(57)【要約】  本発明の課題は、褥瘡（床ずれ）、糖尿病性皮膚潰瘍、虚血性皮膚潰瘍などの難治性皮膚潰瘍をはじめとする皮膚潰瘍に対して治癒効果に優れる外用液状組成物および外用製剤を提供することである。その解決手段としての本発明の外用液状組成物は、有効成分としてG-CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子：granulocyte colony stimulating factor）と、アルギン酸0.001%〜5%を少なくとも含んでなることを特徴とする。本発明の皮膚潰瘍治療のための外用製剤は、薬効成分として本発明の外用液状組成物を含有してなることを特徴とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてG-CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子：granulocyte colony stimulating factor）と、アルギン酸0.001%〜5%を少なくとも含んでなる外用液状組成物。
【請求項２】
G-CSFの濃度が10μg/mL〜2mg/mLである請求項1記載の外用液状組成物。
【請求項３】
アルギン酸の濃度が0.01%〜3%である請求項1記載の外用液状組成物。
【請求項４】
濁度が0.04〜0.06である請求項1記載の外用液状組成物。
【請求項５】
薬効成分として請求項1乃至4のいずれかに記載の外用液状組成物を含有してなる皮膚潰瘍治療のための外用製剤。
【請求項６】
製剤形態がローション剤である請求項5記載の外用製剤。
【請求項７】
製剤形態がシート剤である請求項5記載の外用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、褥瘡（床ずれ）、糖尿病性皮膚潰瘍、虚血性皮膚潰瘍などの難治性皮膚潰瘍をはじめとする皮膚潰瘍に対して治癒効果に優れる外用液状組成物および外用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、日本を含む先進国では、高齢化と生活環境などの変化から、糖尿病を含め生活習慣病が急増している。糖尿病や動脈硬化などで循環障害がある場合、入院患者や在宅看護を受けている人々に褥瘡形成をきたす。褥瘡は、その難治性から、これまでのところ優れた治療法が存在しないので、有効な治療法の開発が待たれている。褥瘡は仙骨部や踵部に好発し、圧迫、湿潤、低栄養などによる組織耐久性の低下が原因とされ、特に、高齢者の場合、皮膚組織や皮下組織が脆弱化しており、組織治癒力の低下が褥瘡の治癒をさらに遅らせる要因となっている。今まで、褥瘡をはじめとする難治性皮膚潰瘍は、血管新生能の低下、線維芽細胞の増殖不良など、いわゆる患部での肉芽形成能の低下が原因とされてきたものの、正確な肉芽形成の機序は未だ解明されていない。そのため、現状においては、患部組織の保持法や増殖因子の直接噴霧などがその治療法として用いられているのみである。【０００３】
近頃、G-CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子：granulocyte colony stimulating factor）を腹腔内注射することで創傷治癒効果を得ることができるとの報告がある（非特許文献1）。また、特許文献1では、GM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子：granulocyte macrophage colony stimulating factor）やG-CSFを局所投与や非経口投与することで創傷治癒を促進する方法が提案されている。しかしながら、いずれの文献においても、難治性皮膚潰瘍に対する治癒効果の検討はなされていない。そればかりか、特許文献1には、そもそもG-CSFを有効成分とする外用剤の創傷治癒効果を示すデータは記載されておらず、また、本発明者らの検討によれば、特許文献1において切傷の表面への局所投与による創傷治癒効果を示すデータが記載されているGM-CSFは、難治性皮膚潰瘍に対しては効果を示さないことが明らかになっている。
【特許文献１】特表平5-506673号公報
