(57)【要約】本発明は、ペプチドデホルミラーゼを発現する微生物の増殖を阻害する化合物およびこの化合物を使用する方法を提供する。この化合物は、一般式（Ｉ）【化１１】2006514009.tif 000017を有する。Ａ１、Ａ２、Ｂ１〜Ｂ６、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５などは、本明細書中において規定される通りである。本発明は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（ＥＣＴＡＴＭ）治療の分野に関し、そして特に、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄｅｆｏｒｍｙｌａｓｅ（「ＰＤＦ」）を発現する微生物に特異的なＥＣＴＡ治療に関する。
2006514009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2006514009.tif 000015
を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４は、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基、および−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３からなる群より選択され、ここで、Ｘは、酸素、硫黄、およびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のＣ５〜Ｃ１４アリール基、および置換または非置換の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され；
＝Ａ１は、存在せず、この場合において、＝Ａ１が取り付けられた場所に対する炭素は、ＣＨ２基になるか、またはＡ１は、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＲ８、およびＣＲ９Ｒ１０からなる群より選択されるかのいずれかであり、ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
＝Ａ２は、存在せず、この場合において、＝Ａ２が取り付けられた場所に対する炭素は、ＣＨ２基になるか、またはＡ２は、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＯＨ、およびＮＲ１１からなる群より選択されるかのいずれかであり、ここでＲ１１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｂ１は、存在しないか、または酸素、硫黄、ＮＲ１２およびＣＲ１３Ｒ１４からなる群より選択されるかのいずれかであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和のアルキルからなる群より選択され；
Ｂ２は、炭素、酸素および窒素からなる群より選択され、ここで、Ｂ２が酸素の場合、Ｒ５およびＲ６は存在せず、そしてＢ２が窒素の場合、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが存在せず；
Ｂ１は、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４を通してＲ５またはＲ６に結合され、０〜３個の窒素原子および／または０〜１個の酸素原子もしくは硫黄原子を含み得る、飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し得；
Ｂ３およびＢ４は、独立して、存在しないか、または、酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲ１７、ＣＨＲ１８、ＣＲ２１Ｒ２２から、そしてリンカー１−Ｂ５−毒素１またはリンカー２−Ｂ６−毒素２のいずれかが存在しない場合は、ＯＲ１５、ＳＲ１６、ＮＲ１９Ｒ２０およびＣＲ２３Ｒ２４Ｒ２５からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５〜Ｒ２５は、独立して、水素、置換または非置換の、飽和または不飽和のアルキル、および置換または非置換のアリールからなる群より選択され；
Ｂ３またはＢ４は、Ｒ１５〜Ｒ２５のうちの１つを通してＢ１、Ｒ５またはＲ６に結合され、１つのリン原子を含み、そして０〜３個の窒素原子および／または０〜１個の酸素原子もしくは硫黄原子を含み得る、飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し得；
Ｂ５およびＢ６は、独立して、存在しないか、または、酸素、硫黄、ＯＣ（＝Ｏ）、ＳＣ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ２６）およびＣ（Ｒ２７）（Ｒ２８）からなる群より選択され、ここで、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和のアルキルからなる群より選択され；
リンカー１およびリンカー２は、独立して、存在しないか、または存在し、そして存在する場合無痕跡であり；そして
毒素１または毒素２のうちの１つは、存在しなくてもよい、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１が、水素であり；そして
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３であり、ここで、Ｘが、ＣＨ２、硫黄、および酸素からなる群より選択される、
化合物。
【請求項３】
Ｘが、硫黄である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１およびＡ２が、両方とも酸素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
リンカー１−Ｂ５−毒素１が、存在しない、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂ１が、存在しない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ２が、炭素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ２が、窒素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ３が、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３およびＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項５に記載の化合物であって、ここで、リンカー２が、以下：
置換または非置換のアリル；
置換または非置換のベンジル、
Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｘ２）であって、ここで、Ｘ１およびＸ２が、独立して、酸素、硫黄、およびＮ（Ｒ２９）からなる群より選択され、ここで、Ｒ２９が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｘ２）；および
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）であって、ここで、ｎが、２または３であり、そしてＲが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１１】
Ｂ６が、存在しない、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、毒素１および毒素２が、独立して、アミノグリコシド、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュカルマイシン、シクロプロピルインドール、シクロプロピルベンゾインドールアナログ、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、マイトマイシン、ブレオマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、オキサシリン、カルボペネム、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、マクロライド、シクロセリン、フルオロキノロン（シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンを含むが、これらに限定されない）、グリコペプチド、アミノグリコシド、ペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、キノロン、スルホンアミド、細胞傷害性ヌクレオシド、プテリジンファミリー、ナイトロジェンマスタード、ポリハロゲン化ビアリールエーテル、ジイネン、ポドフィロトキシン、タキソイド、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、メルファラン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、リューロシン、ビス−（２−クロロエチル）アミン、トリクロロカルバン、トリクロロカルバニリド、トリクロサン、トリブロモサリチルアニリド、スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、シクロセリン、トリメトプリム、クロロヘキシジン、ヘキサクロロフェン、フェンチクロール、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、４−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、３−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェノール、２，２’−ジヒドロキシビフェニルエーテル、ハロゲン化２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、コンブレタスタチン、カンプトセシン、アポプトリデン、シスプラチン、エポチロン、ハリコンドリン、ヘミアステルリン、メチオプリム、タプシガルジン、クロロキン、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エトポシド、コルヒチン、メルファラン、ケルセチン、ゲニステイン、エルブスタチン、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン−スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、イソキノリルオキサゾロン−２−オン、ベラパミル、キニーネ、キニジン、およびクロロキンからなる群より選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、毒素２が、アミノグリコシド、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュカルマイシン（ｄｕｃａｒｍｙｃｉｎ）、シクロプロピルインドール、シクロプロピルベンゾインドールアナログ、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、マイトマイシン、ブレオマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、オキサシリン、カルボペネム、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、マクロライド、シクロセリン、フルオロキノロン（シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンを含むが、これらに限定されない）、グリコペプチド、アミノグリコシド、ペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、キノロン、スルホンアミド、細胞傷害性ヌクレオシド、プテリジンファミリー、ナイトロジェンマスタード、ポリハロゲン化ビアリールエーテル、ジイネン、ポドフィロトキシン、タキソイド、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、メルファラン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、リューロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、ビス−（２−クロロエチル）アミン、トリクロロカルバン、トリクロロカルバニリド、トリクロサン、トリブロモサリチルアニリド、スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、シクロセリン、トリメトプリム、クロロヘキシジン、ヘキサクロロフェン、フェンチクロール、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、４−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、３−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキ）シフェノール、２，２’−ジヒドロキシビフェニルエーテル、ハロゲン化２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、コンブレタスタチン、カンプトセシン、アポプトリデン、シスプラチン、エポチロン、ハリコンドリン、ヘミアステルリン、メチオプリム、タプシガルジン、クロロキン、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エトポシド、コルヒチン、メルファラン、ケルセチン、ゲニステイン、エルブスタチン、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン−スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、イソキノリルオキサゾロン−２−オン、ベラパミル、キニーネ、キニジン、およびクロロキンからなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】
毒素２が、キノロンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
毒素２が、トリクロサン、シクロプロピルインドール、シクロプロピルベンゾインドール、およびこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ１が、Ｒ５またはＲ６に結合されて環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式：
【化２】
2006514009.tif 000016
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
組成物であって、以下：
請求項１に記載の化合物；および、
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項１９】
ペプチドデホルミラーゼ酵素を発現する微生物により引き起こされる疾患の処置のための方法であって、該方法を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法１１９条第（ｅ）項の下で、２００２年１１月１４日出願の米国仮出願第６０／４２６，７７１号の利益を主張する。米国仮出願第６０／４２６，７７１号の内容は、本明細書中で参考として本発明の開示中に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（ＥＣＴＡＴＭ）治療の分野に関し、そして特に、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄｅｆｏｒｍｙｌａｓｅ（「ＰＤＦ」）を発現する微生物に特異的なＥＣＴＡ治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
本開示を通じて、種々の刊行物は、筆頭著者および日付によって、丸括弧内で特許番号または刊行物番号で参照される。完全な書誌参照は、本願の末尾にて示される。これらの参照の開示は、本願が属する分野の標準をより完全に説明するために、本開示中に参考として援用される。
【０００４】
Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（ＥＣＴＡＴＭ）治療は、標的酵素についての独自のプロドラッグ物質を提供する新規技術である。従来の治療とは異なり、ＥＣＴＡプロドラッグは、標的酵素を阻害しも不可逆的に不活化しもしない。米国特許第６，１５９，７０６号；同第６，２４５，７５０号；および同第６，３３９，１５１号Ｂ１。ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６６０７；ＰＣＴ／ＵＳ９９／０１３３２；およびＰＣＴ／ＵＳ００／２０００８もまた参照のこと。
【０００５】
標的酵素は、標的細胞内、またはこの標的酵素が感染細胞のようなそれが存在しない環境と比較して発現される環境において、ＥＣＴＡプロドラッグを優先的に毒素に転換する。これらの化合物は、標的化因子を必要としないので、局所的または全身的に直接利用され得る。
【０００６】
ＥＣＴＡ分子は、ほとんどの場合、細胞傷害性産物を（標的酵素活性化なしには）自然に生じない。これらは、非標的化酵素によって感知できるほどには活性化されず、これは、非疾患組織または非感染組織に対する毒性を生じ得る。表１は、ＥＣＴＡ分子および酵素アクチベータの特徴を概説する。
【０００７】
【表１】
2006514009.tif 000003
植物、ヒトまたは農業的に重要な動物における細菌感染、ウイルス感染および真菌感染の場合、病原性生物中に存在するが宿主中には存在しない代謝経路は、強力なＥＣＴＡ標的酵素の供給源である。例えば、いくつかの経路およびそれに関与する酵素は、細菌、真菌および植物においては見出されるが、哺乳動物細胞においては見出されない。１つの例は、「必須」アミノ酸（動物が合成できず、そして食物で摂取する必要があるアミノ酸）の合成である。ＮｅｌｓｏｎおよびＣｏｘ（１９７２）。
【０００８】
別の例は、成長するポリペプチド鎖中のＮ末端Ｎ−ホルミルメチオニンの脱ホルミル化を触媒する、ペプチドデホルミラーゼ（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄｅｆｏｒｍｙｌａｓｅ）（「ＰＤＦ」、ＥＣ  ３．５．１．８８）である。Ｍｅｉｎｎｅｌ（１９９９）。この酵素は、細菌中に存在し、かつ細菌中で活性であるが（Ｍｅｉｎｎｅｌら、１９９３）、哺乳動物細胞中で活性であることは報告されていない。細菌ＰＤＦ配列に対する配列ホモログが、最近哺乳動物において見出されたが、その正確な機能は未知である。Ｇｉｇｌｉｏｎｅ（２０００ａ）および（２０００ｂ）。
【０００９】
この酵素は、ヒトにおいては活性でないので、抗菌薬物（主にＰＤＦインヒビター）のための標的として使用されてきた。ジチオールは、スルフヒドリル基と活性部位金属イオンとの配位によって、非特異的ＰＤＦインヒビターとして作用し得る。Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ（１９９７）。１，２−ジチオールまたは１，３−ジチオールの場合、活性部位からの金属イオンのゆっくりとした引き抜きが生じる。それぞれ、安定な５員環または６員環の形成（各々、２個の金属−硫黄結合を含む）が、この効果を説明する。
【００１０】
合理的に設計されたコンビナトリアルライブラリーを使用して、一般構造ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＮＨ−Ｒｃの、機構に基づくＰＤＦインヒビターを選択した。Ｗｅｉら、（２０００ａ）。このライブラリーから選択される最適なインヒビターは、ｎ−Ｂｕ基を保有し、Ｒａ、Ｒｂは、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、そしてＲｃは２−ナフタレンである。この化合物は、１５ｎＭのＫｉを有する、競合的ＰＤＦインヒビターとして作用する。
【００１１】
Ｊａｙａｓｅｋｅｒａら（２０００）は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＰＤＦを阻害するための、既知の抗コレステロール血症チロプロピック酸（ｔｈｙｒｏｐｒｏｐｉｃ  ａｃｉｄ）に構造的に関連する一連の非ペプチド化合物を記載する。アクチノニン（ａｃｔｉｎｏｎｉｎ）は、ナノモル濃度以下のＫｉ範囲の活性を有する、強力なＰＤＦインヒビターであることが報告されている。Ｃｈｅｎ（２０００）およびＧｕｉｌｌｏｔｅａｕら（２００２）。
【００１２】
Ｗｅｉら（２０００ａ）は、５−フルオロデオキシウリジンの５’−ジペプチジル誘導体が、ＰＤＦ触媒された脱ホルミル化の際に、低分子（５−フルオロデオキシウリジン（５−Ｆ−ｄＵｒｄ））を放出することを記載している。５−Ｆ−ｄＵｒｄ形成は、精製ＰＤＦまたはＥ．ｃｏｌｉ粗製溶解物によって触媒される基質の反応においてモニタリングされた。この化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉ細菌に適用された場合、僅かに細胞傷害性（ＩＣ５０＞１００μＭ）であった。効力は、（ＰＤＦ過剰発現株を使用した）細菌中のＰＤＦの発現の増加によって、増加しなかった。この化合物は、グラム陽性微生物に対して僅かにより効果的であった（ＩＣ５０＝５０μＭ）。
【００１３】
さらなるインヒビターは、Ａｐｆｅｌら（２０００）、Ａｐｆｅｌら（２００１ａ）、Ａｐｆｅｌら（２００１ｂ）、Ｃｌｅｍｅｎｔｓら（２００１）、Ｄｕｒａｎｄら（１９９９）、Ｃｈｅｎら（２０００）、Ｙｕａｎら（２００１）およびＷｉｓｅら（２００２）に記載される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし、インヒビターではないが、毒素に対してＰＤＦによってかなり選択的かつ効果的に活性化される化合物または薬剤は、記載されていない。本発明は、この必要性を満たし、そして関連の利点も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
従って、１つの局面において、本発明は、以下の構造：
【００１６】
【化３】
2006514009.tif 000004
を有する化合物に関し、ここで：
