(57)【要約】  生分解性の材料からなり、生体内に留置後に生体にメカニカルストレス及び慢性的な炎症を発生させず、かつ、生体内で必要な強度及び伸びを有し、外力による破損及び亀裂が生じ難い生体内留置物を提供することを課題とする。  解決手段は、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体を主成分とする生分解性物質からなる本体部を有する生体内留置物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体を主成分とする生分解性物質からなる本体部を有する生体内留置物。
【請求項２】
前記生分解性物質が、生物学的生理活性物質を含有する請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項３】
前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が粉体であり、この粉体の生物学的生理活性物質が前記生分解性物質中で分散している請求項２に記載の生体内留置物。
【請求項４】
前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している請求項２又は３に記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記本体部の表面に、前記生物学的生理活性物質を含有する薬剤放出層を有する請求項１〜４のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項６】
前記薬剤放出層が更に生分解性ポリマーを含有する請求項５に記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記薬剤放出層が２以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記生分解性ポリマーを含む層を含む請求項６に記載の生体内留置物。
【請求項８】
前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である請求項１〜７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体である請求項１〜８のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において６５〜７５℃の間に第１の融解ピークを有し、２００〜２５０℃の間に第２の融解ピークを有するポリ乳酸複合体である請求項１〜９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記ポリ乳酸複合体が、ＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定される破断強度が７０ＭＰａ以上であり、破断伸度が１５％以上であり、ヤング率が１００ＭＰａ以上であるポリ乳酸複合体である請求項１〜１０のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１２】
前記ポリ乳酸複合体が、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体である請求項１〜１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１３】
前記交互積層法が、マイクロオーダー薄膜を形成して行う交互積層法である請求項１２に記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記マイクロオーダー薄膜の厚さが１μｍ〜５００μｍである請求項１３に記載の生体内留置物。
【請求項１５】
前記マイクロオーダー薄膜の間に、前記生物学的生理活性物質を含有する請求項１３又は１４に記載の生体内留置物。
【請求項１６】
前記本体部の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状である請求項１〜１５のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１７】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項２〜１６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１８】
前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項６〜１７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１９】
前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体である請求項１８に記載の生体内留置物。
【請求項２０】
ステントである請求項１〜１９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項２１】
外径を２．１ｍｍから３．０ｍｍへ拡張した後、１ｍｍ圧縮したときのラジアルフォースがステント長１０ｍｍあたり１３０〜５００ｇｆである請求項２０に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の生体内留置物としては、ステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等、様々なものが挙げられるが、以下においては例としてステントを挙げて説明する。【０００３】
まず、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。【０００４】
ＰＴＣＡとは、患者の脚又は腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回から複数回膨らませる手技である。
これにより、病変部の血管内腔は拡張され血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。【０００５】
ステントは、このような再狭窄を予防する方法において用いるものとして検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管や他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。そして、それらの多くは、金属材料又は高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防及びその低減化を狙ったものであるが、このようなステントの留置のみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。【０００６】
そこで、近年、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の生物学的生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの生物学的生理活性物質を放出させ、再狭窄率の低減化を図る方法が提案されている。
