(57)【要約】グルカゴン様ペプチド−１、インテクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または上記の化合物に対するレセプターに結合する化合物を含めた本発明の組成物を、心虚血、心虚血−再灌流および／または鬱血性心不全と関連した不整脈の予防および治療に用いる。本発明は、そのような治療のための方法および組成物の両方に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物の有効量を、そのような治療が必要な個人に投与することを特徴とする不整脈を予防および治療する方法。
【請求項２】
該組成物が、ＧＬＰ−１、アゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、またはその生物学的に活性な断片を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
該組成物が、エキセンディン、アゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、またはその生物学的に活性な断片を含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
該組成物が、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分までの用量で投与される請求項１記載の方法。
【請求項５】
該組成物が、約０．０１ｐｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される請求項１記載の方法。
【請求項６】
該組成物が、約０．００５ｎｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、単一注射として投与される請求項１記載の方法。
【請求項７】
該組成物が、グルコースと同時に投与される請求項１記載の方法。
【請求項８】
該組成物が、カリウムと同時に投与される請求項１記載の方法。
【請求項９】
該組成物が、フリーラジカル捕捉剤と同時に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該組成物が、虚血事象の４時間以内に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該組成物、虚血事象後に、連続して投与される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該組成物が、閉塞された動脈中の流れを再確立する療法と同時に、またはその後出来るだけ早く投与される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該組成物が、血管形成術、冠状動脈バイパス接合、および冠動脈内ステントの設置よりなる群から選択される心臓介入後に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該組成物が、該介入後に連続的に投与される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該組成物が、心室性不整脈を治療するのに投与される請求項１記載の方法。
【請求項１６】
該心室性不整脈が、心虚血、心虚血−再潅流、および鬱血性心不全よりなる群から選択される疾患によって引き起こされる請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
心不整脈を予防または治療するためのグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物による代謝性介入の方法であって：そのような治療が必要な個人に、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその生物学的に活性な断片の有効量を投与することを特徴とする該方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全文において引用によって本明細書中に援用される２００２年１２月１７日に出願された米国仮出願第６０／４３４，５０８号、および２００２年１２月１９日に出願された米国仮出願第６０／４３４，８８８号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体およびその断片に対するレセプターに結合する化合物を用いて、心不整脈を予防するための組成物および方法に関する。
【０００３】
発明の背景
心不整脈および虚血性心疾患は、推定２０００万人のアメリカ人、恐らく世界で１０倍の多くの人々を苦しめる。もし検出されず治療されないままだと、しばしば心臓発作および死を招く。
【０００４】
不整脈は、不規則な心拍である。心臓は、その自然のペースメーカー、洞房結節（Ｓ−Ａ結節）と呼ばれる特殊化した細胞の小さな集団によって、それ自体で打つ。Ｓ−Ａ結節は、右心房に位置し、心筋において、経路を介して送られる規則的な間隔で、電子信号を生成する。Ｓ−Ａ結節信号は、心拍を効率よく助ける自然の電気経路に従う。電気脈拍は、房室結節（Ａ−Ｖ結節）、心臓の中心近くに位置する細胞の第２の集団を介して、Ｓ−Ａ結節から伝わる。次いで、Ａ−Ｖ結節は、心室の壁へと信号を送る。
【０００５】
通常、２つの心室は、心房収縮からの血液で満たされた後、一瞬で収縮する。このタイミングシークエンスは、房室同期と呼ばれる。しかしながら、何かが心臓の電気システムとうまくいかない時があると、心拍は不整になる。不整脈は：（１）Ｓ−Ａ結節が異常な速度またはリズムを発達させる；（２）正常な電気経路が妨げられる、あるいは（３）心臓のもう１つの部分がペースメーカーにとって代わろうとする時に起こり得る。不整脈にはいくつかのタイプがあるが、それらは、全て、心臓が血液を効率よく流すのを妨げるという共通点を有する。
【０００６】
通常、１分間に１００心拍を超える、早い、異常な心臓リズムは、頻脈性不整脈と呼ばれる。心臓の電気信号が、Ｓ−Ａ結節の代わりに心室から来る時、心室頻脈（ＶＴ）として知られる不整脈を引き起こす。心臓がより早く打つと、心臓が心拍の間に、血液で満たされるのに十分な時間がないため、より少ない血液を送り出す。もしこの早い心拍が続くと、脳および体は、十分な血液および酸素を受け取ることができず、失神の発作、意識喪失、一時的な盲斑または目眩を引き起こす。最終的に、患者は意識不明になり、極端な場合には、心臓が停止することがある（心拍停止）。不整脈の最も一般的な原因は、心臓病、特に冠動脈疾患、異常な心房機能、および心不全である。
【０００７】
ＶＴは、不整脈のもう１つのタイプ、心室細動（ＶＦ）によくある前兆である。ＶＦにおいて、心臓は、通常よりずっと早く打ち、時には、１分間に３００心拍を超える。心室は、ＶＦの間、「震え」、協調した収縮を実行しない。心臓からほとんど血液が送り出されないため、ＶＦは、心拍停止の一形態であり、直ぐに治療されない限り、命にかかわる。
【０００８】
不整脈は、心臓病の全形態を悪化させる。心室頻脈および細動は、虚血性心疾患および鬱血性心不全（ＣＨＦ）の背景に共通して起こる。心筋梗塞の背景において、心室性不整脈は、虚血または再潅流に続発して発症し得る。再潅流は、血栓によって閉塞された動脈における流れを再確立する療法、つまり血栓溶解剤または血管形成術、冠状動脈バイパス接合または冠動脈内ステントの配置のような介入に続いて起こる。
【０００９】
鬱血性心不全の主な問題は、ストレス高血糖およびインスリン抵抗性である。遊離脂肪酸の高い循環レベルおよび減少したグルコース摂取の組合せの結果として、脂肪酸酸化、クレブス回路中間体の減少およびグルコース酸化の減少へのシフトがある。これらの変化は、最終的に、ＣｒＰの減少したレベルおよびエネルギー蓄積の喪失に繋がる。
【００１０】
心室性不整脈の根底にあるメカニズムは複雑であり、完全に理解されていないが、解糖が、心臓細胞膜にわたり電気化学グラジエントを維持するためのＡＴＰの源として重要な役割を演じることが確立されている。カリウム（Ｋ＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、およびナトリウム（ＮＡ＋）グラジエントは、全て、解糖から生じるＡＴＰによって調節される。さらに、解糖の阻害は催不整脈性であり、一方、虚血の背景のグルコース−インスリン−カリウム（ＧＩＫ）注入は、抗不整脈性である。
【００１１】
不整脈のための慣用的な治療は、ペースメーカー活性を減らし、伝導障害を修飾することを目的としている。これらの治療は、通常、心臓の自動性、伝導、および興奮性を減らすためまたは心筋の不応期を増やすための、ナトリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および／またはベータ遮断薬の使用を含む。薬物治療は、しばしば、不整脈に対して効果的であるが、薬物は、頻繁に、副作用を有し、患者が日常的にそれらを摂取することを覚えていることを必要とする。これらの薬物と関連した軽度から中程度の副作用は、眠気、眩暈、吐き気、徐脈、および低血圧を含むが、より重度の副作用は、トルサード型心室頻拍（ＶＴの一形態）および突然死さえも含む。さらに、これらの薬物は、これらのレベルで、心臓伝導系に対する有毒効果によって、増加された用量にて、不整脈を実際に引き起こし得る。
【００１２】
また、人工ペースメーカーは、不整脈の治療において頻繁に使用される。ペースメーカーは、心臓自体のペースメーカーの代わりに作用し、心臓の正常な伝導順序を模倣するようにプログラムされた電子機器である。通常、それらは、手術で、胸の皮膚の下に移植され、心臓へと走るワイヤを有する。ペースメーカーの使用と関連したいくつかの不利益が存在し、それらは、８ないし１０年毎にユニットを置き換える必要性および、磁気共鳴画像機械（ＭＲＩ）のような特定のタイプの装置によって干渉される可能性を含む。
【００１３】
また、不整脈の療法は、異常なリズムを止め、正常なリズムを回復するために、心臓にショックを送達する機器を含み得る。この目的のために電気ショックを用いることは、電気的除細動、電気変型（electroversion）、または除細動と呼ばれる。通常、この手順において、ショックを送達する大きな機械（除細動器）が、命にかかわる不整脈を止めるために、医師および看護士のチームによって使用される。より最近では、一組のカードのサイズほどの除細動器を、患者内に、手術で移植することができる。命にかかわる不整脈を自動的に感知し、ショックを送達するこれらの小さな機器は、さもなければ心臓が突然停止する時に死ぬ人々において使用される。これらの除細動器は不整脈を予防しないため、患者は、薬物も摂取しなければならない。
【００１４】
従って、当該分野には、心不整脈を予防および治療するのに安全かつ有効な組成物への必要性が存在する。この必要性を満たすことが本発明の主な目的である。
【００１５】
発明の概要
本発明は、心不整脈に苦しむリスクを減らす、心不整脈を予防する、または治療するための組成物および方法を記載する。本発明の組成物は、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、またはそれらのいずれかの変異体、ならびにその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む。
【００１６】
本発明は、ＧＬＰ−１およびエキセンディンを含む本発明の組成物が、心虚血、心虚血−再灌流、および鬱血性心不全の患者において、抗不整脈効果を有することを認識した。例えば、ＧＬＰ−１は、これらの障害を持つ患者において、心外傷を減らし、回復を促進することが分かった。ＧＬＰ−１を含むインクレチンは、グルコース依存性インスリントロピックホルモンである。ＧＬＰ−１およびエキセンディンは、危険な低血糖症を誘発せずに、効果的に、末端グルコース摂取を促進する。また、それらは、そのインスリントロピック作用と関係なく、グルカゴン分泌を強く抑制し、それにより、実質的に、インスリンによって達成できる以上に、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを強力に減少させる。高いＦＦＡレベルは、心筋虚血の間、主な毒性機構に関係があるとされてきた。
【００１７】
従って、心不整脈を予防および治療するための組成物および方法を提供することが、本発明の主な目的である。
【００１８】
心虚血、心虚血−再灌流、および鬱血性心不全を有する患者において効果的である心不整脈を予防および治療するための組成物および方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００１９】
再灌流および虚血と関連した損傷を確実に減少させ、患者の回復を促進させる心不整脈を予防および治療する組成物および方法を提供することが、本発明のなおさらなる目的である。
【００２０】
慣用的療法の副作用および不利益なしに、心不整脈を予防および治療するための組成物および方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００２１】
さらに、本発明の化合物は、皮下、静脈内、経口、経皮、腹腔内、または当該分野で知られる他の手段を含むいずれかの慣用的手段によって投与することができる。組成物は、虚血性心疾患および鬱血性心不全から生じる不整脈を治療するのに特に有用である。
【００２２】
従って、１つの態様において、本発明では、有効量のグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または前記化合物のいずれかの変異体、およびその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物を、個人に投与することを特徴とする不整脈を予防および治療する方法が考えられる。