Ｒ１は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４は、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３からなる群より選択され、ここで、Ｘは、酸素、硫黄、およびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のＣ５〜Ｃ１４アリール基、および置換または非置換の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され；
＝Ａ１は、存在せず、この場合において、＝Ａ１が取り付けられた場所に対する炭素は、ＣＨ２基になるか、またはＡ１は、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＲ８、およびＣＲ９Ｒ１０からなる群より選択されるかのいずれかであり、ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
＝Ａ２は、存在せず、この場合において、＝Ａ２が取り付けられた場所に対する炭素は、ＣＨ２基になるか、またはＡ２は、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＯＨ、およびＮＲ１１からなる群より選択されるかのいずれかであり、ここでＲ１１は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｂ１は、存在しないか、または酸素、硫黄、ＮＲ１２およびＣＲ１３Ｒ１４からなる群より選択されるかのいずれかであり、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和のアルキルからなる群より選択され；
Ｂ２は、炭素、酸素および窒素からなる群より選択され、ここで、Ｂ２が酸素の場合、Ｒ５およびＲ６は存在せず、そしてＢ２が窒素の場合、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが存在せず；
Ｂ１は、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４を通してＲ５またはＲ６に結合され、０〜３個の窒素原子および／または０〜１個の酸素原子もしくは硫黄原子を含み得る、飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し得；
Ｂ３およびＢ４は、独立して、同じかまたは異なり、そして存在しないか、または、酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲ１７、ＣＨＲ１８、ＣＲ２１Ｒ２２から、そしてリンカー１−Ｂ５−毒素１またはリンカー２−Ｂ６−毒素２のいずれかが存在しない場合は、ＯＲ１５、ＳＲ１６、ＮＲ１９Ｒ２０およびＣＲ２３Ｒ２４Ｒ２５からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５〜Ｒ２５は、独立して、水素、置換または非置換の、飽和または不飽和のアルキル、および置換または非置換のアリールからなる群より選択され；
Ｂ３またはＢ４は、Ｒ１５〜Ｒ２５のうちの１つを通してＢ１、Ｒ５またはＲ６に結合され、１つのリン原子を含み、そして０〜３個の窒素原子および／または０〜１個の酸素原子もしくは硫黄原子を含み得る、飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し得；
Ｂ５およびＢ６は、独立して、同じかまたは異なり、そして存在しないか、または、酸素、硫黄、ＯＣ（＝Ｏ）、ＳＣ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ２６）およびＣ（Ｒ２７）（Ｒ２８）からなる群より選択され、ここで、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和のアルキルからなる群より選択され；
リンカー１およびリンカー２は、独立して、同じかまたは異なり、そして存在しないか、または存在し、そして存在する場合、存在が無痕跡であり；そして
毒素１または毒素２のうちの１つは、存在しなくてもよい。
【００１７】
本発明の１つの局面において、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３であり、そしてＸが、ＣＨ２、硫黄、および酸素からなる群より選択される。
【００１８】
本発明の１つの局面において、Ｘは、硫黄である。
【００１９】
本発明の１つの局面において、Ａ１およびＡ２は、両方とも酸素である。
【００２０】
本発明の１つの局面において、リンカー１−Ｂ５−毒素１は、存在しない。
【００２１】
本発明の１つの局面において、Ｂ１は、存在しない。
【００２２】
本発明の１つの局面において、Ｂ２は、炭素である。
【００２３】
本発明の１つの局面において、Ｂ２は、窒素である。
【００２４】
本発明の１つの局面において、Ｂ３は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３およびＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される。
【００２５】
本発明の１つの局面において、リンカー２は、以下：
置換または非置換のアリル；
置換または非置換のベンジル、
Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｘ２）であって、ここで、Ｘ１およびＸ２が、独立して、酸素、硫黄、およびＮ（Ｒ２９）からなる群より選択され、ここで、Ｒ２９が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｘ１Ｃ（＝Ｘ２）；および
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）であって、ここで、ｎが、２または３であり、そしてＲが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）、
からなる群より選択される。
【００２６】
本発明の１つの局面において、Ｂ６は、存在しない。
【００２７】
本発明の１つの局面において、任意の上記の化合物において、毒素１および毒素２は、独立して、アミノグリコシド、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュカルマイシン（ｄｕｃａｒｍｙｃｉｎ）、シクロプロピルインドール、シクロプロピルベンゾインドールアナログ、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、マイトマイシン、ブレオマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、オキサシリン、カルボペネム、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、マクロライド、シクロセリン、フルオロキノロン（シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンを含むが、これらに限定されない）、グリコペプチド、アミノグリコシド、ペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、キノロン、スルホンアミド、細胞傷害性ヌクレオシド、プテリジンファミリー、ナイトロジェンマスタード、ポリハロゲン化ビアリールエーテル、ジイネン、ポドフィロトキシン、タキソイド、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、メルファラン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、リューロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、ビス−（２−クロロエチル）アミン、トリクロロカルバン、トリクロロカルバニリド、トリクロサン、トリブロモサリチルアニリド、スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、シクロセリン、トリメトプリム、クロロヘキシジン、ヘキサクロロフェン、フェンチクロール、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、４−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、３−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェノール、２，２’−ジヒドロキシビフェニルエーテル、ハロゲン化２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、コンブレタスタチン、カンプトセシン、アポプトリデン、シスプラチン、エポチロン、ハリコンドリン、ヘミアステルリン、メチオプリム、タプシガルジン、クロロキン、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エトポシド、コルヒチン、メルファラン、ケルセチン、ゲニステイン、エルブスタチン、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン−スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、イソキノリルオキサゾロン−２−オン、ベラパミル、キニーネ、キニジン、およびクロロキンからなる群より選択される。
【００２８】
本発明の１つの局面において、毒素２は、キノロンである。
【００２９】
本発明の１つの局面において、毒素２は、トリクロサン、シクロプロピルインドール、シクロプロピルベンゾインドール、およびこれらの誘導体からなる群より選択される。
【００３０】
本発明の１つの局面において、Ｂ１は、Ｒ５またはＲ６に結合されて環を形成する。
【００３１】
本発明の１つの局面は、以下の構造：
【００３２】
【化４】
2006514009.tif 000005
を有する化合物である。
【００３３】
本発明の１つの局面は、本明細書中の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物である。
【００３４】
本発明の１つの局面は、ペプチドデホルミラーゼ酵素を発現する微生物により引き起こされる疾患の処置のための方法であって、この方法を必要とする被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法である。
【００３５】
ＰＤＦを発現する微生物に有効量の上記化合物を接触させることによって、この微生物の増殖を阻害するための方法もまた、本発明によって提供される。この方法は、例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅまたはＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのグラム陽性微生物またはグラム陰性微生物の増殖を阻害する。この方法は、インビトロ、エキソビボ、およびインビボで実施され得る。被験体に有効量の上記化合物を投与または送達することによって、この被験体において、ＰＤＦを発現する微生物による感染の症状を軽減するための方法がさらに提供される。「被験体」は、本明細書中で定義され、そしてヒト患者のような哺乳動物を含む。
【００３６】
