(57)【要約】  溶解性に乏しいクルクミンの性状を改善して、低濃度において各種がんの増殖を制御する抗腫瘍活性化合物の開発が求められている。優れた抗腫瘍活性を有しており、発がん予防活性を併せ持つ新規合成化合物ビス(アリールメチリデン)アセトン類を提供する。抗腫瘍活性化合物であり、発がん予防活性を併せ持つ化合物であるクルクミンを基本骨格とする誘導体ビス(アリールメチリデン)アセトン類を新たに合成、スクリーニングすることにより、その中から抗腫瘍活性や発がん予防活性が強化された誘導体を合成することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)：
【化１】
2007000998.tif 000011
（式中、Ｒ1〜Ｒ10は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している）で表される化合物又はその塩を有効成分とすることを特徴とするKi-Ras、ErbB2、c-Myc若しくはCyclinD1の発現抑制剤、β-カテニン分解剤、p53の発現増強剤、抗癌剤又は発癌予防剤。
【請求項２】
ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y016, BTMP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１記載の剤。
【請求項３】
一般式(2)：
【化２】
2007000998.tif 000012
（式中、Ｒ11〜Ｒ20は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している、ただし、(1)Ｒ12, Ｒ13, Ｒ18及びＲ19がすべてメトキシ基で、Ｒ11, Ｒ14, Ｒ15, Ｒ16, Ｒ17及びＲ20がすべて水素原子であるものは除き、且つ、(2)Ｒ12, Ｒ13, Ｒ14, Ｒ17, Ｒ18及びＲ19がすべてメトキシ基で、Ｒ11, Ｒ15, Ｒ16及びＲ20がすべて水素原子であるものは除く）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩。
【請求項４】
ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y013)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y015)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2-クロロフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y017)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ブロモフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y018)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(2-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y019)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3,4-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y020)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y021)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(3-ニトロフェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y035)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y038)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y047)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y049)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y050)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y052)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)、1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項３記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種がん細胞の細胞増殖抑制、およびがんの発がん予防のために用いる新規薬剤に関する。また、本発明は、新規なビス(アリールメチリデン)アセトン類及びその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
スパイスとして汎用される黄色の色素であるウコン(Curcuma longa L.)に含まれるクルクミン〔Curcumin: ディフェルロイルメタン(diferuloylmethane)、または、(E,E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione〕は、大腸がん、乳がん、前立腺がんなどの各種のがん細胞に対して増殖抑制活性を示す。また、マウスモデルを用いた検討からクルクミンには大腸がんの前がん病変である腺腫の発生を抑制する発がん予防活性があることが知られている。【０００３】
このようなクルクミンが持つがん細胞増殖抑制活性や発がん予防活性などの薬理作用については非特許文献1, 2, 3などにおいて示されている。非特許文献１に示された内容は、クルクミンには 20μMの濃度において大腸がん細胞に対して増殖抑制効果があり、15μMの濃度においてβ-カテニン(β-Catenin)を分解する活性があることを示している。しかし、クルクミンは溶解性に乏しく、細胞増殖抑制活性を上昇させることが困難である。【０００４】
非特許文献2ではクルクミン類似化合物として、その溶解性を改善し活性を強化した1,5-ビス(3,4-ジメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン (1,5-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4-pentadiene-3-one: BDMPP)などについて記載されているが、本発明で合成された化合物BDMMMPP, BBMMPPについてはその記載はなく、さらに、BTMPについてもその記載はない。また、BDMPPにつきその発がん予防活性に関する記載はない。【０００５】
非特許文献3ではβ-カテニン分解活性があるクルクミンを大腸がんの高発がんモデルマウスに経口投与したところ、それらマウスにおいて前がん病変である腺腫の発生が約40%減少したことが記載されているが、さらに強いβ-カテニン分解活性を有する化合物の合成については記載されていない。また、非特許文献４に、BTMPの合成方法の記載はあるが、その抗癌効果についての記載はない。【０００６】
【非特許文献１】Jaiswal A. S. et al., Oncogene, 21, pp.8414-8427 ""β-Catenin-mediated transactivation and cell-cell adhesion pathways are important in curcumin (diferuylmethane)-induced growth arrest and apoptosis in colon cancer cells", 2002.
【非特許文献２】Adams B. K. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12, pp.3871-3883 "Synthesis and biological evaluation of novel curcumin analogs as anti-cancer and anti-angiogenesis agents", 2004.
【非特許文献３】Perkins S. et al., Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 11, pp.535-540 "Chemopreventive efficacy and pharmacokinetics of curcumin in the Min/+ mouse, a model of familial adenomatous polyposis", 2002.
【非特許文献４】Esther Caballero. et al., Tetrahedron, 54, pp.6111-6122 ""Synthesis of (±)-7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-7-deoxyidarubicinone. A new family of anthracycline analogues", 1998.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のようにクルクミンを含む従来の化合物は、がん細胞増殖抑制活性や発がん予防活性が比較的弱い上に溶解性に乏しく、がん細胞増殖抑制活性や発癌予防活性という点では生体内での有用性が低いという問題が存在する。【０００８】
本発明は、がん細胞増殖抑制活性や発がん予防活性を著しく増強しただけでなく、大腸癌を初めとする各種がんの増殖抑制と発がん予防において非常に強い活性を併せ持った製剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、大腸がんを初めとする各種がん細胞に対してがん細胞増殖抑制活性を有し、経口投与も可能で、少なくともクルクミンと同等以上のがん細胞増殖抑制活性を有することを特徴とする化合物を提供する。また、本発明は、がん細胞増殖抑制活性や発がん予防活性が顕著に増強されており、大腸癌を初めとする各種がんの増殖抑制及び／又は発がん予防において非常に強い活性を持った医薬などの活性製剤を提供する。【００１０】
一つの態様では、本発明は、次なるものを提供している。
〔１〕一般式(1)：
【化１】
2007000998.tif 000002
（式中、Ｒ1〜Ｒ10は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している）で表される化合物又はその塩を有効成分とすることを特徴とするKi-Ras、ErbB2、c-Myc若しくはCyclinD1の発現抑制剤、β-カテニン分解剤、p53の発現増強剤、抗癌剤又は発癌予防剤、。【００１１】
〔２〕ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y016, BTMP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする上記〔１〕記載の剤。【００１２】
〔３〕一般式(2)：
【化２】
2007000998.tif 000003
（式中、Ｒ11〜Ｒ20は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している、ただし、(1)Ｒ12, Ｒ13, Ｒ18及びＲ19がすべてメトキシ基で、Ｒ11, Ｒ14, Ｒ15, Ｒ16, Ｒ17及びＲ20がすべて水素原子であるものは除き、且つ、(2)Ｒ12, Ｒ13, Ｒ14, Ｒ17, Ｒ18及びＲ19がすべてメトキシ基で、Ｒ11, Ｒ15, Ｒ16及びＲ20がすべて水素原子であるものは除く）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩。【００１３】
〔４〕ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y013)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y015)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2-クロロフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y017)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ブロモフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y018)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(2-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y019)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3,4-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y020)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y021)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(3-ニトロフェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y035)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y038)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y047)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y049)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y050)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y052)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)、1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする上記〔３〕記載の化合物又はその塩。【００１４】
別の態様では、本発明は、次なるものを提供している。
〔５〕一般式(4)：
【化３】
2007000998.tif 000004
（式中、Ｒ33及びＲ38は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいはＲ33は隣接する置換基ＯＲ32又はＯＲ34と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、及び／又は、Ｒ38は隣接する置換基ＯＲ37又はＯＲ39と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、Ｒ32、Ｒ34、Ｒ37及びＲ39は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基及びアジドアルキル基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する置換基Ｒ33又はＲ38と一緒になって、上記した基を形成している）で表されるビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩を有効成分とすることを特徴とする抗癌剤。【００１５】
〔６〕ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y016, BTMP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)及び(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)からなる群から選択されたものであることを特徴とする上記〔５〕記載の抗癌剤。【００１６】
〔７〕一般式(4)で表されるビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩（式中、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37、Ｒ38及びＲ39は、上記〔５〕におけると同義である）を有効成分とすることを特徴とする発癌予防剤。
〔８〕一般式(4)で表されるビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩（式中、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37、Ｒ38及びＲ39は、上記〔５〕におけると同義である）を有効成分とすることを特徴とするKi-Ras、ErbB2、c-Myc若しくはCyclinD1の発現抑制剤、β-カテニン分解剤又はp53の発現増強剤。【００１７】
〔９〕一般式(3)：
【化４】
2007000998.tif 000005
（式中、Ｒ23及びＲ28は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいはＲ23は隣接する置換基ＯＲ22又はＯＲ24と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、及び／又は、Ｒ28は隣接する置換基ＯＲ27又はＯＲ29と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ27及びＲ29は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基及びアジドアルキル基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する置換基Ｒ23又はＲ28と一緒になって、上記した基を形成している、ただし、Ｒ23及びＲ28がすべてメトキシ基であるものは除く）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩。【００１８】
