(57)【要約】神経障害性の痛みなどの痛み、ならびに、外傷性脳傷害および急性脊髄傷害などの外傷性傷害を処置および防止するための方法で、式Ｉのベンズアミド化合物（式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択され、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１原子〜５原子のアルキルである）の効果的な量を投与することを含む方法が開示される。医薬用組成物、投薬形態物および投与方法が示される。
2006514056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
効果的な痛み処置量のベンズアミド化合物を医薬的に許容され得るキャリア中に含有する、痛みを処置するための医薬組成物であって、該ベンズアミド化合物が、下記の式Ｉ：
【化１】
2006514056.tif 000016
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１〜５のアルキルである、
を有する物質である、医薬組成物。
【請求項２】
効果的な外傷性傷害処置量のベンズアミド化合物を医薬的に許容され得るキャリア中に含有する、外傷性傷害を処置するための医薬組成物であって、該ベンズアミド化合物が、下記の式Ｉ：
【化２】
2006514056.tif 000017
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１〜５のアルキルである、
を有する物質である、医薬組成物。
【請求項３】
前記ベンズアミドが、アセトアミドベンズアミド、アミノベンズアミドおよびニトロベンズアミドからなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記ベンズアミドが、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）；
からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ベンズアミドがＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記外傷性傷害が、外傷性脳傷害および急性脊髄傷害からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
処置が必要な哺乳動物被験体において痛みを処置するための方法であって、ベンズアミドを含む医薬組成物の効果的な痛み処置量を該被験体に送達／投与する工程を包含する、方法。
【請求項８】
前記ベンズアミドが、医薬的に許容され得るキャリアにおいて、下記のＩ：
【化３】
2006514056.tif 000018
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１〜５原子のアルキルである、
に示されるような式を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記痛みが急性の痛みである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記痛みは、手術後の痛み、ショック、炎症から生じる痛み、外傷から生じる痛み、慢性的な痛み状態に関連する急性の突発痛、およびそれらの組合せを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記痛みが慢性的な痛みである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記痛みは、頭痛の痛み、背痛、座骨神経痛、ガン痛、関節炎痛、神経障害性の痛み、心因性の痛み、およびそれらの組合せを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、局所的、経口的、尾骨、皮下、筋肉内、静脈内、神経周囲、腹腔内、硬膜外、鼻内、頭蓋内、局所的脳内、クモ膜下、脳室内、経皮、およびそれらの組合せからなる群から選択される経路によって送達／投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が前記被験体の中枢神経系に送達／投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記中枢神経系に対する送達／投与が、頭蓋内、局所的脳内、クモ膜下および脳室内への送達／投与からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物により、効果的な量が、他の組織にも器官系にも有害な影響を及ぼすことなく中枢神経系に対して直接的に送達される、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物が注入ポンプによって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物がエアロゾル処方物で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が少なくとも数日の期間にわたって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が少なくとも４週間の期間にわたって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が少なくとも３ヶ月の期間にわたって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が必要に応じて投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物が持続放出処方物として投与されるか、または、血液脳関門を横断することができる処方物で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記痛みが、糖尿病性神経障害、帯状ヘルペス、線維筋痛、ＡＩＤＳ、梅毒、神経炎、顎関節症、背痛、筋筋膜痛、急性脊髄傷害、外傷性脳傷害、ガン痛、内臓痛、神経内炎症、視神経障害、神経外傷に対する二次的な神経障害、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィーおよび強直性脊椎炎からなる群から選択される状態に関連する、請求項７に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物において局所麻酔または局所的痛覚消失を生じさせるための方法であって、ベンズアミドを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
前記局所麻酔または局所的痛覚消失が、知覚過敏、痛覚過敏、知覚不全、異疼痛、耳鳴りおよび神経節機能不全からなる群から選択される、増大した感覚機能に関連する状態を処置するために効果的である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記局所麻酔または痛覚消失が、神経障害性の痛みを有するか、または神経障害性の痛みを示す皮膚領域に対して局所的に施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物の皮膚領域における神経障害性の痛みの前記処置が、前記医薬組成物を含有する経皮パッチを前記皮膚領域に適用することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
外傷性傷害に苦しんでいる患者を処置するための方法であって、下記の式Ｉのベンズアミド化合物：
【化４】
2006514056.tif 000019
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１原子〜５原子のアルキルである、
を医薬的に許容され得るキャリア中に含有する医薬組成物の効果的な量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記外傷性傷害が中枢神経系に対する傷害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１が、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）またはニトロである、請求項８または２９に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２がｔ−Ｂｕである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ｎが１である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｎが１であり、Ｒ１が、４−アミノ、４−アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）または４−ニトロであり、Ｒ２がｔ−Ｂｕである、請求項８または２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が経口投与される、請求項８または２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が非経口投与される、請求項８または２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記非経口投与が、局所的、尾骨、皮下、筋肉内、静脈内、神経周囲、腹腔内、硬膜外、鼻内、頭蓋内、局所的脳内、クモ膜下、脳室内、経皮、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与が注入ポンプによって行われる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が直腸投与される、請求項８または２９に記載の方法。
【請求項４０】
前記外傷性傷害が、外傷性脳傷害および脊髄傷害からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
前記脊髄傷害が急性または慢性の脊髄傷害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ベンズアミドが、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；
Ｎ−メチルシクロプロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）；
からなる群から選択される、請求項８または２９に記載の方法。
【請求項４３】
前記ベンズアミド化合物がＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
哺乳動物において痛みを処置または防止するための方法であって、請求項１および請求項３〜５のいずれかに記載される医薬組成物の効果的な痛み処置用量または痛み防止用量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
帯状疱疹の突発を生じやすい患者の予防的処置、または化学療法を受ける予定である患者についての予防的処置のための方法であって、請求項１に記載される組成物の治療効果的な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
哺乳動物の脳または脊髄に対する外傷性傷害を処置するための方法であって、請求項２〜５のいずれかに記載される医薬組成物の効果的な脳外傷処置用量または脊髄外傷処置用量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４４または４６に記載の方法。
【請求項４８】
被験体において、痛みおよび／または外傷性傷害を処置するための組成物、ならびに／あるいは局所麻酔を生じさせるための組成物を調製するための化合物の使用であって、前記化合物がベンズアミドである、使用。
【請求項４９】
前記外傷性傷害は外傷性脳傷害および脊髄傷害を含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
痛みおよび／または帯状疱疹の突発を予防するための組成物、ならびに／あるいは、化学療法を受ける予定である患者に投与するための組成物を調製するための化合物の使用であって、前記化合物がベンズアミドである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、痛みおよび急性状態（例えば、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）および急性脊髄傷害（ＳＣＩ）など）などの状態の処置に関する。より具体的には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、痛み、ＴＢＩおよび急性脊髄傷害を処置および予防するための方法および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
神経障害性の痛み（ＮＰ）は、広く研究されている慢性的な痛みのカテゴリーの１つである。神経障害性の痛みは、末梢神経系および／または中枢神経系が、末梢系に対する傷害の後で過敏になっているときに生じる。この最初の傷害は、外傷性の物理的な傷害、ならびに全身性の疾患（例えば、糖尿病、帯状ヘルペス、ＡＩＤＳ／ＨＩＶ、梅毒および様々な他の自己免疫疾患など）を含む広範囲の様々な原因から生じ得る。
【０００３】
このクラスの痛み症候群の例には、帯状疱疹後神経痛、神経炎、顎関節症、筋筋膜痛、背痛、および、炎症性状態により誘導される痛みが含まれる。神経障害性の痛みはすべての身体領域において生じ得る。例えば、神経障害性の痛みが歯領域から生じ得る。神経障害性の痛みは、影響を受けた身体領域において神経障害性の痛覚過敏を多くの場合には生じさせる火傷傷害を受けた領域に起源を有することがある。神経障害性の痛みはまた、一次求心性軸索に対する損傷を生じさせ得る神経内の炎症をその急性期には伴う神経痛から生じ得る。神経障害性の痛みはまた、糖尿病状態により誘導されることがある（糖尿病性神経障害）。長い神経における一次求心性軸索の神経障害が糖尿病患者において見出されている。侵害受容体の過敏化が続いて生じ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、関節炎などの関節疾患に関連する痛みを効果的に処置する新規なクラスの治療化合物が求められており、また、関節炎の存在下および非存在下で存在し得る神経障害性の痛み、ならびに、外傷性脳傷害および急性脊髄傷害などの状態を処置することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
今回、ある種のベンズアミド化合物が痛みおよび外傷性傷害の処置および予防において活性を有することが見出された。
【０００６】
従って、本発明の第１の局面により、そのような治療を必要としている哺乳動物において痛みまたは外傷性傷害を処置するための医薬組成物で、ベンズアミド化合物の効果的な痛み処置量または外傷性傷害処置量を医薬的に許容され得るキャリアに含む医薬用組成物が提供される。本発明の１つの局面により、両方の状態を処置および予防するための医薬用組成物が提供される。パーキンソン病および関連した神経学的状態の処置におけるこれらの物質およびそれらの使用が国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０４２７８に記載される。
【０００７】
好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は下記の式Ｉの物質である：
【０００８】
【化５】
2006514056.tif 000003
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１〜５のアルキルである。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、アセトアミドベンズアミド化合物、アミノベンズアミド化合物およびニトロベンズアミド化合物からなる群から選択される。
【００１０】
さらに別の好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）；
からなる群から選択される。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）である。
【００１２】
さらなる好ましい実施形態において、医薬組成物は、局所的、経口的、尾骨、皮下、筋肉内、静脈内、神経周囲、腹腔内、硬膜外、鼻内、頭蓋内、局所的脳内、クモ膜下、脳室内、経皮、およびそれらの組合せからなる群から選択される経路によって送達／投与することができる。さらにさらなる好ましい実施形態において、医薬組成物は、例えば、頭蓋内、局所的脳内、クモ膜下および脳室内への送達／投与によって、他の組織または器官系に有害な影響を及ぼすことなく被験体の中枢神経系に対して直接的に送達することができる。さらに別の好ましい実施形態において、医薬組成物は、注入ポンプによって、またはエアロゾルスプレーによって投与される。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、医薬組成物は少なくとも数日の期間にわたって投与される。さらに別の好ましい実施形態において、医薬組成物は少なくとも４週間の期間にわたって投与される。別の好ましい実施形態において、医薬組成物は少なくとも３ヶ月の期間にわたって投与される。さらに別の好ましい実施形態において、医薬組成物は必要に応じて投与される。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、医薬組成物は持続放出処方物として投与されるか、または、血液脳関門を横断することができる処方物で投与される。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、処置される患者／被験体は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。しかし、他の哺乳動物におけるそのような状態を処置するための、本発明の化合物の使用、および、ベンズアミド化合物を含む医薬組成物の使用もまた考えられる。これには、ネコおよびイヌなどのペット動物、ならびに非ペット動物が含まれる。
【００１６】
本発明の第２の局面により、外傷性傷害を処置する方法で、下記の式Ｉのベンズアミド化合物：
【００１７】
【化６】
2006514056.tif 000004
（式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１原子〜５原子のアルキルである）
を医薬的に許容され得るキャリアに含む医薬組成物の効果的な量を患者に投与することを含む方法が提供される。それに対応して、本発明は、外傷性傷害を処置するための組成物を調製するための本発明の化合物の使用に拡張される。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；
Ｎ−メチルシクロプロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）；
からなる群から選択することができる。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）またはニトロである。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、ｎは１である。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は、４−アミノ、４−アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）または４−ニトロであり、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００２３】
さらにさらなる好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）である。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、外傷性傷害は中枢神経系に対する傷害である。外傷性傷害は、外傷性脳傷害および脊髄傷害からなる群から選択され得る。脊髄傷害は急性または慢性の脊髄傷害であり得る。好ましい患者はヒトであり得る。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、外傷性傷害を処置するための組成物は経口的または非経口的に送達／投与することができる。さらに別の好ましい実施形態において、非経口投与は、局所的、尾骨、皮下、筋肉内、静脈内、神経周囲、腹腔内、硬膜外、鼻内、頭蓋内、局所的脳内、クモ膜下、脳室内、経皮、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。さらに別の好ましい実施形態において、投与は注入ポンプまたは直腸送達によって行われる。
【００２６】
本発明の第３の局面により、その必要性のある哺乳動物被験体において痛みを処置するための方法で、ベンズアミド化合物を含む医薬組成物の効果的な痛み処置量を前記被験体に送達／投与することを含む方法が提供される。それに対応して、本発明は、痛みを処置するための組成物を調製するための本発明の化合物の使用に拡張される。
【００２７】
好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、医薬的に許容され得るキャリアにおいて、下記のＩに示される式を有する：
【００２８】
【化７】
2006514056.tif 000005
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１原子〜５原子のアルキルである。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；
Ｎ−メチルシクロプロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）；
