(57)【要約】本発明の課題は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供することにある。  一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000022
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000023
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル基（ただし、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基または式
2007061130.tif 000024
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基または２−メトキシエチル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｙ１が式
2007061130.tif 000025
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ５がメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
変異型ＦＧＦＲ３が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、コドン２４８、２４９、３７０、３７１、３７３、３８０、３８４、３９１および６５０のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
変異型ＦＧＦＲ３が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｓ３７１Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３８０Ｒ、Ｆ３８４Ｌ、Ａ３９１Ｅ、Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０ＱおよびＫ６５０Ｔからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むポリペプチドである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
細胞が、多発性骨髄腫の細胞である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
生体が、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の患者である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対する治療剤。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000026
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000027
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項２２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル基（ただし、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
Ｒ１がメチル基または式
2007061130.tif 000028
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２４】
Ｒ１がメチル基または２−メトキシエチル基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２５】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２６】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２７】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２８】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２９】
Ｙ１が式
2007061130.tif 000029
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３０】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３１】
Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３２】
Ｒ５がメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３４】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３５】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項３７】
多発性骨髄腫が、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む多発性骨髄腫である、請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３８】
変異型ＦＧＦＲ３が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、コドン２４８、２４９、３７０、３７１、３７３、３８０、３８４、３９１および６５０のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むものである、請求項３７に記載の治療剤。
【請求項３９】
変異型ＦＧＦＲ３が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｓ３７１Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３８０Ｒ、Ｆ３８４Ｌ、Ａ３９１Ｅ、Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０ＱおよびＫ６５０Ｔからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むポリペプチドである、請求項３７に記載の治療剤。
【請求項４０】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000030
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000031
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項４１】
Ｒ１がＣ１−６アルキル基（ただし、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４２】
Ｒ１がメチル基または式
2007061130.tif 000032
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４３】
Ｒ１がメチル基または２−メトキシエチル基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４４】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４５】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４６】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４７】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４８】
Ｙ１が式
2007061130.tif 000033
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項４９】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項５０】
Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項５１】
Ｒ５がメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項５２】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項５４】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項５５】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項５６】
疾患が、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む疾患である、請求項４０〜５５のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項５７】
変異型ＦＧＦＲ３が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、コドン２４８、２４９、３７０、３７１、３７３、３８０、３８４、３９１および６５０のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むものである、請求項５６に記載の治療剤。
【請求項５８】
変異型ＦＧＦＲ３が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｓ３７１Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３８０Ｒ、Ｆ３８４Ｌ、Ａ３９１Ｅ、Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０ＱおよびＫ６５０Ｔからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むポリペプチドである、請求項５６に記載の治療剤。
【請求項５９】
ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000034
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000035
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６０】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする多発性骨髄腫の治療方法。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000036
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000037
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000038
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000039
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６２】
ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための医薬組成物の製造のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000040
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000041
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６３】
多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000042
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000043
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６４】
膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000044
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000045
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６５】
ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための医薬組成物のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000046
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000047
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６６】
多発性骨髄腫に対する治療剤のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000048
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000049
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６７】
膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000050
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000051
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６８】
細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、患者が下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000052
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000053
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項６９】
Ｒ１がＣ１−６アルキル基（ただし、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ１がメチル基または式
2007061130.tif 000054
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１がメチル基または２−メトキシエチル基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
Ｙ１が式
2007061130.tif 000055
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ５がメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８０】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８２】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８３】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８４】
ＦＧＦＲ３の変異が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、コドン２４８、２４９、３７０、３７１、３７３、３８０、３８４、３９１および６５０のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸から他のアミノ酸への置換によるものである、請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
ＦＧＦＲ３の変異が、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｓ３７１Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３８０Ｒ、Ｆ３８４Ｌ、Ａ３９１Ｅ、Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０ＱおよびＫ６５０Ｔからなる群から選択される少なくとも一つの変異である、請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
細胞が、多発性骨髄腫の細胞である、請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
患者が、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の患者である、請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
予測する方法が、
細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する工程、および
当該測定の結果を指標として、患者が一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する工程を含む、請求項６８〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無またはＦＧＦＲ３の変異の有無の測定が、免疫化学的方法により行うものである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
細胞中のｔ（４；１４）転座の有無の測定が、ＦＩＳＨ法により行うものである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＦＧＦＲ３阻害剤。
一般式（Ｉ）
2007061130.tif 000056
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000057
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
【請求項９２】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物がＦＧＦＲ３阻害活性を有するものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物がＦＧＦＲ３阻害活性を有するものである、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項９４】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物がＦＧＦＲ３阻害活性を有するものである、請求項４０に記載の治療剤。
【請求項９５】
一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物がＦＧＦＲ３阻害活性を有するものである、請求項６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維芽細胞増殖因子レセプター３（以下、「ＦＧＦＲ３」と称する場合がある）を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物（以下、「本発明の化合物」と称する場合がある）を含有する医薬組成物、前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法、前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用および前記医薬組成物のための本発明の化合物に関するものである。
また、本発明は、本発明の化合物を含有する、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、軟骨低形成症（ｈｙｐｏｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）、軟骨形成不全症（ａｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）、致死性骨異形成症（Ｔｈａｎａｔｏｐｈｏｒｉｃ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ（ＴＤ））および骨異形成症（ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、治療方法、前記治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の化合物に関するものである。
また、本発明は、ＦＧＦＲ３阻害剤に関するものである。
さらに、本発明は、細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、患者に対する本発明の化合物の効果を予測する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＦＧＦＲ３は、三つのグリコシル化されたドメイン、すなわち、細胞外免疫グロブリン様ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内チロシンキナーゼドメインを有する。リガンド刺激により、ＦＧＦＲ３は、ダイマリゼーション（ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）およびチロシンの自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を引き起こす。ＦＧＦＲ３は、Ｂ−ｃｅｌｌ系列においては、ほとんど発現していない。
細胞でのＦＧＦＲ３の過剰発現は、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）、膀胱癌、子宮頸癌などの悪性化に重要な役割を果たすことが知られている（１）。
また、多発性骨髄腫の約１０−２０％にｔ（４；１４）の転座が認められることが知られている（２）。さらに、ｔ（４；１４）の転座により、一定の頻度でＦＧＦＲ３の過剰発現およびＦＧＦＲ３の活性化変異が引き起こされることが報告されている（２）。
一方、多発性骨髄腫の患者において、ＦＧＦＲ３の変異（Ｙ３７３Ｃ，Ｆ３８４Ｌ，Ｋ６５０Ｅ，Ｋ６５０Ｍ）が同定されている。また、ＦＧＦＲ３の活性化変異により癌の悪性化が増強されることが報告されている（２−４）。
また、ＦＧＦＲ３の変異は、膀胱癌の初期の発達において、中心的な役割を果たしており（１１）、乳頭性膀胱癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）の約５０％において、ＦＧＦＲ３の変異が認められることが報告されている（１２）。
さらに、子宮頸癌において、ＦＧＦＲ３の変異（Ｓ２４９Ｃ）が認められている（１）。
また、ＦＧＦＲ３の変異は、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症、骨異形成症を引き起こすことが知られている（５、１３）。
さらに、軟骨形成不全症は、ＦＧＦＲ３の変異（Ｇ３８０Ｒ）が原因と考えられている（１５）。
ＦＧＦＲ３キナーゼ活性を阻害する物質（以下、「ＦＧＦＲ３阻害物質」と称する場合がある）であるＳＵ５４０２およびＰＤ１７３０７４は、変異型ＦＧＦＲ３を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に対して細胞増殖抑制およびアポトーシスを引き起こしたことが報告されている（６、７）。
また、ＦＧＦＲ３阻害物質であるＣＨＩＲ−２５８は、野生型ＦＧＦＲ３を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞および変異型ＦＧＦＲ３を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて細胞増殖抑制を引き起こしたことが報告されている（８）。また、ＣＨＩＲ−２５８は、ＦＧＦＲ３を発現していない多発性骨髄腫の細胞および野生型ＦＧＦＲ３を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞よりも変異型ＦＧＦＲ３を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に対して、細胞の生存性をより強力に抑制したことが報告されている（８）。
さらに、ＦＧＦＲ３阻害物質であるＰＫＣ４１２は、細胞生存性アッセイ（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）において、多発性骨髄腫の細胞株（ＯＰＭ−１、ＬＰ１、ＫＭＳ−１１）の生存率を抑制したことが報告されている（９）。
また、ＦＧＦＲ３に対するＲＮＡｉは、変異型ＦＧＦＲ３を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に対してアポトーシスを引き起こしたことが報告されている（１０）。
このように、ＦＧＦＲ３阻害物質は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つに対して細胞増殖抑制およびアポトーシスを引き起こし、前記細胞を含む腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されている。
また、ＦＧＦＲ３阻害物質は、多発性骨髄腫に対して有効であることが示唆されている（１４）。
さらに、ＦＧＦＲ３阻害物質は、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症に対して有効であると考えられる。
ここで、血管新生阻害物質として、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物が知られている（１６−１８）。しかしながら、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物がＦＧＦＲ３阻害活性を有することについては一切報告されていない。
参考文献
（１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．１９９９，２３，１８−２０．
（２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．１９９７，１６，２６０−２６４．
（３）Ｃｅｌｌ．１９９４，７８，３３５−３４２．
（４）Ｂｌｏｏｄ．２００１，９７，７２９−７３６．
（５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．１９９６，１３，２３３−２３７．
（６）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４，１２４，５９５−６０３．
（７）Ｂｌｏｏｄ．２００４，１０３，３５２１−３５２８．
（８）Ｂｌｏｏｄ．２００５，１０５，２９４１−２９４８．
（９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００５，２４，８２５９−８２６７．