〔10〕ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)、1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン又はその塩であることを特徴とする上記〔９〕記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、クルクミンの基本骨格を基礎に化学構造の修飾のなされた化合物ビス(アリールメチリデン)アセトン類及びその塩を有効成分とし含有し、且つ、高いがん細胞増殖抑制活性及び／又は発がん予防活性を持っている医薬などの生物活性剤が提供され、それを用いてのがん細胞増殖抑制及び／又は発がん予防、さらにはそれに係る研究が可能となる。本発明では、クルクミンを基本骨格として、化学構造の修飾が施されており且つ高いがん細胞増殖抑制活性及び／又は発がん予防活性を持ち、溶解性の点でも優れている誘導体化合物が合成され、利用可能である。これらにより各種がんの増殖抑制や発がん予防が可能になるという効果が得られる。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】クルクミン(Curcumin)、BDMPP(GO-035)、BTMP(GO-Y016)、本発明で合成された化合物BDMMMPP(GO-Y030)及びBBMMPP(GO-Y031)につき、その化学構造式、分子量、大腸がん細胞株HCT116に対する増殖抑制効果（IC50）を示す。
【図２】本発明に係る化合物ビス(アリールメチリデン)アセトン類の基本骨格を示す。R1〜R10は各誘導体の二つのベンゼン環における置換基を示す。
【図３】一般式(1)のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物の各置換基、および該化合物の大腸がん細胞株HCT116に対する増殖抑制活性IC50を示す。図４に続く。
【図４】一般式(1)のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物の各置換基、および該化合物の大腸がん細胞株HCT116に対する増殖抑制活性IC50を示す。図３の続き。
【図５】クルクミン(Curcumin)、BDMPP(GO-035)、BTMP(GO-Y016)、BDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)の大腸がん細胞株HCT116、SW620、DLD-1に対する増殖抑制効果（IC50）を示す。
【図６】クルクミン、BDMPP(GO-035)、BTMP(GO-Y016)、BDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)と各種抗がん剤（5FU、CDDP、CPT11）のがん細胞に対する増殖抑制効果（IC50）の比較を示す。
【図７】クルクミン(Curcumin)、BDMPP(GO-035)、BTMP(GO-Y016)、BDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)の細胞周期に対する影響を示す。フローサイトメーターによる細胞周期解析ではBDMPP(GO-035)、BTMP(GO-Y016)、BDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)は低濃度において大腸がん細胞をG2/M期に停止させることが示された。さらにBDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)は低濃度からアポトーシス誘導による細胞死（sub-G1分画に示される）を起こすことが示された。
【図８】クルクミン、BDMPP(GO-035)、BDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)が癌遺伝子産物であるErbB2、c-Myc、CyclinD1の発現に与える影響をウェスタンブロッティングにて解析した。
【図９】クルクミン、BDMPP(GO-035)、BDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)によるβ-カテニン分解活性をウェスタンブロッティングにて解析した。BDMPP(GO-035)は5μMにおいて、BDMMMPP(GO-Y030)、BBMMPP(GO-Y031)は1μMの低濃度においてβ-カテニン分解活性を示した。＊は、分解したβ-カテニンを示す。
【図１０】ウェスタンブロッティング解析の結果、クルクミン、GO-035(BDMPP)、GO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)によるKi-Ras癌遺伝子産物の発現抑制性を示した。
【図１１】ウェスタンブロッティング解析の結果、クルクミン、GO-035(BDMPP)、GO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)によるp53遺伝子産物の安定化、発現増強を示した。図中の数字はp53のコントロールでの発現量を１とし、各条件における発現量を相対値で示したものである。GO-Y030(BDMMMPP)やGO-Y031(BBMMPP)ではクルクミンの場合のような投与後6〜12時間後のp53の一過性の発現低下は見られない。30時間後にはp53の発現増強を誘導する。
【図１２】大腸がん細胞を10μMのクルクミン(curcumin)、5μMのGO-035(BDMPP)、2.5μMのGO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)で24時間処理し、これら化合物のカスパーゼ-3 (Caspase-3)の誘導能について解析した。
【図１３】A.クルクミン、B.GO-035(BDMPP)、C.GO-Y030(BDMMMPP)およびD.GO-Y031(BBMMPP)による正常細胞に対する増殖抑制及び細胞傷害性試験を行った。
【図１４】GO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)のマウスへの投与試験を行い、各個体の体重変化を調べたものである。
【図１５】家族性大腸腺腫症モデルマウスApc580DにGO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)の投与試験をおこなった。図の左にApc580Dマウスに高脂肪食HFD32のみを投与した場合の生存日数を黒丸で示す。図の中央にBDMMMPP(GO-Y030)を投与した場合の治療モデルの生存日数（黒丸）と発癌予防モデルの生存日数（白三角で現在生存中）を示す。図の右にBBMMPP(GO-Y031)を投与した場合の治療モデルの生存日数（黒丸）と発癌予防モデルの生存日数（白三角で現在生存中）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明の化合物並びにその奏する効果について図を参照しながら説明する。クルクミン(Curcumin: 図１）は、ウコンに含まれる天然物由来の有機化合物で各種がん細胞の増殖を抑制することが知られている。そのメカニズムの詳細については未だに不明な点も多いが、がん細胞の多くで活性化が見られるNF-κBやAP-1といった転写因子の転写活性化能を抑制することで、それらの制御をうける遺伝子、なかでも細胞増殖に関連した遺伝子群を抑制性に制御する。また、クルクミンには大腸がんの発がんのイニシエーションに関与している転写因子β-カテニン(β-Catenin)を分解する活性が知られており、実際に大腸がん発がんのモデルマウスを用いた解析からクルクミンには大腸がん発がんを予防する活性があることが知られている。クルクミンの持つこれらの活性を増強した誘導体を作り出すことは、より一層強い効果を有するがん治療薬、発がん予防薬の開発につながるものと思われる。【００２２】
β-ジケトン(β-diketone)構造を基本骨格とするクルクミンを改造した誘導体で、その基本骨格をモノ-ケトン(mono-ketone)構造に変換した1,5-ビス(3,4-ジメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン〔1,5-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4-pentadiene-3-one: BDMPP (GO-035)〕（図１）にはメラノーマや乳がんに対してクルクミンの約1.3倍から2.1倍の細胞増殖抑制の効果増強が認められている（前記非特許文献２）。本発明ではこのBDMPPを改良し、その両端の1位と5位のベンゼン環に様々な置換基を付加あるいは導入した化合物を合成した。この一群の化合物をビス(アリールメチリデン)アセトン(bis(arylmethylidene)acetone)類と新たに命名した（図２）。本発明の化合物ビス(アリールメチリデン)アセトン類の代表的なものとしては、一般式(1)：【００２３】
【化５】
2007000998.tif 000006
（式中、Ｒ1〜Ｒ10は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が挙げられる。【００２４】
本明細書中、「アルコキシ基」、「アルコキシアルコキシ基」、「アルコキシアルコキシアルコキシ基」及び「アジドアルコキシ基」中の「アルキル」部分、「アルケニル」部分あるいは「アルキニル」部分、としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、飽和又は不飽和のものであってよい。該アルキル部、該アルケニル部あるいは該アルキニル部は、好適には、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、あるいはそれから誘導されるアルキレン鎖、アルケニレン鎖、又はアルキニレン鎖である。アルキル基としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基及び炭素数４個以上のアルキル基が挙げられ、アルケニル基又はアルキニル基としては、炭素数２〜４個の低級アルケニル基又は低級アルキニル基及び炭素数４個以上のアルケニル基又はアルキニル基が挙げられ、その炭素鎖中に不飽和結合、例えば、二重結合や三重結合を混在しているものを含んでいてよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル、ヘキサデカニル、エイコサニル等）、C2-24アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル等）、C2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ヘキシニル等）、C3-8シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2-シクロペンテン-1-イル、シクロヘキシル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、スピロ[4.5]デカニル等）等が挙げられる。アルキル基としては、好ましくは、C1-4低級アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。アルキニル基としては、好ましくは、C2-4低級アルキニル基であり、例えば、エチニル、プロパルギル、1-ブチニル等が挙げられる。【００２５】
代表的な「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピ-2-イニロキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシ基などである。代表的な「アルコキシアルコキシ基」としては、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、1,2-ビスメトキシエトキシ基、プロピ-2-イニロキシメトキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシメトキシ基などである。代表的な「アルコキシアルコキシアルコキシ基」としては、例えば、メトキシメトキシメトキシ基、メトキシメトキシエトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基、エトキシメトキシメトキシ基、1,2-ビスメトキシエトキシメトキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシメトキシメトキシ基などである。「アルキレンジオキシ基」は、当該アルキレン鎖上にアルキル基及び／又はアルコキシ基が置換しているものであってよく、そこでアルキル基及びアルコキシ基とは上記で説明したものの中から選択でき、その代表的な「アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基などが挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ基などである。代表的な「アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基などが挙げられ、好ましくは、テトラメチレン基などである。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。【００２６】
本発明の新規な化合物ビス(アリールメチリデン)アセトン類の代表的なものとしては、一般式(2)：
【化６】
2007000998.tif 000007
（式中、Ｒ11〜Ｒ20は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している、ただし、(1)Ｒ12, Ｒ13, Ｒ18及びＲ19がすべてメトキシ基で、Ｒ11, Ｒ14, Ｒ15, Ｒ16, Ｒ17及びＲ20がすべて水素原子であるものは除き、且つ、(2)Ｒ12, Ｒ13, Ｒ14, Ｒ17, Ｒ18及びＲ19がすべてメトキシ基で、Ｒ11, Ｒ15, Ｒ16及びＲ20がすべて水素原子であるものは除く）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が挙げられる。
代表的な本発明の新規化合物は、一般式(3)：【００２７】
【化７】
2007000998.tif 000008
（式中、Ｒ23及びＲ28は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいはＲ23は隣接する置換基ＯＲ22又はＯＲ24と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、及び／又は、Ｒ28は隣接する置換基ＯＲ27又はＯＲ29と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ27及びＲ29は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基及びアジドアルキル基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する置換基Ｒ23又はＲ28と一緒になって、上記した基を形成している、ただし、Ｒ23及びＲ28がすべてメトキシ基であるものは除く）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が挙げられる。
上記で「アルキル基」、「アルコキシアルキル基」、「アルコキシアルコキシアルキル基」、そして「アジドアルキル基」としては、上記式(1)に関連しての「アルコキシ基」、「アルコキシアルコキシ基」、「アルコキシアルコキシアルコキシ基」及び「アジドアルコキシ基」で説明した基に対応する基が挙げられる。【００２８】
本発明で開示のビス(アリールメチリデン)アセトン類は、対応するアリールアルデヒドとアセトンとを縮合せしめることにより得ることができる。例えば、一般式(5)のアリールアルデヒドの一分子とアセトン(6)の一分子を縮合せしめて、一般式(7)の化合物を合成し、次に得られた一般式(7)の化合物に一般式(8)のアリールアルデヒドの一分子を縮合せしめたり、あるいは、対称型のビス(アリールメチリデン)アセトン類の場合、一般式(5)のアリールアルデヒドの二分子とアセトン(6)の一分子を縮合せしめて得ることができる。【００２９】
【化８】
2007000998.tif 000009
〔上式中、各置換基は上記と同義である〕【００３０】
一般式(1')の対称型のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物は、塩基性条件下に、水性溶媒中、アセトンとアリールアルデヒド化合物(5)とを、例えば、アセトン: アリールアルデヒド化合物(5)の比率1:2あるいはそれ以上のアリールアルデヒド化合物(5)の存在下に反応させることで得ることができる。
一般式(1)の非対称型のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物は、例えば、アセトン: アリールアルデヒド化合物(5)の比率4:1あるいはそれ以下のアリールアルデヒド化合物(5)の存在下に反応させて、一般式(7)の化合物を合成し、必要に応じて単離・精製処理した後、一般式(7)の化合物と一般式(8)のアリールアルデヒドを反応させて得ることができる。反応は、塩基性条件下に、水性溶媒中で好適に行うことができる。【００３１】
