(57)【要約】  医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法およびそれにより製造される口腔内崩壊性固形製剤を提供する。この口腔内崩壊性固形製剤は、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できる強度（硬度）を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法。
【請求項２】
δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
δ型マンニトールを含有する添加剤が、さらに（ｉ）結晶セルロースおよび／または（ｉｉ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項４】
δ型マンニトールを含有する添加剤を、流動層造粒法により造粒することを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項５】
流動層造粒が、δ型マンニトールを溶解した溶液を噴霧する工程および乾燥工程を有することを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項６】
溶液が水溶液である請求項５記載の製造法。
【請求項７】
流動層造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末を整粒することを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項８】
医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である請求項１記載の製造法。
【請求項９】
医薬成分がプロトンポンプインヒビター(PPI)である請求項１記載の製造法。
【請求項１０】
酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である請求項８記載の製造法。
【請求項１１】
ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体である請求項１０記載の製造法。
【請求項１２】
細粒の平均粒径が約４００μｍ以下である請求項１記載の製造法。
【請求項１３】
細粒中に塩基性無機塩を含有する請求項１２記載の製造法。
【請求項１４】
細粒が腸溶性被覆層で被覆された請求項１２記載の製造法。
【請求項１５】
請求項１記載の製造法を用いて得られる口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項１６】
強度（錠剤硬度計による測定値）が約１０Ｎ〜約１５０Ｎである請求項１５記載の口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項１７】
口腔内崩壊時間が９０秒以内である請求項１５記載の口腔内崩壊性固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できるように強度（硬度）が改善された口腔内崩壊性固形製剤の製造法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、高齢者、小児が水なしでも手軽に服用できる口腔内崩壊性固形製剤が利便性に優れる製剤として開発が盛んに行われるようになってきた。このような製剤を開示する公知文献としては、例えば以下のようなものが知られている。
特開２０００−２８１５６４（特許文献１）には酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有することを特徴とする口腔内崩壊錠が開示されている。
特開２０００−１０３７３１（特許文献２）には1)医薬成分、2)糖類および3)ヒドロキシプロポキシル基含量が5重量％以上7重量％未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が開示されている。
特開２００３−０８１８１４（特許文献３）には生理活性物質を含有する室温を超える温度の被覆粒体を打錠することを特徴とする錠剤の製造方法が開示されている。
一方、特開平１０−０３６２９１（特許文献４）には、成型性に優れた賦形剤として用い得るＤ−マンニトールおよびその製造法が開示されている。
上記の公知文献には、医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法についての記載はない。
【特許文献１】特開２０００−２８１５６４号公報
【特許文献２】特開２０００−１０３７３１号公報
【特許文献３】特開２００３−０８１８１４号公報
【特許文献４】特開平１０−０３６２９１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
一般的に錠剤などの固形製剤を工業的に製造する場合、打錠時の打錠圧を高くするとある程度まで錠剤の硬度が向上するため、搬送時などに割れたり欠けたりする虞をある程度まで低減することができる。しかしながら、打錠圧を高くすることは機械的な制約があり、また打錠により得られる錠剤の硬度にも限界がある。一方、口腔内速崩壊型の錠剤にあっては、口腔内で速く崩壊するように、錠剤を適切な硬度に設定する必要があり、過剰に硬くすることができない。このため、例えば搬送中に他物と接触しても応力を受けて欠損が発生しないように、搬送路の内面に緩衝部材を付設したり、搬送速度を遅くするなどの措置が必要であり、錠剤製造装置全体のメンテナンスが煩雑であるうえ安価に実施できず、生産性の向上が容易でない問題があった。また、例えば自動錠剤分包機で分包する際や、ＰＴＰから取出す際などに、その押圧力で錠剤に欠損を生じる虞があり、これらの欠損の発生を抑制することが容易でないという問題があった。
本発明の技術的課題は上記の問題点を解消し、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できる固形製剤であって、かつ、口腔内の唾液の存在下あるいは少量の水の存在下、口腔内で速やかに崩壊するような適度な強度（硬度）を有する速崩壊性固形製剤を、通常工業的に採用される打錠圧範囲で製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、δ型マンニトールを賦形剤として使用することによって、所望の適度な強度（硬度）を有する口腔内崩壊性固形製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）医薬成分を含有する細粒と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする口腔内崩壊性固形製剤の製造法、
（２）δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことを特徴とする上記（１）記載の製造法、
（３）δ型マンニトールを含有する添加剤が、さらに（ｉ）結晶セルロースおよび／または（ｉｉ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする上記（１）記載の製造法、
（４）δ型マンニトールを含有する添加剤を、流動層造粒法により造粒することを特徴とする上記（１）記載の製造法、
（５）流動層造粒が、δ型マンニトールを溶解した溶液を噴霧する工程および乾燥工程を有することを特徴とする上記（４）記載の製造法、
（６）溶液が水溶液である上記（５）記載の製造法、
（７）流動層造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末を整粒することを特徴とする上記（４）記載の製造法、
（８）医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である上記（１）記載の製造法、
