(57)【要約】α，α−ジフルオロアミンをアミド化合物から一段階で効率よく合成できる製造方法を提供する。原料のアミド化合物に、フッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルを特定条件下に反応させることにより、目的のα，α−ジフルオロアミンを高い収率で経済的に製造できる方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるフルオロアミンを製造するに当たり、式（２）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換アミドとフッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルを、１３０〜２００℃の温度で溶媒存在下又は非存在下に反応させることを特徴とする、式（１）で表されるフルオロアミンの製造方法。
【化１】
2008007696.tif 000008
【化２】
2008007696.tif 000009
（但し、式中のＲ0は２−メトキシフェニル又は３−メチルフェニルである。）
【請求項２】
式（２）の化合物と、式（２）の化合物に対して１．５〜３．０倍モルのフッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルを反応させる、請求項１に記載のフルオロアミンの製造方法。
【請求項３】
式（２）の化合物と、式（２）の化合物に対して１．７〜２．５倍モルのフッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルを、１４０〜１８０℃の温度で、溶媒存在下又は非存在下に反応させる、請求項１又は２に記載のフルオロアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）で表されるフルオロアミンの効率的に優れた製造方法に関する。
一般式（１）で表されるα，α−ジフルオロアミンは、医薬品などの製造に有用な求核的フッ素化剤である。【０００２】
【化１】
2008007696.tif 000002
【０００３】
（但し、式中のＲ0は２−メトキシフェニル又は３−メチルフェニルである。）
【背景技術】
【０００４】
一般式（１）で表されるフルオロアミンは、熱安定性が高く取り扱い性に優れる求核的フッ素化剤であり、代表的な化合物として、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチルベンジル）アミンや、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシベンジル）アミンを挙げることができる（例えば、特許文献２、３参照）。
これらの化合物は含酸素官能基、含硫黄官能基、ハロゲン基等の官能基を選択的にフッ素化でき、医薬品などの機能化学品の製造に大変有用である。
従来、これらの化合物を得る方法としては、対応するアミド化合物である式（２）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換アミドを原料にして、一旦フッ素以外の例えば塩素を含むハロゲン化剤と反応させてアミド化合物のハロゲン化物を製造し、次いで、フッ化水素やフッ素のアルカリ金属塩と反応させる、いわゆるハロゲン交換反応を行う方法が取られて来た。【０００５】
【化２】
2008007696.tif 000003
【０００６】
（但し、式中のＲ0は２−メトキシフェニル又は３−メチルフェニルである。）
具体的には、まず、式（２）の化合物のアミド結合上の酸素原子を、例えば、ホスゲン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル等の塩素化剤によって塩素原子に置換し、これによって得られた式（３）で表されるアミド化合物の塩素化物を、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等のフッ素のアルカリ金属塩を用いる公知のハロゲン交換法で処理することにより、目的とするフッ素化合物を得る方法である（例えば、非特許文献１，２，３，４参照）。【０００７】
【化３】
2008007696.tif 000004
【０００８】
（但し、式中のＲ0は２−メトキシフェニル又は３−メチルフェニルである。）
このハロゲン交換法は比較的収率よく目的物を製造できる方法であるが、原料から目的物を得るまで二段階の反応が必要であり、かつ二段目のフッ化カリウム等によるハロゲン交換を十分に進めるために長時間の反応を要するなど、効率性の面で改善の余地を残すものであり、工業的な製造法として満足できるものではない。【０００９】
これに対して、原料のＮ，Ｎ−ジ置換アミド類をフッ化カルボニルやフッ化オキサリルでフッ素化し、一段でα，α−ジフルオロアミンを合成する方法が報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献５参照）。しかしながら、式（２）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換アミドから式（１）で表されるフルオロアミンを合成する方法については、非特許文献５にＮ，Ｎ−ジ置換アミドを原料に、反応温度５０℃でジフルオロ化した例が示されているのみであり、しかもその際の収率は４０％程度と低い。また、これらの文献に記載されている反応条件に従って、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチルベンジル）アミンやＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシベンジル）アミンを原料のＮ，Ｎ−ジエチル−メタトルアミドやＮ，Ｎ−ジエチル−（２−メトキシ）ベンズアミドから合成する試みを行ったが、対応するα，α−ジフルオロアミンの収率は極めて低いものであった。
