８ｍｏｌ）を反応液中に滴下した。混合溶液を室温（２２−２５℃）に昇温させ、８８時間攪拌した。有機層を分液した後に、有機層に１規定塩酸（１１．６Ｌ）を加えた。分液した後に、水層に５規定水酸化ナトリウム水溶液（８．７Ｌ）を加えて塩基性とした後にターシャリーブチルメチルエーテル（２１．８Ｌ）を加え抽出した。有機層には表題化合物が１．５７ｋｇ（６１％アッセイ収率）含まれていた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）？１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｒｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）．
３）４−（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシアニリン  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
２）で得られた化合物のターシャリーブチルメチルエーテル溶液を７．８Ｌにまで濃縮した。濃縮液にメタノール（１５．６Ｌ）を加えた。溶液を７．８Ｌまで濃縮し、更にメタノール７．８Ｌを加えた後に、溶液を１３．４Ｌまで更に濃縮した。３０Ｌベッセルに濃縮液を加え、メタノール（２．２Ｌ）を洗いとして加えた。パラジウム炭素（６重量％、９３．６ｇ）を加えた後に、ギ酸（８６０ｍＬ）を内温が３５℃以下になるように１５０分間かけて滴下した。滴下１０分後には原料である１−シクロブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジンと目的物の比率は０．５対９８．７となった。続いてトルエンスルフォン酸一水和物（１．０７ｋｇ）のメタノール（４．７６Ｌ）溶液を窒素雰囲気下で加えた。５分攪拌後、パラジウム炭素を濾過した溶液をロータリーエバポレーターに移液した。溶液を７．８Ｌまで濃縮し、結晶が析出し始めた。スラリーにイソプロピル酢酸（１５．６Ｌ）を３０分かけて滴下した。２０分攪拌した後に、ノルマルヘプタン（１５．６Ｌ）を３０分かけて滴下し、更に終夜攪拌した。上澄中の表題化合物の濃度は２．５５ｍｇ／ｍＬであった。結晶を濾取し、ノルマルヘプタン（１．５６Ｌ）で洗浄後、窒素気流下で２．５時間乾燥した。母液と洗液にはそれぞれ目的物が７２．３ｇ（３％アッセイ収率）及び１．８ｇ（＜１％アッセイ収率）含まれていた。結晶を更に５０℃で終夜減圧乾燥し、表題化合物を２．１５ｋｇ（９１％収率）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．６３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
４）３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造
５０Ｌベッセルにテトラヒドロフラン（３．６Ｌ）、３）で得られた化合物（１．８１ｋｇ、４．３２ｍｏｌ）、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（８９９．９ｇ、３．９３ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３８６．９ｇ、４．７１ｍｏｌ）を加えた。更に、トルエン（１８．０Ｌ）と酢酸（２．３６ｋｇ、３９．２７ｍｏｌ）を加えた後に、３．５時間かけて４０℃にまで昇温させ、４１時間攪拌した。反応の終点を高速液体クロマトグラムを用いて確認した後に、水（１５．０Ｌ）及び４８％水酸化ナトリウム水溶液（４．５２ｋｇ）の混合液を用いて反応をクエンチした。分液した水層にトルエンとテトラヒドロフランの混液（４．５Ｌと０．９Ｌ）を加えて二次抽出した。有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３．７Ｌ）、続いて水で洗浄した。有機層に活性炭を加えて１時間攪拌した後に、濾取した活性炭をテトラヒドロフランを用いて洗浄した。濾液中に目的物１．６２９ｋｇ（９０．６％アッセイ収率）が含まれていた。このトルエン／テトラヒドロフラン溶液を減圧下、約１０．０Ｌになるまで濃縮した。残渣に酢酸イソプロピル（９．７７Ｌ）を加え、更に約９．７７Ｌまで濃縮した。この操作を、テトラヒドロフラン及びトルエンの残量がそれぞれ０．３％及び１．０％以下になるまで３回繰り返した。溶媒交換の際に結晶が徐々に析出し、０−５℃で終夜攪拌した。高速液体クロマトグラム分析により、上澄中の目的物の濃度が１４．５ｍｇ／ｍＬであることを確認した。結晶を濾取し、冷酢酸イソプロピル（１．６３Ｌ）、続いてノルマルヘプタン（４．８９Ｌ）で洗浄した。結晶を窒素気流下で乾燥させ、粗目的物１．４６ｋｇを黄色の結晶として得た。
５）再結晶化
４）で得られた粗化合物（１．４６ｋｇ）をジメチルアセトアミド（５．８４Ｌ）に５０℃で溶解させた。溶液を０．２μｍのフィルターに通した。この溶液に、種晶を加えた後に、１時間攪拌した。更に、０．２μｍのフィルターを通したジメチルアセトアミドと水（１対１、１３．１４Ｌ）の混合液を滴下した。得られたスラリーを２時間攪拌した後に、２時間かけて室温に冷却し、更に８時間以上攪拌した。結晶を濾取し、ジメチルアセトアミドと水（３対２、４．３８Ｌ）の混合液、続いて水（７．３Ｌ、２回）を用いて結晶を洗浄し、再結晶化合物を８９％の収率で得た。
更に、この再結晶化合物（純分換算で１．３３ｋｇ）をジメチルアセトアミド（３．９９Ｌ）に溶解させた。この溶液に０．２μｍのフィルターを通したジメチルアセトアミド及び水（１対１、３．９９Ｌ）の混合液を滴下した。この溶液に、種晶を加えた後に、１時間攪拌した。更に、０．２μｍのフィルターを通したジメチルアセトアミドと水（１対１、１１．９７Ｌ）の混合液を２時間かけて滴下した。得られたスラリーを２時間攪拌した後に、２時間かけて室温に冷却し、更に８時間以上攪拌した。結晶を濾取し、ジメチルアセトアミドと水（３対２、３．９９Ｌ）の混合液、続いて水（６．５５Ｌ、２回）を用いて結晶を洗浄した。そして再々結晶化した表題化合物を８９．６％の収率で得た。
融点：１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）１．５８−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８２（２Ｈ），１．９６−２．０９（６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７４（３Ｈ），４．４３−４．４６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，３Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明により、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤として有用である、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノンの工業的に優れた製造法が提供される。
【国際調査報告】
2006132424.tif 000002
2006132424.tif 000003
2006132424.tif 000004
2006132424.tif 000005