からなる群から選択することができる。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）またはニトロである。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、ｎは１である。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は、４−アミノ、４−アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）または４−ニトロであり、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００３４】
さらにさらなる好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）である。
【００３５】
別の好ましい実施形態において、痛みは急性の痛みである。急性の痛みは、手術後の痛み、ショック、炎症から生じる痛み、外傷から生じる痛み、慢性的な痛み状態に関連する急性の突発痛、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、痛みは慢性的な痛みである。慢性的な痛みは、頭痛の痛み、背痛、座骨神経痛、ガン痛、関節炎痛、神経障害性の痛み、心因性の痛み、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、痛みは、糖尿病性神経障害、帯状ヘルペス、線維筋痛、ＡＩＤＳ、梅毒、神経炎、顎関節症、背痛、筋筋膜痛、急性脊髄傷害、外傷性脳傷害、ガン痛、内臓痛、神経内炎症、視神経障害、神経外傷に対する二次的な神経障害、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィーおよび強直性脊椎炎からなる群から選択される状態に関連する。
【００３８】
医薬組成物は、少なくとも数日の期間にわたって、または少なくとも４週間の期間にわたって、または少なくとも数ヶ月の期間にわたって投与することができる。処置期間の長さは傷害または痛み状態（痛みを誘導する病理）の性質に依存し、また、傷害または痛み状態（痛みを誘導する病理）が急性または亜急性または慢性的であるかどうかに依存する。例えば、急性段階は数日から数週間に及ぶことがあり、亜急性段階は、例えば、６ヶ月から１年に及ぶことがあり、慢性的な段階は、１年以上の再発するエピソードの原因であると考えられ、永続的な状態に等しい。神経障害性の痛みを処置する場合、本発明の化合物および組成物は数日間〜数週間にわたって投与することができる。脊髄傷害を処置する場合、処置は傷害後直ちに開始され、その後の数週間にわたって施すことができる。好ましくは、急性段階のとき、すなわち、傷害後まもなくでの脊髄傷害の処置は、傷害が生じた直後に開始されるか、または、少なくとも最初の数時間〜数日のうちに開始される。慢性的な脊髄傷害に関連する痛みを処置する場合、本発明の化合物および組成物は、必要に応じて、すなわち、傷害後、数日間または数週間もしくは数ヶ月間にわたって投与することができる。また、本発明の化合物および組成物は、化学療法に関連する神経障害性の痛みを処置するために使用することができ、そのため、処置は必要に応じて施される。また、本発明の化合物および組成物は、化学療法を受ける前に、すなわち、化学療法後の痛みおよび神経障害を防止するための予防的治療として与えることがことができる。
【００３９】
本発明の第４の局面により、哺乳動物において局所麻酔または局所的痛覚消失を生じさせるための方法で、ベンズアミド化合物を含む医薬組成物の治療効果的な量を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００４０】
好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、医薬的に許容され得るキャリアにおいて、下記のＩに示される式を有する：
【００４１】
【化８】
2006514056.tif 000006
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１原子〜５原子のアルキルである。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；
Ｎ−メチルシクロプロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）；
からなる群から選択することができる。
【００４３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）またはニトロである。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００４５】
別の好ましい実施形態において、ｎは１である。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は、４−アミノ、４−アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）または４−ニトロであり、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００４７】
さらにさらなる好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）である。
【００４８】
さらにさらなる好ましい実施形態において、局所麻酔または局所的痛覚消失は、知覚過敏、痛覚過敏、知覚不全、異疼痛、耳鳴りおよび神経節機能不全からなる群から選択される、増大した感覚機能に関連する状態を処置するために効果的である。
【００４９】
さらにさらなる好ましい実施形態において、局所麻酔または局所的痛覚消失は、神経障害性の痛みを有する皮膚領域、または神経障害性の痛みを示す皮膚領域に対して局所的に施される。皮膚領域における神経障害性の痛みの処置は、本発明の医薬組成物を含有する経皮パッチを前記皮膚領域に適用することによって達成することができる。
【００５０】
本発明の第５の局面により、帯状疱疹の突発を生じやすい患者の予防的処置、または化学療法を受ける予定である患者についての予防的処置のための方法で、ベンズアミド化合物を含有する組成物の治療効果的な量を投与することを含む方法が提供される。
【００５１】
好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、医薬的に許容され得るキャリアにおいて、下記のＩに示される式を有する：
【００５２】
【化９】
2006514056.tif 000007
式中、ｎは１または２であり、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１原子〜５原子のアルキルである。
【００５３】
別の好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物は、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；
Ｎ−メチルシクロプロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）；
からなる群から選択することができる。
【００５４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）またはニトロである。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００５６】
別の好ましい実施形態において、ｎは１である。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は、４−アミノ、４−アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）または４−ニトロであり、Ｒ２はｔ−Ｂｕである。
【００５８】
さらにさらなる好ましい実施形態において、ベンズアミド化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）である。
【００５９】
本発明の他の局面、ならびに、関連する目的および利点が、下記の例示的な図面と一緒に解釈される下記の説明を検討することにより明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法および処置方法論を記載する前に、本発明は、記載される特定の方法および実験条件に限定されないことを、そのような方法および条件は変化し得るので、理解しなければならない。本発明の範囲は、添付された請求項においてのみ限定されるので、本明細書中で使用される用語法は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、従って、限定であることが意図されないこともまた理解しなければならない。
【００６１】
本明細書および添付された請求項において使用されるとき、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈により、そうでないことが明確に示されない限り、複数形態の参照物を包含する。従って、例えば、「本発明の方法（ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ）」に対する参照は、本明細書中に記載され、かつ／または、本開示などを理解したときに当業者には明らかになるタイプの１つまたは複数の方法ならびに／あるいは工程を包含する。
【００６２】
別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料はどれも本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料が次に記載される。本明細書中で言及される刊行物はすべて、その全体が参考として本明細書中に組み込まれる。
【００６３】
（定義）
本発明のベンズアミド化合物、医薬組成物および方法を記載するとき、下記の用語は、別途示されない限り、下記の意味を有する。本明細書中で使用されるそれ以外の用語は、当業者によって認識され、また、当業者に知られている意味を有する。しかしながら、便宜上、そして完璧を期すために、いくつかの特定の用語およびそれらの意味が下記に示される。
【００６４】
「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである）を示す。
【００６５】
「アルカノイルアミド」または「アシルアミド」は基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ（式中、それぞれのＲは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである）を示す。
【００６６】
「アルキル」は、好ましくは１個〜約１０個の炭素原子（より好ましくは１個〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは１個〜６個の炭素原子）を有する一価の分枝型または非分枝型の飽和炭化水素基を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルおよびｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって例示される。用語「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【００６７】
「アミノ」は基−ＮＨ２を示す。「置換アミノ」は基−Ｎ（Ｒ）２（式中、１つまでのＲが水素であり、かつ、少なくとも１つのＲが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、また、両方のＲ基が一緒になって、アルキレン基を形成する）を示す。１つのＲが水素でないとき、これは「第二級」アミノであり、両方のＲが水素でないとき、これは「第三級」アミノである。
【００６８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。好ましいハロ基はフルオロまたはクロロのいずれかである。
【００６９】
「ニトロ」または「ニトラート」は基−ＮＯ２を示す。
【００７０】
「医薬的に許容され得る塩」は、その生物学的性質を保持し、かつ、生物学的または他の場合に望ましくないことがない本発明の化合物の任意の塩を示す。そのような塩は、この分野で広く知られている様々な有機対イオンおよび無機対イオンに由来し得るものであり、例示として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、そして、分子が塩基性官能基を含有するときには、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。用語「医薬的に許容され得るカチオン」は酸性官能基の医薬的に許容され得るカチオン性対イオンを示す。そのようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００７１】
「処置」または「処置する」は、予防（防止）、または、患者が苦しんでいる場合における病気もしく疾患を治療することのいずれかのための、患者に関しての医薬品の投与または医学的手法の実行を示す。
【００７２】
「治療効果的な量」は、医学的状態または病気に関連する症状を軽減または防止するために、あるいは、特定の身体機能の障害をもたらす疾患または障害において身体機能を正常化するために十分な量である。本出願に関連するように、「効果的な痛み処置量」は、処置されている神経学的障害に関連する痛みを軽減するために十分な量であり、「効果的な外傷性傷害処置量」は、脊髄傷害または外傷性脳傷害を有する被験体において感覚機能または運動機能の改善をもたらすために十分な量である。
【００７３】
「局所（的）投与」は、苦痛、障害または感知された痛みの部位またはその近くにおける、全身的でない経路による直接的な投与を意味する。
【００７４】
「徐放性処方物または持続型処方物」は、治療効果的な量の薬物または他の活性な薬剤（例えば、ポリペプチドまたは合成化合物など）を長期間にわたって放出させるために設計された処方物を示し、その結果は、所望される治療効果を達成するために必要な処置回数の削減である。本発明に関しては、徐放性処方物は、例えば、脊髄に傷害を受けた患者、または外傷性脳傷害に苦しんでいる患者において、痛みの軽減に関して、あるいは、そのような治療を必要としている患者おける運動機能または感覚機能の改善に関して所望の結果を達成するために必要な処置回数を減少させる。
【００７５】
用語「患者」および用語「被験体」は、ヒトを含むすべての動物を意味する。患者または被験体の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタが含まれる。
【００７６】
「帯状ヘルペス」または「水痘帯状疱疹」は、ヒトヘルペスウイルス３（水痘（すなわち、水疱瘡）を引き起こす同じウイルス）によって引き起こされる一般的な感染症である。このウイルスはまた、帯状疱疹として知られている痛みを伴う状態の原因である。帯状疱疹は、水疱瘡に罹った人に発生し、感覚神経の神経節におけるこの潜伏ヘルペスウイルスの再活性化を表す。この疾患は、一般には高齢者が罹患するが、時折、若年者および／または免疫不全者において生じる。最初の徴候は、通常、皮膚におけるチクチクする感じ、痒み、または刺すような痛みである。２日〜３日の後、発疹が、躯幹の側面または顔に、隆起した小班点の帯またはパッチとして現れる。発疹は、小さい、体液が詰まった水疱に発達し、水疱は数日以内に、乾燥し、かさぶたを形成し始める。発疹がそのピークになったとき、症状は、軽度のむずがゆさから、非常に厳しい激痛にまで及び得る。帯状疱疹者との接触は、水疱瘡に以前にかかったことがない一部の人において、（帯状疱疹ではなく）水疱瘡を生じさせることがある。
【００７７】
「線維筋痛」は、疲労、ならびに、筋肉、靱帯および腱における広範囲に及ぶ痛みによって特徴づけられる慢性的な状態である。以前には、この状態は、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチおよび緊張性筋肉痛などの他の名称によって知られていた。痛みが、「圧痛点」と呼ばれる領域で生じる。一般的な圧痛点は、膝、肘、股関節の前方、ならびに首の周りである。痛みに対する増大した感受性が線維筋痛の主症状である。線維筋痛患者はある程度の絶え間ない痛みを有することがあり、しかし、その痛みは、活動、ストレス、天気の変化および他の要因に応答して悪化し得る。線維筋痛患者はまた、深部痛または灼熱痛を有することがあり、あるいは、筋肉の緊張または痙攣を有することがある。多くの人々が遊走性の痛み（身体中を移動する痛み）を有する。線維筋痛患者はまた、軽度または重篤であり得る疲労を感じることがある。患者は、その身体の様々な部分においてしびれ感またはチクチクする感じ、あるいは、一部の領域における血行不良の感じを有することがある。多くの人々は、におい、明るい光、やかましい音に対して、また、医薬品に対してさえ非常に敏感である。頭痛および顎の痛みもまた一般的である。また、患者はドライアイを有することがあり、または、すぐ近くの物体に焦点を合わせることが困難である場合がある。めまいおよび平衡に関する問題もまた生じることがある。一部の人々は、胸の痛み、速い鼓動または不規則な鼓動、あるいは息切れを有する。消化系の症状もまた、線維筋痛では一般的であり、これには、嚥下困難、胸やけ、ガス、痙性腹痛、ならびに、交互に起こる下痢および便秘が含まれる。一部の人々は、頻尿、強い尿意、および膀胱領域における痛みを含む泌尿器合併症を有する。線維筋痛の女性は、骨盤痛、痛みを伴う月経期、および性交痛を含む骨盤症候群を多くの場合には有する。
【００７８】
「痛覚過敏」は、通常の場合には痛みのある刺激に対する増大した応答が存在する状態である。痛覚過敏の１つの形態は、内臓痛覚過敏、すなわち、内臓（通常的には、腹部の臓器）において何か痛みのあるものに対する過度な感受性である。内臓痛覚過敏はまた、腸などの内臓の正常な運動の増大した自覚を意味し得る。内臓痛覚過敏は、過敏性腸症候群（様々な徴候および症状を伴う、生物学的原因が不明である腸の障害）を有する人々の一般的な症状である。
【００７９】
「神経障害性の痛み」は、神経における機能の乱れまたは病理学的な変化から生じる痛みである；１つの神経では、単神経障害であり、数個の神経では、多発性単神経障害であり、びまん性および両側性であるならば、多発性神経障害である。神経障害性の痛みは、神経系における一次性の損傷または機能不全によって開始または引き起こされる。末梢の神経障害性の痛みは、損傷または機能不全が末梢神経系に影響を及ぼしたときに生じる。中枢神経系の痛みは、損傷または機能不全が中枢神経系に影響を及ぼしたときの用語として保持され得る。神経障害性の痛みは、痛みの伝播経路または痛みの調節経路における異常なシグナル伝達から生じる。痛みの性状は、典型的には灼熱的であり、多くの場合、突き抜けるような痛み、突き刺すような痛み、または電撃様の痛みなどの発作性の性状である。神経障害性の痛みの例には、単神経根神経症、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、幻想肢痛、複合的局所痛症候群、および様々な末梢神経障害が含まれる。神経障害性の痛みは、オピオイド治療に対して部分的にだけ応答する傾向がある。神経障害性の痛みは、侵害受容性の痛みとは対照的に、現実には、「灼熱的」、「電撃的」、「チクチクする」および「突き抜ける」として記載される。神経障害性の痛みは提示において連続的または発作的であり得る。侵害受容性の痛みは、発痛物質（例えば、ヒスタミン、ブラジキニン、サブスタンスＰなど）によるＡ−δ痛み受容体およびＣ−ポリモーダル痛み受容体の周辺の刺激によって引き起こされるが、神経障害性の痛みは、末梢神経系または中枢神経系に対する損傷、あるいは、末梢神経系または中枢神経系における病理学的変化によってもたらされる。
【００８０】
「異疼痛」は、通常の場合には痛みを誘発しない刺激による痛みである。異疼痛の用語は最初、接触、光圧力、または適度な冷気もしくは暖かさが、明らかに正常な皮膚に加えられたときに痛みを誘発する神経系の損傷を有する患者において見られる状態を痛覚過敏および知覚過敏から分離するために導入された。異疼痛が、触覚的、熱的または任意の他の種類であったとしても、感覚の特性における変化を伴うことを認めることは重要である。最初の様相は通常的には無痛であり、しかし、応答は痛みを有する。従って、感覚様相の特異性の喪失が存在する。対照的に、痛覚過敏（この語を参照のこと）は、特異的な様式での強化された応答（すなわち、痛み）を表す。他の皮膚様相に関しては、知覚過敏は、痛覚過敏に対応する用語であり、そして、痛覚過敏の場合と同様に、特性は変化していない。異疼痛では、痛覚過敏を伴う状況とは異なって、刺激因子の様式および応答の様式は異なる。この区別は、異疼痛および痛覚過敏が、特定の環境において、例えば、圧力または温度に関して、物理的強度の同じ連続体に沿った重なりとともにプロットされ得るという事実によって混同されることはない。
【００８１】
「神経障害」は、神経における機能の乱れまたは病理学的な変化である；１つの神経では、単神経障害であり、数個の神経では、多発性単神経障害であり、びまん性および両側性であるならば、多発性神経障害である。「神経炎」は神経障害の特別な場合であり、この用語は、現在、神経に影響を及ぼす炎症プロセスのために残されている。神経障害は、ニューラプラキシー、神経断裂症、神経の切断、または、殴打、引き伸ばしもしくはてんかん発射のような一時的衝撃のような場合を包含することが意図されない。用語「神経原性」は、そのような一過性の擾乱による痛みに適用される。
【００８２】
「視神経障害」は視神経の損傷または破壊を伴う。視神経障害は、ほとんどの場合、傷害または外傷から生じる局所的な領域に対する損傷によって引き起こされる。しかし、時折、全身的な障害が、孤立した神経損傷の原因となり得る。通常的な原因は、直接的な外傷、神経に対する長期間の圧力、および、近くの構造体に対する腫れまたは傷害による神経の圧迫である。損傷には、神経のミエリン鞘（被覆）または神経細胞の一部（軸索）の破壊が含まれる。この損傷により、神経を通過するインパルスの伝導が遅くなり、または妨げられる。
