(57)【要約】  紫外線による皮膚の黒化を抑制する美白効果に優れた安全性の高い皮膚化粧料を提供する。  下記一般式（１）：2007114095.tif 000021式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数２〜１０のアシル基であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２が同時に水素原子であることはなく；また、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子又は炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基である、で表されるアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を配合することを特徴とする皮膚化粧料。
2007114095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
2007114095.tif 000020
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数２〜１０のアシル基であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２が同時に水素原子であることはなく；また、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子又は炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基である、
で表されるアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
【請求項２】
請求項１記載のメラニン生成抑制剤を配合することを特徴とする皮膚化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、紫外線による皮膚の黒化を抑制する美白効果に優れた、安全性の高い皮膚化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に紫外線が曝露されると、皮膚が種々の影響を受ける。即ち、紫外線曝露により皮膚内で発生する活性酸素、過酸化脂質等は、炎症を引き起こし、皮膚組織に大きなダメージを与える。そのダメージは、皮膚の潤いやつや、きめ等を失わせ、更にその影響が真皮にまで及ぶとシワ等が形成され、光加齢の原因となる。また、紫外線により発生する活性酸素やその影響により皮膚の細胞から放出される種々の因子は、メラノサイトにおけるチロシナーゼ活性を亢進させる。皮膚の色調に関与するメラニンは、メラノサイトでチロシンがチロシナーゼによって酸化されることにより産生される。そのため、紫外線によりチロシナーゼが活性化されると、メラニンが過剰に産生されて表皮細胞に受け渡される結果、皮膚の色調が変化し、黒化すると考えられている。【０００３】
従って、美白効果を示すためには、メラニン生成を抑制することが肝要である。従来、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つために、コウジ酸、アルブチン、ハイドロキノンモノベンジルエーテル、過酸化水素等を配合した美白化粧料が提案されている。また、紫外線による炎症を抑制するために、ビタミンＣ等を配合した化粧料が提案されている。【０００４】
アルブチン、コウジ酸、ハイドロキノンモノベンジルエーテル等を配合した化粧料は、若干色黒の肌を淡色化する効果はあるが、望むレベルには達していない。また、紫外線による炎症抑制効果はなく、皮膚の安全性上に問題がある場合がある。ビタミンＣ等を配合した化粧料では美白効果及び抗炎症効果を有するが、効果の程度及び安定性の面で改善すべき余地があった。この様に、炎症抑制効果、美白効果に優れ、且つ皮膚安全性が高く、十分な保存安定性を有する美白化粧料を得ることは困難を極めている。【０００５】
一方、ビフェノール構造を有するマグノロールやホオノキオールなどがチロシナーゼ活性を阻害することが知られている（特許文献１）。しかし、これらビフェノール化合物は、部分構造として不飽和結合を持つことから、安全性、安定性に問題点があった。既に、本発明者らは、下記一般式（２）で示されるビフェノール化合物がメラニン生成抑制効果を有することを見出している（特許文献２、非特許文献１）。しかし該ビフェノール化合物は、溶解性に乏しくまた結晶性が高いために、医薬品・医薬部外品・化粧品に配合するのに際し、製剤的な使用範囲に制限があった。また、該ビフェノール化合物は、高い極性を持つことから、皮膚内部への浸透性が悪いなどの問題もあった。【０００６】
2007114095.tif 000003
式中、Ｒは、水素原子又は炭素数１から８の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基である。【０００７】
【特許文献１】特開平４−８２８１４号公報
【特許文献２】特許第２７１９３００号明細書
【非特許文献１】横田朋宏、佐々木稔著、「マグノリグナンのチロシナーゼ成熟阻害作用とその美白効果」、フレグランスジャーナル、第３４巻第２号、８０〜８３頁、２００６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