（１０）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００５，４，７８７−７９８．
（１１）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００５，１１，７７０９−７７１９．
（１２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００５，１１，７７４３−７７４８．
（１３）Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２００５，１４，１１５３−１１６０．
（１４）Ｂｌｏｏｄ．２０００，９５，９９２−９９８．
（１５）Ｎａｔｕｒｅ．１９９４，３７１，２５２−２５４．
（１６）国際公開第０２／３２８７２号パンフレット
（１７）国際公開第２００４／０８０４６２号パンフレット
（１８）国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供すること、ならびに、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤および治療方法を提供することにある。また、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の効果を予測する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物がＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有することを見出した。そして、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮することを見出した。また、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対して、より有効に効果を発揮することを見出した。さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の効果は、細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標とすることにより予測することができることを見出した。
すなわち本発明は、以下に関する。
（１）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２）一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対する治療剤。
（３）一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤。
（４）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法。
（５）一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、多発性骨髄腫の治療方法。
（６）一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
（７）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための医薬組成物の製造のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（８）多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（９）膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（１０）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための医薬組成物のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１１）多発性骨髄腫に対する治療剤のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１２）膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、患者が一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
（１４）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対する細胞の感受性を分析する方法。
（１５）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。
（１６）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
（１７）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対する感受性を分析し、得られる結果により患者を分類する方法。
（１８）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、得られる測定結果から、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の投与対象となる患者を選択する方法。
（１９）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、患者に対する一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
（２０）患者の一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度を予測するために、当該患者由来の細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、以下のとおりである。
2007061130.tif 000002
［式（Ｉ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000003
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
また、本発明は、以下に関する。
（２１）前記の一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＦＧＦＲ３阻害剤。
また、本発明は、好ましくは以下に関する。
（２２）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２３）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対する治療剤。
（２４）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤。
（２５）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法。
（２６）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、多発性骨髄腫の治療方法。
（２７）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
（２８）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための医薬組成物の製造のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（２９）多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（３０）膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（３１）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための医薬組成物のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３２）多発性骨髄腫に対する治療剤のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３３）膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３４）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、患者が４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
（３５）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対する細胞の感受性を分析する方法。
（３６）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。
（３７）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
（３８）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することにより、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対する感受性を分析し、得られる結果により患者を分類する方法。
（３９）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、得られる測定結果から、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の投与対象となる患者を選択する方法。
（４０）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、患者に対する４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
（４１）患者の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度を予測するために、当該患者由来の細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法。
（４２）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＦＧＦＲ３阻害剤。
本発明により、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法が提供される。
すなわち、本発明により、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための本発明の化合物を含有する医薬組成物、前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法、前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用ならびに前記医薬組成物のための本発明の化合物が提供される。
また、本発明により、本発明の化合物を含有する、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、治療方法、前記治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の化合物が提供される。
さらに、本発明により、ＦＧＦＲ３阻害剤が提供される。
また、本発明により、本発明の化合物の効果を予測する方法が提供される。
より詳細には、本発明の化合物の効果は、細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法により、患者に化合物を投与することなく、効果を予測することが可能となるため、当該化合物による効果をより期待できる患者を選択することができ、患者のＱＯＬに貢献することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる日本国特許出願ＪＰ２００５−３３７７７２号及び米国仮出願ＵＳ６０／８０３，４５０号の開示内容を包含する。
１．本発明の医薬組成物、治療剤および治療方法
（１）ＦＧＦＲ３
本発明において、ＦＧＦＲ３とは、配列番号：２（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ＿０００１４２）で表されるアミノ酸配列のうち第２３番目から第８０６番目のアミノ酸配列（配列番号：３）と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むものである。なお、配列番号：３で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドは、通常、配列番号：２で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドからプロセッシングを受け、生成される。
配列番号：３で表されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドとしては、例えば、配列番号：１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ＿０００１４２）で表される塩基配列のうち、第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列を含むポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドが挙げられる。
配列番号：３で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドとしては、例えば、下記（ａ）〜（ｄ）からなる群より選択されるものが挙げられる：
