(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008004673.tif 000100［式中の各記号は明細書に記載の通りである］で表されるシクロアルケン誘導体、それを含んでなる医薬、およびその製造法に関する。本発明のシクロアルケン誘導体は、水に対する溶解性が高く注射剤として用いるのに適している。
2008004673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008004673.tif 000090
［式中、
Ｘ１は、メチレン基または酸素原子を；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を；
環Ａは、１または２個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を；
Ｘ２は、結合手、−ＣＨＲｘ−Ｏ−（式中、Ｒｘは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）、または式：
【化２】
2008004673.tif 000091
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す。）で表される基を；
Ｘ３は、結合手、−Ｏ−または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す）を；
Ｘ４は、置換基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基を；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、または−ＮＨＲ４基（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す）を示す。
あるいは、Ｒ３またはＲ４は、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がエチル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、式：
【化３】
2008004673.tif 000092
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり；
Ｘ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−（式中、Ｒ３aは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３aは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘ２が、式：
【化４】
2008004673.tif 000093
（式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；
Ｘ３が、結合手である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｘ２およびＸ３が結合手である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＲ４a基（式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ１がメチレン基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：
【化５】
2008004673.tif 000094
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり；
Ｘ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−（式中、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：
【化６】
2008004673.tif 000095
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が、式：
【化７】
2008004673.tif 000096
（式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；
Ｘ３が、結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＮＨＲ４a基（式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：
【化８】
2008004673.tif 000097
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２およびＸ３が結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
塩がナトリウム塩、カリウム塩および塩酸塩からなる群から選択されるいずれかの塩である請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化９】
2008004673.tif 000098
［式中、各記号は請求項１と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008004673.tif 000099
［式中、Ｚはハロゲン原子を、その他の記号は請求項１と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを縮合させることを特徴とする、請求項１記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
臓器障害または重症セプシスの予防・治療剤である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
臓器が、中枢神経系、循環器系、骨・関節系または消化器系の臓器である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療法。
【請求項１９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、臓器障害または重症セプシスの予防・治療法。
【請求項２０】
心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２１】
臓器障害または重症セプシスの予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、重症セプシスおよびセプティックショック等の疾患の予防または治療剤として有用な新規シクロアルケン誘導体、その製造法および用途に関する。
【発明の背景】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は、哺乳動物の生体内で様々な生理的な活性を担っていることが報告されている。基本的には、ＮＯはＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によりＬ-アルギニンから生成される。現在のところ、ＮＯＳには、遺伝子的に神経型ＮＯＳ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（inducible）ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の３種のアイソフォームの存在が明らかにされている（Cell，70，705-707，1992）。
このうちｉＮＯＳは、各種サイトカインや細菌性リポ多糖類（LPS）などにより、マクロファージ、好中球などで誘導され、大量のＮＯを持続的に産生するため、上述の生理的な活性のみならず、産生局所で細胞および組織に傷害的に作用することが指摘されており（Immunol. Today，13，157-160，1992）、ｉＮＯＳを発現する細胞・組織で産生されたＮＯが多くの疾患や病態に関与することが報告されていることから、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生を抑制する物質は、そのような種々の疾患の有効な予防・治療薬として期待されている。
一方、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などのサイトカインは、単球・マクロファージ、リンパ球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞などの種々の細胞から分泌され、炎症を基本にした生体防御・免疫機構に広くかかわる（The Cytokine Handbook，2nd ed，Academic Press Limited，1994；Advances Immunol.，62，257-304，1996）ことから、炎症性サイトカインと呼称される。しかしながら、これらサイトカインも過剰産生や不適切な場・時での産生は、生体にとって不都合をもたらし、例えば、原虫・細菌・真菌・ウイルス・癌などによる悪液質、アレルギー疾患、慢性関節リウマチ、膿瘍、移植片拒絶反応、貧血、動脈硬化、自己免疫疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、炎症性腸疾患、心疾患、肝炎、肝硬変、腎炎、骨粗鬆症、乾癬、セプティックショックなどの種々の疾患に、これらのサイトカインの関与していることが明らかにされている。さらに、これらのサイトカインの産生を抑制する物質や拮抗する物質などが、これら疾患の治療薬となり得ることが記載されている（Eur. J. Immunol.，18，951-956，1991；Immunol.，83，262-267，1994；Proc. Natl. Acad. Sci，93，3967-3971，1997；J. Immunol.，147，1530-1536，1991；Immunol. Today，12，404-410，1991）。
特許文献１には、（ｉ）式：
【０００３】
【化１】
2008004673.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０００５】
【化２】
2008004673.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲ1とＲ0は一緒になって結合手を形成し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【０００７】
【化３】
2008004673.tif 000005
【０００８】
で表される基は、式：
【０００９】
【化４】
2008004673.tif 000006
【００１０】
で表される基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、および
（ii）式：
【００１１】
【化５】
2008004673.tif 000007
【００１２】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００１３】
【化６】
2008004673.tif 000008
【００１４】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を形成し、
Ａｒaは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００１５】
【化７】
2008004673.tif 000009
【００１６】
で表される基は、式：
【００１７】
【化８】
2008004673.tif 000010
【００１８】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプロドラッグが、
また、特許文献２には、式：
【００１９】
【化９】
2008004673.tif 000011
【００２０】
［式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００２１】
【化１０】
2008004673.tif 000012
【００２２】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2（式中、Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００２３】
【化１１】
2008004673.tif 000013
【００２４】
で表される基は式：
【００２５】
【化１２】
2008004673.tif 000014
【００２６】
で表される基を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｎは１乃至３の整数を示し、
ｍとｎの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが、それぞれ記載されている。
特許文献３には、上記の化合物がＴＬＲシグナル阻害剤、重症セプシスの予防・治療剤として有用であることが記載されている。
【特許文献１】国際出願公開第９９／４６２４２号パンフレット
【特許文献２】国際出願公開第０１／１０８２６号パンフレット
【特許文献３】国際出願公開第０３／８４５２７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
上記の一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する化合物は、例えば、液体製剤（例えば、注射剤）として用いる場合、水に対する溶解性が必ずしも十分でなく、水溶性の改善が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物およびその塩が、優れた水溶性を示すことを見出し、さらなる研究により本発明を完成させた。【００２９】
すなわち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）：【００３０】
【化１３】
2008004673.tif 000015
【００３１】
［式中、
Ｘ１は、メチレン基または酸素原子を；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を；
環Ａは、１または２個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を；
Ｘ２は、結合手、−ＣＨＲｘ−Ｏ−（式中、Ｒｘは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）、または式：【００３２】
【化１４】
2008004673.tif 000016
【００３３】
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す。）で表される基を；
Ｘ３は、結合手、−Ｏ−または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す）を；
Ｘ４は、置換基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基を；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、または−ＮＨＲ４基（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す）を示す。
あるいは、Ｒ３またはＲ４は、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。］で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称することがある）；
［２］  Ｒ１がエチル基である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［３］  環Ａが、式：【００３４】
【化１５】
2008004673.tif 000017
【００３５】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［４］  Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり；
Ｘ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−（式中、Ｒ３aは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３aは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［５］  Ｘ２が、式：【００３６】
【化１６】
2008004673.tif 000018
【００３７】
（式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；
Ｘ３が、結合手である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［６］  Ｘ２およびＸ３が結合手である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［７］  Ｒ２が、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＲ４a基（式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［８］  Ｘ１がメチレン基である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［９］  Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００３８】
【化１７】
2008004673.tif 000019
【００３９】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり；
Ｘ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−（式中、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［１０］  Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００４０】
【化１８】
2008004673.tif 000020
【００４１】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が、式：【００４２】
【化１９】
2008004673.tif 000021
【００４３】
（式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；
Ｘ３が、結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＮＨＲ４a基（式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［１１］  Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００４４】
【化２０】
2008004673.tif 000022
【００４５】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２およびＸ３が結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［１２］  Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００４６】
