(57)【要約】生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有する生体内留置物であって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能である、本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、前記薬剤放出層が、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、
前記薬剤放出層が、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物。
【請求項２】
前記本体部が、金属材料及び／又は高分子材料からなる請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項３】
前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が粉体であり、この粉体の生物学的生理活性物質が前記薬剤放出層中で分散している請求項１又は２に記載の生体内留置物。
【請求項４】
前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している請求項１〜３のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記薬剤放出層が２以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層を含む請求項１又は２に記載の生体内留置物。
【請求項６】
前記ポリ乳酸複合体を形成するＤ体ポリ乳酸及び／又はＬ体ポリ乳酸の重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である請求項１〜５のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である請求項１〜６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項８】
前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体である請求項１〜７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において６５〜７５℃の間に第１の融解ピークを有し、２００〜２５０℃の間に第２の融解ピークを有するポリ乳酸複合体である請求項１〜８のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記ポリ乳酸複合体が、ＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定される破断強度が７０ＭＰａ以上であり、破断伸度が１５％以上であり、ヤング率が１００ＭＰａ以上であるポリ乳酸複合体である請求項１〜９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記ポリ乳酸複合体が、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体である請求項１〜１０のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１２】
前記交互積層法が、マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜を形成して行う交互積層法である請求項１１に記載の生体内留置物。
【請求項１３】
前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の厚さが１ｎｍ〜５０μｍである請求項１２に記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜の間に、前記生物学的生理活性物質を含有する請求項１２又は１３に記載の生体内留置物。
【請求項１５】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１〜１４のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１６】
前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記Ｄ体ポリ乳酸又は前記Ｌ体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症薬と化学結合した前記Ｌ体ポリ乳酸又は前記Ｄ体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含む薬剤放出層を有する請求項１２〜１５のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１７】
前記本体部の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状である請求項１〜１６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１８】
ステントである請求項１〜１７のいずれかに記載の生体内留置物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体内留置物に関する。更に詳しくは、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置するステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等の生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の生体内留置物としては、ステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等、様々なものが挙げられるが、以下においては例としてステントを挙げて説明する。【０００３】
まず、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。【０００４】
ＰＴＣＡとは、患者の脚又は腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回から複数回膨らませる手技である。
これにより、病変部の血管内腔は拡張され血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。【０００５】
ステントは、このような再狭窄を予防する方法において用いるものとして検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管や他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。そして、それらの多くは、金属材料又は高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防及びその低減化を狙ったものであるが、このようなステントの留置のみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。【０００６】
そこで、近年、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る方法が提案されている。
例えば、特許文献１には、ステント本体の表面に生体吸収性ポリマー又は生体安定性ポリマーと、治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが記載されている。そして、そのポリマーとして、ポリＬ乳酸、ポリカプロラクトンを用いることができることが記載されている。
