(57)【要約】  優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有するカルバペネム誘導体の製造中間体として有用な、下記式（Ｉ）で表されるイミダゾチアゾール誘導体の製造法、すなわちイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール環の７位ニコチノイル化の新しい方法が開示されている。この方法は、下記式（II）の化合物と、式（III）の化合物を反応させることを含んでなる。2007011021.tif 000014
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
【化１】
2007011021.tif 000011
（I）
[上記式中、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、または−ＣＯＲ１基（ここでＲ１は、Ｃ１−１２アルキル基またはＣ１−１２アルキルオキシ基を表す。）を表す。］
下記式（II）：
【化２】
2007011021.tif 000012
（II）
［上記式中、Ａは上で定義した通りである］
で表される化合物と、式（III）：
【化３】
2007011021.tif 000013
（III）
［上記式中、Ｘは、−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−１２アルキル基を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここで、ｎは２〜８の整数を表す）を表す）、またはハロゲン原子を表す。］
とを反応させることを含んでなる、方法。
【請求項２】
前記式（II）と、式（III）（但し、Ｘは−ＮＲ２Ｒ３を表す）とをハロゲン化試薬存在下反応させる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（II）と、式（III）（但し、Ｘはハロゲン原子を表す）とをルイス酸存在下反応させる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
反応終了後に反応液に低級アルコールを加え、式（I）をハロゲン化水素塩として取り出すことを含んでなる、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
ルイス酸が塩化アルミニウム、四塩化チタン、または、塩化スズである、請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
ルイス酸が四塩化チタンである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
低級アルコールがメタノール、または、エタノールである請求項４〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム誘導体の製造中間体として有用なイミダゾチアゾール誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われている。【０００３】
ＷＯ２００２／４２３１２号公報において、本発明者らは、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体（下記スキーム中の式（Ａ）の化合物）が、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ球菌）、ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ菌、β−ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌、および、グラム陰性菌に対し強い抗菌力を有すると共に、ＤＨＰ−１（腎デヒドロペプチダーゼ−１）に対して高い安定性を有するとの知見を報告している。【０００４】
さらに、ＷＯ２００４／０５５０２７号公報において、本発明者らは、式（Ａ）の化合物の製造法として、スキームＡおよびスキームＢで表される方法を報告しており、それぞれにおいて重要中間体として式（Ｂ）および式（Ｃ）で表される化合物を報告している。【０００５】
スキームＡ
【化１】
2007011021.tif 000002
【０００６】
スキームＢ
【化２】
2007011021.tif 000003
【０００７】
さらにこのＷＯ２００４／０５５０２７号公報は、式（Ｂ）および式（Ｃ）で表される化合物の製造法として、下記スキームＣを開示している。【０００８】
スキームＣ
【化３】
2007011021.tif 000004
【０００９】
このスキームＣの方法では、２−ブロモイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（式（１）の化合物）から四工程を経て、式（Ｂ）の化合物を得、更に式（Ｂ）の化合物から一工程を経て、式（Ｃ）の化合物を得る。【００１０】
しかしながら、このスキームＣの方法では、式（１）の７位ニコチノイル化が達成されるまで（すなわち、式（４）の化合物を得るまで）の工程が長いことから製造コスト、収率の点で改善の余地が残されていた。すなわち、工程数がより短く、製造コストの低減および操作性の向上が図られ、更に安全性が高い、式（４）の製造方法、すなわち式（１）の化合物の７位ニコチノイル化が可能な方法が望まれている。【００１１】
一方で、Journal of Organic Chemistry, 1977, 4248には、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドとオキシ塩化リンを使ったピロール環のニコチノイル化が報告されている。しかしながら、同様の反応が、環構成の異なるイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール環に対して進行するとは直ちに言い難い。【００１２】
また、Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 860には、ニコチノイルクロリドと塩化アルミニウムを用いたイミダゾロンのニコチノイル化が報告されている。しかしながら、同様の反応が、環構成の異なるイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール環に対して進行するとは直ちに言い難い。
【発明の開示】
【００１３】