【化２１】
2008004673.tif 000023
【００４７】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり；
Ｘ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−（式中、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［１３］  Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００４８】
【化２２】
2008004673.tif 000024
【００４９】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が、式：【００５０】
【化２３】
2008004673.tif 000025
【００５１】
（式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；
Ｘ３が、結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＮＨＲ４a基（式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［１４］  Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００５２】
【化２４】
2008004673.tif 000026
【００５３】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２およびＸ３が結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、上記［１］に記載の化合物またはその塩；
［１５］塩がナトリウム塩、カリウム塩および塩酸塩からなる群から選択されるいずれかの塩である上記［７］に記載の化合物。
［１６］  式（ＩＩ）：【００５４】
【化２５】
2008004673.tif 000027
【００５５】
［式中、各記号は上記［１］と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：【００５６】
【化２６】
2008004673.tif 000028
【００５７】
［式中、Ｚはハロゲン原子を、その他の記号は上記［１］と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを縮合させることを特徴とする、上記［１］記載の化合物またはその塩の製造方法；
［１７］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物；
［１８］  心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である、上記［１７］記載の医薬組成物；
［１９］  臓器障害または重症セプシスの予防・治療剤である、上記［１７］記載の医薬組成物；
［２０］  臓器が、中神経系、循環器系、骨・関節系または消化器系の臓器である、上記［１９］記載の医薬組成物；
［２１］  哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療法；
［２２］  哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、臓器障害または重症セプシスの予防・治療法；
［２３］  心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［２４］  臓器障害または重症セプシスの予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
などに関する。【００５８】
本発明の化合物（Ｉ）は、水に対する溶解性が高く、従来の一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する化合物と比べて、容易に液体製剤（例えば、注射剤）化することができる。【００５９】
以下、本明細書中で用いられる各用語について説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など）を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基など）を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基など）を意味する。【００６０】
以下、式（Ｉ）における各記号について説明する。
Ｘ１は、メチレン基または酸素原子を示す。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。
環Ａは、１または２個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を示す。【００６１】
Ｘ２は、結合手、−ＣＨＲｘ−Ｏ−（式中、Ｒｘは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）、または式：【００６２】
【化２７】
2008004673.tif 000029
【００６３】
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。【００６４】
Ｘ３は、結合手、−Ｏ−または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、または−ＮＨＲ４基（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す）を示す。【００６５】
Ｒ３またはＲ４で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが用いられる。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）が好ましく、とりわけ、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）が好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）が好ましく、とりわけ、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）が好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）が好ましく、とりわけ、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）が好ましい。
該アルキニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）が好ましく、とりわけ、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）が好ましい。【００６６】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、以下が用いられる：
（１）複素環基；
（２）オキソ基；
（３）水酸基；
（４）Ｃ1-6アルコキシ基；
（５）Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基；
（６）Ｃ6-10アリールオキシ基；
（７）Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基；
（８）複素環オキシ基；
（９）Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）；
（10）Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）；
（11）Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）；
（12）Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）；
（13）複素環チオ基；
（14）複素環スルフィニル基；
（15）複素環スルホニル基；
（16）ニトロ基；
（17）ハロゲン原子；
（18）シアノ基；
（19）カルボキシル基；
（20）Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基；
（21）Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基；
（22）Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基；
（23）Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基；
（24）複素環オキシカルボニル基；
（25）Ｃ6-10アリール−カルボニル基；
（26）Ｃ1-6アルカノイル基；
（27）Ｃ3-5アルケノイル基；
（28）Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基；
（29）Ｃ2-6アルカノイルオキシ基；
（30）Ｃ3-5アルケノイルオキシ基；
（31）置換基を有していてもよいカルバモイル基；
（32）置換基を有していてもよいチオカルバモイル基；
（33）置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基；
（34）Ｃ1-6アルカノイルアミノ基；
（35）Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基；
（36）Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基；
（37）Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基；
（38）Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基；
（39）Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基；
（40）Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基；
（41）Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基；
（42）Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基；
（43）置換基を有していてもよいウレイド基；ならびに
（44）置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。【００６７】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが用いられる。
「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが用いられる。
「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが用いられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが用いられる。
「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが用いられる。
「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが用いられる。
「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが用いられる。
「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）カルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが用いられる。
「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが用いられる。
「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが用いられる。
「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。【００６８】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも、５または６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。【００６９】
Ｘ４は、置換基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す。
Ｘ４で表される「置換基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」の「２価の脂肪族炭化水素基」としては、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレンなどが用いられる。好ましくは、炭素数１ないし２０、より好ましくは１ないし６の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは、以下：
（１）  Ｃ１−２０アルキレン（好ましくはＣ１−６アルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−など）；
（２）  Ｃ２−２０アルケニレン（好ましくはＣ２−６アルケニレン、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）；ならびに
（３）  Ｃ２−２０アルキニレン（好ましくはＣ２−６アルキニレン、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−など）；
であり、なかでも、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンが好ましい。
該「２価の脂肪族炭化水素基」は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、前述の「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示された置換基が挙げられる。
これらの置換基は該「２価の脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。【００７０】
Ｘ３で表される「−ＮＲ３−」のＲ３は、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。ここで、Ｒ３は、Ｘ４で表される「置換基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」の「２価の脂肪族炭化水素基」中の結合可能な任意の位置に結合し、Ｒ３が隣接する窒素原子と共に該環構造を形成する。
Ｒ３がＸ４と結合して形成する「置換基を有していてもよい５〜８員環」の「５〜８員環」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の５ないし８員（好ましくは５または６員、より好ましくは５員）含窒素複素環が挙げられる。具体的には、【００７１】
【化２８】
2008004673.tif 000030
【００７２】
が挙げられる。
該「５〜８員環」が有していてもよい置換基としては、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」において「脂肪族炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。これらの置換基は「５〜８員環」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。【００７３】
Ｒ２で表される「−ＮＨＲ４基」のＲ４は、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。ここで、Ｒ４は、Ｘ４で表される「置換基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」の「２価の脂肪族炭化水素基」中の結合可能な任意の位置に結合し、Ｒ４が隣接する窒素原子と共に該環構造を形成する。
Ｒ４がＸ４と結合して形成する「置換基を有していてもよい５〜８員環」の「５〜８員環」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の５ないし８員（好ましくは５または６員）含窒素複素環が挙げられる。具体的には、【００７４】
【化２９】
2008004673.tif 000031
【００７５】
が挙げられる。
該「５〜８員環」が有していてもよい置換基としては、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」において「脂肪族炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。これらの置換基は「５〜８員環」の置換可能な部位（但し、窒素原子を除く）に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。【００７６】
Ｘ１は、好ましくは、メチレン基である。
Ｒ１で表される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくはエチル基である。
環Ａで表される「１または２個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよいフェニル基」は、好ましくは、式：【００７７】
【化３０】
2008004673.tif 000032
【００７８】
で表される基であり、式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。より好ましくは、上記式において、ＲＹは塩素原子であり、ＲＺはフッ素原子である。【００７９】
Ｘ２が「−ＣＨＲｘ−Ｏ−」である場合、Ｒｘは、好ましくは、水素原子である（即ち、Ｘ２は、好ましくは「−ＣＨ２−Ｏ−」である）。
Ｘ２が式：【００８０】
【化３１】
2008004673.tif 000033
【００８１】
で表される基（式中、各記号は前記と同意義を示す）である場合、上記式で表される基は、好ましくは下記式：【００８２】
【化３２】
2008004673.tif 000034
【００８３】
で表される基である（式中、各記号は前記と同意義を示す）。より好ましくは、上記式において、ＲａａおよびＲｂａはメチル基である。【００８４】
Ｘ３が「−ＮＲ３−」である場合、Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、好ましくは「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」である。ここで、該「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基としては、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」において「脂肪族炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。これらの置換基は該「Ｃ１−６アルキル基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。【００８５】