例えば、特許文献１には、金属（タンタル等）又は生体安定性又は生体吸収性のポリマー（ポリラクティックアシッド等）からなるステント本体の表面に、生分解性高分子と治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが記載されている。
また、特許文献２には、金属（ステンレス等）又は高分子からなるステント本体の表面に薬剤層を設け、更にこの薬剤層の表面に生分解性高分子層を設けたステントが記載されている。【０００７】
しかしながら、これら特許文献１、２に記載されている金属製のステントは、半永久的にステント本体が生体内に留置されることになる。したがって、その表面の生分解性高分子が生体内で分解されて薬剤が放出された後、ステント本体の血管壁に対するメカニカルストレスに起因した慢性的な炎症が起こる可能がある。これは特許文献１、２に記載されている金属製ステントに限定されるものではなく、タンタルやステンレス等の金属材料や生分解し難い高分子を使用している全てのステントにおける問題点である。
これに関連して、非特許文献１には、高分子層が半永久的に生体内に留置されることによって、慢性的に炎症が持続する可能性がある上に、高分子の劣化によって再狭窄が誘発される恐れがあるばかりか、血栓症を併発する恐れさえあることが報告されている。【０００８】
一方、特許文献１に記載されているポリラクティックアシッド等の生体安定性又は生分解性ポリマーからなるステントや、特許文献３に記載されているような生体吸収性ポリマーであるポリＬ乳酸からなるステントは、生体内で分解・消失するので、長期間生体内に留置されて血管壁にメカニカルストレスを与えて慢性的な炎症が起こることはほとんどない。また、血管は加齢により徐々に蛇行していくが、ステントが消失すれば残った内皮細胞の層がこの蛇行運動に良好に追随できる。従って、生体への侵襲がない又は小さいステントを提供し得る。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】ＷＯ０１/０６７９９０パンフレット
【非特許文献１】Renu Virmani ect.、Mechanism of Late In-Stent Restenosis After Implantation of a Paclitaxel Derivate-Eluting Polymer Stent System in Humans、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」、２００２、ＶＯＬ１０６、ｐ２６４９−２６５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、特許文献１に記載されているポリラクティックアシッド等からなるステントや、特許文献３に記載されているようなポリＬ乳酸からなるステントは、強度及び伸びが低く、病変部に留置しても何らかの外力により破損する可能性があった。また、ラジアルフォースが低くなるため留置後にステントが病変部から脱落する可能性があった。
更に、ステントへのバルーンカテーテルに対するかしめ力（クリンピングフォース）が低いため、病変部のデリバリー時にステントがバルーンカテーテルから脱落する可能性があった。【００１０】
上記ではステントを例に挙げたが、このような強度低下等の問題はステントに限らず、生分解性を有する生体内留置物に共通する問題である。【００１１】
したがって、本発明の目的は、生分解性の材料からなり、生体内に留置後に生体にメカニカルストレス及び慢性的な炎症を発生させず、かつ、生体内で必要な強度及び伸び（伸度）を有し、外力による破損及び亀裂が生じ難い生体内留置物を提供することにある。
また、このような生体内留置物であって、更に、必要なクリンピングフォースやラジアルフォースを有し、病変部へのデリバリー時のバルーンカテーテルからの脱落や留置後の脱落などが生じ難い生体内留置物（生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置するステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等の生体内留置物）を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は上記の課題を解決することを目的に鋭意検討し、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とを特定の範囲で含有し、更にそれらが特定の構造を形成しているポリ乳酸複合体を主成分とする生分解性物質からなる本体部を有する生体内留置物が、上記の課題を解決することを見出した。【００１３】
すなわち、本発明は次の（１）〜（２１）である。
（１）Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体を主成分とする生分解性物質からなる本体部を有する生体内留置物。
（２）前記生分解性物質が、生物学的生理活性物質を含有する上記（１）に記載の生体内留置物。
（３）前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が粉体であり、この粉体の生物学的生理活性物質が前記生分解性物質中で分散している上記（２）に記載の生体内留置物。
（４）前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している上記（２）又は（３）に記載の生体内留置物。【００１４】
（５）前記本体部の表面に、前記生物学的生理活性物質を含有する薬剤放出層を有する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の生体内留置物。
（６）前記薬剤放出層が更に生分解性ポリマーを含有する上記（５）に記載の生体内留置物。
（７）前記薬剤放出層が２以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記生分解性ポリマーを含む層を含む上記（６）に記載の生体内留置物。【００１５】
（８）前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（９）前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１０）前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において６５〜７５℃の間に第１の融解ピークを有し、２００〜２５０℃の間に第２の融解ピークを有するポリ乳酸複合体である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１１）前記ポリ乳酸複合体が、ＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定される破断強度が７０ＭＰａ以上であり、破断伸度が１５％以上であり、ヤング率が１００ＭＰａ以上であるポリ乳酸複合体である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の生体内留置物。【００１６】
