(57)【要約】  流入口４と流出口６を有するハウジング２と、ハウジング２内に収納され、血球成分として赤血球、血小板および白血球を含む血液をろ過するフィルター部７とを備える血液処理フィルター１であって、フィルター部７は、血液から実質的に所定の血球成分を捕捉し、残りの血球成分を通過させるメインフィルター部と、メインフィルター部の上流側に配置され、実質的に血球成分を捕捉しないプレフィルター部とを備え、プレフィルター部は、落差により、平均粒子径が６μｍの微粒子を含む懸濁液を流したときの微粒子の透過率が７０〜９０％であることを特徴とする。
2007145328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流入口と流出口を有するハウジングと、前記ハウジング内に収納され、血球成分として赤血球、血小板および白血球を含む血液をろ過するフィルター部とを備える血液処理フィルターであって、
前記フィルター部は、前記血液から実質的に所定の血球成分を捕捉し、残りの血球成分を通過させるメインフィルター部と、前記メインフィルター部の上流側に配置され、実質的に前記血球成分を捕捉しないプレフィルター部とを備え、
前記プレフィルター部は、落差により、平均粒子径が６μｍの微粒子を含む懸濁液を流したときの前記微粒子の透過率が７０〜９０％であることを特徴とする血液処理フィルター。
【請求項２】
前記メインフィルター部は、落差により、平均粒子径が３μｍの第１微粒子を含む懸濁液を流したときの前記第１微粒子の捕捉率が８５〜９９％であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項３】
前記第１微粒子を含む懸濁液は、落差により、平均流速５０ｍＬ／ｍｉｎとなるように、前記メインフィルター部に流すことを特徴とする請求の範囲第２項に記載の血液処理フィルター。
【請求項４】
前記平均粒子径６μｍの微粒子である第２微粒子を含む懸濁液は、落差により、平均流速５０ｍＬ／ｍｉｎとなるように、前記プレフィルター部に流すことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項５】
前記プレフィルター部は、表面ゼータ電位が−２．０〜＋２．０ｍＶであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項６】
前記血液処理フィルターに前記血液を落差により流したとき、前記フィルター部の単位体積当たりの処理血液量が１０〜２０ｍＬ／ｃｍ3であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項７】
前記プレフィルター部と前記メインフィルター部との体積比率が１：５〜１：２０であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項８】
前記メインフィルター部は、表面ゼータ電位が−２．０〜＋２．０ｍＶであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項９】
前記メインフィルター部および前記プレフィルター部は、一方の面から他方の面に連通する多数の微細な連通孔を有し、通液性がある構造を有するスポンジ状多孔質膜であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項１０】
前記血液は、ドナーから採血後２４時間以内のものであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項１１】
前記メインフィルター部は、前記血液から実質的に白血球のみを捕捉し、赤血球および血小板を通過させるものであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルター。
【請求項１２】
請求の範囲第１項に記載の血液処理フィルターと、
前記血液処理フィルターの前記流入口に連通し、採血した血液を収納する第１バッグを有する採血器具と、
前記血液処理フィルターの前記流出口に連通し、前記流出口から流出した所定の血球成分が除去された残りの血球成分を回収する第２バッグを有する血液回収器具とを備えることを特徴とする血液処理回路。
【請求項１３】
前記採血器具は、前記第１バッグと、採血針と、一端が前記第１バッグに他端が前記採血針にそれぞれ接続された第１チューブと、一端が前記第１バッグに他端が前記血液処理フィルターの流入口にそれぞれ接続された第２チューブとを有することを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の血液処理回路。
【請求項１４】
前記血液回収器具は、前記第２バッグと、一端が前記血液処理フィルターの流出口に他端が前記第２バッグにそれぞれ接続された第３チューブと、前記第２バッグに収納された血球成分から分離された血球成分を収納する第３バッグと、予め薬液が充填された第４バッグと、一端が前記第２バッグに接続された第４チューブと、一端が前記第４チューブに他端が前記第３バッグにそれぞれ接続された第５チューブと、一端が前記第４チューブに他端が前記第４バッグにそれぞれ接続された第６チューブとを有することを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の血液処理回路。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、輸血に用いられる血液成分製剤を調製するための血液処理フィルターおよび血液処理回路に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、血液成分製剤の輸血には、副作用の原因となる白血球を除去した血液成分製剤を使用することが普及してきている。そして、血液成分製剤の白血球除去方法としては、ドナーから採取した血液（全血製剤）を遠心分離して調製した各血液成分を、それぞれの血液成分に適したフィルターでろ過して白血球を除去する方法と、全血製剤をフィルターでろ過して白血球を除去した後に、遠心分離して血液成分製剤を調製する方法に大別される。【０００３】