【００８３】
「知覚過敏」は、刺激に対する増大した感受性であり、特別な感覚は除かれる。刺激因子および場所は特定されるはずである。知覚過敏は、痛みだけでなく、痛みを伴わない、接触および熱的感覚を含む様々な様式の皮膚感受性を示し得る。この語は、何らかの刺激に対する低下した閾値、および、通常的に認識される刺激因子に対する増大した応答の両方を示すために使用される。異疼痛は、通常的には痛みを有しない刺激の後での痛みについて提案される。知覚過敏には、異疼痛および痛覚過敏の両方が含まれる。しかし、これらのより具体的な用語が、それらが適用可能である場合には常に、使用されるはずである。
【００８４】
「急性の」痛みは、突然的に生じ、かつ、急速に出現または変化または悪化する症状を伴って現れる痛みを示す。急性の痛みにおいて、強い強調が、０〜１０のような形式的評価尺度を使用するか、または、強度が、「痛みなし」から「最悪の可能な痛み」まで１０ｃｍの線において記録される視覚的なアナログ尺度を使用する痛み強度の連続的評価に置かれる。そのような尺度および形式化された強度評価法は、介護が多くの人々によって果たされ、また、用量および薬物が絶えず変化している病院環境では重要である。慢性的な痛みの管理では、強度尺度は、痛みの障害、機能、影響、および痛みにおける相対的な改善を評価するという役割に対してそれほど大きな役割を果たしていない。
【００８５】
「慢性的な」痛みは、予想された回復期間をはるかに超えて持続する痛みである。慢性痛症候群は、慢性的な痛みが、生活での正常な役割において機能する人の能力を実質的に妨げ、また、痛みに苦しんでいる人の自尊心、健康および人間関係をむしばんでいる状態である。慢性的な痛みは、約３ヶ月〜６ヶ月にわたって存在している痛みである。
【００８６】
「急性の痛み」および「慢性的な痛み」は、それらの病因、病態生理学、診断および処置が異なる。急性の痛みは自己限定的であり、進行している組織損傷の警告として作用することによって保護的な生物学的機能として役立つ。急性の痛みは、傷害を受けた組織または病変組織あるいはそれらの周りにおいて経験される疾患プロセスの症状である。関連した心理学的症状は最小限であり、通常、軽い不安に限定される。急性の痛みは、事実上侵害受容性であり、Ａ−δ痛み受容体およびＣ−ポリモーダル痛み受容体の化学的刺激、機械的刺激および熱的刺激に対して二次的に生じる。他方で、慢性的な痛みは、保護的な生物学的機能としては役立たない。慢性的な痛みは、疾患プロセスの症状ではなく、むしろ、それ自体が疾患プロセスである。慢性的な痛みは和らぐことがなく、また、自己限定的でなく、そして、以前に述べたように、最初の傷害の後、数年間にわたって、また、数十年間にわたってさえ持続し得る。慢性的な痛みは多数の処置様式に対して無反応性である。慢性的な痛みが十分に処置されない場合、関連する症状には、慢性的な不安、恐れ、ふさぎこみ、不眠症、および社会的相互作用の障害が含まれ得る。慢性的な非悪性の痛みは、事実上主に神経障害性であり、末梢神経系または中枢神経系のいずれかに対する損傷を伴う。
【００８７】
侵害受容性の痛みおよび神経障害性の痛みは種々の神経生理学的プロセスによって引き起こされ、従って、異なる処置様式に応答する傾向がある。侵害受容性の痛みは、皮膚、骨、結合組織、筋肉および内臓に存在するＡδ線維およびＣ線維における受容体によって媒介される。これらの受容体は、有害な化学的刺激、熱的刺激および機械的刺激を突き止めることにおいて生物学的に有用な役割を果たしている。侵害受容的な痛みは、事実上、体性または内臓性であり得る。体性の痛みは、痛烈、またはうずく、またはズキズキする、または差し込むとして記載される十分に限局化された絶え間ない痛みである傾向がある。侵害受容性の痛みの例には、手術後の痛み、外傷に関連する痛み、関節炎の慢性的な痛みが含まれる。侵害受容性の痛みは、通常、オピオイドおよび非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）に応答する。病理学的変化の例には、長期間の末梢ニューロンまたは中枢ニューロンの過敏化、神経系阻害機能に対する中枢神経過敏化に関連する損傷、および、体神経系と交感神経系との異常な相互作用が含まれる。神経障害性の痛みの際だった特徴は、慢性的な異疼痛および痛覚過敏である。異疼痛は、痛みのある応答を通常的には誘発しない刺激因子（例えば、軽い接触）から生じる痛みとして定義される。痛覚過敏は、通常の場合には痛みのある刺激因子に対する増大した感受性として定義される。Ｃ線維の過敏化によって引き起こされる一次性の痛覚過敏は傷害領域内で直ちに生じる。後角ニューロンの過敏化によって引き起こされる二次的な痛覚過敏は、傷害を取り囲む非損傷領域において生じる。
【００８８】
「内臓痛」は、分布がはっきりせず、事実上発作的である傾向を有し、かつ、通常的には、事実上、深部的、うずく、締め付け、そして疝痛的であると記載される痛みを示す。
【００８９】
「外傷性脳障害（ＴＢＩ）」は、頭部に対する突然の物理的攻撃が脳に対する損傷を引き起こすときに生じる。損傷は、脳の１つの領域に限定される限局的であり得るか、または、脳の２つ以上の領域を伴う散在的であり得る。ＴＢＩは閉鎖頭部傷害または貫通性頭部傷害から生じ得る。閉鎖頭部傷害は、頭部が物体と突然かつ激しく当たり、しかし、その物体が頭骨を突き破っていないときに生じる。貫通性頭部傷害は、物体が頭骨を貫通し、脳組織の中に入ったときに生じる。数タイプの外傷性傷害が頭部および脳に影響を及ぼし得る。頭蓋骨骨折が、頭骨の骨にひびが入ったときに、または頭骨の骨が割れたときに生じる。陥没頭蓋骨骨折が、割れた頭骨の破片が脳の組織の中に押し付けられたときに生じる。これは、挫傷と呼ばれる脳組織の打撲を引き起こし得る。挫傷はまた、頭骨の領域内における脳の振とうに応答して生じ得る（「カウントレクープ（ｃｏｕｎｔｒｅｃｏｕｐ）」と呼ばれる傷害）。ゆさぶられっ子症候群は、乳児が、過度なカウントレクープ傷害を引き起こすために十分に強制的に揺さぶられた時に生じる頭部外傷の重篤な形態である。頭部内の大きな血管に対する損傷は、血腫、すなわち、脳内または脳の周りでの大量出血を生じさせ得る。ＴＢＩの重篤度は、軽度の脳震とうから、昏睡または死亡さえある極端な状態にまで及び得る。昏睡は、意識がない深刻または重大な状態である。ＴＢＩの症状には、頭痛、悪心、意識混濁または他の認知的問題、人格の変化、ふさぎこみ、興奮性、ならびに他の情緒面および行動面での問題が含まれ得る。一部の人々はＴＢＩの結果としての発作を有することがある。
【００９０】
「脊髄傷害」は、鈍的外傷または貫通性外傷による脊髄に対する任意の傷害を示す。背骨の（特に頸部における）極端な屈曲または伸張は、その後の傷害および神経学的症状の発症を伴う脊髄におけるひきつけを生じさせ得る。脊髄傷害（ＳＣＩ）は、一過性または永続的のいずれかであっても、その正常な運動機能、感覚機能または自律的機能における変化を生じさせる脊髄に対する損傷である。
【００９１】
「座骨神経痛」は、脚内への主要な神経（座骨神経）の興奮によって引き起こされる、脚の下方に向かった痛みに与えられた用語である。この痛みは、神経が通過し、脊椎の下部骨から出るところ（腰椎）で生じる傾向がある。座骨神経痛では、膝の下に伝わり、そして足を伴うことがある、脚の中を下方に向かった痛みが存在する。しびれ感が存在することがあり、また、下部側の脚筋肉の脱力が存在することがある。座骨神経痛は、通常、椎間板ヘルニア（これまたは、脱出した椎間板、椎間板破裂、または挟まれた神経と呼ばれる）からの座骨神経に対する圧力によって引き起こされる。問題は、多くの場合には神経根障害として診断され、このことは、椎間板が脊柱におけるその正常な位置から突き出て、小根神経（神経根）に圧力をかけていることを意味する。一部の人々の場合、座骨神経痛からの痛みは重症かつ衰弱性であり得る。他の人々の場合、痛みは、頻繁ではなく、いらいらを生じさせ得るが、悪化する潜在的可能性を有している。通常、座骨神経痛は片側に影響を及ぼすだけであり、痛みは、多くの場合、臀部および／または脚を通して放射状に広がる。座骨神経に対する興奮または影響を生じさせる状態はいずれも、座骨神経痛に関連する痛みを生じさせ得る。最も一般的な原因は腰椎の椎間板ヘルニアである。他の一般的な原因には、腰椎での脊椎狭窄、椎間板の変性疾患、または峡部脊椎すべり症が含まれる。
【００９２】
「心因性の痛み」は、心理学的な問題によって引き起こされる実際の身体的な痛みを示すために使用された用語である。心因性の痛みは、現在では、心理学的要因に関連する痛み障害として知られている。一部のタイプの精神的または情緒的な問題は痛みの原因となり得る。それらはまた、痛みを増大または長期化させ得る。頭痛、筋肉痛、背痛および胃痛は、心因性の痛みの最も一般的なタイプの一部である。
【００９３】
「知覚不全」は、１つの感覚（通常的には痛み）が別の感覚に取って代わることである。
【００９４】
「帯状疱疹後神経痛」は、神経組織の炎症を引き起こす帯状ヘルペス（帯状疱疹）から生じる。痛みは、一定した深部のうずきまたは灼熱的として、あるいは、鋭い間断的な痛みとして、あるいは、接触または冷気に対する過敏性として感じられる。痛みは衰弱性であり得る。
【００９５】
「反射性交感神経性ジストロフィー」（複合限局性痛み症候群、１型）および灼熱痛（複合限局性痛み症候群、２型）は慢性的な痛み症候群である。それらは、痛みと同じ領域において生じる特定の異常が伴う持続した灼熱的痛みとして定義される。異常には、増大または低下した発汗、腫れ、皮膚の色の変化、ならびに、皮膚、毛髪、爪、筋肉および骨に対する損傷（筋肉消耗および骨喪失を含む）が含まれる。両方の症候群は、典型的には傷害後に生じる。反射性交感神経性ジストロフィーは、（肩手症候群での場合のように）神経組織以外の組織に対する傷害から生じる。灼熱痛は神経組織に対する傷害から生じる。
【００９６】
「顎関節症」は、痛みおよび制限された開口などの共通した症状をそれらのすべてが有する、顎関節、咀嚼筋および付随する構造体に影響を及ぼす数多くの関連した障害を記載するために使用される総称的な用語である。
【００９７】
「筋筋膜痛」は通常、筋肉の激しい過度な引き伸ばし、むち打ち、筋肉疲労、口腔手術、または筋肉の不動化から生じるか、あるいは、食いしばることおよび／または歯ぎしりおよび不正咬合などの筋肉を固定する口腔習癖の結果として生じる。ほとんどの場合に経験する痛みは、通常、数ヶ月間、ときには数年間にわたって絶え間なく続く活発である鈍い深部痛として記載される。痛みは、通常、目を覚ましたとき、より激烈であり、そして一側性または片側性であることが多い。多くの場合、顎関節（ＴＭＪ）領域に起源を有するカチカチする音またははじける音が報告されている。患者は、口を開けることが困難であるので、下顎の運動が制限される。顎は、多くの場合、顔面の冒された痛い側にずれる。痛みは、こめかみの筋肉の中に、そして、下降して胸鎖乳突筋および頭板状筋の中に、ならびに頬骨突起に放射状に広がり得る。
【００９８】
「強直性脊椎炎（ＡＳ）」は、痛みのある進行性リウマチ性疾患である。強直性脊椎炎は、主に脊椎を冒すが、他の関節、腱および靱帯もまた冒し得る。他の領域、例えば、眼、肺、腸および心臓などもまた関与し得る。強直性は、融合することを意味する。脊椎炎は脊柱の炎症を示す。従って、ＡＳにより、脊椎の関節および骨の一部またはすべてが融合する状態が記載される。脊椎の完全な融合は通常的ではない。多くの人々は、ときには骨盤に限定されることがあるが、部分的な融合を有するだけである。炎症が、特定の靱帯または腱が骨に結合する部位（腱（靱帯）付着部）において生じる。この後、結合部位における骨の何らかの侵食（腱（靱帯）付着部症）が続く。炎症が弱まるに従い、治癒プロセスが生じ、新しい骨が発達する。運動は、骨が靱帯または腱の弾性組織を置き換えるところで制限される。この炎症プロセスの繰り返しはさらなる骨形成をもたらし、そのため、背骨を構成する個々の骨（脊椎）が融合し得る。骨盤が一般には、最初に冒される。下部側の背骨、胸壁および頸部もまた、異なる時期において関与し得る。
【００９９】
（一般的記載）
（ベンズアミド化合物）
本発明の方法では、１つまたは複数のベンズアミド化合物が活性な薬剤として用いられる。これらのベンズアミド化合物には、下記の式Ｉによって記載されるようなアセトアミドベンズアミド化合物、アミノベンズアミド化合物およびニトロベンズアミド化合物が含まれる。この式において、Ｒ１は、アセチル、アルキル、アミノ、アシルアミノ（ＮＨＣＯＲ３）、ハロ、ニトロおよびトリフルオロアルキルから選択される基であり、Ｒ２は３原子〜５原子の飽和アルキルであり、Ｒ３は１原子〜５原子のアルキルであり、ｎは１または２である。
【０１００】
【化１０】
2006514056.tif 000008
アセトアミド基、アミノ基またはニトロ基は環上の任意のところに存在させることができる。従って、ｎが１であるとき、アセトアミド基、アミノ基またはニトロ基は、環の２位または３位または４位に存在し得る。ｎが２であるとき、アセトアミド基、アミノ基またはニトロ基は、環の２位および３位、２位および４位、２位および５位、２位および６位、３位および４位、または、３位および５位に存在し得る。Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ｒ１はアセトアミド基であり、ｎは１であり、３位におけるアセトアミド基の置換は好ましくない。
【０１０１】
アルキル置換基Ｒ’に関して、Ｒ’が、α−炭素（すなわち、環の窒素に結合する炭素）に水素を有しないアルキルである化合物が好ましい。このような好ましいＲ’基の例には、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−アミルがある。
【０１０２】
特に注目される式Ｉのアセトアミドベンズアミド化合物は、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）；
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）；および
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｅ）
である。
【０１０３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）が最も好ましいアセトアミドベンズアミド化合物である。
【０１０４】
活性な薬剤として特に注目される式Ｉのアミノベンズアミド化合物およびニトロベンズアミド化合物は、
Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）；
Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）；
Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミド（化合物Ｌ）；
Ｎ−１−メチルプロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｍ）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）；  
である。
【０１０５】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）がこの物質群の中で最も好ましい。
【０１０６】
例えば、化合物Ｎおよび化合物Ｐが当てはまるように、ベンズアミド化合物がアミノ基を含有するとき、アミン官能基は、そのようなものとして、または塩として存在し得る。塩形態において、アミノは、医薬的に許容され得るアニオン（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩またはパルモアートなど）との組合せでカチオン形態にプロトン化される。これらのアミノベンズアミド化合物が示されるとき、これらの塩も同様に包含されることを理解しなければならない。
【０１０７】
２つ以上のこれらの物質の混合物が、所望される場合には用いられ得る。
【０１０８】
（医薬組成物、処方および投与方法）
本発明において用いられるとき、本発明のベンズアミド化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬分野において広く知られている様々な手法を使用して調製することができ、少なくとも１つの活性な化合物を含むことができる。
【０１０９】
一般に、本発明の化合物は医薬的に効果的な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置される状態、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢および体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連した状況に照らして、医師によって決定される。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、例示として、経口的、局所的、直腸的、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内、頭蓋内、脳内、脳室内、クモ膜下などを含む任意の好適な経路によって投与することができる。意図された送達経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、経口用組成物、局所用組成物または注射用組成物のいずれかとして処方される。
【０１１１】
経口投与される医薬組成物は、バルク状の液体溶液または懸濁物、あるいはバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、そのような組成物は、正確な服用を容易にするための単位投薬形態物で提供される。用語「単位投薬形態物」は、所望される治療効果を生じさせるために計算された所定量の活性な物質を好適な医薬用賦形剤と一緒にそれぞれが含有する、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬物として好適な物理的に別個の単位物を示す。典型的な単位投薬形態物には、液体組成物の事前に計量された充填済みのアンプルまたはシリンジ、あるいは、固体組成物の場合におけるピル、錠剤またはカプセルなどが含まれる。そのような組成物において、ベンズアミド化合物は、通常、副成分（約０．１重量％〜約５０重量％、好ましくは約１重量％〜約４０重量％）であり、残りは、所望される剤形を形成するために役立つ様々なビヒクルまたはキャリアおよび加工助剤である。
【０１１２】
経口投与のために好適な液体形態物は、好適な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤および分散化剤、着色剤、香料などと一緒に含むことができる。液体剤は、スプレー剤、ペースト、ゲルまたは液滴剤として送達することができる。所望される粘稠性が、１つまたは複数のヒドロゲル（水を吸収して、様々な粘度の物質を生じさせる物質）において加えることによって達成される。使用に好適なヒドロゲルがこの分野では広く知られている。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（発行：Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ、１９８６年）、および、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｉｎｓ（Ｒ．Ｌ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８０年）を参照のこと。
【０１１３】
組成物において使用される好適なヒドロゲルには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリアクリル酸が含まれるが、これらに限定されない。好ましいヒドロゲルは、ヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルである。組成物において使用されるヒドロキシセルロースの濃度は、使用される特定の粘度規格、および最終製造物において所望される粘度に依存する。数多くの他のヒドロゲルがこの分野では知られており、当業者は、本発明における使用のために好適な最も適切なヒドロゲルを容易に確認することができる。
【０１１４】
本発明に関して有用な粘膜輸送増強剤は、粘膜を超えて、患者の血流の中への、請求項に記載される発明における薬剤の輸送を容易にする。粘膜輸送増強剤もまた、米国特許第５，２８４，６５７号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に記されるように、この分野では知られている。これらの薬剤は、精油または揮発性油の群から、あるいは、非毒性の医薬的に許容され得る無機酸および有機酸から選択することができる。精油または揮発性油には、ペパーミント油、スペアミント油、メントール、ユーカリ油、桂皮油、ジンジャー油、ウイキョウ油およびディル油などが含まれ得る。本発明のために有用な好適な無機酸または有機酸には、塩酸、リン酸、芳香族および脂肪族のモノカルボン酸またはジカルボン酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、安息香酸、サリチル酸、および、類似する特徴をする他の酸が含まれるが、これらに限定されない。用語「芳香族」酸は、ベンゼンに特徴的な６員環系を有する任意の酸を意味し、これに対して、用語「脂肪族」酸は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の炭化水素骨格を有する任意の酸を示す。
【０１１５】
他の好適な輸送増強剤には、アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム）、カチオン性界面活性剤（例えば、パルミトイルＤＬ−カミチンクロリド、セチルピリジウムクロリド）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリセリルモノラウラート、ポリオキシアルキレン、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル）、脂質（例えば、オレイン酸）、胆汁塩（例えば、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム）、および関連する化合物が含まれる。