本発明者らは、今般、カルバペネム誘導体の合成において鍵反応となる、イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール環の７位ニコチノイル化の新しい方法を見出した。この方法は、イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール環の７位ニコチノイル化を基本的には一工程で行え、効率的かつ低コストのものである。本発明はかかる知見に基づくものである。
【００１４】
すなわち、下記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
【化４】
2007011021.tif 000005
（I）
[上記式中、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、または−ＣＯＲ１基（ここでＲ１は、Ｃ１−１２アルキル基またはＣ１−１２アルキルオキシ基を表す。）を表す。］
下記式（II）：
【化５】
2007011021.tif 000006
（II）
［上記式中、Ａは上で定義した通りである］
で表される化合物と、式（III）：
【化６】
2007011021.tif 000007
（III）
［上記式中、Ｘは、−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−１２アルキル基を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−基（ここで、ｎは２〜８の整数を表す）を表す）、またはハロゲン原子を表す。］
とを反応させることを含んでなる、方法。
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明による製造法にあっては、式（II）の化合物と、式（III）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を一工程で得ることができ、製造時間の短縮（例えば１／３以下）を図ることができる。また、本発明による方法は、収率および操作性においても従来法に比較して有利である。
【００１６】
本発明による製造方法は二つの具体的態様に分けることが出来る。
式（II）の化合物と、式（III）（但し、Ｘは−ＮＲ２Ｒ３である）の化合物との反応（工程（ａ））
本発明の一つの態様によれば、式（II）の化合物と、式（III）（但し、Ｘは−ＮＲ２Ｒ３である）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る（以下では、この反応を工程（ａ）ということがある）。
【００１７】
反応は、反応に関与しない溶媒中あるいは無溶媒で、無機酸存在下、行うことができる。また、反応は好ましくはハロゲン化試薬の存在下行われる。
【００１８】
反応に用いられる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、その具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ニトロベンゼンなどの、単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくは、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ブチロニトリル、ニトロベンゼンである。
【００１９】
また、ハロゲン化試薬としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニルなどが挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンである。用いる量は、好ましくは１〜１００モル当量である。
【００２０】
反応温度は用いられる溶媒などにより異なるが、０℃〜２００℃が一般的である。また、反応時間は、用いられる溶媒、反応温度などにより異なるが、１０分〜２４時間である。
【００２１】
得られた式（I）の化合物は、通常の一般的な処理をすることにより得られる。さらに、沈殿化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの手法により精製することができる。また、精製せずに次の工程で用いることも可能である。
【００２２】
式（II）の化合物と、式（III）（但し、Ｘはハロゲン原子である）の化合物との反応（工程（ｂ））
本発明のもう一つの態様によれば、式（II）の化合物と、式（III）（但し、Ｘはハロゲン原子である）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る（以下では、この反応を工程（ｂ）ということがある）。
【００２３】
反応は、反応に関与しない溶媒中あるいは無溶媒で、ルイス酸存在下、行うことができる。
【００２４】
反応に用いられる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、その具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、o−ジクロロベンゼンなどの、単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくは１，２−ジクロロエタン、ブチロニトリルである。
【００２５】
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化鉄、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素などが挙げられ、好ましくは塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズであり、さらに好ましくは四塩化チタンである。用いる量は、好ましくは１〜１００モル当量である。
【００２６】
反応温度は用いられる溶媒などにより異なるが、０℃〜２００℃が一般的である。また、反応時間は用いられる溶媒、反応温度などにより異なるが、１０分〜１２０時間である。
【００２７】
得られた式（Ｉ）の化合物は、通常の一般的な処理をすることにより得られる。また、後処理の際、反応液に低級アルコールを加え、式（Ｉ）をハロゲン化水素塩として得ることが出来る。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールである。得られるハロゲン化水素塩はルイス酸に対応するが、好ましくは塩酸塩、臭化水素塩である。さらに、沈殿化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの手法により精製することができる。また、精製せずに次の工程で用いることも可能である。
【００２８】