（１２）前記ポリ乳酸複合体が、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１３）前記交互積層法が、マイクロオーダー薄膜を形成して行う交互積層法である上記（１２）に記載の生体内留置物。
（１４）前記マイクロオーダー薄膜の厚さが１μｍ〜５００μｍである上記（１３）に記載の生体内留置物。
（１５）前記マイクロオーダー薄膜の間に、前記生物学的生理活性物質を含有する上記（１３）又は（１４）に記載の生体内留置物。【００１７】
（１６）前記本体部の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状である上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１７）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（２）〜（１６）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１８）前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（６）〜（１７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１９）前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体である上記（１８）に記載の生体内留置物。【００１８】
（２０）ステントである上記（１）〜（１９）のいずれかに記載の生体内留置物。
（２１）外径を２．１ｍｍから３．０ｍｍへ拡張した後、１ｍｍ圧縮したときのラジアルフォースがステント長１０ｍｍあたり１３０〜５００ｇｆである上記（２０）に記載のステント。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、生分解性の材料からなり、生体内に留置後に生体にメカニカルストレス及び慢性的な炎症を発生させず、かつ、生体内で必要な強度及び伸びを有し、外力による破損及び亀裂が生じ難い生体内留置物を提供することができる。
また、このような生体内留置物であって、更に、必要なクリンピングフォースやラジアルフォースを有し、病変部へのデリバリー時のバルーンカテーテルからの脱落や留置後の脱落などが生じ難い生体内留置物（生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置するステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等の生体内留置物）を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した他の拡大横断面図である。
【図４】図４は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した他の拡大横断面図である。
【図５】図５は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図６】図６は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した他の拡大横断面図である。
【図７】図７は、実施例５のブタ冠動脈内ステント埋め込み後病理像を示す拡大写真（４０倍）である。
【図８】図８は、比較例９のブタ冠動脈内ステント埋め込み後病理像を示す拡大写真（４０倍）である。
【図９】図９は、比較例１１のブタ冠動脈内ステント埋め込み後病理像を示す拡大写真（４０倍）である。
【符号の説明】
【００２１】
１    ステント（ステント本体）
２    線状部材
１１  要素
１２  環状ユニット
１３  連結部材
１０  ステント本体
２０  ポリ乳酸複合体
３０  粉体の生物学的生理活性物質
３２  生物学的生理活性物質を含む層
４０  生分解性ポリマー
４２  生分解性ポリマーを含む層
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明は、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体を主成分とする生分解性物質からなる本体部を有する生体内留置物である。【００２３】
ここで、本発明の生体内留置物は本体部を有するものであるが、本体部そのものであってその他の部分を有さないものであってもよい。つまり、本発明の生体内留置物は、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体を主成分とする生分解性物質からなる生体内留置物であってもよい。その場合であっても本発明の範囲内である。
したがって、本発明の生体内留置物としては、例えば、前記生分解性物質からなるステントや、前記生分解性物質からなるステント本体（本体部）の表面に薬剤等を塗布したステントが挙げられる。その他の本発明の生体内留置物の態様については後述する。【００２４】
初めに、本発明で用いるポリ乳酸複合体について説明する。
本発明で用いるポリ乳酸複合体は、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸との複合体である。そして、この複合体において、これらのポリ乳酸はステレオコンプレックス構造を形成している。
ここでステレオコンプレックス構造とは、Ｄ体及びＬ体のような鏡像異性体の関係にある高分子同士がファンデルワールス力により相互に作用して、構造的フィッティングを生じてなる立体構造である。【００２５】
ステレオコンプレックス構造は、アイソタクチックとシンジオタクチックとのような立体規則性を持つ高分子においても形成し得る。
ステレオコンプレックスを形成する例としては、ポリ乳酸以外に、ポリ-γ-ベンジルグルタメート，ポリ-γ-メチルグルタメート，ポリ-ｔｅｒｔ-ブチレンオキサイド，ポリ-ｔｅｒｔ-ブチルエチレンサルフィド，ポリ-α-メチルベンジルメタクリレート，ポリ-α-メチル-α-エチル-β-プロピオラクトン，β-１,１-ジクロロプロピル-β-プロピオラクトンなどが知られている。【００２６】
また、本発明で用いるポリ乳酸複合体において、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸との質量比は４５：５５〜５５：４５である。この質量比は５０：５０であることが好ましい。
このような質量比であって、かつ、上記のようなステレオコンプレックス構造を有するポリ乳酸複合体は強度及び伸度が顕著に高く、これを用いてなる生体内留置物は生体内で破損し難い。また、このようなポリ乳酸複合体は、外力により伸びた後であっても強度を保持するので、前記ポリ乳酸複合体を用いてなるステント等の生体内留置物（生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置するステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等の生体内留置物）は、例えば病変部へバルーンカテーテル等を用いて挿入し、その部位に留置するために拡張し伸びた後であっても、その形状を保持するために必要なラジアルフォースを有する。