【００２３】
１つの具体例において、本発明の方法は、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量で、本発明の組成物を投与することを含む。他の用量範囲は、約０．０１ｐｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇであってもよい。さらに、約０．００５ｎｍｏｌ／ｋｇないし２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量の単一または複数の注射が考えられる。
【００２４】
もう１つの具体例において、本発明の方法は、グルコース、カリウム、フリーラジカル捕捉剤または抗酸化剤のいずれか１またはそれを超える同時投与を含む。
【００２５】
本発明のさらに他の具体例において、本発明の組成物は、虚血事象の４時間以内に投与され、虚血事象に引き続いて続けられてもよい。組成物は、同時にまたは血管形成術、冠状動脈バイパス接合、および冠動脈内ステントの設置のような閉塞された動脈中の流れを再確立する療法と同時に、またはその後出来るだけ早く投与され得る。
【００２６】
本発明の組成物を投与して、心室性不整脈を治療することができる。心室性不整脈は、心虚血、心虚血−再灌流、および鬱血性心不全よりなる群から選択される状態によって引き起こされ得る。
【００２７】
もう１つの一般的な態様において、本発明の方法は、心不整脈を予防または治療するためのグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体、およびその断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物による代謝処置を含む方法であって、該方法は、そのような治療の必要がある個人に、有効量のグルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体、ならびにその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む組成物を投与することを特徴とする。
【００２８】
上記目的ならびに他の各々を達成する方法および手段は、以下に続く本発明の詳細な記載から明白になるだろう。
【００２９】
詳細な記載
本発明は、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、グルカゴン様ペプチド−１、または前記化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体およびその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を用いる、心不整脈の予防および治療のための組成物の開発に関する。この発見の基礎を成す根拠の１つは、ＧＬＰ−１を含む本発明の化合物が、心細胞膜にわたり、電気化学グラジエントを維持するのに有効であり、それにより、不整脈が発症する可能性を減少させることである。
【００３０】
心不整脈は、様々な要因が原因で発達し得る。例えば、不整脈は、虚血または再灌流に対して二次的に発達し得る。心筋は、不断の血流に大きく作用され、これは、有害な代謝生成物を洗い流しつつ、酸素および基質の細胞への送達を保障する。例えば、心筋血流の減少または停止から起こる虚血は、心筋代謝において迅速な変化を招く。これらの変化の程度は、虚血の重症度に大きく依存する。解剖学的および生理学的理由のため、心内膜内の収縮性筋細胞は最も弱い細胞である。虚血は動態過程である。迅速な再灌流と共に、心筋代謝の完全な回復が起こる；しかし虚血の継続は、２、３時間で、総組織壊死を招く。一般的に有利と考えられているが、再灌流は、酸化ストレスを含むいくつかのメカニズムによって組織損傷を引き起こし得、従って、収縮性の最終回復に影響を及ぼす。
【００３１】
心筋血流の総停止は、心筋代謝において迅速な摂動を招く。２、３秒で、細胞質中に溶解したまたはミオグロビンに結合した酸素は消費され、酸化的リン酸化およびミトコンドリアのＡＴＰ生成を著しく阻害する。高エネルギーリン酸塩、主にクレアチンリン酸塩およびＡＴＰのレベルは減少され、無機リン酸塩およびアデノシンのようなアデニンヌクレオチドの分解生成物が累積する。
【００３２】
脂肪分解における遊離脂肪酸の遊離は、血中カテコールアミンの増加によって、心筋虚血において刺激されるが、脂肪酸酸化およびトリカルボン酸サイクルは阻害される。これは、遊離脂肪酸ＣｏＡ−エステルの累積およびアデニンヌクレオチド転移酵素の阻害を招く。グリコーゲン分解および嫌気的解糖が刺激され、乳酸塩およびＨ＋−イオンおよび細胞内アシドーシスの累積に繋がる。最後に、蛋白質、乳酸塩、および減少された形態のＮＡＤＨは、解糖の阻害および解糖を介する嫌気的エネルギー生成に繋がる。エネルギー依存性膜貫通制御は失われ、細胞内Ｋ＋およびＭｇ２＋イオンは細胞の外に漏れ、細胞外Ｎａ＋およびＣａ２＋イオンは細胞に入る。電解質の再分配は、浸透圧変化および細胞浮腫に繋がる。
【００３３】
虚血の間に起こる電解質変化のいくつかは、心不整脈の原因であり得ると考えられる。第１に、上記のように、虚血の間、細胞内Ｎａ＋は増加する。再灌流の間、これは、脱分極および低い細胞外Ｋ＋と組み合わされた短い活動電位を招く。分散は、顕著であり、不整脈に有利である。
【００３４】
第２に、収縮およびミトコンドリアのＣａ２＋レベルは、虚血および再灌流の間、増加する。収縮Ｃａ２＋における増加は、多くのチャネル、担体、および酵素を活性化させ、他を調節し、これは、遅延後脱分極および不整脈を招く。
【００３５】
さらに、虚血の間、両親媒性物質および脂肪酸は、ＳＲおよびミトコンドリアの原形質膜、ギャップ接合部、および細胞内膜に蓄積する。両親媒性物質および脂肪酸は、チャネル蛋白質によって、チャネル蛋白質を取り囲んでいる、または膜流動性を変化させるリン脂質によって、直接的に相互作用し得る。両親媒性物質は、Ｋ＋チャネルを介する外向き電流を同時に減少させることによって、静止電位にて、内向き電流を増加させる。脂肪酸は、外向き電流を活性化し、Ｋ＋／Ｃａ２＋交換器を刺激する。内向きおよび外向き電流の同時活性化は、Ｋ＋喪失およびＣａ２＋過剰負荷を好み、不整脈を発生させる状態を作り出す（Cameliet, 1999)。
【００３６】
また、再灌流損傷は、再灌流不整脈として臨床的に現れ得ると考えられる。早い再灌流は、虚血組織の生存にとって絶対的な必要条件である。最終的に回復に必要であるが、再灌流は、しばしば、諸刃の剣であると考えられ、実際に、様々なメカニズムによって、組織損傷の悪化を招くことがある。虚血と同様に、再灌流は、Ｋ＋／Ｃａ２＋交換器の活性化を介するＣａ２＋過剰負荷と関連しており、それにより、心不整脈に有利な状態を作り出す。
【００３７】
鬱血性心不全と関連した合併症は、ストレス高血糖症およびインスリン抵抗性を含む。遊離脂肪酸および減少したグルコース摂取の高循環レベルの組合せの結果として、脂肪酸酸化へのシフトがある。再び、これらの脂肪酸は、Ｋ＋チャネルを介して外向き電流を活性化し、Ｋ＋／Ｃａ２＋交換器を刺激することができる。内向きおよび外向き電流の同時活性化は、Ｋ＋喪失およびＣａ２＋過剰負荷を助け、それにより、不整脈の発生に有利な状態を作り出す。
【００３８】
ＧＬＰ−１およびエキセンディンは、危険な高血糖症を誘発せずに、効果的に末端グルコース摂取を促進するグルコース依存性インスリントロピックペプチドである。さらに、それらは、インスリントロピック作用と無関係に、グルカゴン分泌を強く抑制し、それにより、実質的にインスリンによって達成され得るよりもより強力に（つまり、最大下に有効な同等の優勢なインスリン濃度のより大きいＦＦＡ抑制）、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを強く減少させる。
【００３９】
本発明者らは、本発明のＧＬＰ−１、エキセンディン、および他の組成物が、心不整脈の予防および治療において効果的であり得ることを発見した。インスリン放出を強く刺激し、インスリン抵抗性を減少させるＧＬＰ−１の２つの能力が、この分子に、ＦＡＡ代謝を減少させて、グルコース摂取および代謝を心筋へ促進させることによって、心不整脈を予防および治療する特異な能力を提供する。この点において、インクレチン、ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＬＰ−１レセプター、およびそのアゴニスト、アナログ、誘導体、および変異体を結合する化合物、ならびにその活性な断片は、心虚血、心虚血−再灌流、および／または鬱血性心不全患者において、不整脈を予防し治療するのに特に有効であり得る。
【００４０】
本発明のＧＬＰ−１および他の組成物による治療は、患者において解糖を促進し、脂肪酸からグルコース酸化へとバランスをシフトし得る。これらの効果は、カリウムの喪失およびカルシウム過剰負荷を防ぎ、心不整脈のリスクを減少させる。
【００４１】
また、本発明の組成物は、内因性インスリンの分泌を刺激することができ、従って、不整脈の代謝治療において、インスリン注入に付与された有益な作用の全てを達成するのに使用することができる。高用量ＧＩＫ注入は、典型的には、２５−３３％グルコースおよび５０−１００Ｕインスリン／Ｌを含有するが、高用量のインスリンの安全な投与のための代謝的環境を供するに過ぎないことに対する、治療効果を達成するための高血糖症自体の導入についての要件は明らかでない。十分な血中グルコースレベルが、基質送達を可能にするのに必要であるようだが、これは必ずしも高血糖症の必要を示唆するのではなく、インスリンが、グルコース摂取の他に重要な効果を発揮するという事実を軽く見るべきではない。従って、ＧＬＰ−１およびエキセンディンを含む本発明の組成物の治療的注入は、インスリン放出を引き起こすために、血中グルコースを、わずかに上の生理学的レベルに維持するために、適度（例えば、５％）のグルコース投与を必要とすることがある。＜３．５ｍＭの血液レベルは、ＧＬＰ−１およびエキセンディンのインスリン刺激活性を無効にし、それにより、高血糖症の危険性に対して完全に保護するため、グルコースは安全対策として必須ではない。
【００４２】
インスリン抵抗性（ＩＲ）は、２型糖尿病を患っている個人においてだけでなく、複数の全身性疾患に対する主な病原性要因として、ますます認識されている。多くの２型糖尿病患者は、インスリン抵抗性を現すが、多くのＩＲを有する個人は糖尿病を患っていない。重要な最近の洞察は、虚血−再灌流損傷および左室機能障害を含む心疾患の発達および重症度に対する独立したリスク要因であるという認識であった。ＩＲは、急性および慢性の両方の重度心臓疾患と強く関連しており、これは、グルコースよりも燃料源としての脂肪酸の心臓によって高められた、かつ潜在的に不利な使用を招く。本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の投与は、脂肪酸の燃料としての使用をグルコースへと逆転することができ、それにより、遊離脂肪酸を減らし、心不整脈の発達に有利な状況の発達を防ぐ。本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の投与は、心室性不整脈の治療において特に有効であり得る。
【００４３】
本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の投与は、同時グルコース投与を必要とせずに、患者の大部分において有効であるべきである。しかしながら、対象のごく一部は、グルコースが十分なインスリン応答を引き出すことを必要とするかもしれない。加えて、グルコースを本発明の組成物と共投与する時、カリウムを投与して、細胞内区画におけるカリウムの過剰なシフトを正すことが必要かもしれない。
【００４４】
本発明のＧＬＰ−１、エキセンディンおよび他の組成物の使用に加えて、本発明の方法は、グルタチオン、メラトニン、ビタミンＥ、およびスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）のようなフリーラジカル捕捉剤または抗酸化剤を含み得る。そのような組合せにおいて、再灌流障害リスクをさらに減らすことができる。
【００４５】
本発明の組成物は、グルカゴン様ペプチド−１、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、または前述の化合物のいずれかのアゴニスト、アナログ（好ましくはアゴニストアナログ）、誘導体、または変異体、ならびにその生物学的に活性な断片に対するレセプターに結合する化合物を含む。「アゴニスト」は、本明細書中に記載されるように、インクレチン、ＧＬＰ−１、またはエキセンディンの作用の少なくとも１つを模倣するいずれかの化合物を含む。
【００４６】
「アナログ」は、好ましくは塩基分子と少なくとも５０または５５％のアミノ酸配列同一性を有し、より好ましくは塩基分子と少なくとも７０％、８０％、９０％、または９５％のアミノ酸配列同一性を有する、挿入、置換、延長、または欠失を含むか否かに拘わらず、塩基レセプター−結合化合物、インクレチン、ＧＬＰ−１、またはエキセンディンのものから由来した配列を有するいずれかのペプチドを含む。そのようなアナログは、（非天然のアミノ酸またはＤ形態も含む）保存的または非保存的アミノ酸置換を含み得、もしそれが「アゴニストアナログ」であれば、当該分野で知られる測定によって評価された時に、好ましくは塩基分子より良い効能、または塩基分子の５桁以内、より好ましくは４、３、２、または１桁の効能を有する塩基分子の少なくとも１つの特徴を呈する。
【００４７】