本発明はまた、上記プロドラッグ化合物（単独でまたは他の化合物もしくは他の薬剤（公知もしくはまだ知見されていない）とともに）およびキャリアを含む組成物を提供する。１つの局面において、このキャリアは、別の分子または不活性な物質（例えば、プレートまたはカラム）である。代替的な実施形態において、キャリアは、薬学的に受容可能なキャリアである。薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において公知であり、そして上に簡単に記載される。
【００３７】
（発明の詳細な説明）
（表の簡単な説明）
表１は、ＥＣＴＡ標的酵素およびＥＣＴＡプロドラッグの非限定的な特徴の一覧を示す。
【００３８】
表２は、ＰＤＦを発現する細菌であり、そして従って、本発明の化合物に対して感受性があることが期待される非限定的なリストである。
【００３９】
（考察）
本発明の実施は、他に示されない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来技術（これらは、当該分野の範囲内である）を使用する。このような技術は、以下のような文献に完全に説明される：「ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ」第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９）；「ＯＬＩＧＯＮＵＣＬＥＯＴＩＤＥ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，編，１９８４）；「ＡＮＩＭＡＬ  ＣＥＬＬ  ＣＵＬＴＵＲＥ」（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，編，１９８７）；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；「ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ」（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，編）；「ＧＥＮＥ  ＴＲＡＮＳＦＥＲ  ＶＥＣＴＯＲＳ  ＦＯＲ  ＭＡＭＭＡＬＩＡＮ  ＣＥＬＬＳ」（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，編，１９８７）；「ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら，編，１９８７，および定期的改訂）；「ＰＣＲ：ＴＨＥ  ＰＯＬＹＭＥＲＡＳＥ  ＣＨＡＩＮ  ＲＥＡＣＴＩＯＮ」（Ｍｕｌｌｉｓら，編，１９９４）；「ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら，編，１９９１）；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ  ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，第４版（Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，ＮＹ（１９９２））。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、特定の用語は、以下に定義される意味を有し得る。
【００４１】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」は、複数の細胞（その混合物を含む）を含む。
【００４２】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、この組成物および方法が、列挙された要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。組成物および方法を定義するために使用される場合、「から本質的になる」は、その組合せに対して、任意の本質的な重要な他の要素を排除することを意味する。従って、本明細書中に定義される要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法ならびに薬学的に受容可能なキャリアからの微量の混入物（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、保存剤など）を排除しない。「からなる」は、微量の要素より多い他の成分および本発明の組成物を投与するための実質的な方法の工程を排除することを意味する。これらの推移的（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）用語のそれぞれによって定義される実施形態が、本発明の範囲内である。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド模倣物」とは、天然の親ペプチドの生物学的作用を模倣し得るかまたは拮抗し得る、非ペプチド性構造要素を含む化合物をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「置換基」は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ハロゲン原子およびハロメチル基（例えば、ＣＦ３およびＣＣｌ３）；酸素含有基（例えば、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリーロイル、およびアリーロイルオキシ）；窒素含有基（例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アジドおよびニトロ）；イオウ含有基（例えば、チオール、アルキルチオール、スルホニルおよびスルホキシド）；複素環基（それら自体が置換され得る）；アルキル基（それら自体が置換され得る）；ならびにアリール基（それら自体が置換され得る）。
【００４５】
用語「アルキル」とは、任意の分枝または非分枝の、環式または非環式の、飽和（アルキル）または不飽和（アルケニルまたはアルキニル）のヒドロカルビル基をいう。この用語は、一価の基に限定されない。環式である場合、アルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１２である。非環式である場合、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１６である。用語「アルコキシ」および「アリールオキシ」とは、それぞれ、アルキル−Ｏ基およびアリール−Ｏ基を意味する。「アルコイル」基および「アリーロイル（ａｒｙｌｏｙｌ）」基に対する参照は、それぞれ、アルキル−ＣＯおよびアリール−ＣＯを意味する。
【００４６】
用語「アリール」とは、芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）または１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ原子基（例えば、ピリジル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニル）をいう。この用語は、一価の基に限定されない。用語「芳香族」とは、少なくとも１つのベンゼン環の存在によって特徴付けられる任意の化合物をいう。芳香族基の例としては、ベンゼンおよびナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
アルキル基およびアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。用語「脂肪族」とは、炭素原子の直鎖によって特徴付けられる水素および炭素の任意の全ての有機化合物をいう。「脂肪族」化合物のサブグループとしては、アルカン、アルケン、およびアルキンが挙げられる。脂肪族基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換基の例について上記を参照のこと。
【００４８】
用語「脂環式」とは、水素原子および炭素原子が結合して１つ以上の環を形成している、任意の全ての有機化合物をいい、そしてこれらの化合物を網羅する。脂環式基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換基の例については、上記を参照のこと。
【００４９】
「シクロアルキル」とは、飽和の環状基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）を含むことが意図される。この用語は、一価の基に限定されない。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換基の例については、上記を参照のこと。
【００５０】
用語「アルケニル」とは、１つ以上の不飽和部位を有する、直鎖アルケニル基、分枝鎖アルケニル基、およびシクロアルケニル基をいう。「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖、および１つ以上の三重炭素−炭素結合（これは、この鎖に沿った任意の安定な位置に存在し得る）を含むことを意図し、例えば、エチニルおよびプロピニルである。これらの用語は、一価の基に限定されない。アルケニル基またはアルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換基の例については、上記を参照のこと。
【００５１】
「低級アルキル」とは、直鎖低級アルキル基の場合には１〜６個の炭素、そして低級分枝鎖（例えば、２−メチル−プロパン）およびシクロアルキル基について適用可能である場合には、３〜６個の炭素を有するアルキル基の、上記の広い定義を意味する。「低級アルケニル」とは、同様に、直鎖低級アルケニル基については２〜６個の炭素、そして分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基については３〜６個の炭素を有すると定義される。「低級アルキニル」もまた、同様に、直鎖低級アルキニル基については２〜６個の炭素、そして分枝鎖低級アルキニル基については４〜６個の炭素を有すると定義される。低級アルキル基、低級アルケニル基および低級アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換基の例については、上記を参照のこと。
【００５２】
「ハロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲンで置換されている、分枝鎖と直鎖との両方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する（例えば、ｖが１〜３であり、そしてｗが１〜（２ｖ＋１）である、−−ＣｖＦｗ）。用語ハロアルキルは、一価の基に限定されない。「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、およびアスタチンが挙げられる。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「複素環式」とは、その環構造が１種より多い原子の組合せである、任意の化合物をいう。複素環式化合物の例としては、ピリジン、フランおよびピロールが挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、一価の基に限定されない。複素環式基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換基の例については、上記を参照のこと。
