(57)【要約】  本発明の課題は、非核酸構造を有し、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸値低下作用に基づく、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬を提供することにある。  カルボキシル基が置換したヘテロアリール基と、フェニル基等の芳香環基がベンゼン環上にパラ位で置換し、さらに当該ベンゼン環にシアノ基を有することを特徴とする新規なトリアリールカルボン酸誘導体が、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用と尿酸値低下作用を有することを確認し、良好な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるトリアリールカルボン酸誘導体又はその塩。
【化１１】
2007043457.tif 000025
（式中の記号は以下の意味を有する。
A：アリール又はヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、同一又は互いに異なって、下記G群に示される基より選択される1乃至３の基で置換されていてもよい、
G群：ハロゲン、-CN、-NO2、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-R1、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-CO-R1、-O-ベンジル、-O-フェニル、-NR2R3、-NH-CO-R1、-CO2-R1、-CO-R1、-CO-NR2R3、-CO-フェニル、-S-R1、-SO2-低級アルキル、-SO2-フェニル、-NH-SO2-ナフタレン-NR2R3、フェニル、シクロアルキル及び-低級アルキレン-O-R1、
R1：H又は低級アルキル、
R2及びR3：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、ここで、R2及びR3は一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよい、及び、
B：単環式ヘテロアリール、ここで、当該単環式ヘテロアリールは、低級アルキル、-OH、及びハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよい。）
【請求項２】
Aが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルから選択され、G群に示される基で置換されていてもよい環基である請求の範囲１記載の誘導体又はその塩。
【請求項３】
AがG群に示される基で置換されていてもよいフェニルである請求の範囲１記載の誘導体又はその塩。
【請求項４】
環基Bに結合するベンゼン環及びカルボキシル基が、互いに隣接する位置以外で環基Bと結合する請求の範囲３記載の誘導体又はその塩。
【請求項５】
Bが、下記式で示される二価基である請求の範囲４記載の誘導体又はその塩。
【化１２】
2007043457.tif 000026
（式中の記号は以下の意味を有する。
X：CH又はN、
Y：O、S又はNRd、
Ra、Rb及びRc：H又はメチル、及び、
Rd：H又はメチル。）
【請求項６】
Bが、ピリジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール及びピラゾール環から選択される環基である請求の範囲５記載の誘導体又はその塩。
【請求項７】
G群に示される基が、特に、ハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-R1、-O-ハロゲノ低級アルキル、-S-R1、-NR2R3、-CO2-R1、及び-低級アルキレン-O-R1からなる群である、請求の範囲６記載の誘導体又はその塩。
【請求項８】
2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、2-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、2-(4'-クロロ-2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、5-(2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸、2-(2-シアノ-4'-メチルビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-[2-シアノ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]-4メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、1-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-(2-シアノ-4'-メチルビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、3-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソチアゾール-5-カルボン酸、3-(4'-tert-ブチル-2-シアノビフェニル-4-イル)イソチアゾール-5-カルボン酸、及び3-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸からなる群より選択される請求の範囲１記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求の範囲１記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１０】
キサンチンオキシダーゼの阻害剤である、請求の範囲９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤である請求の範囲９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤の製造のための、請求の範囲１に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
請求の範囲１に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療又は予防薬として有用なトリアリールカルボン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
血中尿酸値の異常増加、すなわち高尿酸血症は、痛風、腎機能障害、尿路結石症などと密接に関係する疾患である（診断と治療, 2002, 90(2), 244-248及び診断と治療, 2002, 90(2), 220-224）。また、臓器移植（Ren. Fail. 2002 May;24(3):361-7）や癌の化学療法時（Am. J. Health Syst. Pharm. 2003 Nov 1;60(21):2213-22）においても、血清尿酸値が著しく上昇し、腎機能障害を引き起こす事が知られている（腫瘍崩壊症候群等）。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤に分けられるが、尿酸排泄促進剤は腎機能が低下すると作用が減弱するため、腎機能が低下した患者には尿酸合成阻害剤であるアロプリノール（Nippon Rinsho, 1996 Dec;54(12):3364-8及びNippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197-20）が好適に用いられる（高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン、日本痛風・核酸代謝学会治療ガイドライン２００２）。キサンチンオキシダーゼは尿酸の生合成を司る酵素であり、これを阻害するキサンチンオキシダーゼ阻害剤は尿酸合成阻害剤として、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患の治療に有効である。臨床で用いられているアロプリノールは現時点で実用化されている唯一のキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。
一方、キサンチンオキシダーゼは活性酸素産生酵素としての役割も持つ事が知られている（Drug Metab. Rev. 2004 May;36(2):363-75）。活性酸素はDNAや細胞損傷を引き起こす他、炎症性サイトカイン産生を誘導する等（Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15;30(10):1055-66）、病態の増悪因子である。例えば、潰瘍性大腸炎・クローン病などの自己免疫性・炎症性疾患（Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec;36(12):1289-94）、虚血再灌流障害（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5;315(2):455-62）にも活性酸素が深く関わる事が知られている。さらに、近年、糖尿病性腎症（Curr. Med. Res. Opin. 2004 Mar;20(3):369-79）、心不全（J. Physiol. 2004 Mar 16;555(Pt 3):589-606. Epub 2003 Dec 23）、脳血管障害（Stroke, 1989 Apr;20(4):488-94）などにおいて、活性酸素が増悪因子の１つとして関与することが示唆されている。糖尿病性網膜症においては硝子体中の血管内皮成長因子（VEGF）の上昇が病態増悪に深く関わっており、病態時に酸化ストレスを介したVEGFの発現上昇が起きることが知られている（Curr Drug Targets. 2005 Jun;6(4):511-24.）。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は活性酸素の産生を阻害することから、これらの疾患の治療に有効である。実際に、アロプリノールはヒトにおいて、潰瘍性大腸炎（Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep;14(9):1159-62）、糖尿病に伴う血管障害（Hypertension, 2000 Mar;35(3):746-51）、慢性心不全（Circulation, 2002 Jul 9; 106(2):221-6）に有効であることが報告されている。