「誘導体」は、分子内、分子に付着した、分子に結合した、あるは分子と関連した化学的修飾を有するいずれかの塩基分子またはアナログを含む。そのような化学的修飾は、内部リンカー（例えば、スペーシングまたは構造誘導）または分子量促進分子（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））のような付随分子、または組織標的分子を含み得る。そのような分子の例は当該分野で知られており、例えば、マレイミド基で修飾されたＧＬＰ−１およびエキセンディンを含むインスリントロピックペプチドは、本明細書中に引用によって援用される米国特許第６，５９３，２９５号に記載されている。
【００４８】
「変異体」は、当業者に知られているように、用語「アナログ」および「誘導体」に網羅されない塩基分子、アナログまたは変異体へのいずれかの修飾を含む。例えば、変異体は、選択された分子の代用形またはキメラを含み得る。小分子は、それらがＧＬＰ−１またはエキセンディンに対するレセプターに結合する限り、本明細書において有用な化合物に含まれる。既知のＧＬＰ−１レセプターに依存的でない薬理学に基づいて、それらは本発明において有用であるが、インクレチン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エキセンディン、またはアナログ、誘導体、または変異体として記載されるペプチド分子の全てが、ＧＬＰ−１に対するレセプターに結合するわけではない。これらの分子は、それでもなお、本明細書に記載される所望の生物学的活性を有し得る。本発明の範囲内に網羅される他の化合物は、本明細書中に引用によって援用される米国特許第６，５６９，８３２号；同第６，５２８，４８６号；同第６，５１４，５００号；同第６，４５８，９２４号；同第６，４５１，９８７号；同第６，４５１，９７４号；同第６，２６８，３４３号に記載されているものを含む。
【００４９】
用語が上記で使用されるように、塩基分子の例は、（しばしば、ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２とも呼ばれる）グルカゴン様ペプチド−１［７−３６］アミドとしても知られるＧＬＰ−１、アミノ酸配列His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg-NH2（配列番号：１）を有するプログルカゴン遺伝子の産物である。それは、主に消化管から血漿中に分泌され、膵臓および胃腸機能に関連した様々な生物学的効果を生む。
【００５０】
本明細書中で使用するように、ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２、「ＧＬＰ−１」の多くの機能は知られている（例えば、Orskov, et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993；D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133-38,1996, Williams B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81（1） : 327-32,1996 ；Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 （4）: 665-73,1993 ；Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 （5）: 703-8,1989 ；O'Halloran DJ, et al. , J Endocrinol 126（1） : 169-73, 1990；Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 （4）: 665-73,1993）。また、カルボキシ末端でさらなるグリシン残基を有するＧＬＰ−１［７−３７］は、ヒトにおいて、インスリン分泌を刺激する（Orskov, et al., Diabetes, 42: 658-61,1993）。
【００５１】
本発明の組成物はＧＬＰ−１アゴニストアナログを含む。上記のように、「アゴニストアナログ」によって、ＧＬＰ−１の少なくとも１つの効果を模倣する化合物を意味する。アゴニストアナログのこの定義は、ＧＬＰ−１が特定の効果を引き起こすレセプターまたは複数のレセプターに結合する化合物を含むことができる。アゴニスト活性を有する特定のＧＬＰ−１アナログは、Glucagon-Like Insulinotropic Peptide Analogs, Compositions and Methods of Useと題された１９９６年４月３０日に発行されたChen et al.,米国特許第５，５１２，５４９号に記載されている。アゴニスト活性を有する他のＧＬＰ−１アナログは、Biologically Active Fragments of Glucagon-Like Insulinotropic Peptideと題された１９９６年１１月１２日に発行されたJohnson et al., 米国特許第５，５７４，００８号に記載されている。アゴニスト活性を有するさらに他のＧＬＰ−１アナログは、GLP-1 Analogs Useful for Diabetes Treatmentと題された１９９６年８月１３日に発行されたBuckley et al., 米国特許第５，５４５，６１８号に記載されている。全ての３つの言及された米国特許は、本明細書中に引用によって援用される。本発明は、組換えヒトＧＬＰ−１アナログ、および組換えさもなければ合成であるかに拘わらず、他の種から由来したＧＬＰ−１アナログの使用を含む。
【００５２】
特定の態様において、本発明の方法で使用されるＧＬＰ−１アゴニストアナログは、本明細書中に引用によって援用される米国特許第５，１１８，６６６号に開示されるように、ＧＬＰ−１（７−３４）およびＧＬＰ−１（７−３５）であってもよく、ならびに本明細書中に引用によって援用される米国特許第５，１２０，７１２号に開示されるようにＧＬＰ−１（７−３７）であってもよい。また、ＷＯ０１／９８３３１記載のもののように、凝集する傾向が低いＧＬＰ−１アナログ；Ｎ−末端切断を有するＧＬＰ−１アナログ、米国特許第５，５７４，００８号；アシル基が結合したＧＬＰ−１アナログ、米国特許第５，５１２，５４９号；アミド化されたＧＬＰ−１アナログ、ＷＯ０２／４８１９２；および米国特許出願第１０／２７６７７２号のＧＬＰ−１アナログも含まれ、これらの全ては引用によって援用される。
【００５３】
さらなるアナログは、引用によって援用される米国特許第５，９８１，４８８号の位置８におけるＧＬＰ−１アナログを含む。簡潔に言えば、アナログは、式（ＸＩ）、R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2（配列番号：３３）
［式中：
R1は、His、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、ベータ−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、およびアルファ−メチル−ヒスチジンよりなる群から選択され；
Xは、Met、Asp、Lys、Thr、Leu、Asn、Gln、Phe、Val、およびTyrよりなる群から選択され
YおよびZは、独立して、Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyよりなる群から選択され、ならびに；
R2は、NH2、およびGly-OHよりなる群から選択され；但し、もしR1がHis、XがVal、YがGlu、およびZがGluであるならば、R2はNH2である］
のものまたはその医薬上許容される塩を含む。
【００５４】
Ｖ８−ＧＬＰ−１および他の位置８アナログは、引用によって援用される米国特許第５，７０５，４８３号で見つけることができる。簡潔に言えば、アナログは、式（ＸＩＩ）、R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2（配列番号：３４）
［式中：
R1は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、ベータ−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、アルファ−フルオロメチル−ヒスチジン、およびアルファ−メチル−ヒスチジンよりなる群から選択され；
Xは、Ala、Gly、Val、Thr、Ile、およびアルファ−メチル−Alaよりなる群から選択され；
Yは、Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyよりなる群から選択され；
Zは、Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyよりなる群から選択され；
R2は、NH2、およびＧｌｙ−ＯＨよりなる群から選択され；但し、化合物が約６．０ないし約９．０の範囲の等電点を有し、さらにR1がHis、XがAla、YがGlu、およびZがGluである時、R2はNH2でなければならない］
のものを含む。
【００５５】
他の態様において、ＧＬＰ−１アゴニストアナログは、例えば、Ｇｌｎ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−Ｇｌｎ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチル−Ｌｙｓ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｔｈｒ１６−Ｌｙｓ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、およびＬｙｓ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）のような当該分野で知られるＧＬＰ−１の変異体またはアナログである。ＧＬＰ−１の誘導体は、また、本発明において考慮され、例えば、酸付加塩、カルボン酸塩、低級アルキルエステル、およびアミド（例えばＷ０９１／１１４５７参照）を含む。一般的に、ＧＬＰ−１の様々な形態は、インスリン分泌（インスリントロピック作用）およびｃＡＭＰ形成を刺激することが分かっている（例えば、Mojsov, S., Int.J. Peptide Protein Research, 40: 333-343 （1992）参照）。
【００５６】
さらに他の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００５７】
【表１】
2006514035.tif 000002
【００５８】
［式中、R1は、４−イミダゾプロピオニル（デス−アミノ−ヒスチジル）、４−イミダゾアセチル、または４−イミダゾ−アルファ、アルファジメチル−アセチルよりなる群から選択され；
R2はＣ６−Ｃ１０非分岐アシルよりなる群から選択されるか、あるいは存在せず；
R3は、Ｇｌｙ−ＯＨまたはＮＨ２よりなる群から選択され；ならびに、
Xaa40はLysまたはArgである］
のＧＬＰ−１アゴニストを考慮する。
【００５９】
１つの具体例において、ＧＬＰ−１アゴニストは、式Ｉ（配列番号：２）のペプチド部分のアミノ末端に結合したペプチドを介して、様々なＲ基を付加することから生起する天然に生じるＧＬＰ−１（７−３７）である。所望により、本発明のさらなる化合物は、Ｌｙｓ３４残基のイプシロンアミノ基をアシル化することによって、および位置２６にて、制限されたアミノ酸置換をなすことによって、あるいはカルボキシ末端を改変することによって作成することもできる。
【００６０】
上記式に関して、使用される命名図式は、ＧＬＰ−１の加工された形態辺りで発展してきたものであることに注意すべきである。この図式において、既知のＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨのアミノ末端は、番号７が割り当てられ、カルボキシ末端は番号３７が割り当てられている。従って、式Ｉの最初のＡｌａ残基は、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨの残基８に対応する。同様に、式ＩのXaa40は、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨの残基２６に対応するなどのようになる。
【００６１】
さらに他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
R4-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa41-Gly-Arg-R5（配列番号：３）
［式中、R4は: 
ａ）H2 N；
ｂ）H2 N-Ser；
ｃ）H2 N-Val-Ser；
ｄ）H2 N-Asp-Val-Ser；
ｅ）H2 N-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：４）；
ｆ）H2 N-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：５）；
ｇ）H2 N-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：６）；
ｈ）H2 N-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：７）；
ｉ）H2 N-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：８）；
ｊ）H2 N-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：９）；または