【０１１６】
本発明の組成物および処方物が口内粘膜に投与されることになるとき、好ましいｐＨはｐＨ３〜約ｐＨ７の範囲でなければならず、何らかの必要な調節が、この分野で一般に知られている医薬的に許容され得る非毒性の緩衝剤系を使用して行われる。
【０１１７】
固体形態物は、例えば、下記の成分、または同様な性質を有する化合物のいずれかを含むことができる：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトースなど；崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプンなど；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンなど；または、矯味矯臭剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料など。
【０１１８】
局所用組成物は、典型的には、有効成分（１つまたは複数）を、一般には約０．０１重量％〜約２０重量％の範囲の量で、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の量で、より好ましくは約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量で含有する局所用の軟膏またはクリームとして処方される。軟膏として処方されるとき、有効成分は、典型的には、パラフィンまたは水に混和し得る軟膏基剤と組み合わせられる。あるいは、有効成分は、例えば、水中油型のクリーム基剤とともに、クリームに処方され得る。そのような局所用処方物は、この分野では広く知られており、一般には、さらなる成分を、有効成分または処方物の皮膚浸透または安定性を高めるために含む。すべてのそのような知られている局所用の処方物および成分は本発明の範囲に含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物および組成物はまた、経皮デバイスによって投与することができる。従って、局所投与は、リザーバーもしくは多孔性膜のタイプ、または固体マトリックス形態のいずれかのパッチを使用して達成することができる。同様に、本発明の化合物および組成物は、この分野で広く知られている様式で、肺送達のために調製および処方することができ、また、吸入のために適合した形態物（例えば、エアロゾル懸濁物またはエアロゾル溶液など）で調製することができる。
【０１２０】
注射用組成物は、典型的には、この分野で知られている注射用の無菌の生理的食塩水もしくはリン酸塩緩衝化生理的食塩水または他の注射用のキャリアに基づく。前述のように、そのような組成物におけるベンズアミド化合物は、典型的には副成分であり、多くの場合、約０．０５重量％〜２重量％であり、残りは注射用のキャリアなどである。
【０１２１】
経口投与可能な組成物および局所投与可能な組成物または注射可能な組成物のための上記成分は単に代表的なものにすぎない。他の物質ならびに加工技術などが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、１９９０年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１８０４２）の第８部に示される（これは参考として本明細書中に組み込まれる）。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、持続放出形態物で、または持続放出薬物送達システムから投与することができる。代表的な持続放出物質の記載を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおける組み込まれた部分において見出すことができる。
【０１２３】
ベンズアミド化合物はリポソーム処方物で提供することができる。リポソーム送達は様々な適用のために他の化合物のための薬学的送達システムとして利用されている。例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７〜１５３３；Ｔｒｅａｔ他（１９８９）、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５３頁〜３６５頁、１９８９年）を参照のこと。多くの好適なリポソーム処方物が当業者には知られており、これらは本発明のために用いることができる。例えば、米国特許第５，１９０，７６２号を参照のこと。
【０１２４】
さらなる局面において、リポソームにおける本発明の化合物は血液脳関門を横断することができ、このことは静脈内投与または経口投与を可能にする。多くの方策を、血液脳関門を横断するために利用することができ、これらには、分子の疎水性を増大させること、および、血液脳関門における受容体に標的化されるキャリア（例えば、トランスフェリンなど）に対するコンジュゲートとして分子を導入することなどが含まれる。別の実施形態において、分子は頭蓋内または脳室内に投与することができる。さらに別の実施形態において、ベンズアミド化合物は、血液脳関門に標的化されたリポソームで投与することができる。
【０１２５】
本発明の化合物の投与は単独であり得るか、または、本発明によって意図される様々な医学的状態を処置することにおいて効果的である他の化合物との組合せであり得る。また、本発明の組成物および処方物は、処置期間中の患者の安楽を増大させるために、様々な鎮痛剤、麻酔剤または不安緩解剤とともに投与することができる。
【０１２６】
運動もしくは感覚の改善または痛みの軽減を促進させることにおいて最適であるベンズアミド化合物の量は、本記載に基づく標準的な臨床的技術によって決定することができる。処方において用いられる正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重症度に依存し、従って、医師の判断およびそれぞれの被験体の状況に従って決定されなければならない。効果的な用量は、動物モデル試験系から得られる用量応答曲線から外挿することができる。
【０１２７】
下記の処方例は本発明の代表的な医薬組成物を例示する。しかしながら、本発明は下記の医薬組成物に限定されない。
【０１２８】
（処方１−錠剤）
式Ｉの化合物が約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と乾燥粉末として混合される。少量のステアリン酸マグネシウムが滑剤として加えられる。混合物は打錠機で２４０ｍｇ〜２７０ｍｇの錠剤（１錠あたり８０ｍｇ〜９０ｍｇの活性なベンズアミド化合物）にされる。
【０１２９】
（処方２−カプセル）
式Ｉの化合物が約１：１の重量比でデンプン希釈剤と乾燥粉末として混合される。混合物は２５０ｍｇカプセル（１カプセルあたり１２５ｍｇの活性なベンズアミド化合物）に充填される。
【０１３０】
（処方３−液剤）
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）が混合され、Ｎｏ．１０メッシュの米国ふるいに通され、その後、微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水における以前に作製された溶液と混合される。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色剤が水で希釈され、撹拌下で加えられる。その後、十分な水が加えられ、５ｍｌの総体積にされる。
【０１３１】
（処方４−注射剤）
式Ｉの化合物が、緩衝化された滅菌生理的食塩水の注射用水性媒体に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解される。
【０１３２】
（処方５−軟膏）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）が約７５℃で融解され、その後、式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物が水（約３７０ｇ）に溶解されて、加えられる。得られる混合物は、混合物が凝固するまで撹拌される。
【０１３３】
（化合物の有用性）
本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物において、慢性的な痛み（例えば、全身性痛み症候群、頭痛、下部背中および頸部の痛み、ガン痛、関節炎痛、神経障害性の痛み、心因性の痛みなど）、および急性の痛み（例えば、手術後の痛みなど）、ならびに、急性の外傷性傷害（例えば、中枢神経系（例えば、脳および脊髄）に対する急性障害など）を含む痛み状態を処置するための治療剤としての使用が見出される。
【０１３４】
神経障害性の痛みの定義に含まれる痛み状態の下記のより完全な列挙は、ＰＡＩＮ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ  ＷａｇｎｅｒおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｒ．Ｍｙｅｒｓ）に見出され得る。
【０１３５】
（神経障害性の痛みの例および原因）
【表Ａ】
2006514056.tif 000009
【０１３６】
（処置される状態および処置方式）
ベンズアミド化合物含有組成物を用いて処置される状態には、一般に、ＮＰおよび／またはＴＢＩおよび／または脊髄傷害、ならびに、記された状態のすべての定義に含まれる様々な症状が含まれる。ベンズアミド化合物含有処方物は、治療効果を達成するために投与することができる。ベンズアミド化合物は身体において長い滞留を示す。このことは、好都合な１日に１回の投薬方式が可能であることを示唆する。他の結果は、多数回の服用（例えば、典型的には１日あたり３回までの服用など）により、おそらくは、より効果的な治療をがもたらされ得ることを示している。従って、単回服用または多回服用の治療方式を使用することができる。
【０１３７】
ベンズアミド化合物含有組成物は、薬物を患者の血流に入れるために設計された様式で投与される。これを達成するための１つの優れた様式が静脈内投与である。ＮＰを処置するための静脈内用量レベルは、活性なベンズアミド化合物が約１時間〜約１２０時間（特に１時間〜９６時間）にわたって、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時間から約１００ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇの事前のボーラス剤もまた、十分な定常状態レベルを達成するために投与することができる。非経口投与の他の形態（例えば、筋肉内注射など）も同様に使用することができる。この場合、類似する用量レベルが用いられる。
【０１３８】
経口服用の場合、１日あたり１回〜３回の経口服用（それぞれが約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの活性なベンズアミド化合物）が要求され、好ましい用量は約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１３９】
長期間の状態（例えば、慢性的な神経障害性の痛みなど）を処置する場合、処置のための投薬様式は何ヶ月または何年にわたって延びることがあり、従って、経口服用が患者の都合および寛容性のために好ましい。経口服用の場合、１日あたり１回〜５回の経口服用、特に２回〜４回の経口服用、典型的には３回の経口服用が代表的な様式である。これらの服用パターンを使用した場合、それぞれの用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのベンズアミド化合物を提供し、好ましい用量はそれそれが約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（特に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ）を提供する。
【０１４０】
本発明の化合物は単独の活性な薬剤として投与することができ、または、他の活性な薬剤との組合せで、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、末梢鎮痛剤（例えば、ゾメピラックおよびジフルニソールなど）、他の活性な鎮痛剤（例えば、オピオイド鎮痛剤など）、および他の活性なベンズアミド誘導体などとの組合せで投与することができる。
【０１４１】
任意の処置様式において、健康管理専門家は、患者の状態を評価し、患者がベンズアミド化合物の処置から利益を受けているか否かを明らかにするはずである。最適な服用レベルおよび服用パターンを決定するためのある程度の実験が必要とされ得る。
【０１４２】
正の用量応答関係が認められている。そのため、また、副作用の重篤度、および症状の最大限の可能な緩和をもたらすことの利点を念頭に置くことにより、多量のベンズアミド化合物（例えば、上記で記載された量など）を投与することが一部の状況では所望されることがある。
【０１４３】
（化合物の調製方法）
本明細書中で用いられるベンズアミド化合物は、一般に入手可能な出発物質および容易に達成可能な反応を使用して調製することができる。いくつかの合成スキームが知られており、共有の米国特許第６，１９４，４６５号（その開示はその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）に示される。
【０１４４】
下記の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を限定するとして決して解釈してはならない。
【実施例】
【０１４５】
本発明は下記の実施例によってさらに記載される。実施例１〜１９は、本発明の組成物および方法において用いられるベンズアミド化合物の表すアセトアミドベンズアミド化合物ならびにニトロベンズアミド化合物およびアミノベンズアミド化合物の調製を明らかにする。実施例２０〜２４は、神経障害性の痛み（ＮＰ）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）および脊髄傷害（ＳＣＩ）の処置における本発明の組成物の活性を例示する生物学的プロトコルおよび結果を表す。
【０１４６】
（実施例１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）の調製）
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１４．６ｇ、０．２００ｍｏｌｅ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ、５％炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ひだ付ろ紙でろ過することにより精製されたもの）において撹拌し、氷浴を用いて５℃に冷却した。４−ニトロベンゾイルクロリド（１８．６ｇ、０．１００ｍｏｌｅ）を含む精製酢酸エチル（７５ｍＬ）を、温度を１０℃未満で維持するような速度で滴下して加えた。氷浴を、ベンゾイルクロリド溶液の添加が終了したときに除き、反応液を４時間撹拌した。その後、反応混合物をブフナー漏斗でろ過し、ろ液を、５％ＨＣｌで３回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ひだ付ろ紙でろ過し、溶媒を除いて、白色の結晶性生成物を得た。生成物を真空乾燥器において２４ｍｍおよび４５℃で１４時間乾燥した。この手順により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｑ）の１７．１３ｇの結晶が得られた（７７％の収率）：ｍｐ、１６２〜１６３℃。プロトン核磁気共鳴（８９．５５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中）は吸収を８．２５７ｐｐｍ（ｄ、８．８Ｈｚ、２Ｈ；３，５−アリールＨ）；７．８７８ｐｐｍ（ｄ、８．８Ｈｚ、２Ｈ；２，６−アリールＨ）；６．０９７ｐｐｍ（ｂｓ、１Ｈ；Ｎ−Ｈ）；１．５００ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ；ｔｅｒｔ−ブチルＨ）において示した。
【０１４７】
炭素担持パラジウム（５％、７５ｍｇ）を５５℃で９５％エタノール中の化合物Ｑ（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌｅ）に加えた。９５％エタノール（１０ｍＬ）におけるヒドラジン（１．２ｍＬ）の溶液を３０分かけて滴下して加え、さらにＰｄ／Ｃを加えた（７５ｍｇ）。反応液を３時間還流し、ヒドラジン（０．５ｇ）を含む９５％エタノール（５ｍＬ）を加えて、反応液をさらに１時間還流した。反応液をブフナー漏斗でろ過し、溶媒の体積を減圧下で減らし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を一緒にして、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除いて、３，９０ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド（化合物Ｎ）が得られた（９０％の収率）：融点、１２５〜１２７℃。９０ＭＨｚプロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）は吸収を７．２９０ｐｐｍ（２Ｈ、ｄ、８．８Ｈｚ；２，６−アリールＨ）；６．３６８ｐｐｍ（２Ｈ、ｄ、８．８Ｈｚ；３，５−アリールＨ）；５．４５ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｓ；ＮＨＣ＝Ｏ）；３．７２７ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｓ；アリール−ＮＨ２）；１．１８６ｐｐｍ（９Ｈ、ｓ；ｔ−ブチルＨ）において示した。
【０１４８】
（実施例２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）の調製）
アセチルクロリド（０．４５ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）を含む酢酸エチル（２５ｍＬ）を、温度を１０℃未満で維持するような速度で、化合物Ｎ（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（０．５８ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）を含む３℃での酢酸エチルに滴下して加えた。反応液を室温に加温し、１時間撹拌し、５％ＨＣｌで洗浄した。アセトンからの再結晶により、１．０８ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ａ）が得られた（８９％の収率）：融点、１１９〜１２１℃。９０ＭＨｚプロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）は吸収を９．７２６ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｓ、Ｎ−Ｈ）；７．７１５ｐｐｍ（４Ｈ、ｄｄ、４．４Ｈｚ；アリールＨ）；７．２９５ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｓ；ＮＨ）；２．８４４ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ；ＣＨ３ＣＯ）；１．４４８ｐｐｍ（９Ｈ、ｓ；ｔ−ブチルＨ）において示した。
【０１４９】
（実施例３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｄ）の調製）
実施例１のアミド化手順を、４−ニトロベンゾイルクロリドの代わりに３−ニトロベンゾイルクロリドを使用して従った。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｇ）が９２％の収率で得られた：融点、１２３〜１２５℃。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）は吸収を８．５１７ｐｐｍ（２−アリールＨ、ｓ、１Ｈ）；８．３３７ｐｐｍ（４−アリールＨ、ｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．１２１ｐｐｍ（６−アリールＨ、ｄ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１８ｐｐｍ（５−アリールＨ、ｍ、１Ｈ）；６．０３２ｐｐｍ（Ｎ−Ｈ、ｂｓ、１Ｈ）；１．４８４ｐｐｍ（ｔ−ブチルＨ、ｓ、９Ｈ）において示した。
【０１５０】
水酸化酸化鉄（ＩＩＩ）により触媒されるヒドラジン還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンズアミド（化合物Ｐ）が５３％の収率で得られた：融点、１１８〜１２０℃。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）は吸収を７．０８８ｐｐｍ（４〜６−アリールＨ、ｍ、３Ｈ）；６．９４ｐｐｍ（２−アリールＨ、ｓ、１Ｈ）；５．９０２ｐｐｍ（Ｎ−Ｈ、ｂｓ、１Ｈ）；３．１４５ｐｐｍ（アリールＮ−Ｈ、ｂｓ、２Ｈ）；１．４５８ｐｐｍ（ｔ−ブチルＨ、ｓ、９Ｈ）において示した。
【０１５１】
実施例２に記載されるような化合物Ｐのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｄ）が７５％の収率で得られた：融点、１９４〜１９５℃。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）は吸収を７．７７８ｐｐｍ（４〜６−アリールＨ、ｍ、３Ｈ）；７．３９２ｐｐｍ（２−アリールＨ、ｓ、１Ｈ）；６．０８ｐｐｍ（Ｎ−Ｈ、ｂｓ、１Ｈ）；２．１７４ｐｐｍ（アセチルＣＨ３、ｓ、９Ｈ）；１．５００ｐｐｍ（ｔ−ブチルＨ、ｓ、９Ｈ）において示した。
【０１５２】