なお、ここでいうＤ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸との質量比は、前記ポリ乳酸複合体を製造する際に用いた各々の質量比をいう。【００２７】
また、前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量は１，０００〜１，０００，０００であることが好ましく、２，０００〜７００，０００であることがより好ましく、５，０００〜４００，０００であることが更に好ましい。
また、前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において６５〜７５℃の間に第１の融解ピーク（すなわちガラス転移温度）を有し、２００〜２５０℃の間に第２の融解ピーク（すなわち融点）を有するものであることが好ましい。ここで、示差走査熱量測定はＮ２ガス気流下、５℃／ｍｉｎの昇温速度で測定するものとする。島津製作所社製ＤＴ−５０を好ましく用いることができる。
前記ポリ乳酸複合体が、このような範囲の重量平均分子量である場合や、このような融解ピークを有する場合は、このポリ乳酸複合体の強度及び伸度が更に高くなり、これを用いてなる生体内留置物は生体内で更に破損し難くなる。また、このようなポリ乳酸複合体を用いてなるステント等の生体内留置物は、更に高いラジアルフォースを有することとなる。【００２８】
また、前記ポリ乳酸複合体が、ＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定される破断強度が７０ＭＰａ以上であり、破断伸度が１５％以上であり、ヤング率が１００ＭＰａ以上であるポリ乳酸複合体であることが好ましい。
ここで、破断強度は、７５ＭＰａ以上であることがより好ましく、８０ＭＰａ以上であることが更に好ましい。上限は特に限定されないが５００ＭＰａ以下であることが好ましい。
また、破断伸びは、２０％以上であることがより好ましく、３０％以上であることが更に好ましい。上限は特に限定されないが２００％以下であることが好ましい。
また、ヤング率は、５００ＭＰａ以上であることがより好ましく、１，０００ＭＰａ以上であることが更に好ましい。上限は特に限定されないが５０，０００ＭＰａ以下であることが好ましい。
これらの値がこのような範囲のポリ乳酸複合体を用いてなる生体内留置物は、生体内で更に破損し難くなるので好ましい。また、このようなポリ乳酸複合体を用いてなるステント等の生体内留置物は、更に高いラジアルフォースを有することとなるので好ましい。
なお、以下において「破断強度」、「破断伸度」、「ヤング率」と記した場合、全てＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定された方法（１／５スケールの２号試験片を使用）で測定されたものを意味する。【００２９】
また、前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体であることが好ましい。
これは、前記ポリ乳酸複合体をそのガラス転移温度以上、融点以下の温度で延伸すると、非晶部分の分子が延伸方向に引き伸ばされ結晶化度が増すとともに、分子が延伸方向に配向するので、延伸方向の引張強度や引張弾性率が大きくなるからである。【００３０】
また、前記ポリ乳酸複合体は、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体であることが好ましい。更に、この交互積層法は、マイクロオーダー薄膜を形成して行う交互積層法であることが好ましい。更に、前記マイクロオーダー薄膜の厚さは１μｍ〜５００μｍであることが好ましく、１０μｍ〜４００μｍであることがより好ましく、５０μｍ〜３００μｍであることが更に好ましい。
この交互積層法により製造された前記ポリ乳酸複合体は、強度及び伸びが特に良好となるので、このポリ乳酸複合体を用いてなる生体内留置物は、生体内で更に破損し難くなる。また、このようなポリ乳酸複合体を用いてなるステント等の生体内留置物は、更に高いラジアルフォースを有することとなるので好ましい。【００３１】
ここで交互積層法とは、基板をＤ体ポリ乳酸溶液及びＬ体ポリ乳酸溶液に交互に浸漬することによって薄膜を作製する方法である。このような交互積層法を適用することにより、バルク（溶液）中よりも効率よくステレオコンプレックス構造のポリ乳酸複合体を形成できる。
具体的には、例えば、Ｄ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、Ｌ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液とを準備し、ＰＦＡ（四フッ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂）等の基板を各溶液に交互に浸漬・乾燥を繰り返す方法が挙げられる。
本発明において前記ポリ乳酸複合体は、従来法であるキャスト法等によって製造することもできる。しかし、この場合、交互積層法と比較してステレオコンプレックス構造が形成される確率が低くなる。キャスト法の場合はステレオコンプレックス構造ではない構造、例えば単独結晶が形成される確率が比較的高くなってしまうが、交互積層法で製造した場合であると、ステレオコンプレックス構造を通常９０％以上程度の割合で形成することができる。【００３２】
本発明において生分解性物質は、このようなポリ乳酸複合体を主成分とする。
ここで「主成分」とは質量％で６０質量％以上含有することを意味する。つまり、本発明において生分解性物質は前記ポリ乳酸複合体を６０質量％以上含有する。この生分解性物質は前記ポリ乳酸複合体を７０質量％以上含有することが好ましく、８０質量％以上含有することが更に好ましい。【００３３】
また、前記生分解性物質は、生物学的生理活性物質を含有することが好ましい。本発明の生体内留置物を生体内に留置した後、その生体内で分解していく過程で、生物学的生理活性物質を放出し、この生分解に伴う炎症反応や再狭窄をこの生物学的生理活性物質で抑制することができるからである。【００３４】
また、前記生分解性物質おける前記生物学的生理活性物質の含有率は特に限定されないが、１〜４０質量％含有することが好ましく、１０〜３０質量％含有することが更に好ましい。【００３５】
また、この生物学的生理活性物質は、少なくともその一部が粉体であることが好ましくい。そして、この粉体の生物学的生理活性物質は前記生分解性物質中で分散していることが好ましい。本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、前記生物学的生理活性物質が一定の速度で放出され易いからである。【００３６】
また、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合していることが好ましい。本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、ポリ乳酸複合体の分解と同時に生物学的生理活性物質が、より一定の速度で放出され易いことにより、炎症反応をより抑制することができる。【００３７】