ｋ）H2 N-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser（配列番号：１０）；
よりなる群から選択され、
Xaa41は、LysまたはArgよりなる群から選択され；および、
ここに、R5は、ＮＨ２、ＯＨ、Ｇｌｙ−ＮＨ２、またはＧｌｙ−ＯＨよりなる群から選択される］
の生物学的に活性なＧＬＰ−１断片を提供する。
【００６２】
さらに他の態様において、本発明は、ＧＬＰ−１（７−３４）；（７−３５）；（７−３６）または（７−３７）ヒトペプチドの修飾された形態またはそのＣ−末端アミド化形態を提供する。天然のペプチドは、アミノ酸配列（配列番号：１１）：
【００６３】
【表２】
2006514035.tif 000003
【００６４】
［式中、（Ｇ）、（Ｒ）、および（Ｇ）は、示された鎖の長さに依存して存在するか、あるいは存在しない］を有する。修飾された形態は、天然の構造の１またはそれを超える改変を含有し、治療的使用に対して改善された能力を有する。修飾された形態がグルカゴンを超える効力を有して、血漿におけるインスリン分泌または高められた安定性を可能にするかのいずれかまたは両方である。
【００６５】
高められたインスリン刺激特性を示す本発明のアナログは：
（ａ）位置２６および／または３４におけるリシンに代えての中性アミノ酸、アルギニン、またはリシンのＤ形態、および／または位置３６におけるアルギニンに代えての中性アミノ酸、リシン、またはアルギニンのＤ形態の置換；
（ｂ）位置３１におけるトリプトファンに代えての酸化耐性アミノ酸の置換；
（ｃ）次のうちの少なくとも１つによる置換：
位置１６におけるＶに代えてのＹ；
位置１８におけるＳに代えてのＫ；
位置２１におけるＥに代えてのＤ；
位置２２におけるＧに代えてのＳ；
位置２３におけるＱに代えてのＲ；
位置２４におけるＡに代えてのＲ；および
位置２６におけるＫに代えてのＱ；
（ｄ）次のうちの少なくとも１つを含む置換:
位置８におけるＡに代えての代替小中性アミノ酸；
位置９におけるＥに代えての代替酸性アミノ酸または中性アミノ酸；
位置１０におけるＧに代えての代替中性アミノ酸；および
位置１５におけるＤに代えての代替酸性アミノ酸；および
（ｅ）位置７におけるヒスチジンに代えての代替中性アミノ酸またはヒスチジンのＤまたはＮ−アシル化もしくはアルキル化形態の置換よりなる群から選択された配列番号：１１の少なくとも１つの修飾を有するこれまでの配列、またはそのＣ−末端アミドを有し得る。
【００６６】
修飾（ａ）、（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）に関して、置換されたアミノ酸は、例えばＣ†のように上付き文字†によって示されるように、Ｄ形態であってもよい。また、位置７で置換されたアミノ酸は、Ｎ−アシル化またはＮ−アルキル化形態であってもよい。
【００６７】
もう１つの態様において、本発明は、劣化に対する高められた耐性が下記のように定義されるＧＬＰ−１（７−３７）と比較して、血漿における高められた劣化耐性を示すペプチドに指向される。これらのアナログにおいて、ＧＬＰ−１（７−３４）ないしＧＬＰ−１（７−３７）またはそれらのＣ−末端アミド化形態の上記の切形形態のいずれかは、
（ａ）位置７におけるＨに代えてのＤ−中性またはＤ−酸性アミノ酸の置換、または
（ｂ）位置８におけるＡに代えてのＤ−アミノ酸の置換、または
（ｃ）両方、または
（ｄ）位置７におけるＨに代えてのいずれかの天然に生じるアミノ酸のＮ−アシル化またはＮ−アルキル化形態の置換
によって修飾される。
【００６８】
従って、劣化に対して耐性のある本発明のアナログは、（Ｎ−アシル（１−６Ｃ）ＡＡ）７ＧＬＰ−１（７−３７）および（Ｎ−アルキル（１−６Ｃ）ＡＡ）７ＧＬＰ−１（７−３７）を含み、ここにＡＡはリシル残基であり、一方または両方の窒素はアルキル化またはアシル化されていてもよい。ＡＡはインスリン刺激活性の保持と一致したいずれかのアミノ酸を表す。
【００６９】
配列番号：１１の７および８位置におけるＤ−アミノ酸の置換に関して、いずれかの酸性または中性アミノ酸のＤ残基は、位置７で使用することができ、いずれかのアミノ酸のＤ残基は再びインスリン刺激活性と一致した、位置８で使用できる。位置７および８の一方または両方は、Ｄ−アミノ酸によって置換されていてもよく；また、位置７のＤ−アミノ酸は、上記のように、アシル化またはアルキル化されていてもよい。これらの修飾された形態は、ＧＬＰ−１（７−３７）に対してだけでなく、上記のより短い切断アナログにも適用することができる。
【００７０】
特許請求される発明の実施において有用な他の修飾されたＧＬＰ−１、ならびにエキセンディンは、引用して援用される米国特許第６，５２８，４８６号で見出すことができる。
【００７１】
先述のように、ＧＬＰ−１アナログ、ならびにエキセンディンアナログは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、エキセンディン−４またはエキセンディン−３と比較して、１またはそれを超えるアミノ酸置換、付加、延長、または欠失を含有するペプチドであってもよい。１つの具体例において、置換、欠失、または付加の数は、３０アミノ酸またはそれ未満、２５アミノ酸またはそれ未満、２０アミノ酸またはそれ未満、１５アミノ酸またはそれ未満、１０アミノ酸またはそれ未満、５アミノ酸またはそれ未満またはこれらの量の間のいずれかの整数である。本発明の１つの態様において、置換は、１またはそれを超える保存的置換を含む。「保存的」置換は、当該分野でよく知られるように、もう一方の生物学的に活性な同様の残基によるアミノ酸残基の置き換えを示す。保存的置換の例は、イソロイシン、バリン、ロイシン、またはメチオニンのような１つの疎水性残基のもう一方の疎水性残基に代えての置換、またはもう一方の極性残基に代えての１つの極性残基の置換、例えば、リシンに代えてのアルギニンの、アスパラギン酸に代えてのグルタミン酸の、あるいはアスパラギンに代えてのグルタミンの置換等を含む。
【００７２】
さらに、ＧＬＰ−１アナログは、化学的に誘導体化または改変された上記のペプチド、例えば、非天然アミノ酸残基（例えば、タウリン、β-およびγ-アミノ酸残基およびＤ−アミノ酸残基）を有する、アミド、エステルのようなＣ−末端官能基修飾、およびアシル化アミン、シッフ塩基のようなＣ−末端ケトン修飾およびＮ−末端官能基修飾を有する、または例えばアミノ酸ピログルタミン酸で見出される環化を有するペプチドを含むと理解される。エキセンディンアナログは、同様の修飾を有し得る。
【００７３】
また、配列番号：１、１２、および１４、ならびにその切形配列に対して、５０％または５５％アミノ酸配列同一性、および好ましくは７０、８０、９０、または９５％アミノ酸配列同一性を有するペプチド配列も本発明に含まれる。本明細書において使用されるように、配列同一性とは、当該分野でよく知られた標準アルゴリズムを用いて、２つの分子の間でなされる比較を指す。本発明に関する配列同一性を計算する好ましいアルゴリズムは、Smith-Watermanアルゴリズムであり、例えば、配列番号：１［つまり、ＧＬＰ−１（１−３７）］、配列番号：１２または１４［それぞれ、エキセンディン−３および４］を参照配列として使用して、その長さにわたり、相同性のパーセンテージ同一性を定義することができる。いくつかのパラメーター値が、他よりもより生物学的に現実的な結果を与えることが分かっているが、マッチ、ミスマッチ、および挿入または欠失に対するパラメーター値の選択は任意である。Smith-Watermanアルゴリズムに対するパラメーター値の１つの好ましい組は、マッチ残基 に対して１およびミスマッチ残基（残基は単一のヌクレオチドまたは単一のアミノ酸のいずれかである）に対して−１／３の値を使用する「最大同様性セグメント」アプローチに記載されている。Waterman, Bull. Math. Biol. 46；473 （1984）.挿入および欠失（ｉｎｄｅｌｓ）、ｘは、ｘｋ＝１＋１／３ｋ［式中、ｋは所与のインサートまたは欠失における残基の数である］として重み付けされる。同文献。
【００７４】
例えば、１８のアミノ酸置換および３つのアミノ酸の挿入を除き、配列番号：１の３７−アミノ酸残基配列に対して同一である配列は：
【数１】
2006514035.tif 000004
によって与えられるパーセント同一性を有するだろう。
【００７５】
このアルゴリズムをいずれかのアミノ酸配列と使用して、配列相同性を決定することができる。
【００７６】
ＧＬＰ−１（７−３６）アミドレセプターを介して活性を呈するグルカゴン様ペプチドのアゴニストが記載されている。EP 0708179 A2; Hjorth et al., J. Biol.Chem. 269; 30121 (1994); Siegel et al., Amer. Diabetes Assoc.57th Scientific Session, Boston (1997); Hareter et al., Amer. Diabetes Assoc.57th Scientific Session, Boston (1997); Adelhorst et al., J. Biol. Chem. 269,6275 (1994); Deacon et al., 16th International Diabetes Federation Congress Abstracts, Diabetologia Supplement (1997) ; Irwin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 ; 7915 (1997); Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 (1992). Goke & Byrne, Diabetic Medicine 13 ; 854 (1996）参照。最近の出版物は、クロゴケグモＧＬＰ−１およびＳｅｒ２  ＧＬＰ−１を開示する。Holz & Hakner, Comp. Biochem. Physiol., Part B 121; 177 (1998)およびRitzel et al., J. Endocrinol 159 ; 93 (1998)参照。
【００７７】
ＧＬＰ−１レセプターは、例えば、インスリン生産膵臓β−細胞上で見受けられる細胞表面蛋白質であり；ＧＬＰ−１（７−３６）レセプターは当該分野で特徴付けられている。また、ＧＬＰ−１およびエキセンディンが作用する位置にさらなるレセプターが存在すると考えられ、本発明が作用している効果を仲介し得る。化学物質またはペプチドが特定のＧＬＰ−１レセプターに結合するまたはそれを活性化させるかを決定する方法は、当業者に知られている。例えば、米国特許第６，０５１，６８９号、同第５，８４６，７４７号、および同第５，６７０，３６０号は、ＧＬＰ−１レセプター、ならびにそれを使用する方法を記載する。特許の内容は、引用して援用される。
【００７８】
ＧＬＰ−１アゴニストおよび／またはアナログの生物学的活性は、当業者によく知られているインビトロおよびインビボ動物モデルおよびヒト研究によって決定することができる。ＧＬＰ−１生物学的活性は、標準的な方法によって、一般的に、例えばＲＩＮｍＳＦ細胞またはＩＮＳ−１細胞のようなインスリノーマ細胞系統といった、その表面上にＧＬＰ−１レセプターを発現する適当な細胞を提供することを含むレセプター結合活性スクリーニング手順によって、決定することができる。Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 （1992）およびEP 0708179 A2参照。また、ＧＬＰ−１レセプターを発現するように設計された細胞を使用することもできる。ラジオイムノアッセイ方法を用いてトレーサーの膜への特異的な結合を測定することに加えて、ｃＡＭＰ活性またはグルコース依存性インスリン生産もまた測定できる。１つの方法において、ＧＬＰ−１レセプターをコードするポリヌクレオチドを使用して、細胞がＧＬＰ−１レセプター蛋白質を発現するように該細胞をトランスフェクトする。すなわち、例えば、これらの方法は、そのような細胞をスクリーニングすべき化合物と接触させ、そのような化合物がシグナルを発生する（つまり、レセプターを活性化させる）か否かを決定することによって、レセプターアゴニストについてのスクリーニングで使用することができる。他のスクリーニング技術は、例えばトランスフェクトされたＣＨＯ細胞といったＧＬＰ−１レセプターを発現する細胞の、レセプター活性化によって引き起こされた細胞外ｐＨまたはイオン変化を測定するシステムにおける使用を含む。例えば、潜在的なアゴニストは、ＧＬＰ−１蛋白質レセプターを発現する細胞と接触させてもよく、二次メッセンジャー応答（例えば、シグナル変換もしくはイオンまたはｐＨ変化）を測定して、潜在的なアゴニストが効果的か否かを測定することができる。
【００７９】
ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を利用して、本明細書記載の方法における使用のために、ＧＬＰ−１様ペプチドを検出、精製、および同定することができる。ＡＢＧＡ１１７８のような抗体は、無傷のＧＬＰ−１（１−３７）またはＮ−末端−切形ＧＬＰ−１（７−３７）またはＧＬＰ−１（７−３６）アミドを検出する。他の抗体は、前駆体分子のＣ−末端の端を検出し、これは、減算により、生物学的に活性な切形ペプチド（つまり、ＧＬＰ−１（７−３７）アミド）の量を計算することを可能とする手順である。Orskov et al., Diabetes 42; 658 (1993); Orskov et al., J. Clin. Invest. 1991, 87; 415 (1991).