Ｘ４で表される「置換基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」は、好ましくはＣ１−２０アルキレンであり、より好ましくはＣ１−６アルキレン［例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−など］である。【００８６】
Ｒ２が「−ＮＨＲ４」である場合、Ｒ４で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、好ましくは「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」である。ここで、該「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基としては、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」において「脂肪族炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものが用いられる。【００８７】
Ｘ２とＸ３は、好ましくは、以下の（ａ）〜（ｃ）いずれかの組合せである。
（ａ）  Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり、かつＸ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−である。
式中、Ｒ３aは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。Ｒ３aがＸ４と結合して形成する「置換基を有していてもよい５〜８員環」としては、前述のＲ３がＸ４と結合して形成する「置換基を有していてもよい５〜８員環」と同様のものが挙げられる。より好ましくは、Ｘ３が−Ｏ−の場合、Ｘ４は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり；
Ｘ３が−ＮＲ３a−の場合、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５員環を形成する。
（ｂ）  Ｘ２が、式：【００８８】
【化３３】
2008004673.tif 000035
【００８９】
で表される基であり、かつＸ３が、結合手である。式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。
（ｃ）  Ｘ２およびＸ３が結合手である。【００９０】
Ｒ２は、好ましくは−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＲ４a基である。式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。Ｒ４aがＸ４と結合して形成する「置換基を有していてもよい５〜８員環」としては、前述のＲ４がＸ４と結合して形成する「置換基を有していてもよい５〜８員環」と同様のものが挙げられる。【００９１】
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物（Ａ）〜（Ｃ）が挙げられ、化合物（Ａ）および（Ｃ）が好ましい：
（化合物Ａ）
式（Ｉ）において、
Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００９２】
【化３４】
2008004673.tif 000036
【００９３】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり；
Ｘ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−（式中、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり
[より好ましくは、Ｘ３が−Ｏ−の場合、Ｘ４は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり；
Ｘ３が−ＮＲ３a−の場合、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５員環を形成する。]；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、化合物。
（化合物Ｂ）
式（Ｉ）において、
Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００９４】
【化３５】
2008004673.tif 000037
【００９５】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が、式：【００９６】
【化３６】
2008004673.tif 000038
【００９７】
（式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；
Ｘ３が、結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＮＨＲ４a基（式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、化合物。
（化合物Ｃ）
式（Ｉ）において：
Ｘ１がメチレン基であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【００９８】
【化３７】
2008004673.tif 000039
【００９９】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２およびＸ３が結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、化合物。
また、上記の化合物（Ａ）または（Ｃ）において、ＲＹ＝ＣｌおよびＲＺ＝Ｆである場合がより好ましく、ＲＹ＝ＣｌおよびＲＺ＝Ｆであり、かつ、Ｘ１を含むシクロヘキセン環上のスルホンアミド基の置換位置（シクロヘキセン環の６位）における立体配置がＲ配置である場合が、さらに好ましい。【０１００】
その他、式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物（Ｄ）〜（Ｆ）を使用することもできる：
（化合物Ｄ）
式（Ｉ）において、
Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【０１０１】
【化３８】
2008004673.tif 000040
【０１０２】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が−ＣＨ２−Ｏ−基であり；
Ｘ３が−Ｏ−または−ＮＲ３a−（式中、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり
[より好ましくは、Ｘ３が−Ｏ−の場合、Ｘ４は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であり；
Ｘ３が−ＮＲ３a−の場合、Ｒ３aは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ３ａは、Ｘ４と結合して、置換基を有していてもよい５員環を形成する。]；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、化合物。
（化合物Ｅ）
式（Ｉ）において、
Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【０１０３】
【化３９】
2008004673.tif 000041
【０１０４】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２が、式：【０１０５】
【化４０】
2008004673.tif 000042
【０１０６】
（式中、ＲａａおよびＲｂａは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；
Ｘ３が、結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＮＨＲ４a基（式中、Ｒ４aは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。あるいは、Ｒ４aはＸ４と結合して、置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。）である、化合物。
（化合物Ｆ）
式（Ｉ）において：
Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｒ１がエチル基であり；
環Ａが、式：【０１０７】
【化４１】
2008004673.tif 000043
【０１０８】
（式中、ＲＹおよびＲＺは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基であり；
Ｘ２およびＸ３が結合手であり；
Ｘ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ２が、−ＣＯＯＨである、化合物。【０１０９】
上記の化合物（Ｄ）〜（Ｆ）の場合には、ＲＹ＝ＣｌおよびＲＺ＝Ｆである場合、または、ＲＹ＝ＦおよびＲＺ＝Ｆである場合が好ましく、これらに加えて、Ｘ１を含むシクロヘキセン環上のスルホンアミド基の置換位置（シクロヘキセン環の６位）における立体配置がＲ配置またはＳ配置の光学活性体である場合が、より好ましい。【０１１０】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１１１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含される。特に式（１）で表される化合物にはＸ１が含まれるシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれらの光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含される。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩において光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含される。【０１１２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えば以下に詳述する製造法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の製造法において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC.）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。【０１１３】
［製造法］
式（Ｉ）：【０１１４】
【化４２】
2008004673.tif 000044
【０１１５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩［化合物（Ｉ）］は、例えば、式（II）：【０１１６】
【化４３】
2008004673.tif 000045
【０１１７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩［以下、化合物（II）と略記する］と、式（III）：【０１１８】
【化４４】
2008004673.tif 000046
【０１１９】
［式中、Ｚはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩［以下、化合物（III）と略記する］とを縮合させることによって製造できる。
上記製造方法は、例えば、塩基の存在下、化合物（II）と化合物（III）とを反応させることにより行われる。具体的には、例えば、化合物（II）と化合物（III）との混合溶液に塩基を加え、撹拌する。
上記製造方法の反応は一般に溶媒中で行われ、上記反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール、ジメチルエーテル等）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等）、炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等の他、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。これらの溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できる量であれば特に限定はない。該溶媒は化合物(II)またはその塩に対して、通常２〜１００倍重量用いられる。
上記製造方法の塩基としては、例えば、Ｃ1-6アルキルリチウム類またはＣ6-10アリールリチウム類（例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等）、Ｃ2-6リチウムアルキルアミド類（例えば、リチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド等）、金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム等）、Ｃ1-6アルカリ金属アルコキシド類（例えば、リチウムエトキシド、リチウム−tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等）、アルカリ金属アミド類（例えば、リチウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムアミド等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等）等の無機塩基；トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類等の有機塩基が挙げられる。当該塩基の使用量は、化合物(II)またはその塩１モルに対して、下限は通常０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは１モル以上であり、上限は通常１０モル以下、好ましくは５モル以下である。
上記製造方法においては、化合物（III）は、化合物（II）またはその塩１モルに対して、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルを用いることができる。
上記製造方法の反応は、通常約−８０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし６０℃で行い、化合物（II）、（III）および溶媒の種類や反応温度等により異なるが、通常１分〜７２時間、好ましくは１５分〜２４時間で終了する。
上記製造法の原料化合物である式（II）の化合物の中でＸ１がメチレン基である化合物は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。また式（II）の中でＸ１が酸素原子である化合物は、ＷＯ０１／１０８２６に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
ここで、化合物（II）としては、６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチルが好ましく、（６Ｒ）−６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチルがより好ましい。
その他、化合物（II）として、３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］-３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルまたは３−［（２,４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］-３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル、それらの３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン環の６位におけるＲ体またはＳ体のいずれかを使用することもできる。
上記製造法の原料化合物である、式（III）の化合物は、自体公知の方法（例えば、J. Med. Chem., 37, 4423-4429, 1994; Cancer Research, 37, 619-624, 1977）に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。【０１２０】
このようにして得られた化合物において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）などが挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
上記製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。【０１２１】
また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を生成させるジアステレオマー塩法や、光学活性なホスト分子（例、1,6-ビス（2-クロロフェニル）-1,6-ジフェニルヘキサ-2,4-ジイン−１，６−ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段によって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。【０１２２】
化合物（Ｉ）は水和物であっても無水和物であってもよい。
また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。【０１２３】
本発明の化合物（Ｉ）は、低毒性で、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、例えば、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対する、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制剤、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制剤として有用であり得る。
本発明の化合物（Ｉ）はまた、生体に対する安全性が高く、医薬（例えば、一酸化窒素（ＮＯ）産生および／または炎症性サイトカイン産生が関与する各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に用いられ得る。