式（Ｉ）、式（II）、および式（III）の化合物
本明細書における式（Ｉ）、式（II）、および式（III）において、基または基の一部としての「アルキル基」という語は、特にことわらない限り、直鎖状、分岐鎖状、環状またはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また、「Ｃ１−１２アルキル基」という場合の「Ｃ１−１２」とは、アルキル基の炭素数が１〜１２であることを意味する。
【００２９】
このアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。本発明にあって、アルキル基は、好ましくはC1−6アルキル基であり、更に好ましくはC1−4アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられる。
【００３０】
また、同様に、式（Ｉ）、式（II）、および式（III）において、基または基の一部としての「アルキルオキシ基」という語の「アルキル」は、特にことわらない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また、「Ｃ１−１２アルキルオキシ基」という場合の「Ｃ１−１２」とは、アルキル基の炭素数が１〜１２であることを意味する。
【００３１】
このアルキルオキシ基の具体例としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、n−プロピルオキシ基、i−プロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、s−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。本発明にあって、アルキルオキシ基は、好ましくはＣ１−６アルキル基を表し、更に好ましくはＣ１−４アルキル基であり、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、n−プロピルオキシ基、i−プロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、s−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基などが挙げられる。
【００３２】
本発明において、上記のアルキル基およびアルキルオキシ基は、場合によって置換されていてもよい。すなわち、アルキル基またはアルキルオキシ基上の一またはそれ以上の水素原子が、同一または異なっていてもよい一またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。これら置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アミノ基、水酸基などが挙げられる。
【００３３】
また、本明細書における式（Ｉ）および式（II）において、Ａは水素原子、ハロゲン原子、または−ＣＯＲ１基であり、より好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子または−ＣＯＲ１基であり、更に好ましくは臭素原子または−ＣＯＲ１基である。ここで、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルオキシ基であり、より好ましくはＣ１−４アルキル基またはＣ１−４アルキルオキシ基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、メチルオキシ基またはエチルオキシ基である。
【００３４】
また、式（III）において、Ｘは−ＮＲ２Ｒ３基またはハロゲン原子を表す。ここで、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは同一または異なってＣ１−６アルキル基、またはＲ２およびＲ３が一緒になって−（ＣＨ２）n−基（ｎは２〜６の整数である）を表し、より好ましくは、同一または異なってＣ１−４アルキル基、またはＲ２およびＲ３が一緒になって−（ＣＨ２）n−基（ｎは４〜６の整数である）を表す場合であり、更に好ましくはＲ２およびＲ３が同一または異なってメチル基、エチル基を表す場合である。また、Ｘは好ましくは塩素原子または臭素原子であり、更に好ましくは塩素原子である。
【００３５】
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。また、本明細書において、アミノ基とは、無置換アミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基を表す。
【００３６】
式（I）の化合物の好ましい具体例としては、７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール、２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール、２−エトキシカルボニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール、２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール等が挙げられる。
【００３７】
また、式（II）の化合物の好ましい具体例としては、イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール、２−ブロモ−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール、２−エトキシカルボニル−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール、２−プロピオニル−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール等が挙げられる。
【００３８】
式（III）の化合物の好ましい具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルニコチンアミド、ニコチノイルクロリド等が挙げられる。
【００３９】
式（II）の化合物の製造
本発明による方法にあっては、式（II）の化合物として、Ａがハロゲン原子であるものに加え、Ａが−ＣＯＲ１である化合物を利用することができる。後者は前者よりも安価に入手または合成が可能な化合物である。よって、Ａが−ＣＯＲ１である式（II）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造可能な本発明による方法は、製造コストの観点において有利である。
