(57)【要約】  式（Ｉ）：2007020888.tif 000024［式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１は置換されていてもよいアリールまたは複素環基（ただし、３−エチル−６−メトキシ−２−メチル−５−ナフタレン−１−イルを除く）を、Ｒ１ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ等を、Ｒ２は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたはピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基（ただし、Ｒ３はピリダジン−３，６−ジイルを除く）を、Ｒ４は置換されていてもよいベンゼン環または５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基（ただし、Ｚが硫黄の場合、該複素環の置換基は、置換されていてもよいフェニルエチル基を除く）を示す。］で表される化合物またはその塩、およびそれを含有する脳・神経細胞保護剤、睡眠障害の予防・治療剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2007020888.tif 000017
［式中、Ｚは酸素または硫黄を、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基（ただし、置換されていてもよいキノリルおよび５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルを除く）を、Ｒ１ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、
Ｒ２は、置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイル（ただし、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、ジシクロプロピルメチルアミノメチル、置換カルバモイルまたは置換カルバモイルメチルで置換されたものは除く）を、
Ｒ３は置換されていてもよい６員環から２個の水素を除いて形成される２価の基（ただし、ピリダジン−３，６−ジイルを除く）を、
Ｒ４は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基（ただし、１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)プロピル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルおよび１−［１−（４−クロロベンゾイル)プロピル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルは除き、また複素環の置換基はフェニル基を有さない。）を示す。］で表される化合物（ただし、４−ビフェニル−２−イル−Ｎ−（３−メトキシ−５，８−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（４−メトキシビフェニル−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１−［４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド、
２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［２−クロロ−６−（４−フェニルカルバモイルピペラジノ）フェニル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセタミド、
１−［（２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フェニル）ピペラジン、および
４−［３−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾール−２−イル）フェニル］−１−フェニルカルバモイルピペラジンを除く。）、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、置換されていてもよいベンゼン環、または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし〜４個含む、置換されていてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基（ただし、ピリダジン−３，６−ジイルを除く）である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソプロピル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の複素環基（ただし、５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルを除く）であり、
Ｒ１ａが、水素原子、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または５〜７員飽和環状アミノであり、
Ｒ２が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたはピペラジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ３が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環または６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基（ただし、ピリダジン−３，６−ジイルを除く）であり、
Ｒ４が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソプロピル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンズイソオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが水素である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ２−で表される部分が、式：
【化２】
2007020888.tif 000018
［式中、環Ｂは、それぞれ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいピペリジンまたはピペラジンを表す。］で示される２価の基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基をそれぞれ有していてもよい、式：
【化３】
2007020888.tif 000019
（式中、環Ａは、ベンゼン環または６員芳香族複素環を示す。）で表される２価の基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基を、それぞれ有していてもよい１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ピリジン−２，４−ジイルまたはピリジン−２，５−ジイルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはフリルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが酸素である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−ビフェニル−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（５−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−［３−（３−フリル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、または
４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドである請求項１記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩あるいは請求項１２記載のプロドラッグからなる医薬。
【請求項１４】
式（Ｉ’）：
【化４】
2007020888.tif 000020
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックを含有する脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤。
【請求項１５】
式（Ｉ’）：
【化５】
2007020888.tif 000021
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックを含有する睡眠障害、不安、もしくはうつの予防・治療剤または鎮痛剤。
【請求項１６】
睡眠障害、不安、もしくはうつの予防・治療剤または鎮痛剤の製造のための、式（Ｉ’）：
【化６】
2007020888.tif 000022
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックの使用。
【請求項１７】
式（Ｉ’）：
【化７】
2007020888.tif 000023
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックの有効量を対象に投与することを特徴とする睡眠障害、不安、もしくはうつの予防もしくは治療方法または鎮痛方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な脳・神経細胞保護剤、特に脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、頭部外傷の予防および治療に有効な該保護剤あるいは睡眠障害治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳血管障害は、日米欧において死因の第２〜３位、また重症後遺症の原因の第１位を占める医療経済的損失の大きい疾患である。現在のところ、一部の脳塞栓症および脳血栓症患者に対して積極的原因治療（ｔＰＡなど）が行われているが、治療タイムウインドーの制限からその対象は患者全体の数パーセントにとどまっている。ほとんどの場合は、抗脳浮腫および再発・拡大抑制（抗血栓薬）を目的とした維持療法が施されるのみで根治、脳保護を目的とした有効な薬剤はない。
中枢神経系細胞が虚血ストレスに対して脆弱であることは良く認識されていることであり、脳虚血モデルを用いた基礎実験によると、神経細胞はわずか数分の虚血によっても不可逆的な障害を受けて死に至ると言われてきた。このことが脳卒中臨床の現場において大きな絶望感をもたらしてきたことは否めない。しかしながら近年、神経科学領域での精力的な研究により、虚血負荷時には個々の細胞レベルでの様々なストレス応答、神経細胞とグリア細胞間のクロストーク、さらにはプログラムされた細胞死など、解決できうる可能性を秘めた種々の側面が明らかにされてきており、より積極的な治療戦略の糸口に繋がるものとして大いに期待されている。しかしながら、現在までに各種の作用機序を有する開発品、例えばグルタメート拮抗薬、カルシウム拮抗薬、抗酸化剤などが多数試みられてきたが、ことごとく臨床試験に失敗している。日本国内においては、抗酸化剤であるラジカット／ＲＡＤＩＣＵＴ（登録商標、三菱ウェルファーマ社）が承認されているが、本剤は海外で上市されておらず、ワールドワイドな脳保護薬は未だないのが現状である。
脳卒中患者の集中治療体制の充実にともない、臨床で有効性が見直された脳保護療法として脳低温療法がある。脳低温療法は、脳の温度（脳温）を３２〜３５℃に低下させて維持するというものであり、顕著な脳保護効果があることから次第に注目を浴びるようになっている。しかし、本療法は集中治療施設と複数の医療スタッフの２４時間集中管理が求められるので、一般的な治療法としての普及は難しい。
また、日本人の５人に１人に睡眠に何らかの問題をかかえており、睡眠薬使用者も年々増加している。睡眠障害は、入眠および睡眠持続障害（不眠症）、睡眠過剰障害、睡眠・覚醒リズムの障害、睡眠段階または部分的覚醒に関連した機能障害（睡眠時異常行動）の４つに大別される。不眠症の治療薬として、ベンゾジアゼピン受容体作動薬が主に使用されている。しかしながら、ベンゾジアゼピン受容体作動薬には、運動機能障害、記憶障害、依存性などの副作用があり、これらの副作用のない睡眠薬の開発が待たれている。【０００３】
ところで、大麻活性成分であるΔ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）の受容体としてカンナビノイドレセプターが１９９０年頃から同定されている。ＣＢ１レセプター（非特許文献１参照）、そのスプライス変異体ＣＢ１ａ（非特許文献２参照）、並びにＣＢ２レセプター（非特許文献３参照）が現在まで知られている。ほぼ同じ頃に、ＣＢ１受容体の内因性リガンドとして、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）が豚脳より発見された（非特許文献４参照）。アナンダミドは、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミンと同様Ｎ−アシル化エタノールアミンに属する。これらＮ−アシル化エタノールアミンを含む脂肪酸アミドは疼痛（非特許文献５および６参照）、摂食の調整（非特許文献７参照）、睡眠の促進（非特許文献８参照）等の生理作用を発揮することが明らかにされている。脂肪酸アミドの生合成、或いは分解経路は１９８０年頃から調べられている。先ず、カルシウム依存性にトランスアシラーゼが、Ｎ−アシルフォスファチジルエタノールアミンアナンダミドを生成し（非特許文献９参照）、次いでフォスフォリパーゼＤにより、脂肪酸アミドが遊離される（非特許文献１０参照）。脂肪酸アミドを対応する脂肪酸に加水分解し、その生理活性を消失させる酵素活性の存在は示唆されていたが、その実体は１９９０年代後半まで明らかでなかった。ラットよりオレアミドを加水分解する活性成分が精製され、ｃＤＮＡがクローニングされた（非特許文献１１参照）。遺伝子組換えで作製された酵素はオレアミド、アナンダミドを含む種々の脂肪酸アミドを加水分解し、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（Fatty acid amide hydrolase；以下、本明細書において「ＦＡＡＨ」と略すことがある。）と名づけられた。脂肪酸アミドを生合成する酵素は充分に明らかにされていない。しかし、脂肪酸アミドが、カルシウム依存性、即ち、神経活動依存性に神経細胞より産生されること（非特許文献１２参照）は治療薬開発において極めて意義深い。ＦＡＡＨノックアウトマウスが作出され、また、ＦＡＡＨ阻害薬が見出され、ＦＡＡＨ阻害の生理的意義が明らかにされつつある。ＦＡＡＨノックアウトマウスではアナンダミドを始め脳内脂肪酸アミドの含量が１０から１５倍上昇しているが、運動能、体重、体温は正常である。しかし、疼痛反応性の低下が見られ、これは脳内脂肪酸アミド含量と相関していた（非特許文献１３参照）。ＦＡＡＨ阻害剤としては、トリフルオロメチルケトン誘導体（非特許文献１４参照）、アルファケトへテロ環誘導体（非特許文献１５参照）スルフォニルフルオロライド誘導体（非特許文献１６参照）フルオロフォスフォネート誘導体（非特許文献１７参照）アリルカルバメート誘導体（非特許文献１８参照）が知られている。
