(57)【要約】  一般式（１）もしくは一般式（１００）で表される化合物、その塩またはそれらの水和物は、優れた細胞接着抑制作用および細胞浸潤抑制作用を有する。2006134955.tif 000318［式中、Ｒ１０は、水酸基等で置換されていてもよい５−１０員シクロアルキル基等を示し、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なって、水素原子等を示し、Ｒ４０は、水酸基等で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基等を示し、ｎは、０、１または２の整数を示し、Ｘ１は、式ＣＨ基または窒素原子を示し、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、水素原子等を示す。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2006134955.tif 000309
［式中、
Ｒ１０は、下記Ａ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基、または下記Ａ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基を示し、
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を示すか、あるいは、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のいずれか２つが一緒になって、オキソ基（式＝Ｏ基）またはメチレン基（式−ＣＨ２−基）を形成し、残りの１つが、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ４０は、下記Ｄ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、下記Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、下記Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、下記Ｇ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、４−８員ヘテロ環カルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、
ｎは、０、１または２の整数を示し、
Ｘ１は、式ＣＨ基または窒素原子を示し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、フェノキシ基、式−ＳＯ３Ｈ基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｋ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基、下記Ｖ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール環基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい６−１０員アリール環基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−８員シクロアルケニル基、式−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基、式−ＣＯ−Ｒ１Ｘ基、式−ＣＯ−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基、式−ＮＲ１Ｘ−ＣＯ−Ｒ２Ｘ基、式−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基または式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基を示し、
Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは、同一または異なって、水素原子、下記Ｕ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または４−８員ヘテロ環基を示し、
Ｒ３Ｘは、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
あるいは、（ｉ）Ｒ２０およびＲ２１、（ｉｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、下記Ｚ１群から選ばれる環を形成する。］
で表される化合物（ただし、式：
【化２】
2006134955.tif 000310
で表される化合物は除く。）またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ａ１群＞  水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、下記Ｃ１群から選択される置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基およびＣ２−７アルキレン基（ただし、Ｃ２−７アルキレン基は、置換される５−１０員シクロアルキル基または置換される５−１０員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）
＜Ｃ１群＞  シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基
＜Ｄ１群＞  水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アルキルカルボニルアミノ基、下記Ｈ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、４−８員ヘテロ環基、５−１０員へテロアリール環基、６−１０員アリール環基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、６−１０員アリール環カルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、モノ（３−８員シクロアルキル）アミノカルボニル基、モノ（Ｃ２−７アルコキシアルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、モノ（５−１０員へテロアリール環）アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４−８員ヘテロ環カルボニル基、および５−１０員へテロアリール環カルボニル基
＜Ｅ１群＞  ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基（式＝Ｏ基）およびＣ１−６アルキル基
＜Ｆ１群＞  ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基
＜Ｇ１群＞  ３−８員シクロアルキル基
＜Ｈ１群＞  水酸基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基およびＣ２−７シアノアルキル基
＜Ｗ１群＞  ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、下記Ｔ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、式−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基および式−ＣＯ−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基（式中、Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｔ１群＞  Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基および式−ＣＯＮＲ４ＸＲ５Ｘ基（式中、Ｒ４ＸおよびＲ５Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｖ１群＞  オキソ基（式＝Ｏ基）およびエチレンジオキシ基（式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基）（ただし、エチレンジオキシ基は、置換される４−８員ヘテロ環基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）
＜Ｋ１群＞  ４−８員ヘテロ環基
＜Ｕ１群＞  カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、６−１０員アリール環基および式−ＣＯ−ＮＲ８ｘＲ９ｘ基（式中、Ｒ８ｘおよびＲ９ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｚ１群＞
【化３】
2006134955.tif 000311
［式中、Ｒ１Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を示す。］
【請求項２】
一般式（１００）：
【化４】
2006134955.tif 000312
［式中、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０およびｎはそれぞれ、請求項１記載のＲ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０およびｎと同意義である。］
で表される化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ１０が、下記Ａ２群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基、または下記Ａ２群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ａ２群＞  水酸基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基およびＣ２−７アルキレン基（ただし、Ｃ２−７アルキレン基は、置換される５−１０員シクロアルキル基または置換される５−１０員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）
【請求項４】
Ｒ１０が、水酸基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、１，２−エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基もしくはペンタメチレン基で置換されていてもよい５−１０員シクロアルキル基、または水酸基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、１，２−エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基もしくはペンタメチレン基で置換されていてもよい５−１０員シクロアルケニル基（ただし、１，２−エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基またはペンタメチレン基による置換は、その置換基が５−１０員シクロアルキル基または５−１０員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ１０が、シクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、４，４−ジエチルシクロヘキシル基、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル基、３，５−ジメチルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、４−ｎ−ブチルシクロヘキシル基、シクロペンチル基、３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、または式：
【化５】
2006134955.tif 000313
［式中、ｓは０、１、２または３の整数を意味する。］
で表される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ３０およびＲ３１が一緒になってオキソ基（式＝Ｏ基）を形成し、Ｒ３２が水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示すか、あるいは、Ｒ３０およびＲ３１が一緒になってオキソ基（式＝Ｏ基）を形成し、Ｒ３２が水素原子またはメチル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２がすべて水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ４０が、Ｄ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
（Ｄ１群およびＥ１群はそれぞれ、請求項１記載のＤ１群およびＥ１群と同意義である。）
【請求項１０】
Ｒ４０が、下記Ｄ２群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｄ２群＞  水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−８員シクロアルキル基、４−８員ヘテロ環基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、５員へテロアリール環基、４−８員ヘテロ環カルボニル基およびフェニル基
【請求項１１】
Ｒ４０が、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソブチル基、エチルカルボニルメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、シクロプロピルメチル基またはテトラヒドロピラン−４−イルメチル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項１２】
ｎが１の整数である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｘ１が窒素原子である、請求項１および３〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項１４】
（ｉ）Ｒ２０およびＲ２１、（ｉｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、Ｚ１群から選ばれる環を形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
（Ｚ１群は、請求項１記載のＺ１群と同意義である。）
【請求項１５】
（ｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、下記Ｚ２群から選ばれる環を形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｚ２群＞
【化６】
2006134955.tif 000314
［式中、Ｒ１Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を示し、＊印を記した炭素原子は、Ｒ２２が結合しているベンゼン環上の炭素原子である。］
【請求項１６】
（ｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、下記Ｚ３群から選ばれる環を形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｚ３群＞
【化７】
2006134955.tif 000315
［式中、＊印を記した炭素原子は、Ｒ２２が結合しているベンゼン環上の炭素原子である。］
【請求項１７】
Ｒ２０およびＲ２３が水素原子である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項１８】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも一つが、カルボキシル基、Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、フェノキシ基、式−ＳＯ３Ｈ基、下記Ｗ２群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、Ｋ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、下記Ｗ２群から選択される置換基を有するＣ１−６アルコキシ基、下記Ｗ３群から選択される置換基を有する４−８員ヘテロ環基、Ｖ１群から選択される置換基を有する４−８員ヘテロ環基、下記Ｗ３群から選択される置換基を有する５−１０員へテロアリール環基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい６−１０員アリール環基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−８員シクロアルケニル基、式−ＮＲ１０ＸＲ２Ｘ基、式−ＣＯ−Ｒ１１Ｘ基、式−ＣＯ−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基、式−ＮＲ１Ｘ−ＣＯ−Ｒ２Ｘ基、式−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基または式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基を示し、
Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘが、同一または異なって、水素原子、Ｕ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または４−８員ヘテロ環基を示し、
Ｒ３Ｘが、Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１０Ｘが、Ｕ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、または４−８員ヘテロ環基を示し、
Ｒ１１Ｘが、水素原子、Ｕ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、または４−８員ヘテロ環基を示す、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｗ２群＞  水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、Ｔ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、式−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基および式−ＣＯ−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基（式中、Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｗ３群＞  水酸基、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、Ｔ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、式−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基および式−ＣＯ−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基（式中、Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
（Ｆ１群、Ｇ１群、Ｈ１群、Ｗ１群、Ｔ１群、Ｖ１群、Ｋ１群およびＵ１群はそれぞれ、請求項１記載のＦ１群、Ｇ１群、Ｈ１群、Ｗ１群、Ｔ１群、Ｖ１群、Ｋ１群およびＵ１群と同意義である。）
【請求項１９】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のいずれか一つが、下記Ｐ群から選択される１個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｐ群から選択される１個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、下記Ｐ群から選択される１個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、カルボキシル基、１〜３個のフッ素原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、モルホリン−４−イルＣ１−６アルキル基、下記Ｑ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記Ｑ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、式：
【化８】
2006134955.tif 000316
で表される基、式−ＮＲ８０Ｒ８１基、式−ＣＯ−Ｒ８２基、式−ＣＯ−ＮＲ８３Ｒ８４基または式−ＮＲ８５ＣＯ−Ｒ８６基を示し、
Ｒ８０が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ８１が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ８２が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはモルホリン−４−イル基を示し、
Ｒ８３およびＲ８４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、テトラヒドロピラン−４−イル基またはＣ２−７アルコキシアルキル基を示し、
Ｒ８５が、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ８６が、Ｃ１−６アルキル基を示す、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｐ群＞  カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基
＜Ｑ群＞  カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基および水酸基
【請求項２０】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のいずれか一つが、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、モルホリン−４−イルＣ１−６アルキル基、下記Ｒ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記Ｒ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、式：
【化９】
2006134955.tif 000317
で表される基、式−ＮＲ９０Ｒ９１基、式ＣＯ−Ｒ９２基または式−ＣＯ−ＮＲ９３Ｒ９４基を示し、
Ｒ９０が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ９１が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ９２が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基を示し、
Ｒ９３およびＲ９４が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｒ群＞  Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基およびＣ２−７アルコキシアルキル基
【請求項２１】
Ｒ２０が水素原子である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項２２】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうち、いずれか二つが水素原子であり、かつ残りのいずれか一つが水素原子またはＣ１−６アルコキシ基である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項２３】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のいずれか三つが水素原子である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
【請求項２４】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項２５】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、細胞接着抑制または細胞浸潤抑制剤。
【請求項２６】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療または予防剤。
【請求項２７】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息またはアトピー性皮膚炎の治療または予防剤。
【請求項２８】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、炎症性腸疾患の治療または予防剤。
【請求項２９】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着抑制剤または細胞浸潤抑制剤として有用な、１，２−ジ（環式基）置換ベンゼン誘導体またはその塩あるいはそれらの水和物に関する。
また、本発明は、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療または予防剤として有用な、１，２−ジ（環式基）置換ベンゼン誘導体またはその塩あるいはそれらの水和物に関する。
さらに、本発明は、特に、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎等、白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患の治療または予防剤として有用な、１，２−ジ（環式基）置換ベンゼン誘導体またはその塩あるいはそれらの水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症反応においては、好中球やリンパ球等に代表される白血球の浸潤像が炎症部位に認められる。
白血球の浸潤とは、好中球やリンパ球等の白血球が、サイトカイン、ケモカイン、リピッド、補体等によって惹起され活性化することにより、IＬ−１やＴＮＦα等のサイトカインにより活性化した血管内皮細胞とローリング（rolling）またはテターリング（tethering）と呼ばれる相互作用を行い、血管内皮細胞と接着（adhesion）した後、血管外および周辺組織に遊走することである。【０００３】
以下に記すように、様々な炎症性疾患および自己免疫疾患と白血球の接着または浸潤との関連性が報告されている。これらのことからも、細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有する化合物がそれらの治療または予防剤となりうることが期待できる。
（１）炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）の治療または予防剤（非特許文献１、２、３参照）
（２）過敏性腸症候群の治療または予防剤（非特許文献４参照）
（３）リウマチ関節炎の治療または予防剤（非特許文献５参照）
（４）乾癬の治療または予防剤（非特許文献６参照）
（５）多発性硬化症の治療または予防剤（非特許文献７参照）
（６）喘息の治療または予防剤（非特許文献８参照）
（７）アトピー性皮膚炎の治療または予防剤（非特許文献９参照）【０００４】
したがって、細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有する化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患、特に、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎等、白血球の接着または浸潤に起因する種々の疾患に対する治療または予防剤として有用であることが期待される。【０００５】
一方、白血球の血管内皮細胞への接着の抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物（以下、「細胞接着抑制剤」という）、または白血球の浸潤の抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物（以下、「細胞浸潤抑制剤」という。）としては、式：【０００６】
【化１】
2006134955.tif 000002
で表される化合物等が知られている（特許文献１参照）。【０００７】
しかしながら、本発明に係る一般式（１）および一般式（１００）で表される化合物（後述）は、シクロヘキシル基等の脂肪族炭素環式基が結合したベンゼン環のオルト位にピペラジン、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン等を有する部分化学構造を含むことを特徴としていることから、上記細胞接着抑制剤または細胞浸潤抑制剤とは化学構造が異なる。【０００８】
本発明に係る一般式（１）および一般式（１００）で表わされる化合物の化学構造的特徴である、シクロヘキシル基等の脂肪族炭素環式基が結合したベンゼン環のオルト位にピペラジン、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン等を有する部分化学構造を含む化合物としては、例えば、式：【０００９】
【化２】
2006134955.tif 000003
で表される化合物が知られている（特許文献２参照）。
しかしながら、特許文献２には、上記化合物のメラノコルチンレセプターアゴニスト作用に基づく、抗肥満剤および糖尿病治療剤としての用途が記載されているのみであり、白血球の接着または浸潤抑制作用に基づく抗炎症剤としての用途については、何ら記載も示唆もない。
また、上記化合物以外に、例えば、式：【００１０】
【化３】
2006134955.tif 000004
で表される化合物が知られている（非特許文献１０、化合物番号４５参照）。【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００２／０１８３２０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／０５９１０８号パンフレット
【非特許文献１】Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347: 417-429 (2002))
【非特許文献２】Natalizumab for active Crohn's disease (N. Engl. J. Med., 348: 24-32 (2003))
【非特許文献３】潰瘍性大腸炎の活動期における顆粒球吸着療法（日本アフェレシス学会雑誌 18:117-131 (1999)）
【非特許文献４】A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51: i41-i44 (2002))
【非特許文献５】Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol., 36: 372-378 (2004))
【非特許文献６】Psoriasis (Lancet, 361: 1197-1204 (2003))
【非特許文献７】New and emerging treatment options for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2: 563-566 (2003))
【非特許文献８】The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma (J. Allergy Clin. Immunol., 111: 450-463 (2003))
【非特許文献９】The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121:951-962 (2003))
【非特許文献１０】Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction (J. Med. Chem., 47: 3853-3864 (2004))
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎等、白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患および自己免疫疾患の治療または予防剤として有用な、優れた細胞接着抑制作用および細胞浸潤抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、特定の化学構造を有する１，２−ジ（環式基）置換ベンゼン誘導体が、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有し、特に、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎等、白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患および自た己免疫疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。【００１４】
すなわち、本発明は、下記〔１〕および〔２〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物である。【００１５】
〔１〕  一般式（１）：【００１６】
【化４】
2006134955.tif 000005
［式中、
Ｒ１０は、下記Ａ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基、または下記Ａ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基を示し、
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を示すか、あるいは、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のいずれか２つが一緒になって、オキソ基（式＝Ｏ基）またはメチレン基（式−ＣＨ２−基）を形成し、残りの１つが、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ４０は、下記Ｄ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、下記Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、下記Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、下記Ｇ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、４−８員ヘテロ環カルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、
ｎは、０、１または２の整数を示し、
Ｘ１は、式ＣＨ基または窒素原子を示し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、フェノキシ基、式−ＳＯ３Ｈ基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｋ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基、下記Ｖ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール環基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい６−１０員アリール環基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、下記Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−８員シクロアルケニル基、式−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基、式−ＣＯ−Ｒ１Ｘ基、式−ＣＯ−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基、式−ＮＲ１Ｘ−ＣＯ−Ｒ２Ｘ基、式−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基または式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基を示し、
Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは、同一または異なって、水素原子、下記Ｕ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または４−８員ヘテロ環基を示し、
Ｒ３Ｘは、下記Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
あるいは、（ｉ）Ｒ２０およびＲ２１、（ｉｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、下記Ｚ１群から選ばれる環を形成する。］
で表される化合物（ただし、式：【００１７】
【化５】
2006134955.tif 000006
で表される化合物は除く。）またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ａ１群＞  水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、下記Ｃ１群から選択される置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基およびＣ２−７アルキレン基（ただし、Ｃ２−７アルキレン基は、置換される５−１０員シクロアルキル基または置換される５−１０員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）
＜Ｃ１群＞  シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基
＜Ｄ１群＞  水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アルキルカルボニルアミノ基、下記Ｈ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、４−８員ヘテロ環基、５−１０員へテロアリール環基、６−１０員アリール環基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、６−１０員アリール環カルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、モノ（３−８員シクロアルキル）アミノカルボニル基、モノ（Ｃ２−７アルコキシアルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、モノ（５−１０員へテロアリール環）アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４−８員ヘテロ環カルボニル基、および５−１０員へテロアリール環カルボニル基
＜Ｅ１群＞  ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基（式＝Ｏ基）およびＣ１−６アルキル基
＜Ｆ１群＞  ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基
＜Ｇ１群＞  ３−８員シクロアルキル基
＜Ｈ１群＞  水酸基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基およびＣ２−７シアノアルキル基
＜Ｗ１群＞  ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、下記Ｔ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、式−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基および式−ＣＯ−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基（式中、Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｔ１群＞  Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基および式−ＣＯＮＲ４ＸＲ５Ｘ基（式中、Ｒ４ＸおよびＲ５Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｖ１群＞  オキソ基（式＝Ｏ基）およびエチレンジオキシ基（式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基）（ただし、エチレンジオキシ基は、置換される４−８員ヘテロ環基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）
＜Ｋ１群＞  ４−８員ヘテロ環基
＜Ｕ１群＞  カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、６−１０員アリール環基および式−ＣＯ−ＮＲ８ｘＲ９ｘ基（式中、Ｒ８ｘおよびＲ９ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｚ１群＞【００１８】
【化６】
2006134955.tif 000007
［式中、Ｒ１Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を示す。］【００１９】
〔２〕  一般式（１００）：【００２０】
【化７】
2006134955.tif 000008
［式中、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０およびｎはそれぞれ、〔１〕記載のＲ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０およびｎと同意義である。］
で表される化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【００２１】
Ｒ１０の「Ａ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基」の「５−１０員シクロアルキル基」としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル基を挙げることができ、好適には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基であり、特に好適には、シクロヘキシル基である。【００２２】
Ｒ１０の「Ａ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基」の「５−１０員シクロアルケニル基」は、二重結合を複数有していてもよく、例えば、シクロペンテニル（１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル）、シクロヘキセニル（１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル）、シクロヘプテニル（１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、４−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（１−シクロオクテニル、２−シクロオクテニル、３−シクロオクテニル、４−シクロオクテニル）、シクロノネニル（１−シクロノネニル、２−シクロノネニル、３−シクロノネニル、４−シクロノネニル、５−シクロノネニル）またはシクロデセニル（１−シクロデセニル、２−シクロデセニル、３−シクロデセニル、４−シクロデセニル、５−シクロデセニル）基を挙げることができ、好適には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニル基であり、より好適には、シクロヘキセニル基であり、最も好適には、１−シクロヘキセニル基である。【００２３】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができ、好適には、臭素原子、フッ素原子または塩素原子である。【００２４】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基」の「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、後述の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、カルボニルブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオまたは２−エチルブチルチオ基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチルチオ基である。【００２５】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、後述の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニルまたは２，３−ジメチルブトキシカルボニル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。【００２６】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２，−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルまたは１−エチル−２−メチルプロピル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、より好適には、メチル、エチルまたはｔ−ブチル基であり、最も好適には、メチル基である。【００２７】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｋ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチル基である。【００２８】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシまたは２，３−ジメチルブトキシ基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基であり、より好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。【００２９】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基」の「４−８員ヘテロ環基」とは、下記「４−８員へテロ環」から任意の位置の水素原子を１個除いて得られる１価の基を意味する。
上記「４−８員へテロ環」は、環を構成する原子の数が４〜８であり、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する非芳香族性の環（完全飽和の環または部分不飽和の環）を意味し、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、チアゾリジン環、イソオキサゾリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、オキサチアン環、ジチアン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、ピロリン環、ジヒドロピリジン環、ピラゾリン環、オキサゾリン環、イミダゾリン環、チアゾリン環等を挙げることができ、「４−８員ヘテロ環基」として好適なものは、完全飽和の４−８員ヘテロ環基であり、より好適には、環を構成する原子である窒素原子に結合する水素原子を１個除いて誘導される完全飽和の４−８員ヘテロ環基であり、さらに好適には、ピペラジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、チオモルホリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基であり、最も好適には、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基である。【００３０】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｖ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基」の「４−８員ヘテロ環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、ピロリジン環基、ピペリジン環基、チオモルホリン−４−イル基または１，６−ジヒドロピリジン−２−イル基であり、より好適には、ピロリジン−１−イル基またはピペリジン−１−イル基であり、最も好適には、ピペリジン−１−イル基である。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｖ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基」は、Ｖ１群から選択される置換基を有していてもよい、前述の「４−８員ヘテロ環基」であれば特に限定されないが、好適には、式：【００３１】
【化８】
2006134955.tif 000009
で表される基である。【００３２】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール環基」の「５−１０員へテロアリール環基」とは、下記「５−１０員へテロアリール環」から任意の位置の水素原子を１個除いて得られる１価の基を意味する。
上記「５−１０員へテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５〜１０であり、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環（縮環の場合、少なくとも一つの環が芳香族性を有していればよい。）を意味し、例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環、クマラン環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、インドリン環、イソインドリン環等を挙げることができ、「５−１０員へテロアリール環」として好適なものは、５−６員のものであり、さらに好適には、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、チアゾール環またはチオフェン環であり、特に好適には、ピリジン環、チアゾール環、チオフェン環またはテトラゾール環である。【００３３】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい６−１０員アリール環基」の「６−１０員アリール環基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基（縮環の場合、少なくとも一つの環が芳香族性を示せばよい。）を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニルまたはヘプタレニル基等が挙げられ、好適には、フェニル基である。【００３４】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基」の「Ｃ２−７アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜７個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，６−ヘキサンジエニルまたは１−ヘプテニル基等を挙げることができ、好適には、Ｃ２−５で二重結合を１個含むものであり、特に好適には、エテニル基である。【００３５】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基」の「Ｃ２−７アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜７個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、１，６−ヘキサンジイニルまたは１−ヘプチニル基を挙げることができ、好適には、Ｃ２−５で三重結合を１個含むものであり、特に好適には、エチニルまたは１−プロピニル基である。【００３６】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基」の「３−８員シクロアルキル基」としては、例えば、後述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、特に好適には、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。【００３７】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−８員シクロアルケニル基」の「５−８員シクロアルケニル基」は、二重結合を複数有していてもよく、例えばシクロペンテニル（１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル）、シクロヘキセニル（１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル）、シクロヘプテニル（１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、４−シクロヘプテニル）またはシクロオクテニル（１−シクロオクテニル、２−シクロオクテニル、３−シクロオクテニル、４−シクロオクテニル）基等を挙げることができ、好適には、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基であり、特に好適には、１−シクロペンテニルまたは１−シクロヘキセニル基である。【００３８】
Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘの「Ｕ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることできる。【００３９】
Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘの「４−８員ヘテロ環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、完全飽和の４−８員ヘテロ環基であり、より好適には、テトラヒドロピラン環基、モルホリン環基、ピペリジン環基またはピロリジン環基であり、最も好適には、テトラヒドロピラン−４−イル基またはモルホリン−４−イル基である。【００４０】
Ｒ３Ｘの「Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることでき、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチル基またはエチル基である。【００４１】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基」とは、２個の水素原子をＲ１ＸおよびＲ２Ｘで置換したアミノ基（−ＮＨ２基）を意味する。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基」において、そのＲ１ＸおよびＲ２Ｘがいずれも４−８員ヘテロ環基ではない場合は、「−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基」は、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、（メトキシエチル）アミノ基、ジ（メトキシエチル）アミノ基またはメチル（メトキシエチル）アミノ基である。【００４２】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「−ＣＯ−Ｒ１Ｘ基」とは、Ｒ１Ｘが結合したカルボニル基を意味し、好適には、モルホリン−４−イルカルボニル基、メトキシエチルカルボニル基、エチルカルボニル基またはアセチル基である。【００４３】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「−ＣＯ−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基」とは、−ＮＲ１ＸＲ２Ｘが結合したカルボニル基を意味する。【００４４】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「−ＮＲ１Ｘ−ＣＯ−Ｒ２Ｘ基」とは、２個の水素原子を「Ｒ２Ｘが結合したカルボニル基」およびＲ１Ｘで置換したアミノ基（−ＮＨ２基）を意味する。【００４５】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基」とは、Ｒ３Ｘが結合したスルホニル基を意味する。【００４６】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基」とは、Ｒ３Ｘが結合したスルホニルオキシ基を意味する。【００４７】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２の「ハロゲン原子」としては、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、フッ素または塩素原子である。【００４８】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチル基である。【００４９】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メトキシ基である。【００５０】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、前述の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニルまたは２，３−ジメチルブトキシカルボニル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。【００５１】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のいずれか二つが「一緒になってオキソ基（式＝Ｏ基）を形成」するとは、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のいずれか二つの基が同一の炭素原子に結合し、オキソ基を形成することを意味する。【００５２】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のいずれか二つが「一緒になってメチレン基（式−ＣＨ２−基）を形成」するとは、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のいずれか二つの基が異なる炭素原子に結合し、メチレン基を形成することを意味する。【００５３】
