(57)【要約】腎障害（腎炎、腎症、腎硬化症、腎不全等）、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障、微小血管障害、皮膚障害等）、心血管系疾患（心筋梗塞、心肥大、心不全、動脈硬化症、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、高血圧症、収縮期高血圧症、血管形成術後の再狭窄等）、脳代謝障害（アルツハイマー病、パーキンソン病等）、透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化、老人性白内障等の治療薬または予防薬として有用な一般式（Ｉ）：2007026962.tif 000016［式中、Ａは、下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）または（Ａ４）2007026962.tif 000017で表される基を示し；その他の各記号は、明細書記載と同意義である。］で表される新規なフェニレン誘導体、並びにその薬理上許容される塩およびエステルを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2007026962.tif 000012
［式中、
Ａは、下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）または（Ａ４）
2007026962.tif 000013
で表される基を示し；
Ｂは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基を示し；
Ｘは、単結合またはＣ６−１０アリーレン基を示し；
Ｙ１は、カルボニル、スルホニルまたは単結合を示し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキレン基または単結合を示し；
Ｙ３は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｙ４は、メチンまたは窒素原子を示し；
Ｙ５は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｒ１は、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のへテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環−Ｃ１−６アルキル基（該複素環−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）または
Ｃ１−６脂肪族アシル基（該Ｃ１−６脂肪族アシル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）
を示し；
Ｒ２は、水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ３は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ３−７シクロアルカンを形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示し；
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１０は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって４乃至１０員含窒素複素環（該含窒素複素環は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示す。
但し、
（１）Ｒ１がＣ１−８アルキル基であり、かつＹ１が単結合である場合、Ｂは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基であり、
（２）Ｙ２がメチレンである場合、Ｒ６およびＲ７は共に水素原子ではなく、
（３）Ｒ１が無置換のＣ１−８アルキル基である場合、Ｙ１はカルボニルではなく、
（４）Ｒ１が無置換のＣ１−６脂肪族アシル基である場合、Ｙ１は単結合ではない。
（置換基群α）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基およびニトロ基。
（置換基群β）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
2007026962.tif 000014
［式中、
Ａは、下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）または（Ａ４）
2007026962.tif 000015
で表される基を示し；
Ｂは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基を示し；
Ｘは、単結合またはＣ６−１０アリーレン基を示し；
Ｙ１は、カルボニル、スルホニルまたは単結合を示し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキレン基または単結合を示し；
Ｙ３は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｙ４は、メチンまたは窒素原子を示し；
Ｙ５は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｒ１は、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環−Ｃ１−６アルキル基（該複素環−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基または
Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ２は、水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ３は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ３−７シクロアルカンを形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示し；
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１０は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって４乃至１０員含窒素複素環（該含窒素複素環は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示す。
但し、
（１）Ｒ１がＣ１−８アルキル基であり、かつＹ１が単結合である場合、Ｂは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基であり、
（２）Ｙ２がメチレンである場合、Ｒ６およびＲ７は共に水素原子ではなく、
（３）Ｒ１が無置換のＣ１−８アルキル基である場合、Ｙ１はカルボニルではなく、
（４）Ｒ１が無置換のＣ１−６脂肪族アシル基である場合、Ｙ１は単結合ではない。
（置換基群α）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基およびニトロ基。
（置換基群β）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、かつＸがＣ６−１０アリーレン基である、請求項１または２記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｘがフェニレンである、請求項３記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｂが２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、かつＸが単結合である、請求項１または２記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ａが上記一般式（Ａ１）で表される基であって、Ｒ２が、水素原子またはカルボキシル基である、請求項１または２記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ａが上記一般式（Ａ２）で表される基であって、かつＲ３が、水素原子またはＣ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、請求項１で定義された置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）である、請求項１または２記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
Ａが上記一般式（Ａ３）で表される基であって、Ｙ３が、カルボニルまたは単結合であり、かつＲ８およびＲ９が、同一または異なってそれぞれ水素原子またはカルボキシル基である、請求項１または２記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ａが上記一般式（Ａ４）で表される基であって、Ｙ５が、カルボニルまたは単結合であり、かつＲ１１およびＲ１２が、同一または異なってそれぞれ水素原子またはカルボキシル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（実施例１）、
３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル｝アミノ｝安息香酸（実施例６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例７）、
５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例８）、
５−［４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸（実施例１０）、
３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１１）、
５−｛４−〔２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１５）、
５−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例１７）、
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１８）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）アミノ｝安息香酸（実施例１９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）アミノ｝安息香酸（実施例２０）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２１）、
３−｛Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２２）、
３−｛Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２３）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−スルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２４）、
３−｛Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２５）、
３−｛Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（実施例２７）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（実施例２８）、
３，３−ジメチル−１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例２９）、
１’−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸（実施例３０）、
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３３）、
３−｛Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル｝アミノ｝安息香酸（実施例３６）、
３−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル〕アミノ｝安息香酸（実施例６３）、および
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例６８）
から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、腎障害、脳代謝障害または心血管系疾患の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
心血管系疾患が、心筋梗塞、心肥大、心不全、動脈硬化症、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、高血圧症、収縮期高血圧症または血管形成術後の再狭窄である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
腎障害が、腎炎、腎症、腎硬化症または腎不全である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
脳代謝障害が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、糖尿病合併症の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病合併症が、腎症、網膜症、白内障、神経障害、微小血管障害または皮膚障害である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
糖尿病合併症が、腎症である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、透析アミロイドーシスの予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、老化により引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２１】
老化により引き起こされる疾患が、老人性白内障である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するＡＧＥｓ産生抑制剤。
【請求項２３】
腎障害、脳代謝障害、心血管系疾患、糖尿病合併症、透析アミロイドーシスまたは老化により引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬を製造するための、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
【請求項２４】
糖尿病性腎症の予防または治療のための医薬を製造するための、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
【請求項２５】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、腎障害、脳代謝障害、心血管系疾患、糖尿病合併症、透析アミロイドーシスまたは老化により引き起こされる疾患の予防または治療方法。
【請求項２６】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖尿病性腎症の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニレン誘導体、並びにその薬理上許容される塩およびエステルに関する。
また、本発明は、アドバンスト・グリケーション・エンド・プロダクツ（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ＡＧＥｓ）産生抑制作用等を有するフェニレン誘導体並びにその薬理上許容される塩およびその薬理上許容されるエステルに関する。
更に、本発明は、フェニレン誘導体並びにその薬理上許容される塩およびその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する、腎障害（腎炎、腎症、腎硬化症、腎不全等）、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障、微小血管障害、皮膚障害等）、心血管系疾患（心筋梗塞、心肥大、心不全、動脈硬化症、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、高血圧症、収縮期高血圧症、血管形成術後の再狭窄等）、脳代謝障害（アルツハイマー病、パーキンソン病等）、透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老人性白内障、老化等の治療剤または予防剤に関する。
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬または治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防または治療のための医薬組成物、上記疾病の予防または治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、または上記化合物の薬理的な有効量を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＧＥｓは、主に糖尿病性腎症病変部において高血糖や酸化ストレスに伴い形成された反応性カルボニル化合物が蛋白を修飾することにより形成されることが知られている。ＡＧＥｓが関与する疾患としては、
１）糖尿病合併症である腎症、神経障害、網膜症、白内障、微小血管障害および皮膚障害、
２）心血管系疾患である心筋梗塞、心肥大、心不全、動脈硬化症、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、高血圧症、収縮期高血圧症、および血管形成術後の再狭窄（特にＰＴＣＡ後の再狭窄）、
３）透析合併症である透析アミロイドーシスおよび腹膜透析患者における腹膜硬化症、
４）脳代謝障害であるアルツハイマー病、パーキンソン病、
５）リウマチ性関節炎、
６）日光弾性線維症、
７）老化、
８）老人性白内障、
９）腎障害である腎不全、腎炎、腎症、腎硬化症等が知られている。
その他、糖尿病の場合、血管内皮由来の血管拡張がＡＧＥｓによって障害されること、ＡＧＥｓが腎硬化を促進させること等が報告されている（例えば、ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）（ニュージーランド）６４巻５号、ｐ４５９−７０（２００４年）、特開２００４−３００１５３号公報および国際公開第０２／０８３１２７号パンフレット参照）。
一方、従来、糖尿病性腎症の治療には、腎保護作用（蛋白尿抑制・腎機能低下抑制）を有する薬剤が使用されており、そのような薬剤の中で大規模臨床試験で薬効が示されたのは、降圧剤であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）やアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）のみである（例えば、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（英国）第３２９巻、ｐ１４５６−１４６２（１９９３年）参照）。しかし、ＡＲＢやＡＣＥＩは降圧作用を有することから、高血圧を伴わないような患者への有用性は未だ解明されておらず、また現状の薬剤だけで糖尿病性腎症進展を抑制していくのは困難とされている。そのため、降圧作用を伴わない強力な腎保護薬の開発が現在強く望まれている。
近年、ＡＲＢやＡＣＥＩの中の数種の薬剤がＡＧＥｓの産生を阻害すること、また、ＡＲＢやＡＣＥＩの腎保護作用が降圧作用とは独立して発揮されることが証明された。さらに、腎障害が血圧よりもむしろ腎臓組織ＡＧＥｓ量に依存すること、ＡＲＢの投与により腎保護作用とともにＡＧＥｓ量が著明に低下することも明らかとなってきている。
以上より、糖尿病性腎症においては、組織ＡＧＥｓ量が有力な障害の指標となり得ることから、ＡＧＥｓ産生を特異的に抑制する薬剤は、降圧作用を伴わない強力な腎保護薬となると考えられる。
本発明のフェニレン誘導体と共通する部分構造を有し、ＡＧＥｓ産生抑制作用を示す化合物で開示されているものがある（例えば、国際公開第０２／０８３１２７号パンフレット参照）。しかし、これらの化合物は、フェニレンに単結合またはＣ６−１０アリーレン基を介して−ＣＨ２−Ａが結合していない点で本発明化合物と異なる。
また、本発明のフェニレン誘導体と共通する部分構造を有し、腎炎抑制作用を示す化合物で開示されているものがある（例えば、特開平１０−３１０５２４号公報、特開平７−５３５５１号公報参照）。しかし、これらの化合物は、フェニレンに単結合またはＣ６−１０アリーレン基およびメチレンを介して結合している基が本発明の化合物とは異なり（本発明の化合物では基Ａに対応する）、また本発明の化合物のようなＡＧＥｓ産生抑制作用を有することの示唆もない。
また、本発明のフェニレン誘導体と共通する部分構造を有し、ＡＧＥｓ産生抑制作用を示す化合物で開示されているものがある（例えば、国際公開第２００５／０３０７３７号パンフレット参照）。しかし、これらの化合物は、フェニレンに単結合またはＣ６−１０アリーレン基およびメチレンを介して結合している基が本発明の化合物とは異なる（本発明の化合物では基Ａに対応する）。
本発明者等は、降圧作用を有さず、副作用の少ない優れた糖尿病合併症（特に、腎症）の予防薬または治療薬の開発を目的として鋭意研究を行い、新規フェニレン誘導体が優れたＡＧＥｓ産生抑制効果および腎保護作用を有し、糖尿病合併症（特に、腎症）、心血管系疾患、脳代謝障害等を改善することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、腎障害（腎炎、腎症、腎硬化症、腎不全等）、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障、微小血管障害、皮膚障害等）、心血管系疾患（心筋梗塞、心肥大、心不全、動脈硬化症、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、高血圧症、収縮期高血圧症、血管形成術後の再狭窄等）、脳代謝障害（アルツハイマー病、パーキンソン病等）、透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化、老人性白内障等の治療薬または予防薬として有用な新規なフェニレン誘導体、並びにその薬理上許容される塩およびエステルを提供する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、以下の通りである。
［１］一般式（１）：
2007026962.tif 000002
［式中、
Ａは、下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）または（Ａ４）
2007026962.tif 000003
で表される基を示し；
Ｂは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基を示し；
Ｘは、単結合またはＣ６−１０アリーレン基を示し；
Ｙ１は、カルボニル、スルホニルまたは単結合を示し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキレン基または単結合を示し；
Ｙ３は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｙ４は、メチンまたは窒素原子を示し；
Ｙ５は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｒ１は、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環−Ｃ１−６アルキル基（該複素環−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）または
Ｃ１−６脂肪族アシル基（該Ｃ１−６脂肪族アシル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）
を示し；
Ｒ２は、水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ３は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ３−７シクロアルカンを形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示し；
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１０は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって４乃至１０員含窒素複素環（該含窒素複素環は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示す。
但し、
（１）Ｒ１がＣ１−８アルキル基であり、かつＹ１が単結合である場合、Ｂは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基であり、
（２）Ｙ２がメチレンである場合、Ｒ６およびＲ７は共に水素原子ではなく、
（３）Ｒ１が無置換のＣ１−８アルキル基である場合、Ｙ１はカルボニルではなく、
（４）Ｒ１が無置換のＣ１−６脂肪族アシル基である場合、Ｙ１は単結合ではない。
（置換基群α）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基およびニトロ基。
（置換基群β）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［２］一般式（Ｉ）：
2007026962.tif 000004
［式中、
Ａは、下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）または（Ａ４）
2007026962.tif 000005
で表される基を示し；
Ｂは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基を示し；
Ｘは、単結合またはＣ６−１０アリーレン基を示し；
Ｙ１は、カルボニル、スルホニルまたは単結合を示し；
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキレン基または単結合を示し；
Ｙ３は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｙ４は、メチンまたは窒素原子を示し；
Ｙ５は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示し；
Ｒ１は、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環−Ｃ１−６アルキル基（該複素環−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基または
Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ２は、水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ３は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ３−７シクロアルカンを形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示し；
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１０は、
水素原子、
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基（該複素環基は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を示し；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、下記置換基群βから選択される基、カルボキシル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基を示し；
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって４乃至１０員含窒素複素環（該含窒素複素環は、下記置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）を形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、下記置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されていても良い）を示す。
但し、
（１）Ｒ１がＣ１−８アルキル基であり、かつＹ１が単結合である場合、Ｂは２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基であり、
（２）Ｙ２がメチレンである場合、Ｒ６およびＲ７は共に水素原子ではなく、
（３）Ｒ１が無置換のＣ１−８アルキル基である場合、Ｙ１はカルボニルではなく、
（４）Ｒ１が無置換のＣ１−６脂肪族アシル基である場合、Ｙ１は単結合ではない。
（置換基群α）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基およびニトロ基。
（置換基群β）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６脂肪族アシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［３］Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、かつＸがＣ６−１０アリーレン基である、［１］または［２］記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［４］Ｘがフェニレンである、［３］記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［５］Ｂが２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、かつＸが単結合である、［１］または［２］記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［６］Ａが上記一般式（Ａ１）で表される基であって、Ｒ２が、水素原子またはカルボキシル基である、［１］または［２］記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［７］Ａが上記一般式（Ａ２）で表される基であって、かつＲ３が、水素原子またはＣ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、請求項１で定義された置換基群βから選択される基で１乃至５個置換されていても良い）である、［１］または［２］記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［８］Ａが上記一般式（Ａ３）で表される基であって、Ｙ３が、カルボニルまたは単結合であり、かつＲ８およびＲ９が、同一または異なってそれぞれ水素原子またはカルボキシル基である、［１］または［２］記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［９］Ａが上記一般式（Ａ４）で表される基であって、Ｙ５が、カルボニルまたは単結合であり、かつＲ１１およびＲ１２が、同一または異なってそれぞれ水素原子またはカルボキシル基である、［１］記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［１０］３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（実施例１）、
