【手続補正書】
【提出日】令和1年7月31日(2019.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
慢性腰痛または膝若しくは股関節の骨関節症による慢性痛を有する患者の無作為化二重盲検実薬・対照並行群変動用量多施設第ＩＩＩ相試験においてタペンタドール即時放出（ＩＲ）の長期投与（９０日）後のオピオイド離脱症状をオキシコドンＩＲと比較して評価した。患者（Ｎ＝８４９）を４〜６時間ごとの変動用量のタペンタドールＩＲ（５０または１００ｍｇ／投与；最大６００ｍｇ／日）またはオキシコドンＩＲ（１０または１５ｍｇ／投与；最大９０ｍｇ／日）に４：１の比率で無作為に割り付けた。オピオイドの中止後の離脱症状を臨床オピオイド離脱スコア（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｓｃｏｒｅ）（ＣＯＷＳ）および主観的オピオイド離脱スコア（Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｓｃｏｒｅ）（ＳＯＷＳ）質問票を用いて検討した。被験薬を中止してから２〜４日後のＣＯＷＳ評価に基づいて、軽度から中等度の離脱症状を報告した患者は、タペンタドールＩＲ群（１７％）においてオキシコドンＩＲ群（２９％）より有意に少なかった（コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を用いた名義Ｐ＜０．０５）。最終被験薬服用の２〜４日後の平均総ＳＯＷＳスコアは、タペンタドールＩＲ群（６．９）においてオキシコドンＩＲ群（８．７）より低かった。対応するＰ値（分散モデルの分析）から、治療群間に有意な差はないことが明らかになった。さらに、最終被験薬服用の５日またはそれ以上の後では、平均総ＳＯＷＳスコアは、タペンタドールＩＲ群で６．３であり、オキシコドンＩＲ群で７．０であった（有意な差はない）。これらの所見から、離脱の可能性はあるが、薬物漸減の必要の徴候はほとんどないことが示唆される。
更に、本発明は以下の実施の態様も包含します：
（１）痛みの治療用の
用量ａのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ａおよび
用量ｂのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｂ
を含み、用量ａ＜用量ｂである薬を製造するためのタペンタドールの使用。
（２）用量ａが用量ｂの１０〜９０重量％の範囲内にある、前記（１）１に記載の使用。（３）薬剤が用量ｃのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｃをさらに含み、用量ｂ＜用量ｃである、前記（１）または（２）に記載の使用。
（４）用量ａが用量ｃの１０〜６５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｃの３５〜９０重量％の範囲内にある、前記（３）に記載の使用。
（５）薬剤が用量ｄのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｄをさらに含み、用量ｃ＜用量ｄである、前記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の使用。
（６）用量ａが用量ｄの１０〜５５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｄの３５〜７５重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｄの６０〜９５重量％の範囲内にある、前記（５）に記載の使用。
（７）薬剤が用量ｅのタペンタドールを含む少なくとも１つの投与単位Ｅをさらに含み、用量ｄ＜用量ｅである、前記（５）に記載の使用。
（８）用量ａが用量ｅの１０〜３０重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｅの３０〜５０重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｅの５０〜７０重量％の範囲内にあり、用量ｄが用量ｅの７０〜９０重量％の範囲内にある、前記（７）に記載の使用。
（９）用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅがそれぞれ独立に１０〜２７５ｍｇの範囲内にある、前記（１）〜（８）のいずれか一つに記載の使用。
（１０）薬剤が１つまたは複数の投与単位Ａ、１つまたは複数の投与単位Ｂ、任意選択による１つまたは複数の投与単位Ｃ、任意選択による１つまたは複数の投与単位Ｄおよび任意選択による１つまたは複数の投与単位Ｅを含む包装の形である、前記（１）〜（９）のいずれか一つに記載の使用。
（１１）投与単位ＡがｎＡ個の剤形を含み、投与単位ＢがｎＢ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＣがｎＣ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＤがｎＤ個の剤形を含み、任意選択の投与単位ＥがｎＥ個の剤形を含み、ｎＡ＝ｎＢまたはｎＡ＜ｎＢまたはｎＡ＞ｎＢである、前記（１）〜（１０）のいずれか一つに記載の使用。
（１２）ｎＡ≦ｎＢ≦任意選択のｎＣ≦任意選択のｎＤ≦任意選択のｎＥである、前記（１１）に記載の使用。
（１３）全ての剤形が同じであり、ｎＡ＜ｎＢ＜任意選択のｎＣ＜任意選択のｎＤ＜任意選択のｎＥである、前記（１１）に記載の使用。
（１４）ｎＡ、ｎＢ、任意選択のｎＣ、任意選択のｎＤおよび任意選択のｎＥが互いに独立に１、２、３、４または５である、前記（１１）〜（１３）のいずれか一つに記載の使用。
（１５）投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅを順次投与するようにする、前記（１）〜（１４）のいずれか一つに記載の使用。
（１６）投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをアルファベット順に投与するようにする、前記（１５）に記載の使用。
（１７）投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅをそれぞれ１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与するようにする、前記（１）〜（１６）のいずれか一つに記載の使用。（１８）用量ａがタペンタドールの薬剤学的に有効な痛みの治療用量を下回っている、前記（１）〜（１７）のいずれか一つに記載の使用。