Ｒ４０の「Ｄ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基」の「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、前述の「Ｃ１−６アルキル基」の例として挙げたものの他、ヘプチル、３−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシルのようなＣ７−Ｃ１０の直鎖または分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には、Ｃ１−６のものであり、特に好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチルまたはペンチル基である。【００５４】
Ｒ４０の「Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基」の「３−８員シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基を挙げることができ、好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基であり、特に好適には、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。【００５５】
Ｒ４０の「Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい４−８員ヘテロ環基」の「４−８員ヘテロ環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、ピロリジン環基、ピペリジン環基、テトラヒドロチオピラン環基またはテトラヒドロピラン環基である。【００５６】
Ｒ４０の「Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基」の「Ｃ２−７アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜７個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，６−ヘキサンジエニルまたは１−ヘプテニル基等を挙げることができ、好適には、Ｃ２−５のものであり、特に好適には、２−プロペニル基または２−メチル−２−プロペニル基である。【００５７】
Ｒ４０の「Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基」の「Ｃ２−７アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜７個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、１，６−ヘキサンジイニルまたは１−ヘプチニル基を挙げることができ、好適には、Ｃ２−５のものであり、特に好適には、２−ブチニルまたは２−プロピニル基である。【００５８】
Ｒ４０の「Ｇ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキルカルボニル基」の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは、前述の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、アセチル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、４−メチルペンチルカルボニル、３−メチルペンチルカルボニル、２−メチルペンチルカルボニル、１−メチルペンチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、１，２−ジメチルブチルカルボニル、１，３−ジメチルブチルカルボニル、２，３−ジメチルブチルカルボニル、１−エチルブチルカルボニルまたは２−エチルブチルカルボニル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、Ｃ２−５のものであり、特に好適には、アセチルまたはプロピルカルボニル基である。【００５９】
Ｒ４０の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、２−メチルブチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、４−メチルペンチルアミノカルボニル、３−メチルペンチルアミノカルボニル、２−メチルペンチルアミノカルボニル、１−メチルペンチルアミノカルボニル、３，３−ジメチルブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，１−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，３−ジメチルブチルアミノカルボニル、２，３−ジメチルブチルアミノカルボニル、１−エチルブチルアミノカルボニルまたは２−エチルブチルアミノカルボニル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、全炭素原子数が２〜５のものであり、特に好適には、エチルアミノカルボニル基である。【００６０】
Ｒ４０の「４−８員ヘテロ環カルボニル基」とは、前述の「４−８員ヘテロ環基」が結合したカルボニル基を意味し、好適には、ピペリジン−１−イルカルボニルまたはモルホリン−４−イルカルボニル基である。【００６１】
Ｒ４０の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。【００６２】
Ｒ４０の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前述の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、カルボニルブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニルまたは２−エチルブチルスルホニル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、プロピルスルホニル基である。【００６３】
Ａ１群の「ハロゲン原子」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、臭素、フッ素または塩素原子である。【００６４】
Ａ１群の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メトキシ基である。【００６５】
Ａ１群およびＡ２群（後述）の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル基である。【００６６】
Ａ１群およびＡ２群（後述）の「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、前述の「ハロゲン原子」が１〜６個結合した前述の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルまたは２−エチルブチル基のような直鎖または分枝鎖のアルキル基にフッ素または塩素原子が結合したものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のアルキル基にフッ素または塩素原子が１〜３個結合したものであり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。【００６７】
Ａ１群およびＡ２群（後述）の「Ｃ２−７アルキレン基」（ただし、置換される５−１０員シクロアルキル基または置換される５−１０員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）としては、例えば、１，２−エチレン、トリメチレン、プロピレン、エチルエチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたはヘプタメチレン基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、１，２−エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン基であり、特に好適には、１，２−エチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン基である。【００６８】
Ｗ１群の「ハロゲン原子」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、フッ素または塩素原子である。【００６９】
Ｗ１群の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチルまたはエチル基である。【００７０】
Ｗ１群の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」とは、前述の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した前述の「Ｃ１−６アルキル基」のうち、全炭素原子数が２〜７のものを意味し、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、プロポキシエチル基等を挙げることができ、好適には、メトキシメチル基である。【００７１】
Ｗ１群の「Ｔ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはプロポキシ基である。【００７２】
Ｗ１群の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。【００７３】
Ｗ１群の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ２−５のものであり、特に好適には、アセチル基である。【００７４】
Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘの「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【００７５】
Ｃ１群の「ハロゲン原子」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、臭素、フッ素または塩素原子である。【００７６】
Ｃ１群の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチル基である。【００７７】
Ｃ１群の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メトキシまたはエトキシ基である。【００７８】
Ｄ１群およびＤ２群（後述）の「ハロゲン原子」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、フッ素または塩素原子である。【００７９】
Ｄ１群およびＤ２群（後述）の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メトキシまたはエトキシ基である。【００８０】
Ｄ１群の「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前述の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、カルボニルブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオまたは２−エチルブチルチオ基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチルチオまたはエチルチオ基である。【００８１】
Ｄ１群の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル基である。【００８２】
Ｄ１群の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」は、前述の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基を意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、カルボニルブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニルまたは２−エチルブチルスルフィニル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチルスルフィニルまたはエチルスルフィニル基である。【００８３】
Ｄ１群の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、１−エチルブチルアミノまたは２−エチルブチルアミノ基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、メチルアミノまたはエチルアミノ基であり、特に好適には、メチルアミノ基である。【００８４】
Ｄ１群の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、対称のものでも非対称のものでもよく、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、メチルペンチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ（２−メチルブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（１−エチルプロピル）アミノ、ジヘキシルアミノ、メチルイソヘキシルアミノ、ジイソヘキシルアミノ、ジ（４−メチルペンチル）アミノ、ジ（３−メチルペンチル）アミノ、ジ（２−メチルペンチル）アミノ、ジ（１−メチルペンチル）アミノ、ジ（３，３−ジメチルブチル）アミノ、ジ（２，２−ジメチルブチル）アミノ、ジ（１，１−ジメチルブチル）アミノ、ジ（１，２−ジメチルブチル）アミノ、ジ（１，３−ジメチルブチル）アミノ、ジ（２，３−ジメチルブチル）アミノ、ジ（１−エチルブチル）アミノまたはジ（２−エチルブチル）アミノ基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ基であり、特に好適には、ジメチルアミノ基である。【００８５】
Ｄ１群の「Ｃ２−７アルキルカルボニルアミノ基」とは、前述の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」が結合したアミノ基を意味し、例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、n−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、２−メチルブチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、１−エチルプロピルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、イソヘキシルカルボニルアミノ、４−メチルペンチルカルボニルアミノ、３−メチルペンチルカルボニルアミノ、２−メチルペンチルカルボニルアミノ、１−メチルペンチルカルボニルアミノ、３，３−ジメチルブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルブチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチルブチルカルボニルアミノ、１，３−ジメチルブチルカルボニルアミノ、２，３−ジメチルブチルカルボニルアミノ、１−エチルブチルカルボニルアミノまたは２−エチルブチルカルボニルアミノ基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、Ｃ２−５のアルキルカルボニル基が結合したアミノ基であり、特に好適には、アセチルアミノまたはエチルカルボニルアミノ基である。【００８６】
Ｄ１群の「Ｈ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基」の「３−８員シクロアルキル基」、およびＤ２群（後述）の「３−８員シクロアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、より好適には、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。【００８７】
Ｄ１群の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。【００８８】
Ｄ１群およびＤ２群（後述）の「４−８員ヘテロ環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、テトラヒドロピラン環基またはテトラヒドロフラン環基であり、特に好適には、テトラヒドロピラン−４−イル基である。【００８９】
Ｄ１群の「５−１０員へテロアリール環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルまたはピリダジニル基であり、特に好適には、フリル、チエニルまたはピリジル基である。【００９０】
Ｄ１群の「６−１０員アリール環基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基（縮環の場合、少なくとも一つの環が芳香族性を示せばよい。）を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニルまたはヘプタレニル基等が挙げられ、好適には、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基であり、特に好適には、フェニル基である。【００９１】
Ｄ１群およびＤ２群（後述）の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ２−５のものであり、特に好適には、アセチルまたはエチルカルボニル基である。【００９２】
Ｄ１群の「６−１０員アリール環カルボニル基」とは、前述の「６−１０員アリール環基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、インデニルカルボニル、インダニルカルボニル、アズレニルカルボニルまたはヘプタレニルカルボニル基等が挙げられ、好適には、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル基であり、特に好適には、ベンゾイル基である。【００９３】
Ｄ１群の「ハロゲン原子で置換されていてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」、およびＤ２群（後述）の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」としては、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、全炭素原子数が２〜５のものであり、より好適には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルまたはブチルアミノカルボニル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニル基である。【００９４】
Ｄ１群の「モノ（３−８員シクロアルキル）アミノカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニルまたはシクロオクチルアミノカルボニル基を挙げることができ、好適には、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニルまたはシクロヘキシルアミノカルボニル基であり、特に好適には、シクロプロピルアミノカルボニル基である。【００９５】
Ｄ１群の「モノ（Ｃ２−７アルコキシアルキル）アミノカルボニル基」とは、「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」が結合したアミノカルボニル基を意味し、その「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」とは、前述の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した前述の「Ｃ１−６アルキル基」のうち、全炭素原子数が２〜７のものを意味する。「モノ（Ｃ２−７アルコキシアルキル）アミノカルボニル基」としては、例えば、メトキシメチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、エトキシエチルアミノカルボニル、メトキシプロピルアミノカルボニル、プロポキシエチルアミノカルボニル基等を挙げることができ、好適には、メトキシエチルアミノカルボニル基である。【００９６】
Ｄ１群およびＤ２群（後述）の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、前述の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル、ジ（ｓ−ブチル）アミノカルボニル、ジ（ｔ−ブチル）アミノカルボニル、メチルペンチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、ジイソペンチルアミノカルボニル、ジ（２−メチルブチル）アミノカルボニル、ジ（ネオペンチル）アミノカルボニル、ジ（１−エチルプロピル）アミノカルボニル、ジヘキシルアミノカルボニル、メチルイソヘキシルアミノカルボニル、ジイソヘキシルアミノカルボニル、ジ（４−メチルペンチル）アミノカルボニル、ジ（３−メチルペンチル）アミノカルボニル、ジ（２−メチルペンチル）アミノカルボニル、ジ（１−メチルペンチル）アミノカルボニル、ジ（３，３−ジメチルブチル）アミノカルボニル、ジ（２，２−ジメチルブチル）アミノカルボニル、ジ（１，１−ジメチルブチル）アミノカルボニル、ジ（１，２−ジメチルブチル）アミノカルボニル、ジ（１，３−ジメチルブチル）アミノカルボニル、ジ（２，３−ジメチルブチル）アミノカルボニル、ジ（１−エチルブチル）アミノカルボニルまたはジ（２−エチルブチル）アミノカルボニル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適には、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル基であり、特に好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。【００９７】
Ｄ１群の「モノ（５−１０員へテロアリール環）アミノカルボニル基」とは、水素原子の一つが前述の「５−１０員ヘテロアリール環」基で置換されたアミノカルボニル基（カルバモイル基）を意味し、その「５−１０員ヘテロアリール環」としては、例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環、クマラン環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、インドリン環、イソインドリン環等であり、好適なモノ（５−１０員へテロアリール環）アミノカルボニル基としては、ピリジン−２−イルアミノカルボニル基である。【００９８】
Ｄ１群の「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４−８員ヘテロ環カルボニル基」の「４−８員ヘテロ環カルボニル基」、およびＤ２群（後述）の「４−８員ヘテロ環カルボニル基」としては、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、ピロリジン−１−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニルまたはモルホリン−４−イルカルボニル基であり、特に好適には、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニルまたはモルホリン−４−イルカルボニル基である。【００９９】
Ｄ１群の「５−１０員へテロアリール環カルボニル基」とは、前述の「５−１０員ヘテロアリール環基」が結合したカルボニル基を意味する。【０１００】
Ｄ２群（後述）の「５員へテロアリール環基」とは、Ｄ１群の「５−１０員へテロアリール環基」のうち、環を構成する原子の数が５のものを意味し、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル基等を挙げることができ、好適には、チエニルまたはフリル基である。【０１０１】
Ｅ１群の「ハロゲン原子」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、臭素、フッ素または塩素原子である。【０１０２】
Ｅ１群の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メトキシ基である。【０１０３】
Ｅ１群の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチル基である。【０１０４】
Ｆ１群の「ハロゲン原子」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、フッ素または塩素原子である。【０１０５】
Ｆ１群の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メトキシ基である。【０１０６】
Ｇ１群の「３−８員シクロアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、特に好適には、シクロヘキシルまたはシクロプロピル基である。【０１０７】
Ｈ１群の「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、特に好適には、クロロメチルまたはフルオロメチル基である。【０１０８】
Ｈ１群の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、Ｃ１−４のものであり、特に好適には、メチル基である。【０１０９】
Ｈ１群の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、メトキシメチル基である。【０１１０】
Ｈ１群の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」としては、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、メチルアミノカルボニル基である。【０１１１】
Ｈ１群の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」としては、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル基であり、特に好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。【０１１２】
Ｈ１群の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である。【０１１３】
Ｈ１群の「Ｃ２−７シアノアルキル基」とは、シアノ基が結合した前述の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルまたは２−エチルブチル基のような直鎖または分枝鎖のアルキル基にシアノ基が結合したものを挙げることができ、好適には、シアノ基が結合したＣ１−４アルキル基であり、特に好適には、シアノメチル基である。【０１１４】
Ｔ１群の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１１５】
Ｔ１群の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１１６】
Ｒ４ＸおよびＲ５Ｘの「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１１７】
Ｋ１群の「４−８員ヘテロ環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適には、ピペリジン環基、テトラヒドロピラン環基またはモルホリン環基であり、特に好適には、テトラヒドロピラン−４−イル基またはモルホリン−４−イル基である。【０１１８】
Ｕ１群の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１１９】
Ｕ１群の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１２０】
Ｕ１群の「ハロゲン原子」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１２１】
Ｕ１群の「６−１０員アリール環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１２２】
Ｒ８ＸおよびＲ９Ｘの「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１２３】
Ｒ１Ｚの「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができ、好適にはＣ１−４のものであり、特に好適にはメチル基である。【０１２４】
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、置換基の数または種類に関して特に限定している場合以外は、「置換可能な部位に、任意に組み合わされた１〜６個の１種または２種以上の置換基を有していてもよい」と同意義である。【０１２５】
本明細書においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明はそのような構造式の記載に限定されるものではなく、本発明には、化合物の構造上生じるすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物が包含され、いずれか一方の異性体であっても混合物であってもよい。したがって、本発明の化合物が分子内に不斉炭素原子を有し、光学異性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明には、そのいずれもが包含される。また、結晶多形が存在することもあるが、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。また、本発明には、本発明の化合物またはその塩の無水物および水和物が包含される。さらに、本発明には、本発明に係る一般式（１）または一般式（１００）で表される化合物が生体内で分解されて生じる代謝物が包含される。また、本発明には、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて、本発明に係る一般式（１）または一般式（１００）で表される化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）が包含される。【０１２６】
本明細書における「塩」は、本発明の化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
無機酸塩の好適な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩が挙げられ、有機酸塩の好適な例としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
無機塩基塩の好適な例としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アルミニウム塩またはアンモニウム塩が挙げられ、有機塩基塩の好適な例としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好適な例としては、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好適な例としては、アルギニン塩、リジン塩またはオルニチン塩が挙げられる。【０１２７】
上記〔１〕または〔２〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物の好適な態様としては、下記〔２−２〕および〔３〕〜〔２３〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物が挙げられる。【０１２８】
〔２−２〕  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がすべて水素原子である化合物を除いた、〔１〕または〔２〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１２９】
〔３〕  Ｒ１０が、下記Ａ２群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基、または下記Ａ２群から選択される置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である、〔１〕または〔２〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ａ２群＞  水酸基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基およびＣ２−７アルキレン基（ただし、Ｃ２−７アルキレン基は、置換される５−１０員シクロアルキル基または置換される５−１０員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）【０１３０】
〔４〕  Ｒ１０が、水酸基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、１，２−エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基もしくはペンタメチレン基で置換されていてもよい５−１０員シクロアルキル基、または水酸基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、１，２−エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基もしくはペンタメチレン基で置換されていてもよい５−１０員シクロアルケニル基（ただし、１，２−エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基またはペンタメチレン基による置換は、その置換基が５−１０員シクロアルキル基または５−１０員シクロアルケニル基と一緒になってスピロ結合を生じる場合に限る。）である、〔１〕または〔２〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１３１】
〔５〕  Ｒ１０が、シクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、４，４−ジエチルシクロヘキシル基、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル基、３，５−ジメチルシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、４−ｎ−ブチルシクロヘキシル基、シクロペンチル基、３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、または式：【０１３２】
【化９】
2006134955.tif 000010
［式中、ｓは０、１、２または３の整数を意味する。］
で表される基である、〔１〕または〔２〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１３３】
〔６〕  Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ３０およびＲ３１が一緒になってオキソ基（式＝Ｏ基）を形成し、Ｒ３２が水素原子またはＣ１−６アルキル基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１３４】
〔７〕  Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、同一または異なって、水素原子またはメチル基を示すか、あるいは、Ｒ３０およびＲ３１が一緒になってオキソ基（式＝Ｏ基）を形成し、Ｒ３２が水素原子またはメチル基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１３５】
〔８〕  Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２がすべて水素原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１３６】
〔９〕  Ｒ４０が、Ｄ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｅ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基である、〔１〕〜〔８〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
（Ｄ１群およびＥ１群はそれぞれ、〔１〕記載のＤ１群およびＥ１群と同意義である。）【０１３７】
〔１０〕  Ｒ４０が、下記Ｄ２群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である、〔１〕〜〔８〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｄ２群＞  水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、３−８員シクロアルキル基、４−８員ヘテロ環基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、５員へテロアリール環基、４−８員ヘテロ環カルボニル基およびフェニル基【０１３８】
〔１１〕  Ｒ４０が、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソブチル基、エチルカルボニルメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、シクロプロピルメチル基またはテトラヒドロピラン−４−イルメチル基である、〔１〕〜〔８〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１３９】
〔１２〕  ｎが１の整数である、〔１〕〜〔１１〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１４０】
〔１３〕  Ｘ１が窒素原子である、〔１〕および〔３〕〜〔１２〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１４１】
〔１４〕  （ｉ）Ｒ２０およびＲ２１、（ｉｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、Ｚ１群から選ばれる環を形成する、〔１〕〜〔１３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
（Ｚ１群は、〔１〕記載のＺ１群と同意義である。）【０１４２】
〔１５〕  （ｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、下記Ｚ２群から選ばれる環を形成する、〔１〕〜〔１３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｚ２群＞【０１４３】
【化１０】
2006134955.tif 000011
［式中、Ｒ１Ｚは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を示し、＊印を記した炭素原子は、Ｒ２２が結合しているベンゼン環上の炭素原子である。］【０１４４】
〔１６〕  （ｉ）Ｒ２１およびＲ２２、または（ｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３が一緒になって、下記Ｚ３群から選ばれる環を形成する、〔１〕〜〔１３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｚ３群＞【０１４５】
【化１１】
2006134955.tif 000012
［式中、＊印を記した炭素原子は、Ｒ２２が結合しているベンゼン環上の炭素原子である。］【０１４６】
〔１７〕  Ｒ２０およびＲ２３が水素原子である、〔１４〕〜〔１６〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１４７】
〔１８〕  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも一つが、カルボキシル基、Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、フェノキシ基、式−ＳＯ３Ｈ基、下記Ｗ２群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、Ｋ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、下記Ｗ２群から選択される置換基を有するＣ１−６アルコキシ基、下記Ｗ３群から選択される置換基を有する４−８員ヘテロ環基、Ｖ１群から選択される置換基を有する４−８員ヘテロ環基、下記Ｗ３群から選択される置換基を有する５−１０員へテロアリール環基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい６−１０員アリール環基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい３−８員シクロアルキル基、Ｗ１群から選択される置換基を有していてもよい５−８員シクロアルケニル基、式−ＮＲ１０ＸＲ２Ｘ基、式−ＣＯ−Ｒ１１Ｘ基、式−ＣＯ−ＮＲ１ＸＲ２Ｘ基、式−ＮＲ１Ｘ−ＣＯ−Ｒ２Ｘ基、式−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基または式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ３Ｘ基を示し、
Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘが、同一または異なって、水素原子、Ｕ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または４−８員ヘテロ環基を示し、
Ｒ３Ｘが、Ｆ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１０Ｘが、Ｕ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、または４−８員ヘテロ環基を示し、
Ｒ１１Ｘが、水素原子、Ｕ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基、または４−８員ヘテロ環基を示す、
〔１〕〜〔１３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｗ２群＞  水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、Ｔ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、式−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基および式−ＣＯ−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基（式中、Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
＜Ｗ３群＞  水酸基、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、Ｔ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、式−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基および式−ＣＯ−ＮＲ６ＸＲ７Ｘ基（式中、Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）
（Ｆ１群、Ｇ１群、Ｈ１群、Ｗ１群、Ｔ１群、Ｖ１群、Ｋ１群およびＵ１群はそれぞれ、〔１〕記載のＦ１群、Ｇ１群、Ｈ１群、Ｗ１群、Ｔ１群、Ｖ１群、Ｋ１群およびＵ１群と同意義である。）【０１４８】
〔１９〕  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のいずれか一つが、下記Ｐ群から選択される１個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｐ群から選択される１個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルケニル基、下記Ｐ群から選択される１個の置換基を有していてもよいＣ２−７アルキニル基、カルボキシル基、１〜３個のフッ素原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、モルホリン−４−イルＣ１−６アルキル基、下記Ｑ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記Ｑ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、式：【０１４９】
【化１２】
2006134955.tif 000013
で表される基、式−ＮＲ８０Ｒ８１基、式−ＣＯ−Ｒ８２基、式−ＣＯ−ＮＲ８３Ｒ８４基または式−ＮＲ８５ＣＯ−Ｒ８６基を示し、
Ｒ８０が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ８１が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ８２が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはモルホリン−４−イル基を示し、
Ｒ８３およびＲ８４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、テトラヒドロピラン−４−イル基またはＣ２−７アルコキシアルキル基を示し、
Ｒ８５が、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ８６が、Ｃ１−６アルキル基を示す、
〔１〕〜〔１３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｐ群＞  カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基
＜Ｑ群＞  カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシルＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基および水酸基【０１５０】
〔２０〕  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のいずれか一つが、フェニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基、モルホリン−４−イルＣ１−６アルキル基、下記Ｒ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記Ｒ群から選択される１個の置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、式：【０１５１】
【化１３】
2006134955.tif 000014
で表される基、式−ＮＲ９０Ｒ９１基、式ＣＯ−Ｒ９２基または式−ＣＯ−ＮＲ９３Ｒ９４基を示し、
Ｒ９０が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ９１が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を示し、
Ｒ９２が、Ｃ２−７アルコキシアルキル基を示し、
Ｒ９３およびＲ９４が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す、
〔１〕〜〔１３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。
＜Ｒ群＞  Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基およびＣ２−７アルコキシアルキル基【０１５２】
〔２１〕  Ｒ２０が水素原子である、〔１８〕〜〔２０〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１５３】
〔２２〕  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうち、いずれか二つが水素原子であり、かつ残りのいずれか一つが水素原子またはＣ１−６アルコキシ基である、〔１８〕〜〔２０〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１５４】
〔２３〕  Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のいずれか三つが水素原子である、〔１８〕〜〔２０〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物。【０１５５】
Ｗ２群の「Ｃ１−６アルキル基」、Ｗ２群およびＷ３群の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」、Ｗ３群、Ｐ群およびＱ群の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」、ならびにＷ２群、Ｗ３群、Ｐ群、Ｑ群およびＲ群の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」は各々、Ｗ１群のものと同意義である。【０１５６】
Ｗ２群の「Ｔ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」、Ｗ３群の「Ｔ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」、Ｐ群の「Ｃ１−６アルコキシ基」、Ｑ群の「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」および「カルボキシルＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」、ならびにＲ群の「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、Ｗ１群の「Ｔ１群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」と同意義である。【０１５７】
Ｒ１０Ｘの「Ｕ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１５８】
Ｒ１０Ｘの「４−８員ヘテロ環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１５９】
Ｒ１１Ｘの「Ｕ１群から選択される置換基を有するＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６０】
Ｒ１１Ｘの「４−８員ヘテロ環基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６１】
Ｒ８０の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６２】
Ｒ８０の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６３】
Ｒ８１の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６４】
Ｒ８２の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６５】
Ｒ８３およびＲ８４の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６６】
Ｒ８３およびＲ８４の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６７】
Ｒ８５の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６８】
Ｒ８６の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１６９】
Ｒ９０の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１７０】
Ｒ９０の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１７１】
Ｒ９１の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１７２】
Ｒ９２の「Ｃ２−７アルコキシアルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１７３】
Ｒ９３およびＲ９４の「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、前述のものと同様のものを挙げることができる。【０１７４】
本発明の化合物の好適な例としては、
１−［２−(４，４−ジメチルシクロヘキシル)−５−メトキシフェニル］−４−ペンチルピペラジン、
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン、
１−ブチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、
２−｛４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−エチルアセトアミド、
シス−４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
トランス−４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
１−ブチル−４−（２−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン、
１−ブチル−４−［２−(４−ｔ−ブチルシクロヘキシル)フェニル］ピペラジン、
１−｛４−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−オン、
４−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］モルホリン、
１−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）フェニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン、
１−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル］−４−シクロプロピルメチルピペラジン、
１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン、
４−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］モルホリン、
１−｛４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−モルホリン−４−イルフェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−オン、
１−プロピル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、
１−ブチル−４−［４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、
１−ブチル−４−［２−（３，５−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン、
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］モルホリン、
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］モルホリン、
１−［４−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン、
シス−４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン、
４−｛４−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）−３−スピロ［２．５］オクタ−６−イルフェニル｝モルホリン、
１−［３−フルオロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］−４−プロピルピペラジン、
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
１−ブチル−４−｛２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）フェニル｝ピペラジン、
１−ブチル−４−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４−（４−エトキシピペリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン、
１−ブチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン、
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン、
１−｛４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−オン、
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン、
１−｛４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−オン、
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−５−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−２−メトキシフェニル］−モルホリン、
１−ブチル−４−（２−スピロ［４．５］デカ−８−イルフェニル）ピペラジン、
１−［２−（４，4−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］−４−イソブチルピペラジン、
１−シクロプロピルメチル−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン、
４−［３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−４−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）フェニル］モルホリン、
｛４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトニトリル、
１−（２−エトキシエチル）−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、
