【事件の表示】
　上記当事者間の特許第５７６６１２４号発明「炎症性疾患および自己免疫疾患の処置の組成物および方法」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
　審判費用は、請求人の負担とする。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本件特許第５７６６１２４号の請求項１〜１９に係る特許についての出願は、平成２２年１月２０日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００９年１月２１日　米国）を国際出願日とする出願であって、平成２７年６月２６日にその特許権の設定登録がされ、その後、特許異議の申立てにおいて訂正請求（平成２８年７月２７日付け）がなされ、平成２８年１１月７日付けで訂正を認め、特許を維持する旨の特許異議の決定がなされ、同異議の決定は確定した。
　そして、請求人エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフトは、平成２９年１２月２０日付け（平成２９年１２月２２日受付）審判請求書によって、上記請求項１〜１９に係る発明の特許を無効にすることについて、本件特許無効審判を請求した。 
　
　以後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 
  
平成３０年　５月１４日付け　　審判事件答弁書（被請求人）
　　同年　７月　４日付け　　審理事項通知書（請求人、日付は起案日）
　　同年　７月　４日付け　　審理事項通知書（被請求人、日付は起案日）
　　同年　８月２３日付け　　上申書（請求人）
　　同年　８月２３日付け　　口頭審理陳述要領書（１）（被請求人）
　　同年　９月　６日付け　　口頭審理陳述要領書（１）（請求人）
　　同年　９月２０日付け　　口頭審理陳述要領書（２）（被請求人）
　　同年　１０月　４日付け　　口頭審理 
　　同年　１０月１１日付け　　上申書（請求人） 
　　同年　１１月　１日付け　　上申書（被請求人） 
  
第２　本件発明 
　本件特許の請求項１〜１９に係る発明は、本件特許の特許請求の範囲の請求項１〜１９に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。 
  
　なお、以下、本件特許の請求項１〜１９に係る発明を、それぞれ、「本件発明１」〜「本件発明１９」という。また、本件発明１〜１９をまとめて「本件発明」ということがある。 
  
「【特許請求の範囲】 
【請求項１】 
　被験体において炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための組成物であって、該組成物は、ＩＬ−２改変体を含み、該ＩＬ−２改変体は、 
 （ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含み、 
 （ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し、 
 （ｃ）配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しており、および 
 （ｄ）（ｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有するか、または、（ｉｖ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有し、 
 　該炎症性疾患、障害または状態は、自己免疫疾患、器官移植片拒絶、または、移植片対宿主病である、組成物。 
【請求項２】 
 前記炎症性疾患、障害または状態は、喘息、糖尿病、関節炎、アレルギー、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。 
【請求項３】 
 前記ＩＬ−２改変体は、配列番号１に少なくとも９５％同一のアミノ酸の配列を含む、請求項１に記載の組成物。 
【請求項４】 
 前記ＩＬ−２改変体は、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有する、請求項１に記載の組成物。 
【請求項５】 
 前記ＩＬ−２改変体は、インビトロにおいて、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長または生存を促進する、請求項１に記載の組成物。 
【請求項６】 
 前記ＩＬ−２改変体は、アミノ酸３０、アミノ酸３１、アミノ酸３５、アミノ酸６９、およびアミノ酸７４からなる群より選択される位置に、配列番号１において記載されるポリペプチド配列において変異を含む、請求項１に記載の組成物。 
【請求項７】 
 前記３０位の変異は、Ｎ３０Ｓである、請求項６に記載の組成物。 
【請求項８】 
 前記３１位の変異は、Ｙ３１Ｈである、請求項６に記載の組成物。 
【請求項９】 
 前記３５位の変異は、Ｋ３５Ｒである、請求項６に記載の組成物。 
【請求項１０】 
 前記６９位の変異は、Ｖ６９Ａである、請求項６に記載の組成物。 
【請求項１１】 
 前記７４位の変異は、Ｑ７４Ｐである、請求項６に記載の組成物。 
【請求項１２】 
 前記ＩＬ−２改変体は、機能的ＩＬ−２受容体複合体を含むエクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘発するが、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が、配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して低下している、請求項１に記載の組成物。 
【請求項１３】 
 前記ＩＬ−２改変体は、配列番号１において記載されるポリペプチド配列の８８位において変異を含む、請求項１２に記載の組成物。 
【請求項１４】 
 前記８８位の変異は、Ｎ８８Ｄである、請求項１３に記載の組成物。 
【請求項１５】 
 前記ＩＬ−２改変体は、インビボにおいて該ＩＬ−２改変体の血清半減期を延長する化学物質またはポリペプチドに結合体化されている、請求項１に記載の組成物。 
【請求項１６】 
 炎症性疾患、障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ−２改変体の使用であって、該ＩＬ−２改変体は、 
 （ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含み、 
 （ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し、 
 （ｃ）配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しており、および 
 （ｄ）（ｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有するか、または、（ｉｖ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有し、 
 該炎症性疾患、障害または状態は、自己免疫疾患、器官移植片拒絶、または、移植片対宿主病である、使用。 
【請求項１７】 
 前記ＩＬ−２改変体は、インビボにおいて該ＩＬ−２改変体の血清半減期を延長する化学物質またはポリペプチドに結合体化されている、請求項１６に記載の使用。 
【請求項１８】 
前記ＩＬ−２改変体は、 
配列番号３に記載のアミノ酸； 
配列番号４に記載のアミノ酸； 
配列番号５に記載のアミノ酸； 
配列番号６に記載のアミノ酸； 
配列番号８に記載のアミノ酸；および 
配列番号９に記載のアミノ酸； 
からなる群より選択されるアミノ酸の配列を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。 
【請求項１９】 
前記ＩＬ−２改変体は、 
配列番号３に記載のアミノ酸； 
配列番号４に記載のアミノ酸； 
配列番号５に記載のアミノ酸； 
配列番号６に記載のアミノ酸； 
配列番号８に記載のアミノ酸；および 
配列番号９に記載のアミノ酸； 
からなる群より選択されるアミノ酸の配列を含む、請求項１６〜１７のいずれかに記載の使用。」
　
第３　当事者の主張及び提出した証拠方法 
１　請求人の主張及び提出した証拠方法 
（１）請求人の主張する無効理由
　請求人は、「特許第５７６６１２４号の特許請求の範囲の請求項１〜１９に記載された発明についての特許を無効とする。審判費用は被請求人の負担とする」との審決を求め、その理由として、以下の無効理由１〜７を主張し、証拠方法として、甲第１〜１１及び１３号証（以下、それぞれ「甲１」等という。）を提出している。 
  
無効理由１（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく新規性欠如）（なお、事実又は周知技術を示す証拠として甲４、；事実を示す証拠として甲５及び本件明細書；周知技術を示す証拠として甲９）
　本件特許の請求項１〜３、５及び１２〜１７に記載の発明は、優先権主張の利益を享受できないものであり、本件特許の請求項１〜３、５及び１２〜１７に記載の発明は、甲１に記載された発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定により特許を受けることができないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。
　
無効理由２（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１、甲１及び甲２、又はこれらと甲３〜９のうちの一ないし複数との組み合わせに基づく進歩性欠如）（なお、周知技術を示す証拠として甲３及び甲９；事実又は周知技術を示す証拠として甲４、甲６及び甲７；事実を示す証拠として甲５及び本件明細書） 
　本件特許の請求項１〜１９に記載の発明は、優先権主張の利益を享受できないものであり、本件特許の請求項１〜１９に記載の発明は、甲１、甲１及び甲２、又はこれらと甲３〜９のうちの一ないし複数との組み合わせに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができた発明であるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。
  
無効理由３（仮に優先権主張の利益を享受できるとした場合の甲１に基づく拡大先願） （なお、周知技術を示す証拠として甲３及び甲９；事実又は周知技術を示す証拠として甲４、甲６及び甲７；事実を示す証拠として甲５及び本件明細書）
　本件特許の請求項１〜３、５及び１２〜１７に記載の発明は、甲１の国際出願日における国際出願の明細書等に記載された発明と同一であり、しかも、本件特許出願の発明者が甲１に係る上記発明をした者と同一ではなく、またこの出願の時において、その出願人が甲１の出願人と同一でもないので、特許法第２９条の２の規定により特許を受けることができないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきである。
　
無効理由４（実施可能要件） 
　本件特許の請求項１〜１７に記載の発明は、当業者が実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されていないため、特許法第３６条第４項１号の規定を満たさないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。
　
無効理由５（サポート要件）
　本件特許の請求項１〜１７に記載の発明は、発明の詳細な説明に記載されたものではないため、特許法第３６条第６項第１号の規定を満たさないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。
　
無効理由６（甲２に基づく新規性欠如）
　本件特許の請求項１〜１７に記載の発明は、甲２に記載された発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定により特許を受けることができないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきである。
　
無効理由７（甲２に基づく進歩性欠如） 
　本件特許の請求項１〜１９に記載の発明は、甲２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができた発明であるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。
  
（２）　証拠方法 
甲１：国際公開第２００９／１３５６１５号
甲２：米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号明細書
甲３：国際公開第９９／０６０１２８号
甲３の２：特表２００２−５１５２４７号公報
甲４：Journal of Autoimmunity, 2008,Vol.31,No.1, p.7-12
甲５：Nature Biotechnology, 2000,Vol.18,p.1197-1202
甲６：The Journal of Immunology,2009,Vol.182,p.2124-2130
甲７：Gut,2009,Vol.58,p.520-529
甲８：国際公開第２００８／００３４７３号
甲８の２：特表２００９−５４２５９２号公報
甲９：特表２００５−５２９１０８号公報
甲１０：J.Immunother.,2009,Vol.32,No.9,p.887-894
甲１１：米国特許仮出願第６１／１４６，１１１号明細書等
甲１３：Blood,2007,Vol.109,No.5,p.2014-2022
　
２　被請求人の主張及び証拠方法
（１）被請求人の主張
　被請求人は、「本件無効審判の請求は成り立たない、審判請求費用は請求人の負担とする」との審決を求め、証拠方法として、乙第１〜３及び５号証（以下、それぞれ「乙１」等という。）を提出している。
　
（２）証拠方法
乙１：本件特許に対する異議事件（異議２０１６−７００１３９）に係る異議の決定
乙２：Immunity,2005,Vol.22,p.329-341
乙３：米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号明細書
乙５：Science,2005,Vol.310,p.1159-1163
　
第４　証拠の記載事項
１　甲号証の記載事項
　請求人が提出した甲１〜８及び１１には、それぞれ以下の事項が記載されている。なお、甲１〜８及び１１は、外国語で記載されているので、日本語による訳文にて表記する。また、下線は合議体が付した。
　
（１）甲１の記載事項
甲１−ア（特許請求の範囲）
「【請求項１】
  
野生型ヒトインターロイキン２（ｈＩＬ−２）のアミノ酸番号に基づいて、第２０位、第８８位および第１２６位のアミノ酸のうち少なくとも１つが置換されているｈＩＬ−２変異タンパク質
自己免疫疾患の治療
のための薬剤を製造するための使用
【請求項２】
  第８８位の置換により、アスパラギンがアルギニンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒ）、グリシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｇ）、またはイソロイシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｉ）ことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
  第２０位の置換により、アスパラギン酸がヒスチジンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｈ）、イソロイシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｉ）、またはチロシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｙ）ことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
  第１２６位の置換により、グルタミンがロイシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｑ１２６Ｌ）ことを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
・・・
【請求項１１】
  
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用におけるｈＩＬ−２変異タンパク質
を含むことを特徴とする、自己免疫疾患の治療
のための医薬組成物
・・・」
　
甲１−イ（１頁３〜６行）（訳文【０００１】）
「本発明は、自己免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤、生物体における制御性Ｔ細胞（ＴＲｅｇ）形成のための薬剤、ならびに本発明の薬剤の種々の使用方法に関する。」
　
甲１−ウ（６頁５行〜１０行）（訳文【００２０】）
「本発明者らは、このようなｈＩＬ−２変異タンパク質またはそのフラグメントが、意外にも、自己免疫疾患の治療および予防に用いる治療薬としての可能性が高いことを見出した。例えば、本発明者らは、
ｈＩＬ−２変異タンパク質が、生物体において、ＣＤ４
＋
ＣＤ２５
＋
Ｆｏｘｐ３
＋
およびＣＤ４
＋
ＣＤ２５
−
Ｆｏｘｐ３
＋
などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導することを様々な実験で実証することができた
　
甲１−エ（７頁３行〜１４行）（訳文【００２５】）
「さらに、野生型ｈＩＬ−２とは対照的に、本発明のｈＩＬ−２変異タンパク質は、意外にも、
ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞
の増殖に対して全く影響を及ぼさない、及ぼしてもわずかに過ぎない
　
甲１−オ（９頁下から３行〜１０頁１０行）（訳文【００３８】）
「さらに、上述したアミノ酸番号において、分子間の架橋結合または不適切なジスルフィド架橋結合が形成される場を提供するような置換を施さないことが好ましい。従って、本発明のｈＩＬ−２変異タンパク質において、第２０位の置換は、アスパラギン酸（Ｄ）からアルギニン（Ｒ）、アスパラギン（Ｎ）、アスパラギン酸（Ｄ）、システイン（Ｃ）、グルタミン酸（Ｅ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、リジン（Ｋ）、フェニルアラニン（Ｆ）、プロリン（Ｐ）、トレオニン（Ｔ）またはトリプトファン（Ｗ）への置換でないことが好ましい。第８８位の置換は、アスパラギン（Ｎ）からアスパラギン酸（Ｄ）、システイン（Ｃ）、グルタミン（Ｑ）、トリプトファン（Ｗ）またはプロリン（Ｐ）への置換でないことが好ましい。さらに、第１２６位の置換は、グルタミン（Ｑ）からアラニン（Ａ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、システイン（Ｃ）、グルタミン（Ｑ）、グルタミン酸（Ｅ）またはリジン（Ｋ）への置換でないことが好ましい。」
　
甲１−カ（１０頁下から７行〜末行）（訳文【００４０】）
「
本発明の特に好ましいｈＩＬ−２変異タンパク質として、第８８位のアスパラギン（Ｎ）がアルギニン（Ｒ）に置換された変異タンパク質（ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒ）が挙げられ
　
甲１−キ（１２頁下から５行〜１３頁２行）（訳文【００５３】）
「本発明の使用において、第８８位の置換により、アスパラギンがアルギニンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒ）、グリシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｇ）、またはイソロイシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｉ）こと、および／または第２０位の置換により、アスパラギン酸がヒスチジンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｈ）、イソロイシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｉ）、またはチロシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｙ）こと、または第１２６位の置換により、グルタミンがロイシンに置換されている（ｈＩＬ−２−Ｑ１２６Ｌ）ことが好ましい。」
　
甲１−ク（３１頁１行〜１２行）（訳文【０１０４】）
「２．３  
ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒは多発性硬化症患者において制御性Ｔ細胞を誘導する
　次に、本発明のｈＩＬ−２変異タンパク質であるｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒが、免疫細胞の抗原特異的な活性化も刺激するかどうか調べた。そのために、多発性硬化症患者２名のＰＢＭＣ（１０６ｃｅｌｌ／ｍｌ）を、多発性硬化症関連ペプチドの存在下または非存在下において、１０−１１〜１０−６ＭのｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒ（ＢＡＹ  ５０−４７９８、ロット＃ＰＲ３１２Ｃ００８）または野生型ｈＩＬ−２（プロロイキン）で刺激した。また、５μｇ／ｍｌ  ＰＨＡで刺激したもの、および培地のみを加えたものも用意した。次いで、制御性Ｔ細胞ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋のサブポピュレーション量をそれぞれ求めた。それぞれの結果を、図５および表７ならびに図６および表８に示す。」