（ａ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
（ｂ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列において、１または複数個（例えば、１個または数個）のアミノ酸が、欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、かつ、ＦＧＦＲ３と実質的に同じ活性を有するポリペプチド、
（ｃ）配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、ＦＧＦＲ３と実質的に同じ活性を有するポリペプチド、
（ｄ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列に対して９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９８％以上の同一性（相同性という場合もある）を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドであって、ＦＧＦＲ３と実質的に同じ活性を有するポリペプチド。
ここで、「ＦＧＦＲ３と実質的に同じ活性を有する」とは、リガンド（例えば、ＦＧＦなど）が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの少なくとも一つが、配列番号：３に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質によるシグナルの一つと同一であり、かつ、当該細胞内シグナルの活性化の程度が配列番号：３に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質と比較して同程度であることを示す。また、「同程度」とは、例えば、リガンド（例えば、ＦＧＦなど）が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性化の程度が、配列番号：３で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質が有する細胞内シグナルの活性化の程度の１０％以上、好ましくは３０％以上有する場合をいい、このとき実質的に同じ活性を有するということができる。リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルとしては、例えば、ＦＧＦＲ３のリン酸化、ＦＧＦＲ３リン酸化に起因するＲａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化（Ｂｌｏｏｄ．２００１，９７，７２９−７３６．）、ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３  ｋｉｎａｓｅのリン酸化、Ａｋｔのリン酸化、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ−γのリン酸化、ｉｎｏｓｉｔｏｌ  １，４，５−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＩＰ３）の増加、ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ（ＤＡＧ）の増加などが挙げられる。
リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性の測定方法は、免疫沈降法、ウエスタンブロットなどの慣用の方法にしたがって測定することができる。
配列番号：３で表されるアミノ酸配列において、１または複数個（例えば、１個または数個）のアミノ酸が、欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組合せにより変異されたアミノ酸配列を含むポリペプチドとしては、例えば、
（ｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列中の１〜９個（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらに好ましくは１個）のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列に１〜９個（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらに好ましくは１個）のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列中の１〜９個（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらに好ましくは１個）のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、
（ｉｖ）上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組合せにより変異されたアミノ酸配列、
を含むポリペプチドなどが挙げられる。
ここで、アミノ酸の「欠失」は、配列中のアミノ酸残基の一つ以上が欠失した変異を意味し、欠失には、アミノ酸配列の端からアミノ酸残基が欠失したものおよびアミノ酸配列の途中のアミノ酸残基が欠失したものが含まれる。
ここで、アミノ酸の「付加」は、配列中にアミノ酸残基の一つ以上が付加された変異を意味し、付加には、アミノ酸配列の端にアミノ酸残基が付加されたものおよびアミノ酸配列の途中にアミノ酸残基を付加されたものが含まれる。なお途中に付加されたものは、「挿入」ということもできる。
ここで、アミノ酸の「置換」は、配列中のアミノ酸残基の一つ以上が、異なる種類のアミノ酸残基に変えられた変異を意味する。このような置換によりＦＧＦＲ３のアミノ酸配列を改変する場合、タンパク質の機能を保持するためには、保存的な置換を行うことが好ましい。保存的な置換とは、置換前のアミノ酸と似た性質のアミノ酸をコードするように配列を変化させることである。アミノ酸の性質は、例えば、非極性アミノ酸（Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｔｒｐ，Ｖａｌ）、非荷電性アミノ酸（Ａｓｎ，Ｃｙｓ，Ｇｌｎ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｔｙｒ）、酸性アミノ酸（Ａｓｐ，Ｇｌｕ）、塩基性アミノ酸（Ａｒｇ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ）、中性アミノ酸（Ａｌａ，Ａｓｎ，Ｃｙｓ，Ｇｌｎ，Ｇｌｙ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｖａｌ）、脂肪族アミノ酸（Ａｌａ，Ｇｌｙ）、分枝アミノ酸（Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ）、ヒドロキシアミノ酸（Ｓｅｒ，Ｔｈｒ）、アミド型アミノ酸（Ｇｌｎ，Ａｓｎ）、含硫アミノ酸（Ｃｙｓ，Ｍｅｔ）、芳香族アミノ酸（Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ）、複素環式アミノ酸（Ｈｉｓ，Ｔｒｐ）、イミノ酸（Ｐｒｏ，４Ｈｙｐ）等に分類することができる。
従って、例えば、非極性アミノ酸同士、あるいは非荷電性アミノ酸同士で置換させることが好ましい。中でも、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅの間、ＳｅｒおよびＴｈｒの間、ＡｓｐおよびＧｌｕの間、ＡｓｎおよびＧｌｎの間、ＬｙｓおよびＡｒｇの間、ＰｈｅおよびＴｙｒの間の置換は、タンパク質の性質を保持する置換として好ましい。変異されるアミノ酸の数および部位は特に制限されない。
配列番号：３で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドとしては、上述のように、配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、ＦＧＦＲ３と実質的に同じ活性を有するポリペプチドが挙げられる。
本明細書において、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとは、具体的には、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ、Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎ〔Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．，１６４，７６５（１９８８）〕などの相同性検索ソフトウェアにより、デフォルト（初期設定）のパラメーターを用いて計算したときに、例えば配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）と少なくとも９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらに好ましくは９８％以上、さらにより好ましくは９９％以上の同一性を有するポリヌクレオチドが挙げられる。またここで、ストリンジェントな条件としては、例えば、「２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、５０℃」、「２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、４２℃」、「１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、３７℃」、よりストリンジェントな条件としては、例えば「２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃」、「０．５×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、４２℃」、「０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃」等の条件を挙げることができる。
ハイブリダイゼーションは、公知の方法に従って行うことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行うことができる。
配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）と９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）において１個または複数個（例えば１個または数個）の核酸に欠失、置換または付加等の変異が生じた塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドとしては、例えば、
（ｉ）配列番号：１で表される塩基配列中（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）の１〜９個（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらに好ましくは１個）の核酸が欠失した塩基配列、
（ｉｉ）配列番号：１で表される塩基配列（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）に１〜９個（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらに好ましくは１個）の核酸が付加した塩基配列、
（ｉｉｉ）配列番号：１で表される塩基配列中（第１０６番目から第２４６０番目の塩基配列）の１〜９個（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、さらに好ましくは１個）の核酸が他の核酸で置換された塩基配列、
（ｉｖ）上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組合せにより変異された塩基配列
を含むポリヌクレオチドなどが挙げられる。
本明細書において、アミノ酸配列について「同一性」（相同性という場合もある）とは、比較される配列間において、各々の配列を構成するアミノ酸残基の一致の程度の意味で用いられる。比較対照のアミノ酸配列に対する所定のアミノ酸配列の有する同一性を計算する場合には、ギャップの存在およびアミノ酸の性質が考慮される（Ｗｉｌｂｕｒ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０：７２６−７３０（１９８３））。同一性の計算には、市販のソフトであるＢＬＡＳＴ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ：Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０））、ＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｓｒｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８３：６３−６９（１９９０））等を用いることができる。
「同一性」の数値はいずれも、当業者に公知の相同性検索プログラムを用いて算出される数値であればよく、例えば全米バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）の相同性アルゴリズムＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｓｅａｒｃｈ  ｔｏｏｌ）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ／においてデフォルト（初期設定）のパラメーターを用いることにより、算出することができる。
本発明において、ＦＧＦＲ３は、後述の変異型ＦＧＦＲ３を含むものである。