（Ｒ）−１−ブチル−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン、
１−［４−メチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン、
１−［４−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン、
１−ブチル−４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペリジン、
１−イソブチル−４−［２−（３，３，４，４−テトラメチルシクロペンタ−１−エニル）フェニル］ピペラジン、および
１−［２−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノール
を挙げることができる。【０１７５】
上記〔１〕〜〔２３〕の化合物またはその塩あるいはそれらの水和物は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有し、医薬として利用することができる。具体的には、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療または予防剤として、特に、炎症性腸疾患（特に、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎等、白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患の治療または予防剤として利用することができる。【０１７６】
すなわち、本発明はまた、下記〔２４〕〜〔２９〕のものである。
〔２４〕  〔１〕〜〔２３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する医薬。
〔２５〕  〔１〕〜〔２３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、細胞接着抑制または細胞浸潤抑制剤。
〔２６〕  〔１〕〜〔２３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療または予防剤。
〔２７〕  〔１〕〜〔２３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息またはアトピー性皮膚炎の治療または予防剤。
〔２８〕  〔１〕〜〔２３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、炎症性腸疾患の治療または予防剤。
〔２９〕  〔１〕〜〔２３〕のいずれかの化合物またはその塩あるいはそれらの水和物を含有する、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療または予防剤。
【発明の効果】
【０１７７】
本発明の化合物は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有するので、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療または予防剤として、特に、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎等、白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患の治療または予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７８】
（一般的製造方法）
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（１００）は、以下に記載する方法により製造することができる。ただし、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。【０１７９】
本発明の化合物（１）は、下記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｎ法、Ｐ法またはＶ法により製造することができる。
また、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である本発明の化合物（１））は、下記Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｋ法、Ｍ法、Ｑ法またはＲ法により製造することができる。
さらに、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））および本発明の化合物（１００）は、下記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｋ法、Ｍ法、Ｓ法、Ｔ法またはＵ法により製造することができる。
以下、各方法について詳述する。【０１８０】
（Ａ法）【０１８１】
【化１４】
2006134955.tif 000015
【０１８２】
Ａ法は、不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（２）に、アルキル化剤（３）、カルボニル化剤（３）またはスルホニル化剤（３）を反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは、化合物（２００）に上記と同様の反応を行うことにより、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｘ１およびｎは前述のものと同意義であり、Ｒ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａはそれぞれ、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ４０と同意義であるか、または、各々の基上に存在する置換基が保護されたＲ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ４０と同意義であり、Ｗ１はいわゆる脱離基を示し、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、あるいはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基類、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ基のようなハロアルカンスルホニルオキシ基類、またはベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基類であり、好適には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。【０１８３】
（アルキル化）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンまたはテトラヒドロフランである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムのような無機塩基類を挙げることができ、好適には、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである。
所望により、反応促進のための添加物として、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを使用する。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−３０℃〜１８０℃であり、好適には、０℃〜１２０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜１００時間であり、好適には、０．５時間〜２４時間である。【０１８４】
（カルボニル化またはスルホニル化）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、ピリジンのような有機塩基類、または水、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、水、またはこれらの混合剤である。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムような無機塩基類を挙げることができ、好適には、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである。
所望により、反応促進のための添加物として、４−ジメチルアミノピリジンを使用する。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−７０℃〜１２０℃であり、好適には、−７０℃〜６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜４８時間であり、好適には、０．５時間〜１２時間である。【０１８５】
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）または化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、水素添加することにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である、本発明の化合物（１）または化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
さらに、得られた化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である場合には、水素添加することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。【０１８６】
水素添加は、以下のようにして行うことができる。
すなわち、不活性溶剤中、水素ガス雰囲気下または水素原子供与性の試薬存在下、酸の存在下または非存在下、金属触媒を使用して水素添加反応を行う。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、水、メタノール、エタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、または酢酸のような有機酸類、あるいはこれらの混合溶剤を挙げることができ、好適には、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール−テトラヒドロフランの混合溶剤、またはエタノール−テトラヒドロフランの混合溶剤である。
使用される金属触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、パラジウム、水酸化パラジウム、白金、酸化白金、ロジウム、ルテニウム、ニッケルのような不均一系貴金属触媒類（活性炭、アルミナ、シリカ、ゼオライト等の担体に担持されている方が好ましい）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（Wilkinson錯体）のような均一系金属錯体触媒類を挙げることができ、好適には、不均一系貴金属触媒類（特に、水で湿潤していてもよい５％〜１０％パラジウム−活性炭、酸化白金）である。
使用される金属触媒の当量（担体も含む）は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、出発原料に対する重量比では、通常、０．０５〜１０倍であり、好適には、０．０５〜３倍である。
使用される酸としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸類、または塩化水素、臭化水素のような無機酸類を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−１０℃〜８０℃であり、好適には、０℃〜５０℃である。
水素ガスの反応圧力は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、１気圧〜１００気圧であり、好適には、１気圧〜５気圧である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜２００時間であり、好適には、０．５時間〜１００時間である。【０１８７】
得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０１８８】
（Ｂ法）【０１８９】
【化１５】
2006134955.tif 000016
【０１９０】
Ｂ法は、不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、化合物（２）に酸無水物（４）を反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは、化合物（２００）に上記と同様の反応を行うことにより、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｘ１およびｎ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。また、Ｒ４０ｂは、所望のＲ４０を得るのに適し、かつ、酸無水物を形成しうるカルボニル基またはスルホニル基を有する基である。なお、Ｒ４０ｂ上に存在する置換基は保護されていてもよい。
なお、本方法は前述のＡ法のカルボニル化またはスルホニル化工程に準じて行うことができる。【０１９１】
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）または化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である、本発明の化合物（１）または本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
さらに、得られた化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である場合には、水素添加することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
またさらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０１９２】
（Ｃ法）【０１９３】
【化１６】
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【０１９４】
Ｃ法は、不活性溶剤中、還元剤の存在下、酸の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（２）にアルデヒド（５）またはケトン（５）を反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは、化合物（２００）に上記と同様の反応を行うことにより、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｘ１およびｎ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。また、Ａ１およびＡ２は所望のＲ４０を得るのに適した基である。なお、Ａ１またはＡ２上に存在する置換基は保護されていてもよい。【０１９５】
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、またはメタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適には、エーテル類（特にテトラヒドロフラン）またはハロゲン化炭化水素類（特にジクロロエタン）である。
使用される還元剤としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン、ピコリンボランのようなホウ素還元剤、金属触媒−水素ガス等を挙げることができ、好適には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される酸としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸類、またはチタニウムテトライソプロポキシド、塩化亜鉛のようなルイス酸類を挙げることができ、好適には、有機酸類（特に酢酸）である。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム等を挙げることができ、好適には、モレキュラーシーブ４Åである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−７０℃〜１２０℃であり、好適には、０℃〜５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜２００時間であり、好適には、０．１時間〜２４時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ahmed F. Abdel-Magid らのJ. Org. Chem. (1996), 61, 3849 を挙げることができるが、これに限定されない。【０１９６】
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）または化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である、本発明の化合物（１）または化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
さらに、得られた化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である場合には、水素添加することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
またさらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０１９７】
（Ｄ法）【０１９８】
【化１７】
2006134955.tif 000018
【０１９９】
Ｄ法は、不活性溶剤中、化合物（２）に共役カルボニル化合物（６）をいわゆるマイケル付加反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは、化合物（２００）に上記と同様の反応を行うことにより、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｘ１およびｎ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。また、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は所望のＲ４０を得るのに適した基である。なお、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４上に存在する置換基は保護されていてもよい。【０２００】
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリンのようなアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、またはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にクロロホルム）またはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好適には、０℃〜１２０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜４８時間であり、好適には、０．５時間〜２４時間である。【０２０１】
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）または化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である、本発明の化合物（１）または化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
さらに、得られた化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である場合には、水素添加することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
またさらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２０２】
（Ｅ法）【０２０３】
【化１８】
2006134955.tif 000019
【０２０４】
Ｅ法は、不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、化合物（２）にイソシアネート化合物（７）または置換アミノカルボニルクロリド化合物（７）を反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは、化合物（２００）に上記と同様の反応を行うことにより、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｘ１およびｎ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。また、Ａ３、Ａ４およびＡ５は所望のＲ４０を得るのに適した基である。なお、Ａ３、Ａ４またはＡ５上に存在する置換基は保護されていてもよい。【０２０５】
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、トリエチルアミンまたはピリジンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−７０℃〜１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【０２０６】
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）または化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である、本発明の化合物（１）または化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
さらに、得られた化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である場合には、水素添加することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
またさらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２０７】
（Ｆ法）【０２０８】
【化１９】
2006134955.tif 000020
【０２０９】
Ｆ法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒または銅触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（８）と化合物（９）とを反応（Amination または Amidation）させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０およびｎ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。また、Ｗ１ａは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。【０２１０】
（パラジウム（０）触媒存在下の反応）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノールのようなアルコール類、またはアセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンである。
使用されるパラジウム（０）触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるか、または、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子の組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。
すなわち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、酢酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Xantphos）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン等を挙げることができる。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類、またはトリエチルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができる。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−Crown−６）、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−Crown−５）、フッ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜１５０℃であり、好適には、２０℃〜１１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜１００時間であり、好適には、０．５時間〜４８時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。
なお、上記方法を補完する文献としては、D. PrimらのTetrahedron (2002), 58, 2041.、およびL. Buchwald らのJ. Organomet. Chem. (1999), 576, 125. を挙げることができるが、これらに限定されない。【０２１１】
（銅触媒存在下の反応）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、イソプロパノール、Ｎ−メチルピロリドン、トルエンまたはジメチルホルムアミドである。
使用される銅触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、銅（粉末）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物、銅アセチルアセトナート（ＩＩ）、チオシアン酸銅（Ｉ）等を挙げることができ、好適には、銅（粉末）、ヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）である。
配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、エチレングリコール、ジエチレングリコール、クレゾール、２，６−ジメチルフェノール、１−ナフトール、２−ナフトール、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルアミン等を挙げることができ、好適には、エチレングリコールまたはエチレンジアミンである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基類、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機塩基類を挙げることができ、好適には、炭酸カリウムまたはリン酸三カリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜２５０℃であり、好適には、８０℃〜１５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜１００時間であり、好適には、０．５時間〜４８時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、不活性気体は、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。
なお、上記方法を補完する文献としては、L. Buchwald らのOrg. Lett. (2002), 4, 581. を挙げることができるが、これに限定されない。【０２１２】
本発明の化合物（１Ａ）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ａ）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１Ａ）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２１３】
（Ｇ法）【０２１４】
【化２０】
2006134955.tif 000021
【０２１５】
Ｇ法は、不活性溶剤中、銅触媒の存在下、塩基の存在下、酸素の存在下または非存在下、化合物（８）と化合物（１０）とを反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０およびｎ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。また、Ｍ１ａは式−Ｂ（ＯＨ）２基を示す。【０２１６】
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）である。
使用される銅触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、酢酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、銅イソブチレート（ＩＩ）等を挙げることができ、好適には、酢酸銅（ＩＩ）である。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基類を挙げることができ、好適には、トリエチルアミンまたはピリジンである。
使用される反応促進のための添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、モレキュラーシーブ、ピリジン−Ｎ−オキシドまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシを挙げることができ、好適には、モレキュラーシーブ（特に４Å）である。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜８０℃であり、好適には、１０℃〜５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜１００時間であり、好適には、２４時間〜４８時間である。【０２１７】
本発明の化合物（１Ａ）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ａ）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１Ａ）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２１８】
（Ｈ法）【０２１９】
【化２１】
2006134955.tif 000022
【０２２０】
Ｈ法は、不活性溶剤中または溶剤非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（１１）と化合物（１２）とを反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎおよびＷ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。【０２２１】
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類を挙げることができ、好適には、ブタノール、１，２−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミドである。
溶剤を使用しない場合、マイクロウェーブ反応装置を用いたり、アルミナやシリカゲルを担体にして反応させたりすることもできる。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、不活性気体は、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯのような有機塩基類、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムような無機塩基類を挙げることができる。
使用される反応促進のための添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属類を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜２７０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜１００時間である。【０２２２】
本発明の化合物（１Ａ）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ａ）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１Ａ）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２２３】
（Ｋ法）【０２２４】
【化２２】
2006134955.tif 000023
【０２２５】
Ｋ法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（１３）にホウ素金属試薬（１４）またはスズ金属試薬（１４）を反応させて（Suzuki反応またはStille反応）、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法であるか、あるいは、化合物（１９０）に上記と同様の反応を行って、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎおよびＷ１ａ、ならびにＲ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。Ｒ１０ｂは、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基であり、その置換基は、Ｒ１０の「置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基」における「置換基」と同意義である（ただし、この置換基は保護されていてもよい）。
また、Ｍ１ｂは式Ｂ（ＯＥ１０ｃ）２基または式Ｓｎ（Ｅ１０ｂ）３基を示す（式中、Ｅ１０ｃは、単独でＣ１−６アルキル基であるか、または二つが一緒になって、メチル基で置換されていてもよいＣ２−３アルキレン基を形成し、Ｅ１０ｂはＣ１−６アルキル基を示す）。
本法は、Ｍ１ｂにより方法が異なる。【０２２６】
（Suzukiカップリング反応）
本法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、塩基の存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（１３）と化合物（１４）とを反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法であるか、あるいは、化合物（１９０）に上記と同様の反応を行って、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類、または水、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、またはこれらの混合溶剤である。
使用されるパラジウム（０）触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるか、または、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子の組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。
すなわち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、酢酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート等を挙げることができる。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩、またはトリエチルアミンのような有機塩基類を挙げることができる。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、塩化リチウム、塩化ナトリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜１５０℃であり、好適には、２０℃〜１２０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜１００時間であり、好適には、０．５時間〜４８時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、不活性気体は、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。
なお、上記方法を補完する文献としては、S. P. StanforthのTetrahedron (1998), 54, 263.、および N. Miyaura, A. Suzuki の Chem. Rev. (1995), 95, 2457 を挙げることができるが、これらに限定されない。【０２２７】
（Stilleカップリング反応）
本法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（１３）と化合物（１４）とを反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法であるか、あるいは、化合物（１９０）に上記と同様の反応を行って、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンである。
使用されるパラジウム（０）触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるか、または、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子の組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。
すなわち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、酢酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリフェニルアルシン等を挙げることができる。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、フッ化セシウム、フッ化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化銅、酸化銅、塩化亜鉛等を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜１５０℃であり、好適には、２０℃〜１１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜１００時間であり、好適には、０．５時間〜４８時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、不活性気体は、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。
なお、上記方法を補完する文献としては、S. P. Stanforth のTetrahedron (1998), 54, 263.、および J. K. StilleのAngew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508 を挙げることができるが、これらに限定されない。【０２２８】
本発明の化合物（１Ａ）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ａ）または化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である、本発明の化合物（１Ａ）または化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
さらに、得られた化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である場合には、水素添加することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
またさらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２２９】
（Ｍ法）【０２３０】
【化２３】
2006134955.tif 000024
【０２３１】
Ｍ法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（１６）にホウ素金属試薬（１５）またはスズ金属試薬（１５）を反応させて（Suzuki反応またはStille反応）、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法であるか、あるいは、化合物（１８０）に上記と同様の反応を行うことにより、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎおよびＷ１ａ、ならびにＲ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。Ｒ１０ｂは前述のものと同意義である。
また、Ｍ１は式Ｂ（ＯＥ１０ａ）２基または式Ｓｎ（Ｅ１０ｂ）３基を示す（Ｅ１０ａは、単独で水素原子もしくはＣ１−６アルキル基であるか、または二つが一緒になって、メチル基で置換されていてもよいＣ２−３アルキレン基を形成し、Ｅ１０ｂはＣ１−６アルキル基を示す）。
なお、本方法は前述のＫ法に準じて行うことができる。【０２３２】
本発明の化合物（１Ａ）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ａ）または化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である、本発明の化合物（１Ａ）または化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
さらに、得られた化合物（１００）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である場合には、水素添加することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を得ることができる。
またさらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２３３】
（Ｎ法）【０２３４】
【化２４】
2006134955.tif 000025
【０２３５】
Ｎ法は、不活性溶剤中、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の存在下または非存在下、化合物（１７）にハロゲン化試薬を反応させて、Ｒ１０ａが結合するベンゼン環がハロゲン化された化合物を得（Ｎ−１−１工程）、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは（Ｎ−１−１工程）に次いで、遷移金属触媒存在下、不活性溶剤中、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の存在下または非存在下、そのハロゲン化合物に所望の置換基を導入しうる化合物またはその反応性誘導体を反応させ（Ｎ−１−２工程）、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎおよびＸ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。また、Ｒ２０ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂおよびＲ２３ｂは、少なくとも一つが水素原子であり、残りが各々、対応するＲ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａまたはＲ２３ａと同意義である。【０２３６】
（Ｎ−１−１工程）
ハロゲン化の工程である。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸等の有機酸類を挙げることができ、好適には、アルコール類（特にメタノール）である。
使用されるハロゲン化試薬としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、塩素（Ｃｌ２）、臭素（Ｂｒ２）、ヨウ素（Ｉ２）、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨウドコハク酸イミド、一塩化ヨウ素または塩化チオニルであり、好適には、塩素、臭素またはヨウ素である。
使用される添加物としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属の酢酸塩を挙げることができ、好適には、酢酸ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−２０℃〜１００℃であり、好適には、２０℃〜５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．２５時間〜４８時間であり、好適には、１２時間〜２４時間である。【０２３７】
本発明の化合物（１）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を、導入したハロゲン原子が還元されずに残る反応条件を選択して実施することにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２３８】
（Ｎ−１−２工程）
Ｎ−１−１行程で得られるハロゲン化合物を、遷移金属触媒の存在下、所望の置換基を有する化合物に変換し、得られる化合物の保護基を所望により後述する方法を用いて除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する工程である。
Ｎ−１−１行程で得られるようなアリールハロゲン化合物は、パラジウム、銅、ニッケル、亜鉛、ジルコニウム等の遷移金属類、またはそれらの金属類と配位子との組み合わせにより生成する触媒の存在下、所望の置換基を導入しうる化合物またはその反応性誘導体と様々にクロスカップリング反応することができる。その結合形成反応様式は、炭素原子−炭素原子結合形成反応、炭素原子−窒素原子結合形成反応、炭素原子−酸素原子結合形成反応等、多岐にわたる。前述したＦ法およびＫ法もこれら反応例の一部である。
本工程をさらに補完する文献としては、John F. Hartwig; Angew. Chem. Int. Ed.; (1998), 37, 2046.、 Steven P. Nolan, et al.; Org. Lett. (2001), 3, 10, 1511.、 Stephen L. Buchwald and Gregory C. Fu, et al.; Org. Lett. (2000), 2, 12, 1729.、 Stephen P. Stanforth; Tetrahedron (1998), 54, 263.、Karen, E. et. al.; J. A. C. S. (2001), 123, 10770.、 Stephen L. Buchwald, et. al.; J. A. C. S. (1999), 121, 4369.、D. M. Tschaen and R. Desmond, et al.; Synth. Comm. (1994), 24, 6, 887.、 John F. Hartwig, et. al.; J. A. C. S. (2001), 123, 8410.、 Gregory C. Fu, et al.; Org. Lett. (2001), 3, 26, 4295.、およびDamien Prim, et al.; Tetrahedron (2002), 58, 2041. を挙げることができるが、これらに限定されない。
例えば、炭素原子−窒素原子結合形成反応により、モルホリンを置換基として導入したい場合は、以下のように行うことができる。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテル、ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適には、キシレンである。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒と、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウムのような塩基類と、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートのようなホスフィン類とを適宜組み合わせたものが挙げられ、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートの組み合わせである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、５０℃〜２００℃であり、好適には、７０℃〜１５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜７２時間であり、好適には、２時間〜２４時間である。【０２３９】
本発明の化合物（１）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２４０】
（Ｐ法）【０２４１】
【化２５】
2006134955.tif 000026
【０２４２】
Ｐ法は、不活性溶剤中、化合物（１８）にトリフルオロメタンスルホニル化剤を反応させ、フェノール性水酸基がトリフルオロメタンスルホニル化された化合物を得（Ｐ−１−１工程）、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは（Ｐ−１−１工程）に次いで、そのフェニルトリフラート化合物に所望の置換基を導入しうる化合物またはその反応性誘導体を反応させ（Ｐ−１−２工程）、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法である。
本方法は、Ｒ１０ａが結合するベンゼン環上にフェノール性水酸基が存在する場合に実施できる。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎおよびＸ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。また、Ｒ２０ｃ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは、いずれか一つがフェノール性水酸基であり、残りが各々、対応するＲ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａまたはＲ２３ａと同意義である。【０２４３】
（Ｐ−１−１工程）
本工程は、前述したＡ法またはＢ法に記載のスルホニル化法に準じて行うことができる。
なお、トリフルオロメタンスルホニル化の代わりに、ノナフルオロブタンスルホニル化、トルエンスルホニル化等を行ってもよい。【０２４４】
本発明の化合物（１）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２４５】
（Ｐ−１−２工程）
Ｐ−１−１工程で得られる化合物のトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を所望の置換基に変換する工程である。
本工程は、前述のＮ−１−２法に準じて行うことができる。また、本方法をさらに補完する文献としては、Kurt Ritter; Synthesis, (1993), 735. を挙げることができるが、これに限定されない。【０２４６】
本発明の化合物（１）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２４７】
（Ｑ法）【０２４８】
【化２６】
2006134955.tif 000027
【０２４９】
Ｑ法は、不活性溶剤中、還元剤の存在下、酸の存在下または非存在下、添加物の存在下、化合物（１９）と化合物（２０）とを反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎおよびＷ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。また、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、所望する式：【０２５０】
【化２７】
2006134955.tif 000028
で表される基を得るのに適した基である。なお、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３上に存在する置換基は保護されていてもよい。
なお、本方法は、前述したＣ法に準じて行うことができる。【０２５１】
本発明の化合物（１Ａ）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ａ）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１Ａ）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２５２】
（Ｒ法）【０２５３】
【化２８】
2006134955.tif 000029
【０２５４】
Ｒ法は、不活性溶剤中、化合物（２１）に塩基を反応させて、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（１））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎおよびＷ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。また、Ｅ４、Ｅ５およびＥ６は、所望する式：【０２５５】
【化２９】
2006134955.tif 000030
で表される基を得るのに適した基である。なお、Ｅ４、Ｅ５またはＥ６上に存在する置換基が保護されていてもよい。
なお、本方法は、前述のＡ法に準じて行うことができる。【０２５６】
本発明の化合物（１Ａ）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ａ）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１Ａ）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２５７】
（Ｓ法）【０２５８】
【化３０】
2006134955.tif 000031
【０２５９】
Ｓ法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒、化合物（２２）と化合物（９）とを反応させ、次いで、水素添加し、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を製造する方法である（Ｓ−１法）か、あるいは、上記方法と同様に化合物（２２）と化合物（９）とを反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１００）を製造し（Ｓ−２法）、さらに、必要ならば水素添加して、本発明の化合物（１Ｂ）に導く方法（Ｓ−３法）である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎ、Ｗ１ａおよびＭ１ｂ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法は、前述のＫ法、およびＡ法中に前述した水素添加反応に準じて行うことができる。【０２６０】
本発明の化合物（１Ｂ）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と、化合物（２２）および化合物（９）を反応させた後の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２６１】
（Ｔ法）【０２６２】
【化３１】
2006134955.tif 000032
【０２６３】
Ｔ法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、化合物（２４）と化合物（２５）とを反応させ、次いで、水素添加し、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を製造する方法である（Ｔ−１法）か、あるいは、上記方法と同様に化合物（２４）と化合物（２５）とを反応させ、得られる化合物の保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１００）を製造し（Ｔ−２法）、さらに、必要ならば水素添加して、本発明の化合物（１Ｂ）に導く方法（Ｔ−３法）である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、ｎ、Ｗ１ａおよびＭ１、ならびにＲ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。
本方法は、前述のＫ法、およびＡ法中の水素添加反応に準じて行うことができる。【０２６４】
本発明の化合物（１Ｂ）および本発明の化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と、化合物（２４）および化合物（２５）を反応させた後の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２６５】
（Ｕ法）【０２６６】
【化３２】
2006134955.tif 000033
【０２６７】
Ｕ法は、不活性溶剤中、化合物（２６）と化合物（２７）（すなわち、リチウム試薬またはグリニャール試薬）とを反応させて付加体（１７０）を得（Ｕ−１−１工程）、次いで、得られる付加体化合物（１７０）のベンジル位の水酸基を還元し（Ｕ−１−２工程）、さらに、保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（１））を製造する方法であるか、あるいは、上記方法と同様に反応させて付加体（１７０）を得（Ｕ−１−１工程）、次いで、その化合物（１７０）の水酸基を、酸の存在下または非存在下、脱水し（Ｕ−１−３工程）、さらに、保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１００）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０およびｎ、ならびにＲ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。また、Ｍ２はリチウムまたはマグネシウムハライドである。【０２６８】
（Ｕ−１−１工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−８０℃〜３０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．２５時間〜６時間である。【０２６９】
（Ｕ−１−２工程）