【００８０】
ペプチドである、ＧＬＰ−１、そのアゴニスト、アナログ、誘導体、および生物学的に活性な断片は、固体状態化学的ペプチド合成によって作成することができる。また、そのようなペプチドは、例えば、Sambrook & Maniatis, Molecular Cloning, A Laboratory Manualに記載の標準的な手段を用いる慣用的な組換え技術によって作成することができる。本明細書において使用されるように「組換え」は、本明細書記載のように、遺伝子が、ＧＬＰ−１ペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有するように遺伝子的に修飾された組換え（例えば、細菌または哺乳類）発現システムから由来することを意味する。
【００８１】
ペプチドである、ＧＬＰ−１、そのアゴニスト、アナログ、誘導体、および生物学的に活性な断片は、天然に精製された産物、または合成化学手順の産物であってもよく、あるいは原核または真核宿主（例えば、培養液におけるまたはインビボの細菌、酵母、高等植物、昆虫、または哺乳類細胞）からの組換え技術によって生産されてもよい。組換え生成手順で使用される宿主に応じて、本発明のポリペプチドは、一般的には、グリコシル化されていないが、グリコシル化されてもよい。ＧＬＰ−１ペプチドは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、およびレクチンクロマトグラフィーを含むが、これらに限定されるものではない方法によって、組換え細胞培養液から回収され精製され得る。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、最終精製段階に使用することができる。
【００８２】
本発明の他の組成物は、ドクトカゲで見受けられる天然に生じるエキセンディンペプチドを指すエキセンディンを含む。好ましいエキセンディンは、Heloderma horridumの唾液分泌に存在するエキセンディン−３（配列番号：１２）、Heloderma suspectumの唾液分泌に存在するペプチドであるエキセンディン−４（配列番号：１４）（Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990 ；Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402-05, 1992）、およびそれらのいずれかのアゴニスト、アナログ、誘導体、または変異体、ならびにその生物学的に活性な断片を含む。ドクトカゲの唾液分泌中に生じるエキセンディン−４は、アミド化ペプチドである。しかしながら、用語「エキセンディン」「エキセンディン−３」、および「エキセンディン−４」は、ペプチドのアミド化ペプチドおよびペプチドの酸形態の両方を指すことが理解されるべきである。同様に、ＧＬＰ−１への言及は、一般的に、アミド化７−３６分子を指すが、非アミド化分子も含むように意図される。
【００８３】
「エキセンディンアゴニスト」は、天然に生じるエキセンディンが効果を発揮するレセプターまたは複数のレセプターに結合することによって、エキセンディンのいずれかの効果を模倣する化合物を指す。この文脈におけるエキセンディン「アゴニスト活性」は、本明細書中に記載されるもののように、エキセンディンの生物学的活性を有することを意味し；しかしアゴニストの活性は、天然のエキセンディンよりも強力でなくてもより強力であってもよいと理解される。
【００８４】
エキセンディン−４は、３９−アミノ酸ポリペプチドである。特定の配列は、表１において比較される。
【００８５】
【表３】
2006514035.tif 000005
【００８６】
様々な実験が、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１の生物学的活性を比較し、エキセンディン−４に対する特性のより好ましいスペクトルを示している。エキセンディン−４の単一皮下用量は、ｄｂ／ｄｂ（糖尿病の）およびｏｂ／ｏｂ（糖尿病で肥満の）マウスにおいて、４０％までだけ、血糖値を下げた。Diabetic Fatty Zucker（ＺＤＦ）ラットにおいて、エキセンディン−４による５週間の治療は、ＨｂＡ１ｃ（血糖値を評価するのに使用されるグリコシル化ヘモグロビンの測定）を、４１％までだけ低下させた。また、インスリン感受性は、肥満のＺＤＦラットにおける５週間の治療後、７６％だけ改善された。また、グルコース不耐性の霊長類において、血糖値における用量依存性減少が観察された。
【００８７】
また、エキセンディン−４のインスリントロピック作用は、齧歯類で観察され、絶食していないＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＨＳＤ）ラットにおいて、１００％以上、グルコースに対するインスリン応答を改善し、絶食していないｄｂ／ｄｂマウスにおいて〜１０倍まで改善した。より高い処置前血糖値は、より大きいグルコース低下効果と関連していた。すなわち、エキセンディン−４の観察されたグルコース低下効果は、グルコース依存性で、もし動物が既に正常血糖であれば最小であるように見受けられる。ＧＬＰ−１と比較したエキセンディン−４による分解研究は、エキセンディン−４が分解に対して比較的耐性があることを示す。
【００８８】
本明細書において使用されるように、用語「エキセンディンアゴニスト」は、上記のように、エキセンディンが効果を発揮するレセプターまたは複数のレセプターに結合するか、あるいはそれを活性化させるペプチド、ペプチドミメティクス、または他の化学的化合物であるかを問わず、そのようないずれの分子も含む。さらに、エキセンディンアゴニストは、インビトロアッセイにおいて、ＧＬＰ−１レセプター分子を結合し、とりわけ、インスリン生成β細胞に対する二次メッセンジャー活性を誘発し得るインスリントロピック活性を有する分子を含み得る。
【００８９】
エキセンディンの構造活性相関（ＳＡＲ）が、代謝に対する安定性、およびその物理的特徴の改良に関するエキセンディンの活性に関連し得る構造につき調査され、特にそれがペプチド安定性および代わりの送達系への服従に関係するため、様々なエキセンディンアゴニストペプチド化合物が発明されている。エキセンディンアゴニストは、１またはそれを超える天然または非天然に生じるアミノ酸が、もう１つの（複数の）アミノ酸によって付加、挿入、排除または置換されるアゴニスト活性を有するエキセンディンアナログを含む。好ましいエキセンディンアナログは、エキセンディン−４のペプチドアナログである。
【００９０】
エキセンディンアナログは、本明細書において定義されるように、アゴニスト活性を有する生物学的に活性なエキセンディンアナログを発現するポリヌクレオチドによってコードされるペプチドを含む。例えば、エキセンディンアナログは、エキセンディン−４またはエキセンディン−３と比較して、１またはそれを超えるアミノ酸置換、延長、付加または欠失を含有するペプチドであってよい。１つの具体例において、置換、延長、欠失、または付加の数は、３０アミノ酸またはそれ未満、２５アミノ酸またはそれ未満、２０アミノ酸またはそれ未満、１５アミノ酸またはそれ未満、１０アミノ酸またはそれ未満、５アミノ酸またはそれ未満またはこれらの量の間のいずれかの整数である。本発明の１つの態様において、置換は、１またはそれを超える保存的置換を含む。化学的に誘導体化されたまたは改変された化合物および配列番号：１２および１４に対して好ましいアミノ酸相同性を有するペプチドを含むエキセンディンアナログは、先に記載されており、特許請求される発明の範囲内であると考えられる。
【００９１】
アゴニスト活性を有する新規のエキセンディンアナログは、１９９７年８月８日に出願された米国特許出願番号第６０／０５５，４０４号の利益を主張する、１９９８年８月６日に出願された"Novel Exendin Agonist Compounds"と題されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載されており、これらの両方は、本明細書において、引用により援用される。
【００９２】
アゴニスト活性を有する他の新規エキセンディンアナログは、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願番号第６０／０６５，４４２号の利益を主張する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号題ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。
【００９３】
アゴニスト活性を有するさらなる他の新規エキセンディンアナログは、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮出願番号第６０／０６６，０２９号の利益を主張する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。
【００９４】
アゴニスト活性を有するさらなる他のエキセンディンアナログは、１９９６年８月８日に出願された米国特許出願番号第０８／６９４，９５４号の一部継続出願である、"Methods for Regulating Gastrointestinal Activity"と題された１９９７年８月８日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４１９９号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。
【００９５】
アゴニスト活性を有するさらなる他のエキセンディンアナログは、１９９７年１月７日に出願された米国仮出願番号第６０／０３４，９０５号に対して優先権を主張する、"Use of Exendins and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake"と題された１９９８年１月７日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／００４４９号に記載されており、これらの両方は、引用により、本明細書中に援用される。
【００９６】
アゴニスト活性を有するエキセンディンアゴニストおよびエキセンディンアナログとしての活性は、例えば、引用された出願において引用により援用されたアッセイにおける活性によって示すことができる。エキセンディンまたはエキセンディンアゴニストの効果は、エキセンディンの効果を決定するための本明細書に記載された方法、または他の当該分野で知られるまたは同等の方法を用いて、同定、評価、またはスクリーニングすることができる。潜在的なエキセンディンアゴニスト化合物または候補エキセンディンアゴニスト化合物のためのスクリーニングアッセイは、上記のインビトロＧＬＰ−１レセプターアッセイ／スクリーニング、内容が本明細書中に引用により援用される１９９３年１１月２３日に発行された米国特許第５，２６４，３７２号に記載のように、アミリンレセプター調製物を用いるアミリンレセプターアッセイ／スクリーニング、例えば、アデニルシクラーゼ活性の刺激に連結したカルシウムレセプターを含有するＴ４７ＤおよびＭＣＦ７乳癌細胞を用いる１またはそれを超えるカルシトニンレセプターアッセイ／スクリーニング、および／または例えば、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用いるＣＧＲＰレセプターアッセイ／スクリーニングを含み得る。
【００９７】
アゴニスト活性を有する特定の好ましいエキセンディンアナログは：
エキセンディン−４（１−３０）［配列番号：１９: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly］；
エキセンディン−４（１−３０）アミド［配列番号：２０: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2］；
エキセンディン−４（１−２８）アミド［配列番号：２１： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2] ;
14Leu 25Phe エキセンディン−４アミド［配列番号：２２： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2］；
l4Leu, 25Phe エキセンディン−４（１−２８）アミド［配列番号：２３： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2］；および
14Leu,22Ala,25Phe エキセンディン−４（１−２８）アミド［配列番号：２４： His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2]を含む。
【００９８】
また、式（ＩＩＩ−Ｘ）の化合物の医薬上許容される塩ならびに該化合物およびその塩を含む医薬組成物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００９９】
式ＩＩＩ
また、アゴニスト活性を有するエキセンディンアナログは、式（ＩＩＩ）［配列番号：２５］：
【０１００】
【表４】
2006514035.tif 000006
【０１０１】
［式中
Xaa1は、His、ArgまたはTyrであり；
Xaa2は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa3は、AspまたはGluであり；
Xaa5は、AlaまたはThrであり；
Xaa6は、Ala、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa7は、ThrまたはSerであり；
Xaa8は、Ala、SerまたはThr であり；
Xaa9は、AspまたはGluであり；
Xaa10は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa11は、AlaまたはSerであり；
Xaa12は、AlaまたはLysであり；
Xaa13は、AlaまたはGln であり；
Xaa14は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa15は、AlaまたはGluであり；
Xaa16は、AlaまたはGluであり；
Xaa17は、AlaまたはGluであり；
Xaa19は、AlaまたはValであり；
Xaa20は、AlaまたはArgであり；
Xaa21は、AlaまたはLeuであり；
Xaa22は、Ala、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa23は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり；
Xaa25は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa26は、AlaまたはLeuであり；
Xaa27は、AlaまたはLysであり；
Xaa28は、AlaまたはAsnであり；
Z1は-OH、
-NH2
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2であり；
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Ｐｒｏ、ホモプロリン、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；および
Z2は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaal6、Xaa17、Xaal9、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３つ以上がAlaではない］
の化合物を含む米国仮出願第６０／０６５，４４２号に記載のものを含む。
【０１０２】
Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンに対して好ましいＮ−アルキル基は、好ましくは１ないし約６の炭素原子、より好ましくは１ないし４の炭素原子を有する低級アルキル基を含む。
【０１０３】
好ましいエキセンディンアナログは、Xaa1がHisまたはTyrであるものを含む。より好ましくは、Xaa1はHisである。
【０１０４】
Xaa2がGlyである化合物が好ましい。
【０１０５】
Xaa14が、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである化合物が好ましい。
【０１０６】
好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものである。
【０１０７】
好ましい化合物は、Xaa6がPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであり、ならびにXaa23がIleまたはValであるものである。
【０１０８】
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Ｐｒｏ、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される化合物が好ましい。
【０１０９】
好ましくは、Z1は-NH2である。
【０１１０】
好ましくは、Z2は-NH2である。
【０１１１】
１つの態様によると、式（ＩＩＩ）［式中、Xaa1はHisまたはTyrであり、より好ましくはHisであり；Xaa2はGlyであり;Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa14はLeu、ペンチルグリシンまたはMetであり;Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa23はIleまたはValであり；Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Ｐｒｏ、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z1は-NH2である。
【０１１２】
特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）［式中：Xaa1は、HisまたはArgであり；Xaa2は、GlyまたはAlaであり；Xaa3は、AspまたはGluであり；Xaa5は、AlaまたはThrであり；Xaa6は、Ala、Pheまたはネフチルアラインであり；Xaa7は、ThrまたはSerであり；Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり；Xaa9は、AspまたはGluであり；Xaa10は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa11は、AlaまたはSerであり；Xaa12は、AlaまたはLysであり；Xaa13は、AlaまたはGlnであり；Xaa14は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa15は、AlaまたはGluであり；Xaa16は、AlaまたはGluであり；Xaa17は、AlaまたはGluであり；Xaa19は、AlaまたはValであり；Xaa20は、AlaまたはArgであり；Xaa21は、AlaまたはLeuであり；Xaa22は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa23は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり；Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり；Xaa25は、Ala、TrpまたはPheであり；Xaa26は、AlaまたはLeuであり；Xaa27は、AlaまたはLysであり；Xaa28は、AlaまたはAsnであり；Z1は、-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、Gly Gly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 であり；Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはN-メチルアラニンであり；ならびにZ2は-OHまたは-NH2であり；但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３つ以上がAlaではない］のものを含む。特に好ましい化合物は、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された、１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載の、そこで化合物２−２３で確認されるものを含む。
【０１１３】
特に好ましい態様によると、Xaa14が、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであり、およびXaa25がPhe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである化合物が提供される。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応に対して、より感受性でないだろう。