現在市販されている全血製剤用のフィルターは、白血球のみならず粘着性の高い血小板をも同時に除去してしまうため、血小板製剤を調製することが実質的に不可能であった。
このような問題を解決する方法として、特許文献１には、有効ろ過面積とろ材厚みとの比率を規定した白血球除去フィルターを用い、このフィルターに充填したろ材の単位表面積当たりのろ過量を規定し、このろ過量で全血製剤をろ過する白血球除去方法が記載されている。【０００４】
また、遠心分離して調整した血液成分、例えば、濃厚赤血球製剤から白血球を除去するフィルターとして、特許文献２には、所定の平均繊維径を有する繊維状多孔質体を基材とし、少なくともその表面に非イオン性の親水性部分と塩基性部分とを含む親水性塩基性基を有する微小凝集物除去フィルターと、その下流側に配置された白血球除去フィルターとを備えるフィルター装置が記載されている。ここで、濃厚赤血球製剤は採血後２４時間を超えて使用されるもので、製剤中にタンパク質や血球成分が凝集した凝集塊が形成される。特許文献２のフィルター装置では、この凝集塊が上流側に配置された微小凝集物除去フィルターによって除去されるため、下流側に配置された白血球除去フィルターでの目詰まりが防止される。
【特許文献１】特開２００１−１２９０７８号公報（請求項１、段落番号００２７〜００４２）
【特許文献２】特開２００１−１９８２１３号（請求項１２、段落００４２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の白血球除去方法では、全血製剤の処理血液量が少量（６〜１４ｍＬ）であって、実際の血液成分製剤で想定されている処理血液量（最大約６２０ｍＬ）においては、得られる血液成分製剤（最終血液製剤）の白血球除去率と血小板回収率の両方を十分なレベルに維持することが難しいという問題があった。【０００６】
また、特許文献２に記載されているフィルター装置では、製剤中の血小板もその高い粘着性によって、上流側に配置された微小凝集物除去フィルターで除去されてしまう。その結果、得られる血液成分製剤（最終血液製剤）の血小板回収率が低くなるという問題があった。【０００７】
本発明は前記問題に鑑みてなされたもので、実際の血液成分製剤で想定される処理血液量（最大約６２０ｍＬ）においても、最終血液製剤の所定の血球成分、例えば、白血球の除去率が十分なレベルであって、かつ、残りの血球成分、例えば、血小板の回収率も優れたレベルである血液処理フィルターおよび血液処理回路を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するために、本発明の血液処理フィルターは、流入口と流出口を有するハウジングと、前記ハウジング内に収納され、血球成分として赤血球、血小板および白血球を含む血液をろ過するフィルター部とを備える血液処理フィルターであって、前記フィルター部は、前記血液から実質的に所定の血球成分を捕捉し、残りの血球成分を通過させるメインフィルター部と、前記メインフィルター部の上流側に配置され、実質的に前記血球成分を捕捉しないプレフィルター部とを備え、前記プレフィルター部が、落差により、平均粒子径が６μｍの微粒子を含む懸濁液を流したときの前記微粒子の透過率が７０〜９０％であることを特徴とする。【０００９】
このように構成すれば、所定の血球成分を捕捉するメインフィルター部の上流側に、所定範囲の微粒子（６μｍ）の透過率を有し、実質的に血球成分を捕捉しないプレフィルター部を設けたことによって、メインフィルター部に流入する血球の挙動が整えられ、流入血球の停滞が抑制される。それにより、メインフィルター部において、所定の血球成分の捕捉と、所定の血球成分以外の残りの血球成分の通過（回収）がスムーズに進行する。【００１０】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記メインフィルター部が、落差により、平均粒子径が３μｍの第１微粒子を含む懸濁液を流したときの前記第１微粒子の捕捉率が８５〜９９％であることを特徴とする。【００１１】
このように構成すれば、メインフィルター部の第１粒子（平均粒子径３μｍ）の捕捉率を規定することによって、所定の血球成分の捕捉率がより一層向上し、かつ、残りの血球成分の回収率がより一層向上する。【００１２】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記第１微粒子を含む懸濁液が、落差により、平均流速５０ｍＬ／ｍｉｎとなるように、前記メインフィルター部に流すことを特徴とする。【００１３】
このように構成すれば、特定条件（平均流速５０ｍＬ／ｍｉｎ）で測定した第１微粒子の捕捉率でメインフィルター部が規定されるため、所定の血球成分の捕捉率がより一層向上し、かつ、残りの血球成分の回収率がより一層向上する。【００１４】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記平均粒子径が６μｍの微粒子である第２微粒子を含む懸濁液が、落差により、平均流速５０ｍＬ／ｍｉｎとなるように、前記プレフィルター部に流すことを特徴とする。【００１５】