【非特許文献１】Eroglu E, et al. Effects of granulocyte-colony stimulating factor on wound healing in a mouse model of burn trauma. Tohoku J. Med. 204, 11-16 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで本発明は、褥瘡（床ずれ）、糖尿病性皮膚潰瘍、虚血性皮膚潰瘍などの難治性皮膚潰瘍をはじめとする皮膚潰瘍に対して治癒効果に優れる外用液状組成物および外用製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、低濃度のアルギン酸溶液は、それ自体が難治性皮膚潰瘍の表面への塗布によって患部の血流量増加作用を発揮することを見出すとともに、G-CSFを混和して塗付することでG-CSFの一定期間における血中存在量を増加したり血中減衰量を抑制したりし、また、患部の血流量を増加するなどして難治性皮膚潰瘍の治癒効果の向上に寄与することや、G-CSFと混和しても白濁を生じることなく透明性の高い液状組成物とすることができることを見出した。なお、アルギン酸は化粧品や医薬品における保湿・保護成分などとして既に用いられている物質であるが、低濃度のアルギン酸溶液が有する上記の性質についての報告はこれまでに存在せず、本発明者らによって初めて見出されたものである。【０００６】
上記の知見に基づいてなされた本発明の外用液状組成物は、請求項1記載の通り、有効成分としてG-CSFと、アルギン酸0.001%〜5%を少なくとも含んでなることを特徴とする。
また、請求項2記載の外用液状組成物は、請求項1記載の外用液状組成物において、G-CSFの濃度が10μg/mL〜2mg/mLであることを特徴とする。
また、請求項3記載の外用液状組成物は、請求項1記載の外用液状組成物において、アルギン酸の濃度が0.01%〜3%であることを特徴とする。
また、請求項4記載の外用液状組成物は、請求項1記載の外用液状組成物において、濁度が0.04〜0.06であることを特徴とする。
また、本発明の皮膚潰瘍治療のための外用製剤は、請求項5記載の通り、薬効成分として請求項1乃至4のいずれかに記載の外用液状組成物を含有してなることを特徴とする。
また、請求項6記載の外用製剤は、請求項5記載の外用製剤において、製剤形態がローション剤であることを特徴とする。
また、請求項7記載の外用製剤は、請求項5記載の外用製剤において、製剤形態がシート剤であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、褥瘡（床ずれ）、糖尿病性皮膚潰瘍、虚血性皮膚潰瘍などの難治性皮膚潰瘍をはじめとする皮膚潰瘍に対して治癒効果に優れる外用液状組成物および外用製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例におけるrhG-CSFと各種濃度のアルギン酸を含む液状組成物の難治性皮膚潰瘍の表面への塗布によるrhG-CSFの末梢血液中濃度の時間的推移を示すグラフである。
【図２】同、アルギン酸濃度と濁度の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の外用液状組成物の有効成分となるG-CSFは、顆粒球を分化増殖させる作用を有するなど、当業者にG-CSFとして認識されうるものであれば、既知のアミノ酸配列を持つヒト由来の天然体に限らず、その遺伝子工学的手法による産生体や、そのアミノ酸配列に対して1以上のアミノ酸が置換・欠失・付加・挿入した類縁体、これらの化学的修飾体などであってもよい。G-CSFの創傷治癒における主作用は、骨髄からの好中球、線維細胞、巨核球などの組織修復細胞全般の動員を助けることである。この作用は、他の血管内皮細胞の増殖因子、例えば、線維芽細胞増殖因子（FGF：fibroblast growth factor）などを併用することで、増強されることが期待でき、肉芽形成能をさらに増幅させうる。