【０１１４】
式ＩＶ
アゴニスト活性を有するエキセンディンアナログは、式（ＩＶ）［配列番号：２６］：
【０１１５】
【表５】
2006514035.tif 000007
【０１１６】
［式中：
Xaa1は、His、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり；
Xaa2は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa3は、Ala、AspまたはGluであり；
Xaa4は、Ala、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり；
Xaa5は、AlaまたはThrであり；
Xaa6は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa7は、ThrまたはSerであり；
Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり；
Xaa9は、Ala、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり；
Xaa10は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa11は、AlaまたはSerであり；
Xaa12は、AlaまたはLysであり；
Xaa13は、AlaまたはGlnであり；
Xaa14は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa15は、AlaまたはGluであり；
Xaa16は、AlaまたはGluであり；
Xaa17は、AlaまたはGluであり；
Xaa19は、AlaまたはValであり；
Xaa20は、AlaまたはArgであり；
Xaa21は、AlaまたはLeuであり；
Xaa22は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa23は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり；
Xaa25は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa26は、AlaまたはLeuであり；
Xaa27は、AlaまたはLysであり；
Xaa28は、AlaまたはAsnであり；
Z1は-OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2であり；
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；ならびに
Z2は-OHまたは-NH2であり；
但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３つ以上がAlaではなく；また、もしXaa1が、His、ArgまたはTyrであれば、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１つは、Alaである］の化合物を含む、米国仮出願第６０／０６６，０２９号記載のものも含む。
【０１１７】
Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンのための好ましいＮ−アルキル基は、１ないし約６の炭素原子、より好ましくは１ないし４の炭素原子を有する低級アルキル基を含む。式（ＩＩ）の適当な化合物は、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願された出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載の、実施例１−８９（それぞれ“化合物１−８９”）において同定されたもの、ならびに実施例１０４および１０５において同定された対応する化合物を含む。
【０１１８】
好ましいそのようなエキセンディンアナログは、Xaa1がHis、AlaまたはNorvalであるものを含む。より好ましくは、Xaa1はHisまたはAlaである。最も好ましくはXaa1はHisである。
【０１１９】
式（ＩＶ）［式中：Xaa2は、Glyである］の化合物が好ましい。
【０１２０】
式（ＩＶ）［式中：Xaa3は、Alaである］の化合物が好ましい。
【０１２１】
式（ＩＶ）［式中：Xaa4は、Alaである］の化合物が好ましい。
【０１２２】
式（ＩＶ）［式中：Xaa9は、Alaである］の化合物が好ましい。
【０１２３】
式（ＩＶ）［式中：Xaa14は、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである］の化合物が好ましい。
【０１２４】
式（ＩＶ）の好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものである。
【０１２５】
式（ＩＶ）の好ましい化合物は、Xaa6がAla、Pheまたはナフチルアラニン；Xaa22がPheまたはナフチルアラニン；ならびにXaa23がIleまたはValであるものである。
【０１２６】
式（ＩＶ）［式中、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。
【０１２７】
好ましくは、Z1は-NH2である。
【０１２８】
好ましくは、Z2は-NH2である。
【０１２９】
１つの態様によると、式（ＩＶ）［式中、Xaa1はAla、HisまたはTyr、より好ましくはAlaまたはHisであり；Xaa2はAlaまたはGlyであり；Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa14はAla、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa23はIleまたはValであり；Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択され；およびXaa39はSerまたはTyr、より好ましくはSerである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z1は-NH2である。
【０１３０】
特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＩＶ）［式中:Xaa1はHisまたはAlaであり；Xaa2はGlyまたはAlaであり；Xaa3はAla、AspまたはGluであり；Xaa4はAlaまたはGlyであり；Xaa5はAlaまたはThrであり；Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa7はThrまたはSerであり；Xaa8はAla、SerまたはThrであり；Xaa9はAla、AspまたはGluであり；Xaa10はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa11はAlaまたはSerであり；Xaa12はAlaまたはLysであり；Xaa13はAlaまたはGlnであり；Xaa14はAla、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；Xaa15はAlaまたはGluであり；Xaa16はAlaまたはGluであり；Xaa17はAlaまたはGluであり；Xaa19はAlaまたはValであり；Xaa20はAlaまたはArgであり；Xaa21はAlaまたはLeuであり；Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa23はIle、Valまたはtert-ブチルグリシンであり；Xaa24はAla、GluまたはAspであり；Xaa25はAla、TrpまたはPheであり；Xaa26はAlaまたはLeuであり；Xaa27はAlaまたはLysであり；Xaa28はAlaまたはAsnであり；Z1は-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、Gly Gly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2またはGly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2であり；Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはN-メチルアラニンであり;ならびにZ2は、-OHまたは-NH2であり；但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３つ以上がAlaではなく；また、但し、もしXaa1がHis、ArgまたはTyrであるならば、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１つはAlaである］のものを含む。式（ＩＶ）の特に好ましい化合物は、配列番号５−９３のアミノ酸配列を有する、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願された出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載のものを含む。
【０１３１】
特に好ましい態様によると、式（ＩＶ）［式中、Xaa14はAla、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリシンであり、より好ましくは、Leuまたはペンチルグリシンであり、ならびにXaa25はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり、より好ましくは、Pheまたはナフチルアラニンである］の化合物が提供される。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応に対してより感受性でなくなるだろう。
【０１３２】
式Ｖ
また、例えば、それぞれ２８、２９または３０アミノ酸残基の長さを有するペプチドを含まない化合物の属概念といった、様々な長さのペプチドを有する化合物のより狭い属概念も、本発明の範囲内のものである。加えて、本発明は、例えば式（Ｖ）［配列番号 ２７］：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 
Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1;
［式中:
Xaa1は、HisまたはArgであり;
Xaa2は、GlyまたはAlaであり;
Xaa3は、AspまたはGluであり;
Xaa5は、AlaまたはThrであり;
Xaa6は、Ala、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa7は、ThrまたはSerであり;
Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa9は、AspまたはGluであり;
Xaa10は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり;
Xaa11は、AlaまたはSerであり;
Xaa12は、AlaまたはLysであり;
Xaa13は、AlaまたはGlnであり;
Xaa14は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり;
Xaa15は、AlaまたはGluであり;
Xaa16は、AlaまたはGluであり;
Xaa17は、AlaまたはGluであり;
Xaa19は、AlaまたはValであり;
Xaa20は、AlaまたはArgであり;
Xaa21は、AlaまたはLeuであり;
Xaa22は、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa23は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり;
Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa25は、Ala、Trp、またはPheであり;
Xaa26は、AlaまたはLeuであり;
Xaa27は、AlaまたはLysであり;
Xaa28は、AlaまたはAsnであり;
Z1は、-OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly -Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2であり;
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびN-メチルイルアラニンから選択され；ならびに
Z2は、-OHまたは-NH2であり;
但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうち３つ以上がAlaではない］の化合物;およびその医薬上許容される塩といった、特定のアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載の化合物のより狭い属概念を含む。
【０１３３】
式ＶＩ
加えて、本発明は、例えば、式［ＶＩ］［配列番号２８］： 
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa5 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 
Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1；
［式中:
Xaa1は、HisまたはAlaであり;
Xaa2は、GlyまたはAlaであり;
Xaa3は、Ala、AspまたはGluであり;
Xaa4は、AlaまたはGlyであり;
Xaa5は、AlaまたはThrであり;
Xaa6は、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa7は、ThrまたはSerであり;
Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa9は、Ala、AspまたはGluであり;
Xaa10は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり;
Xaa11は、AlaまたはSerであり;
Xaa12は、AlaまたはLysであり;
Xaa13は、AlaまたはGlnであり;
Xaa14は、Ala、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり;
Xaa15は、AlaまたはGluであり;
Xaa16は、AlaまたはGluであり;
Xaa17は、AlaまたはGluであり;
Xaa19は、AlaまたはValであり;
Xaa20は、AlaまたはArgであり;
Xaa21は、AlaまたはLeuであり;
Xaa22は、Pheまたはナフチルアラニンであり;
Xaa23は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり;
Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa25は、Ala、TrpまたはPheであり;
Xaa26は、AlaまたはLeuであり;
Xaa27は、AlaまたはLysであり;
Xaa28は、AlaまたはAsnであり;
Z1は、-OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Ser-Z2であり;
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリン、またはＮ−メチルイルアラニンであり;ならびに
Z2は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり;
但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27、およびXaa28のうちの３つ以内はAlaであり；ならびに、もしXaa1が、His、ArgまたはTyrならば、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１つは、Alaである］の化合物；およびその医薬上許容される塩といった特定のアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載のペプチド化合物のより狭い属概念を含む。
【０１３４】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa1がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニルであるものを含む。好ましくは、Xaa1はHis、または４−イミダゾプロピオニルまたはAla、より好ましくはHisまたは４−イミダゾプロピオニルである。
【０１３５】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa2がGlyであるものを含む。
【０１３６】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa4がAlaであるものを含む。
【０１３７】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa9がAlaであるものを含む。
【０１３８】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものを含む。
【０１３９】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものを含む。
【０１４０】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa6がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであり；ならびにXaa23がIleまたはValであるものを含む。
【０１４１】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Z1が−ＮＨ２であるものを含む。
【０１４２】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択されるものを含む。
【０１４３】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa39がSerまたはTyr、好ましくはSerであるものを含む。
【０１４４】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Z2が-NH2であるものを含む。
【０１４５】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Z1が-NH2であるものを含む。
【０１４６】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、Xaa21がLys-NH2-R［式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。
【０１４７】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、X1がLys Asn、Lys-NHε-R Asn、またはLys-NHε-R Ala［式中、RはLys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。式（ＶＩ）の好ましい化合物は、配列番号９５−１１０から選択される"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号記載のアミノ酸配列を有するものを含む。
【０１４８】
式ＶＩＩ
また、式（ＶＩＩ）［配列番号：２９］：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 X1 -Z1；
［式中、
Xaa1は、His、ArgまたはTyrまたは４−イミダゾプロピオニルであり;
Xaa2は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり;
Xaa3は、AspまたはGluであり;
Xaa5は、AlaまたはThrであり;
Xaa6は、Ala、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa7は、ThrまたはSerであり;
Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa9は、AspまたはGluであり;
Xaa10は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり;
Xaa11は、AlaまたはSerであり;
Xaa12は、AlaまたはLysであり;
Xaa13は、AlaまたはGlnであり;
Xaa14は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり;