【００４０】
例えば、以下のスキームＤに記載のとおり、Ａが−ＣＯＲ１である式（Ｉ）の化合物（好ましくは、Ｒ１＝エチル基）（スキーム中の式（ｅ）の化合物）を、Ａが−ＣＯＲ１である式（II）の化合物（好ましくは、Ｒ１＝エチル基）（スキーム中の式（ｄ）の化合物）を経由して合成することが出来る。
【００４１】
スキームＤ
【化７】
2007011021.tif 000008
【００４２】
カルバペネム誘導体の合成
式（Ｉ）の化合物からカルバペネム誘導体への合成は、例えば以下のスキームに従って行うことが出来る。
スキームＥ
【化８】
2007011021.tif 000009
【００４３】
まず、式（Ｉ）の化合物から、ＷＯ２００４／０５５０２７号公報に記載の方法に準じて、式（Ｂ)の化合物へと導き、式（Ｃ）の化合物を経由して、または経由せずに、式（Ａ）の化合物、すなわちカルバペネム誘導体を得ることが出来る。
【００４４】
スキームＤの式（ｅ）化合物（すなわち、Ａが−ＣＯＲ１である式（Ｉ）の化合物（好ましくは、Ｒ１＝エチル基））を式（Ｃ）の化合物へ変換する方法の具体的スキームは以下に示される通りである。
【００４５】
スキームＦ
【化９】
2007011021.tif 000010
【００４６】
上記スキームにおいて、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基、またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。ここで、アリール基は、好ましくは６〜１４員芳香環（単環式〜三環式）である。その具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ビフェニル基、２−アンスリルナフチル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基である。このアリール基は、場合によって置換されていてもよい。すなわち、アリール基上の一またはそれ以上の水素原子が、同一または異なっていてもよい一またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。これら置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、水酸基などが挙げられる。
【００４７】
上記スキームにおいて、式（ｅ）の化合物（すなわち、Ａが−ＣＯＲ１である式（Ｉ）の化合物（好ましくは、Ｒ１＝エチル基））を、必要に応じて、水酸化ナトリウム等加水分解試薬にて処理した後、メタノール溶媒中酸触媒存在下、反応させることで式（６）の化合物を得る。この工程で用いられる酸触媒としては、硫酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。好ましくは硫酸、p-トルエンスルホン酸である。用いる量は、好ましくは１〜１００モル当量である。
【００４８】
反応温度は用いられる溶媒などにより異なるが、０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる溶媒、反応温度などにより異なるが１０分〜４８時間である。
【００４９】
また、反応系中から水分を除去することが好ましく、モレキュラーシーブス、シリカゲル、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、オルトギ酸メチル等の脱水剤を加える、またはディーンスタークのような脱水装置を用いた還流により留去する。用いる脱水剤としては、好ましくはモレキュラーシーブス、オルトギ酸メチル等であり、更に好ましくはオルトギ酸メチルである。
【００５０】
式（６）の化合物は、必要に応じて水酸化ナトリウム等加水分解試薬にて処理した後、Ｒ４ＣＯＨａｌで表される化合物を反応させることで式（８）の混合酸無水物が得られる。これにエチルマグネシウムブロミドを反応させて、式（C）の化合物を得る。ここで、Ｒ４はＣ１−１２アルキル基またはアリール基を示し、好ましくはアリール基であり、より好ましくは基上の一以上の水素原子が置換されていても良いフェニル基であり、更に好ましくは4−ジメチルアミノフェニル基、4−ジエチルアミノフェニル基である。Ｈａｌはハロゲン原子を表す。
【００５１】
Ｒ４ＣＯＨａｌで表される化合物の具体例としては、アセチルクロライド、ピバロイルクロライド、ベンゾイルクロライド、４−ジメチルアミノベンゾイルクロライド、４−ジエチルアミノベンゾイルクロライドなどが挙げられ、好ましくはピバロイルクロライド、ベンゾイルクロライド、４−ジメチルアミノベンゾイルクロライド、４−ジエチルアミノベンゾイルクロライドが挙げられ、更に好ましくは４−ジメチルアミノベンゾイルクロライド、４−ジエチルアミノベンゾイルクロライドである。
【００５２】
得られた式（Ｂ）および式（Ｃ）の化合物は、通常の後処理をすることにより得ることが出来、さらに、沈殿化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの手法により精製することができる。また、精製せず次工程に用いることができる。
【実施例】
【００５３】
実施例１
７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（工程（ａ））
アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（1.0 ml）にN,N−ジメチルニコチンアミド（600 mg, 4.00 mmol）を溶解させ、室温でオキシ塩化リン(1.25 g, 8.15 mmol)を滴下した。イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（250 mg, 2.00 mmol）の１，２−ジクロロエタン溶液(1.0 ml)を加え、１６時間還流させた。１N水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をとめ、ジクロロエタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（160 mg, 35%）および５−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(31 mg, 6.7%)を得た。
７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.20 (1H, d), 7.45 (1H, ddd), 7.63 (1H, d), 8.10(1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.83 (1H, dt), 9.72 (1H, dd); FABMS m/z 230 (M+H)+ 
