(57)【要約】  式2007114323.tif 000205で表されるアミノピロリジン化合物又はその医薬上許容される塩は、ＭＣ４受容体拮抗作用に基づいた、うつ病などの気分障害、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予防・治療剤などとして有用である。
2007114323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2007114323.tif 000180
（式中、
Ｈｅｔは下記式［ＩＩ］、［ＩＩＩ］又は［ＩＶ］
【化２】
2007114323.tif 000181
（ここで、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は窒素原子又は式ＣＲ１（ここで、Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、
式［ＩＶ］中、−Ａ−Ｂ−Ｄ−は−Ｓ−Ｃ＝Ｃ−、＝Ｃ−Ｓ−Ｃ＝、−Ｃ＝Ｃ−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｃ＝Ｃ−、＝Ｃ−ＳＯ２−Ｃ＝、−Ｃ＝Ｃ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ＝Ｃ−、＝Ｃ−Ｏ−Ｃ＝又は−Ｃ＝Ｃ−Ｏ−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ２−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及び−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、１−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）ピペリジン−４−イル基及び１−（Ｃ１−６アシル）ピペリジン−４−イル基からなる群より選ばれる１個又は２個の置換基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基又はピペリジン−４−イル基（該ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基及びピペリジン−４−イル基は、置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ１−６アシル基で置換されている。）を示すか、
又は、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化３】
2007114323.tif 000182
（ここで、Ｑ３は−Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＨＲ７ＣＨＲ８−、−ＣＲ９＝ＣＲ１０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は単結合を示し、
Ｘａ及びＸｂは同一又は異なって、直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（該アルキレン基は、置換されていないか又はＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基（該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）及びＣ１−９ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキル基を示し、
Ｒ５は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、モルホリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基（該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
Ｒ９はフェニル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基及びＣ１−９ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ１０は水素原子を示すか、又はＲ１０はＲ９と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。）で表される環状アミノ基を形成する。）で表される基からなる群から選ばれる基を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基を示すか、
Ｘ３及びＸ４は一緒になって−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）４−を形成するか、
Ｘ５及びＸ６が隣接する炭素原子上に置換している場合、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。）で表される芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｌは−ＣＯ−又は―ＣＳ−で表される基を示し、
Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ｂより選ばれる１〜５個の置換基若しくは下記の置換基群Ｃより選ばれる１個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選ばれる基を示すか、又はＺ４はＺ１と一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成し、
Ｑ１は単結合又は−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜１０の整数を表す。）を示し、
Ｑ２は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−ＣＯ−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）Ｏ−を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基及びフェニルチオ基からなる群から選ばれる基を示すか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成し、
Ｒ１３は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
置換基群Ａはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基及びニトロ基を示し、
置換基群Ｂはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、（Ｃ１−６アシル）オキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、メチレンジオキシフェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルＣ１−６アルキル基（該フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルＣ１−６アルキル基は置換されていないか、又は置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群Ｃはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基及びエチレンオキシ基を示す。）で表されるアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化４】
2007114323.tif 000183
（ここで、Ｒ１ａ、Ｘ１及びＸ２は請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒ及びＱ２が請求項１と同じ意味を表す（但し、Ｒ１ａがヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基の場合は、（ｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）を示すか、及び／又は、（ｉｉ）Ｑ２は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）を示す。）請求項１記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化５】
2007114323.tif 000184
（ここで、Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１及びＸ２は請求項１と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基（該フェニル基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である請求項１又は２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化６】
2007114323.tif 000185
（ここで、Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１及びＸ２は請求項１と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ１が単結合であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である請求項１又は２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である請求項２、３又は４に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化７】
2007114323.tif 000186
（ここでＲ１ａは式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化８】
2007114323.tif 000187
（ここで、Ｘａ、Ｘｂ及びＱ３は請求項1と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１及びＸ２は請求項１と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−である請求項１又は２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である請求項２〜６のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である請求項２、３、５、６及び７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化９】
2007114323.tif 000188
（ここで、Ｒ１ａは請求項1と同じ意味を表し、Ｘ１はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｘ２がハロゲン原子を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｌが−ＣＯ−である請求項１記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｘ２が水素原子又はハロゲン原子である請求項２〜８のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１０】
2007114323.tif 000189
（ここで、Ｒ１ａ、Ｘ１及びＸ２は請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒ、Ｚ１及びＱ２が請求項１と同じ意味を表す（但し、Ｒ１ａがヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基の場合は、（ｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、（ｉｉ）Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、（ｉｉｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基��スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）であり、Ｚ１がヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる基であるか、或いは、（ｉｖ）Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−で表される基（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）であり、Ｚ１がヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。）請求項１記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１１】
2007114323.tif 000190
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、Ｘ２が請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である請求項１又は１１に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１２】
2007114323.tif 000191
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である請求項１又は１１に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１３】
2007114323.tif 000192
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基である。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である請求項１又は１１に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１４】
2007114323.tif 000193
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環であり、
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である請求項１又は１１に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１５】
2007114323.tif 000194
（ここで、Ｒ１ａが式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２はピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基又はピペリジン−４−イル基（該ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基及びピペリジン−４−イル基は、置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ１−６アシル基で置換されている。）で表される基である。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｌが−ＣＯ−である請求項１又は１１に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１６】
2007114323.tif 000195
（ここで、Ｒ１ａが式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化１７】
2007114323.tif 000196
（ここで、Ｘａ、Ｘｂ及びＱ３は請求項1と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基である。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｚ１が請求項１と同じ意味を表し（但し、式（Ｖ）で表される環状アミノ基がモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基である場合は、（ｉ）Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、及び／又は、（ｉｉ）Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。）、Ｌが−ＣＯ−である請求項１又は１１に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である請求項１１〜１７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である請求項１１、１２、１３、１６及び１７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｑ１が単結合である請求項１４又は１５に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｘ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ２が水素原子又はハロゲン原子である請求項１１〜１７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化１８】
2007114323.tif 000197
（ここで、Ｒ１ｂ、Ｘ３、Ｘ４及びＥ２は請求項1と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒ及びＱ２が請求項１と同じ意味を表す（但し、Ｒ１ｂがヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基の場合は、（ｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）を示すか、及び／又は、（ｉｉ）Ｑ２は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である。）請求項１記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化１９】
2007114323.tif 000198
（ここで、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｅ２、Ｘ３及びＸ４は請求項１と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基（該フェニル基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは請求項1と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である請求項１又は２２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化２０】
2007114323.tif 000199
（ここで、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｅ２、Ｘ３及びＸ４は請求項１と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である請求項１又は２２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化２１】
2007114323.tif 000200
（ここでＲ１ｂは式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化２２】
2007114323.tif 000201
（ここで、Ｘａ、Ｘｂ及びＱ３は請求項1と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｅ２、Ｘ３及びＸ４は請求項１と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｌが−ＣＯ−である請求項１又は２２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
Ｅ２が窒素原子である請求項２２〜２５のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
Ｅ２がＣＨである請求項２２〜２５のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である請求項２２〜２７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２９】
Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である請求項２２、２３、２５、２６及び２７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３０】
Ｑ１が単結合である請求項２４に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３１】
Ｘ３が水素原子であり、Ｘ４がメチル基である請求項２２〜２７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３２】
Ｈｅｔが下記式［ＩＶ］
【化２３】
2007114323.tif 000202
（ここで、Ｒ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６及びＡ−Ｂ−Ｄは請求項1と同じ意味を表し、Ｅ３は窒素原子又はＣＨを表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−である請求項１記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３３】
Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩＩ］
【化２４】
2007114323.tif 000203
（ここで、Ｒ１ｃ、Ｘ５及びＸ６は請求項1と同じ意味を表し、Ｅ３は窒素原子又はＣＨを表す。）で表される芳香族ヘテロ環基である請求項１又は３２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３４】
Ｈｅｔが下記式［ＩＸ］
【化２５】
2007114323.tif 000204
（ここで、Ｒ１ｃ、Ｘ５及びＸ６は請求項1と同じ意味を表し、Ｅ３は窒素原子又はＣＨを表す。）で表される芳香族ヘテロ環基である請求項１又は３２に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３５】
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である請求項３２〜３４のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３６】
Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって水素原子又はメチル基であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である請求項３２〜３４のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３７】
Ｘ５及びＸ６が水素原子である請求項３２〜３４のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有するＭＣ４受容体拮抗剤。
【請求項３９】
請求の範囲１〜３７のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する、うつ病、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣ４受容体拮抗作用を有する新規アミノピロリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン（α、β、γ−ＭＳＨ、ＡＣＴＨ）は脳内において、それらの前駆体であるＰＯＭＣのプロセシングより生合成され、種々の生理機能に関与していることが報告されている。メラノコルチンはその特異的受容体に結合することによって生理機能を発現するが、現在、メラノコルチン受容体（ＭＣ受容体）はＭＣ１〜ＭＣ５まで5つのサブタイプに分類されている。これらの受容体のうちＭＣ４受容体は脳内に特異的に発現しており、脳内に幅広い分布が認められる。
ＭＣ４受容体と食欲及び肥満症との関連を示唆する報告がなされている。ＭＣ４及びＭＣ３受容体に選択的なペプチド性アゴニスト及びアンタゴニストを用いた動物実験において、絶食マウス及び種々肥満モデルで強力な食欲抑制作用を示すことが報告された（非特許文献１参照）。
さらに、ＭＣ４受容体ＫＯマウスにおいて著しい体重の増加、血中インシュリン量、グルコース量の増加が認められ、ＭＣ４受容体が摂食行動及び肥満に対して抑制的に働いていることが示唆された。
一方、ＭＣ４受容体は脳内において摂食行動に深く関与する視床下部以外にも海馬、扁桃体などの辺縁系及びセロトニン神経の起始核である縫線核などにも広く分布が認められる。さらに、ＡＣＴＨ及びα―ＭＳＨは動物実験において体温調節、血圧、神経内分泌系、学習／記憶及び覚醒に対して作用することが認められ、さらに、不安様症状、視床下部−下垂体−副腎系活性化を引き起こすことが報告されている。
近年、ＭＣ４受容体拮抗物質が抗不安様作用及び抗うつ様作用を示すことが報告された（非特許文献２参照）。また、ＭＣ４受容体拮抗物質であるHS014がストレス誘発拒食症動物モデルでの有効性が示唆されており（非特許文献３参照）、ＭＣ４受容体は摂食行動及び体重調節機能に関連していることからＭＣ４受容体拮抗物質は癌患者やエイズ患者に見られる悪液質又はストレスにより引き起こされる拒食症などの摂食障害に有効であると考えられている。
また、ＭＣ４受容体と薬物依存（非特許文献４参照）及び疼痛（非特許文献５参照）との関係を示唆する報告もある。
以上の知見を総括すると、ＭＣ４受容体拮抗物質は抗不安薬、抗うつ薬としての適用の他、悪液質、拒食症などの摂食障害治療薬、或いは疼痛、薬物依存などの予防・治療剤になることが期待される。
ＭＣ４受容体拮抗物質としてはピペラジン誘導体（特許文献１及び２参照）が報告されている。
一方、アミノピロリジン誘導体が特許文献３及び特許文献４に報告されているが、本発明の技術的範囲に含まれるアミノピロリジン化合物は報告されておらず、それらの化合物とＭＣ４受容体の関連についても報告されていない。【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０２／００２５９号
【特許文献２】ＷＯ０３／０５３９２７号
【特許文献３】ＷＯ０３／０２８６４１号
【特許文献４】ＷＯ０２／０６８４０９号
【非特許文献１】Nature, 385, 165,1997
【非特許文献２】J. Pharmacol. Exp. Ther., 04(2), 818, 2003
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol., 369, 11, 1999
【非特許文献４】Eur. J. Neurosci., 21(8), 2233, 2005
【非特許文献５】Anesth. Analg., 93, 1572, 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＭＣ４受容体拮抗作用に基づいた、うつ病などの気分障害、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予防・治療剤などに有用な新規なアミノピロリジン化合物又はその塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはＭＣ４受容体に対し、拮抗作用を有する新規なアミノピロリジン化合物につき鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が優れたＭＣ４拮抗物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を説明する。【０００６】
本発明は、
（１）  式［Ｉ］
【化１】
2007114323.tif 000003
（式中、
Ｈｅｔは下記式［ＩＩ］、［ＩＩＩ］又は［ＩＶ］
【化２】
2007114323.tif 000004
（ここで、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は窒素原子又は式ＣＲ１（ここで、Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、
式［ＩＶ］中、−Ａ−Ｂ−Ｄ−は−Ｓ−Ｃ＝Ｃ−、＝Ｃ−Ｓ−Ｃ＝、−Ｃ＝Ｃ−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｃ＝Ｃ−、＝Ｃ−ＳＯ２−Ｃ＝、−Ｃ＝Ｃ−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ＝Ｃ−、＝Ｃ−Ｏ−Ｃ＝又は−Ｃ＝Ｃ−Ｏ−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ２−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及び−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、１−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）ピペリジン−４−イル基及び１−（Ｃ１−６アシル）ピペリジン−４−イル基からなる群より選ばれる１個又は２個の置換基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基又はピペリジン−４−イル基（該ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基及びピペリジン−４−イル基は、置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ１−６アシル基で置換されている。）を示すか、
又は、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化３】
2007114323.tif 000005
（ここで、Ｑ３は−Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＨＲ７ＣＨＲ８−、−ＣＲ９＝ＣＲ１０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は単結合を示し、
Ｘａ及びＸｂは同一又は異なって、直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（該アルキレン基は、置換されていないか又はＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基（該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）及びＣ１−９ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキル基を示し、
Ｒ５は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、モルホリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基（該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
Ｒ９はフェニル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基及びＣ１−９ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ１０は水素原子を示すか、又はＲ１０はＲ９と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。）で表される環状アミノ基を形成する。）で表される基からなる群から選ばれる基を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基を示すか、