斯かる状況下、本発明の目的は、安全性、安定性に優れ、各種製剤への適用範囲が広く、メラニン生成抑制効果の高いメラニン生成抑制剤を開発し、紫外線による皮膚の黒化を抑制する美白効果に優れた安全性の高い皮膚化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、このような状況に鑑み、従来技術の難点を改良せんとして鋭意研究を重ねた結果、特定のビフェノール化合物をアシル化したアシル化ビフェノール化合物が優れたメラニン生成抑制効果と安全性を有し、メラニン生成抑制剤として非常に優れた特性を備えていること、また該アシル化ビフェノール化合物が油状物質であり、各種製剤への配合特性が著しく改善することを見い出した。一般的にビフェノール化合物をアシル化した場合、アシル基の炭素鎖が長いものは油状物質となることが知られているが、本願アシル化ビフェノール化合物のように、短い炭素鎖で油状物質となる例は、極めて稀である。【００１０】
上記の様に、本発明者らは、特定構造を有するアシル化ビフェノール化合物がメラニン生成抑制剤として優れた性質を有することを見い出し、優れた美白効果を有する安定性及び安全性の高い皮膚化粧料を提供するに至った。即ち本願第１の発明は、下記一般式（１）：【００１１】
2007114095.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数２〜１０のアシル基であり、好ましくは水素原子又は炭素原子数２〜８のアシル基であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２が同時に水素原子であることはなく、また、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子又は炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基であり、好ましくは水素原子又は炭素原子数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基であり、より好ましくはプロピル基である、
で表されるアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤にある。【００１２】
また、本願第２の発明は、上記メラニン生成抑制剤を配合することを特徴とする皮膚化粧料にある。本発明に係る上記目的は、上記特定構造を有するアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤、並びに該アシル化ビフェノール化合物を有効成分として配合した皮膚化粧料により達成される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る特定構造のアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤は、本来の目的であるメラニン色素の生成抑制効果に優れるだけでなく、皮膚刺激が無い等、安全性にも優れている。また、該アシル化ビフェノール化合物は油状物質であり、安定性に優れ、各種の製剤への適用が容易であると同時に、経皮吸収性にも優れている。そのため該アシル化ビフェノール化合物を配合した皮膚化粧料は、優れた美白効果を発揮し、安全性にも優れ、幅広い剤型で提供されることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】製造例１のモノアセチル体の１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図２】製造例１のジアセチル体の１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図３】製造例２のジプロピオニル体の１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図４】製造例３のモノオクタノイル体の１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図５】製造例１〜３で得た各アシル体、比較例１で用いたプロピルビフェノール、及び代表的な溶媒のＩＯＢ値から作成した有機概念図であり、○はプロピルビフェノール、△はモノアセチル体、□はジアセチル体、×はジプロピオニル体、＊はモノオクタノイル体、そして●は表２に挙げた代表的な溶媒のＩＯ値をそれぞれ示す。
【図６】製造例１のモノアセチル体のメラニン生成抑制曲線である。
【図７】製造例１のジアセチル体のメラニン生成抑制曲線である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について詳述する。本発明に用いられる一般式（１）で表されるアシル化ビフェノール化合物は、公知の化学合成手段を用いて容易に合成することが可能である。例えば試薬として入手可能な４−プロピルフェノールを、Ｊ．Ｃ．Ｐｅｗらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２８巻、１０４８頁、１９６３年）により二量体化した後、ピリジン存在下、無水脂肪酸もしくは酸クロライドと反応させることにより製造することができる。また、その精製方法としてはカラムクロマトグラフィー法や蒸留法を用いることができる。【００１６】