３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル｝アミノ｝安息香酸（実施例６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例７）、
５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例８）、
５−［４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸（実施例１０）、
３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１１）、
５−｛４−〔２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１５）、
５−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例１７）、
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１８）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）アミノ｝安息香酸（実施例１９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）アミノ｝安息香酸（実施例２０）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２１）、
３−｛Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２２）、
３−｛Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２３）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−スルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２４）、
３−｛Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２５）、
３−｛Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（実施例２７）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（実施例２８）、
３，３−ジメチル−１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例２９）、
１’−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸（実施例３０）、
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３３）、
３−｛Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル｝アミノ｝安息香酸（実施例３６）、
３−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル〕アミノ｝安息香酸（実施例６３）、および
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例６８）
から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル。
［１１］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医薬。
［１２］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、腎障害、脳代謝障害または心血管系疾患の予防または治療のための医薬組成物。
［１３］心血管系疾患が、心筋梗塞、心肥大、心不全、動脈硬化症、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、高血圧症、収縮期高血圧症または血管形成術後の再狭窄である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］腎障害が、腎炎、腎症、腎硬化症または腎不全である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］脳代謝障害が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、糖尿病合併症の予防または治療のための医薬組成物。
［１７］糖尿病合併症が、腎症、網膜症、白内障、神経障害、微小血管障害または皮膚障害である、［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］糖尿病合併症が、腎症である、［１６］に記載の医薬組成物。
［１９］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、透析アミロイドーシスの予防または治療のための医薬組成物。
［２０］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、老化により引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬組成物。
［２１］老化により引き起こされる疾患が、老人性白内障である、［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するＡＧＥｓ産生抑制剤。
［２３］腎障害、脳代謝障害、心血管系疾患、糖尿病合併症、透析アミロイドーシスまたは老化により引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬を製造するための、［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
［２４］糖尿病性腎症の予防または治療のための医薬を製造するための、［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
［２５］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、腎障害、脳代謝障害、心血管系疾患、糖尿病合併症、透析アミロイドーシスまたは老化により引き起こされる疾患の予防または治療方法。
［２６］［１］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖尿病性腎症の予防または治療方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明において、「ＡＧＥｓ」とは、糖が蛋白質のアミノ基と非酵素的に反応し、シッフ塩基・アマドリ化合物を経て形成する化合物であり、ペントシジン、カルボキシメチルリジン、ピラリン等が同定されている。
本発明において、「Ｃ６−１０アリーレン基」とは、炭素原子を６乃至１０個有する２価の芳香族炭化水素基であり、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、１，８−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，４−ナフチレン等が挙げられる。
Ｘにおいては、好適にはフェニレンである。
本発明において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素原子数１個乃至６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１−エチル−１，２−エチレン、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
Ｙ２においては、好適にはＣ１−３アルキレン基であり、より好適にはメチレン、エチレンである。
本発明において、「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素原子数１個乃至８個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｔｅｒｔ−オクチル、２−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１においては、
（１）Ｙ１がスルホニル基の場合、好適にはＣ１−６アルキル基であり、より好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、さらに好適にはメチル、ブチルである。
（２）Ｙ１が単結合またはカルボニル基の場合、好適にはＣ４−８アルキル基であり、より好適にはブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルであり、さらに好適にはペンチルである。
Ｒ３においては、好適にはＣ１−５アルキル基であり、より好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルである。
Ｒ６およびＲ７においては、好適にはＣ１−３アルキル基であり、より好適にはメチル、エチル、プロピルである。
Ｒ１０においては、好適にはＣ１−４アルキル基であり、より好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチルである。
Ｒ１３およびＲ１４においては、好適にはＣ１−３アルキル基であり、より好適にはメチル、エチルである。
本発明において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子数１個乃至６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
置換基βにおいては、好適にはＣ１−３アルキル基であり、より好適にはメチル、エチルである。
本発明において、「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素原子数６個乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられる。
Ｒ１においては、好適にはＣ６−１０アリール基であり、より好適にはフェニル、ナフチルである。
Ｒ３においては、好適にはＣ６−１０アリール基であり、より好適にはフェニル、ナフチルである。
Ｒ４およびＲ５においては、好適にはＣ６−１０アリール基であり、より好適にはフェニルである。
Ｒ１０においては、好適にはＣ６−１０アリール基であり、より好適にはフェニルである。
置換基βにおいては、好適にはＣ６−１０アリール基であり、より好適にはフェニルである。
本発明において、「Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基」とは、上記の「Ｃ６−１４アリール基」が上記の「Ｃ１−６アルキル基」に結合した基であり、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、５−フェニルヘキシル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、アントリルメチル、フェナントリルメチル、アセナフチレニルメチル等が挙げられる。
Ｒ１においては、好適にはＣ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル基であり、より好適にはベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチルエチル）である。
本発明において、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル等の不飽和複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル等の、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基でもよい。また、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾイソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾオキサゾリル、チアゾイソキサゾリル、チアゾチアゾリル、チアゾイソチアゾリル、チアゾピリジル等の、上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基でもよい。
Ｒ１においては、好適には窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基（該複素環はベンゼン環と縮合していても良い）であり、より好適にはピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリルである。
Ｒ３においては、好適には窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基（該複素環はベンゼン環と縮合していても良い）であり、より好適にはピリジル、キノリルである。
Ｒ１０においては、好適には窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基（該複素環はベンゼン環と縮合していても良い）であり、より好適にはピリジル、キノリルである。
置換基βにおいては、好適には窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基（該複素環はベンゼン環と縮合していても良い）であり、好適にはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジルである。当該複素環基は、上記「Ｃ１−６アルキル基」で１乃至３個置換されていても良い。
本発明において、「４乃至１０員含窒素複素環」としては、上記の「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基」を構成する環のうち、少なくとも１つの窒素を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環であり、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等の不飽和複素環；アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等の、上記不飽和複素環が部分的にもしくは完全に還元された環でもよい。また、インドール、インドリン、ベンズイミダゾール、ピロロピロール、ピロロオキサゾール、ピロロチアゾール、ピロロピリジン、フロピロール、チエノピロール、イミダゾピロール、イミダゾイミダゾール、イミダゾオキサゾール、イミダゾイソキサゾール、イミダゾチアゾール、イミダゾイソチアゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピラジン等の、上記不飽和複素環同士が縮合した環またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した環でもよい。
Ｒ１３およびＲ１４においては、好適にはイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、インドール環であり、より好適にはピロリジン、ピペリジン、モルホリン環である。
本発明において、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環−Ｃ１−６アルキル基」とは、上記の「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至１０員複素環基」が上記の「Ｃ１−６アルキル基」に結合した基であり、例えば、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピラニルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、アゼピニルメチル、アゾシニルメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリニルメチル、イミダゾリジニルメチル、イミダゾリニルメチル、ピラゾリジニルメチル、ピラゾリニルメチル、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、チオモルホリニルメチル、パーヒドロアゼピニルメチル、パーヒドロアゾシニルメチル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルメチル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルメチル、インドリルメチル、インドリニルメチル、ベンゾフラニルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンズイソオキサゾリルメチル、ベンズイソキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ベンズイソチアゾリルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、ベンズオキサジアゾリルメチル、ベンゾチアジアゾリルメチル、ピロロピロリルメチル、ピロロオキサゾリルメチル、ピロロチアゾリルメチル、ピロロピリジルメチル、フロピロリルメチル、フロピリジルメチル、チエノピロリルメチル、チエノピリジルメチル、イミダゾピロリルメチル、イミダゾイミダゾリルメチル、イミダゾオキサゾリルメチル、イミダゾイソキサゾリルメチル、イミダゾチアゾリルメチル、イミダゾイソチアゾリルメチル、イミダゾピリジルメチル、イミダゾピリダジニルメチル、イミダゾピリミジニルメチル、イミダゾピラジニルメチル、オキサゾオキサゾリルメチル、オキサゾイソキサゾリルメチル、オキサゾチアゾリルメチル、オキサゾイソチアゾリルメチル、オキサゾピリジルメチル、チアゾオキサゾリルメチル、チアゾイソキサゾリルメチル、チアゾチアゾリルメチル、チアゾイソチアゾリルメチル、チアゾピリジルメチル等が挙げられる。
Ｒ１においては、好適には窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環−Ｃ１−３アルキル基（該複素環はベンゼン環と縮合していても良い）であり、より好適にはオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピルである。
本発明において、「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、炭素原子数３個または７個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
Ｒ１においては、好適にはＣ５−６シクロアルキル基であり、より好適にはシクロペンチル、シクロヘキシルである。
置換基βにおいては、好適にはＣ４−６シクロアルキル基であり、最も好適にはシクロペンチル、シクロヘキシルである。
本発明において、「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」とは、上記の「Ｃ３−７シクロアルキル基」が上記の「Ｃ１−６アルキル基」に結合した基であり、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロペンチルブチル、５−シクロペンチルペンチル、６−シクロペンチルヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチル、６−シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルメチル、２−シクロヘプチルエチル等が挙げられる。
Ｒ１においては、好適にはＣ５−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基であり、より好ましくはシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチルである。
本発明において、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」とは、上記の「Ｃ６−１４アリール基」がカルボニル基に結合した基が、さらに上記の「Ｃ１−６アルキル基」に結合した基であり、例えば、ベンゾイルメチル、２−ベンゾイルエチル、３−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、５−ベンゾイルペンチル、６−ベンゾイルヘキシル、ナフトイルメチル、２−ナフトイルエチル等が挙げられる。
Ｒ１においては、好適にはＣ６−１０アリール−カルボニル−Ｃ１−３アルキル基であり、より好適にはベンゾイルメチル、ナフトイルメチルである。
本発明において、「Ｃ１−６脂肪族アシル基」とは、水素原子または飽和若しくは不飽和の炭素数２乃至５個の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等が挙げられる。
Ｒ１においては、好適にはＣ１−４脂肪族アシル基であり、さらに好適にはブチリルである。
置換基αおよびβにおいては、好適にはＣ１−４脂肪族アシル基であり、更に好適にはアセチル、プロピオニルであり、最も好適にはアセチルである。
本発明において、「Ｃ３−７シクロアルカン」とは、炭素原子数３個乃至７個の環状アルカンであり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、好適にはＣ３−５シクロアルカンを形成し、より好適にはシクロプロパンを形成する。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
置換基αおよびβにおいては、それぞれ好適にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好適にはフッ素原子、塩素原子であり、最も好適にはフッ素原子である。
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシ基」は、上記Ｃ１−６アルキル基で置換された水酸基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−１−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−メチル−２−ブトキシ、３−メチル−２−ブトキシ、１−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、２−メチル−１−ペンチルオキシ、３−メチル−１−ペンチルオキシ、２−エチル−１−ブトキシ、２，２−ジメチル−１−ブトキシ、２，３−ジメチル−１−ブトキシ等が挙げられる。
置換基αおよびβにおいては、それぞれ好適にはＣ１−４アルコキシ基であり、より好適にはメトキシ、エトキシであり、最も好適にはメトキシである。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」は、上記Ｃ１−６アルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、１−プロピルチオ、２−プロピルチオ、１−ブチルチオ、２−ブチルチオ、２−メチル−１−プロピルチオ、２−メチル−２−プロピルチオ、１−ペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、２−メチル−２−ブチルチオ、３−メチル−２−ブチルチオ、１−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ、２−メチル−１−ペンチルチオ、３−メチル−１−ペンチルチオ、２−エチル−１−ブチルチオ、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基等が挙げられる。
置換基αおよびβにおいては、それぞれ好適にはＣ１−４アルキルチオ基であり、より好適にはメチルチオ、エチルチオであり、最も好適にはメチルチオである。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、上記Ｃ１−６アルキル基で置換されたスルホニル基（−ＳＯ２−）であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、１−ブタンスルホニル、２−ブタンスルホニル、２−メチル−１−プロパンスルホニル、２−メチル−２−プロパンスルホニル、１−ペンタンスルホニル、２−ペンタンスルホニル、３−ペンタンスルホニル、２−メチル−２−ブタンスルホニル、３−メチル−２−ブタンスルホニル、１−ヘキサンスルホニル、２−ヘキサンスルホニル、３−ヘキサンスルホニル、２−メチル−１−ペンタンスルホニル、３−メチル−１−ペンタンスルホニル、２−エチル−１−ブタンスルホニル、２，２−ジメチル−１−ブタンスルホニル、２，３−ジメチル−１−ブタンスルホニル基等が挙げられる。
置換基αおよびβにおいては、好適にはＣ１−４アルキルスルホニル基であり、より好適にはメタンスルホニル、エタンスルホニルであり、最も好適にはメタンスルホニルである。
本発明において、「ハロＣ１−６アルキル基」は、１乃至７個の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルキル基であり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル等が挙げられる。
置換基βにおいては、好適には１乃至５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基であり、より好適にはフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルであり、最も好適にはトリフルオロメチルである。
本発明において、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」とは、上記の「Ｃ６−１４アリール基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。
置換基βにおいては、好適にはＣ６−１０アリール−カルボニル基であり、最も好適にはベンゾイルである。
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたイミノ基であり、例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、１−プロポキシイミノ、２−プロポキシイミノ、１−ブトキシイミノ、２−ブトキシイミノ、２−メチル−１−プロポキシイミノ、２−メチル−２−プロポキシイミノ、１−ペンチルオキシイミノ、２−ペンチルオキシイミノ、３−ペンチルオキシイミノ、２−メチル−２−ブトキシイミノ、３−メチル−２−ブトキシイミノ、１−ヘキシルオキシイミノ、２−ヘキシルオキシイミノ、３−ヘキシルオキシイミノ、２−メチル−１−ペンチルオキシイミノ、３−メチル−１−ペンチルオキシイミノ、２−エチル−１−ブトキシイミノ、２，２−ジメチル−１−ブトキシイミノ、２，３−ジメチル−１−ブトキシイミノ等が挙げられる。
置換基βにおいては、好適にはＣ１−４アルコキシイミノ基であり、より好適にはメトキシイミノ、エトキシイミノであり、最も好適にはメトキシイミノである。
本発明において、Ａとしては、好適には下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）または（Ａ３）で表される基である。
本発明において、Ｘとしては、好適には単結合またはフェニレンである。ここで、Ｘがフェニレンである場合、Ｂとしては、好適には１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、Ｘが単結合の場合、Ｂとしては、好適には２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基である。
本発明において、Ｙ１としては、好適にはスルホニルまたはカルボニルである。
本発明において、Ｙ２としては、好適にはＣ１−３アルキレン基または単結合であり、より好適にはメチレン、エチレンまたは単結合である。
本発明において、Ｙ３としては、好適にはカルボニルまたは単結合である。
本発明において、Ｙ４としては、好適には窒素原子である。
本発明において、Ｙ５としては、好適にはカルボニルまたは単結合である。
本発明において、Ｒ１としては、好適には
Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、Ｃ１−６脂肪族アシル基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ６−１４アリール基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリール−カルボニル基からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５乃至１０員複素環基（該複素環基は、Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５乃至１０員複素環−Ｃ１−６アルキル基（該複素環−Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ１−６アルコキシイミノ基からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ３−７シクロアルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル基は、オキソ基で置換されていてもよい）、
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基
Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、または
Ｃ１−６脂肪族アシル基、
であり、
より好適には、