（２）ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞
本発明において、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞とは、例えば、正常細胞に比べてＦＧＦＲ３が相当量発現している細胞を挙げることができる。また、本発明において、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞とは、例えば、正常細胞に比べてＦＧＦＲ３が１．５倍以上、好ましくは２倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは４倍以上発現している細胞を挙げることができる。
また、正常な骨髄細胞は、ＦＧＦＲ３をほとんど発現していないため（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，１９９７，１６，２６０−２６４．）、骨髄細胞においてＦＧＦＲ３が検出された場合には、過剰発現していると判断することができる。
また、ＦＧＦＲ３の過剰発現は、後述のｔ（４；１４）転座した細胞において、高頻度に観察される（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，１９９７，１６，２６０−２６４．）。
本発明において、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞は、好ましくは多発性骨髄腫の細胞である
ＦＧＦＲ３の発現量は、例えば、細胞に発現するＦＧＦＲ３のタンパク質および／またはｍＲＮＡを測定することにより解析することができる。
タンパク質の測定は、例えば、免疫化学的方法（例えば、免疫組織化学的方法、免疫沈降法、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡなど）、質量分析による方法などがあげられ、好ましくは免疫化学的方法があげられ、特に好ましくはフローサイトメトリーがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
一方、ｍＲＮＡの測定は、例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ノーザンブロット解析、ＤＮＡマイクロアレイ、ＲＴ−ＰＣＲなどの方法があげられ、好ましくはＲＴ−ＰＣＲがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
（３）ｔ（４；１４）転座した細胞
本発明において、ｔ（４；１４）転座した細胞とは、１４ｑ３２の免疫グロブリン重鎖遺伝子（ＩｇＨ）と４ｐ１６のＦＧＦＲ３遺伝子との転座を起こした細胞をいう（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，１９９７，１６，２６０−２６４．）。
ｔ（４；１４）転座の有無は、例えば、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などの方法により解析することができる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
また、ｔ（４；１４）転座の有無は、例えば、免疫化学的方法（例えば、免疫組織化学的方法、免疫沈降法、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡなど）により解析することもできる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
本発明において、ｔ（４；１４）転座した細胞は、好ましくは多発性骨髄腫の細胞である。
（４）変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞
本発明において、変異型ＦＧＦＲ３は、野生型のＦＧＦＲ３のアミノ酸配列、例えば、配列番号：３で表されるアミノ酸配列のうち、一もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され、またはそれらの組み合わせにより変異されたアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、ＦＧＦＲ３と実質的に同じ活性を有するポリペプチドを挙げることができる。また、変異型ＦＧＦＲ３は、好ましくは、野生型のＦＧＦＲ３のアミノ酸配列、例えば、配列番号：３で表されるアミノ酸配列のうち、一個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、ＦＧＦＲ３と実質的に同じ活性を有するポリペプチドを挙げることができる。本発明において、変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞としては、上記のポリペプチドを発現している細胞を挙げることができる。
変異型ＦＧＦＲ３は、例えば、下記（ｉ）〜（ｉｘ）で表される配列を含むポリペプチドを挙げることができる。
（ｉ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、２４８番目のアルギニンが他のアミノ酸、好ましくはシステインに置換された（Ｒ２４８Ｃ）アミノ酸配列（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，１９９６，１３，２３３−２３７．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．，２００１，１１４，３６２−３６４）、
（ｉｉ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、２４９番目のセリンが他のアミノ酸、好ましくはシステインに置換された（Ｓ２４９Ｃ）アミノ酸配列（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２００５，１１，７７４３−７７４８．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，２００５，１４，１１５３−１１６０）、
（ｉｉｉ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、３７０番目のグリシンが他のアミノ酸、好ましくはシステインに置換された（Ｇ３７０Ｃ）アミノ酸配列（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２００５，１１，７７４３−７７４８．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，２００５，１４，１１５３−１１６０）、
（ｉｖ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、３７１番目のセリンが他のアミノ酸、好ましくはシステインに置換された（Ｓ３７１Ｃ）アミノ酸配列（Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，２００５，１４，１１５３−１１６０）、
（ｖ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、３７３番目のチロシンが他のアミノ酸、好ましくはシステインに置換された（Ｙ３７３Ｃ）アミノ酸配列（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，１９９７，１６，２６０−２６４．）、
（ｖｉ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、３８０番目のグリシンが他のアミノ酸、好ましくはアルギニンに置換された（Ｇ３８０Ｒ）アミノ酸配列（Ｎａｔｕｒｅ．，１９９４，３７１，２５２−２５４．）、
（ｖｉｉ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、３８４番目のフェニルアラニンが他のアミノ酸、好ましくはロイシンに置換された（Ｆ３８４Ｌ）アミノ酸配列（Ｂｌｏｏｄ．２００１，９７，７２９−７３６．）、
（ｖｉｉｉ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、３９１番目のアラニンが他のアミノ酸、好ましくはグルタミン酸に置換された（Ａ３９１Ｅ）アミノ酸配列（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２００５，１１，７７４３−７７４８）、
（ｉｘ）配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、６５０番目のリジンが他のアミノ酸、好ましくはグルタミン酸、メチオニン、グルタミンまたはスレオニンに置換された（Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０ＱまたはＫ６５０Ｔ）アミノ酸配列（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．１９９７，１６，２６０−２６４．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．，２００５，１４，１１５３−１１６０）。
また、変異型ＦＧＦＲ３は、配列番号：２に記載されたアミノ酸配列において、上記の（ｉ）〜（ｉｘ）に示す置換を少なくとも一つ含むもの、すなわち、コドン２４８、２４９、３７０、３７１、３７３、３８０、３８４、３９１および６５０のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むものを挙げることができる。例えば、配列番号：２で表されるアミノ酸配列のうち、２４８番目のアルギニンがシステインに置換された変異部位、および３７３番目のチロシンがシステインに置換された変異部位を含有するアミノ酸配列を含むポリペプチドは、変異型ＦＧＦＲ３に含まれる。
なお、本明細書中、アミノ酸のアルファベット表記は通常の３文字または１文字で表すことがある。また、数字の前に表示したアルファベットは、置換前のアミノ酸の１文字表記を示し、数字の後に表示したアルファベットは、置換後のアミノ酸の１文字表記を示し、数字はアミノ酸配列における当該アミノ酸の存在位置を示すことがある。例えば、上記の（ｉ）に示すように、２４８番目のアルギニンがシステインに置換された場合は「Ｒ２４８Ｃ」と表示することがある。他の置換も同様であり、例えば、（ｉｉ）の２４９番目のセリンがシステインに置換された場合は「Ｓ２４９Ｃ」と、（ｖ）の３７３番目のチロシンがシステインに置換された場合は「Ｙ３７３Ｃ」と、（ｖｉｉ）の３８４番目のフェニルアラニンがロイシンに置換された場合は「Ｆ３８４Ｌ」と、（ｉｘ）の６５０番目のリジンがグルタミン酸に置換された場合は「Ｋ６５０Ｅ」と、６５０番目のリジンがメチオニンに置換された場合は「Ｋ６５０Ｍ」と表示することがある。
また、コドンに続く数字は、アミノ酸配列におけるアミノ酸の存在位置を示すことがある。例えば「コドン２４８のアミノ酸」は、アミノ酸配列において２４８番目のアミノ酸を意味する。
また、変異型ＦＧＦＲ３は、活性化変異型ＦＧＦＲ３が好ましい。活性化変異型ＦＧＦＲ３とは、リガンド非依存的に自己リン酸化を引き起こし、細胞内シグナルを活性化する変異型ＦＧＦＲ３をいう。
活性化変異型ＦＧＦＲ３は、例えば、下記（ａ）〜（ｃ）で表される配列を含むポリペプチドを挙げることができる。
（ａ）配列番号：２で表されるアミノ酸のうち、２４８番目のアルギニンがシステインに置換された（Ｒ２４８Ｃ）アミノ酸配列、
（ｂ）配列番号：２で表されるアミノ酸のうち、３７３番目のチロシンがシステインに置換された（Ｙ３７３Ｃ）アミノ酸配列、
（ｃ）配列番号：２で表されるアミノ酸のうち、６５０番目のリジンがグルタミン酸に置換された（Ｋ６５０Ｅ）アミノ酸配列。
なお、上記配列は、例示であり、活性化変異型ＦＧＦＲ３をこれに限定するものではない。活性化変異型ＦＧＦＲ３は（ａ）〜（ｃ）以外の他の変異型ＦＧＦＲ３であってもよい。
ＦＧＦＲ３の変異の有無は、ＦＧＦＲ３の遺伝子配列またはＦＧＦＲ３の転写産物であるｍＲＮＡの配列を解析することにより調べることができる。配列の解析方法は、例えば、ジデオキシヌクレオチドチェーンターミネーション法（Ｓａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３）などを挙げることができる。適当なＤＮＡシークエンサーを利用して配列を解析することも可能である。
また、ＦＧＦＲ３の変異の有無は、例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ノーザンブロット解析、ＤＮＡ  マイクロアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＳＳＣＰ−ＰＣＲ（Ｓｉｎｇｌｅ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ−ＰＣＲ）などの方法により解析することもできる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
また、ＦＧＦＲ３の変異の有無は、例えば、免疫化学的方法（例えば、免疫組織化学的方法、免疫沈降法、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡなど）により解析することもできる。これらの方法は、常法に従い行うことができる。
本発明において、変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞は、好ましくは多発性骨髄腫の細胞である。
（５）本発明の化合物