本発明の反応は、無溶媒（反応原料が溶媒を兼ねる場合を含んでよい）中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、好適には水性溶媒を使用でき、例えば、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、シクロヘキサノール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン等の芳香族炭化水素類、ソルベントナフサ、石油エーテル、リグロイン、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロヘキサン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、2-メチルブタン、n-ヘキサン、イソヘキサン、n-ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、2-メチルペンタン、2,2-ジメチルブタン、2,3-ジメチルブタン、2,2,3-トリメチルヘプタン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロナフタリン等の飽和炭化水素類又は脂肪族炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、イソアミルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコール、シクロヘキシルメチルエーテル、メチルセロソルブ、セロソルブ、ブチルセロソルブ、メチルtert-ブタノール等のエーテル類、例えば、メチルエチルケトン、フルフラール、メチルイソブチルケトン、メシチルオキシド、ジアセトンアルコール、シクロヘキサノン等のケトン類、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン等のスルホキシド類、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸セロソルブ、炭酸ジエチル、炭酸グリコール等のエステル類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸等の有機酸類、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン、キノリン等の複素環化合物、アニリン、N-メチルアニリン等の芳香族アミン類、ニトロ化合物等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。【００３２】
本発明の反応は、塩基性条件下で好適に行うことができる。塩基性条件としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基の水溶液を使用するなどして達成できる。該塩基の量とは、各化合物の量に対して少ない量を意味してよく、例えば、それらに対して1/1.1〜1/10,000の量、通常、1/5〜1/5,000の量、ある場合には1/10〜1/2,000の量、又は1/20〜1/1,000の量、さらには1/50〜1/500の量などが挙げられるが、もちろん、原料化合物の組み合わせにより適宜適当な量を選択できる。
本反応の反応温度は、通常、−100℃〜200℃、好ましくは−80℃〜150℃、より好ましくは−10℃〜100℃、さらに好ましくは0℃〜50℃で、0℃〜室温でも良好で、反応時間は、通常、1分〜２週間、好ましくは5分〜50時間、より好ましくは10分〜35時間、さらに好ましくは15分〜20時間の範囲である。【００３３】
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により、単離精製することができる。各種の異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的なラセミ分割法により〔たとえば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等〕立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料化合物を用いることにより製造することもできる。【００３４】
本明細書中、「本発明化合物」は、その塩のほか、その水和物及びその溶媒和物、さらには、化合物分子中に存在する官能基から誘導されたもののいかなるプロドラッグ体であってもよく、本発明化合物のプロドラッグ体は、生体内で、代謝により、例えば、加水分解、酸化、還元、トランスエステル化などにより、一般式(1)の化合物などに変換しうるものが含まれ、例えば、エステル、エーテル、アミド、アルコール、アミン誘導物をも包含する意味で使用されている。本発明化合物は、好ましくは、優れたがん細胞増殖抑制活性や発がん予防活性を有するものである。本発明化合物は、２つ以上の互変異性体として存在する場合もあるし、また１個ないし複数個の不斉炭素原子を有する場合もあり、これに基づく(R)体、(S)体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。本発明化合物は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離することができる。
一般式(1)の化合物は、、遊離の状態であっても塩の状態であってもよい。該塩としては、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００３５】
本発明の化合物は、がん細胞増殖抑制剤、発がん予防剤、抗がん剤、抗腫瘍細胞剤などとして有用である。医薬などの生物活性剤の有効成分として、好ましいものとしては、一般式(4)：
【化９】
2007000998.tif 000010
（式中、Ｒ33及びＲ38は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいはＲ33は隣接する置換基ＯＲ32又はＯＲ34と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、及び／又は、Ｒ38は隣接する置換基ＯＲ37又はＯＲ39と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していてよく、Ｒ32、Ｒ34、Ｒ37及びＲ39は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基及びアジドアルキル基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する置換基Ｒ33又はＲ38と一緒になって、上記した基を形成している）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が挙げられる。
上記で「アルキル基」、「アルコキシアルキル基」、「アルコキシアルコキシアルキル基」、そして「アジドアルキル基」としては、上記上記式(1)に関連しての「アルコキシ基」、「アルコキシアルコキシ基」、「アルコキシアルコキシアルコキシ基」及び「アジドアルコキシ基」で説明した基に対応する基が挙げられる。【００３６】
本発明で、注目される活性を有する化合物としては、例えば、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y013)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y015)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2-クロロフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y017)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ブロモフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y018)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(2-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y019)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3,4-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y020)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y021)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(3-ニトロフェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y035)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y038)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y047)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y049)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y050)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y052)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペ��タ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オンなどが挙げられる。【００３７】
本発明で、好ましい生物活性を有する化合物としては、例えば、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y016, BTMP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)などが挙げられる。【００３８】
本発明で、特に好ましい生物活性を有する化合物としては、例えば、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y016, BTMP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)などが挙げられる。【００３９】
本発明において、がんおよび腫瘍としては、各種組織並びに臓器に見出されるものが包含され、さらにそれら組織及び／又は臓器の構成細胞などに見出される、がん細胞、悪性腫瘍細胞を含めた腫瘍細胞などが包含され、例えば、脳腫瘍（多型性膠芽腫など）、脊髄腫瘍、上顎洞がん、膵液腺がん、歯肉がん、舌がん、口唇がん、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、喉頭がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、胸膜腫瘍、癌性腹膜炎、癌性胸膜炎、食道がん、胃がん、大腸がん、胆管がん、胆嚢がん、膵臓がん、肝がん、腎臓のがん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣腫瘍、副腎のがん、子宮頸がん、子宮体がん、膣がん、外陰がん、卵巣がん、繊毛上皮腫、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、乳がん、皮膚がん、悪性黒色腫、基底細胞腫、白血病、骨髄化性を伴う骨髄線維症、悪性リンパ腫、ホジキン病、形質細胞腫、グリオーマなどが含まれていてよい。【００４０】
本発明の活性成分〔例えば、(a) 一般式(1)のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩等、(b) 一般式(4)のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩等〕を医薬として用いる場合、通常単独或いは薬理的に許容される各種製剤補助剤と混合して、医薬組成物又は医薬調製物などとして投与することができる。好ましくは、経口投与、局所投与、または非経口投与等の使用に適した製剤調製物の形態で投与され、目的に応じていずれの投与形態（吸入法、あるいは直腸投与も包含される）によってもよい。
また、本発明の活性成分は、各種医薬、例えば抗腫瘍剤（抗ガン剤）、腫瘍移転阻害剤、血栓形成阻害剤、関節破壊治療剤、鎮痛剤、消炎剤、免疫調節剤及び／又は免疫抑制剤、あるいはその他の医薬活性成分と配合して使用することもでき、それらは、有利な働きを持つものであれば制限なく使用でき、例えば当該分野で知られたものの中から選択することができる。【００４１】
疾患を有する患者あるいはその危険性を有する者に対して、本発明化合物は、単独で、好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与される。その投与経路としては、経口および注射のほか、吸入などの局所投与による経路が採用される。上記製剤においては、いずれの投与経路による場合も、公知の製剤添加物から選択された成分（以下「製剤成分」ということもある）を適宜使用することができる。具体的な公知の製剤添加物は、例えば、(1)医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）(1989)、(2)医薬品添加物事典、第１版、（株）薬事日報社(1994)、(3)医薬品添加物事典追補、第１版、（株）薬事日報社(1995)および(4)薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂(1997)に収載されている成分の中から、投与経路および製剤用途に応じて適宜選択することができる。例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。なお、当該経口剤には、公知の製剤成分を用いて、有効成分として含有する本発明化合物の体内での放出をコントロールした製剤（例：速放性製剤、徐放性製剤）も含まれる。上記経口剤には腸溶製剤も含まれ、むしろ腸溶製剤にした方が好ましい場合もある。このような腸溶製剤としては、後述するコーティング剤中のセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体などの腸溶性のコーティング剤を使用した被覆製剤およびマトリックス製剤並びに該腸溶性コーティング剤を剤皮に含むカプセル製剤等が挙げられる。【００４２】
以下に上記経口剤で使用される具体的な製剤成分を挙げるが、これらに限定されない。
1)賦形剤の例：乳糖、デンプン（含トウモロコシデンプン）、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カロメロースナトリウム、デキストリン、白糖、ブドウ糖、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、乾燥酵母、大豆油不けん化物
2)結合剤の例：ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、デンプン（含トウモロコシデンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、エチルセルロース(EC)、ブドウ糖および白糖
3)崩壊剤の例：デンプン（含トウモロコシデンプン）、寒天、ゼラチン、CMC-Na、CMC-Ca、結晶セルロース、結晶セルロース・カロメロースナトリウム、低置換度HPC、クロスポビドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム
4)滑沢剤の例：ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルク、マクロゴール、軽質無水ケイ酸
5)コーティング剤の例：白糖、HPC、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、EC、HPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、PVP、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体、酸化チタン【００４３】
また、注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤もしくは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。上記注射剤の具体的な溶解剤としては、注射用水、生理食塩水、リンゲル液、植物油（例：オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油）、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、N,N-ジメチルアセタミド、N-メチル-2-ピロリドン等が挙げられる。また、上記注射剤の溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤の具体的な製剤成分としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンジアミン、ベンジルアルコール、ポリソルベート80、カルメロースナトリウム、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。上記粉末注射剤を構成する具体的な製剤成分としては、グルコース、ソルビトール等が挙げられる。【００４４】
さらに、吸入などの局所投与による場合、上記添加物としては、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等の公知の製剤成分が使用される。具体的な吸入剤としては、エアゾール剤が挙げられる。エアゾールの発生法としては、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤を充填し、スプレーするタイプのものでも、また医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーのタイプのものでもいずれの形態でもよい。上記エアゾール剤の噴射剤、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等の具体的な製剤成分としては、塩素を含まないフッ化炭化水素類［例：1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)］、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、グリセリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、α-トコフェロール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等が挙げられる。このほか、上記ネブライザーやアトマイザーのタイプにするときは、製剤成分として注射用水、精製水等を使用することができる。また、吸入剤の場合、上記噴射剤を使用したスプレーおよびネブライザーやアトマイザーのタイプに加え、粉末形態とすることも可能である。当該粉末吸入剤は、例えば、既存の粉末吸入剤［例：インタール（登録商標）カプセルとその投与装置スピンヘラー（登録商標）；クロモグリク酸ナトリウム投与用］と同様の形態をとることができる。【００４５】