また、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、前記交互積層法により形成した前記マイクロオーダー薄膜の間に含有されていることが好ましい。更に、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合していることが更に好ましい。本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、ポリ乳酸複合体の分解と同時に生物学的生理活性物質が、より一定の速度で放出され易いからである。【００３８】
このような生物学的生理活性物質としては、本発明の生体内留置物を生体内の病変部に留置した際に、所望の効果、例えば再狭窄を抑制する効果を奏するものであれば特に限定されない。
例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質を好ましく例示できる。前記生物学的生理活性物質は、これらからなる群から選ばれる少なくとも１つであることがより好ましい。【００３９】
ここで、抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
また、免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
また、抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。【００４０】
また、抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
また、抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。【００４１】
また、ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
また、カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
また、抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
また、抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。【００４２】
また、抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β-カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
また、レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
また、チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。
また、抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。【００４３】
更に、生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。【００４４】
このように前記生分解性物質は前記ポリ乳酸複合体を主成分とし、前記生物学的生理活性物質を含有することが好ましいが、これら以外に、生体に安全な生分解する成分（以下、「残部成分」ともいう。）を含有してもよい。
このような残部成分としては、例えば、前記ポリ乳酸複合体のようなステレオコンプレックス構造を有さないポリ乳酸（Ｄ体ポリ乳酸の単体、Ｌ体ポリ乳酸の単体、Ｄ体とＬ体との（共）重合体等）、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１つである混合物や化合物（共重合体等）が挙げられる。これらの中でもポリ乳酸及び／又はポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体を好ましく用いることができる。【００４５】
このような生分解性物質を調整する方法は特に限定されない。
例えば、この生分解性物質が粉体の生物学的生理活性物質を含有する場合であれば、前記ポリ乳酸複合体と、この粉体の生物学的生理活性物質と、前記残部成分とを、公知の方法、例えばミキサーを用いた混合方法や、各成分を溶融して混練する方法や、各成分をペースト状にして混練する方法等を適用して混合して調製することができる。
また、例えば、この生分解性物質が生物学的生理活性物質を含有し、この前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している場合であれば、例えば、予め末端に水酸基やカルボキシル基を持つＤ体及びＬ体ポリ乳酸から前記ステレオコンプレックス構造のポリ乳酸複合体を作成し、この末端の官能基をマイクロイニシエーターとして前記生物学的生理活性物質をエステル化やアミド化する方法が挙げられる。他にも、前記生物学的生理活性物質の特定の官能基を開始点としてラクチドを成長させ、前記ステレオコンプレックス構造を有するポリ乳酸複合体を形成する方法を適用して調製することができる。【００４６】
また、例えば、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、前記交互積層法により形成した前記マイクロオーダー薄膜の間に含有されている場合であれば、例えば、Ｄ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、Ｌ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、前記生物学的生理活性物質を溶解させた溶液とを準備し、ＰＦＡ（四ふっ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂）等の基板を各溶液に順に浸漬し、乾燥を繰り返す方法で調製することができる。【００４７】
また、例えば、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、前記交互積層法により形成した前記マイクロオーダー薄膜の間に含有されており、更に、この生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、このマイクロオーダー薄膜の前記ポリ乳酸複合体と化学結合している場合であれば、例えば、Ｄ体ポリ乳酸と前記生物学的生理活性物質とをエステル結合やアミド結合で化学結合させたものをアセトニトリルに溶解させた溶液と、Ｌ体ポリ乳酸と前記生物学的生理活性物質とをエステル結合やアミド結合で化学結合させたものをアセトニトリルに溶解させた溶液とを準備し、ＰＦＡ（四ふっ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂）等の基板を各溶液に交互に浸漬し乾燥させる操作を繰り返す方法で調製することができる。【００４８】
本発明の生体内留置物はこのような生分解性物質からなる本体部を有する。
この本体部は、後述する本発明の生体内留置物における主要部である。
例えば、本発明の生体内留置物が、前記生分解性物質からなるステント本体の表面に薬剤等を塗布したステントである場合、ここでいうステント本体が本発明でいう本体部に相当する。