本発明のアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を皮膚化粧料に配合することができる。配合量は、皮膚化粧料の総量を基準として、アシル化ビフェノール化合物０．００１〜１０．０質量％（以下、単に％と記する）が好ましく、０．０１〜５．０％がより好ましい。この下限未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分でなく、一方、上限を超えてもその増加分に見合った効果の向上がなく好ましくない。特に本発明に用いられるアシル化ビフェノール化合物は、エタノールや多価アルコール等の水溶性有機溶媒への溶解度が高くなるため、本発明の皮膚化粧料は、化粧水等の水性化粧料であってもよい。水性化粧料の場合の配合量は、化粧料の総量を基準にして、アシル化ビフェノール化合物０．０１〜８．０％が好ましく、０．１〜５．０％が更に好ましい。また、水溶性有機溶媒は、化粧料の総量を基準にして、１〜４０％が好ましく、５〜２０％が更に好ましい。尚、ここで水溶性有機溶媒とは、水と相溶性を有する溶媒であり、具体的に低級アルコールや多価アルコールが挙げられる。水溶性有機溶媒として好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールから選択される低級アルコールの１種以上、及び／又はエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、イソプレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される多価アルコールの１種以上、さらに好ましくはＩＯＢ値が１〜７の範囲、好ましくは２〜５の範囲の有機溶媒である（ＩＯＢ値については後述）。【００１７】
本発明の皮膚化粧料にはアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤に加えて、従来公知の各種メラニン生成抑制剤、美白剤、抗酸化剤等を配合することが可能である。また、本願アシル化ビフェノール化合物に係るアシル化前のビフェノール化合物を併用しても、本願発明の効果を損なわない範囲であれば、何ら問題はない。【００１８】
本発明の皮膚化粧料は、一般に皮膚に塗布する形の化粧料の他、入浴剤として用いてもよい。剤型としては、一般に用いられる、水溶液、Ｗ／Ｏ型又はＯ／Ｗ型エマルション、適当な賦形剤等を用いて顆粒剤その他の粉末、錠剤等とすることが考えられ、具体的にはクリーム、乳液、化粧水、パック、ジェル、スティック、シート、パップ等が挙げられる。この皮膚化粧料は、例えば、乳液等の場合、油相及び水相をそれぞれ加熱溶解し、乳化分散して冷却する通常の方法により製造することができる。【００１９】
尚、本発明の皮膚化粧料は、化粧品業界で慣用の化粧料基材を適宜配合し、上記のような所望の剤型とすることができる。化粧料基材の配合量は、化粧料の総重量を基準にして、９０〜９９．９９９％が好ましく、９５〜９９．９９％がより好ましい。そのような化粧料基材としては、水、上記で述べた水溶性有機溶媒の他、油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン油、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸セッケン、セチル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、クインスシード、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ソーダ等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ソーダ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド系ポリマー等の合成高分子、キサンテンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等が挙げられ、これらを、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例、製造例及び比較例に基づいて本発明を詳細に説明する。尚、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２１】
製造例１
化粧品原料として使用されている２，２'−ジヒドロキシ−５，５'−ジ−ｎ−プロピル−ビフェニル（以下、「プロピルビフェノール」と略称する。）５．０ｇに無水テトラヒドロフランを加え氷冷下で撹拌した。さらにピリジン１．０ｍｌ、塩化アセチル６．０ｇを順次加え、４時間後、定法に従い後処理を行い、粗生成物を５．２ｇ得た。【００２２】
得られた生成物を関東化学社製シリカゲル６０Ｎ（１００−２１０μｍ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー［移動相：酢酸エチル/ｎ−ヘキサン（１：５）］により分画し、モノアセチル体３．０ｇとジアセチル体１．９ｇを、それぞれ淡黄色の油状物として得た。【００２３】
得られたプロピルビフェノールのモノアセチル体およびジアセチル体は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により確認した（図１、図２）。得られたＮＭＲのシグナルを以下に示す。【００２４】
（モノアセチル体）
2007114095.tif 000005
［δ（ｐｐｍ）；０．９４（ｍ，６Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）］【００２５】
（ジアセチル体）
2007114095.tif 000006
［δ（ｐｐｍ）；０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，６Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）］【００２６】
製造例２
製造例１に従い、同様にプロピルビフェノール２．２ｇに無水テトラヒドロフランを加え氷冷下で撹拌した。さらにピリジン０．５ｍｌ、プロピオン酸クロライド約３．５ｍｌを順次加え、４時間後、定法に従い後処理を行い、粗生成物を２．２ｇ得た。