本工程は、上記Ａ法中に記載した水素添加法に準じて行う還元法により、または以下に記載するトリアルキルシリルヒドリドによる還元法により行うことができるが、特にこれらの方法に限定されるものではない。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、トリアルキルシリルヒドリドによる還元反応の場合には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）を挙げることができる。
使用される還元剤としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルシリルヒドリド、トリイソプロピルシリルヒドリドのようなトリアルキルシリルヒドリド類を挙げることができ、好適には、トリエチルシリルヒドリドである。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリフルオロ酢酸のようなハロ置換酢酸、三フッ化ホウ素のようなルイス酸類を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−７０℃〜５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜４８時間である。【０２７０】
（Ｕ−１−３工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、または水、あるいはこれら溶剤の混合剤を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは水である。なお、無溶剤でもよい。
使用される酸添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリフルオロ酢酸のようなハロ置換酢酸類、三フッ化ホウ素のようなルイス酸類、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸類、または塩酸、臭化水素酸のような無機酸類を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−８０℃〜１８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．２５時間〜２４時間である。【０２７１】
本発明の化合物（１Ｂ）および化合物（１００）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１Ｂ）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１Ｂ）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２７２】
（Ｖ法）【０２７３】
【化３３】
2006134955.tif 000034
【０２７４】
Ｖ法は、不活性溶剤中、化合物（５３）と化合物（１５０）（すなわち、リチウム試薬またはグリニャール試薬）とを反応させて付加体（１４０）を得（Ｖ−１−１工程）、次いで、得られる付加体化合物（１４０）のベンジル位の水酸基を、必要ならば還元または脱水し（Ｖ−１−２工程）、さらに、保護基を所望により除去することにより、本発明の化合物（１）を製造する方法であるか、あるいは、上記方法と同様に反応させて付加体（１４０）を得（Ｖ−１−１工程）、次いでその化合物（１４０）のベンジル位の水酸基を、必要ならば還元または脱水し（Ｖ−１−３工程）、さらに、ＰＲ４０ａの保護基を除去することにより、化合物（２）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｘ１およびｎ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。また、Ｍ２はリチウムまたはマグネシウムハライドである。Ｒ２００は、Ａ１群の置換基であるか、または、保護されたＡ１群の置換基である。ｕは０、１、２、３、４または５の整数である。ｋは０、１、２、３、４または５の整数である。さらに、ＰＲ４０ａは前述のＲ４０ａと同意義であるか、または、アミノ基の保護基（好適には、t-ブトキシカルボニル基またはベンジル基）である。
なお、本方法は、前述のＵ法、およびＡ法中の水素添加反応に準じて行うことができる。【０２７５】
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（２）は、上記により得られる反応混合物から後述する方法により単離または精製することができる。
また、得られた化合物（１）のＲ１０が、置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルケニル基である場合には、Ａ法中に前述した水素添加を行うことにより、Ｒ１０が、対応の置換基を有していてもよい５−１０員シクロアルキル基である本発明の化合物（１）を得ることができる。
さらに、得られた化合物を酸塩としたい場合には、定法に従って行うことができる。なお、塩を製造する工程と前述の水素添加の工程とは、適当な場合には、順序を入れ替えて実施することもできる。【０２７６】
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons: J. F. W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press に記載の方法により、以下のように行うことができる。【０２７７】
アミノ基の保護基が、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのような、置換されてもよいシリル基である場合には、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジンなたはフッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が好適である。
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、反応温度は０℃〜５０℃であり、反応時間は１０時間〜１８時間である。【０２７８】
アミノ基の保護基が、置換されてもよい脂肪族アシル基、置換されてもよい芳香族アシル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、またはシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下、酸または塩基で処理することにより除去することができる。
上記反応に使用される酸は、通常、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される酸であれば特に限定されないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、硝酸のような無機酸、またはトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸であり、好適には、塩酸またはトリフルオロ酢酸である。
上記反応に使用される塩基は、通常、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定されないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；またはアンモニア水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類である。
上記反応に使用される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；水；または水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、アルコール類（最も好適には、エタノール）である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、溶媒および使用される酸もしくは塩基等により異なり、特に限定されないが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は０℃〜１５０℃であり、反応時間は１時間〜１０時間である。【０２７９】
アミノ基の保護基が、置換されてもよいアラルキル基または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させる（好適には、触媒下、常温下で接触還元させる）ことにより除去する方法、または酸化剤を用いて除去する方法が好適である。【０２８０】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；または上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類、エーテル類、有機酸類または水（最も好適には、アルコール類または有機酸類）である。
接触還元による除去に使用される触媒は、好適には、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金−黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
圧力は、特に限定されないが、通常、１気圧〜１０気圧で行なわれる。
反応温度および反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は０℃〜１００℃であり、反応時間は５分間〜７２時間である。【０２８１】
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定されないが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；またはジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類またはスルホキシド類（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類またはスルホキシド類）である。
上記反応に使用される酸化剤は、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される酸化剤であれば特に限定されないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、酸化剤、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は０℃〜１５０℃であり、反応時間は１０分間〜２４時間である。【０２８２】
アミノ基の保護基が、置換されてもよいアラルキル基である場合には、酸または塩基を用いて保護基を除去することもできる。
上記反応に使用される酸は、上記アミノ基の保護基である置換されてもよいアラルキル基を除去する際に使用される酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；または塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；あるいは酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸または有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸）である。
上記反応に使用される塩基は、通常、上記アミノ基の保護基である置換されてもよいアラルキル基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定されないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；またはアンモニア水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類である。
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；または上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコール類または水（最も好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノールまたは水）である。
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃〜沸点温度（好適には、０℃〜１００℃）である。
反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜４８時間（好適には、３０分〜２０時間）である。【０２８３】
アミノ基の保護基が、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基である場合には、通常、アミノ基の保護基が、前記の置換されてもよい脂肪族アシル基、置換されてもよい芳香族アシル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、またはシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、酸または塩基で処理することにより行われる。
なお、アリルオキシカルボニル基の場合には、特に、パラジウム、およびトリフェニルホスフィンまたはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便であり、また、生じる副反応が少ない。【０２８４】
アミノ基の保護基が、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいスルホニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、またはシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、酸または塩基で処理することにより行われる。【０２８５】
水酸基の保護基が、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのような、置換されてもよいシリル基である場合は、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するか、あるいは塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸、または酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
なお、フッ素アニオンにより除去する場合に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸類；水；または上記溶媒の混合溶媒である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は０℃〜１００℃（好適には、１０℃〜５０℃）であり、反応時間は１時間〜２４時間である。【０２８６】
水酸基の保護基が、置換されてもよいアラルキル基または置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させる（好適には、触媒下、常温にて接触還元させる）ことにより除去する方法、または酸化剤を用いて除去する方法が好適である。【０２８７】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ギ酸、酢酸のような脂肪酸類；水；または上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノールまたはエタノール）である。
接触還元による除去に使用される触媒は、上記水酸基の保護基を接触還元によって除去する際に使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、ラネーニッケル、酸化白金、白金−黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウムまたはパラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、パラジウム−炭素である。
圧力は、特に限定されないが、通常、１気圧〜１０気圧で行なわれる。
反応温度および反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は０℃〜１００℃（好適には、２０℃〜７０℃）であり、反応時間は５分〜４８時間（好適には、１時間〜２４時間）である。【０２８８】
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定されないが、好適には、含水有機溶媒であり、例えば、アセトンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；またはジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類である。
上記反応に使用される酸化剤は、上記水酸基の保護基を除去する際に使用される酸化剤であれば特に限定されないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
反応温度および反応時間は、原料化合物、酸化剤、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は０℃〜１５０℃であり、反応時間は１０分〜２４時間である。【０２８９】
また、液体アンモニア中、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類中において、−７８℃〜０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。【０２９０】
さらに、不活性溶媒中、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム、またはトリメチルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類を用いて除去することができる。
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定されないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；または上記溶媒の混合溶媒である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は０℃〜５０℃であり、反応時間は５分〜７２時間である。【０２９１】
水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基または置換されてもよいアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
上記反応に使用される塩基は、上記水酸基の保護基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定されないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；またはアンモニア水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類またはアンモニア類（最も好適には、アルカリ金属水酸化物類または金属アルコキシド類）である。
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；水；または上記溶媒の混合溶媒が好適である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、使用される塩基、不活性溶媒等により異なるが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は−２０℃〜１５０℃であり、反応時間は１時間〜１０時間である。【０２９２】
水酸基の保護基が、置換されてもよいアルコキシメチル基、置換されてもよいアルキルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、または１−エトキシエチル基のような置換されてもよいエチル基である場合には、通常、不活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。
上記反応に使用される酸としては、上記水酸基の保護基を除去する際に使用される酸であれば特に限定されないが、通常、ブレンステッド酸またはルイス酸として使用されるものを挙げることができ、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；または三フッ化ホウ素のようなルイス酸であり、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；または上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類またはアルコール類（最も好適には、テトラヒドロフランまたはメタノール）である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は−１０℃〜２００℃（好適には、０℃〜１５０℃）であり、反応時間は５分〜４８時間（好適には、３０分〜１０時間）である。【０２９３】
水酸基の保護基が、置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基または置換されてもよいスルホニル基である場合には、通常、水酸基の保護基が、前記の置換されてもよい脂肪族アシル基、置換されてもよい芳香族アシル基または置換されてもよいアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
なお、アリルオキシカルボニル基の場合には、特に、パラジウム、およびトリフェニルホスフィンまたはビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートを用いて除去する方法が簡便であり、また、生じる副反応が少ない。【０２９４】
カルボキシル基の保護基が、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換されてもよいシリル基である場合、あるいは保護を目的としてオルソエステルに変換されている場合には、酸または塩基で処理することにより除去する方法、または酵素を用いて除去する方法が好適である。
上記反応に使用される酸は、上記カルボキシル基の保護基を除去する際に使用される酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸である。
上記反応に使用される塩基は、上記カルボキシル基の保護基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；または濃アンモニア−メタノール溶液であり、好適には、水酸化ナトリウムである。
なお、塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
上記反応に使用される酵素は、上記カルボキシル基の保護基を除去する際に使用される酵素であれば特に限定されないが、例えば、各種リパーゼまたは各種エステラーゼである。
上記反応に使用される溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；または上記有機溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール）である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、溶媒および用いる試薬等により異なり、特に限定されないが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は０℃〜２２０℃であり、反応時間は３０分〜１０時間である。【０２９５】
カルボキシル基の保護基が、置換されてもよいアラルキル基、またはハロゲノ低級アルキル基である場合は、通常、溶媒中、還元により除去される。
還元方法としては、カルボキシル基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸等を用いた化学的還元による方法が好適であり、置換されてもよいアラルキル基である場合には、パラジウム−炭素、白金のような触媒を用いた接触還元による方法、または硫化カリウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用いた化学的還元による方法が好適である。
使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸のような脂肪酸類；または上記有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応温度および反応時間は、原料化合物、溶媒および還元方法等により異なるが、通常、反応温度は０℃〜室温付近であり、反応時間は５分〜１２時間である。【０２９６】
カルボニル基の保護を目的として、カルボニル基が、例えば、メタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールのようなアルコール類、またはメタンチオール、エタンチオール、プロパンジチオールのようなチオール類で形成した環状または非環状ケタールに変換されている場合は、酸を用いてカルボニル基に再変換することができる。
上記反応に使用される酸は、カルボニル基から変換された上記環状または非環状ケタールをカルボニル基に再変換する際に通常使用される酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；または塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；あるいは酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸または有機酸（最も好適には、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸）である。
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；または上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコール類または水（最も好適には、アセトン、テトラヒドロフランまたは水）である。
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃〜沸点温度（好適には、０℃〜１００℃）である。
反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜４８時間（好適には、１０分〜２４時間）である。
なお、チオールで形成した環状または非環状ケタールの場合には、特に、ラネーニッケル、硝酸銀等を使用して除去する方法が簡便である。【０２９７】
ジオールの保護を目的として、ジオールが、例えば、ホルマリンまたはアセトンを用いて形成した環状または非環状ケタールに変換されている場合には、酸を用いてジオールに再変換することができる。
上記反応に使用される酸は、ジオールから変換された上記環状または非環状ケタールをジオールに再変換する際に通常使用される酸であれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；または塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；あるいは酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸または有機酸（最も好適には、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸）である。
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；または上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコール類または水（最も好適には、アセトン、テトラヒドロフランまたは水）である。
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃〜沸点温度（好適には、０℃〜１００℃）である。
反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜４８時間（好適には、１０分〜２４時間）である。【０２９８】
アミノ基、水酸基、カルボニル基またはカルボキシル基、あるいはジオール類の保護基の除去は、順不同で行うことができる。【０２９９】
上記各方法における各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は定法に従い、反応混合物から採取することができる。【０３００】
例えば、反応混合物全体が液体である場合には、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、酢酸エチルのように水に混和せず、かつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず、かつ目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であれば、場合によっては、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去するだけで、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または上記反応混合物全体が液体であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出している場合には、まず、濾過法により目的化合物を濾取し、濾取した目的化合物を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。また、当濾過時に得られた母液を、上記反応混合物全体が液体である場合と同様に処理することにより、目的化合物をさらに採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在する場合、または上記反応混合物全体が液体であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出している場合（いずれの場合も、目的化合物は溶液に溶解している。）には、まず、濾過法により試薬または触媒を濾去し、濾去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を、上記反応混合物全体が液体である場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。【０３０１】
なお、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合には、目的化合物を特に単離することなく、反応混合物をそのまま、次工程に用いることもできる。【０３０２】
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法または蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体である場合には、通常、再結晶法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤、または目的化合物と反応しない複数の溶剤の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず、目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するか、または室温下で放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が液体または固体である場合には、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（３４０−４００mesh）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００mesh）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲルでは吸着が激し過ぎる場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３００mesh）等を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合、またはメタノール等の高極性溶剤による溶出が必要な場合等は、ナム研究所製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体である場合には、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。【０３０３】
以上が本発明の化合物（１）および化合物（１００）の製造方法の代表例であるが、本発明の化合物の製造における原料化合物および各種試薬は、塩や溶媒和物（水和物等）を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等によって異なり、また、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。用いる溶媒も、出発原料、試薬等によって異なり、また、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。【０３０４】
本発明に係る化合物（１）または化合物（１００）がフリー体として得られる場合には、化合物（１）または化合物（１００）が形成していてもよい塩あるいはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（１）または化合物（１００）が、化合物（１）または化合物（１００）の塩、あるいは化合物（１）または化合物（１００）の水和物として得られる場合には、化合物（１）または化合物（１００）のフリー体に常法に従って変換することができる。【０３０５】
本発明に係る化合物（１）または化合物（１００）について得られる種々の異性体（例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。【０３０６】
Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｋ法、Ｍ法、Ｎ法、Ｐ法、Ｑ法、Ｒ法、Ｓ法、Ｔ法、Ｕ法およびＶ法における原料化合物は、市販のものであるか、市販のものから当該分野における周知の方法により容易に製造できる。また、以下の方法により製造することもできる。【０３０７】
（化合物（２Ａ）の製造方法）（１−１法）【０３０８】
【化３４】
2006134955.tif 000035
【０３０９】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒または銅触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（２８）と前述の化合物（９）とを反応させ（Amination または Amidation）、次いで、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（２））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、ｎおよびＷ１ａ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。また、Ｐｒｏ１はアミノ基の保護基であり、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのような置換されてもよいシリル基類、ホルミル、アセチルのような置換されてもよい脂肪族アシル基類、ベンゾイルのような置換されてもよい芳香族アシル基類、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような置換されてもよいアルコキシカルボニル基類類、シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基類、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジルのような置換されてもよいアラルキル基類、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基類、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような置換されてもよいアルケニルオキシカルボニル基類、置換されてもよいアルキル基類、置換されてもよいアルケニル基類、または置換されてもよいスルホニル基等が挙げられ、好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような、ハロゲンまたはトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、またはベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジルのような置換されてもよいアラルキル基であり、特に好適には、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基である。
なお、本方法は、前述のＦ法に準じて行うことができる。【０３１０】
（化合物（２Ａ）の製造方法）（１−２法）【０３１１】
【化３５】
2006134955.tif 000036
【０３１２】
本方法は、不活性溶剤中または溶剤非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（２９）と前述の化合物（１２）とを反応させて化合物（２Ａ）を得るか、次いで、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（２））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、ｎおよびＷ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
ＨＰｒｏ１は、水素原子または前記Ｐｒｏ１と同意義の基を示す。
なお、本方法は、前述のＨ法に準じて行うことができる。【０３１３】
（化合物（２Ｃ）の製造方法）（１−３法）【０３１４】
【化３６】
2006134955.tif 000037
【０３１５】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（３０）と前述の化合物（１４）とを反応させ、次いで、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ｃ）（Ｒ１０ａがＲ１０ｂである化合物（２））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｘ１、ｎ、Ｗ１ａ、Ｍ１ｂおよびＰｒｏ１、ならびにＲ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法は、前述のＫ法に準じて行うことができる。【０３１６】
（化合物（２Ｃ）の製造方法）（１−４法）【０３１７】
【化３７】
2006134955.tif 000038
【０３１８】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（３１）と前述の化合物（１６）とを反応させ、次いで、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ｃ）（Ｒ１０ａがＲ１０ｂである化合物（２））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｘ１、ｎ、Ｗ１ａ、Ｍ１およびＰｒｏ１、ならびにＲ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法は、前述のＫ法に準じて行うことができる。【０３１９】
（化合物（２Ａ）の製造方法）（１−５法）【０３２０】
【化３８】
2006134955.tif 000039
【０３２１】
本方法は、不活性溶剤中、還元剤の存在下、酸の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（１９）と化合物（３３）とを反応させて化合物（２Ａ）を得るか、前述した方法により保護基Ｐｒｏ１ａを除去することにより、化合物（２Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（２））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、ｎ、Ｗ１、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
また、ＨＰｒｏ１ａは、水素原子または下記Ｐｒｏ１ａと同意義の基を示す。
また、Ｐｒｏ１ａはベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジルのような置換されてもよいアラルキル基であり、好適には、ベンジル基である。
なお、本方法は、前述のＣ法に準じて行うことができる。【０３２２】
（化合物（２Ａ）の製造方法）（１−６法）【０３２３】
【化３９】
2006134955.tif 000040
【０３２４】
本方法は、不活性溶剤中、化合物（３４）に塩基を反応させ、次いで、前述した方法により保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ａ）（Ｘ１が窒素原子である化合物（２））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、ｎ、Ｗ１、Ｐｒｏ１、Ｅ４、Ｅ５およびＥ６、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法は、前述のＡ法に準じて行うことができる。【０３２５】
（化合物（２Ｂ）および化合物（２００）の製造方法）（１−７法）【０３２６】
【化４０】
2006134955.tif 000041
【０３２７】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、化合物（３５）と化合物（９）とを反応させ、次いで、水素添加反応を行い、さらに、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（２））を製造する方法（１−７−１法）であるか、あるいは、上記と同様に化合物（３５）と化合物（９）とを反応させ、次いで、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２００）を製造する方法（１−７−２法）である。
上記スキームにおいて、ｎ、Ｗ１ａ、Ｍ１およびＰｒｏ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法は、前述のＫ法、およびＡ法中に前述した水素添加反応に準じて行うことができる。【０３２８】
（化合物（２Ｂ）および化合物（２００Ｃ）の製造方法）（１−８法）【０３２９】
【化４１】
2006134955.tif 000042
【０３３０】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、化合物（３６）と前述の化合物（２５）とを反応させ、次いで、水素添加反応を行い、さらに、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（２））を製造する方法（１−８−１法）であるか、あるいは、上記と同様に化合物（３６）と化合物（２５）とを反応させ、次いで、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２００Ｃ）（Ｒ１０ａがＲ１０ｂである化合物（２００））を製造する方法（１−８−２法）である。
上記スキームにおいて、ｎ、Ｗ１ａ、Ｍ１およびＰｒｏ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法は、前述のＫ法、およびＡ法中に前述した水素添加反応に準じて行うことができる。【０３３１】
（化合物（２Ｂ）および化合物（２００Ｃ）の製造方法）（１−９法）【０３３２】
【化４２】
2006134955.tif 000043
【０３３３】
本方法は、不活性溶剤中、不活性気体の存在下、化合物（３７）と化合物（２７）（すなわち、リチウム試薬またはグリニャール試薬）とを反応させて付加体（１６０）を得（１−９−１工程）、次いで、得られる付加体化合物（１６０）のベンジル位の水酸基を還元し（１−９−２工程）、さらに、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより、化合物（２Ｂ）（Ｘ１が式ＣＨ基である化合物（２））を製造する方法であるか、あるいは、上記方法と同様に反応させて付加体（１６０）を得（１−９−１工程）、次いで、その化合物（１６０）の水酸基を、酸の存在下または非存在下、脱水し（１−９−３工程）、さらに、保護基Ｐｒｏ１を除去することにより化合物（２００Ｃ）（Ｒ１０ａがＲ１０ｂである化合物（２００））を製造する方法である。
上記スキームにおいて、ｎ、Ｍ２およびＰｒｏ１、ならびにＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａおよびＲ３２ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法は、前述のＵ法に準じて行うことができる。【０３３４】
（化合物（１９）の製造方法）（２法）【０３３５】
【化４３】
2006134955.tif 000044
【０３３６】
本方法は、不活性溶剤中、化合物（１２）にＮ−アルキル化剤を反応させて化合物（３８）を得（２−１工程）、次いで、化合物（３８）にＮ−アルキル化剤またはＮ−カルボニル化剤を反応させて化合物（３９）を得（２−２工程）、さらに、添加物の存在下または非存在下、化合物（３９）に酸化剤を反応させて化合物（１９）を製造する方法である（２−３工程）。
上記スキームにおいて、Ｗ１、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは前述のものと同意義である。また、Ｅ７は所望の式Ｅ２（ＣＯ）Ｅ１−基を得るのに適した基である。
なお、２−１工程および２−２工程は、前述のＡ法に準じて行うことができる。【０３３７】
（２−３工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）である。
使用される酸化剤としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸、Dess-Martin 試薬（Dess D. B., Martin J. C., J. Am. Chem. Soc., (1991), 113, 7277）、補助酸化剤としてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）の存在下で触媒量用いる過ルテニウム酸（ＶＩＩ）テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ；Ley S. V. et al., Synthesis, (1994), 639）、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル（Swern 酸化剤；D. Swern et al., Synthesis, (1981), 165）のようなジメチルスルホキシド酸化剤を挙げることができ、好適には、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル（Swern 酸化剤）である。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、セライト、モレキュラーシーブを挙げることができ、好適には、モレキュラーシーブである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−８０℃〜６０℃であり、好適には、−８０℃〜４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜１００時間であり、好適には、１時間〜１２時間である。
なお、上記化合物（３８）、化合物（３９）または化合物（１９）は、得られる反応混合物から前述した方法により単離または精製することができる。【０３３８】
（化合物（２１）および化合物（３４）の製造方法）（３法）【０３３９】
【化４４】
2006134955.tif 000045
【０３４０】
本方法は、不活性溶剤中、化合物（４０）にＮ−アルキル化剤またはＮ−カルボニル化剤を反応させて化合物（４１）を得（３−１工程）、次いで、化合物（４１）を酸化し化合物（４２）を得（３−２工程）、さらに、化合物（４２）と前述の化合物（１２）とを反応させて化合物（２１）または化合物（３４）を製造する方法（３−３工程）である。
上記スキームにおいて、Ｗ１、Ｅ４、Ｅ５およびＥ６、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは前述のものと同意義である。また、Ｅ８は所望の式Ｅ４（ＣＯ）Ｅ５−基を得るのに適した基である。さらに、ＰＲ４０ａは前述のＲ４０ａと同意義であるか、または、アミノ基の保護基（好適には、t-ブトキシカルボニル基またはベンジル基）である。
なお、本方法の３−１工程は、前述のＡ法に準じて行うことができ、また、３−２工程は，前述の２法（２−３工程）に準じて行うことができ、さらに、３−３工程は、前述のＣ法に準じて行うことができる。【０３４１】
（化合物（２４Ａ）、化合物（３６Ａ）、化合物（２２）、化合物（３５）、化合物（２４Ｂ）および化合物（３６Ｂ）の製造方法）（４法）【０３４２】
【化４５】
2006134955.tif 000046
【０３４３】
本方法は、不活性溶剤中、不活性気体の雰囲気下、化合物（４３）にトリフルオロメタンスルホニル基を導入して、化合物（２４Ａ）または化合物（３６Ａ）を得（４−１工程）、次いで、パラジウム（０価）触媒の存在下、化合物（２４Ａ）または化合物（３６Ａ）をホウ素金属試薬またはスズ金属試薬と反応させて、前述の化合物（２２）または化合物（３５）を得（４−２工程）、さらに、塩基の存在化または非存在化、化合物（２２）または化合物（３５）にハロゲン化試薬を反応させて、化合物（２４Ｂ）または化合物（３６Ｂ）を製造する方法（４−３工程）である。また、化合物（４３）に直接、ハロゲン化剤を反応させて、化合物（２４Ｂ）または化合物（３６Ｂ）を製造する方法である（４−４工程）。
上記スキームにおいて、ｎおよびＲ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＰＲ４０ａは前述のものと同意義である。
また、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
Ｍ１ｂは、式Ｂ（ＯＥ１０ｃ）２基または式Ｓｎ（Ｅ１０ｂ）３基（式中、Ｅ１０ｃは、単独でＣ１−６アルキル基であるか、または二つが一緒になって、メチル基で置換されていてもよいＣ２−３アルキレン基を形成し、Ｅ１０ｂはＣ１−６アルキル基である。）である。
Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基である。【０３４４】
（４−１工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
本方法は、乾燥した不活性気体の雰囲気下で行うのが好ましい。その不活性気体としては、アルゴンまたは窒素が好適である。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド類を挙げることができ、好適には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドである。
トリフルオロメタンスルホニル化試薬は、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、好適には、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。
エノール化の反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−１００℃〜２０℃であり、好適には、−８０℃〜−３０℃である。
脱離基に変換する際の反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−１００℃〜５０℃であり、好適には、−８０℃〜３０℃である。
エノール化の反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜５時間であり、好適には、０．１時間〜３時間である。
脱離基に変換する際の反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜２４時間であり、好適には、０．５時間〜１２時間である。
上記の方法の他、David Crich et.al., Synthesis, (2001), 2, 323 等に記載される方法のように、ジクロロメタン等の不活性溶剤中、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような有機塩基存在下、ケトン化合物（４３）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることによっても化合物（４４）を製造することができる。【０３４５】
（４−２工程）
（ボロン酸エステル誘導体としての化合物（２２）、化合物（３５）の製造法）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；またはジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げることができ、好適には、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンである。
使用される金属触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような２価のパラジウム類、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような０価のパラジウム類を挙げることができ、好適には、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
使用される塩基としては、ポタシウムフェノキシド、トリエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは酢酸カリウムを挙げることができ、好適には、酢酸カリウムである。
使用される触媒としては、トリフェニルアルシンが挙げられる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、５０℃〜８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜６時間であり、好適には、２時間〜３時間である。【０３４６】
（スズ誘導体としての化合物（２２）、化合物（３５）の製造法）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、エーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
使用される金属触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような０価のパラジウム類を挙げることができる。
使用されるスズ試薬としては、ヘキサメチル二スズ（ＩＶ）、ヘキサブチル二スズ（ＩＶ）またはヘキサフェニル二スズ（ＩＶ）を挙げることができ、好適には、ヘキサメチル二スズ（ＩＶ）である。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−７０℃〜８０℃であり、好適には、５０℃〜８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜８時間であり、好適には、２時間〜４時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Kurt Ritter らのSynthesis 1993; 735-762 等を挙げることができる。【０３４７】
（４−３工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
使用されるハロゲン化試薬としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨウドコハク酸イミド、塩化銅等を挙げることができ、好適には、塩素、臭素またはヨウ素である。
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、ピリジンまたはナトリウムメトキシドを挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−７８℃〜２５℃であり、好適には、０℃〜２５℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜２４時間であり、好適には、１時間〜６時間である。【０３４８】
（４−４工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、またはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類を挙げることができ、好適には、クロロホルム、ジクロロメタンまたは四塩化炭素である。
使用されるハロゲン化剤としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、塩素、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、臭素、シュウ酸ブロミド、臭化チオニル、三臭化リン、２，２，２−トリブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、ヨウ素、三ヨウ化リンのようなハロゲン化剤を挙げることができ、好適には、三塩化リン、三臭化リン、２，２，２−トリブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホールまたは三ヨウ化リンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜７０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応時間により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。【０３４９】
（化合物（２５）、化合物（２７）および化合物（９Ａ）の製造方法）（５法）【０３５０】
【化４６】
2006134955.tif 000047
【０３５１】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、化合物（４５）と前述の化合物（１４）とを反応させて化合物（９Ａ）を得（５−１工程）、次いで、化合物（９Ａ）にリチウム化剤またはグリニャール試薬化剤を反応させて化合物（２７）を得（５−２工程）、さらに、化合物（２７）にホウ素金属試薬またはスズ金属試薬を反応させて、化合物（２５）を製造する方法（５−３工程）である。
上記スキームにおいて、Ｍ１、Ｍ１ｂおよびＭ２、ならびにＲ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは前述のものと同意義である。
Ｈａｌ１は塩素原子または臭素原子であり、Ｈａｌ２は、Ｈａｌ１が臭素原子の場合はヨウ素原子であり、Ｈａｌ１が塩素原子の場合は臭素原子またはヨウ素原子である。
なお、本方法の５−１工程については、前述のＫ法に準じて行うことができる。【０３５２】
（５−２工程）
本工程は、Ｍ２により方法が異なる。【０３５３】