この本体部の形状は、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることが好ましい。理由は、血管等の生体内の管腔に容易に留置することができるためである。【００４９】
また、この本体部の製造方法は特に限定されず、例えば公知の方法によって製造することができる。
例えば、この本体部がステントの本体である場合であれば、前記生分解性物質を繊維状とした後、円筒状に編み上げる方法や、前記生分解性物質から管状体を成形し、これに細孔を設ける方法が挙げられる。【００５０】
本発明の生体内留置物はこのような生分解性物質からなる本体部を有し、更に、その本体部の表面に、前記生物学的生理活性物質を含有する薬剤放出層を有することが好ましい。
理由は、本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内でこの薬剤放出層が分解していく過程で、生物学的生理活性物質が放出されるので、再狭窄や生分解に伴う炎症反応をこの生物学的生理活性物質で抑制することができるからである。
ここで、生物学的生理活性物質は、前記生分解性物質が含有してもよいものと同様の種類、性状等のものを用いることができる。【００５１】
また、この薬剤放出層は、更に生分解性ポリマーを含有することが好ましい。理由は、本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内でこの薬剤放出層が分解していく過程で、前記生物学的生理活性物質が放出される速度を適度に調整することが容易になるからである。
ここで、生分解性ポリマーは、前記ポリ乳酸複合体であってもよく、その他のポリ乳酸であってもよく、また、前記生分解性物質が含有してもよい前記残部成分であってもよい。
つまり、この生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸（前記ポリ乳酸複合体を含み、それ以外のポリ乳酸（Ｄ体ポリ乳酸の単体、Ｌ体ポリ乳酸の単体、Ｄ体とＬ体との（共）重合体等）でもよい）、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体を好ましく例示できる。これらからなる群から選ばれる少なくとも１つである生分解性ポリマーであることが好ましい。更に、この生分解性ポリマーが、ポリ乳酸及び／又はポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体であることが更に好ましい。理由は、所望の強度や分解速度を設定することができるからである。【００５２】
また、前記薬剤放出層は、本発明の生体内留置物の性能を損なわない範囲で、前記生分解性ポリマー及び前記生物学的生理活性物質以外の残部として、その他成分を含有してもよい（以下、「その他成分」ともいう。）。このようなその他成分としては、例えば、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリ乳酸−トリメチレンカーボネート共重合体、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート共重合体等が挙げられる。【００５３】
このような薬剤放出層において前記生物学的生理活性物質の含有率は特に限定されず、病変部の状態や用いる前記生物学的生理活性物質の種類等を考慮して調整することができるが、１〜９９質量％であることが好ましく、３０〜７０質量％であることが更に好ましい。
また、前記薬剤放出層が、更に前記生分解性ポリマーを含有する場合であれば、前記生分解性ポリマーと前記生物学的生理活性物質との含有率の比は、９９：１〜１：９９であることが好ましく、７０：３０〜３０：７０であることが更に好ましい。
また、前記薬剤放出層における前記その他成分の含有率は４０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることが更に好ましい。また、０質量％、つまり含有していなくてもよい。【００５４】
また、前記薬剤放出層が２以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記生分解性ポリマーを含む層を含むことが好ましい。つまり、前記薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記生分解性ポリマーを含む層の２つの層及び他の層からなることが好ましい。
更に、前記薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記生分解性ポリマーを含む層の２つの層からなることが好ましい。
更に、前記薬剤放出層において、前記生物学的生理活性物質を含む層が本体部側に存在し、その上面に前記生分解性ポリマーを含む層が存在することが好ましい。
前記薬剤放出層が２以上の層からなる場合、本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内でこの薬剤放出層が分解していく過程で、生物学的生理活性物質が一定速度で放出されやすい。【００５５】
ここで前記生物学的生理活性物質を含む層は、前記生物学的生理活性物質と、前記生分解性ポリマー及び／又は前記その他成分とからなる層である。ここで前記生物学的生理活性物質と、前記生分解性ポリマー及び／又は前記その他成分との質量比は１０：９０〜９０：１０であることが好ましい。
また、前記生分解性ポリマーを含む層は、前記生分解性ポリマー及び前記その他成分からなる層である。ここで前記その他成分の含有率は３０質量％以下であることが好ましく、２０質量％以下であることが更に好ましい。【００５６】
前記薬剤放出層が、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記生分解性ポリマーを含む層以外の層を有する場合、それらの層は前記その他成分からなる層であってもよい。
なお、これらの層の積層の順は特に限定されない。
また、これらの層は、各々複数存在してもよい。【００５７】
また、このような薬剤放出層の厚さは特に限定されず、前記本体部の表面に保持させる前記生物学的生理活性物質の量、種類や生体内留置物の種類等、諸条件を考慮して適宜決めることができる。例えば、本発明の生体内留置物がステント、人工血管、ステントグラフトのような、生体外から生体内の病変部へデリバリーする操作が特に必要な生体内留置物である場合であれば、その到達性（デリバリー性）が良好であり、かつ、前記生物学的生理活性物質を所望の量含有させることができる程度の厚さであればよい。この厚さは１〜１００μｍであることが好ましく、１〜５０μｍであることがより好ましく、１〜２０μｍであることが更に好ましい。【００５８】
また、前記薬剤放出層が２以上の層からなる場合は、それら全ての層の合計の厚さがこのような範囲であることが好ましい。そして、前記生物学的生理活性物質を含む層の厚さは１〜１００μｍであることが好ましく、１〜１５μｍであることがより好ましく、３〜７μｍであることが更に好ましい。また、前記生分解性ポリマーを含む層の厚さは１〜７５μｍであることが好ましく、１〜２５μｍであることがより好ましく、１〜１０μｍであることが更に好ましい。【００５９】