すなわち、式（１）で表されるフルオロアミン化合物を一段で合成するためには、式（２）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換アミドを原料とする新たな反応条件を見出し確立する必要性があることが判明した。【００１０】
【特許文献１】特開２００４−２１０７９２号公報
【特許文献２】国際特許公開０３／０２６８５号パンフレット
【特許文献３】特開２００４−１８２６６５号公報
【非特許文献１】B. Haveaux, A. Dekoker, M. Rens, A. R. Sidani, J. Toye, and L. Ghosez，Organic Synthesis, CV 6, 282
【非特許文献２】G.A. Olah, J.T. Welch, Y.D. Vankar, M. Nojima, I. Kerekes, J.A. Olah，J.Org.Chem.，44,3872(1979)
【非特許文献３】木村芳一，有機合成化学協会誌.，47,258(1989)
【非特許文献４】Y．Yoshida,Y．Kimura，J.Fluorine.Chem.，44,291（1989）
【非特許文献５】Fawcett,F.S.et al,J.Amer.Chem.Soc.,84,4275(1962)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、熱安定性が高く取り扱い性に優れた求核的フッ素化剤である式（１）で表されるα，α−ジフルオロアミンの効率的で工業的に実施可能な製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的に鑑み、式（１）で表されるα，α−ジフルオロアミンの一段階による合成法を確立すべく鋭意検討したところ、従来文献に記載されている反応条件では目的物質が殆ど得られず、意外にも、過酷と思われる反応条件を採用することによって目的物質を高い収率で合成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、式（２）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換アミドから式（１）で表されるフルオロアミンを一段階で収率よく合成できる、以下の１〜３に示す製造方法に関するものである。
〔１〕式（１）で表されるフルオロアミンを製造するに当たり、式（２）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換アミドとフッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルを、１３０〜２００℃の温度で溶媒存在下又は非存在下に反応させることを特徴とする、式（１）で表されるフルオロアミンの製造方法、【００１３】
【化４】
2008007696.tif 000005
【００１４】
【化５】
2008007696.tif 000006
【００１５】
（但し、式中のＲ0は２−メトキシフェニル又は３−メチルフェニルである。）
〔２〕式（２）の化合物と、式（２）の化合物に対して１．５〜３．０倍モルのフッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルを反応させる、前記１に記載のフルオロアミンの製造方法、及び
〔３〕式（２）の化合物と、式（２）の化合物に対して１．７〜２．５倍モルのフッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルを、１４０〜１８０℃の温度で、溶媒存在下又は非存在下に反応させる、前記１又は２に記載のフルオロアミンの製造方法、
を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、熱安定性が高く取り扱い性に優れた求核的フッ素化剤である式（１）で示されるα，α−ジフルオロアミンの製造に関し、従来アミド化合物のハロゲン化とそれに続くハロゲン交換の二段階の反応が必要であったところを、アミド化合物から目的物を直接一段階の反応で効率よく製造することが可能となる。即ち、本発明によれば医薬品などの機能化学品の製造に有用で、且つ熱安定性が高く取り扱い性に優れる求核的フッ素化剤である式（１）で示されるα，α−ジフルオロアミンを短時間で効率よく製造することが出来る。
本発明に係るフルオロアミンの製造法は、目的物を大量生産する上で効率がよく工業的製造に適した方法である。本発明のフルオロアミンは医薬品などの機能化学品の製造に有用で、且つ熱安定性が高く取り扱い性に優れる求核的フッ素化剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、発明を実施するための最良の形態について詳しく説明する。
式（１）及び（２）で表される化合物中のＲ0は２−メトキシフェニル又は３−メチルフェニルである。【００１８】
式（２）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換アミドとフッ化カルボニル及び／又はフッ化オキサリルとの反応におけるフッ化カルボニルやフッ化オキサリル使用量は、原料の式（２）で表される化合物に対して１．５〜３．０倍モルである。