Ｘ３及びＸ４は一緒になって−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）４−を形成するか、
Ｘ５及びＸ６が隣接する炭素原子上に置換している場合、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。）で表される芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｌは−ＣＯ−又は―ＣＳ−で表される基を示し、
Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群Ｂより選ばれる１〜５個の置換基若しくは下記の置換基群Ｃより選ばれる１個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選ばれる基を示すか、又はＺ４はＺ１と一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成し、
Ｑ１は単結合又は−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜１０の整数を表す。）を示し、
Ｑ２は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−、−ＣＯ−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ１４＝ＣＲ１５−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）Ｏ−を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基及びフェニルチオ基からなる群から選ばれる基を示すか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成し、
Ｒ１３は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１４及びＲ１５は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
置換基群Ａはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基及びニトロ基を示し、
置換基群Ｂはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、（Ｃ１−６アシル）オキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、メチレンジオキシフェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルＣ１−６アルキル基（該フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基及びフェニルＣ１−６アルキル基は置換されていないか、又は置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群Ｃはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基及びエチレンオキシ基を示す。）で表されるアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【０００７】
（２）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化４】
2007114323.tif 000006
（ここで、Ｒ１ａ、Ｘ１及びＸ２は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒ及びＱ２が上記（１）と同じ意味を表す（但し、Ｒ１ａがヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基の場合は、（ｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）を示すか、及び／又は、（ｉｉ）Ｑ２は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）を示す。）上記（１）記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【０００８】
（３）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化５】
2007114323.tif 000007
（ここで、Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１及びＸ２は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基（該フェニル基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である上記（１）又は（２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【０００９】
（４）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化６】
2007114323.tif 000008
（ここで、Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１及びＸ２は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ１が単結合であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である上記（１）又は（２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１０】
（５）  Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である上記（２）、（３）又は（４）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１１】
（６）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化７】
2007114323.tif 000009
（ここでＲ１ａは式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化８】
2007114323.tif 000010
（ここで、Ｘａ、Ｘｂ及びＱ３は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｘ１及びＸ２は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−である上記（１）又は（２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１２】
（７）  Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である上記（２）〜（６）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１３】
（８）  Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である上記（２）、（３）、（５）、（６）及び（７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１４】
（９）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩ］
【化９】
2007114323.tif 000011
（ここで、Ｒ１ａは上記（１）と同じ意味を表し、Ｘ１はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｘ２がハロゲン原子を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｌが−ＣＯ−である上記（１）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１５】
（１０）  Ｘ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｘ２が水素原子又はハロゲン原子である上記（２）〜（８）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１６】
（１１）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１０】
2007114323.tif 000012
（ここで、Ｒ１ａ、Ｘ１及びＸ２は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒ、Ｚ１及びＱ２が上記（１）と同じ意味を表す（但し、Ｒ１ａがヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基の場合は、（ｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、（ｉｉ）Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるか、（ｉｉｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）であり、Ｚ１がヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる基であるか、或いは、（ｉｖ）Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−で表される基（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）であり、Ｚ１がヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。）上記（１）記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１７】
（１２）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１１】
2007114323.tif 000013
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、Ｘ２が上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である上記（１）又は（１１）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１８】
（１３）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１２】
2007114323.tif 000014
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である上記（１）又は（１１）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００１９】
（１４）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１３】
2007114323.tif 000015
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基である。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である上記（１）又は（１１）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２０】
（１５）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１４】
2007114323.tif 000016
（ここで、Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基を形成する。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環であり、
Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である上記（１）又は（１１）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２１】
（１６）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１５】
2007114323.tif 000017
（ここで、Ｒ１ａが式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２はピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基又はピペリジン−４−イル基（該ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基及びピペリジン−４−イル基は、置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ１−６アシル基で置換されている。）で表される基である。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｌが−ＣＯ−である上記（１）又は（１１）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２２】
（１７）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩ］
【化１６】
2007114323.tif 000018
（ここで、Ｒ１ａが式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化１７】
2007114323.tif 000019
（ここで、Ｘａ、Ｘｂ及びＱ３は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基である。）で表される基であり、Ｘ１及びＸ２が上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｚ１が上記（１）と同じ意味を表し（但し、式（Ｖ）で表される環状アミノ基がモルホリノ基、４−アセチルピペラジノ基又は４−フェニルピペラジノ基である場合は、（ｉ）Ｘ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、及び／又は、（ｉｉ）Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子からなる群から選ばれる基である。）、Ｌが−ＣＯ−である上記（１）又は（１１）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２３】
（１８）  Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である上記（１１）〜（１７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２４】
（１９）  Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である上記（１１）、（１２）、（１３）、（１６）及び（１７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２５】
（２０）  Ｑ１が単結合である上記（１４）又は（１５）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２６】
（２１）  Ｘ１が水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ２が水素原子又はハロゲン原子である上記（１１）〜（１７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２７】
（２２）  Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化１８】
2007114323.tif 000020
（ここで、Ｒ１ｂ、Ｘ３、Ｘ４及びＥ２は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒ及びＱ２が上記（１）と同じ意味を表す（但し、Ｒ１ｂがヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基の場合は、（ｉ）Ａｒはフェニル基、ナフチル基又はＣ１−９ヘテロアリール基（該フェニル基、ナフチル基及びＣ１−９ヘテロアリール基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）を示すか、及び／又は、（ｉｉ）Ｑ２は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である。）上記（１）記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２８】
（２３）  Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化１９】
2007114323.tif 000021
（ここで、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｅ２、Ｘ３及びＸ４は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ａｒがフェニル基（該フェニル基はヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ（該置換基群Ａは上記（１）と同じ意味を表す。）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）、メチレンジオキシフェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているか、又はさらにハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である上記（１）又は（２２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００２９】
（２４）  Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化２０】
2007114323.tif 000022
（ここで、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｅ２、Ｘ３及びＸ４は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−であり、
Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である上記（１）又は（２２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３０】
（２５）  Ｈｅｔが下記式［ＩＩＩ］
【化２１】
2007114323.tif 000023
（ここでＲ１ｂは式−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化２２】
2007114323.tif 000024
（ここで、Ｘａ、Ｘｂ及びＱ３は上記（１）と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｅ２、Ｘ３及びＸ４は上記１と同じ意味を表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、Ｌが−ＣＯ−である上記（１）又は（２２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３１】
（２６）  Ｅ２が窒素原子である上記（２２）〜（２５）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３２】
（２７）  Ｅ２がＣＨである上記（２２）〜（２５）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３３】
（２８）  Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である上記（２２）〜（２７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３４】
（２９）  Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は共に水素原子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である上記（２２）、（２３）、（２５）、（２６）及び（２７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３５】
（３０）  Ｑ１が単結合である上記（２４）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３６】
（３１）  Ｘ３が水素原子であり、Ｘ４がメチル基である上記（２２）〜（２７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３７】
（３２）  Ｈｅｔが下記式［ＩＶ］
【化２３】
2007114323.tif 000025
（ここで、Ｒ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６及びＡ−Ｂ−Ｄは上記（１）と同じ意味を表し、Ｅ３は窒素原子又はＣＨを表す。）で表される芳香族ヘテロ環基であり、
Ｌが−ＣＯ−である上記（１）記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３８】
（３３）  Ｈｅｔが下記式［ＶＩＩＩ］
【化２４】
2007114323.tif 000026
（ここで、Ｒ１ｃ、Ｘ５及びＸ６は上記（１）と同じ意味を表し、Ｅ３は窒素原子又はＣＨを表す。）で表される芳香族ヘテロ環基である上記（１）又は（３２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００３９】
（３４）  Ｈｅｔが下記式［ＩＸ］
【化２５】
2007114323.tif 000027
（ここで、Ｒ１ｃ、Ｘ５及びＸ６は上記（１）と同じ意味を表し、Ｅ３は窒素原子又はＣＨを表す。）で表される芳香族ヘテロ環基である上記（１）又は（３２）に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００４０】
（３５）  Ｚ１が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素原子である上記（３２）〜（３４）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００４１】
（３６）  Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が−（ＣＲ１１Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって水素原子又はメチル基であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である上記（３２）〜（３４）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００４２】
（３７）  Ｘ５及びＸ６が水素原子である上記（３２）〜（３４）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、【００４３】
（３８）  上記（１）〜（３７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有するＭＣ４受容体拮抗剤、【００４４】
（３９）  上記（１）〜（３７）のいずれか１項に記載のアミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する、うつ病、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存の予防剤又は治療剤である。
【発明の効果】
【００４５】
本発明により、ＭＣ４受容体拮抗作用を有し、抗不安薬、抗うつ薬、悪液質、拒食症などの摂食障害治療薬、疼痛、薬物依存症の予防及び治療が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
以下に、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書中で用いられる語句について説明する。【００４７】
本明細書において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを、「Ｐｙ」はピリジルを、「Ｂｎ」はベンジルを、「Ｍｅ」はメチルを、「Ｅｔ」はエチルを、「Ｐｒ」はプロピルを、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
「Ｃ１−６アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基である。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、例えばｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基、ｃ−オクチル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基である。
「ヒドロキシＣ２−６アルコキシ基」とはヒドロキシ基を置換基として有するＣ２−６アルコキシ基を示し、例えば２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ基である。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、例えばｃ−プロピルオキシ基、ｃ−ブチルオキシ基、ｃ−ペンチルオキシ基、ｃ−ヘキシルオキシ基、ｃ−ヘプチルオキシ基、ｃ−オクチルオキシ基である。
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは２個のＣ１−６アルキル基を置換基として有するアミノカルボニル基を示し、例えばジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基である。
「（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは１個のＣ１−６アルキル基を置換基として有するアミノカルボニル基を示し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基である。
「（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは１個のＣ１−６アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基である。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは２個のＣ１−６アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とはヒドロキシ基を置換基として有するＣ１−６アルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基である。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基である。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基を示し、例えばメタンスルホニル基、エチルスルホニル基、プロパン−１−スルホニル基、２−メチルプロパン−１−スルホニル基、ブタン−１−スルホニル基、２−メチルプロパン−１−スルホニル基、ペンタン−１−スルホニル基、３−メチルブタン−１−スルホニル基、ヘキサン−１−スルホニル基である。
「Ｃ１−９ヘテロアリール基」とは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれる１から４個のヘテロ原子を有する炭素数１〜９個の単環又は二環のヘテロアリール基を示し、例えばチエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニリル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、プリニル基、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル等である。
「Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基」とはＣ１−９ヘテロアリール基を有するカルボニル基を示し、例えばピリジルカルボニル基、ピリミジルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジルカルボニル等である。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とはＣ１−６アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
「Ｃ３−８シクロアルカン」とは例えばｃ−プロパン、ｃ−ブタン、ｃ−ペンタン、ｃ−ヘキサン、ｃ−ヘプタン又はｃ−オクタンを示す。
「Ｃ１−６アシル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアシル基を示し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基である。
「アミノＣ１−６アルキル基」とはアミノ基を置換基として有するＣ１−６アルキル基を示し、例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基である。
「ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」とはジＣ１−６アルキルアミノ基を置換基として有するＣ１−６アルキル基を示し、例えばジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基である。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とはＣ１−６アルコキシ基を置換基として有するＣ１−６アルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基である。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」とはＣ１−６アルキルスルホニル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基である。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基」とはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基が置換したＣ１−６アルキル基を示し、例えばメタンスルホニルアミノメチル基、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル基である。
「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基」とはＣ３−８シクロアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばｃ−プロピルカルボニル基、ｃ−ブチルカルボニル基、ｃ−ペンチルカルボニル基、ｃ−ヘキシルカルボニル基である。
「Ｃ１−６アシルアミノ基」とはＣ１−６アシル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基である。