（９）医薬成分がプロトンポンプインヒビター(PPI)である上記（１）記載の製造法、（１０）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である上記（８）記載の製造法、
（１１）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体である上記（１０）記載の製造法、
（１２）細粒の平均粒径が約４００μｍ以下である上記（１）記載の製造法、
（１３）細粒中に塩基性無機塩を含有する上記（１２）記載の製造法、
（１４）細粒が腸溶性被覆層で被覆された上記（１２）記載の製造法、
（１５）上記（１）記載の製造法を用いて得られる口腔内崩壊性固形製剤、
（１６）強度（錠剤硬度計による測定値）が約１０Ｎ〜約１５０Ｎ（約１ｋｇ〜約１５ｋｇ）である上記（１５）記載の口腔内崩壊性固形製剤、および
（１７）口腔内崩壊時間が９０秒以内である上記（１５）記載の口腔内崩壊性固形製剤に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の製造法を採用することにより、適度な強度（硬度）を有する口腔内崩壊性固形製剤を製造できるので、製剤の搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できる。
本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児がたとえ水なしであっても手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。
また、本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、適度な強度を有しているため、長期間の保存安定性にも優れる。
さらに、本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、粉っぽさを感じないので、口当たりが良い。【０００６】
マンニトール、特にＤ−マンニトールは、Ｘ線回析パターンによりα型、β型およびδ型に分類される結晶多形を有する結晶性粉末である。ここに、本明細書におけるα型、β型およびδ型Ｄ−マンニトール結晶とは、Walter-Levy, L. により報告［Acad. Sci. Paris t. 276 Series C, 1779, (1968）］されたＸ線回析パターンによるＤ−マンニトールの結晶多形の分類に従って定義される結晶である。【０００７】
本発明の製造法ではδ型Ｄ−マンニトール（以下、単にδ型マンニトールと略称する場合がある）が使用されるが、δ型結晶単独であっても、β型結晶など他の多形体との混合物であってもよい。混合物の場合、約70％以上、好ましくは約80%以上がδ型マンニトールであるマンニトールを使用するのが望ましい。また、比表面積が約０．１ｍ２／ｇ以上、好ましくは約０．３ｍ２／ｇ以上、通常、約０．３〜約０．６ｍ２／ｇのδ型マンニトールを含むＤ−マンニトール結晶集合体が好ましい。ここで、比表面積は一般に広く用いられているＢＥＴ法により算出した数値である。製剤あるいは食品への添加剤あるいは賦形剤としての利用における利便性の点で、粒子状とりわけ平均粒子径が約０.０５〜約５.０ｍｍ、さらに好ましくは約０.０８〜約２.０ｍｍの結晶集合体であることが好ましいが、その形状は特に制限されるものではなく、例えば、網状、薄板状などであってもよい。
δ型マンニトールとしては例えばメルク社のパーテック  デルタＭやＤ−マンニトール（低エンドトキシン）が市販されている。
δ型マンニトールは、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１５〜８０重量部、好ましくは約２０〜７５重量部用いられる。【０００８】
本発明で用いられる医薬成分としては、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ2（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ12（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ＨＣＴＺなどのチアシド剤などが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ロサルタン、バルサルタン、エポサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる（ボグリボースは除く。）。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスフファミン、スルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。【０００９】
上記した医薬成分の中でも、抗潰瘍剤が好適に用いられる。
好ましい医薬成分は、酸に不安定な生理活性物質である。
「酸に不安定な生理活性物質」としては、酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる化合物（医薬成分）が挙げられ、具体的には例えば、ビタミン系化合物（ビタミンＢ１２、フルスルチアミン、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＤなど)、式（Ｉ）で示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩などが挙げられる。
式（Ｉ）
【化１】
2007074856.tif 000002
（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ１−４アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を、ｎは０または１をそれぞれ示す）
上記式（Ｉ）において、Ａ環が置換されている場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−１６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、Ｃ２−６アシルオキシ基、Ｃ６−１２アリール基、Ｃ６−１２アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基またはＣ１−６アルキルスルフィニル基、１−ピロリル基等が挙げられる。
上記「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」および「置換されていてもよいＣ２−１６アルケニル基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基、（6）カルバモイル基等が挙げられる。これら置換基の数は１〜３個程度である。
上記「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基等が挙げられる。置換基の数は１〜３個程度である。
上記「Ｃ１−６アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ２−６アルカノイル基等が挙げられる。上記「Ｃ１−４アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ２−４アルカノイル基等が挙げられる。
上記「Ｃ２−６アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシなどのＣ２−６アルカノイルオキシ基等が挙げられる。
上記「Ｃ６−１２アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