このような薬剤放出層を前記本体部の表面に形成する方法は特に限定されず、例えば公知の方法を適用することができる。
例えば、上記のような比で前記生物学的生理活性物質と前記生分解性ポリマーとを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させ溶液を作る。次に、この溶液をスプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法により前記本体部の表面に塗布するか、又はこの溶液中に前記本体部を浸漬し、その後溶媒を揮発させる。
この方法は、前記生分解性ポリマーと前記生物学的生理活性物質とを容易に溶解させる溶媒（例えばアセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン）が、用いる前記本体部の表面を容易に濡らすことが可能である場合に、好ましく適用することができる。【００６０】
また、例えば、前記生物学的生理活性物質を融解させて前記本体部の表面に塗布等してもよい。【００６１】
このような方法で前記薬剤放出層を前記本体部の表面に形成することができる。前記その他成分を含有する場合であっても同様である。各層の厚さは溶液の濃度やスプレー等による塗布量により適宜調整することができる。【００６２】
このように本発明の生体内留置物は、前記生分解性物質からなる前記本体部を有し、好ましくは前記本体部の表面に前記薬剤放出層を有する生体内留置物である。【００６３】
このような本発明の生体内留置物の種類は特に限定されない。一定期間生体内に存在した後に消失してもよく、強度や伸びが必要な生体内留置物であればよい。
例えば、ステント、カバードステント、コイル、マイクロコイル、人工血管、人口骨、シールド、ワイヤ編物、クリップ、栓である。
また、例えば、中空器官及び／又は管系（尿管、胆管、尿道、子宮、食道、気管支）内の内腔支持機能を有するものである。
また、例えば、中空空間接続、管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材である。
また、例えば、組織インプラント又は組織トランスプラントを一時的に固定するための固定又は支持装置である。
また、例えば、整形外科用インプラント（ボルト、釘、ワイヤ、プレート、関節等）である。
また、例えば、ステントグラフト、血管吻合デバイス、血管止血デバイス、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などである。
これらの大きさ等は適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。【００６４】
このような中でも、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置するステント等の生体内留置物（ステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等）であることが好ましい。更に、このような中でもステントであることが好ましい。理由は、病変部へのデリバリーや留置が容易に行えるためである。【００６５】
更に、このステントは、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであってもよく、その大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、ステントの肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、ステント本体の肉厚として１〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が更に好ましい。【００６６】
また、そのステントの形状は、例えば、図１に示すものが挙げられる。
図１において、ステント本体１は、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
図１に示す態様において、ステント本体１は、線状部材２からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体（ステント）１は、このような構成により、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体（ステント）１は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。【００６７】
ステント本体１が線状部材２で構成される場合、ステント本体１を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材２の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。【００６８】
なお、上記に示したステント１は一態様に過ぎず、線状部材２からなり、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。【００６９】
また、本発明の生体内留置物がステントである場合、外径を２．１ｍｍから３．０ｍｍへ拡張した後、１ｍｍ圧縮したときのラジアルフォースが、ステント長１０ｍｍあたり、１３０〜５００ｇｆであるステントであることが好ましい。
このようなラジアルフォースを有するステントは、病変部に確実に留置することができるという効果を奏するので好ましい。
なお、通常、ラジアルフォースは、ステント長さに概ね正比例する。【００７０】
このように、本発明は、前記生分解性物質からなる前記本体部を有し、好ましくは前記本体部の表面に前記薬剤放出層を有する生体内留置物である。
したがって、本発明の生体内留置物の断面を示すと、例えば次に示す図２〜６のようになる。【００７１】
本発明の生体内留置物が図１に示したステントである場合を例に挙げ、そのＡ−Ａ線断面図及びＢ−Ｂ線断面図について、いくつかの態様を説明する。
図２〜４は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した場合の拡大横断面図である。
図２は、図１に示したステント１が、粉体の生物学的生理活性物質３０を分散した状態で含むポリ乳酸複合体２０からなる生分解性物質からなる生体内留置物である態様の場合の断面図である。
また、図３は、図１に示したステント１が、前記生分解性物質からなるステント本体１０を有し、この表面に、生物学的生理活性物質を含む層３２と生分解性ポリマーを含む層４２とからなる薬剤放出層を有する生体内留置物である態様の場合の断面図である。
また、図４は、図１に示したステント１が、前記生分解性物質からなるステント本体１０を有し、この表面に、粉体の生物学的生理活性物質３０が分散した生分解性ポリマー４０からなる薬剤放出層を有する生体内留置物である態様の場合の断面図である。【００７２】
次に、図５、６は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した場合の拡大横断面図である。
図５は、図３で示したものと同様の態様の場合を示すものである。
また、図６は、図４で示したものと同様の態様の場合を示すものである。