【００５４】
本明細書中において使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、薬学的に活性な薬剤または物質の、前駆体または誘導体の形態であって、薬物代謝物と比較して標的細胞に対する細胞傷害性が低く、そして酵素的に活性化され得るかまたはより活性な形態に転換され得るものを意味する。
【００５５】
「組成物」とは、活性薬剤と別の化合物または組成物（不活性（例えば、表面、塗料、検出可能な薬剤または標識、あるいは薬学的に受容可能なキャリア）または活性（例えば、アジュバントまたは消毒薬））との組み合わせを意味するように意図される。
【００５６】
「薬学的組成物」とは、活性薬剤とキャリア（不活性または活性であり、組成物をインビトロ、インビボ、またはエキソビボでの診断的使用または治療的使用に適切にする）との組み合わせを包含することを意図される。
【００５７】
用語「予防的有効量」とは、被験体または植物の外寄生において、感染を予防する際に有効な量をいう。
【００５８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」および「生物学的に受容可能なキャリア」とは、宿主または患者に、本発明の化合物と共に投与され、そして有効量の化合物を送達するために十分な用量で投与される場合に、この化合物の薬理学的活性を破壊せず、そして非毒性である、キャリアまたはアジュバントをいう。適切なキャリアの例としては、液相キャリア（例えば、滅菌溶液または水溶液）、および以下に記載されるものが挙げられる。薬学的に受容可能なキャリアの例としては、任意の標準的な薬学的キャリア（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、水、およびエマルジョン（例えば、水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョン））、ならびに種々の型の湿潤剤が挙げられる。この組成物はまた、安定剤および防腐剤を含有し得る。キャリア、安定剤およびアジュバントの例については、Ｍａｒｔｉｎ，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．，第１５版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ（１９７５））を参照のこと。
【００５９】
用語「処置（する）」とは、以下のいずれかをいう：患者における特定の障害の症状の軽減；特定の障害に関連する確認可能な測定の向上；または微生物の数の減少。当業者は、宿主がいつ「処置された」かを、微生物負荷の減少または感染に関連する症状の軽減を記録することによって、決定し得る。
【００６０】
用語「薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エーテル、エステルの塩、溶媒和物（例えば、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ））、または他の誘導体であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物、またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的にまたは間接的に）提供し得るものに関する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与される場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることによって）、または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
【００６１】
本発明の化合物の塩は、無機酸および無機塩基、または有機酸および有機塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニア、式ＮＷ４＋の化合物（ここで、ＷはＣ１〜４アルキルである）、およびＴＨＡＭ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）が挙げられる。
【００６２】
塩の例としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩の他の例としては、適切な陽イオン（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（ここで、Ｗは、Ｃ１〜４アルキル基である））と化合した、本発明の化合物の陰イオンが挙げられる。
【００６３】
治療的使用のためには、本発明の化合物の塩は、薬学的に受容可能である。しかし、薬学的に受容可能ではない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に受容可能な化合物の調製または精製において、あるいは植物における微生物外寄生を減少させるための使用について、用途を見出し得る。
【００６４】
用語「無痕跡（ｔｒａｃｅｌｅｓｓ）リンカー」とは、分子の２つの部分間で特定の結合が切断される場合に、その分子の第二の部分に付着したままであるコネクターが、それ自体の痕跡がないように排除するような、単一の分子の２部分間のスペーサーまたはコネクターを示す。これは、以下の非限定的な例を考察することによって容易に予想し得る。
【００６５】
【化５】
2006514009.tif 000006
一旦ＰＤＦがプロドラッグを脱ホルミル化してアミン基が現れると、このアミン窒素はリンを攻撃して六員環を形成し、この結果として酸素を含有する基が排除され、この基は次いで、セミキノンメチドの再配列が起こり、このリンカー部分の痕跡を残すことなく、毒素の放出という結果になり、従って、このリンカーは「無痕跡」である。他の無痕跡リンカーは、本明細書の開示に基づいて当業者に対して明らかであり、そして本発明の範囲内である。例えば、Ｇｒｏｏｔら（２０００）を参照のこと。
【００６６】
用語「有効量」とは、治療的または予防的に有効な量を包含する。この用語は、患者における感染、あるいは植物における外寄生の処置または予防において、単一治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）または他の薬剤との組合せのいずれかで有効な量をいう。
【００６７】
微生物の「増殖を阻害する」とは、薬剤との接触によって、このような微生物の増殖速度を、この薬剤と接触していない同じ種のコントロール微生物と比較して減少させることを意味する。
【００６８】
「被験体」とは、任意の生存実体（植物または動物）であり、これは、ＰＤＦを発現する微生物に対して直接的な宿主もしくは間接的な宿主であり、または、直接的な宿主もしくは間接的な宿主であり得る。従って、本発明の範囲内で、動物（例えば、魚類、甲殻類、鳥類、哺乳動物、およびヒトであるが、これらに限定もしない）が被験体であるように、限定はしないが、作物（例えば、トウモロコシ、大豆、穀物）、装飾的な植物、樹木などは、被験体である。哺乳動物としては、齧歯動物、サル、家畜、競技用動物、ペットおよびヒトが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「毒素１および毒素２」は、それぞれ、酵素を活性化することによって活性化の際に有毒である薬剤であり、毒素１および毒素２は、同じかまたは異なる。より一般的には、毒素１および毒素２は、それぞれ、ＰＤＦを発現する病理学的生物体により引き起こされる植物または動物に対して、被害を処置するかまたは予防することに有利な任意の化学的実体をいう。このような化学的実体としては、駆虫薬、抗生物質および合成化合物の両方を含む抗菌物質、抗真菌物質、抗腫瘍物質、抗原生動物物質などが挙げられるが、これらに限定されない。１つの局面において、いずれかまたは両方の「毒素」は、プロドラッグの構造およびプロドラッグからの活性種の放出の機構に依存して、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、またはＢ６を含み得る。これの１例は図１で示され、ここで、「毒素」基に結合した酸素は、実際の毒素トリクロサンの事実上の成分（ヒドロキシル基として）である。毒素１および毒素２を含み得る化学的実体のいくつかの特定の例は、以下である：アミノグリコシド、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュカルマイシン（ｄｕｃａｒｍｙｃｉｎ）、シクロプロピルインドール、シクロプロピルベンゾインドールアナログ、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、マイトマイシン、ブレオマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、オキサシリン、カルボペネム、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、マクロライド、シクロセリン、フルオロキノロン（シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンを含むが、これらに限定されない）、グリコペプチド、アミノグリコシド、ペプチド抗生物質、オキサゾリジノン、キノロン、スルホンアミド、細胞傷害性ヌクレオシド、プテリジンファミリー、ナイトロジェンマスタード、ポリハロゲン化ビアリールエーテル、ジイネン、ポドフィロトキシン、タキソイド、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、メルファラン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、リューロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、ビス−（２−クロロエチル）アミン、トリクロロカルバン、トリクロロカルバニリド、トリクロサン、トリブロモサリチルアニリド、スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、シクロセリン、トリメトプリム、クロロヘキシジン、ヘキサクロロフェン、フェンチクロール、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、４−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、３−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェノール、５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェノール、２，２’−ジヒドロキシビフェニルエーテル、ハロゲン化２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、コンブレタスタチン、カンプトセシン、アポプトリデン、シスプラチン、エポチロン、ハリコンドリン、ヘミアステルリン、メチオプリム、タプシガルジン、クロロキン、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エトポシド、コルヒチン、メルファラン、ケルセチン、ゲニステイン、エルブスタチン、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレン−スルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−２−オン、イソキノリルオキサゾロン−２−オン、ベラパミル、キニーネ、キニジン、およびクロロキン。