「Ｃ１−６アシルオキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアシルオキシ基を示し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基である。
「直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」とは、例えばメチレン基、エチレン基又はトリメチレン基である。
「フェニルＣ１−６アルキル基」とは、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基である。【００４８】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＥ１は窒素原子又はＣＨである。
好ましいＥ２は窒素原子又はＣＨである。
好ましいＥ３は窒素原子又はＣＨである。
好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ１ａはメチル基又はメトキシ基である。
他の好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ又はＲ１ｃは−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、モルホリノ基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、フェノキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、１−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）ピペリジン−４−イル基及び１−（Ｃ１−６アシル）ピペリジン−４−イル基からなる群より選ばれる１個又は２個の置換基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基又はピペリジン−４−イル基（該ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基及びピペリジン−４−イル基は、置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ１−６アシル基で置換されている。）を表す。）で表される基である。さらに好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、モルホリノ基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、１−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）ピペリジン−４−イル基及び１−（Ｃ１−６アシル）ピペリジン−４−イル基からなる群より選ばれる１個又は２個の置換基で置換されている。）、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基又はピペリジン−４−イル基（該ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基及びピペリジン−４−イル基はＣ１−６アルキルスルホニル基若しくはＣ１−６アシル基で置換されている。）を表す。）で表される基である。
他の好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは−ＮＲ２Ｒ３（該Ｒ２及びＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって式［Ｖ］
【化２６】
2007114323.tif 000028
（ここで、Ｑ３は−Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＨＲ７ＣＨＲ８−、−ＣＲ９＝ＣＲ１０−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は単結合を示し、
Ｘａ及びＸｂは同一又は異なって、直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（該アルキレン基は、置換されていないか又はＣ１−６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル基、アミノＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル基、フェニル基、フェニルカルボニル基（該フェニル基及びフェニルカルボニル基は、置換されていないか又は上記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）及びＣ１−９ヘテロアリールカルボニル基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−９ヘテロアリールカルボニル基、ピロリジルカルボニル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキル基を示し、
Ｒ５は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、モルホリノ基、イミダゾール−１−イル基、フェニルアミノ基又はフェノキシ基（該フェニルアミノ基及びフェノキシ基は、置換されていないか又は上記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる基を示し、
Ｒ９はフェニル基又はＣ３−７ヘテロアリール基（該フェニル基及びＣ３−７ヘテロアリール基は、置換されていないか又は上記の置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ１０は水素原子を示すか、又はＲ１０はＲ９と一緒になって置換している炭素と共にベンゼン環を形成する。）で表される環状アミノ基を形成する。）で表される基である。
好ましいＸ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である。さらに好ましいＸ１は水素原子、メチル基、メトキシ基、エチル基、エトキシ基又はヒドロキシ基である。好ましいＸ１の置換位置は６位である。
好ましいＸ２は水素原子又はハロゲン原子である。
好ましいＸ３は水素原子である。
好ましいＸ４はＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＸ４はメチル基である。
好ましいＸ５は水素原子である。
好ましいＸ６は水素原子である。
好ましいＬは−ＣＯ−である。
好ましいＱ１は単結合又は−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１〜２の整数を表す。）である。さらに好ましいＱ１は単結合である。
好ましいＱ２は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−で表される基（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、或いは、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってＣ３−８シクロアルカンを形成する。）である。さらに好ましいＱ２はメチレン基又は−（ＣＲ１１Ｒ１２）−で表される基（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってシクロプロパンを形成する。）である。
好ましいＺ１は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はフッ素原子であり、さらに好ましいＺ１は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基又はフッ素原子である。
好ましいＺ２は水素原子である。
好ましいＺ３は水素原子である。
好ましいＺ４は水素原子である。
好ましいＡｒはフェニル基（ここで該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基及びフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びトリフルオロメチルチオ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）である。さらに好ましくはフェニル基（ここで該フェニル基はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基及びフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。）からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されている。）である。さらに好ましいＡｒは４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルチオ基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又はビフェニル基（該ビフェニル基はフッ素原子、塩素原子、ブロモ原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されている。）である。【００４９】
また、本発明のアミノピロリジン化合物には互変異性体、立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。【００５０】
プロドラッグとしては、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のin vivoにおいて薬理学的に活性な本発明を形成する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDESIGN OF PRODRUG,(Elsevier,Amsterdam 1985)に記載されている。本発明の場合、ヒドロキシ基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu),-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na,、-OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3)2等が挙げられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCOCH(NH2)CH3 等が挙げられる。本発明を形成する化合物がカルボキシル基を有する場合は、脂肪族アルコールとによって合成されるカルボン酸エステルや１，２−あるいは１，３−ジグリセリドの遊離アルコール性ヒドロキシ基と反応させたカルボン酸エステルがプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいカルボン酸エステルとして、メチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。【００５１】
式[Ｉ]の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。しかし、本発明化合物の製造法は以下の方法に限定されるものではない。
下記の一般的製造法中で、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１、−Ａ−Ｂ−Ｄ−、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２及びＡｒは前記と同意義であり、Ｔ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニル基又はトルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｔ２は塩素原子、臭素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｐはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基等のPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載されている一般的なアミノ基の保護基を示し、ＲＸは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、ＲｙはＣ１−６アルキル基を示し、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザニド、ナトリウムヘキサメチルジシラザニド、カリウムヘキサメチルジシラザニドなどの金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸及びポリ燐酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。【００５２】
【化２７】
2007114323.tif 000029
【００５３】
工程１：化合物(１)と尿素の混合物を加熱することにより化合物（２）を得ることができる。この他、酸の存在下不活性溶媒中化合物（１）とシアン酸カリウムを反応させた後、塩基続いて酸で処理することにより化合物（２）を得ることもできる。
工程２：化合物（２）を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、フェニルホスホリックジクロリド（二塩化フェニルホスホン酸）又は塩化チオニル等のハロゲン化剤、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド等のスルホニル化剤を反応させることにより、化合物（３）を得ることができる。
工程３：Ｒ１ａが−ＮＲ２Ｒ３で表される基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中対応するアミンを化合物（３）と反応させ化合物（４）を得ることができる。Ｒ１ａがＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ２−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中対応するアルコール、カリウムアルコキシド又はナトリウムアルコキシドと化合物（３）を反応させ化合物（４）を得ることができる。Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基の場合、必要に応じてＰｄ（ＰｔＢｕ３）２等のパラジウム触媒又はＦｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトナート等の鉄触媒の存在下不活性溶媒中対応するグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬又はアルキル亜鉛試薬等を化合物（３）と反応させることによって化合物（４）を得ることができる。
工程４：化合物（４）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰ又は２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルフォスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）又はトリフェニルホスフィン等の配位子の存在下又は非存在下、塩基の存在下、不活性溶媒中化合物（５）と反応させることによって化合物（６）を得ることができる。
工程５：化合物（６）に対してPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行った後、（ｉ）Ｔ２が塩素原子又は臭素原子の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中化合物（７）と反応させることにより、又は（ｉｉ）Ｔ２がヒドロキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中化合物（７）とアミド化反応を行うことにより、本発明化合物（８）を得ることができる。ここでアミド化反応とはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、或いは１−(３,３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いた一般的なカルボキシル基のアミド化を示し、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を使用することができる。
工程６：化合物（４）を［工程４］と同様の方法で化合物（９）と反応させても本発明化合物（８）を得ることができる。【００５４】
【化２８】
2007114323.tif 000030
【００５５】
工程７：  [一般的製造法１]における工程２と同様の方法で化合物（１０）を化合物（１１）に変換することができる。
工程８：  [一般的製造法１]における工程３と同様の方法で化合物（１１）を化合物（１２）に変換することができる。
工程９：  [一般的製造法１]における工程４と同様の方法で化合物（１２）を化合物（１３）に変換することができる。
工程１０：  [一般的製造法１]における工程５と同様の方法で化合物（１３）を本発明化合物（１４）に変換することができる。
工程１１：  [一般的製造法１]における工程４と同様の方法で化合物（１２）を本発明化合物（１４）に変換することができる。【００５６】
【化２９】
2007114323.tif 000031
【００５７】
工程１２：  [一般的製造法１]における工程２と同様の方法で化合物（１５）を化合物（１６）に変換することができる。
工程１３：化合物（１６）を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中酸化反応を行うことにより化合物（１７）を得ることができる。ここで酸化反応とは過酢酸；トリフルオロ過酢酸；ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）；又はモノペルオキシフタル酸等の過酸；過酸化水素；ジメチルジオキソラン；メチルトリフルオロメチルジオキソラン；ジトリフルオロジオキソラン；又はｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の過酸化物；又はオキソン等の酸化剤を反応させることを示す。
工程１４： [一般的製造法１]における工程４と同様の方法で化合物（１７）を化合物（１８）に変換することができる。
工程１５：[一般的製造法１]における工程３と同様の方法で化合物（１８）を化合物（１９）に変換することができる。
工程１６：化合物（１９）を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中還元反応を行うことにより本発明化合物（２０）を得ることができる。ここで還元反応とは鉄、亜鉛又はチタン等の金属を使用した還元反応、又はパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金又はラネーニッケル等の触媒を使用した水素添加を示す。また、工程１５において化合物（１８）及び対応するアミンをトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下不活性溶媒中加熱して反応させることで本工程を省略することもできる。
工程１７：[一般的製造法１]における工程４と同様の方法で化合物（１７）を化合物（２１）に変換することができる。
工程１８：[一般的製造法１]における工程３と同様の方法で化合物（２１）に対してＲ１ｂを導入した後、工程１６と同様の方法で還元反応を行うことにより化合物（２２）に変換することができる。この他、Ｒ１ｂが−ＮＲ２Ｒ３で表される基の場合、対応するアミン及び化合物（２１）をトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下不活性溶媒中加熱して反応させることで直接化合物（２２）を得ることもできる。
工程１９：[一般的製造法１]における工程５と同様の方法で化合物（２２）を本発明化合物（２０）に変換することができる。
工程２０：[一般的製造法１]における工程３と同様の方法で化合物（１６）を化合物（２３）に変換することができる。
工程２１：[一般的製造法１]における工程４と同様の方法で化合物（２３）を化合物（２２）に変換することができる。
工程２２：[一般的製造法１]における工程４と同様の方法で化合物（２３）を本発明化合物（２０）に変換することができる。【００５８】
【化３０】
2007114323.tif 000032
【００５９】
工程２３：化合物（２４）及び化合物（２５）の混合物に対して酸の存在下又は非存在下不活性溶媒中還元反応を行うことにより化合物（２６）を得ることができる。ここで、還元反応とはパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金又はラネーニッケル等の触媒を使用した水素添加、或いはジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）又は水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元反応を示す。
工程２４：化合物（２６）はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行い、化合物（２７）を得ることができる。
工程２５：[一般的製造法１]における工程５に記載のアミド化反応と同様の方法で化合物（２７）を本発明化合物（２８）へ変換することができる。
工程２６：化合物（２４）及び化合物（２９）の混合物に対して工程２３と同様な還元反応を行うことによっても本発明化合物（２８）を得ることができる。【００６０】
【化３１】
2007114323.tif 000033
【００６１】
工程２７：化合物（３０）、マロン酸及びオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤の混合物を加熱することにより化合物（３１）を得ることができる。
工程２８：［一般的製造法１］における工程３と同様の方法で化合物（３１）を化合物（３２）に変換することができる。
工程２９：［一般的製造法１］における工程４と同様の方法で化合物（３２）を化合物（３３）に変換することができる。
工程３０：［一般的製造法１］における工程５と同様の方法で化合物（３３）を本発明化合物（３４）に変換することができる。
工程３１：［一般的製造法１］における工程４と同様の方法で化合物（３２）を本発明化合物（３４）に変換することができる。
工程３２：Ｒ１ａがＣ１−６アルキル基の場合、化合物（３０）とアセト酢酸エチルなどの対応するアシル酢酸エステルの混合物を不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって、化合物（３５）を得ることができる。
工程３３：化合物（３５）を酸の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって化合物（３６）を得ることができる。
工程３４：［一般的製造法１］における工程２と同様の方法で化合物（３６）を化合物（３２）に変換することができる。
工程３５：Ｒ１ａがＣ１−６アルコキシ基の場合、対応するアントラニル酸エステル化合物（３７）とクロロアセチルクロリドの混合物を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（３８）を得ることができる。
工程３６：化合物（３８）に対して、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中でトリフェニルホスフィンを反応させた後、更に塩基で処理することによって、化合物（３９）を得ることができる。
工程３７：化合物（３９）に対して塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによって化合物（３６）を得ることができる。【００６２】
【化３２】
2007114323.tif 000034
【００６３】
工程３８：化合物（４０）を用いて［一般的製造法１］における工程１と同様の方法で化合物（４１）を得ることができる。
工程３９：［一般的製造法１］における工程２と同様の方法で化合物（４１）を化合物（４２）に変換することができる。
工程４０：［一般的製造法１］における工程３と同様の方法で化合物（４２）を化合物（４３）に変換することができる。
工程４１：［一般的製造法１］における工程４と同様の方法で化合物（４３）を化合物（４４）に変換することができる。
工程４２：［一般的製造法１］における工程５と同様の方法で化合物（４４）を本発明化合物（４５）に変換することができる。
工程４３：［一般的製造法１］における工程４と同様の方法で化合物（４３）を本発明化合物（４５）に変換することができる。【００６４】
【化３３】
2007114323.tif 000035
【００６５】
工程４４：化合物（４６）と化合物（４７）の混合物を、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることにより化合物（４８）を得ることができる。
工程４５：化合物（４８）を、塩基の存在下、不活性溶媒中で室温又は加熱して反応させることにより、化合物（４９）を得ることができる。
工程４６：化合物（４９）を、塩基存在下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱して反応させた後、酸性条件下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱して反応させることによって化合物（５０）を得ることができる。
工程４７：［一般的製造法１］における工程２と同様の方法で化合物（５０）を化合物（５１）に変換することができる。
工程４８：［一般的製造法１］における工程３と同様の方法で化合物（５１）を化合物（５２）に変換することができる。
工程４９：［一般的製造法１］における工程４と同様の方法で化合物（５２）を化合物（５３）に変換することができる。
工程５０：［一般的製造法１］における工程５と同様の方法で化合物（５３）を本発明化合物（５４）に変換することができる。
工程５１：［一般的製造法１］における工程４と同様の方法で化合物（５２）を本発明化合物（５４）に変換することができる。【００６６】
上記記載の方法により得られる本発明化合物のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃがPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の保護基で保護されたアミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を含む場合、同著に記載の方法にて脱保護を行うことでアミノ基又はヒドロキシ基を含む本発明化合物に変換することができる。
また、得られたアミノ基又はヒドロキシ基を有する本発明化合物はアシル化反応、スルホニル化反応を行うことにより該アミノ基又はヒドロキシ基がアシル化又はスルホニル化された本発明化合物へ変換することができる。
上記記載の方法により合成した本発明化合物中のＺ２がＣ１−６アルコキシカルボニル基である場合、この置換基を酸又は塩基を用いて一般的な加水分解反応を行い、カルボキシル基へ変換することができる。また、ここで得たカルボキシル基を、一般的製造法１の工程５に記載された方法と同じようなアミド化反応を行うことによりジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られた本発明化合物のＡｒが塩素原子、臭素原子がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基で置換されている場合、これらの置換基を、アリールホウ酸又はヘテロアリールホウ酸を用いてパラジウム触媒の存在下アリール基又はヘテロアリール基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６が、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の保護基で保護されたヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基である場合、同著に記載の方法にて脱保護を行うことでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６がヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基である本発明化合物に変換することができる。【００６７】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）などを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【実施例】
【００６８】
次に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中に特に記載がない限り、各機器データに使用した機器は以下の通りである。
［１Ｈ-ＮＭＲ］
６００ＭＨｚ：JNM-ECA600
３００ＭＨｚ：varian 300／JEOL 300
２００ＭＨｚ：varian 200
［LC/MS］waters
また、実施例中の略語を以下に示す。
Ｐｒ：ｎ−プロピル
Ｍｓ：メタンスルホニル、
Ａｃ：アセチル
Ｐｈ：フェニル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ｉＰｒ：ｉ−プロピル
ｔＢｕ：ｔ−ブチル
Ｂｕ：ｎ−ブチル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル
ＰＶＰ：ポリ（４−ビニルピリジン）
ＰＳ−ＤＣＣ：ポリマーに結合したカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンズトリアゾール
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＳＣＸ：ＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ）
ｄｂａ：ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＰＳＡ：ＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＰＳＡ（Ｖａｒｉａｎ）
Ｌｏｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
Ｔｒ：トリチル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル【００６９】
実施例１：１−（７−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド  １塩酸塩（化合物１−０６７）の合成
【化３４】
2007114323.tif 000036
（１）２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリン（２５０ｍｇ）、ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（１８９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で１３時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、無色固体の１−（２−クロロ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（４０７ｍｇ）を得た。
（２）１−（２−クロロ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（２５０ｍｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（２６５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ）及びｎ−ブタノール（１．２ｍＬ）の混合物を１２０℃で５７時間加熱攪拌した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル、及びシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９５：５）で精製した。得られた精製物を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加え室温で３．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、アモルファス状の表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１、３、４、１３、１５、１６及び１７に示した。【００７０】