　
甲１−ケ（表７）
「
」
　
甲１−コ（表８）
「
」
　
甲１−サ（３３頁下から４行〜３４頁２行）（訳文【０１０６】）
「ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒで処理することにより、多発性硬化症患者においても制御性Ｔ細胞が顕著に増加することが明らかになった。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋のサブポピュレーションの場合には１０−８Ｍおよび１０−７Ｍの濃度における増加量が、ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋のサブポピュレーションの場合には１０−６Ｍの濃度における増加量が、同じ濃度の野生型ＩＬ−２（プロロイキン）刺激による増加量を大幅に上回っている。」
　
甲１−シ（３４頁３行〜９行）（訳文【０１０７】）
「２．４  
多発性硬化症患者
においてｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒは細胞傷害性ＣＤ８
＋
Ｔ細胞の増殖をほとんど誘導しない
　さらに、細胞傷害性ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞の賦活化実験を行った。そのために、健康な被験者または多発性硬化症患者のＰＢＭＣに対して、２．３と同様の処理を行った。ＣＦＳＥｌｏｗ／ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージを分析により求めた。結果を、図７および表９ならびに図８および表１０に示す。」
　
甲１−ス（表９）
「
」
　
甲１−セ（表１０）
「
」
　
甲１−ソ（３６頁下から２行〜３７頁２行）（訳文【０１０９】）
「野生型ｈＩＬ−２とは対照的に、多発性硬化症患者においても、健康な被験者においても、ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒに起因するセントラルメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖はわずかであり、これは検討したすべての供試濃度において共通している。」
　
（２）甲２の記載事項
甲２−ア（特許請求の範囲）
「１．配列番号２に対して少なくとも８０％同一であり、かつ
配列番号３によって表されるポリペプチドがＩＬ−２Ｒαに結合する親和性よりも高い親和性でＩＬ−２Ｒαサブユニット（ＩＬ−２Ｒα）に結合するアミノ酸配列を含む変異インターロイキン−２（ＩＬ−２）ポリペプチド
・・・
１９．アミノ酸配列が
配列番号２に対して少なくとも９０％同一である
・・・
３６．治療有効量の請求項１に記載の変異ＩＬ−２ポリペプチドを患者に投与することを含む、
癌またはウイルス感染
　
甲２−イ（段落［０００６］１行〜８行）
「［０００６］従って、本発明は、配列番号２に対して少なくとも８０％同一（例えば８５、８７、９０、９５、９７、９８、又は９９％同一）であるアミノ酸配列を含み、野生型ＩＬ−２（配列番号２）又はＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（配列番号３で表される）がＩＬ−２Ｒαに対して結合する親和性よりも高い親和性を以ってＩＬ−２受容体αサブユニット（ＩＬ−２Ｒα）に結合する、変異インターロイキン−２（ＩＬ−２）ポリペプチドを特徴とする。」
　
甲２−ウ（段落［００１６］）
「［００１６］・・・我々は、ＩＬ−２のα受容体サブユニットに対して向上した親和性を有するＩＬ−２の変異体が、ＩＬ−１５によって送られるものを想起させるような、持続した増殖シグナルを送ると考えた。このような変異ＩＬ−２ポリペプチドは、活性化Ｔ細胞をより刺激し、結果として、
癌性又はウイルス感染細胞の細胞傷害性Ｔ細胞／リンパ球（ＣＴＬ）攻撃の効力を増強する
　
甲２−エ（段落［００４２］１行〜８行）
「［００４２］抗原活性化Ｔ細胞ではＩＬ−２Ｒαの発現が上方制御される（・・・）。通常、ＮＫ細胞はＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγサブユニットのみを発現する（・・・）。このため、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性が上昇すれば、ＮＫ細胞と比べて活性化Ｔ細胞に対するＩＬ−２の特異性が上昇すると予想される。」
　
甲２−オ（段落［００９２］及び［００９３］）
「［００９２］皮膚障害の例としては、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚炎（湿疹）、例えば、剥脱性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹、粃糠疹酒さ、類乾癬、苔癬状粃糠疹、扁平苔癬、光沢苔癬、魚鱗癬様皮膚症、角皮症、皮膚症、円形脱毛症、壊疽性膿皮症、白斑、類天疱瘡（例えば眼類瘢痕性類天疱瘡又は水疱性類天疱瘡）、じんま疹、汗孔角化症、関節包の基底にある上皮関連細胞の過剰増殖及び炎症を伴う関節リウマチ；皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎及び日光皮膚炎；角化症、例えば脂漏性角化症、加齢角化症、ヒ素角化症、光誘発性角化症、及び毛包性角化症；尋常性座瘡；ケロイド及びケロイド形成に対する予防；母斑；いぼ、例えば疣贅、コンジローマ又は尖圭コンジローマ、及びヒト乳頭腫ウイルス（ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａ　ｖｉｒａｌ；　ＨＰＶ）感染、例えば性病いぼ；白板症；扁平苔癬；及び角膜炎等が挙げられる。皮膚障害としては、皮膚炎、例えば、アトピー性皮膚炎又はアレルギー性皮膚炎、又は乾癬が挙げられる。
［００９３］治療感受性の患者は、乾癬を有していてもよい。「乾癬」という語は、その医薬的な意味、即ち主に皮膚及び皮膚産物産生、硬化、鱗化、非瘢痕病変を患う疾患を意味することを意図する。病変は通常、明確に境界画定された紅斑性丘疹であり、光沢のある鱗片によって覆われている。これらの鱗片は通常は銀色又は僅かに乳白色を帯びている。しばしば爪の巻き込みが生じ、その結果として圧痕、爪の剥離、厚化及び変色が生じる。場合により乾癬は関節炎を伴い、麻痺を生じる場合もある。ケラチノサイトの過剰増殖は、上皮炎症及びケラチノサイトの分化の減退と共に、乾癬性上皮過形成の主な特徴である。乾癬の特徴たるケラチノサイトの過剰増殖を説明するために、多数の機序が提案されてきた。また、障害性細胞免疫についても、乾癬の病理との関連が指摘されている。乾癬性障害の例としては、慢性停止性乾癬、尋常性乾癬、噴出性（ｇｌｕｔｔａｔｅ）乾癬、乾癬性紅皮症、全身性膿疱性乾癬（Ｖｏｎ　Ｚｕｍｂｕｓｃｈ）、輪状膿疱性乾癬、及び局所性膿疱性乾癬が挙げられる。」
　
甲２−カ（表ＩＩ）
「
上記表ＩＩタイトル部分の訳：ＹＴ−２Ｃ２細胞上のＩＬ−２Ｒβに対するＩＬ−２変異体の結合親和性
上記表ＩＩ右欄の項目の訳：６６％信頼区間」
甲２−キ（段落［０１３８］）
「［０１３８］著者等の仮説を検証するために、ＩＬ−１５のＩＬ−１５Ｒαに対する親和性と近い範囲のＩＬ−２Ｒα親和性を有するＩＬ−２変異体（表ＩＩＩ）を、ＩＬ−２Ｒα及びＩＬ−１５Ｒαサブユニットの双方を発現するＴ細胞系Ｆ１５Ｒ−ＫｉｔのＩＬ−１５と比較した。ＩＬ−２Ｒα及びＩＬ−１５Ｒαを発現するＦ１５Ｒ−Ｋｉｔ細胞を、Ｃ１２５Ｓ、ＩＬ−２変異体又はＩＬ−１５により、３７℃で３０分間（ｐＨ７．４）標識した。フローサイトメトリーを用いて細胞表面結合タンパク質を測定した。２つの個別の実験から得られた結果（図１２）を用いてＫｄ値を推定した。
　
上記表ＩＩＩタイトル部分の訳：増加したＩＬ−２Ｒα結合親和性を有するＩＬ−２変異体
上記表ＩＩＩ左欄の項目の訳：タンパク質
上記表ＩＩＩ左から２欄の項目の訳：変異
上記表ＩＩＩ右欄の項目の訳：６６％信頼区間」
　
甲２−ク（図１２〜図２０）
「
縦軸の訳：結合分画
横軸の訳：濃度（ｐＭ）
縦軸の訳：細胞表面結合インターロイキン
縦軸の訳：持続性
横軸の訳：初期結合α受容体
縦軸の訳：比（ｐＨ７．５／ｐＨ５）
横軸の訳：濃度（ｐＭ）
縦軸の訳：生細胞（／ｍＬ）
横軸の訳：時間（日）
横軸の訳：初期結合α受容体
Ｆｉｇｕｒｅ１７Ａの縦軸の訳：全体（細胞−日／ｍＬ）
Ｆｉｇｕｒｅ１７Ｂの縦軸の訳：最大生細胞数（／ｍＬ）
縦軸の訳：正規化生細胞密度
横軸の訳：時間（日）
縦軸の訳：正規化性細胞密度
横軸の訳：時間（日）
縦軸の訳：時間的推移
横軸の訳：初期結合α受容体」
　
（３）甲３の記載事項
甲３−ア（請求項１）
「【請求項１】 野生型ＩＬ−２に従って番号をつけたヒトインターロイキン−２ムテインを含んでなり、ここで、該ヒトＩＬ−２が位置２０、８８または１２６の少なくとも１つで置換されており、それにより該ムテインがナチュラルキラー細胞よりＴ細胞を優先的に活性化するポリペプチド。」　
　
（４）甲４の記載事項
甲４−ア（要約）
「要約
　ＩＬ−２を通じたシグナル伝達は、エフェクターＴ細胞の増殖、生存、及びサイトカイン産生に至る経路の活性化を導く。しかし、ＩＬ−２は、負のフィードバック機構、ＩＬ−２受容体の内在化、活性化により誘発される細胞死の誘導、及び調節性Ｔ細胞の生成を通じて、炎症応答の抑制も促進する。調節性Ｔ細胞では、ＩＬ−２シグナル伝達によってＦｏｘＰ３の発現が亢進される。ＴＧＦ−βによる調節性Ｔ細胞の誘導にもＩＬ−２が必要である。更に、ＩＬ−２刺激によるＰＩ３Ｋを伴う炎症促進及び生存促進経路は、調節性Ｔ細胞ではＰＴＥＮにより阻害される。重要なのは、調節性Ｔ細胞の発生、増大、及び維持にとって、ＩＬ−２シグナル伝達が大きな役割を果たすという点である。しかし、γｃサイトカインは、調節性Ｔ細胞におけるＩＬ−２の要求を代替し得るが、その効率は同等ではない。炎症におけるＩＬ−２の二重の役割は、ＦｏｘＰ３及びＩＬ−２の双方を欠損するマウスが示す症状が、ＦｏｘＰ３欠損マウスと比べてより軽度であるとの結果により立証される。最後に、ＩＬ−２は、エフェクターＴ細胞及び調節性Ｔ細胞の誘導に大きな役割を果たすのみならず、ＩＬ−１７発現Ｔ細胞を抑制する。炎症応答におけるＩＬ−２相互作用の複雑な動態を理解することにより、免疫関連疾患を制御するための治療法を開発又は修正することができるかもしれない。」
　
甲４−イ（８頁右欄１行〜９頁左欄９行）
「３．ＩＬ−２受容体シグナル伝達
３．１．一般的なＴ細胞シグナル伝達経路
　ＩＬ−２受容体サブユニットの細胞質ドメインの長さから明らかなように、ＩＬ−２Ｒβ及びγｃはＩＬ−２シグナル伝達に関与している。従来のＴ細胞では、ＩＬ−２が結合すると、β及びγｃサブユニットのヘテロ二量体化によって、Ｊａｎｕｓキナーゼ（Ｊａｋ）の活性化及び動員が誘発され、次いでＰ鎖の細胞質ドメインにおけるチロシン残基のリン酸化を招く（図１）［１０］。具体的に、Ｊａｋ１はＰ鎖のセリン豊富ドメインに動員される一方、Ｊａｋ３はγｃ細胞質ドメインに結合する。次に、リン酸化チロシンは、ｓｒｃ相同及びコラーゲン（ＳＨＣ）タンパク質やＳＴＡＴ５等のアダプタータンパク質のドッキング部位として機能する［２２］。最終的に、ＳＨＣタンパク質はＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ及びＰ１３Ｋ経路の活性化を導き、これによってサイトカイン転写、生存、細胞周期の開始及び成長が促進される。
リン酸化チロシンによる活性化の結果、ＳＴＡＴ５は二量体化して核に移行し、そこでインターフェロン−γ−活性化部位（ＧＡＳ）を含むＤＮＡ結合部位に結合する。ＧＡＳは細胞増殖に関与し、細胞分裂及び生存遺伝子の発現を調節する部位である
　
甲４−ウ（図１）
「
上記図１説明部分の訳
図１：従来の及び調節性Ｔ細胞におけるＩＬ−２受容体シグナル伝達。この図は、ＩＬ−２結合がＩＬ−２Ｒβ及びγｃ鎖の細胞質ドメインのＪＡＫの活性化及び結合をもたらすことを示す。次いで、ＪＡＫはＩＬ−２Ｒβ上のチロシンドメインをリン酸化し、ＳＨＣなどのアダプタータンパク質を動員し、ＭＡＰＣ及びＰＩ３Ｋ経路を活性化する。ＰＴＥＮは、調節性Ｔ細胞においてＰＩ３Ｋ経路を阻害する。また、ＩＬ−２Ｒβのチロシンリン酸化の際に、ＳＴＡＴ５が動員され、二量体化され、核に転移され、従来の及び／又は調節性Ｔ細胞における炎症促進性並びにＦＯＸＰ３プロモーターを含むＧＡＳモチーフに結合する。」
　
（５）甲５の記載事項
甲５−ア（要約）
「要約
　ヒトインターロイキン２（ＩＬ−２；プロロイキン）は、進行期転移癌について承認された治療薬である。しかし、強い全身毒性ゆえにその使用は制限されている。そのＴ細胞活性化の中心的メディエーターとしての機能が、その癌治療効果に関与している可能性がある。しかし、治療的に投与されるＩＬ−２によるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化により、毒性が仲介されている可能性がある。著者等は、ヒトＩＬ−２の標的突然変異生成を用いて、インビトロでのＮＫ細胞に対するＴ細胞の選択性が、野生型ＩＬ−２と比較して〜３，０００倍にも向上した突然変異タンパク質を生成した。著者等は、ＢＡＹ５０−４７９８と命名されたこの変異体を、チンパンジーを用いた治療投与計画において、ヒトＩＬ−２（プロロイキン）と比較したところ、ＢＡＹ５０−４７９８のＴ細胞動員及び活性化特性はヒトＩＬ−２に匹敵するにもかかわらず、ＢＡＹ５０−４７９８はチンパンジーにおいてより優れた耐容性を示すことを見いだした。また、ＢＡＹ５０−４７９８は、マウス腫瘍モデルにおいて転移を阻害することも示された。これらの結果は、ヒト癌及びＡＩＤＳの治療において、ＢＡＹ５０−４７９８がＩＬ−２に比較して、より高い治療指数を示しうることを示唆している。」
　
甲５−イ（１１９７頁左欄下から１０行〜下から２行）
「インターロイキン２は、Ｔ細胞により生産される、４つの螺旋が束になったサイトカインである（Ｆｉｇ．１Ａ）。ＩＬ−２受容体は、３つのサブユニット：ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、及びＩＬ−２Ｒγで構成される（・・・）。ＩＬ−２Ｒβγは中アフィニティー受容体を形成し（例えば、ＮＫ細胞又は単球に発現される）、ＩＬ−２Ｒαβγは高アフィニティー受容体を形成する（例えば、活性化Ｔ細胞に発現される）。ＩＬ−２Ｒαは、それ自身でＩＬ−２に結合するであろう一方（Ｋｄ≒１×１０−８Ｍ）、・・・ＩＬ−２Ｒγは、ＩＬ−２Ｒβγの複合体としてＩＬ−２と結合するのみであろう（Ｋｄ≒１×１０−９Ｍ）。」
　
甲５−ウ（１１９８頁左欄１４〜２２行）
「ＢＡＹ　５０−４７９８の結合速度論は、あり得る受容体サブユニットの組み合わせのそれぞれを用いて、表面プラズモン共鳴により、野生型ＩＬ−２のそれと比較された（表１）。ＩＬ−２の既知の受容体結合ドメインから予測されるように（Ｆｉｇ．１）、ＢＡＹ　５０−４７９８のＩＬ−２Ｒαへの結合は本質的に影響されておらず、このことはＢＡＹ　５０−４７９８の全体的な構造整合性が維持されていることを示唆する。」
　
甲５−エ（１１９８頁表１）
「
上記表１のタイトル部分の訳
表１：ＢＡＹ５０−４７９８及びヒトＩＬ−２のＩＬ−２受容体サブユニット及び複合体に対する２５℃での動力学的結合特性
　
上記表１説明部分の訳
ａ　ＩＬ−２Ｒγ単独では結合は観察されなかった。ＩＬ−２Ｒγ表面に対する検体の応答を用いて非特異的結合を決定した。
ｂ　Ｋｄはｋｏｆｆ／ｋｏｎ比から算出した。ｋｏｆｆ及びｋｏｎは、大量移送の証拠を示さないデータを用い、ＣＬＡＭＰプログラム３６により算出した。
ｃ　ＮＤ（ｎｏｔ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ：未決定）。ＩＬ−２Ｒβ単独に対するＢＡＹ５０−４７９８の相互作用は計測されなかった。
ｄ　ＮＡ（ｎｏｔ　ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ：未適用）。
ｅ　ｋｏｆｆを１×１０−６で固定した。
ｆ　表面不均質モデル３６使用、Ａ＋Ｂ＝ＡＢ及びＡ＋Ｂ＊＝ＡＢ＊、ここでＡはＢＡＹ５０−４７９８、ＢはＩＬ−２Ｒαγ、Ｂ＊はＩＬ−２Ｒαβγ。この式では遊離ＩＬ−Ｒα無しと仮定。式におけるＩＬ−２Ｒαγ要素の値（Ａ＋Ｂ＝ＡＢ）は、ｋｏｎ＝１．０ｘ１０７、ｋｏｆｆ＝３．１ｘ１０−２。」
　
（６）甲６の記載事項
甲６−ア（図１）
「
上記図１説明部分１〜１４行の訳
図１　ＦＯＸＰ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ヒト末梢血中では稀であるが、ヒト扁桃に存在する。Ａ．ヒト血液又は口蓋扁桃由来のＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＦＯＸＰ３の発現をフローサイトメトリーによって分析したものである。１人のドナーのＣＤ８＋ＣＤ３＋Ｔ細胞でゲートされたＣＤ８及びＦＯＸＰ３又はアイソタイプ対照の代表的なドットプロットを示す。ドットプロットには、ＦＯＸＰ３＋細胞の平均頻度（±ＳＤ）を含めている。グラフは、血液及び扁桃由来のＣＤ８＋Ｔ細胞中のＦＯＸＰ３＋細胞の頻度を示す。各記号は、１人のドナーからのデータを表す（ｎ＝１０）。」
　
甲６−イ（２１２６頁左欄第７〜１２行）
「ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞がＴｒｅｇ特異的転写因子ＦＯＸＰ３を発現し、免疫寛容に潜在的に関与するかどうかを調べるために、フローサイトメトリーによりヒト末梢血由来のＣＤ８＋Ｔ細胞のＦＯＸＰ３発現を分析した。ＦＯＸＰ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞はＰＢＭＣの微量画分を構成し、平均で０．１５±０．１４％のＣＤ８＋Ｔ細胞がＦＯＸＰ３を発現している（図１Ａ）。」
　
（７）甲７の記載事項
甲７−ア（図１の説明、１行〜４行）
「
上記図１説明部分の訳
図１　調節性Ｔ８（Ｔ８ｒｅｇ）細胞の割合は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者の血液中で上昇し、Ｔ８ｒｅｇ表現型は、Ｔ４ｒｅｇのものと非常に似ている。（Ａ）末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のフローサイトメトリーにより、ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋細胞の割合を決定した。標準値の平均誤差（ＳＥＭ）での平均を示す。（Ｂ）ＰＢＭＣのフローサイトメトリーにより、ＣＤ８＋Ｔ細胞中のＣＤ８＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋細胞の割合を決定した。標準値の平均誤差（ＳＥＭ）での平均を示す。」
　
甲７−イ（５２３頁右欄４行〜８行）
「図１Ａに示したように、Ｔ４ｒｅｇのパーセンテージは、正常ボランティアよりもＣＲＣ患者の血液中で有意に高く（５．２％±１．８％　ｖｓ　３％±０．９％ 、ｐ＜０．０５）、また、ＣＤ８＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞集団（Ｔ８ｒｅｇ）のパーセンテージも同様であった（０．４５％±０．３％　ｖｓ　０．２２％±０．１％ 、ｐ＜０．０５）（図１Ｂ）。」
　
（８）甲８の記載事項
甲８−ア（段落［００５３］、［００５４］）（訳文【００２４】）
「発明の詳細な説明
　免疫療法を用いる癌の治療における大きな課題の１つは、免疫系活性化を調節するように設計された免疫系の制御システムを同時に活性化することなしに抗腫瘍活性を促進する必要性である。本発明によれば、ＩＬ−２に反応した細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖をＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ阻害の調節から免除する方法が開示されている。Ｔｒｅｇ阻害を低減または排除するこのような機構は、Ｔｒｅｇの細胞表面上のＣＤ２５受容体を遮断することおよび／またはＣＤ４＋細胞を枯渇させることを含む。また、同じ結果を達成するためのもう１つの機構は、ＣＤ２５受容体との結合を低減または排除するＩＬ−２の変異である。
　ＩＬ−２免疫サイトカインの投与と組み合わせた、Ｔｒｅｇの細胞表面上のＣＤ２５受容体および／またはＣＤ４＋細胞の遮断、あるいは代わりに、ＣＤ２５への結合を低減または排除された変異体ＩＬ−２部分を有するＩＬ−２免疫サイトカインの投与は、野生型ＩＬ−２が投与される場合に観察されるレベルをはるかに超えたＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の劇的な増加をもたらす。このアプローチが、例えばＩＬ−２を変異させることにより細胞表面ＣＤ２５誘導の遮断または欠如を含む場合、中親和性ＩＬ−２受容体を有するさらなる免疫細胞型、最も代表的にはＮＫ細胞および顆粒球の増殖が起こる。
　ウイルス感染または腫瘍増殖を患っている哺乳動物において、ＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、および／またはＮＫ細胞などの活性化Ｔ細胞の数を増加させることは有用である。Ｔ細胞およびＮＫ細胞は、一般にＩＬ−２刺激に感受性を示す。本発明は、哺乳動物におけるＩＬ−２治療の有効性を高める方法を提供する。」