５−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.21 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 8.72(1H, dd), 8.78-8.83 (2H, m), 9.63 (1H, dd); FABMS m/z 230 (M+H)+【００５４】
実施例２
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（工程（ａ））
窒素雰囲気下、ニトロベンゼン（125 ml）にN,N−ジエチルニコチンアミド（890 g, 5.0 mol）を溶解させ、室温でオキシ塩化リン(460 g, 3.0 mol)を加えた。２−ブロモ−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（220 g, 1.0 mol）のニトロベンゼン溶液(750 ml)を加え、８５℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した酢酸ナトリウム(250 g, 3.0 mol)水溶液（16 L）に加え、更に20％酢酸ナトリウム水溶液でpHを2に調節した。酢酸エチル（7.5 L）で２回洗浄した後、水層に10N 水酸化ナトリウム水溶液（1.6 L）を加えてpHを10に調節し、酢酸エチル／メタノール（３／１）混合溶媒で抽出した。有機層をろ過し、濾液を1.3 Lまで減圧濃縮した後、水（3.65 L）を加えて沈殿させた。水で洗浄した後、イソプロピルアルコール／水（6.0 L／0.74 L）を加え、５０℃に加温して溶解させた。活性炭（65 g）およびイソプロピルアルコール（1.4 L）を加えて３０分撹拌し、セライトろ過をした。濾液を2.0 Lまで減圧濃縮した後、氷冷した。析出物を濾取した後、冷33％イソプロピルアルコール水溶液で洗浄した。得られた固体を乾燥させ、２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（99 g, 32%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.47 (1H, ddd), 7.69 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.82 (1H, dt), 9.73 (1H, dd); FABMS m/z 308, 310 (M+H)+【００５５】
実施例３
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（工程（ｂ））
窒素雰囲気下、2-ブロモイミダゾチアゾール（20.0 g, 98.5 mmol）とニコチノイルクロライド・塩酸塩（87.7g, 492 mmol）をジクロロエタン（200g）に懸濁させ，還流温度(86℃)で四塩化チタン（93.4g, 492 mmol）を約20分かけて滴下し，そのまま還流温度で57時間反応を行った。その後40℃まで冷却しメタノール（94.7g, 295 mmol）を約30分かけて滴下した。30分撹拌した後20℃に冷却し析出した固体をろ取した。固体をメタノールで洗浄し淡黄色の２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール・塩酸塩を得た(30.1 g, 収率72.6％，一塩酸塩)。
1H- NMR (300MHz,DMSO-d6,TMS): δ(ppm) 7.85-7.90 (1H, t), 8.52 (1H, s), 8.54 (1H,s), 8.93 (1H, dd), 8.97-9.00 (1H, m), 9.70 (1H, s); EIMS m/z 307.92 (M+H)+【００５６】
実施例４
２−エトキシカルボニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（工程（ａ））
アルゴン雰囲気下、ニトロベンゼン（2.0 ml）にN,N−ジエチルニコチンアミド（1.8 g, 10.1 mmol）を溶解させ、室温でオキシ塩化リン(900 ml, 9.66 mmol)を滴下した。２−エトキシカルボニル−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（400 mg, 2.04 mmol）のニトロベンゼン溶液(2.0 ml)を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチルで分液操作を行った。水層を室温で１日静置し、生じた沈殿を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、２−エトキシカルボニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(185 mg, 30%)を得た。【００５７】
一方、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−エトキシカルボニル−５−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(51 mg, 8.3%)を得た。
２−エトキシカルボニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.43 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.46 (1H, ddd), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.82 (1H, dt), 9.74 (1H, dd); EIMS m/z 301
２−エトキシカルボニル−５−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.44-7.51 (2H, m), 8.79-8.86 (2H, m), 9.29 (1H, d), 9.66 (1H, dd); EIMS m/z 301【００５８】
実施例５
２−エトキシカルボニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（工程（ｂ））
アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（5.0 ml）に２−エトキシカルボニル−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（200 mg, 1.0 mmol）及びニコチノイルクロリド（1.78 g, 10 mmol）を加えて懸濁させた。氷冷下で四塩化チタン（3.3 ml, 30 mmol）を加えた後、８時間還流させた。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Cosmosil 4.6x150 mm、 展開系：アセトニトリル／リン酸バッファー＝４／６）で分析し、２−エトキシカルボニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾールを確認した（反応収率77％）。【００５９】
実施例６
２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（工程（ａ））
アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（1.0 ml）にN,N−ジメチルニコチンアミド（610 mg, 4.10 mmol）を溶解させ、室温でオキシ塩化リン(1.27 g, 8.30 mmol)を滴下した。２−プロピオニル−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（360 mg, 2.00 mmol）の１，２−ジクロロエタン溶液(3.0 ml)を加え、１６時間還流させた。１N水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をとめ、ジクロロエタン／メタノール（５／１）混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、２−プロピオニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（160 mg, 28%）および２−プロピオニル−５−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(30 mg, 11%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.29 (3H, t), 2.96 (2H, q), 7.46 (1H, ddd), 8.16(1H, s), 8.21 (1, s), 8.78-8.83 (2H, m), 9.75 (1H, dd); FABMS m/z 286 (M+H)+【００６０】
製造例１
５−エトキシカルボニル-2-ホルミルアミノメチルチアゾール（スキームＤの式（ｃ）の化合物）
ＷＯ９８／２９１３９号公報に記載の方法により合成したスキームＤの式(a)の化合物 (5g, 42.37 mmol)をＤＭＦ（50 ml）で溶解した。この溶液に臭化ナトリウム（15.2g）を投入し、溶液温度を40℃とした。また、別のナスフラスコにN-(チオカルバモイルメチル)ホルムアミド（スキームＤの(b)）（28 g, 148.94 mmol）をＤＭＦ（100 ml）に溶解し、0℃に冷却した後４Ｎ−塩化水素/ジオキサン溶液（19 ml）を１５分かけて滴下した。スキームＤの(a)の溶液を40℃に保ちながら、N-(チオカルバモイルメチル)ホルムアミドの混合溶液を1時間かけて滴下し、さらに３時間反応液の液温を40℃に保ちながら攪拌した。反応終了後、ＤＭＦを約80 ml減圧溜去し、残った溶液中に析出した固体をろ過した。母液に飽和重曹水50 mlと水130 ml投入した後、酢酸エチル150 mlで抽出を２回繰り返した。有機層を15%食塩水で２回洗浄し、Na2SO4乾燥を行った。得られた母液に1 gの活性炭を投入し、１時間攪拌後ろ過した。母液を40 mlまで減圧濃縮し、溶液を0℃に冷却し晶析させた。ヘキサン10 mlを投入した後、２４時間反応液を0℃に保ち攪拌した。結晶をろ取し、減圧乾燥して５−エトキシカルボニル-2-ホルミルアミノメチルチアゾール（スキームＤの式（ｃ）の化合物）（3.47 g, 38%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ(ppm) 1.33 (3H, t), 4.31 (1H, q), 4.74 (2H, d), 6.84 (1H, brs), 8.23 (1H, s), 8.28 (1H, s) 【００６１】
製造例２
２−エトキシカルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（スキームＤの式（ｄ）の化合物）
５−エトキシカルボニル-2-ホルミルアミノメチルチアゾール（スキームＤの（ｃ））（5.9 g, 23.69 mmol）とトルエン(60 ml)を投入した。60℃に加熱した後、オキシ塩化リン（5.44 g）とトルエン(12 ml)の混液を滴下し、１時間攪拌した。反応終了後0℃に冷却した後、0.5N 塩酸水50mlを投入し分液した。水層をトルエン(30 ml)で洗浄した後、0℃に冷却し、5N 水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐHを6.9に調製して晶析させた。ろ過後、結晶を水10 mlで洗浄し、減圧乾燥を行って２−エトキシカルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（スキームＤの（ｄ））（5.02 g, 97％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.39 (3H, t), 4.40 (1H, q), 7.11 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.11 (1H, s)【００６２】
製造例３
２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（式（Ｂ）の化合物）