また、特許文献２には、薬剤を生体適合性ポリマー等を用いて付着・コーティングしたステントが記載されている。そして、この生体適合性ポリマー等として、ポリＤＬ乳酸（Ｄ体とＬ体との共重合体）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を用いることができることが記載されている。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１に記載されているポリＬ乳酸、及び特許文献２に記載されているポリＤＬ乳酸（Ｄ体とＬ体との共重合体）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体のポリマーは強度が低いため、これらを表面にコーティングしたステントを生体内に留置した場合、外力により破損する場合があった。また、これらのポリマーは伸び難く、伸度が数％と低いため、バルーン等による生体内への留置時の拡張操作に追随できず、ステント本体から剥離する場合があった。更に、拡張操作によりクラックが生じる場合があった。
このようにステント本体の表面のポリマーが破損した場合、その破片が生体内の管腔を閉塞する可能性があった。例えば血管に適用した場合であれば、末梢の血流を遮断する恐れがあった。また、クラックが生じた場合、その表面がささくれ状態となるので、例えば血管内で用いた場合であれば、血流に乱流が生じ、血栓症を引き起こす可能性があった。更に、このポリマーに破損やクラックが生じた場合、薬剤の放出速度を一定に保つことが困難になる恐れがあった。【０００８】
また、特許文献１に記載されているポリカプロラクトンは、伸度は数百％と高いものの強度が低く、これを表面にコーティングしたステントを生体内に留置した場合、外力により破損する場合があった。
また、このポリカプロラクトンは生体内における分解速度が遅い。このため、例えばこのポリマーを表面に有するステントを血管内で用いた場合、このポリマーの表面に血栓が付きやすくなるので、ポリカプロラクトンが消失するまでの長期間、抗血小板療法を適用することが余儀なくされる。【０００９】
このように、生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有するステントであって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能であるものが存在しなかった。【００１０】
なお、上記ではステントを例に挙げたが、このような問題はステントに限らず、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する生体内留置物に共通する問題である。【００１１】
したがって、本発明の目的は、生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有する生体内留置物であって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能である生体内留置物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は上記の課題を解決することを目的に鋭意検討し、本体部の表面に、生物学的生理活性物質と、生分解性ポリマーであり特定の構造を具備するポリ乳酸複合体とを含む薬剤放出層を有する生体内留置物が、上記の課題を解決することを見出した。【００１３】
すなわち、本発明は次の（１）〜（１８）である。
（１）本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、前記薬剤放出層が、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物。
（２）前記本体部が、金属材料及び／又は高分子材料からなる上記（１）に記載の生体内留置物。
（３）前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が粉体であり、この粉体の生物学的生理活性物質が前記薬剤放出層中で分散している上記（１）又は（２）に記載の生体内留置物。
（４）前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している上記（１）〜（３）のいずれかに記載の生体内留置物。
（５）前記薬剤放出層が２以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層を含む上記（１）又は（２）に記載の生体内留置物。【００１４】
（６）前記ポリ乳酸複合体を形成するＤ体ポリ乳酸及び／又はＬ体ポリ乳酸の重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の生体内留置物。
（７）前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の生体内留置物。
（８）前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（９）前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において６５〜７５℃の間に第１の融解ピークを有し、２００〜２５０℃の間に第２の融解ピークを有するポリ乳酸複合体である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１０）前記ポリ乳酸複合体が、ＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定される破断強度が７０ＭＰａ以上であり、破断伸度が１５％以上であり、ヤング率が１００ＭＰａ以上であるポリ乳酸複合体である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の生体内留置物。【００１５】
（１１）前記ポリ乳酸複合体が、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１２）前記交互積層法が、マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜を形成して行う交互積層法である上記（１１）に記載の生体内留置物。
（１３）前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の厚さが１ｎｍ〜５０μｍである上記（１２）に記載の生体内留置物。
（１４）前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜の間に、前記生物学的生理活性物質を含有する上記（１２）又は（１３）に記載の生体内留置物。【００１６】
（１５）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の生体内留置物。【００１７】
（１６）前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記Ｄ体ポリ乳酸又は前記Ｌ体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症薬と化学結合した前記Ｌ体ポリ乳酸又は前記Ｄ体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含む薬剤放出層を有する上記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１７）前記本体部の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状である上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１８）ステントである上記（１）〜（１７）のいずれかに記載の生体内留置物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有する生体内留置物であって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能である生体内留置物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した他の拡大横断面図である。