このように、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールは、様々な疾患への有効性が報告されている反面、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、肝障害、腎機能障害等の重篤な副作用も報告されている（Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197-201）。この原因の一つとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（Life Sci. 2000 Apr 14;66(21):2051-70）。よって、安全性が高く、薬効の強い非核酸構造のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発が切望されている。【０００３】
これまでに、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物が知られている。例えば、下記一般式で示される２−フェニルチアゾール誘導体が報告されている（特許文献１）。
【化１】
2007043457.tif 000002
（式中、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、C1-4のアルキル基、C1-4のハロアルキル基、OR、S(O)nR又はNRR’[ここで、R、R’は独立して水素原子、アルキル基、アリール基等、あるいはR、R’がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換若しくは置換された５−７員の異項環を形成する原子である]等を、Xは水素原子、C1-4のアルキル基、カルボキシル基等を、Yは水素原子、C1-4のアルキル基等を各々示す。詳細は当該公報参照。）
その他、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献２及び特許文献３）、３−フェニルイソチアゾール誘導体（特許文献４及び特許文献５）、フェニルピラゾール誘導体（特許文献６〜８及び非特許文献１）、２−フェニルオキサゾール誘導体（特許文献９）、２−フェニルイミダゾール誘導体（特許文献９）、２−フェニルピリジン誘導体（特許文献１０）、２−フェニルチオフェン誘導体（特許文献１１）等、２つの芳香環からなるビアリールカルボン酸誘導体が報告されている。
上記公報には３つの芳香環が直結する構造を有する化合物は開示されていない。【０００４】
一方、下記一般式（III）で表される化合物が尿酸排泄作用を有し、高尿酸血症の治療に有用であることが記載されている（特許文献１２）。
【化２】
2007043457.tif 000003
（式中、Ａは酸素原子、イオウ原子又はビニレン基を、Ｂは酸素原子、窒素原子、-(CH2)n- [但し、nは0又は1]等を、R1は水素原子、低級アルキル基等を、R2は低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基等を、R3は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アミノアルコキシ基を、R4はニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、テトラゾール基、オキサジアゾロン基等を各々示す。詳細は当該公報参照。）
当該公報には、トリアリールカルボン酸誘導体の具体的な開示はない。【０００５】
その他、トリアリールカルボン酸構造を有する化合物としては、抗菌作用を有するビフェニリルピリジンカルボン酸誘導体（非特許文献２）、抗菌作用を有するビフェニリルピラゾールカルボン酸誘導体（非特許文献３）、抗線虫作用を有するビフェニリルイソチアゾールカルボン酸誘導体（特許文献１３）等が報告されている。
しかしながら、特許文献１３及び非特許文献２〜３のいずれにおいても、キサンチンオキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用については開示も示唆も無い。【０００６】
【特許文献１】国際公開第92/09279号パンフレット
【特許文献２】特開2002−105067号公報
【特許文献３】国際公開第96/31211号パンフレット
【特許文献４】特開昭57−85379号公報
【特許文献５】特開平6−211815号公報
【特許文献６】特開昭59−95272号公報
【特許文献７】国際公開第98/18765号パンフレット
【特許文献８】特開平10−310578号公報
【特許文献９】特開平6−65210号公報
【特許文献１０】国際公開第2006/022374号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2006/022375号パンフレット
【特許文献１２】特開2000−1431号公報
【特許文献１３】米国特許公報第4539328号明細書
【非特許文献１】Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2001年, 第11巻, p.879-882
【非特許文献２】Pharmazie, 1999年, 第54巻, p.178-183
【非特許文献３】Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003年, 第13巻, p.2231-2234
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用に基づく、安全性の高い新規な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、カルボキシル基が置換したヘテロアリール基と、フェニル基等の芳香環基がベンゼン環上にパラ位で置換し、さらに当該ベンゼン環にシアノ基を有することを特徴とする、下記一般式で示されるトリアリールカルボン酸誘導体が、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見出し、良好な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。
本発明化合物は、３つの芳香環が直結する基本構造を有する点で、従来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤（特許文献１〜１１、非特許文献１）、及び尿酸排泄剤（特許文献１２）とは構造が異なる。また、本発明化合物は、中央のベンゼン環にシアノ基を必要とする点で、特許文献１３及び非特許文献２〜３記載の化合物とは構造的特徴が異なる上、薬理作用が全く異なる。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される新規なトリアリールカルボン酸誘導体に関する。【０００９】
【化３】
2007043457.tif 000004
（式中の記号は以下の意味を有する。
A：アリール又はヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、同一又は互いに異なって、下記G群より選択される1乃至３の基で置換されていてもよい、
G群：ハロゲン、-CN、-NO2、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-R1、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-CO-R1、-O-ベンジル、-O-フェニル、-NR2R3、-NH-CO-R1、-CO2-R1、-CO-R1、-CO-NR2R3、-CO-フェニル、-S-R1、-SO2-低級アルキル、-SO2-フェニル、-NH-SO2-ナフタレン-NR2R3、フェニル、シクロアルキル及び-低級アルキレン-O-R1、
R1：H又は低級アルキル、
R2及びR3：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、ここで、R2及びR3は一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよい、及び、
B：単環式ヘテロアリール、ここで、当該単環式ヘテロアリールは、低級アルキル、-OH、及びハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよい。以下同様。）【００１０】