このように構成すれば、特定条件（平均流速５０ｍＬ／ｍｉｎ）で測定した第２微粒子の透過率でプレフィルター部が規定されるため、メインフィルター部への流入血球の整流作用がより一層向上する。【００１６】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記プレフィルター部の表面ゼータ電位が、−２．０〜＋２．０ｍＶであることを特徴とする。【００１７】
このように構成すれば、プレフィルター部の表面ゼータ電位を所定の範囲に規定することによって、メインフィルター部への流入血球の整流作用がより一層向上する。【００１８】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記血液処理フィルターに前記血液を落差により流したとき、前記フィルター部の単位体積当たりの処理血液量が１０〜２０ｍＬ／ｃｍ3であることを特徴とする。【００１９】
このように構成すれば、フィルター部の単位体積当たりの処理血液量を規定することによって、所定の血球成分の捕捉率がより一層向上し、かつ、残りの血球成分の回収率がより一層向上する。【００２０】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記プレフィルター部と前記メインフィルター部との体積比率が１：５〜１：２０であることを特徴とする。【００２１】
このように構成すれば、プレフィルター部とメインフィルター部との体積比率を規定することによって、所定の血球成分の捕捉率がより一層向上し、かつ、残りの血球成分の回収率がより一層向上する。【００２２】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記メインフィルター部の表面ゼータ電位が、−２．０〜＋２．０ｍＶであることを特徴とする。【００２３】
このように構成すれば、メインフィルター部の表面ゼータ電位を所定の範囲に規定することによって、所定の血球成分の捕捉率がより一層向上し、かつ、残りの血球成分の回収率がより一層向上する。【００２４】
また、本発明の血液処理フィルターは、前記メインフィルター部および前記プレフィルター部が、一方の面から他方の面に連通する多数の微細な連通孔を有し、通液性がある構造を有するスポンジ状多孔質膜であることを特徴とする。【００２５】
このように構成すれば、プレフィルター部がスポンジ状多孔質膜であることによって、メインフィルター部への流入血球の整流作用がより一層向上する。また、メインフィルター部がスポンジ状多孔質膜であることによって、所定の血球成分の捕捉率がより一層向上し、かつ、残りの血球成分の回収率がより一層向上する。【００２６】
さらに、本発明の血液処理フィルターは、血液がドナーから採血後２４時間以内のものであるとき、または、メインフィルター部が、血液から実質的に白血球のみを捕捉し、赤血球および血小板を通過させるものであるときに、所定の血球成分（白血球）の捕捉率、かつ、残りの血球成分（赤血球、血小板）の回収率が最も向上する。【００２７】
本発明の血液処理回路は、上述の血液処理フィルターと、前記血液処理フィルターの前記流入口に連通し、採血した血液を収納する第１バッグを有する採血器具と、前記血液処理フィルターの前記流出口に連通し、前記流出口から流出した所定の血球成分が除去された残りの血球成分を回収する第２バッグを有する血液回収器具とを備えることを特徴とする。【００２８】
このように構成すれば、採血器具により採取された血液（全血製剤）から、血液処理フィルターによって、所定の血球成分が効率よく捕捉され、残りの血球成分が効率よく血液回収器具に流出される。そして、血液回収器具で残りの血球成分が保存される。【００２９】
また、本発明の血液処理回路は、前記採血器具が、前記第１バッグと、採血針と、一端が前記第１バッグに他端が前記採血針にそれぞれ接続された第１チューブと、一端が前記第１バッグに他端が前記血液処理フィルターの流入口にそれぞれ接続された第２チューブとを有することを特徴とする。【００３０】
このように構成すれば、採血器具が第１バッグ、採血針、第１チューブおよび第２チューブを有することによって、全血製剤が効率よく採取される。【００３１】
また、本発明の血液処理回路は、前記血液回収器具が、前記第２バッグと、一端が前記血液処理フィルターの流出口に他端が前記第２バッグにそれぞれ接続された第３チューブと、前記第２バッグに収納された血球成分から分離された血球成分を収納する第３バッグと、予め薬液が充填された第４バッグと、一端が前記第２バッグに接続された第４チューブと、一端が前記第４チューブに他端が前記第３バッグにそれぞれ接続された第５チューブと、一端が前記第４チューブに他端が前記第４バッグにそれぞれ接続された第６チューブとを有することを特徴とする。
【００３２】
このように構成すれば、血液回収器具が第２バッグ、第３バッグ、第４バッグ、第３チューブ、第４チューブ、第５チューブおよび第６チューブを有することによって、血液処理フィルターから流出される残りの血球成分が効率よく回収（保存）される。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の血液処理フィルターおよび血液処理回路によれば、フィルター部の微粒子透過率を規定することによって、実際の血液製剤で想定される処理血液量（最大約６２０ｍＬ）においても、得られる血液成分製剤（最終血液製剤）の所定の血球成分、例えば、白血球の除去率が十分なレベルとなり、かつ、残りの血球成分、例えば、血小板の回収率が、血液処理フィルター内または回路内で回収ロスが発生しても、十分なレベルとすることが可能となる。【００３４】