具体的には、化合物（Ｉ）は、哺乳動物における、セプシス、特に重症セプシスの予防または治療剤として有用であり得る。ここで、重症セプシスとは、感染による全身性炎症反応症候群のうち重症度の高いものであり、例えば、体温：３８℃以上または３６℃未満、心拍数：９０回／分以上、呼吸数：２０回／分以上、白血球数：１万２千／ｍｍ３以上または４千／ｍｍ３未満のうち２項目以上を満たし、かつ、低血圧（収縮期血圧が９０ｍｍＨｇ以下）、意識が朦朧とする、意味不明の言動がある、１時間あたりの尿が０.５ｍＬ／ｋｇ未満、あるいは血小板が８万／ｍｍ３未満等の病態を示し、典型的には、臓器不全、低灌流や低血圧等の症状を伴うものをいう。【０１２４】
化合物（Ｉ）はまた、哺乳動物の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用などの予防・治療剤として使用することができる。また、化合物（Ｉ）は、上記の疾患を併発する重症セプシス患者の治療剤としても有用であり得る。【０１２５】
化合物（Ｉ）は他の薬物と併用して使用することができる。そのような併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、精神分裂病治療薬、抗腫瘍薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿・尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬などが好ましい。【０１２６】
具体的には、併用薬物として以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン〕）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。【０１２７】
（６）抗血小板薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼインなど。
（１２−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１３）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（１４）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。【０１２８】
（１５）高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど)、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチラミンなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、プロブコール及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、CETP阻害薬、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.  Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibeなど）、MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、SCAPリガンド、FXRリガンドなど。
（１６）動脈硬化症治療薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibeなど）、apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、15-リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、ABCA1活性化薬、LXRリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬、パラオキソナーゼ活性加薬、エストロジェン受容体作動薬など。
（１７）HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬など。
（１８）不安定プラーク安定化薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬、リピド・リッチ・プラーク退縮剤など。
（１９）心筋保護薬
心臓ＡＴＰ−Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。
（２０）甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）など。
（２１）ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）など。
（２２）慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕、降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、Ｃa 拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、ＡＩＩ拮抗薬（カンデサルタン）〕など。
（２３）利尿薬
サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）。【０１２９】
（２４）高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブトララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
(iii)ACE阻害薬
アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
(iv)AII拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど。
(v)利尿薬
例えば前述の利尿薬など。
（２５）心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。
（２６）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２７）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２８）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（２９）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（３０）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。
（３１）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、
(iv)カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。
（３２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３３）糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタットなど）など。【０１３０】
（３４）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（３５）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（３６）アルツハイマー病治療薬
(i)ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ＴＡＫ−１４７等のコリンエステラーゼ阻害剤、
(ii)イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。
（３７）抗パーキンソン薬
Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミドなど。
（３８）筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リルゾール、メカセルミン、ガバペンチンなど。
（３９）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（４０）精神分裂病治療薬
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドンなど。
（４１）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープリン、酢酸ブセレリンなど。
（４２）ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ1、ビタミンＡ2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4およびＤ5
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ1、Ｋ2、Ｋ3およびＫ4
(v)葉酸（ビタミンＭ）
(vi)ビタミンＢ類：ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12
(vii)ビオチン（ビタミンＨ）など。
（４３）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体など。【０１３１】
（４４）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（４５）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（４６）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（４７）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（４８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（４９）抗セプシス薬
ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ  インクリージング  プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＣＤ１４抗体、CytoFab、アルカリフォスファターゼ（LPS不活性化剤）等のペプチド性化合物、JTE-607、E-5531、E-5564、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、等の非ペプチド性化合物など。
（５０）制吐剤
フェノリアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニストなど。
（５１）メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、アスコルビン酸など。
（５２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。【０１３２】
化合物（Ｉ）と他の薬物とを併用した場合、次のような効果を有する。
（１）化合物（Ｉ）や併用薬物を単独投与した場合よりも、これらの投与量を軽減することができる。
（２）上記したセプシス、特に重症セプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染性疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。
併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１３３】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤（以下、本発明の併用剤ともいう）の投与、（２）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０１３４】
本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。【０１３５】
また、化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
化合物（Ｉ）をヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）、非経口投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など））などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。製剤中の化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与剤においては約１０乃至約９５重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約０.００１乃至約９５重量％が好ましい。【０１３６】
例えば注射剤は、化合物（Ｉ）を可溶化剤（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
なお、本発明の化合物（Ｉ）は水溶性であるので、化合物（Ｉ）のみでも注射剤とすることが可能であるが、化合物（Ｉ）と可溶化剤とを組み合わせることにより、さらに高濃度の化合物（Ｉ）を含む注射剤を調製することができる。
経口投与製剤は、化合物（Ｉ）に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。
化合物（Ｉ）は、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、化合物（Ｉ）をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。
また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたり化合物（Ｉ）を通常約０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、用いることもできる。
化合物（Ｉ）は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、中級脂肪酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。【０１３７】
化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、重症セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物（Ｉ）として１日約０.０１乃至約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１乃至約１００mg／kg、より好ましくは約０．１乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１乃至約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５乃至約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、重症セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物（Ｉ）および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。【０１３８】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物（Ｉ）を投与してもよいし、化合物（Ｉ）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ）を先に投与する場合、化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０１３９】
化合物（Ｉ）はまた、TLR（Toll-like receptor）シグナルを抑制することにより、NO及び/またはサイトカインの産生を抑制する作用を有することから、ＴＬＲシグナル阻害剤としても有用であり得る。ここで、「ＴＬＲシグナル」とは、任意のToll-like receptorが微生物の菌体成分などを認識して生体防御反応を誘導するためのシグナル伝達をいい、例えば、公知のＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０を介したシグナル伝達が挙げられる。化合物（Ｉ）は、特に、ＴＬＲ４シグナル阻害剤として有用であり得る。
化合物（Ｉ）はまた、ＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患、例えば、臓器障害等の予防または治療に有用であり得る。ここでいう臓器とは、中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨・関節系、消化器系または腎・尿路系の各種臓器をいう。
具体的には、化合物（Ｉ）は、ＴＬＲシグナルの変化に起因する、
（１）中枢神経系疾患〔(i)神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、(ii)脳循環器障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、(iii)記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）など〕、特にアルツハイマー病、
（２）循環器系疾患〔(i)急性心筋梗塞，不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、(ii)末梢動脈閉塞症、(iii)冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ），アテレクトミー（DCA），ステント留置等）後の再狭搾、(iv)冠動脈バイパス手術後の再狭窄、(v)その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術，アテレクトミー，ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、(vi)心筋梗塞，狭心症等の虚血性心疾患、(vii)間歇性跛行、(viii)脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、(ix)ラクネ梗塞、(x)脳血管性痴呆、(xi)動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症など）およびこれらに起因する疾患（例えば、心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害など）、（xii）心不全、（xiii）不整脈、(xiv)動脈硬化巣の進展、(xv)血栓形成、（xvi）低血圧症、（xvii）ショック、（xviii）ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）〕、特に動脈硬化症、
（３）呼吸器系疾患〔呼吸窮迫症候群、呼吸不全、肺気腫、肺炎、気管支炎、細気管支炎など〕、
（４）骨・関節系疾患〔慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、骨軟化症、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症など〕、特に慢性関節リウマチ、