（実施例４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において２−ニトロベンゾイルクロリドを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンズアミド（化合物Ｈ）が得られる。
【０１５３】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノベンズアミドが得られる。
【０１５４】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１５５】
（実施例５：Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）およびＮ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）の調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよびｉｓｏ−プロピルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｆ）が得られる。
【０１５６】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１５７】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｂ）が得られる。
【０１５８】
（実施例６：Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−ニトロベンズアミドおよびＮ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）の調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよびｔｅｒｔ−アミルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−ニトロベンズアミドが得られる。
【０１５９】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１６０】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−４−アセトアミドベンズアミド（化合物Ｃ）が得られる。
【０１６１】
（実施例７：Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよびｉｓｏ−ブチルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−４−ニトロベンズアミドが得られる。
【０１６２】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１６３】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｉｓｏ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１６４】
（実施例８：Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）およびＮ−ｎ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよびｎ−ブチルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｎ−ブチル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｊ）が得られる。
【０１６５】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｎ−ブチル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１６６】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｎ−ブチル−４−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１６７】
（実施例９：Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）およびＮ−ｎ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよびｎ−プロピルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｎ−プロピル−４−ニトロベンズアミド（化合物Ｋ）が得られる。
【０１６８】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｎ−プロピル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１６９】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｎ−プロピル−４−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１７０】
（実施例１０：Ｎ−１，２−ジメチルプロピル−４−ニトロベンズアミドおよびＮ−１，２−ジメチルプロピル−４−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよび１，２−ジメチルプロピルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−１，２−ジメチルプロピル−４−ニトロベンズアミドが得られる。
【０１７１】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−１，２−ジメチルプロピル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１７２】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−１，２−ジメチルプロピル−４−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１７３】
（実施例１１：Ｎ−ｎ−ペンチル−４−ニトロベンズアミドおよびＮ−ｎ−ペンチル−４−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよびｎ−ペンチルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｎ−ペンチル−４−ニトロベンズアミドが得られる。
【０１７４】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｎ−ペンチル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１７５】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｎ−ペンチル−４−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１７６】
（実施例１２：Ｎ−２−メチルブチル−４−ニトロベンズアミドおよびＮ−２−メチルブチル−４−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において４−ニトロベンゾイルクロリドおよび２−メチルブチルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−２−メチルブチル−４−ニトロベンズアミドが得られる。
【０１７７】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−２−メチルブチル−４−アミノベンズアミドが得られる。
【０１７８】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−２−メチルブチル−４−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１７９】
（実施例１３：Ｎ−ｎ−ペンチル−２−ニトロベンズアミドおよびＮ−ｎ−ペンチル−２−アセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において２−ニトロベンゾイルクロリドおよびｎ−ペンチルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｎ−ペンチル−２−ニトロベンズアミドが得られる。
【０１８０】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｎ−ペンチル−２−アミノベンズアミドが得られる。
【０１８１】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｎ−ペンチル−２−アセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１８２】
（実施例１４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジアセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において２，３−ジニトロベンゾイルクロリドを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジニトロベンズアミドが得られる。
【０１８３】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジアミノベンズアミドが得られる。
【０１８４】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジアセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１８５】
（実施例１５：Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−２，４−ジアセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において２，４−ジニトロベンゾイルクロリドおよびｔｅｒｔ−アミルアミンを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−２，４−ジニトロベンズアミドが得られる。
【０１８６】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−２，４−ジアミノベンズアミドが得られる。
【０１８７】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミル−２，４−ジアセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１８８】
（実施例１６：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジアセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において２，５−ジニトロベンゾイルクロリドを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジニトロベンズアミドが得られる。
【０１８９】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジアミノベンズアミドが得られる。
【０１９０】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジアセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１９１】
（実施例１７：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジアセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において２，６−ジニトロベンゾイルクロリドを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジニトロベンズアミドが得られる。
【０１９２】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジアミノベンズアミドが得られる。
【０１９３】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジアセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１９４】
（実施例１８：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジアセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において３，４−ジニトロベンゾイルクロリドを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジニトロベンズアミドが得られる。
【０１９５】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジアミノベンズアミドが得られる。
【０１９６】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジアセトアミドベンズアミドが得られる。
【０１９７】
（実施例１９：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジアセトアミドベンズアミドの調製）
実施例３の方法が、アミド化工程において３，５−ジニトロベンゾイルクロリドを使用して繰り返される。これにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジニトロベンズアミドが得られる。
【０１９８】
ヒドラジンを用いた前記ニトロベンズアミドの還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジアミノベンズアミドが得られる。
【０１９９】
前記アミノベンズアミドのアセチル化により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジアセトアミドベンズアミドが得られる。
【０２００】
（生物学的実験）
本発明の化合物を薬理学的性質および治療活性について試験した。具体的には、一群の試験では、クリアランス速度などの薬理学的事項が観察され、一方で、残る試験では、神経障害性の痛み、外傷性脳傷害および脊髄傷害の動物モデルにおいて特定の生物学的パラメーターに対する特定の化合物の影響が評価された。プロトコルおよび結果を下記に示す。
【０２０１】
（実施例２０：化合物Ａおよび化合物Ｎの生物学的利用能）
化合物Ａの絶対的経口生物学的利用能が、化合物Ａの２０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量（２ｍｌ／ｋｇ、７５％ＰＥＧ溶液）の後での曲線下面積（「ＡＵＣ」）を、１％メチルセルロースに溶解された化合物Ａの２０ｍｇ／ｋｇの用量と比較することによって明らかにされた。血中濃度が、ＩＶ用量後の０時間、０．０８３時間、０．１５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間、ならびに、経口用量後の０時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間および８時間において測定された。４匹の動物が経口投薬を受け、４匹の動物が静脈内投薬を受けた。
【０２０２】
別の実験では、６匹のラットが、１％メチルセルロースに溶解された化合物Ａの３０ｍｇ／ｋｇによる経口用量を受けた。血液サンプルが、０．５時間、１時間、２時間、５時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間および２４時間において採取された。血液における化合物Ａに対する見かけｔ１／２は８時間であった。これは、ラットにおける薬物については非常に長いｔ１／２であり、ヒトにおける化合物Ａについて１日に１回の服用を良好に予測するものである。そのような投薬様式は臨床における著しい治療的利点である。
【０２０３】
血液サンプルはＨＰＬＣによって分析された。検出は２６２ｎｍにおけるＵＶによって行われた。応答は、カラムに注入された較正標準物から得られた応答と比較することによって濃度に変換された。得られた濃度を使用して、ＡＵＣが計算された。経口服用によって、化合物Ａの絶対的生物学的利用能は５２％であった。
【０２０４】
さらに一連の生物学的利用能実験が、化合物Ａおよび化合物Ｎを使用して行われた。これらの研究により、化合物Ａの優れた生物学的利用能が確認され、また、化合物Ｎについて類似した結果が明らかにされた。結果が表１に示される。化合物Ｎの血漿中濃度の時間経過が同様に図１に示される。
【０２０５】
【表１】
2006514056.tif 000010
図１では、化合物Ｎについて、Ｔｍａｘが０．５時間の早期に存在することが示され、また、Ｃｍａｘが、化合物Ａが投薬された後に見出されるＣｍａｘよりも幾分低いが、化合物Ｎのより低いクリアランスは、与えられた用量について、化合物Ｎの場合、化合物Ａの場合よりも全体的に大きい全身的暴露をもたらしている。また、半減期は、１回の服用後、化合物Ｎが、完全な多日炎症プロセスの全体を通して実質的な濃度で存在することを可能にするので、化合物Ｎについて観測された極めて長い最終半減期により、この化合物の飛び抜けた効力を部分的に説明することができる。ラットにおける化合物Ｎの飛び抜けて長いｔ１／２により、おそらくは化合物Ｎによる毎週の服用が予測される。これに関して、吸収期および初期排出期が完了すると、化合物Ｎの血漿中濃度の変動が比較的低いことには留意すること。
【０２０６】
（実施例２１：神経障害性の痛み、外傷性脳傷害および脊髄傷害に対する動物モデル）
神経障害性痛みの動物モデルの開発における全般的検討事項
タキソールは、ガン患者を処置するための化学療法試薬である（Ｐｏｌｏｍａｎｏ、ＲＣ他（２００１）、Ｐａｉｎ、９４：２９３〜３０４；Ｗａｎｇ  Ｊ他（２００２）、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、１１８：６３８〜６４５；Ｄｉｎａ  ＯＡ他（２００１）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０８：５０７〜５１５；Ａｓａｋｕｍａ  Ｊ他（２００３）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６３（６）：１３６５〜１３７０）。タキソール化学療法を受けているガン患者は、重篤な機械的異疼痛の症状を伴う神経障害性の痛みを発症し得る。その結果、軽い接触（正常な状態のもとでは非侵害的な刺激）でさえ痛みを感じるようになる。タキソールは、β−チューブリンと相互作用することが示されており、従って、微小管安定化剤として機能する。最近の研究では、タキソールは小神経膠細胞におけるＴＮＦ−αの放出に関与することが示されている（Ｗａｎｇ  Ｊ他（２００２）、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、１１８：６３８〜６４５；Ａｓａｋｕｍａ  Ｊ他（２００３）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１５：６３：１３６５〜１３７０）。その臨床的関連性のために、タキソール誘導の神経障害性痛みに対するこのモデルがマウスおよびラットにおいて開発された。末梢感覚神経系における小直径の高閾値の侵害受容性Ｃ線維は、もっぱらではないとしても、大部分が、タキソール誘導の神経障害性痛みモデルにおいて影響を受けると考えられている（Ｐｏｌｏｍａｎｏ、ＲＣ他（２００１）、Ｐａｉｎ、９４：２９３〜３０４；Ｄｉｎａ  ＯＡ他（２００１）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０８：５０７〜５１５）。このタキソールモデルが、化合物Ａの痛覚消失効果を評価するために利用された。
【０２０７】
（材料および方法）
（試験品およびコントロール品）
化合物Ａ（ロット番号ＸＸ）がＣｅｎｔａｕｒによって合成された。ＨＰＬＣおよび質量測定法による分析では、９９％の純度が示された。ガバペンチン（陽性コントロール）はＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．から購入された。
【０２０８】
（処方物）
化合物Ａのｉ．ｐ．投与用のＰＥＧ−２００処方物：ＰＥＧ−２００を脱イオン化蒸留水に希釈して、７５％（体積／体積）の最終濃度にした。化合物Ａの重量を量り、７５％ＰＥＧ−２００ビヒクルにおいて１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度を作製し、氷上における５秒間隔での３０秒の超音波処理を１２回行って、化合物Ａの懸濁物を作製した。２０グラムのマウス（体重）あたり１００μＬの化合物Ａ懸濁物またはコントロールビヒクル（７５％ＰＥＧ−２００ビヒクル）のいずれかをｉ．ｐ．により投与した。従って、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量がもたらされた。
【０２０９】