従って、G-CSFの投与は、創傷治癒能力が低下した難治性皮膚潰瘍に対し、組織修復に必要な複数の骨髄由来細胞を血中に増加させ、結果的に創傷部における潜在的治癒能力を最大限に発揮させることで、難治性皮膚潰瘍の治癒のための基盤的反応を促進させる。また、G-CSFの皮膚潰瘍部への塗布や噴霧などによる局所投与の効果としては、皮膚潰瘍部近傍に浸潤した幹細胞などの分化程度の低い骨髄由来細胞の分化促進による創傷治癒促進効果も考えられる。外用液状組成物に含まれるG-CSFの濃度は10μg/mL〜2mg/mLが望ましく、25μg/mL〜1mg/mLがより望ましく、50μg/mL〜500μg/mLがさらに望ましい。濃度が低すぎるとG-CSFの作用が発揮されなくなる一方、濃度を高くしすぎてもそれほど作用は向上しない。【００１０】
本発明の外用液状組成物は、アルギン酸を低濃度で含むことが特徴であり、その濃度を0.001%〜5%とする（重量%濃度）。濃度は0.01%〜3%が望ましく、0.05%〜1%がより望ましく、0.1%〜0.5%がさらに望ましい。驚くべきことに、アルギン酸は、濃度が低すぎても高すぎても皮膚潰瘍の表面に投与した際に患部の血流量増加作用を示さない。また、濃度が高すぎると白濁を生じ、透明性の高い（例えば濁度が0.04〜0.06）液状組成物とすることができないだけでなく、粘度が高くなって噴霧が困難になるといった取扱上の問題がある一方、濃度が低すぎると粘度が低くなって皮膚潰瘍の表面に対するG-CSFの保持が十分に行えなくなるといった問題がある（従って粘度は1.5mPa・s〜20mPa・s程度が望ましい）。【００１１】
本発明の外用液状組成物は、例えば、G-CSFとアルギン酸またはその塩（ナトリウム塩やカリウム塩やアンモニウム塩など）を、上記の濃度で、精製水や生理食塩水や燐酸緩衝液や塩酸溶液などの溶媒に溶解して調製すればよい。なお、必要に応じてポリソルベートなどの界面活性剤やマンニトールなどの安定化剤などを添加剤として添加してもよい。本発明の外用液状組成物のpHは、組成物中でG-CSFを安定に保つためには2.5〜5.0が望ましい。pHの調整は必要に応じて塩酸などの無機酸やクエン酸などの有機酸を用いて行えばよい。本発明の外用液状組成物は、通常行われる方法に従って、液剤やローション剤や噴霧剤（スプレー剤）などに製剤化して用いることができる。製剤化に際しては、自体公知の安定化剤、増粘剤、溶解補助剤、保存剤、増量剤、等張化剤、殺菌剤、防腐剤、ゲル化剤などの各種成分を添加してもよいことは言うまでもない。本発明の外用液状組成物は、例えば、1日1〜数回や1回/1〜7日で1週間〜1ヶ月間、G-CSFを望ましくは0.1μg/cm2〜500μg/cm2の割合で、より望ましくは0.5μg/cm2〜100μg/cm2の割合で、さらに望ましくは1μg/cm2〜10μg/cm2の割合で難治性皮膚潰瘍の表面に塗布したり噴霧したりすることで優れた治癒効果を期待することができる。また、本発明の外用液状組成物は、コラーゲンシート（コラーゲンを綿線維状に紡糸加工したもの）やアルギン酸塩シート（アルギン酸塩を線維状にして不織布にしたもの）などの基材シートに浸潤させてシート剤に製剤化して用いてもよい。このようにして用いることで、基材シートが有する保湿性や創傷治癒促進効果などと相まって、難治性皮膚潰瘍に対して優れた治癒効果を期待することができる（創傷部へのG-CSFの投与量は上記と同様）。
【実施例】
【００１２】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明は以下の記載に何ら限定して解釈されるべきものではないことに留意すべきである。【００１３】
実施例1：液状組成物の難治性皮膚潰瘍に対する治癒効果の評価（その1）
1：液状組成物の調製
麒麟麦酒株式会社製の遺伝子組換えヒトG-CSF製剤（商品名：グラン注射液，以下「rhG-CSF」）とアルギン酸ナトリウムと生理食塩水を用い、以下の液状組成物を調製した。それぞれの液状組成物のpHと粘度を表1に示す。
（a）rhG-CSF濃度が100μg/mLでアルギン酸を含有しない液状組成物
（b）rhG-CSF濃度が100μg/mLでアルギン酸濃度が0.0625%の液状組成物
（c）rhG-CSF濃度が100μg/mLでアルギン酸濃度が0.125%の液状組成物