この他にもＦＡＡＨやアナンダミドがさまざまな疾患に関与していることが報告されている。アルツハイマー患者の脳にＦＡＡＨが多いことが報告されている（非特許文献１９参照）。アナンダミドを増やすことにより、抗パーキンソン作用を示すことがラットを用いた試験により明らかにされている（非特許文献２０参照）。流産する女性で ＦＡＡＨが減少することが報告されている（非特許文献２１参照）。アナンダミドは、直腸ガンの増殖を抑えることが報告されている（非特許文献２２参照）。ＦＡＡＨノックアウトマウスは、大腸炎、結腸炎になりにくいことが報告されている（非特許文献２３参照）。ＦＡＡＨ阻害薬が抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献２４参照）。ＦＡＡＨは、小腸に存在する満腹因子であるオレイルエタノールアミドの加水分解酵素であることが報告されている（非特許文献２５参照）。ＦＡＡＨは、ステアロイルエタノールアミドの加水分解酵素であり、ステアロイルエタノールアミドをネズミに投与すると摂食が抑制されることが報告されている（非特許文献２６参照）。アナンダミドは、侵害受容体であるバニロイド受容体の作動薬であることから、ＦＡＡＨ阻害薬は、バニロイド受容体作動薬のような作用（例えば、頻尿・尿失禁予防治療作用間質性膀胱炎）も期待される（特許文献１参照）。
このように、ＦＡＡＨがさまざまな疾患に関与していることが報告されているが、これまでのところＦＡＡＨが脳・神経細胞保護効果を有することを証明した報告は無い。
ＦＡＡＨは、内因性の睡眠物質であるオレアマイドを加水分解する酵素であり、このためＦＡＡＨ阻害薬は、オレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導する（特許文献２参照）。
また、  式（Ｉ）：
【化１】
2007020888.tif 000002
［式中、Ｚは酸素または硫黄を、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、
Ｒ２は、置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、
Ｒ３は置換されていてもよい６員環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、
Ｒ４は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。］で表される化合物として、例えば、
（ａ）特許文献３には、２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［２−クロロ−６−（４−フェニルカルバモイルピペラジノ）フェニル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセタミドが、
（ｂ）非特許文献２７には、Ｒ３が、ピリダジン−３，６−ジイルである化合物が、
（ｃ）特許文献４には、Ｒ１が置換されていてもよいキノリルである化合物が、
（ｄ）特許文献５には、Ｒ２がシクロプロピルメチルアミノメチルで置換されたピペリジン−１，４−ジイルである化合物等が、
（ｅ）特許文献６および特許文献１０には、それぞれ、Ｒ２が置換カルバモイルまたは置換カルバモイルメチルで置換されたピペラジン−１，４−ジイルである化合物が、
（ｆ）特許文献７には、４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−｛３−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルシクロヘキサンカルボキサミドが、
（ｇ）特許文献８には、Ｒ４が２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピルおよび１−（４−クロロベンゾイル）プロピルで置換された５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基である化合物が、
（ｈ）特許文献９には、４−ビフェニル−２−イル−Ｎ−（３−メトキシ−５，８−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドが、
（ｉ）特許文献１１には、４−（４−メトキシビフェニル−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドが、
（ｊ）特許文献１２には、Ｒ１が５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルである化合物が、
（ｋ）特許文献１３には、Ｒ４の置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基における置換基が１−（４−クロロベンゾイル）プロピル））−１，５−ジヒドロ−５−オキソである化合物が、
（ｌ）特許文献１４には、１−［４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミドが開示されているが、これらの文献には、これらの化合物がＦＡＡＨ阻害薬であるという記載は見当らない。
【特許文献１】特開平２００２−２０２２０４号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／００９２７３４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／０９９１６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／０４５３１３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０８３１３４号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６４３２９４７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００２００５８１９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１０６６５５１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００００５２００１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９８３７０７９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９８００４０２号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９６２１６４８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９６０１８２０号パンフレット
【特許文献１４】特開平６２−８９６７９号公報
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ １９９０年、３４６巻、５６１頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０巻、３７２６頁
【非特許文献３】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５年、２３２巻、５４頁
【非特許文献４】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、２５８巻、１９４６頁
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９４巻、２７７頁
【非特許文献６】Ｐａｉｎ、１９９８年、７６巻、１８９頁
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１４巻、２０９頁
【非特許文献８】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、２６８巻、１５０６頁
【非特許文献９】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８３年、４１巻、１３０３頁
【非特許文献１０】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８４年、４２巻、１６１３頁
【非特許文献１１】Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８４巻、８３頁
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、３７２巻、６８６頁
【非特許文献１３】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａd．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８巻、９３７１頁
【非特許文献１４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６年、１１８巻、５９３８頁
【非特許文献１５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａd．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２０００年、９７巻、５０４４頁
【非特許文献１６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７年、２３１巻、２１７頁
【非特許文献１７】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、５３巻、２５５頁
【非特許文献１８】Ｎａｔ．Ｍｅd．、２００３年、９巻、７６頁
【非特許文献１９】The Journal of Neuroscience.、２００３年、２３巻、１１３６頁
【非特許文献２０】Neuropsychophamacology.、２００４年、２９巻、１１３４頁
【非特許文献２１】J Clin Endocrinol Metab.、２００４年、８９巻、５１６８頁
【非特許文献２２】Gastroenterology.、２００３年、１２５巻、６７７頁
【非特許文献２３】J Clin Invest.、２００4年、１１３巻、１２０２頁
【非特許文献２４】Nature Medicine.、２００３年、９巻、７６頁
【非特許文献２５】Nature.、２００１年、４１４巻、２０９頁
【非特許文献２６】FASEB Journal.、２００４年、１８巻、１５８０頁
【非特許文献２７】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(22), 5513-5519
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在、脳血管障害の治療は、ほとんどの場合Ｘ線ＣＴまたはＭＲＩ画像診断などの確定診断を待って行う必要があり、そのことが治療タイムウインドーを制限している。従って、病型を選ばず、確定診断を必要としない新規な脳血管障害予防・治療手段の確立が切望されている。また、睡眠障害治療薬として、ベンゾジアゼピン受容体作動薬とは異なる自然睡眠を増強する治療薬の開発が切望されている。
本発明の目的は、安全で優れた脳血管障害の予防・治療剤および睡眠障害治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、種々薬剤をラット脳虚血モデルを用いてその脳保護効果を検討している途上で、ＦＡＡＨ阻害薬が脳虚血ラットの梗塞体積を著しく縮小させることを確認し、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬が、神経障害、特に脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、あるいは頭部外傷の予防および治療に有効であることを見出した。さらに、本発明者らは、下記の式（Ｉ）およびそれを含めた式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩（以下、各々、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）と称する場合がある。）が、ＦＡＡＨ阻害活性を有し、脳・神経細胞保護剤として有用であること、また、化合物（Ｉ）および（Ｉ’）は睡眠障害の予防または治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、化合物（Ｉ）は新規化合物である。本明細書中、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）をまとめて、本発明の化合物と称する場合がある。【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化２】
2007020888.tif 000003