実施例２：１−（（Ｓ）−３−（４−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物１−２１１）の合成
【化３５】
2007114323.tif 000037
２−クロロ−４−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン（０．１０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ）、（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン１塩酸塩（０．１３ｇ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１０ｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製し、無色アモルファス状の１−（（Ｓ）−３−（４−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．１２ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１、４及び１３に示した。【００７１】
実施例３及び実施例４
実施例３：２−ビフェニル−２−イル−１−（（Ｓ）−３−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イルキナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン  ２塩酸塩（化合物１−２１０）の合成【００７２】
実施例４：１−（（Ｓ）−３−（４−（４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−ビフェニル−２−イルエタノン  １塩酸塩（化合物１−２１２）の合成
【化３６】
2007114323.tif 000038
（１）実施例１と同様に合成した４−（２−（（Ｓ）−１−（２−ビフェニル−２−イルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（２．２ｍＬ）を加え一晩攪拌した。析出した固体を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、２−ビフェニル−２−イル−１−（（Ｓ）−３−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イルキナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン  ２塩酸塩（０．１５ｇ）を得た。
（２）  ２−ビフェニル−２−イル−１−（（Ｓ）−３−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イルキナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン  ２塩酸塩（４０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（１２ｍｇ）及び無水酢酸（８．５ｍｇ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（化合物１−２１０）（４６ｍｇ）を得た。得られた精製物を酢酸エチル（１．０ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（０．０１５ｍｌ）を加え攪拌し、表題化合物（化合物１−２１２）（１２ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１、４及び１６に示した。【００７３】
実施例５：２−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３−（４−ピペラジン−１−イルキナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン  ２塩酸塩（化合物１−１１４）の合成
【化３７】
2007114323.tif 000039
（１）４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）、ｐ−クロロフェニル酢酸（０．１３ｇ）及びクロロホルム（５ｍＬ）の混合物にＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）で精製し、４−（２−（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ）を得た。
（２）  ４−（２−（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１．３ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテル中で結晶化させ、表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１、４、５、１３及び１５に示した。【００７４】
実施例６：４−（７−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（２−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−オン（化合物１−１３２）及び４−（７−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−オン（化合物１−１３５）の合成
【化３８】
2007114323.tif 000040
実施例１に記載の方法と同様に合成した４−（２−（Ｓ）−（１−（２−（２−ブロモフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−オン（０．２７ｇ）、４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（０．１６ｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、トルエン（５．０ｍＬ）及びエタノール（１．６ｍＬ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ）を加え、１００℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、及びシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１〜３０：１）で精製し、４−（７−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（２−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−イル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−オン（０．０６ｇ）及び４−（７−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−オン（０．０７ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。【００７５】
実施例７：表２に記載の化合物の合成
【化３９】
2007114323.tif 000041
（１）ＰＶＰ（１５０μＬ）にクロロホルム（２００μＬ）、０．１５Ｍ  （Ｓ）−４−（２−（ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルのクロロホルム溶液（２００μＬ）及び０．３Ｍ  Ｃｌ−Ｌ−Ｑ１−Ｑ２−Ａｒ（ここで、Ｌは−ＣＯ−を表す）のクロロホルム溶液（２００μＬ）を加え、一晩攪拌した。ＰＶＰを濾別し、濾液にＰＳＡ（３００μＬ）及びクロロホルム溶液（７００μＬ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）により精製した。
（２）（１）で得られた化合物にクロロホルム／トリフルオロメタンスルホン酸＝１０：１の混合溶液（６００μＬ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物にクロロホルム（３００μＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００μＬ）を加えた後分液した。水層をクロロホルム及び酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ＳＣＸにチャージした後、クロロホルム／２Ｍアンモニアのメタノール溶液（＝１：１）で溶出し、溶媒を減圧下留去し、表２記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表２に示した。【００７６】
実施例８：表２に記載の化合物の合成
【化４０】
2007114323.tif 000042
（１）ＰＳ−ＤＣＣ（１５０μＬ）に１．２Ｍ  ＨＯＢｔのクロロホルム溶液（２００μＬ）、０．１５Ｍ  （Ｓ）−４−（２−（ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルのクロロホルム溶液（２００μＬ）及び０．３ＭのＨＯ−Ｌ−Ｑ１−Ｑ２−Ａｒ（ここで、Ｌは−ＣＯ−を表す）カルボン酸のＤＭＦ溶液（２００μＬ）を加え、一晩攪拌した。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）により精製した。
（２）実施例７の（２）と同様にして表２記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表２に示した。【００７７】
実施例９：１−（（Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルキナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメチトキシフェニル）エタノン（化合物１−２１９）の合成
【化４１】
2007114323.tif 000043
（１）窒素雰囲気下、２Ｍ  シクロヘキシルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３．３ｍＬ）に０．５Ｍ塩化亜鉛のＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。Ｎ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）を加えた後、５分間攪拌し、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．１３ｇ）及び２，４−ジクロロキノリン（１．０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）で精製し、２−クロロ−４−シクロヘキシルキナゾリン（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２４７（Ｍ＋＋１）
（２）２−クロロ−４−シクロヘキシルキナゾリン（０．２５ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．４９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）及びｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．２１ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び１１に示した。【００７８】
実施例１０：１−（（Ｓ）−３−（４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン １塩酸塩（化合物３−０１４）の合成
【化４２】
2007114323.tif 000044
（１）２−クロロ−４−メチルキノリン（０．３０ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．６０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ）及びｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）の混合物をシールドチューブ中、１４０℃で２３時間加熱した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、１−（（Ｓ）−３−（４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．２４ｇ）を得た。
（２）１−（（Ｓ）−３−（４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．２４ｇ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（０．２８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌後、減圧下濃縮後ジエチルエーテルから固化させ、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３に示した。【００７９】
実施例１１：１−（（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（化合物４−００６）の合成
【化４３】
2007114323.tif 000045
（１）２−クロロ−４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン（０．２０ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．３８ｇ）、トリエチルアミン（０．３０ｇ）及びイソプロパノール（２．９ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置にて１６０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５：５）で精製し、１−（（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．４３ｇ）を得た。
（２）（１）で得た１−（（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノンを酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（０．５８ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで固化させ、表題化合物（０．１０ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び４に示した。【００８０】
実施例１２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−アミノ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１３−００９）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−アミノ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド  １塩酸塩（化合物１３−０１０）の合成
【化４４】
2007114323.tif 000046
（１）実施例１１に記載の方法と同様に合成した（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（１．２ｇ）をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解し４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、１８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解させ、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（０．７７ｇ）、トリエチルアミン（０．４８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．７３ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７３ｇ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−アミノ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８６ｇ）を得た。
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−アミノ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１８ｍｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９３ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９３ｍｇ）及び５０％ジメチルアミン水溶液（４４ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去しクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸  ジメチルアミド（０．１８ｇ）を得た。
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸  ジメチルアミド（７０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（０．０７ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１３に示した。【００８１】
実施例１３：１−（（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物５−００１）の合成
【化４５】
2007114323.tif 000047
（１）ＷＯ９５３３７５０に記載の方法と同様にして合成した２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン  １−オキシド（３．０ｇ）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（４．５ｇ）及びｎ−ブタノール（９．０ｍＬ）の混合物を１０．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）（４−クロロ−６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル）アミン（４．８ｇ）を得た。
（２）（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）（４−クロロ−６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル）アミン（１．０ｇ）、５０％ジメチルアミン水溶液（１．７ｍＬ）及びｎ−ブタノール（０．５ｍＬ）をマイクロ波反応装置にて１６０℃で１時間４０分加熱した。反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５：５）で精製し、Ｎ２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−１−オキシピリジン−２，４−ジアミン（０．７６ｇ）を得た。
（３）Ｎ２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−１−オキシピリジン−２，４−ジアミン（０．７０ｇ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下５０℃で１日間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を再度メタノール（７．０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下５０℃で１日間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、６，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−Ｎ２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（０．５２ｇ）を得た。この化合物はこれ以上の精製は行わずに次の反応に使用した。
（４）６，Ｎ４，Ｎ４−トリメチル−Ｎ２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ピリジン−２，４−ジアミン（０．３０ｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（０．３６ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２８ｇ）及びクロロホルム（９ｍＬ）の混合溶液を室温で３４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９８：２〜１：１）で精製後、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表５に示した。【００８２】
実施例１４：（Ｓ）−１−（３−（４，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物５−００９）の合成
【化４６】
2007114323.tif 000048
（１）実施例１３（１）と同様の方法にて、２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン  １−オキシド（０．５０ｇ）及び１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（１．１ｇ）から１−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−６−メチル−１−オキシピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．６４ｇ）を得た。
（２）１−（（Ｓ）−３−（４−クロロ−６−メチル−１−オキシピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（３００ｍｇ）、４−メチルピペリジン（０．３０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ）及びｎ−ブタノール（０．６０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（４０ｍｇ）及び１−（（Ｓ）−３−（４，６’−ジメチル−１’−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（２００ｍｇ）を得た。
（３）１−（（Ｓ）−３−（４，６’−ジメチル−１’−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（２００ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で１晩攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表５に示した。【００８３】
実施例１５：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（６−メチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物１４−００１）の合成
【化４７】
2007114323.tif 000049
（１）２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン  １−オキシド（２００ｍｇ）、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（３４０ｍｇ）及びｎ−ブタノール（０．６ｍＬ）の混合物を１３０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝２０：１）で精製後、得られた固体をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（７５ｍｇ）を得た。
（２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（６８ｍｇ）、モルホリン（０．０２ｍＬ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４２ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３ｍｇ）及びトルエン（１ｍＬ）の混合物を１００℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライト濾過にて不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル、及びシリカゲル、ヘキサン／アセトン＝１：１）で精製し、表題化合物（８ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表５及び１４に示した。【００８４】
実施例１６：（Ｓ）−１−（３−（３，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物５−００４）の合成
【化４８】
2007114323.tif 000050
（１）３，６−ジメチル−２，４−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（０．５０ｇ）、モルホリン（０．１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）及びＮ−メチルピロリドン（２．０ｍＬ）の混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、３，６−ジメチル−４−モルホリン−１−イル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（０．１５ｇ）を得た。
（２）３，６−ジメチル−４−モルホリン−１−イル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（０．１３ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．１５ｇ）及びトルエン（２．０ｍＬ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３４ｍｇ）及びリン酸カリウム（０．４０ｇ）を加え、窒素雰囲気下１０５℃で２２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル、及びシリカゲル、酢酸エチル）で精製し表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表５、１４及び１５に示した。【００８５】
実施例１７：１−（（Ｓ）−３−（４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物５−００６）の合成
【化４９】
2007114323.tif 000051
（１）２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン（０．５０ｇ）、チオモルホリン  １，１−ジオキシド（０．３２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ）及びＮ−メチルピロリドン（２．０ｍＬ）の混合物を１３５℃で２７時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、４−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−イル）チオモルホリン  １，１−オキシド（０．１１ｇ）を得た。
（２）４−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−イル）チオモルホリン  １，１−オキシド（０．１１ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．１４ｇ）及びトルエン（１ｍＬ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３２ｍｇ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．１４ｇ）を加え、窒素雰囲気下１０５℃で２１時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表５に示した。【００８６】
実施例１８：１−（３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物５−０１５）の合成
【化５０】
2007114323.tif 000052
（１）２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（２．０ｇ）、１−ベンジルピロリジン−３−オン（２．９ｇ）、酢酸（２．９ｍＬ）及びクロロホルム（３４ｍＬ）の混合物を氷冷後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ）を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６５：３５）で精製し、１−ベンジル−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン（１．３ｇ）を得た。
（２）１−ベンジル−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン（１．３ｇ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解させ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２６ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２０時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１９：１）で精製し、３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン（０．１０ｇ）を得た。
（３）３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン（０．７３ｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（０．１２ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１２ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ）及びクロロホルム（１．０ｍＬ）の混合溶液を室温で攪拌した。反応終了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９：１）で精製後、ヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化を行い、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表５に示した。【００８７】
実施例１９：（Ｓ）−１−（３−（６−メトキシ−４−モルホリノキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物３−０１１）の合成