（d）rhG-CSF濃度が100μg/mLでアルギン酸濃度が0.25%の液状組成物
（e）rhG-CSF濃度が100μg/mLでアルギン酸濃度が0.5%の液状組成物
（f）rhG-CSF濃度が100μg/mLでアルギン酸濃度が1.0%の液状組成物【００１４】
【表１】
2007119486.tif 000003
【００１５】
2：難治性皮膚潰瘍モデルの作製
C57BL/6マウスを用いて、難治性皮膚潰瘍モデルとなる皮膚創傷治癒遅延型潰瘍モデルの作製を行った。具体的には、C57BL/6マウスの背部皮膚組織全層を2×1.5cmの大きさで剥離し、出血はほとんどないまま筋膜を露呈させた。次に、70%エタノールに十分浸した綿で創傷部を完全に覆うことで、30秒間、60秒間、300秒間および600秒間エタノール暴露を行った。その後、創傷部を自然乾燥させ、創傷部面積を測定した（0日目）。そして、実験終了の7日後に創傷部の面積を測定し、0日目の創傷部面積と比較して、創傷部面積の変化を調べた。その結果、エタノールの暴露時間が長い程、創傷部収縮は鈍化し、300秒間暴露では収縮はほとんど起こらなかった。なお、エタノール暴露を600秒間行ったマウスは、実験3日後に全身状態の悪化から死亡した。30秒間暴露や60秒間暴露のようにエタノールの暴露時間が短い場合、創傷部周囲組織が直接的にエタノールにより変性的障害を受けて治癒が遅れたものの、その後1週間で創傷部には肉芽が形成され、約3週間で表皮に覆われ、治癒は完了した。60秒間暴露は、創傷部収縮の遅延因子となるが全身症状がなく、かつその作用が十分であるため、これを皮膚創傷治癒遅延型潰瘍モデルとして採用した。【００１６】
3：難治性皮膚潰瘍の表面への塗布によるrhG-CSFの末梢血液中濃度の時間的推移の評価
上記の皮膚創傷治癒遅延型潰瘍モデル（60秒間エタノール暴露モデル）の患部に、液状組成物（a）、液状組成物（c）、液状組成物（d）、液状組成物（f）の4種類の液状組成物のいずれかを100μL塗付した（各群n=2）。所定時間経過毎にエーテル麻酔下でマウス眼窩より採血を行い、血漿を採取・保存した。使用したrhG-CSFで検量線を作成し、マウスG-CSFと交差性のないヒトG-CSFに対するELISA法で血漿中濃度を測定した。結果のグラフを図1に示す。図1から明らかなように、全ての液状組成物塗布群で塗付1時間目から末梢血液中にrhG-CSFが出現し、ピークは3時間後に現れ、72時間でほとんど消失した。グラフから各液状組成物塗布群における末梢血液中のrhG-CSFの存在量を表す面積を測定し、液状組成物（a）塗布群の面積を100%としてその他の液状組成物塗布群の面積を求めたところ、アルギン酸濃度が最も少ない液状組成物（c）塗布群で面積が最も大きく131%、液状組成物（d）塗布群で117%、液状組成物（f）塗布群では84%と液状組成物（a）塗布群よりも小さかった。時間経過に伴うrhG-CSFの血中減衰量は、液状組成物（a）塗布群に比較して、液状組成物（c）塗布群と液状組成物（d）塗布群で抑制された。以上の結果から、低濃度のアルギン酸にはG-CSFの一定期間における血中存在量を増加したり血中減衰量を抑制したりする効果があることがわかった。【００１７】
4：難治性皮膚潰瘍の表面への塗布による患部の血流量増加作用の評価
上記の皮膚創傷治癒遅延型潰瘍モデル（60秒間エタノール暴露モデル）の患部に、液状組成物（a）、液状組成物（b）、液状組成物（c）、液状組成物（e）の4種類の液状組成物のいずれかを100μL塗付し（各群n=2）、3日後にエーテル麻酔下で患部の血流をレイザードプラー血流画像化装置（モンテシステム株式会社：MoorLD12-IR）で測定した。その結果、液状組成物（a）塗布群ではControl群とした生理食塩水塗布群に比較して若干の血流亢進が認められた。液状組成物（b）塗布群、液状組成物（c）塗布群、液状組成物（e）塗布群では患部全体に明らかな血流亢進が認められ、特に液状組成物（b）塗布群と液状組成物（c）塗布群でその効果は顕著であった。【００１８】
5：難治性皮膚潰瘍の表面への塗布による治癒効果の評価
上記の皮膚創傷治癒遅延型潰瘍モデル（60秒間エタノール暴露モデル）の患部に、液状組成物（a）と液状組成物（c）の2種類の液状組成物のいずれかを100μL塗付し、治癒効果を比較したところ、液状組成物（c）塗布群の方が肉芽や新生血管の形成能が亢進し、治癒速度に優れていた。【００１９】