また、血液処理フィルターおよび血液処理回路において、フィルター部の表面ゼータ電位、微粒子捕捉率、処理血液量または体積比率を所定範囲に規定することによって、最終血液製剤の基準を十分満たす、例えば、白血球除去率が３．８（−Ｌｏｇ）以上、かつ、血小板回収率が７５％以上、赤血球回収率が９０％以上とすることが可能となる。また、血液をろ過するのに要する時間（ろ過時間）を４５分未満にすることが可能であり、血液製剤を製造するときの作業効率が良い。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明に係る血液処理フィルターの平面図である。
【図２】図１のＸ−Ｘ線端面図である。
【図３】本発明に係る血液処理回路の平面図である。
【符号の説明】
【００３６】
１      血液処理フィルター
２      ハウジング
４      流入口
６      流出口
７      フィルター部
１０    プレフィルター部
１１    メインフィルター部
１００  血液処理回路
１０１  採血器具
１０２  血液回収器具
１０３  第１バッグ
１０７  第２バッグ
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の血液処理フィルターについて、図面を参照して詳細に説明する。図１は血液処理フィルターの平面図、図２は図１のＸ−Ｘ線端面図である。
＜血液処理フィルター＞
図１、２に示すように、血液処理フィルター１は、ハウジング２と、ハウジング２内に収納され、血球成分として赤血球、血小板および白血球を含む血液をろ過するフィルター部７とを備える。以下、各構成について説明する。なお、ここで、血液は、ドナーから採血後２４時間以内のものであることが好ましい。ドナーから採血後２４時間を超えた場合には、血液中にタンパク質や血球成分が凝集した凝集塊が形成されるため、血液をろ過する際に、凝集塊がフィルター部７（プレフィルター部１０）で捕捉され、目詰まりを起こし、血液が流れ難くなるからである。【００３８】
（ハウジング）
ハウジング２は、一端に血液を流入するための流入口４が形成された円盤状の蓋部３と、一端にフィルター部７で処理された血液を流出する流出口６が形成された円盤状の底部５とから構成されている。【００３９】
蓋部３と底部５とは、それぞれの周縁部で接合され、その内部に、フィルター部７を収納するための内部空間が形成される。この内部空間にフィルター部７を収納し、フィルター部７の周縁部を蓋部３および底部５で挟持した状態で、高周波融着または超音波融着等で融着することによって、蓋部３、フィルター部７および底部５の各部材間を液密に接合する。そして、フィルター部７によって、内部空間が流入口４と連通する血液流入空間８と、流出口６に連通する血液流出空間９に区分けされる。【００４０】
蓋部３および底部５は、フィルター部７を挟持するために、それぞれの周縁部にフィルター部７を載置するための段差部１４、１３が設けられていることが好ましい。この段差部１４、１３を設けることによって、蓋部３および底部５によりフィルター部７を確実に挟持することができる。それにより、血液流入空間８に入った血液は、必ず、フィルター部７を通過して、血液流出空間９に流れる。【００４１】
蓋部３および底部５は樹脂製の成形部材からなり、その構成材料としては、ポリカーボネイト、ポリ塩化ビニル、軟質ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体（ＡＢＳ樹脂）、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）等が好ましい。また、蓋部３と底部５とは、異なる樹脂で構成されていてもよいし、同一の樹脂で構成されていてもよい。【００４２】
（フィルター部）
フィルター部７は、メインフィルター部１１と、メインフィルター部１１の上流側に配置されたプレフィルター部１０とを備える。【００４３】
フィルター部７は、メインフィルター部１１およびプレフィルター部１０の周縁部を高周波融着または超音波融着等で融着することによって作製される。そして、この融着によって、血液ろ過のための連通孔が閉塞され、血液がろ過されない非ろ過機能部位（融着部１２）が形成される。この非ろ過機能部位（融着部１２）には、血液が滞留しやすく、処理血液量の減少につながりやすいため、血液流入空間８および血液流出空間９に露出しないことが好ましい。なお、融着部１２の形成は、ハウジング２内へ収納する前に行ってもよいし、ハウジング２（蓋部３および底部５）との融着の際に同時に行ってもよい。【００４４】
フィルター部７は、落差により血液を流したとき、フィルター部７の単位体積当たりの処理血液量が１０〜２０ｍＬ／ｃｍ3であることが好ましい。処理血液量が１０ｍＬ／ｃｍ3未満であると、所定の血球成分以外の残りの血球成分、例えば、血小板および／または赤血球の回収率は低下しやすい。また、処理血液量が２０ｍＬ／ｃｍ3を超えると、所定の血球成分、例えば、白血球の捕捉率（除去率）が低下しやすい。【００４５】
フィルター部７は、フィルター部７の厚みが４〜２０ｍｍであることが好ましく、４〜１０ｍｍがより好ましい。厚みが４ｍｍ未満であると、単位体積当たりの処理血液量が小さくなりやすく、厚みが２０ｍｍを超えると、単位体積当たりの処理血液量が大きくなりやすい。また、フィルター部７の体積は、処理血液量（ドナーからの採血量）の４〜１０％が好ましい。体積が４％未満であると、単位体積当たりの処理血液量が小さくなりやすく、体積が１０％を超えると、単位体積当たりの処理血液量が大きくなりやすい。【００４６】