【化５１】
2007114323.tif 000053
（１）２，４―ジクロロ−６−メトキシキノリン（０．２２８ｇ）、モルホリン（２６２μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４８μＬ）及びエチレングリコール（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波加熱（１４５℃）しながら７５分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝１／１）によって精製し２−クロロ−６−メトキシ−４−モルホリノキノリン（０．１８２ｇ）を得た。
（２）２−クロロ−６−メトキシ−４−モルホリノキノリン（０．１６０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０５４ｇ）、（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン１塩酸塩（０．２１０ｇ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１１１ｇ）を加え、７０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸エチル及び水に希釈し、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色アモルファス状の（Ｓ）−１−（３−（６−メトキシ−４−モルホリノキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．０８１ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３及び１２に示した。【００８８】
実施例２０：（Ｓ）−１−（３−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物３−０２１）の合成
【化５２】
2007114323.tif 000054
２−クロロ−４，６−ジメチルキノリン（０．２０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．１０ｇ）、（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン１塩酸塩（０．７５ｇ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４５ｇ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、無色アモルファス状の（Ｓ）−１−（３−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．３０ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３及び１２に示した。【００８９】
実施例２１：（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−（３−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物３−０４３）の合成
【化５３】
2007114323.tif 000055
（Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−２−アミン（０．５０ｇ）、1−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（０．４１ｇ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物にＨＯＢｔ（０．３９ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５６ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、無色アモルファス状の（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−（３−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（０．６７ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３、５及び１９に示した。【００９０】
実施例２２：（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−（３−（６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンの合成（化合物３−０３９）
【化５４】
2007114323.tif 000056
（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−（３−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（０．６０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却後、１Ｍ  三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（７．３ｍＬ）を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとｎ−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、酢酸エチルより結晶化することで白色固体状の（Ｓ）−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−（３−（６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（０．２７８ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３、１２及び２０に示した。【００９１】
実施例２３：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物１２−００８）の合成
【化５５】
2007114323.tif 000057
２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（０．１５３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０７３ｇ）、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．２５ｇ）及び１，４−ジオキサン（７ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２４１ｇ）を加え、６５℃にて３時間攪拌した。更にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０７３ｇ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．２４１ｇ）を加え、６５℃にて５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、無色アモルファス状の１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．０６４ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１２に示した。【００９２】
実施例２４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物１２−０１５）の合成
【化５６】
2007114323.tif 000058
２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルキノリン（０．１２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０５６ｇ）、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．２２ｇ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１７ｇ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム）で精製し、白色固体状の１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．１６ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３及び１２に示した。【００９３】
実施例２５及び実施例２６
実施例２５：（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３−０４４）の合成
実施例２６：（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３−（６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（化合物３−０４０）の合成
【化５７】
2007114323.tif 000059
（１）（Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−２−アミン（０．７７３ｇ）、２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸（０．５４４ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物にＨＯＢｔ（０．６０９ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８６４ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、淡黄色アモルファス状の（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（０．５５９ｇ）を得た。
（２）（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（０．４６７ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却後、１Ｍ  三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（６．１ｍＬ）を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとｎ−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、淡黄色アモルファス状の（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（３−（６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオン（０．０６８ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３に示した。【００９４】
実施例２７：（Ｓ）−１−（３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １マレイン酸塩（化合物６−００１）の合成
【化５８】
2007114323.tif 000060
（１）５０％  ジメチルアミン水溶液（０．７７ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ）を加え、室温まで昇温しながら１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．９０ｇ）を得た。
（２）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６０ｇ）、（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン１塩酸塩（２．７０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ）及びエチレングリコール（１８ｍＬ）の混合物を１１０℃で２０時間加熱攪拌した。反応混合物をクロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、ジエチルエーテルより結晶化することで白色固体の（Ｓ）−１−（３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．１６ｇ）を得た。
（Ｓ）−１−（３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．１１ｇ）およびマレイン酸（２５ｍｇ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の溶液を減圧下濃縮し、イソプロピルアルコールとジエチルエーテルの混液より結晶化させ、白色固体状の（Ｓ）−１−（３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １マレイン酸塩（０．１０ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表６、８及び１０に示した。【００９５】
実施例２８：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物８−００８）の合成
【化５９】
2007114323.tif 000061
（１）室温にて５０％  ジメチルアミン水溶液（０．１３ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、２，４−ジクロロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ）及びトリエチルアミン（０．１０ｇ）を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｍ  塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ）を得た。
（２）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５６ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０６８ｇ）、１−(（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．２７ｇ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２１ｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、淡黄色アモルファス状の１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．０３７ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表８に示した。【００９６】
実施例２９：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物６−０１２）の合成
【化６０】
2007114323.tif 000062
（１）室温にて５０％  ジメチルアミン水溶液（０．１５ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ）及びトリエチルアミン（０．１２ｇ）を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロロホルムおよび水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルにて結晶化することにより２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ）を得た。
（２）２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０６７ｇ）、１−(（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．２６ｇ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２１ｇ）を加え、６０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、淡黄色アモルファス状の１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．０９７ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表６に示した。【００９７】
実施例３０：（Ｓ）−１−（３−（７−（４−メチルスルホニルピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物７−００２）の合成
【化６１】
2007114323.tif 000063
（１）５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．５２ｇ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ）、４−（メチルスルホニル）ピペリジン  １塩酸塩（０．６２ｇ）、エチレングリコール（１．１ｍＬ）の混合物を、１２０℃にて６時間攪拌した。エチレングリコール（４．０ｍL）及び、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を追加し、さらに室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層にシリカゲルを添加した。シリカゲル及び乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、生じた固形物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液にて洗浄した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１〜１：０）で精製し、５−クロロ−７−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ）を得た。
（２）５−クロロ−７−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．１３ｇ）及び１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０９９ｇ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。さらに７０℃にて２時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、有機層を水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１〜酢酸エチル／メタノール＝１０：１、及びシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製し、無色アモルファス状の（Ｓ）−１−（３−（７−（４−メチルスルホニルピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．０７４ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表７及び９に示した。【００９８】
実施例３１：（Ｓ）−１−（３−（４−メチルチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物９−００４）の合成
【化６２】
2007114323.tif 000064
２−クロロ−４−メチルチエノ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０２２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００５ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０１１ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．０４６ｇ）及び１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４５ｇ）を加え、７０℃にて３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝２０：１、及びシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色油状の（Ｓ）−１−（３−（４−メチルチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．０１４ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表７及び９に示した。【００９９】
実施例３２：１−（（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（化合物６−０１３）の合成
【化６３】
2007114323.tif 000065
（１）２，４−ジクロロベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）、５０％ジメチルアミン水溶液（２ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固形物をろ取、水洗し、２−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．９８ｇ）を得た。
（２）２−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３５ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６６ｇ）、（Ｓ）−ｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１１ｇ）を加え、６０℃にて６時間攪拌後、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）で精製し、（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ）を得た。
（３）（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び濃塩酸を数滴加え、室温で３時間攪拌した。反応懸濁液に少量のメタノールを加えて攪拌した後、酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物を酢酸エチル／１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン（０．０９２ｇ）を得た。
（４）（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン（０．０９１ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（０．０９６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０：１）にて精製し、白色固体状の１−（（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（０．０２４ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表６、７及び９に示した。【０１００】
実施例３３：１−（３−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−ビフェニル−２−イルエタノン（化合物１６−００７）の合成
【化６４】
2007114323.tif 000066
実施例１に記載の方法と同様にして合成した（１−（２−（１−（２−ビフェニル−２−イルアセチル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸  ベンジルエステル（５７０ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（０．２５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３：１）にて精製し、得られた化合物をヘキサン中で固化させ、表題化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１６に示した。【０１０１】
実施例３４：２−ビフェニル−２−イル−１−（（Ｓ）−３−（４−ピペラジン−１−イルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物３−０１２）の合成
【化６５】
2007114323.tif 000067
２−ビフェニル−２−イル−１−（（Ｓ）−３−（４−クロロキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（０．４３ｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．１８ｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｇ）及びイソプロパノール（１．３ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置にて１８０℃で５時間加熱した。反応混合物をクロロホルム及び水で希釈後、水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／２Ｍ  アンモニアのメタノール溶液＝９：１）で精製後、ジエチルエーテル中で固化することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３に示した。【０１０２】
実施例３５：２−フェニル−１−（（Ｓ）−３−（４−ピペラジン−１−イルキナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物１−１１３）の合成
【化６６】
2007114323.tif 000068
（１）４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ）、ピリジン（６０ｍｇ）及びクロロホルムの混合物にフェニル酢酸クロリド（８７ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチル）にて精製し、４−（２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ）を得た。
（２）４−（２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ）をクロロホルム／トリフルオロ酢酸＝１０：１の混合溶液（７．５ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、残渣を分取用ＴＬＣで精製し、表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。【０１０３】
実施例３６：２−（（Ｓ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−４−カルボン酸ジメチルアミド  １塩酸塩（化合物３−０３６）の合成
【化６７】
2007114323.tif 000069
（１）２−クロロキノリン−４−カルボン酸ジメチルアミド（０．２０ｇ）、１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（９５ｍｇ）及びイソプロパノール（０．８５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置にて１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）にて精製し、２−（（Ｓ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−４−カルボン酸ジメチルアミド（３６ｍｇ）を得た。
（２）２−（（Ｓ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キノリン−４−カルボン酸ジメチルアミド（３６ｍｇ）を酢酸エチルに溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（０．０４６ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジイソプロピルエーテル及びクロロホルムの混合溶媒で固化させ、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３に示した。【０１０４】
実施例３７：１−（（Ｓ）−３−（４−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物１−２１７）の合成
【化６８】
2007114323.tif 000070
（１）金属ナトリウム（３５ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に加えて溶液とし、減圧下濃縮後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を２，４−ジクロロキナゾリン（０．３０ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）にて精製し、２−クロロ−４−メトキシキナゾリン（０．２７ｇ）を得た。
（２）２−クロロ−４−メトキシキナゾリン（０．２５ｇ）を１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  １塩酸塩（０．４２ｇ）、トリエチルアミン（０．３３ｇ）及びＴＨＦ（３．２ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝９５：５、及びシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。【０１０５】
実施例３８：１−（２−（（Ｓ）−１−（２−ビフェニル−２−イルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１−０６１）及び１−（２−（（Ｓ）−１−（２−ビフェニル−２−イルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物１−０６３）の合成
【化６９】
2007114323.tif 000071
（１）実施例１に記載の方法と同様にして合成した１−（２−（（Ｓ）−１−（２−ビフェニル−１−イルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル（０．５９ｇ）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、２．２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応液のｐＨが７になるまで１Ｍ  塩酸を加え、室温で２日間攪拌後、析出した固体を濾取し、１−（２−（（Ｓ）−１−（２−ビフェニル−２−イルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．３０ｇ）を得た。
（２）１−（２−（（Ｓ）−１−（２−ビフェニル−２−イルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１７ｇ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物にＥＤＣ・ＨＣｌ（８５ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ）を加えた後、２８％ＮＨ３水溶液（０．０２３ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０：１）にて精製後、得られた化合物をジエチルエーテル中で結晶化させ、１−（２−（（Ｓ）−１−（２−ビフェニル−２−イルエタノイル）ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド（１６０ｍｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。【０１０６】