Ｃ４−８アルキル基（好適にはブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル）（該Ｃ４−８アルキル基は、Ｃ１−４脂肪族アシル基（好適にはアセチル、プロピオニル）で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１０アリール基（好適にはフェニル、ナフチル）（該Ｃ６−１０アリール基は、Ｃ１−３アルキル基（好適にはメチル、エチル）およびＣ６−１０アリール基（好適にはフェニル）からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル基（好適にはベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチルエチル））（該Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ６−１０アリール基（好適にはフェニル）、ハロゲン原子（好適にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−４アルコキシ基（好適にはメトキシ、エトキシ）およびＣ６−１０アリール−カルボニル基（好適にはベンゾイル）からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基（該複素環はベンゼン環と縮合していても良い。好適にはピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリル）（該複素環基はＣ１−３アルキル基（好適にはメチル、エチル）およびＣ６−１０アリール基（好適にはフェニル）からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環−Ｃ１−３アルキル基（該複素環はベンゼン環と縮合していても良い。好適にはオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル）（該複素環−Ｃ１−３アルキル基は、Ｃ１−３アルキル基（好適にはメチル、エチル）、Ｃ６−１０アリール基（好適にはフェニル）、Ｃ１−４アルコキシイミノ基（好適にはメトキシイミノ、エトキシイミノ）からなる群から選択される基で１乃至５個置換されていても良い）、
Ｃ５−６シクロアルキル基（好適にはシクロペンチル、シクロヘキシル）（該Ｃ５−６シクロアルキル基は、オキソ基で置換されていてもよい）、
Ｃ５−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基（好適にはシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル）
Ｃ６−１０アリール−カルボニル−Ｃ１−３アルキル基（好適にはベンゾイルメチル、ナフトイルメチル）または
Ｃ１−４脂肪族アシル基（好適にはブチリル）
である。
本発明において、Ｒ２としては、好適には水素原子、カルボキシル基、フェニル基および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４で表される基である。
本発明において、Ｒ３としては、好適には水素原子またはＣ６−１４アリール基であり、より好適には水素原子またはＣ６−１０アリール基（好適にはフェニル、ナフチル）である。
本発明において、Ｒ４およびＲ５としては、好適には同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ６−１０アリール基であり、より好適には水素原子またはフェニルである。
本発明において、Ｒ６およびＲ７としては、好適には、一緒になってＣ３−５シクロアルカンを形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、より好適には同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基（好適にはメチル、エチル、プロピル）である。
本発明において、Ｒ８およびＲ９としては、好適には同一または異なってそれぞれ水素原子またはカルボキシル基であり、より好適には一方が水素原子であり、他方がカルボキシル基である。
本発明において、Ｒ１０としては、好適には
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基、
Ｃ６−１０アリール基、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基（該複素環基はベンゼン環と縮合していても良い）であり、より好適には、
Ｃ１−４アルキル基（好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル）、
Ｃ６−１０アリール基（好適にはフェニル）、または
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１または２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基（該複素環基はベンゼン環と縮合していても良い）（好適にはピリジル、キノリル）である。
本発明において、Ｒ１１およびＲ１２としては、好適には同一または異なってそれぞれ水素原子またはカルボキシル基であり、より好適にはカルボキシル基である。
本発明において、Ｒ１３およびＲ１４としては、好適には一緒になって５または６員含窒素複素環（該含窒素複素環はベンゼン環と縮合していても良い）（好ましくはイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、インドール）を形成するか、或いは同一または異なってそれぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基（好適にはメチル、エチル）である。
具体的には、以下の化合物が好適である。
３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（実施例１）、
３−｛Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（実施例２）、
３−｛Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（実施例３）、
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４）、
３−｛Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例５）、
３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル｝アミノ｝安息香酸（実施例６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例７）、
５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例８）、
５−［４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸（実施例１０）、
３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１１）、
５−｛４−〔（２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１２）、
５−｛４−〔（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１３）、
５−｛４−〔（２−プロピルベンズイミダゾール−１−イル）メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１４）、
５−｛４−〔２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１５）、
５−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例１７）、
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１８）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）アミノ｝安息香酸（実施例１９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）アミノ｝安息香酸（実施例２０）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２１）、
３−｛Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２２）、
３−｛Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２３）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−スルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２４）、
３−｛Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２５）、
３−｛Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（実施例２７）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（実施例２８）、
３，３−ジメチル−１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例２９）、
１’−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸（実施例３０）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例３１）、
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３３）、
３−｛Ｎ−〔（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例３４）、
２−オキソ−３−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（実施例３５）、
３−｛Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル｝アミノ｝安息香酸（実施例３６）、
３−｛Ｎ−〔（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３７）、
５−［４’−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール（実施例３８）、
５−［４’−（４−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール（実施例３９）、
５−［４’−（５−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール（実施例４０）、
２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例４１）、
３−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４２）、
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４３）、
３−｛Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４４）、
３−｛Ｎ−（４−ビフェニルカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４５）、
３−｛Ｎ−〔（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４６）、
３−｛Ｎ−〔４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４７）、
３−｛Ｎ−〔４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４８）、
３−｛Ｎ−〔４−（２−ピリジル〕ベンゾイル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４９）、
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−（２−ピリジル）ベンズアミド（実施例５０）、
３−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ベンゾイル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝ベンズアミド（実施例５１）、
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン−３−カルボキサミド（実施例５２）、
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝ベンズアミド（実施例５３）
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例５４）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例５５）、
３−｛Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例５６）、
３−｛Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例５７）、
３−｛Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ｝安息香酸（実施例５８）、
３−｛Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例５９）、
３−｛Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例６０）、
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド（実施例６１）、
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−フェニル−２−ナフタレンスルホンアミド（実施例６２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル〕アミノ｝安息香酸（実施例６３）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル〕アミノ｝安息香酸（実施例６４）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕アミノ｝安息香酸（実施例６５）、
３−｛Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−（キノリン−３−カルボニル）アミノ｝安息香酸（実施例６６）、
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−（２−ビフェニリル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例６８）、
３−｛Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例６９）、
３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝ベンズアミド（実施例７０）、
５−｛４−〔Ｎ−（３−モルホリノカルボニルフェニル）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）アミノメチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例７１）、
５−｛４−〔｛２−（２−ナフチル）イミダゾール−１−イル｝メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例７２）、
５−｛４−〔｛２−（４−ビフェニリル）イミダゾール−１−イル｝メチル〕｝フェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例７３）、
２−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］バレルアミド（実施例７４）、
３−｛Ｎ−（７−オキソオクタノイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例７５）、
３−｛Ｎ−〔４−（Ｅ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例７６）、
３−｛Ｎ−〔４−（Ｚ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例７７）、
３−｛Ｎ−〔２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例７８）、および
３−｛Ｎ−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例７９）。
さらに、以下の化合物がより好適である。
３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（実施例１）、
３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル｝アミノ｝安息香酸（実施例６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例７）、
５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例８）、
５−［４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸（実施例１０）、
３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１１）、
５−｛４−〔２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１５）、
５−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例１６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例１７）、
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例１８）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）アミノ｝安息香酸（実施例１９）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）アミノ｝安息香酸（実施例２０）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２１）、
３−｛Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２２）、
３−｛Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２３）、
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−スルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２４）、
３−｛Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２５）、
３−｛Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例２６）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（実施例２７）、
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（実施例２８）、
３，３−ジメチル−１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（実施例２９）、
１’−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸（実施例３０）、
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル〕アミノ｝安息香酸（実施例３３）、
３−｛Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル｝アミノ｝安息香酸（実施例３６）、
３−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（実施例４２）、
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル〕アミノ｝安息香酸（実施例６３）、および
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（実施例６８）。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体は、常法に従って薬理上許容される塩とすることができる。そのような塩としては、医学的に使用され、かつ薬理上許容されるものであれば特に限定はない。例えば、上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体が塩基性基を有する場合には、常法に従って酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のような酸性アミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体がカルボキシル基を有する場合には、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩を挙げることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体は、常法に従って薬理上許容されるエステルにすることもできる。そのようなエステルとしては、医学的に使用され、かつ薬理上許容されるものであれば特に限定はない。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体のエステルのエステル残基（即ち、ＲａＣＯＯＲｂで表されるエステルの場合はＲｂに対応する基）としては、例えば直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基（当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、Ｃ７−１９アラルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基が置換した直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル−オキシカルボニルオキシ基が置換した直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルオキシ基が置換した直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−オキシカルボニルオキシ基が置換した直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基が置換した直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール−オキシカルボニルオキシ基が置換した直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基、５位に置換基として直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を有する（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を挙げることができる。
ここで、Ｃ１−６アルキル基、並びにＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基およびＣ１−６アルキル−オキシカルボニルオキシ基中のＣ１−６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピルまたは１，２，２−トリメチルプロピルを挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、更に好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり、最適にはメチルまたはエチルである。
Ｃ７−１９アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルまたはジフェニルメチルを挙げることができ、好適にはベンジルである。
Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルオキシ基およびＣ３−７シクロアルキル−オキシカルボニルオキシ基中のＣ３−７シクロアルキルとしては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることができ、好適にはシクロヘキシルである。
Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基およびＣ６−１４アリール−オキシカルボニルオキシ基中のＣ６−１４アリールとしては、例えばフェニルまたはナフチルを挙げることができ、好適にはフェニルである。
好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、ベンゾイルオキシメチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、フェノキシカルボニルオキシメチル、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、２−トリメチルシリルエチルまたはフタリジルであり、更に好適には（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ピバロイルオキシメチルまたは１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルである。
なお、上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体またはその薬理上許容される塩若しくはエステルが溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明に含まれる。
更に、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体またはその薬理上許容される塩若しくはエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に含まれる。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、並びにその薬理上許容される塩およびエステルは、糖尿病合併症（特に腎症）の治療剤または予防剤（特に治療剤）として有用である。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、並びにその薬理上許容される塩およびエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ、更に好ましくは１ｍｇ）であり、上限として２，０００ｍｇ（好ましくは１，０００ｍｇ、更に好ましくは２００ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。
以下に、本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、並びにその薬理上許容される塩およびそのエステルの製造方法を具体的に説明するが、これらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。また、化合物を構築するに際し、構築順序は以下に説明するものに限定されず、適宜工程を入れ替えて行ってもよい。また、各工程において反応性官能基がある場合は、特に説明はなくとも適宜保護、脱保護を行うことができる。さらに、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
Ａ法
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体のうち、Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表される化合物（Ｉａ）、並びにその薬理上許容される塩および薬理上許容されるエステルは、例えば、以下のＡ方法より製造することができる。
2007026962.tif 000006
（上記式中、
ＡおよびＸは、前述と同意義を示し、
Ａ１は、前記一般式（Ａ１）〜（Ａ４）であって、（Ａ１）、（Ａ３）または（Ａ４）である場合には、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、上記置換基群βから選択される基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は前述と同意義を示す。）または
Ｃ１−６アルキル基で保護されたカルボキシル基を示し、
Ｄは、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基のような脱離基を示し、
Ｐ１は、トリチル基のようなアミノ基の保護基を示す。）
なお、上記式中、出発物質ａ１およびａ２は、自体公知の製法により製造することができる。
第Ａ１工程
本工程は、化合物（ａ１）と化合物（ａ２）を不活性溶媒中、塩基存在下で反応させて、化合物（ａ３）を製造する工程である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトン、ブタノンのようなケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、ジクロロメタン、ブタノン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合溶媒である。
使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。好適には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである。
反応温度は、０乃至１００℃であり、好適には室温乃至６０℃である。反応時間は１０分乃至２時間であり、好適には１時間である。
第Ａ２工程
本工程は、化合物（ａ３）から目的化合物（Ｉａ）を製造する工程であり、化合物（ａ３）中のテトラゾリル基の保護基（Ｐ１）および必要に応じてＡ１におけるＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２のカルボキシル基の保護基（Ｃ１−６アルキル基）を常法のアルカリまたは酸加水分解にて除去することにより行われる。
除去は周知の方法によって行われ、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（米国、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）に準じて行うこともできる。