実施例2：液状組成物の難治性皮膚潰瘍に対する治癒効果の評価（その2）
C57BL/6マウスを用いて、難治性皮膚潰瘍モデルとなる糖尿病性難治性皮膚潰瘍モデルの作製を行った。具体的には、C57BL/6マウスにストレプトゾトシン（STZ）を、pH4.8の0.2Mクエン酸緩衝液を溶媒に用いて4mg/20g体重で腹腔内投与し、高血糖状態の糖尿病モデルを作製した。STZ投与により骨髄形成は一過性に抑制されたが、2週間後には回復した。STZ投与3週間後、マウスの背部皮膚組織全層を2×1.5cmの大きさで剥離し、70%エタノール暴露を60秒間行うことで糖尿病性難治性皮膚潰瘍モデルとした。このモデルに対し、アテロコラーゲン溶液（3mg/mL塩酸溶液）を創傷部に150μL塗布し、凝固させた後、中外製薬株式会社製の遺伝子組換えヒトG-CSF製剤（商品名：ノイトロジン注射液，以下「rhG-CSF」）とアルギン酸ナトリウムと生理食塩水を用いて調製したrhG-CSF濃度が50μg/mLでアルギン酸濃度が1%の液状組成物200μLを患部に塗布し、創傷部の収縮効果を検討した。その結果、この液状組成物は、Controlとして生理食塩水を塗布した場合よりも効果的に創傷部を収縮させた。【００２０】
実施例3：液状組成物の透明度の評価
麒麟麦酒株式会社製の遺伝子組換えヒトG-CSF製剤（商品名：グラン注射液，以下「rhG-CSF」）とアルギン酸ナトリウムと精製水を用い、rhG-CSF濃度が85μg/mLで各種のアルギン酸濃度を有する液状組成物を調製し、その濁度を吸光マイクロプレートリーダー（テカン社：サンライズリモート）を用いて所定時間経過毎に測定した。結果のグラフを図2に示す。図2から明らかなように、アルギン酸濃度が1%までであれば、得られる液状組成物は濁度が0.06以下の透明性が高いものであることがわかった。よって、上記の実施例1および実施例2とこの実施例3から、有効成分としてrhG-CSFを含む液状組成物にアルギン酸を含ませることによる薬理学的効果が発揮される濃度範囲と、液状組成物を高い透明性を維持できる濃度範囲は都合がよいことにほぼ一致していることが明らかになった。【００２１】
参考例1：低濃度のアルギン酸溶液の難治性皮膚潰瘍の表面への塗布による患部の血流量増加作用の評価
アルギン酸ナトリウムと生理食塩水を用いて濃度が0%，0.125%，0.25%，0.5%，1%のアルギン酸溶液を調製し、実施例1の4と同様の方法で評価したところ、濃度が0.125%，0.25%，0.5%のアルギン酸溶液に顕著な患部の血流量増加作用が認められた。【００２２】
参考例2：低濃度のアルギン酸溶液の糖尿病性難治性皮膚潰瘍モデルに対する治癒効果の評価
アルギン酸ナトリウムと生理食塩水を用いて調製したアルギン酸濃度が1%の液状組成物について実施例2と同様にして創傷部の収縮効果を検討したところ、Controlとして生理食塩水を塗布した場合よりも創傷部の収縮効果が優れていたことから、低濃度のアルギン酸溶液にはそれ自体に創傷部の収縮効果があることがわかった。【００２３】
参考例3：アルギン酸の培養細胞障害作用の評価
組織球系培養細胞（U937）および前骨髄球系培養細胞（HL60）の培養液（RPMI1640+10%FBS）にアルギン酸を添加し、3日間培養後、フローサイトメトリを基本としたGUAVA ViaCountで生存細胞の割合を測定した結果、両細胞ともに0.5%までのアルギン酸添加培地で細胞毒性は認められなかった。【００２４】
参考例4：GM-CSF外用剤の難治性皮膚潰瘍の治癒効果に対する評価