２−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（235 g, 0.75 mol）にメタノール（1.5 L）およびオルトギ酸メチル（2.39 kg, 22.5 mol）を加えて懸濁させた。トシル酸１水和物（1 .44 kg, 7.5 mol）を加えた後、６０℃で１９時間撹拌した。オルトギ酸メチル（400 g, 3.75 mol）を３回、２時間おきに加えた後に、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（2.35 L, 9.0 mol）で反応を停止させた。メタノール（580 ml）を加えて室温で撹拌した後にセライトでろ過した。濾液に水（1.5 L）を加えた後、2.2 Lまで減圧濃縮し、１０％食塩水を加えた。酢酸エチルで抽出し、１０％食塩水で洗浄した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、750 mlまで減圧濃縮した。室温で撹拌した後、析出物を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、２−ブロモ−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（190 g, 70%）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.21 (6H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.90 (1H, ddd), 8.52 (1H, dd), 8.73 (1H, d)【００６３】
製造例４
２−エトキシカルボニル−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（スキームＥの式（Ｃ）の化合物）
２−エトキシカルボニル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(1.0 g, 3.7 mmol)をテトラヒドロフラン（50 ml）に溶解し、５N 水酸化ナトリウム水溶液（30 ml）を加えて、50℃に加熱した。1時間激しく撹拌した後、室温に戻し、酢酸エチルで分液した。水層を1N 塩酸でpH４に調節した後に冷却した。得られた沈殿を濾取した後、水で洗浄し、乾燥させて２−カルボキシル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾールを得た。【００６４】
２−カルボキシル−７−（ピリジン−３−イル）カルボニルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（11.5 g, 42 mmol）をメタノール（230 ml）に懸濁させ、p-トルエンスルホン酸1水和物（80.7 g, 420 mmol）およびオルトギ酸メチル（140 ml, 1.3 mol）を加えた。1日間還流させた後に、オルトギ酸メチル（40 ml）およびメタノール（20 ml）を加えて、更に還流させ、9時間後に氷冷下、28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（100 g）に注いで反応を停止した。析出物をろ過した後、有機層を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解した。リン酸緩衝溶液で分液した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール／テトラヒドロフラン（35 ml／70 ml）の混合溶媒に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（35 ml）を加えて2時間激しく撹拌した。減圧下、有機溶媒を留去した後に凍結乾燥させ、２−カルボキシル−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール  ナトリウム塩を得た。【００６５】
アルゴン雰囲気下、２−カルボキシル−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール  ナトリウム塩（2.1 g）にテトラヒドロフラン（63 ml）を加えて懸濁させ、氷冷下でピバロイルクロリド（1.2 ml）を滴下した。液体高速クロマトグラフィー（アセトニトリル／リン酸緩衝溶液＝６／４）で２−カルボキシル−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾールが消失したことを確認した後に、−７８℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（0.86M, 14.6 ml）を滴下した。2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製し、更に酢酸エチルから再結晶化を行い、２−エトキシカルボニル−７−ジメトキシ（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(510ｍｇ, 25%)を得た。【００６６】
製造例５
２−プロピオニル−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾールの合成
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(16.5 g, 81 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200 ml)を−３０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（0.89M, 100 ml）を加え、４０分撹拌した。N−メチル−N−メトキシプロピオンアミド（10.5 g, 90 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（100 ml）を加えた後に１５℃まで昇温し、３．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮をし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、２−プロピオニル−イミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール(11.8 g, 80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.26 (3H, t), 2.89 (2H, q), 7.11 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.09 (1H, s); FABMS m/z 181 (M+H)+
【国際調査報告】
2007011021.tif 000015
2007011021.tif 000016
2007011021.tif 000017
2007011021.tif 000018
2007011021.tif 000019
2007011021.tif 000020
2007011021.tif 000021