化合物（Ｉａ）中のＡにおけるＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である化合物は、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２がカルボキシル基である化合物を公知のアミド結合を形成させる方法にて、対応するアミンＲ１３Ｒ１４ＮＨと反応させることにより製造することもできる。例えば、後述するＢ法における第Ｂ２工程における化合物（ｂ２）をアシル化する方法と同様の方法により行われる。
Ｂ法
化合物（Ｉａ）においてＡが上記一般式（Ａ１）で表される基である化合物（Ｉａ’）は、Ｂ法により製造することもできる。
2007026962.tif 000007
（上記式中、
Ｄ、Ｐ１、ＸおよびＹ１は前述と同意義を示し、
Ｒ２’は、水素原子、上記置換基群βから選択される基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は前述と同意義を示す。）またはＣ１−６アルキル基で保護されたカルボキシル基を示す。
第Ｂ１工程
本工程は、化合物（ｂ１）と化合物（ａ２）を反応させて、化合物（ｂ２）を製造する工程であり、Ａ法における第Ａ１工程と同様の方法により行われる。使用される好適な塩基として有機アミン類が挙げられる。化合物（ｂ１）は、自体公知の方法で製造することができる。
第Ｂ２工程
本工程は、化合物（ｂ２）をアルキル化、アシル化またはスルホニル化により、化合物（ｂ３）を製造する工程である。
アルキル化
Ｙ１が単結合の場合は、Ｒ１−Ｄ１（Ｄ１は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基のような脱離基を示す。ただし、Ｒ１がアリール基、複素環基の場合を除く。）で表される化合物を用いて、化合物（ｂ２）のアミノ基をアルキル化することにより行われる。
本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下で行われる。使用される溶媒、塩基および反応条件はＡ法における第Ａ１工程と同様である。
アシル化
Ｙ１がカルボニル基の場合は、Ｒ１−ＣＯＤ２（Ｄ２はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を用いて、化合物（ｂ２）のアミノ基をアシル化することにより行われる。
本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下で行われる。使用される溶媒、塩基および反応条件はＡ法における第Ａ１工程と同様である。
また、カルボニル化剤としてＲ１−ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸を用い、縮合剤の存在下で化合物（ｂ２）と反応させることにより行うこともできる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類等が挙げられる。
使用される縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド類；ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアナイドのようなホスホリル化合物類；カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられる。ホスホリル化合物を使用する場合には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミンの存在下で行うのが望ましい。
さらに、不活性溶媒（好適には、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類等）中、Ｒ１−ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸を、クロルギ酸エチル、クロルギ酸イソブチル等のクロルギ酸低級アルキルエステル類と、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン存在下で反応させて、混合酸無水物を形成させたのち、これを化合物（ｂ２）と反応させるか、あるいは該カルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール等とＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類の存在下で反応させて、対応する活性エステルを形成させたのち、これを化合物（ｂ２）と反応させることにより行うこともできる。
スルホニル化
Ｙ１がスルホニル基の場合は、Ｒ１−ＳＯ２Ｄ３（Ｄ３はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を用いて、化合物（ｂ２）のアミノ基をスルホニル化することにより行われる。
本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下で行われる。使用される溶媒、塩基および反応条件はＡ法における第Ａ１工程と同様である。
第Ｂ３工程
本工程は、化合物（ｂ３）から目的化合物（Ｉａ’）を製造する工程であり、化合物（ｂ３）中のテトラゾリル基の保護基（Ｐ１）および必要に応じてＲ２’のカルボキシル基の保護基（Ｃ１−６アルキル基）を常法のアルカリまたは酸加水分解にて除去することにより行われる。本工程は、Ａ法における第Ａ２工程と同様の方法により行われる。
Ｃ法
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体のうち、Ｂが２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基で表される化合物（Ｉｂ）、並びにその薬理上許容される塩およびエステルは、例えば、以下のＣ方法により製造することができる。
2007026962.tif 000008
（上記式中、Ａ、Ａ１、ＤおよびＸは前述と同意義を示し、Ｚは、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基のような脱離基を示し、Ｐ２はＣ１−６アルキル基を示す。）
第Ｃ１工程
本工程は、化合物（ａ１）と化合物（ｃ１）を反応させて、化合物（ｃ２）を製造する工程であり、Ａ法における第Ａ１工程と同様の方法により行われる。化合物（ｃ１）は、自体公知の方法で製造することができる。
第Ｃ２工程
本工程は、化合物（ｃ２）中のカルボニル基を不活性溶媒中、還元剤で還元して、化合物（ｃ３）を製造する工程である。
使用される還元剤は、通常、カルボニル基を水酸基に還元する反応に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属が挙げられ、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；水または上記の混合溶媒が挙げられ、好適には、メタノールまたは水とテトラヒドロフランの混合溶媒である。
反応温度は、−７８℃乃至１０℃であり、好適には−１０℃乃至０℃である。反応時間は、１０分乃至１０時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
第Ｃ３工程
本工程は、化合物（ｃ３）中の水酸基を不活性溶媒中、脱離基に変換して、化合物（ｃ４）を製造する工程である。
脱離基がハロゲン原子の場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類；またはこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類またはエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
使用するハロゲン化剤は、通常、水酸基をハロゲン原子に変換する反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルヨーダイドのようなチオニルハライド類；スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルヨーダイドのようなスルフリルハライド類；三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類；五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類；またはオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類を挙げることができる。
反応温度は、０℃乃至加温下（使用する溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加温下（使用する溶媒の沸点）である。反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
脱離基がスルホニルオキシ基の場合、使用されるスルホニル化剤は、通常、水酸基をスルホニル化する反応に用いるものであれば、特に限定はないが、例えば、塩化メタンスルホニルのようなハロゲン化アルカンスルホニル；塩化ｐ−トルエンスルホニルのようなハロゲン化アリールスルホニル；メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物類を挙げることができる。好適には、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができる。好適には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類であり、さらに好適にはジクロロメタンである。
使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロへキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり、好適にはトリエチルアミンおよびピリジンである。
反応温度は、０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至室温である。反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には０．５乃至２時間である。
第Ｃ４工程
本工程は、化合物（ｃ４）を不活性溶媒中、チオ尿素と反応させて、２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン化合物（ｃ５）を製造する工程である。
本反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類が好適である。
反応温度は、５０℃乃至加温下（使用溶媒の沸点）であり、好適には溶媒の沸点である。反応時間は、６時間乃至４８時間であり、好適には１２乃至２４時間である。
第Ｃ５工程
本工程は、２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン化合物（ｃ５）を酸で処理することにより、目的化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
使用される酸としては、塩酸、硫酸のような鉱酸；ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を挙げることができ、好適には塩酸である。
使用される溶媒としては、水；メタノール、エタノールのようなアルコール類；エチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適には水およびアルコール類である。
反応温度は室温乃至１２０℃、好適には４０乃至１００℃である。反応時間は１乃至２４時間、好適には２乃至１２時間である。
また、必要に応じて、化合物（ｃ５）のＡ１におけるＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２のカルボキシル基の保護基（Ｃ１−６アルキル基）を、常法のアルカリまたは酸加水分解にて除去してもよい。除去は、Ａ法における第Ａ２工程と同様の方法により行われる。
また、化合物（Ｉｂ）のＡにおけるＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である化合物は、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１またはＲ１２がカルボキシル基である化合物を公知のアミド結合を形成させる方法にて、対応するアミンＲ１３Ｒ１４ＮＨと反応させることにより製造することもできる。該アミド化反応は、Ｂ法における第Ｂ２工程における化合物（ｂ２）をアシル化する方法と同様の方法により行われる。
Ｄ法
化合物（１ｂ）において、Ａが上記一般式（Ａ１）で表される基である化合物（Ｉｂ’）は、Ｄ法に示すように、化合物（ｄ２）を経由して製造することもできる。本法により得られる化合物（ｄ２）は、第Ｃ２工程〜第Ｃ５工程と同様の方法により、化合物（Ｉｂ）においてＡが上記一般式（Ａ１）である化合物（Ｉｂ’）に導くことができる。
2007026962.tif 000009
（上記工程中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｄ、Ｐ２、ＸおよびＹ１は前述と同意義を示す。）
第Ｄ１工程
本工程は、化合物（ｂ１）と化合物（ｃ１）を反応させて、化合物（ｄ１）を製造する工程であり、Ａ法における第Ａ１工程と同様の方法により行われる。使用される好適な塩基として有機アミン類が挙げられる。
第Ｄ２工程
本工程は、化合物（ｄ１）をアルキル化、アシル化もしくはスルホニル化により、化合物（ｄ２）を製造する工程であり、Ｂ法における第Ｂ２工程と同様の方法により行われる。
Ｅ法
Ａが上記一般式（Ａ１）で表される基である化合物（１ｂ’）は、Ｅ法で示すように、アニリン化合物（ｅ３）を経由して製造することもできる。
2007026962.tif 000010
（上記工程中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｐ２、ＸおよびＹ１は前述と同意義を示す。）
第Ｅ１工程
本工程は、Ｄ法第Ｄ１工程で製造される化合物（ｄ１）を塩化アセチルでアシル化させて、化合物（ｅ１）を製造する工程である。本工程はＢ法、第Ｂ２工程におけるアシル化の方法により行なわれ、好適な塩基としてピリジンが上げられる。
第Ｅ２工程
本工程は、化合物（ｅ１）を２−イミノチアゾリジン−４−オン化合物（ｅ２）に導く工程であり、Ｃ法の第Ｃ２工程、第Ｃ３工程および第Ｃ４工程と同様の方法を順次行なうことにより製造することができる。
第Ｅ３工程
本工程は、化合物（ｅ２）を塩酸で処理することによりアニリン化合物（ｅ３）を製造する工程であり、Ｃ法の第Ｃ５工程と同様に行なわれる。
第Ｅ４工程
本工程は、化合物（ｅ３）をアルキル化、アシル化もしくはスルホニル化により、化合物（１ｂ’）を製造する工程であり、Ｂ法における第Ｂ２工程と同様の方法により行なわれる。
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
なお、得られた化合物がカルボキシル基を有する場合は、自体公知の方法により所望の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４に変換することができる。
上記各工程で得られた生成物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、または、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、または、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することなどによって分離、精製することができる。
このようにして製造された上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体は、常法に従って薬理上許容される塩、薬理上許容されるエステル、薬理上許容されるプロドラッグ等にすることができる。
【実施例】
【０００５】
以下に、実施例、試験例および製剤例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸
（１ａ）
３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）安息香酸メチル
３−フェニルプロピオン酸（２１．０ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１５℃で３−アミノ安息香酸メチル（２０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を室温で２０時間攪拌後、水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を重曹水、１０％クエン酸水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１および７：３）に付して、結晶性の標記目的化合物（３１．３ｇ）を得た。
融点９５−９６℃。
（１ｂ）
３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１ａで得られた３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）安息香酸メチル（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に、５５％油性水素化ナトリウム（０．７７ｇ）を加え、５０℃で３０分攪拌した。これに氷冷下、５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（９．８ｇ）を加え、混合液を室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１および７：３）に付して、標記目的化合物（９．８ｇ）を得た。
（１ｃ）
３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１ｂで得られた３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸メチル（３．０ｇ）の３０％水性酢酸（３０ｍｌ）溶液を７０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、水（１０ｍｌ）を加え、析出するトリチルアルコールを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）に付して、標記目的化合物（１．４ｇ）を得た。
（１ｄ）
３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸
実施例１ｃで得られた３−｛Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸メチル（１．４ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に２Ｎ苛性ソーダ水溶液（６．７５ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応後、メタノールを減圧留去し、水（５０ｍｌ）を加え、水層をエチルエーテルで洗浄した。水層に３Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、標記目的化合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、泡沫状固体の標記目的化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（７Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例２］
３−｛Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸
実施例１ａにおける３−フェニルプロピオン酸の代わりにフェニル酢酸を用いて、実施例１と同様の方法により、無定形粉末状の標記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ３．５２（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．００−７．２７（１１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例３］
３−｛Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸
実施例１ａにおける３−フェニルプロピオン酸の代わりに４−フェニル酪酸を用いて、実施例１と同様の方法により、無定形粉末状の標記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １．８４（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．２２（１１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例４］
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（４ａ）
３−｛〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸メチル
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（３．２ｇ）のジオキサン（１６ｍｌ）溶液に３−アミノ安息香酸メチル（４．４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ）を加え、８５℃で１０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、溶液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン／ヘキサン＝１：１：８および１：１：３）に付して、結晶性の標記目的化合物（２．８ｇ）を得た。
融点１４６−１４８℃。
（４ｂ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸メチル
実施例４ａで得られた３−｛〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸メチル（０．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．５４ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンおよび水に溶かし、トルエン層を分離し水洗後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝２０：１）に付して、帯黄色固体の標記目的化合物（０．５５ｇ）を得た。
（４ｃ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４ｂで得られた３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸メチル（０．５５ｇ）の２５％水性酢酸（１６ｍｌ）溶液を４０℃で１２時間攪拌後、減圧濃縮し、残留する酢酸をエタノール、トルエンとの共沸留去により除去した。残留物を２５％水性ジオキサン（１６ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（５４ｍｇ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水および酢酸エチルに溶かし、水層を分離し、酢酸エチル層を再度水で抽出した。水層を合わせ、硫酸水素カリウム水溶液で酸性にして、標記目的化合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して固体の標記目的化合物（０．３４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８７−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例５］
３−｛Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりにニコチン酸クロリド塩酸塩を用いて、実施例４と同様の方法により、粉末状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ５．１０（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および５．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
［実施例６］
３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル｝アミノ｝安息香酸
（６ａ）
３−ペンチルアミノ安息香酸ｔ−ブチル
３−アミノ安息香酸ｔ−ブチル（１３ｇ）およびバレルアルデヒド（７．１ｍｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を室温で１．５時間攪拌後、氷冷し、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｇ）を加え、混合液を室温で２．５時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水を加え攪拌した後、有機層を分離した。抽出液を重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）に付して、結晶性の標記目的化合物（１５．０ｇ）を得た。
（６ｂ）
２−オキソ−２−｛４−〔Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝酢酸メチル
実施例６ａで得られた３−ペンチルアミノ安息香酸ｔ−ブチル（６．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１０．２ｇ）および２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（６．４ｇ）を加え、混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（３：１）混合溶媒および水を加え、生成物を有機溶媒層に抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１および４：１）に付して、シロップ状の標記目的化合物（７．１ｇ）
を得た。
（６ｃ）
２−ヒドロキシ−２−｛４−〔Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝酢酸メチル
実施例６ｂで得られた２−オキソ−２−｛４−〔Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝酢酸メチル（６．１ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に０℃以下で水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を加え、０℃で１０分攪拌した。反応液にアセトン（２ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１および３：１）に付して油状の標記目的化合物（６．０ｇ）を得た。
（６ｄ）
２−メタンスルホニルオキシ−２−｛４−〔Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝酢酸メチル
実施例６ｃで得られた２−ヒドロキシ−２−｛４−〔Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝酢酸メチル（３．０ｇ）およびトリエチルアミン（１．２３ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．６３ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃以下で滴下し、さらに混合液を０℃で０．５時間攪拌した。反応液を水および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して結晶性の標記目的化合物（３．５ｇ）を得た。
（６ｅ）
３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸ｔ−ブチル
実施例６ｄで得られた２−メタンスルホニルオキシ−２−｛４−〔Ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝酢酸メチル（３．０ｇ）およびチオ尿素（０．９ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、重曹水および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）に付して、泡沫状固体の標記目的化合物（２．２ｇ）を得た。
（６ｆ）
３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
実施例６ｅで得られた３−｛Ｎ−ペンチル−Ｎ−〔４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸ｔ−ブチル（２．２ｇ）のジオキサン（２２ｍｌ）溶液に濃塩酸（８．８ｍｌ）加え、混合液を８０℃で４０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をコスモシル逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝１：４、１：２および１：１）に付して、結晶性の標記目的化合物（０．９３ｇ）を得た。
融点  １４７−１５０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ），７．２３−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４１（４Ｈ，ｍ）。
［実施例７］
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
（７ａ）
３−ニトロ−４−（３−オキソブチル）安息香酸メチル
硝酸（ｄ＝１．４、１．６５ｍｌ）および濃硫酸（２０ｍｌ）から得られた混酸に４−（３−オキソブチル）安息香酸メチル（２．９ｇ）［テトラヘドロン・レターズ第３２巻２１２１頁（１９９１年）記載の方法により合成］を−５乃至−１０℃で滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応液を氷上に移し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、結晶性の標記目的化合物（３．２ｇ）を得た。
（７ｂ）
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル
実施例７ａで得られた３−ニトロ−４−（３−オキソブチル）安息香酸メチル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）およびメタノール（１３０ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウム・炭素（５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で１０時間攪拌した。触媒を濾去後、再度１０％パラジウム・炭素（５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で５時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮して、標記目的化合物（６．８ｇ）を得た。