GM-CSFとしてマウス由来の組換体（R&D System社）を用い、これをアテロコラーゲン溶液に濃度20μg/100μLで溶解したものを、上記の皮膚創傷治癒遅延型潰瘍モデル（60秒間エタノール暴露モデル）の患部に塗布し、凝固させ、7日間の治癒過程で評価した。また、患部にアテロコラーゲン溶液（3mg/mL塩酸溶液）のみを塗布し、凝固させた場合をControlとした。その結果、7日間の実験期間を通じ、Control群に比較してGM-CSF投与群では創傷部は浮腫状を呈し所謂“腫れ”が目立った。7日後の創傷部の収縮を見ると、相対創傷部面積はControl群に比較してGM-CSF投与群では約15%広く、創傷部の自然治癒による収縮作用は阻害され、創傷部が増悪していた。肉芽の厚さを検討すると、GM-CSF投与群はControl群よりやや厚いものの、組織学的には、Control群での肉芽は血管の増生、炎症細胞の浸潤に加え紡錘型線維芽細胞の増殖が顕著に見られるのに対し、GM-CSF投与群では浮腫が目立った。以上の結果から、皮膚創傷治癒遅延型潰瘍モデルにおいては、GM-CSF外用剤には創傷治癒促進効果がなく、むしろ炎症による浮腫が強調されるかたちとなり、創傷治癒には逆効果を示すことがわかった。【００２５】
製剤例1：ローション剤（その1）
（g/100mL）
グリセリン                                        １０
エタノール                                        １０
１，３−ブチレングリコール                          ５
ヒドロキシエチルセルロース                          １
セタノール                                          １
Ｇ−ＣＳＦ                                          ０．０２
アテロコラーゲン                                    ０．３
アルギン酸ナトリウム                                ０．２５
クエン酸一水和物                                    ０．６６
クエン酸三ナトリウム二水和物                        ０．２７
パラオキシ安息香酸メチル                            ０．１
燐酸二水素ナトリウム                                ３
精製水                                            ６８．４
自体公知のローション剤の製造方法により、以上の成分組成を有する皮膚潰瘍治療用ローション剤を製造した。【００２６】
製剤例2：ローション剤（その2）
（g/100mL）
グリセリン                                        １０
エタノール                                        １０
１，３−ブチレングリコール                          ５
ヒドロキシエチルセルロース                          １
セタノール                                          １
Ｇ−ＣＳＦ                                          ０．０２
アルギン酸ナトリウム                                ０．２５
クエン酸一水和物                                    ０．６６
クエン酸三ナトリウム二水和物                        ０．２７
パラオキシ安息香酸メチル                            ０．１
燐酸二水素ナトリウム                                ３
精製水                                            ６８．７
自体公知のローション剤の製造方法により、以上の成分組成を有する皮膚潰瘍治療用ローション剤を製造した。【００２７】
製剤例3：シート剤（その1）
（g/100mL）
グリセリン                                          ７
１，３−ブチレングリコール                          ３
ペンチレングリコール                                ５
フェノキシエタノール                                ０．５