【００７０】
ＰＤＦは、十分に研究された酵素である。その結晶学的構造が、明らかにされている。Ｃｈａｎら（１９９７）。この酵素は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞において発現されている（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎら（１９９７））。この文献の著者は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ｄｅｆ遺伝子を、ＰＣＲによって、この遺伝子の配列に基づく文献データに基づいて設計されたプライマーを使用して、単離した。精製された酵素は、大気中の酸素による触媒作用部位Ｆｅ２＋の迅速な酸化に起因して、不安定である。Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎら（１９９８）。不活化を回避するためのこの酵素の適切な取り扱いのための条件が、報告されている。Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎら（１９９７）。Ｚｎ２＋およびＮｉ２＋を含有するＰＤＦは、安定であり、この酵素の触媒作用特性インビトロ評価を可能にする。ＰＤＦについての単純な連続比色定量アッセイが存在する。Ｗｅｉら（１９９７）。この酵素は、Ｎ−ホルミルメチオニルロイシンｐ−ニトロアニリドを、基質として利用する。ＰＤＦ反応に続く共役アミノペプチダーゼ反応は、ｐ−ニトロアニリンを放出し、これは、４０５ｎｍで分光光度的にモニタリングされ得る。
【００７１】
ＰＤＦは、完全なＥＣＴＡ標的酵素である。この酵素は、細菌中で活性であり、そしてヒト宿主において不活性である。この酵素は、広い基質特異性を有する。脱ホルミル化は、メチオニン（または基質のＲ３として許容される別のアミノ酸またはアミノ酸アナログ（例えば、ノルロイシン））の遊離アミノ基を放出し、これは、引き続く求核攻撃を起こし得る。合理的に設計されたジペプチドまたは基質の等価なペプチド模倣フラグメントを用いて、この遊離アミノ基は、基質の最適な位置のリンを攻撃し得、これによって、環状分子を形成し、そして毒素を放出する。この基質は、環化を増強するように最適化され得る。ジペプチドに基づく基質を例示する、提唱される反応のスキームは、図１に与えられる。ここで、Ｘは、例えば、硫黄（メチオニン）または−ＣＨ２−（ノルロイシン）であり得る。Ｒ１およびＲ２は、公開されたＰＤＦのＳＡＲデータに基づいて選択され得る脂肪族基である。Ｈｕら（１９９８）。
【００７２】
本発明はまた、上記のように、単独のまたは他の化合物もしくは他の薬剤と組み合わせて、公知またはまだ知見されていない、プロドラッグ化合物およびキャリアを含む組成物を提供する。１つの局面において、このキャリアは、別の分子、またはプレートもしくはカラムのような不活性物質である。代替手金実施形態において、このキャリアは、薬学的に受容可能なキャリアである。薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野で公知であり、上に簡単に記載される。
【００７３】
本発明はまた、上記のように、単独のまたは他の化合物もしくは他の薬剤と組み合わせて、公知またはまだ知見されていない、プロドラッグ化合物およびキャリアを含む組成物を提供する。任意の上述の化合物は、キャリア（例えば、薬学的に受容可能なキャリア）および／またはさらなる有効な薬剤（例えば、抗生物質）と組み合わせられ得る。これらの化合物および組成物はまた、公知またはまだ知見されていない治療および治療法と組み合わせて有用であり、治療または薬物の効力を増強する。
【００７４】
また、本発明によって、ＰＤＦ発現微生物の増殖を阻害するための方法が提供され、この方法は、その微生物を、有効量の上記のような化合物と接触させる工程による。ＰＤＦ発現を検出するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｗｅｉら（１９９７）を参照のこと。この方法は、グラム陽性微生物およびグラム陰性微生物（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、およびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ならびに下記表２において同定される微生物の増殖を阻害する際に特に有用である。この方法は、インビトロ、エキソビボ、およびインビボで実施され得る。さらに、被験体における感染の症状を軽減するための方法が提供され、この方法において、その感染は、ＰＤＦを発現する微生物によって引き起こされ、この方法は、その被験体に、有効量の上記の化合物を投与または送達することによる。また、本発明によって、ＰＤＦ発現微生物により引き起こされる感染を処置するための方法が提供され、この方法は、その被験体に、有効量の上記の化合物を投与または送達することによる。「被験体」とは、上記に定義されており、「被験体」とは、ヒト患者のような、哺乳動物を包含する。ＰＤＦ発現微生物、ならびにこれらの微生物による感染により引き起こされる対応する疾患および症状の例が、下記の表２に提供される。
【００７５】
【表２−１】
2006514009.tif 000007
【００７６】
【表２−２】
2006514009.tif 000008
そのプロドラッグの臨床的使用において、抗生物質は、十分に確立された指針におそらく従う。投薬量は、他のほとんどの抗生物質についてすでに使用されている投薬量とおそらく同様である。プロドラッグの用量は、１００μｇ〜１００ｍｇ〜１ｇｍの範囲にあるか、または８時間毎に１回、または１週間もしくは２週間の間１日１回であるか、または患者が感染性生物体について陰性であると試験されるまで投与されると、推定される。
【００７７】
本発明の化合物は、活性化合物についての文献の用量を反映する用量で投与されることが期待され、この活性化合物は、考慮される分子量における差異を有するプロドラッグである。従って、本願中のプロドラッグについての投与量は、代表的には、１００μｇ〜１００ｍｇ〜１ｇｍの範囲にあることが推定される。
【００７８】
１つの局面において、本発明は、有効量の基質プロドラッグを適用することによって、ＰＤＦ発現微生物により引き起こされる感染から植物を処置または防御する方法を包含る。
【００７９】
植物を処置するための化合物の良好な分散および付着を達成するために、分散および付着を補助する成分とともに、その化合物を処方することが有利であり得る。適切な処方物は、当業者に公知である。
【００８０】
本発明はまた、葉、根、または植物もしくは根の周辺の土壌に、有効量のこのプロドラッグ化合物を適用することによって、ＰＤＦを発現する微生物による感染から植物を処置または防御する方法を提供する。これらの単離された化合物は、公知の農薬または殺虫薬と組み合わせられ得る。
【００８１】
本発明の化合物は、ＰＤＦを発現する微生物によって引き起こされる感染から植物を処置または防御するために使用される場合、水和剤、顆粒剤などとして処方され得るか、または適切な媒体などの中にマイクロカプセル化され得る。他の処方物の例としては、可溶性粉末、顆粒水和剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ  ｇｒａｎｕｌｅ）、乾燥流動体（ｄｒｙ  ｆｌｏｗａｂｌｅ）、水性流動体（ａｑｕｅｏｕｓ  ｆｌｏｗａｂｌｅ）、顆粒水和分散剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｇｒａｎｕｌｅ）、乳剤濃縮物、および水性懸濁物が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な処方物は、当業者に公知である。
【００８２】
本発明はさらに、ＰＤＦを発現する微生物によって引き起こされる感染を予防するためかまたは処置するためのいずれかに有効な量で、魚類にこのプロドラッグ化合物を投与する方法を提供する。この化合物は、魚類用の食餌中にこの化合物を取り込ませることによって投与され得る。あるいは、この化合物は、魚類が生存する水に添加され得るか、またはその水中に含まれる。最後に、この化合物は、適切な薬学的調製物として魚類に投与され得る。他の適切な処方物は、当業者に公知である。さらに、本発明のプロドラッグを生成するプロセスが提供される。一般的に、このプロセスは、以下の工程を必要とする：
【００８３】
【化６】
2006514009.tif 000009
上記の図表に関して、Ｘは、硫黄（メチオニン）または−ＣＨ２−（ノルロイシン）であり得る。上記で定義された通り、Ｒは、Ｒ５またはＲ６であり得る。反応条件および省略形の正式名称は、下記の実験実施例において見出され得る。
【００８４】
本発明は、ＰＤＦを発現する微生物を含むサンプルと、有効量の候補プロドラッグ化合物とを接触させることによって、ＰＤＦを発現する生物体の増殖を阻害する潜在的治療剤を同定する方法を提供する。別個のサンプルにおいて、同じ微生物に、有効量の本発明のプロドラッグを接触させる。その薬剤が本明細書に記載されるプロドラッグと比較して同程度の抗増殖能を有する場合、その候補物は、ＰＤＦを発現する微生物の増殖を阻害するために有用であるか、またはＰＤＦを発現する微生物を殺傷するために有用である。
【００８５】
プロドラッグを、ＰＤＦによるプロドラッグの活性化に有利な条件下でサンプルと接触させ、次いで、そのサンプルの増殖阻害または微生物の死滅についてアッセイする。あるいは、サンプルを、ＰＤＦの基質に対する反応の副生成物の存在について試験し得る。種々の量の基質を、ＰＤＦを発現する微生物と、ＰＤＦが細胞から毒素を放出させるために有効な量の時間にわたって接触させ、その細菌を溶解し、そして当該分野において公知の方法（例えば、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」））を使用して分析物を分析し、反応生成物を同定する。
【００８６】
種々の濃度の潜在的薬剤をサンプルと接触させて、その薬剤の最適有効濃度を決定する。従って、１つの局面において、本発明は、ＰＤＦに対する選択的基質である薬剤の知見、およびその使用に関する。
【００８７】
また、本明細書に記載されるプロドラッグ、およびスクリーニングを実施するために必要な指示書とを備えるキットが本発明により提供される。
【００８８】
本発明の方法は、インビトロ、エキソビボまたはインビボで実施され得る。動物（例えば、ラットまたはマウス）において本発明をインビボで行うことにより、この治療剤またはプロドラッグの臨床試験前に使用され得る、好都合な動物モデル系が提供される。この系において、潜在的プロドラッグは、未処理の感染動物と比較して、微生物の負荷（ｌｏａｄ）が低減されるかまたは感染の症状が緩和される場合に、成功となる。感染されておらず、比較の基礎を与える別個のネガティブコントロール群の細胞または動物を有することもまた有用であり得る。
【００８９】