（７ｃ）
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
実施例７ｂで得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（１５．４ｇ）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液に２Ｎ苛性ソーダ水溶液（１２０ｍｌ）を加え、４５℃で２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残留水溶液に２Ｎ塩酸を加えると標記目的化合物（１３．８ｇ）が結晶として析出した。
（７ｄ）
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例７ｃで得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（１３．３ｇ）のジクロロエタン（３５０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（３０．５ｍｌ）を加え、２．５時間還流下、攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留する塩化チオニルをジクロロエタンとの共沸留去により除去した後、残留物をテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）に溶かした。溶液に、氷冷下、カリウムｔ−ブトキシド（１９．５ｇ）を加え、０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）に付して、標記目的化合物（７．２ｇ）を得た。
（７ｅ）
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
実施例６ｂにおける３−ペンチルアミノ安息香酸ｔ−ブチルの代わりに実施例７ｄで得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸ｔ−ブチルを用いて、実施例６ｂ−ｆと同様の方法により、無定形粉末状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）。
［実施例８］
５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（８ａ）
２−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸メチル
Ｎ−（フェニル）メタンスルホンアミド（２．０ｇ）および炭酸カリウム（４．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に氷冷下、２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（４．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を室温で１８時間攪拌後、酢酸エチルを加え、さらに重硫酸カリウム水溶液で酸性にした。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１および１：１）に付して、結晶性の標記目的化合物（１．６ｇ）を得た。
（８ｂ）
２−ヒドロキシ−２−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］酢酸メチル
実施例８ａで得られた２−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（１．６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に０℃以下で水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、０℃で１０分攪拌した。反応液にアセトン（５ｍｌ）加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると結晶性の標記目的化合物（１．６ｇ）が得られた。
（８ｃ）
２−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］酢酸メチル
実施例８ｂで得られた２−ヒドロキシ−２−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］酢酸メチル（１．６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．８３ｍｌ）を加え、さらに塩化メタンスルホニル（０．４３ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。混合液を０℃で１時間攪拌後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮すると、結晶性の標記目的化合物（２．０ｇ）が得られた。
（８ｄ）
２−イミノ−５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
実施例８ｃで得られた２−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］酢酸メチル（２．０ｇ）およびチオ尿素（０．７ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶液を室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、さらに重曹水で中和することにより析出してくる標記目的化合物（１．５ｇ）を濾取した。
（８ｅ）
５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例８ｄで得られた２−イミノ−５−［４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．７５ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）懸濁液に濃塩酸（７．５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で３６時間攪拌した。この間、１８時間後に原料を溶解させるためクロロホルム（８ｍｌ）を加えた。反応液を冷却し、析出する生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、結晶性の標記目的化合物（０．４０ｇ）を得た。
融点１８３−１８５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．０８（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４１（９Ｈ，ｍ）。
［実施例９］
５−［４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−（フェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（フェニル）ブタンスルホンアミドを用いて、実施例８と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １５１−１５３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６６−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例１０］
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸
（１０ａ）
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸エチル
Ｎ−（フェニル）メタンスルホンアミドの代わりに３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例８と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
（１０ｂ）
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸
実施例１０ａで得られた３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ｝安息香酸エチル（１．０５ｇ）のメタノール（１０．５ｍｌ）および水（１０．５ｍｌ）懸濁液に２Ｎ苛性ソーダ水溶液（７ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えｐＨ３．８とし、メタノールを減圧留去して、析出する結晶性の標記目的化合物（０．８９ｇ）を得た。
融点２３９−２４１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．１１（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
［実施例１１］
３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルの代わりに３−（ブチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例１０と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１９６−２００℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６６−１．７３（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
［実施例１２］
５−｛４−〔（２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−（フェニル）メタンスルホンアミドおよび炭酸カリウムの代わりにそれぞれ１Ｈ−キノリン−２−オンおよびカリウムｔ−ブトキシドを用いて、実施例８と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２６８−２７０℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．５３（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）。
［実施例１３］
５−｛４−〔（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−メチルベンズイミダゾールを用いて、実施例１２と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２８７−２８９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．５２（３Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５６（１Ｈ，ｍ）。
［実施例１４］
５−｛４−〔（２−プロピルベンズイミダゾール−１−イル）メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−プロピルベンズイミダゾールを用いて、実施例１２と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２４２−２４３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４８（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（１Ｈ，ｍ）。
［実施例１５］
５−｛４−〔２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−（ピリジン−２−イル）ベンズイミダゾールを用いて、実施例１２と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  ２４８−２５１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．７１（１Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
［実施例１６］
５−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−フェニルイミダゾールを用い、実施例１２と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２２４−２２６℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．３４（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）。
［実施例１７］
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸
（１７ａ）
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸エチル
４−メチル−３−ニトロ安息香酸エチル（２５．０ｇ）の四塩化炭素（２００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモサクシンイミド（１８．５６ｇ）と過酸化ベンゾイル（０．６ｇ）を加え、混合物を攪拌下、７時間還流した。反応液を水、重曹水および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）に付して、固体の標記目的化合物（１５．６６ｇ）を得た。
融点４２−４５℃。
（１７ｂ）
２−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロベンジル）−２−プロピルマロン酸ジベンジル
窒素雰囲気下、２−プロピルマロン酸ジベンジル（１７．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に５５％油性水素化ナトリウム（２．３２ｇ）を加え、４０℃で２０分間攪拌した。これに室温攪拌下、実施例１７ａで得られた４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸エチル（１５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、更に混合物を１時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）に付して、油状の標記目的化合物（２７．５０ｇ）を得た。
（１７ｃ）
２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル
実施例１７ｂで得られた２−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロベンジル）−２−プロピルマロン酸ジベンジル（４．３７ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に７．５％パラジウム／炭素（５４％含水、２．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応後、触媒を濾去し、エタノールを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）に付して、最初に溶出してくる２−オキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸エチルについで結晶性の標記目的化合物２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル（３５２ｍｇ）を得た。
融点１８０−１９０℃。
（１７ｄ）
１−｛４−［メトキシ（オキソ）アセチル］ベンジル｝−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル
実施例１７ｃで得られた２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル（１．７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（３６４ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。これに氷冷下、２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（１．１１ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトニトリル＝４：１）に付し、更に再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）に付して、結晶性の標記目的化合物（３９９ｍｇ）を得た。
融点１４２−１４４℃。
（１７ｅ）
１−［４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル
実施例１７ｄで得られた１−｛４−［メトキシ（オキソ）アセチル］ベンジル｝−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル（０．８７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応液にアセトン（１ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付し、結晶性の標記目的化合物（０．８６ｇ）を得た。
融点１２１−１２３℃。
（１７ｆ）
１−［４−（１−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル
実施例１７ｅで得られた１−［４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル（０．８４ｇ）とトリエチルアミン（０．３９ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．３３ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、油状の標記目的化合物（０．９１ｇ）を得た。これは精製することなく次の反応に供した。
（１７ｇ）
１−［４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル
実施例１７ｆで得られた１−［４−（１−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル（０．９１ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にチオ尿素（０．２９ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、重曹水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を少量のエタノール中で結晶化させ、結晶をエタノール−エチルエーテルを用いて濾取して、結晶性の標記目的化合物（０．７０ｇ）を得た。
融点２４２−２４４℃。
（１７ｈ）
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル
実施例１７ｇで得られた１−［４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル（０．６８ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、攪拌下、１６時間還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、重曹水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、結晶性粉末の標記目的化合物（０．７９ｇ）を得た。これは精製することなく次の反応に供した。
（１７ｉ）
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸
実施例１７ｈで得られた１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸エチル（０．７９ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１Ｎ苛性ソーダ水溶液（６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加え、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒に生成物を抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、結晶性粉末の標記目的化合物（０．３６ｇ）を得た。
融点２６０−２７０℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ）。
［実施例１８］
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
（１８ａ）
３−｛４−〔エトキシ（オキソ）アセチル〕ベンジルアミノ｝安息香酸エチル
３−アミノ安息香酸エチル（７．９ｇ）および２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸エチル（８．１ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ）を加え、混合液を６０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝５：１：１）に付して、結晶性の標記目的化合物（５．２ｇ）を得た。
融点６８−７２℃。
（１８ｂ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−４−〔エトキシ（オキソ）アセチル〕ベンジルアミノ｝安息香酸エチル
実施例１８ａで得られた３−｛４−［エトキシ（オキソ）アセチル］ベンジルアミノ｝安息香酸エチル（２．０ｇ）およびピリジン（０．５４ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．９ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下し、混合液を氷冷下、１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かした。酢酸エチル層を分離し、水、１Ｎ塩酸、重曹水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９：１）に付して、シロップ状標記目的化合物（２．６ｇ）を得た。
（１８ｃ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例１８ｂで得られた３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−４−〔エトキシ（オキソ）アセチル〕ベンジルアミノ｝安息香酸エチル（２．５６ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応後、アセトン（１０ｍｌ）を加え、更に０℃で１０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした後、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１および２：１）に付して、シロップ状の標記目的化合物（１．７ｇ）を得た。
（１８ｄ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２−エトキシ−１−メタンスルホニルオキシ−２−オキソエチル）ベンジル｝アミノ｝安息香酸エチル
実施例１８ｃで得られた３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
エチル（１．６７ｇ）およびトリエチルアミン（０．７４ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．３３ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を氷冷下、３０分間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈して水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、シロップ状の標記目的化合物（１．９１ｇ）を得た。
（１８ｅ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例１８ｄで得られた３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２−エトキシ−１−メタンスルホニルオキシ−２−オキソエチル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル（１．９１ｇ）およびチオ尿素（０．５３ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）混合溶液を室温で９６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、重曹水でｐＨ８に調節した。生成物を酢酸エチルに抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、結晶性の目的化合物（１．２２ｇ）を得た。
融点２１３−２１４℃。
（１８ｆ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例１８ｅで得られた３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−［４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］アミノ｝安息香酸エチル（１．２ｇ）のエタノール（１２ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を加え、６０−７０℃で２８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水および酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル層を分離した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝４：１）に付して、無定形固体の標記目的化合物（０．６０ｇ）を得た。
（１８ｇ）
３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
実施例１８ｆで得られた３−｛Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル（０．５８ｇ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に１Ｎ苛性ソーダ水溶液（３．６ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３．６ｍｌ）を加えた後、エタノールを減圧留去し、生成物を酢酸エチルに抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮し、残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．１％含有アセトニトリル／水＝２：３）に付して、無定形粉末の標記目的化合物（０．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８５−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例１９］
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（ピリジン−３−カルボニル）アミノ｝安息香酸
実施例１８ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりにニコチン酸クロリド塩酸塩を用いて、実施例１８ｂ−ｇと同様の方法により、不定形固体の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．１６（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）。
［実施例２０］
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）アミノ｝安息香酸
実施例１８ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりに３−フェニルプロピオニルクロリドを用いて、実施例１８ｂ−ｇと同様の方法により、不定形固体の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例２１］
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
（２１ａ）
３−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−〔４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例１８ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりに塩化アセチルを用いて、実施例１８ｂ−ｅと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２１３−２１４℃。
（２１ｂ）
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例２１ａで得られた３−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−〔４−（２−イミノ−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル（１．５６ｇ）のエタノール（３２ｍｌ）溶液に濃塩酸（３．９ｍｌ）を加え、８０℃で２３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重曹水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）に付して、結晶性の標記目的化合物（１．０ｇ）を得た。
融点９８−１００℃。
（２１ｃ）
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例２１ｂで得られた３−｛Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］アミノ｝安息香酸エチル（０．７ｇ）および４−ビフェニルカルボニルクロリド（１．０ｇ）のジクロロメタン（１４ｍｌ）溶液に氷冷下、ピリジン（０．６ｍｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液を滴下し、更に混合物を氷冷下、３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、食塩水および重曹水で順次洗浄後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、重曹（４．０ｇ）を加え、混合物を室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付して、無定形固体の標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