上記「Ｃ６−１２アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ３またはＲ４で示されるアルキル基としては、例えば直鎖または分枝状Ｃ１−１０アルキル基が挙げられ、具体例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。この中で直鎖または分枝状のＣ１−６アルキル基が好ましい。直鎖または分枝状のＣ１−３アルキル基が特に好ましい。
Ｒ１、Ｒ３またはＲ４で示されるアルコキシ基としては、例えばＣ１−１０アルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中でＣ１−６アルコキシ基が好ましい。Ｃ１−３アルコキシ基が特に好ましい。
Ｒ２で示される「ハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ１−４アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」の「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
上記「Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」の「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
また、Ｒ２において、Ｃ１−４アルキル基の有する置換基の数は１〜３個が好ましい。
ベンズイミダゾール系化合物の塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩等の生理学的に許容される塩基との塩が挙げられる。
該「抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩」は、例えば特開昭５２−６２２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８１号公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５９−１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公報、特開昭６２−１１６５７６号公報、特開昭６２−２７７３２２号公報、特開昭６２−２５８３２０号公報、特開昭６２−２５８３１６号公報、特開昭６４−６２７０号公報、特開昭６４−７９１７７号公報、特開平５−５９０４３号公報、特開昭６２−１１１９８０号公報、特開平５−１１７２６８号公報、ヨーロッパ特許公開第１６６２８７号公報、ヨーロッパ特許公開第５１９３６５号公報などに記載の化合物またはその塩が挙げられる。
医薬成分としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールまたはそれらの光学活性体などのプロトンポンプインヒビターが好ましく、ランソプラゾールもしくはその塩、またはその光学活性体が特に好ましい。
また、上記の医薬成分は、製剤中に２種類以上配合されていてもよい。
医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また医薬成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
上記した医薬成分は、例えば固形製剤１００重量部に対して０．０１〜７０重量部、好ましくは０．０２〜５０重量部、さらに好ましくは０．０５〜３０重量部用いられる。【００１０】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、上記したδ型マンニトールを賦形剤などの添加剤として使用して製造されるが、自体公知の方法に従い、必要に応じて上記δ型マンニトールおよび医薬成分に加えて、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられ、さらに結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを添加、混合して圧縮成形することにより経口投与用の口腔内崩壊性固形製剤とすることができる。また、医薬成分の水分散液を鋳型（例えば、ＰＴＰ成型ポケット）に分注し、凍結乾燥機や通風乾燥機などにより乾燥後、ヒートシールすることによって鋳型錠とすることもできる。
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記δ型マンニトールも「水溶性糖アルコール」に包含される添加剤であるが、本発明の製剤における該「水溶性糖アルコール」は、δ型マンニトール以外の成分を意味するものとする。該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはキシリトール、エリスリトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
上記δ型マンニトール以外に使用される「水溶性糖アルコール」は、全体の製剤１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜３０重量部用いられる。【００１１】
該「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ  ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ  ８０２が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、二種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。
該結晶セルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。【００１２】
該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を意味する。
ＨＰＣ基含量が約７.０〜９.９％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品〔信越化学（株）〕として入手できる。ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２３、ＬＨ−３３およびこれらの混合物などが挙げられる。【００１３】
本発明で用いられる「ヒドロキシプロポキシル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径として、約５〜６０μｍ、好ましくは約１０〜４０μｍである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。 従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１〜５０重量部、好ましくは約１〜４０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部用いられる。【００１４】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内速崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。ここで、結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ  ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。中でも、高成形性結晶セルロースと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ  ８０２が好適に用いられる。これら結晶セルロースは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これら結晶セルロースは、市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。該結晶セルロースは、細粒を含まない固形製剤の場合は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば１〜５０重量部、好ましくは２〜４０重量部、さらに好ましくは２〜２０重量部用いられる。【００１５】
酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。該滑沢剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、医薬成分の経日的分解が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。この際、ポリエチレングリコールは、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部用いられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、塩基性医薬成分の場合には塩基性物質が、酸性医薬成分の場合には酸性物質が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール（β−Ｄ−マンニトールなど）、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。【００１６】
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン［ＩＳＰ Inc.（米国）、 ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株））；コーンスターチ等が挙げられ、中でも、クロスポビドンが好適に用いられる。これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該クロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量 1，000，000以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト（架橋）ポビドン、コリドンＣＬ［ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０［ＩＳＰ Inc.（米国）製］、ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーなどが挙げられる。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部、さらに好ましくは３〜７重量部用いられる。【００１７】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、顆粒、細粒などが挙げられ、なかでも錠剤（口腔内崩壊錠、水中崩壊錠）が好ましい。中でも、口腔内急速崩壊錠が好ましい。【００１８】
医薬成分がランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールなどの酸に不安定な医薬成分である場合、該医薬成分を製剤中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが好ましい。該塩基性無機塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられ、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が好ましい。中でも、マグネシウムの塩基性無機塩が好ましい。
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムカリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・ｘＨ２Ｏ〕が挙げられ、なかでも重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが好ましい。
カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
塩基性無機塩は、好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩であり、さらに好ましくは重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムである。
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）を示すものであればよい。
これらの塩基性無機塩（好ましくはマグネシウム塩およびカルシウム塩など）は２種類以上、適宜の割合で混合されて用いられていてもよい。
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬成分に対して、例えば０.３〜２００重量％、好ましくは１〜１００重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％である。【００１９】
上記のように、本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤などいずれの固形製剤であってもよい。本発明の口腔内崩壊性固形製剤が錠剤の場合、錠剤は細粒を含んでいてもよい。細粒は医薬成分を含んでいてもよい。これらの剤は公知の方法またはその類似の方法で製造できる。
細粒は医薬成分を含む核または含まない核を含んでいてもよい。このような核としては、例えば（１）結晶セルロースと乳糖による球形造粒品［例えば、結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）による約１００〜２００μｍの球形造粒物（ノンパレル１０５（商品名）、フロイント社製）；結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）による約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（ノンパレルＮＰ−７：３（商品名）、フロイント社製）；結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）による約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（ノンパレルＮＰ−５：５（商品名）、フロイント社製）など］、（２）結晶セルロースの約１５０〜２５０μｍの球形造粒品［アビセルＳＰ（商品名）、旭化成（株）製）など］などが挙げられる。
上記核は、医薬成分などでコーティングされた後、さらに味・臭気のマスキング，腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングされていてもよい。このとき、核は医薬成分を含有する細粒を形成していることになる。この場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるセルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰ−５５と記載する)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
腸溶性被覆層は、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤、必要により可塑剤などを組み合わせて形成するのが好ましい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して約５〜３０重量％、好ましくは約５〜１５重量％である。可塑剤の好ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜３０重量％である。【００２０】