（グリニャール試薬化工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（９Ａ）に金属マグネシウムを直接反応させる（直接法）か、または、化合物（９Ａ）と他のグリニャール試薬との間でマグネシウム−ハロゲン交換反応をさせる（間接法）ことにより、化合物（２７）（すなわちグリニャール試薬）を製造する方法である。【０３５４】
（１）直接法
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、好適には、エーテル類（特に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）である。
反応法は、常法に従うが、窒素またはアルゴンのような不活性気体雰囲気下、活性化剤として触媒量のヨウ素またはジブロモエタンの共存下または非共存下、金属マグネシウムを上記溶剤に懸濁し、化合物（９Ａ）を徐々に反応系に加える。反応終了後、上澄中に化合物（２７）が生成し、単離することなく、通常、次の工程に使用する。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−２０℃〜１５０℃であり、好適には、０℃〜１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜１０時間である。【０３５５】
（２）間接法
使用される溶剤、反応温度および反応時間は直接法と同様である。
反応法は、常法に従うが、窒素またはアルゴンのような不活性気体雰囲気下、ハロゲン化合物（９Ａ）にイソプロピルマグネシウムブロミド等を反応させて、化合物（２７）（すなわち有機マグネシウム化合物）を製造することができる。得られる化合物（２７）は、通常、単離することなく、次の工程に使用する。【０３５６】
（リチウム化工程）
本工程は、不活性溶剤中、窒素またはアルゴンのような不活性気体の雰囲気下、ハロゲン化合物（９Ａ）と他のアルキルリチウム試薬との間でリチウム−ハロゲン交換反応をさせ、アリールリチウム試薬（２７）を製造する方法である。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、好適には、エーテル類（特に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）である。
使用されるアルキルリチウム試薬は、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類を挙げることができ、好適には、ｎ−ブチルリチウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−１００℃〜０℃でありる。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１０分〜２時間である。
得られる化合物（２７）は、通常、単離することなく、次の工程に使用する。【０３５７】
（５−３工程）
本工程は、Ｍ１により方法が異なる。【０３５８】
（ボロン酸試薬化工程）
本工程は、５−２工程で製造したリチウム化剤またはグリニャール試薬化剤（２７）を、以下に示すボロン酸エステル試薬と反応させてボロン酸試薬化合物（２５）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、好適には、エーテル類（特に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）である。
使用されるボロン酸エステル試薬としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリイソプロピリルホウ酸エステル、トリメチルホウ酸エステルのようなトリアルキルホウ酸エステル類を挙げることができ、好適には、トリイソプロピリルホウ酸エステルである。
ここで得られるトリアルキルホウ酸エステル類は、水または塩化アンモニウム水溶液にて容易に加水分解でき、ボロン酸試薬化合物（２５）を製造することができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−８０℃〜５０℃であり、好適には、−８０℃〜３０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜１０時間であり、好適には、２時間〜６時間である。【０３５９】
（スズ試薬化工程）
本工程は、５−２工程で製造したリチウム化剤またはグリニャール試薬化剤（２７）を、以下に示すハロ化トリアルキルスズ試薬と反応させてスズ試薬化合物（２５）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなリン酸アミド類を挙げることができ、好適には、エーテル類（特に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）である。
使用されるハロ化トリアルキルスズ試薬としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、塩化トリブチルスズ、塩化トリメチルスズのようなハロ化トリアルキルスズ類を挙げることができ、好適には、塩化トリブチルスズである。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−８０℃〜５０℃であり、好適には、−８０℃〜３０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、１時間〜１０時間であり、好適には、１時間〜６時間である。【０３６０】
（化合物（９Ｂ）の製造方法）（６法）【０３６１】
【化４７】
2006134955.tif 000048
【０３６２】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、化合物（４６）と前述の化合物（１４）とを反応させて化合物（４７）を得（６−１工程）、次いで、化合物（４７）に脱アルキル化剤または脱アラルキル化剤を反応させて化合物（４８）を得（６−２工程）、さらに、化合物（４８）のフェノール性水酸基にトリフルオロメタンスルホニル基を導入して、化合物（９Ｂ）を製造する方法（６−３工程）である。
上記スキームにおいて、Ｔｆ、Ｍ１ｂおよびＨａｌ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは前述のものと同意義である。また、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基であり、好適には、メチル基またはベンジル基である。
なお、本方法の６−１工程については、前述のＫ法に準じて行うことができる。【０３６３】
（６−２工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、二硫化炭素、酢酸、臭化水素／酢酸溶液のような有機酸類、キノリン、ピリジンのような有機塩基類、または水を挙げることができる。また、これらは、使用する脱アルキル化剤または脱アラルキル化剤に応じて、適宜適当なものを選択する。
使用される脱アルキル化剤または脱アラルキル化剤としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、塩化アルミニウムのようなルイス酸類、臭化水素酸、塩酸、臭化水素酢酸溶液のようなブレンステッド酸類、ヨウ化リチウムのような金属塩類、またはヨウ化トリメチルシランのようなハロ化シラン類を挙げることができる。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−８０℃〜２５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．１時間〜１００時間である。
また、Ｒ１００が、置換されていてもよいアラルキル基である場合の脱アラルキル基工程は、Ａ法中に前述した水素添加法によって行うこともできる。
出発原料に適した条件を選択することにより、選択的脱保護も可能である。
なお、上記方法を補完する文献としては、M. Vivekananda Bhatt, Surendra U. Kulkarni らの“Cleavage of Ethers”Synthesis(1983), 249、T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons: J. F. W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press 等を挙げることができる。
さらに、６−３工程については、前述のＡ法またはＢ法に準じて行うことができる。【０３６４】
（化合物（２５Ａ）の製造方法）（７法）【０３６５】
【化４８】
2006134955.tif 000049
【０３６６】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒の存在下、化合物（９Ｃ）にホウ素金属試薬またはスズ金属試薬を反応させて、化合物（２５Ａ）を製造する方法である。
上記スキームにおいて、Ｍ１ｂおよびＨａｌ、ならびにＲ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは前述のものと同意義である。
本方法は、４法の（４−２工程）に準じて行うことができる。【０３６７】
（化合物（１３Ａ）の製造方法）（８法）【０３６８】
【化４９】
2006134955.tif 000050
【０３６９】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒または銅触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（４９）と前述の化合物（８）とを反応（Amination または Amidation）させて、化合物（５０）を得（８−１工程）、次いで、化合物（５０）に脱アルキル化剤または脱アラルキル化剤を反応させて化合物（５１）を得（８−２工程）、さらに、化合物（５１）のフェノール性水酸基にトリフルオロメタンスルフォニル基を導入して化合物（１３Ａ）を製造する方法（８−３工程）である。
上記スキームにおいて、Ｔｆ、ｎ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａ、Ｒ４０ａおよびＲ１００は前述のものと同意義である。また、ＭＷ１ａは、前述のＭ１ａまたはＷ１ａと同意義である。
なお、本方法の８−１工程は、前述のＦ法またはＧ法に準じて行うことができ、また、８−２工程は、前述の６−２工程に準じて行うことができ、８−３工程は、前述のＡ法またはＢ法に準じて行うことができる。【０３７０】
（化合物（１５）および化合物（１３Ｂ）の製造方法）（９法）【０３７１】
【化５０】
2006134955.tif 000051
【０３７２】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム（０）触媒または銅触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（７７）と前述の化合物（８）とを反応させて化合物（１３Ｂ）を得（９−１工程）、次いで、化合物（１３Ｂ）に金属試薬を反応させて化合物（１５）を製造する方法（９−２工程）である。
上記スキームにおいて、ｎおよびＭ１、ならびにＲ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ３２ａおよびＲ４０ａは前述のものと同意義である。
Ｈａｌ４は塩素原子または臭素原子であり、Ｈａｌ３はＨａｌ４が臭素原子の場合はヨウ素原子であり、Ｈａｌ４が塩素原子の場合は臭素原子またはヨウ素原子である。
なお、本方法の９−１工程は、前述のＦ法に準じて行うことができ、また、９−２工程は、前述の５−２工程および５−３工程、または７法に準じて行うことができる。【０３７３】
（化合物（１６Ａ）、化合物（１４）および化合物（１６Ｂ）の製造方法）（１０法）【０３７４】
【化５１】
2006134955.tif 000052
【０３７５】
本方法は、不活性溶剤中、不活性気体雰囲気下または非雰囲気下、化合物（５３）に脱離基を導入して化合物（１６Ａ）を得（１０−１工程）、次いで、パラジウム（０価）触媒の存在下、化合物（１６Ａ）にホウ素金属試薬またはスズ金属試薬を反応させて化合物（１４）を得（１０−２工程）、さらに、化合物（１４）にハロゲン化試薬を反応させて化合物（１６Ｂ）を製造する方法（１０−３工程）である。
また、化合物（５３）に直接、ハロゲン化剤を反応させて化合物（１６Ｂ）を製造する方法である（１０−４工程）。
上記スキームにおいて、Ｔｆ、Ｒ１０ｂ、Ｍ１ｂおよびＨａｌは前述のものと同意義である。また、Ｒ２００は、Ａ１群の置換基であるか、または、保護されたＡ１群の置換基である。ｕは０、１、２、３、４または５の整数である。ｋは０、１、２、３、４または５の整数である。
なお、本方法の１０−１工程は、前述の４−１法に準じて行うことができ、また、１０−２工程は、前述の４−２法に準じて行うことができ、さらに、１０−３工程は、前述の４−３法に準じて行うことができる。１０−４工程は、前述の４−４工程に準じて行うことができる。【０３７６】
（化合物（１２）の製造方法）（１１法）【０３７７】
【化５２】
2006134955.tif 000053
【０３７８】
本方法は、化合物（５４）にニトロ化試薬を反応させて化合物（５５）を得（１１−１工程）、次いで、酸の存在下、金属または金属塩を用いて、化合物（５５）を還元して化合物（１２）を製造する方法（１１−２工程）である。
上記スキームにおいて、Ｒ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは前述のものと同意義である。【０３７９】
（１１−１工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害する物でなければ特に限定されないが、具体的には、硫酸と硝酸との混合溶剤、または酢酸と硝酸との混合溶剤を挙げることができ、溶剤である硝酸がニトロ化剤として反応する。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、−２０℃〜１５０℃であり、好適には、０℃〜８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜４８時間であり、好適には、１時間〜１２時間である。【０３８０】
（１１−２工程）
使用される溶剤としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸のような有機酸類、水、またはそれらの混合溶剤を挙げることができ、好適には、エタノール−水混合溶剤、エタノール−ジメチルホルムアミド−水混合溶剤または酢酸である。
使用される金属または金属塩としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、鉄粉、スズ粉、亜鉛粉のような金属類、塩化スズ（ＩＩ）のような金属塩類を挙げることができ、好適には、金属類（特に鉄粉）である。
使用される酸としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、酢酸のような有機酸類、または塩酸、塩化アンモニウムのような無機酸類を挙げることができ、好適には、塩化アンモニウムである。
使用される金属または金属塩の当量は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、出発原料に対するモル比では、通常、２〜１５倍であり、好適には、３〜６倍である。
反応温度は、出発原料、溶剤、試薬により異なるが、通常、０℃〜１５０℃であり、好適には、０℃〜１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、０．５時間〜４８時間であり、好適には、１時間〜１２時間である。
なお、上記化合物（５５）または化合物（１２）は、得られる反応混合物から前述した方法により単離または精製することができる。【０３８１】
（化合物（５５Ａ）の製造方法）（１２法）【０３８２】
【化５３】
2006134955.tif 000054
【０３８３】
本方法は、不活性溶剤中、パラジウム触媒（０）の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（５６）と前述の化合物（１６）とを反応させて化合物（５５Ａ）を製造する方法（１２−１法）、または、化合物（５７）と前述の化合物（１４）とを反応させて化合物（５５Ａ）を製造する方法（１２−２法）である。
上記スキームにおいて、Ｗ１ａ、Ｍ１およびＭ１ｂ、ならびにＲ１０ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは前述のものと同意義である。
なお、本方法の１２−１法は、前述のＫ法に準じて行うことができ、１２−２法は、前述のＫ法に準じて行うことができる。【０３８４】
化合物（１）または化合物（１００）の製造を目的とした上記一般的製造方法における各工程の各原料化合物または各中間体は、市販品を購入するか、または購入可能な化合物に、当業者が通常行う周知の方法（置換基変換反応、置換基導入反応、保護基導入反応、脱保護反応等）を行うことにより、Ｒ２０〜Ｒ２３の位置に種々の置換基が導入された原料化合物または中間体として入手することができる。
上記一般的製造方法において、Ｒ２０〜Ｒ２３の位置に種々の置換基が導入されたこれらの原料化合物または中間体を用いることにより、種々のＲ２０〜Ｒ２３置換基が導入された、化合物（１）または化合物（１００）を製造することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、このことは、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。【０３８５】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することができ、
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができ、
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができ、
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができ、
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三ニ酸化鉄、黄色三ニ酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができ、
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができ、
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができ、
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができ、
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができ、
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。【０３８６】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤；または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて、これらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に、賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【０３８７】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状、年齢等により異なるが、通常、経口剤の場合には０．１５ｍｇ〜５０００ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ〜１５００ｍｇ）を、外用剤の場合には０．５ｍｇ〜１５００ｍｇ（好ましくは１．５ｍｇ〜５００ｍｇ）を、注射剤の場合には０．３ｍｇ〜５０００ｍｇ（好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ）を、１日に１回、または２〜６回に分けて投与する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
【実施例】
【０３８８】
本発明の化合物（１）および本発明の化合物（１００）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、いかなる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
なお、以下の実施例において記載されるシリカゲルは、特記がない場合には、メルク社製のシリカゲル６０または富士シリシア化学社製のＢＷ３００を示し、ＮＨシリカゲルと記載されている場合には、プロピルアミンコーティングが施された富士シリシア化学社製のChromatorex−ＮＨシリカゲルを示す。
また、ＴＬＣ分析においても、特記がない場合には、メルク社製のシリカゲル６０を示し、ＮＨと記載されいる場合には、プロピルアミンコーティングが施された富士シリシア化学社製のＮＨシリカゲルプレートを示す。【０３８９】
（製造例１Ａ）
トリフルオロメタンスルホン酸４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル【０３９０】
【化５４】
2006134955.tif 000055
ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１７２ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で−７０℃以下まで冷却した。その溶液に４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１８ｇ，１４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を３０分で滴下した。同条件下で２時間１０分撹拌した後、反応液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させながら１６時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止させた。その混合液にヘキサンおよび水を加え、有機層および水層をそれぞれ分取した。この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。また、水層はヘキサンで再抽出し、上記有機層と同様の処理を行った。二つの有機層を合わせた後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２６．８ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.97 (s, 6H), 1.54 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 2H), 5.66-5.69 (m, 1H).【０３９１】
（製造例１Ｂ）
１−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−ニトロベンゼン【０３９２】
【化５５】
2006134955.tif 000056
２−ニトロフェニルボロン酸（１４．２ｇ，８５．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）−エタノール（１２５ｍＬ）混合溶液にトリフルオロメタンスルホン酸４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル（２０ｇ，７７．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１２８ｍＬ，２５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、外温１００℃で１時間４５分撹拌した。
反応液を室温まで空冷した後、セライトに通して不溶物を濾去した。濾液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物１６．３ｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.00 (s, 6H), 1.51 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.92-1.94 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 5.55-5.57 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.34 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.50 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).【０３９３】
（製造例１Ｃ）
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニルアミン【０３９４】
【化５６】
2006134955.tif 000057
１−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−ニトロベンゼン（１６．３ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（１ｇ，含水）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常圧室温で１４時間３０分撹拌した。
反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣、１０％パラジウムカーボン（３ｇ，含水）およびエチルアルコール（２００ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常圧室温で３０時間３０分撹拌した。
反応後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物１１．７９ｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.36 (td, J= 13.2, 4.0Hz, 2H), 1.47-1.73 (m, 6H), 2.38 (tt, J= 11.6, 3.6Hz, 1H), 3.63 (brs, 2H), 6.68 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 6.77 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.01 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H).【０３９５】
（製造例１Ｄ）
１−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン【０３９６】
【化５７】
2006134955.tif 000058
２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニルアミン（１１．７９ｇ，５７．９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１２．４２ｇ，６９．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温２００℃で２時間３０分撹拌した。反応途中、反応容器内に窒素気流を数回流し、塩化水素ガスを除去した。
反応液を室温まで空冷した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物１２．１５ｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.34 (td, J= 12.8, 4.4Hz, 2H), 1.48-1.68 (m, 6H), 2.82-2.84 (m, 4H), 2.95-3.03 (m, 5H), 7.05-7.27 (m, 4H).
ＮＨの１Ｈは特定できなかった。【０３９７】
（製造例１Ｅ）
４−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ-ブチルエステル【０３９８】
【化５８】
2006134955.tif 000059
１−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（１１ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１８０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、外温０℃で撹拌した。そこに二炭酸ジｔ−ブチル（９．７ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加えた。
同条件下で２時間５０分撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物１４．８９ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.96 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.31 (td, J= 12.8, 4.4Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.49-1.69 (m, 6H), 2.81 (brs, 4H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.57 (brs, 4H), 7.06 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.10 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.16 (ddd, J= 7.6, 7.6, 2.0Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.6, 2.0Hz, 1H).【０３９９】
（製造例１Ｆ）
４−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４００】
【化５９】
2006134955.tif 000060
４−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１７．６ｇ，２１５ｍｍｏｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、外温室温で撹拌した。そこに臭素（１．１ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を２０分で滴下して、同条件下１７時間撹拌した。そこにさらに、酢酸ナトリウム（８．８ｇ，１０７．５ｍｍｏｌ）を加え、臭素（０．４ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、同条件下１時間撹拌した。
反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物７．９７ｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.96 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.41-1.64 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.77 (brs, 4H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.55 (brs, 4H), 6.92 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.4Hz, 1H).【０４０１】
（製造例２Ａ）
トリフルオロメタンスルホン酸３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル【０４０２】
【化６０】
2006134955.tif 000061
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（１２．８ｇ，８２．９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で−７０℃以下に冷却した。撹拌したその溶液にビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を徐々に１５分で滴下した。同条件下で４０分間撹拌した後、その反応液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３２．５１ｇ，９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を加え、徐々に室温まで昇温させながら１３時間３０分撹拌した。
反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２３．６５ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.04 (s, 6H), 1.09 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 5.51 (s, 1H).【０４０３】
（製造例２Ｂ）
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン【０４０４】
【化６１】
2006134955.tif 000062
トリフルオロメタンスルホン酸３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニルエステル（４５．９４ｇ，０．１６ｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（４４．９ｇ，０．１７７ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンコンプレックス（４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４７．３ｇ，０．４８２ｍｏｌ）を加え、外温８０℃で１６時間３０分撹拌した。
反応液に酢酸エチル、水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物３９．２７ｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 6H), 1.01 (s, 6H), 1.27 (s, 12H), 1.31 (s, 2H), 1.84 (d, J= 1.6Hz, 2H), 6.26 (t, J= 1.6Hz, 1H).【０４０５】
（製造例２Ｃ）
４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４０６】
【化６２】
2006134955.tif 000063
２−（１−ピペラジノ）フェノール（３．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌した。そこに二炭酸ジｔ−ブチル（４．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加えた。
１時間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にヘキサンを加え、超音波処理を行った。得られた固体を濾取し、減圧下乾燥後、標題化合物の粗生成物５．３５ｇを淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.49 (s, 9H), 2.82 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.59 (t, J= 4.8Hz, 4H), 6.87 (td, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H).
ＯＨの１Ｈは特定できなかった。【０４０７】
（製造例２Ｄ）
４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４０８】
【化６３】
2006134955.tif 000064
４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．６１ｇ，１６．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ，８２．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、氷浴を用いて冷却した。その混合物を撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ｍＬ，２３．７８ｍｍｏｌ）を徐々に４０分で滴下した。
同条件下で１７分間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、次いで飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物５．５４ｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.48 (s, 9H), 2.95 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.62 (t, J= 4.8Hz, 4H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 7.2, 7.2, 1.6Hz, 1H).【０４０９】
（製造例２Ｅ）
４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４１０】
【化６４】
2006134955.tif 000065
４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．１６ｇ，１５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（４．６ｇ，１７．４１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を外温８５℃で２時間２０分撹拌した。
反応液に酢酸エチルおよび水を加えた後、これをセライトに通して濾過した。濾液を油水分配して得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物５．７８ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.02 (s, 6H), 1.07 (s, 6H), 1.40 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.16 (d, J= 1.6Hz, 2H), 2.91 (t, J= 5.2Hz, 4H), 3.51 (t, J= 5.2Hz, 4H), 5.50 (t, J= 1.6Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.01 (ddd, J= 8.0, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 8.0, 8.0, 1.6Hz, 1H).【０４１１】
（製造例３Ａ）
４，４−ジエチルシクロヘキサノン【０４１２】
【化６５】
2006134955.tif 000066
４，４−ジエチル−２−シクロへキセノン（１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）（参考文献：Michael E. Flaugh, Thomas A. Crowell, and Diane S. Farlow, J. Org. Chem., 1980, 45, 5399.）、１０％パラジウムカーボン（６０ｍｇ，含水）および酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常圧室温で２６時間撹拌した。
反応液を濾過した後、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物の粗生成物７２０ｍｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ : 0.85 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.43 (q, J= 7.6Hz, 4H), 1.65 (dd, J= 7.2, 7.2Hz, 4H), 2.31 (dd, J= 7.2, 7.2Hz, 4H).【０４１３】
（製造例３Ｂ）
トリフルオロメタンスルホン酸４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニルエステル【０４１４】
【化６６】
2006134955.tif 000067
４，４−ジエチルシクロヘキサノン（７２０ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で−７０℃以下に冷却し、撹拌した。その溶液にビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．６ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。同条件下で６０分間撹拌した後、反応液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．７５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させながら２７時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、有機層を分取した。この有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物７１０ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.80 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.21-1.40 (m, 4H), 1.55 (t, J= 6.6Hz, 2H), 1.95 (dt, J= 4.0, 2.8Hz, 2H), 2.25-2.30 (m, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H).【０４１５】
（製造例３Ｃ）
２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン【０４１６】
【化６７】
2006134955.tif 000068
トリフルオロメタンスルホン酸４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニルエステル（５．１１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（５．２ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンコンプレックス（５８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．３ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を加え、外温９０℃で４時間撹拌した。
反応液を室温に空冷後、不溶物を濾去した。得られた濾液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物４．１６ｇを白色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ : 0.76 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.13-1.37 (m, 18H), 1.84-1.86 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 6.48-6.50 (m, 1H).【０４１７】
（製造例３Ｄ）
１−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン【０４１８】
【化６８】
2006134955.tif 000069
４−ブロモ−３−ニトロアニソール（２ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を外温８０℃で２６時間撹拌した。
反応液を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２．４ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 
δ: 0.82 (t, J= 7.2Hz, 6H), 1.22-1.54 (m, 6H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.48-5.54 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H).【０４１９】
（製造例３Ｅ）
２−(４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル)−５−メトキシフェニルアミン【０４２０】
【化６９】
2006134955.tif 000070
１−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２．４ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（２．２ｇ，４１ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）および鉄粉（１．２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加え、外温９０℃で１時間撹拌した。
反応液をセライトに通して濾過し、濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物２．６ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 
δ : 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.21-1.56 (m, 6H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.61-5.65 (m, 1H), 6.24 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.29 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.4Hz, 1H).
ＮＨ２の２Ｈ分は特定できなかった。【０４２１】
（製造例３Ｆ）
１−［２−(４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル)−５−メトキシフェニル］ピペラジン【０４２２】
【化７０】
2006134955.tif 000071
２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−５−メトキシフェニルアミン（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）溶液を外温２１０℃で撹拌した。反応途中、窒素ガスを数回吹き込むことにより、反応容器内の過剰の塩化水素ガスを除去した。
１時間後、反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物１．４ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 
δ: 0.82 (t, J= 7.2Hz, 6H), 1.22-1.52 (m, 6H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.78-3.04 (m,8H), 3.79 (s, 3H), 5.61-5.66 (m,1H), 6.50 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.8Hz,1H), 6.99 (d, J= 8.4Hz, 1H).
ＮＨの１Ｈは特定できなかった。
MS m/e (ESI) 329(MH+).【０４２３】
（製造例４Ａ）
４−メトキシピペリジン 塩酸塩【０４２４】
【化７１】
2006134955.tif 000072
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．５ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合溶媒に加えた。その溶液を撹拌しながら、氷浴中で０℃に冷却した。続いて、水素化ナトリウムの６０％油状懸濁物（７．６ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を徐々に３分で加えた。反応液を室温まで昇温させ、７０分間撹拌した後、再び０℃に冷却した。さらに、ヨウ化メチル（９．５ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合溶液をこの反応液に徐々に２０分で加えた。次いで、氷浴を取り除いて、反応液を室温に昇温させ、１時間撹拌した。
反応後、反応液に水およびジエチルエーテルを加え、有機層を分取した。この有機層を水で３回、続いて飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、撹拌した。続いて、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を徐々に１０分で加えた後、室温までゆっくり昇温させた。
１３時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解した。さらに過剰量の酢酸エチルを加え、析出した固体を濾別し、減圧下乾燥して、標題化合物１７．０ｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ:1.95-2.02 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.14-3.30 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.52-3.57 (m, 1H).
ＮＨの１Ｈは特定できなかった。【０４２５】
（製造例４Ｂ）
５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェノール【０４２６】
【化７２】
2006134955.tif 000073
４−メトキシピペリジン塩酸塩（９．１０ｇ，６０．０１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロフェノール（６．９１ｇ，４３．９８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下撹拌した。反応液にトリエチルアミン（１５．２４ｍＬ，１０９．９５ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃で３時間３０分撹拌した。
反応後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒を加えた。この有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物３７．３６ｇを橙色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ:1.60-1.68 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 3.26 (ddd, J= 13.2, 8.0, 3.6Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.42-3.47(m, 1H), 3.62 (ddd, J= 13.2, 7.6, 3.6Hz, 2H), 6.24 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 10.0, 2.8Hz, 1H), 7.87 (d, J= 10.0Hz, 1H).
ＯＨの１Ｈは特定できなかった。【０４２７】
（製造例４Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェニルエステル【０４２８】
【化７３】
2006134955.tif 000074
５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−ニトロフェノール（２．３５ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を氷水冷却下撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２ｍＬ，１２．２４ｍｍｏｌ）を徐々に１５分で滴下し、同条件下で１０分間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物３．２７６ｇを橙色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ:1.66-1.74 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 3.27 (ddd, J= 13.2, 7.6, 3.6Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.58 (ddd, J= 12, 8.0, 3.6Hz, 2H), 6.54 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 9.6, 2.8Hz, 1H), 8.07 (d, J= 9.6Hz, 1H).【０４２９】
（製造例４Ｄ）
トリフルオロメタンスルホン酸４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニルエステル【０４３０】
【化７４】
2006134955.tif 000075
ジイソプロピルアミン（２２ｍＬ，０．１５７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で−７０℃以下に冷却した。撹拌したその溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、１００ｍＬ，０．１５６ｍｏｌ）を徐々に１５分で滴下した。次いで、この反応液を−１０℃まで昇温させた後、再び−７０℃以下に冷却した。１０分間撹拌後、その反応液に４−ｔ−ブチルシクロヘキサノン（２０．０５ｇ，０．１３ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を徐々に１５分で滴下した。３０分間撹拌後、その反応液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５１．０９ｇ，０．１４３ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を徐々に１５分で滴下し、３０分間撹拌した。次に、ドライアイス浴を氷浴に換えて３０分間撹拌した後、室温でさらに３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として淡黄色油状物の標題化合物３３．１ｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.90 (s, 9H), 1.24-1.44 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 2H), 5.72-5.76 (m, 1H).【０４３１】
（製造例４Ｅ）
２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン【０４３２】
【化７５】
2006134955.tif 000076
トリフルオロメタンスルホン酸４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニルエステル（５５．０ｇ，１９２．１ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラート）ジボロン（５６．１ｇ，２２０．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンコンプレックス（４．８８ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６．６ｇ，５７６．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４００ｍＬ）を加え、外温８０℃で１６時間撹拌した。
反応後、反応液を室温まで空冷し、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。得られた有機層を再度水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として淡黄色固体の標題化合物３８．９７ｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.85 (s, 9H), 1.00-1.43 (m, 14H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.98-2.17 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 1H), 6.59 (dd, J= 2.0Hz, 1H).【０４３３】
（製造例５）
４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４３４】
【化７６】
2006134955.tif 000077
４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．８７ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（２．３ｇ，含水）、メタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常圧室温で２２時間３０分撹拌した。
反応液を濾過した後、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、再度濾過し、濾液を減圧下濃縮後、標題化合物の粗生成物３．８３ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.12-1.47 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.83 (brs, 4H), 3.59 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 7.07 (td, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.16 (td, J= 7.6, 2.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.6, 2.0Hz, 1H).