（５）消化器・肝胆膵系疾患〔潰瘍性大腸炎、胃炎、消化性潰瘍、肝硬変、肝不全、肝炎、胆嚢炎、膵炎など〕、特に潰瘍性大腸炎、
（６）腎・尿路系疾患〔腎炎、腎不全、膀胱炎など〕
またはこれらが組み合わさった疾患（多臓器不全など）などの予防・治療に有用である。また、本発明の化合物（Ｉ）を含有してなるＴＬＲシグナル阻害剤は、ＴＬＲシグナルの変化に起因する感染症、特に臓器障害を伴うセプシス（重症セプシス）の予防・治療にも有用である。
化合物（Ｉ）は、前述の重症セプシス治療剤などと同様の方法により、ＴＬＲシグナル阻害剤またはそれを含有するＴＬＲシグナルの変化に起因する疾患の予防・治療剤として、製剤化することができ、前述の重症セプシス治療剤などと同様の投与経路や投与量で哺乳動物に投与することができる。
【実施例】
【０１４０】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下で行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）またはＶＡＲＩＡＮ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）型にて測定し、δ値をｐｐｍで表した。
参考例および実施例で用いる略号は、以下の意義を有する。
ｓ      ：シングレット
ｂｒ    ：ブロード（幅広い）
ｄ      ：ダブレット
ｔ      ：トリプレット
ｑ      ：クワルテット
ｄｄ    ：ダブルダブレット
ｍ      ：マルチプレット
Ｊ      ：カップリング定数
Ｈｚ    ：ヘルツ
Ｍｅ    ：メチル基
Ｅｔ    ：エチル基
Ｂｎ    ：ベンジル基
Ａｃ    ：アセチル基
Ｔｓ    ：ｐ−トルエンスルホニル基
Ｂｏｃ  ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｐｙ    ：ピリジン
ＤＭＦ  ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン【０１４１】
参考例１
炭酸  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル  クロロメチル【０１４２】
【化４５】
2008004673.tif 000047
【０１４３】
Ｌ−メントール（２ｇ）及びピリジン（１．１４ｍＬ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液にクロロギ酸クロロメチルのジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を−１０℃で滴下後、室温で２４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/２０)で精製し、表題化合物（２．６４ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 0.78−2.16 (18H, m), 4.54−4.67 (1H, m), 5.73 (2H, dd, J = 8.8 Hz, 6.2 Hz).【０１４４】
参考例２
炭酸  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル  ヨードメチル【０１４５】
【化４６】
2008004673.tif 000048
【０１４６】
参考例１で得た炭酸  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル  クロロメチル（１ｇ）及びヨウ化ナトリウム（２．４１ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（１．３３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 0.78−1.17 (12H, m), 1.35−2.12 (6H, m), 4.53−4.66 (1H, m), 5.95 (2H, s).【０１４７】
参考例３
２−ベンジル １−(クロロメチル) (２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート【０１４８】
【化４７】
2008004673.tif 000049
【０１４９】
Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（７５７ｍｇ）及び塩化メチレン（７．５ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下トリエチルアミン（８７３μＬ）、クロロギ酸クロロメチル（２７９μＬ）の塩化メチレン溶液（２．５ｍＬ）を滴下し、窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。反応液をグラスフィルターで濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、表題化合物（９３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)：δ 1.87−2.33 (4H, m), 3.46−3.72 (2H, m), 4.37−4.51 (1H, m), 5.10−5.25 (2H, m), 5.52 (0.5H, d, J = 6.1 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 6.1, 0.8 Hz), 5.89 (0.5H, d, J = 6.1 Hz), 7.36 (5H, m).【０１５０】
参考例４
２−ベンジル １−(クロロメチル) (２Ｒ)−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート【０１５１】
【化４８】
2008004673.tif 000050
【０１５２】
Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１．９６ｇ）及び塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２．２６ｍＬ）、クロロギ酸クロロメチル（７２１μＬ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。反応液をグラスフィルターで濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、表題化合物（２．４６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)：δ 1.88−2.38 (4H, m), 3.47−3.72 (2H, m), 4.37−4.51 (1H, m), 5.10−5.30 (2H, m), 5.52 (0.5H, d, J = 6.0 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 6.0, 1.2 Hz), 5.89 (0.5H, d, J = 6.0 Hz), 7.46 (5H, br s).【０１５３】
参考例５
クロロメチル ４−[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]ピペリジン−１−カルボキシラート【０１５４】
【化４９】
2008004673.tif 000051
【０１５５】
ベンジル ピペリジン−４−イルアセタート塩酸塩（１．０３ｇ）及びジエチルエーテル（１０．８ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下ピリジン（６４９μＬ）、クロロギ酸クロロメチル（３７４μＬ）のジエチルエーテル溶液（１０．８ｍＬ）を４０分間かけて滴下し、窒素雰囲気下１．５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（４１２ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)： δ 1.06−1.33 (2H, m), 1.74 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 1.94−2.06 (1H, m), 2.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.75−2.91 (2H, m), 4.05−4.23 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.78 (2H, s), 7.35 (5H, s).【０１５６】
参考例６
ベンジル Ｎ−[(クロロメトキシ)カルボニル]グリシナート【０１５７】
【化５０】
2008004673.tif 000052
【０１５８】
グリシンベンジルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．６６ｇ）及びジエチルエーテル（１３ｍＬ）の混合液に、氷冷下ピリジン（８３６μＬ）、クロロギ酸クロロメチル（４８１μＬ）のジエチルエーテル溶液（１３ｍＬ）を４５分間かけて滴下し、窒素雰囲気下２．５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．０８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)： δ 4.06 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H, s), 5.46 (1H, br s), 5.75 (2H, s), 7.36 (5H, s).【０１５９】
参考例７
Ｎ−[(クロロメトキシ)カルボニル]−Ｄ−ロイシナート【０１６０】
【化５１】
2008004673.tif 000053
【０１６１】
Ｄ−ロイシンベンジルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩（２．２０ｇ）及びジエチルエーテル（１８ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下ピリジン（９５０μＬ）、クロロギ酸クロロメチル（５４７μＬ）のジエチルエーテル溶液（１８ｍＬ）を４０分間かけて滴下し、窒素雰囲気下５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．５７ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)：δ 0.92 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.94 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.50−1.71 (3H, m), 4.40−4.51 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.74 (2H, q, J= 6.2 Hz), 7.32−7.42 (5H, m).【０１６２】
参考例８
６−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[({[( １Ｒ，２Ｓ，５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]メチル}アミノ)スルホニル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１６３】
【化５２】
2008004673.tif 000054
【０１６４】
参考例２で得た炭酸  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル  ヨードメチル（５６４ｍｇ）及び炭酸カリウム（３８２ｍｇ）を６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/２０)で精製し、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（４３２ｍｇ）を白色粉末晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.85−2.43 (24H, m), 3.98−4.11 (2H, m), 4.20−4.40 (1H, m), 4.40−4.80 (1H, m), 5.40−5.80 (2H, m), 7.18 (1H, brs), 7.28−7.36 (1H, m), 7.56−7.66 (2H, m).【０１６５】
参考例９
６−{[[(アセチルオキシ)メチル](２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１６６】
【化５３】
2008004673.tif 000055
【０１６７】
６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にブロモメチルアセタート（１０１ｍｇ）及び炭酸カリウム（１５２ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル７ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/５)で精製し、表題化合物（２２５ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.19−1.30 (3H, m), 1.58−1.84 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.15−2.49 (4H, m), 4.07−4.17 (2H, m), 4.58 (1H, br s), 5.40−5.80 (2H, m), 7.00−7.09 (1H, m), 7.22−7.27 (2H, m), 7.63 (1H, br s).
元素分析値： Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ６ＳＣｌＦとして
計算値(%): Ｃ，４９．８３; Ｈ, ４．８８; Ｎ, ３．２３.
実測値(%): Ｃ, ４９．７５; Ｈ, ４．８８; Ｎ, ３．１１.【０１６８】
参考例１０
６−{[[(アセチルオキシ)アセチル](２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１６９】
【化５４】
2008004673.tif 000056
【０１７０】
６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（２．０ｇ）及びトリエチルアミン（１．０７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にアセトキシアセチルクロリド（０．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下で３０分、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/２)で精製し、表題化合物（２．２８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.28, 1.35 (3H, t×2, J = 7 Hz), 1.72−2.96 (9H, m), 4.17−4.58 (4H, m), 4.96, 5.27 (1H, br), 7.02−7.18 (1H, m), 7.28−7.87 (3H, m).【０１７１】
参考例１１
６−{[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)(グリコロイル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１７２】
【化５５】
2008004673.tif 000057
【０１７３】
参考例１０で得た６−{[[(アセチルオキシ)アセチル](２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（６．７０ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Ａ（ＭＳ-４Ａ：０．２ｇ）、濃硫酸（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で１．２時間攪拌した。溶液を約２０ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。氷水（６０ｍＬ）、５％重曹水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル６０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/２)で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（４．１４ｇ）を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.31, 1.33 (3H, t×2, J = 7 Hz), 1.75−2.99 (7H, m), 3.71−3.94 (2H, m), 4.18−4.34 (2H, m), 4.88, 5.34 (1H, br), 7.01−7.19 (1H, m), 7.27−7.93 (3H, m).
元素分析値： C１７H１９ClF NO６Sとして
計算値(%): C, ４８．６３; H, ４．５６; N, ３．３４.
実測値(%): C, ４８．６７; H, ４．３９; N, ３．０９.【０１７４】
参考例１２
６−{[(クロロアセチル)(２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１７５】
【化５６】
2008004673.tif 000058
【０１７６】
６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（３．０ｇ）及びトリエチルアミン（１．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液にクロロアセチルクロリド（０．８０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下で３０分、室温で２時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）及びクロロアセチルクロリド（０．０８ｍＬ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/３)で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（２．７０ｇ）を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.33, 1.35 (3H, t×2, J = 7 Hz), 1.75−3.01 (6H, m), 3.92−3.98 (2H, m), 4.18−4.36 (2H, m), 4.94, 5.32(1H, br), 7.05−7.21 (1H, m), 7.28−7.94 (3H, m).
元素分析値： C１７H１８Cl２F NO５Sとして
計算値(%): C, ４６．５９; H, ４．１４; N, ３．２０.