　
（９）甲１１の記載事項
甲１１−ア（１４〜１６頁　請求の範囲）
「１　対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
ＩＬ−２改変体の治療有効量を対象に投与することを含み、前記ＩＬ−２改変体が、 
 （ａ）配列番号１と少なくとも８０％同一なアミノ酸の配列を含み、 
 （ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し、かつ 
 （ｃ）配列番号１に示されるポリペプチドと比較して、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＡＫＴのリン酸化を誘発するための能力が低下している、方法。 
 　・・・　 
３　前記ＩＬ−２改変体が、配列番号１と少なくとも９０％同一なアミノ酸の配列を含む、請求項１に記載の方法。 
 　・・・ 
５　前記ＩＬ−２改変体が、配列番号１に示されるポリペプチドよりもＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を有する、請求項１に記載の方法。 
 　・・・ 
８　位置３０における変異がＮ３０ＳまたはＮ３０Ｄである、請求項７に記載の方法。
　 ・・・
１３　前記ＩＬ−２改変体が、機能的ＩＬ−２受容体複合体を含むエクスビボのＴ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘発するが、野生型ＩＬ−２と比較して、前記エクスビボＴ細胞においてＡＫＴのリン酸化を誘発するための能力が低下している、請求項１に記載の方法。 
１４　前記ＩＬ−２改変体が、位置８８において、配列番号１に示されるポリペプチド配列中に変異を含む、請求項１３に記載の方法。 
１５　前記位置８８における変異が、Ｎ８８Ｄである、請求項１４に記載の方法。 
 　・・・」 
 　 
甲１１−イ（１頁２６行〜２頁７行）
「概要 
　ＩＬ−２の免疫抑制変異性改変体が、本明細書において提供される。当該改変体は、望ましくない炎症を抑制する調節性Ｔ細胞を優先的に促進する。本明細書において記載されるように、ある種のＩＬ−２改変体は、調節性Ｔ細胞の増殖、生存、成長、又は活性化を優先的に誘発するシグナル伝達事象を誘発する。ある実施形態では、ＩＬ−２改変体は、ＳＴＡＴ５リン酸化ならびに／またはＩＬ−２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子、たとえばｐ３８、ＥＲＫ、ＪＮＫ、およびＳＹＫ）のリン酸化を刺激する。他の実施形態では、ＩＬ−２改変体は、ＡＫＴの非効率的なリン酸化、リン酸化の低下、リン酸化の欠如などのような、ＰＩ３Ｋにより誘発されるシグナル伝達の非効率的な刺激、刺激の低下、または刺激の欠如を示す。さらに他の実施形態では、ＩＬ−２改変体は、ＳＴＡＴ５リン酸化及び／又はＩＬ−２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子のリン酸化を刺激し、さらに、ＡＫＴの非効率的なリン酸化、リン酸化の低下、又はリン酸化の欠如を示す。」 
　
甲１１−ウ（２頁１７行〜３頁５行）
「好ましい実施形態の詳細な説明 
 　・・・ 
　Ｔｒｅｇの成長／生存を選択的に促進する突然変異改変体が本明細書において記載される。特に、本明細書に記載のＩＬ−２改変体は、Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存を促進するが、非調節性細胞（ＦＯＸＰ３−ＩＬ−２Ｒα＋ＣＤ４＋）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ−２と比較して低下している。ある実施形態では、そのようなＩＬ−２改変体は、非シグナル性ＩＬ−２ＲサブユニットＩＬ−２Ｒαに対する親和性の上昇及びシグナル伝達サブユニットＩＬ−２Ｒβに対する親和性の低下の組み合わせを通して機能する。ＩＬ−２およびその改変体は、例えば、癌または感染症疾患を治療する方法において、免疫刺激剤として当技術分野において使用されているが、本明細書において記載されるＩＬ−２改変体は、例えば、炎症性障害を治療する方法において、免疫抑制剤として特に有用である。」
　
甲１１−エ（３頁６〜１７行）
「ＩＬ−２改変体は、野生型ＩＬ−２に対して・・・、少なくとも９０％、・・・同一のアミノ酸の配列を含む。・・・「野生型ＩＬ−２」は、次のアミノ酸配列を有するポリペプチドを意味するものとする： APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFXQSIISTLT
　ここで、Ｘは、Ｃ又はＳ（配列番号１）である。」 
 　 
甲１１−オ（３頁１８行〜４頁２行）
「一態様では、本発明は、野生型ＩＬ−２よりもＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を有する免疫抑制ＩＬ−２改変体を提供する。米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号（その全体が参照によって本明細書において組み込まれる）は、野生型ＩＬ−２が有するよりも、ＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を有するＩＬ−２改変体及びそのような改変体を作製し、かつスクリーニングするための方法を記載する。好ましいＩＬ−２改変体は、ＩＬ−２Ｒαに接触するＩＬ−２配列の位置か、又はＩＬ−２αに接触する他の位置の方向づけを改変するＩＬ−２配列の位置に１つまたは複数の変異を含み、ＩＬ−２Ｒαに対するより高い親和性がもたらされる。・・・。ＩＬ−２Ｒαに接触すると考えられるＩＬ−２残基は、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｆ４４、Ｙ４５、Ｅ６１、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｌ７２、及びＹ１０７を含む。 
　ＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を有するＩＬ−２改変体は、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｋ４８、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｓ７５、又はＫ７６における変化を含むことができる。好ましい改変体は、１つまたは複数の以下の変異を有するものを含む：Ｎ３０Ｓ、Ｎ３０Ｄ、Ｙ３１Ｈ、Ｙ３１Ｓ、Ｋ３５Ｒ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐ。」 
　
甲１１−カ（４頁３〜１５行）
「免疫抑制ＩＬ−２改変体はまた、ＩＬ−２Ｒを介して野生型ＩＬ−２によって活性化されるある種の経路を通してのシグナル伝達の改変を示し、Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体をも含む。ＩＬ−２Ｒの活性化に際してリン酸化されることが公知の分子は、ＳＴＡＴ５、ｐ３８、ＥＲＫ、ＪＮＫ、ＳＹＫ、およびＡＫＴを含む。野生型ＩＬ−２と比較して、免疫抑制ＩＬ−２改変体は、低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有することができ、これは、野生型ＩＬ−２と比較した、ＡＫＴのリン酸化における低下によって測定することができる。そのような改変体は、ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置か、又はＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含んでいてもよい。ＩＬ−２Ｒβに接触すると考えられるＩＬ−２残基は、Ｌ１２、Ｑ１３、Ｈ１６、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｍ２３、Ｒ８１、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、およびＥ９５を含む。ＩＬ−２Ｒγに接触すると考えられるＩＬ−２残基は、Ｑ１１、Ｌ１８、Ｑ２２、Ｅ１１０、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９、Ｓ１３０、およびＴ１３３を含む。好ましい実施形態では、ＩＬ−２改変体はＮ８８に、Ｎ８８Ｄを含む変異を含む。」 
　
甲１１−キ（４頁１６〜２６行）
「ＩＬ−２改変体は、野生型ＩＬ−２配列と比較して、ＩＬ−２Ｒα又はＩＬ−２Ｒβγに対する親和性に対して効果を有していない１つ又は複数の変異をさらに含んでいてもよいが、ＩＬ−２改変体が、ＦＯＸＰ３を発現しない他のＴ細胞の増殖／生存／活性化よりも、ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化を促進することを条件とする。・・・」 
　
甲１１−ク（１２頁５〜２５行）
「実施例１：選択的Ｔｒｅｇ増殖／生存 
　本実施例は、総ＰＢＭＣをＩＬ−２変異体と共に他の刺激の不在下で培養した場合に、ＩＬ−２変異体（２−４）が選択的にＴｒｅｇ増殖を促進することを示す。２−４は配列番号１に以下の変異を含む；Ｎ２９Ｓ、Ｙ３１Ｈ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｄ、Ｉ８９Ｖ（米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号明細書）。 
　ＰＢＭＣを、９６ウェルの平底プレートにおいて、ｗｔＩＬ−２又はＩＬ−２の２−４変異体の存在下・・・培養した。６日の培養後、フローサイトメトリーで決定されるＦＯＸＰ３＋細胞の存在数は、ｗｔＩＬ−２の存在下と比べて２−４の存在下では２〜８倍に高まった。対して、ｗｔＩＬ−２と共に培養したＰＢＭＣは、より多くのＦＯＸＰ３−ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでいた。ＦＯＸＰ３＋細胞の増加は、部分的には、細胞分裂を観察するためのＣＦＳＥ標識により示されるように、ＦＯＸＰ３＋細胞の増加した増殖及び／又は生存によるものであった。これら２つの変異がＮ８８及びＩ８９に戻された２−４の改変型（ｍｏｄ２−４）は、ｗｔＩＬ−２と同様の挙動を示したことから、２−４のＮ８８Ｄ及び／又はＩ８９Ｖ変異は、そのＦＯＸＰ３＋細胞の増加を促進する能力に関与していた。 
　ＦＯＸＰ３＋細胞の増殖を優先的に促進する２−４の能力は、予め活性化したＴ細胞でも観察された。これらの実験では、総ＰＢＭＣを抗ＣＤ３（１００ｎｇ／ｍｌ　ＯＫＴ３）で３日間刺激し、洗浄し、培地中で５日間放置した。続いて細胞をｗｔＩＬ−２、２−４、又はｍｏｄ２−４と共に０．５〜１時間培養し、３回洗浄し、数日培養した。ＩＬ−２でパルスしてから３日後、２−４と共に培養したＣＤ４＋Ｔ細胞は、ｗｔＩＬ−２又はｍｏｄ２−４と培養した細胞と比較してＦＯＸＰ３＋細胞の含有比率が２〜３倍に高まっていた。」
　
甲１１−ケ（１２頁２７行〜１３頁２０行）
「実施例２：ＩＬ−２受容体シグナル伝達 
　２−４がｗｔＩＬ−２又はｍｏｄ２−４と比較して、ＩＬ−２Ｒを通じて質的に異なるシグナルを誘発したのか決定するために、予め活性化及び放置したＴ細胞を、上記三種のＩＬ−２に短時間曝露した後、ＩＬ−２受容体シグナル伝達カスケードの一部として既知のタンパク質のリン酸化状態を観察した。ＳＴＡＴ５及びＡＫＴのリン酸化は、フローサイトメトリー及びＥＬＩＳＡにより決定された。ｗｔＩＬ−２及びｍｏｄ２−４は何れもＡＫＴ及びＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する能力を有していたのに対して、２−４はＡＫＴリン酸化を刺激することはできず、ＣＤ４＋Ｔ細胞のあるサブセットについてのみ、ＳＴＡＴ５リン酸化を刺激した。２−４への暴露後にＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力を有していたＣＤ４＋Ｔ細胞は、より高いレベルのＣＤ２５を発現し、ＦＯＸＰ３＋細胞の全てを含んでいた。本発明は何ら特定の生物学的機能の理論に限定されることを意図するものではないが、これらの結果は、２−４が有するＣＤ２５への高い親和性によって、２−４がＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγと、ＳＴＡＴ５シグナルを誘発するのに十分であるが、ＡＫＴシグナルを誘発するには十分でない時間、接触することを可能にする機序があり、斯かる差分的なシグナル伝達が、ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞の増殖及び／又は維持に寄与していることを示唆している。 
　方法：・・・」
　
２　乙号証の記載事項
　請求人が提出した乙２、３及び５には、それぞれ以下の事項が記載されている。乙２、３及び５は、外国語で記載されているので、日本語による訳文にて表記する。
　
（１）乙２の記載事項
乙２−ア（３２９頁右欄３３〜３５行）
「さらに、ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＢ２２０＋細胞において、低レベルのＦｏｘｐ３発現が報告されている。」
　
（２）乙３の記載事項
乙３−ア（［０１２０］〜［０１２２］）
「実施例５
ＩＬ−２Ｒαに対する向上した結合を有するクローンについてのＩＬ−２ライブラリーのスクリーニング
［０１２０］
　上記のＩＬ−２変異体の酵母ディスプレイライブラリーを、フローサイトメトリーによるソーティングの４回のラウンドによってスクリーニングし、各ソーティングの間に再成長および表面発現の再誘導を伴い、可溶性ＩＬ−２Ｒαへの向上した結合を有するクローンを単離した。
［０１２１］
　ソーティングの４回のラウンドの後のクローンは全体として、酵母表面上のＩＬ−２融合の数に対して標準化して、０．４ｎＭの可溶性ＩＬ−２Ｒαにおいて、Ｃ１２５Ｓと比較して向上した結合を示した（図２Ａ〜２Ｂ）。
［０１２２］
　２０個の変異体を配列決定し（表Ｉ）、そして、これらの２０クローンから、７つの異なる配列が取得された。最も頻繁に生じていた変異（Ｖ６９ＡおよびＱ７４Ｐ）は、ＩＬ−２のそのレセプターサブユニットへの結合のホモロジーモデルによって、ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒα界面にあると予測された領域に密集している（図３）。変異体Ｍ６は、変異Ｉ１２８Ｔも有しており、これは、予測されたＩＬ−２／ＩＬ−２βおよびＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒγ界面（Ｂａｍｂｏｒｏｕｇｈ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　２：８３９−８５１，１９９４；Ｂｅｒｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．　２８：２３５−２４２，２０００）に近接している。」
　
（３）乙５の記載事項
乙５−ア（要約）
「インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、α（ＩＬ−２Ｒα）、β（ＩＬ−２Ｒβ）及び共通γ鎖（γｃ）受容体を含む４次受容体シグナル伝達複合体を介して作用する免疫調節性サイトカインである。２．３Åの分解能で視覚化された第４の外部ドメイン複合体の構造において、ＩＬ−２ＲαのＩＬ−２への結合は、ＩＬ−２Ｒβ複合体によって形成された複合表面に動員される。γｃは、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−１２の共有受容体としてのその役割と一致して、ＩＬ−２との縮重接触を形成する。・・・」
　
乙５−イ（１１５９頁左欄下から３行〜中欄３行）
「ＩＬ−２存在下でのＩＬ−２Ｒβ及びγｃの会合は、細胞質ドメインのヘテロ二量体化及びその後の複数のシグナル伝達経路のキナーゼ活性化を介して効果的なシグナル伝達に必要かつ十分である。」
　
乙５−ウ（１１５９頁右欄１４〜１８行）
「ＩＬ−２／ＩＬ−２ＲαおよびＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒβの接触は独立しており、他方で、ＩＬ−２およびＩＬ−２Ｒβは、γｃとの複合界面を形成し、複合体アセンブリの協調的性質を反映している。」
　
乙５−エ（１１６０頁左欄８行〜中欄１９行）
「ＩＬ−２Ｒαは、ＩＬ−２Ｒβ又はγｃのいずれかと何らかの接触をしているようには見えない。このことは、ＩＬ−２がＩＬ−２Ｒβ単独に結合（Ｋｄ＝１００ｎＭ）するよりも遙かに高いアフィニティーをもって、ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒα複合体がＩＬ−２Ｒβに結合（Ｋｄ＝３０ｐＭ）することと、ＩＬ−２ＲβについてのＩＬ−２のオンレートが、ＩＬ−２Ｒα存在下では３〜１０倍速いこととを鑑みると、むしろ驚くべきことである。ＩＬ−２についての複合的なレセプター表面が存在する証拠は見当たらないというのに、何がこの協同性の基盤になるのか？一つの可能性は、ＩＬ−２Ｒαが、ＩＬ−２Ｒβ及びγｃに呈示するためにフリーのＩＬ−２を細胞表面で捕捉し濃縮することによる、単純なエントロピーの減少であろう。もう一つの可能性は、３次複合体の形成を安定化する、ＩＬ−２Ｒα誘導性の構造変化であろう。
　後者のメカニズムを検討するため、我々は、４次複合体中、２次複合体中、及び非結合状態における、ＩＬ−２の構造を比較した。異なるＩＬ−２分子間における、ヘリックスコア中のＣα原子の二乗平均平方根偏差は、０．２９Å〜０５７Åの範囲であり、ほぼ同一の構造であることを示した。一つの注目すべき例外は、ＩＬ−２のヘリックスＣの始まりにおいて、２次及び４次複合体中で、ヘリックスＣのいくつかのターンが少しほどけており、ＩＬ−２Ｒβに向かって約１．０Å平行移動されていることである（図２Ａ）。この局所的な構造調節は、ＩＬ−２の残基Ａｓｎ８８を、ＩＬ−２Ｒβの残基Ａｒｇ４２と水素結合する距離に移動させる（図２Ｂ）。この動きは、より相補的なＩＬ−２Ｒβ結合部位を形成することにより、複合体構造中の次のステップを「下準備する」のかもしれない。このことと整合して、ＩＬ−２のＡｓｎ８８変異は、ＩＬ−２Ｒβへの結合を減少させている。ＩＬ−２Ｒαは、ＩＬ−２Ｒβへの結合に適するＩＬ−２ヘリックスＣの構造を安定化し、ＩＬ−２Ｒβへの結合の際に被るであろう構造上のエントロピーペナルティーを減少するのかもしれない。この、ＩＬ−２Ｒαによる、ＩＬ−２中の「静止した」ＩＬ−２Ｒβ結合部位の下準備は、ＩＬ−２ＲβとのＩＬ−２の相互作用についてのオンレートを、観察されているように、効果的に上昇できるだろう。」
　
第５　当審の判断 
１　本件特許出願における新規性及び進歩性の判断の基準日について
（１）本件特許出願のような優先権主張を伴う出願についての特許法第２９条第１項及び第２項の判断の基準日は優先日であるところ、無効理由１及び２は、いずれも本件特許においては優先権主張の利益を享受できないとの主張を前提とするものである。
　
　そこで、本件特許出願の優先基礎の米国仮出願第６１／１４６，１１１号（甲１１：以下、「基礎出願」という。）の願書に最初に添付された明細書、特許請求の範囲又は図面（以下、「基礎出願明細書等」という。）の記載（上記第４　１（９）に摘記）に基づき、優先権主張の利益の享受の可否について、以下検討する。
　
　請求人の主張の概要は次のとおりである。
(1)「（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し」（以下、「発明特定事項（ｂ）」ということがある。）が基礎出願明細書等に記載されていない。
(2)「（ｃ）配列番号１として記載されるポリペプチド（審決注：以下、単に「野生型ＩＬ−２」又は「ｗｔＩＬ−２」ということがある。）と比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しており」（以下、「発明特定事項（ｃ）」ということがある。）が基礎出願明細書等に記載されていない。
(3)「（ｄ）（ｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有するか、または、（ｉｖ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有し」（以下、「発明特定事項（ｄ）」ということがある。）のうち、発明特定事項（ｄ）（ｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）については、基礎出願明細書等に根拠となる記載がない。
(4)基礎出願明細書等には、発明特定事項（ｂ）、発明特定事項（ｃ）、及び発明特定事項（ｄ）の３つの技術的特徴を選択し、これらを組み合わせる根拠が記載されていない。
(5)発明特定事項（ｂ）、発明特定事項（ｃ）、及び発明特定事項（ｄ）が基礎出願明細書等に実施可能に開示されていない。
(6)基礎出願明細書等に開示されているのは、本件発明とは異なる技術思想である。
　
（２）判断
ア　発明特定事項（ｂ）について
　本件発明１の発明特定事項（ｂ）は、「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し」というものであるところ、基礎出願明細書等の特許請求の範囲の請求項１に発明特定事項として、「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激」することが記載されている（上記記載事項甲１１−ア）。