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるトリアリールカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、キサンチンオキシダーゼの阻害剤である前記医薬組成物であり、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、キサンチンオキシダーゼの阻害剤、或いは高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤製造のための一般式（Ｉ）で示されるトリアリールカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の使用であり、一般式（Ｉ）で示されるトリアリールカルボン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する。さらに、本発明化合物は、非核酸構造を有しており、従来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤にないトリアリール構造を有する。本発明化合物は、ピリミジン代謝経路阻害に基づく副作用を回避できることから、アロプリノール等の既存のキサンチンオキシダーゼ阻害剤と比較しても優れたプロフィールを有するという利点がある。特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明について詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６（以後、C1-6と略す）の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」はC1-6アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル基等の分枝状のアルキルである。C1-4アルキルがより好ましく、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチル基が特に好ましい。「低級アルキレン」はC1-6アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びプロピレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンである。C1-4アルキレンがより好ましい。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。好ましくはFである。「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、好ましくは１個以上のFで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくは、トリフルオロメチル基である。【００１３】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びアダマンチル基、特に好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基である。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、フェニル基が単環式含酸素飽和ヘテロ環または単環式シクロアルキル環と縮合した２環基を包含する。好ましくは、フェニル、ナフチル、及び単環式含酸素飽和ヘテロ環と縮合したフェニル基であり、より好ましくは、フェニル、ナフチル及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル基、さらに好ましくはフェニル基である。
「ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜６員単環式芳香環基（単環式ヘテロアリール）、並びに単環式ヘテロアリール同士又はベンゼン環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環又は三環式ヘテロアリールの総称である。単環式ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリル基、より好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロール-3-イル、ピラゾール-4-イル基が挙げられる。二環式ヘテロアリールとして好ましくは、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル及びフタラジニル基、より好ましくは、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル及びインダゾリル基が挙げられる。三環式ヘテロアリールとして好ましくはカルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル及びジベンゾ[b,d]チエニル基が挙げられる。【００１４】
前記「ヘテロアリール」において、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。
環基Aにおける単環式ヘテロアリールとして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピラゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリル、フルオレニル、ナフタレニル、キノキサリニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、及びジベンゾ[b,d]チエニル基、より好ましくは、チエニル、ピリジル、フリル、ベンゾチエニル、及びベンゾフリルが挙げられる。
環基Bにおける単環式ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリル基、より好ましくは、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリル基が挙げられる。なお、上記の「環基Bにおける単環式ヘテロアリール」は、便宜上一価基の命名法で記載しているが、当該環基はベンゼン環及びカルボキシル基と結合する二価基である。
「単環式含酸素飽和ヘテロ環」としては、１又は２つのO原子を含む５〜７員飽和の単環式へテロ環であり、好ましくは、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン及び1,4-ジオキセピン環である。
「単環式含窒素飽和ヘテロ環」としては、１つのＮ原子を含み、更にN、S及びOからなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい５〜８員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環を示す。好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン環である。特に好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、及びモルホリン環である。
前記「単環式含窒素飽和ヘテロ環」において、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。【００１５】
前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい態様としては、以下に示される化合物及びその塩である。
１）Aが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルから選択され、G群に示される基で置換されていてもよい環基である化合物。
２）より好ましくは、Aが、G群に示される基で置換されていてもよいフェニルである化合物。
３）より好ましくは、環基Bに結合するベンゼン環及びカルボキシル基が、互いに隣接する位置以外で環基Bと結合する化合物。
４）より好ましくは、Bが、下記式で示される二価基である前記１）記載の化合物。
【化４】
2007043457.tif 000005
（式中の記号は以下の意味を有する：
X：CH又はN、
Y：O、S又はNRd、
Ra、Rb及びRc：H又はメチル、及び、
Rd：H又はメチル。以下同様。）
５）より好ましくは、Bが、ピリジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール及びピラゾール環から選択される環基である前記４）記載の化合物。
G群に示される置換基において、好ましくは、ハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-R1、-O-ハロゲノ低級アルキル、-S-R1、-NR2R3、-CO2-R1、及び-低級アルキレン-O-R1である。
RaからRcに示される置換基において、好ましくはH及びメチルである。
特に好ましい化合物としては、下記群より選ばれる少なくとも一種の化合物である。
2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、2-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、2-(4'-クロロ-2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、5-(2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸、2-(2-シアノ-4'-メチルビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-[2-シアノ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イル]-4メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-3'-メチルビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、1-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-(2-シアノ-4'-メチルビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、3-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソチアゾール-5-カルボン酸、3-(4'-tert-ブチル-2-シアノビフェニル-4-イル)イソチアゾール-5-カルボン酸、及び3-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸【００１６】