実測値(%): C, ４６．６１; H, ４．１３; N, ３．１０.【０１７７】
参考例１３
６−（{(２−クロロ−４−フルオロフェニル)[４−オキソ−４−(２−オキソ−２−フェニルエトキシ)ブタノイル]アミノ}スルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１７８】
【化５７】
2008004673.tif 000059
【０１７９】
４−オキソ−４−(２−オキソ−２−フェニルエトキシ)ブタン酸（３５４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）の混液にオギザリルクロリド（１７５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を３回繰り返し、４−オキソ−４−(２−オキソ−２−フェニルエトキシ)ブタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（３６２ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で３０分、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/３)で精製し、表題化合物（３９０ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.32 (3H, J = 7 Hz), 1.72−2.99 (10H, m), 4.16−4.32 (2H, m), 5.14−5.46 (3H, m), 7.03−7.77 (7H, m), 7.89−7.93 (2H, m).【０１８０】
参考例１４
６−{[[４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタノイル] (２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１８１】
【化５８】
2008004673.tif 000060
【０１８２】
４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸（１．６６ｇ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）の混液にオギザリルクロリド（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を３回繰り返し、４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（１．４５ｇ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で１５分、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/３)で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（１．７８ｇ）を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.34 (3H, J = 7 Hz), 1.70−2.98 (10H, m), 4.17−4.35 (2H, m), 5.12−5.36 (3H, m), 7.01−7.16 (1H, m), 7.26−7.73 (8H, m).
元素分析値： C２６H２７ClF NO７Sとして
計算値(%): C, ５６．５７; H, ４．９３; N, ２．５４.
実測値(%): C, ５６．５５; H, ４．８７; N, ２．４８.【０１８３】
実施例１
６−{[({[４−(ベンジルオキシ)−４−オキソブトキシ]カルボニル}オキシ)メチル](２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル}シクロヘキサ−１−エン−1−カルボン酸エチル【０１８４】
【化５９】
2008004673.tif 000061
【０１８５】
６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に４−{[(ヨードメトキシ)カルボニル]オキシ}ブタン酸ベンジル（６９０ｍｇ）及び炭酸カリウム（４２０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/５→１/４）で精製し、表題化合物（５７０ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)：δ 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60−2.46 (10H, m), 3.98−4.10 (4H, m), 4.50−4.80 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.40−5.80 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.26−7.35 (6H, m), 7.61−7.67 (2H, m).【０１８６】
実施例２
４−({[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}オキシ)ブタン酸【０１８７】
【化６０】
2008004673.tif 000062
【０１８８】
実施例１で得た６−{[({[４−(ベンジルオキシ)−４−オキソブトキシ]カルボニル}オキシ)メチル](２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（２５２ｍｇ）をメタノール(４ｍＬ)に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、室温で１時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１６ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/７→塩化メチレン/エタノール ２０/１)で精製し、表題化合物（１１６ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.00−1.30 (3H, m), 1.60−2.50 (10H, m), 4.07−4.19 (4H, m), 4.20−4.80 (1H, m), 5.40−6.00 (2H, m), 7.00−7.10 (1H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.50−7.80 (1H, m).【０１８９】
実施例３
４−({[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２-(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}オキシ)ブタン酸ナトリウム【０１９０】
【化６１】
2008004673.tif 000063
【０１９１】
実施例２で得た４−({[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}オキシ)ブタン酸（１０４ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９９ｍＬ）を氷冷下加えた。溶液を約３ｍＬまで減圧濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、凍結乾燥に付し、表題化合物（９５．４ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)：δ 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42−2.43 (8H, m), 3.38−3.44 (2H, m), 3.89−4.30 (4H, m), 4.50−4.80 (1H, m), 5.40−5.80 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.32−7.46 (1H, m), 7.58−7.68 (2H, m).
元素分析値：C２１H２４NO９SClFNa・H２Oとして
計算値(%)：C, ４４.８８； H, ４.６６； N, ２.４９.
実測値(%)：C, ４４.６９； H, ４.５５； N, ２.６１.【０１９２】
実施例４
６−{[[({[(１Ｓ) −２−(ベンジルオキシ) −１−メチル−２−オキソエトキシ]カルボニル}オキシ)メチル]( ２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０１９３】
【化６２】
2008004673.tif 000064
【０１９４】
６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に(２Ｓ)-２-{[(ヨードメトキシ)カルボニル]オキシ}プロパン酸ベンジル（６０４ｍｇ）及び炭酸カリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/１０→１/５)で精製し、表題化合物（５８７ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)：δ 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz),1.60−2.00 (3H, m), 2.14−2.42 (3H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50−4.80 (1H, m), 5.01 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.16 (2H, s), 5.40−5.80 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.28−7.35 (6H, m), 7.66 (2H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz).【０１９５】
実施例５
(２Ｓ)−２−({[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}オキシ)プロパン酸【０１９６】
【化６３】
2008004673.tif 000065
【０１９７】
実施例４で得た６−{[[({[(１Ｓ)−２−(ベンジルオキシ)−１−メチル−２−オキソエトキシ]カルボニル}オキシ)メチル](２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（３１２ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、室温で３０分間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/３→塩化メチレン/エタノール ２０/１)で精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.14−1.23 (3H, m), 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.60−1.86 (2H, m), 2.05−2.47 (4H, m), 4.07−4.23 (2H, m), 4.50−4.80 (1H, m), 4.97 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.40−6.00 (2H, m), 6.99−7.08 (1H, m), 7.21−7.27 (2H, m), 7.40−7.80 (1H, m), 7.80−8.00 (1H, m).【０１９８】
実施例６
（２Ｓ）−２−({[((２クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}オキシ)プロパン酸ナトリウム【０１９９】
【化６４】
2008004673.tif 000066
【０２００】
実施例５で得た(２Ｓ)−２−({[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}オキシ)プロパン酸（１３５ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）−水（２０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１４．０３ｍｇ）水溶液（２ｍＬ）を氷冷下加え、同温で１０分間攪拌した。溶液を約１０ｍＬまで減圧濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、さらに約２ｍＬまで濃縮した後、凍結乾燥に付し、表題化合物（９５．４ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)：δ 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.60-2.50 (6H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.44 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.49-4.80 (1H, m), 5.20-5.80 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.61-7.79 (2H, m).
元素分析値： C２０H２２NO９SClFNa・２．０H２Oとして
計算値(%)：C, ４２.４５； H, ４.６３； N, ２.３７.
実測値(%)：C, ４２.６６； H, ４.３１； N, ２.３７. 【０２０１】
実施例７
２−ベンジル １−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル] (２Ｓ) −ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート【０２０２】
【化６５】
2008004673.tif 000067
【０２０３】
参考例３で得た２−ベンジル １−(クロロメチル) (２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（５７５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（１．１１ｇ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で３．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、ジエチルエーテルで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、２−ベンジル １−(ヨードメチル) (２Ｓ) −ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（９３４ｍｇ）を得た。本品（５８５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム（３４６ｍｇ）を６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（４５３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（４０９ｍｇ）をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 1.06 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.54−1.98 (6H, m), 2.04−2.49 (4H, m), 3.24−3.54 (2H, m), 4.30 (2H, q, J= 6.6 Hz), 4.20−4.80 (2H, m), 5.11 (2H, br s), 5.33−5.71 (2H, m), 7.14 (1H, br s), 7.22−7.40 (6H, m), 7.58−7.69 (2H, m).【０２０４】
実施例８
１-{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−Ｌ−プロリン【０２０５】
【化６６】
2008004673.tif 000068
【０２０６】
実施例７で得た２−ベンジル １−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル] (２Ｓ) −ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２３０ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２０３ｍｇ）を加え、室温で３時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１４８ｍｇ）をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 0.94−1.11 (3H, m), 1.51−1.98 (6H, m), 1.99−2.46 (4H, m), 3.16−3.47 (2H, m), 3.98−4.12 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J= 5.2, 3.0 Hz), 4.53−4.79 (1H, m), 5.27−5.66 (2H, m), 7.13 (1H, br s), 7.27−7.37 (1H, m), 7.53−7.88 (3H, m).【０２０７】
実施例９
(２Ｓ)−１−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}ピロリジン−２−カルボン酸ナトリウム【０２０８】
【化６７】
2008004673.tif 000069
【０２０９】
実施例８で得た１-{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−Ｌ−プロリン（９９ｍｇ）、エタノール（４ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）の混合液に、氷冷下炭酸ナトリウム（９．８４ｍｇ）水溶液（２ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を残量が約１０ｍＬになるまで減圧下に濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、凍結乾燥に付し、表題化合物（９６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.05−2.41 (10H, m), 3.15−3.35 (2H, m), 3.79−4.13 (3H, m), 4.67−4.90 (1H, m), 5.26−5.58 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.22−7.38 (1H, m), 7.50−7.75 (2H, m).【０２１０】
実施例１０
２−ベンジル １−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル] (２Ｒ) −ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート【０２１１】