　また、基礎出願明細書等には、ＩＬ−２改変体が、ＩＬ−２Ｒを介したシグナル伝達の改変によって、Ｔｒｅｇ細胞の優先的な増殖／生存／活性化をもたらすことが記載され、ＩＬ−２Ｒの活性化に際して、リン酸化されることが公知の分子の１つとしてＳＴＡＴ５が挙げられている（上記記載事項甲１１−カ）。
　ここで、ＦＯＸＰ３は、Ｔｒｅｇを同定する際のマーカー分子として用いられることは、本件優先日当時の技術常識であることを考慮すると（上記記載事項甲６−イ等）、上記記載事項甲１１−カにおける「Ｔｒｅｇ細胞」は、「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞」と同義である。
　そうすると、基礎出願明細書等には、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激しているＩＬ−２改変体が記載されているといえる。
　
イ　発明特定事項（ｃ）について
　基礎出願明細書等には、ＩＬ−２改変体が、Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存を促進するが、非調節性細胞（ＦＯＸＰ３−ＩＬ−２Ｒα＋ＣＤ４＋）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ−２と比較して低下しているものであることが記載されている（上記記載事項甲１１−ウ）。
　ここで、甲４には、「一般的なＴ細胞シグナル伝達経路」という章において、「リン酸化チロシンによる活性化の結果、ＳＴＡＴ５は二量体化して、核に移行し、そこで、ＧＡＳを含むＤＮＡ結合部位に結合する。ＧＡＳは細胞増殖に関与し・・・」と記載されている（上記記載事項甲４−イ）。そして、この章で言及する図１のタイトルは「通常のＴ細胞及び調節性Ｔ細胞におけるＩＬ−２シグナル伝達」であることからみて（上記記載事項甲４−ウ）、調節性Ｔ細胞であるか、非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず、Ｔ細胞が増殖する際には、ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じることは本件優先日当時の技術常識である。この技術常識を踏まえると、本件発明１のＩＬ−２改変体において、非調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３−ＩＬ−２Ｒα＋ＣＤ４＋）の増殖／生存を促進するための能力が低下するということは（上記記載事項甲１１−ウ）、ＳＴＡＴ５がリン酸化する能力が低下することと同義であるといえる。
　そうすると、基礎出願明細書等には、野生型ＩＬ−２と比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているＩＬ−２改変体が開示されているものであり、発明特定事項（ｃ）は基礎出願明細書等に記載されている。
　
ウ　発明特定事項（ｄ）並びに発明特定事項（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の組み合わせについて
（ア）上記記載事項甲１１−ウには、ＩＬ−２改変体は、Ｔｒｅｇ細胞（すなわち、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞）の成長／生存を促進するが、非調節性細胞（ＦＯＸＰ３−ＩＬ−２Ｒα＋ＣＤ４＋）（すなわち、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ−２と比較して低下しているものであることが記載されている。
　そして、甲１１−オの前段において、ＩＬ−２改変体の一態様として、(1)野生型ＩＬ−２よりもＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を有するＩＬ−２改変体が記載され、その改変体の具体例が甲１１−オの後段に記載されている。
　また、甲１１−カには、Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらすＩＬ−２改変体は、低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有しており、このＰＩ３Ｋシグナルの低下は、ＡＫＴのリン酸化の低下を指標として測定することができ、さらに、そのような改変体は、(2)「ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置」（すなわち、親和性に関与する位置）に変異を含み得るものであって、その改変体の具体例も記載されている。なお、甲１１−カにおける「ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置」に変異を含み得る旨の記載は、甲１１−ウの「シグナル伝達サブユニットＩＬ−２Ｒβに対する親和性の低下」との記載を考慮すると、ＩＬ−２Ｒβに対して親和性を低下させる変異を含むこと、又はＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγに対して親和性を低下させる変異を含むこと（すなわち、発明特定事項(ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する。）を意味すると理解するのが自然である。
　そうすると、確かに、甲１１−ウには、Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存は促進するが、非調節性細胞の成長／生存は促進するための能力が野生型ＩＬ−２と比較して低下しているＩＬ−２改変体は、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性の上昇及びＩＬ−２Ｒβに対する親和性の低下の組み合わせを通して機能することが記載されているものの（発明特定事項（ｄ）（ｉｉ）に対応する。）、甲１１−オ（(1)）又は甲１１−カ（(2)）のいずれかの態様のみのものも具体的に示されており、また、甲１１−カにおける、Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体は、ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置か、又はＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含む旨の記載から、ＩＬ−２Ｒβに対して親和性を低下させる変異、又はＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγに対して親和性を低下させる変異（発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する。）が、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりも、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を発揮するのに重要であることが理解できる。
　したがって、当業者であれば、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有することを合理的に推認できる。
　
（イ）発明特定事項（ｄ）（ｉｉ）又は（ｉｖ）は、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対して、さらにＩＬ−２Ｒαに対する親和性が向上していることを規定するものであるところ、基礎出願明細書等には、Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存の活性を促進するが、非調節性Ｔ細胞の成長／生存を促進するための能力が低下しているＩＬ−２改変体について、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性の上昇及びＩＬ−２Ｒβに対する親和性の低下の組み合わせを通して機能することが記載されているから（上記記載事項甲１１−ウ）、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に加えて、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性が向上していても良いことが理解できる。
　したがって、当業者であれば、発明特定事項（ｄ）（ｉｉ）又は（ｉｖ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有することを合理的に推認できる。
　
（ウ）上記（ア）及び（イ）で述べた、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用とは、甲４に示された、調節性Ｔ細胞であるか、非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず、Ｔ細胞が増殖する際には、ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じるという技術常識を考慮すれば、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ５リン酸化を誘発する能力が低下すること（発明特定事項（ｃ）に対応する。）及びＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激すること（発明特定事項（ｂ）に対応する。）を意味する。
　したがって、当業者であれば、発明特定事項（ｄ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体は、発明特定事項（ｂ）及び発明特定事項（ｃ）に規定された性質を有するものであることを合理的に推認できる。
　
（エ）以上のとおりであるから、基礎出願明細書等には、発明特定事項（ｄ）が記載されており、また、発明特定事項（ｂ）、発明特定事項（ｃ）及び発明特定事項（ｄ）の組み合わせも基礎出願明細書等の記載から把握できる。
　
エ　本件発明１が基礎出願明細書等に実施可能に記載されているか
（ア）請求人は、基礎出願明細書等は、実質的にＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する変異を有する改変体を主とした発明を開示するものであり、これ以外については実施可能に開示していないこと、及び基礎出願明細書等に記載された所望の効果を奏する唯一のＩＬ−２改変体である２−４は、ＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する８つの変異と、ＩＬ−２Ｒβに接触すると考えられるＩＬ−２残基の１つの変異と、Ｉ８９Ｖ変異を有するものであるところ、その他の改変体であるＩ８９Ｖ変異を有さない改変体やＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する変異を有さない改変体でも、同様の効果を奏することは推認できない旨主張する。
　
（イ）しかしながら、合議体は、基礎出願明細書等は当業者が本件発明１を実施できる程度に明確かつ十分に記載されていると判断する。
ａ　発明特定事項（ｂ）、発明特定事項（ｃ）及び発明特定事項（ｄ）が基礎出願明細書等に記載されており、これらの組み合わせも記載されていることは、上記ア〜ウで検討したとおりであって、基礎出願明細書等の記載から、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性の向上は必須ではなく、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性が向上していなくても、本件発明１の、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を有することを理解できる。
　
ｂ　そして、このことは、基礎出願明細書等の実施例においても裏付けられている。
　基礎出願明細書等には、野生型よりも高いＩＬ−２Ｒα親和性を付与する変異のみを有するｍｏｄ２−４がｗｔＩＬ−２と同様の挙動を示したことが記載されていることから（上記記載事項甲１１−ク）、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性を向上させる変異は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を有するものではないことが理解できる。
　一方、このｍｏｄ２−４（野生型よりも高いＩＬ−２Ｒα親和性を付与する変異のみを有するＩＬ−２改変体）に、さらに、上記ウで検討したように、野生型よりも低下したＩＬ−２Ｒβ親和性を付与すると理解できる変異（Ｎ８８Ｄ）及び基礎出願明細書等には触れられていない変異（Ｉ８９Ｖ）を有するＩＬ−２改変体２−４は、野生型と比較して、２〜３倍高い比率でＦＯＸＰ３＋細胞を含有していたことが記載されている（上記記載事項甲１１−ク）。
　ここで、上記記載事項甲１１−オには、ＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する具体的な変異の位置が記載され、上記記載事項甲１１−カには、ＩＬ−２Ｒβ又はＩＬ−２Ｒγに接触する位置が記載されているところ、８９位は、そのどちらにも記載されていないことから、Ｉ８９Ｖは、ＩＬ−２Ｒに対する親和性に影響を与えない変異であることが理解できる。そして、基礎出願明細書等には、ＩＬ−２改変体が、ＩＬ−２Ｒを介したシグナル伝達の改変によって、Ｔｒｅｇ細胞の優先的な増殖／生存／活性化をもたらすものであるという技術的思想が記載されていることに鑑みると（上記記載事項甲１１−カ）、ＩＬ−２改変体２−４によるＦＯＸＰ３＋細胞の増加の結果は、ＩＬ−２Ｒに対する親和性に影響を与えない変異であるＩ８９Ｖではなく、野性型よりも低下したＩＬ−２Ｒβ親和性を付与する変異（Ｎ８８Ｄ）に起因するものであると考えるのが自然である。
　そうすると、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を有するためには、ＩＬ−２Ｒαに対する向上した親和性ではなく、ＩＬ−２Ｒβに対する低下した親和性が重要であることが実施例の記載からも理解される。
　
ｃ　したがって、当業者であれば、基礎出願明細書等の記載に基づいて、Ｉ８９Ｖ変異を有さない改変体やＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する変異を有さない改変体でも、所望の作用を有することを合理的に推認できる。
　
（ウ）以上のとおり、本件発明１は、基礎出願明細書等に当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されている。
　
オ　請求人は、基礎出願明細書等に開示されている技術的思想は本件発明１とは異なる旨主張するが、上記ア〜ウにて検討したとおり、本件発明１のＩＬ−２改変体に係る発明特定事項（ｂ）、発明特定事項（ｃ）及び発明特定事項（ｄ）について、基礎出願明細書等の記載から把握できる事項であり、これらの組み合わせも記載されているといえるから、請求人の主張は採用できない。
　
カ　以上のとおりであるから、本件発明１は、優先権主張の利益を享受することができる。
　
キ　本件発明２〜６、８〜１１及び１３〜１５
　請求人は、本件発明２〜６、８〜１１及び１３〜１５は、請求項１を直接又は間接的に従属する請求項に係る発明であり、本件発明１の発明特定事項をすべて含むため、本件発明１と同様に優先権が無効である旨主張する。
　しかしながら、本件発明１が優先権主張の利益を享受できるのは上記のとおりであるから、本件発明２〜６、８〜１１及び１３〜１５は、本件発明１と同様に優先権主張の効果が認められる。
　
ク　本件発明７
　請求人は、本件発明７について、Ｎ３０Ｓ変異を有するＩＬ−２改変体の例は、基礎出願明細書等には記載されていない旨主張するが、基礎出願明細書等の特許請求の範囲の請求項８には、「位置３０における変異がＮ３０Ｓ」であることが記載されているから（上記記載事項甲１１−ア）、本件発明７は基礎出願明細書等に記載されている。
　
ケ　本件発明１２
　請求人は、本件発明１２は、発明特定事項（ｂ）を「機能的ＩＬ−２受容体複合体を含むエクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞」におけるものに限定するものであるところ、「機能的ＩＬ−２受容体複合体を含むエクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞」という技術的特徴は、基礎出願明細書等に記載されていない旨主張する。
　しかしながら、基礎出願明細書等には、平底プレートにおいて、ＰＢＭＣをＩＬ−２改変体２−４で培養したところ、ｗｔＩＬ−２の存在下と比較して、ＦＯＸＰ３＋細胞の存在数は、２〜８倍に高まったこと（上記記載事項甲１１−ク）、予め活性化したＴ細胞を２−４変異体と共に培養したところ、ｗｔＩＬ−２又はｍｏｄ２−４と培養した細胞と比較して、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、２〜３倍高い比率でＦＯＸＰ３＋細胞を含有していたこと（上記記載事項甲１１−ク）、及び予め活性化され休止したＴ細胞をＩＬ−２改変体２−４に短時間暴露したところ、ＩＬ−２受容体シグナルカスケードの一部として既知であるＳＴＡＴ５のリン酸化が刺激されたこと（上記記載事項甲１１−ケ）が記載されている。
　これらの実験において使用されたＴ細胞は、エクスビボの状態であると認められ、また、２−４変異体は、ＩＬ−２受容体を通じて、エクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞の増殖を促進したものであることから、基礎出願明細書等には、「機能的ＩＬ−２受容体複合体を含むエクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞」においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激するＩＬ−２改変体は記載されているといえる。
　よって、本件発明１２は基礎出願明細書等に記載されている。
　
コ　本件発明１６及び１７
　請求人は、本件発明１６は、医薬の調製におけるＩＬ−２改変体の使用である点を除けば、実質的に本件発明１と同一の発明特定事項によって特定されており、その技術的効果も本件発明１と実質的に同一であるから、本件発明１と同様に優先権が無効である旨主張する。また、本件発明１７は、請求項１６に従属する請求項に係る発明であり、本件発明１６の発明特定事項をすべて含むため、本件発明１６と同様に優先権が無効である旨主張する。
　しかしながら、本件発明１が優先権主張の利益を享受できるのは上記のとおりであるから、本件発明１６及び１７についても同様に優先権主張の利益を享受できる。
　
サ　本件発明１８及び１９
　請求人は、本件発明１８及び１９に係る具体的な配列（配列番号３〜６、８及び９）が基礎出願明細書等に記載されていない旨主張するので以下に検討する。
　本件発明１８において規定される配列番号３のアミノ酸は、野生型ＩＬ−２配列（配列番号１）に対して、Ｎ２９Ｓ、Ｙ３１Ｈ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｄの変異を含むものである。
　本件発明１８において規定される配列番号４のアミノ酸は、野生型ＩＬ−２配列（配列番号１）に対して、Ｎ２９Ｓ、Ｙ３１Ｈ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｄ、Ｅ１５Ｑの変異を含むものである。
　本件発明１８において規定される配列番号５のアミノ酸は、野生型ＩＬ−２配列（配列番号１）に対して、Ｎ２９Ｓ、Ｙ３１Ｈ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｄ、Ｈ１６Ｎの変異を含むものである。
　本件発明１８において規定される配列番号６のアミノ酸は、野生型ＩＬ−２配列（配列番号１）に対して、Ｎ２９Ｓ、Ｙ３１Ｈ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｄ、Ｑ２２Ｅの変異を含むものである。
　本件発明１８において規定される配列番号８のアミノ酸は、野生型ＩＬ−２配列（配列番号１）に対して、Ｎ２９Ｓ、Ｙ３１Ｈ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｄ、Ｄ８４Ｎの変異を含むものである。
　本件発明１８において規定される配列番号９のアミノ酸は、野生型ＩＬ−２配列（配列番号１）に対して、Ｎ２９Ｓ、Ｙ３１Ｈ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８Ｄ、Ｅ９５Ｑの変異を含むものである。
　これらの特定の変異を含む配列番号３〜６、８及び９のアミノ酸配列を有するＩＬ−２改変体は、基礎出願明細書等には記載されていないので、本件発明１８及び１９は、優先権主張の利益を享受することはできない。
　
（３）小括
　以上のとおりであるから、本件発明１〜１７は優先権主張の利益を享受できる。
　また、本件発明１８及び１９は、優先権主張の利益を享受することはできない。
　
２　無効理由１（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく新規性欠如） 
（１）本件発明１〜３、５及び１２〜１７