本発明化合物は、上記吸入剤のほかに、軟膏剤、貼付剤、外用液剤、点眼剤、点鼻剤および坐剤等の形態での局所投与も可能であり、これらの局所投与剤には前記の医薬品添加物ハンドブックおよび医薬品添加物事典などに収載されている製剤成分を適宜使用することができる。上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤または吸入剤を始めとする局所投与剤を得るためには、自体公知の製造法、例えば、第十五改正日本薬局方(日局XV)記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法を採用することができる。上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、特にヒトであり、その投与量は、本発明化合物の量に換算した場合、経口剤として使用する場合は、通常0.1〜1,000mg(/日)程度であり、好ましくは0.1〜500mg(/日)程度である。また、注射剤として使用する場合は、通常0.01〜200mg(/日)程度であり、好ましくは0.05〜100mg(/日)程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合は、通常0.01〜200mg(/日)程度であり、好ましくは0.05〜100mg(/日)程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路および最適量が決められる。【００４６】
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【実施例１】
【００４７】
（工程A）対称な化合物は、アセトンとアリールアルデヒド(1:2)をエタノール中、10%水酸化ナトリウム水溶液を室温にて作用することで得られる。アリールアルデヒドのエタノールへの溶解性が著しく悪い場合はテトラヒドロフランを少量用いることで溶解させる。また、アリールアルデヒドの置換基にヒドロキシル基を持つものは、エトキシエチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチル等の適切な保護をした後に反応を行う。生成物は、これらの一般的な脱保護条件に安定である。
(工程B)非対称な化合物の中間体であるメチルケトン化合物は、工程Aのアセトンとアリールアルデヒドの比率4:1にすることで得られる。
(工程C)メチルケトン化合物とアリールアルデヒドを1:1で混合1の条件に付すことで、非対称な化合物が得られる。【００４８】
〔メチル(4-ホルミル-2,6-ジメトキシフェノキシ)アセテートの合成〕
シリングアルデヒド(3.0 g, 16.5 mmol)の塩化メチレン溶液(33 ml, 0.5 M) にHunig base(5.7 ml, 32.7 mmol)とMethyl bromoacetate (1.87 ml, 19.8 mmol)を加えた。室温にて15 時間撹拌し、反応液にH2Oを加えた後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン (1 : 1.5 v/v) の流分より白色固体の生成物(3.895 g, 92.9%) を得た。一部を酢酸エチルから再結晶して無色針状晶(m.p. 100-102℃)を得た。【００４９】
〔2-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェノキシ)エタノールの合成〕
(4-ホルミル-2,6-ジメトキシフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.5 g, 5.9 mmol)のTHF溶液(30 ml, 0.2 M)にLiAlH4 (403 mg, 10.6 mmol)を水温で加えた。室温にて6 時間撹拌後、反応液にH2Oを加えた後、反応液をセライトろ過した。減圧下溶媒を留去して得た白色固体をクロロホルム／ヘキサンから再結晶して無色針状晶(1.346 g, 100%, m.p. 26-28℃) を得た。【００５０】
〔4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの合成〕
2-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェノキシ)エタノール(1.78 g 7.8 mmol)の塩化メチレン溶液(39 ml, 0.2 M)にMnO2(6.8 g, 78 mmol)を加えた。室温にて3 時間撹拌した後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルから再結晶して無色細粒状晶(1.586 g, 89.8%, m.p. 69-70℃) を得た。【００５１】
〔4-[2-(1-エトキシエトキシ)- エトキシ]-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの合成〕
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.5 g, 6.6 mmol)の塩化メチレン溶液(22 ml, 0.3 M)にエチルビニルエーテル(Ethyl vinyl ether; 3.4 ml, 19.9 mmol) を加えた。PPTS(168 mg 0.66 mmol) を加え、室温にて40 分間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドのエトキシエチル保護体を含む残渣を得た。【００５２】
〔1,5-ビス-[4-[2-(1-エトキシエトキシ)- エトキシ] -3,5-ジメトキシ-フェニル]-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンの合成〕
10% 水酸化ナトリウム水溶液(6.0 ml, 1.0 M) に4-[2-(1-エトキシエトキシ)- エトキシ]-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドを含む残渣(1.8 g, 約6.0 mmol)のエタノール溶液(4.0 ml, 1.5 M)とアセトン(230 μl, 3.1 mmol)を混合したものをゆっくりと滴下した。室温にて6 時間撹拌し，反応液に10% 塩酸を加えた後，酢酸エチルで抽出し，飽和食塩水で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下溶媒を留去し、GO-Y044のエトキシエチル保護体を含む残渣を得た。【００５３】
〔(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y044)の合成〕
GO-Y044のエトキシエチル保護体を含む残渣のTHF 溶液(8 ml)に、1% 塩酸水溶液(8 ml)を加えた。室温で30 分間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1 : 6 v/v)の流分より得た黄色オイルを分子ふるいクロマトグラフィーに付し、黄色固体GO-Y044(127.8 mg, 8.1% for 2 steps)を得た。一部をエタノールから再結晶して黄色細粒状晶として得た。
【実施例２】
【００５４】
〔(3E)-4-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オンの合成〕
10% 水酸化ナトリウム水溶液(4.3 ml, 1.0 M)に3,5−ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシベンズアルデヒド(0.95 g, 4.3 mmol)のエタノール溶液(4.3 ml, 1.0 M)とアセトン(1.27 ml, 17.3 mmol)を混合したものをゆっくりと滴下した。室温にて１時間撹拌し、反応液に10% 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1 : 1 v/v)の流分より白色固体 (605 mg, 54%) を得た。【００５５】
〔(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシ-フェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシ-フェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y063)の合成〕
10% 水酸化ナトリウム水溶液(0,384 ml, 1.0 M) に3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド (87 mg, 0.384 mmol) のエタノール (0.384 ml, 1.0 M)-テトラヒドロフラン(2.0 ml, 0.26 M) 混合溶液とメチルケトン(100 mg, 0.384 mmol) を混合したものをゆっくりと滴下した。室温にて５時間撹拌し、反応液に10% 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン (1 : 1 v/v) の流分より黄色油状物としてGO-Y063 (54 mg, 30%) を得た。
【実施例３】
【００５６】
実施例１及び２と同様にして、以下の化合物を合成した。
(1) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-035)
Yellow crystals (MeOH): mp 86-88 ℃; IR (CHCl3) 1646, 1618 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, d, J = 15.9 Hz) 7.21 (2H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 1.69 Hz), 6.96 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.95 (6H, s), 3.93 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.0, 175.0, 148.6, 142.4, 135.0, 127.3, 123.1, 122.5, 110.7, 109.5, 72.8, 55.8, 55.7; MS m/z 354 (M+, 100%); HRMS calcd for C21H22O5 354.1467, found 354.1460.
(2) (1E,4E)-1,5-ビス-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-949)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.64 (2H, d, J = 16.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 15.7 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.02 (4H, s).
(3) (1E,4E)-1,5-ジナフタレン-2-イルペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y011)
淡黄色粉末 (Xylene) , mp =244 -246℃ ; IR (CHCl3): 1648 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.05 (2H, s), 7.94 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.89-7.84 (6H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.52 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 15.9 Hz); MS m/z 334 (M+) ; HRMS Calcd C25H18O : 334.1358, Found : 334.1355.
(4) (1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)
Yellow plates (Et2O): mp 105 -107 ℃; IR (CHCl3) 1651, 1626 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.61 (4H,m), 7.42 (6H,m), 7.09 (2H, d, J = 15.9 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.9, 143.3, 134.8, 130.5, 128.9, 128.4, 125.4; MS m/z 234 (M+, 100 %); HRMS calcd for C17H14O 234.1045, found 234.1024.
(5) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y013)
Yellow plates (Et2O): mp 130 -132 ℃; IR (CHCl3) 1652, 1630 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, d, J = 15.7 Hz), 7.56 (4H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 15.7Hz), 6.92 (4H, d, J = 8.5 Hz), 3.85 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.7, 161.4, 142.5, 130.0, 127.5, 123.4, 114.3, 55.2; MS m/z 294 (M+, 100%); HRMS calcd for C19H18O3 294.1256, found 294.1248.【００５７】
(6) (1E,4E)-1,5-ビス-(2,3-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y015)
Yellow plates (Et2O): mp 134 - 136 ℃; IR (CHCl3) 1650, 1617 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 3.90 (6H, s), 3.89 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 189.7, 153.7, 148.8, 137.9, 129.1, 126.9, 124.2, 119.5, 114.1, 61.4, 55.9; MS m/z 323 (M+), 323 (100%); HRMS calcd for C21H22O5 354.1467, found 354.1464.
(7) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y016)
Yellow plates (CHCl3 -MeOH): mp 123 -124 ℃; IR (CHCl3) : 1649, 1617, 1581 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.85 (2H, s), 3.92 (12H, s), 3.90 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 176.9, 153.5, 143.3, 130.3, 124.8, 105.7, 61.0, 56.2; MS m/z 414 (M+), 181 (100%); HRMS calcd for C23H26O7 414.1679, found 414.1668.
(8) (1E,4E)-1,5-ビス-(2-クロロフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y017)
Yellow plates (Et2O): mp 116 -118 ℃; IR (CHCl3) 1671, 1617 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.2, 2.2 Hz), 7.32 (4H,m), 7.06 (2H, d, J = 16.2 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.7, 139.3, 135.4, 133.0, 131.2, 130.2, 127.7, 127.5, 127.1; MS m/z 302 (M+), 267 (100%); HRMS calcd for C17H12Cl2O 302.0265, found 302.0227.
(9) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-ブロモフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y018)
Yellow needles (CHCl3- MeOH): mp 211 -213 ℃; IR (CHCl3) 1653, 1621 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.55 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 15.9 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 142.1, 139.6, 133.6, 132.3, 129.7, 125.8; MS m/z 389 (M+), 102 (100%); HRMS calcd for C17H12Br2O6 389.9255, found 389.9210.