【図４】図４は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図５】図５は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した他の拡大横断面図である。
【図６】図６は、実施例５におけるステントの拡大後の拡大写真（８００倍）である。
【図７】図７は、比較例８におけるステントの拡大後の拡大写真（８００倍）である。
【図８】図８は、比較例９におけるステントの拡大後の拡大写真（８００倍）である。
【図９】図９は、実施例７の生体内留置試験に係るうさぎの左右腸骨動脈の造影写真（等倍）である。
【図１０】図１０は、比較例１０の生体内留置試験に係るうさぎの左右腸骨動脈の造影写真（等倍）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明は、本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、前記薬剤放出層が、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸とが４５：５５〜５５：４５の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物である。【００２１】
初めに、本発明の生体内留置物の薬剤放出層が含むポリ乳酸複合体について説明する。
本発明の生体内留置物の薬剤放出層が含むポリ乳酸複合体は、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸との複合体である。そして、この複合体において、これらのポリ乳酸はステレオコンプレックス構造を形成している。
ここでステレオコンプレックス構造とは、Ｄ体及びＬ体のような鏡像異性体の関係にある高分子同士がファンデルワールス力により相互に作用して、構造的フィッティングを生じてなる立体構造である。【００２２】
ステレオコンプレックス構造は、アイソタクチックとシンジオタクチックとのような立体規則性を持つ高分子においても形成し得る。
ステレオコンプレックスを形成する例としては、ポリ乳酸以外に、ポリ-γ-ベンジルグルタメート、ポリ-γ-メチルグルタメート、ポリ-ｔｅｒｔ-ブチレンオキサイド、ポリ-ｔｅｒｔ-ブチルエチレンサルフィド、ポリ-α-メチルベンジルメタクリレート、ポリ-α-メチル-α-エチル-β-プロピオラクトン、β-1、1-ジクロロプロピル-β-プロピオラクトンなどが知られている。【００２３】
また、前記ポリ乳酸複合体において、Ｄ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸との質量比は４５：５５〜５５：４５である。この質量比は５０：５０であることが好ましい。
このような質量比であって、かつ、上記のようなステレオコンプレックス構造を有するポリ乳酸複合体は強度及び伸度が顕著に高く、拡張時にクラックが生じ難い。
なお、ここでいうＤ体ポリ乳酸とＬ体ポリ乳酸との質量比は、前記ポリ乳酸複合体を製造する際に用いた各々の質量比をいう。【００２４】
また、前記ポリ乳酸複合体を形成するＤ体ポリ乳酸の重量平均分子量は１，０００〜１，０００，０００であることが好ましく、２，０００〜７００，０００であることがより好ましく、５，０００〜４００，０００であることが更に好ましい。
また、前記ポリ乳酸複合体を形成するＬ体ポリ乳酸の重量平均分子量は１，０００〜１，０００，０００であることが好ましく、２，０００〜７００，０００であることがより好ましく、５，０００〜４００，０００であることが更に好ましい。
また、前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量は１，０００〜１，０００，０００であることが好ましく、２，０００〜７００，０００であることがより好ましく、５，０００〜４００，０００であることが更に好ましい。
また、前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において６５〜７５℃の間に第１の融解ピーク（ガラス転移点）を有し、２００〜２５０℃の間に第２の融解ピーク（融点）を有するものであることが好ましい。ここで、示差走査熱量測定はＮ２ガス気流下、５℃／ｍｉｎの昇温速度で測定するものとする。島津製作所社製ＤＴ−５０を好ましく用いることができる。
前記Ｄ体ポリ乳酸、前記Ｌ体ポリ乳酸及び前記ポリ乳酸複合体がこのような範囲の重量平均分子量である場合や、前記ポリ乳酸複合体がこのような融解ピークを有する場合は、このポリ乳酸複合体の強度及び伸度が更に高くなり、更に拡張時のクラックが更に生じ難くなる。【００２５】
また、前記ポリ乳酸複合体が、ＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定される１／５スケールの２号試験片を用いた場合の破断強度が７０ＭＰａ以上であり、破断伸度が１５％以上であり、ヤング率が１００ＭＰａ以上であるポリ乳酸複合体であることが好ましい。
ここで、破断強度は、７５ＭＰａ以上であることがより好ましく、８０ＭＰａ以上であることが更に好ましい。上限は特に限定されないが５００ＭＰａ以下であることが好ましい。
また、破断伸びは、２０％以上であることがより好ましく、３０％以上であることが更に好ましい。上限は特に限定されないが２００％以下であることが好ましい。
また、ヤング率は、５００ＭＰａ以上であることがより好ましく、１，０００ＭＰａ以上であることが更に好ましい。上限は特に限定されないが５０，０００ＭＰａ以下であることが好ましい。
これらの値がこのような範囲のポリ乳酸複合体を用いてなる生体内留置物は、生体内での強度及び伸度が高く、更に拡張時のクラックが生じ難いので好ましい。
なお、以下において「破断強度」、「破断伸度」、「ヤング率」と記した場合、全てＪＩＳ  Ｋ７１１３に規定された方法（１／５スケールの２号試験片を使用）で測定されたものを意味する。【００２６】
また、前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体であることが好ましい。
これは、前記ポリ乳酸複合体をそのガラス転移温度以上、融点以下の温度で延伸すると、非晶部分の分子が延伸方向に引き伸ばされ結晶化度が増すとともに、分子が延伸方向に配向するので、延伸方向の引張強度や引張弾性率が大きくなるからである。【００２７】
また、前記ポリ乳酸複合体は、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体であることが好ましい。更に、この交互積層法は、マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜を形成して行う交互積層法であることが好ましい。更に、前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の厚さは１ｎｍ〜５０μｍであることが好ましく、１０ｎｍ〜３０μｍであることがより好ましく、１００ｎｍ〜２０μｍであることが更に好ましい。
この交互積層法により製造された前記ポリ乳酸複合体は、強度及び伸びが特に良好となるので、このポリ乳酸複合体を用いてなる生体内留置物は、生体内で更に破損し難くなる。また、拡張時のクラックが更に生じ難くなるので好ましい。【００２８】
ここで交互積層法とは、基板をＤ体ポリ乳酸溶液及びＬ体ポリ乳酸溶液に交互に浸漬することによって薄膜を作製する方法である。このような交互積層法を適用することにより、バルク（溶液）中よりも効率よくステレオコンプレックス構造のポリ乳酸複合体を形成できる。