Xaa15は、AlaまたはGluであり;
Xaa16は、AlaまたはGluであり;
Xaa17は、AlaまたはGluであり;
Xaa19は、AlaまたはValであり;
Xaa20は、AlaまたはArgであり;
Xaa21は、Ala、LeuまたはLys-NHε-R［式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである］であり;
Xaa22は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa23は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり;
Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa25は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa26は、AlaまたはLeuであり;
X1は、Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R、Lys-NHε-R Ala、Ala Lys-NHε-R（式中Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである）であり、
Z1は、-OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2であり；
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンでありよりなる群から選択され；ならびに
Z2は、-OHまたは-NH2であり;
但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、およびXaa26の３つ以上がAlaではない］の化合物を含む"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号記載の化合物が提供される。また、該化合物およびその塩を含む式（ＶＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩および医薬組成物も本発明の範囲内のものである。
【０１４９】
式（ＶＩＩ）の好ましいエキセンディンアナログは、Xaa1がHis、Tyrまたは4-イミダゾプロピオニルであるものを含む。より好ましくは、Xaa1はHisである。
【０１５０】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa1は４−イミダゾプロピオニルである］の化合物が好ましい。
【０１５１】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa2はGlyである］の化合物が好ましい。
【０１５２】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものである。
【０１５３】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものである。
【０１５４】
１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり；およびXaa22はPheまたはナフチルアラニンであり；ならびにXaa23はIleまたはValである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z1 は-NH2である。１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびN-アルキルアラニンよりなる群から選択される］のそのような化合物が特に好ましい。より好ましくは、Z2は-NH2である。
【０１５５】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、X1がLys Asn、Lys-NHε-R Asn、またはLys-NHε-R Ala［式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、化合物番号６２−６９として同定された、"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号記載の化合物を含む。
【０１５６】
好ましいそのようなエキセンディンアナログは、Xaa1がHis、AlaまたはNorvalであるものを含む。より好ましくは、Xaa1はHisまたはAlaである。最も好ましくは、Xaa1はHisである。
【０１５７】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa2はGlyである］の化合物が好ましい。
【０１５８】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa3はAlaである］の化合物が好ましい。
【０１５９】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa4がAlaである］の化合物が好ましい。
【０１６０】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa9がAlaである］の化合物が好ましい。
【０１６１】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa14は、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである］の化合物が好ましい。
【０１６２】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものである。
【０１６３】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa6がAla, Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであり；ならびにXaa23がIleまたはValであるものである。
【０１６４】
式（ＶＩＩ）［式中、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。
【０１６５】
好ましくは、Z1は-NH2である。
【０１６６】
好ましくは、Z2は-NH2である。
【０１６７】
１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa1はAla、HisまたはTyr、より好ましくはAlaまたはHisであり;Xaa2は、AlaまたはGlyであり;Xaa6は、Pheまたはナフチルアラニンであり;Xaa14は、Ala、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa22は、Pheまたはナフチルアラニンであり;Xaa23は、IleまたはValであり;Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択され;ならびにXaa39は、SerまたはTyr、より好ましくはSerである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Z1は、-NH2である。
【０１６８】
特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＶＩＩ）［式中: Xaa1は、HisまたはAlaであり；Xaa2は、GlyまたはAlaであり；Xaa3は、Ala、AspまたはGluであり；Xaa4は、AlaまたはGlyであり；Xaa5は、AlaまたはThrであり；Xaa6は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa7は、ThrまたはSerであり；Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり；Xaa9は、Ala、AspまたはGluであり；Xaa10は、Ala、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa11は、AlaまたはSerであり；Xaa12は、AlaまたはLysであり；Xaa13は、AlaまたはGlnであり；Xaa14は、Ala、Leu、Metまたはペンチルグリシンであり；Xaa15は、AlaまたはGluであり；Xaa16は、AlaまたはGluであり；Xaa17は、AlaまたはGluであり；Xaa19は、AlaまたはValであり；Xaa20は、AlaまたはArgであり；Xaa21は、AlaまたはLeuであり；Xaa22は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa23は、Ile、Valまたはtert-ブチルグリシンであり；Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり；Xaa25は、Ala、TrpまたはPheであり；Xaa26は、AlaまたはLeuであり；Xaa27は、AlaまたはLysであり；Xaa28は、AlaまたはAsnであり；Z1は、-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、Gly Gly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2またはGly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2であり；Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−メチルアラニンであり；ならびにZ2は、-OHまたは-NH2であり；但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの３つ以内はAlaであり；また、もしXaa1が、His、ArgまたはTyrならば、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１つは、Alaである］のものを含む。式（ＶＩＩ）の特に好ましい化合物は、配列番号５−９３として同定されたアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号記載のものを含む。
【０１６９】
特に好ましい態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa14はAla、Leu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであり、Xaa25はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである］の化合物が提供される。これらの化合物は、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応に対して、より感受性が低くなるだろう。
【０１７０】
式ＶＩＩＩ
また、式（ＶＩＩＩ）[配列番号 ３０]:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 X1-Z1；
［式中、
Xaa1は、His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleuまたは4-イミダゾプロピオニルであり;
Xaa2は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり;
Xaa3は、Ala、AspまたはGluであり;
Xaa4は、Ala、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり;
Xaa5は、AlaまたはThrであり;
Xaa6は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa7は、ThrまたはSerであり;
Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり;
Xaa9は、Ala、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり;
Xaa10は、Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり;
Xaa11は、AlaまたはSerであり;
Xaa12は、AlaまたはLysであり;
Xaa13は、AlaまたはGlnであり;
Xaa14は、Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり;
Xaa15は、AlaまたはGluであり;
Xaa16は、AlaまたはGluであり;
Xaa17は、AlaまたはGluであり;
Xaa19は、AlaまたはValであり;
Xaa20は、AlaまたはArgであり;
Xaa21は、Ala、LeuまたはLys-NHε-R（式中、Rは、Lys、Arg、C1-10直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアレイル-アルカノイルである）であり;
Xaa22は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa23は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり;
Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり;
Xaa25は、Ala、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa26は、AlaまたはLeuであり;
X1は、Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R、Lys-NHε-R Ala、Ala Lys-NHε-R（式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである）であり
Z1は、-OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2であり；
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンよりなる群から選択され；ならびに
Z2は、-OHまたは-NH2であり;
但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、 Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26のうちの３つ以内はAlaであり；また、もしXaa1が、His、Arg、Tyr、または４−イミダゾプロピオニルならば、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも１つはAlaである］の化合物を含む"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号記載のペプチド化合物も提供される。
【０１７１】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa1がHis、Ala、Norvalまたは４−イミダゾプロピオニルであるものを含む。好ましくは、Xaa1は、His、または４−イミダゾプロピオニルまたはAla、より好ましくは、Hisまたは４−イミダゾプロピオニルである。
【０１７２】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa2がGlyであるものを含む。
【０１７３】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa4がAlaであるものを含む。
【０１７４】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa9がAlaであるものを含む。
【０１７５】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであるものを含む。
【０１７６】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa25がTrpまたはPheであるものを含む。
【０１７７】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa6がAla、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであり；およびXaa23がIleまたはValであるものを含む。
【０１７８】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Z1が-NH2であるものを含む。
【０１７９】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびN-アルキルアラニンよりなる群から選択されるものを含む。
【０１８０】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa39がSerまたはTyr、好ましくはSerであるものを含む。
【０１８１】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Z2が-NH2であるものを含む。
【０１８２】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Z1が-NH2であるものを含む。
【０１８３】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Xaa21がLys-NHε-R［式中、RはLys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。
【０１８４】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、X1がLys Asn、Lys-NHε-R Asn、またはLys-NHε-R Ala［式中、RはLys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである］であるものを含む。
【０１８５】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、配列番号９５−１１０として同定されたものから選択されるアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年１１月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号記載のものを含む。
【０１８６】
式ＩＸ
本発明によると、特に有用な化合物は、式（ＩＸ）[配列番号 ３１]:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8
Ser Lys Gln Xaa9 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa14 
Ser Ser Gly Ala Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18-Z
［式中:
Xaa1は、His、ArgまたはTyrであり；
Xaa2は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa3は、AspまたはGluであり；
Xaa4は、Phe、Tyrまたはナフタラニンであり；
Xaa5は、ThrまたはSerであり；
Xaa6は、SerまたはThrであり；
Xaa7は、AspまたはGluであり；
Xaa8は、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa9は、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa10は、Phe、Tyrまたはナフタラニンであり；
Xaa11は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa12は、GluまたはAspであり；Xaa13は、Trp、Phe、Tyr、またはナフチルアラニンであり；
Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；
Xaa18は、Ser、ThrまたはTyrであり；ならびにZは、-OHまたは-NH2であり；
但し、該化合物は配列番号１２または１４のいずれの式も有さない］の化合物を含む"Use of Exendins And Agonists Thereof For The Reduction of Food Intake"と題された１９９８年１月７日に出願された米国特許出願番号第０９／００３，８６９号に記載のアゴニスト活性を有するエキセンディンアナログである。Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンおよびＮ−アルキルアラニンに好ましいＮ−アルキル基は、好ましくは１ないし約６の炭素原子、より好ましくは１ないし４の炭素原子を有する低級アルキル基を含む。また、式（ＩＸ）の化合物の医薬上許容される塩も、本発明において有用である。