化合物Ａのｉ．ｐ．投与用のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／アルコール／生理的食塩水の処方物：４０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌの化合物Ａを、氷上での短時間の超音波処理によってＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／アルコール（９０：１０）（体積／体積）にそれぞれ溶解し、その後、注射前に、生理的食塩水溶液で新たに１０倍に希釈して（９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ；１％ＥＴＯＨおよび９０％生理的食塩水）、それぞれ、４ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌの最終濃度にした。５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌの濃度での化合物Ａ溶液の１００μＬをマウスにｉ．ｐ．により投与した（２０グラムの体重あたり）。従って、それぞれ、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）および５ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量がもたらされた。コントロールビヒクルは９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１％ＥＴＯＨ／９０％生理的食塩水であった。
【０２１０】
ラットにおける化合物Ａの経口胃管給餌のためのメチルセルロース処方物：１％のメチルセルロースを水に溶解し、４℃で保った。５０ｍｇ／ｍｌおよび２０ｍｇ／ｍｌの化合物Ａ／１％メチルセルロース懸濁物を、氷上における５秒間隔での３０秒の超音波処理を１２回行うことによって作製した。体重１ｋｇあたり１ｍｌの５０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌのいずれかの化合物Ａを経口胃管給餌（ｐ．ｏ．）によってラットに投与して、５０ｍｇ／Ｋｇ（体重）または２０ｍｇ／Ｋｇ（体重）のいずれかの用量がもたらされた。１％メチルセルロースの同じ対応する体積がビヒクルコントロールとして使用された。
【０２１１】
ｉ．ｐ．投与用のタキソールの処方物（Ｓｉｍｍｏｎｓ  Ｚ（２００２）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ、１５：５９５〜６０３）。タキソール誘導の神経障害性痛みのマウスモデルにおける使用の場合、１ｍｇのタキソールが５０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／５０％の無水ＥＴＯＨ（体積／体積）に溶解され、これは３日を越えることなく４℃で暗所に保存された。投与前に、タキソール溶液を生理的食塩水で希釈し（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ＥＴＯＨ（５０：５０）における１ｍｇタキソール溶液の１体積を４体積の生理的食塩水に加えて）、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１０％ＥＴＯＨ／８０％生理的食塩水において０．２ｍｇ／ｍｌのタキソールにした。マウスの２０グラム体重あたり１００μＬのタキソール溶液をマウスにｉ．ｐ．により投与して、１ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量がもたらされた。タキソール誘導の神経障害性痛みのラットモデルにおける使用の場合、５ｍｇのタキソールが５０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／５０％の無水ＥＴＯＨ（体積／体積）に溶解され、これは３日を越えることなく４℃で暗所に保存された。投与前に、タキソール溶液を生理的食塩水で希釈し（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ＥＴＯＨ（５０：５０）における１ｍｇタキソール溶液の１体積を４体積の生理的食塩水に加えて）、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１０％ＥＴＯＨ／８０％生理的食塩水において１ｍｇ／ｍｌのタキソールにした。ラットの２００グラム体重あたり２００μＬのタキソール溶液をマウスにｉ．ｐ．により投与して、１ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量がもたらされた。
【０２１２】
（試験システム）
実験動物の使用は、ＩＡＣＵＣによって承認されたプロトコルＲＥＮ−６に従った。マウスの神経障害性痛み研究の場合、５週齢のオスＣ５７Ｂ１６マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得た。総数１２０匹のマウスが研究のために使用された。ケージあたり４匹のマウスが、（Ｒｅｎｏｖｉｓ，Ｉｎｃ．のＳｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ施設において）１２時間の照明および１２時間の消灯のサイクルを伴う標準的な条件のもとで飼育された。ラットの神経障害性痛み研究の場合、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙオスラット（１５０グラム〜１７０グラムの体重）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得た。総数４２匹のラットがこの研究のために使用された。ケージあたり３匹のラットが、（Ｒｅｎｏｖｉｓ，Ｉｎｃ．のＲｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ施設において）１２時間の照明および１２時間の消灯のサイクルを伴う標準的な条件のもとで飼育された。
【０２１３】
（設備）
ｖｏｎ  ＦｒｅｙフィラメントセットをＳｔｏｅｌｉｎｇから購入した。特注のマウス用囲い［２．５”Ｘ２．５”Ｘ３”（ＷｘＨｘＬ）の大きさを有する］およびラット用囲い［３．５”Ｘ４”Ｘ１０”（ＷｘＨｘＬ）の大きさを有する］を機械的異疼痛試験のためにＩＩＴＣに注文した。
【０２１４】
（試薬）
タキソールをＩＣＮから購入した。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。化合物Ａ（ロット番号ＸＸ）はＣｅｎｔａｕｒによって合成された。ＰＥＧ−２００をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。メチルセルロースをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ガバペンチンをＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．から購入した。
【０２１５】
（マウスにおけるタキソール誘導の神経障害性痛みモデル）
Ｃ５７Ｂ１６オスマウスは、ベースライン測定の前の１週間、午前中に１日あたり１時間、囲いにおいて事前調整された（慣らされた）。機械的刺激に対するベースライン応答が、０．６グラムの力を有するｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ番号３．８４）を使用して測定された。簡単に記載すると、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントがマウスの右後ろ足の平坦な領域に当てられた。足引込みの頻度が応答パーセントに関して計算された。この場合、より大きいパーセントはより大きな痛みを示し、より低いパーセントはより小さい痛みを示す。Ｃ５７Ｂ１６系統の成体オスマウスを用いた過去の経験に基づいて、ベースラインが大きくても４０％の応答である動物がさらなる研究のために含められ、一方、この特定の力の刺激に対する４０％を越える足引込み応答（これは、自発的な機械的異疼痛として知られている）を有する動物はこれらの研究から除かれた。足引込み行動には、刺激を受けた足をなめること、足を激しく振ること、および、無害な機械的刺激を加えたときの積極的な回避が含まれる。自発的な機械的異疼痛を有しないそのようなマウスの場合、タキソールが、１週間に５日間毎日、１週間以上の期間にわたってマウスに投与された。一般に、１ｍｇ／ｋｇ（体重）のタキソールの毎日のｉ．ｐ．投与で処置されたマウスは、比較的安定した機械的異疼痛（神経障害性の痛み）を９日目以降に発症する。化合物Ａの投与の前に、０．６グラムのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントに対するマウスの応答が、午前中に、２日間連続して測定された。この特定のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント刺激に対する足引込み応答が６０％未満であるそのようなマウスのみが、機械的異疼痛として数えられ、目的とする化合物を用いたその後の試験のために含められた。
【０２１６】
（ラットモデルにおけるタキソール誘導の神経障害性痛み）
体重が１５０グラム〜１６０グラムのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙオスラットが、本実施例に示される研究において使用された。ラットは、ベースライン応答を得る前の１週間の期間にわたって午前中に１日あたり１時間、囲いにおいて慣らされた。マウスでの研究では、応答パーセントが評価されたが、ラットでの研究では、５０％の足引込み閾値（これは、Ｃｈｕｎｇおよび共同研究者によって開発されたようなアップ・ダウン方法とも呼ばれる）が測定された。一貫したデータを得るために、足引込み閾値が４グラム未満である実験未使用のラットがさらなる研究のために含められた。１ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で、タキソールが、毎日、ラットに腹腔内投与された。マウスにおいて観測されたように、タキソールで毎日処置されたラットは、安定した機械的異疼痛を９日目以降に発症した。タキソール誘導の１３日目および１４日目に、５０％の足引込み閾値に関してラットの痛み行動が測定された。足引込み閾値の測定値が２日間連続して大きくても７グラムであるそのようなラットのみが、薬物試験のために含められた。一般的に言えば、タキソール処置ラットにおける機械的異疼痛は１グラム〜４グラムの足引込み閾値の範囲に含まれた。
【０２１７】
合計で５回の研究が、神経障害性の痛みの処置における化合物Ａの異なる処方物および異なる投薬様式の評価のために齧歯類のタキソールモデルにおいて行われた。これらが下記にまとめられている。
【０２１８】
（ＰＥＧ−２００における化合物Ａの単回服用を使用した神経障害性痛みのマウスモデルにおける最初の研究）
５週齢のオスのＣ５７Ｂ１／６マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入し、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  ＦｒａｎｃｉｓｃｏにあるＲｅｎｏｖｉｓ動物施設で飼育した。マウスは、網目のある金属支持体を有する２インチＸ２．５インチＸ３．５インチ（Ｗ、ＨおよびＬ）の大きさを有するプレキシガラス製の囲いにおいて１週間にわたって慣らされた。機械的刺激に対する応答のベースラインが、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（０．６ｇ＝３．８４ｍＮ）を使用して測定された。通常、ベースライン応答は０〜４０％の間である。
【０２１９】
タキソールを５０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／５０％アルコールに溶解し（１ｍｇ／ｍｌ）、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１０％アルコールにおける０．２ｍｇ／ｍｌの最終濃度に生理的食塩水で新たに希釈した。マウスには、タキソールが、毎日、１ｍｇ／ｋｇ体重でｉｐにより投与され、一方、コントロール群の動物には、ビヒクル（生理的食塩水における１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１０％アルコール）が投与された。
【０２２０】
５週齢のＣ５７Ｂ１／６オスマウスをｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験において１週間にわたって慣れさせて、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（０．６グラム＝３．８４ｍＮ）に対するベースライン応答（４０回の試験についてのパーセント足引込み）を測定した（平均値が「ベースライン（平均）」＝３１％としてグラフに示される）。
【０２２１】
慣らされたマウスは、神経障害性の痛み状態を誘導するために、実験の終わりまで毎日ｉｐ注射によって、１０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１０％エタノールにおける１ｍｇ／ｋｇ（体重）のタキソールで処置された。
【０２２２】
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（０．６グラム＝３．８４ｍＮ）によるパーセント痛み応答（４０回の試験についてのパーセント足引込み）が痛み誘導後の８日目および９日目に測定された（これら２つのの平均値が「投薬前（平均）」＝７５％としてグラフに示される）。タキソール注射の９日後に感受性ベースライン（４０％を越える応答）または痛みなし（６０％未満の応答）のいずれかを有するそのような動物はデータ分析において含まれなかった。タキソールのこの毎日の投薬を受けている動物が神経障害性の痛みを発症する。
【０２２３】
（化合物Ａ溶液の調製）
化合物Ａ（実施例２）の２００ｍｇの量を０．４ｍｌの１００％ＤＭＳＯに溶解して、５００ｍｇ／ｍｌの濃度を作製し、これを使用まで４℃で保存した。メチルセルロースを脱イオン化蒸留水に溶解して、１％の濃度を作製した。新たに調製されたメチルセルロースを使用して、化合物の懸濁物（２．５％ＤＭＳＯ（Ｖ／Ｖ）および１％メチルセルロースにおいて１０ｍｇの化合物）を作製した。懸濁物は、５秒間隔で３０秒毎に６分間、超音波処理され、その後、動物に投与された。
【０２２４】
（化合物の投与および行動の評価）
５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の化合物またはビヒクル（７５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））の一定量、すなわち、１００μｌ／ｋｇ（体重）を無作為盲検様式で動物にｉ．ｐ．注射によって与えた。その後、動物はアッセイのために囲いに置かれた。機械的異疼痛が、投与後の様々な時間で、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（０．６ｇ＝３．８４ｍＮ）を用いて測定された。
【０２２５】
（結果：化合物Ａは神経障害性痛みモデルにおいて機械的異疼痛を阻害する）
９匹のタキソール処置動物が１００μｌ／ｋｇ（体重）のビヒクル（７５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））をｉｐ注射によって受け、８匹のタキソール処置動物には、ビヒクルにおける化合物Ａの懸濁物が５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量でｉｐ注射された。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（０．６グラム＝３．８４ｍＮ）を用いたパーセント痛み応答（４０回の試験についてのパーセント足引込み）が、ビヒクルまたは化合物Ａのいずれかの１回の投薬の後の１時間、６時間、２４時間および４８時間において測定された。結果が、それぞれの群についての平均痛み応答（±ＳＥＭ）に関して、図２に示される。ビヒクル処置動物の応答に対する化合物Ａの応答についての各時点でのＰ値は、２つのサンプルの、等しくない分散を仮定する片側検定に基づいた。パーセントが大きいほど、推測される痛みが大きい。
【０２２６】
（ＰＥＧ−２００処方物を使用するタキソール誘導の神経障害性痛みのマウスモデルにおける化合物Ａのさらなる単回服用効力研究）
（投薬方式：）
２４匹の成体オスＣ５７Ｂ１６マウスがこの研究のために用いられた。ベースラインが４０％未満の応答であり、タキソール処置後、７日目および９日目において６０％を越える応答である基準を満たした１７匹の動物が、化合物Ａの痛覚消失効果を評価するために使用された。今回のマウスは、平均で３０％のベースライン応答を有し、タキソール処置の７日目において平均で８０％の応答、９日目において平均で７５％の応答を有した。マウスは無作為様式で２つの群に分けられた。９匹のマウスを含有する一方の群には、ビヒクルコントロールとして１００μＬの７５％ＰＥＧ−２００が与えられ、８匹からなるもう一方の群には、１００μＬの化合物Ａが５０ｍｇ／ｋｇ（体重）で与えられた。痛み行動の測定は、明らかにされることなく行われた。簡単に記載すると、試験を受けるマウスは、体重が測定され、適切な用量の化合物Ａ（またはビヒクル）が与えられ、囲いにおいて慣らされ、その後、機械的異疼痛の測定が行われた。それぞれの個々の試験中のマウスの機械的異疼痛が、投薬後の１時間、６時間、２４時間および４８時間において測定された。最後の時点での測定を終了した後、研究は内容が明らかにされ、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント刺激に対するパーセント応答のデータが分析された。
【０２２７】
（結果：）
図３に示されるように、化合物Ａを５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で受けた動物は、０．６グラムのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント刺激に応答した：化合物Ａで処置された動物に投薬した後の１時間目において２０＋／−７．６％（＋／−ＳＥＭ）；投薬後２時間目において３２．５＋／−１３．１％；投薬後２４時間目において５０＋／−９．３％；および、投薬後４８時間目において６５＋／−６．３％。一方、ビヒクルコントロールを受けたマウスは、投薬後１時間目において８０＋／−５．８％、投薬後６時間目において６６．７＋／−１０．００％、投薬後２４時間目において７３＋／−９．４％、および投薬後４８時間目において８０＋／−５．８％の応答をもたらした。片側ｔ−検定を使用した統計学的分析では、対応する投薬後の時点において、９．６５Ｅ−６、０．０２８３、０．０４８９および０．０４９４のｐ値がそれぞれ得られた。この研究では、化合物Ａがタキソール誘導の神経障害性痛みのマウスモデルにおいて強い痛覚消失効果を有することが示された。
【０２２８】
（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ＥＴＯＨ／生理的食塩水処方物を使用するタキソール誘導の神経障害性痛みのマウスモデルにおける化合物Ａの用量応答研究）
（投薬様式：）
タキソールマウスモデルにおける神経障害性痛み適応についての化合物Ａの最初の効力結果は、長期間の投薬様式を使用して化合物Ａの用量応答効果および痛み止め効果を明らかにするためのさらなる研究を推進させた。これらの研究のために、新しい処方物が、９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、１％ＥＴＯＨおよび９０％生理的食塩水を腹腔内投与のためのビヒクルとして使用して開発された。この処方物を開発するための理論的根拠は、下記のことを確認することである：１）化合物Ａの痛覚消失効果がＰＥＧ−２００＋化合物Ａによるものではないこと；２）化合物Ａは７５％ＰＥＧ−２００において可溶性でなく、むしろ、懸濁物であり、従って、薬物効力に影響を及ぼし、一方、化合物Ａは９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１％ＥＴＯＨ／９０％生理的食塩水には完全に可溶性であること；３）７５％ＰＥＧ−２００ビヒクルは、マウスに対して毒性であるので、長期の投薬研究のための良好な選択ではないこと；４）タキソールがＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ＥＴＯＨ／生理的食塩水の溶液に溶解され、従って、９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、１％ＥＴＯＨおよび９０％生理的食塩水を化合物Ａの長期投薬のためのビヒクルとして使用することは、毎日のタキソール処置をあまり妨げないこと。５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌの濃度での１００μＬの化合物Ａ溶液がマウスに腹腔内投与された（体重２０グラムあたり）。従って、それぞれ、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）および５ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量がもたらされた。コントロールビヒクルは９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１％ＥＴＯＨ／９０％生理的食塩水であり、１００μＬのビヒクルがマウスに腹腔内投与された（体重２０グラムあたり）。４８匹の成体オスＣ５７Ｂ１６マウスがこの研究のために使用された。ベースライン測定および痛み行動測定は上記に示された通りであった。２１日間のタキソール処置の後、３９匹のマウスが、上記で述べられたような基準を満たし、従って、化合物Ａの試験のために含められた。今回のマウスのベースラインは１２．８＋／−２．４％（＋／−ＳＥＭ）であり、痛み応答はタキソール処置の２１日目において７７．２＋／−２．６％であった。２２日目に、マウスは無作為に４つの群に割り振られた：９匹のマウスには、ビヒクルが与えられた；１０匹のマウスには、５ｍｇ／ｋｇ（体重）の化合物Ａが与えられた；１０匹のマウスには、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）が与えられた；１０匹のマウスには、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）が与えられた。行動測定は、投薬後の１時間、３時間、６時間および２４時間の時点において盲検様式であった。
【０２２９】
（結果：）