フィルター部７は、プレフィルター部１０とメインフィルター部１１との体積比率が１：５〜１：２０であることが好ましく、１：７〜１：１５がより好ましい。体積比率が１：５より小さい、すなわち、メインフィルター部１１の体積が小さいと、所定の血球成分、例えば、白血球の捕捉率（除去率）が低下しやすい。また、体積比率が1：２０より大きい、すなわち、メインフィルター部１１の体積が大きいと、所定の血球成分以外の残りの血球成分、例えば、血小板および／または赤血球の回収率が低下しやすい。【００４７】
以下に、フィルター部７を構成するメインフィルター部１１とプレフィルター部１０について、さらに説明する。
（メインフィルター部）
メインフィルター部１１は、血液から実質的に所定の血球成分を捕捉し、残りの血球成分を通過させるものである。そのため、メインフィルター部１１の一方の面から他方の面に連通する多数の微細な連通孔を有し、通液性のある構造を有するスポンジ状多孔質膜または不織布からなることが好ましい。また、メインフィルター部１１の構成材料としては、スポンジ状多孔質膜の場合には、ポリエーテル型ポリウレタン、ポリエステル型ポリウレタン等が好ましく、不織布の場合には、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等が好ましい。【００４８】
メインフィルター部１１は、その表面ゼータ電位については特に限定されないが、血液から実質的に白血球のみを捕捉し、血小板および赤血球を通過させるものである場合には、その表面ゼータ電位が−２．０〜＋２．０ｍＶであることが好ましく、＋０．５〜１．０ｍＶがより好ましい。表面ゼータ電位が−２．０ｍＶ未満または＋２．０ｍＶを超えると、白血球以外の残りの血球成分（血小板および赤血球）が捕捉され、回収率が低下しやすい。一方、血液から白血球および血小板を捕捉し、赤血球を通過させるものである場合には、メインフィルター部１１が不織布であるときには、表面ゼータ電位が−２０〜−３０ｍＶであることが好ましく、メインフィルター部１１がスポンジ状多孔質膜であるときには、表面ゼータ電位が＋１６〜＋１８ｍＶであることが好ましい。【００４９】
メインフィルター部１１の表面ゼータ電位を所定範囲にする方法としては、所定の電位を示す構成材料でメインフィルター部１１を作製する方法、または、メインフィルター部１１の表面に電位を有する官能基、例えば、アミノ基のようなカチオン性官能基を有する物質を化学反応によって導入する方法等がある。【００５０】
メインフィルター部１１は、落差により、平均粒子径が３μｍの第１微粒子を含む懸濁液を流したときの第１微粒子の捕捉率が８５〜９９％であることが好ましい。捕捉率が８５％未満であると、所定の血球成分、例えば、白血球の捕捉率（除去率）が低下しやすい。また、捕捉率が９９％を超えると、所定の血球成分以外の残りの血球成分、例えば、血小板および／または赤血球の回収率が低下しやすい。【００５１】
メインフィルター部１１は、血液から実質的に所定の血球成分である白血球のみを捕捉し、所定の血球成分以外の残りの血球成分である赤血球および血小板を通過させるものであることが好ましい。このとき、所定の血球成分（白血球）の捕捉率が向上し、かつ、所定の血球成分以外の残りの血球成分（赤血球、血小板）の回収率が最も向上する。【００５２】
（プレフィルター部）
プレフィルター部１０は、血液から実質的に血球成分を捕捉しない（通過させる）もので、一方の面から他方の面に連通する多数の微細な連通孔を有し、通液性のある構造を有するスポンジ状多孔質膜からなることが好ましい。また、プレフィルター部１０の構成材料としては、ポリエーテル型ポリウレタン、ポリエステル型ポリウレタン等が好ましく、メインフィルター部１１と異なる樹脂で構成されていてもよいし、同一の樹脂で構成されていてもよい。【００５３】
プレフィルター部１０は、その表面ゼータ電位が−２．０〜＋２．０ｍＶであることが好ましく、＋０．５〜１．０ｍＶであることがさらに好ましい。表面ゼータ電位が−２．０ｍＶ未満または＋２．０ｍＶを超えると、プレフィルター部１０において、血球成分の捕捉が生じ、血球成分、例えば、血小板および／または赤血球の回収率が低下する。なお、プレフィルター部１０の電位化方法は、メインフィルター部１１と同様な方法で行われる。【００５４】
プレフィルター部１０は、落差により、平均粒子径が６μｍの第２微粒子を含む懸濁液を流したときの第２微粒子の透過率が７０〜９０％である必要がある。透過率が所定範囲を外れると、所定の血球成分以外の残りの血球成分、例えば、血小板および／または赤血球の回収率が低下する。【００５５】
＜血液処理回路＞
本発明の血液処理回路について、図面を参照して詳細に説明する。図３は血液処理回路の平面図である。
図３に示すように、血液処理回路１００は、血液処理フィルター１と、血液処理フィルター１の流入口４に連通する採血器具１０１と、血液処理フィルター１の流出口６に連通する血液回収器具１０２とを備える。以下、各構成について説明する。なお、血液処理フィルター１については、前記した通りであるので、説明を省略する。【００５６】
（採血器具）
採血器具１０１は、採血した血液を収納する第１バッグ１０３を有するものである。また、第１バッグ１０３の上端部には、流入口４に連通する可撓性を有する第２チューブ１０６、および、ドナーから血液を採取するための採血針１０４と連通する可撓性を有する第１チューブ１０５が接続されている。なお、図示しないが、第１チューブ１０５の途中に三方分岐管を設け、サンプリングライン等を連結してもよい。【００５７】
第１バッグ１０３は、可撓性を有するシート材を重ね、その周囲を融着（シール）して袋状としたものである。しかしながら、採血した血液を収納できれば、筒状のシート材の両端部を融着（シール）したもの、シート材を２つに折り曲げ、その折り曲げ部以外の３辺を融着（シール）したもの等、その形態は特に限定されない。【００５８】