インビボで実施される場合、候補プロドラッグは、有効量で動物に投与または送達される。本明細書で使用される場合、インビボおよびエキソビボでの目的のための、用語「投与（する）」とは、微生物の負荷を低減させるために有効な候補プロドラッグの有効量を被験体に与えることを意味する。これらの場合において、薬剤またはプロドラッグは、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与され得る。本発明の薬剤、プロドラッグおよび組成物は、医薬の製造において使用され得、そして、従来の手順に従って投与することによりヒトおよび他の動物を処置するために使用され得る（例えば、薬学的組成物における活性成分）。
【００９０】
薬学的組成物を投与する方法は、当業者に公知であり、そしてこの方法としては、マイクロインジェクション投与、静脈内投与または非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。この組成物は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、経口投与または局部（ｌｏｃａｌ）投与、ならびに静脈内投与、皮下投与または筋内用投与に意図される。投与は、処置の経過全体を通して、連続的または断続的になされ得る。最も有効な投与手段および投与用量を決定する方法は、当業者に公知であり、そして治療に使用されるプロドラッグ、治療の目的、処置される微生物、感染の重篤度、および処置される被験体に応じて変動する。単回または複数回の投与が、処置する主治医によって選択された用量レベルおよびパターンで実施され得る。例えば、この組成物は、抗生物質耐性細菌による感染に既に罹患している被験体に投与され得る。この状況下では、組成物の有効な「治療量」を投与して、微生物の成長および増殖を持続的に妨げ、そして少なくとも部分的に停止させ、そして感染に関連する症状を改善する。
【００９１】
しかし、このプロドラッグは、感染に対して過敏性であるかまたは感染を発症する危険性がある被験体または個体に投与され得る。これらの実施形態において、「予防的有効量」の組成物を投与して、感染前のレベルに近いレベルで、細胞の生存度および機能を維持させる。
【００９２】
インビボでの投与は、処置の経過全体を通して、１回の投与でか、連続的にか、または断続的になされ得る。最も有効な投与手段および投与用量を決定する方法は、当業者に公知であり、そして治療に使用される組成物、治療の目的、処置される標的細胞、および処置される被験体に応じて変動する。単回または複数回の投与が、処置する主治医によって選択された用量レベルおよびパターンで実施され得る。適切な投薬処方物および薬剤を投与する方法は、下記に見出され得る。
【００９３】
薬学的組成物は、経口投与、鼻腔内投与、非経口投与され得るか、または吸入治療によって投与され得、そして錠剤、トローチ剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、アンプル、坐剤またはエアロゾル形態の形態をとり得る。これらはまた、水性または非水性の希釈剤中における活性成分の懸濁液、溶液およびエマルジョンの形態、シロップ剤、顆粒剤、または散剤の形態をとり得る。本発明の薬剤に加えて、この薬学的組成物はまた、他の薬学的に活性な化合物または複数の本発明の化合物を含み得る。
【００９４】
より詳細には、本明細書で活性成分としてもまた言及される本発明の薬剤は、任意の適切な経路（経口、直腸、鼻腔内、局所（経皮、エアロゾル、口腔内および舌下を含む）、経膣、非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含む）および肺によって、治療のために投与され得る。この経路は、レシピエントの状態および年齢、ならびに処置される疾患に応じて変動することもまた理解される。
【００９５】
理想的には、この薬剤は、疾患の部位で活性化合物のピーク濃度を達成するように投与されるべきである。これは、例えば、薬剤（必要に応じて、生理食塩水中にある）の静脈内注射によって達成され得るか、または、例えば、この活性成分を含む錠剤、カプセル剤、またはシロップ剤として経口投与され得る。薬剤の所望の血中濃度は、疾患組織内に治療量の活性成分を与えるための連続的注入によって維持され得る。有効な組み合わせの使用が、各個々の治療的化合物または薬物を単独で用いる場合に必要とされ得る各成分剤のより低い総投薬量しか必要とせず、それにより副作用を減少させる治療的組み合わせを提供するために意図される。
【００９６】
この薬剤が単独で投与されることは可能ではあるが、上記で定義されたような少なくとも１つの活性成分と共にそのための１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含み、そして必要に応じて他の治療剤を含む、薬学的処方物として存在させることが代表的である。各キャリアは、処方物の他の成分と適合性であり、かつ患者に対して有害ではないという意味において「受容可能」でなければならない。
【００９７】
処方物は、経口、直腸、鼻腔内、局所（経皮、口腔内および舌下を含む）、経膣、非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含む）および肺での投与に適切なものを含む。処方物は、都合良くは、単位投薬形態として提示され得、そして薬学分野において公知の任意の方法により調製され得る。このような方法は、１つ以上の副成分を構成するキャリアと活性成分とを結合させる工程を包含する。一般的には、この処方物は、液体キャリアもしくは微粉化固体キャリアまたはその両方と、活性成分とを均一かつ緻密に結合させる工程、次いで、必要な場合、その生成物を成形する工程によって、調製される。
【００９８】
経口投与に適切な本発明の処方物は、各々が予め決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤のような個別の単位として；粉末または顆粒剤として；水性または非水性の液体中における溶液または懸濁液として；あるいは水中油の液体エマルジョンまたは油中水の液体エマルジョンとして、提示され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提示され得る。
【００９９】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形されることによって作製され得る。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、錠剤分解物質（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、架橋性ポビドン、架橋性カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由自在に流動可能な形態の活性成分を、適切な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械において成形することによって作製され得る。錠剤は、必要に応じて、コーティングされ得るかまたは刻み目を入れられ得、そして、例えば、所望の放出プロフィールを与えるための種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中で活性成分の緩やかな放出または制御された放出を与えるように処方され得る。錠剤は、必要に応じて、腸溶性コーティングを与えられて、胃ではなく腸の部分において放出を与え得る。
【０１００】
口腔での局所投与のために適切な処方物としては、風味の付いた基剤（通常は、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；および適切な液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０１０１】
本発明に従う局所投与のための薬学的組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉末、溶液、ペースト（ｐａｓｔ）、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として処方され得る。あるいは、処方物は、活性成分と、必要に応じて１つ以上の賦形剤または希釈剤とをしみ込ませた包帯（ｂａｎｄａｇｅ）または絆創膏のような、パッチまたは包帯（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）を含み得る。
【０１０２】
所望される場合には、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物））を含み得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患した領域を通した薬剤の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連のアナログが挙げられる。
【０１０３】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（他に、乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）のみを含み得るが、好ましくは、脂質もしくは油との、または脂質および油の両方との、少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれ得る。１つのバリエーションにおいて、この親水性乳化剤は、油および脂質を含む。まとめると、安定化剤を有するかまたは有さない乳化剤が、いわゆる乳化蝋を作り出し、そして油および／または脂質を共に有するこの蝋が、いわゆる乳化軟膏基剤を作り出し、この基剤がクリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０１０４】
本発明の処方物における使用に適切な乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）および乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０５】
処方物のために適切な油または脂質の選択は、所望される美容特性の達成に基づく。なぜなら、薬学的エマルジョン処方物において使用される可能性が高い大半の油におけるこの活性化合物の可溶度は、非常に低いからである。従って、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切な粘度を有する、脂っこくない非染色性の洗浄可能な生成物であり得る。直鎖状または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルの混合物）が使用され得る。これらは、必要とされる特性に依存して、単独または組み合わせて使用され得る。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンあるいは他の鉱油のような、高融点脂質が使用され得る。
【０１０６】
眼への局所投与のために適切な処方物はまた、点眼薬を含み、ここで活性成分は、適切なキャリア（特に、薬剤についての水性溶媒）中に溶解または懸濁される。
【０１０７】
直腸投与のための処方物は、適切なベース（例えば、ココアバターまたはサリチラートを含む）を含む坐薬として提供され得る。
【０１０８】
膣投与のための適切な処方物は、薬剤に加えて、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。
【０１０９】