また、「細粒」は、公知の造粒法により製造することもできる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。【００２１】
「細粒」は、医薬成分などを含む細粒以外の成分により、自体公知の方法またはその類似の方法を用いて被覆できる。例えば、医薬成分が酸に不安定な生理活性物質である場合は、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質を被覆する方法が用いられる。
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）として、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤は上記したものなどが用いられる。また、「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が用いられる。【００２２】
上記「核」の平均粒子径は、２５０μｍ以下であればよく、好ましくは５０〜２５０μｍ、より好ましくは１００〜２５０μｍ、特に好ましくは１００〜２００μｍである。このような平均粒子径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの１５０〜２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。【００２３】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など〕、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。
該「核」は、上述の医薬成分などの生理活性物質を含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層により、その生理活性物質の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。【００２４】
該「核」に対する「被覆層」の割合は、生理活性物質の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、５０〜４００重量部である。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層が生理活性物質を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、医薬成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合により異なるが、通常、０.１〜５０重量％、好ましくは０.５〜１０重量％である。【００２５】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生理活性物質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の生理活性物質濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を０.１〜５０重量％含む限り、０.１〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
また、２種以上の配合性の悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。【００２６】
上記「細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、生理活性物質の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはβ型マンニトールなどのマンニトール）で被覆されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、例えば上記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、可塑剤などを組み合わせて、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、２０〜７０μｍ、好ましくは３０〜５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。本発明における細粒においては、腸溶性被覆層は細粒全体の３０〜７０重量％、好ましくは５０〜７０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。【００２７】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、製剤分野における慣用の方法により製造される。このような方法としては、例えば医薬成分、δ型マンニトールおよび必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやその他の添加物を、混合し、所定量の水性溶媒（例、水；メタノール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。好ましくは水である。）と接触させた後に、乾燥する方法が挙げられる。成形は、慣用の方法により乾燥前または乾燥後に行うことができ、乾燥しながら成形してもよい。
δ型マンニトール結晶に水性溶媒を接触させると、接触面においてβ型への結晶転移が生じ、製剤の硬度向上に寄与する。すなわち、本発明の製造法においてはδ型マンニトールに水性溶媒を接触させ、δ型からβ型へ結晶転移させることが重要な工程となる。
δ型マンニトールと水性溶媒との接触は、水性溶媒にδ型マンニトールを溶解、懸濁あるいは浸潤させることによって実施できる。
δ型マンニトールに水性溶媒を接触させる方法は特に限定されず、攪拌下、水性溶媒とδ型マンニトールを混合すればよく、攪拌下、δ型マンニトールに水性溶媒を噴霧あるいは滴下してもよい。また、水性溶媒の蒸気を高濃度で含有する環境下（例えば、高湿度環境下）でδ型マンニトールを接触させてもよい。
δ型結晶を原料とし、これを水性溶媒で処理し、乾燥（好ましくは急速乾燥）することにより、原料のδ型結晶表面または結晶内部を微細なβ型結晶へと転移させることができる。より具体的には、水性溶媒でδ型結晶の表面を湿潤させることにより、溶媒と反応したδ型結晶の一部あるいは全部を結晶表面から内部に向かって順次β型に結晶転移させ、生じたβ型結晶の成長を乾燥させることにより抑制し、製剤成分の緻密な内部構造を構築することができる。よって、本発明の製造法によって得られる製剤は、通常δ型結晶とβ型結晶との混合物として存在する。δ型結晶とβ型結晶との混合物における各結晶の組成比は、上記した結晶転移工程および結晶成長抑制工程により決定されるが、特に限定されるものではない。【００２８】
「細粒を含む口腔内崩壊性固形製剤」は、上記の生理活性物質から選ばれた適当な医薬成分を用い、慣用の成形方法により適宜製造される。
例えば本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、「医薬成分を含有する細粒」と、δ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠することにより製造することができる。また、本製造法では上記したとおり、δ型マンニトールを水性溶媒と接触させる工程を含むことが重要である。
「医薬成分を含有する細粒」としては上記した「被覆された核を含む細粒」などが挙げられる。
「δ型マンニトールを含有する添加剤」と「被覆された核を含む細粒」とを用いた口腔内崩壊錠の製造法の例を以下に示す。