得られた粗生成物を、関東化学社製シリカゲル６０Ｎ（１００−２１０μｍ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー[移動相：酢酸エチル/ｎ−ヘキサン（１：４）]により分画し、ジプロピオニル体１．４７ｇを無色の油状物質として得た。【００２７】
得られたプロピルビフェノールのジプロピオニル体は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）により確認した（図３）。得られたＮＭＲのシグナルを以下に示す。【００２８】
（ジプロピオニル体）
2007114095.tif 000007
［δ（ｐｐｍ）；０．９３(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ)、０．９８(ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ)、１．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）］【００２９】
製造例３
製造例１に従い、同様にプロピルビフェノール１．０ｇに無水テトラヒドロフランを加え氷冷下で撹拌した。さらにピリジン０．５ｍｌ、オクタン酸クロライド約２．５ｍｌを順次加え、４時間後、定法に従い後処理を行い、粗生成物を１．５ｇ得た。
得られた粗生成物を、関東化学社製シリカゲル６０Ｎ（１００−２１０μｍ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー[移動相：酢酸エチル/ｎ−ヘキサン（１：１０）]により分画し、モノオクタノイル体１．２５ｇを淡黄色の油状物質として得た。【００３０】
得られたプロピルビフェノールのモノオクタノイル体は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）により確認した（図４）。得られたＮＭＲのシグナルを以下に示す。【００３１】
（モノオクタノイル体）
2007114095.tif 000008
［δ（ｐｐｍ）；０．８５−０．９７(ｍ，９Ｈ)、１．１４−１．２６(ｍ，８Ｈ)、１．４１(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．６３（ｍ，４Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ）］【００３２】
実施例１（溶解度試験法）
製造例１〜３で得た各アシル体の水および有機溶媒への溶解度を調査する為、以下の試験を実施した。各サンプルをそれぞれ０．１ｇ秤量し、水または有機溶媒を１ｍｌ正確に加えた。試験管ミキサー（ＶＯＲＴＥＸ）により撹拌した後、室温下に静置し、状態を目視で観察した。完全に溶解したものを○、半分程度溶解したものを△、ほとんど溶解しなかったものを×で評価した。尚、比較例１として、各製造例の出発物質である、プロピルビフェノールを併せて評価した。結果を表１に示す。【００３３】
2007114095.tif 000009
【００３４】
上記の結果、比較例１と比べて、製造例１〜３で得られたアシル体は、それぞれ高極性溶媒のメタノール、低極性溶媒のヘキサンに対してそれぞれ溶解性の向上が観察された。【００３５】
ＩＯＢ(inorganic-organic balance)値は、有機化合物の親水性を表す数値であり、数値が大きいほど、親水性が高くなる。計算方法としては、「有機概念図−基礎と応用」（甲田善生著  (1984)三共出版）などに記載された有機性・無機性表に基づき、有機性値（ＯＶ）、無機性値（ＩＶ）を計算し、ＩＯＢ値＝無機性値／有機性値として算出することができる。製造例１〜３で得た各アシル体と、比較例１で用いたプロピルビフェノール、及び代表的な溶媒のＯＶ、ＩＶ及びＩＯＢ値を表２に示す。【００３６】
2007114095.tif 000010
【００３７】
有機概念図上で、一般に原点から化合物のＩＯ値を通る同比率線を引くとき、この線上で、しかもその化合物に近い所にあるか、又は同一線上になくても、この比率線と方向が近接した比率線上にあって、近い位置を占めている溶剤がこの化合物を最も良く溶かす溶媒であることが知られている。表２に示した製造例１〜３で得た各アシル体、比較例１で用いたプロピルビフェノール、及び代表的な溶媒のＩＯ値から、有機概念図を作成した（図５）。【００３８】
比較例１のプロピルビフェノールは、メタノール、ｎ−ヘキサンに対する溶解性が低いものであった。本願化合物のアシル体は、ＩＯＢ値が比較例１よりも低く、概念図上は有機溶媒への溶解性が高まり、メタノールへの溶解性が低下するものと思われたが、溶解度試験結果に示されるようにｎ−ヘキサンへの溶解性が高まるばかりか、メタノールに対しても優れた溶解性が得られた。【００３９】
製造例１で得たプロピルビフェノールのモノアセチル体及びジアセチル体を試料として、下記のメラニン生成抑制試験を行った。【００４０】
実施例２、３、比較例２、３（メラニン生成抑制試験）
Ｂ１６メラノーマ細胞を１０ｖｏｌ％牛胎児血清含有ＭＥＭ培地で１０4個／ｗｅｌｌ
にて１２穴プレートに播き、２４時間前培養した。前培養後、培地を、テオフィリンを２ｍｍｏｌ／Ｌ添加した上記培地に試料化合物を所定濃度添加した培地と交換し、７２時間培養を行った。細胞を１０ｖｏｌ％トリクロロ酢酸、続いてエタノール／ジエチルエーテル（１：１  ｖｏｌ／ｖｏｌ）で処理した。さらに１０ｖｏｌ％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ＯＤ４７５を測定し、その値をメラニン量の指標とした。その後、溶解液をＣｏｏｍａｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いて総タンパク質量を定量し、タンパク質量当たりのメラニン量を計算した。試料化合物を添加しない場合をコントロールとして、コントロールに対するメラニン生成抑制率（％）を求めた。試験結果を表３に示す。【００４１】