(10) (1E,4E)- 1,5-ビス-(2-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y019)
Yellow plates (CHCl3-MeOH): mp 124 -126 ℃; IR (CHCl3) 1645, 1612 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.37 (2H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 16.2 Hz), 6.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.92 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 190.0, 158.6, 138.2, 131.5, 128.7, 126.3, 124.0, 120.7, 111.2, 55.5; MS m/z 294 (M+), 263 (100%); HRMS calcd for C19H18O3 294.1256, found 294.1248.【００５８】
(11) (1E,4E)-1,5-ビス-(2,3,4-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y020)
Yellow plates (MeOH): , 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (2H, d, J = 16.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 16.1 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.95 (6H, s), 3.91 (6H, s), 3.89 (6H, s); MS m/z 414 (M+); HRMS calcd for C23H26O7 414.1679.
(12) (1E,4E)-1,5-ビス-(2,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y021)
Yellow plates (MeOH): mp 166 -168 ℃; IR (CHCl3) 1639 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (2H, d, J = 16.1 Hz), 7.13 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.52 (2H, s), 3.95 (6H, s), 3.91 (6H, s), 3.90 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 189.6, 154.3, 152.3, 143.3, 143.3, 137.5, 124.0, 115.7, 111.0, 96.9, 56.5, 56.4, 56.1; MS m/z 414 (M+), 383 (100%); HRMS calcd for C23H26O7 414.1679, found 414.1664.
(13) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y022)
Yellow crystals (MeOH): mp 68 -70 ℃; IR (CHCl3) 3389, 1639 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.36 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.84 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, DMSO-d6) δ 188.0, 149.4, 148.0, 142.7, 126.3, 123.3, 123.0, 115.7, 111.4, 55.7; MS m/z 326 (M+, 100 %); HRMS calcd for C19H18O5 326.1154, found 326.1139.
(14) (1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)
Yellow crystals ( MeOH ): mp 195 -197 ℃; IR (CHCl3) : 3431, 1681 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.65 (2H, s), 3.95 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 148.6, 146.0, 142.8, 128.6, 124.0, 122.5, 114.9, 113.0, 110.6, 56.0; MS m/z 326 (M+), 137 (100%); HRMS calcd for C19H18O5 326.1154, found 326.1139.
(15) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)
Yellow crystals (MeOH): mp 166 -168 ℃; IR (CHCl3) 3399, 1605, 1509 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.87 (4H, s), 5.82 (2H, s), 3.95 (12H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.4, 147.2, 143.4, 137.3, 126.3, 123.6, 105.4, 56.4; MS m/z 386 (M+, 100%); HRMR calcd for C21H22O7 386.1366, found 386.1366.【００５９】
(16) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y030)
Yellow needles (CHCl3- Et2O- Hexane): mp 90 -92 ℃; IR (CHCl3) 1654, 1626 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.96 (4H, s), 6.79 (2H, s), 5.19 (8H, s), 3.50 (12H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.8, 158.7, 143.1, 136.9, 126.0, 109.6, 107.2, 94.6, 56.1; MS m/z 474 (M+), 474 (100%); HRMR calcd for C25H30O9 474.1890, found 474.1887.
(17) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031)
Yellow crystals (AcOEt): mp 146 -148 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1619 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.86 (4H, s), 5.18 (4H, s), 3.91 (12H, s), 3.61 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.3, 153.4, 143.2, 136.7, 130.6, 124.7, 105.4, 98.1, 57.2, 56.1; MS m/z 474 (M+, 100%); HRMS calcd for C25H30O9 474.1890, found 474.1889.
(18) (1E,4E)-1,5-ビス-(3-ブロモ-5-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y033)
Yellow plates (Et2O): mp 181 -183 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1618 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.95 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.0, 157.5, 141.3, 132.6, 129.5, 128.8, 124.3, 112.3, 111.8, 56.4; MS m/z 452 (M+, 100%); HRMR calcd for C19H16Br2O3 449.1365, found 449.9441. Anal. Calcd for: C19H16Br2O3: C, 50.47; H, 3.57. Found: C, 50.46; H, 3.54.
(19) (1E,4E)- 1,5-ビス-(3-ニトロフェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y035)
淡黄色粉末 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.51 (2H, s), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 16.1 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 16.1 Hz) ; MS m/z 324 (M+) ; HRMS Calcd C17H12N2O5 : 324.0746, Found : 324.0729.
(20) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y038)
Yellow crystals (EtOH- H2O): mp 298-300 ℃ (dec.) ; IR (CHCl3): 3289, 1599 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.61 (4H, d, J = 2.2 Hz), 6.34 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.87 (4H, s); 13C-NMR (100 Hz, CD3OD) δ 191.4, 160.0, 145.4, 137.8, 126.0, 107.9, 106.2; MS m/z 298 (M+), 163 (100%); HRMR calcd for C17H14O5 298.0841, found 298.0860.【００６０】
(21) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)
Yellow crystals (Et2O-Hexane) , mp 61 -63 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1617 1584 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.97 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.83 (4H,), 5.25 (4H, s), 4.00 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.88 (12H, s), 3.57 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.37 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.3, 153.4, 143.2, 136.6, 130.6, 124.7, 105.3, 96.9, 71.6, 68.5, 59.0, 56.0; MS m/z 562 (M+), 59 (100%); HRMR calcd for C29H38O11 562.2414, found 562.2414.
(22) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)
Yellow crystals (CHCl3- Et2O- Hexane): mp 100 -101 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1618 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 15.9 Hz), 5.29 (4H, s), 5.29 (4H, s), 3.56 (6H, s), 3.53 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.5, 149.2, 147.3, 142.6, 129.2, 124.2, 123.9, 116.0, 115.6, 95.4, 95.0, 56.4, 56.3; MS m/z 474 (M+), 45 (100%); HRMR calcd for C25H30O9 474.1890, found: 474.1886. Anal. Calcd for C25H30O9: C, 63.28; H, 6.37. Found: C, 63.06; H; 6.45.
(23) (1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)
Yellow crystals (EtOH): mp 133 -135 ℃; IR (CHCl3) 3431, 1681 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.85 (4H, s), 4.17 (4H, m), 3.91 (12H, s), 3.75 (4H, m), 3.41 (2H, brs); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 189.1, 154.1, 143.8, 139.2, 131.2, 125.5, 105.9, 75.9, 61.7, 56.5; MS m/z 474 (M+), 211 (100%); HRMR calcd for C25H30O9 474.1890, found 474.1898.
(24) (1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1647 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.92 (6H, s), 3.90 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.5, 153.4, 151.4, 149.3, 143.3, 142.9, 140.3, 130.3, 127.8, 124.9, 123.4, 123.1, 111.1 110.0, 105.6, 60.9, 56.2, 56.0, 55.9; MS m/z 384 (M+), 384 (100%); HRMR calcd for C22H24O6 384.1573, found: 384.1563.
(25) (1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y047)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1646 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.85 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.6, 161.4, 151.1, 149.1, 142.8, 142.6, 130.0, 127.8, 123.8, 123.1, 123.0, 114.3, 111.0, 109.7, 56.0, 55.9, 55.4; MS m/z 324 (M+), 324 (100%); HRMR calcd for C20H20O4 324.1362, found: 324.1342.【００６１】
(26) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)
Yellow plates (AcOEt): mp 162 - 164 ℃; IR (CHCl3) 2360, 1645 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 15.9 Hz), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.92 (12H, s), 2.45 (2H, d, J = 2.4 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.4, 153.8, 143.3, 137.8, 131.0, 125.0, 105.6, 79.0, 75.1, 60.0, 56.3; MS m/z 462 (M+), 58 (100%); HRMR calcd for C27H26O7 462.1679, found: 462.1695. Anal. Calcd for C27H26O7: C, 70.12; H, 5.67. Found: C, 70.07; H; 5.47.
(27) (1E,4E)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y049)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1648 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, s), 3.91 (6H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.5, 161.6, 153.4, 142.9, 142.8, 140.2, 130.3, 130.0, 127.4, 125.1, 123.0, 114.3, 105.5, 60.9, 56.1, 55.3; MS m/z 354 (M+), 354 (100%); HRMR calcd for C21H22O5 354.1467, found: 354.1461.
(28) (1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y050)
Yellow amorphous: IR (CHCl3) 3409, 1643 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H,s), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (1H,s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.78 (1H s), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.93 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.7, 151.3, 149.2, 148.7, 145.9, 143.0, 142.8, 128.6, 127.9, 124.0, 123.6, 123.0, 122.5, 113.0, 111.1, 110.6, 109.9, 56.0, 56.0, 55.9; MS m/z 340 (M+), 340 (100%); HRMR calcd for C20H20O5 340.1311, found: 340.1312.
(29) (1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)
Yellow amorphous: IR (CHCl3) 3411, 1640 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.10 (1H s), 3.94 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.7, 151.3, 149.2, 148.2, 146.8, 143.2, 143.0, 127.8, 127.4, 123.6, 123.3, 123.3, 123.0, 114.9, 111.1, 110.0, 109.8, 55.9, 55.9; MS m/z 340 (M+), 340 (100%); HRMR calcd for C20H20O5 340.1311, found: 340.1308.
(30) (1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y052)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1649 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.5 1.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0 1.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.42 (1H, q, J = 5.3 Hz), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.0 -3.9 (1H, m), 3.7 - 3.5 (1H m), 1.55 (3H d, J = 5.3 Hz), 1.24 (3H t, J = 7.0 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.6, 153.0, 151.3, 149.2, 146.0, 143.0, 142.7, 127.9, 127.8, 124.4, 123.7, 123.6, 123.0, 128.3, 111.9, 111.1, 109.9, 101.1 61.9, 55.9, 55.9, 55.9 20.2, 15.1; MS m/z 412 (M+), 340 (100%); HRMR calcd for C24H28O6 412.1886, found: 412.1877.【００６２】
(31) (1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1646 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.45 (1H, q, J = 5.3 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 -3.80 (1H, m), 3.65 - 3.50 (1H m), 1.54 (3H d, J = 5.1 Hz), 1.21 (3H t, J = 7.0 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.5, 151.3, 150.1, 149.2, 148.2, 143.0, 142.7, 129.3, 127.7, 124.0, 123.5, 123.0, 122.3, 118.2, 111.0, 111.0, 109.9, 100.8, 61.8, 55.8, 55.8, 20.1, 15.0; MS m/z 340 (100%).
(32) (1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3390, 1644 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.20-7,11 (5H, m), 6.98-6,92 (3H, m), 5.94 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.53 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.7, 149.9, 148.2, 146.8, 143.3, 142.8, 141.5, 129.3, 127.5, 124.2, 123.4, 123.3, 122.5, 115.9, 114.9, 110.8, 109.8, 95.2, 56.4, 56.0, 56.0 ; MS m/z 370 (M+) ; HRMS Calcd C21H22O6 : 370.1416, Found : 370.1402.