「δ型マンニトールを含有する添加剤」には結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含まれていても良く、さらに必要により結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など上記例示した各種添加剤が含まれていてもよい。
該結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルース、例えばＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、さらに好ましくは５〜２０重量部用いられる。
「δ型マンニトールを含有する添加剤」は上記したような各種添加剤を混合した粉体としてそのまま使用してもよいが、慣例の造粒方法により造粒して用いてもよい。【００２９】
造粒手段としては特に限定されず、自体公知の乾式造粒法；攪拌造粒、押し出し造粒、流動層造粒、転動造粒などの湿式造粒法、噴霧法などにより製造することができる。
乾式造粒法としては、原料粉末をそのまま、または上記した適当な結合剤などと混合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。
乾式造粒法によれば、水性溶媒との十分な接触が行えず、δ型マンニトールからβ型マンニトールへ結晶転移させることが困難であるため、所望の効果を得難い。
湿式造粒法としては、原料粉末に上記した適当な結合剤等の溶液あるいは懸濁液を加え、混合後、造粒・乾燥・整粒などの工程を含む。湿らせた原料粉末に振動または回転運動を与えて、転動により緻密な球形粒子としてもよい。
噴霧法としては、スラリー状の原料をノズルまたは回転円板により微小液滴として噴霧し、これに熱風を吹き付けて乾燥する工程を含む。
ここで、押し出し造粒とは医薬成分と添加剤の混合物、あるいは医薬成分のみに溶媒を加え混練し、スクリュー、ローラーなどで圧力をかけスクリーンあるいはダイから押し出す方法をいう。
攪拌造粒とは、攪拌造粒機（例えば、バーチカルグラニュレーター、ポニーミキサー等）に医薬成分および／または添加剤の混合物などの固形分を仕込み、結合剤等を含む水溶液あるいは懸濁液を添加しながら練合により、造粒していく方法をいう。
流動層造粒とは医薬成分および／または添加剤の混合物を流動状態に保ち、結合剤等を含む溶液あるいは懸濁液を噴霧して、粉体どうしをその結合剤により凝集造粒させる方法をいう。
転動造粒とはパン型、ドラム型、振動型などの容器のなかで攪拌羽根の作用により転動させ、結合剤等を含む水溶液あるいは懸濁液をスプレーにより噴霧しつつ、粒子と粒子の間の架橋形成により微粒を生成させ、転動・回転の運動を粒子に与えることで粒の成長を促進する方法をいう。
δ型マンニトールを含有する添加剤を造粒する場合、攪拌造粒法あるいは流動層造粒法などの湿式造粒法を用いるのが好ましく、特に流動層造粒法を用いるのが好ましい。
攪拌造粒法を用いる場合、例えば、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤（例、上記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など）を固形分として攪拌造粒機（例えば、バーチカルグラニュレーター、ポニーミキサー等）に仕込み、δ型マンニトールおよび／または結合剤などの水性溶媒（例、水；メタノール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。）溶液（好ましくは水溶液）あるいは懸濁液を添加、練合、乾燥することによって乾燥造粒物を得ることができる。
攪拌造粒は、δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に添加する工程、練合工程と乾燥工程を有する。
δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に添加する工程では、結合剤などを含む溶液を約３００〜約３０００ｇ／分（好ましくは、約５００〜約２５００ｇ／分）の添加速度で、添加剤全量に対して約２〜約１０重量％の量を添加するのが好ましい。例えば、練合にバーチカルグラニュレーターを用いる場合、約120kg仕込みで、回転数約100〜約500rpm、好ましくは約200rpm程度で練合時間約３〜約３０分、好ましくは約５〜約１５分程度練合すればよく、ポニーミキサーを用いる場合、同程度の仕込み量で、練合時間約３〜約６０分、好ましくは約１５〜約３０分程度練合すればよい。練合の終点は消費電力で判断してもよい。
攪拌造粒法におけるδ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液および固形分として仕込む添加剤組成物の例を以下に示す。
[δ型マンニトールなどを含む溶液]
例：
δ型マンニトール：溶液中の溶質全量に対し約１０〜約１００重量部
水：δ型マンニトール１に対し、約６〜約２０重量部
[固形分として仕込む添加剤組成物]
例１：
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部
結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部
例２：
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部
結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部
崩壊剤（例：クロスポビドンなど）：固形分として仕込む添加剤全量に対し約０．１〜約２０重量部
流動層造粒法を用いる場合、例えば、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤（例、上記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など）を固形分として流動層造粒機に仕込み、δ型マンニトールおよび／または結合剤などの水性溶媒（例、水；メタノール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。）溶液（好ましくは水溶液）あるいは懸濁液を噴霧、乾燥することによって乾燥末を得ることができる。
流動層造粒は、δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に噴霧する工程と乾燥工程を有する。
噴霧する工程では、δ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を約３００〜約３０００ｇ／分（好ましくは、約５００〜約２５００ｇ／分）の供給速度で、添加剤全量に対して噴霧する添加剤として約２〜約１０重量％の量を噴霧するのが好ましい。
噴霧する工程中における流動条件は、給気温度約６０〜約１２０℃（好ましくは、約７０〜約１１０℃）、給気量約５〜約７０ｍ３／分（好ましくは約１０〜約６０ｍ３／分）である。
流動層造粒法におけるδ型マンニトールおよび／または結合剤などを含む溶液を、δ型マンニトール、必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤組成物に噴霧する工程における原料組成、仕込み組成の一例を示す。これらはあくまで一例であって、さらに必要に応じて上記した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを含んでいてもよい。【００３０】
流動層造粒法におけるδ型マンニトールなどを含む溶液および固形分として仕込む添加剤組成物の例を以下に示す。
[δ型マンニトールなどを含む溶液]
例：
δ型マンニトール：溶液中の溶質全量に対し約１０〜約１００重量部
水：δ型マンニトール１に対し、約６〜約２０重量部【００３１】
[固形分として仕込む添加剤組成物]
例１：
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部