具体的には、例えば、Ｄ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、Ｌ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液とを準備し、ＰＦＡ（四フッ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂）等の基板を各溶液に交互に浸漬・乾燥を繰り返す方法が挙げられる。
本発明において前記ポリ乳酸複合体は、従来法であるキャスト法等によって製造することもできる。しかし、この場合、交互積層法と比較してステレオコンプレックス構造が形成される確率が低くなる。キャスト法の場合はステレオコンプレックス構造ではない構造、例えば単独結晶が形成される確率が比較的高くなってしまうが、交互積層法で製造した場合であると、ステレオコンプレックス構造を通常９０％以上程度の割合で形成することができる。【００２９】
また、前記ポリ乳酸複合体の製造方法は限定されず、例えば、このような交互積層法やキャスト法により製造することができる。【００３０】
また、前記ポリ乳酸複合体は、生体内における分解速度を所望の速度に調整することができる。具体的には、使用するＤ体ポリ乳酸又はＬ体ポリ乳酸の分子量を変更することがで調製することができる。【００３１】
本発明の生体内留置物の薬剤放出層は、このようなポリ乳酸複合体を含む。【００３２】
次に、薬剤放出層及びそれに含まれる生物学的生理活性物質について説明する。
本発明の生体内留置物は本体部の表面に薬剤放出層を有し、その薬剤放出層は、前記ポリ乳酸複合体と生物学的生理活性物質とを含む。
ここで、生物学的生理活性物質の種類、性状等は特に限定されない。本発明の生体内留置物を生体内に留置した後、その生体内で分解していく過程で薬剤放出層から放出され、所望の効果、例えば、狭窄、再狭窄を抑制する効果や、その薬剤放出層の生分解に伴う炎症反応を抑制する効果を奏するものであればよい。【００３３】
この生物学的生理活性物質としては、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質を好ましく例示できる。前記生物学的生理活性物質は、これらからなる群から選ばれる少なくとも１つであることがより好ましい。【００３４】
ここで、抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
また、免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
また、抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。【００３５】
また、抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
また、抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。【００３６】
また、ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
また、カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
また、抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
また、抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。【００３７】
また、抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β-カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
また、レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
また、チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。
また、抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。【００３８】
更に、生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。【００３９】
本発明の生体内留置物において薬剤放出層は、このような生物学的生理活性物質と前記ポリ乳酸複合体とからなるものであってもよいが、更に、他の成分（以下、「残部成分」ともいう。）を含んでもよい。この残部成分は生体に安全であり、かつ、生分解する成分であれば特に限定されない。例えば生分解性高分子を用いることができる。【００４０】
このような生分解性高分子としては、例えば、前記ポリ乳酸複合体のようなステレオコンプレックス構造を有さないポリ乳酸（Ｄ体ポリ乳酸の単体、Ｌ体ポリ乳酸の単体、Ｄ体とＬ体との重合体（共重合体等）等）、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１つである混合物や化合物（共重合体等）が挙げられる。これらの中でもポリ乳酸及び／又はポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体を好ましく用いることができる。理由は、所望の強度や分解速度を設定することが容易だからである。【００４１】
このような成分からなる薬剤放出層が１層からなるものである場合、前記ポリ乳酸複合体と、前記生物学的生理活性物質との含有率の比は９９：１〜１：９９であることが好ましく、９０：１０〜１０：９０であることがより好ましく、８０：２０〜２０：８０であることが更に好ましい。理由は、所望の生物学的生理活性物質の放出速度を得ることが容易だからである。
更に、この薬剤放出層において、前記残部成分（前記生分解性高分子等）の含有率は特に限定されないが、前記ポリ乳酸複合体と前記生物学的生理活性物質との合計の質量に対して、４０質量％以下であることが好ましい。４０質量％以下であると薬剤放出層の強度がより高くなるからである。【００４２】
また、この薬剤放出層は上記のように１層からなるものであっても、あるいは２以上の層からなるものであってもよい。また、２以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層を含むことが好ましい。つまり、前記薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層の２層及び他の層からなることが好ましい。
更に、前記薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層の２層からなることが好ましい。
更に、前記薬剤放出層において、前記生物学的生理活性物質を含む層が本体部側に存在し、その上面に前記ポリ乳酸複合体を含む層が存在することが好ましい。
前記薬剤放出層が２以上の層からなる場合、本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内でこの薬剤放出層が分解していく過程で、前記生物学的生理活性物質が一定速度で放出されやすいからである。【００４３】
ここで前記生物学的生理活性物質を含む層は、前記生物学的生理活性物質と、前記残部成分（前記生分解性高分子等）とからなる層である。ここで前記生物学的生理活性物質と、前記残部成分との質量比は特に限定されないものの、１０：９０〜９０：１０であることが好ましい。
また、前記ポリ乳酸複合体を含む層は、前記ポリ乳酸複合体と前記残部成分とからなる層である。ここで前記ポリ乳酸複合体と前記残部成分との質量比は特に限定されないものの、９９：１〜７０：３０であることが好ましい。【００４４】
また、この薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層の２つの層以外の他の層を有する場合、他の層は、前記残部成分からなる層である。【００４５】