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」の好適な例としては、フッ素原子、塩素原子をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の芳香族性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリール基」の好適な例としては、フェニル基をあげることができる。
本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
本明細書において、「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０個であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
本明細書において、「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（ａ）環を構成する原子の数が３〜１０個であり、
（ｂ）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
（ｃ）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
（ｄ）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１〜３個含んでいてもよい、
（ｅ）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基、３−ヘキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、ビシクロ［２．１．０］ペンチルオキシ基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルオキシ基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ基（ノルボルニルオキシ基）、ビシクロ［３．３．０］オクチルオキシ基、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ基、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基をあげることができる。
本明細書において、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−ヘキシルアミノ基、２−ヘキシルアミノ基、３−ヘキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アシル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシカルボニル基などがあげられる。
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」ことを意味し、置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、メタンスルホニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基などをあげることができる。ただし、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
＜置換基群＞
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のとおりである。
2007061130.tif 000004
（ｉ）Ｒ１
Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ１の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基があげられる。ただし、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１のより好適な例としては、メチル基または式
2007061130.tif 000005
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、メチル基または２−メトキシエチル基があげられる。
（ｉｉ）Ｒ２
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ２の好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１およびＶａ１２は、前記定義と同意義を意味する。）で表される基があげられる。
Ｒ２のより好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ２のさらに好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基があげられる。
Ｒ２のもっとも好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基があげられる。
（ｉｉｉ）Ｙ１
Ｙ１は、式
2007061130.tif 000006
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する。
Ｙ１の好適な例としては、式
2007061130.tif 000007
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基があげられる。
（ｉｖ）Ｒ３およびＲ４
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
Ｒ３およびＲ４の好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｖ）Ｒ５
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
Ｒ５の好適な例としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基があげられる。
Ｒ５のより好適な例としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）があげられる。
Ｒ５のさらに好適な例としては、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基があげられる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
を挙げることができる。
さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物のより好適な例としては、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを挙げることができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（式（ＩＩ）参照）を挙げることができる。
本発明の化合物の最も好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
2007061130.tif 000008
一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）、および国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）に記載された方法によって製造することができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明において、本発明の化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジンなどの有機塩基塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。
また、本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、これら化合物の溶媒和物および光学異性体が存在する場合もある。本発明において、本発明の化合物には、それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。溶媒和物は、例えば、水和物、非水和物などを挙げることができ、好ましくは水和物を挙げることができる。溶媒は、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
さらに、本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、結晶でも無結晶でもよく、また、結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
また、本発明において、本発明の化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて一般式（Ｉ）で表される化合物を生成する化合物をも包含する。
なお、本発明の化合物は、好ましくはＦＧＦＲ３のキナーゼ活性を阻害する活性（以下、「ＦＧＦＲ３阻害活性」とも称する場合がある）を有する物質（ＦＧＦＲ３阻害物質）である。本明細書において、「ＦＧＦＲ３のキナーゼ活性」はＦＧＦＲ３が自己または他のタンパク質のチロシン残基をリン酸化する活性を意味する。
本発明の化合物の有するＦＧＦＲ３阻害活性の測定方法は、例えば、Ｃｅｌｌ  ｆｒｅｅキナーゼアッセイ、ウエスタンブロット、細胞増殖アッセイ、生存アッセイなどがあげられる。細胞増殖アッセイは、例えば、トリチウムチミジン取り込み法、ＭＴＴ法、ＸＴＴ法（ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（同仁化学株式会社））、アラマーブルー法、ニュートラルレッド法、ＢｒｄＵ法、Ｋｉ６７染色法、ＰＣＮＡ染色法などがあげられる。生存アッセイは、例えば、ＴＵＮＮＥＬ染色法、Ｃａｓｐａｓｅ−３切断検出法、ＰＡＲＰ切断検出法などがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる（Ｂｌｏｏｄ．２００５，１０５，２９４１−２９４８．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００５，４，７８７−７９８．）。
以下、ＦＧＦＲ３阻害活性の測定方法の一例について記載する。
ＦＧＦＲ３阻害活性は、Ｃｅｌｌ  ｆｒｅｅキナーゼアッセイによって測定することができる。
ＦＧＦＲ３は、常法に従い遺伝子工学的手法により作製することができる。例えば、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍの方法により、昆虫細胞（Ｓｐｏｎｄｏｐｔｅａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９））にヒトリコンビナントＧＳＴ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）融合タンパク質、ヒトリコンビナントヒスチジンタグ融合タンパク質などとして発現させることができる。また、発現させたリコンビナントタンパク質は、アフィニティークロマトグラフィー（例えば、ＧＳＨ−ａｇａｒｏｓｅ（シグマ社製）またはＮｉ−ＮＴＨ−ａｇａｒｏｓｅ（キアゲン社製）など）により精製することができる。タンパク質の純度および同定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、銀染色およびＦＧＦＲ３に対する特異的抗体を用いたウエスタンブロットにより確認することができる。
Ｃｅｌｌ  ｆｒｅｅキナーゼアッセイは、以下の通りに行うことができる。
まず、プレート（例えば、９６ウエル、３８４ウエルなど）の各ウエルに、標準反応液２０μｌ、ＡＴＰ溶液５μｌ、被検物質５μｌ、ＦＧＦＲ３リコンビナントタンパク質１００ｎｇを含む溶液１０μｌおよびビオチン化修飾Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１１２５ｎｇを含む溶液１０μｌの混合溶液を順次加えることができる。
このキナーゼ反応液５０μｌには、６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａ−ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１．２ｍＭ  ＤＴＴ（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）２００００、１μＭ  ＡＴＰなどを含ませることができる。このとき、ＡＴＰは、［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰなどの放射性同位体で標識したＡＴＰを用いることができる。
反応液を、一定時間インキュベーションした後、２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４溶液５０μｌを添加することにより反応を停止させることができる。
各ウエルは、適宜洗浄操作を行うことができる。
ＡＴＰの取り込み量を測定することによりＦＧＦＲ３阻害活性を評価することができる。上記の放射性同位体標識ＡＴＰを用いた場合は、ＡＴＰの取り込み量は、プレート上に捕捉された放射活性をシンチレーションカウンターで測定することで評価することができる。
上記の方法により、本発明の化合物のＦＧＦＲ３阻害活性を評価することができる。
（６）医薬組成物、治療剤、治療方法
本発明の医薬組成物は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための、本発明の化合物を含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含むことを特徴とする疾患に対する治療剤として使用することができる。前記疾患としては、例えば、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症などを挙げることができる。