結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部【００３２】
例２：
δ型マンニトール：固形分として仕込む添加剤全量に対し約５〜約９８重量部
結晶セルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：固形分として仕込む添加剤全量に対し約１〜約５０重量部
崩壊剤（例：クロスポビドンなど）：固形分として仕込む添加剤全量に対し約０．１〜約２０重量部【００３３】
流動層造粒法あるいは攪拌造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末をそのまま次工程に用いてもよいし、整粒してもよい。
流動層造粒法あるいは攪拌造粒法における乾燥工程では、造粒中の水分をコントロールすることが重要である。造粒中の水分は平衡相対湿度(equilibrium relative humidity; ERH)を指標に確認することができる。ここで、一般に環境中の水分量の指標として、平衡相対湿度が用いられるが、これは、ある相対湿度（湿度環境下）におかれた物質あるいは、組成物の平衡に達した湿度指標である。平衡相対湿度とは、物質あるいは組成物のもつ水分量の指標としても用いられ、いわゆる水分活性（「水分活性（Aw）」とはwater activityでありmobile waterを意味する。参考文献  Pharmaceutical Research, Vol.8, No.3,1991(p292-p297), D.R. Heidemann and P.J. Jarosz）の100倍の値を意味する。当該平衡相対湿度は、例えばロトロニック水分活性測定装置（Rotronic AG製）により測定できるが、この限りではない。
本発明の製造法において、「δ型マンニトールを含有する添加剤」を造粒する場合には、造粒中のＥＲＨが約７０〜１００％と高い水分レベルで造粒することが望ましい。
乾燥は、製剤によっても異なるが、例えば真空乾燥の場合、約４０℃で約１０〜約２０時間行えばよい。流動層乾燥であれば、給気量約30〜約60Nm3/min、給気温度約80〜100℃、乾燥終了排気温度が約40〜約60℃の条件で実施できる。【００３４】
「被覆された核を含む細粒」は、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、生理活性物質および賦形剤で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトール（β型マンニトールであっても、δ型マンニトールであってもよく、それらの混合物であってもよい）で被覆して細粒を得、得られた細粒とδ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。【００３５】
「成形」は、例えば口腔内崩壊性固形製剤が錠剤（すなわち、口腔内崩壊錠）である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、０．５〜３ｔｏｎ／ｃｍ２、好ましくは１〜２ｔｏｎ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、ＥＲＨ30％以下で乾燥状態を管理することが望ましい。
混合は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。混合は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０［パウレック社製］、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ［パウレック社製］、転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−１０、ＭＰ−４００［パウレック社製］などの装置を用いて行われる。【００３６】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、例えば、上記δ型マンニトールを使用して造粒した添加剤、被覆された核を含む細粒および必要によりその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。
打錠方法は特に限定されないが、例えば特開２００３−０８１８１４に記載の方法に準じて打錠することができ、好ましくは打錠温度約２５℃〜約６０℃で打錠するのが好ましい。【００３７】
本明細書において「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。
「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状も含む意味に用いる。
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
本発明における「細粒」は、口中でのザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒径は４００μｍ以下であるのが好ましい。さらに好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。
該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４００μｍである。
「粒径が実質的に４２５μｍ以下である」および「粒径が実質的に４００μｍ以下である」の「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ上記範囲を外れる粒子径の粒子を少量（５重量％以下）含んでいてもよいことを意味する。【００３８】
上記「細粒」は、隠蔽剤として、例えば、酸化チタン等を含有していてもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、錠剤の直径を５〜２０ｍｍ、好ましくは７〜１５ｍｍ、さらに好ましくは８〜１３ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利となる。【００３９】
かくして得られる本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、口腔内あるいは水中での速やかな崩壊性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。さらに、本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、粉っぽさが改善され、口当たりが良い。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、通常９０秒以内、好ましくは１分以内、より好ましくは５〜５０秒、さらに好ましくは５〜４０秒、特に好ましくは５〜３５秒である。
本発明の速崩壊性固形製剤の水中崩壊時間は、通常９０秒以内、好ましくは１分以内、より好ましくは５〜４０秒、さらに好ましくは５〜３０秒、特に好ましくは５〜２５秒である。
また、本発明の速崩壊性固形製剤の強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約１０Ｎ〜約１５０Ｎ（約１ｋｇ〜約１５ｋｇ）である。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤（特に、口腔内崩壊錠）は、（ａ）水なしで服用する必要が多い場合、また（ｂ）錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、または（ｃ）通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用いられる。【００４０】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト等）に対して、経口的に安全に投与することができる。