また、本発明化合物には、置換基の種類によっては互変異性体及び光学異性体などが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包含する。
更に、本発明には、一般式（Ｉ）で表される化合物に関する「製薬学的に許容されるプロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、加溶媒分解により又は生理学的条件下でCO2H、NH2、OH等の基へ変換されることにより、本発明化合物（Ｉ）を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００１７】
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明化合物（Ｉ）及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。【００１８】
（製造法）
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）或いはその塩のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、アシル化等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。【００１９】
第１製法
【化５】
2007043457.tif 000006
（式中、Q1は-B(OH)2又は-B(OR4)OR5、L1は脱離基を示す。ここで、R4及びR5は同一又は互いに異なって低級アルキル、又は、R4及びR5が一体となって低級アルキレンを示す。以下同様。）  本製法は、化合物（１）と化合物（２）とをカップリングさせることにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
L1で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。本反応は、化合物（１）と（２）を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.5時間〜5日間反応させることによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、本反応の加熱にはマイクロ波の照射を利用することが好ましい場合がある。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が好ましい。また、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができるが、この場合、非プロトン性溶媒中で反応を行うことが好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。  【００２０】
第２製法
【化６】
2007043457.tif 000007
（式中、Q2は前記Q1と、L2は前記L1と同様の基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（３）と化合物（４）とをカップリングさせることにより、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反応は、前記第１製法に記載の条件が適用できる。【００２１】
第３製法
【化７】
2007043457.tif 000008
（式中、A1は、前記式（Ｉ）中のAで示される環基のうち、環構成原子として窒素原子を有し、当該窒素原子においてベンゼン環と結合する単環乃至三環式ヘテロアリール基を示す。）
本製法は、化合物（５）と化合物（２）とを置換反応に付し、本発明化合物（Ｉa）を製造する方法である。
本反応は化合物（５）と化合物（２）を等量或いは化合物（５）を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常0.1時間〜5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば前記のような、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、NMP、DMSO、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、塩基又は相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム、18-クラウン-6 等が挙げられる。【００２２】
なお、第１製法、第２製法及び第３製法記載の反応において、予めCO2H基を保護基で保護しておき、目的の反応後に当該保護基を除去することが好ましい。このような保護基の選択、並びに保護及び除去の条件としては、前出の「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」記載の方法を参考にすることができる。【００２３】
その他の製法
種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによっても製造することができる。例えば、前記製法により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。
（１）アミド化及びエステル化
本発明化合物（Ｉ）中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）（丸善）等に記載の方法を参考に実施できる。
（２）酸化
本発明化合物（Ｉ）中、スルホニル基またはスルフェニル基を有する化合物は、スルフィド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」23巻（1991年）（丸善）等に記載の方法で行なうことができる。
（３）アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキル化反応に付すことにより製造できる。反応は第３製法と同様の条件で行えばよい。【００２４】
原料化合物の製造法
【化８】
2007043457.tif 000009
（式中、L3はメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を、Halはハロゲンを示す。以下同様。）
原料化合物（２ａ）は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、ホウ素化は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483(1995)」、「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995)」に記載の方法に従って行うことができる。加水分解は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」に記載の方法に従って行うことができる。カップリング反応は、前記第１製法に記載した条件で反応を行えばよい。スルホニルエステル化は、常法を用いて実施することができる。上記反応経路において、化合物（６）のフェノール性水酸基及び化合物（４）のカルボキシル基は、保護基で保護しておくことが好ましい。このような保護基及び保護、脱保護の条件としては、前出の「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」記載の方法を参考にすることができる。【００２５】
【化９】
2007043457.tif 000010
（式中L4はF又はClを、Hal1はBr又はIを示す。以下同様。）
原料化合物（２ｂ）は、上記の反応経路により製造することができる。ここで、ホウ素化及び加水分解は原料化合物（７）及び(８)の製造法と同様の条件が、また、カップリング反応は前記第１製法と同様の条件が適用できる。【００２６】
【化１０】
2007043457.tif 000011
（式中L5はI又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を、Hal2はBr又はClを示す。以下同様。）
原料化合物（３ａ）及び（３ｂ）は、上記の反応経路により製造することができる。上記反応経路中、カップリング反応は前記第１製法と同様の条件が、また、ホウ素化及び加水分解は原料化合物（７）及び(８)の製造法と同様の条件が、適用できる。【００２７】
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離することができる。【００２８】
（試験方法）
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
１．キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調整
試験化合物をDMSO（ナカライ社製）に10 mMの濃度になるように溶解した後、使用時に目的の濃度に調整して用いた。
（２）測定方法
本発明化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法（Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992）を一部改変して実施した。すなわち、キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、シグマ社製）を50 mMリン酸緩衝液を用いて0.03 units/mlに調整し、96穴プレートに50μl/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈した各試験化合物を2μl/穴ずつ添加し室温で20分間処理した。プテリン（シグマ社製）を最終濃度5μMになるように50μl/穴ずつ加え、室温で10分間反応させた。励起345 nm、発光 390 nm（キサンチンオキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリーダーサファイア（テカン社製）を用いて測定した。
キサンチンオキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれぞれ0%抑制、100%抑制とし、50%抑制する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。
本発明化合物は良好なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有していた。例えば、実施例９４の化合物は0.5nMのIC50値を、実施例１２９の化合物は0.9nMのIC50値を、実施例１４０の化合物は1.4nMのIC50値を各々示した。また、実施例１〜５、７〜９、１２〜１４、１７、１９、２１、２９、３５〜４１、４３、４６、４９、５８、６３、６８、８２、８４、１０２、１０５、１０７、１２３〜１２８、１３６〜１３８、１４６、１５２及び１５３の化合物はいずれも10nM以下のIC50値を示した。
以上の試験より、本発明化合物が強力なキサンチンオキシダーゼの阻害活性を有することが確認された。【００２９】
２．血清尿酸低下作用（正常マウス）
ICRマウスに0.5％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用いて強制経口投与した。投与2時間後、6時間後、化合物によっては更に24時間後、腹大動脈より採血した後、血清を分離した。血清尿酸は尿酸測定キット（尿酸C−テストワコー：和光純薬）を用いて、ウリカーゼ法により吸光度計（SPECTRA MAX 190, Molecular device 社製）にて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率(%)
=（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）x 100/対照動物の尿酸値
本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例えば、実施例１及び１２の化合物は1mg/kgの経口投与2時間後、７０%以上の尿酸低下率を示した。また、本発明化合物は作用の持続性が高く、例えば、実施例１２及び１３の化合物は投与24時間後の尿酸低下率が50%以上残存していた。
以上の結果より、本発明化合物は強力かつ持続的な血清尿酸低下作用を有することが明らかとなった。【００３０】
３．血清尿酸低下作用（ラット  オキソン酸誘発高尿酸モデル）
（A）本発明化合物の血清中尿酸低下能を評価するために、オキソン酸誘発高尿酸モデルを用いて実験をおこなった。
雄性Wistar rat５−６週齢に0.5％メチルセルロース液（ノーマル群、コンロトール群）または0.5％メチルセルロース液に懸濁した各化合物（化合物投与群）を経口投与後、採血時間の１時間前に生理的食塩水（ノーマル群）または生理的食塩水に懸濁したオキソン酸カリウム 250mg/kg（コントロール群、化合物投与群）を皮下投与した。化合物またはメチルセルロース液投与2時間後または18時間後に採血を行った。得られた血液から血清を分離し、リンタングステン酸法（Am. J. Clin. Pathol, 28, 152-, 1957）により血清中尿酸の濃度を測定した。
本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例えば、実施例１３６の化合物のED50値（１００％抑制をノーマル群の血清中尿酸値、0%抑制をコントロール群の血清中尿酸値とした）は、経口投与２時間後の評価で0.2 mg/kgであった。また、実施例１、６８、１２３、１２４、１２７、１３７、１４０及び１４６の各化合物も、いずれも経口投与２時間後の評価で1 mg/kg 未満のED50値を示した。また、本発明化合物は、経口投与１８時間後の評価でも強力な活性を示した。【００３１】
（B）さらに、上記試験（A）の変法である以下の試験法によっても、本発明化合物の優れた尿酸値低下作用を確認できる。
CE-2（日本クレア）に2.5％の割合でオキソン酸カリウム(東京化成)を配合した餌をWistar ratに与える事により、慢性高尿酸モデルを作製した（Metabolism. 1994 Jan;43(1):123-8. より参照）。0.5％メチルセルロースに懸濁した試験化合物又は0.5%メチルセルロース液（対照群）を1日1回経口投与し、3日目の投与後に経時的な採血を行った。採取した血液からリンタングステン酸法により血清尿酸値を算出した。本試験により本発明化合物の優れた血清尿酸値低下作用が確認された。
上記の試験法（B）において、各採血時の1時間前に1mg/kg/10mlのイソプロテレノールを腹腔内投与することにより、採血時の血清尿酸値を尿酸の飽和濃度(7mg/dl)以上に上昇させることができる。本モデルにおいても本発明化合物の優れた血清尿酸値低下作用が確認された。
以上のように、本発明化合物の強力かつ持続的な血清尿酸低下作用が、病態モデルでも示された。
さらに、本発明化合物の炎症性腸疾患への有効性を以下に示す試験法により評価することができる。【００３２】
４．酢酸誘発腸炎抑制作用
2日間絶食させたWistar ratの直腸内に4%酢酸を1 ml投与した。また、酢酸の代わりに生理食塩水を1 ml投与した群を正常群として別途準備した。その後、4%酢酸投与群には0.5％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物(化合物投与群)または0.5%メチルセルロース液（対照群）を、正常群には0.5%メチルセルロース液を1日1回4日間経口投与した。大腸の肛門側から2-7cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、組織重量を測定した。試験化合物の組織重量上昇抑制率は以下の方法により算出した。
組織重量上昇抑制率（％）＝１００−{（化合物投与群の組織重量−正常群の組織重量）／（対照群の組織重量−正常群の組織重量）x１００}
本発明化合物は有意な組織重量抑制率を示した。本結果より、本発明化合物の炎症性腸疾患への有効性が確認された。【００３３】
５．糖尿病性網膜症モデル
本発明化合物の糖尿病性網膜症への有効性は、Eueopean Journal of Pharmacology 458 (2003)283-289（ただし実験に用いる動物は雄性Wistar rat 10週齢）記載の方法により評価することができる。【００３４】
以上述べたように、本発明化合物は強力なキサンチンオキシダーゼ阻害を有し、動物実験においても優れた病態改善作用を示すことが判明した。また、本発明化合物は、代謝安定性が高く、持続的な血清尿酸低下作用を有することから、従来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤と比較して良好な特性を有している。したがって、本発明化合物は、例えば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障害、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、臓器移植時もしくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管障害、特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として期待できる。
さらに、本発明化合物は非核酸構造を有しており、ピリミジン代謝経路阻害に基づく副作用が回避できることから、安全な薬剤として有望である。【００３５】
本発明化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈内投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。【００３６】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。【００３７】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及びエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
【実施例】
【００３８】
以下、本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。また原料化合物の製法を参考例として記載する。なお、本発明化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、或いは公知の製法によっても製造しうる。