(33) (1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3583, 1644 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17-7.10 (4H, m), 6.99-6.86 (3H, m), 5.68 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.94 (6H, s), 3.53 (3H, s) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.7, 170.1, 148.8, 146.0, 142.9, 142.8, 124.6, 123.6, 122.6, 122.5, 116.0, 113.0, 110.8, 110.6, 95.3, 56.4, 56.0, 55.9 ; MS m/z 370 (M+) ; HRMS Calcd C21H22O6 : 370.1416, Found : 370.1418.
(34) (1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)
黄色油状 ; IR (CHCl3): 1646 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.68 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.18-7.16 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 9.6, 5.4 Hz), 5.28 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.59 (3H, s), 2.54 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.22 (1H, t, J = 7.0 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.6, 153.0, 149.9, 148.7, 146.1, 142.9, 142.8, 129.3, 127.9, 124.5, 124.3, 123.6, 122.6, 118.4, 115.9, 111.9, 110.7, 101.1, 95.2, 62.0, 56.3, 56.0, 55.9 ; MS m/z 442 (M+) ; HRMS Calcd C25H30O7 : 442.1992, Found : 442.2001.
(35) (1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)
黄色油状 ; IR (CHCl3): 1648 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.69 (2H, d, J = 15.9 Hz) 7.21 (2H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 1.69 Hz), 6.96 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.95 (6H, s), 3.93 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.0, 175.0, 148.6, 142.4, 135.0, 127.3, 123.1, 122.5, 110.7, 109.5, 72.8, 55.8, 55.7; MS m/z 397 ([M-C2H5O]+).【００６３】
(36) (1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)
黄色針状晶 (AcOEt) , mp =118 -120℃; IR (CHCl3): 3258, 1649 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (2H, d, J = 15.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.85 (4H, s), 6.78 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.92 (12H, s), 3.90 (3H, s), 2.45 (1H, t, J = 2.4 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.4, 153.8, 153.5, 143.4, 143.2, 131.0, 130.2, 125.0, 124.8, 105.7, 105.6. 79.1, 75.1, 61.0, 60.0, 56.3, 56.2 ; MS m/z 438 (M+) ; HRMS Calcd C25H26O7 : 438.1679, Found : 438.1670.
(37) (1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3283, 1650 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.86 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.20 (4H, s), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.93 (6H, s), 3.50 (6H, s), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.6, 158.6, 153.8, 143.4, 142.9, 137.8, 136.9, 130.9, 126.0, 109.5, 107.1, 105.5, 94.5, 77.2, 75.1, 60.0, 56.3, 56.1 ; MS m/z 468 (M+) ; HRMS Calcd C26H28O8 : 468.1784, Found : 468.1798.
(38) (1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3268, 1649 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 15.8, 5.2 Hz), 6.85 (4H, s), 5.18 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.91 (6H, s), 3.91 (6H, s), 3.61 (3H, s), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.4, 153.8, 153.6, 143.4, 143.2, 131.0, 130.7, 125.0, 124.8, 105.6, 98.2, 79.0, 75.1, 60.0, 57.2, 56.3, 56.1 ; MS m/z 468 (M+) ; HRMR Calcd C26H28O8 : 468.1784, Found : 468.1786.
(39) (1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3<5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)
黄色柱状晶 (CHCl3/Hexane) , mp =107-109℃; IR (CHCl3): 2105, 1649 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (2H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.85 (4H, s), 4.20 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.92 (12H, s), 3.56 (2H, t, J = 5.1 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.4, 153.5, 143.3, 138.8, 130.7, 124.9, 105.5, 71.7, 56.2, 51.1 ; MS m/z 525 ([M+H]+) ; HRMS Calcd C25H29N6O7 : 525.2098, Found : 525.2106 ; Anal. Calcd.: C25H28N6O7: C, 57.25 ; H, 5.38 ; N, 16.02, Found : C, 57.02 ; H, 5.68 ; N, 16.03.
(40) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)
黄色柱状晶 (AcOEt/Hexane) , mp =130-132℃; IR (CHCl3): 1653 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.61 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.85 (4H, d, J = 2.2 Hz), 6.49 (2H, t, J = 2.2 Hz), 3.81 (12H, s) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.6, 160.9, 143.2, 136.5, 125.7, 106.2, 102.7, 55.4 ; MS m/z 354 (M+) ; HRMS Calcd C21H22O5 : 354.1467, Found : 354.1474 ; Anal. Calcd.: C21H22O5 : C, 71.17 ; H, 6.26,  Found : C, 70.87 ; H, 6.24.
【実施例４】
【００６４】
〔細胞増殖抑制活性〕
ビス(アリールメチリデン)アセトン類に関して悪性腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制効果について検討した。
クルクミン及びビス(アリールメチリデン)アセトン化合物は、それぞれ保存溶液として50ｍM となるようDMSOにて溶解した。16種類のヒト癌細胞株（HCT116, DLD-1, SW620, LK87, PC3, MCF7, PK9, HuCCT-1, SH10TC, GCIY, G361, 8505c, HepG2, A431, ACHN, OVK18）は、東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センターより入手した。これらの細胞は、培地としてRPMI1640（SIGMA Aldrich社）に10％牛胎仔血清およびカナマイシン（和光純薬）最終濃度60pg/mlを添加したものを使用し、5％CO2、37℃で培養した。
細胞増殖抑制効果のスクリーニングのため、3種類のヒト大腸癌細胞株（DLD-1、HCT116、SW620）を用いた。培養液中に目的の濃度となるように試験化合物（ビス(アリールメチリデン)アセトン類）を添加した後、急性細胞障害だけでなく代謝等による細胞内応答を含めた細胞への影響を検討するため、各化合物に96時間暴露した。その後、cell counting kit-8 (Wst-8 test, 同仁科学研究所)を用いて細胞増殖抑制効果を判定した。この解析方法は生存している細胞でのみ活性が保たれている還元型ニコチナミドアデニンジヌクレオチド(nicotinamide adenine dinucleotide H: NADH）によりテトラゾリウム塩Wst-8が分解、発色し、450nmの吸光度を測定することにより間接的に生存細胞数を推計するものである。【００６５】
96 wellマイクロタイタープレートに各細胞株の増殖速度に応じて細胞密度を2,500個から5,000個/100μl /wellとなるように加えた。そのまま24時間培養した後、各種化合物を含む100μlの培地を加えた。各種化合物の最終濃度は0、0.1、0.25、0.5、1、2.5、5、10、25、50および100μMの11段階で、溶媒として使用したDMSOの最終濃度は最大1％であった。96時間培養後、培地を吸引排除しPBSにて洗浄後、10分の1容量のcell counting kit-8溶液を含む培地100μlを添加した。さらに1時間培養した後、micro plate reader MPR-A4i（東ソー）を用いて、450nmの吸光度（バックグラウンドは620nm）を測定した。測定した吸光度より細胞増殖抑制曲線を作成した。その曲線から、化合物未添加（コントロール）の細胞数に比し生存細胞数が50％となる濃度IC50を算出した。
さらにクルクミンおよびクルクミンと比較して強い細胞増殖抑制効果を示した化合物については、残りの13種類の細胞株を用いて同様の細胞増殖抑制効果解析を行った。また、3種類の抗癌剤5-FU、CDDPおよびCPT11は、１mMとなるように用時に調整した保存液を、適宜希釈して培養液に添加した。【００６６】
大腸がん細胞株HCT116に対する細胞増殖抑制活性を調べた。図１並びに図３及び４に、コントロールと比較して細胞増殖を50%抑制する濃度（IC50）を示してある。新たに合成されたビス(アリールメチリデン)アセトン類のIC50の多くがクルクミンのIC50（8.0 μM）よりも低濃度であった。すなわち、悪性腫瘍細胞に対するより強い細胞増殖抑制活性を有していた。なかでも1位と5位のベンゼン環のそれぞれの5位の炭素原子にメトキシ(methoxy)基を付加した1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン(1,5-bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,4-pentadiene-3-one: BTMP, GO-Y016)、BTMPのベンゼン環のそれぞれの4位のメトキシ基をメトキシメトキシ(methoxymethoxy)基に変換した1,5-ビス(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン(1,5-bis(3,5-dimethoxy-4-methoxy methoxyphenyl)-1,4-pentadiene-3-one: BDMMMPP, GO-Y030)、さらにBDMMMPPの両端の1位と5位のベンゼン環のそれぞれの4位のメトキシ基を水素原子に置き換え、また1位と5位のメトキシ基をそれぞれメトキシメトキシ基に変換した1,5-ビス[3, 5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]-1,4-ペンタジエン-3-オン(1,5-bis[3, 5-bis(methoxymethoxy)phenyl]-1,4-pentadiene-3-one: BBMMPP, GO-Y031)は腫瘍細胞に対し強い細胞増殖抑制活性を示した（図１）。【００６７】
図５には、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPについて、他の大腸がん由来細胞株であるSW620、DLD-1に対する IC50について検討した結果を示してある。