　無効理由１の新規性欠如に係る請求人の主張は、本件特許は優先権主張の利益を享受することができないから、本件発明の新規性・進歩性の判断基準日が、国際出願日である平成２２年１月２０日となることを前提とするものであるが、上記１のとおり、本件発明１〜３、５及び１２〜１７について、その優先権主張の利益を享受でき、その新規性・進歩性の判断において出願日とみなされる日（判断基準日）は優先日であり、甲１の国際公開日（２００９年（平成２１年）１１月１２日）より前である、平成２１年１月２１日となるから、本件発明１〜３、５及び１２〜１７の新規性が甲１により否定されないことは明らかである。
　よって、本件発明１〜３、５及び１２〜１７に係る特許を無効理由１によって無効にすることはできない。
　
　仮に、本件発明１〜３、５及び１２〜１７が、優先権主張の利益を享受できない場合であっても、下記４（無効理由３）（２）ア（ア）ｂ及びｃ、並びに（２）ア（イ）ｂ及びｃで述べるように、本件発明１と甲１に記載された発明の間には、相違点１〜３又は相違点４〜６があり、このうち、少なくとも相違点２及び相違点３、若しくは、相違点５は、実質的な相違点であるため、両者は同一ではないから、無効理由１の結論を左右しない。
　
３　無効理由２（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１、甲１及び甲２、又はこれらと甲３〜９のうちの一ないし複数との組み合わせに基づく進歩性欠如）
（１）本件発明１〜１７
　無効理由２は、優先権主張の利益を享受できないこと、すなわち、本件発明の新規性・進歩性の判断基準日が平成２２年１月２０日であることを前提とするものであるところ、本件発明１〜１７については、優先権の利益が享受できるものであって、その判断基準日が平成２１年１月２１日であることは上記１のとおりである。 
　したがって、本件発明１〜１７の進歩性が甲１、甲１及び甲２、又はこれらと甲３〜９のうちの一ないし複数との組合わせにより否定されないことは明らかである。 
　よって、本件発明１〜１７に係る特許を無効理由２によって無効にすることはできない。
　
　仮に、本件発明１〜１７が優先権主張の利益を享受できない場合であっても、下記４（無効理由３）（２）ア（ア）ｂ及びｃ、並びに（２）ア（イ）ｂ及びｃで述べるように、本件発明１と甲１に記載された発明の間には、相違点１〜３又は相違点４〜６があり、このうち、相違点２又は相違点５は、本件発明１は配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることが特定されているのに対し、甲１に記載された発明は、ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさないものである点であるところ、甲１に記載された発明において、「配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下して」いることは、いずれの証拠にも記載も示唆もされていないから、相違点２又は相違点５に係る構成は当業者が容易に想到し得るものではない。この点は、甲２〜甲９に記載の事項を組み合わせてみても同様である。また、本件発明１のＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の活性化について、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋の両方において低下を示すものであって（Ｆｉｇ．２Ｂ及びＦｉｇ．２Ｃ）、望ましくない炎症を総合的に抑制することができるという顕著な効果を奏するものであるから、本件発明１は、甲１に記載された発明に甲２〜甲９に記載の事項を組み合わせてみても、当業者が容易に発明することができるものではない。本件発明２〜１７も同様である。
　そうすると、仮に本件発明１〜１７が優先権主張の利益を享受できないとしても、無効理由２の結論を左右しない。
　
（２）本件発明１８及び１９
　上記１のとおり、本件発明１８及び１９については、優先権主張の利益を享受することはできないから、甲１は公知文献となるため、以下に本件発明１８及び１９に対する無効理由２を検討する。
　
　上記記載事項甲１−アによれば、甲１には、野生型ＩＬ−２において、
・第８８位の置換により、アスパラギンがアルギニンに置換されているｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒ、グリシンに置換されているｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｇ、イソロイシンに置換されているｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｉ、
・第２０位の置換により、アスパラギン酸がヒスチジンに置換されているｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｈ、イソロイシンに置換されているｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｉ、またはチロシンに置換されているｈＩＬ−２−Ｄ２０Ｙ、及び
・第１２６位の置換により、グルタミンがロイシンに置換されているｈＩＬ−２−Ｑ１２６Ｌ
は記載されているものの、本件発明１８又は１９で規定する配列番号３〜６、８及び９に記載のアミノ酸配列を含むＩＬ−２改変体は記載されていない。
　そして、甲１には、ＩＬ−２におけるＩＬ−２Ｒに対する親和性について何ら記載されていないから、甲１発明において、ＩＬ−２Ｒαに対して向上した親和性を付与する変異やＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγに対して低下した親和性を付与する変異を導入して、特定の配列である配列番号３〜６、８及び９からなるアミノ酸配列を含むＩＬ−２改変体を得ようとする動機付けがない。
　さらに、甲２〜甲９にも、ＩＬ−２において、ＩＬ−２Ｒαに対して向上した親和性を付与する変異やＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγに対して低下した親和性を付与する変異を導入することなどは記載も示唆もないし、動機付けもない。
　したがって、本件発明１８及び１９は、甲１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえないし、甲１に記載された発明に甲２を組み合わせてみても、さらに、甲１又は甲２に甲３〜甲９を組み合わせてみても、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
　よって、本件発明１８及び１９に係る特許を無効理由２によって無効にすることはできない。
  
４　無効理由３（仮に優先権主張の利益を享受できるとした場合の甲１に基づく拡大先願）
（１）甲１の優先権主張の適否
　請求人は、甲１（国際公開第２００９／１３５６１５号）として提示された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３０７６には、ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒが、野生型ＩＬ−２と比較して、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対する活性をほとんどあるいはまったく有さないことが記載されていることを根拠に、本件発明１〜３、５及び１２〜１７は、特許法第２９条の２の規定により特許を受けることができない旨主張する。
　しかし、甲１の優先権主張の基礎とされた独国特許出願１０　２００８　０２３　８２０．１号の明細書、特許請求の範囲及び図面には、ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒが、野生型ＩＬ−２と比較して、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対する活性をほとんどあるいはまったく有さないことが記載されていないから、請求人の主張する事項は優先権主張の利益を享受することはできず、甲１の先願としての地位の基準日（後願排除の基準日）は、甲１の特許出願日である平成２１年４月２８日となる。
　そうすると、甲１は、本件発明１〜３、５及び１２〜１７に係る特許の出願日とみなされる日である平成２１年１月２１日より前の「他の特許出願」には該当しないから、無効理由３は理由がない。
　
（２）仮に、請求人の主張する事項が優先権主張の利益を享受できる場合であっても、以下に述べるとおり、無効理由３は理由がないと合議体は判断する。
ア　本件発明１
（ア）先願発明１（技術的思想）に基づく拡大先願
ａ　先願発明１
　甲１の特許法第１８４条の４第１項の国際出願日の明細書、特許請求の範囲及び図面（以下、「先願明細書等」という。）には、上記第４　１（１）で摘記した事項が記載されている。
　
　先願明細書等には、自己免疫疾患の治療のための、ｈＩＬ−２変異タンパク質を含む医薬組成物が記載されている（上記記載事項甲１−アの請求項１及び請求項１１）。
　先願明細書等には、上記医薬組成物に含まれるｈＩＬ−２変異タンパク質は、野生型インターロイキン２（ｈＩＬ−２）のアミノ酸番号に基づいて、第２０位、第８８位および第１２６位のアミノ酸のうち少なくとも１つが置換されているｈＩＬ−２タンパク質であることが記載されている（上記記載事項甲１−アの請求項１及び請求項１１）。
　先願明細書等には、ｈＩＬ−２変異タンパク質が、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導することが記載されている（上記記載事項甲１−ウ、甲１−ケ、甲１−コ及び甲１−サ）。
　先願明細書等には、ｈＩＬ−２変異タンパク質が、ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対する活性をほとんどあるいは全く有さないことが記載されている（上記記載事項甲１−エ、甲１−ス、甲１−セ及び甲１−ソ）。
　そうすると、先願明細書等には、次の発明が記載されていると認められる。
「被験体において自己免疫疾患を治療する方法において使用するための組成物であって、該組成物は、ＩＬ−２改変体を含み、該ＩＬ−２改変体は、
（ａ）野生型ＩＬ−２のアミノ酸配列に対して、第２０位、第８８位及び第１２６位のアミノ酸のうち少なくとも１つが置換されており、
（ｂ）ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導し、
（ｃ）野生型ＩＬ−２と比較して、ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさない、
自己免疫疾患を治療するための組成物。」（以下、「先願発明１」という。）
　
ｂ　対比
　本件発明１と先願発明１を対比する。
　先願発明１における「野生型ＩＬ−２のアミノ酸配列」は、本願発明１の「配列番号１」のアミノ酸配列に相当する。そして、野生型ＩＬ−２は、１３３アミノ酸残基からなるものであるから、先願発明１の「（ａ）野生型ＩＬ−２のアミノ酸配列に対して、第２０位、第８８位及び第１２６位のアミノ酸のうち少なくとも１つが置換されて」いることは、本願発明１の「配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含」むことに相当する。
　そうすると、両者は、「医薬組成物であって、該組成物は、ＩＬ−２改変体を含み、該ＩＬ−２改変体は、（ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含むものである組成物。」である点で一致し、少なくとも以下の点で相違する。
・相違点１
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激するものであるのに対し、先願発明１は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導するものである点。
・相違点２
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体は、配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているものであるのに対し、先願発明１は、ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさないものである点。
・相違点３
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体におけるＩＬ−２Ｒに対する親和性が（ｄ）（ｉ）〜（ｉｖ）として特定されているのに対し、先願発明１にはそのような特定はない点。
　
ｃ　判断
（ａ）相違点１について
　先願発明１は「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導」するものであるところ、「制御性Ｔ細胞」は「調節性Ｔ細胞」と同義であるから、先願発明１の「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞」は、「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞」に相当する。
　そして、甲４によれば、調節性Ｔ細胞であるか、非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず、Ｔ細胞が増殖する際には、ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じることは、本件優先日当時の技術常識であることを考慮すると（上記記載事項甲４−イ及び甲４−ウ）、先願発明１における「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を誘導」する際には、ＳＴＡＴ５のリン酸化の刺激が起きているものである。
　そうすると、先願発明１の「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導」することは、本件発明１の「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激」することに相当する。
　よって、この相違点は実質的な相違点ではない。
　
（ｂ）相違点２について
　上記（ａ）で述べた甲４に示された技術常識を考慮すれば、「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」の増殖が促進されなかったことは、「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることを意味するといえる。
　ここで、請求人は、甲６及び甲７を挙げて、先願発明１における「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」は、本件発明１の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当する旨主張する。
　しかしながら、甲６及び甲７は、むしろＣＤ８＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞が存在することを開示するものであること（上記記載事項甲６−イ及び甲７−イ）、また、乙２には、ＣＤ８陽性細胞においてＦＯＸＰ３は低レベルで発現していることが記載されていること（上記記載事項乙２−ア）を踏まえると、「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」は、必ずしも「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当するとはいえない。
　したがって、先願明細書等には、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているＩＬ−２改変体が記載されているとはいえない。
　仮に、先願発明１における「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」が本件発明１の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当するとしたとしても、以下の理由により、先願発明１に含まれるＩＬ−２改変体は、「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」する性質を有するものとはいえないと合議体は判断する。
　本件明細書の背景技術の欄には、以下のとおり記載されている（下線は合議体が付した。）。
「【０００３】
　Ｔ細胞は、典型的に組織中に存在する低濃度のＩＬ−２に応答するためにＣＤ２５の発現を必要とする。ＣＤ２５を発現するＴ細胞は、自己免疫性炎症を抑制するのに不可欠であるＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ細胞）およびＣＤ２５を発現するように活性化されたＦＯＸＰ３−Ｔ細胞の両方を含む。
ＦＯＸＰ３
−
ＣＤ２５
＋
Ｔエフェクター細胞（Ｔ−ｅｆｆ）は、ＣＤ４
＋
細胞またはＣＤ８
＋
細胞のいずれかであってもよく、これらの両方は、炎症誘発性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）となり得、自己免疫病、器官移植片拒絶、または移植片対宿主病の一因となり得る
　
　本件発明１の組成物は「被験体において炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用する」ためのものであって、それに含まれるＩＬ−２改変体は、「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下している」という性質を有するものであるところ、本件明細書の段落【０００３】の、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞には、ＣＤ４＋細胞とＣＤ８＋細胞があり、これらの両方は、炎症誘発性となり得るものである旨の記載を考慮すると、本件発明１の組成物を規定する用途に使用するためには、「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に含まれるＣＤ４＋細胞とＣＤ８＋細胞の両方において、「ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」している必要があるものといえる。
　一方、先願発明１において、「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」については、ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているとしても、それ以外の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」（例えば、ＣＤ４＋細胞）におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることは、先願明細書等には記載されていない。
　そして、本件明細書の段落【０００３】にも示されるように、ＣＤ４＋細胞も炎症誘発性になり得るものであるから、「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」全体のうち、一部である「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることをもって、本件発明１の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」していることに相当するとはいえない。
　
（ｃ）相違点３について
　先願明細書等には、ＩＬ−２改変体におけるＩＬ−２Ｒに対する親和性について何ら記載されていないから、この相違点は実質的な相違点となる。
　
ｄ　まとめ
　以上のとおり、本件発明１は、先願発明１と少なくとも相違点２及び相違点３で相違するから、本件発明１は先願明細書等に記載された発明と同一であるとはいえない。 
  
（イ）先願発明２（特定の改変体）に基づく拡大先願
ａ　先願発明２（特定の改変体）
　上記記載事項甲１−ア、甲１−カ、甲１−ク〜サ及び甲１−シ〜ソによれば、先願明細書等には、次の発明が記載されていると認められる。
「被験体において自己免疫疾患を治療する方法において使用するための組成物であって、該組成物はＩＬ−２改変体を含み、
該ＩＬ−２改変体は、
ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒであり、
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を誘導し、
ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさない、
組成物。」（以下、「先願発明２」という。）
　
ｂ　対比
　本件発明１と先願発明２を対比する。
　先願発明２の「ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒ」は、野生型のＩＬ−２において、８８位のＮがＲに変異したものであって、１３３アミノ酸からなる野生型のＩＬ−２のうち１アミノ酸が変異したものであるから、先願発明２の「ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒ」は、本願発明１の「該ＩＬ−２改変体は、（ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含むもの」に相当する。