実施例３９：１−（（Ｓ）−３−（４−エチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン  ベンゼンスルホン酸塩（化合物３−０２９）の合成
【化７０】
2007114323.tif 000072
４−エチルキノリン−１−オール（０．５３ｇ）をＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％油状、１３０ｍｇ）を加え、１時間攪拌後Ｎ―フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．３３ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム（０．３９ｇ）及び（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン1塩酸塩（１．１ｇ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製後、ジエチルエーテル中、ベンゼンスルホン酸・１水和物（１６３ｍｇ）を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（０．３９ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表３に示した。【０１０７】
実施例４０：（Ｓ）−１−（３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタンチオン （化合物１５−００６）の合成
【化７１】
2007114323.tif 000073
（Ｓ）−１−（３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．１０ｇ）、Lawesson’s試薬（０．０８７ｇ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃にて５時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製することにより淡黄色固体の（Ｓ）−１−（３−（４−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタンチオン（０．０２７ｇ）を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１５に示した。【０１０８】
実施例４１：（３Ｒ，４Ｒ）−（３−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−（１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロプロピオニル）メタノン（化合物１８−００６）の合成
【化７２】
2007114323.tif 000074
（１）（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）
ピロリジン−３−オール  ２塩酸塩（０．０４３ｇ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（０．０２７ｇ）を加えた。混合物に１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．０３２ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０１８ｇ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０３８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１、及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製した。残渣をジエチルエーテルより結晶化することにより、白色固体の（３Ｒ，4Ｒ）−（３−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−（１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロプロピオニル）メタノン  (０．０３５ｇ)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１８、１９及び２０に示した。【０１０９】
参考例１：２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリン（ＣＡＳ１７４５６６−１５−５）の合成
【化７３】
2007114323.tif 000075
（１）２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２５．３ｇ）及び尿素（４８．９ｇ）の混合物を１６０℃に熱したフラスコに少しずつ加えた後、３０分間かけて２４５℃まで加熱した。淡黄色の固体が析出した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物にメタノール（２５０ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流して固体を洗浄し、室温まで冷却後、析出している固体を濾取した。得られた固体を再度メタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、７−フルオロキナゾリン−２，４−ジオール（２６．３ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ−（ｍ/ｚ）１７９（Ｍ−−１）
（２）７−フルオロキナゾリン−２，４−ジオール（０．９６ｇ）、オキシ塩化リン（２．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．７５ｍＬ）の混合物を３．５時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリン（０．７０ｇ）を得た。
ＭＳ：ＣＩ＋（ｍ/ｚ）２１７（Ｍ＋＋１）
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン（ＣＡＳ７８０５２−２０−７）
・２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（ＣＡＳ３９５７６−８２−４）
・２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（ＣＡＳ１０５７６３−７７−７）
・２，４−ジクロロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン（ＣＡＳ８６４２９１−３０−５）
・２，４−ジクロロ−６−フルオロキナゾリン（ＣＡＳ１３４５１７−５７−０）
・２，４−ジクロロ−７−メチルキナゾリン（ＣＡＳ２５１７１−１９−１）
・２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＣＡＳ２７６３１−２９−４）【０１１０】
参考例２：２，４，６−トリクロロキナゾリン（ＣＡＳ２００２８−６８−６）の合成
【化７４】
2007114323.tif 000076
（１）２−アミノ−５−クロロ安息香酸（２５．３ｇ）、酢酸（９．０ｍＬ）及び水（６５０ｍＬ）の混合物にシアン酸カリウム（１５．５ｇ）の水溶液（１３０ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。３０分間かけて水酸化ナトリウム（５９ｇ）を加えた。水（１００ｍＬ）を加えた後、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（７００ｍＬ）に懸濁させ４Ｍ塩酸（５５ｍＬ）を加えた後、析出している固体を濾取し、６−クロロキナゾリン−２，４−ジオール（１９．１ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ−（ｍ/ｚ）１９５（Ｍ−−１）
（２）６−クロロキナゾリン−２，４−ジオール（２．５ｇ）、オキシ塩化リン（８．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．８ｍＬ）を２．５時間加熱還流を行った。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、氷水に注いだ。クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ：ＣＩ＋（ｍ/ｚ）２３３（Ｍ＋＋１）
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・２，４−ジクロロ−６，７−ジフルオロキナゾリン（ＣＡＳ７７４２１２−６９−０）
・２，４−ジクロロ−７−トリフルオロメチルキナゾリン（ＣＡＳ３９６−０２−１）【０１１１】
参考例３：４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
【化７５】
2007114323.tif 000077
（１）実施例１と同様にして合成した４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（３０ｇ）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（１５ｇ）、トリエチルアミン（８．７ｇ）及びイソプロピルアルコール（４３ｍＬ）の混合物を４０時間加熱還流した。減圧下反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−（２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）４８９（Ｍ＋＋１）
（２）４−（２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（２６ｇ）をメタノール（２６０ｍＬ）に溶解させ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１６時間、５０℃で８時間攪拌した。さらに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．２ｇ）を加え、水素雰囲気下３日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／１Ｍアンモニウム−メタノール溶液＝９：１）で精製し、表題化合物（６．３ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３９９（Ｍ＋＋１）【０１１２】
参考例４：３，６−ジメチル−２，４−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジンの合成
【化７６】
2007114323.tif 000078
３，６−ジメチルピリジン−２，４−ジオール（１．０ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン（３．２ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８ｍＬ）を加えた後、１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８４：１６）で精製し、３，６−ジメチル−２，４−ビストリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（２．６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＣＩ＋（ｍ/ｚ）４０４（Ｍ＋＋１）【０１１３】
参考例５：２，４−ジブロモ−６−メチルピリジンの合成
【化７７】
2007114323.tif 000079
２，４−ジヒドロキシ−６−メチルピリジン（５．０ｇ）及びオキシ臭化リン（６８．７ｇ）の混合物を１４０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後クロロホルムを加えた後氷水に注いだ。分液後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルにて再結晶を行い、２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン（２．２ｇ）を得た。
ＭＳ：ＣＩ＋（ｍ/ｚ）２５０（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(200MHz, CDCl3): δ7.80-7.84 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)【０１１４】
参考例６：２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキナゾリンの合成
【化７８】
2007114323.tif 000080
室温下、２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（ＣＡＳ．１０５７６３−７７−７）（０．１５ｇ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０．０２３ｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．４ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の混合液に３Ｍ  メチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（０．２２ｍＬ）を加え、１２時間攪拌した。氷（３０ｇ）及び塩化アンモニウム（０．３ｇ）の混合物に反応混合物を滴下後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し、ジイソプロピルエーテルにて結晶化させることにより２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキナゾリン（０．０８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）：２０９（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.93(d, J=9.0Hz, 1H), 7.36-7.42(ｍ, 2H), 3.97(s, 3H), 2.69(s, 3H)【０１１５】
参考例７：２−クロロ−４，６−ジメトキシキナゾリンの合成
【化７９】
2007114323.tif 000081
２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（０．３３ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（０．０８６ｇ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製することにより２−クロロ−４，６−ジメトキシキナゾリン（０．２０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）２２５（Ｍ＋＋１）【０１１６】
参考例８：２−クロロ−４−メチル−６−トリフルオロメトキシキノリンの合成
【化８０】
2007114323.tif 000082
（１）１６０℃にて、アセト酢酸エチル（４４ｍＬ）に４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１０ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。室温まで放冷し、ヘキサンより結晶化させ、３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド（６．５ｇ）を得た。
（２）濃硫酸（３２．５ｍＬ）に３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド（６．５ｇ）を加え、９５℃にて３時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に懸濁させ、アンモニア水で塩基性にし、析出した結晶を濾取し、４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．８７ｇ）を得た。
（３）４−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．８７ｇ）及びオキシ塩化リン（１９ｍＬ）の混合物を１０５℃にて２．５時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、析出した結晶を濾取することにより２−クロロ−４−メチル−６−トリフルオロメトキシキノリン（１．９８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ） ２６２（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.13(d, J=9.1Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.62(d, J=9.1Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 2.71(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン（ＣＡＳ６３４０−５５−２）
・２，６−ジクロロ−４−メチルキノリン（ＣＡＳ９０７２３−７１−０）
・２−クロロ−４，６−ジメチルキノリン（ＣＡＳ３９１３−１８−６）
・２−クロロ−６−イソプロピル−４−メチルキノリン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.02(d, J=8.7Hz, 1H) , 7.74(d, J=1.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.7,1.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H) , 3.12(septet, J=6.9Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 1.35(d, J=6.9Hz , 6H)
・２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルキノリン（ＣＡＳ１８５２９−１２−９）
・２−クロロ−６−エチル−４−メチルキノリン（ＣＡＳ３５２１３−５６−０）
・２−クロロ−６−エトキシ−４−メチルキノリン（ＣＡＳ８５７８０１−７２−０）
・２−クロロ−７−フルオロ−４，６−ジメチルキノリン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.87 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50(d, J=10.2Hz, 1H),  7.22(s, 1H), 2.63(s, 3H), 2.48(s, 3H)
・２−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）：２２６（Ｍ＋＋１）
・２−クロロ−４−エチル−７−フルオロ−６−メトキシキノリン
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）：２４０（Ｍ＋＋１）【０１１７】
参考例９：２，６−ジクロロ−４−メトキシキノリンの合成
【化８１】
2007114323.tif 000083
（１）メチル  ２−アミノ−５−クロロベンゾエート（２．５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に氷冷下クロロアセチルクロリド（１．４ｍＬ）を加えた。生じた白色結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた白色結晶を乾燥し、メチル  ５−クロロ−２−（２−クロロアセタミド）ベンゾエート（５．４ｇ）を得た。
メチル  ５−クロロ−２−（２−クロロアセタミド）ベンゾエート（３．６ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ）、及びＤＭＦ（１８ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間攪拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルに希釈後、固体をろ取し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル溶液にて洗浄した。得られた個体を水及びクロロホルムに懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でフェノールフタレイン点まで中和した。固体が完全に溶解するまで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を追加し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下濃縮し、淡黄色固体として５−クロロ−２−（２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）−アセチルアミノ）安息香酸  メチルエステル（３．８ｇ）を得た。
（２）５−クロロ−２−（２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）−アセチルアミノ）安息香酸  メチルエステル（３．８ｇ）を１８０℃で１時間加熱した。反応物をクロロホルム及びジイソプロピルエーテルに懸濁した。固形物をろ取、乾燥し、６−クロロ−４−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ）を得た。
（３）６−クロロ−４−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍＬ）及びオキシ塩化リン（４ｍＬ）の混合物を８０−９０℃で１０時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、続いてシリカゲルを添加した。乾燥剤およびシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮した。淡黄色結晶として２，６−ジクロロ−４−メトキシキノリン（１．２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ） ２２８（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.08(d, J=2.4Hz, 1H), 7.86(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.25(d, J=9.0Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.06(s,3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシキノリン（ＣＡＳ８６０２９６−８５−１）
・２−クロロ−４−メトキシキノリン（ＣＡＳ４２９５−０９−４）【０１１８】
参考例１０：２−クロロ−４，６−ジメトキシキノリンの合成
【化８２】
2007114323.tif 000084
ＷＯ２００２２６７１３の方法に従ってｐ−アニシジンとマロン酸より合成した
２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（０．９７ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．３７ｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、生じた固形物をろ過した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、白色固体として２−クロロ−４，６−ジメトキシキノリン（０．６１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ） ２２４（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.83(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.36(d, J=2.7Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.91(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルキノリン（ＣＡＳ１２３６３７−５３−６）
・２，４，６−トリクロロキノリン（ＣＡＳ１６７７−５０−５）【０１１９】
参考例１１：（Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−２−アミンの合成
【化８３】
2007114323.tif 000085
（１）２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン（１．１ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２４２ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．４９５ｇ）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（１．１ｇ）及び１，４−ジオキサン（８８ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（１．６５ｇ）を加え、６５℃にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−アミン（１．１ｇ）を得た。
（２）（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−アミン（１．１ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２０ｇ）を加え、水素雰囲気下４５℃にて５時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、（Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−２−アミン（０．８１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）：２５８（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.60(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.20(dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.7Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 4.93(br, 1H), 4.48(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.11-3.28(m, 3H), 2.91-3.03(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.20-2.29(m, 1H), 1.70-1.77(m, 1H)【０１２０】
参考例１２：２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（ＣＡＳ４１９５７−９１−９）の合成
【化８４】
2007114323.tif 000086
２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン（０．２０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却後、１Ｍ  三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（５．３ｍＬ）を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水層を酢酸エチルとｎ−ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、得られた固体をジエテルエーテルにて洗浄することにより、２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（０．１５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）１９４（Ｍ＋＋１）
ＥＳＩ−（ｍ/ｚ）：１９２（Ｍ−−１）【０１２１】
参考例１３：２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ３５２６５−８２−８）の合成
【化８５】
2007114323.tif 000087
（１）メチル３−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１．２ｇ）及び尿素（２．２ｇ）の混合物を１８０℃にて２．５時間攪拌した。室温まで放冷後、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、固体を溶解させ、酢酸にて中和した。析出した結晶を濾取することにより６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（０．７７ｇ）を得た。
（２）室温にて、６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（０．７７ｇ）及びオキシ塩化リン（８ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．６ｍＬ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製することにより２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２１９（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.20-7.21(m, 1H), 2.73(d, J=1.2Hz, 3H)【０１２２】
参考例１４：２，４−ジクロロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ３６９４８−２１−７）の合成
【化８６】
2007114323.tif 000088
（１）メチル  ４−アミノチオフェン−３−カルボン酸  １塩酸塩（１．００ｇ）及び尿素（１．８ｇ）の混合物を１８０℃にて１．５時間攪拌した。室温まで放冷後、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え固体を溶解させた後、１Ｍ  塩酸にて中和した。析出した結晶を濾取することによりチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１．０ｇ）を得た。
（２）室温にて、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１．００ｇ）及びオキシ塩化リン（１０ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．０ｍＬ）を加え、１００℃にて２．５時間攪拌した。氷冷下、水（３０ｇ）に反応液を滴下し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製することにより２，４−ジクロロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２０５（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.30(d, J=3.6Hz, 1H), 7.96(d, J=3.6Hz, 1H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１６２３４−１４−３）