2007114095.tif 000011
【００４２】
表３から明らかなように、本発明に係るアシル化ビフェノール化合物は、濃度依存的に顕著なメラニン生成抑制効果を示した。【００４３】
また、メラニン生成抑制試験の結果から、本発明に係る製造例１のプロピルビフェノールのモノアセチル体及びジアセチル体のメラニン生成抑制曲線を作成した（図６、図７）。この抑制曲線から、メラニン生成を５０％抑制すると推測される濃度値、ＩＣ５０値を求めた。製造例１のモノアセチル体のＩＣ５０値は７．０（μｇ/ｍｌ）、ジアセチル体のＩＣ５０値は６．５（μｇ/ｍｌ）であった。【００４４】
さらに、上記のメラニン生成抑制試験を、各製造例の出発物質である、プロピルビフェノール（比較例２）及びアルブチン（比較例３）を試料として行い、同様の方法でＩＣ５０値を求めた。ＩＣ５０値はそれぞれ、４．０（μｇ/ｍｌ）、２０（μｇ/ｍｌ）であった。【００４５】
実施例４、比較例４（紫外線色素沈着抑制試験）
本発明のアシル化ビフェノール化合物の紫外線色素沈着抑制効果を、有色モルモットを用いた下記の紫外線色素沈着抑制試験により評価した。試験動物は、試験開始時６週齢のＡ−１系モルモット１群８匹を用いた。【００４６】
１．紫外線照射及び色素沈着評価方法
背部皮膚を除毛し、４ｃｍ２（２×２ｃｍ）の試験部位を設定し、ＵＶＢ領域紫外線を照射した。１回の照射量は最少紅斑量の約１．５倍とし、試験第１、第４及び第７日目に照射を行った。色素沈着は、皮膚明度（Ｌ＊値）と皮膚明度低下（ΔＬ＊値）を指標として評価した。皮膚明度は色彩色差計ＣＲ−３００（ミノルタ社製）を用いて測定した。【００４７】
２．試料と実験方法
プロピレングリコール／エタノール／水（２０：６３：１７）を基剤として、製造例１で得たプロピルビフェノールのモノアセチル体を０．５％配合した試料（実施例４）を調製した。この試料０．１ｍｌを、初回紫外線照射後から１日１回、２週間連続塗布した。対照として基剤のみの試料（比較例４）を同様に塗布した。紫外線照射前と照射２週間後に皮膚明度を測定し、試料の塗布によるモルモットの紫外線色素沈着への効果を評価した。【００４８】
評価結果を表４に示す。本試験系では、Ｌ＊値が大きいほど、またΔＬ＊値の絶対値が小さいほど、紫外線色素沈着を抑制したことを示す。本試験の結果から、本発明に係るメラニン生成抑制剤である製造例１のプロピルビフェノールのモノアセチル体が、紫外線による色素沈着を抑制する効果を有することが明らかとなった。【００４９】
2007114095.tif 000012
【００５０】
（美白実用試験方法）
夏期の太陽光に３時間（１日１．５時間で２日間）曝された被試験者２０名の前腕屈側部皮膚を対象として、左前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より試料を、右前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日よりベースを朝夕１回ずつ１３週連続塗布した。尚、評価はベース塗布部より試料塗布部において美白効果が確認された被験者の人数で示した。【００５１】
実施例５、比較例５（スキンローション）
表５の原料組成において、（Ｂ）成分として表６に記載の有効成分を配合して、スキンローションを調製し、前記美白実用試験を実施した。【００５２】
・調製法
Ｂ成分をＣ成分中に、均一に溶解した後、Ａ成分とＣ成分を均一に混合攪拌、分散し次いで容器に充填した。【００５３】
2007114095.tif 000013
【００５４】
2007114095.tif 000014
【００５５】
・特性
美白実用試験を実施した結果を表６に記載した。表６に示す如く、本発明の皮膚化粧料である実施例５は明らかに良好な結果を示した。尚、皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者は生じなかった。【００５６】
実施例６、比較例６（スキンクリーム）
表７の原料組成において、（Ｂ）成分として表８に記載の有効成分を配合して、スキンクリームを調製し、前記美白実用試験を実施した。【００５７】
・調製法
Ａ成分とＢ成分を混合したものとを、それぞれ均一に加熱溶解して温度を８０℃にする。次いで、これにＣ成分を注入乳化した後、攪拌しながら３０℃まで冷却した。【００５８】
2007114095.tif 000015
【００５９】
2007114095.tif 000016
【００６０】
・特性
美白実用試験を実施した結果を表８記載した。表８に示す如く、本発明の皮膚化粧料である実施例５は明らかに良好な結果を示した。尚、皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者は生じなかった。【００６１】
実施例７、比較例７（スキンローション）
表５の原料組成において、（Ｂ）成分として表９に記載の有効成分を配合して、実施例４と同様にスキンローションを調製し、前記美白実用試験を実施した。【００６２】
2007114095.tif 000017
【００６３】
・特性
美白実用試験を実施した結果を表９に記載した。表９に示す如く、本発明の皮膚化粧料である実施例７は明らかに良好な結果を示した。尚、皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者は生じなかった。【００６４】
実施例８、比較例８（スキンクリーム）
表７の原料組成において、（Ｂ）成分として表１０に記載の有効成分を配合して、実施例６と同様にスキンクリームを調製し、前記美白実用試験を実施した。【００６５】
2007114095.tif 000018