第１バッグ１０３の内部には、予め抗凝固剤が充填されていることが好ましい。この抗凝固剤としては、ＡＣＤ−Ａ液、ＣＰＤ液、ＣＰＤＡ−１液、ヘパリンナトリウム液等が好ましい。また、このような抗凝固剤の充填量は、採血量に応じた適正な量とする。また、第１バッグ１０３の外部には、バッグの収納物情報、例えば、収納する血液成分（血球成分）の種類、バッグの容量、血液型、採血日、ドナーに関する情報等を記載できるラベル１１４を貼着してもよい。【００５９】
第１バッグ１０３および第１、２チューブ１０５、１０６の構成材料としては、例えば、ポリ塩化ビニル、軟質ポリ塩化ビニル、軟質ポリ塩化ビニルを主とする材料（少量の他の高分子材料との共重合体、ポリマーブレンド、ポリマーアロイ等）、エチレン−酢酸ビニル共重合体等が好ましい。【００６０】
（血液回収器具）
血液回収器具１０２は、血液処理フィルター１（流出口６）から流出した所定の血球成分が除去された残りの血球成分を回収する第２バッグ１０７を有する。また、第２バッグ１０７の上端部には、流出口６に連通する可撓性を有する第３チューブ１１０が接続されている。【００６１】
血液回収器具１０２は、第２バッグ１０７に加えて、可撓性を有する第４、５、６チューブ１１１、１１２、１１３を介して、各成分に分離された血球成分を収納するために使用される第３バッグ１０８、第４バッグ１０９を、第２バッグ１０７に並列に接続することが好ましい。例えば、血液処理フィルター１で白血球が除去された血液成分を遠心分離して、分離された濃厚赤血球液は第２バッグ１０７に、分離された濃厚血小板は第３バッグ１０８に、分離された乏血小板血漿は第４バッグ１０９に収納する。ここで、第４、５、６チューブ１１１、１１２、１１３の間の連結は、三方分岐管（Ｔ字管、Ｙ字管、ト字管、三方活栓等）を介して行う。また、第１バッグ１０３と同様に、第２、３、４バッグ１０７、１０８、１０９の外部に収納物情報が記載できるラベル１１５、１１６、１１７を貼着してもよい。【００６２】
第２、３、４バッグ１０７、１０８、１０９は、第１バッグ１０３と同様に、可撓性を有するシート材を重ね、その周囲を融着（シール）して袋状としたものである。しかしながら、各成分に分離された血球成分を収納できれば、筒状のシート材の両端部を融着（シール）したもの、シート材を２つに折り曲げ、その折り曲げ部以外の３辺を融着（シール）したもの等、その形態は特に限定されない。【００６３】
第４バッグ１０９の内部には、予め薬液が充填されている。この薬液としては、例えば、ＳＡＧＭ液、ＯＰＴＩＳＯＬ（登録商標）液、ＭＡＰ液等の赤血球保存液が好ましい。このような赤血球保存液の充填量は、採血量（処理血液量）に応じた適正な量とする。【００６４】
第２バッグ１０７、第３バッグ１０８および第４バッグ１０９の構成材料としては、第１バッグ１０３で例示した構成材料の中から適宜選択され、第１バッグ１０３と異なる樹脂で構成されていてもよいし、同一の樹脂で構成されていてもよい。また、第２バッグ１０７、第３バッグ１０８および第４バッグ１０９の構成材料は、互いに異なる樹脂で構成されていてもよいし、同一の樹脂で構成されていてもよい。第３、４、５、６チューブ１１０、１１１、１１２、１１３の構成材料としては、第１、２チューブ１０５、１０６で例示した構成材料の中から適宜選択され、第１、２チューブ１０５、１０６と同一の樹脂で構成されていることが好ましい。【００６５】
本発明の血液処理回路１００の他の実施形態として、採血器具１０１の第２チューブ１０６と、血液回収器具１０２の第３チューブ１１０との間に、血液処理フィルター１を迂回するバイパスチューブ１１８とエアーベント（図示せず）を設けてもよい。バイパスチューブ１１８およびエアーベントを設けることにより、第２バッグ１０７内に入ったエアーを容易に排出することができる。バイパスチューブ１１８には、逆止弁１１９が設けられている。この逆止弁１１９により、第１バッグ１０３内の血液が、血液処理フィルター１を通過せずに、バイパスチューブ１１８を通って第２バッグ１０７に入ることを防止し、かつ、第２バッグ１０７に入ったエアーをバイパスチューブ１１８を通して第１バッグ１０３に排出することができる。【００６６】
また、エアーベントを設けることにより、滅菌時にガスや熱を血液処理フィルター１内に導入することができるため、血液処理フィルター１内のフィルター部７を迅速かつ確実に滅菌処理することができる。なお、血液処理フィルター１は、特開平９−１５４９２０号公報、特開２０００−３０８６８８号公報等に記載されているチューブ無菌接続装置を利用して、第２チューブ１０６および第３チューブ１１０に連結されたものであってもよい。【００６７】
次に、本発明の血液処理回路の利用方法について説明する。ここで、所定の血球成分は白血球とし、血液処理フィルター１を白血球除去フィルターとした場合について説明する。また、血液回収器具１０２が、第２バッグ１０７に加えて、第３、４バッグ１０８、１０９を有するものとした。【００６８】
（１）採血器具１０１の採血針１０４をドナー（供血者）の血管に穿刺して採血する。採血された血液は、第１チューブ１０５を介して、第１バッグ１０３内に収納される。このとき、第２チューブ１０６を破断連通部材等により封止しておくと、第１バッグ１０３から第２チューブ１０６への血液の流出が防止されるので好ましい。【００６９】
（２）破断連通部材等による第２チューブ１０６の封止を解除し、第１バッグ１０３内の血液を第２チューブ１０６に排出する。排出された血液は、第２チューブ１０６を介して、流入口４から血液処理フィルター１内に流入する。この場合、例えば、第１バッグ１０３をスタンド等により吊り下げて高所に配置し、落差（重力）を利用して血液を移送する。【００７０】