また、本発明の医薬組成物は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む癌の治療用医薬組成物として有用であり、癌治療剤として使用することができる。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、ＣＴ等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
前記ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む癌の治療用医薬組成物の対象となる癌種は、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、小腸または十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌）、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）およびメラノーマなどを挙げることができ、好ましくは多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頸癌であり、より好ましくは多発性骨髄腫である。
本発明の医薬組成物は、生体、すなわち、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。本発明において、当該生体は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞のいずれかを有していてもよいし、これらのうち２つを有していてもよいし、あるいは、これらの全てを有していてもよい。
本発明の治療剤は、本発明の化合物を含有するものであり、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤である。本発明の治療剤は、好ましくはＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む疾患に対して使用される。
本発明の治療剤は、生体、すなわち、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。
本発明の医薬組成物または治療剤を使用する場合、本発明の化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤および種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人（体重６０Ｋｇ）１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物または治療剤は、そのまま用いることもできるが、通常、適当な添加剤を混和し製剤化したものを使用することもできる。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。以下に上記添加剤の例を挙げる。
賦形剤：乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム
結合剤：例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ
崩壊剤：結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム
着色剤：三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているもの
矯味矯臭剤：ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末
乳化剤または界面活性剤：ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル
溶解補助剤：ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド
懸濁化剤：前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子
等張化剤：ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール
緩衝剤：リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液
防腐剤：メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
抗酸化剤：硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール
安定化剤：一般に医薬に使用されるもの
吸収促進剤：一般に医薬に使用されるもの
また、必要に応じて、ビタミン類、アミノ酸等の成分を配合してもよい。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤等の経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。注射剤は、点滴、筋注、皮下注、皮内注、静注などの方法で使用することができる。
本発明は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする、疾患の治療方法をも含むものである。本発明において、上記疾患は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好ましい。
また、本発明は、本発明の化合物を患者に有効量投与することを特徴とする、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療方法を含むものである。
本発明の治療方法において、本発明の化合物の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物または治療剤の記載を参照することができる。
本発明は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための、医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を含むものである。本発明の使用において、上記医薬組成物は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤として有用である。
また、本発明は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を含むものである。
本発明は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための、医薬組成物のための本発明の化合物を含むものである。本発明において、上記医薬組成物は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤として有用である。
また、本発明は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤のための本発明の化合物を含むものである。
さらに、本発明により、本発明の化合物を含有するＦＧＦＲ３阻害剤が提供される。ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＦＧＦＲ３のキナーゼ活性を阻害する作用を有するものである。
本発明の化合物は、上記のとおりであるが、好ましくは４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。
本発明のＦＧＦＲ３阻害剤の有するＦＧＦＲ３阻害活性は、前述のように測定することができる。
本発明のＦＧＦＲ３阻害剤は、本発明の化合物をそのまま用いることもできるし、前記の適当な添加剤を混和し、製剤化したものを使用することもできる。
ＦＧＦＲ３阻害剤の用法、用量は、上記の医薬組成物の記載を参照することができる。
また、本発明には、ＦＧＦＲ３阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
また、本発明には、ＦＧＦＲ３阻害剤のための一般式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物も含まれる。
さらに、本発明には、一般式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物による、ＦＧＦＲ３の阻害方法、好ましくはＦＧＦＲ３キナーゼの阻害方法も含まれる。本発明の方法において、当該化合物等の用法、用量は特に限定されないが、上記の医薬組成物の記載を参照することができる。
２．感受性を予測する方法
本発明は、細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測する方法を提供する。
本発明の方法において、患者は、好ましくは多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の患者である。また、患者は、好ましくは癌患者であり、より好ましくは多発性骨髄腫、膀胱癌または子宮頸癌の患者であり、特に好ましくは多発性骨髄腫の患者である。
（１）細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する工程
本工程において、細胞は、患者より取り出された細胞が好ましい。そして、細胞は、例えば、患者より外科的処置（例えば、バイオプシー、骨髄穿刺など）にて摘出することにより得ることができる。
細胞は、腫瘍細胞であることが好ましい。また、遺伝的な変異に起因する、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症では、細胞は、血液細胞を使用することが好ましい。
腫瘍の種類は、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、小腸または十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌）、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）およびメラノーマなどを挙げることができ、好ましくは多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頸癌であり、より好ましくは多発性骨髄腫である。
ＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無は、「１．本発明の医薬組成物、治療剤および治療方法」で記載した方法により測定することができる。
本工程では、ＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無のうち、いずれかを測定してもよいし、これらのうち２つを選択して測定してもよいし、あるいは、これらの全てを測定してもよい。
（２）患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測する工程
本工程では、好ましくは（１）で測定した細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測することができる。すなわち、測定した細胞において、ＦＧＦＲ３を過剰発現している場合、ｔ（４；１４）転座している場合、変異型ＦＧＦＲ３を発現している場合の少なくとも一つに該当するときは、患者が本発明の化合物に対して高感受性であると判断することができる。なお、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞、または変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞の意味は、「１．本発明の医薬組成物、治療剤および治療方法」で述べたとおりである。
本発明の別の態様として、（１）の測定結果を指標に用いて、本発明の化合物に対する細胞の感受性を分析する方法をあげることができる。（１）の測定結果から、細胞が、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、当該細胞は、これらのいずれにも該当しない細胞に比べて本発明の化合物に対する高い感受性を示すと判断することができる。
また、本発明の別の態様として、（１）の測定結果を指標に用いて、本発明の化合物に対して高感受性を示す細胞または患者を選択する方法をあげることができる。（１）の測定結果から、細胞が、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、上記の通り、当該細胞または当該細胞を有する患者は本発明の化合物に対する高感受性を示すと判断できる。したがって、このような細胞または患者を、本発明の化合物に対する高感受性を示す細胞または患者として選択することができる。
また、本発明の別の態様として、（１）の測定結果を指標に用いて、本発明の化合物に対する感受性を分析し、分析結果によって患者を分類する方法をあげることができる。すなわち、本発明の方法において、（１）の測定結果から、上記のように本発明の化合物に対する感受性を分析し、この分析結果に基づいて、細胞を分類することができる。例えば、細胞を、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞の少なくとも一つに該当するグループと、上記のいずれにも該当しないグループとに分類することができる。あるいは、細胞を、本発明の化合物に対して高感受性を示すグループと、それ以外のグループとに分類することができる。