また、この薬剤放出層において、これらの層は、各々複数存在してもよい。また、これらの層が積層される順番も限定されない。例えば、前記本体部の表面に前記残部成分からなる層を有し、その上面に前記生物学的生理活性物質を含む層や前記ポリ乳酸複合体を含む層を有してもよい。このような場合であっても本発明の範囲内である。【００４６】
また、このような薬剤放出層の厚さは特に限定されず、前記本体部の表面に保持させる必要がある前記生物学的生理活性物質の量や種類及び生体内留置物の種類等、更に生体外から生体内の病変部へのデリバリー性（到達容易性）やその他諸条件を考慮して適宜決めることができる。この厚さは１〜１００μｍであることが好ましく、１〜５０μｍであることが更に好ましく、１〜２０μｍであることが最も好ましい。【００４７】
また、前記薬剤放出層が２以上の層からなる場合は、それら全ての層の合計の厚さがこのような範囲であることが好ましい。そして、前記生物学的生理活性物質を含む層の厚さは１〜１００μｍであることが好ましく、１〜１５μｍであることがより好ましく、３〜７μｍであることが更に好ましい。また、前記ポリ乳酸複合体を含む層の厚さは１〜７５μｍであることが好ましく、１〜２５μｍであることがより好ましく、１〜１０μｍであることが更に好ましい。【００４８】
このような薬剤放出層において、前記生物学的生理活性物質は、少なくともその一部が粉体として含まれていることが好ましい。そして、この粉体の生物学的生理活性物質は前記薬剤放出層中で分散していることが好ましい。また、前記薬剤放出層が前記生物学的生理活性物質を含む層を有する場合であれば、この層中においてこの粉体の生物学的生理活性物質が分散していることが好ましい。本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、前記生物学的生理活性物質が一定の速度で放出され易いからである。【００４９】
また、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合していることが好ましい。本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、生物学的生理活性物質がポリ乳酸複合体の分解と同時に、より一定の速度で放出され易いからである。このことより炎症反応をより抑制することができる。【００５０】
また、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、前記ポリ乳酸複合体における、前記交互積層法により形成した前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜（超薄膜を含む）の間に含有されていることが好ましい。本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、ポリ乳酸複合体の分解と同時に生物学的生理活性物質が、より一定の速度で放出され易いからである。【００５１】
また、このような薬剤放出層が、前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記Ｄ体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症剤と化学結合した前記Ｌ体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含むことが好ましい。
また、このような薬剤放出層が、前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記Ｌ体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症剤と化学結合した前記Ｄ体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含むことが好ましい。
このようなポリ乳酸複合体は、それを形成する薄膜の積層構造において、前記狭窄又は再狭窄抑制剤と前記抗炎症剤とが交互に積層されることとなるので、これら抑制剤及び抗炎症剤の生体への放出速度がより一定となり好ましい。【００５２】
本発明の生体内留置物は、このような薬剤放出層を本体部の表面に有する。
次に、この本体部について説明する。
なお、本発明の生体内留置物は、前記薬剤放出層を次に説明する本体部の表面に有することが好ましいが、前記薬剤放出層と本体部との間に他の物質が存在していてもよい。つまり、前記薬剤放出層が本体部の表面上に存在するだけでなく、本体部の表面の上に存在する場合であっても本発明の範囲内である。【００５３】
本発明の生体内留置物において本体部は、その生体内留置物における主要部である。
例えば、本発明の生体内留置物が、ステント本体の表面に前記薬剤放出層を有するステントである場合、ここでいうステント本体が、本発明でいう本体部に相当する。【００５４】
この本体部の形状は、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることが好ましい。理由は、生体内の管腔に容易に留置することができるためである。【００５５】
また、この本体部を形成する材料は、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができる強度等を有するものであれば特に限定されない。例えば、金属材料、高分子材料、セラミックス等を用いることが形成することができる。これらの中でも、この本体部は、金属材料及び／又は高分子材料からなるものであることが好ましい。金属材料からなる場合は、強度に優れ、本発明の生体内留置物を病変部に確実に留置することが可能だからである。また、高分子材料からなる場合は、柔軟性に優れ、拡張した際に生体（血管壁等）に過度の力が加わらないためである。【００５６】
ここで、金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そして、これらの中でも、ステンレス鋼であることが好ましく、更にＳＵＳ３１６Ｌであることが最も好ましい。耐食性が高いからである。【００５７】
また、高分子材料は、生分解性を有するものであっても、生分解しないものであってもよい。所望の一定期間（例えば数週間〜数ヶ月）以上、生体内で分解せず、形状を保ち、病変部等に留置できるものであればよい。
このような高分子材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル類又はそれを構成単位とするポリエステル系エラストマー、ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０等のポリアミド類又はそれを構成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン類、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン類、又はそれらを構成単位とするポリオレフィン系エラストマー、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。また、例えば、前記生分解性高分子を用いることもできる。【００５８】
また、この本体部の形状、大きさ等も特に限定されない。本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであればよい。【００５９】
本発明の生体内留置物は、このような本体部の表面に前記薬剤放出層を有する生体内留置物である。
本発明の生体内留置物は、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する生体内留置物であれば特に限定されない。
例えば、ステント、カバードステント、ステントグラフト、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などである。
また、例えば、中空器官及び／又は管系（尿管、胆管、尿道、子宮、食道、気管支）内の内腔支持機能を有するものである。
また、例えば、中空空間接続、管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材である。