また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex：実施例番号、REx：参考例番号、Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M+H)+、FN：FAB-MS(M-H)-、ES：ESI-MS(M+H)+、EI：EI-MS(M)+、AP：API-ES-MS(M+H)+、APN：API-ES-MS(M-H)-、[上記の質量分析測定値の後に(Na)と記載した化合物は、Na塩もしくはNa付加物として観測されたものを、また、(G-2W) と記載したものは、グリセリン付加物二脱水物として観測されたものであることを示す]、NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMRC：CDCl3中の1H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、Anal：元素分析、Calc. ：計算値、Found：実測値、H：後記の条件にて測定したHPLCでの保持時間（分）、[HPLC条件；カラム：Wakosil-II 5C18AR 5μm 2.0x30 mm、検出波長：254 nm、測定温度：35.0℃、溶媒：5 mM トリフルオロ酢酸水溶液/MeOH=9/1で開始、4分間で比率を0/10まで変更、以後0/10で0.5分溶出、流速1.2 ml/min]）、Str：構造式、Syn：製造法（数字は製造方法を参照した実施例番号を示す）、Sal：塩（記載のない化合物はフリー体を示す。なお、0.3HClと記載した化合物は、１塩酸塩とフリー体の混合物[モル比が0.3：0.7]であることを意味する。）、Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、nBu：n-ブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cHex：シクロヘキシル、Bn：ベンジル、Ph：フェニル、3Py：3-ピリジル、4Py：4-ピリジル、2Thie：2-チエニル、3Thie：3-チエニル、2Fur：2-フリル、3Fur：3-フリル、1Naph：1-ナフチル、2Naph：2-ナフチル、Ac：アセチル及びTf：トリフルオロメタンスルホニル。なお、置換基を有するフェニル基は、表中、「置換位置を表す数字−置換基の略記−Ph」の形式で記載した。また、置換基の略記の前に示した「di」は、当該置換基を2個有することを示す。例えば、4-MeO-3,5-diMe-Ph-は、4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル基を示す。
後記表中の製造法に関するカラム「Syn」において、造塩工程、すなわち塩形態が異なるが同種の反応により製造した化合物については同一の実施例番号を付した。フリー体と塩の間の相互変換は当業者の技術常識である。【００３９】
参考例１
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル、臭化ベンジル及び炭酸カリウムをDMF中、室温で反応させることにより、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモベンゾニトリルを得た。 EI: 287,289【００４０】
参考例２
2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモベンゾニトリル及びホウ酸トリイソプロピルをTHF及びトルエンの混合溶媒に溶解し、−78℃ で溶液にn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液を滴下した。室温に昇温後反応混合物に1M塩酸を加え、撹拌することにより、[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]ホウ酸を得た。ES: 254【００４１】
参考例３
[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]ホウ酸及び2-クロロイソニコチン酸メチルをトルエンと 2 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下、この混合物をアルゴン雰囲気下、100℃ で加熱撹拌することにより、2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]イソニコチン酸メチルを得た。F: 345【００４２】
参考例４
2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]イソニコチン酸メチルとペンタメチルベンゼンを、トリフルオロ酢酸中、加熱還流することにより、2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルを得た。F：255【００４３】
参考例５
4-(ベンジルオキシ)イソフタロニトリルとチオアセトアミドのDMF溶液に 4M HCl - 1,4-ジオキサン溶液を加え、60℃ にて撹拌することにより、4-(ベンジルオキシ)-3-シアノベンゼンカルボチオアミドを得た。AP: 291(Na)【００４４】
参考例６
4-(ベンジルオキシ)-3-シアノベンゼンカルボチオアミドと2-クロロアセト酢酸エチルをエタノール中、75℃ にて撹拌することにより、2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 401(Na)【００４５】
参考例７
4-(ベンジルオキシ)-3-シアノベンゼンカルボチオアミドと2-クロロ-3-オキソプロピオン酸メチルをモレキュラーシーブス4A存在下、1-ブタノール中で加熱還流することにより、2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]- 1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチルを得た。AP: 373(Na)【００４６】
参考例８
2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルをTHFとエタノールの混合溶液に懸濁し、パラジウム-炭素を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で攪拌することにより、2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。APN: 287【００４７】
参考例９
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルとトリフルオロメタンスルホン酸無水物をDIPEA存在下、ジクロロメタン中、０℃ で反応させることにより、2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチルを得た。F: 387【００４８】
参考例１０
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ホウ酸と2-クロロイソニコチン酸メチルの1,2-ジメトキシエタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、混合物をアルゴン雰囲気下加熱還流することにより、2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチルを得た。F: 257【００４９】
参考例１１
5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル 、3-ピリジルホウ酸 を 2M炭酸ナトリウム水溶液とトルエンの混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、混合物をアルゴン雰囲気下100℃ で3日間加熱撹拌することにより、5-ブロモ-2-ピリジン-3-イルベンゾニトリルを得た。EI: 258, 260【００５０】
参考例１２
2-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）イソニコチン酸メチルとアジ化ナトリウムをDMFの溶液に溶解し、50℃ で4時間撹拌することにより、2-（4-アジド-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチルを得た。NMRC:7.38(1H, d), 7.84(1H, dd), 8.46(1H, d)【００５１】
参考例１３
5-ホルミル-2-メトキシベンゾニトリル、酢酸ナトリウム及びヒドロキシアミンをエタノールに溶解し、80℃ で6時間撹拌することにより、5-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンゾニトリルを得た。APN: 175【００５２】
参考例１４
5-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンゾニトリル、4M 塩酸、オキソン（登録商標）をDMFの溶液に溶解し、室温で12時間攪拌することにより、3−シアノ-N-ヒドロキシー4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを得た。NMRC: 7.01 (1H, d), 8.03 (1H, dd), 8.07 (1H, d)【００５３】
参考例１５
3−シアノ-N-ヒドロキシー4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド、プロピオル酸エチル、トリエチルアミンをTHFの溶液に溶解し、40℃ で攪拌することにより、3-（3-シアノ-4-メトキシフェニル）-5-イソオキサゾールカルボン酸エチルを得た。AP: 295【００５４】
参考例１６
3-（3-シアノ-4-メトキシフェニル）-5-イソオキサゾールカルボン酸エチルとトリブロモボランをジクロロメタンの溶液に溶解し、氷冷下2時間攪拌した。さらに、混合物を40℃ で30分攪拌することにより、3-（3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル）-5-イソオキサゾールカルボン酸エチルを得た。APN: 257【００５５】
参考例１７
2-（4-アジド-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチルのメタノール溶液にパラジウム-炭素を加え、混合物を水素ガス存在下、室温で5時間攪拌し、2-（4-アミノ-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチルを得た。AP: 254【００５６】
参考例１８