ピペラジン環の４Ｈ分は特定できなかった。
MS m/e (ESI) 401(MH+).【０４３５】
（製造例６Ａ）
４−メトキシ−２−ニトロ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン【０４３６】
【化７７】
2006134955.tif 000078
製造例３Ｄに従い、２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例３Ｄと同様に反応させ、同様の処理を行って、標題化合物２．５ｇを黄色油状物として得た。【０４３７】
（製造例６Ｂ）
５−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン【０４３８】
【化７８】
2006134955.tif 000079
４−メトキシ−２−ニトロ−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン（２．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を製造例３Ｅと同様に反応させ、同様の処理を行って、標題化合物２．２ｇを黄色油状物として得た。【０４３９】
（製造例６Ｃ）
１−［５−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン【０４４０】
【化７９】
2006134955.tif 000080
５−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニルアミン（２．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を製造例３Ｆと同様に反応させ、同様の処理を行って、標題化合物２．０ｇを黄色固体として得た。【０４４１】
（製造例７Ａ）
４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４４２】
【化８０】
2006134955.tif 000081
４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．７１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を出発原料として用いた。４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（３．７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２Ｅと同様に反応させ、同様の後処理を行って、標題化合物３．９４ｇを褐色油状物として得た。【０４４３】
（製造例７Ｂ）
４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４４４】
【化８１】
2006134955.tif 000082
４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ-ブチルエステル（３．９６ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）を出発原料として用いた。テトラヒドロフラン−メタノール混合溶媒の代わりにメタノールを溶媒として用いて、製造例５と同様に反応させ、同様の処理を行った。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物３．７９ｇを黄色油状物として得た。【０４４５】
（製造例７Ｃ）
４−［４−ブロモ−２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４４６】
【化８２】
2006134955.tif 000083
４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．７９ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）を出発原料として用いた。これを製造例１Ｆと同様に反応させ、同様の後処理を行って、標題化合物２．７５ｇを白色固体として得た。【０４４７】
（製造例８Ａ）
１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン【０４４８】
【化８３】
2006134955.tif 000084
４−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物を室温で２時間３０間撹拌した。
反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を減圧下乾燥して、標題化合物の粗生成物１．２１ｇを褐色油状物として得た。【０４４９】
（製造例８Ｂ）
１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−ブチルピペラジン【０４５０】
【化８４】
2006134955.tif 000085
１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの粗生成物（１．２１ｇ）、ブチルアルデヒド（０．３５ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間１０分撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物９０１ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.24-1.60 (m, 12H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.82-2.97 (m, 5H), 6.97 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.4Hz, 1H).【０４５１】
（製造例９Ａ）
３−ピペラジン−１−イル−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノール【０４５２】
【化８５】
2006134955.tif 000086
１−［５−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジンを原料として、定法によりＮ−ＢＯＣ化および水素添加反応を行った。その反応で得られた４−［５−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４１ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（１８ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（３６ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）の混合物を外温１３０℃で８時間２０分撹拌した。
反応混合物を氷水浴で冷却し、撹拌した後、そこに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応混合物をｐＨ８〜９になるように調整した。生成した固体を濾取して、標題化合物の粗生成物２．９８ｇを淡赤色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)
δ: 0.94 (s, 6H), 1.54 (s, 6H), 1.17-1.40 (m, 6H), 3.05 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.42 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 6.55-6.61 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.0Hz, 1H).
ピペラジン環の４Ｈ分、およびＮＨとＯＨの２Ｈ分は特定できなかった。【０４５３】
（製造例１０Ａ）
４−メトキシ−１−ニトロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン【０４５４】
【化８６】
2006134955.tif 000087
３−ヨード−４−ニトロアニソール（４．２１ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）［１，３，２］ジオキサボロラン（４．７８ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４．８１ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。その混合物に窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を外温７０℃で１３時間撹拌した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を追加し、外温１００℃でさらに２６時間撹拌した。
反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１．５ｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：1.05 (s, 6H), 1.07 (s, 6H), 1.41 (s, 2H), 1.99 (d, J= 1.6Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.35 (m, 1H), 6.68 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.2Hz, 1H).【０４５５】
（製造例１０Ｂ）
４−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミン【０４５６】
【化８７】
2006134955.tif 000088
４−メトキシ−１−ニトロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゼン（１．０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（５００ｍｇ，含水）、メタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、室温常圧で一晩撹拌した。
その混合物をセライトに通して触媒を濾去し、濾液を濃縮した。標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。この粗生成物は、精製することなく次の反応に用いた。【０４５７】
（製造例１０Ｃ）
１−［４−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン【０４５８】
【化８８】
2006134955.tif 000089
４−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルアミンの粗生成物、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（７７０ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）の混合物を外温２２０℃で２時間撹拌した。反応途中、窒素ガスにより、反応容器内の過剰の塩化水素ガスを数回除去した。ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を追加し、同条件下で１時間撹拌した。
反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物６６０ｍｇを褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.15-1.34 (m, 4H), 1.42-1.45 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 4H), 2.99-3.02 (m, 4H), 3.63 (tt, J= 13, 2.8Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.69 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8Hz, 1H).【０４５９】
（実施例１）
１−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（４−メトキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０４６０】
【化８９】
2006134955.tif 000090
【０４６１】
（１ａ）
４−メトキシメチルピペリジン 塩酸塩【０４６２】
【化９０】
2006134955.tif 000091
６０％水素化ナトリウム油状懸濁物（８３．６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の混合溶媒を加え、窒素雰囲気下、氷浴中で０℃に冷却し、２０分間撹拌した。続いて、この反応液に４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、６５分間撹拌した後に、再び０℃に冷却した。次いで、ヨウ化メチル（０．１３ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）をこの反応液に加えた。次いで、反応液を室温に昇温させ、２０時間２５分撹拌した。
反応後、反応液に氷およびジエチルエーテルを加え、さらに食塩を加え、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、４−メトキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの粗生成物を得た。
この粗生成物に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、撹拌した。続いて、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１０．４ｍＬ，４１．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温まで昇温させた。この反応液を４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解した。さらに過剰量の酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物２０６ｍｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ:1.61-1.76 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 3H), 2.79-2.97 (m, 2H), 3.26 (d, J= 6.0Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.60 (m, 2H).
ＮＨの１Ｈは特定できなかった。【０４６３】
（１ｂ）
１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン【０４６４】
【化９１】
2006134955.tif 000092
製造例７Ｃで製造された４−［４−ブロモ−２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２１ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）−水（０．３ｍＬ）混合溶媒に溶かした。この反応液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．７１０ｍＬ，９．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、同条件下５時間３０分撹拌した。
反応後、反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にした。この反応液を酢酸エチルで３回抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、この濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１５３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.79 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.81 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.14-1.28 (m, 4H), 1.45-1.65 (m, 8H), 2.78-2.80 (m, 4H), 2.83-3.03 (m, 5H), 6.96 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.4Hz, 1H).
ＮＨの１Ｈは特定できなかった。【０４６５】
（１ｃ）
１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン【０４６６】
【化９２】
2006134955.tif 000093
１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（１５３ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にプロピオンアルデヒド（０．０３８ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４３８ｍＬ，０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、室温下１３時間撹拌した。
反応後、この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１５５ｍｇを白色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.79 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.81 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.13-1.28 (m, 4H), 1.43-1.64 (m, 10H), 2.35-2.40 (m, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.84-2.94 (m, 5H), 6.96 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.4Hz, 1H).【０４６７】
（１ｄ）
１−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（４−メトキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０４６８】
【化９３】
2006134955.tif 000094
１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン（１５５ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）、４−メトキシメチルピペリジン塩酸塩（７３．２ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１８４ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．５ｍｇ，０．０７３６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６４．１ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）およびキシレン（４ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、外温１００℃で１９時間３０分撹拌した。
この反応液を室温まで空冷した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、１−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（４−メトキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル］−４−プロピルピペラジン４３ｍｇを橙色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.79 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 8.0Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.14-1.88 (m, 19H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.57 (brs, 4H), 2.65 (ddd, J= 12.0, 12.0, 2.4Hz, 2H), 2.82-2.88 (m, 4H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.27 (d, J= 6.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 2H), 6.73 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.4Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．０４５８ｍＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。濾取後減圧下乾燥し、淡褐色固体の標題化合物４７ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 470(MH+).【０４６９】
（実施例２）
［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ビス（２−メトキシエチル）アミン 塩酸塩【０４７０】
【化９４】
2006134955.tif 000095
製造例８Ｂで製造された１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−ブチルピペラジン（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン（２５ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ，０．０１２３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１１ｍｇ，０．０３６９ｍｍｏｌ）およびキシレン（１ｍＬ）の混合物を外温１００℃で１時間撹拌した。
この反応液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ビス（２−メトキシエチル）アミン３４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.30-1.70 (m, 12H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.58 (brs, 4H), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.84 (brs, 4H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.50-3.60 (m, 8H), 6.52 (dd, J= 8.8, 3.2Hz, 1H), 6.63 (d, J= 3.2Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.8Hz, 1H).
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物３３ｍｇを淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 460(MH+).【０４７１】
（実施例３）
１−｛４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エタノン 塩酸塩【０４７２】
【化９５】
2006134955.tif 000096
製造例８Ｂで製造された１−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−ブチルピペラジン（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（２４ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ，０．０１２３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１１ｍｇ，０．０３６９ｍｍｏｌ）およびキシレン（１ｍＬ）の混合物を外温１００℃で１時間撹拌した。
この反応液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１−｛４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エタノン３２ｍｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.28-1.65 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.78-2.91 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.09 (t, J= 5.2Hz, 2H), 3.12 (t, J= 5.2Hz, 2H), 3.61 (t, J= 5.2Hz, 2H), 3.77 (t, J= 5.2Hz, 2H), 6.72 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4Hz, 1H).
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。析出した固体を濾取して、標題化合物３１ｍｇを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 455(MH+).【０４７３】
（実施例４）
［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０４７４】
【化９６】
2006134955.tif 000097
【０４７５】
（４ａ）
１−ブチル−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン【０４７６】
【化９７】
2006134955.tif 000098
１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（３．０８ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（１．４ｍＬ，１５．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７５ｍＬ，１３．０９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で撹拌した。
３０分間撹拌後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物３．８８ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 2.42 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.66 (brs, 4H), 3.15 (brs, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.87 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 9.2, 2.4Hz, 1H).【０４７７】
（４ｂ）
２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−ニトロフェノール【０４７８】
【化９８】
2006134955.tif 000099
１−ブチル−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（３．６１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（５０ｍＬ）の混合物を加熱還流した。１３４時間３０分後、反応液を氷水に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。
次に、この混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて弱酸性とし、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、標題化合物の粗生成物２．５８ｇを赤褐色油状物として得た。これを、精製することなく次の反応に用いた。【０４７９】
（４ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−ニトロフェニルエステル【０４８０】
【化９９】
2006134955.tif 000100
２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−ニトロフェノールの粗生成物（２．５８ｇ）、トリエチルアミン（６．５ｍＬ，４６．６４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、氷−メタノール浴で冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３ｍＬ，１３．６７ｍｍｏｌ）を１５分で徐々に加えた。
２０分間撹拌後、反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物３．０１ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 2.42 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.66 (brs, 4H), 3.14 (t, J= 4.8Hz, 4H), 7.32 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.8Hz, 1H).【０４８１】
（４ｄ）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−５−ニトロフェニル］ピペラジン【０４８２】
【化１００】
2006134955.tif 000101
製造例４Ｅで製造された２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．９ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−ニトロフェニルエステル（３ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．５５ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を外温８５℃で３時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、濾過した。その濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として赤黄色油状物の標題化合物２．８８ｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 9H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.20-2.42 (m, 4H), 2.52-2.68 (m, 5H), 3.02-3.16 (m, 4H), 5.88 (t, J= 2.8Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.4Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H).【０４８３】
（４ｅ）
４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン【０４８４】
【化１０１】
2006134955.tif 000102
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−５−ニトロフェニル］ピペラジン（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）水溶液（６ｍＬ）および鉄粉（５９０ｍｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、外温９０℃で３時間撹拌した。
反応液を濾過し、不溶物をテトラヒドロフランで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として淡褐色結晶の標題化合物１．０４ｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 9H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.15-1.40 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.11-2.40 (m, 4H), 2.53 (brs, 4H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.96 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.57(brs, 2H), 5.68 (t, J= 2.8Hz, 1H), 6.26-6.32 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.4Hz, 1H).【０４８５】
（４ｆ）
［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン【０４８６】
【化１０２】
2006134955.tif 000103
４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（８０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−オン（０．０２２ｍＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）、酢酸（１３ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間３０分撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として黄色結晶の標題化合物９８ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 9H), 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.15-1.60 (m, 10H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.11-2.43 (m, 4H), 2.54 (brs, 4H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.96 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 11.6, 11.6, 2.0Hz, 2H), 3.90 (ddd, J= 11.6, 3.2, 3.2Hz, 2H), 5.66-5.70 (m, J= 2.4Hz, 1H), 6.15-6.25 (m, 2H), 6.89 (d, J= 7.2Hz, 1H).【０４８７】
（４ｇ）
［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０４８８】
【化１０３】
2006134955.tif 000104
［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン（１５ｍｇ，０．０３３１ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド液（３．２ｍｇ，０．０３９７ｍｍｏｌ）、酢酸（２．９ｍｇ，０．０３３１ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．０４９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間４０分撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水で洗浄後、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンを得た。
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物１５．３ｍｇを淡黄色固体として得た。
MS m/e (ESI) 468(MH+).【０４８９】
（実施例５）
［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０４９０】
【化１０４】
2006134955.tif 000105
【０４９１】
（５ａ）
４−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４９２】
【化１０５】
2006134955.tif 000106
１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９１ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を外温１２０℃で１０時間３０分撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２．９７ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：1.48 (s, 9H), 3.06 (brs, 4H), 7.14 (dd, J= 8.0, 8.0Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H).
ピペラジン環の４Ｈ分は特定できなかった。【０４９３】
（５ｂ）
４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０４９４】
【化１０６】
2006134955.tif 000107
４−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、製造例４Ｅで製造された２−（４−ｔ−ブチルシクロへキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４２８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７６ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４５９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、キシレン（４ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、外温１２０℃で１３時間撹拌した。
反応液に水および酢酸エチルを加え、これをセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として黄色結晶の標題化合物２７５ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 9H), 1.26-1.42 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.14-2.37 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 2H), 3.00 (s, 4H), 3.45 (s, 4H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.11 (dd, J= 8.0, 7.6Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.6, 2.0Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.0, 2.0Hz, 1H).【０４９５】
（５ｃ）
１−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−ニトロフェニル］ピペラジン【０４９６】
【化１０７】
2006134955.tif 000108
４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物を室温で１時間３０分撹拌した。
この反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物の粗生成物２２５ｍｇを得た。【０４９７】
（５ｄ）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−ニトロフェニル］ピペラジン【０４９８】
【化１０８】
2006134955.tif 000109
１−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−ニトロフェニル］ピペラジンの粗生成物（２２５ｍｇ）、ブチルアルデヒド（０．０６１ｍＬ，０．６８２ｍｍｏｌ）、酢酸（３７ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。
この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として黄色油状物の標題化合物２２６ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.89-0.96 (m, 12H), 1.24-1.33 (m, 6H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 4H), 2.42-2.50 (m, 4H), 3.01-3.16 (m, 4H), 5.61-5.67 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 8.0, 7.6Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H).【０４９９】
（５ｅ）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン【０５００】
【化１０９】
2006134955.tif 000110
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−ニトロフェニル］ピペラジン（２２６ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ，含水）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常温常圧で１２時間撹拌した。
この反応液をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物の粗生成物２０４ｍｇを赤色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 9H), 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.08-2.44 (m, 7H), 2.78-3.00 (m, 4H), 3.10-3.24 (m, 2H), 4.07 (brs, 2H), 5.50-5.57 (m, 1H), 6.42 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.0, 7.6Hz, 1H).【０５０１】
（５ｆ）
［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０５０２】
【化１１０】
2006134955.tif 000111
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（５６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−オン（０．０１５ｍＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）、酢酸（９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間２０分撹拌した。
この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン４３ｍｇを得た。
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。これを減圧下濃縮して、標題化合物４５ｍｇを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 454(MH+).【０５０３】
（実施例６）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５０４】
【化１１１】
2006134955.tif 000112
【０５０５】
（６ａ）
６−クロロ−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５０６】
【化１１２】
2006134955.tif 000113
６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）および濃硫酸（６０ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却し、撹拌した。この混合物に硝酸カリウム（２．８９ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分で加え、さらに１０分間撹拌した。
この反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体に少量のアセトンを加え、超音波処理でトリチュレーションした後、これを濾取した。得られた固体を減圧下乾燥して、標題化合物４．９２ｇを黄色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ：4.71 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).【０５０７】
（６ｂ）
６−クロロ−４−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５０８】
【化１１３】
2006134955.tif 000114
６−クロロ−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。この混合物にヨウ化メチル（０．３３ｍＬ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３０分撹拌した。
この反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、標題化合物９０５ｍｇを淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：3.40 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).【０５０９】
（６ｃ）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５１０】
【化１１４】
2006134955.tif 000115
６−クロロ−４−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９０５ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、製造例４Ｅで製造された２−（４−ｔ−ブチルシクロへキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４８ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１６ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．５８ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温８５℃で７時間撹拌した。
この反応液に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、これをセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として黄色結晶の標題化合物１．０２ｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 9H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.58-5.66 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).【０５１１】
（６ｄ）
７−アミノ−６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５１２】
【化１１５】
2006134955.tif 000116
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（３００ｍｇ，含水）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常温常圧で４時間撹拌した。
反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチルシクロヘキシル基部位のジアステレオマー混合物として無色固体の標題化合物２６０ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.87 (s, 9H x 0.6), 0.88 (s, 9H x 0.4), 1.09-2.10 (m, 9H), 2.34-2.48 (m, 1H x 0.4), 2.92 (brs, 1H x 0.6), 3.32 (s, 3H x 0.4), 3.33 (s, 3H x 0.6), 4.53 (s, 2H x 0.4), 4.55 (s, 2H x 0.6), 6.30-6.40 (m, 1H), 6.68 (s, 1H x 0.4), 6.96 (s, 1H x 0.6).【０５１３】
（６ｅ）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５１４】
【化１１６】
2006134955.tif 000117
７−アミノ−６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２６０ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（２．６ｍＬ）溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１８３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温２００℃で３時間撹拌した。途中、反応容器内に窒素気流を数回流し、塩化水素ガスを除去した。
この反応液を室温まで空冷した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチルシクロヘキシル基部位のジアステレオマー混合物として橙色固体の標題化合物１８２ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.895 (s, 9H x 0.6), 0.902 (s, 9H x 0.4), 1.09-1.96 (m, 9H), 2.72-3.06 (m, 8H + 1H x 0.4), 3.35 (brs, 1H), 3.38-3.46 (s, 1H x 0.6), 4.58 (s, 2H x 0.4), 4.59 (s, 2H x 0.6), 6.76 (s, 1H x 0.4), 6.78 (s, 1H x 0.4), 6.80 (s, 1H x 0.6), 7.06 (s, 1H x 0.6).【０５１５】
（６ｆ）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５１６】
【化１１７】
2006134955.tif 000118
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１００ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．０３５ｍＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１５ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
この反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチルシクロヘキシル基部位のジアステレオマー混合物として無色結晶の標題化合物１０１ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.89 (s, 9H x 0.6), 0.90 (s, 9H x 0.4), 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H x 0.6), 0.95 (t, J= 7.6Hz, 3H x 0.4), 1.08-1.96 (m, 13H), 2.30-2.94 (m, 10H), 2.98 (tt, J= 12.0, 3.6Hz, 1H x 0.4), 3.34 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H x 0.6), 4.57 (s, 2H x 0.4), 4.58 (s, 2H x 0.6), 6.75-6.78 (m, 2H x 0.4), 6.81 (s, 1H x 0.6), 7.04 (s, 1H x 0.6).
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０５１７】
（実施例７）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０５１８】
【化１１８】
2006134955.tif 000119
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（７１ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（４７ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に水素化アルミニウムリチウム（７ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間１０分撹拌した。
この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトに通して濾過した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチルシクロヘキシル基部位のジアステレオマー混合物として無色油状物の６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン７３ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.89 (s, 9H x 0.6), 0.90 (s, 9H x 0.4), 0.93 (t, J= 7.6Hz, 3H x 0.6), 0.94 (t, J= 7.6Hz, 3H x 0.4), 1.07-1.94 (m, 13H), 2.30-2.84 (m, 10H), 2.85 (s, 3H x 0.4), 2.86 (s, 3H x 0.6), 2.96 (tt, J= 12.0, 2.8Hz, 1H x 0.4), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 1H x 0.6), 4.24-4.30 (s, 2H), 6.51 (s, 1H x 0.4), 6.61 (s, 1H x 0.4), 6.65 (s, 1H x 0.6), 6.79 (s, 1H x 0.6).
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。これを減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、ｔ−ブチルシクロヘキシル基部位のジアステレオマー混合物として無色結晶の標題化合物７５ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 428(MH+).【０５１９】
（実施例８）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０５２０】
【化１１９】
2006134955.tif 000120
【０５２１】
（８ａ）
７−アミノ−６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５２２】
【化１２０】
2006134955.tif 000121
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１４ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５５３ｍｇ，９．９１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７０７ｍｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、外温９０℃で７時間３０分撹拌した。
この反応液に酢酸エチルおよび水を加えた後、これをセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として淡黄色油状物の標題化合物９４０ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 9H), 1.28-1.46 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.15-2.36 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 5.70-5.80 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.57 (s, 1H).
ＮＨ２の２Ｈ分は特定できなかった。【０５２３】
（８ｂ）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン【０５２４】
【化１２１】
2006134955.tif 000122
７−アミノ−６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９４０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６９４ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温２２０℃で２時間３０分撹拌した。途中、反応容器内に窒素気流を数回流し、塩化水素ガスを除去した。
この反応液を室温まで空冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として淡黄色結晶の標題化合物６０４ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 9H), 1.20-1.41 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.79-3.06 (m, 8H), 3.34 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.65-5.80 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.70 (s, 1H).【０５２５】
（８ｃ）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン【０５２６】
【化１２２】
2006134955.tif 000123
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６０４ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（８４０ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に水素化アルミニウムリチウム（１２０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間３０分撹拌した。
この反応液にジエチルエーテル、水および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いでセライトに通して濾過した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として無色結晶の標題化合物２８３ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 9H), 1.18-1.40 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.66-3.00 (m, 12H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 2H), 5.65-5.70 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.48 (s, 1H).【０５２７】
（８ｄ）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０５２８】
【化１２３】
2006134955.tif 000124
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１０ｍｇ，０．０２８４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（５ｍｇ，０．０８５２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間３０分撹拌した。
この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水で洗浄後、セライトに通して濾過した。濾液に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを得た。
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。得られた残渣にへキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として無色固体の標題化合物２．４ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 412(MH+).【０５２９】
（実施例９）
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾチアゾール 二塩酸塩【０５３０】
【化１２４】
2006134955.tif 000125
【０５３１】
（９ａ）
５−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール【０５３２】
【化１２５】
2006134955.tif 000126
５−クロロ−２−メチルベンゾチアゾール（２．５ｇ，１３．６１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（５０ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却し、撹拌した。この混合物に硝酸カリウム（１．３８ｇ，１３．６１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、５時間３０分撹拌した。
この反応液を氷浴で冷却し、ここに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、この反応液をｐＨ７に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製して、標題化合物１．６７ｇを淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ：2.88 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).【０５３３】
（９ｂ）
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール【０５３４】
【化１２６】
2006134955.tif 000127
５−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール（１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に、製造例４Ｅで製造された２−（４−ｔ−ブチルシクロへキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．７３ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５３ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．８６ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温８０℃で１４時間４５分撹拌した。
この反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として紫色結晶の標題化合物６３４ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 9H), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.86-2.46 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 5.68-5.72 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H). 【０５３５】
（９ｃ）
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルアミン【０５３６】
【化１２７】
2006134955.tif 000128
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール（６３４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（２００ｍｇ，含水）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常温常圧で１２時間撹拌した。
この反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に１０％パラジウムカーボン（２００ｍｇ，含水）およびメタノール（３０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下、常温常圧で８時間３０分撹拌した。
この反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として無色固体の標題化合物の粗生成物５４２ｍｇを得た。【０５３７】
（９ｄ）
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−６−ピペラジン−１−イルベンゾチアゾール【０５３８】
【化１２８】
2006134955.tif 000129
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルアミンの粗生成物（５４２ｍｇ）の１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（３８６ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温２００℃で２時間３０分撹拌した。途中、反応容器内に窒素気流を数回流し、塩化水素ガスを除去した。
反応液を室温まで空冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。これをセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として褐色結晶の標題化合物１８８ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 9H), 1.26-1.45 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.88-3.08 (m, 8H), 5.79-5.85 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).【０５３９】
（９ｅ）
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾチアゾール 二塩酸塩【０５４０】
【化１２９】
2006134955.tif 000130
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−６−ピペラジン−１−イルベンゾチアゾール（２０ｍｇ，０．０６６６ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（５．２ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｇ，０．０６６６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として無色油状物の５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−６−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンゾチアゾール２０ｍｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (s, 9H), 0.95 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.18-1.60 (m, 6H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.32-2.76 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 4H), 5.80-5.85 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。これを減圧下濃縮した。得られた残渣にへキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、ｔ−ブチル基部位のラセミ体として無色結晶の標題化合物２３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 426(MH+).【０５４１】
（実施例１０）
１−ブチル−４−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０５４２】
【化１３０】
2006134955.tif 000131
【０５４３】
（１０ａ）
３−ピペラジン−１−イル−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノール【０５４４】
【化１３１】
2006134955.tif 000132
製造例６Ｃで製造された１−［５−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジンを原料として、常法に従ってＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル化反応および水素添加反応を行った。その反応で得られた４−［５−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４１ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（１８ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（３６ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）の混合物を外温１３０℃で８時間２０分撹拌した。
この反応混合物を氷水浴で冷却し、撹拌した後、そこに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、反応混合物をｐＨ８〜９になるように調整した。生成した固体を濾取し、標題化合物の粗生成物２．９８ｇを淡赤色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)
δ: 0.94 (s, 6H), 1.54 (s, 6H), 1.17-1.40 (m, 6H), 3.05 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.42 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 6.55-6.61 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.0Hz, 1H).
ピペラジン環の４Ｈ分、およびＮＨとＯＨの２Ｈ分は特定できなかった。【０５４５】
（１０ｂ）
４−［５−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０５４６】
【化１３２】
2006134955.tif 000133
製造例９Ａで製造された３−ピペラジン−１−イル−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノールの粗生成物（２．９８ｇ）およびクロロホルム−メタノール混合溶媒（１００ｍＬ）の混合物を外温０℃で撹拌した。この混合物に二炭酸ジｔ−ブチル（１．８１ｇ, ８．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を滴下した。
反応液を２時間３０分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物２．９５ｇを淡赤色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.11-1.43 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.80 (brs, 4H), 3.43 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 3.52 (brs, 4H), 6.55-6.57 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 7.2, 1.6Hz, 1H).