これらの大きさ等は適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。【００６０】
これらの中でも本発明の生体内留置物はステントであることが好ましい。理由は、病変部へのデリバリーや留置が容易に行えるためである。【００６１】
本発明の生体内留置物がステントである場合、その本体部であるステント本体は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。このステント本体の材料が弾性体であれば、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。【００６２】
また、このステントの大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、ステントの肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、例えば血管内に用いる場合あれば血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、ステント本体の肉厚として１〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。【００６３】
また、そのステントの形状も限定されない。例えば、図１に示すものが挙げられる。
図１において、ステント本体１は、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
図１に示す態様において、ステント本体１は、線状部材２からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体（ステント）１は、このような構成により、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体（ステント）１は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。【００６４】
ステント本体１が線状部材２で構成される場合、ステント本体１を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材２の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。【００６５】
なお、上記に示したステント１は一態様に過ぎず、線状部材２からなり、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。【００６６】
次に本発明の生体内留置物の製造方法について説明する。
本発明の生体内留置物は例えば次の方法で製造することできる。
例えば、上記のような交互積層法やキャスト法により製造した前記ポリ乳酸複合体と、前記生物学的生理活性物質と、所望により前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように公知の方法、例えばミキサーを用いた混合方法や、各成分を溶融して混練する方法や、各成分をペースト状にして混練する方法等を適用して混合して混合物を調製し、更に、この混合物を前記本体部の表面に公知の方法、例えば、塗布、スプレー、はけを用いた方法、本体部を浸漬させる方法等により、前記薬剤放出層を形成することができる。前記薬剤放出層の厚さは、溶液の濃度やスプレー等による塗布量を調整すること等、ここに示した公知の方法おいて適宜調製することできる。【００６７】
また、例えば、前記薬剤放出層が前記粉体の生物学的生理活性物質を含有する場合であれば、例えば、上記のような交互積層法やキャスト法により製造した前記ポリ乳酸複合体と、前記粉体の生物学的生理活性物質と、所望により前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように、上記と同様な公知の方法を適用して混合して混合物を調製し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。【００６８】
また、例えば、前記薬剤放出層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層からなる場合であれば、例えば、前記生物学的生理活性物質と前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように、上記と同様な公知の方法を適用して混合して前記生物学的生理活性物質を含む層を形成するための混合物を調製し、更に、同様に、上記のような交互積層法やキャスト法により製造した前記ポリ乳酸複合体と前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように、上記と同様な公知の方法を適用して混合して前記ポリ乳酸複合体を含む層を形成するための混合物を調製し、これらの混合物を順に前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法で塗布等して薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。
前記薬剤放出層が、更に前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層以外の層を有する場合は、このような方法で形成したこれらの層の上面や下面や、これらの層の間に、同様な方法で、例えば前記生分解性高分子からなる層を形成することができる。【００６９】
また、例えば、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している場合であれば、例えば、予め末端に水酸基やカルボキシル基を持つＤ体及びＬ体ポリ乳酸から前記ステレオコンプレックス構造のポリ乳酸複合体を作成し、この末端の官能基をマイクロイニシエーターとして前記生物学的生理活性物質とエステル結合やアミド結合させる方法が挙げられる。他にも、前記生物学的生理活性物質の特定の官能基を開始点としてラクチドを成長させ、前記ステレオコンプレックス構造を有するポリ乳酸複合体を形成する方法を適用して混合物を調製し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。【００７０】
また、例えば、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、前記交互積層法により形成した前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜の間に含有されている場合であれば、例えば、Ｄ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、Ｌ体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、前記生物学的生理活性物質を溶解させた溶液とを準備し、ＰＦＡ（四フッ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂）等の基板を各溶液に順に浸漬し、乾燥を繰り返す方法を適用して混合物を調整し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。ここで、例えば、この基板を、まず、Ｄ体ポリ乳酸を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させ、次に、前記生物学的生理活性物質を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させ、更に、Ｌ体ポリ乳酸を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させた後、再度、前記生物学的生理活性物質を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させる。この操作を繰り返し行うことで、前記ポリ乳酸複合体を形成する前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の、全ての薄膜の間に前記生物学的生理活性物質が含有されることとなる。このような方法を適用して前記生物学的整理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を調製し、更に、これを用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。【００７１】