［式中、Ｚは酸素または硫黄を、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基（ただし、置換されていてもよいキノリルおよび５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルを除く）を、Ｒ１ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、
Ｒ２は、置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイル（ただし、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、ジシクロプロピルメチルアミノメチル、置換カルバモイルまたは置換カルバモイルメチルで置換されたものは除く）を、
Ｒ３は置換されていてもよい６員環から２個の水素を除いて形成される２価の基（ただし、ピリダジン−３，６−ジイルを除く）を、
Ｒ４は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基（ただし、１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルおよび１−［１−（４−クロロベンゾイル)プロピル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルは除き、また複素環の置換基はフェニル基を有さない。）を示す。］で表される化合物（ただし、４−ビフェニル−２−イル−Ｎ−（３−メトキシ−５，８−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（４−メトキシビフェニル−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
１−［４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド、
２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［２−クロロ−６−（４−フェニルカルバモイルピペラジノ）フェニル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセタミド、
１−［（２−メトキシキノキサリン−３−イル）アミノカルボニル］−４−（２−フェニル）ピペラジン、および
４−［３−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾール−２−イル）フェニル］−１−フェニルカルバモイルピペラジンを除く。）、またはその塩；
（２）Ｒ３が、置換されていてもよいベンゼン環、または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし〜４個含む、置換されていてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基（ただし、ピリダジン−３，６−ジイルを除く）である上記（１）記載の化合物またはその塩；
（３）Ｒ１が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソプロピル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の複素環基（ただし、５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルを除く）であり、
Ｒ１ａが、水素原子、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または５〜７員飽和環状アミノであり、
Ｒ２が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたはピペラジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ３が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環または６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基（ただし、ピリダジン−３，６−ジイルを除く）であり、
Ｒ４が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基である、上記（１）記載の化合物；
（４）Ｒ１が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソプロピル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンズイソオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルである上記（１）記載の化合物；
（５）Ｒ１ａが水素である上記（１）記載の化合物；
（６）式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ２−で表される部分が、式：
【化３】
2007020888.tif 000004
［式中、環Ｂは、それぞれ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいピペリジンまたはピペラジンを表す。］で示される２価の基である上記（１）記載の化合物；
（７）Ｒ３が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基をそれぞれ有していてもよい、式：
【化４】
2007020888.tif 000005
（式中、環Ａは、ベンゼン環または６員芳香族複素環を示す。）で表される２価の基である上記（１）記載の化合物；
（８）Ｒ３が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基を、それぞれ有していてもよい１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ピリジン−２，４−ジイルまたはピリジン−２，５−ジイルである上記（１）記載の化合物；
（９）Ｒ４が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、チエニル、またはフリルである上記（１）記載の化合物；
（１０）Ｚが酸素である上記（１）記載の化合物；
（１１）４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−ビフェニル−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（５−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−［３−（３−フリル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド、または
４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドである上記（１）記載の化合物またはそれらの塩；
（１２）上記（１）記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
（１３）上記（１）記載の化合物またはその塩あるいは上記（１２）記載のプロドラッグからなる医薬；
（１４）式（Ｉ’）：
【化５】
2007020888.tif 000006
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックを含有する脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤；
（１５）式（Ｉ’）：
【化６】
2007020888.tif 000007
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックを含有する睡眠障害、不安、もしくはうつの予防・治療剤または鎮痛剤； 
（１６）睡眠障害、不安、もしくはうつの予防・治療剤または鎮痛剤の製造のための、式（Ｉ’）：
【化７】
2007020888.tif 000008
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックの使用；および
（１７）式（Ｉ’）：
【化８】
2007020888.tif 000009
（式中、Ｚは酸素または硫黄を、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラックの有効量を対象に投与することを特徴とする睡眠障害、不安、もしくはうつの予防もしくは治療方法または鎮痛方法；等を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる脳・神経細胞保護剤に関する。ここで「脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物」とは、脂肪酸アミドヒドロラーゼの活性を直接的もしくは間接的に低下させる物質をいう。また、「脳・神経細胞保護」とは、細胞傷害を受けた、あるいは受けるおそれのある脳細胞および／または神経細胞が細胞死に至るのを阻止する（もしくは少なくとも遅延させる）作用をいい、細胞傷害の原因等には特に制限されない。本明細書中、脂肪酸アミドヒドロラーゼとは、脂肪酸アミド（例、アナンダミド等のＮ−アシル化エタノールアミン）を対応する脂肪酸に加水分解する酵素をいう。【０００８】
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基（ただし、置換されていてもよいキノリルおよび５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルを除く）を、Ｒ１ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイル（ただし、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノメチルまたはジシクロプロピルメチルアミノメチルで置換されたものは除く）を、Ｒ３は、置換されていてもよい６員環から２個の水素を除いて形成される２価の基（好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基）を、Ｒ４は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基である（ただし、１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)プロピル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルおよび１−［１−（４−クロロベンゾイル)プロピル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルは除き、また、複素環基の置換基はフェニル基を有さない）。【０００９】
上記式（Ｉ’）において、Ｒ１’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａ’は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノを、Ｒ２’は置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイルを、Ｒ３’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、さらに置換基を有していてもよい６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される２価の基を、Ｒ４’は置換されていてもよいベンゼン環または炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基を示す。【００１０】
Ｒ１またはＲ１’で示される「アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等が用いられる。
当該「アリール」は、置換可能な位置に置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。ここで、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−オキソプロポキシ、２−オキソブトキシ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセトアセチルアミノ等）、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ（例えば、Ｎ−（メチル）アセチルアミノ、Ｎ−（メチル）プロピオニルアミノ、Ｎ−（エチル）アセチルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル（例えば、トリフルオロアセチル、アセトアセチル等）、Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、ジＣ１−６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル（例えば、（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテンー１−イル、（１Ｅ）−３−オキソ−１−ブテン−１−イル等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル（例えば、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチン−１−イル、３−オキソ−１−ブチン−１−イル等）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、（２−オキソプロピル）スルホニルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例えば、トリフルオロメチルチオ、（２−オキソプロピル）チオ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル（例えば、トリフルオロメチルスルフィニル、（２−オキソプロピル）スルフィニル等）、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イル、イミダゾリルおよびピラゾリル等が挙げられる。【００１１】