【０１８７】
好ましいエキセンディンアナログは、Xaa1がHisまたはTyrであるものを含む。より好ましくは、Xaa1はHisである。
【０１８８】
Xaa2がGlyである化合物が好ましい。
【０１８９】
Xaa9が、Leu、ペンチルグリシンまたはMetである化合物が好ましい。
【０１９０】
好ましい化合物は、Xaa13がTrpまたはPheであるものを含む。
【０１９１】
また、Xaa4がPheまたはナフタラニン；Xaa11がIlまたはValであり、Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17が、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択される化合物が好ましい。好ましくは、Ｎ−アルキルアラニンは、１ないし約６の炭素原子のＮ−アルキル基を有する。
【０１９２】
特に好ましい態様によると、Xaa15、Xaa16およびXaa17は同一のアミノ酸残基である。
【０１９３】
Xaa18がSerまたはTyr、より好ましくはSerである化合物が好ましい。
【０１９４】
好ましくは、Zは-NH2である。
【０１９５】
１つの態様によると、式（ＶＩＩ）［式中、Xaa1は、HisまたはTyr、より好ましくはHisであり；Xaa2は、Glyであり；Xaa4は、Pheまたはナフタラニンであり；Xaa9は、Leu、ペンチルグリシンまたはMetであり；Xaa10は、Pheまたはナフタラニンであり；Xaa11は、IleまたはValであり；Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN-アルキルアラニンから選択され；ならびにXaa18は、SerまたはTyr、より好ましくはSerである］の化合物が好ましい。より好ましくは、Zは-NH2である。
【０１９６】
特に好ましい態様によると、特に好ましい化合物は、式（ＩＸ）［式中:  Xaa1は、HisまたはArgであり；Xaa2は、Glyであり；Xaa3は、AspまたはGluであり；Xaa4は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa5は、ThrまたはSerであり；Xaa6は、SerまたはThrであり；Xaa7は、AspまたはGluであり；Xaa8は、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa9は、Leuまたはペンチルグリシンであり；Xaa10は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa11は、Ile、Valまたはt-ブチルチルグリシンであり；Xaa12は、GluまたはAspであり；Xaa13は、TrpまたはPheであり；Xaa14、Xaa15、Xaa16、およびXaa17は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリン、またはN-メチルアラニンであり；Xaa18は、SerまたはTyrであり: ならびにZは、-OHまたは-NH2であり；但し、該化合物は配列番号７または９のいずれの式も有さない］のものを含む。より好ましくは、Zは、-NH2である。
【０１９７】
特に好ましい態様によると、Xaa9がLeu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであり、Xaa13がPhe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである化合物が提供される。これらの化合物は、作用の有利な持続を呈し、インビトロおよびインビボの両方、ならびに化合物の合成の間、酸化的分解反応の影響を受けにくいと考えられている。
【０１９８】
式Ｘ
また、式（Ｘ）[配列番号：３２］：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8
Ser Lys Gln Xaa9 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Leu X1 Gly Gly Xaa14 
Ser Ser Gly Ala Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18-Z
［式中:
Xaa1は、His、Arg、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルであり；
Xaa2は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり；
Xaa3は、AspまたはGluであり；
Xaa4は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa5は、ThrまたはSerであり；
Xaa6は、SerまたはThrであり；
Xaa7は、AspまたはGluであり；
Xaa8は、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり；
Xaa9は、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり；
Xaa10は、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり；
Xaa11は、Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシンまたはMetであり；
Xaa12は、GluまたはAspであり；
Xaa13は、Trp、Phe、Tyr,またはナフチルアラニンであり；X1は、Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R（式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルまたはシクロアルキルアルカノイルである）であり;
Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17は、独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルペンチルグリシンまたはＮ−アルキルアラニンであり；
Xaa18は、Ser、ThrまたはTyrであり；Zは、-OHまたは-NH2であり；
但し、該化合物は配列番号７または９いずれの式も有さない］の化合物を含む"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年８月６日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載の化合物も提供される。式（Ｘ）の適当な化合物は、配列番号３７−４０のアミノ酸配列を有する"Novel Exendin Agonist Compounds"と題された１９９８年８月６日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載の化合物を含む。
【０１９９】
式（Ｘ）の好ましいエキセンディンアナログは、Xaa1が、His、Tyrまたは４−イミダゾプロピオニルであるものを含む。より好ましくは、Xaa1はHisまたは４−イミダゾプロピオニルである。
【０２００】
式（Ｘ）［式中、Xaa2はGlyである］の化合物が好ましい。
【０２０１】
式（Ｘ）［式中、Xaa9はLeu、ペンチルグリシンまたはMetである］の化合物が好ましい。
【０２０２】
式（Ｘ）［式中、Xaa13はTrpまたはPheである］の化合物が好ましい。
【０２０３】
式（Ｘ）［式中、X1は、Lys Asn、またはLys-NHε-R Asn（式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである）である］の化合物が好ましい。
【０２０４】
また、式（Ｘ）［式中、Xaa4はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa10はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa11はIleまたはValであり、Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはＮ−アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。特に好ましい態様によると、Xaa18はSerまたはTyrである。Xaa18がSerである化合物が好ましい。好ましくは、Zは-NH2である。
【０２０５】
１つの好ましい態様によると、式（Ｘ）［式中、Xaa4はPheまたはナフチルアラニンであり；Xaa10は、Pheまたはナフチルアラニンであり；Xaa11は、IleまたはVal、X1は、Lys Asn、またはLys-NHε-R Asn（式中、Rは、Lys、Arg、C1-C10直鎖または分岐アルカノイルである）であり、Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17は、独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN-アルキルアラニンから選択される］の化合物が好ましい。
【０２０６】
本明細書に記載されるペプチドであるエキセンディンアナログのようなエキセンディンおよびエキセンディンアゴニストは、例えば、本明細書中に引用によって援用されるEng, et al., J. Biol. Chem. 265:20259-62, 1990；およびEng, et al., J. Biol. Chem. 267:7402-05, 1992に記載のペプチド精製を介して調製することができる。別法として、ペプチドであるエキセンディンおよびエキセンディンアナログは、例えば、本明細書中に引用によって援用されるRaufman, et al., J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992）に記載の、先に記載され、当該分野でよく知られている標準の固相ペプチド合成技術および好ましくは自動または半自動ペプチド合成器を用いる当業者に知られる方法によって調製することができる。
【０２０７】
また、ペプチドであるエキセンディンおよびエキセンディンアナログは、現在当該分野で知られる方法を用いる組換えＤＮＡ技術を用いて調製することができる。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor （1989）参照。別法として、そのような化合物は、均一相ペプチド合成方法によって調製することができる。本発明において有用な非-ペプチド化合物は、当該分野で知られる方法によって調製可能である。例えば、リン酸塩含有アミノ酸およびそのようなアミノ酸を含有するペプチドは、当該分野で知られる方法によって調製することができる。例えば、Bartlett and Landen, Biorg. Chem. 14:356-377 （1986）参照。また、先に論議したように、ＧＬＰ−１およびそのアゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、および断片を作成および／または精製する方法を使用して、エキセンディン、そのアゴニスト、アナログ、誘導体、変異体、および断片を作成および／または精製することができる。
【０２０８】
本発明の組成物は、適当な医薬担体と併せて使用してもよい。そのような組成物は、治療上有効量のポリペプチド、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む。本発明の組成物は、ヒトおよび他の動物対象を含む温血動物に対するいずれかの効果的な、医薬上許容される形態で、例えば、局所、洗浄、経口、坐剤、非経口、または注入可能な用量形態で、局所、バッカル、舌下、肺、または鼻噴霧または剤を送達するためのいずれかの他の有効な様式で、投与することができる。好ましくは、投与の経路は、剤の送達および／または局所化を最適化するように設計されるだろう。
【０２０９】
本発明の活性な組成物に加えて、医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用できる調製物への加工を促進させる適した賦形剤および助剤を含有し得る。経口用量形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒、溶液、および懸濁液を網羅する。直腸投与可能な調製物は坐剤を含む。他の用量形態は、非経口または経口投与用の適当な溶液、およびバッカルまたは舌下投与可能な組成物を含む。
【０２１０】
本発明の医薬調製物は、当該分野でそれ自体よく知られた様式で製造される。例えば、医薬調製物は、慣用的な混合、顆粒化、溶解、および凍結乾燥プロセスの手段によって作成してもよい。使用されるプロセスは、最終的に、使用される活性成分の物理的特性によって決まるだろう。
【０２１１】
非経口投与用の適当な処方は、水溶性または水分散性形態における活性化合物の水溶液を含む。加えて、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適当な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪酸、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドを含む。水性注射懸濁液は、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含めた、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。また、そのような組成物は、保存剤、湿潤剤、乳剤、および分散剤のようなアジュバントを含み得る。また、それらは、例えば、保菌フィルターを介する濾過によって、または組成物に滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。また、それらは投与前に、滅菌水、生理食塩水、または他の注射媒体中に溶解または懸濁され得る滅菌固体組成物の形態で製造することができる。
【０２１２】
慣用的な担体との投与に加えて、活性成分は、携帯用の輸液ポンプのような、当業者に知られた様々な特別な送達薬物技術によって投与することができる。
【０２１３】
投与のためのさらなる処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Wiley Publishing (1990)に記載のように当該分野で知られた方法および量に従い作成することができ、その開示は、その全文において、本明細書中に引用によって援用される。
【０２１４】
本発明の組成物は、不整脈を予防しおよび／または活動性不整脈を治療するのに十分な量で、医薬上許容される担体と一緒に投与することができる。本発明の化合物は、高用量であっても、非常に低い毒性および非常に低い程度の副作用を有する。本発明の化合物の用量範囲は、不整脈の予防または治療に使用されるか、投与の経路、所望の用量スケジュール、患者の肉体的健康等のような多くの要因によって変動するだろう。
【０２１５】
次の範囲に制限するのではなく、説明としてのみ提供するが、本発明における使用のための例示的用量範囲は、選択された組成物によって、０．００１ｐｍｏｌ／ｋｇないし５００ｎｍｏｌ／ｋｇ／日を含み得る。用量範囲の下限は、約０．００１ｐｍｏｌ／ｋｇ、０．０１ｐｍｏｌ／ｋｇ、０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ、１ｐｍｏｌ／ｋｇ、１０ｐｍｏｌ／ｋｇ、１００ｐｍｏｌ／ｋｇであり得る。用量範囲の上限は、約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ、１００ｐｍｏｌ／ｋｇ、１ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、２５０ｎｍｏｌ／ｋｇまたは５００ｎｍｏｌ／ｋｇであり得る。所望の用量は、選択された活性組成物によって変動するだろう。また、所望の用量は、投与の経路および処方を含む他の要因によって決まるだろう。例えば、連続的注入ならびに大量投与および徐放性処方が考えられる。投与の経路は、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経皮、関節内、髄腔内等を含む。また、粘膜送達も考えられる。これらの経路は、経口、経鼻、舌下、直腸、肺およびバッカル経路を含むがこれらに限定されるものではなく、これらは、液体、半固体または固体形態のペプチドの投与を含み得る。
【０２１６】
静脈内（Ｉ．Ｖ．）による連続的注入のための例示的用量は、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分であってもよく、皮下（ｓ．ｃ．）による連続的注入に対しては、約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし７５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分で、Ｉ．Ｖ．による単一注射（ボーラス）に対しては、０．１ｎｍｏｌ／ｋｇないし２．０ｎｍｏｌ／ｋｇであり、ｓ．ｃ．に対しては約０．１ｐｍｏｌ／ｋｇ／分ないし１００ｎｍｏｌ／ｋｇであってもよい。前述の用量は、単一用量として投与されてもよく、あるいは投与のために、複数の用量に分けられてもよい。本発明のペプチドは、１日に１回ないし数回投与されてもよい。
【０２１７】
ＧＬＰ−１ペプチドの投与の好ましい方法は、連続的投与を介してであってもよいが、上記の送達の他の形態も考えられる。しかしながら、例示的用量割合は、徐放性経皮、筋肉内、腹腔内、徐放性で注射された持続性薬剤、肺吸入法、ならびに静脈内、バッカル、パッチまたは他の徐放性送達方法によって送達されるＧＬＰ−１の約１ないし約１０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の範囲内であり得る。本発明の分解耐性ＧＬＰ−１アナログ、誘導体または変異体、エキセンディン、アナログ、誘導体または変異体、および他の分子は、持続的に送達される必要はないが、ボーラスまたは徐放性用量に適しており、記載されるものよりずっと低い用量であってもよい。
【０２１８】
また、担体成分と適合性のある本発明の組成物以外の他の薬物を、医薬処方に配合してもよい。そのような薬物は、当業者によってすぐに確認でき、例えば、抗炎剤、利尿剤、血管拡張剤等を含み得る。
【０２１９】
本発明では、本発明の組成物の上記の活性形態の使用が考えられるのみならず、当該化合物に代謝されるプロドラッグ（プロフォーム）およびその生物学的に活性な塩形態、ならびに同一の医薬効果を供する光学異性体も含む。
【０２２０】
また、本発明の組成物を、ペプチドの生物学的活性を高めるまたは長引かせるために、ペプチドのインビボ半減期を促進する当該分野で知られる剤と併せて使用することができる。例えば、分子または化学部位を、その投与の前に、本発明の組成物に共有結合させてもよい。別法として、促進剤を、組成物と同時に投与してもよい。なおさらに、剤は、組成物の投与と同時にまたは後で投与されてもよい本発明の組成物の酵素分解を阻害することが分かっている分子を含み得る。そのような分子は、例えば、経口的に、注射によって、または当該分野で知られるいずれかの他の手段によって投与され得る。
【０２２１】
本発明に従い、医薬上許容される担体と併せた本発明の組成物は、心不整脈の発生を予防するために、好ましくは、虚血事象後の最初の４時間以内に投与される。（効率的なインスリン分泌を維持するために）血糖値を＞５ｍＭに維持することが必要ならば、本発明の組成物は、グルコース（５％）と共投与してもよい。同様に、膜Ｎａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰａｓｅの活性化が、Ｋ＋の細胞内空間へのシフトを招く限り、カリウム（Ｋ＋）の共投与が考えられる。
【０２２２】
再灌流に関して、本発明の組成物による治療は、同時に行われるか、あるいは、血栓または他の閉塞性物質によって閉塞された動脈内の流れを再確立する療法（例えば、血栓溶解療法）後、または血管形成術、冠状動脈バイパス接合、または冠動脈内ステントの設置のような介入後出来るだけ早く行われるべきである。治療はその後続くべきである。心臓手術の場合、治療は、好ましくは、手術前１２ないし２４時間、麻酔の開始から大動脈遮断までの手術の間、および手術後少なくとも７２時間クランプを外した直後に開始するべきである。先に説明したように、フリーラジカル捕捉剤または抗酸化剤の共投与は、再灌流回復をさらに助けるだろう。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月27日(2005.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2006514035000001.app
【国際調査報告】
2006514035.tif 000008
2006514035.tif 000009
2006514035.tif 000010