　そうすると、両者は、「医薬組成物であって、該組成物は、ＩＬ−２改変体を含み、該ＩＬ−２改変体は、（ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含むものである組成物。」である点で一致し、少なくとも以下の点で相違する。
・相違点４
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激するものであるのに対し、先願発明２は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｆｏｘｐ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を誘導するものである点。
・相違点５
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体は、配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているものであるのに対し、先願発明２は、ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさないものである点。
・相違点６
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体におけるＩＬ−２Ｒに対する親和性が（ｄ）（ｉ）〜（ｉｖ）として特定されているのに対し、先願発明２にはそのような特定はない点。
　
ｃ　判断
（ａ）相違点４について
　上記（ア）ｃ（ａ）（相違点１について）で述べたとおり、この相違点４は実質的な相違点ではない。
（ｂ）相違点５について
　上記（ア）ｃ（ｂ）（相違点２について）で述べたとおり、この相違点は実質的な相違点である。
（ｃ）相違点６について
　上記記載事項甲５−エの表１における「ＩＬ−２Ｒβ」の行における結合解離定数であるＫｄ値をみると、ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒは野生型よりもＫｄ値が大きいことが読み取れる。Ｋｄ値は、大きいほど親和性が低下していることを意味するから、ｈＩＬ−２−Ｎ８８Ｒは野生型よりもＩＬ−２Ｒβに対する親和性が低下しているものである。
　そうすると、先願発明２のＩＬ−２改変体は、本件発明１の発明特定事項（ｄ）（ｉ）の、野生型、すなわち、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも「低下したＩＬ−２Ｒβ親和性を有する」ことに該当するものである。
　
ｄ　まとめ
　以上のとおり、本件発明１は先願発明２と少なくとも相違点５で相違するから、本件発明１は先願発明２と同一であるとはいえない。
　
イ　本件発明２、３、５及び１２〜１５
　本件発明２、３、５及び１２〜１５は、本件発明１をさらに限定した発明であるから、本件発明１と同様の理由により、先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえない。
　
ウ　本件発明１６及び１７
　本件発明１６の「炎症性疾患、障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ−２改変体の使用。」は、本件発明１の「炎症性疾患、障害または状態の処置する方法において使用するための組成物。」に含まれるＩＬ−２改変体のカテゴリーを「使用」に変更したものであるところ、上記（１）に説示したとおり、本件発明１は、先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえないものであるから、本件発明１６も先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえない。
　
　本件発明１７は、本件発明１６をさらに限定した発明であるから、本件発明１６と同様の理由により、本件発明１７は、先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえない。
　
エ　小括
　よって、本件発明１〜３、５及び１２〜１７に係る特許を無効理由３によって無効にすることはできない。
  
５　無効理由６（甲２に基づく新規性欠如）
（１）本件発明１
ア　甲２に記載された発明
　甲２には、配列番号２に対して少なくとも９０％同一である変異ＩＬ−２ポリペプチドが記載され、該変異ＩＬ−２ポリペプチドは、配列番号３の野生型ＩＬ−２よりも高い親和性でＩＬ−２Ｒαに結合することが記載され、該変異ＩＬ−２ポリペプチドは、癌またはウイルス感染を有する患者の処置のために使用することが記載されている（上記記載事項甲２−ア）。
　また、上記記載事項甲２−ウによれば、該変異ＩＬ−２ポリペプチドは、活性化Ｔ細胞をより刺激し、結果として、癌性またはウイルス感染細胞の細胞傷害性Ｔ細胞／リンパ球（ＣＴＬ）攻撃の効力を増強することが記載されている。
　そうすると、甲２には、次の発明が記載されていると認められる。
「（１）被験体において、癌またはウイルス感染を処置する方法において使用される変異ＩＬ−２ポリペプチドであって、
（２）該変異ＩＬ−２ポリペプチドは、
（ａ）配列番号２に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を活性化し、
（ｄ）ＩＬ−２Ｒαに対して向上した親和性を有している、
（３）癌またはウイルス感染を処置する方法において使用される変異ＩＬ−２ポリペプチド。」（以下、「甲２発明」という。）
　
　この点、請求人は、甲２には、
「被験体において
関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、または、乾癬
該組成物は、ＩＬ−２改変体を含み、該ＩＬ−２改変体は、
甲２の図１２〜２０に記載のＩＬ−２改変体から選択されるＩＬ−２改変体（例えば、本件特許の基礎出願明細書実施例にて使用された「２−４」）である、
組成物。」
なる発明が記載されている旨主張する。
　
　しかしながら、甲２において、図１２〜２０に記載のＩＬ−２改変体が「関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎または乾癬」の処置のために使用できることは具体的に確認されておらず、上記記載事項甲２−オには、何ら裏付けされることなくこれらの医薬用途が単に列挙されているだけであるから、図１２〜２０に記載されたＩＬ−２改変体を請求人が主張する医薬用途に使用できることが明らかであるように甲２に記載されているとはいえないため、甲２の記載に基づいて請求人の主張する発明を認定することはできない。
　よって、請求人の主張は採用しない。
　
イ　対比
　本件発明１と甲２発明を対比する。
　甲２発明の配列番号２は、本件発明１の配列番号１と同一であるから、甲２発明の「配列番号２に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含」むことは、本件発明１の「配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含」むことに相当する。
　そうすると、両者は、配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＩＬ−２改変体に関する発明である点で一致し、少なくとも以下の点で相違する。
・相違点７
　本件発明１は、対象疾患が、自己免疫疾患、器官移植片拒絶、または、移植片対宿主病である炎症性疾患であるのに対し、甲２発明は癌またはウイルス感染である点。
・相違点８
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激することを特定しているのに対して、甲２発明はＣＴＬを活性化することを特定している点
・相違点９
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘発する能力が低下していることを特定しているのに対して、甲２発明にはそのような特定がない点
・相違点１０
　本件発明１は、ＩＬ−２改変体におけるＩＬ−２Ｒに対する親和性について、「（ｄ）（ｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２Ｒβ親和性を有するか、（ｉｉｉ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有するか、または、（ｉｖ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い、ＩＬ−２Ｒα親和性を有し、かつ、配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性を有し」と特定されているのに対し、甲２発明には、ＩＬ−２Ｒαに対して向上した親和性を有することが特定されている点
　
ウ　判断
　本件発明１は、甲２発明と少なくとも相違点７〜相違点１０で相違するから、本件発明１が甲２に記載された発明と同一であるとはいえない。
　
　請求人は、甲２に記載されていると主張する発明に係る「関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、または、乾癬」は、本件発明１の「自己免疫疾患、器官移植片拒絶、または、移植片対宿主病」の下位概念であるため、一致点となる旨主張する。
　しかし、請求人が主張する医薬用途に係る発明を引用発明として認定することができないことは、上記アで述べたとおりであって、請求人の主張は採用できない。
　
エ　まとめ
　以上のとおり、本件発明１は、甲２発明と少なくとも相違点７〜相違点１０で相違するから、本件発明１が甲２に記載された発明と同一であるとはいえない。
　
（２）本件発明２〜１５
　本件特許発明２〜１５は、本件発明１をさらに限定した発明であるから、本件発明１と同様の理由により、甲２に記載された発明と同一であるとはいえない。
（３）本件発明１６及び１７
　本件発明１６の「炎症性疾患、障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ−２改変体の使用。」は、本件発明１の「炎症性疾患、障害または状態の処置する方法において使用するための組成物。」に含まれるＩＬ−２改変体のカテゴリーを「使用」に変更したものであるところ、上記（１）に説示したとおり、本件発明１は、甲２発明と同一であるとはいえないものであるから、本件発明１６も甲２発明と同一であるとはいえない。
　
　本件発明１７は、本件発明１６をさらに限定した発明であるから、本件発明１６と同様の理由により、本件発明１７は、甲２発明と同一であるとはいえない。
　
（４）小括
　よって、本件発明１〜１７に係る特許を無効理由６によって無効にすることはできない。
　
６　無効理由７（甲２に基づく進歩性欠如）
（１）本件発明１
ア　対比
　本件発明１と甲２発明は、少なくとも上記５（１）イで述べた相違点７〜相違点１０の点で相違する。
　
イ　判断
（ア）相違点７について
　甲２には、甲２発明の変異ＩＬ−２ポリペプチドが、細胞傷害性Ｔ細胞／リンパ球（ＣＴＬ）攻撃の効力を増強することが記載されている（上記記載事項甲２−ウ）。細胞傷害性Ｔ細胞／リンパ球（ＣＴＬ）攻撃の効力の増強は炎症を増強するものであるから、当業者は、甲２発明の変異ＩＬ−２ポリペプチドを「炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用するため」に用いることは動機付けられない。
　
（イ）相違点８について
　甲２には、甲２発明の変異ＩＬ−２ポリペプチドが、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞を活性化することも、当該細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激することも記載されておらず、また、周知の事項でもないから、本件発明１の発明特定事項（ｂ）に係る構成は当業者が容易に想到し得るものではない。
　
（ウ）相違点９について
　甲２には、甲２発明の変異ＩＬ−２ポリペプチドが、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の活性化を低下させることも、当該細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化誘発能力を低下させることも記載されておらず、また、周知の事項でもないから、本件発明１の発明特定事項（ｃ）に係る構成は当業者が容易に想到し得るものではない。
　
（エ）相違点１０について
　甲２は、甲２発明の変異ＩＬ−２ポリペプチドにおけるＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγに対する低下した親和性については記載されておらず、また、周知の事項でもないから、本件発明１の発明特定事項（ｄ）に係る構成は当業者が容易に想到し得るものではない。
　
ウ　請求人の主張
　請求人は、甲２には、本件基礎出願の実施例で用いられたＩＬ−２改変体２−４を含む改変体の用途として、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー皮膚炎等が記載されているところ、本件発明１の対象疾患である自己免疫疾患は、乾癬等を上位概念化したものである旨主張する。
　しかし、請求人が主張する医薬用途に係る発明を引用発明として認定することができないことは、上記５（１）アで述べたとおりであって、甲２発明として、それらの医薬用途が記載されていることを前提とする請求人の主張は前提が成り立たないものであるから、採用できない。
　
エ　まとめ
　以上のとおりであるから、本件発明１は、甲２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
　
（２）本件発明２〜１５及び１８
　本件発明２〜１５及び１８は、本件発明１をさらに限定する内容の発明であるから、本件発明１と同様に、甲２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
　
（３）本件発明１６、１７及び１９
　本件発明１６の「炎症性疾患、障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ−２改変体の使用。」は、本件発明１の「炎症性疾患、障害または状態の処置する方法において使用するための組成物。」に含まれるＩＬ−２改変体のカテゴリーを「使用」に変更したものであるところ、上記（１）に説示したとおり、本件発明１は、甲２発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない以上、本件発明１６も甲２発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
　
　本件発明１７及び１９は、本件発明１６をさらに限定した発明であるから、本件発明１６と同様の理由により、本件発明１７及び１９は、甲２発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
　
（４）小括
　以上のとおり、本件発明１〜１９に係る特許を無効理由７によって無効にすることはできない。
　
７　無効理由４（実施可能要件違反）
（１）請求人の主張
　請求人は、無効理由４に関して、以下の事項を主張する。
(1)本件明細書の実施例に記載されたＩＬ−２改変体は、（ｄ）（ｉｉ）又は（ｉｖ）に対応するものであり、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体が、実施例に示された特定のＩＬ−２改変体と同様の効果を奏すことを予測する根拠はないから、本件発明１はその全範囲にわたって使用できない。また、本件明細書の実施例で具体的に示された変異の組み合わせを有するＩＬ−２改変体以外は、本件発明の効果を奏することは確認できないから、本件発明１を使用できるように発明の詳細な説明が記載されていない。
(2)発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）を満たしつつ、発明特定事項（ｂ）及び発明特定事項（ｃ）を満たすＩＬ−２改変体を作ることができるように発明の詳細な説明が記載されていない。
(3)本件明細書には、発明特定事項（ｄ）について、ＩＬ−２Ｒに対する親和性の測定方法が記載されておらず、どのような方法で測定した親和性を比較すべきなのかも特定されていないから、本件発明に係る物を作ることができない。
　
（２）判断
ア　本件発明１
（ア）本件明細書の発明の詳細な説明には、以下の事項が記載されている。
本件摘示ア
「【０００２】
（背景）
　ＩＬ−２は、ＩＬ−２結合に際して細胞内シグナル伝達事象を一緒に活性化するＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγならびに他の２つの受容体サブユニットにＩＬ−２を提示する役目をするＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）の３つの膜貫通受容体サブユニットに結合する。ＩＬ−２Ｒβγによって伝えられるシグナルは、ＰＩ３−キナーゼ、Ｒａｓ−ＭＡＰ−キナーゼ、およびＳＴＡＴ５経路のシグナルを含む。」
　
本件摘示イ
「【０００６】
（概要）
　
炎症誘発性であり得るＦＯＸＰ３
−
ＣＤ２５
＋
Ｔ細胞の成長／生存よりも、ＦＯＸＰ３
＋
調節性Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進する、ＩＬ−２の免疫抑制変異性改変体が、本明細書において提供される
【０００７】
　
これらのＩＬ−２改変体の特有の特性は、２組の変異から生じる。１組の変異は、ＩＬ−２受容体のシグナル伝達鎖（ＩＬ−２Ｒβ／ＣＤ１２２および／もしくはＩＬ−２Ｒγ／ＣＤ１３２）に対する親和性の低下ならびに／またはＩＬ−２受容体の一方もしくは両方のサブユニットからのシグナル伝達事象を誘発するための能力の低下をもたらす。変異の第２の組は、ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）に対するより高い親和性を付与し
【０００８】
　本明細書において記載されるように、ある種のＩＬ−２改変体は、Ｔ−ｒｅｇ細胞の生存、増殖、活性化、および／または機能を優先的に誘発するシグナル伝達事象を誘発する。ある実施形態では、ＩＬ−２改変体は、Ｔ−ｒｅｇ細胞において、ＳＴＡＴ５リン酸化ならびに／またはＩＬ−２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子、たとえばｐ３８、ＥＲＫ、ＳＹＫ、およびＬＣＫのリン酸化を刺激するための能力を保持する。他の実施形態では、ＩＬ−２改変体は、Ｔ−ｒｅｇ細胞の生存、増殖、活性化、および／または機能にとって重要である、ＦＯＸＰ３またはＩＬ−１０などのような、遺伝子またはタンパク質の転写またはタンパク質発現をＴ−ｒｅｇ細胞において刺激するための能力を保持する。他の実施形態では、ＩＬ−２改変体は、ＣＤ２５＋Ｔ細胞の表面上のＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒ複合体のエンドサイトーシスを刺激するための能力の低下を示す。他の実施形態では、ＩＬ−２改変体は、ＡＫＴおよび／またはｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的）の非効率的なリン酸化、リン酸化の低下、リン酸化の欠如などのような、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達の非効率的な刺激、刺激の低下、または刺激の欠如を示す。
他の実施形態では、ＩＬ−２改変体は、ｗｔ  ＩＬ−２がＳＴＡＴ５リン酸化および／またはＴ−ｒｅｇ細胞におけるＩＬ−２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子のリン酸化を刺激する能力を保持し、さらに、ＦＯＸＰ３
−
ＣＤ４
＋
細胞もしくはＦＯＸＰ３
−
ＣＤ８
＋
Ｔ細胞またはＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ５、ＡＫＴ、および／もしくはｍＴＯＲまたはＩＬ−２Ｒの下流の他のシグナル伝達分子の非効率的なリン酸化、リン酸化の低下、またはリン酸化の欠如を示す
　
本件摘示ウ
「【００１６】
　ある実施形態では、作用物質は、ＩＬ−２改変体である。特に、ＩＬ−２改変体は、Ｔ−ｒｅｇ細胞の成長／生存のこれらの活性を促進するが、非調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３−ＣＤ２５＋）およびナチュラルキラー細胞の増殖、生存、活性化、および／または機能を促進するための能力が野生型ＩＬ−２と比較して低下している。
ある実施形態では、そのようなＩＬ−２改変体は、ＩＬ−２ＲサブユニットＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）に対する親和性の上昇ならびにシグナル伝達サブユニットＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対する親和性の低下の組み合わせを通して機能する
　
本件摘示エ
「【００２０】
　
一態様では、本発明は、野生型ＩＬ−２よりもＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を有する免疫抑制ＩＬ−２改変体を提供する
【００２１】
　ＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を有するＩＬ−２改変体は、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｋ４８、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｓ７５、またはＫ７６における変化を含むことができる。好ましい改変体は、１つまたは複数の以下の変異を有するものを含む：Ｎ２９Ｓ、Ｎ３０Ｓ、Ｎ３０Ｄ、Ｙ３１Ｈ、Ｙ３１Ｓ、Ｋ３５Ｒ、Ｔ３７Ａ、Ｋ４８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｎ７１Ｒ、およびＱ７４Ｐ。
【００２２】
　
免疫抑制ＩＬ−２改変体はまた、ＩＬ−２Ｒを介して野生型ＩＬ−２によって活性化されるある種の経路を通してのシグナル伝達の改変を示し、Ｔ−ｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体をも含む。ＩＬ−２Ｒの活性化に際してリン酸化されることが公知の分子は、ＳＴＡＴ５、ｐ３８、ＥＲＫ、ＳＹＫ、ＬＣＫ、ＡＫＴ、およびｍＴＯＲを含む。野生型ＩＬ−２と比較して、免疫抑制ＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３
−
Ｔ細胞において低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有することができ、これは、野生型ＩＬ−２と比較した、ＡＫＴおよび／またはｍＴＯＲのリン酸化における低下によって測定することができる。そのような改変体は、ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置か、またはＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含んでいてもよい
【００２３】
　
ある実施形態では、ＩＬ−２改変体は、変異の組み合わせを含む
【００２４】
　ＩＬ−２改変体は、野生型ＩＬ−２配列と比較して、ＩＬ−２ＲβまたはＩＬ−２Ｒγに対する親和性に対して効果を有していない１つまたは複数の変異をさらに含んでいてもよいが、ＩＬ−２改変体が、ＦＯＸＰ３を発現しない他のＴ細胞よりも、ＦＯＸＰ３＋Ｔ−ｒｅｇの優先的な増殖、生存、活性化、または機能を促進することを条件とする。好ましい実施形態では、そのような変異は、保存的変異である。」
　
本件摘示オ
「【００２６】
（免疫抑制ＩＬ−２改変体を作製するための方法）
　免疫抑制ＩＬ−２改変体は、免疫賦活ＩＬ−２改変体を産生するための米国特許第６，９５５，８０７号（参照によって本明細書において組み込まれる）において記載されるものを含む、当技術分野において公知の任意の適した方法を使用して産生することができる。そのような方法は、ＩＬ−２改変体をコードするＤＮＡ配列を構築するステップおよび適切に形質転換された宿主においてそれらの配列を発現するステップを含む。この方法は、本発明の組換え改変体を産生する。しかしながら、改変体はまた、化学合成または化学合成および組換えＤＮＡ技術の組み合わせによって産生されてもよい。バッチ式産生方法または灌流産生方法は、当技術分野において公知である。Ｆｒｅｓｈｅｙ，  Ｒ．  Ｉ．（編）、「Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、第２版、１９９２年、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ．  Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ；Ｍａｔｈｅｒ，  Ｊ．  Ｐ．「Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｃａｌｅｕｐ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  （０．５−５０  ｌｉｔｅｒｓ）」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇ  ５７巻：２１９〜５２７頁（１９９８年）；Ｈｕ，  Ｗ．  Ｓ．およびＡｕｎｉｎｓ，  Ｊ．  Ｇ．、「Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ８巻：１４８〜１５３頁（１９９７年）；Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖ，  Ｋ．  Ｂ．、Ｔｓａｉ，  Ｙ．、Ｍｏｌｅｓ，  Ｄ．、Ｍａｔａｎｇｕｉｈａｎ，  Ｒ．、「Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｕｘｏｓｔａｔ．」、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｐｒｏｇ  １２巻：１００〜１０９頁（１９９６年）を参照されたい。
【００２７】
　改変体を産生するための組換え法の一実施形態では、ＤＮＡ配列は、野生型ＩＬ−２をコードするＤＮＡ配列を単離または合成し、次いで、部位特異的変異誘発によって１つまたは複数のコドンを変化させることによって構築される。この技術は、周知である。たとえば、参照によって本明細書において組み込まれるＭａｒｋら、「Ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅ」、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８１巻、５６６２〜６６頁（１９８４年）；および米国特許第４，５８８，５８５号を参照されたい。
【００２８】
　ＩＬ−２改変体をコードするＤＮＡ配列を構築するための他の方法は、化学合成である。これは、たとえば、本明細書において記載される特性を示すＩＬ−２改変体をコードするタンパク質配列の化学的手段によるペプチドの直接的な合成を含む。この方法は、ＩＬ２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、またはＩＬ−２ＲγとのＩＬ−２の相互作用に影響を与える位置に天然アミノ酸および非天然アミノ酸を組み込んでいてもよい。その代わりに、所望のＩＬ−２改変体をコードする遺伝子は、オリゴヌクレオチドシンセサイザーを使用して化学的手段によって合成されてもよい。そのようなオリゴヌクレオチドは、所望のＩＬ−２改変体のアミノ酸配列に基づき、その中で組換え改変体が産生される宿主細胞において有利なコドンを好ましくは選択して設計される。この点に関して、遺伝子コードが縮重しており、アミノ酸が１つを超えるコドンによってコードされてもよいことが十分に認識される。たとえば、Ｐｈｅ（Ｆ）は、２つのコドン、ＴＴＣまたはＴＴＴによってコードされ、Ｔｙｒ（Ｙ）は、ＴＡＣまたはＴＡＴによってコードされ、ｈｉｓ（Ｈ）は、ＣＡＣまたはＣＡＴによってコードされる。Ｔｒｐ（Ｗ）は、単一のコドン、ＴＧＧによってコードされる。したがって、特定のＩＬ−２改変体をコードする所与のＤＮＡ配列について、そのＩＬ−２改変体をコードする多くのＤＮＡ縮重配列があるということが理解される。
【００２９】
　ＩＬ−２改変体をコードするＤＮＡ配列はまた、特定部位の変異誘発、化学合成、または他の方法によって調製されるかどうかに関わらず、シグナル配列をコードするＤＮＡ配列を含んでいてもよいし、または含んでいなくてもよい。そのようなシグナル配列は、存在する場合、ＩＬ−２改変体の発現のために選ばれた細胞によって認識されるシグナル配列であるべきである。それは、原核生物、真核生物、またはその２つの組み合わせであってもよい。それはまた、本来のＩＬ−２のシグナル配列であってもよい。シグナル配列の包含は、ＩＬ−２改変体が作製される組換え細胞から、ＩＬ−２改変体を分泌することが所望されるかどうかに依存する。選ばれた細胞が原核生物である場合、ＤＮＡ配列がシグナル配列をコードしないことが一般に好ましい。選ばれた細胞が真核生物である場合、シグナル配列がコードされること、最も好ましくは、野生型ＩＬ−２シグナル配列が使用されることが一般に好ましい。
【００３０】
　標準的な方法は、ＩＬ−２改変体をコードする遺伝子を合成するために適用されてもよい。たとえば、完全なアミノ酸配列は、逆翻訳遺伝子を構築するために使用されてもよい。ＩＬ−２改変体をコードするヌクレオチド配列を含有するＤＮＡオリゴマーが合成されてもよい。たとえば、所望のポリペプチドの部分をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドが合成され、次いで、ライゲーションされてもよい。個々のオリゴヌクレオチドは、典型的に、相補的な組み立てのために５’または３’オーバーハングを含有する。
【００３１】
　一度、組み立てられたら（合成、特定部位の変異誘発、または他の方法によって）、ＩＬ−２改変体をコードするＤＮＡ配列は、発現ベクターの中に挿入され、所望の形質転換宿主におけるＩＬ−２改変体の発現に適切な発現制御配列に作動可能に連結される。適切な組み立ては、ヌクレオチド配列決定、制限酵素マッピング、および適した宿主における生物学的に活性なポリペプチドの発現によって確認されてもよい。当技術分野において周知であるように、宿主においてトランスフェクトされた遺伝子の高い発現レベルを得るために、遺伝子は、選ばれた発現宿主において機能的な転写および翻訳発現制御配列に作動可能に連結されなければならない。発現制御配列および発現ベクターの選択は、宿主の選択に依存する。種々様々の発現宿主／ベクター組み合わせが使用されてもよい。
【００３２】
　細菌、真菌類（酵母を含む）、植物、昆虫、哺乳動物、または他の適切な動物細胞もしくは細胞株およびトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物を含む、任意の適した宿主が、ＩＬ−２改変体を産生するために使用されてもよい。特に、これらの宿主は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、真菌、酵母、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ９）などのような昆虫細胞、組織培養における、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）およびＮＳ／Ｏなどのようなマウス細胞、ＣＯＳ１、ＣＯＳ７、ＢＳＣ１、ＢＳＣ４０、およびＢＮＴ１０などのようなアフリカミドリザル細胞、およびヒト細胞などのような動物細胞、ならびに植物細胞の株などのような周知の真核生物および原核生物の宿主を含んでいてもよい。動物細胞発現については、培養物中のＣＨＯ細胞およびＣＯＳ７細胞、特にＣＨＯ細胞株ＣＨＯ（ＤＨＦＲ−）またはＨＫＢ株が好ましい。
【００３３】
　もちろん、すべてのベクターおよび発現制御配列が機能して、本明細書において記載されるＤＮＡ配列を等しく十分に発現するとは限らないということを理解されたい。また、すべての宿主が同じ発現系で等しく十分に機能するとは限らない。しかしながら、当業者は、不必要な実験作業を用いずに、これらのベクター、発現制御配列、および宿主から選択を行ってもよい。たとえば、ベクターを選択する際に、ベクターはその中で複製しなければならないので、宿主は考慮されなければならない。ベクターコピー数、そのコピー数を制御する能力、および抗生物質マーカーなどのような、ベクターによってコードされる任意の他のタンパク質の発現もまた考慮されたい。たとえば、本発明における使用のための好ましいベクターは、ＩＬ−２改変体をコードするＤＮＡのコピー数が増幅されることを可能にするものを含む。そのような増幅可能なベクターは、当技術分野において周知である。それらは、たとえば、ＤＨＦＲ増幅（たとえばＫａｕｆｍａｎ、米国特許第４，４７０，４６１号、ＫａｕｆｍａｎおよびＳｈａｒｐ、「Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ａ  Ｍｏｄｕｌａｒ  Ｄｉｈｙｄｒａｆｏｌａｔｅ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｃＤＮＡ  Ｇｅｎｅ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｕｔｉｌｉｚｅｄ  Ｆｏｒ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．、２巻、１３０４〜１９頁（１９８２頁）を参照されたい）またはグルタミンシンテターゼ（「ＧＳ」）増幅（たとえば米国特許第５，１２２，４６４号および欧州特許出願公開第３３８，８４１号を参照されたい）によって増幅することができるベクターを含む。
【００３４】
　ＩＬ−２改変体は、改変体を産生するために使用される宿主生物に依存して、グリコシル化されても、グリコシル化されなくてもよい。細菌が宿主に選ばれる場合、産生されるＩＬ−２改変体は、グリコシル化されない。他方、おそらく、本来のＩＬ−２がグリコシル化されるのと同じ方法ではないが、真核細胞は、ＩＬ−２改変体をグリコシル化する。形質転換宿主によって産生されるＩＬ−２改変体は、任意の適した方法によって精製することができる。ＩＬ−２を精製するための様々な方法が公知である。たとえばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２巻  編：Ｊｏｈｎ  Ｅ．  Ｃｏｌｉｇａｎ、Ｂｅｎ  Ｍ．  Ｄｕｎｎ、Ｈｉｄｄｅ  Ｌ．  Ｐｌｏｅｈｇ、Ｄａｖｉｄ  Ｗ．  Ｓｐｅｉｃｈｅｒ、Ｐａｕｌ  Ｔ．  Ｗｉｎｇｆｉｅｌｄ、Ｕｎｉｔ  ６．５  （Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ）を参照されたい。」
　
本件摘示カ
「【００４７】
（実施例）
（実施例１：ＩＬ−２変異体のパネル）
　Ｔ−ｒｅｇではなく、ＦＯＸＰ３−ＣＤ２５＋「エフェクター」Ｔ細胞（Ｔ−ｅｆｆ）を刺激する能力が低下したＩＬ−２改変体を生成する可能性を試験するために、ＩＬ−２Ｒβ鎖および／またはＩＬ−２Ｒγ鎖と相互作用することが予測されるアミノ酸が改変された一連のＩＬ−２変異体を生成した。これらの改変体はまた、ＣＤ２５に対する高い親和性を付与した１組の以前に記載された変異を含有した（Ｒａｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４巻、１０６９６〜７０１頁（２００５年）における改変体「２〜４」）。この一連の改変体を図１に示す。改変体ｈａＷＴは、ＣＤ２５に対する高い親和性に寄与する変異のみを含有した。改変体ｈａＤ、ｈａＤ．１、ｈａＤ．２などはまた、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγとの相互作用を改変することが予測される変異を含有した。すべてのアッセイにおいて、改変体ｈａＤ．１１は、いかなるシグナルをも誘発することができず、いかなる細胞表現型をも改変することができず、そのため、ＩＬ−２Ｒシグナル伝達を伴わないＣＤ２５結合についての対照として役立った。すべてのＩＬ−２改変体は、製造しやすさの改善のためにＣ１２５Ｓ変異を含有し、ＦＬＡＧおよびＨＩＳタグ配列（ＤＹＫＤＤＤＤＫＧＳＳＨＨＨＨＨＨ）（配列番号１１）で終結した。
【００４８】
　いくつかのアッセイは、ＩＬ−２改変体がシグナル伝達事象およびＴ細胞成長を誘発する能力を評価するために使用した。これらは、
１．Ｔ細胞サブセットの成長および生存ならびにＦＯＸＰ３発現の測定
２．細胞シグナル伝達（たとえばフローサイトメトリー法およびＥＬＩＳＡベースの方法を使用する、リン酸化ＳＴＡＴ５およびＡＫＴの検出）
を検出するためのアッセイを含んだ。
【００４９】
（実施例２：ＦＯＸＰ３＋細胞の豊富化および長期Ｔ細胞培養の間のＦＯＸＰ３アップレギュレーションの保持）
　全ＰＢＭＣを、１００ｎｇ／ｍｌ抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）を用いてウェル当たり４×１０６細胞で２４ウェルプレート中で活性化した。培養の３日目に、細胞を３回洗浄し、３日間新鮮な培地中に置いた。次いで、細胞を洗浄し、１０ｎＭまたは１００ｐＭのＩＬ−２改変体を有する９６ウェル平底プレート中に接種した。３日後、細胞は、フローサイトメトリーによってカウントし、分析した（図２Ａ）。
【００５０】
　期待されるように、ＣＤ８＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞は、ＷＴ  ＩＬ−２および改変体ｈａＷＴにとりわけ反応したが、変異ＩＬ−２Ｒβおよび／またはγ接触残基を含有したすべての改変体は、活性化ＣＤ８＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞の蓄積の促進で非常に非効率的であった（図２Ｂ）。同様の傾向は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３−Ｔ細胞について観察された（図２Ｃ）。対照的に、ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の成長／生存は、ＷＴ  ＩＬ−２に類似する程度までいくつかのＩＬ−２改変体によって刺激された（図２Ｄ）。その結果として、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞の中のＦＯＸＰ３−Ｔ細胞に対するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比は、ＩＬ−２Ｒβγ接触残基変異を有するいくつかのＩＬ−２改変体によって増加した（図２Ｅ）。さらに、変異は、Ｔ−ｒｅｇにおいてＩＬ−２刺激ＦＯＸＰ３アップレギュレーションを弱めなかった（図２Ｆ）。
【００５１】
（実施例３：ＦＯＸＰ３−Ｔ細胞においてシグナル伝達を低下させるが、Ｔ−ｒｅｇにおいてＳＴＡＴ５シグナル伝達を刺激する変異）
　ＩＬ−２改変体を、Ｔ細胞サブセットにおいて、ＡＫＴおよびＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激するそれらの能力についてスクリーニングした。いくつかのＩＬ−２改変体は、刺激の１０分後のＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５の刺激において、ｗｔ  ＩＬ−２と同じくらい強力であったか、またはほぼ同じくらい強力であった。培地からＩＬ−２を洗い流してから３時間後に、いくつかのＩＬ−２改変体（ｈａＤ、ｈａＤ．１、ｈａＤ．２、ｈａＤ．４、ｈａＤ．６、およびｈａＤ．８）は、ｗｔ  ＩＬ−２で見られたものよりも高いレベルで持続性のＳＴＡＴ５シグナル伝達を刺激し続けた。対照的に、ＦＯＸＰ３−Ｔ細胞について、１０分間の刺激後、ｈａＤ改変体に対するＳＴＡＴ５およびＡＫＴの反応は、ｗｔ  ＩＬ−２またはｈａＷＴによって刺激されたものに比べれば全く高くなかった。３時間後に、ｗｔ  ＩＬ−２で見られたものに類似する弱いＳＴＡＴ５およびＡＫＴのシグナルが、Ｔ−ｅｆｆにおいて観察されたが、この後期の時点で、ｗｔ  ＩＬ−２シグナル伝達は大幅に小さくなった。ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞において、ＡＫＴシグナル伝達は、ＩＬ−２によって通常刺激されない（Ｚｅｉｓｅｒ  Ｒら、２００８年  Ｂｌｏｏｄ  １１１巻：４５３頁）、したがって、全Ｔ細胞溶解物において観察されたホスホ−ＡＫＴシグナルは、Ｔ−ｅｆｆに起因し得る。
【００５２】
　方法：あらかじめ活性化させ（２〜３日間、抗ＣＤ３を用いて）、置いておいた（２〜５日間、新鮮な培地中で）Ｔ細胞を、３７℃で１０分間、１ｎＭ  ｗｔまたは変異体ＩＬ−２に曝露した。次いで、細胞は、染色し（１０分の時点）または洗浄し、さらに３時間培養した（３時間の時点）。ＥＬＩＳＡによってホスホ−ＡＫＴを測定するために、５０μｌ培養物を、等容量の２×溶解緩衝液を追加することによって停止させ、溶解物は、製造業者のプロトコールに従って多重ＥＬＩＳＡプレートを用いて、ホスホ−ＡＫＴについて測定した（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）。フローサイトメトリーによってホスホ−ＳＴＡＴ５を測定するために、５０μｌ培養物は、１ｍｌのＦＯＸＰ３  Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ緩衝液（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の追加によって停止させ、２０分間２５℃でインキュベーションし、そしてＢｉｏＬｅｇｅｎｄ  ＦＯＸＰ３染色プロトコールに従い細胞表面マーカー、ＦＯＸＰ３およびホスホ−ＳＴＡＴ５を染色した。」
　
本件摘示キ（Ｆｉｇ．２Ｂ〜Ｆｉｇ．２Ｅ）
「
」
　
（イ）主張(1)について
ａ　請求人は、本件発明１の発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体が、実施例に示された特定のＩＬ−２改変体と同様の効果を奏することを予測する根拠はないから、本件発明１はその全範囲にわたって使用できない旨主張するので検討する。
　
ｂ　本件明細書の段落【０００６】において、本件発明１は、ＦＯＸＰ３−ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも、ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進する、ＩＬ−２の免疫抑制変異性改変体を提供するものであることが記載されている。