5−(シアノメチル)−2−メトキシベンゾニトリルのエタノール溶液に、20％ナトリウムエトキシド、亜硝酸イソアミルを加え溶解した。その溶液にイソプロピルアルコールを加えた後、生じた沈殿を濾取した。得られた固体と4−メチルベンゼンスルホニルクロライドをエタノールに溶解し、溶液を5時間還流することで5−[シアノ({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)メチル]−２−メトキシベンゾニトリルを得た。AP: 378【００５７】
参考例１９
5−[シアノ({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)メチル]−２−メトキシベンゾニトリルのエタノール溶液に、スルファニル酢酸エチル、トリエチルアミンを溶解し、氷冷下５時間攪拌することで4-アミノ-3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 378【００５８】
参考例２０
4-アミノ-3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン溶液に３−メチルブチルナイトレートを溶解し、５時間加熱還流することで3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 311【００５９】
参考例２１
3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール−5−カルボン酸エチルのジクロロメタン溶液に氷冷下、三臭化ホウ素を加え、1時間攪拌した後、４０度で３時間攪拌することで3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 297
参考例２２〜３５
参考例２の方法と同様にして参考例２２の化合物を、参考例３の方法と同様にして参考例２３の化合物を、参考例４の方法と同様にして参考例２４の化合物を、参考例６の方法と同様にして参考例２５の化合物を、参考例８の方法と同様にして参考例２６〜２７の化合物を、参考例９の方法と同様にして参考例２８〜３５の化合物を、各々対応する原料を使用して製造した。なお、参考例３２及び３４の原料としてそれぞれ特許文献7及び８に記載されているフェノール化合物を用いた。参考例２２〜３５の化合物の構造及び物理化学的データを後記表１に示す。【００６０】
実施例１
（１）2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチル 966 mg 、フェニルボロン酸 610 mg及び炭酸カリウム 518 mgのトルエン25 ml 懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 87 mg を加え、アルゴン雰囲気下、100℃ で2時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=95:5-70:30）で精製することにより、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸メチル 758 mg を得た。
（２）この化合物 758 mg をメタノール 10 ml とTHF 10 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液7.2 ml を加え、60℃ にて 13 時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶液より再結晶し、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸 472 mg を得た。
（３）この化合物414 mgをエタノール15 mlに溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1.5 ml 加え、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸  ナトリウム 430 mg を得た。【００６１】
実施例２
（１）2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチル 212 mg とピラゾール 68 mg をDMSO 4 ml に溶解し、カリウム  tert-ブトキシド 102 mg を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=67 : 33）で精製することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]イソニコチン酸メチル251 mg を得た。
（２）この化合物 236 mg をメタノール 10 ml とTHF 5 ml の混合液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1.16 ml 加え、80℃ にて 40分加熱した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し、有機溶媒を減圧留去した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を得た。水層を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をエタノールと水の混合溶液より再結晶することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]イソニコチン酸 103 mg を得た。
（３）この化合物 92 mg をエタノールに溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.317 ml 加え、室温で15分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]イソニコチン酸  ナトリウム 93 mg を得た。【００６２】
実施例３
（１）[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]ホウ酸と2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチルを用いて実施例１（１）と同様にして得られた2-[4’-(ベンジルオキシ)-2,3’-ジシアノビフェニル-4-イル]イソニコチン酸メチル1.32 gを、THF50 mlとメタノール50 mlの混合溶液に溶解し、パラジウム炭素0.5 gを加え、水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、2-(2,3’-ジシアノ-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸メチル0.5gを得た。
（２）この化合物230 mgをDMFに溶解し、ヨードメタン50 μLおよび炭酸カリウム108 mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣にクロロホルムを加え、析出した結晶をろ取し、クロロホルムで洗浄することにより、2-(2,3’-ジシアノ-4’-メトキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸メチル73 mgを得た。
（３）この化合物73 mgをメタノール2 mlとTHF 2 mlの混合溶液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を220 μl加え、60℃にて２時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去し、残渣に水を加え、1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールと水の混合溶液で洗浄することにより、2-(2,3’-ジシアノ-4’-メトキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸 64 mg を得た。【００６３】
実施例４
（１）2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチル 386 mg と1-(トリイソプロピルシリル)ピロール-3-ボロン酸 534 mgのトルエン10 ml 溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 58 mg 及び炭酸カリウム 208 mgを加え、窒素雰囲気下、マイクロ波照射を行い、130℃ で 1時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=95:5-70:30）で精製することにより、2-{3-シアノ-4-[1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イル]フェニル}イソニコチン酸メチル24 mg を得た。
（２）この化合物24 mgをTHF 1 mlに溶解し、1M テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF溶液63 μLを加え、室温にて15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90:10-70:30）で精製することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル]イソニコチン酸メチル6 mgを得た。
（３）この化合物6 mgをメタノール0.5 mlとTHF 0.5 mlの混合溶液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を22 μl加え、60℃にて２時間加熱した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下除去し、残渣に水を加え、1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールと水の混合溶液で洗浄することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル]イソニコチン酸1.5 mgを得た。【００６４】