Ｒ１またはＲ１’で示される「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環から１個の水素を除いて形成される基等が挙げられる。
Ｒ１またはＲ１’で示される「複素環基」の具体例としては、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基；例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基；例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソオキサゾロピリジル、ベンゾオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。なかでも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環とベンゼン環が縮合した２環性複素環基が好ましい。【００１２】
当該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。ここで、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。かかる置換基としては、上記「アリール」の置換基として例示したものと同様な基が挙げられる。【００１３】
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’で示される「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし６個の脂肪族炭化水素基が好ましく、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が用いられる。
「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が用いられる。
「アルケニル基」としては、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が用いられる。
「アルキニル基」としては、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が用いられる。【００１４】
当該「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。ここで、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルバモイル、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。【００１５】
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’で示される「置換されていてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ１−６アルコキシが挙げられ、該「アルコキシ」が有していてもよい置換基としては、上記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’で示される「置換されていてもよいアリールオキシ」の「アリールオキシ」としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ６−１４アリールオキシが挙げられ、該「アリールオキシ」が有していてもよい置換基としては、上記「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。【００１６】
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’で示される「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）およびアシルアミノが挙げられる。
アシルアミノとしては、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等のＣ１−６アルキル−カルボニルアミノが挙げられ、該「アミノ」が有していてもよい置換基としては、上記「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。【００１７】
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’で示される「置換されていてもよい５〜７員飽和環状アミノ」の「５〜７員飽和環状アミノ」としては、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし７員の環状アミノ基が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル等の５〜７員環状アミノ基が挙げられる。
該「５〜７員飽和環状アミノ」が有していてもよい置換基としては、上記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。【００１８】
上記Ｒ２またはＲ２’で示される「置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイル」または「置換されていてもよいピペラジン−１，４−ジイル」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−オキソプロポキシ、２−オキソブトキシ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセトアセチルアミノ等）、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ（例えば、Ｎ−（メチル）アセチルアミノ、Ｎ−（メチル）プロピオニルアミノ、Ｎ−（エチル）アセチルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル（例えば、トリフルオロアセチル、アセトアセチル等）、Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、ジＣ１−６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル（例えば、（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテン−１−イル、（１Ｅ）−３−オキソ−１−ブテン−１−イル等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル（例えば、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチン−１−イル、３−オキソ−１−ブチン−１−イル等）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、（２−オキソプロピル）スルホニルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例えば、トリフルオロメチルチオ、（２−オキソプロピル）チオ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル（例えば、トリフルオロメチルスルフィニル、（２−オキソプロピル）スルフィニル等）、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびニトリル等が挙げられる。Ｒ２またはＲ２’は、置換可能な位置に１以上の置換基を有していてよく、複数の置換基を有する場合は、同一でも異なっていてもよい。なお、Ｒ２またはＲ２’が「置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイル」である場合、その向きは、例えば、次の化学式で示すように、どちらの向きであってもよいが、式（Ｉ０−Ａ���で示される向きが好ましい。
【化９】
2007020888.tif 000010
すなわち、式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ２−で表される部分としては、
式：
【化１０】
2007020888.tif 000011
［式中、環Ｂは、それぞれ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいピペリジンまたはピペラジンを表す。］で示される部分が好ましい。【００１９】
上記Ｒ３またはＲ３’で示される「さらに置換基を有していてもよいベンゼン環から２個の水素を除いて形成される２価の基」における置換基としては、例えば、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−オキソプロポキシ、２−オキソブトキシ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセトアセチルアミノ等）、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ（例えば、Ｎ−（メチル）アセチルアミノ、Ｎ−（メチル）プロピオニルアミノ、Ｎ−（エチル）アセチルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル（例えば、トリフルオロアセチル、アセトアセチル等）、Ｃ１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、ジＣ１−６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル（例えば、（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブテン−１−イル、（１Ｅ）−３−オキソ−１−ブテン−１−イル等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル（例えば、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチン−１−イル、３−オキソ−１−ブチン−１−イル等）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、（２−オキソプロピル）スルホニルアミノ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例えば、トリフルオロメチルチオ、（２−オキソプロピル）チオ等）、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル（例えば、トリフルオロメチルスルフィニル、（２−オキソプロピル）スルフィニル等）、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびニトリル等が挙げられる。【００２０】
上記Ｒ３またはＲ３’で示される「さらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される基」の「窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される基」としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、チアジン等の６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される基が挙げられる。具体的には、ピリジン−２，４−ジイル等が好ましく用いられる。【００２１】
また、これらの「窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する６員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される基」の置換基としては、上記「ベンゼン環から２個の水素を除いて形成される２価の基」の置換基と同様な基が挙げられ、置換可能な位置に１以上の置換基を有してもよく、複数の置換基を有する場合は、同一でも異なっていてもよい。【００２２】
Ｒ３またはＲ３’としては、置換基を有していてもよい、式：
【化１１】
2007020888.tif 000012
（式中、環Ａは、ベンゼン環または６員芳香族複素環を示す。）、特に、１，３−フェニレン基が好ましい。【００２３】
Ｒ４またはＲ４’で示される「置換されていてもよいベンゼン環から１個の水素を除いて形成される基」における置換基としては、Ｒ３またはＲ３’で示される「さらに置換基を有していてもよいベンゼン環から２個の水素を除いて形成される２価の基」における置換基として例示したものと同様な置換基が挙げられ、該ベンゼン環は置換可能な位置に１以上の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有する場合は、同一または異なっていてもよい。
Ｒ４またはＲ４’で示される「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環から１個の水素を除いて形成される基」の「５〜６複素環」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」で例示した５〜６員の複素環基における複素環と同様のものが挙げられる。このような複素環として、具体的には、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの単環式芳香族複素環；テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの単環式非芳香族複素環；およびベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの縮合芳香族複素環が挙げられる。また、これらの芳香族複素環における不飽和結合の一部または全部が飽和結合になった複素環であってもよい。また、その置換基としては、上記「置換されていてもよいベンゼン環から１個の水素を除いて形成される基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。該「複素環」は、置換可能な位置に１以上の置換基を有していてもよく、置換基が複数の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ４またはＲ４’としては、特にフェニルが好ましい。【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ１がハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソプロピル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンズイソオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルであり、