（２１ｄ）
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
実施例２１ｃで得られた３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸エチル（０．８５ｇ）のエタノール（８．５ｍｌ）懸濁液に１Ｎ苛性ソーダ水溶液（４．６ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４．６ｍｌ）を加えた後、エタノールを減圧留去し、生成物を酢酸エチルに抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮し、残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．１％含有アセトニトリル／水＝２：３）に付して、無定形粉末の標記目的化合物（０．３５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ）。
［実施例２２］
３−｛Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルの代わりに３−（フェニルスルホニルアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例１０と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１８８−１８９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．８５（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ）。
［実施例２３］
３−｛Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルの代わりに３−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例１０と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２０７−２０９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．４１（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４３（８Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）。
［実施例２４］
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−スルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルの代わりに３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例１０と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２２６−２２８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．８９（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．３２（４Ｈ，ｓ），７．３９−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６５−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８３（３Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
［実施例２５］
３−｛Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルの代わりに３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例１０と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１４２−１４４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．９１（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ），７．６６−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
［実施例２６］
３−｛Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸エチルの代わりに３−（ベンジルスルホニルアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例１０と同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２３０−２３３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．３５−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ）。
［実施例２７］
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（２７ａ）
４−（１−メトキシカルボニルブチル）−３−ニトロ安息香酸メチル
氷−メタノール冷却下、硫酸（２５ｍｌ）に７０％硝酸（ｄ＝１．４２）（３３ｍｌ）を０℃に保ちながら滴下した後、４−（１−メトキシカルボニルブチル）安息香酸メチル（４．５７ｇ）を−５℃以下に保ちながら滴下した。反応混合液を−１０乃至−５℃で０．５時間攪拌し、氷に注加し、生成物をエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル層を水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、油状の標記目的化合物（４．６２ｇ）を得た。
（２７ｂ）
３−アミノ−４−（１−メトキシカルボニルブチル）安息香酸メチル
実施例２７ａで得られた４−（１−メトキシカルボニルブチル）−３−ニトロ安息香酸メチル（４．６２ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に７．５％パラジウム−炭素（５３．７％含水）（１．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温で１時間攪拌した。反応後、触媒を濾別し、減圧濃縮して、油状の標記目的化合物（４．１５ｇ）を得た。
（２７ｃ）
２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
実施例２７ｂで得られた３−アミノ−４−（１−メトキシカルボニルブチル）安息香酸メチル（４．１５ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）を加え、攪拌下、１．５時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付して、結晶性の標記目的化合物（２．６３ｇ）を得た。
融点  １５３−１５５℃。
（２７ｄ）
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
実施例２７ｃで得られた２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを用いて、実施例１７ｄにおけるカリウムｔ−ブトキシドの代わりに５５％油性水素化ナトリウムを用いる他は、実施例１７ｄ−ｉと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．７５−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．９４−１．００（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．６２および５．６４（合せて１Ｈ，いずれもｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例２８］
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸
（２８ａ）
２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソエチル］−２−プロピルマロン酸ジエチル
窒素雰囲気下、プロピルマロン酸ジエチル（２５．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）溶液に室温で５５％油性水素化ナトリウム（５．４１ｇ）を加え、５０℃で２０分間攪拌した。これに氷冷下、４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチル（３２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液を滴下し、混合液を０℃で３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、油状の標記目的化合物（２９．２ｇ）を得た。
（２８ｂ）
２−［２−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−プロピルマロン酸
実施例２８ａで得られた２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−オキソエチル］−２−プロピルマロン酸ジエチル（２９．４ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に苛性ソーダ（１５．５ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を加え、攪拌下、１時間還流した。反応液に１２Ｎ塩酸（３３ｍｌ）を加え酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、結晶性の標記目的化合物（２４．３ｇ）を得た。
融点１７２−１７４℃。
（２８ｃ）
４−（３−カルボキシヘキサノイル）安息香酸
実施例２８ｂで得られた２−［２−（４−カルボキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−プロピルマロン酸（２４．３ｇ）のキシレン（２５０ｍｌ）懸濁液に濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、攪拌下、１時間還流した。反応液を減圧濃縮して標記目的化合物（２３．４ｇ）を得た。
（２８ｄ）
４−（３−メトキシカルボニルヘキサノイル）安息香酸メチル
実施例２８ｃで得られた４−（３−カルボキシヘキサノイル）安息香酸（２３．４ｇ）のメタノール（５００ｍｌ）溶液に濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、攪拌下、１８時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をエチルエーテルに溶かし、水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％および２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、油状の標記目的化合物（１４．３ｇ）を得た。
（２８ｅ）
４−（３−メトキシカルボニルヘキシル）安息香酸メチル
実施例２８ｄで得られた４−（３−メトキシカルボニルヘキサノイル）安息香酸メチル（１４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム−炭素（５０％含水）（７．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応後、触媒を濾別し、溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、油状の標記目的化合物（１１．９ｇ）を得た。
（２８ｆ）
４−（３−メトキシカルボニルヘキシル）−３−ニトロ安息香酸メチル
実施例２８ｅで得られた４−（３−メトキシカルボニルヘキシル）安息香酸メチル（１１．９ｇ）を、実施例２７ａと同様の方法によりニトロ化して、油状の標記目的化合物（１３．３ｇ）を得た。
（２８ｇ）
３−アミノ−４−（３−メトキシカルボニルヘキシル）安息香酸メチル
実施例２８ｆで得られた４−（３−メトキシカルボニルヘキシル）−３−ニトロ安息香酸メチル（１３．３ｇ）を、実施例２７ｂと同様の方法により水素化して、油状の標記目的化合物（１２．０ｇ）を得た。
（２８ｈ）
２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸メチル
実施例２８ｇで得られた３−アミノ−４−（３−メトキシカルボニルヘキシル）安息香酸メチル（１２．０ｇ）を、実施例２７ｃと同様の方法により環化して、結晶性の標記目的化合物（８．３６ｇ）を得た。
融点１２８−１３０℃。
（２８ｉ）
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸
実施例２８ｈで得られた２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸メチルを用いて、実施例１７ｄ−ｉと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０７−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
［実施例２９］
３，３−ジメチル−１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
（２９ａ）
４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）安息香酸メチル
窒素雰囲気下、１．６Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（２６．９ｍｌ）とジイソプロピルアミン（４．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）から調整したリチウムジイソプロピルアミド溶液に、−６０℃以下でイソ酪酸エチル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、さらに−６０℃以下で２０分攪拌した。この溶液を４−ブロモメチル安息香酸メチル（９．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に０乃至−５℃で滴下し、さらに−５℃で３０分、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、油状の標記目的化合物（８．０６ｇ）を得た。
（２９ｂ）
３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル
実施例２９ａで得られた４−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）安息香酸メチルを用いて、実施例２７ａ−ｃと同様の方法により、ニトロ化、水素化および環化を順次行い、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１７６−１７８℃。
（２９ｃ）
３，３−ジメチル−１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
実施例２９ｂで得られた３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチルを用いて、実施例１７ｄ−ｉと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２６５−２７０℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １．１５（６Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．３４−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）。
［実施例３０］
１’−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸
（３０ａ）
４−｛〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル〕メチル｝安息香酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、２．６Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（２３ｍｌ）とジイソプロピルアミン（６．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）から調整したリチウムジイソプロピルアミド溶液に、シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（８．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−６０℃以下で滴下し、さらに−６０℃以下で２０分攪拌した。この溶液を４−ブロモメチル安息香酸ｔ−ブチル（１９．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液に−５乃至０℃で滴下した。混合液を−１０℃で３０分攪拌後、飽和食塩水で処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、ワックス状の標記目的化合物（３．８６ｇ）を得た。
（３０ｂ）
４−｛〔１−（カルボキシ）シクロプロピル〕メチル｝安息香酸
実施例３０ａで得られた４−｛〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル〕メチル｝安息香酸ｔ−ブチル（５．８２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残留物をイソプロピルエーテル中で結晶化させ、濾取して、標記目的化合物（３．６５ｇ）を得た。
（３０ｃ）
４−｛〔１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル〕メチル｝安息香酸メチル
実施例３０ｂで得られた４−｛〔１−（カルボキシ）シクロプロピル〕メチル｝安息香酸（３．６５ｇ）をジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液で処理して、ワックス状の標記目的化合物（３．８０ｇ）を得た。
（３０ｄ）
２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸メチル
実施例３０ｃで得られた４−｛〔１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル〕メチル｝安息香酸メチルを用いて、実施例２７ａ−ｃと同様の方法により、ニトロ化、水素化および環化を順次行い、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１９８−２００℃。
（３０ｅ）
１’−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸
実施例３０ｄで得られた２’−オキソ−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−７’−カルボン酸を用いて、実施例１７ｄ−ｉと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点２１４−２１６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８２−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２０（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）。
［実施例３１］
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
（３１ａ）
２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル
４−（３−オキソブチル）安息香酸メチルの代わりに４−（３−オキソヘキシル）安息香酸メチルを用いる他は、実施例７ａ−ｂと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点６５−６７℃。
（３１ｂ）
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル
実施例３１ａで得られた２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（０．６４ｇ）を用いて、実施例６ｂ−ｆと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
（３１ｃ）
１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
実施例３１ｂで得られた１−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（０．６４ｇ）の酢酸（７ｍｌ）と濃塩酸（７ｍｌ）混合溶液を１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．１％含有５０％水性アセトニトリル）に付して結晶性の標記目的化合物（０．４６ｇ）を得た。
融点２０６−２０８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｓ）。
［実施例３２］
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（３２ａ）
３−フェネチルアミノ安息香酸エチル
２−ブロモエチルベンゼン（２．００ｇ）と３−アミノ安息香酸エチル（３．５７ｇ）のキシレン（４０ｍｌ）溶液を攪拌下、１０時間還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、油状の標記目的化合物（０．８０ｇ）を得た。
（３２ｂ）
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例３２ａで得られた３−フェネチルアミノ安息香酸エチル（０．８０ｇ）、５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（１．９９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を８０℃で２４時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を重曹水、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％および２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、アモルファス状の標記目的化合物（１．６５ｇ）を得た。
（３２ｃ）
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例３２ｂで得られた３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸エチル（１．６５ｇ）の２５％水性酢酸（３０ｍｌ）懸濁液を８０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）に付して、結晶性の標記目的化合物（０．８８ｇ）を得た。
融点１４９−１５１℃。
（３２ｄ）
３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例３２ｃで得られた３−｛Ｎ−フェネチル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸エチル（０．８８ｇ）のジオキサン（８．５ｍｌ）および水（８．５ｍｌ）溶液に水酸化リチウム１水和物（３６７ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（８．８ｍｌ）を加え、生成物をジクロロメタンに抽出した。抽出溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付して、結晶性の標記目的化合物（０．６４ｇ）を得た。
融点２１０−２１２℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１−７．６６（２Ｈ，ｍ）。
［実施例３３］
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル〕アミノ｝安息香酸
（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチルクロリドと実施例１８ａで製造される３−｛４−〔エトキシ（オキソ）アセチル〕ベンジルアミノ｝安息香酸エチルを用いて、実施例１８ｂ−ｇと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１４（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（４Ｈ，ｍ）。
［実施例３４］
３−｛Ｎ−〔（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニルクロリドと実施例１８ａで製造される３−｛４−〔エトキシ（オキソ）アセチル〕ベンジルアミノ｝安息香酸エチルを用いて、実施例１８ｂ−ｇと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ）。
［実施例３５］
２−オキソ−３−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸
実施例２８ｈで製造される２−オキソ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸メチルと５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例１ｂ−ｄと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１１−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
［実施例３６］
３−｛Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル｝アミノ｝安息香酸
実施例４ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりに３−シクロヘキシルプロピオニルクロリドを用いて、実施例４ｂ−ｃと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１５７−１５９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６９−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１６（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．６１（７Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例３７］
３−｛Ｎ−〔（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりに（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチルクロリドを用いて、実施例４ｂ−ｃと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１４（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４−７．５７（７Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６−７．９１（４Ｈ，ｍ）。
［実施例３８］
５−［４’−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール
（３８ａ）
５−［４’−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例１ｂにおける３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）安息香酸メチルの代わりに２−フェニルイミダゾールを用いて、実施例１ｂと同様の方法により５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾールと反応させて、アモルファス状の標記目的化合物（４．１８ｇ）を得た。
（３８ｂ）
５−［４’−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール
実施例３８ａで得られた５−［４’−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（４．１８ｇ）の２５％水性酢酸（８０ｍｌ）溶液を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（４０ｍｌ）を加え、析出する結晶を濾別し、濾取物を５０％水性酢酸で洗浄した。濾液と洗浄液を合せ減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％および２０％メタノール／ジクロロメタン）に付して、アモルファス状の目的化合物（２．３５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ）。
［実施例３９］
５−［４’−（４−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール
（３９ａ）
５−［４’−（４−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾールおよび５−［４’−（５−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール
４−フェニルイミダゾール（１．００ｇ）を用いて、実施例３８ａと同様に５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（４．６４ｇ）と反応させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）に付し、アモルファス状の５−［４’−（４−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（４．０３ｇ）および５−［４’−（５−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（０．１９ｇ）を得た。