実施例５
（１）2-（4-アミノ-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチル131mg、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン67μlを酢酸溶液1.3mlに溶解させ、100℃で4時間加熱攪拌した。その溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層の溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1-1：1）で精製することにより、2-[3-シアノ-4-（1H-ピロール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸メチル100mgを得た。
（２）2-[3-シアノ-4-（1H-ピロール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸メチル100mgをメタノール2mlとTHF 3mlの混合溶液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液66μlを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、1M塩酸66μlで中和し、2-プロパノールとクロロホルム（1：4）の混合溶液で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層の溶媒を減圧留去後、得られた残渣を2-プロパノールとクロロホルム（1：4）の混合溶液を用いて再結晶を行うことにより、2-[3-シアノ-4-（1H-ピロール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸95mgを得た。【００６５】
実施例６
（１）2-（4-アジド-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチル200mg、エチニルベンゼン54μl、1M L(+)-アスコルビン酸ナトリウム水溶液72μl及び硫酸銅2mgを水1.4mlと2-プロパノール1.4mlの混合溶液に加え、一晩室温で激しく攪拌した。この反応混合物を水5mlで希釈し、生じた沈殿を濾取し、氷冷水で洗浄後、減圧乾燥することにより、2-[3-シアノ-4-（4-フェニル-１H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸メチル12mgを得た。
（２）2-[3-シアノ-4-（4-フェニル-１H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸メチル12mgを、メタノール234μlとTHF351μlの混合溶液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液61μlを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、1M塩酸61μlで中和し、2-プロパノールとクロロホルム（1：4）の混合溶液で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層の溶媒を減圧除去後、得られた残渣を2-プロパノールとクロロホルム（1：4）の混合溶液を用いて再結晶を行うことにより、2-[3-シアノ-4-（4-フェニル-１H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸4mgを得た。【００６６】
実施例７
（１）3-アミノベンゼンボロン酸一水和物15mgに5-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル20mg、炭酸カリウム10mgのトルエン0.5ml懸濁液を加えアルゴン雰囲気下テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム8mgを加えた。混合物を100℃にて一晩撹拌後、室温まで放冷しセライト濾過した後に溶媒を減圧留去することにより、5-(3’-アミノ-2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。
（２）5-(3’-アミノ-2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルのメタノール0.25ml、テトラヒドロフラン0.25ml溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液0.2mlを加え、60℃にて一晩撹拌した。反応液に1M 塩酸を加え酸性とした後に、溶媒を減圧留去した。残渣をHPLC（カラム：サンファイア[SunFire]（登録商標））C18  5μm  19mmｘ100mm、溶媒：MeOH/0.1% ギ酸水溶液=10/90で1分間溶出、8分間で比率を95/5まで変更、以後95/5で3分溶出、流速：25 mL/min）にて分取精製を行うことにより、5-(3’-アミノ-2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸 2.5mgを得た。【００６７】
実施例８
3-アミノベンゼンボロン酸一水和物の代わりに{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェニル}ボロン酸 25mgを用いて実施例７と同様に反応を行い、5-{4'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-シアノ-3'-フルオロビフェニル-4-イル}チオフェン-2-カルボン酸を得た。この化合物をジクロロメタン0.5mlとトリフルオロ酢酸0.5mlの混合溶媒に溶解し室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、実施例７の精製処理と同様に分取精製を行うことにより、5-(4'-アミノ-2-シアノ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸 9.2mgを得た。【００６８】
実施例９
（１）(3-シアノ-4-ピリジン-3-イルフェニル)ボロン酸 450 mg 、2-クロロイソニコチン酸メチル 412 mgのトルエン15 ml 溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液 6 ml及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム 70 mg を加え、アルゴン雰囲気下、100℃ で 2時間加熱した。エタノール 3mlを加え、さらに100℃ で 1時間加熱した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=99:1-93:7）で精製後、 2-(3-シアノ-4-ピリジン-3-イルフェニル)イソニコチン酸エチル 127 mg を得た。F: 330
（２）この化合物 100 mg をメタノール 10 ml とTHF 3 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml 加え、60℃ にて 1.5 時間加熱した。室温に冷却後、1 M 塩酸を用い反応混合物の液性をpH=3〜4にし、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶液で洗浄し、2-(3-シアノ-4-ピリジン-3-イルフェニル)イソニコチン酸0.3塩酸塩  54 mgを得た。【００６９】
実施例１０〜１５３
実施例１乃至８の方法と同様にして後記表２乃至１１に示す実施例１０〜１５３の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例１〜１５３の化合物の構造及び物理化学的データを表２乃至１１に示す。
また、表１２乃至１３に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。【００７０】
【表１】
2007043457.tif 000012
【００７１】
【表２】
2007043457.tif 000013
【００７２】
【表３】
2007043457.tif 000014
【００７３】
【表４】
2007043457.tif 000015
【００７４】
【表５】
2007043457.tif 000016
【００７５】
【表６】
2007043457.tif 000017
【００７６】
【表７】
2007043457.tif 000018
【００７７】
【表８】
2007043457.tif 000019
【００７８】
【表９】
2007043457.tif 000020
【００７９】
【表１０】
2007043457.tif 000021
【００８０】
【表１１】
2007043457.tif 000022
【００８１】
【表１２】
2007043457.tif 000023
【００８２】
【表１３】
2007043457.tif 000024
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有することから、特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として有用である。
【国際調査報告】
2007043457.tif 000027
2007043457.tif 000028
2007043457.tif 000029
2007043457.tif 000030
2007043457.tif 000031
2007043457.tif 000032
2007043457.tif 000033