Ｒ１ａが水素であり、
式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ２−で表される部分が、式：
【化１２】
2007020888.tif 000013
［式中、環Ｂは、それぞれ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいピペリジンまたはピペラジンを表す。］で示される２価の基であり、
Ｒ３が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、
ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、
ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基をそれぞれ有していてもよい、式：
【化１３】
2007020888.tif 000014
（式中、環Ａは、ベンゼン環または６員芳香族複素環を示す。）で表される２価の基（好ましくは、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基を、それぞれ有していてもよい１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ピリジル−２，４−ジイルまたはピリジル−２，５−ジイル）であり、
Ｒ４が、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルケニル、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミド、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ハロゲン化またはオキソ化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリルおよび２−オキソプロピルからなる群から選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、またはフリル（２−フリル、３−フリル）であり、および
Ｚが酸素である化合物が好ましい。【００２５】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００２６】
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化するものであってもよい。【００２７】
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）および（Ｉ’）に包含される。【００２８】
下記に化合物（Ｉ）または（Ｉ’）の製造方法を説明する。ここでは、Ｒ２がピペラジン−１，４−ジイルである化合物（Ｉ）について、具体的に説明しているが、他のものもこれに準じて容易に製造する事ができる。また、Ｒ３がベンゼン環または６員芳香族複素環の不飽和結合の一部または全部が飽和になった２価の基である場合も、下記の方法により、またはそれに準じて製造することができる。
［製造方法１］
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、次のスキーム：
【化１４】
2007020888.tif 000015
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造法1または、これに準ずる方法によって製造することができる。
製造方法１に従って、まず、化合物（ＶＩ）を置換反応に付し、化合物（ＶＩＩ）を製造する。
置換反応は、常法に従い、塩基とハライドの存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
ハライドとしては、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、などが挙げられる。
塩基とハライドの使用量は、それぞれ化合物（ＶＩ）に対して好ましくは、約１ないし約５モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＶＩ）に対し、１〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約３６時間である。こうして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、単離せずにつぎの反応に用いてもよい。【００２９】
ついで、化合物（ＶＩＩ）のtert-ブトキシカルボニル基を除去して、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。
この反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で，酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などがあげられる。酸の使用量は、それぞれ化合物（ＶＩＩ）に対して好ましくは、約１ないし約１００モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば化合物（ＶＩＩ）に対し、１〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずにつぎの反応に用いてもよい。【００３０】
ついで、化合物（ＶＩＩＩ）をウレア化して、化合物（Ｉ）を製造する。
この反応は、常法に従い、塩基と２，２，２−トリクロロエトキシカルバメートの存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、１〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜２００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。【００３１】
下記の実施例において示される通り、ＦＡＡＨ阻害活性を有する化合物の投与により脳虚血モデルにおける梗塞体積が顕著に縮小することから、ＦＡＡＨ阻害活性を有する化合物は、脳・神経細胞保護効果、特に脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷に際しての脳・神経細胞保護効果を有する。したがって、ＦＡＡＨ阻害活性を有する化合物は、脳細胞・神経細胞を細胞傷害から保護することが予防・治療上有効な疾患、好ましくは脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血など）、頭部外傷および脊髄損傷等の予防・治療に有用である。さらに、本発明化合物がその予防、治療に有用であると考えられる疾患として、同様に脳・神経細胞の障害に起因する、心停止後蘇生時の脳障害、脳手術前および後の脳機能低下、低酸素症、低血糖、脳または脊髄の外傷、薬物中毒、ガス中毒、糖尿病、抗腫瘍剤投与、アルコール等による神経系の障害、アルツハイマー病等の老年性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、不安、うつ、睡眠障害、摂食障害、肥満、頻尿、尿失禁、間質性膀胱炎、クローン病、大腸炎、結腸炎、結腸癌、大腸癌、避妊あるいはＡＩＤＳが挙げられるが、これらに限定されない。かかるＦＡＡＨ阻害活性を有する化合物として特に好ましくは、ピペラジン系化合物ならびに化合物（Ｉ’）またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）である。
一方、本発明の化合物（Ｉ’）はＦＡＡＨ阻害作用を有するので、上記の公知の知見から、抗癌剤による悪心、吐き気もしくは嘔吐；癌もしくは感染症（例、ＡＩＤＳなど）における拒食もしくは悪液質の食欲不振；多発性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿；神経因性疼痛；慢性疼痛；ハンチントン舞踏病；ツレット症候群；レボトバ惹起運動障害；運動機能障害；喘息；緑内障；アレルギー；炎症；癲癇；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ；不安；精神疾患；クローン病；アルツハイマー病；間質性膀胱炎；ＡＩＤＳ；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸癌；高トリグセリド血症；高脂血症；糖尿病；動脈硬化症；およびパーキンソン病の予防・治療剤、避妊薬あるいは鎮痛剤としても有用である。【００３２】
また、ＦＡＡＨは、内因性の睡眠物質であるオレアマイドを加水分解する酵素であり、このためＦＡＡＨ阻害薬は、オレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導する。したがって、本発明の化合物（Ｉ０）等は、睡眠障害、例えば、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠）、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒）等の睡眠異常；睡眠時随伴症；内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害の予防または治療剤として有用である。【００３３】
化合物のＦＡＡＨ阻害活性は、本発明者らが新たに開発した脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性または脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性の測定方法により簡便に測定できる。本発明者らは、タンパク質や核酸の吸着に汎用される、極性基を有する樹脂が、意外にも炭素数８以上の中鎖〜長鎖脂肪酸の脂肪酸アミドも吸着できることを見出し、本発明の方法を完成させた。当該方法は、脂肪酸アミドを、極性基を有する樹脂に吸着させることを特徴とする。
かかる測定方法の一態様は、次の工程を含む。
（工程１）被検化合物、ＦＡＡＨ、および基質としての脂肪酸アミドを準備する。
（工程２）被検化合物、ＦＡＡＨ、および基質を混合し、酵素反応を行なわせる。
（工程３）工程２によって得られた反応生成液を、極性基を有する樹脂に接触させ、脂肪酸アミドを当該樹脂に吸着させる。
（工程４）樹脂に吸着した脂肪酸アミドを定量する。
当該ＦＡＡＨは、例えば、天然の動物の組織または細胞から公知の方法により抽出および精製することによって得る事ができる。また、公知の方法により、ＦＡＡＨの遺伝子を導入しＦＡＡＨを発現させた細胞から抽出および精製して得る事もできる。当該ＦＡＡＨは、目的に応じて選択すればよく、例えばヒト等の哺乳動物に由来するものが挙げられる。
当該「基質としての脂肪酸アミド」としては、ＦＡＡＨの基質になることができる脂肪酸アミドを適宜選択すれば良いが、中でも、中鎖脂肪酸（炭素数８以上の脂肪酸）および長鎖脂肪酸（炭素数１２以上の脂肪酸）の脂肪酸とエタノールアミンから形成されるＮ−アシル化エタノールアミンが好ましく、特にアナンダミドが好ましい。かかる脂肪酸の炭素数の上限は特に限定されないが、好ましくは２４以下である。また、かかる脂肪酸は、飽和または不飽和のいずれであってもよいが、特に、多価不飽和脂肪酸の脂肪酸が好ましい。Ｎ−アシル化エタノールアミンがＦＡＡＨの作用により加水分解されると、脂肪酸とエタノールアミンが生じる。例えば、アナンダミドの場合には、アラキドン酸とエタノールアミンが生じる。かかる酵素反応は、適当な条件で行なえばよいが、例えば、ｐＨ８〜１０の反応バッファー中で、２０℃〜４５℃の条件下で、１０分間〜１時間行なわれる。
こうして得られた反応生成液は、反応が進行した場合、未反応の脂肪酸アミド、脂肪酸およびエタノールアミンを含有する。
かかる反応生成液を接触させる「極性基を有する樹脂」としては、例えばニトロセルロースおよびポリビニリデンフルオライド（ＰＶDＦ）（例、イモビオン）が挙げられる。かかる樹脂は必ずしも単一の化合物でなくてもよく、ニトロセルロースとセルロースの混合物（例、ＨＡ−filter、ミリポア社）等も好適に用いられる。
「極性基を有する樹脂」の形態は、特に限定されないが、特に好ましくは微細な穴を有する膜である。
上記の反応生成液を「極性基を有する樹脂」に接触させることにより、未反応の脂肪酸アミドおよび反応によって生じた脂肪酸は、当該樹脂に吸着される。一方、反応により生じたエタノールアミンは当該樹脂に吸着されないので、両者を高度に分離する事ができる。具体的には、塩基性を有する樹脂が微細な穴を有する膜である場合、加圧または吸引によって、エタノールアミンを含有する液を除外することによって、容易に両者を分離することができる。この場合、かかる膜を複数備えた市販のプレート（例、96well MultiScreen-HA filter plates、ミリポア社）を用いる事が簡便である。
このようにして未反応の脂肪酸アミドおよび反応により生じた脂肪酸と、反応により生じたエタノールアミンとを分離した後、未反応の脂肪酸アミドおよび／またはエタノールアミンを定量することにより、被検物質のＦＡＡＨ阻害活性を測定することができる。
かかる定量は、例えば、基質としてラジオアイソトープ等で標識した脂肪酸アミド（例、エタノールアミン  １−３Ｈ）を用いることで容易に行なうことができる。すなわち、例えば、エタノールアミン  １−３Ｈを用いた場合であれば、未反応のエタノールアミン  １−３Ｈおよびアラキドン酸が樹脂上に存在し、［３Ｈ］−エタノールアミンは液中に存在するので、上記のようにして両者を分離した後、シンチレーションカウンターによって少なくとも一方の放射線量を測定すればよい。
ここで、上記の方法に準じてＦＡＡＨ活性を測定できる事は、当業者であれば容易に理解できるであろう。【００３４】