（３）流入した血液は、フィルター部７で白血球がろ別（除去）される。白血球が除去された血液（白除血）は、流出口６から流出し、第３チューブ１１０を介して、血液回収器具１０２の第２バッグ１０７内に導入される。【００７１】
（４）第２バッグ１０７内に白除血が収納された後、チューブシーラー等により第３チューブ１１０の第２バッグ１０７の近傍を融着により封止し、その封止部を切断して、採血器具１０１および血液処理フィルター１を、血液回収器具１０２から分離する。【００７２】
（５）血液回収器具１０２の第２バッグ１０７、第３バッグ１０８および第４バッグ１０９をひとまとめにし、遠心分離機の遠心カップ内に入れ、遠心分離機を作動して遠心分離を施す。これにより、第２バッグ１０７内に収納された白除血は、例えば、下層側から赤血球、多血小板血漿の２層に分離される。なお、このような血液成分の分離パターンは、遠心分離の条件（遠心回転数、遠心時間等）により定められる。【００７３】
（６）第２バッグ１０７内で２層に分離されている血液成分のうち、上層の多血小板血漿を、血液成分分離装置（図示せず）の加圧等により、第４、５チューブ１１１、１１２を介して、第３バッグ１０８へ移送する。このとき、第６チューブ１１３はクレンメ等で封止した状態にしておく。その結果、第２バッグ１０７内には赤血球が残る。【００７４】
（７）多血小板血漿の移送が完了した後、第６チューブ１１３のクレンメ等の封止を解除し、第５チューブ１１２をクレンメ等で封止した状態で、第４バッグ１０９内の赤血球保存液を第２バッグ１０７内に第６、４チューブ１１３、１１１を介して移送する。チューブシーラー等で第４チューブ１１１の途中を融着により封止し、その封止部を切断して、第２バッグ１０７を第３、４バッグ１０８、１０９から分離する。これにより、第２バッグ１０７内に濃厚赤血球液が回収される。【００７５】
（８）第３バッグ１０８および第４バッグ１０９をひとまとめにして遠心分離装置の遠心カップ内に入れ、遠心分離装置を作動して遠心分離を施す。これにより、第３バッグ１０８内に収納されている多血小板血漿は、血小板のペレット（沈殿物）と上澄みの血漿（乏血小板血漿）に分離される。なお、このような血液成分の分離パターンは、遠心分離の条件により定められる。【００７６】
（９）第３バッグ１０８を血液成分分離装置にセットし、加圧等により、上澄みの血漿を排出し、第５、６チューブ１１２、１１３を介して、第４バッグ１０９へ移送する。チューブシーラー等で第５、６チューブ１１２、１１３の途中をそれぞれ融着により封止し、これらの封止部を切断して、第３バッグ１０８と第４バッグ１０９とに分離する。これにより、第３バッグ１０８内に濃厚血小板、第４バッグ１０９内に乏血小板血漿が回収される。
【実施例】
【００７７】
本発明の血液処理フィルターの具体的な実施例について説明する。
（実施例１〜１７）
図１、２に示すような形状のポリカーボネイト製の蓋部および底部からなるハウジングの内部に、メインフィルター部としてポリエーテル型ポリウレタン製スポンジ状多孔質膜、プレフィルター部としてポリエーテル型ポリウレタン製スポンジ状多孔質膜を使用して、それぞれの周縁部を高周波融着したフィルター部を収納し、外部からハウジングの周縁部を高周波融着することにより血液処理フィルターを作製した。ここで、融着部（非ろ過機能部位）を除いたフィルター部の有効面積は５０ｃｍ2となるように作製した。【００７８】
（実施例１８）
図１、２に示すような形状のポリカーボネイト製の蓋部および底部からなるハウジングの内部に、メインフィルター部として、平均繊維径が１．２μｍのポリエチレンテレフタレート製不織布、プレフィルター部としてポリエーテル型ポリウレタン製スポンジ状多孔質膜を使用して、それぞれの周縁部を高周波融着したフィルター部を収納し、外部からハウジングの周縁部を高周波融着することにより血液処理フィルターを作製した。ここで、融着部（非ろ過機能部位）を除いたフィルター部の有効面積は５０ｃｍ２となるように作製した。
なお、メインフィルター部は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）とジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭ）からなるコポリマーを表面に被覆したものを用いた。【００７９】
（比較例１）
プレフィルター部のみのフィルター部を使用したこと以外は、実施例１〜１７と同様にして、血液処理フィルターを作製した。【００８０】
（比較例２）
メインフィルター部のみのフィルター部を使用したこと以外は、実施例１〜１７と同様にして、血液処理フィルターを作製した。【００８１】
（比較例３）
プレフィルター部として、微粒子（６μｍ）透過率が本発明の好適範囲の下限値未満のポリエーテル型ポリウレタン製スポンジ状多孔質膜を使用したこと以外は、実施例１〜１７と同様にして、血液処理フィルターを作製した。【００８２】
（比較例４）
プレフィルター部として、微粒子（６μｍ）透過率が本発明の好適範囲の上限値を超えるポリエーテル型ポリウレタン製スポンジ状多孔質膜を使用したこと以外は、実施例１〜１７と同様にして、血液処理フィルターを作製した。【００８３】
（比較例５）
プレフィルター部として、ポリエーテル型ポリウレタン製スポンジ状多孔質膜の代わりに、平均繊維径が３２μｍのポリエチレンテレフタレート製不織布を使用したこと以外は、実施例１８と同様にして、血液処理フィルターを作製した。
なお、プレフィルター部は、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＧＡ）と２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）からなるコポリマーを表面に被覆したものを用いた。【００８４】