・２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ３５２６５−８３−９）
・２，４−ジクロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ５６８４４−３８−３）
・２，４−ジクロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ５６８４４−３８−３）【０１２３】
参考例１５：２，４−ジクロロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ１２４５５５−０８−４）の合成
【化８７】
2007114323.tif 000089
（１）メチル  ４−アミノチオフェン−３−カルボキシレート  １塩酸塩（５．１ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、エチルマロニルモノクロリド（４．６ｍＬ）を滴下し、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、メチル  ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキシレート（７．０ｇ）を得た。
（２）メチル  ４−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキシレート（７．０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（５．６ｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した。水冷下反応混合物に水を加え、１Ｍ塩酸にて中和した（ｐＨ４）。生じた白色固体をろ過し、エチルおよびメチルエステルの混合物（３．１ｇ）を得た。
（３）エチル及びメチルエステル混合物（３．１ｇ）の水懸濁液に水酸化カリウム（３．９ｇ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。室温にて反応液にｐＨ＝１になるまで濃塩酸をゆっくり滴下した。引き続いて、反応液を８０℃にて１時間攪拌後、固形物をろ取し、４−ヒドロキシチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．１ｇ）を得た。
（４）４−ヒドロキシチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ）、オキシ塩化リン（１２ｍＬ）の混合物を９５℃で１時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、燈色固体として２，４−ジクロロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン（２．３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２０４（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.95(d, J=3.6Hz, 1H),7.93(d, J=3.6Hz, 1H), 7.10(s, 1H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・５、７−ジクロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ７４６９５−４４−６）
・５、７−ジクロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
・ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２１８（Ｍ＋＋１）
・５、７−ジクロロ−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２１８（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.48(q, J=0.9Hz, 1H),7.34(s, 1H), 2.50(d, J=0.9Hz, 3H).【０１２４】
参考例１６：２―クロロ−４−メチルチエノ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
【化８８】
2007114323.tif 000090
２，４−ジクロロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン（０．３７ｇ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０．０６４ｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、３Ｍ  メチルマグネシウムクロリド  ＴＨＦ溶液（０．６７ｍＬ）を滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応液を水に希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２０：１〜１０：１）で精製し、２−クロロ−４−メチルチエノ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０２７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）１８４（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.89(d, J=2.0Hz, 1H), 7.85(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 2.62(s, 3H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・５−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.76(d, J=5.7Hz, 1H),7.51(d, J=5.7Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 2.59(s.3H)
・２−クロロ−４−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）１８５（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.03(d, J=5.4Hz, 1H),7.51(d, J=5.4Hz, 1H), 2.82(s, 3H)【０１２５】
参考例１７：２−クロロ−４−エトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成（ＣＡＳ１６２３４−４３−８）
【化８９】
2007114323.tif 000091
２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ）、エタノール（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（０．０４ｇ）の混合物を室温にて攪拌した。析出した固体を濾取後、ジエテルエーテルで洗浄することにより、２−クロロ−４−エトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２１５（Ｍ＋＋１）【０１２６】
参考例１８：１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン１塩酸塩の合成
【化９０】
2007114323.tif 000092
（１）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９３ｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（１１２ｇ）及びＴＨＦ（５５０ｍＬ）の混合溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１１４ｇ）及びＨＯＢｔ・１Ｈ２Ｏ（１１４ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ過し、減圧下濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、（（Ｓ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１４４ｇ）を得た。
MS：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３８９（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.21-7.30 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.13-4.29 (m, 1H), 3.47-3.78 (m, 5H), 3.32-3.40 (m, 1H), 1.72-2.29 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
（２）（（Ｓ）−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１４４ｇ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（２７８ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物（６７ｇ）を得た。濾液を減圧下濃縮後、ヘキサン及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（５２ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２８９（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ8.12-8.59 (m, 3H), 7.10-7.41 (m, 4H), 3.13-3.89 (m, 7H), 1.75-2.26 (m, 2H)【０１２７】
参考例１９：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノンの合成
【化９１】
2007114323.tif 000093
（１）Tetrahedron: Asymmetry 12, 1793-1799 (2001)に記載された方法と同様の方法にて得た（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（６７．６ｇ）及びトリエチルアミン（４１．５ｍＬ）を窒素雰囲気下クロロホルム（１．０Ｌ）に溶解させ、氷冷後、メタンスルホニルクロリド（１９．８ｍＬ）のクロロホルム（６５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。水を加え、分液後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この化合物は精製は行わずに次の工程に使用した。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）４１８（Ｍ＋＋Ｎａ）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ4.75-4.85 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.49-3.65 (s, 2H), 3.24-3.39 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)
（２）（１）で得た粗の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルをＤＭＦ（４２６ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（３４．６ｇ）を加え、１２０℃で７時間加熱した。反応液中の固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（４７ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３６５（Ｍ＋＋Ｎａ）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ4.28-4.48 (m, 1H), 3.66-3.85 (m, 1H), 3.18-3.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)
（３）（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（４７ｇ）をエタノール（４７０ｍＬ）に溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ（２．４ｇ）を加え、水素雰囲気下５時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（４７０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２３ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジルエステル（２１ｍＬ）を加え室温で１晩攪拌した。水を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１〜４：１）で精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（５４ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）４７３（Ｍ＋＋Ｎａ）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.27-7.44 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.97-5.19 (m, 1H), 4.07-4.35 (m, 2H), 3.04-3.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9 H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
（４）（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（５４ｇ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下１Ｍのテトラブチルアンモニウムフロリド／ＴＨＦ溶液（１６７ｍＬ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３５９（Ｍ＋＋Ｎａ）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.42 (m, 5H), 5.18-5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.14-4.41 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.31-3.60 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 1H), 1.44 (s, 9 H)
（５）（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８ｇ）をクロロホルム（３８０ｍＬ）に溶解させ、氷冷後、トリエチルアミン（２２ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１１ｍＬ）を加えた。氷冷下２時間攪拌後、水を加え、分液した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗の（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この化合物の精製は行わずに次の工程に使用した。
MS：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）４３７（Ｍ＋＋Ｎａ）【０１２８】
（６）（５）で得た粗の（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルをＤＭＦ（５７０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３９．０ｇ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（２７ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）４０１（Ｍ＋＋Ｎａ）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.27-7.47 (m, 5H), 4.86-5.24 (m, 4H), 4.09-4.25 (m, 1H), 3.56-3.87 (m, 2H), 3.17-3.50 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.44 (s, 9 H)
（７）（３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（２７ｇ）をメタノール（３５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム（１６ｇ）を加えて室温で１晩攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（２２ｇ）を得た。
MS：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３５９（Ｍ＋＋Ｎａ）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.29-7.39 (m, 5H), 4.83-5.22 (m, 3H), 3.07-4.34 (m, 7H), 1.44 (s, 9 H)
（８）（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１６ｇ）をクロロホルム（１４３ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（７２ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸  ベンジルエステル  １塩酸塩を得た。この化合物は精製を行わずに次の工程に使用した。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２３７（Ｍ＋＋１）
（９）（８）で得た（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸  ベンジルエステル  １塩酸塩をクロロホルム（１４３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．２ｇ）及び４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（１２ｇ）を加えた後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸  ベンジルエステル（１４ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）４６１（Ｍ＋＋Ｎａ）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30-4.36 (m, J=2.8Hz, 7H)
（１０）（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノイル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸  ベンジルエステル（１４ｇ）をメタノール（１４０ｍＬ）に溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ（２．４ｇ）を加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。析出した固体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、表題化合物（８．６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３０５（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.28-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30-4.36 (m, J=2.8Hz, 7H)
ＨＰＬＣ保持時間  ８．４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（4.6×250mm、ダイセル化学工業）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝８０：２０、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃）
（参考）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン
ＨＰＬＣ保持時間  ７．９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（4.6×250mm、ダイセル化学工業）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝８０：２０、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃）【０１２９】
参考例２０：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  （−）−マンデル酸塩の合成
【化９２】
2007114323.tif 000094
（１）Tetrahedron: Asymmetry 12, 2989-2997 (2001)に記載された方法と同様の方法にて得たラセミ体の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（０．０９ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、（−）−マンデル酸（５７２ｍｇ）を加え、７０℃で４５分間攪拌した後、室温で３日間攪拌した。沈殿物を濾取し、ラセミ体の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  （−）−マンデル酸塩（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２９３（Ｍ＋＋１）
（２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  （−）−マンデル酸塩（１．２ｇ）をアセトニトリル／水（２０：１）の混合溶媒にて３回再結晶を行い、光学活性な（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  （−）−マンデル酸塩（２４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間  １９．２分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（4.6×250mm、ダイセル化学工業）、移動相：ヘキサン／エタノール＝９５：５、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃）【０１３０】
参考例２１：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノンの合成
【化９３】
2007114323.tif 000095
（１）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（１．０ｇ）をクロロホルム（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ）及び塩化トリフェニルメチル（１．４ｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（トリチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）５６９（Ｍ＋＋Ｎａ）
（２）水素化ナトリウム（６０％油状）をヘキサンで洗浄し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下ヨウ化メチル（０．１９ｍＬ）及び１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（トリチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（１．１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（トリチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．６７ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）５８３（Ｍ＋＋Ｎａ）
（３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（トリチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（０．６５ｇ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加えた後、室温で１７時間攪拌した。分液後、水層をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．３５ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３１９（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ7.23-7.33 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 3.17-3.85 (m, 12H)【０１３１】
参考例２２：（２−クロロ−６−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミンの合成
【化９４】
2007114323.tif 000096
（１）２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｇ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を氷冷し、５０％ジメチルアミン水溶液（４．９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１日間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製し、（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（９．９ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）１９２（Ｍ＋＋１）
（２）臭化亜鉛（２．６ｇ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を−６０〜−７０℃に冷却し、３Ｍのエチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（３．８ｍＬ）を滴下し、−７５℃で７０分間、続いて室温で１時間攪拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６０ｇ）及び（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（２．０ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、１７時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）で精製し、表題化合物（０．１８ｇ）及び（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ジメチルアミン（０．４６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）１８６（Ｍ＋＋１）【０１３２】
参考例２３：４−エチルキノリン−２−オールの合成
【化９５】
2007114323.tif 000097
（１）１−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オン（ＣＡＳ１１９６−２８−７）（４．６ｇ）、マロン酸モノベンジルエステル（７．２ｇ）及びＴＨＦ（４６ｍＬ）の混合物にＥＤＣ・ＨＣｌ（７．１ｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７．１ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌後、８時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−（２−プロピオニルフェニル）マロナミック酸ベンジルエステル（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３４８（Ｍ＋＋Ｎａ）
（２）Ｎ−（２−プロピオニルフェニル）マロナミック酸ベンジルエステル（１．８ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（０．６５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、４−エチル−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（１．４ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３０８（Ｍ＋＋１）
（３）４−エチル−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（１．２ｇ）をメタノール（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁させ、５％Ｐｄ−Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた後、４０℃で１日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、４−エチル−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸（０．８５ｇ）を得た。この化合物は精製を行わずに次の反応に使用した。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２１８（Ｍ＋＋１）
（４）４−エチル−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸（０．８４ｇ）及びジフェニルエーテル（２．５ｍＬ）の混合物を２５０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製し、表題化合物（０．５７ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）１７４（Ｍ＋＋１）
同様にして以下の化合物を得た。
・４−イソプロピルキノリン−２−オール（ＣＡＳ３２８９５６−４０−７）【０１３３】
参考例２４：２−クロロキノリン−４−カルボン酸ジメチルアミドの合成
【化９６】
2007114323.tif 000098