経鼻投与のための適切な処方物（ここで、キャリアは固体である）は、例えば、約２０ミクロン〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗砕粉末を含み、これは、乾燥粉末として投与されるか、または吸入デバイスにおける迅速な吸入によって、密閉されたままの粉末の容器から鼻孔を通って鼻に投与される。適切な処方物（ここで、キャリアは、例えば、鼻噴霧、点鼻薬としての投与のための液体、または噴霧器によるエアロゾル投与のための液体である）としては、薬剤の水溶液または油性溶液が挙げられる。
【０１１０】
非経口投与のために適切な処方物としては、水性等張性滅菌注射液および非水性等張性滅菌注射液が挙げられ、これらの注射液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質；ならびに水性滅菌懸濁液および非水性滅菌懸濁液を含み得、これらの懸濁液は、懸濁剤および増粘剤、ならびに血液成分または１種以上の器官に対して化合物を標的するように設計される、リポソームまたは他の微小粒子系を含み得る。この処方物は、単回用量または多回用量でシールされた容器（例えば、アンプルおよびバイアル）中にて提供され得、そして、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。即時注射溶液および即時注射懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１１１】
目的の単位用量処方物は、１日用量または１日単位、１日補助用量の、本明細書中で上記のような、またはこれらの適切な画分の薬剤を含む処方物を含む。
【０１１２】
特に上述の成分に加えて、本発明の処方物が、当該処方物の型に関する分野において通常の他の薬剤（例えば、甘味剤、増粘剤および香味剤のようなさらなる薬剤を含み得る、経口投与のために適切な薬剤）を含み得ることを理解されるべきである。本発明の薬剤、組成物および方法が、他の適切な組成物および治療と組み合わされることがまた意図される。
【０１１３】
本発明のこれらの薬剤ならびに上記の化合物およびそれらの誘導体は、本明細書中に記載される方法における使用のための医薬の調製のために使用され得る。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものでないことを意図する。
【実施例】
【０１１５】
（実施例１−合成スキーム）
特許請求される化合物の合成の以下の実施例は、本発明の合成の例示であり、本発明の合成を限定するものでないことを意味する。この化合物を合成するために使用される、例えば以下に示されるような合成方法は、有機化学および医療化学の当業者に公知である。有機化学および医療化学の当業者に公知である、本発明の化合物の合成において使用される、置換工程、修飾工程、または付加工程は、予想される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ  ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９２））を参照のこと。さらに、１つ以上の不斉中心を有する化合物については、ラセミ混合物および鏡像異性的に高められた（すなわち、１つの鏡像異性体が、混合物の５０％よりも多く存在する）化合物または鏡像異性的に純な（１つの鏡像異性体が、混合物の９０％以上を含む）化合物の両方が、本発明の範囲内である。
【０１１６】
（化合物１の合成）
【０１１７】
【化７】
2006514009.tif 000010
１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノプロピルホスホネートジフェニルエステルの合成を、Ｏｌｅｋｓｙｓｚｙｎ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，ｐｐ９８５−９８６）の方法に従って行った。トリフェニルホスファイト（２７．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、プロパナール（１１．２５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（１５．２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１５ｍＬ）の混合物を、１時間室温で撹拌した。次いで、この混合物を、８５℃で１時間温めた。この揮発性生成物を、沸騰した水浴上のロータリーエベポレーターで除去し、油状の残渣を得て、この残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製した。
【０１１８】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、５００ＭＨｚ）：１８．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．３８（ｍ、１５Ｈ）。
【０１１９】
（化合物２の合成）
【０１２０】
【化８】
2006514009.tif 000011
化合物１（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、２Ｍの水酸化ナトリウムの水溶液中（２０ｍＬ）に部分的に溶解した。生じた懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、そして水層を２Ｎの硫酸（４５ｍＬ）で酸性化（ｐＨ０）した。この水層を、ジクロロメタン（８５ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２×８５ｍＬ）で抽出した。この有機相を、３０分間硫酸ナトリウムにかけて乾燥させた。乾燥剤の濾過および揮発性物質の蒸発の後、化合物２を得た（２．９８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：１９．２１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０１２１】
（化合物３の合成）
【０１２２】
【化９】
2006514009.tif 000012
化合物２（１．３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に部分的に溶解させた。チオニルクロライド（８００μｌ）を、この混合物へ添加し、続いて、触媒量の無水ピリジンを（１０μｌ）加えた。生じた反応混合物を、アルゴン雰囲気下３０分間撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてこの残渣を、高減圧下で２時間放置した。次いで、この粗ホスホノクロリデートを、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの混合物を、０℃の、無水トリクロロメタン（５ｍＬ）中にトリクロサン（１．０７ｇ、１当量）および無水トリエチルアミン（５２０μｌ、１当量）が入った撹拌している溶液中に、液滴で添加した。この反応混合物を、室温まで温め、そしてアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）で抽出した。この有機相を、３０分間硫酸ナトリウムにかけて乾燥させた。乾燥剤の濾過および減圧蒸留による揮発性物質の蒸発の後、この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）によって精製し、化合物３（５５０ｍｇ）を得た；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、５００ＭＨｚ）：１９．０８、１９．２９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：１．０３（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｍ、８Ｈ）。
【０１２３】
（化合物４の合成）
【０１２４】
【化１０】
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化合物３（２００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（８０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、１０％の炭素担持パラジウム（８０ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（４０μｌ）とを添加した。次いで、この混合物を、水素気圧下（１０ｐｓｉ）で３０分間振とうさせた。セライトのパッドを通した濾過の後、この溶液を、濃縮して乾燥させ、そして生じた濃密な油状物を、高減圧下で２時間放置した。次いで、この油状物を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させ、そして生じた溶液を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中にＮ−ホルミルメチオニン（６０ｍｇ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６６ｍｇ）が入った撹拌している溶液へ添加した。次いで、無水トリエチルアミン（５０μｌ）を、この混合物に添加し、そして反応を、１２時間、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌して行った。沈殿した物質の濾過の後、この混合物を、水（１０ｍＬ）で抽出した。この有機相を、３０分間硫酸ナトリウムにかけて乾燥させた。乾燥剤の除去および減圧蒸留による揮発性物質の蒸発の後、この残渣を、分取用のＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８；水中５０％アセトニトリル〜１００％アセトニトリルの勾配で４０分間にわたって）で精製した。この所望の化合物を、１２．２８分の保持時間を用いてジアステレオ異性体の混合物として単離した。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：１８．０４、１８．１６、１８．３２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）選択されたシグナル：１．２５（ｍ、５Ｈ）、１．０７〜２．０９（ｍ、７Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７〜７．４７（ｍ、１１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）；ｍ／ｅ６４５。
【０１２５】
本発明を上記実施形態と合わせて記載したが、上の記載および実施例は、例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。本発明の他の局面、利点および変更は、本発明が属する技術分野の当業者にとって明らかである。
【０１２６】
（参考文献）
【０１２７】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】図１は、本発明の化合物のＰＤＦ活性化についての提唱される反応スキームである。
【図１】
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【国際調査報告】
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