【手続補正書】
【提出日】令和1年7月22日(2019.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５ｍｇから１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者に投与されるように用いられることを特徴とする、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分を含む、前記患者を処置するための医薬。
【請求項２】
後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、初期用量の投与から約１週間後から約１２週間後の間に提供されるように用いられることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
初期用量または後続の用量のいずれかまたは両方のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、下限が、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６５ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇからなる群から選択され、上限が、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ未満、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ未満、および１５０ｍｇからなる群から選択される範囲で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
２２．５ｍｇから７５ｍｇの間の初期用量および１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、初期用量の投与から約４週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２から４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、初期用量の投与から約８週間後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２から４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分の投与から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約３％であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分の投与から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約２８％であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分の投与から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約１０％であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
患者が、ＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していないことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
約５０ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が患者に投与され、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が約４週間毎に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
約１００ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が投与され、およびその後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が約８週間毎に患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１６示されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
ＭＡｄＣＡＭ発現の増大と関連する状態が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ、反応性関節炎、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症、若年発症の脊椎関節炎、乾癬、痛風、キャッスルマン病、敗血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、多発性骨髄腫、および腎細胞癌からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または過敏性腸疾患（ＩＢＤ）の処置のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、状態における有益な治療応答の予測となるように、初期用量の、および／または後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分の患者への投与の前および後に、
（ａ）前記患者から単離された生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
（ｂ）前記レベルを対照と比較するステップと
を伴うように用いられることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬の調製における、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分の使用。
【請求項１９】
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分を投与した後の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または過敏性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者における有益な応答の存在または非存在を予測するための方法であって、
（ａ）前記患者から単離した生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
（ｂ）前記レベルを対照と比較するステップと
を含み、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の予測となる、方法。
【請求項２０】
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または過敏性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者を同定するための方法であって、
（ａ）前記患者から単離した生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
（ｂ）前記レベルを対照と比較するステップであって、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることを予測する、ステップと；
（ｃ）ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分を用いた処置のために前記患者を選択するステップと
を含む、方法。
【請求項２１】
前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、もしくはｈｓＣＲＰ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記生体試料が、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が投与されてから少なくとも約４週間後に単離され、任意選択で、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分が投与されてから約４週間〜約１２週間後に単離される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が、ｒｓ１１１７１７３９においてリスク対立遺伝子（Ｃ）をさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬または請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または過敏性腸疾患（ＩＢＤ）に罹患している患者を同定するための方法であって、
（ａ）前記患者からのゲノムＤＮＡを含む生体試料をアッセイするステップと；
（ｂ）前記ゲノムＤＮＡからＳＮＰ  ｒｓ１１１７１７３９配列を得るステップと
を含み、ｒｓ１１１７１７３９におけるリスク対立遺伝子（Ｃ）の存在が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、方法。
【請求項２５】
（ａ）生体試料中のバイオマーカーの存在を検出するため、またはバイオマーカーのレベルを測定するための検出剤であって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；（ｉｖ）ｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子；または（ｖ）上記の任意の組合せである、検出剤と；
（ｂ）前記検出剤を使用するための指示書と
を含むキット。