HCT116に対しては、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPのそれぞれのIC50は、各々0.25 μMであった。これはクルクミンのHCT116に対するIC50である8.0 μMやBDMPPのHCT116に対するIC50である2.5 μMを約10倍から40倍程度凌駕する細胞増殖抑制効果であった。また、SW620に対しては、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPのそれぞれのIC50は、それぞれ0.20、0.50、0.55 μMであった。これは、クルクミンのSW620に対するIC50である10.0 μMやBDMPPのSW620に対するIC50である3.5 μMを凌駕していた。さらにDLD-1に対しては、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPのそれぞれのIC50は、それぞれ0.25、0.25、0.30 μMであった。これは、クルクミンのDLD-1に対するIC50である8.0 μMやBDMPPのDLD-1に対するIC50である2.0 μMを8倍から32倍程度凌駕していた。【００６８】
さらにGO-035 (BDMPP)、GO-Y016 (BTMP)、GO-Y030 (BDMMMPP)、GO-Y031 (BBMMPP)の、大腸がんに対する細胞増殖抑制活性を、広く臨床に用いられている抗がん剤である5-FUや塩酸イリノテカン（CPT11）、さらにシスプラチン(cisplatin: CDDP）と比較しても、その細胞増殖抑制効果は遥かに強力であることが示された（図６）。さらに本発明ではGO-Y016 (BTMP)、GO-Y030 (BDMMMPP)、GO-Y031 (BBMMPP)は大腸がんのみならず、胃がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、胆管がん、甲状腺がん、メラノーマといった各種がん由来の細胞株に対しても5-FU、CPT11、CDDPと比較して、強力な抗がん活性を示した（図６）。【００６９】
なお、図６において、HCT116、DLD1、SW620は大腸がん、GCIY、SH10TCは胃がん、LK87は肺がん、MCF7は乳がん、OVK18は卵巣がん、PC3は前立腺がん、PK9は膵がん、HuCCT1は胆管がん、8505cは甲状腺がん、G361はメラノーマ、A431は皮膚がん、ACHNは腎がん、HepG2は肝がんに由来する。
A431、ACHN、HepG2には従来の抗がん剤を上回る効果を発揮しなかったが、本発明で、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPは大腸がんを初めとする多くのがんに対する有効な治療薬となりうることが示された。
【実施例５】
【００７０】
〔アポトーシス誘導活性〕
細胞周期に対する試験化合物の活性（アポトーシス誘導活性）をフローサイトメーター（FACScan）を用いて解析した。
HCT-116（5×105細胞/well）にクルクミン(curcumin, 20μM）、ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物GO-035（5μM）、GO-Y016（1μM）、GO-Y030（2μM）、GO-Y031（2μM）を培地に添加し、6 well細胞培養プレートで培養した。その後、プレートに付着した細胞を培地中に浮遊した細胞とともに回収し、遠心してペレットとし上清を除去した。PBSで2回洗浄した後、70％エタノールで４℃、30分間以上固定、さらにPBSで一回洗浄後、RNaseA（最終濃度50μｇ/ｍｌ, Qiagen社）添加PBSに懸濁し、37℃で20分間反応させた。遠心後、上清を除去しヨウ化プロピジウム溶液（50μl/ｍl）にて核を染色後、ポアサイズ50μmのナイロンメッシュでろ過し、FACScan flow cytometer（Beckman Coulter社）にてDNAヒストグラムを解析した。subG1期、G0/G1期、S期、G2/M期の細胞分画はmacCycle（Phoenix Flow Systems社）にて算出した。
DLD-1の細胞周期に対する影響をフローサイトメーターで解析すると、GO-035 (BDMPP)では5μM、GO-Y016 (BTMP)、GO-Y030 (BDMMMPP)、GO-y031 (BBMMPP)では1〜2μMの低濃度において細胞周期をG2/M期に停止させることが示された（図７）。特にBDMMMPPとBBMMPPは2μMでアポトーシスによる細胞死に相当するsub-G1分画が20〜26%と増えており、ほとんどsub-G1分画が観察されないクルクミンと比較して強いアポトーシス誘導活性があることが示された（図７）。
【実施例６】
【００７１】
〔癌遺伝子産物の発現に与える影響の解析〕
様々な癌細胞において活性が亢進しているErbB2、c-Myc、CyclinD1といった癌遺伝子産物の発現に与える影響、そして発がん過程の初期の段階から腫瘍形成に重要な役割を演じているβ-カテニンを分解する活性につきウエスタンブロッティング解析を使用して調べた。
ウエスタンブロッティング解析は次のようにして行った。
HCT116細胞を各化合物で処理した後、付着細胞を上清中に浮遊している細胞とともに回収した。遠心しペレットとした後、200μM フェニルメタンスルホニルフルオライド(Phenylmethanesulfonyl fluoride: PMSF）、500μM ベンズアミジン(Benzamidine)、1μg/ml ロイペプチン(Leupeptin)を添加した溶解溶液（40mM Tris-HCl, 1% Triton X-100, 2mM MgCl2）にて細胞を溶解し、氷上で30分静置した。その後、4℃、10000×ｇで10分間遠心し、上清を回収した。回収した上清に、2×sample buffer（0.1M Tris-Hcl( pH6.8), 4% SDS, 20％グリセロール, 12%βメルカプトエタノール）を同量加え、4℃にて3分間振蕩した後、95℃で4分間加熱し、使用まで-20℃にて保存した。細胞溶解物は8％SDS-PAGEにて展開後、Hybond-Pメンブレン(Amersham Biosciences社)に転写し、以下に示す各種モノクローナル抗体と反応させた。
モノクローナル抗体； 抗Actin抗体(A2066, SIGMA Aldrich社), 抗β-catenin抗体(610153, BD-transduction Laboratories社), 抗p53抗体（FL393 : sc-6243HRP）, 抗cyclin D1抗体(M-20: sc-718), 抗c-Myc抗体(9E10: sc-40), 抗k-Ras-2B抗体(C-19 : sc-521), 抗c-ErbB2抗体(A0485, DAKO cytomation社)。【００７２】
クルクミンは様々な癌細胞において活性が亢進しているErbB2、c-Myc、CyclinD1といった癌遺伝子産物の発現を低下させることが知られ、これがクルクミンの癌細胞増殖抑制のメカニズムの一つと考えられている。新規に合成されたGO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)に関して、これらの癌遺伝子産物の発現の消長に与える影響を解析したところ、GO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)はクルクミンよりも8倍以上低い濃度からクルクミンと同等以上の効果を示した（図８）。【００７３】
一方、クルクミンには大腸がんの発がん過程の初期の段階から腫瘍形成に重要な役割を演じているβ-カテニンを分解する効果があることが知られている（前記非特許文献１）。大腸に数百から数千個の腺腫が多発し、それらから大腸がんが好発するヒトの家族性大腸腺腫症のモデルマウスに対してクルクミンを経口投与すると、その腫瘍形成を40%抑制することが証明された（前記非特許文献３）。このようなクルクミンの活性は化学発がん予防剤として応用することが可能と思われる。クルクミン類縁誘導体である本発明のビス(アリールメチリデン)アセトン類にはクルクミンと同等以上のβ-カテニン分解活性と、それに基づく発がん予防効果を期待することができる。まず、ビス(アリールメチリデン)アセトン類の基本骨格を持つGO-035 (BDMPP)についてβ-カテニン分解活性があるかについて検討した。クルクミンは、20.0μMからβ-カテニン分解活性を示し始めるが、GO-035 (BDMPP)では5.0 μMの低濃度において既に細胞内のβ-カテニンが分解されていた（図９）。
このように、今回、GO-035(BDMPP)に強力なβ-カテニン分解活性のあることを新たに発見した。このことは、BDMPPにはクルクミンを凌駕する発がん予防活性があり、強力な化学発がん予防剤として応用可能であることを示している。さらにGO-Y016(BTMP)、GO-Y030(BDMMMPP)、GO-Y031(BBMMPP)についても、それらのβ-カテニン分解活性について検討した。その結果、BTMPを除くBDMMMPPとBBMMPPにはBDMPPと同等以上の強力なβ-カテニン分解活性のあることが判明した（図９）。今回新たに発見されたBDMPPのβ-カテニン分解活性を初めとして新規に合成されたビス(アリールメチリデン)アセトン類には大腸がんの化学発がん予防剤となりうることが示された。本発明のビス(アリールメチリデン)アセトン類の化学発がん予防剤としての効果はβ-カテニンを過剰に発現し、それが発がんに関与しているようながんであれば、特に大腸がんに限定されるものではなく、幅広いがんの発がん予防に応用可能であると思われる。【００７４】
Ki-Ras癌遺伝子は多くの癌細胞において活性型変異を起こしている。Ki-Ras癌遺伝子の活性型変異は細胞の癌化に深く関与している。大腸癌発癌においては初期の腺腫が中程度の悪性度の腺腫に移行する際に見出される遺伝子変異である。今回、クルクミンを含むGO-035(BDMPP)、さらに新規に合成されたGO-Y030(BDMMMPP)およびGO-Y031(BBMMPP)にはKi-Ras癌遺伝子産物の発現を消失させる活性のあることが示された。このことは、これらの新規化合物がβ-カテニン分解と並んでKi-Ras癌遺伝子産物の発現低下の点でも大腸癌発癌のプロセスに対して抑制的に機能することを示している。特にGO-Y030(BDMMMPP)はクルクミンよりも8倍以上低い濃度からクルクミンと同等以上の効果を示した（図１０）。【００７５】
クルクミンにはp53遺伝子産物を分解する活性が知られている。がん抑制遺伝子であるp53遺伝子産物の分解、発現低下、不安定性などは細胞の癌化や悪性度を考えると不利益な状況である。新規に合成されたBDMMMPP(GO-Y030)やBBMMPP(GO-Y031)はクルクミンやBDMPP（GO-035）と比較してp53の一過性の発現低下や不安定性に与える影響は低いことが示され、また、30時間後にはp53の発現増強を誘導した（図１１）。
【実施例７】
【００７６】
〔カスパーゼ-3誘導能の解析〕
カスパーゼ-3/8(caspase-3/8)阻害剤（N-CBZ-Asp-Glu-Val-Asp-Fluoromethyl ketone, Z-DEVD-fmk、Sigma Aldrich社）を最終濃度20μMとなるよう培地に添加し１時間培養器内で静置した。その後、各試験化合物を加えて培養した。前述と同様の方法にて細胞を回収し、ウエスタンブロッティング解析やFACScan解析を行った。
カスパーゼ-3(caspase-3)活性の評価は次のようにして行った。
Caspase-3 cellular activity assay kit (EMD Biosciences社)を用いて、クルクミン及びビス(アリールメチリデン)アセトン化合物によるcaspase-3活性の誘導能を測定した。その方法を簡単に示す。HCT116細胞（6 wellプレートに5×105細胞/well）を24時間培養後、各化合物を添加し、さらに２４時間培養した。その後、上清中および付着している細胞をともに回収し遠心した。上清を完全に取り除き、50μlのRPMI1640培養液に混濁後96 wellマイクロタイタープレートに移し−80℃に30分以上静置した後、氷上で30分解凍した。凍結融解したサンプルに100μlの解析用バッファー（0.1M HEPES pH7.5, 10% sucrose, 5mM DTT, 10-6% NP40, 0.1% CHAPS）を加え、ピペッティングにて細胞を融解した。細胞融解液にcaspase-3の基質である2.5mM  Acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amino-4methylcoumarin（Aｃ-D E V D-AMC）を1μｌずつ加え、caspase-3による切断反応の結果生じる分解産物をFluoroskan（Thermo Labsystems社、励起355nm、発光460nm）にて経時的（１分毎）に30分後まで測定した。1μM AMCと2μM AMCを検量用に用いた。
大腸がん細胞を10μMのクルクミン、5μMのBDMPP、2.5μMのBDMMMPPおよびBBMMPPで24時間処理し、これら化合物のカスパーゼ-3(Caspase-3)の誘導能について解析した。細胞を細胞融解液で融解し、これにカスパーゼ-3の基質としてAc-DEVD-aminomethylcoumarinを加え、分解産物の産生をフルオロスキャンを用いて継時的に測定した。結果を図１２に示す。グラフの傾きが誘導されたカスパーゼ-3(Caspase-3)の活性に相当する。
【実施例８】
【００７７】
〔毒性評価試験〕
本発明の合成化合物は、元来食品であるクルクミンに由来するものであり、これらの化合物にはクルクミンの低毒性であるという特徴が維持されていることが期待できる。
この点についてBDMMMPP(GO-Y030)およびBBMMPP(GO-Y031)について初代培養肝細胞(hNHepsTM(Cambrex社))を用いて検討したところ癌関連遺伝子の活性化の見られない正常細胞に対しては増殖抑制を示さなかった。同時に、これらの化合物には細胞障害性が無いことが示された（図１３）。さらに生体に対する毒性に関する検討として高脂肪食の餌（HFD35、日本クレア）に0.1%（weight/weight）になるように調整して混入、5gの混入餌（化合物量：5mg/day）を近交系マウスC57BL/6Jに対して連日経口摂取させた。図１４に示すように体重減少を含む身体的異常所見は認められず、最大120日を越えて投与継続中であるが特に異常を認めていない。
【実施例９】
【００７８】
〔家族性大腸腺腫症モデルにおける活性〕
先に述べたようにBDMMMPP(GO-Y030)およびBBMMPP(GO-Y031)には大腸癌発癌のイニシエーションに関与したβ-カテニン遺伝子産物、さらに初期の腺腫から中程度悪性度の腺腫へと変換する際に異常活性化の見られるKi-Ras遺伝子産物の発現をともに減少、消失させることから大腸癌発癌の予防薬としての活性が期待される。家族性大腸腺腫症（FAP、familial adenomatous polyposis）は大腸癌の多段階発癌過程を考える上で最も適したモデルである。この疾患の原因遺伝子であるAPC遺伝子は癌抑制遺伝子であり、β-カテニン遺伝子産物の分解に関与している。FAPのモデルマウスApc580D（Apc580D/+マウス;マウスのApc遺伝子に相同遺伝子組み換え法によって変異を導入した）は、APC遺伝子のコドン580にストップコドンとなるへテロ接合性の遺伝子変異（Apc遺伝子産物がコドン580近傍で切断される）を有し、ヒトのFAPと同様に消化管に数百個のポリポーシスを呈する。ポリープ形成が見られるのは4〜5週令からであり、通常の餌で飼育した場合、平均18.3週令（128日齢）で腫瘍からの失血か腫瘍による腸閉塞によって死亡する。参考文献: Shibata H. et al., Science, 278, pp.120-123 "Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of the Apc gene", 1997。