また、睡眠作用は、ラットに試験化合物を経口投与し、投与直後から脳波・筋電図を測定し、得られた脳波・筋電図を、脳波解析プログラムであるSleepSign  Ver．2（キッセイコムテック）を用いて、測定時間中の睡眠覚醒時間の変化を解析することにより、評価できる。【００３５】
本発明の化合物は低毒性であり、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体と混合して適当な剤形の医薬組成物とした後に、ヒトまたは他の哺乳動物（例、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して経口的または非経口的（例、局所、点滴静注、直腸、関節内投与）に投与することができる。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。【００３６】
上記医薬の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、皮内注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、関節内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。医薬組成物中の本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）の含量は、剤形、該化合物の投与量などにより異なるが、例えば約０．１〜１００重量%である。【００３７】
具体的には、注射剤の場合は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，D−マンニトール，D−ソルビトール，ブドウ糖など）、溶解補助剤（例、シクロデキストリン［例、α、βもしくはγ―シクロデキストリンまたは 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど］］）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。注射液は、通常、適当なアンプルに充填される。【００３８】
なお上記した各組成物は、本発明の化合物との配合により好ましくない相互作用を生じない限り他の活性成分を含有してもよい。
このような他の活性成分として、血栓溶解剤（例、ティシュープラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ等）、抗凝固剤（例、アルガトロバン、ワーファリン等）、第10因子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤（例、オザグレル等）、抗酸化剤（例、エダラボン等）、抗浮腫剤（例、グリセロール、マンニトール等）、神経新生・再生促進薬（例、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化剤、ＧＳＫ−３β阻害剤など）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤［βセクレターゼ阻害剤（例、ＷＯ９８／３８１５６記載の化合物、ＷＯ０２／２５０５、ＷＯ０２／２５０６、ＷＯ０２／２５１２記載の化合物、ＯＭ９９−２（ＷＯ０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表平２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem. J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等］、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、他のパーキンソン病治療薬[（例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬(デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide），リルゾール（riluzole）等)、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵阻害剤]、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等）、神経分化・再生促進剤（レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR-57746-A）、 SB-216763等）、降圧剤、糖尿病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（DＭＡＲDｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、等）、副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシウム受容体拮抗薬、睡眠薬（ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系）等と併用してもよい。【００３９】
上記その他の活性成分と本発明の化合物またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。【００４０】
また、本発明の医薬は、薬剤に限らず、他の治療法とも併用できる。例えば、脳血管障害であれば、低体温ないし低脳温療法、脳血栓・脳塞栓除去手術等と併用できるし、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経変性疾患であれば、神経幹細胞移植等の治療法と併用できるが、これらに限定されない。【００４１】
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによっても異なるが、例えば、成人の脳血管障害の治療・予防のために使用する場合には、有効成分として、通常０.０１〜２０ｍg／ｋg体重程度、好ましくは０.１〜１０ｍg／ｋg体重程度、さらに好ましくは０.１〜５ｍg／ｋg体重程度を、１日１〜５回程度、好ましくは１日１〜３回程度、注射剤により投与するのが好都合である。他の非経口投与および経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができる。症状が特に重い場合には、その症状に応じて増量してもよい。
以下、実施例、参考例および実験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。
【実施例１】
【００４２】
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
ピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(249 mg, 0.923 ミリモル), 1-ビフェニル-3-イルピペラジン(200 mg, 0.839 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.292 ml, 1.68 ミリモル) のジメチルスルホキシド(2.5 ml)の混合液を70度で12時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶して目的物(176 mg, 58.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.30  3.34 (4H, m), 3.70  3.73(4H, m), 6.61(1H, s), 6.92  6.95 (1H, m), 7.13  7.15 (2H, m), 7.23  7.27 (1H, m),  7.33  7.46 (4H, m), 7.56  7.59 (2H, m), 7.99  8.02 (1H, m), 8.29  8.30 (1H, m), 8.45  8.46 (1H, m).
【実施例２】
【００４３】
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(265 mg, 0.923 ミリモル), 1-ビフェニル-3-イルピペラジン(200 mg, 0.839 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.292 ml, 1.68 ミリモル) のジメチルスルホキシド(2.5 ml)の混合液を70℃で14時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）で精製し、ヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して目的物(198 mg, 62.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.28  3.32 (4H, m), 3.66  3.70 (4H, m), 6.72 (1H, br s), 6.90  6.94 (1H, m), 7.12  7.15 (2H, m), 7.32  7.46 (4H, m), 7.56  7.59 (2H, m).
【実施例３】
【００４４】
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−ビフェニル−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
[6-(アセチルアミノ)ピリジン-3-イル]カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(301 mg, 0.923 ミリモル), 1-ビフェニル-3-イルピペラジン(200 mg, 0.839 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.292 ml, 1.68 ミリモル) のジメチルスルホキシド(2.5 ml)の混合液を70度で14時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して目的物(62.6 mg, 18.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.06 (3H, s), 3.24  3.28 (4H, m), 3.61  3.63 (4H, m), 6.98  7.02 (1H, m), 7.08  7.10 (1H, m), 7.21 (1H, br s), 7.33  7.38 (2H, m), 7.43  7.48 (2H, m), 7.65  7.68 (2H, m),  7.79  7.83 (1H, m), 7.95  7.98 (1H, m), 8.41  8.42 (1H, m), 8.73 (1H, s), 10.33 (1H, s).
【実施例４】
【００４５】
４−（４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
（１）2-ブロモ-4-フェニルピリジン
2-ジメチルアミノエタノール（5.60 g, 62.8 mmol）のヘキサン（80 ml）溶液に氷冷下 1.6 N n-ブチルリチウム  ヘキサン溶液 (78.5 ml, 125 mmol) を滴下し０℃で ３０分間攪拌した後、4-フェニルピリジン (3.24 g, 20.8 mmol) を加え、０℃で１時間攪拌した。−７８℃に反応液を冷却した後、四臭化炭素 (25.0 g, 75.4 mmol) のヘキサン(40 ml) 溶液を加え、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。氷冷下、水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物2.21 g (45.4%)を個体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 7.45  7.53 (4H, m), 7.60  7.63 (2H, m), 7.70 7.71 (1H, m), 8.40  8.42 (1H, m).
（２）4-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
2-ブロモ-4-フェニルピリジン (1.34 g, 5.72 mmol), 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (3.19 g, 17.2 mmol), ピリジン (20 ml) 溶液を １２５℃で７日間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2 : 1）で精製し、目的物 390 mg (20.1%)を個体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 3.58 (8H, s), 6.81 (1H,s), 6.85  6.88 (1H, m), 7.38  7.48 (3H, m), 7.56  7.60 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 6.3 Hz).
（３）1-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン
4-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(390 mg, 1.15 mmol), 2 N 塩化水素 メタノール溶液 (30 ml) 溶液を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml)を加え、クロロホルム(10 ml)で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去すると、目的物 275 mg (100%)が油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.60 (1H, br s), 3.00  3.04 (4H, m), 3.56  3.59 (4H, m), 6.82 (1H, s), 6.85  6.87 (1H, m), 7.41 7.49 (3H, m), 7.57  7.62 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).