メチルパラベン                                      ０．１
Ｇ−ＣＳＦ                                          ０．０２
アルギン酸ナトリウム                                ０．５
燐酸二水素ナトリウム                                ３
精製水                                            ８０．８８
アテロコラーゲン（タンパク質分解酵素によって抗原性発現部位を除去したコラーゲン）を綿線維状に紡糸加工した低抗原性のコラーゲンシート（日本臓器製薬社：インテグラン）に以上の成分組成を有する薬用原液を浸潤させることで、皮膚潰瘍治療用シート剤を製造した。【００２８】
製剤例4：シート剤（その2）
製剤例3におけるコラーゲンシートのかわりにアルギン酸塩シート（アルギン酸のカルシウム塩とナトリウム塩の混合塩を線維状にして不織布にしたConvatec社製のカルトスタット）を用いたこと以外は製剤例3と同様にして皮膚潰瘍治療用シート剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明は、褥瘡（床ずれ）、糖尿病性皮膚潰瘍、虚血性皮膚潰瘍などの難治性皮膚潰瘍をはじめとする皮膚潰瘍に対して治癒効果に優れる外用液状組成物および外用製剤を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図１】
2007119486.tif 000004
【図２】
2007119486.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月8日(2008.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてG-CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子：granulocyte colony stimulating factor）と、アルギン酸またはその塩0.001%〜5%を少なくとも含んでなる外用液状組成物。
【請求項２】
G-CSFの濃度が10μg/mL〜2mg/mLである請求項1記載の外用液状組成物。
【請求項３】
アルギン酸またはその塩の濃度が0.01%〜3%である請求項1記載の外用液状組成物。
【請求項４】
濁度が0.04〜0.06である請求項1記載の外用液状組成物。
【請求項５】
薬効成分として請求項1乃至4のいずれかに記載の外用液状組成物を含有してなる皮膚潰瘍治療のための外用製剤。
【請求項６】
製剤形態がローション剤である請求項5記載の外用製剤。
【請求項７】
製剤形態がシート剤である請求項5記載の外用製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
上記の知見に基づいてなされた本発明の外用液状組成物は、請求項1記載の通り、有効成分としてG-CSFと、アルギン酸またはその塩0.001%〜5%を少なくとも含んでなることを特徴とする。
また、請求項2記載の外用液状組成物は、請求項1記載の外用液状組成物において、G-CSFの濃度が10μg/mL〜2mg/mLであることを特徴とする。
また、請求項3記載の外用液状組成物は、請求項1記載の外用液状組成物において、アルギン酸またはその塩の濃度が0.01%〜3%であることを特徴とする。
また、請求項4記載の外用液状組成物は、請求項1記載の外用液状組成物において、濁度が0.04〜0.06であることを特徴とする。
また、本発明の皮膚潰瘍治療のための外用製剤は、請求項5記載の通り、薬効成分として請求項1乃至4のいずれかに記載の外用液状組成物を含有してなることを特徴とする。
また、請求項6記載の外用製剤は、請求項5記載の外用製剤において、製剤形態がローション剤であることを特徴とする。
また、請求項7記載の外用製剤は、請求項5記載の外用製剤において、製剤形態がシート剤であることを特徴とする。
【国際調査報告】
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