また、例えば、前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記Ｄ体ポリ乳酸又は前記Ｌ体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症剤と化学結合した前記Ｌ体ポリ乳酸又は前記Ｄ体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び／又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を用いた場合であれば、例えば、Ｄ体ポリ乳酸と前記狭窄又は再狭窄抑制剤とをエステル結合又はアミド結合させたものをアセトニトリルに溶解させた溶液と、Ｌ体ポリ乳酸と前記抗炎症剤とをエステル結合又はアミド結合させたものをアセトニトリルに溶解させた溶液とを準備し、ＰＦＡ（四ふっ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂）等の基板を各溶液に交互に浸漬し、乾燥させる操作を繰り返す方法を適用して混合物を調整し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。【００７２】
なお、前記本体部を形成する方法は特に限定されず、公知の方法で形成することができる。
例えば、本発明の生体内留置物がステントである場合、上記のような材質のものを繊維状とした後、円筒状に編み上げる方法や、この材質のものを管状体に成形し、これに細孔を設ける方法が挙げられる。【００７３】
このように、本発明は、前記本体部の表面に前記薬剤放出層を有する生体内留置物である。
したがって、本発明の生体内留置物の断面を示すと、例えば次に示す図２〜６のようになる。【００７４】
次に、本発明の生体内留置物が図１に示したステントである場合を例に挙げ、そのＡ−Ａ線断面図及びＢ−Ｂ線断面図について、いくつかの態様を説明する。
図２、３は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した場合の拡大横断面図である。
図２は、図１に示したステント１が、ステント本体１０の表面に、生物学的生理活性物質を含む層３２とポリ乳酸複合体を含む層４２とからなる薬剤放出層を有するステントである態様の場合の断面図である。
また、図３は、図１に示したステント１が、ステント本体１０を有し、この表面に、粉体の生物学的生理活性物質３０が分散したポリ乳酸複合体４０からなる薬剤放出層を有するステントである場合の断面図である。【００７５】
次に、図４、５は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した場合の拡大横断面図である。
図４は、図２で示したものと同様の態様の場合を示すものである。また、図５は、図３で示したものと同様の態様の場合を示すものである。
【実施例】
【００７６】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞
重量平均分子量が約１５万のＬ−ポリ乳酸（ＡＰＩ社製、１００Ｌ０１０５）ペレット（以下、「ＰＬＬＡ」ともいう）、及び発酵法により合成した重量平均分子量が約５万のＤ−ポリ乳酸（以下、「ＰＬＤＡ」ともいう）を、各々、予め５０℃に調整したアセトニトリル溶液に溶解した（以下、各々の溶液を「ＰＬＬＡ溶液」及び「ＰＬＤＡ溶液」ともいう）。ここで各々の濃度は、共に３０ｍｇ/ｍｌとなるようにした。
次に、ＰＦＡ板をこの２つの溶液に交互に１５分間ずつ浸漬し、乾燥させる操作を繰り返した。具体的にはＰＦＡ板をＰＬＬＡ溶液に１５分間浸漬し、純水で洗浄し、乾燥した後、ＰＬＤＡ溶液に１５分間浸漬し、その後、同様に純水で洗浄し、乾燥する。このような一連の操作を１ステップとし、これを６３０ステップ繰り返した。そして、ＰＦＡ板の表面に５０μｍの厚さのポリ乳酸複合体の薄膜状のフィルムを形成した。
次にこのような交互積層法により形成したフィルムを１２０℃のオイルバス中に浸漬させ、その後オイルバスを１５０℃に昇温させてフィルムを一軸延伸させた。この時の延伸倍率は４倍とした。延伸により得られたフィルムの厚さは４０μｍであった。そして、この延伸させたフィルムをＪＩＳ  Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。ここでフィルムは１/５スケールの２号形試験片に打ち抜いたものを用いた。
結果を第１表に示す。【００７７】
＜実施例２＞
ＰＬＬＡとＰＬＤＡとを、予め５０℃に調整したアセトニトリル溶液中にそれぞれ別々に溶解させ、その後、ＰＬＬＡ：ＰＬＤＡ＝５０：５０の割合になるように、それらを混合させた。ここで、ＰＬＬＡとＰＬＤＡとの合計濃度が２０ｍｇ/ｍｌとなるようにした。
次に、その溶液をＰＦＡシャーレに入れ、厚さ１５０μｍのキャストフィルムを作製した。その後、このフィルムを８０℃の温浴中で一軸延伸させた。この時の延伸倍率は４倍とした。延伸により得られたフィルムの厚さは１００μｍであった。そして、この延伸させたフィルムをＪＩＳ  Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。ここでフィルムは１/５スケールの２号形試験片に打ち抜いたものを用いた。
結果を第１表に示す。【００７８】
＜実施例３、４＞
実施例３では、実施例２において５０：５０としたＰＬＬＡ：ＰＬＤＡの比を４５：５５とし、その他は全て同様とした操作及び測定を行った。
実施例４では、実施例２において５０：５０としたＰＬＬＡ：ＰＬＤＡの比を５５：４５とし、その他は全て同様とした操作及び測定を行った。
結果を第１表に示す。【００７９】
【表１】
2007116646.tif 000002
【００８０】
＜比較例１＞
５０質量％のＬ−ポリ乳酸と５０質量％のＤ−ポリ乳酸との共重合体（ＡＰＩ社製 １００Ｄ０６５）ペレット（以下、「ＤＬ−ＰＬＡ」ともいう）を、予め２３℃に調整したアセトン中に溶解させた。ここで、アセトン中の共重合体濃度が５％となるようにした。
次に、その溶液をＰＦＡシャーレに入れ、厚さ１５０μｍのキャストフィルムを作製した。その後、このフィルムを８０℃の温浴中で一軸延伸させた。この時の延伸倍率は４倍とした。延伸により得られたフィルムの厚さは１００μｍであった。そして、この延伸させたフィルムをＪＩＳ  Ｋ７１１３（プラスチックの引張試験方法）に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。ここでフィルムは１/５スケールの２号形試験片に打ち抜いたものを用いた。
結果を第２表に示す。【００８１】
＜比較例２〜７＞
比較例２〜７では、実施例１において５０：５０としたＰＬＬＡ：ＰＬＤＡの比を７０：３０（比較例２）、３０：７０（比較例３）、６０：４０（比較例４）、４０：６０（比較例５）、１００：０（比較例６）、０：１００（比較例７）とし、その他は全て同様とした操作及び測定を行った。
結果を第２表に示す。【００８２】
【表２】
2007116646.tif 000003
【００８３】
＜実施例５＞
ＰＬＬＡとＰＬＤＡとを、予め５０℃に調整したアセトニトリル溶液中にそれぞれ別々に溶解させ、その後ＰＬＬＡ：ＰＬＤＡ＝５０：５０の割合になるように、それらを混合させた。ここで、ＰＬＬＡとＰＬＤＡとの合計濃度が２０ｍｇ/ｍｌとなるようにした。