図４に示されるように、用量応答研究では、化合物Ａが５ｍｇ／ｋｇ（体重）および１０ｍｇ／ｋｇ（体重）において用量依存的な様式で痛覚消失効果を有し、また、投与後３時間の時点において最大効力に達したことが明らかにされた。パーセント応答の数字は、ビヒクル処置動物の７５．６＋／８．０％（＋／−ＳＥＭ）との比較で、５ｍｇ／ｋｇの用量では４９＋／９．７％（＋／−ＳＥＭ、ｐ値は０．００２５に等しい）であり、１０ｍｇ／ｋｇの用量では４０＋／−１０．９％（＋／−ＳＥＭ、ｐ値は０．０００９に等しい）である。１０ｍｇ／ｋｇの用量は投薬後６時間において痛み阻止効力を示し、応答パーセントは、ビヒクル処置群（６５．６＋／−９．６％）との比較で、４２＋／−９５％（＋／−ＳＥＭ、ｐ値は０．００４９６）であった。２０ｍｇ／ｋｇの用量が投与された群はまた、投薬後３時間目に、弱くなった機械的異疼痛を示した。しかしながら、この群は統計学的有意性（ｐ値は０．０８に等しい）に達しなかった。
【０２３０】
（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ＥＴＯＨ／生理的食塩水処方物を使用するタキソール誘導の神経障害性痛みのマウスモデルにおける化合物Ａの長期投薬研究）
（投薬様式：）
４８匹の成体オスＣ５７Ｂ１６マウスがこの研究のために使用された。ベースライン測定および痛み行動測定は上記に示された通りであった。２１日間のタキソール処置の後、３６匹のマウスが、上記で述べられたような基準を満たし、従って、化合物Ａの試験のために含められた。今回のマウスのベースラインは１２．８＋／−２．４％（＋／−ＳＥＭ）であり、痛み応答はタキソール処置の２１日目および２３日目において７７．２＋／−２．６％であった。２４日目に、マウスは無作為に３つの群に割り振られた：１２匹のマウスには、ビヒクルが与えられた；１２匹のマウスには、５ｍｇ／ｋｇ（体重）の化合物Ａが与えられた；１２匹のマウスには、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の化合物Ａが与えられた。マウスへの投薬は１４日間にわたって１日あたり１回の用量で午前中に行われた（タキソール処置は期間中を通して夕方近くで続けられた）。行動測定は、化合物Ａを投薬する前の早朝に１回、そして、化合物Ａの投薬後３時間目に１回行われた。２ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌの濃度での化合物Ａの１００μＬの溶液がマウスに腹腔内投与された（体重２０グラムあたり）。従って、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日および５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の用量がもたらされた。コントロールビヒクルは９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１％ＥＴＯＨ／９０％生理的食塩水であり、１００μＬのビヒクルがマウスにｉ．ｐ．により投与された（体重２０グラムあたり、１日あたり）。動物への投薬は、毎日、１日に１回、１４日間にわたって行われた。
【０２３１】
（結果：）
図５に示されるように、長期間の投薬研究により、５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日を受けた動物はビヒクルコントロール群の機械的異疼痛よりも少ない機械的異疼痛を示したことが明らかにされた。１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ａが与えられた動物はあまり痛みを経験しなかった。化合物Ａの長期間の投薬は著しい薬物寛容性または薬物蓄積効果を示さなかった。
【０２３２】
（１％メチルセルロース処方物を使用するタキソール誘導のラットでの神経障害性痛みモデルにおける化合物Ａの用量応答研究）
（投薬様式：）
体重１ｋｇあたり１ｍｌの５０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌのいずれかの化合物Ａが経口胃管給餌（ｐ．ｏ．）によってラットに投与され、これにより、５０ｍｇ／Ｋｇ（体重）または２０ｍｇ／ｋｇ（体重）のいずれかの用量がもたらされた。同じ対応する体積の１％メチルセルロースがビヒクルコントロールとして使用された。３４匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラットがこの研究のために用いられた。１ｍｇ／ｋｇ（体重）の毎日の腹腔内投与によるベースライン足引込み閾値（右後ろ足の平坦な領域に加えられた力のグラム数）および神経障害性痛み誘導が、前節に示されるように行われた。タキソール処置は、痛み閾値が比較的安定し続けるまで１５日間続けられた。４グラムよりも大きいベースラインを有し、かつ、誘導後に７グラム以下の閾値を有する動物が薬物試験に含められた。２７匹のラットが、次の段階の研究のための基準を満たし、無作為に４つの群に割り振られた。７匹のラットからなる群１には、ビヒクルコントロール群として、１％メチルセルロースが与えられ、体重１キログラムあたり１ｍｌのビヒクルが動物にｐ．ｏ．により投与された。６匹の動物を有する群２には、化合物Ａが２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で経口胃管給餌（ｐ．ｏ．）により投薬された。７匹を有する群３には、化合物Ａが５０ｍｇ／ｋｇので投薬された。７匹を有する第４の群には、ガバペンチンが、陽性コントロール群と同じビヒクルにおいてｐ．ｏ．により５０ｍｇ／ｋｇで与えられた。そのようなラットは囲いにおいて慣らされ、５０％の足引込み閾値（力のグラム数）が、前節に記載されたように、盲検様式で投薬後の１時間、２時間、３時間、６時間および２４時間の時点において、１組のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して測定された。試験者は、どの動物が薬物またはビヒクルを受けているかは知らなかった。試験されたラットは（投薬後６時間での測定の場合）夕方近くにおいて非常に眠たそうにしていることは特筆され、従って、データは、投薬後６時間の時点については信頼性がないと考えられる。１匹のラットが、投薬後６時間での試験のとき、左足からの出血を有していたこともまた特筆され、従って、投薬後６時間の時点においてこの動物から得られたデータは除かれた。投薬後２４時間での測定が終了した後、それぞれの動物の足引込み閾値が計算され、データが分析された。
【０２３３】
（結果：）
図６に示されるように、結果から、化合物Ａが２０ｍｇ／ｋｇの用量で神経障害性痛みに対する痛覚消失効果を有することが明らかにされる。効果は速い開始（投薬後１時間）を示し、投薬後２時間の時点において最高値に達し、試験期間中、その後も依然として類似するレベルであり、そして、ビヒクルで処置されたラット（約４グラムの閾値）と比較した場合、足引込み閾値を７グラム超に増大させた。化合物Ａの痛覚消失効果は陽性コントロールのガバペンチンと匹敵した（５０ｍｇ／ｋｇの用量において）。ガバペンチンの痛覚消失効果は投薬後３時間〜６時間において最高値に達した。５０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物Ａは痛み阻止効果を投薬後１時間において示したが、その後、効果は減少していった。ラットとマウスとの間における用量依存性の違いは、ラットに対してマウスを処置するための処方の違いのため、または種差のためのいずれかであり得るか、あるいはそれらの両方のためであり得る。
【０２３４】
（実施例２２：外傷性脳傷害モデル）
化合物Ａが、外傷性脳傷害の動物モデルにおいて効力について試験された。具体的には、化合物Ａが、ＭｃＩｎｔｏｓｈ（ＭｃＩｎｔｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．他（１９８９）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２８：２３３〜２４４）によって開発された側面液体叩打傷害（ＦＰＩ）モデルにおいて評価された。このモデルは、持続した外傷症脳傷害を有するヒトにおいて見出される病理学的局面の多くを複製している。さらに、傷害により引き起こされる損傷は薬理学的介入を受けやすく、従って、前臨床的な効力試験のための確固とした方法を提供する。このモデルにおいて、動物は液体叩打による脳傷害にさらされ、次いで、化合物Ａがその直後に与えられる。特定の時点において、動物は、傷害の結果である認知障害および運動障害を評価する結果指標を使用して評価される。また、行動分析の後、動物は屠殺され、その脳が様々な組織病理学的パラメーターに関して評価される。その後、比較が化合物Ａ処置動物と非処置動物との間で行われて、化合物が、液体叩打傷害により通常の場合には引き起こされる行動障害および組織学的乱れを弱め得るかどうかが明らかにされる。
【０２３５】
（実験プロトコル）
これらの研究の場合、Ｔｒａｃｙ  ＭｃＩｎｔｏｓｈ博士（ペンシルベニア大学頭部傷害センター長）によって以前に開発された実験パラメーターが使用される。これらの研究では、オスのラット（３５０ｇ〜４００ｇ）が傷害のために使用される。すべての動物は、ブレグマとラムダとの中央にある左頭頂皮質の上方に置かれる開頭術によって適度／重度の傷害レベル（２．５ａｔｍ〜３．０ａｔｍ）で傷つけられる。傷害後１５分において、動物は無作為に群に割り振られ、本発明の化合物（例えば、化合物Ａなど）またはビヒクルのいずれかで処置される。化合物Ａは、７５％ＰＥＧ２００において、または、５０％ＰＥＧ４００および２５％エタノールにおいて、そのいずれかで処方することができ、約１０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤ〜２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤの用量が投与され得る。１日あたり投与される総量は約２０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲でなければならない。化合物またはビヒクルは傷害後１５分にＩＰ注射によって送達され、その後、傷害後の５日間〜７日間までｂ．ｉ．ｄでの経口胃管法またはＩＰ注射によって送達される。動物は２つの研究群のいずれかに割り振られる。第１の群における動物は、傷害後４８時間において記憶障害について試験され、その後、水腫（脳の水分含有量）を直ちに分析するために屠殺される。第２の群における動物は、その後の時点において運動障害および学習障害について試験される。行動試験の後、これらの動物は屠殺され、それらの脳が組織損傷（皮質体積の喪失およびニューロン細胞数）および他の組織学的情報について分析される。
【０２３６】
（群１−外傷後の認知障害および脳水分含有量の分析（化合物Ａ＝１２匹〜２０匹の動物、ビヒクル＝１２匹〜２０匹の動物））
（認知障害）
空間記憶および学習における認知障害を回復させる化合物Ａの能力が、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路パラダイムを使用して傷害後４８時間において評価される（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｈ．他（１９９１）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ、８（４）：２５９〜２６９；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｈ．他（１９９９）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ、１６（１２）：１１３９〜１１４７）。このアッセイにおいて、動物は、水中に没するプラットホームを含有する１ｍまたは２ｍの円形の水プールにおいて泳ぐように訓練される。動物は、部屋の壁に置かれた離れている視覚的合図を使用することによって、プールでの自身の位置を確認し、かつ、プラットホームを探し出すことを学習する。この学習パラダイムにおいて、動物は、プラットホームを見つけるように訓練され、訓練回数の数を増大させることに伴う反応時間の減少が記録される。記憶パラダイムにおいて、動物は、傷害前の２日の期間にわたって２０回の訓練操作が与えられる。２回目の訓練期間の後、傷害が施される。傷害後４８時間目に、動物は、プラットホームが除かれたプールに動物を入れることによって記憶機能について試験され、プールの規定された領域における泳ぎに費やされた時間が記録される。動物が、プラットホームがあった領域、またはプラットホームがあった領域の近くの領域における泳ぎに、プールのそれ以外の領域におけるよりも多くの時間を費やす場合、著しい記憶スコアが与えられる。
【０２３７】
例えば、化合物Ａを分析するために、動物が記憶パラダイムで試験される。化合物Ａ処置群およびビヒクル処置群に由来する動物が、２日の期間にわたって、水没したプラットホームまで泳ぐように訓練される（１日あたり１０回の泳ぎ）。訓練後、動物には傷害が与えられ、傷害後１５分でのＩＰ注射によって化合物Ａで処置される。その後の４８時間にわたって、動物には、化合物Ａが、毎日２回、経口胃管法またはＩＰ注射によって投与される。傷害後４８時間目に、動物は記憶パラダイムにおいて試験される。
【０２３８】
このアッセイは、傷害の程度に対して敏感であるので、認知機能の非常に有用な試験であり、また、薬理学的介入に対して応答し得る。
【０２３９】
（脳水分含有量）
水迷路分析の後、動物は安楽死させられ、その脳が解剖される。脳が凍結ブロックの上で冷やされ、傷害部位の周りの３ｍｍ〜５ｍｍの冠状断面が解剖される。この断面は下記の領域に細分される：左頭頂皮質（傷害領域）、反対側の頭頂皮質（コントロール）、傷害領域に隣接する頭頂皮質（左右）、および左右の海馬領域。組織片は重量測定され、その後、１００℃で一晩乾燥される。
【０２４０】
脳水腫は、水が寄与する組織重量のパーセントであり、下記の式によって計算される：
％水分＝（湿重量−乾燥重量）／（湿重量）＊１００
このようにして、外傷後の脳水腫を弱めるために本発明において使用される化合物の能力が評価される。
【０２４１】
（群２−外傷後の神経学的障害および組織学的障害の分析（１２匹〜２０匹の動物が試験化合物Ａを受け、１２匹〜２０匹の動物がビヒクルを受ける））
（神経学的評価）
神経学的試験が、液体叩打傷害により通常的に誘導される運動障害を弱める本発明の化合物（例えば、化合物Ａなど）の能力を評価するために使用される。試験は傷害後２４時間目に始まり、観測される結果に依存して、１週間〜４週間にわたって毎週続けられる。運動分析は、運動機能および前庭運動機能を主に評価する１組の試験に基づいている。この分析には、ほとんどが反射性運動機能の試験を伴う複合ニューロスコアが含まれる。さらなる試験では、連係および前庭運動機能が試験されるビームバランス（Ｓｃｈｅｒｂｅｌ，Ｕ．他（１９９９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９６：８７２１〜８７２６）および回転ポール（Ｍａｔｔｉａｓｓｏｎ、Ｇ．Ｖ．他（２０００）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、９５：７５〜８２）が含まれる。複合ニューロスコアでは、下記の行動が評価される：１）尾によって宙づりにされたときの反対側の前肢反射；２）尾によって宙づりにされたときの後肢反射；３）左側への側方圧出および右側への側方圧出に対する抵抗性；４）傾斜角ボード上で我慢する能力。動物は、適切な運動を実行するそれらの能力、ならびにそれらの強さおよび連係について評価される。動物は５段階の尺度で採点され、この場合、段階４は正常な行動を表し、段階０は重傷な障害を表す。統合ニューロスコアは、これら４つの試験から得られたスコアの合計である。
【０２４２】
ニューロスコアに加えて、前庭運動機能が、回転ポールおよび平衡ビームを使用して評価される。平衡ビームにおいて、動物は、２ｃｍの木製ビームを横断するように訓練される。訓練後、動物はビームの上に置かれ、試験される。動物は、正常な様式でビームを横断する能力、運動の連係、および足の滑りについて評価され、そして、ニューロスコアの場合のように、障害の程度に依存して０〜４のスコアが与えられる。回転ポールは、時計方向または反時計方向のいずれかで回転することができる約２ｍのポールである。評価に先立ち、動物は、回転していないポールを一方の端から反対側に横断するように訓練される。試験後、ポールは、一定速度で回転するように設定され、その後、動物がポールの上に置かれる。足の滑りおよび／または落下だけでなく、ポールを横断するための反応時間が評価される。動物は５段階の尺度でスコア化され、この場合、０は最大の障害を示す。
【０２４３】
まとめると、運動活動のこれらのスコアは、障害の重篤度の高感度かつ正確な評価を提供する。
【０２４４】
（組織病理学的分析）
神経学的分析の後で、動物から得られた脳組織が組織学的分析のための調製される。動物は安楽死させられ、その後、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）が心臓を介して灌流される。動物の脳が解剖され、４％ＰＦＡ中で後固定され、３０％スクロースにおいて凍結保護され、その後、切片化のために凍結される。傷害領域から得られる連続した冠状面での断面が切断され、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）または５％クレシルバイオレット（Ｎｉｓｓｌ）で染色される。Ｈ＆Ｅ切片が、損傷体積を評価するために使用され、一方で、Ｎｉｓｓｌは、傷害による細胞喪失を評価するために使用される。それぞれの場合において、反対側が脳の受傷側に対するコントロールとして使用される。
【０２４５】
打撲体積分析のために、ブレグマの後方１．３ｍｍから６．３ｍｍまで１ミリメートル毎に得られた単一断面が低倍率で調べられた。画像分析ソフトウエア（例えば、ＭＣＩＤ／Ｍ４画像ソフトウエアまたはＮＩＨ画像）を、像を捕捉するために、そして、各断面の同側側および反対側の半球領域を計算するために使用することができる。同側側半球および反対側半球の体積が、その後、各切片の面積および切片間の距離を積分することによってコンピューター処理される。
【０２４６】
傷害後の細胞喪失を評価するために、細胞計数がＣＡ３海馬領域において行われる。Ｎｉｓｓａｌ染色された切片が適度な倍率で調べられ、規定された長さの孤に沿ったＣＡ３領域におけるニューロン形態学を有する細胞が計数される。得られた細胞数が、受傷側における細胞喪失の程度を明らかにするために、反対側（非傷害側）のＣＡ３における類似する孤に沿って計数されたニューロンの数と比較される。
【０２４７】
（データ分析）
群間で比較される連続変数（例えば、水迷路反応時間）の分析の場合、データは、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて行われる事後Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ試験を使用して調べられる。序数的測定値（例えば、統合ニューロスコアなど）は、非パラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｓ  ＡＮＯＶＡ、続いて行われる事後非パラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ−検定を使用して分析される。
【０２４８】
（結果：）
化合物Ａは、上記のような液体叩打傷害モデルにおいて２回試験された。一方の場合において、化合物Ａが７５％ＰＥＧ２００に処方され、２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤの用量で、傷害後１５分に開始して７日間にわたって毎日２回、腹腔内投与された。化合物Ａによる処置は、傷害後４８時間において記憶機能を改善させたが、傷害後４週間目において試験された学習パラダイムに対する効果はなかった。この化合物は、複合ニューロスコアに対する確固たる急性効果および長期間の効果を有したが、それ以外の運動試験（ビームバランスおよび回転ポール）に対する効果は限られていた。化合物Ａによる処置は、４８時間において水腫形成を弱めなかった（研究番号１の結果について図７〜図１０および表２を参照のこと）。
【０２４９】
【表２】
2006514056.tif 000011
ＭＥＭ：Ｍｏｒｒｉｓ水迷路記憶パラダイム
ＮＳ：複合ニューロスコア
ＢＢ：ビームバランス
ＲＰ：回転ポール
反応時間：Ｍｏｒｒｉｓ水迷路学習パラダイム。
【０２５０】
第２の試験において、化合物Ａは、５０％ＰＥＧ４００および２５％エタノールに処方され、１０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤおよび２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで傷害後１５分に開始して５日間にわたって毎日２回、腹腔内投与された。この化合物の効果は急性または長期の運動試験または認知試験において観測されなかった。さらに、化合物Ａで処置された動物では、コントロールと比較した場合、ＣＡ３細胞喪失または損傷体積の低下は認められなかった（結果については図１１〜図１４および表３を参照のこと）。
【０２５１】
【表３】
2006514056.tif 000012
ＭＥＭ：Ｍｏｒｒｉｓ水迷路記憶パラダイム
ＮＳ：複合ニューロスコア
ＢＢ：ビームバランス
ＲＰ：回転ポール
反応時間：Ｍｏｒｒｉｓ水迷路学習パラダイム。
【０２５２】
これら２つのＴＢＩ研究から得られた結果における違いは、化合物の処方における違い、または、手術時に使用された麻酔剤の違い（例えば、最初の試験では、ペントバルビタールが使用され、これに対して、第２の試験では、イソフルオランが使用された）のためであると考えられる。異なる処方物が薬物の生物学的利用能の違いをもたらすかもしれず、従って、これら２つの試験において異なる結果を生じさせることがあり得る。あるいは、ある種の麻酔剤は自身に対する神経保護効果を示すことが可能であり得る。ペントバルビタールおよびイソフルランはともに、何らかの神経保護活性を有することが報告されており、そのような神経保護活性により、薬物の治療的範囲が影響され、従って、これら２つの研究の比較可能性が制限され得る。