【実施例】
【００７３】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞
Ｌ−ポリ乳酸（ＡＰＩ社製、１００Ｌ０１０５）ペレット（以下、「ＰＬＬＡ」ともいう）と、発酵法により合成したＤ−ポリ乳酸（以下、「ＰＬＤＡ」ともいう）とを、予め５０℃に調整したアセトニトリル溶液中にそれぞれ別々に溶解させ、その後ＰＬＬＡ：ＰＬＤＡ＝５０：５０の割合になるように、それらを混合させた。ここで、ＰＬＬＡとＰＬＤＡとの合計濃度が２０ｍｇ/ｍｌとなるようにした。
次に、その溶液をＰＦＡシャーレに入れ、厚さ１５０μｍのキャストフィルムを作製した。その後、このフィルムを８０℃の温浴中で一軸延伸させた。この時の延伸倍率は４倍とした。延伸により得られたフィルムの厚さは１００μｍであった。そして、この延伸させたフィルムをＪＩＳ  Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。ここでフィルムは１/５スケールの２号形試験片に打ち抜いたものを用いた。
結果を第１表に示す。【００７４】
＜実施例２、３＞
実施例２では、実施例１において５０：５０としたＰＬＬＡ：ＰＬＤＡの比を４５：５５とし、その他は全て同様とした試験を行った。
実施例３では、実施例１において５０：５０としたＰＬＬＡ：ＰＬＤＡの比を５５：４５とし、その他は全て同様とした試験を行った。
結果を第１表に示す。【００７５】
【表１】
2007119423.tif 000002
【００７６】
＜比較例１＞
５０質量％のＬ−ポリ乳酸と５０質量％のＤ−ポリ乳酸との共重合体（ＡＰＩ社製 １００Ｄ０６５）ペレット（以下、「ＤＬ−ＰＬＡ」ともいう）を、予め２３℃に調整したアセトン中に溶解させた。ここで、アセトン中の共重合体濃度が５％となるようにした。
次に、その溶液をＰＦＡシャーレに入れ、厚さ１５０μｍのキャストフィルムを作製した。その後、このフィルムを８０℃の温浴中で一軸延伸させた。この時の延伸倍率は４倍とした。延伸により得られたフィルムの厚さは１００μｍであった。そして、この延伸させたフィルムをＪＩＳ  Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。ここでフィルムは１/５スケールの２号形試験片に打ち抜いたものを用いた。
結果を第２表に示す。【００７７】
＜比較例２〜７＞
比較例２〜７では、実施例１において５０：５０としたＰＬＬＡ：ＰＬＤＡの比を７０：３０（比較例２）、３０：７０（比較例３）、６０：４０（比較例４）、４０：６０（比較例５）、１００：０（比較例６）、０：１００（比較例７）とし、その他は全て同様とした試験を行った。
結果を第２表に示す。【００７８】
【表２】
2007119423.tif 000003
【００７９】
＜実施例４＞
実施例１と同じ方法で作製し、延伸させたキャストフィルムを５０ｍｍ×７ｍｍの大きさの長方形にカットし、これを直径約２ｍｍ、長さ５０ｍｍの円筒状に丸めた。そして、これを直径２．４ｍｍ、長さ６０ｍｍのポリテトラフルオロエチレン製のシュリンクチューブの中に挿入した。次に、そのキャストフィルムからなる円筒の中に、更に、直径１．５ｍｍ、長さ７０ｍｍのＰＴＦＥチューブ（ｃｈｕｋｏｈ社製、ＡＷＧ−１７）を挿入した。
このようにして作製した３層構造のチューブ（内側からＰＴＦＥチューブ、キャストフィルムからなる円筒、シュリンクチューブ）を、予め２００℃に昇温したオーブン内で１時間加熱して、直径２．１ｍｍ、肉厚１００μｍのパイプを得た（なお、この加熱により、パイプにはアニール処理が施された）。
そして、このパイプをエキシマレーザー（住友重機械社製、ＳＰＬ４００Ｈ）により、図１と同じ形状であって、外径２．１ｍｍ、長さ１０ｍｍ、厚み（肉厚）１００μｍであるステントを加工した。【００８０】
次に、抗癌剤であるラパマイシン（以下、「ＲＭ」ともいう）と、生分解性ポリマーであるポリ乳酸−ポリグリコール酸（組成比（質量比）：８５−１５）共重合体（以下、「ＰＬＧＡ」ともいう）とを、質量比が１：１になるように溶解したテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」ともいう）溶液（合計濃度１質量％）を用意し、上記のように加工したステントの表面にスプレー（マイクロスプレーガン−II、ＮＯＲＤＳＯＮ社製）により噴霧した。そして、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＧＡとの混合物が１０μｍの厚さで前記ステントの表面に塗布されていることを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて確認した。
そして、このステントを外径３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ社製、アラシ）で拡張し、その後、このステントを１ｍｍ内側へ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を測定した。
この結果、ラジアルフォースは１９８ｋｇｆであった。【００８１】
＜実施例５＞
実施例４のステントを経皮的にブタ冠動脈内に１ヶ月間留置し、病理評価を行なった。
図７に示すように、１ヶ月経過してもそれほど顕著な狭窄は認められず、次の式から求める％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ）は３５．５％であった。【００８２】
＜％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ）算出方法＞
％ＡＳ＝（新生内膜面積）／（内弾性板面積）  ×１００  （％）【００８３】
＜比較例８＞
比較例１と同じ方法により作製したキャストフィルムを用い、実施例４と同じステントを作製し、同じ測定を行った。
この結果、ラジアルフォースは１０３ｋｇｆであった。【００８４】
＜比較例９＞
比較例８のステントを経皮的にブタ冠動脈内に１ヶ月間留置し、病理評価を行なった。
図８に示すように、１ヶ月経過すると弱いラジアルフォースに起因すると思われるネガティブリモデリングが認められ、％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ）も９７．３％であった。【００８５】
＜比較例１０＞
比較例４と同じ方法により作製したキャストフィルムを用い、実施例４と同じステントを作製し、同じ測定を行った。
この結果、ラジアルフォースは１１６ｋｇｆであった。【００８６】
＜比較例１１＞
比較例１０のステントを経皮的にブタ冠動脈内に１ヶ月間留置し、病理評価を行なった。
図９に示すように、１ヶ月経過すると弱いラジアルフォースに起因すると思われるネガティブリモデリングが認められ、％Ａｒｅａ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ（％ＡＳ）も９５．１％であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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