次に、この溶液に抗癌剤であるラパマイシン（以下、「ＲＭ」ともいう）を混合させた。ここでＲＭの混合量は、ＰＬＬＡとＰＬＤＡとの合計質量に対して、質量比で１：１となるようにした。そして、これらＰＬＬＡ、ＰＬＤＡ及びＲＭが溶解したアセトニトリル溶液に更にアセトニトリルを加え、ＰＬＬＡ、ＰＬＤＡ及びＲＭの合計濃度が１質量％になるように調整した。
次に、このアセトニトリル溶液を、ステント本体（Ｔｓｕｎａｍｉ（外径２．１ｍｍ、長さ１０ｍｍ、厚さ８０μｍ）、テルモ社製）の表面にスプレー（マイクロスプレーガン−II、ＮＯＲＤＳＯＮ社製）を用いて噴霧した。そして、乾燥後、約６００μｇのポリ乳酸複合体及びＲＭからなる薬剤放出層がステント本体の表面に形成されることを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により確認した。
次に、このステントを外径３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（アラシ、テルモ社製）で拡張して、その表面の薬剤放出層の破壊度合いを顕微鏡観察した。
この結果、薬剤放出層に剥離やクラックが認められず（図６）、バルーン拡張に良好に追随することを確認した。【００８４】
＜比較例８＞
ＰＬＬＡとＲＭとをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に質量比で１：１となるように溶解した。ここで、ＰＬＬＡとＲＭとの合計濃度が１質量％となるようにした。
次に、このＴＨＦを、ステント本体（Ｔｓｕｎａｍｉ（外径２．１ｍｍ、長さ１０ｍｍ、厚さ８０μｍ）、テルモ社製）の表面にスプレー（マイクロスプレーガン−II、ＮＯＲＤＳＯＮ社製）を用いて噴霧した。そして、乾燥後、約６００μｇのＰＬＬＡ及びＲＭからなる薬剤放出層がステント本体の表面に形成されることを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により確認した。
この結果、薬剤放出層に剥離やクラックが認められ（図７）、バルーン拡張に良好に追随できないことを確認した。【００８５】
＜比較例９＞
比較例８で用いたＰＬＬＡの代わりにポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用い、その他の条件は全て同じとし操作を行った。
そして、比較例８と同様に、乾燥後、約６００μｇのＰＣＬ及びＲＭからなる薬剤放出層がステント本体の表面に形成されることを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により確認した。
この結果、薬剤放出層に剥離が認められなかったものの、クラックが認められ（図８）、バルーン拡張に良好に追随できないことを確認した。【００８６】
＜実施例６及び７＞
ＰＬＬＡを３０ｍｇ/ｍｌとなるようにアセトニトリルに溶解したＰＬＬＡ溶液をビーカーに用意した。また、同様に、ＰＬＤＡを３０ｍｇ/ｍｌとなるようにアセトニトリルに溶解したＰＬＤＡ溶液をビーカーに用意した。そして、これらのＰＬＬＡ溶液を入れたビーカー及びＰＬＤＡ溶液を入れたビーカーを５０℃に調整した湯浴に漬け、ＰＬＬＡ溶液及びＰＬＤＡ溶液を５０℃に保持した。ここで、各溶液中でＰＬＬＡ及びＰＬＤＡは完全に溶解した。
また、別に、抗炎症剤であるアスピリン（以下、「ＡＰ」ともいう）を５質量％でＴＨＦに溶解した溶液（以下、「ＡＰ溶液」ともいう）をビーカーに用意した。
また、別に、ＰＬＬＡ：ＰＬＤＡ：ＲＭ＝１：１：０．５であり、これらの合計濃度が１０ｍｇ／ｍｌとなるように調整した塩化メチレン溶液を（以下、「ＲＭ溶液」ともいう）をビーカーに用意した。【００８７】
次に、ステント（Ｔｓｕｎａｍｉ（外径２．１ｍｍ、長さ１０ｍｍ、厚さ８０μｍ）、テルモ社製）を５０℃に調整された上記のＰＬＬＡ溶液に１５分間浸漬した。そして、ＰＬＬＡ溶液から取り出した後、このステントに洗浄・乾燥操作を施し、ステント表面にＰＬＬＡの薄膜を形成した。ここで、洗浄・乾燥操作は、具体的には、ＰＬＬＡ溶液から取り出したステントをアセトニトリルで約１５秒間洗浄した後、超純水で約１０秒洗浄し、更に窒素ガスで乾燥する操作である。
次に、ここで得られたＰＬＬＡの薄膜を表面に形成したステントを、５０℃に調整された上記のＰＬＤＡ溶液に１５分間浸漬し、同様な洗浄・乾燥操作を施して、ステント表面に、更にＰＬＤＡの薄膜を形成した。
このようにＰＬＬＡの薄膜を形成し、更にその上面にＰＬＤＡの薄膜を形成する操作を１ステップとする。そして、このような操作を更に５ステップ行い（つまり、合計で６ステップ行い、ステントの表面にＰＬＬＡの薄膜及びＰＬＤＡの薄膜を各々６枚ずつ、交互に形成した）、ステントの表面にＰＬＬＡの薄膜及びＰＬＤＡの薄膜が積層された層（ポリ乳酸複合体層）を形成した。ここで、このポリ乳酸複合体層の厚さは約０．４５μｍであった。
このようなポリ乳酸複合体層を形成する６ステップからなる一連の操作を、以下では「操作１」ともいう。【００８８】
次に、このポリ乳酸複合体層の上面に、マイクロシリンジを用いてＡＰ溶液をコーティングし、約１μｍの層（ＡＰ層）を形成した。
このような約１μｍのＡＰ層を形成する操作を、以下では「操作２」ともいう。【００８９】
次に、このＡＰ層を形成したステントに、更に、操作１を施し、その後、更に、操作２及び操作１を施して、ステントの表面に約３．４μｍの厚さのＰＬＬＡ、ＰＬＤＡ及びＡＰからなる層を形成した。【００９０】
次にこの層の上面に、マイクロシリンジを用いてＲＭ溶液をコーティングし、約４μｍの層（ＲＭ層）を形成した。【００９１】
このようにして表面にＰＬＬＡ、ＰＬＤＡ及びＡＰからなる層（厚さ：約３．４μｍ）とＲＭ層（厚さ：約４μｍ）とからなる薬剤放出層（厚さ：約７．４μｍ）を有するステントを形成した。【００９２】
このような薬剤放出層を有するステントを３つ形成した。そして、１つを次に説明する「ＲＭ・ＡＰ放出量測定試験」に供し、残りの２つを下記の「生体内留置試験」に供した。【００９３】
＜ＲＭ・ＡＰ放出量測定試験（実施例６）＞
この薬剤放出層を有するステントについて、ＲＭ及びＡＰの放出量を測定した。
具体的には、この薬剤放出層を有するステントを、５０℃に調整した１０ｍｌの４質量％ウシ血清アルビミン添加逆浸透水（以下、「ＢＳＡ」ともいう）に浸漬し、φ１０ｍｍの攪拌子を用いてマグネットスターラーで２００ｒｐｍの回転速度で攪拌し、７日後、１４日後、２８日後、４２日後、５６日後のＢＳＡ中のＲＭ及びＡＰの質量を測定した。ＲＭ及びＡＰ質量の測定には高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（島津製作所社製）を用いた。【００９４】
その結果、ＲＭの放出量は、ＢＳＡへ浸漬前の薬剤放出層中のＲＭ質量に対して、１４日後は約４０％、２８日後は約１００％であった。
一方、１４日後及び２８日後のＡＰの放出量は０％であった。そして、その後、薬剤放出層中のポリ乳酸複合体の分解に伴ってＡＰの放出が開始され、４２日後のＡＰの放出量は、ＢＳＡへ浸漬前の薬剤放出層中のＡＰ質量に対して約５０％であった。更に、５６日後は約１００％であった。また、５６日後には、薬剤放出層中のポリ乳酸複合体は全量が分解され消失していた。【００９５】
＜生体内留置試験（実施例７）＞
この薬剤放出層を有するステントについて、３ヶ月間、うさぎの左右腸骨動脈に２本留置する試験を行った。その造影写真を図９に示す。
図９に示すように、留置から３ヶ月後に、狭窄は認められなかった。【００９６】
＜比較例１０＞
比較例８に示した方法で形成したステントを２つ用意した。そして、実施例７と同様の試験を行った。
その造影写真を図１０に示す。
図１０に示すように、留置から３ヶ月後に、狭窄が認められた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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