　そして、段落【０００８】において、ＩＬ−２改変体の実施形態として、Ｔ−ｒｅｇ細胞におけるＩＬ−２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子のリン酸化を刺激する能力を保持するものであることが記載され、ＦＯＸＰ３−ＣＤ４＋細胞もしくはＦＯＸＰ３−ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５の非効率的なリン酸化、リン酸化の低下、またはリン酸化の欠如を示すものであることが記載されている。
　また、段落【００２０】において、本件発明１のＩＬ−２改変体の一態様として、（ａ）「野生型ＩＬ−２よりもＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を有する」改変体が記載され、その改変体の具体例が段落【００２１】に記載されている。
　また、段落【００２２】には、Ｔ−ｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらすＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞において低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有しており、このＰＩ３Ｋシグナルの低下は、ＡＫＴのリン酸化の低下を指標として測定することができ、さらに、そのような改変体は、（ｂ）「ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置」（すなわち、親和性に関与する位置）に変異を含み得るものであって、その改変体の具体例も記載されている。なお、段落【００２２】における「ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置」に変異を含み得る旨の記載は、段落【０００７】の「ＩＬ−２受容体のシグナル伝達鎖（ＩＬ−２Ｒβ／ＣＤ１２２および／もしくはＩＬ−２Ｒγ／ＣＤ１３２）に対する親和性の低下」との記載、及び段落【００１６】の「シグナル伝達サブユニットＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対する親和性の低下」との記載を考慮すると、ＩＬ−２Ｒβに対して親和性を低下させる変異を含むこと、又はＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγに対して親和性を低下させる変異を含むこと（すなわち、発明特定事項(ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する。）を意味すると理解するのが自然である。
　そして、段落【００２３】には、（ａ）ＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を付与する変異と、（ｂ）ＩＬ−２Ｒβ対して親和性を低下させる変異又はＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγに対して親和性を低下させる変異の両変異を組み合わせたＩＬ−２改変体の具体例も記載されている。
　そうすると、確かに、段落【０００７】には、ＩＬ−２改変体の特有の特性は、（ａ）ＩＬ−２Ｒαに対する高い親和性を付与する変異と、（ｂ）ＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγに対して親和性を低下させる変異の２組の変異から生じる旨が記載され、段落【００１６】には、ＩＬ−２改変体の実施形態として、（ａ）ＩＬ−２ＲサブユニットＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）に対する親和性の上昇、並びに（ｂ）シグナル伝達サブユニットＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγに対する親和性の低下の組み合わせを有するものが記載されていることから、両変異を含む段落【００２３】に記載のＩＬ−２改変体が最良の実施形態であると思われるものの、段落【００２０】又は段落【００２２】のいずれかの態様のみのものも具体的に示されており、また、段落【００２２】の、Ｔ−ｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体は、ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置か、又はＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含む旨の記載から、ＩＬ−２Ｒβに対して親和性を低下させる変異、又はＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγに対して親和性を低下させる変異（発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する。）が、本件発明１の、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりも、ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を発揮するのに重要であることが理解できる。
　そして、このＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用とは、甲４に示された、調節性Ｔ細胞であるか、非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず、Ｔ細胞が増殖する際には、ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じるという技術常識を考慮すれば、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ５リン酸化を誘発する能力が低下すること（発明特定事項（ｃ）に対応する。）及びＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激すること（発明特定事項（ｂ）に対応する。）を意味する。
　
ｃ　このことは、本件明細書の実施例においても裏付けられている。
　本件明細書の実施例２において、ＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）に対する親和性を向上させる変異のみを有するＩＬ−２改変体（ｈａＷＴ）は、野生型ＩＬ−２（ＷＴ）と比較して、ＦＯＸＰ３＋細胞及びＦＯＸＰ３−細胞の成長／生存に対して同様に作用し（Ｆｉｇ．２Ｂ〜Ｆｉｇ．２Ｃ）、ＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３−細胞の比率についてほとんど違いがないことから（Ｆｉｇ．２Ｅ）、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性を向上させる変異は、発明特定事項（ｂ）及び発明特定事項（ｃ）に規定される性質にほとんど影響を与えず、その結果、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用において、さほど重要なものではないことが理解できる。
　一方、このｈａＷＴに対して、ＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγに対する親和性を低下させる変異を有するＩＬ−２改変体（ｈａＤ、ｈａＤ２、ｈａＤ４、ｈａＤ５、ｈａＤ６及びｈａＤ８）（なお、これらは順に、配列番号３及び５〜９に対応するものであることは、Ｆｉｇ．１及び配列表の記載から明らかである。）は、ＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３−細胞の比率を増加させるものである（Ｆｉｇ．２Ｅ）。
　そして、Ｆｉｇ．２Ｄをみると、これらの改変体は、ｈａＷＴと同程度にＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞を刺激するのに対し、Ｆｉｇ．２Ｂ及びＦｉｇ２Ｃをみると、これらの改変体は、ｈａＷＴよりもＦＯＸＰ３−Ｔ細胞の蓄積が非常に非効率的であることが読み取れる。
　そうすると、Ｆｉｇ．２ＥでみられたＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３−細胞の比率の増加は、ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の増殖を抑制することなく（Ｆｉｇ．２Ｄ）、その一方で、ＦＯＸＰ３−Ｔ細胞の増殖を抑制した結果（Ｆｉｇ．２Ｂ及びＦｉｇ．２Ｃ）によるものである。
　このように、本件発明１のＩＬ−２改変体が、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有するには、ＩＬ−２Ｒαに対する向上した親和性ではなく、ＩＬ−２Ｒβ又は、ＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγに対する低下した親和性が重要であることが実施例の記載からも理解される。
　
ｄ　したがって、当業者であれば、発明特定事項（ｄ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有することを合理的に推認できる。
　
ｅ　この点に関して、請求人は、乙５には、ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒα間の結合が、ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒβ間の結合に影響を与えることが示されており、両者は独立しているわけではないことが記載されていることを考慮すると、ＩＬ−２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する変異は、ＩＬ−２とＩＬ−２Ｒαとの結合に影響を及ぼし、その結果、ＩＬ−２とＩＬ−２Ｒβの結合にも影響を及ぼす蓋然性が高いから、ＩＬ−２Ｒβ関連の変異単独によってもたらされる生物活性を合理的に推測することはできない旨主張する。
　しかしながら、本件発明１における発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）は、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性については特定していないものであるから、ＩＬ−２Ｒαに対する親和性が向上していなくても、野生型程度のＩＬ−２Ｒαに対する親和性を依然として有するものを含むものであり、そのようなＩＬ−２改変体は、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγを発現するＴ細胞と相互作用することができ、その結果、本件発明１の所望の作用を有することを当業者は理解できる。
　よって、請求人の当該主張は採用できない。
　
ｆ　また、請求人は、本件明細書の実施例で具体的に示された変異の組み合わせを有するＩＬ−２改変体以外は、本件発明の効果を奏することは確認できないから、本件発明１を使用できるように発明の詳細な説明が記載されていない旨主張する。
　
ｇ　しかし、上記ｂ〜ｄにて説示したとおり、本件明細書の記載に基づいて、本件発明１の（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体は、ＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγへの親和性の低下により、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有することになることを当業者は理解できる。
　よって、当業者であれば、本件明細書の実施例において具体的に示されたＩＬ−２改変体以外の、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する構成を有するＩＬ−２改変体であっても、本件発明１の所望の効果がもたらされることを合理的に推認できたものと考えられる。
　
ｈ　したがって、請求人が無効理由４に関して主張する主張(1)は理由がない。
　
（ウ）主張(2)について
ａ　請求人は、本件明細書には、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）を満たしつつ、発明特定事項（ｂ）又は発明特定事項（ｃ）を満たすＩＬ−２改変体を作ることは記載されておらず、当業者にとってこのようなＩＬ−２改変体を作るには、過度な検討が必要となる旨主張する。
　
ｂ　しかし、上記（イ）で説示したとおり、本件明細書の段落【０００７】及び【００１６】の記載を踏まえれば、段落【００２２】における「ＩＬ−２ＲβもしくはＩＬ−２Ｒγに接触する位置」に変異を含み得る旨の記載は、ＩＬ−２Ｒβに対して親和性を低下させる変異を含むこと、又はＩＬ−２Ｒβ及びＩＬ−２Ｒγに対して親和性を低下させる変異を含むこと（すなわち、発明特定事項(ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に対応する。）を意味すると理解できる。
　
ｃ　そして、本件明細書の段落【００２２】には、
「ＩＬ−２Ｒβに接触すると考えられるＩＬ−２残基は、Ｌ１２、Ｑ１３、Ｈ１６、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｍ２３、Ｒ８１、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｖ９１、Ｉ９２、およびＥ９５を含む。ＩＬ−２Ｒγに接触すると考えられるＩＬ−２残基は、Ｑ１１、Ｌ１８、Ｑ２２、Ｅ１１０、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、Ｉ１２９、Ｓ１３０、およびＴ１３３を含む。ある実施形態では、ＩＬ−２改変体は、Ｅ１５、Ｈ１６、Ｑ２２、Ｄ８４、Ｎ８８、またはＥ９５に変異を含む。そのような変異の例は、Ｅ１５Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｑ２２Ｅ、Ｄ８４Ｎ、Ｎ８８Ｄ、およびＥ９５Ｑを含む。」
と記載されており、ＩＬ−２ＲβやＩＬ−２Ｒγに対する親和性の低下を実現するために、ＩＬ−２において変異すべき位置が具体的に示され、さらに、変異後のアミノ酸残基の種類についても例示されている。
　また、本件明細書の段落【００２６】〜段落【００３４】には、遺伝子工学的に免疫抑制ＩＬ−２改変体を作製するための方法が記載されている。
　そして、本件明細書の実施例には、ＩＬ−２Ｒβ及び／又はＩＬ−２Ｒγに対する親和性を低下する変異を有するＩＬ−２改変体であるｈａＤ、ｈａＤ２、ｈａＤ４、ｈａＤ５、ｈａＤ６及びｈａＤ８（順に、配列番号３及び５〜９に対応）が具体的に記載されている。
　
ｄ　このような本件明細書の記載に接した当業者は、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に規定する親和性を有するＩＬ−２改変体を作ることができる。
　
ｅ  そして、上記ｄで作成したＩＬ−２改変体の中から、実施例２のフローサイトメトリーによるＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞数及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞数の測定を行うことにより、発明特定事項（ｂ）及び発明特定事項（ｃ）に規定される性質を有するものを確認することは、当業者にとって過度な検討を要することとは認められない。
　
ｆ　したがって、請求人が無効理由４に関して主張する主張(2)は理由がない。
　
（エ）主張(3)について
ａ　請求人は、本件明細書には、発明特定事項（ｄ）について、ＩＬ−２Ｒに対する親和性の測定方法が記載されておらず、どのような方法で測定した親和性を比較すべきなのかも特定されていないから、本件発明に係る物を作ることができない旨主張する。
　
ｂ　しかしながら、乙３には、ＩＬ−２Ｒαに対する向上した親和性を有するＩＬ−２改変体のスクリーニング方法が記載されているし（上記記載事項乙３−ア）、甲２には、フローサイトメトリーを用いて細胞表面結合タンパク質を測定し、２つの個別の実験から得られた結果を用いてＩＬ−２とＩＬ−２Ｒα間の結合解離定数であるＫｄ値を推定したことが記載され（上記記載事項甲２−キ）、甲５には、表面プラズモン共鳴により、ＩＬ−２とあり得るＩＬ−２Ｒサブユニットの組み合わせのそれぞれを用いて、Ｋｄ値を求めたことが記載されている（上記記載事項甲５−ウ）。
　そうすると、ＩＬ−２とＩＬ−２Ｒ間の親和性の測定方法は、本件出願日当時の技術常識であったといえる。
　そして、このような技術常識を考慮すれば、ＩＬ−２におけるＩＬ−２Ｒに対する親和性は、当業者であれば測定することができる。
　
ｃ　請求人は、本件明細書中に、ＩＬ−２Ｒに対する親和性の測定方法が特定されていない旨主張するが、たとえ、本件明細書中にどのような方法で測定したか特定されていないとしても、発明特定事項（ｄ）は、比較対象として「配列番号１として記載されるポリペプチド」と規定しており、本件優先日当時に汎用のいずれの方法を用いたとしても、「配列番号１として記載されるポリペプチド」と比較して親和性が向上又は低下していればよいのであるから、本件明細書中にＩＬ−２Ｒに対する親和性の測定方法を特定する必要はない。
　
ｄ　また、請求人は、本件発明１の「ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγ親和性」は、「ＩＬ−２Ｒβ」と「ＩＬ−２Ｒγ」を独立して解釈すべきであり、甲５の表１の脚注によれば、ＩＬ−２Ｒγ親和性の測定はできないから、本件発明１は実施できない旨主張する。
　
　しかしながら、本件明細書の段落【０００２】には、「ＩＬ−２Ｒ
βγ
βγ
　そして、ＩＬ−２Ｒβγへの親和性は、上記ｂで説示したとおり、本件出願日当時の技術常識により測定可能である。
　よって、請求人の主張は採用できない。
　
ｅ　以上のとおりであるから、請求人が無効理由４に関して主張する主張(3)は理由がない。
　
イ　本件発明２〜１５
　本件発明２〜１５についての請求人の主張は、無効理由４が本件発明１について理由があるという前提の下、本件発明２〜１５が本件発明１に従属していることのみをその根拠とするものであり、上記のとおり、無効理由４は、本件発明１について理由がない以上、本件発明２〜１５についても理由がない。
　
ウ　本件発明１６及び１７
　本件発明１６及び１７についての請求人の主張は、無効理由４が本件発明１について理由があるという前提の下、本件発明１６及び１７が、医薬の調製におけるＩＬ−２改変体の使用である点を除けば、実質的に本件発明１と同一の発明特定事項によって特定されていることのみをその根拠とするものであり、上記のとおり、本件発明１について無効理由４は理由がない以上、本件発明１６及び１７についても理由がない。
　
（３）小括
　したがって、本件明細書の発明の詳細な説明には、本件発明１〜１７を当業者が実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているものであるから、本件明細書の発明の詳細な説明は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしており、その特許は無効理由４によって無効とすることはできない。
　
８　無効理由５（サポート要件違反）
（１）請求人の主張
　請求人は、無効理由４で述べたとおり、本件明細書には、実施例に具体的に開示された特定の変異の組み合わせを有するＩＬ−２改変体による発明が記載されているのみであり、出願時の技術常識に照らしても、本件発明１が課題解決を理解できる範囲を超えて、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）で規定される全範囲まで拡張ないし一般化できない旨主張する。
　
（２）判断
　本件発明１が解決しようとする課題は、本件発明１の記載からみて、「ＩＬ−２改変体を含む、被験体において炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための医薬組成物を提供すること」であると認められる。
　そして、上記７（無効理由４：実施可能要件）で説示したとおり、発明特定事項（ｄ）（ｉ）又は（ｉｉｉ）に規定するＩＬ−２Ｒに対する親和性を有するＩＬ−２改変体は、ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を有するものであるから、ひいては、被験体において炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用できることは、本件明細書の発明の詳細な説明の記載から当業者が認識できるものである。
　してみると、本件発明１は、発明の詳細な説明において発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載されている範囲内のものである。
　
　本件発明２〜１７についての無効理由５は、本件発明１についてのそれと趣旨を同じくするものであるから、上記のとおり、本件発明１について無効理由５は理由がない以上、本件発明２〜１７についても理由がない。
　
（３）小括
　よって、本件発明１〜１７に係る特許を無効理由５によって無効とすることはできない。
　
第６　むすび 
　以上のとおり、本件の請求項１〜１９に係る特許は、請求人が主張するいずれの無効理由によっても無効にすることはできない。  
　
　審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人が負担とすべきものとする。 
　
 　よって、結論のとおり、審決する。