（４）4-(4-フェニルピリジン-2-イル)-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
ピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(113 mg, 0.418 mmol), 1-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン(100 mg, 0.418 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (0.146 ml, 0.836 mmol), ジメチルスルホキシド (2 ml) 溶液を７０℃で１２時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物を固体として得た。これをへキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、目的物 67.2 mg (44.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.68  3.76 (8H, m), 6.58 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.90  6.92 (1H, m), 7.23  7.27 (1H, m), 7.41  7.50(3H, m), 7.57  7.61 (2H, m), 7.98  8.02 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.28  8.30 (1H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【実施例５】
【００４６】
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(120 mg, 0.418 mmol), 1-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン(100 mg, 0.418 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (0.146 ml, 0.836 mmol), ジメチルスルホキシド (2 ml) 溶液を７０℃で３時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、目的物 58.0 mg (36.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.90 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.67  3.74 (8H, m), 6.57 (1H, s), 6.82(1H, s), 6.90  6.92 (1H, m), 7.41  7.49 (3H, m), 7.58  7.61 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【実施例６】
【００４７】
４−（４−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
ピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(113 mg, 0.418 mmol), 1-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン(75.0 mg, 0.313 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (0.146 ml, 0.836 mmol), ジメチルスルホキシド (2 ml) 溶液を ７０℃で３時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、目的物 52.0 mg (46.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 3.65 (8H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (1H, s), 7.44  7.60 (4H, m), 7.76  7.79 (2H, m), 7.99  8.03 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.83  8.85 (1H, m), 9.96 (1H, br s).
【実施例７】
【００４８】
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（１）4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
2,5-ジブロモピリジン (6.36 g, 26.8 mmol), 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (5.00 g, 26.8 mmol), ピリジン (100 ml) 混合溶液を１２５℃で１２時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精製し、目的物 3.62 g (39.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.48 (9H, s), 3.47  3.55 (8H, m), 6.52  6.56 (1H, m), 7.52  7.56 (1H, m), 8.18  8.20 (1H, m).
（２）4-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (1.00 g, 2.92 mmol), フェニルボロン酸 (535 mg, 4.38 mmol), エタノール (2.5 ml), 2 N 炭酸ナトリウム水溶液 (12 ml), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (404 mg, 0.350 mmol), トルエン (23 ml) 混合液を９５℃で１２時間、窒素雰囲気下攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1) で精製し、目的物を 800 mg (80.7%) 固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.49 (9H, s), 3.57 (8H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29  7.54 (5H, m), 7.73(1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（３）1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン
4-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (800 mg, 2.36 mmol), 2N 塩化水素  メタノール溶液 (5 ml), 酢酸エチル (5 ml) 混合液を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml) を加え、目的物 520 mg (92.1%)を固体としてろ取した。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.68 (1H, br s), 2.99  3.03 (4H, m), 3.54  3.57 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28  7.54 (5H, m), 7.72(1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（４） N-(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(251 mg, 0.872 mmol), 1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン(200 mg, 0.872 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (0.304 ml, 1.74 mmol), ジメチルスルホキシド (4 ml) 溶液を７０℃で１２時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、目的物 150 mg (45.6%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.59 (8 H, br s), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28  7.33 (1H, m), 7.41  7.46 (2H, m), 7.62  7.64 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 8.47(1H, d, J = 2.1 Hz), 9.25 (1H, s).
【実施例８】
【００４９】
４−（５−フェニルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
ピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル (235 mg, 0.872 mmol), 1-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピペラジン(200 mg, 0.872 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (0.3047 ml, 1.74 mmol), ジメチルスルホキシド (4 ml) 溶液を７０℃で１２時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、目的物 147 mg (47.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 3.62 (8H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26  7.33 (2H, m), 7.41  7.46 (2H, m), 7.62  7.65 (2H, m), 7.88  7.93 (2H, m), 8.15  8.17(1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, s).
【実施例９】
【００５０】
４−ビフェニル−３−イル−Ｎ−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
ピリダジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル (250 mg, 0.923 ミリモル), 1-ビフェニル-3-イルピペラジン(200 mg, 0.839 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.292 ml, 1.68 ミリモル) のジメチルスルホキシド(2.5 ml)の混合液を７０℃で１２時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物60.3 mg (20.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 3.22  3.31 (4 H, m), 3.62  3.75 (4 H, m), 6.95  7.03 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.27  7.39 (2 H, m), 7.45 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 9.1, 4.5 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.85 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 9.96 (1 H, br s).
【実施例１０】
【００５１】
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（１）1-[3-(3-チエニル)フェニル]ピペラジン
窒素気流下、1-(3-ブロモフェニル)-ピペラジン(300 mg, 1.24 ミリモル), 3-チエニルボロン酸(239 mg, 1.87 ミリモル), テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(173 mg, 0.149 ミリモル), ２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液(4.98 ml, 9.95 ミリモル) のトルエン(12 ml)の混合液を９５℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物254 mg (83.5%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.03  3.07 (4H, m), 3.18  3.21 (4H, m), 6.85  6.89 (1H, m), 7.07  7.10 (1H, m), 7.13  7.15 (1H, m), 7.26  7.32 (1H, m), 7.36  7.38 (2H, m), 7.41  7.43 (1H, m).
（２）N-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-[3-(3-チエニル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
[6-(アセチルアミノ)ピリジン-3-イル]カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(147 mg, 0.450 ミリモル), 1-[3-(3-チエニル)フェニル]ピペラジン(100 mg, 0.409 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.143 ml, 0.818 ミリモル) のジメチルスルホキシド(1.5 ml)の混合液を７０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して目的物85.5 mg (51.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 2.06 (3H, s), 3.23  3.26 (4H, m), 3.58  3.64 (4H, m), 6.91  6.94 (1H, m), 7.14  7.17 (1H, m), 7.24  7.29 (2H, m), 7.56  7.63 (2H, m), 7.79  7.87 (2H, m), 7.95  7.98 (1H, m), 8.41  8.42 (1H, m), 8.73 (1H, s), 10.33 (1H, s).
【実施例１１】
【００５２】
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(129 mg, 0.450 ミリモル), 1-[3-(3-チエニル)フェニル]ピペラジン(100 mg, 0.409 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.143 ml, 0.818 ミリモル) のジメチルスルホキシド(1.5 ml)の混合液を７０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 7）で精製し、ヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して目的物30.7 mg (19.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.90 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.27  3.30 (4H, m), 3.66  3.70 (4H, m), 6.69 (1H, br s), 6.86  6.90 (1H, m),  7.14  7.16 (2H, m), 7.30  7.40 (3H, m), 7.43  7.45 (1H, m).
【実施例１２】
【００５３】
Ｎ−ピリジン−３−イル−４−［３−（３−チエニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
ピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(303 mg, 1.13 ミリモル), 1-[3-(3-チエニル)フェニル]ピペラジン(250 mg, 1.02 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.356 ml, 2.05 ミリモル) のジメチルスルホキシド(3.5 ml)の混合液を７０℃で３日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して目的物139 mg (37.3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.28  3.31 (4H, m), 3.69  3.73 (4H, m), 6.76 (1H, br s), 6.86  6.90 (1H, m), 7.14  7.16 (2H, m), 7.23  7.27 (1H, m), 7.29  7.40 (3H, m), 7.43  7.44 (1H, m), 7.98  8.02 (1H, m), 8.27  8.29 (1H, m), 8.45  8.46 (1H, m).