（３９ｂ）
５−［４’−（４−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール
実施例３９ａで得られた５−［４’−（４−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例３８ｂと同様に反応させて、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．２３（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
［実施例４０］
５−［４’−（５−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール
実施例３９ａで得られた５−［４’−（５−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例３８ｂと同様に反応させて、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。
［実施例４１］
２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸
実施例１ｂにおける３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）安息香酸メチルの代わりに、実施例３１ａで製造される２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチルを用いて、実施例１ｂ−ｄと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１７２−１７４℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８９（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ）。
［実施例４２］
３−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（４２ａ）
３−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）安息香酸エチル
３−アミノ安息香酸エチル（８．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトフェノン（５．００ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、溶液を水、重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、結晶性の標記目的化合物（３．４１ｇ）を得た。
融点１１８−１２０℃。
（４２ｂ）
３−｛Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４２ａで得られた３−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）安息香酸エチルと５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例３２ｂ−ｄと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．６６（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．６９（７Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
［実施例４３］
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（４３ａ）
３−｛〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（２０．２５ｇ）のジオキサン（１０５ｍｌ）溶液に３−アミノ安息香酸エチル（３０．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．３ｍｌ）を加え、８５℃で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、酢酸エチル層を分離した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝１９：１およびヘキサン／酢酸エチル＝４：１）に付して、結晶性の標記目的化合物（１０．５１ｇ）を得た。
融点１４５−１４８℃。
（４３ｂ）
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例４３ａで得られた３−｛〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル（２．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（３．５４ｇ）を加え、次にキノリン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を室温で１時間攪拌後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かした。酢酸エチル層を分離し、重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）に付して結晶性の標記目的化合物（４．０４ｇ）を得た。
融点１７９−１８１℃。
（４３ｃ）
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例４３ｂで得られた３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル（０．９９ｇ）の２５％水性酢酸（１０ｍｌ）溶液を６０℃で７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１：１０）に付して結晶性の標記目的化合物（０．７８ｇ）を得た。
融点１４３−１４５℃。
（４３ｄ）
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４３ｃで得られた３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル（０．７０ｇ）のエタノール（７ｍｌ）懸濁液に１Ｎ苛性ソーダ水溶液（３．８ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸を加えてｐＨ５に調整し、析出する酢酸ナトリウムを濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られるシロップを放置すると１／３分子のエタノールを含有する標記目的化合物（０．５９ｇ）が結晶として得られた。
融点１９２−１９５℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６−７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．５８−７．６７（４Ｈ，ｍ）、７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．９１−７．９３（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
［実施例４４］
３−｛Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４３ｂにおけるキノリン−３−カルボニルクロリド塩酸塩の代わりに２−ナフトイルクロリドを用いて、実施例４３ｂ−ｄと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：５．１９（２Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４−７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ）、７．４７−７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．６１−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）。
［実施例４５］
３−｛Ｎ−（４−ビフェニルカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４３ｂにおけるキノリン−３−カルボニルクロリド塩酸塩の代わりにビフェニル−４−カルボニルクロリドを用いて、実施例４３ｂ−ｄと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：５．１５（２Ｈ，ｓ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９−７．４５（７Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．６１−７．７２（６Ｈ，ｍ）。
［実施例４６］
３−｛Ｎ−〔（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４３ｂにおけるキノリン−３−カルボニルクロリド塩酸塩の代わりに（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニルクロリドを用いて、実施例４３ｂ−ｄと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ）。
［実施例４７］
３−｛Ｎ−〔４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４３ｂにおけるキノリン−３−カルボニルクロリド塩酸塩の代わりに４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイルクロリドを用いて、実施例４３ｂ−ｄと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １６３−１６５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．６３（３Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６−７．３３（４Ｈ，ｄｍ）、７．４９−７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６９（４Ｈ，ｍ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例４８］
３−｛Ｎ−〔４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例４３ｂにおけるキノリン−３−カルボニルクロリド塩酸塩の代わりに４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例４３ｂ−ｄと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  ２２１−２２３℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．７４（３Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．６２−７．６９（５Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。
［実施例４９］
３−｛Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（４９ａ）
３−｛Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル］−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ〕安息香酸エチル
実施例４３ａで得られた３−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］安息香酸エチル（２．８０ｇ）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ）のジクロロメタン（２８ｍｌ）溶液に４−（２−ピリジル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（１．２２ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：４）に付して結晶性の標記目的化合物（１．３３ｇ）を得た。
（４９ｂ）
３−｛Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸
実施例（４９ａ）で得られた３−｛Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸エチル（１．３３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）混合溶液に１Ｎ苛性ソーダ水溶液（３．３ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸（３．３ｍｌ）を加え、更に酢酸エチルおよび食塩水を加えた。酢酸エチル層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）に付してアモルファス状の標記目的化合物（１．２８ｇ）を得た。
（４９ｃ）
３−｛Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸
実施例（４９ｂ）で得られた３−｛Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（０．４５ｇ）の７５％水性酢酸（９ｍｌ）溶液を８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水（５ｍｌ）を加え、析出する結晶を濾去し、濾取物を５０％水性酢酸で洗浄した。濾液と洗浄液を合せ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付して、アモルファス状の標記目的化合物（０．３０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．１６（２Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６−７．３７（６Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７１（４Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）、７．９３−７．９９（２Ｈ，ｍ）、８．６２−８．６４（１Ｈ，ｍ）。
［実施例５０］
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−（２−ピリジル）ベンズアミド
（５０ａ）
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−（２−ピリジル）ベンズアミド
実施例４９ｂで得られた３−［Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ］安息香酸（０．８３ｇ）、モルホリン（０．１１ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．３６ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、０．４７ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、溶液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン）に付して、ガム状の標記目的化合物（０．９０ｇ）を得た。
（５０ｂ）
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−（２−ピリジル）ベンズアミド
実施例５０ａで得られたＮ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−（２−ピリジル）ベンズアミド（０．９０ｇ）を実施例４３ｃと同様の方法により脱トリチル化してアモルファス状の標記目的化合物（０．５８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．５０（４Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４−７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５−７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６３−８．６５（１Ｈ，ｍ）。
［実施例５１］
３−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ベンゾイル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝ベンズアミド
（５１ａ）
３−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］ベンズアミド
３−アミノ安息香酸エチルの代わりに３−アミノベンズアミドを用いて、実施例４３ａと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
（５１ｂ）
３−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ベンゾイル］−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝ベンズアミド
実施例５１ａで得られた３−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］ベンズアミドを実施例４３ｂと同様の方法により４−（２−ピリジル）ベンゾイルクロリド塩酸塩でアシル化して結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １７８−１８０℃（分解）。
（５１ｃ）
３−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ベンゾイル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝ベンズアミド
実施例（５１ｂ）で得られた３−｛Ｎ−［４−（２−ピリジル）ベンゾイル］−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝ベンズアミドを用いて、実施例４３ｃと同様の方法により脱トリチル化して、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １５５−１６０℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．１５（２Ｈ，ｓ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１−７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１−７．６７（５Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）、７．９０−７．９５（３Ｈ，ｍ）、８．６０−８．６１（１Ｈ，ｍ）。
［実施例５２］
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン−３−カルボキサミド
（５２ａ）
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸
実施例４３ｂで得られた３−［Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ安息香酸エチルを用いて、実施例４９ｂと同様の方法によりアルカリ加水分解してアモルファス状の標記目的化合物を得た。
（５２ｂ）
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン−３−カルボキサミド
実施例５２ａで得られた３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝安息香酸（１．００ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に室温でトリエチルアミン（０．２２ｍｌ）を加え、更にクロルギ酸イソブチル（０．３０ｇ）を加えた。混合物を３０分室温で攪拌後、モルホリン（０．１９ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：１および酢酸エチルのみ）に付してアモルファス状の標記目的化合物（０．８４ｇ）を得た。
（５２ｃ）
Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン−３−カルボキサミド
実施例５２ｂで得られたＮ−［３−（モルホリノカルボニル）フェニル］−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン−３−カルボキサミド（０．８４ｇ）の２５％水性酢酸（１０ｍｌ）溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をコスモシールクロマトグラフィー（３０−５０％水性アセトニトリル）に付して結晶性の標記目的化合物（０．４０ｇ）を得た。
融点  １４３−１４５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．２３−２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．３３−３．４７（４Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、７．０５−７．０７（３Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５２−７．６９（５Ｈ，ｍ）、７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
［実施例５３］
３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝ベンズアミド
実施例４３ｄで得られた３−｛Ｎ−（３−キノリンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０．５Ｍアンモニア／メタノール溶液（３０ｍｌ）およびシアノリン酸ジエチル（０．４３ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）に付してアモルファス状の標記目的化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．２２（２Ｈ，ｓ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５２−７．６９（６Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９０−７．９４（３Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
［実施例５４］
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（５４ａ）
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
５５％油性水素化ナトリウム（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）懸濁液に実施例４３ａで得られた３−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］安息香酸エチル（３．６ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。これにベンジルブロミド（１．４４ｇ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、溶液を食塩水、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）に付してアモルファス状の標記目的化合物（２．１３ｇ）を得た。
（５４ｂ）
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例５４ａで得られた３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチルを用いて、実施例４３ｃ、ｄと同様の方法により脱トリチルおよびアルカリ加水分解を行なってアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９−７．２５（８Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６７（２Ｈ，ｍ）。
［実施例５５］
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例５４ａにおけるベンジルブロミドの代わりに４−フェニルベンジルブロミドを用いて、実施例５４ａ、ｂと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １６２−１６４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．７８（４Ｈ，ｓ）、６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２１−７．４３（８Ｈ，ｍ）、７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６９（６Ｈ，ｍ）。
［実施例５６］
３−｛Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例５４ａにおけるベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用いて、実施例５４ａ、ｂと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．７２（２Ｈ，ｓ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、６．８７−６．８９（１Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８−７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６２−７．６７（２Ｈ，ｍ）。
［実施例５７］
３−｛Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例５４ａにおけるベンジルブロミドの代わりに３，４−ジメトキシベンジルブロミドを用いて、実施例５４ａ、ｂと同様の方法により、アモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ）、６．８６−６．８９（３Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８−７．２２（４Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ）。
［実施例５８］
３−｛Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ｝安息香酸
（５８ａ）
３−〔２−（２−チエニル）エチルアミノ〕安息香酸エチル
３−（２−チエニルアセトアミノ）安息香酸エチル（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、室温で１．０Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体溶液（１２ｍｌ）を滴下し、混合液を５０℃で１時間撹拌した。さらに１．０Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体溶液（１２ｍｌ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル層を重曹水、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７）に付して油状の標記目的化合物（２．６２ｇ）を得た。
（５８ｂ）
３−｛Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例５８ａで得られた３−〔２−（２−チエニル）エチルアミノ〕安息香酸エチル（１．００ｇ）、５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（２．４３ｇ）および重曹（４５７ｍｇ）を含む２−ブタノン（２０ｍｌ）混合液を窒素雰囲気中、還流下、２４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）に付してアモルファス状の標記目的化合物（１．９０ｇ）を得た。
（５８ｃ）
３−｛Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例５８ｂで得られた３−〔Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ］安息香酸エチル（１．９０ｇ）の２５％水性酢酸（４０ｍｌ）溶液を８０℃で２時間撹拌した後、反応混合液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付してガム状の標記目的化合物（１．２３ｇ）を得た。
（５８ｄ）
３−｛Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ｝安息香酸
実施例５８ｃで得られた３−｛Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕アミノ｝安息香酸エチル（１．２３ｇ）および水酸化リチウム１水和物（５０６ｍｇ）の水（１２ｍｌ）およびジオキサン（１２ｍｌ）混合溶液を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、クエン酸水溶液を加え酸性にして生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：９）に付して結晶性の標記目的化合物（１．２３ｇ）を得た。
融点  １５４−１５６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４−７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ）。
［実施例５９］