１．５倍モル以下でも目的物は得られるが収率が低く工業的プロセスとして非効率となる。
また、３．０倍モル以上では反応に悪影響を及ぼすものではないが、反応成績が格段に向上するわけではない。反応温度は１３０℃以上の温度が必要で、１３０℃未満であると反応収率が著しく低下する。一方、反応温度の上限は生成物の分解温度、即ち２００℃以下に制限される。より好ましいのは、フッ化カルボニルやフッ化オキサリル使用量が原料のアミド化合物に対して１．７〜２．５倍モル、反応温度が１４０〜１８０℃の範囲であり、特に好ましいのは前記両範囲を共に満足する場合である。【００１９】
本発明の反応は溶媒の存在下または非存在下の何れの場合でも実施可能である。使用可能な有機溶媒は、原料や生成物に対して不活性であれば特に制限はないが、脂肪族や芳香族炭化水素類のベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンや、ハロゲン化炭化水素類のクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等、又はこれらの混合物である。
反応は、回分式、半回分式など種々の反応様式で行うことが出来るが、反応は加熱状態で実施されるため、オートクレーブのような耐圧の反応容器を用いる必要がある。反応終了後反応器内部は未反応のフッ化カルボニルやフッ化オキサリル、炭酸ガスにより加圧状態にある。未反応のフッ化カルボニルやフッ化オキサリル、炭酸ガスは反応器内部を降圧し回収除去する。さらに反応液中に残るフッ化カルボニルやフッ化オキサリルを除去する必要がある場合は適当な方法、例えば不活性ガスの吹き込み等により回収することもできる。
未反応のフッ化カルボニルやフッ化オキサリルを除去した反応液はそのままでも求核的フッ素化剤として使用可能であるが、蒸留することにより容易にさらに高純度のフッ素化剤となすことができる。なお、本発明で得られるフッ素化剤は水分と容易に反応し分解するため、反応、精製、貯蔵、出荷に関わる全操作を乾燥不活性雰囲気下で行うことが望ましい。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例により、本発明に係るフルオロアミンの製造方法について具体的に説明する。なお、本発明は、以下の例の態様に限定されるものではない。実施例に於ける化合物の分析は以下の方法による。
ＮＭＲ測定
日本電子製ＮＭＲ−ＬＡ５００ＳＳ（５００ＭＨｚ）を用い、重クロロホルム溶媒中で測定を行った。【００２１】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
オートクレーブ（３００ｍｌ）に原料のアミド化合物であるＮ，Ｎ−ジエチルメタトルアミド１９．１１ｇ（０．１ｍｏｌ）を充填しオートクレーブを密閉し、内部を窒素置換した。真空ポンプを用いてオートクレーブ内部を減圧にし、フッ化カルボニル１２．３ｇ（０．１８６ｍｏｌ）を充填した。攪拌下、ヒーターで内容物を１７０℃に加熱しその温度で１０時間の反応を行った。
反応終了後加熱を停止し反応器の圧力を降圧し、未反応フッ化カルボニルは氷水に吸収させた。内容物を窒素下で反応器下部からフラスコに抜き出した後、フラスコを６０℃程度に加熱し、減圧下に未反応フッ化カルボニルを除去した。生成物のＮＭＲ測定を行った結果、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの反応収率は６６％であった。さらに生成物の減圧蒸留を行い（５５〜５７℃／４ｍｍＨｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン１１．９７ｇ（単離収率５６％）の単離精製物を得た。この精製物のＮＭＲ測定を行ったところ純度は１００％であった。なお、収率はＮ，Ｎ−ジエチルメタトルアミド基準である（表１）。
（ＮＭＲデータ）
1Ｈ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、ＣＤＣｌ3中で測定１．０２（ｔ，６Ｈ，−ＣＨ3×２），２．３３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ3），１２．８４（ｑ，４Ｈ，−ＣＨ2−×２）
13Ｃ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、ＣＤＣｌ3中、−５０℃で測定１３．７（ｓ，−ＣＨ3×２），２１．２（ｓ，−ＣＨ3），４０．０（ｓ，−ＣＨ2−×２），１２３．７，１２７．１，１２８．０，１３０．６，１３７．９（ｓ，芳香環：−ＣＨ−×５），１３６．２（ｔ，３２Ｈｚ，−ＣＦ2）
19Ｆ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＣＦ3ＣＯＯＨ基準、ＣＤＣｌ3中、−５０℃で測定 −７３．７（ｓ，＝ＣＦ2）【００２２】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの製造
原料のアミド化合物をＮ，Ｎ−ジエチル−（２−メトキシ）ベンズアミド、その使用量を２０．７８ｇ（０．１ｍｏｌ）に変えた以外は実施例１と同様にして反応を行った。生成物のＮＭＲ測定を行った結果、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの反応収率は６５％であった。さらに生成物の減圧蒸留を行い（７７〜８０℃／２ｍｍＨｇ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メトキシ）ベンジルアミン１２．６ｇ（単離収率５５％）の単離精製物を得た。この精製物のＮＭＲ測定を行ったところ純度は１００％であった。