２−クロロキノリン−４−カルボン酸（５．０ｇ）及びＴＨＦ（４８ｍＬ）の混合物に少量のＤＭＦを加え、氷冷下塩化チオニル（１．８ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）で希釈した。氷冷後、５０％ジメチルアミン水溶液（２０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（４．６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２５７（Ｍ＋＋Ｎａ）【０１３４】
参考例２５：（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−３−オール  ２塩酸塩の合成
【化９７】
2007114323.tif 000099
（１）２−クロロ−４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン（３．５ｇ）、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（４．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ）及びｎ−ブタノール（１０ｍＬ）を１２０℃で８日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（５．９ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）３３８（Ｍ＋＋１）
（２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（７．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶液にジエチルエーテルを加え、析出している結晶を濾取し、表題化合物（０．８９ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２３８（Ｍ＋＋１）【０１３５】
参考例２６：（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミンの合成
【化９８】
2007114323.tif 000100
（１）３−ピロリン（９．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロイルエチルアミン（２８ｍＬ）及びクロロホルム（４６ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロギ酸ベンジルエステル（２６ｇ）を滴下後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２２６（Ｍ＋＋Ｎａ）
（２）２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２５ｇ）をクロロホルム（１２５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下ｍＣＰＢＡ（３９ｇ）をゆっくり加えた。室温で１日間攪拌後、クロロホルムで希釈後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２〜１：９９）で精製し、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１８ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２４２（Ｍ＋＋Ｎａ）
（３）６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１５ｇ）、アセトン（１２０ｇ）、水（３４ｍＬ）及び塩化アンモニウム（８．１ｇ）の混合物にアジ化ナトリウム（２３ｇ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：９９）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２８５（Ｍ＋＋Ｎａ）
（４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．５ｇ）を塩化メチレン（１１０ｍＬ）に溶解させ、−７３℃に冷却後、ＤＡＳＴ（Ｅｔ２ＮＳＦ３）（６．８ｇ）を加え、１時間攪拌後、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８：２〜１：９９、及びＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．９ｇ）を得た。（参考文献  Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1953-1958, (1998)）
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２８７（Ｍ＋＋Ｎａ）
（５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．０ｇ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を氷冷後、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ）を加えた後、室温で１５時間攪拌した。減圧下、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／８Ｍアンモニアのメタノール溶液＝１０：１）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．５ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２３９（Ｍ＋＋１）
（６）４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（１８０ｍｇ）、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１０ｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２４ｇ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下６時間加熱還流した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）４１６（Ｍ＋＋１）
（７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下６時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミン（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２８２（Ｍ＋＋１）【０１３６】
参考例２７：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−３−オール  ２塩酸塩の合成
【化９９】
2007114323.tif 000101
（１）２−クロロ−４，６−ジメチルキノリン（０．４０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９５ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．２０ｇ）、（Ｓ）−ｔ−ブチル  ３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウムｔ−ブトキシド（０．６０ｇ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、固形物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル  ３−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ）を得た。
（２）（３Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル  ３−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ）を４Ｍ  塩化水素−１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。反応懸濁液にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、固形物をろ取し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４，６−ジメチルキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−３−オール  ２塩酸塩（０．３２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２５８（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ13.5(br, 1H), 10.01(br, 1H), 9.52(br, 1H), 9.45(br, 1H), 8.28(br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.55-7.70(m, 1H), 7.01(br, 1H), 6.21(br, 1H), 4.78(br, 1H), 4.41(s, 1H), 3.65-3.90(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.10-3.30(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.47(s, 3H)
同様にして以下の化合物を得た。
・（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−エチル−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）  ピロリジン−３−オール  ２塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２７２（Ｍ＋＋１）
・（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−エトキシ−４−メチルキノリン−２−イルアミノ）  ピロリジン−３−オール  ２塩酸塩
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２８８（Ｍ＋＋１）【０１３７】
参考例２８：１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の合成
【化１００】
2007114323.tif 000102
（１）１−ブロモ−２−クロロエタン（２５０ｍL）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル（５．０ｇ）及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム（４．６ｇ）の混合物を５０℃で攪拌しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｇ）をゆっくり滴下し、６５℃にて１時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、有機層を分離し、有機層を１Ｍ  塩酸、水にて洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製し、黄色油状の１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（６．２ｇ）を得た。
（２）１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（４．０ｇ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ｍL）、３０％過酸化水素水（２５ｍL）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物を５５℃にて１時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、析出した結晶を濾取し、白色固体の１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボアミド（４．５ｇ）を得た。
（３）１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロプロパンカルボアミド（４．５ｇ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍL）及びメタノール（６０ｍＬ）の混合物を７８℃にて１８時間加熱攪拌した。反応混合物を放冷後、１５％塩酸を用いて反応液をｐH＝２に調整して減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、白色固体の１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（４．５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＥＳＩ＋（ｍ/ｚ）２４７（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ7.43-7.47(m, 2H), 7.27-7.30(m, 2H), 1.45-1.48(m, 2H), 1.15-1.19(m, 2H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
・１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ８６９９６９−８０−２）
・１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ７７３１００−２９−１）
・１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１８６３４７−６７−１）
・１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ７２９３４−３７−３）【０１３８】
参考例２９：（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンの合成
【化１０１】
2007114323.tif 000103
２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン（０．１９６ｇ）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（０．５２９ｇ）、ジエチレングリコール（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置を用いて１４０℃で２時間加熱した。反応終了後、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した後に減圧濃縮して得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（０．０８２ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ7.20-7.34(m, 5H), 6.60(s, 1H), 6.32(s, 1H), 5.01(d, J=8.00Hz, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 3.63(d, J=5.8Hz, 2H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.50(m, 2H), 1.60-1.70(m, 1H) 
参考例３０：２−クロロ−６−メトキシメチル−４−メチルキノリンの合成
【化１０２】
2007114323.tif 000104
（１）２−クロロ−４，６−ジメチルキノリン（１．３１ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−ブロモコハク酸イミド（１．２４ｇ）を加えた。反応溶液を７０℃に加熱し、過酸化ベンゾイル（０．２５ｇ）を数十分おきに５回に分けて加えた。そのままの温度で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルにて希釈後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０：１）にて精製し、６−ブロモメチル−２−クロロ−４−メチルキノリン（０．７９ｇ）を得た。
LC／MS：ESI＋（ｍ/ｚ）：２７０（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(700MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94(d, J=1.6Hz, 1H), 7.74(dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 4.67(s, 2H), 2.69(s, 3H)
（２）６−ブロモメチル−２−クロロ−４−メチルキノリン（０．４０ｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、室温にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、７０℃にて３０分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）にて精製し、２−クロロ−６−メトキシメチル−４−メチルキノリン（０．３１ｇ）を得た。
LC／MS：ESI＋（ｍ/ｚ）：２２２（Ｍ＋＋１）
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.69(dd, J=1.5Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.48(s, 3H), 2.70(s, 3H)
参考例３１：（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）メタノールの合成
【化１０３】
2007114323.tif 000105
６−ブロモメチル−２−クロロ−４−メチルキノリン（０．３９ｇ）のジメチルスルフィド溶液（５ｍＬ）に、室温にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：１〜酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム＝１：３：１〜酢酸エチル）にて精製し、（２−クロロ−４−メチルキノリン−６−イル）メタノール（０．１４ｇ）を得た。
LC／MS：ESI＋（ｍ/ｚ）：２０８（Ｍ＋＋１）【０１３９】
表１から２０に記載のＨＰＬＣの条件を以下に示す。
HPLC条件： Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm（資生堂）；カラム温度：４０℃； 流速：1.0 ml/min；移動相：[A] 0.1% H3PO4/CH3CN = 60/40, [B] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 65/35, [C] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 70/30, [D] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 73/27, [E] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 75/25, [F] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 80/20, [G] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 85/15, [H] 0.1 % H3PO4 / CH3CN = 90/10, [I] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 50/50, [J] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 60/40, [K] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 65/35, [L] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 70/30, [M] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 75/25, [N] (H2O / CH3CN / H3PO4 / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH3CN = 80/20, [O] 10mM AcONH4 / CH3CN = 25 / 75, [P] 10 mM AcONH4 / CH3CN = 40/60, [Q] 10mM AcONH4 / CH3CN = 45/55, [R] 10mM AcONH4 / CH3CN = 50/50.【０１４０】
【表１−１】
2007114323.tif 000106
【表１−２】
2007114323.tif 000107
【表１−３】
2007114323.tif 000108
【表１−４】
2007114323.tif 000109
【表１−５】
2007114323.tif 000110
【表１−６】
2007114323.tif 000111
【表１−７】
2007114323.tif 000112
【表１−８】
2007114323.tif 000113
【表１−９】
2007114323.tif 000114
【表１−１０】
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【表１−１１】
2007114323.tif 000116
【表１−１２】
2007114323.tif 000117
【表１−１３】
2007114323.tif 000118
【表１−１４】
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【表１−１５】
2007114323.tif 000120
【表１−１６】
2007114323.tif 000121
【表１−１７】
2007114323.tif 000122
【表１−１８】
2007114323.tif 000123
【０１４１】
【表２−１】
2007114323.tif 000124
【表２−２】
2007114323.tif 000125
【表２−３】
2007114323.tif 000126
【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
2007114323.tif 000129
【表２−７】
2007114323.tif 000130
【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
2007114323.tif 000137
【表２−１５】
2007114323.tif 000138
【表２−１６】
2007114323.tif 000139
【表２−１７】
2007114323.tif 000140
【表２−１８】
2007114323.tif 000141
【表２−１９】
2007114323.tif 000142
【表２−２０】
2007114323.tif 000143
【表２−２１】
2007114323.tif 000144
【０１４２】
【表３−１】
2007114323.tif 000145
【表３−２】
2007114323.tif 000146
【表３−３】
2007114323.tif 000147
【表３−４】
2007114323.tif 000148
【０１４３】
【表４−１】
2007114323.tif 000149
【表４−２】
2007114323.tif 000150
【表４−３】
2007114323.tif 000151
【表４−４】
2007114323.tif 000152
【表４−５】
2007114323.tif 000153
【０１４４】
【表５−１】
2007114323.tif 000154
【表５−２】
2007114323.tif 000155
【０１４５】
【表６−１】
2007114323.tif 000156
【表６−２】
2007114323.tif 000157
【０１４６】
【表７】
2007114323.tif 000158
【０１４７】
【表８】
2007114323.tif 000159
【０１４８】
【表９】
2007114323.tif 000160
【０１４９】
【表１０】
2007114323.tif 000161
【０１５０】
【表１１−１】
2007114323.tif 000162
【表１１−２】
2007114323.tif 000163
【０１５１】
【表１２−１】
2007114323.tif 000164
【表１２−２】
2007114323.tif 000165
【０１５２】
【表１３−１】
2007114323.tif 000166
【表１３−２】
2007114323.tif 000167
【０１５３】
【表１４】
2007114323.tif 000168
【０１５４】
【表１５】
2007114323.tif 000169
【０１５５】
【表１６−１】
2007114323.tif 000170
【表１６−２】
2007114323.tif 000171
【０１５６】
【表１７】
2007114323.tif 000172
【０１５７】
【表１８】
2007114323.tif 000173
【表１９−１】
2007114323.tif 000174
【表１９−２】
2007114323.tif 000175
【表２０−１】
2007114323.tif 000176
【表２０−２】
2007114323.tif 000177
【０１５８】
試験例  [ＭＣ４受容体結合実験]
ＭＣ４受容体結合実験はPharmacology & Toxicology, 79, 161-165, 1996に掲載された方法に従って行った。ヒトＭＣ４受容体をＨＥＫ−２９３細胞に発現させたヒトＭＣ４受容体発現細胞膜はバイオリンクス社より購入した。細胞膜を２ｍＭエチレンジアミン４酢酸、１０ｍＭ塩化カルシウム及び１００μＭフェニルメチルスルフォニルフルオリドを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）でホモジナイズした。ホモジネートを４８,０００×ｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。遠心分離により得られた沈査を同緩衝液で再ホモジナイズし、ホモジネートを４８,０００×ｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。この操作を２度繰り返した。沈査をタンパク質濃度１００μｇ／ｍｌとなるように２ｍＭエチレンジアミン４酢酸、１０ｍＭ塩化カルシウム、１００μＭフェニルメチルスルフォニルフルオリド及び０.１％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（０.２５ｍｌ、２５μｇタンパク）を[１２５I]Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ（最終濃度 ０.２ｎＭ）と２５℃で１２０分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーベスターを用い、０.５％ウシ血清を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）に２時間浸したＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性をγカウンターにて測定した。１μＭのＮｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ存在下における結合量を非特異的結合とし、１μＭのＮｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、[１２５I]Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨと同時に膜標品に添加した。１０−10〜１０−５Ｍでの抑制曲線からＩＣ５０値を算出した。代表的な化合物に関して結合試験の結果を表２１に例示する。【０１５９】
【表２１−１】
2007114323.tif 000178
【表２１−２】
2007114323.tif 000179
【０１６０】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分  式（１）で表される化合物              １０ｍｇ  
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ  
１０００ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12／60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。【０１６１】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                １０ｍｇ  
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ  
１００ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散１００ｍｇを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０１６２】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                １５ｍｇ  
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ  
１５０ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12／60メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０１６３】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                      １０ｍｇ  
乳糖                                          ９０ｍｇ
微結晶セルロース                              ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５ｍｇ
CMC-Na                                        １５ｍｇ  
１５０ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。【０１６４】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（１）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド              １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、1分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
本発明化合物は、ＭＣ４受容体拮抗作用を有し、ＭＣ４関連疾患の治療薬、具体的には、うつ病などの気分障害、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予防・治療剤薬として利用できる。
【国際調査報告】
2007114323.tif 000206
2007114323.tif 000207
2007114323.tif 000208
2007114323.tif 000209
2007114323.tif 000210
2007114323.tif 000211