該口腔内崩壊性固形製剤の投与量は、医薬成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、医薬成分としての投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば医薬成分がランソプラゾールである場合、本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎等の治療および予防；Ｈ．ピロリ除菌あるいは除菌の補助；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制；侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防；麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ランソプラゾールとして０．５〜１５００mg／日、好ましくは５〜１５０mg／日である。
【実施例】
【００４１】
以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、特記しない限り、以下の％は重量％を示す。    
錠剤の硬度は、下記試験法によって測定した。
１）硬度試験
錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試験は１０回行い、その平均値を示す。【００４２】
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）４１.５８ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約３１℃になるよう送風温度をコントロールし、タンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.４ｋｇ／分となるように、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量２５７.６ｋｇのバルク液を噴霧した時点で、引き続き（２）の下掛けフィルム有核散剤の製造に移行した。
［バルク液］
2007074856.tif 000003
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
上記（１）の有核散剤の製造に引き続き、定常状態の排気温度が約４１℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.２ｋｇ／分となるように噴霧した。規定量１３２.０ｋｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を約１１分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤１３２ｋｇを得た。
［下掛フィルム液］
2007074856.tif 000004
（３）腸溶性有核散剤の製造
上記（２）の下掛フィルム有核散剤４４.０ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量５４.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
2007074856.tif 000005
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.００ｋｇ／分となるように、規定量２０１.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
2007074856.tif 000006
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量２７.３ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
（４）β型マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
上記（３）に引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度０.６４ｋｇ／分となるように噴霧した。規定量２９.４ｋｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を続け排気温度が６５℃に達した後、冷却した。これを、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１０６ｋｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３４０μｍであった。
［フィルム液］
2007074856.tif 000007
（５）添加剤造粒末の製造
流動層造粒乾燥機〔フロイント社製、ＦＬＯ−Ｎ−１２０型〕に粉砕δ型マンニトール８４．６８ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ―３３）１２．４８ｋｇ、結晶セルロース１２．４８ｋｇ、クロスポビドン６．２４ｋｇ、アスパルテーム１．２４８ｋｇをいれ、給気温度を９５℃から段階的に７０℃まで下げ、給気量２２ｍ３／分で流動させ、δ型マンニトール３．７４４ｋｇ、無水クエン酸１．２４８ｋｇを精製水２８．２９ｋｇに溶解させた液を供給速度２０００ｇ／分で全量噴霧し、噴霧終了後に排気温度が５５℃になるまで乾燥を行い乾燥末を得た。得られた乾燥末をスクリーンサイズ１．５７５ｍｍφのコーミル〔クワドロ製〕で整粒し添加剤造粒末を得た。
（６）混合末の製造
上記（４）のオーバーコート腸溶性有核散剤１０８．０ｋｇと上記（５）の添加剤造粒末１１７．４ｋｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））０．１８ｋｇをタンブラー混合機〔昭和化学機械工作所製、ＴＭ−１０００型〕に入れ、回転数１０ｍｉｎ−１で１０分間混合を行い、ステアリン酸マグネシウム２．４ｋｇを加え更に回転数５ｍｉｎ−１で２分間混合を行い混合末を得た。
（７）口腔内崩壊錠の製造
上記の混合末２０ｋｇをロータリー式打錠機〔菊水製作所製、リブラII型〕を用いて、１錠５７０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧が約２２ｋＮ／杵、約３０ｋＮ／杵、約３９ｋＮ／杵になるように臼温度を４７℃にして加温打錠した。
（８）加温打錠による効果
得られた錠剤の硬度は表１の通りであった。表１には、上記（５）添加剤造粒末の製造において、δ型マンニトールに替えてβ型マンニトールを使用して製造した錠剤の硬度も示す。【００４３】
【表１】
2007074856.tif 000008
【００４４】
表１に示したように、δ型マンニトールを使用することによって、β型マンニトール使用錠剤と比べて同程度の打錠圧での硬度を高めることができた。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の製造法を採用することにより、適度な強度（硬度）を有する口腔内崩壊性固形製剤を製造できるので、製剤の搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、欠損の発生を抑制できる。
本発明の製造法により得られる口腔内崩壊性固形製剤は、優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児がたとえ水なしであっても手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。
【国際調査報告】
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