このFAPモデルマウスApc580Dに、BDMMMPP(GO-Y030)およびBBMMPP(GO-Y031)を0.1%（w/w）に混入した高脂肪食HFD35を連日5 g（化合物量として5 mg/day）経口摂取させた。大腸癌発癌の治療モデル（ポリポーシスが既に認められる8週令前後から投与開始）、および予防モデル（まだ、ポリポーシスが認められない4週令前後から投与開始）に対する解析を行った。対照としてApc580DにHFD35のみを連日5 g経口摂取させたもの（2頭）を用いた。
高脂肪食は大腸癌発癌の危険因子であることから、HFD35のみで飼育されたApc580Dは通常の餌で飼育した場合よりも早期の95日齢で腫瘍死した。一方、BDMMMPP(GO-Y030)を投与した場合、治療モデル3頭の平均生存期間は154.0日であった。また、発癌予防モデル2頭は平均128.0日以上経過した現在も生存中である。一方、BBMMPP(GO-Y031)の場合、治療モデル1頭は148.0日の生存期間であった。また、発癌予防モデル2頭は平均110.0日以上経過した現在生存している（図１５）。
BDMMMPP(GO-Y030)およびBBMMPP(GO-Y031)を高脂肪食HFD35に混入させた場合、治療モデルでも予防モデルでも、HFD35のみで飼育された場合よりも長期に生存し、新規に合成された化合物には大腸癌発癌予防活性や治療活性があると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明によって、低濃度において各種がんの増殖を制御する抗腫瘍活性化合物であり、発がん予防活性を併せ持つ合成化合物ビス(アリールメチリデン)アセトン類が提供される。抗腫瘍活性化合物であり、発がん予防活性を併せ持つ化合物であるクルクミンを基本骨格とする誘導体ビス(アリールメチリデン)アセトン類を合成することができ、製造された化合物は、がんの治療薬や発がんの予防薬として広く用いることが出来る。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
【図１】
2007000998.tif 000013
【図２】
2007000998.tif 000014
【図３】
2007000998.tif 000015
【図４】
2007000998.tif 000016
【図５】
2007000998.tif 000017
【図６】
2007000998.tif 000018
【図７】
2007000998.tif 000019
【図８】
2007000998.tif 000020
【図９】
2007000998.tif 000021
【図１０】
2007000998.tif 000022
【図１１】
2007000998.tif 000023
【図１２】
2007000998.tif 000024
【図１３】
2007000998.tif 000025
【図１４】
2007000998.tif 000026
【図１５】
2007000998.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月13日(2006.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2007000998.tif 000028
【図２】
2007000998.tif 000029
【図３】
2007000998.tif 000030
【図４】
2007000998.tif 000031
【図５】
2007000998.tif 000032
【図６】
2007000998.tif 000033
【図７】
2007000998.tif 000034
【図８】
2007000998.tif 000035
【図９】
2007000998.tif 000036
【図１０】
2007000998.tif 000037
【図１１】
2007000998.tif 000038
【図１２】
2007000998.tif 000039
【図１３】
2007000998.tif 000040
【図１４】
2007000998.tif 000041
【図１５】
2007000998.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月23日(2006.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2007000998.tif 000043
【図２】
2007000998.tif 000044
【図３】
2007000998.tif 000045
【図４】
2007000998.tif 000046
【図５】
2007000998.tif 000047
【図６】
2007000998.tif 000048
【図７】
2007000998.tif 000049
【図８】
2007000998.tif 000050
【図９】
2007000998.tif 000051
【図１０】
2007000998.tif 000052
【図１１】
2007000998.tif 000053
【図１２】
2007000998.tif 000054
【図１３】
2007000998.tif 000055
【図１４】
2007000998.tif 000056
【図１５】
2007000998.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月23日(2007.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式：
2007000998.tif 000058
（式中、Ｒ４４は、水素原子又は基ＯＲ３４であり、Ｒ３３及びＲ３８は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４低級アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４低級アルコキシ基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシ基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシ基、Ｃ２−４低級アルキニルオキシ基及びアジドＣ１−４低級アルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいはＲ３３は隣接する置換基ＯＲ３２又はＯＲ３４と一緒になってＣ１−４低級アルキレンジオキシ基を形成していてよく、及び／又は、Ｒ３８は隣接する置換基ＯＲ３７又はＯＲ３９と一緒になってＣ１−４低級アルキレンジオキシ基を形成していてよく、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７及びＲ３９は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、Ｃ１−４低級アルキル基、Ｃ２−４低級アルキニル基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルキル基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルキル基及びアジドＣ１−４低級アルキル基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する置換基Ｒ３３又はＲ３８と一緒になって、上記した基を形成している、但し、Ｒ４４が基ＯＲ３４の場合、Ｒ３２＝Ｒ３９＝Ｃ１−４低級アルキル基であり且つＲ３３＝Ｒ３８＝水素原子又はＣ１−４低級アルコキシ基である場合を除く）で表される化合物又はその塩を有効成分とすることを特徴とするＫｉ−Ｒａｓ、ＢｒｂＢ２、ｃ−Ｍｙｃ若しくはＣｙｃｌｉｎＤ１の発現抑制剤、β−カテニン分解剤、ｐ５３の発現増強剤、抗癌剤又は発癌予防剤。
【請求項２】
ビス（アリールメチリデン）アセトン化合物又はその塩が、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０２６）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ビスメトキシメトキシ）フェニルペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０３０，ＢＤＭＭＭＰＰ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０３１，ＢＢＭＭＰＰ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシエトキシメトキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０３９）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０４４）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０４６）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０４８）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６０）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，５−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６２）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６３）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−［４−（２−アジドエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６５）及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１記載の剤。
【請求項３】
次の一般式：
2007000998.tif 000059
（式中、Ｒ４４は、水素原子又は基ＯＲ３４であり、Ｒ３３及びＲ３８は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４低級アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４低級アルコキシ基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシ基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシ基、Ｃ２−４低級アルキニルオキシ基及びアジドＣ１−４低級アルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいはＲ３３は隣接する置換基ＯＲ３２又はＯＲ３４と一緒になってＣ１−４低級アルキレンジオキシ基を形成していてよく、及び／又は、Ｒ３８は隣接する置換基ＯＲ３７又はＯＲ３９と一緒になってＣ１−４低級アルキレンジオキシ基を形成していてよく、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７及びＲ３９は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、Ｃ１−４低級アルキル基、Ｃ２−４低級アルキニル基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルキル基、Ｃ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルコキシＣ１−４低級アルキル基及びアジドＣ１−４低級アルキル基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する置換基Ｒ３３又はＲ３８と一緒になって、上記した基を形成している、但し、Ｒ４４が基ＯＲ３４の場合、Ｒ３２＝Ｒ３９＝Ｃ１−４低級アルキル基であり且つＲ３３＝Ｒ３８＝水素原子又はＣ１−４低級アルコキシ基である場合を除く）で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス（アリールメチリデン）アセトン化合物又はその塩。
【請求項４】
ビス（アリールメチリデン）アセトン化合物又はその塩が、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０２６）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ビスメトキシメトキシ）フェニルペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０３０，ＢＤＭＭＭＰＰ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０３１，ＢＢＭＭＰＰ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシエトキシメトキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０３９）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０４４）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０４６）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）ペンタジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０４８）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６０）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，５−ビス−メトキシメトキシフェニル）−５−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６２）、（１Ｅ，４Ｅ）−１−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−５−（３，５−ジメトキシ−４−プロピ−２−イニロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６３）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス−［４−（２−アジドエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＧＯ−Ｙ０６５）及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項３記載の化合物又はその塩。
【国際調査報告】
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