【００６６】
・特性
美白実用試験を実施した結果を表１０に記載した。表１０に示す如く、本発明の皮膚化粧料である実施例８は明らかに良好な結果を示した。尚、皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者は生じなかった。【００６７】
実施例９、比較例９（スキンクリーム）
表７の原料組成において、（Ｂ）成分として表１１に記載の有効成分を配合して、実施例６と同様にスキンクリームを調製し、前記美白実用試験を実施した。【００６８】
2007114095.tif 000019
【００６９】
・特性
美白実用試験を実施した結果を表１１に記載した。表１１に示す如く、本発明の皮膚化粧料である実施例９は明らかに良好な結果を示した。尚、皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者は生じなかった。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
以上記載の如く、本発明のメラニン生成抑制剤は、メラニン色素の産生抑制効果に優れ、皮膚刺激が無く、油状物質であり安定性、経皮吸収性にも優れている。本発明により、優れた美白効果を有する、安全性の高い、各種剤型の皮膚化粧料を提供することが可能である。
【図５】
2007114095.tif 000022
【図６】
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【図７】
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【図１】
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【図２】
2007114095.tif 000026
【図３】
2007114095.tif 000027
【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年9月26日(2008.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
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式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子数２〜１０のアシル基であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２が同時に水素原子であることはなく；また、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子又は炭素原子数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基である、
で表されるアシル化ビフェノール化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
【請求項２】
一般式（１）中、
Ｒ１、Ｒ２が、水素原子又は炭素原子数２〜８のアシル基であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２が、同時に水素原子であることはなく；また、
Ｒ３、Ｒ４は、水素原子又は炭素原子数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基である、
アシル化ビフェノール化合物を有効成分とする、請求項１に記載のメラニン生成抑制剤。
【請求項３】
一般式（１）中、
Ｒ１、Ｒ２が、水素原子又は炭素原子数２〜８のアシル基であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２が、同時に水素原子であることはなく；また、
Ｒ３、Ｒ４は、プロピル基である、
アシル化ビフェノール化合物を有効成分とする、請求項１に記載のメラニン生成抑制剤。
【請求項４】
請求項１〜３に記載のメラニン生成抑制剤を配合することを特徴とする皮膚化粧料。
【請求項５】
請求項１〜３に記載のメラニン生成抑制剤を０．００１〜１０質量％配合することを特徴とする皮膚化粧料。
【請求項６】
請求項１〜３に記載のメラニン生成抑制剤を０．０１〜５質量％配合することを特徴とする皮膚化粧料。
【請求項７】
請求項１〜３に記載のメラニン生成抑制剤を０．０１〜８質量％と、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールから選択される低級アルコールの１種以上、及び／又はエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される多価アルコールの１種以上である水溶性有機溶媒を１〜４０質量％と、
を含有することを特徴とする水性化粧料。
【請求項８】
請求項１〜３に記載のメラニン生成抑制剤を０．１〜５質量％と、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールから選択される低級アルコールの１種以上、及び／又はエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される多価アルコールの１種以上である水溶性有機溶媒を５〜２０質量％と、
を含有することを特徴とする水性化粧料。
【請求項９】
水溶性有機溶媒のＩＯＢ値が１〜７である、請求項７又は８に記載の水性化粧料。
【請求項１０】
水溶性有機溶媒のＩＯＢ値が２〜５である、請求項７又は８に記載の水性化粧料。
【国際調査報告】
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