また、本発明の別の態様として、（１）の測定結果から、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞から選択される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、本発明の化合物の投与対象となる患者を選択する方法をあげることができる。ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞から選択される少なくとも一つを有する患者は、本発明の化合物の投与対象となる。
また、本発明の別の態様として、（１）の測定結果から、患者に対する本発明の化合物の治療効果を予測する方法をあげることができる。本発明の方法において、（１）の測定の結果、細胞が、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、本発明の化合物に対して高い感受性を示すと判断できるため、当該細胞または当該細胞を有する患者における当該物質の治療効果は高いと予測することができる。
また、本発明には、患者の本発明の化合物に対する感受性の程度を予測するために、当該患者由来の細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも−つを測定する方法が含まれる。当該測定方法は、上記（１）に示すとおりである。
ＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無のうち、いずれかをまたは２以上を測定することにより、患者の本発明の化合物に対する感受性の程度を予測することが可能となる。
本工程において、本発明の化合物は、前述のとおりであるが、好ましくは４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。
本発明に係る方法は、本発明の化合物を患者に投与する前に、当該患者における本発明の化合物の有効性の程度を予測するのに用いることができる。そして、本発明の化合物の有する効果をより期待できる患者を選択して、疾患の治療を行うことができる。したがって、本発明は、臨床上非常に有用である。
本発明は、本発明の方法に用いるための、ＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定するための検査用キットを提供する。本発明の検査用キットは、測定において使用される上記試薬を含むものである。本発明の検査用キットにより、患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測することができる。
また、本発明は、上記予測のための当該検査用キットの使用も含む。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
【実施例１】
【０００５】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのＦＧＦＲ３阻害活性は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ社（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ＧｍｂＨ）への委託試験として実施された。ＦＧＦＲ３阻害活性は、具体的には、下記のように測定した。
ＦＧＦＲ３キナーゼは、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍの方法により、昆虫細胞（Ｓｐｏｎｄｏｐｔｅａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９））にヒトリコンビナントＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。発現させたリコンビナントタンパク質は、ＧＳＨ−ａｇａｒｏｓｅ（シグマ社製）またはＮｉ−ＮＴＨ−ａｇａｒｏｓｅ（キアゲン社製）を用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。タンパク質の純度および同定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ銀染色ならびにＦＧＦＲ３キナーゼに対する特異的抗体を用いたウエスタンブロット法により確認した。
キナーゼアッセイは、以下の通りに行った。
まず、９６ウエルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＭ社製）の各ウエルに、標準反応液２０μｌ、ＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏで希釈）５μｌ、被検物質５μｌ（１０％ジメチルスルホキシド水溶液）、ＦＧＦＲ３リコンビナントタンパク質１００ｎｇを含む溶液１０μｌおよびビオチン化修飾Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１１２５ｎｇを含む溶液１０μｌの混合溶液を順次加えた。
なお、被検物質としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を用いた。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩は、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）および国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）の記載に基づいて製造した。
このキナーゼ反応液５０μｌには、６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａ−ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ２００００、１μＭ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰが含まれていた。
反応液を、３０℃で８０分間インキュベーションした後、２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４溶液５０μｌを添加することにより反応を停止させた。
９６ウエルプレートを、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌ溶液２００μｌにより２回洗浄および吸引を行った。
３３Ｐｉの取り込み量は、プレート上に捕捉された放射活性をｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ製）により測定することで評価した。
操作は、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／Ｓａｇｉａｎ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍにより行われた。
ＦＧＦＲ３キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）は、各濃度（１０μＭから０．０００３μＭまで１０ポイント）における３３Ｐ比放射活性を用いて、Ｐｒｉｓｍ３．０３（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標），Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて算出した。
その際、ＦＧＦＲ３タンパク質を含まず基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１のみを添加した場合の値を０％値とし、披検物質を添加しないでＦＧＦＲ３タンパク質と基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１を添加した場合の値を１００％値とした。
各濃度の被検物質存在下におけるキナーゼ活性は、それぞれの放射活性の値から０％値を差し引いた値が、１００％値から０％値を引いた値に対して何パーセントに相当するかにより評価した。
その結果、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有すること（ＩＣ５０＝１４０ｎＭ）が明らかになった。
また、前述のように、ＦＧＦＲ３阻害物質は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つに対して細胞増殖抑制およびアポトーシスを引き起こし、前記細胞を含む生体に対して効果（例えば、抗腫瘍効果など）を示すことが示されている。
さらに、前述のように、ＦＧＦＲ３阻害物質は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症に対して有効であると考えられる。
この結果および前記知見から、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効な効果を期待できることが示された。
また、本発明の化合物は、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対して、より有効な効果を期待できることが示された。
また、細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、測定した細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無のいずれか、またはこれらの組み合わせを指標とすることにより、患者に化合物を投与することなく、本発明の化合物の効果を予測することが可能となるため、当該化合物による効果をより期待できる患者を選択することができ、患者のＱＯＬに貢献することが可能となった。
［参考例］
本発明の化合物の一つである４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
（医薬組成物の製造）
（１）１ｍｇ錠
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド  メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）（以下、「結晶（Ｃ）」と称する場合がある。なお、結晶（Ｃ）は、ＷＯ２００５／０６３７１３の実施例７に記載の方法に従って製造したものである。）２４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２３６ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量１００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ  ０３Ｆ４２０６９  ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量１０５ｍｇのコーティング錠を得た。
（２）１０ｍｇ錠
結晶（Ｃ）６０ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２００ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ  ０３Ｆ４２０６９  ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量４１１ｍｇのコーティング錠を得た。
（３）１００ｍｇ錠
結晶（Ｃ）３１．４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４０．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）、信越化学工業株式会社）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明により、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞のうち、少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法が提供される。
すなわち、本発明により、ＦＧＦＲ３を過剰発現している細胞、ｔ（４；１４）転座した細胞および変異型ＦＧＦＲ３を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与するための本発明の化合物を含有する医薬組成物、前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法、前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用ならびに前記医薬組成物のための本発明の化合物が提供される。
また、本発明により、本発明の化合物を含有する、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、軟骨低形成症、軟骨形成不全症、致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、治療方法、前記治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の化合物が提供される。
さらに、本発明により、ＦＧＦＲ３阻害剤が提供される。
また、本発明により、本発明の化合物の効果を予測する方法が提供される。
より詳細には、本発明の化合物の効果は、細胞中のＦＧＦＲ３の発現量、ｔ（４；１４）転座の有無およびＦＧＦＲ３の変異の有無のうち、少なくとも一つを指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法により、患者に化合物を投与することなく、効果を予測することが可能となるため、当該化合物による効果をより期待できる患者を選択することができ、患者のＱＯＬに貢献することが可能となった。
［配列表］
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【国際調査報告】
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