（１９）投与単位Ａ、投与単位Ｂ、任意選択の投与単位Ｃ、任意選択の投与単位Ｄおよび任意選択の投与単位Ｅがそれぞれ固体である、前記（１）〜（１８）のいずれか一つに記載の使用。
（２０）薬剤が
（ｉ）少なくとも２日間の第１の投与期間中に投与するようにされている用量ａのタペンタドールを含む複数の投与単位Ａ、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくとも２日間の第２の投与期間中に投与するようにされている用量ｂのタペンタドールを含む複数の投与単位Ｂ、
（ｉｉｉ）第２の投与期間の後の少なくとも２日間の第３の投与期間中に投与するようにされている用量ｃのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｃ、
（ｉｖ）第３の投与期間の後の少なくとも２日間の第４の投与期間中に投与するようにされている用量ｄのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｄ、および
（ｖ）第４の投与期間の後の少なくとも２日間の第５の投与期間中に投与するようにされている用量ｅのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｅ
を含む、前記（１）〜（１９）のいずれか一つに記載の使用。
（２１）薬剤が
（ｉ）少なくともα日間連日の第１の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ａのタペンタドールを含む複数の投与単位Ａ、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくともβ日間連日の第２の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｂのタペンタドールを含む複数の投与単位Ｂ、
（ｉｉｉ）第２の投与期間の後の少なくともχ日間連日の第３の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｃのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｃ、
（ｉｖ）第３の投与期間の後の少なくともδ日間連日の第４の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｄのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｄ、および
（ｖ）第４の投与期間の後の少なくともε日間連日の第５の投与期間中に１日２回（ｂｉｄ）経口投与するようにされている、用量ｅのタペンタドールを含む任意選択の複数の投与単位Ｅを含み、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εが以下の必要条件Ｐ、Ｑ、ＲまたはＳ
【表１５】
2019131598.tif 000001
を満たしている、前記（２０）に記載の使用。
（２２）痛みが神経障害性痛、悪性疼痛または慢性痛である、前記（１）〜（２１）のいずれか一つに記載の使用。
（２３）
前記（１）〜（２２）のいずれか一つにおいて定義されている、少なくとも１つの投与単位Ａ、少なくとも１つの投与単位Ｂ、任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｃ、任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｄおよび任意選択による少なくとも１つの投与単位Ｅを含むキット。
（２４）あらかじめ決定した割る部位に沿った割線の箇所で手で割ることができるように、剤形を少なくとも２つの部分に分割し、剤形を機械的に弱くする割線を含み、あらかじめ決定した割る部位に沿った割線の箇所で割った後に各部分が約２０〜約１３０ｍｇのタペンタドールを含むように４０〜２６０ｍｇのタペンタドールを含む、タペンタドールを含む医薬経口剤形。
（２５）割線が直線であるか、または十字の形をとっている、前記（２４）に記載の剤形。
（２６）第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールおよび
第１の投与期間後の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドール
をそれを必要とするヒトに投与することを含み、
用量ａ＜用量ｂである
痛みを治療する方法。
（２７）用量ａおよび用量ｂのタペンタドールを経口投与する、前記（２６）に記載の方法。
（２８）用量ａおよび用量ｂのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与する、前記（２６）または（２７）に記載の方法。
（２９）用量ａが用量ｂの１０〜９０重量％の範囲内にある、前記（２６）〜（２８）のいずれか一つに記載の方法。
（３０）第２の投与期間後の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｂ＜用量ｃである、前記（２６）〜（２９）のいずれか一つに記載の方法。
（３１）用量ａが用量ｃの１０〜６５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｃの３５〜９０重量％の範囲内にある、前記（３０）に記載の方法。
（３２）第３の投与期間後の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｃ＜用量ｄである、前記（３０）または（３１）に記載の方法。
（３３）用量ａが用量ｄの１０〜５５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｄの３５〜７５重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｄの６０〜９５重量％の範囲内にある、前記（３２）に記載の方法。
（３４）第４の投与期間後の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｄ）用量ａが用量ｅの１０〜３０重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｅの３０〜５０重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｅの５０〜７０重量％の範囲内にあり、用量ｄが用量ｅの７０〜９０重量％の範囲内にある、前記（３４）に記載の方法。