【化６８】
2008004673.tif 000070
【０２１２】
参考例４で得た２−ベンジル １−(クロロメチル) (２Ｒ)−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２．３１ｇ）のアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（４．６５ｇ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、ジエチルエーテルで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、２−ベンジル １−(ヨードメチル) (２Ｒ) −ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（２．０６ｇ）を得た。本品（２．０５ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム（１．２１ｇ）を６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（１．５９ｇ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．１５ｇ）をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 0.99−1.09 (3H, m), 1.52−1.96 (6H, m), 2.06−2.46 (4H, m), 3.39−3.51 (2H, m), 3.95−4.08 (2H, m), 4.21−4.27 (1H, m), 4.40−4.77 (1H, m), 5.11 (2H, br s), 5.26−5.48 (2H, m), 7.14 (1H, br s), 7.20−7.34 (6H, m), 7.57−7.65 (2H, m).【０２１３】
実施例１１
１−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−Ｄ−プロリン【０２１４】
【化６９】
2008004673.tif 000071
【０２１５】
実施例１０で得た２−ベンジル １−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル] (２Ｒ)−ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（１．２４ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１．２４ｇ）を加え、室温で４．５時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７５１ｍｇ）をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55−1.70 (2H, m), 1.74−1.98 (4H, m), 2.07−2.42 (4H, m), 3.36−3.46 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20−4.27 (1H, m), 4.65 (1H, br s), 5.29−5.62 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.24−7.35 (1H, m), 7.60−7.70 (2H, m).【０２１６】
実施例１２
（２Ｒ）−1−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}ピロリジン−２−カルボン酸ナトリウム【０２１７】
【化７０】
2008004673.tif 000072
【０２１８】
実施例１１で得た１−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−Ｄ−プロリン（１３０ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合液に、氷冷下炭酸ナトリウム（１２．９ｍｇ）水溶液（２ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を残量が約１０ｍＬになるまで減圧下に濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、凍結乾燥に付し、表題化合物（１２２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 0.85−1.19 (3H, m), 1.55−2.11 (7H, m), 2.11−2.45 (3H, m), 3.14−3.34 (2H, m), 3.76−4.16 (3H, m), 4.66−4.90 (1H, m), 5.23−5.60 (2H, m), 7.10 (1H, br), 7.22−7.36 (1H, m), 7.52−7.77 (2H, m).【０２１９】
実施例１３
((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル ４−[２−(ベンジルオキシ) −２−オキソエチル]ピペリジン−１−カルボキシラート【０２２０】
【化７１】
2008004673.tif 000073
【０２２１】
参考例５で得たクロロメチル ４−[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（７３６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、ジエチルエーテルで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、ヨードメチル ４−[２−(ベンジルオキシ) −２−オキソエチル]ピペリジン−１−カルボキシラート（４５１ｍｇ）を得た。本品（４５１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム（１９９ｍｇ）を６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（２８３ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（４５５ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 1.02−1.22 (2H, m), 1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.64 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 1.67−2.50 (7H, m), 2.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.64−2.86 (2H, m), 3.80−3.97 (2H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.55−4.72 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.49 (2H, br), 7.16 (1H, m), 7.28−7.36 (6H, m), 7.61−7.66 (2H, m).【０２２２】
実施例１４
(１−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}ピペリジン−４−イル)酢酸【０２２３】
【化７２】
2008004673.tif 000074
【０２２４】
実施例１３で得た((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル ４−[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]ピペリジン−１−カルボキシラート（３１８ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３２２ｍｇ）を加え、室温で２時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９０ｍｇ）をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63−1.70 (2H, m), 1.80−2.49 (8H, m), 2.16 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.63−2.92 (2H, m), 3.83−4.09 (5H, m), 4.55−4.77 (1H, m), 5.56 (2H, br d), 7.16 (1H, br), 7.32−7.39 (1H, m), 7.62−7.68 (2H, m).【０２２５】
実施例１５
(１−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}ピペリジン−４−イル)酢酸ナトリウム塩【０２２６】
【化７３】
2008004673.tif 000075
【０２２７】
実施例１４で得た(１−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}ピペリジン−４−イル)酢酸（７０ｍｇ）、エタノール（３ｍＬ）及び水（９．５ｍＬ）の混合液に、氷冷下炭酸ナトリウム（６．６ｍｇ）水溶液（１．５ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応液を残量が約６ｍＬになるまで減圧下に濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、凍結乾燥に付し、表題化合物（６７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 0.86−1.10 (3H, m), 1.06 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.58−2.39 (10H, m), 2.61−2.90 (2H, m), 3.81−4.08 (2H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H, br), 5.51 (2H, br), 7.15 (1H, m), 7.30−7.39 (1H, m), 7.58−7.67 (2H, m).【０２２８】
実施例１６
６−{[{[({[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}(２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０２２９】
【化７４】
2008004673.tif 000076
【０２３０】
参考例６で得たベンジル Ｎ−[(クロロメトキシ)カルボニル]グリシナート（１．０ｇ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（２．３３ｇ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、ジエチルエーテルで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、ベンジル Ｎ−[(ヨードメトキシ)カルボニル]グリシナート（１．２９ｇ）を得た。本品（８１３ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム（４２９ｍｇ）を６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（７０２ｍｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（１２１ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56−1.98 (3H, m), 1.99−2.38 (3H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.56 (1H, br), 5.12 (2H, s), 5.49 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.22−7.35 (6H, m), 7.55−7.65 (2H, m), 7.91−7.97 (1H, m).【０２３１】
実施例１７
Ｎ−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}グリシン【０２３２】
【化７５】
2008004673.tif 000077
【０２３３】
実施例１６で得た６−{[{[({[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}(２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（７９ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（７８ｍｇ）を加え、室温で１．５時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（48mg）をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58−2.50 (6H, m), 3.33 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57 (1H, m), 5.47 (2H, br d), 6.89 (1H, br s), 7.14 (1H, br s), 7.26−7.35 (1H, m), 7.60−7.70 (2H, m).【０２３４】
実施例１８
ベンジル Ｎ−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−Ｄ−ロイシナート【０２３５】
【化７６】
2008004673.tif 000078
【０２３６】
参考例７で得たベンジル Ｎ−[(クロロメトキシ)カルボニル] −Ｄ−ロイシナート（８００ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１８ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（１．５３ｇ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、ジエチルエーテルで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、ベンジル Ｎ−[(ヨードメトキシ)カルボニル] −Ｄ−ロイシナート（１．０３ｇ）を得た。本品（１．０ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム（３９７ｍｇ）を６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（６３１ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（６０４ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 0.79 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.00−1.08 (3H, m), 1.43−1.98 (6H, m), 1.99−2.42 (3H, m), 3.98−4.08 (3H, m), 4.51 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.54 (2H, br s), 7.15 (1H, br s), 7.22−7.36 (6H, m), 7.54−7.65 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０２３７】
実施例１９
Ｎ−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−Ｄ−ロイシン【０２３８】
【化７７】
2008004673.tif 000079
【０２３９】
実施例１８で得たベンジル Ｎ−{[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メトキシ]カルボニル}−Ｄ−ロイシナート（３２５ｍｇ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３０４ｍｇ）を加え、室温で１．５時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２０７ｍｇ）をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ 0.80 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.00−1.09 (3H, m), 1.46−1.59 (2H, m), 1.60−2.39 (7H, m), 2.93−3.90 (1H, br), 3.75−3.86 (1H, m), 3.94−4.09 (2H, m), 4.55−4.80 (1H, m), 5.36−5.53 (2H, m), 7.14 (1H, br s), 7.23−7.63 (4H, m).【０２４０】
実施例２０
６−{[(４−{[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−メチルグリシル]オキシ}−３,５−ジメチルベンジル)(２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０２４１】
【化７８】
2008004673.tif 000080
【０２４２】
６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に４−(ブロモメチル) −２,６−ジメチルフェニル Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)-Ｎ−メチルグリシナート（６４１ｍｇ）及び炭酸カリウム（２２９ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/５)で精製し、表題化合物（６３６ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)：δ 1.00−1.22 (3H, m), 1.38 (4.5H, s), 1.41 (4.5H, s), 1.61−2.41 (12H, m), 2.89 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 3.98−4.09 (2H, m), 4.26−4.32 (2H, m), 4.65−4.81 (3H, m), 6.97 (2H, s), 7.15−7.24 (2H, m), 7.50 (2H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz). 
元素分析値： C３２H４０N２O８SClFとして
計算値(%): C, ５７．６１; H, ６．０４; N, ４．２０.