ＯＨの１Ｈは特定できなかった。【０５４７】
（１０ｃ）
４−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０５４８】
【化１３３】
2006134955.tif 000134
４−［５−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および６０％水素化ナトリウム油状懸濁物（２８．８ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。次いで、この混合物に２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０５２ｍL，０．５２８ｍｍｏｌ）を滴下した後、２時間４０分撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物２３２ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.11-1.45 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.79 (brs, 4H), 3.38- 3.49 (m, 4H), 3.55 (brs, 4H), 3.73 (d, J= 4.8, 2H), 4.08 (d, J= 4.8, 2H), 6.64 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4Hz, 1H).【０５４９】
（１０ｄ）
１−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン【０５５０】
【化１３４】
2006134955.tif 000135
４−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。
この反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１５８ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.13-1.46 (m, 6H), 2.82 (brs, 4H), 2.94-3.06 (m, 4H), 3.37-3.51 (m, 4H), 3.74 (d, J= 4.8, 2H), 4.09 (d, J= 4.8, 2H), 6.63 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4Hz, 1H).
ピペラジンのＮＨの１Ｈは特定できなかった。【０５５１】
（１０ｅ）
１−ブチル−４−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０５５２】
【化１３５】
2006134955.tif 000136
１−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（１５ｍｇ，０．０４００ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．０１０７ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層に窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−ブチル−４−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンを無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.12-1.57 (m, 10H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.58 (brs, 4H), 2.90 (t, J= 4.4Hz, 4H), 3.36-3.47 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 2H), 6.61 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。これに窒素ガスを吹き付けて溶媒を留去した。得られた残渣にヘプタンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物１７．７ｍｇを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 431(MH+).【０５５３】
（実施例１１）
（Ｓ）−１−ブチル−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０５５４】
【化１３６】
2006134955.tif 000137
【０５５５】
（１１ａ）
（Ｓ）−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０５５６】
【化１３７】
2006134955.tif 000138
製造例７Ｃで製造された４−［４−ブロモ−２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。その混合液に（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（１７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１８０ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温８０℃で１５時間３０分撹拌した。
反応液を室温まで空冷した後、セライトに通して不溶物を濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２４０ｍｇを黒色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
TLC Rf= 0.28 (hexane/AcOEt= 5/1, UV 254nm)【０５５７】
（１１ｂ）
（Ｓ）−１−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン【０５５８】
【化１３８】
2006134955.tif 000139
（Ｓ）−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を０℃で４時間撹拌した。
この反応液を氷冷しながら炭酸カリウムを加えて塩基性にし、次いでジクロロメタンおよび水を加え、ジクロロメタンで抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物１４５ｍｇを黒色油状物として得た。
TLC(NH) Rf= 0-0.30 (tailing) (hexane/AcOEt =2/1, UV 254nm)【０５５９】
（１１ｃ）
（Ｓ）−１−ブチル−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０５６０】
【化１３９】
2006134955.tif 000140
（Ｓ）−１−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にブチルアルデヒド（５．２ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）および酢酸（２．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。
この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−１−ブチル−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジンを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.76-0.96 (m, 8H), 1.15-1.72 (m, 17H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.57 (br, 4H), 2.84 (br, 4H), 2.97 (tt, J= 12, 3.6Hz, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.18 (t, J= 9.2Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.51 (dd, J= 9.2, 3.2Hz, 1H), 3.83 (td, J= 8.0, 3.2Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.8Hz, 1H).
得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物２２．３ｍｇを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 470(MH+).【０５６１】
（実施例１２）
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０５６２】
【化１４０】
2006134955.tif 000141
【０５６３】
（１２ａ）
４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノール【０５６４】
【化１４１】
2006134955.tif 000142
製造例１０Ｃで製造された１−［４−メトキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（４５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素酸（４ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、外温１３０℃で７時間３０分撹拌した。続いて、反応液を氷水浴で冷却し、撹拌した。
この反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液をｐＨ８〜９に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、その固体にメタノール、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合溶媒を加えた。不溶物を濾去し、その濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固化させ、超音波処理によりトリチュレーションした。生じた固体を濾取し、ヘプタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥し、淡赤色固体の標題化合物４６０ｍｇを得た。得られた生成物は更なる精製は行わず、次の反応に用いた。【０５６５】
（１２ｂ）
４−［４−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０５６６】
【化１４２】
2006134955.tif 000143
４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノール（４６０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１８８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。この混合液に二炭酸ジｔ−ブチル（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で、溶液が凝固しないように加えた。
この反応液を室温で１９時間３０分撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物３４０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.86-1.56 (m, 6H), 0.91 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.75 (br, 4H), 3.05 (br, 2H), 3.58 (t, J= 12.0Hz, 1H), 4.03 (br, 2H), 5.64 (brs, 1H), 6.62 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4Hz, 1H).【０５６７】
（１２ｃ）
４−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０５６８】
【化１４３】
2006134955.tif 000144
４−［４−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム油状懸濁物（１００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら加えた。発泡が停止した後、さらに２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１５ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。
室温で１時間１０分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた標題化合物の粗生成物３４０ｍｇを得た。この粗生成物は、精製することなく次の反応に用いた。【０５６９】
（１２ｄ）
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン【０５７０】
【化１４４】
2006134955.tif 000145
４−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を氷浴で冷却下撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に１０分で滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。
反応液を氷水で冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物２９６ｍｇを淡黄色固体として得た。【０５７１】
（１２ｅ）
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０５７２】
【化１４５】
2006134955.tif 000146
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にプロピオンアルデヒド（２．３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および酢酸（１．６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジンを得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)
δ: 0.96 (s, 6H), 1.06 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.18-1.43 (m, 7H), 1.77-1.87 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 3.57 (tt, J= 12, 2.8Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 6.77 (dd, J= 8.8, 3.2Hz, 1H), 6.83 (d, J= 3.2Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8Hz, 1H).
得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物６．３ｍｇを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 417(MH+).【０５７３】
（実施例１３）
１−ブチル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］ピペラジン 塩酸塩【０５７４】
【化１４６】
2006134955.tif 000147
【０５７５】
（１３ａ）
５−ブロモ−６−ニトロベンゾ［１，３］ジオキソール【０５７６】
【化１４７】
2006134955.tif 000148
４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシベンゼン（３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液を１０℃に冷却した後、撹拌しながら混合溶液に濃硝酸（２０ｍＬ）を徐々に加えた。反応液を室温に戻し、さらに室温下１５分間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、氷水を撹拌しながら加えた。
反応混合液にジエチルエーテルおよび水を加え、有機層を分取した。この有機層を飽和重曹水および炭酸カリウムで洗浄後、さらに水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。標題化合物の粗生成物３．３５ｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 6.15 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).【０５７７】
（１３ｂ）
５−ニトロ−６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール【０５７８】
【化１４８】
2006134955.tif 000149
５−ブロモ−６−ニトロベンゾ［１，３］ジオキソール（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（３０ｍＬ）に、製造例２Ｂで製造された４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．９３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．９４ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。
その混合液に窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５２ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を追加し、２時間５５分撹拌した。さらに、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびリン酸三カリウム（８２０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃に昇温させ、２時間３０分撹拌した。その後、反応液を外温８０℃で１８時間３０分撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮後、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１．３５ｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.04 (s, 12H), 1.39 (s, 2H), 1.97 (d, J= 1.6Hz, 2H), 5.300-5.304 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H).【０５７９】
（１３ｃ）
６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミン【０５８０】
【化１４９】
2006134955.tif 000150
５−ニトロ−６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール（９００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（４５０ｍｇ，含水）、メタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常温常圧で一晩撹拌した。
その混合物をセライトに通して触媒を濾去し、濾液を濃縮した。標題化合物の粗生成物８３４ｍｇを黄色油状物として得た。【０５８１】
（１３ｄ）
１−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］ピペラジン【０５８２】
【化１５０】
2006134955.tif 000151
６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミン（８３４ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６８０ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）溶液を外温２２０℃で７時間３５分撹拌した。途中数回窒素ガスにより、反応容器内の過剰の塩化水素ガスを除去した。
反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物２８０ｍｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：1.01 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 1.37 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.81 (br, 4H), 2.93 (br, 4H), 5.37 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H).【０５８３】
（１３ｅ）
１−ブチル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］ピペラジン 塩酸塩【０５８４】
【化１５１】
2006134955.tif 000152
１−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］ピペラジン（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にブチルアルデヒド（９．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（５．３ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５分間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、１−ブチル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］ピペラジンを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.86-0.95 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.43-1.53 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.52 (br, 4H), 2.89 (br, 4H), 5.38 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.67 (s, 1H).
得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物３３ｍｇを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 399(MH+).【０５８５】
（実施例１４）
１−ブチル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］ピペラジン 塩酸塩【０５８６】
【化１５２】
2006134955.tif 000153
１−ブチル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］ピペラジン塩酸塩（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（９４ｍｇ，含水）、メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を３気圧の水素ガス雰囲気下、室温で９時間２０分撹拌した。
混合物をセライトに通して触媒を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物１０ｍｇを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 401(MH+).【０５８７】
（実施例１５）
１−ブチル−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン 塩酸塩【０５８８】
【化１５３】
2006134955.tif 000154
【０５８９】
（１５ａ）
６−ブロモ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン【０５９０】
【化１５４】
2006134955.tif 000155
３，４−エチレンジオキシブロモベンゾール（７８５ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を１０℃に冷却した後、撹拌しながらその反応液に濃硝酸（１０ｍＬ）を徐々に加えた。反応液を室温下、さらに６０分間撹拌した。次いで、反応液を０℃に冷却した後、氷水を撹拌しながら加えた。
反応液にジエチルエーテルおよび水を加え、有機層を分取した。この有機層を炭酸カリウムおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後に、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。標題化合物の粗生成物８７０ｍｇを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 4.29-4.35 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).【０５９１】
（１５ｂ）
６−ニトロ−７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン【０５９２】
【化１５５】
2006134955.tif 000156
６−ブロモ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（８７０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、製造例２Ｂで製造された４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．０６ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．０７ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。
その混合液に窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を外温８０℃で２時間３０分撹拌した。反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を追加し、外温９０℃で４時間３０分撹拌した。さらに反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９５ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加え、外温７５℃で１０時間３０分撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物９８６ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：1.03 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 1.39 (s, 2H), 1.95 (d, J= 1.6Hz, 2H), 4.28-4.34 (m, 4H), 5.30 (t, J= 1.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H).【０５９３】
（１５ｃ）
７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン【０５９４】
【化１５６】
2006134955.tif 000157
６−ニトロ−７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（９８６ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（１ｇ，含水）、メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を３気圧の水素ガス雰囲気下、室温で６時間３０分撹拌した。
混合物をセライトに通して触媒を濾去し、濾液を濃縮した。標題化合物の粗生成物８８０ｍｇを淡黄色油状物として得た。得られた生成物は、更なる精製することなく次の反応に用いた。【０５９５】
（１５ｄ）
１−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン【０５９６】
【化１５７】
2006134955.tif 000158
７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（８８０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６７８ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）溶液を外温２２０℃で６時間２０分撹拌した。途中数回窒素ガスにより、反応容器内の過剰の塩化水素ガスを除去した。
反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物５１１ｍｇを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.99 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.13-1.18 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.39-1.43 (m, 2H), 2.77 (br, 4H), 2.99 (dd, J=4.8, 4.4Hz, 4H), 3.45 (tt, J= 13, 2.8Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.70 (s, 1H).【０５９７】
（１５ｅ）
１−ブチル−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン 塩酸塩【０５９８】
【化１５８】
2006134955.tif 000159
１−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にブチルアルデヒド（３．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、１−ブチル−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジンを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ：0.91 (s, 6H), 0.93 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.25-1.55 (m, 9H), 1.70 (br, 1H), 2.35-2.40 (m, 2H), 2.56 (br, 4H), 2.85 (t, J= 4.6Hz, 4H), 3.47 (tt, J= 13, 2.8Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H).
得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物１２．６ｍｇを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 415(MH+).【０５９９】
（実施例１６）
４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル 塩酸塩【０６００】
【化１５９】
2006134955.tif 000160
【０６０１】
（１６ａ）
４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０６０２】
【化１６０】
2006134955.tif 000161
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルエステル（５．１ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．３ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０５ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）の混合物を外温１３０℃で撹拌した。
この反応液を５時間３０分撹拌後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水で２回、次いで飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、淡黄色油状物の標題化合物３．１２ｇを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.49 (s, 9H), 3.07 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.62 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.01 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.0Hz, 1H).【０６０３】
（１６ｂ）
４−［４−メトキシカルボニル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０６０４】
【化１６１】
2006134955.tif 000162
４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．１２ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）、製造例２Ｂで製造された４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）［１，３，２］ジオキソボロラン（３．１ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．３ｇ，１５．５５ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０５ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液を外温８５℃で１８時間１０分撹拌した。
反応液に酢酸エチルおよび水を加えた後、これをセライトに通して濾過した。濾液から得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物３．１１ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 1.02 (s, 6H), 1.09 (s, 6H), 1.40 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.13 (d, J= 1.2Hz, 2H), 3.01 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.53 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H).【０６０５】
（１６ｃ）
４−［４−メトキシカルボニル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０６０６】
【化１６２】
2006134955.tif 000163
４−［４−メトキシカルボニル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（４００ｍｇ，含水）、メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下、常温常圧で４０時間撹拌した。
反応液を濾過した後、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、再度濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物７４０ｍｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.15-1.46 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.87 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.48 (tt, J= 12.4, 3.2Hz, 1H), 3.58 (brs, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.04 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4Hz, 1H).【０６０７】
（１６ｄ）
４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル【０６０８】
【化１６３】
2006134955.tif 000164
４−［４−メトキシカルボニル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７３８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２５．９６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。
反応液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。次いで、この混合物中に酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水を加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、標題化合物の粗生成物５３８ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.16-1.46 (m, 6H), 2.98 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.13 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.46 (tt, J= 12.4, 3.2Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.08 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4Hz, 1H).【０６０９】
（１６ｅ）
４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル 塩酸塩【０６１０】
【化１６４】
2006134955.tif 000165
４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル（１７８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０７ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物に室温下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。
この反応液を１時間撹拌後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル１６８ｍｇを白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (t, J= 8.0Hz, 3H), 0.92 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.17-1.46 (m, 6H), 1.51-1.63 (m, 2H), 2.39 (t, J= 8.0Hz, 2H), 2.63 (brs, 4H), 2.98 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.45 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.06 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0Hz, 1H).
この化合物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを加えた。得られた析出物を濾取し、真空ポンプで乾燥して、標題化合物１２４ｍｇを無色結晶として得た。
MS m/e (ESI) 355(MH+).【０６１１】
（実施例１７）
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン 二塩酸塩【０６１２】
【化１６５】
2006134955.tif 000166
【０６１３】
（１７ａ）
４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル【０６１４】
【化１６６】
2006134955.tif 000167
４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル（１８０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．０９ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物に室温下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。
この反応液を１時間撹拌後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１９０ｍｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (t, J= 8.0Hz, 3H), 0.94 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.16-1.57 (m, 10H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.96 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.45 (tt, J= 12.4, 3.2Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.06 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.4Hz, 1H).【０６１５】
（１７ｂ）
４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸【０６１６】
【化１６７】
2006134955.tif 000168
４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル（１５８ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を６時間４０分加熱還流した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物の粗生成物１４５ｍｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.89 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.09-1.42 (m, 8H), 1.56-1.66 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.80 (brs, 4H), 3.01 (brs, 4H), 3.40 (tt, J= 12.0, 3.2Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.0Hz, 1H).【０６１７】
（１７ｃ）
［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン【０６１８】
【化１６８】
2006134955.tif 000169
４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸（１３１ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の混合物に室温下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１３７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５９ｍＬ，０．６７７ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１９４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を順次加えた。
この反応液を６７時間４５分撹拌後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水で２回、さらに飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１３２ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.15-1.56 (m, 10H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.93 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.51 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 3.69 (brs, 8H), 7.07 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0Hz, 1H).【０６１９】
（１７ｄ）
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン、および
［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］メタノール【０６２０】
【化１６９】
2006134955.tif 000170
水素化リチウムアルミニウム（３１ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン（９７ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を室温で加えた。次いで、この反応液を窒素雰囲気下、加熱還流下、４時間４０分撹拌後、水素化リチウムアルミニウム（３１ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間加熱還流下撹拌した。
反応液にフッ化ナトリウム（６００ｍｇ）を加え、窒素を吹き込みながら水（０．２４ｍＬ）を徐々に加えた。反応液を５０分間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン２３ｍｇを無色油状物として、［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］メタノール５３ｍｇを無色結晶として得た。
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン：
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.13-1.57 (m, 10H), 2.35-2.46 (m, 6H), 2.59 (brs, 4H), 2.91 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.51 (tt, J= 12.4, 3.2Hz, 1H), 3.71 (t, J= 4.8Hz, 4H), 7.06 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H).
［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］メタノール：
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 6H), 0.95 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.12-1.57 (m, 10H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.90 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.56 (tt, J= 12.8, 3.2Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.10 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.6Hz, 1H).【０６２１】
（１７ｅ）
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン 二塩酸塩【０６２２】
【化１７０】
2006134955.tif 000171
４−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．０４ｍＬ）を加えた。この混合液を窒素ガス吹き付けにより濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物３１ｍｇを無色固体として得た。
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０６２３】
（実施例１８）
１−ブチル−４−［４−メトキシメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０６２４】
【化１７１】
2006134955.tif 000172
６０％水素化ナトリウム油状懸濁物（８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この懸濁液に［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］メタノール（５１ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を加えた。反応液を２０分間撹拌後、反応液を氷水で冷却し、ヨードメタン（０．０１３ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液を室温下、３時間撹拌した。
反応液を氷水で冷却し、水を加えた。続いて、これに酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水で２回、次いで飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、１−ブチル−４−［４−メトキシメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン３０ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.12-1.57 (m, 10H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.91 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.55 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 7.08 (brs, 2H), 7.17 (brs, 1H). 
この化合物をジクロロメタンに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を窒素ガス吹き付けにより濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物３３ｍｇを淡褐色固体として得た。
MS m/e (ESI) 401(MH+).【０６２５】
（実施例１９）
１−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−３−メトキシプロパン−１−オン 塩酸塩【０６２６】
【化１７２】
2006134955.tif 000173
【０６２７】
（１９ａ）
４−［４−ブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０６２８】
【化１７３】
2006134955.tif 000174
製造例５で製造された４−［２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９３ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６ｇ，７３．１４ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この混合物に臭素（０．３７ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応混合物を２０分間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２．６７ｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.12-1.45 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.79 (brs, 4H), 3.48 (br, 4H), 3.54 (tt, J= 12.4, 2.8Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.4Hz, 1H).【０６２９】
（１９ｂ）
４−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【０６３０】
【化１７４】
2006134955.tif 000175
４−［４−ブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（０．０８ｍＬ，０．９４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）の混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、外温８０℃で撹拌した。
反応液を２時間３０分撹拌後、メチルプロパルギルエーテル（０．１２ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をさらに加え、同条件下で２時間３０分撹拌した。
反応液に酢酸エチルおよび水を加え、濾過した。濾液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物１０６ｍｇを黄褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.12-1.45 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 2.82 (brs, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.49 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 3.56 (br, 4H), 4.31 (s, 2H), 6.97 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.6Hz, 1H).【０６３１】
（１９ｃ）
１−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン、および
３−メトキシ−１−［４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロパン−１−オン【０６３２】
【化１７５】
2006134955.tif 000176
４−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を室温で３時間３０分撹拌した。
反応液を氷水で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。次いで、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、１−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン２６ｍｇを淡褐色油状物として、３−メトキシ−１−［４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロパン−１−オン３１ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン：
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.12-1.46 (m, 6H), 2.84 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.03 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.50 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.00 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.0Hz, 1H).
３−メトキシ−１−［４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロパン−１−オン：
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.94 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.14-1.45 (m, 6H), 2.91 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.05 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.23 (t, J= 6.8Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.47 (tt, J= 12.8, 3.2Hz, 1H), 3.82 (t, J= 6.8Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0Hz, 1H).【０６３３】
（１９ｄ）
１−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−３−メトキシプロパン−１−オン 塩酸塩【０６３４】
【化１７６】
2006134955.tif 000177
３−メトキシ−１−［４−ピペラジン−１−イル−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロパン−１−オン（１０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．００６ｍＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に室温下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００２ｍＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。
反応液を１時間撹拌後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層に窒素を吹き付けて濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−３−メトキシプロパン−１−オンを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.93 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.15-1.56 (m, 10H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.98 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.22 (t, J= 6.8Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.44 (tt, J= 12.8, 3.2Hz, 1H), 3.82 (t, J= 6.8Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.0Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を窒素ガス吹き付けにより濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物９ｍｇを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 443(MH+).【０６３５】
（実施例２０）
１−ブチル−４−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０６３６】
【化１７７】
2006134955.tif 000178
１−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン（８．７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．００５ｍＬ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に室温下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００２ｍＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。
１時間撹拌後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層に窒素を吹き付けて濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−ブチル−４−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.92 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.13-1.56 (m, 10H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.60 (brs, 4H), 2.92 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.44 (tt, J= 12.4, 3.2Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.01 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.0Hz, 1H).