３−｛Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例５８ａにおける３−（２−チエニルアセトアミノ）安息香酸エチルの代わりに３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミノ）安息香酸エチルを用いて、実施例５８ａ−ｄと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  ２３０−２３３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６−６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ）。
［実施例６０］
３−｛Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（６０ａ）
３−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ安息香酸エチル
２−シクロヘキシルエチルブロミド（２．５ｇ）および３−アミノ安息香酸エチル（１．５ｇ）のキシレン（３０ｍｌ）溶液を２４時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１９）に付して結晶性の標記目的化合物（１．６４ｇ）を得た。
融点  ５１−５３℃。
（６０ｂ）
３−｛Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例６０ａで得られた３−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ安息香酸エチルを用いて、実施例５８ｂ−ｄと同様の方法により、結晶性の表記目的化合物を得た。
融点  １８２−１８４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．９０−０．９８（２Ｈ，ｍ）、１．１５−１．３１（４Ｈ，ｍ）、１．４４−１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５（５Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０−７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．５３−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ）。
［実施例６１］
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド
（６１ａ）
５−〔４−（アニリノメチル）フェニル〕−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例１８ａにおける３−アミノ安息香酸エチルの代わりにアニリンを用いて、実施例１８ａおよび２１ａ、ｂに記載の方法を順次行ない、結晶性の標記目的化合物を得た。
（６１ｂ）
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−フェニル−１−ナフタレンスルホンアミド
実施例６１ａで得られた５−〔４−（アニリノメチル）フェニル〕−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、実施例２１ｃにおける４−ビフェニルカルボニルクロリドの代わりに１−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、実施例２１ｃと同様の方法によりアシル化して結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  ７７−８１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．８９（２Ｈ，ｓ）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．５および７．０Ｈｚ）、７．６２−７．６７（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．０および８．５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例６２］
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−フェニル−２−ナフタレンスルホンアミド
実施例６１ｂにおける１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、実施例６１ｂと同様の方法により、結晶性の標記目的化合物を得た。
融点１７１−１７４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．８９（２Ｈ，ｓ）、５．７２（１Ｈ，ｓ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９−７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．３１（４Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ）、７．６６−７．７６（２Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１２−８．１７（２Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
［実施例６３］
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニル〕アミノ｝安息香酸
実施例２１ｃにおける４−ビフェニルカルボニルクロリドの代わりに４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例２１ｃ、ｄと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．７５（３Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、５．７３（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．４２（６Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）。
［実施例６４］
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル〕アミノ｝安息香酸
実施例２１ｃにおける４−ビフェニルカルボニルクロリドの代わりに４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２１ｃ、ｄの方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．６３（３Ｈ，ｓ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．７８（１Ｈ，ｓ）、７．２９−７．４０（６Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６−７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例６５］
３−｛Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕−Ｎ−〔４−（２−ピリジル）ベンゾイル〕アミノ｝安息香酸
実施例１８ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりに４−（２−ピリジル）ベンゾイルクロリド塩酸塩を用いて、実施例１８ｂ−ｇと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．７７（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．３９（７Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６５−７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ）、７．９２−７．９８（３Ｈ，ｍ）、８．６２−８．６４（１Ｈ，ｍ）。
［実施例６６］
３−｛Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−（キノリン−３−カルボニル）アミノ｝安息香酸
実施例１８ｂにおけるシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりにキノリン−３−カルボニルクロリド塩酸塩を用いて、実施例１８ｂ−ｇと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．７８（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７−７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝１．０および８．０Ｈｚ）、７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．９０−７．９４（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
［実施例６７］
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−（２−ビフェニリル）ベンゼンスルホンアミド
実施例８ａにおけるＮ−（フェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（ビフェニル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例８ａ−ｅと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２−６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ）、７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７９（３Ｈ，ｍ）。
［実施例６８］
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
（６８ａ）
３−（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ安息香酸エチル
実施例６０ａと同様の方法により４−フェニルベンジルブロミドおよび３−アミノ安息香酸エチルから結晶性の標記目的化合物を得た。
（６８ｂ）
２−｛４−〔Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝−２−オキソ酢酸エチル
実施例１８ａと同様の方法により、実施例６８ａで得られた３−（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ安息香酸エチルおよび２−〔４−（ブロモメチル）フェニル〕−２−オキソ酢酸エチルからアモルファス状の標記目的化合物を得た。
（６８ｃ）
３−｛Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
実施例６８ｂで得られた２−｛４−〔Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝−２−オキソ酢酸エチルを用いて、実施例１８ｃ−ｇと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ４．７１（２Ｈ，ｓ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、５．３７（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５−７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．３４−７．４９（５Ｈ，ｍ）、７．５５−７．５９（４Ｈ，ｍ）。
［実施例６９］
３−｛Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
（６９ａ）
２−｛４−〔Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝−２−オキソ酢酸エチル
実施例１８ａと同様の方法により、実施例６０ａで得られた３−（２−シクロヘキシルエチル）アミノ安息香酸エチルおよび２−〔４−（ブロモメチル）フェニル〕−２−オキソ酢酸エチルからガム状の標記目的化合物を得た。
（６９ｂ）
３−｛Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸
実施例６９ａで得られた２−｛４−〔Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アミノメチル〕フェニル｝−２−オキソ酢酸エチルを用いて、実施例１８ｃ−ｇと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．９３−１．０１（２Ｈ，ｍ）、１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ）、１．５２−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７４（５Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ）、７．２４−７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４０（３Ｈ，ｍ）。
［実施例７０］
３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝ベンズアミド
実施例１１で得られた３−｛Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０．５Ｍアンモニア／ジオキサン溶液（４．３２ｍｌ）およびシアノリン酸ジエチル（９３％純度、２８４ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付して、粉末状の標記目的化合物（１５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝７．５および８．５Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、５．７４（１Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
［実施例７１］
５−｛４−〔Ｎ−（３−モルホリノカルボニルフェニル）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）アミノメチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例２５で得られた３−｛Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−〔４−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）ベンジル〕アミノ｝安息香酸（６１０ｍｇ）、モルホリン（１２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＨＢＴＵ（５２３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）に付してアモルファス状の標記目的化合物（５２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５７（４Ｈ，ｍ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）、５．７２（１Ｈ，ｓ）、７．０５−７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３０（４Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ）、７．６７−７．７７（２Ｈ，ｍ）、８．０９−８．１８（３Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
［実施例７２］
５−｛４−〔｛２−（２−ナフチル）イミダゾール−１−イル｝メチル〕フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例８ａにおけるＮ−（フェニル）メタンスルホンアミドおよび炭酸カリウムの代わりに２−ナフチルイミダゾールおよび５５％油性水素化ナトリウムをそれぞれ用いて、実施例８ａ−ｅと同様の方法により結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  ２３６−２３８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．７５（１Ｈ，ｓ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ）、７．８６−７．９８（３Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
［実施例７３］
５−｛４−〔｛２−（４−ビフェニリル）イミダゾール−１−イル｝メチル〕｝フェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
実施例８ａにおけるＮ−（フェニル）メタンスルホンアミドおよび炭酸カリウムの代わりに２−（４−ビフェニリル）イミダゾールおよび５５％油性水素化ナトリウムをそれぞれ用いて、実施例８ａ−ｅと同様の方法により結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  ２６０−２６２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．７５（１Ｈ，ｓ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ）、７．８６−７．９８（３Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
［実施例７４］
２−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］バレルアミド
（７４ａ）
Ｎ−フェニル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミン
実施例４ａにおける３−アミノ安息香酸メチルの代わりにアニリンを用いて、実施例４ａと同様の方法により結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １４５−１４７℃。
（７４ｂ）
２−オキソ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］バレルアミド
実施例７４ａで得られたＮ−フェニル−Ｎ−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミンを実施例４ｂ、ｃと同様に２−オキソバレリルクロリドでアシル化、脱保護してアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１−７．６２（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例７５］
３−｛Ｎ−（７−オキソオクタノイル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例１ａにおける３−フェニルプロピオン酸の代わりに７−オキソオクタン酸を用いて、実施例１ａ−ｄと同様の方法により結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １３７−１３９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １．０５−１．１６（２Ｈ，ｍ）、１．３０−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４１−１．５１（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例７６］
３−｛Ｎ−〔４−（Ｅ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
（７６ａ）
３−［４−オキソ−４−（２−チエニル）ブチリルアミノ］安息香酸エチル
実施例１と同様の方法により、４−オキソ−４−（２−チエニル）酪酸と３−アミノ安息香酸エチルを縮合させて結晶性の標記目的化合物を得た。
融点  １４７−１４９℃。
（７６ｂ）
３−［４−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリルアミノ］安息香酸エチル
実施例７６ａで得られた３−［４−オキソ−４−（２−チエニル）ブチリルアミノ］安息香酸エチル（１．５０ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にメトキシアミン塩酸塩（６５４ｍｇ）を加え、３時間還流下、撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに抽出し、食塩水、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７）に付してアモルファス状の標記目的化合物を得た。
（７６ｃ）
３−｛Ｎ−〔４−（Ｅ）および（Ｚ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例７６ｂで得られた３−〔４−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリルアミノ〕安息香酸エチル（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム（１５８ｍｇ）を加え４０℃で３０分撹拌した。室温に戻した後、これに５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（２．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１９）に付して最初に溶離するアモルファス状の標記目的化合物の（Ｚ）−異性体（０．９５ｇ）と後から溶離するアモルファス状の（Ｅ）−異性体（１．２３ｇ）を得た。
（７６ｄ）
３−｛Ｎ−〔４−（Ｅ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル
実施例７６ｃで得られた３−｛Ｎ−〔４−（Ｅ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチル（１．２３ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）に付してアモルファス状の標記目的化合物（０．６６ｇ）を得た。
（７６ｅ）
３−｛Ｎ−〔４−（Ｅ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例７６ｄで得られた３−｛Ｎ−〔４−（Ｅ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチルを実施例１ｄと同様に１Ｎ苛性ソーダ水溶液で加水分解してアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ  ２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．５および５．０Ｈｚ）、６．９７（４Ｈ，ｓ）、７．１６−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．３８−７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例７７］
３−｛Ｎ−〔４−（Ｚ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例７６ｃで得られた３−｛Ｎ−〔４−（Ｚ）−メトキシイミノ−４−（２−チエニル）ブチリル〕−Ｎ−〔２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸エチルを用いて、実施例７６ｄ、ｅと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ  ２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、６．９６−７．０６（３Ｈ，ｍ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８−７．５２（７Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
［実施例７８］
３−｛Ｎ−〔２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニル〕−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例１ａにおける３−フェニルプロピオン酸の代わりに２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸を用いて、実施例１ａ−ｄと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ）、４．８０−４．９３（２Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．８８（１４Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例７９］
３−｛Ｎ−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｎ−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミノ｝安息香酸
実施例１ａにおける３−フェニルプロピオン酸の代わりに３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸を用いて、実施例１ａ−ｄと同様の方法によりアモルファス状の標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １．９０−２．４１（６Ｈ，ｍ）、２．９３−２．９９（１Ｈ，ｍ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
試験例１
ＡＧＥｓ産生抑制効果
蛋白質（インフォームド・コンセントが得られた腎不全患者血清）４５０μｌに被験化合物のジメチルスルホキシド溶液５０μｌを加え（最終濃度５ｍＭ）、混合物を３７℃で１週間インキュベーションした。生成するＡＧＥｓの一つであるペントシジンの測定は、以下のようにして行なった。蛋白質上に生成したペントシジンを遊離させるため、反応後の試料５０μｌに１０％トリクロロ酢酸５０μｌを加え、遠心して蛋白質を沈殿させて回収した。回収した蛋白質を３００μｌの５％トリクロロ酢酸で洗浄し、乾燥させた後、６規定塩酸を１００μｌ添加し１１０℃で１６時間加水分解を行なった。蛍光検出器を用いたＨＰＬＣ（ＯＤＳ  Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、３３５ｎｍ、３８５ｎｍ）を用い、０．１％トリフルオロ酢酸添加蒸留水／０．０８％トリフルオロ酢酸添加８０％アセトニトリルを移動相とするグラジエント法（３０分間、１．０ｍｌ／分）によりペントシジンの生成量（ｎｍｏｌ／ｌ）を測定した。（Ｍｉｙａｔａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，７，１１９８−１２０６，１９９６，；Ｍｉｙａｔａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，２３５３−２３５８，１９９６）。
ＡＧＥｓ産生抑制効果はコントロールによるペントシジン産生量と比べた時の産生率を％で計算した。結果を表１に示す。被験化合物はいずれもペントシジン産生抑制作用を示した。
【表１】
2007026962.tif 000011
ペントシジンはＡＧＥｓ構造体のひとつであり、本発明の化合物はペントシジンの産生を抑制することから、ＡＧＥｓ産生抑制効果を有していることが分かった。
さらに、ＡＧＥｓ産生抑制活性を有することから、本発明の化合物は、糖尿病合併症（特に糖尿病性腎症）等のＡＧＥｓに関連する疾患の治療に有用である。
製剤例１  カプセル剤
実施例１の化合物              １０  ｍｇ
ラクトース                  １１０  ｍｇ
コーン・スターチ              ５８  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２  ｍｇ
合計                      １８０  ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、６０メッシュの篩（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。
製剤例２  錠剤
実施例１１の化合物            １０  ｍｇ
ラクトース                    ８５  ｍｇ
コーン・スターチ              ３４  ｍｇ
微結晶セルロース              ２０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １  ｍｇ
合計                      １５０  ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
製剤例３  顆粒剤
実施例１４の化合物                １０  ｍｇ
ラクトース                      ８３９  ｍｇ
コーン・スターチ                １５０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        １  ｍｇ
合計                        １０００  ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、並びにその薬理上許容される塩およびエステルは、ＡＧＥｓ産生抑制効果および腎保護作用を有し、腎障害（腎炎、腎症、腎硬化症、腎不全等）、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障、微小血管障害、皮膚障害等）、心血管系疾患（心筋梗塞、心肥大、心不全、動脈硬化症、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、高血圧症、収縮期高血圧症、血管形成術後の再狭窄等）、脳代謝障害（アルツハイマー病、パーキンソン病等）、透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化、老人性白内障等の治療薬または予防薬（特に、治療薬）として有用である。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００５−２５１８２６（出願日：２００５年８月３１日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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