実測値(%): C, ５７．５８; H, ５．９９; N, ４．２８.【０２４３】
実施例２１
６−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){３,５−ジメチル−４−[(Ｎ−メチルグリシル)オキシ]ベンジル}アミノ)スルホニル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル 塩酸塩【０２４４】
【化７９】
2008004673.tif 000081
【０２４５】
実施例２０で得た６−{[(４−{[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−メチルグリシル]オキシ}−３,５−ジメチルベンジル)(２−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（１７６ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｎ 塩化水素-酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２７ (Ｃｌ−)(樹脂１ｇ, ＭｅＯＨ)で精製後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 （１３９ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)： δ 1.02−1.10 (3H, m), 1.66−2.40 (6H, m), 2.06 (6H, s), 2.63 (3H, s), 4.00−4.20 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.60−5.00 (3H, m), 6.99 (2H, s), 7.15−7.25 (2H, m), 7.52 (2H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 9.81 (2H, brs). 
元素分析値： C２７H３３N２O６SCl２F・１．５H２Oとして
計算値(%): C, ５１．４３; H, ５．７５; N, ４．４４.
実測値(%): C, ５１．７７; H, ５．７７; N, ４．２９.【０２４６】
実施例２２
(２Ｓ) −ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−{４−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル] −２,６−ジメチルフェニル}１-ｔｅｒｔ-ブチル【０２４７】
【化８０】
2008004673.tif 000082
【０２４８】
６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に(２Ｓ)-ピロリジン-１,２-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル ２-[４-(ブロモメチル)-２,６-ジメチルフェニル]（６８４ｍｇ）及び炭酸カリウム（２２９ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２５ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/５)で精製し、表題化合物（８５６ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) ：δ 1.00 −1.17 (3H, m), 1.37 (4.5H, s), 1.40 (4.5H, m), 1.50−2.41 (16H, m), 3.31 −3.41 (2H, m), 4.01−4.08 (2H, m), 4.43−4.80 (4H, m), 6.94−6.97 (2H, m), 7.14−7.24 (2H, m), 7.10 (2H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz). 
元素分析値： C３４H４２N２O８SClFとして
計算値(%): C, ５８．９１; H, ６．１１; N, ４．０４.
実測値(%): C, ５８，７７; H, ５．８４; N, ４．０２.【０２４９】
実施例２３
４−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル] −２,６−ジメチルフェニル Ｌ−プロリナート【０２５０】
【化８１】
2008004673.tif 000083
【０２５１】
実施例２２で得た(２Ｓ) −ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−{４−[((２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ)メチル] −２,６−ジメチルフェニル}１−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｎ 塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２７(Ｃｌ−)(樹脂２ｇ, ＭｅＯＨ)で精製後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 （１２８ｍｇ）を白色アモルファス粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) ：δ 1.02−1.30 (3H, m), 1.65−2.56 (10H, m), 2.06 (6H, s), 3.18−3.39 (2H, m), 4.00−4.09 (2H, m), 4.60−4.81 (4H, m)，7.00 (2H, s), 7.15−7.27 (2H, m), 7.52 (2H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 10.05 (2H, br s). 
元素分析値： C２９H３５N２O６SCl２F・H２Oとして
計算値(%): C, ５３．７９; H, ５．７６; N, ４．３３.
実測値(%): C, ５４．０１; H, ５．６４; N, ４．１６.【０２５２】
実施例２４
６−（{(２−クロロ−４−フルオロフェニル)[５−オキソ−５−(２，２，２−トリクロロエトキシ)ペンタノイル]アミノ}スルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０２５３】
【化８２】
2008004673.tif 000084
【０２５４】
５−オキソ−５−(２，２，２−トリクロロエトキシ)ペンタン酸（４．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０μＬ）の混液にオギザリルクロリド（１．８５ｍＬ）を滴下し、室温で４０分間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を３回繰り返し、５−オキソ−５−(２，２，２-トリクロロエトキシ)ペンタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（２．９０ｇ）及びトリエチルアミン（１．１２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で１時間、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、５％重曹水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/３)で精製し、表題化合物（３．６７ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72−2.95 (12H, m), 4.17−4.32 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.98, 5.33 (1H, br), 7.00−7.20 (1H, m), 7.25−7.80 (3H, m).【０２５５】
実施例２５
５−（(２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ）−５−オキソペンタン酸【０２５６】
【化８３】
2008004673.tif 000085
【０２５７】
実施例２４で得た６−（{(２−クロロ−４−フルオロフェニル)[５−オキソ−５−(２,２,２−トリクロロエトキシ)ペンタノイル]アミノ}スルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（２．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で亜鉛粉末（０．５０ｇ）及び酢酸（０．７２ｍＬ）を加え、氷冷下で１５分、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（８０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/３→ 酢酸エチル/エタノール １９/１)で精製し、表題化合物（１．３５ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)：δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75−2.94 (12H, m), 4.18−4.42 (2H, m), 5.00, 5.33 (1H, br), 7.01−7.15 (1H, m), 7.25−7.76 (3H, m).
ＳＩＭＳ ｍ/ｚ：４７６ [Ｍ＋Ｈ].【０２５８】
実施例２６
６−（{(２−クロロ−４−フルオロフェニル)[４−オキソ−４−(２,２,２-トリクロロエトキシ)ブタノイル]アミノ}スルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル【０２５９】
【化８４】
2008004673.tif 000086
【０２６０】
４−オキソ−４−(２，２，２-トリクロロエトキシ)ブタン酸（２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）の混液にオギザリルクロリド（１．０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を３回繰り返し、４−オキソ−４−(２,２,２-トリクロロエトキシ)ブタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（１．４５ｇ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で３０分、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、５％重曹水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル６０ｇ、酢酸エチル/ヘキサン １/４)で精製し、表題化合物（１．８０ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.31, 1.34 (3H, t×2, J = 7 Hz), 1.71−2.98 (10H, m), 4.17−4.26 (2H, m), 4.68−4.83 (2H, m), 5.11, 5.32 (1H, br), 7.03−7.20 (1H, m), 7.31−7.79 (3H, m).【０２６１】
実施例２７
４−（(２−クロロ−４−フルオロフェニル){[２−(エトキシカルボニル)シクロヘキサ−２−エン−１−イル]スルホニル}アミノ）−４−オキソブタン酸【０２６２】
【化８５】
2008004673.tif 000087
【０２６３】
実施例２６で得た６−（{(２−クロロ−４−フルオロフェニル)[４−オキソ−４−(２，２，２-トリクロロエトキシ)ブタノイル]アミノ}スルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル（３６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で亜鉛粉末（７９ｍｇ）及び酢酸（０．１８ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（０．３０ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)：δ 1.23−1.34 (3H, m), 1.71−3.01 (10H, m), 4.08−4.25 (2H, m), 5.10, 5.29 (1H, br), 7.04−8.02 (4H, m).【０２６４】
製剤例１（注射剤の製造）
実施例３で得られた化合物を用いて、下記の組成を有する注射剤を製造した。
実施例３の化合物          １００ｍｇ
注射用生理食塩水          １００ｍＬ【０２６５】
試験例１：溶解性の確認
実施例３、６、２１および２３の化合物について、生理食塩水に対する溶解性が目視で１ｍｇ/ｍＬ以上であることを確認した。【０２６６】
試験例２：溶解度試験
実施例９、１２および１５の化合物について、それぞれ１ｍｇずつガラス容器に量りとり、生理食塩水を少量ずつ添加し、攪拌した。溶解度は目視で判定した。また、従来の一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する化合物として、６−[Ｎ−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルファモイル]シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸エチル(表１では従来化合物という)については、日局、通則に準じて行い、HPLCで分析して溶解度を求めた。結果を表１に示す。【０２６７】
【表１】
2008004673.tif 000088
【０２６８】
試験例３：マウスエンドトキシンショックモデルでの薬効評価
雌性BALB/ｃマウス(６週齢)を購入し、１週間の予備飼育の後、１群７匹に群分けした。実施例3の化合物を投与直前に生理食塩水に溶解させ、１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その１時間後、ＬＰＳ（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内接種し、それぞれのマウスの生死を観察した。ＬＰＳ接種５日後の生残率で薬効を評価した。結果を表２に示す。【０２６９】
【表２】
2008004673.tif 000089
【産業上の利用可能性】
【０２７０】
本発明の化合物（Ｉ）は、水に対する溶解性が高く、液体製剤（例えば、注射剤）として用いるのに適している。【０２７１】
本出願は、日本で出願された特願２００６−１８８２３８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【国際調査報告】
2008004673.tif 000101
2008004673.tif 000102
2008004673.tif 000103
2008004673.tif 000104
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