なお、収率はＮ，Ｎ−ジエチル−（２−メトキシ）ベンズアミド基準である（表１）。
（ＮＭＲデータ）
1Ｈ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、ＣＤＣｌ3中で測定１．０３（ｔ，６Ｈ，−ＣＨ3×２），３．２８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3），２．９２（ｑ，４Ｈ，−ＣＨ2−×２）
13Ｃ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、ＣＤＣｌ3中、−５０℃で測定１３．６５（ｓ，−ＣＨ3×２），５５．７５（ｓ，−ＯＣＨ3），３９．６９（ｓ，−ＣＨ2−×２），１１２．０２，１１９．９３,１２８．６０,１３１．４６,１５７．２６（ｓ，芳香環：−ＣＨ−×５），１２２．８（br，−ＣＦ2）
19Ｆ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＣＦ3ＣＯＯＨ基準、ＣＤＣｌ3中、−５０℃で測定 −６８．３５（ｓ，＝ＣＦ2）【００２３】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
フッ化カルボニルの使用量を１６．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）、反応温度を１５５℃に変えた以外は実施例１と同様にして反応を行った。生成物のＮＭＲ測定を行った結果、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの反応収率は６２％であった（表１）。【００２４】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
フッ化カルボニルの使用量を１２．５ｇ（０．１９ｍｏｌ）、ジクロロエタン５０ｇを溶媒に用い、反応温度を１５８℃に変えた以外は実施例1と同様にして反応を行った。生成物のNMR測定を行った結果、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの反応収率は６０％であった（表１）。【００２５】
比較例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
フッ化カルボニルの使用量を１２．２ｇ（０．１８４ｍｏｌ）、反応温度を１２０℃に変えた以外は実施例１と同様にして反応を行った。生成物のＮＭＲ測定を行ったが、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの反応収率は２０％に過ぎなかった（表１）。【００２６】
比較例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの製造
Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２−メトキシ）ベンズアミドの使用量を２０．７８ｇ（０．１ｍｏｌ）フッ化オキサリルの使用量を１４．５ｇ（０．１８６ｍｏｌ）、反応温度を１００℃に変えた以外に変えた以外は実施例１と同様にして反応を行った。生成物のＮＭＲ測定を行った結果、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの反応収率は１１％に過ぎなかった（表１）。【００２７】
比較例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルメタトルアミドの使用量を３８．５１ｇ（０．２ｍｏｌ）フッ化カルボニルの使用量を１７．７ｇ（０．２６８ｍｏｌ）、反応温度を７２℃に変えた以外は実施例１と同様にして反応を行った。生成物のＮＭＲ測定を行ったがＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの反応収率は７％に過ぎなかった（表１）。【００２８】
比較例４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
フッ化カルボニルの使用量を７．０ｇ（０．１０６ｍｏｌ）、ジクロロメタン６２ｇを溶媒に用い、反応温度を５０℃に変えた以外は実施例１と同様にして反応を行った。生成物のＮＭＲ測定を行ったが目的物は検出されなかった（表１）。【００２９】
【表１】
2008007696.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明に係るフルオロアミンの製造方法を用いることにより、原料のアミド化合物から目的物のＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチルベンジル）アミンやＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシベンジル）アミンを一段階反応で効率よく製造することが可能となる。求核的フッ素化剤であるこれらのα，α−ジフルオロアミンなど、医薬品などの機能化学品の製造に有効に利用できる。
【国際調査報告】
2008007696.tif 000010
2008007696.tif 000011
2008007696.tif 000012