この化合物をジクロロメタンに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を窒素ガス吹き付けにより濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、得られた析出物を超音波処理によりトリチュレーションした。上澄み液を除去した後に乾燥して、標題化合物８ｍｇを白色固体として得た。
MS m/e (ESI) 425(MH+).【０６３７】
前述の一般的製造方法、製造例および実施例に記載の方法、またはそれらと周知の方法とを組み合わせた方法に準じて、下記化合物を製造した。【０６３８】
（実施例２１）
｛３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル｝−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０６３９】
【化１７８】
2006134955.tif 000179
MS m/e (ESI) 468(MH+).【０６４０】
（実施例２２）
｛３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル｝−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０６４１】
【化１７９】
2006134955.tif 000180
MS m/e (ESI) 470(MH+).【０６４２】
（実施例２３）
１−シクロプロピルメチル−４−｛２−（４、４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（４−メトキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル｝ピペラジン 塩酸塩【０６４３】
【化１８０】
2006134955.tif 000181
MS m/e (ESI) 482(MH+).【０６４４】
（実施例２４）
１−｛３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル｝ピペリジン−４−イロキシ酢酸【０６４５】
【化１８１】
2006134955.tif 000182
MS m/e (ESI) 514(MH+).【０６４６】
（実施例２５）
１−ブチル−４−｛４−（４−メトキシメチルピペリジン−１−イル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル｝ピペラジン 塩酸塩【０６４７】
【化１８２】
2006134955.tif 000183
MS m/e (ESI) 484(MH+).【０６４８】
（実施例２６）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０６４９】
【化１８３】
2006134955.tif 000184
MS m/e (ESI) 431(MH+).【０６５０】
（実施例２７）
［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０６５１】
【化１８４】
2006134955.tif 000185
MS m/e (ESI) 470(MH+).【０６５２】
（実施例２８）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチル−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６５３】
【化１８５】
2006134955.tif 000186
MS m/e (ESI) 414(MH+).【０６５４】
（実施例２９）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−７−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６５５】
【化１８６】
2006134955.tif 000187
MS m/e (ESI) 424(MH+).【０６５６】
（実施例３０）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６５７】
【化１８７】
2006134955.tif 000188
MS m/e (ESI) 468(MH+).【０６５８】
（実施例３１）
［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０６５９】
【化１８８】
2006134955.tif 000189
MS m/e (ESI) 456(MH+).【０６６０】
（実施例３２）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６６１】
【化１８９】
2006134955.tif 000190
MS m/e (ESI) 428(MH+).【０６６２】
（実施例３３）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６６３】
【化１９０】
2006134955.tif 000191
MS m/e (ESI) 426(MH+).【０６６４】
（実施例３４）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチル−７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６６５】
【化１９１】
2006134955.tif 000192
MS m/e (ESI) 470(MH+).【０６６６】
（実施例３５）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチル−７−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６６７】
【化１９２】
2006134955.tif 000193
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０６６８】
（実施例３６）
４−ベンジル−６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−７−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン 塩酸塩【０６６９】
【化１９３】
2006134955.tif 000194
MS m/e (ESI) 516(MH+).【０６７０】
（実施例３７）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−７−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６７１】
【化１９４】
2006134955.tif 000195
MS m/e (ESI) 426(MH+).【０６７２】
（実施例３８）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６７３】
【化１９５】
2006134955.tif 000196
MS m/e (ESI) 440(MH+).【０６７４】
（実施例３９）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−７−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６７５】
【化１９６】
2006134955.tif 000197
MS m/e (ESI) 426(MH+).【０６７６】
（実施例４０）
６−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−メチル−７−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン 塩酸塩【０６７７】
【化１９７】
2006134955.tif 000198
MS m/e (ESI) 440(MH+).【０６７８】
（実施例４１）
（２−メトキシエチル）メチル［３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］アミン 塩酸塩【０６７９】
【化１９８】
2006134955.tif 000199
MS m/e (ESI) 430(MH+).【０６８０】
（実施例４２）
［３−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］（２−メトキシエチル）メチルアミン 塩酸塩【０６８１】
【化１９９】
2006134955.tif 000200
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０６８２】
（実施例４３）
１−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０６８３】
【化２００】
2006134955.tif 000201
MS m/e (ESI) 417(MH+).【０６８４】
（実施例４４）
（Ｓ）−１−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０６８５】
【化２０１】
2006134955.tif 000202
MS m/e (ESI) 456(MH+).【０６８６】
（実施例４５）
（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−４−［２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−４−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０６８７】
【化２０２】
2006134955.tif 000203
MS m/e (ESI) 468(MH+).【０６８８】
（実施例４６）
１−ブチル−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０６８９】
【化２０３】
2006134955.tif 000204
MS m/e (ESI) 431(MH+).【０６９０】
（実施例４７）
１−イソブチル−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０６９１】
【化２０４】
2006134955.tif 000205
MS m/e (ESI) 431(MH+).【０６９２】
（実施例４８）
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペラジン 塩酸塩【０６９３】
【化２０５】
2006134955.tif 000206
MS m/e (ESI) 473(MH+).【０６９４】
（実施例４９）
１−プロピル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソラ−５−イル］ピペラジン 塩酸塩【０６９５】
【化２０６】
2006134955.tif 000207
MS m/e (ESI) 385(MH+).【０６９６】
（実施例５０）
１−シクロプロピルメチル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）ベンゾ［１，３］ジオキソラ−５−イル］ピペラジン 塩酸塩【０６９７】
【化２０７】
2006134955.tif 000208
MS m/e (ESI) 397(MH+).【０６９８】
（実施例５１）
１−プロピル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンゾ［１，３］ジオキソラ−５−イル］ピペラジン 塩酸塩【０６９９】
【化２０８】
2006134955.tif 000209
MS m/e (ESI) 387(MH+).【０７００】
（実施例５２）
１−プロピル−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン 塩酸塩【０７０１】
【化２０９】
2006134955.tif 000210
MS m/e (ESI) 401(MH+).【０７０２】
（実施例５３）
１−ペンチル−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン 塩酸塩【０７０３】
【化２１０】
2006134955.tif 000211
MS m/e (ESI) 429(MH+).【０７０４】
（実施例５４）
１−シクロプロピルメチル−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン 塩酸塩【０７０５】
【化２１１】
2006134955.tif 000212
MS m/e (ESI) 413(MH+).【０７０６】
（実施例５５）
１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン 塩酸塩【０７０７】
【化２１２】
2006134955.tif 000213
MS m/e (ESI) 457(MH+).【０７０８】
（実施例５６）
１−シクロプロピルメチル−４−［６−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンゾ［１，３］ジオキソラ−５−イル］ピペラジン 塩酸塩【０７０９】
【化２１３】
2006134955.tif 000214
MS m/e (ESI) 399(MH+).【０７１０】
（実施例５７）
４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル 塩酸塩【０７１１】
【化２１４】
2006134955.tif 000215
MS m/e (ESI) 413(MH+).【０７１２】
（実施例５８）
３−メトキシ−１−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロパン−１−オン 塩酸塩【０７１３】
【化２１５】
2006134955.tif 000216
MS m/e (ESI) 429(MH+).【０７１４】
（実施例５９）
４−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン 二塩酸塩【０７１５】
【化２１６】
2006134955.tif 000217
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０７１６】
（実施例６０）
４−［４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ベンジル］モルホリン 二塩酸塩【０７１７】
【化２１７】
2006134955.tif 000218
MS m/e (ESI) 454(MH+).【０７１８】
（実施例６１）
１−［４−メトキシメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０７１９】
【化２１８】
2006134955.tif 000219
MS m/e (ESI) 387(MH+).【０７２０】
（実施例６２）
１−シクロプロピルメチル−４−［４−メトキシメチル−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０７２１】
【化２１９】
2006134955.tif 000220
MS m/e (ESI) 399(MH+).【０７２２】
（実施例６３）
４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）安息香酸メチルエステル 塩酸塩【０７２３】
【化２２０】
2006134955.tif 000221
MS m/e (ESI) 415(MH+).【０７２４】
（実施例６４）
１−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０７２５】
【化２２１】
2006134955.tif 000222
MS m/e (ESI) 411(MH+).【０７２６】
（実施例６５）
１−シクロプロピルメチル−４−［４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０７２７】
【化２２２】
2006134955.tif 000223
MS m/e (ESI) 423(MH+).【０７２８】
（実施例６６）
４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）安息香酸メチルエステル 塩酸塩【０７２９】
【化２２３】
2006134955.tif 000224
MS m/e (ESI) 415(MH+).【０７３０】
（実施例６７）
４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）安息香酸【０７３１】
【化２２４】
2006134955.tif 000225
MS m/e (ESI) 401(MH+).【０７３２】
（実施例６８）
１−［５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］ピペリジン−４−オール 塩酸塩【０７３３】
【化２２５】
2006134955.tif 000226
MS m/e (ESI) 486(MH+).【０７３４】
（実施例６９）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）安息香酸エチルエステル 塩酸塩【０７３５】
【化２２６】
2006134955.tif 000227
MS m/e (ESI) 429(MH+).【０７３６】
（実施例７０）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド 塩酸塩【０７３７】
【化２２７】
2006134955.tif 000228
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０７３８】
（実施例７１）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）安息香酸エチルエステル 塩酸塩【０７３９】
【化２２８】
2006134955.tif 000229
MS m/e (ESI) 427(MH+).【０７４０】
（実施例７２）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）安息香酸エチルエステル 塩酸塩【０７４１】
【化２２９】
2006134955.tif 000230
MS m/e (ESI) 429(MH+).【０７４２】
（実施例７３）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ナフタレン−１−イル］
ピペラジン 塩酸塩【０７４３】
【化２３０】
2006134955.tif 000231
MS m/e (ESI) 407(MH+).【０７４４】
（実施例７４）
１−ブチル−４−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）ナフタレン−２−イル］ピペラジン【０７４５】
【化２３１】
2006134955.tif 000232
MS m/e (ESI) 405(MH+).【０７４６】
（実施例７５）
１−ブチル−４−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ナフタレン−２−イル］ピペラジン【０７４７】
【化２３２】
2006134955.tif 000233
MS m/e (ESI) 407(MH+).【０７４８】
（実施例７６）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド 塩酸塩【０７４９】
【化２３３】
2006134955.tif 000234
MS m/e (ESI) 428(MH+).【０７５０】
（実施例７７）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 塩酸塩【０７５１】
【化２３４】
2006134955.tif 000235
MS m/e (ESI) 428(MH+).【０７５２】
（実施例７８）
［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］モルフォリン−４−イルメタノン 塩酸塩【０７５３】
【化２３５】
2006134955.tif 000236
MS m/e (ESI) 470(MH+).【０７５４】
（実施例７９）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド 塩酸塩【０７５５】
【化２３６】
2006134955.tif 000237
MS m/e (ESI) 400(MH+).【０７５６】
（実施例８０）
３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンズアミド 塩酸塩【０７５７】
【化２３７】
2006134955.tif 000238
MS m/e (ESI) 484(MH+).【０７５８】
（実施例８１）
２−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］―Ｎ−エチルアセトアミド 塩酸塩【０７５９】
【化２３８】
2006134955.tif 000239
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０７６０】
（実施例８２）
４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド 塩酸塩【０７６１】
【化２３９】
2006134955.tif 000240
MS m/e (ESI) 400(MH+).【０７６２】
（実施例８３）
４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 塩酸塩【０７６３】
【化２４０】
2006134955.tif 000241
MS m/e (ESI) 428(MH+).【０７６４】
（実施例８４）
４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド 塩酸塩【０７６５】
【化２４１】
2006134955.tif 000242
MS m/e (ESI) 458(MH+).【０７６６】
（実施例８５）
［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン 塩酸塩【０７６７】
【化２４２】
2006134955.tif 000243
MS m/e (ESI) 470(MH+).【０７６８】
（実施例８６）
Ｎ−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド 塩酸塩【０７６９】
【化２４３】
2006134955.tif 000244
MS m/e (ESI) 412(MH+).【０７７０】
（実施例８７）
［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０７７１】
【化２４４】
2006134955.tif 000245
MS m/e (ESI) 454(MH+).【０７７２】
（実施例８８）
２−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド 塩酸塩【０７７３】
【化２４５】
2006134955.tif 000246
MS m/e (ESI) 458(MH+).【０７７４】
（実施例８９）
２−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 塩酸塩【０７７５】
【化２４６】
2006134955.tif 000247
MS m/e (ESI) 458(MH+).【０７７６】
（実施例９０）
［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］酢酸メチルエステル 塩酸塩【０７７７】
【化２４７】
2006134955.tif 000248
MS m/e (ESI) 442(MH+).【０７７８】
（実施例９１）
２−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−Ｎ−エチルアセトアミド 塩酸塩【０７７９】
【化２４８】
2006134955.tif 000249
MS m/e (ESI) 455(MH+).【０７８０】
（実施例９２）
２−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 塩酸塩【０７８１】
【化２４９】
2006134955.tif 000250
MS m/e (ESI) 455(MH+).【０７８２】
（実施例９３）
１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−２−オン 塩酸塩【０７８３】
【化２５０】
2006134955.tif 000251
MS m/e (ESI) 452(MH+).【０７８４】
（実施例９４）
１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン 塩酸塩【０７８５】
【化２５１】
2006134955.tif 000252
MS m/e (ESI) 466(MH+).【０７８６】
（実施例９５）
３−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド 塩酸塩【０７８７】
【化２５２】
2006134955.tif 000253
MS m/e (ESI) 428(MH+).【０７８８】
（実施例９６）
３−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−エチルプロピオンアミド 塩酸塩【０７８９】
【化２５３】
2006134955.tif 000254
MS m/e (ESI) 456(MH+).【０７９０】
（実施例９７）
３−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミド 塩酸塩【０７９１】
【化２５４】
2006134955.tif 000255
MS m/e (ESI) 484(MH+).【０７９２】
（実施例９８）
［２−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］エチル］ジエチルアミン 二塩酸塩【０７９３】
【化２５５】
2006134955.tif 000256
MS m/e (ESI) 472(MH+).【０７９４】
（実施例９９）
８−［５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン 塩酸塩【０７９５】
【化２５６】
2006134955.tif 000257
MS m/e (ESI) 528(MH+).【０７９６】
（実施例１００）
１−［５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］ピペリジン−４−オン 塩酸塩【０７９７】
【化２５７】
2006134955.tif 000258
MS m/e (ESI) 484(MH+).【０７９８】
（実施例１０１）
［１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イロキシ］酢酸エチルエステル 塩酸塩【０７９９】
【化２５８】
2006134955.tif 000259
MS m/e (ESI) 542(MH+).【０８００】
（実施例１０２）
５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−６−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンズオキサゾール 塩酸塩【０８０１】
【化２５９】
2006134955.tif 000260
MS m/e (ESI) 412(MH+).【０８０２】
（実施例１０３）
［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン 塩酸塩【０８０３】
【化２６０】
2006134955.tif 000261
MS m/e (ESI) 454(MH+).【０８０４】
（実施例１０４）
２−［１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イロキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 塩酸塩【０８０５】
【化２６１】
2006134955.tif 000262
MS m/e (ESI) 541(MH+).【０８０６】
（実施例１０５）
［３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノキシ］アセトニトリル 塩酸塩【０８０７】
【化２６２】
2006134955.tif 000263
MS m/e (ESI) 398(MH+).【０８０８】
（実施例１０６）
［３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノキシ］アセトニトリル 塩酸塩【０８０９】
【化２６３】
2006134955.tif 000264
MS m/e (ESI) 412(MH+).【０８１０】
（実施例１０７）
メタンスルホン酸３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルエステル 塩酸塩【０８１１】
【化２６４】
2006134955.tif 000265
MS m/e (ESI) 451(MH+).【０８１２】
（実施例１０８）
トリフルオロメタンスルホン酸３−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルエステル【０８１３】
【化２６５】
2006134955.tif 000266
MS m/e (ESI) 503(MH+).【０８１４】
（実施例１０９）
１−［４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−３−メトキシプロパン−１−オン 塩酸塩【０８１５】
【化２６６】
2006134955.tif 000267
MS m/e (ESI) 441(MH+).【０８１６】
（実施例１１０）
モルホリン−４−カルボン酸［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］アミド 塩酸塩【０８１７】
【化２６７】
2006134955.tif 000268
MS m/e (ESI) 485(MH+).【０８１８】
（実施例１１１）
モルホリン−４−カルボン酸［４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］メチルアミド 塩酸塩【０８１９】
【化２６８】
2006134955.tif 000269
MS m/e (ESI) 499(MH+).【０８２０】
（実施例１１２）
１−イソブチル−４−［７−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］ピペラジン 塩酸塩【０８２１】
【化２６９】
2006134955.tif 000270
MS m/e (ESI) 415(MH+).【０８２２】
（実施例１１３）
１−シクロプロピルメチル−４−［３’−メトキシ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ビフェニル−３−イル］ピペラジン 塩酸塩【０８２３】
【化２７０】
2006134955.tif 000271
MS m/e (ESI) 461(MH+).【０８２４】
（実施例１１４）
３’−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４’−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ビフェニル−３−カルボニトリル 塩酸塩【０８２５】
【化２７１】
2006134955.tif 000272
MS m/e (ESI) 456(MH+).【０８２６】
（実施例１１５）
１−シクロプロピルメチル−４−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８２７】
【化２７２】
2006134955.tif 000273
MS m/e (ESI) 429(MH+).【０８２８】
（実施例１１６）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８２９】
【化２７３】
2006134955.tif 000274
MS m/e (ESI) 493(MH+).【０８３０】
（実施例１１７）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８３１】
【化２７４】
2006134955.tif 000275
MS m/e (ESI) 475(MH+).【０８３２】
（実施例１１８）
２−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］プロパン−２−オール 塩酸塩【０８３３】
【化２７５】
2006134955.tif 000276
MS m/e (ESI) 415(MH+).【０８３４】
（実施例１１９）
［１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン 二塩酸塩【０８３５】
【化２７６】
2006134955.tif 000277
MS m/e (ESI) 483(MH+).【０８３６】
（実施例１２０）
４−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオモルホリン−１−オキシド 塩酸塩【０８３７】
【化２７７】
2006134955.tif 000278
MS m/e (ESI) 474(MH+).【０８３８】
（実施例１２１）
４−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］チオモルホリン−１，１−ジオキシド 塩酸塩【０８３９】
【化２７８】
2006134955.tif 000279
MS m/e (ESI) 490(MH+).【０８４０】
（実施例１２２）
４−［５−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］チオモルホリン−１，１−ジオキシド 塩酸塩【０８４１】
【化２７９】
2006134955.tif 000280
MS m/e (ESI) 520(MH+).【０８４２】
（実施例１２３）
６−［４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン 塩酸塩【０８４３】
【化２８０】
2006134955.tif 000281
MS m/e (ESI) 448(MH+).【０８４４】
（実施例１２４）
１−［２，４−ビス（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］−４−ブチルピペラジン 塩酸塩【０８４５】
【化２８１】
2006134955.tif 000282
MS m/e (ESI) 495(MH+).【０８４６】
（実施例１２５）
１−プロピル−４−［４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８４７】
【化２８２】
2006134955.tif 000283
MS m/e (ESI) 479(MH+).【０８４８】
（実施例１２６）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メタンスルホニルフェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８４９】
【化２８３】
2006134955.tif 000284
MS m/e (ESI) 435(MH+).【０８５０】
（実施例１２７）
ベンジル−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−メチルアミン 塩酸塩【０８５１】
【化２８４】
2006134955.tif 000285
MS m/e (ESI) 476(MH+).【０８５２】
（実施例１２８）
２−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド 塩酸塩【０８５３】
【化２８５】
2006134955.tif 000286
MS m/e (ESI) 427(MH+).【０８５４】
（実施例１２９）
［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］酢酸【０８５５】
【化２８６】
2006134955.tif 000287
MS m/e (ESI) 428(MH+).【０８５６】
（実施例１３０）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−｛４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル｝フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８５７】
【化２８７】
2006134955.tif 000288
MS m/e (ESI) 514(MH+).【０８５８】
（実施例１３１）
［３−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェノキシ］アセトニトリル 塩酸塩【０８５９】
【化２８８】
2006134955.tif 000289
MS m/e (ESI) 410(MH+).【０８６０】
（実施例１３２）
１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン 塩酸塩【０８６１】
【化２８９】
2006134955.tif 000290
MS m/e (ESI) 452(MH+).【０８６２】
（実施例１３３）
１−シクロプロピルメチル−４−［５−フェノキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８６３】
【化２９０】
2006134955.tif 000291
MS m/e (ESI) 447(MH+).【０８６４】
（実施例１３４）
８−｛３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル｝−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン 塩酸塩【０８６５】
【化２９１】
2006134955.tif 000292
MS m/e (ESI) 498(MH+).【０８６６】
（実施例１３５）
１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−オン【０８６７】
【化２９２】
2006134955.tif 000293
MS m/e (ESI) 454(MH+).【０８６８】
（実施例１３６）
１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−オール 塩酸塩【０８６９】
【化２９３】
2006134955.tif 000294
MS m/e (ESI) 456(MH+).【０８７０】
（実施例１３７）
１−｛３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル 塩酸塩【０８７１】
【化２９４】
2006134955.tif 000295
MS m/e (ESI) 512(MH+).【０８７２】
（実施例１３８）
１−｛３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸【０８７３】
【化２９５】
2006134955.tif 000296
MS m/e (ESI) 484(MH+).【０８７４】
（実施例１３９）
［３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］（２−メトキシエチル）メチルアミン 塩酸塩【０８７５】
【化２９６】
2006134955.tif 000297
標記化合物のFree体：
1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ: 0.91 (s, 6H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.12-1.5 (m, 10H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.93 (t, J= 4.0Hz, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.48 (m, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 6.45 (dd, J= 8.4, 2.8Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.4Hz, 1H).
標記化合物である塩酸塩：
MS m/e (ESI) 444(MH+).【０８７６】
（実施例１４０）
１−［３−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン 塩酸塩【０８７７】
【化２９７】
2006134955.tif 000298
MS m/e (ESI) 438(MH+).【０８７８】
（実施例１４１）
１−ブチル−４−［１−（４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）ナフタレン−２−イル］ピペラジン 塩酸塩【０８７９】
【化２９８】
2006134955.tif 000299
MS m/e (ESI) 405(MH+).【０８８０】
（実施例１４２）
１−ブチル−４−［２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メチルスルファニルフェニル］ピペラジン 塩酸塩【０８８１】
【化２９９】
2006134955.tif 000300
MS m/e (ESI) 403(MH+).【０８８２】
（実施例１４３）
１−ブチル−４−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ビフェニル−３−イル］ピペラジン 塩酸塩【０８８３】
【化３００】
2006134955.tif 000301
MS m/e (ESI) 433(MH+).【０８８４】
（実施例１４４）
１−［３’−メトキシ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ビフェニル−３−イル］−４−プロピルピペラジン 塩酸塩【０８８５】
【化３０１】
2006134955.tif 000302
MS m/e (ESI) 449(MH+).【０８８６】
（実施例１４５）
３’−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−４’−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ビフェニル−３−カルボニトリル 塩酸塩【０８８７】
【化３０２】
2006134955.tif 000303
MS m/e (ESI) 444(MH+).【０８８８】
（実施例１４６）
３−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］アクリル酸エチルエステル 塩酸塩【０８８９】
【化３０３】
2006134955.tif 000304
MS m/e (ESI) 455(MH+).【０８９０】
（実施例１４７）
３−［４−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］アクリル酸【０８９１】
【化３０４】
2006134955.tif 000305
MS m/e (ESI) 427(MH+).【０８９２】
（試験例１：Jurkat細胞接着系における化合物の評価）
（Human fibronectinの９６穴プレートへの固相化）
Human fibronectin（Becton Dickinson Biosciences社製）をphosphate-buffered saline（以下、「ＰＢＳ」と略す。Sigma社製）で０．１〜０．０１μｇ／ｍＬになるように希釈した後、これを９６穴プレート（Becton Dickinson社製）に５０μＬ／well添加し、４℃で１晩静置した。翌日、プレートから上清を除去した後、プレートに１％ bovine serum albumin（以下、「ＢＳＡ」と略す。Sigma社製）を含むＰＢＳを１００μＬ／well添加し、これをＣＯ２インキュベーター（ヒラサワ社製）内で、３７℃で２時間保温した。【０８９３】
（接着アッセイ）
上記のプレートから上清を除去した後、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むRPMI−1640（Sigma社製）に懸濁したJurkat細胞を、２．５ｘ１０５個／wellになるように８０μＬ／well添加した。これに直ちに、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むRPMI1640で各濃度に希釈した化合物を１０μＬ／well添加し、さらに、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むRPMI-1640で調製した１００ｎＭ phorbol myristate acetate（以下、「ＰＭＡ」と略す。Sigma社製）を１０μＬ／well添加後、プレートを３７℃で４５〜６０分間、ＣＯ２インキュベーター内で保温した。プレートから上清を除去し、１００μＬ／wellのRPMI-1640でプレートを数回洗浄した後、そこに３．７５ｍＭ ｐ-nitrophenol-Ｎ-acetyl-β-Ｄ-glucosaminide（Sigma社製）及び０．２５％ Triton X-100（Sigma社製）を含む５０ｍＭ citrate buffer（pH 5.0）を６０μＬ／well添加し、ＣＯ２インキュベーターに入れて３７℃で４５分間保温した。保温後、これに５ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ glycine buffer（pH 10.4）を９０μＬ／well添加し、EL340 Automated Microplate Reader（BIO-TEK社製）で４０５ｎｍの吸光度を測定して接着細胞数を求めた。ＰＭＡ刺激によって上昇した接着細胞数を５０％に抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（μＭ）として下表に示す。【０８９４】
【表１】
2006134955.tif 000306
【０８９５】
（試験例２：ヒト末梢血好中球接着系における化合物の評価）
（ヒト末梢血好中球の調製）
ヘパリンナトリウム（清水製薬社製）が１００units入ったプラスチック製遠沈管に、健常人より採血した新鮮血２５ｍＬを添加した。そこに、６％ Dextran（Nacalai社製）を含む生理食塩水（大塚製薬社製）を８ｍＬ添加し、混和後、４５分間室温で静置して、赤血球を沈降させた。得られた上清を別のプラスチック製遠沈管に採取し、得られた上清と等容量のphosphate-buffered saline（以下、「ＰＢＳ」と略す。Sigma社製）を加え、１６００ｒｐｍで、７分間室温で遠心した。得られた血球画分を４ｍＬのＰＢＳに懸濁し、これを４ｍＬのFicollPaqueTM PLUS（Amersham Biosciences社製）に重層した。得られた２層液を２０００ｒｐｍで、３０分間室温で遠心した後、上清を取り除いた。沈降物を１０ｍＬのＰＢＳに懸濁した後、１２００ｒｐｍで７分間遠心して上清を取り除いた。得られた沈降物を０．５ｍＬのＰＢＳに再懸濁した後、そこに蒸留水（大塚製薬社製）を１０ｍＬ添加し、直ちに３Ｍ ＮａＣｌを含む水溶液を０．５ｍＬ加えて等張に戻し、これを１２００ｒｐｍで７分間遠心した。得られた沈降物を１ｍｇ／ｍＬ bovine serum albumin（以下、「ＢＳＡ」と略す。Sigma社製）を含むＰＢＳに再懸濁し、実験使用時まで氷中で保存した。【０８９６】
（ヒト末梢血好中球の蛍光標識）
得られた好中球を、２ｘ１０７個／ｍＬになるように１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＰＢＳに懸濁した。そこにBCECF-AM（Dojin社製）を終濃度５μＭになるように添加し、３７℃で４５分間保温した。その後、遠心法により１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＰＢＳで２回洗浄し、５ｘ１０７個／ｍＬになるように１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＰＢＳに再懸濁し、使用時まで氷温保存した。【０８９７】
（ＨＵＶＥＣ固相化プレートの作製）
Human umbilical vein endothelial cells（以下、「ＨＵＶＥＣ」と略す。）を、１０％ fetal calf serum及び３０μｇ／ｍＬ endothelial cell growth supplement（Becton Dickinson Bioscience社製）を含むMCDB131培地（クロレラ工業社製）に懸濁した。その懸濁液をcollagen type１ 固相処理済９６穴プレート（Iwaki社製）に７．５ｘ１０３個／well添加し、ＣＯ２インキュベーター（ヒラサワ社製）で３日間培養した。細胞が密（confluent）になっていることを確認した後、上清を捨て、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。次いで、０．１％ glutaraldehyde（関東化学社製）を含むＰＢＳ １００μＬ／wellを添加して、５分間ＨＵＶＥＣを固定化した。上清を捨て、プレートをＰＢＳで２回洗浄後、これに１００μＬ／wellのＰＢＳを添加し、使用時まで４℃で保存した。【０８９８】
（接着アッセイ）
１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むRPMI-1640培地（Sigma社製）６．５ｍＬに、氷中保存していたBCECF-AM標識された５ｘ１０７個／ｍＬの好中球懸濁液を０．５ｍＬ添加し、混和後、ＨＵＶＥＣが固相化されたプレートに８０μＬ／wellを添加した。これに直ちに、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むRPMI-1640で各濃度に希釈した化合物溶液１０μＬ／wellと、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むRPMI-1640で調製した１００ｎＭ phorbol myristate acetate（以下、「ＰＭＡ」と略す。Sigma社製）１０μＬ／wellとを添加し、ＣＯ２インキュベーターで、３７℃で４５分間保温した。プレートから上清を除去し、１００μＬ／wellのRPMI-1640で数回洗浄し、そこに０．１％ NP-40（Calbiochem社）を含むＰＢＳを１００μＬ／well添加し、ARVOTM SX 1420 マルチラベルカウンタ（Wallac社製）で蛍光強度を測定して接着細胞数を求めた。ＰＭＡ刺激によって上昇した接着細胞数を５０％に抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（μＭ）として下表に示す。【０８９９】
【表２】
2006134955.tif 000307
【０９００】
（試験例３：Oxazolone誘発大腸好中球浸潤モデルにおける化合物の評価）
（Oxazoloneによる感作）
５〜６週齢雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールズリバー社製）の腹部を約２ｃｍ四方剃毛した。３％の４-ethoxymethylene-２-phenyl-２-oxazolin-５-one（以下、「oxazolone」と略す。Sigma社製）を含む１００％エタノール溶液を１５０μＬずつ各マウス腹部に塗布した。【０９０１】
（Oxazoloneを含むエマルジョンの調製）
１％ oxazoloneを含む１００％ピーナッツオイル（関東化学社製）に等容量の蒸留水（大塚製薬社製）を加えた後、ガラス注射筒（トップ社製）を用いて激しく混合し、０．５％ oxazoloneを含むエマルジョンを調製した。【０９０２】
（Oxazoloneによる惹起）
Oxazolone感作してから３日目に絶食させ、４日目に、ジエチルエーテル麻酔下のマウスの肛門から約３ｃｍの部位に、上記調製した０．５％ oxazoloneを含むエマルジョンを１００μＬずつ各マウスに直腸内投与した。【０９０３】
（大腸浸潤好中球数の測定）
各化合物を０．５％ methyl cellulose（Wako社製）を含む水溶液に懸濁または溶解し、oxazoloneエマルジョンの直腸内投与の３０分前に３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。
Oxazoloneエマルジョンの直腸内投与の４時間後にマウスを頚椎脱臼死させ、大腸を摘出し、縦方向に切り開き、生理食塩水で洗浄し、氷冷したプラスチック製遠沈管に移した。これに１ｍＬの５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（以下、「ＫＰＢ」と略す。）（pH 6.0）を加え、組織をヒスコトロン（マイクロテック・ニチオン社製）でホモジネートした後、これに２ｍＬの５０ｍＭ ＫＰＢ（pH 6.0）を加え、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心し、上清を除去した。得られた沈殿物に１ｍＬの０．５％ hexadecyltrimethyl-ammonium bromide（Sigma社製）を含む５０ｍＭ ＫＰＢ（pH 6.0）を加え、液体窒素および熱湯を用いて凍結融解を３〜５回繰り返した後、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心して上清を得た。
上清中のmyeloperoxidase酵素活性は以下のように測定した。すなわち、得られた上清１０μＬに、３７℃に保温した、０．０１７％ o-dianisidine（Sigma社製）および０．０００５％過酸化水素水（Wako社製）を含む５０ｍＭ ＫＰＢ（pH 6.0）を２００μＬ加え、４５０ｎｍにおける吸光度変化（１分間あたりの吸光度の変化率（ｍO.D.／min））を、kineticモードで経時的に１分間、EL340 Automated Microplate Reader（BIO-TEK社製）で測定した。各化合物投与群における、oxazoloneコントロール群（oxazoloneエマルジョン直腸内投与／化合物無投与群）に対するmyeloperoxidase酵素活性抑制率（％）を下表に示す。【０９０４】
【表３】
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【０９０５】
（試験例４：ＤＳＳ誘発大腸炎モデルにおける化合物の評価）
Dextran sulfate sodium（以下、「ＤＳＳ」と略す。ＩＣＮ社製）を１〜３％になるように溶解した精製水（大塚製薬社製）を、６〜７週齢雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールズリバー社製）に５〜７日間自然飲水させて、大腸炎を発症させる。便の硬度、血の含有度合いおよび体重増減に基づいてスコア化したDisease Activity Index（以下、「ＤＡＩ」と略す）、大腸浸潤好中球数ならびに大腸の長さを指標として、化合物を評価する。なお、各化合物を、０．５％ methyl cellulose（Wako社製）を含む水溶液に懸濁または溶解し、１日１回、５〜７日間、３０ｍｇ／ｋｇ連日経口投与する。
【産業上の利用可能性】
【０９０６】
本発明の化合物は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有するので、例えば、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎等、白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防に有用な医薬となりうる。
【国際調査報告】
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