（３６）用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅがタペンタドールの１日投与量が２０〜５５０ｍｇの範囲内に常にあるように独立に選択される、前記（２６）〜（３５）のいずれか一つに記載の方法。
（３７）（ｉ）少なくともα日間連日の第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくともβ日間連日の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉｉ）場合によって、第２の投与期間の後の少なくともχ日間連日の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｖ）場合によって、第３の投与期間の後の少なくともδ日間連日の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、および
（ｖ）場合によって、第４の投与期間の後の少なくともε日間連日の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）
経口投与することを含み、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εが以下の必要条件Ｐ、Ｑ、ＲまたはＳ
【表１６】
2019131598.tif 000002
を満たしている、前記（２６）〜（３６）のいずれか一つに記載の方法。
（３８）タペンタドールを少なくとも３０日間連日を含む療法で投与する、前記（２６）〜（３７）のいずれか一つに記載の方法。
（３９）療法の終了時に、薬物の漸減を伴わずにタペンタドールの投与を終了させる、前記（３８）に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールおよび
第１の投与期間後の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドール
を含み、
その際、用量ａ＜用量ｂである、
痛みの治療用薬剤。
【請求項２】
用量ａおよび用量ｂのタペンタドールを経口投与するための、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
用量ａおよび用量ｂのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与するための、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
用量ａが用量ｂの１０〜９０重量％の範囲内にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項５】
第２の投与期間後の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｂ＜用量ｃである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項６】
用量ａが用量ｃの１０〜６５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｃの３５〜９０重量％の範囲内にある、請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
第３の投与期間後の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｃ＜用量ｄである、請求項５または６に記載の薬剤。
【請求項８】
用量ａが用量ｄの１０〜５５重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｄの３５〜７５重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｄの６０〜９５重量％の範囲内にある、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
第４の投与期間後の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日１回（ｓｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）経口投与することをさらに含み、用量ｄ＜用量ｅである、請求項７または８に記載の薬剤。
【請求項１０】
用量ａが用量ｅの１０〜３０重量％の範囲内にあり、用量ｂが用量ｅの３０〜５０重量％の範囲内にあり、用量ｃが用量ｅの５０〜７０重量％の範囲内にあり、用量ｄが用量ｅの７０〜９０重量％の範囲内にある、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
用量ａ、用量ｂ、任意選択の用量ｃ、任意選択の用量ｄおよび任意選択の用量ｅがタペンタドールの１日投与量が２０〜５５０ｍｇの範囲内に常にあるように独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項１２】
（ｉ）少なくともα日間連日の第１の投与期間中に用量ａのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉ）第１の投与期間の後の少なくともβ日間連日の第２の投与期間中に用量ｂのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｉｉ）場合によって、第２の投与期間の後の少なくともχ日間連日の第３の投与期間中に用量ｃのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、
（ｉｖ）場合によって、第３の投与期間の後の少なくともδ日間連日の第４の投与期間中に用量ｄのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）、および
（ｖ）場合によって、第４の投与期間の後の少なくともε日間連日の第５の投与期間中に用量ｅのタペンタドールを１日２回（ｂｉｄ）
経口投与することを含み、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびα、β、χ、δ、εが以下の必要条件Ｐ、Ｑ、ＲまたはＳ
【表１】
2019131598.tif 000003
を満たしている、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項１３】
タペンタドールを少なくとも３０日間連日を含む療法で投与するための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項１４】
療法の終了時に、薬物の漸減を伴わずにタペンタドールの投与を終了する、請求項１３に記載の薬剤。