【実施例１３】
【００５４】
４−［３−（３−フリル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
（１）1-[3-(3-フリル)フェニル]ピペラジン
窒素気流下、1-(3-ブロモフェニル)-ピペラジン(100 mg, 0.415 ミリモル), 3-フリルボロン酸(69.6 mg, 0.622 ミリモル), テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(57.5 mg, 0.050 ミリモル), ２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液(1.66 ml, 3.32 ミリモル) のトルエン(4.0 ml)の混合液を９５℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物45.4 mg (47.9%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.02  3.05 (4H, m), 3.16  3.19 (4H, m), 6.68  6.69 (1H, m), 6.82  6.86 (1H, m), 6.98  7.04 (2H, m), 7.24  7.29 (1H, m), 7.45  7.47 (1H, m), 7.70  7.71 (1H, m).
（２） 4-[3-(3-フリル)フェニル]-N-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキサミド
ピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(279 mg, 1.04 ミリモル), 1-[3-(3-フリル)フェニル]ピペラジン(215 mg, 0.942 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.328 ml, 1.88 ミリモル) のジメチルスルホキシド(3.0 ml)の混合液を７０℃で３日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶して目的物147 mg (44.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.26  3.30 (4H, m), 3.69  3.73 (4H, m), 6.68  6.69 (1H, m), 6.76 (1H, br s), 6.83  6.87 (1H, m), 7.03  7.07 (2H, m), 7.23  7.32 (2H, m), 7.47  7.48 (1H, m), 7.71  7.72 (1H, m), 7.98  8.01 (1H, m), 8.27  8.29 (1H, m), 8.45  8.46 (1H, m).
【実施例１４】
【００５５】
４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
ピリジン-3-イルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(249 mg, 0.923 ミリモル), 1-ビフェニル-4-イルピペラジン(200 mg, 0.839 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.292 ml, 1.68 ミリモル) のジメチルスルホキシド(2.5 ml)の混合液を７０℃で１６時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して目的物(163 mg, 54.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 3.29  3.32 (4H, m), 3.70  3.73 (4H, m), 6.72 (1H, br s), 6.98  7.01 (2H, m), 7.23  7.32 (2H, m), 7.39  7.44 (2H, m), 7.52  7.57 (4H, m), 7.99  8.03 (1H, m), 8.28  8.29 (1H, m), 8.46  8.47 (1H, m).
【実施例１５】
【００５６】
４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル(265 mg, 0.923 ミリモル), 1-ビフェニル-4-イルピペラジン(200 mg, 0.839 ミリモル), ジイソプロピルエチルアミン(0.292 ml, 1.68 ミリモル) のジメチルスルホキシド(2.5 ml)の混合液を７０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンとテトラヒドロフランから再結晶して目的物(180 mg, 57.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ; 1.89 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.27  3.30 (4H, m), 3.66  3.70 (4H, m), 6.76 (1H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27  7.32 (1H, m), 7.39  7.44 (2H, m), 7.52  7.57 (4H, m).
【実験例１】
【００５７】
ＦＡＡＨ阻害活性の測定
（１）酵素画分の調製
ＦＡＡＨ遺伝子をPCR法にてクローニングした。すなわちcDNA libraryとしてhuman brain library を用い、primer setとして5'- AAAAGAATTCGCCACCATGGTGCAGTACGAGCTGTG-3'［配列番号１］および 5'- TTTTGTCGACTCAGGATGACTGCTTTT -3'［配列番号２］を用い、DNA polymerase としてKOD DNA polymerase (TOYOBO)を用い、1サイクル95℃で30s、55℃で30s、72℃で2minの反応を45サイクル実施することによって得た増幅断片を制限酵素EcoRIおよびSalIで切断回収後、同じく制限酵素EcoRIおよびSalIで切断回収したpMSRαベクターに挿入し、pMSRα-human FAAHを構築した。CHO-K1細胞株に、本プラスミドを用い、自体公知の方法でhuman FAAHを安定発現させた細胞株CHO-K1/human FAAHを作製した。CHO-K1/human FAAHを培地(Ham's F-12培地にFBS（Fetal Bovine Serum）を終濃度10%およびG418を終濃度800μg/mlになるよう添加したもの)を用いてCO2培養器で37℃下培養後、細胞を回収した。細胞をPBSで洗浄後、バッファー（いずれも終濃度10 mM Tris, 1 mM EDTA, 10mM MgCl2）に懸濁しポリトロンホモジナイザーを用いて細胞を破砕した。900gで遠心後上清を回収しさらに10000gで遠心分離しペレットをM-PER (Catalog No.78501; PIERCE)に懸濁し酵素画分を調製した。
（２）酵素反応
White walled 96well plate（Coster社製）を用い、各種濃度の被検化合物、酵素画分60ngおよび基質anandamide [ethanolamine 1-3H](終濃度25nM)を反応バッファー(いずれも終濃度125 mM Tris-HCl (pH9.0), 1mM EDTA, 0.4 mM HEPES, 0.2% glycerolおよび0.02% Triton X-100) 50μl中で37℃、30分間反応させた。反応液を96well MultiScreen-HA filter plates(Millipore社製)に移した後、室温で一晩静置し未反応基質フィルターに吸着させた。プレートをMultiScreen Vacuum Manifold  （Millipore社製）を用いてPBSで洗浄後、乾燥させた。各wellに液体シンチレーションカクテルを50μl添加し攪拌後、TopCount（Perkin-Elmer社製）でカウントした。被検化合物の代わりに溶媒を添加したもののカウントを0%、0 timeのカウントを100%ととして化合物の阻害活性を算出した。結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】
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表１の結果より、本発明化合物は優れたＦＡＡＨ阻害活性を有することがわかる。
【実験例２】
【００５９】
ラット脳虚血モデルにおける脳保護効果
静脈内投与によってラット局所脳虚血モデルの脳梗塞容積に対する抑制作用を調べる。脳虚血モデルとしては、８週齢ＳD系雄性ラット(日本クレア社)を用いて中大脳動脈閉塞モデルを作成しる（清田ら、エクスペリメンタル・ブレイン・リサーチ (Experimental Brain research)、95巻、388-396頁、1993年）。すなわち、ハロセン麻酔下にシリコンコーティングをした栓子を右側総頸動脈より中大脳動脈起始部まで挿入し120分間の閉塞をした。再灌流直後および2、4、6時間後に静脈内に試験化合物を投与する。虚血処置２日後にラット脳を摘出し、厚さ２ｍｍの前顎断スライスを作製、ＴＴＣ染色像から画像解析により脳梗塞容積を測定する。化合物投与群の梗塞容積が溶媒投与群と比較して小さいことにより、ＦＡＡＨの機能を抑制することで脳梗塞抑制作用があることを示す。
【実験例３】
【００６０】
睡眠作用の試験（脳波測定）
直径30cm、高さ50cmのアクリル円筒状ケージに、ケージの底から7cmの場所に、2cm間隔でグリッドを取り付け、その下に水を張る。ラットをこのグリッド上に置き、薬物は経口投与し、投与直後から脳波・筋電図を測定する。得られた脳波・筋電図データは生体アンプ内蔵型の収録機器であるpolymate  AP1124（テアック）によって取り込む。得られた脳波および筋電図の解析は、脳波解析プログラムであるSleepSign  Ver．2（キッセイコムテック）を用い、サンプリング周波数1kHzで4秒毎に行う。測定時間中の睡眠覚醒時間の変化を解析し、FAAH 阻害薬の催眠作用について評価する。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の化合物は、脳・神経細胞保護効果、特に脳血管障害や頭部外傷に際しての脳・神経細胞保護効果を有する。したがって、本発明の化合物は、脳細胞・神経細胞を細胞傷害から保護することが予防・治療上有効な疾患、好ましくは脳血管障害や頭部外傷の予防・治療に有用である。また、睡眠障害の予防・治療に有用である。
【配列表】
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【国際調査報告】
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