【０２５３】
（実施例２３：脊髄傷害モデル）
化合物Ａが、効力評価のために、ラットの背側片側切断モデル（Ｇｕｔｈ，Ｌ．他（１９８０）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、５２：７３〜８６）および打棒モデル（Ｓｃｈｅｆｆ、Ｓ．Ｗ．（２００３）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ、２０：１７９〜１９３）の両方において試験された。これらのモデルは、脊髄傷害の分野では広く使用されており、脊髄傷害が持続しているヒトにおいて見出される病理学的局面の多くを複製する。ラットはＴ８における実験的脊髄傷害にさらされ、化合物Ａがその直後に与えられた。運動障害を評価するための行動試験が損傷後に行われた。実験が終了した時、動物は屠殺され、脊髄が組織病理学的分析のために集められた。その後、化合物の投与が行動機能の改善をもたらしているかどうかを明らかにするために、比較が化合物Ａ処置動物と非処置動物との間で行われた。傷害部位における組織の組織学的評価もまた、薬物処置群および薬物非処置群において行われた。具体的には、行動測定の後で、それぞれの動物に由来する脊髄組織を得て、連続した横方向の組織断面を、抗神経フィラメント抗体、または炎症性マーカー特異的抗体（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα））および誘導型形態の一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）に特異的な抗体のいずれかで染色し、その後、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）コンジュゲート化二次抗体とインキュベーションした。
【０２５４】
（実験プロトコル）
メスのラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、２５０ｇ〜３００ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入した。脊髄傷害前の１週間、動物は慣らされ、かつ、運動行動試験、すなわち、ＢＢＢ試験（Ｂｅａｔｔｉｅ  Ｂａｓｓｏ  Ｂｒｅｓｎａｈａｎ法）（Ｂａｓｓｏ，Ｄ．Ｍ．他（１９９５）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ、１２（１）；１〜２１）についてのベースライン測定が行われた。
【０２５５】
ＢＢＢスコアは、２１段階の脊髄傷害後の運動回復を表す２１ポイントでの尺度である。この尺度は、傷害後の出現時間に従ってランク付けされるスコア化された行動の特異な組合せに基づいている。スコアは３つの部分に分けることができる：０〜８、これらのスコアは後肢関節の随意運動を強調する；８〜１４、これらのスコアは、徐々に良くなる前肢−後肢の協調を伴う立ち上がりおよび足踏みを表す；１５〜２１、これらのスコアは、より大きい強度、ならびに、より良好な足設置およびバランスを示す。それぞれのスコアは行動の特異な組合せを表しており、これにより、曖昧でない序数的尺度が提供される。この尺度が表４に記載される。
【０２５６】
毎週、ラットは、基準となる開放地（壁を有するプラスチック製たらい）に入れられ、訓練を受けた調査者によって２方向から数分間にわたって観察された。運動特性は、採点用シートに印が付けられ、最終スコアは観察者の一致した意見を表す。詳細な評価者間の信頼性分析により、経験を有する観察者は、尺度において１ポイント未満の標準偏差を達成し得ることが示される。すべてのスコア付けが、盲検的に、すなわち、個々のラットが受けている処置を知らない人々によって行われた。処置は、分析の間中、秘匿にされていた。
【０２５７】
【表４−１】
2006514056.tif 000013
【０２５８】
【表４−２】
2006514056.tif 000014
（脊髄傷害手法）
手術当日、動物は、加熱された手術表面に置かれ、Ｔ７脊椎の椎弓切除が行われた。露出させると、脊髄（Ｔ７脊椎に対応するＴ８）が、背側の片側切除または下への打撲のいずれかからなる傷害にさらされた。背側脊髄傷害研究が下記に要約される。
【０２５９】
（１４日間の背側片側切断研究（ＳＣＩ研究番号１））
１つの研究（ＳＣＩ研究番号１）において、動物は、背側表面から１．５ｍｍの損傷からなる背側の片側切断の損傷を受けた。これは１４日間の研究であった。この研究の結果は、図１５において見出され得るが、化合物Ａの投与は、ＢＢＢスコアの増大によって示されるように、神経学的機能の著しい改善をもたらしたことを明らかにした。
【０２６０】
（２１日間の過度な背側の片側切断研究（ＳＣＩ研究番号２））
別の研究が、過度な背側の片側切断を使用して２１日間にわたって行われた（ＳＣＩ研究番号２）。この研究では、動物は、背側表面から２ｍｍの深さである損傷を受けた。これは、損傷が背側表面から１．５ｍｍでしかない通常的な背側片側切断モデルよりも重い傷害を表す。ＳＣＩ研究番号１およびＳＣＩ研究番号２では、化合物Ａの第１の処方物（下記参照）が使用された。この研究の結果は、図１６において見出され得るが、２０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の用量での化合物Ａの投与は、ＢＢＢスコアの増大によって示されるように、神経学的機能の著しい改善をたらしたことを明らかにした。
【０２６１】
（５週間の過度な背側の片側切断研究（ＳＣＩ研究番号３））
第３の研究（ＳＣＩ研究番号３）が行われた。これは、化合物Ａの第２の処方物（下記参照）を使用する５週間の研究であった。この研究の結果は、図１７において見出され得るが、これもまた、２０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の用量での化合物Ａの投与は、ＢＢＢスコアの増大によって示されるように、神経学的機能の著しい改善をもたらしたことを明らかにした。
【０２６２】
（１４日間の打撲研究（ＳＣＩ研究番号４））
第４の研究が、脊髄に対する打撲を受け、その後、ビヒクルまたは化合物Ａのいずれかが２０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の用量で投与されたラットにおいて行われた。機能的な神経学的結果の評価が、１４日間にわたってＢＢＢスコアを使用して行われた。図１８に示される結果は、著しい効果がこの特定の研究では観測されなかったことを明らかにしている。これに対する理由は現時点では不明である。
【０２６３】
（ＴＮＦ−αおよびｉＮＯＳを検出するための手順）
傷害部位における組織の組織学的評価もまた、薬物処置群および薬物非処置群の両方において行われた。具体的には、行動測定の後で、それぞれの動物に由来する脊髄組織を得て、連続した横方向の組織断面を、１：２５もしくは１：５０で希釈されたヤギ抗ラットＴＮＦ−α抗体（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ）、または、１：５００希釈でのマウス抗ラットｉＮＯＳ抗体のいずれかで染色し、その後、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）コンジュゲート化ロバ抗ヤギＩｇＧ（ＴＮＦ−α評価の場合）またはＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）コンジュゲート化ヤギ抗マウスＩｇＧ（ｉＮＯＳ評価の場合）のいずれかで染色した。手順は下記の通りである：スライドを５５℃で２５分間ベーキング処理して、透過処理緩衝液（１ＸＴＢＳ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ）において洗浄し、１ＸＰＢＳにおける５％正常ロバ血清、１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎを用いて非特異的な結合についてブロッキング処理する。スライドを一次抗体と４℃で一晩インキュベーションして、ＴＢＳにおいて洗浄し（１０分、３回）、その後、二次Ａｂと室温で２時間インキュベーションする。切片をＴＢＳにおいて洗浄し（１０分、３回）、ｄｄＨ２Ｏに浸し、ＦｌｕｏｒｏｍｏｕｎＧで覆う。
【０２６４】
（化合物Ａの調製物および投薬）
化合物Ａの２つの調製物が作製され、比較された。第１の処方物は、化合物を７５％ＰＥＧ２００および２５％ｄＨ２Ｏに溶解し、その後、水浴において超音波処理して、化合物の懸濁物を作製することによって調製された。この処方物は、ＳＣＩ研究番号１、同２および同４のために使用された。第２の処方物は、最初に化合物をエタノールに溶解し、その後、ＰＥＧ４００およびｄＨ２Ｏで希釈して、５０％ＰＥＧ４００、２５％ＥＴＯＨおよび２５％ｄＨ２Ｏの最終処方物にすることによって調製された。この処方物はＳＣＩ研究番号３において使用された。化合物Ａは手術後１時間目に腹腔内投与され、投薬が、１日に２回（ＢＩＤ）、２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤの用量レベル（１日の総用量：４０ｍｇ／ｋｇ／日）または５０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤの用量レベル（１日の総用量：１００ｍｇ／ｋｇ／日）で５日間にわたって繰り返された。
【０２６５】
（結果）
化合物Ａ、および運動機能に対するその効果の評価
運動機能が、ＢＢＢスコアによって、すなわち、３週間までにわたって３日〜７日の間隔で１〜２１の序数的尺度によって評価された。ＢＢＢ行動試験は手術後の１日目から始まり、手術後の５週間まで毎週、続けられた。結果は、化合物Ａが、５日間にわたる１日に２回の腹腔内投与が行われる７５％ＰＥＧ２００に処方されて２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤ（４０ｍｇ／ｋｇ／日）を受けた動物において運動機能を改善したことを示した。
【０２６６】
この化合物は、過度な背側の片側切断モデルにおいてＢＢＢ運動試験に対する確固たる急性効果および５週間までの長期間の効果を明らかにした（図１７）。この特定の実験は、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、５０％ＰＥＧ４００、２５％ＥＴＯＨおよび２５％ｄＨ２Ｏからなる処方物において投与することによって行われた。投薬が手術後１時間目に腹腔内に与えられ、１日に２回で５日間にわたって続けられた。
【０２６７】
本明細書中に示されるように、２つの異なる処方物において、化合物Ａは、ＢＢＢスコアの増大によって示されるような片側切断モデルにおける神経学的機能の著しい改善を明らかにした。
【０２６８】
薬物処置群とビヒクルコントロール群との間での運動機能の著しい差は、ＳＣＩに対する打撲モデルでは観測されなかった（図１８）。その一方で、炎症性マーカーが薬物処置群では低下していた（図２１）。２つのＳＣＩモデルの間における運動機能に対する薬物効力に関して観測された差についての理由は、現時点では不明であるが、結果の違いは、片側切断モデルと比較した場合、打撲傷害モデルにおける傷害の性質が異なるためであり得ると推測することができる。
【０２６９】
（組織病理学的分析の結果）
図１９Ａおよび図１９Ｂならびに図２０Ａおよび図２０Ｂに示されるように、化合物Ａで処置された動物から得られた脊髄組織（Ｂ）は、ビヒクルコントロール（非処置）動物と比較して、著しくより大きい神経線維密度を示した。具体的には、図１９Ａおよび図１９Ｂは、中心点の上の側方の白質において特に、薬物処置動物とコントロール動物との間での顕著な差を示している。さらに、中心点の尾側の切片における腹側の白質において、薬物処置動物とコントロール動物との間にもまた顕著な差が存在した。
【０２７０】
図２１に示されるように、炎症性マーカーのＴＮＦαおよびｉＮＯＳが、打撲傷害後において、非処置のコントロール群（それぞれ、パネルＣおよびパネルＡ）と比較したとき、化合物Ａで処置された動物における皮質脊髄路の領域において減少していた（それぞれ、パネルＤおよびパネルＢ）。
【０２７１】
（脊髄傷害モデルにおける結論）
本明細書中に示されるような結果は、実験的脊髄傷害モデルでの神経学的回復における化合物Ａの有益な効果を裏付けている。これらの結果は急性であり、かつ長く持続している。低下した炎症性マーカーが、この回復に関連して見出される。
【０２７２】
（実施例２４：マウス、ラットおよびリスザルにおける化合物Ａの血液脳傾向）
化合物Ａの血液−脳分布が、血液および脳組織における化合物Ａの濃度を投薬後の特定の時間において測定することによって、マウス、ラットおよびリスザルにおいて評価された。ラットおよびマウスには、３０ｍｇ／ｋｇの１回のｐｏ用量が投与された。リスザルには、１日に２回の１０ｍｇ／ｋｇのｐｏ用量の化合物Ａが屠殺前の合計で５週間にわたって投与された。化合物Ａについての脳対血液比率は、下記の表４に示されるように、血液脳関門の浸透が大きいことを示している。
【０２７３】
【表５】
2006514056.tif 000015
注：時点あたりの動物の数：ラットおよびマウス、ｎ＝５；サル、ｎ＝１２。脳は組織サンプルの取り出し前に灌流されなかった。
ａサルはまた、７日目に生理的食塩水または１．０ｍｇ／ｋｇもしくは２．０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰの１回のｓｃ注射を受けた。
【０２７４】
（結果：）
表５における結果から、化合物Ａおよび本発明の化合物は、実質的な様式および量で血液脳関門を横断することができることを明らかにしていることが明らかである。そのような能力は、中でも、脳を伴うか、または脳に局在化される傷害および機能不全（例えば、ＴＢＩなど）に対する効果的な処置を提供するために迅速に作用し得る薬剤の著しい指標および特徴であり、それにより、本発明の化合物の治療活性をさらに明らかにしている。
【０２７５】
前記の記載から、本発明の組成物および方法における様々な改変および変化が当業者にはもたらされる。添付されている請求項の範囲に含まれるすべてのそのような改変は、本発明に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２７６】
【図１】図１：３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｎが経口投与されたラットにおける時間の関数とする化合物Ｎの血漿濃度を示すグラフ。
【図２】図２：化合物Ａが、マウスモデルにおいてタキソール誘導の痛みを妨げる活性を有することを示すグラフ。
【図３】図３：タキソール誘導の機械的異疼痛に対する化合物Ａの痛覚消失効果を示すグラフ。白四角：ビヒクルコントロールとして２０グラム（体重）あたり１００ｍＬの７５％ＰＥＧ−２００をｉ．ｐ．投与により受けたマウス（Ｎ＝９）。斜線四角：５０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物Ａをｉ．ｐ．投与により受けたマウス（Ｎ＝８）。機械的異疼痛の阻害が、化合物投薬後の１時間、６時間、２４時間および４８時間において測定された。足引込み応答パーセントが、０．６グラムのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ番号３．８４）を使用して評価された。誤差バーは＋／−ＳＥＭを表す。
【図４】図４：タキソールによる神経障害性痛みのマウスモデルにおける化合物Ａの痛覚消失効果を調べるための用量応答研究の結果を示すグラフ。ビヒクルコントロール群、Ｎ＝９、マウス体重２０ｍｇあたり１００ｕＬの９％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／１％ＥＴＯＨ／９０％生理的食塩水がｉ．ｐ．により投与された；５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａ：Ｎ＝１０；１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａ：Ｎ＝１０；および２０ｍｇ／ｋｇの用量：Ｎ＝１０。異なる用量での薬物が動物にｉ．ｐ．により投与された。応答パーセントが、投薬後の１時間、３時間、６時間および２４時間の時点において、０．６グラムの力でのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ番号＝３．８４）を使用して測定された。ベースラインが、動物がタキソールにさらされる前に得られ、タキソール処置後２１日目での足引込み応答が測定された。誤差バーは＋／−ＳＥＭを表す。
【図５】図５：タキソール誘導の神経障害性痛みのマウスモデルにおける化合物Ａの長期間投薬の結果を示すグラフ。各群（ビヒクルコントロール、５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ／ｋｇ／日）における１２匹の動物はビヒクルまたは異なる用量での薬物のいずれかを受けた。薬物またはビヒクルは、１日あたり１回の服用として、午前中に１２日間連続したｉ．ｐ．注射により投与された。足引込みパーセントが、週末である７日目および７日目を除く試験期間中毎日、薬物注射前（前）および薬物注射後３時間（後）にｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（０．６グラム）を使用して評価された。タキソール処置が夕方前に経過期間中を通して続けられた。誤差バーは＋／−ＳＥＭを表す。
【図６】図６：ラットモデルにおけるタキソール誘導の神経障害性痛みに対する化合物Ａの用量応答。１５日間のタキソール処置の後、ラットは無作為に４つの群に割り振られた。ビヒクルコントロール群（Ｎ＝６）は１ｍｌ／ｋｇの１％メチルセルロースを受けた；６匹のラットが化合物Ａを２０ｍｇ／ｋｇの用量で受け、７匹のラットが化合物Ａを５０ｍｇ／ｋｇの用量で受け、７匹のラットが５０／ｋｇのガバペンチンを陽性コントロールとして受けた。ビヒクルまたは薬物は経口胃管給餌（ｐ．ｏ．）によって投与された。足引込み閾値が、１組のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用するアップ・ダウン測定によって、投薬後の１時間、２時間、３時間、６時間および２４時間において得られた。誤差バーは＋／−ＳＥＭを表す。
【図７】図７：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号１から得られる認知試験の結果。ＳＶ＝擬似ビヒクル；ＳＤ＝擬似薬物；ＩＶ＝受傷ビヒクル；ＩＤ＝受傷薬物。
【図８】図８：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号１から得られる複合ニューロスコアの結果。ＳＶ＝擬似ビヒクル；ＳＤ＝擬似薬物；ＩＶ＝受傷ビヒクル；ＩＤ＝受傷薬物。
【図９】図９：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号１から得られるビームバランス試験の結果。ＳＶ＝擬似ビヒクル；ＳＤ＝擬似薬物；ＩＶ＝受傷ビヒクル；ＩＤ＝受傷薬物。
【図１０】図１０：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号１から得られる回転ポール試験の結果。ＳＶ＝擬似ビヒクル；ＳＤ＝擬似薬物；ＩＶ＝受傷ビヒクル；ＩＤ＝受傷薬物。
【図１１】図１１：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤおよび２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号２から得られる認知試験結果の結果。ＩＶ＝受傷ビヒクル；ＳＶ＝擬似ビヒクル。
【図１２】図１２：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤおよび２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号２ら得られる複合ニューロスコアの結果。ＩＶ＝受傷ビヒクル；ＳＶ＝擬似ビヒクル。
【図１３】図１３：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤおよび２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号２から得られるビームバランス試験の結果。ＩＶ＝受傷ビヒクル；ＳＶ＝擬似ビヒクル。
【図１４】図１４：ラットにおける流体叩打傷害モデルにおいて化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤおよび２０ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤで使用する研究番号２におけるＣＡ３細胞カウント数および損傷体積の結果。
【図１５】図１５：Ｔ８片側切断の１４日間の研究の結果；ラットにおける背側の片側切断損傷（背側表面から１．５ｍｍの深さ）の後でのＢＢＢスコアの平均値。
【図１６】図１６：Ｔ８の過度な片側切断の２１日間の研究の結果；ラットにおける過度な背側の片側切断損傷（背側表面から２ｍｍの深さ、これは先の片側切断よりも重傷な傷害を表す）の後でのＢＢＢスコアの平均値。
【図１７】図１７：Ｔ８の過度な片側切断の５週間の研究の結果；ラットにおける５週間までの過度な背側の片側切断損傷の後でのＢＢＢスコアの平均値。
【図１８】図１８：打撲モデルの結果。ラットにおける打撲による脊髄傷害の後でのＢＢＢスコアの平均値。
【図１９】図１９：横方向での脊髄断面（損傷の中心から２ｍｍ上側）における神経フィラメントの免疫組織化学。
【図２０】図２０：横方向での脊髄断面（損傷の中心から２ｍｍ上側）における神経フィラメントの免疫組織化学。
【図２１】図２１：打撲傷を受けた脊髄の断面における炎症性マーカー（ＴＮＦαおよびｉＮＯＳ）についての免疫組織化学（傷害後７２時間、中心から２ｍｍ尾側）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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