（比較例６）
メインフィルター部のみのフィルター部を使用したこと以外は、実施例１８と同様にして、血液処理フィルターを作製した。【００８５】
なお、メインフィルター部およびプレフィルター部の微粒子透過率または捕捉率、体積、体積比率および表面ゼータ電位は表１、表２に示す通りであった。また、微粒子透過率または捕捉率、表面ゼータ電位は以下に示す方法で測定した。【００８６】
（微粒子透過率または捕捉率）
（１）メインフィルター部およびプレフィルター部としてのポリエーテル型ポリウレタン製スポンジ状多孔質膜およびポリエチレンテレフテレート製不織布（コポリマーの表面被覆後）を有効面積５０ｃｍ2になるように、打ち抜き、専用のホルダーにセットする。【００８７】
（２）評価溶液として、材質：架橋アクリル重合体（ＰＭＭＡ）、真比重：１．１０、屈折率：１．４９、ＣＶ値（変動係数：平均粒子径に対する標準偏差の割合）≒９．０の単分散微粒子ＭＸ（綜研化学社製）をＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）０．５ｗ／ｖ％溶液に所定の濃度で分散、懸濁させた溶液５０ｍＬを準備する。なお、プレフィルター部の評価には、微粒子としてＭＸ−６００（平均粒子径６．０μｍ）を２００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）の濃度で分散、懸濁したもの、メインフィルター部の評価には、微粒子としてＭＸ−３００（平均粒子径３．０μｍ）を１００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）の濃度で分散、懸濁したものを用いた。【００８８】
（３）前記多孔質膜および不織布に、落差（自重による自然落差）により、平均流速５０ｍＬ／ｍｉｎとなるように前記評価溶液を流し、微粒子のろ過を行った。【００８９】
（４）ろ過前後の微粒子数をカウンター（ＲＳＩ社製、ＨＩＡＣ  Ｒｏｙｃｏ  自動液体微粒子測定器）で測定し、透過率または捕捉率を計算した。【００９０】
（表面ゼータ電位）
前記多孔質膜および不織布に流動液体を流し、このときの、流動電位と流動液体を流すために加えた圧力および流動液体の導電率を、流動電位測定装置（島津製作所製  ＺＰ２０Ｈ）によって測定した。そして、以下の式（１）から表面ゼータ電位を計算した。流動液体はＫＣｌ水溶液（１ｍＭ）を使用し、（ｐＨ）６±１、（温度）２０±５℃で測定した。【００９１】
表面ゼータ電位（ｍＶ）＝（４πη／ε）×（Ｅｓλ／Ｐ）・・・（１）【００９２】
式中、ηは流動液体の粘度、εは流動液体の誘電率、Ｅｓは流動電位、λは流動液体の導電率、Ｐは流動液体を流すために加えられた圧力を示す。【００９３】
次に、実施例１〜１８、比較例１〜６の血液処理フィルターを使用して、約５７０ｍＬ相当の血液（ドナー採血から２４時間以内）をろ過した。その際の処理血液量（ｍＬ／ｃｍ３）は表１に示すとおりであった。そして、ろ過前後の血球数に関して、多項目自動血球測定器（Ｓｙｓｍｅｘ社製、ＸＥ−２１００）およびフローサイトメータＦＣＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ社製、ＥＰＩＣＳ−ＸＬ、ＬｅｕｋｏＳｕｒｅ  Ｋｉｔ）にて測定し、白血球除去率、血小板回収率、赤血球回収率を算出した。また、約５７０ｍＬ相当の血液をろ過するのに要した時間（ろ過時間）を測定した。その結果を表１に示す。なお、血液ろ過性能（白血球除去率、血小板回収率、赤血球回収率、ろ過時間）の評価基準は以下の通りである。【００９４】
（白血球除去率）
ろ過前後の白血球除去率が、３．８（−Ｌｏｇ）以上であるときに除去率が優れている、３．８（−Ｌｏｇ）未満で３．０（−Ｌｏｇ）以上であるときに除去率が良好である、３．０（−Ｌｏｇ）未満であるときに除去率が不良であるとした。【００９５】
（血小板回収率）
ろ過前後の血小板回収率が、７５％以上であるときに回収率が優れている、７５（％）未満６０（％）以上であるときに回収率が良好である、６０（％）未満であるときに回収率が不良であるとした。【００９６】
（赤血球回収率）
ろ過前後の赤血球回収率が、９０（％）以上であるときに回収率が優れている、９０（％）未満８５（％）以上であるときに回収率が良好である、８５（％）未満であるときに回収率が不良であるとした。【００９７】
（ろ過時間）
ろ過時間が、４５分未満であるときに（◎）で優れている、４５分以上６０分未満であるときに（○）で良好である、６０分以上であるときに（×）で不良とした。【００９８】
【表１】
2007145328.tif 000003
【００９９】
【表２】
2007145328.tif 000004
【０１００】
表１、表２の結果から、実施例１〜１１の血液処理フィルターは、白血球除去率、血小板回収率、赤血球回収率、ろ過時間の全てにおいて優れていた。したがって、血液ろ過性能の総合判定が（◎）で優れていることが確認された。【０１０１】
実施例１２〜１８の血液処理フィルターは、メインフィルター部の微粒子捕捉率および表面ゼータ電位、フィルター部の処理血液量および体積比率のいずれか１つが本発明の好適範囲を外れているため、白血球除去率、血小板回収率、赤血球回収率およびろ過時間の少なくとも１つが実施例１〜１１よりも低下したが、良好なレベルであった。したがって、実施例１２〜１８は、血液ろ過性能の総合判定が（○）で良好であることが確認された。【０１０２】
比較例１の血液処理フィルターは、メインフィルター部を備えていないため、白血球除去率が不良であった。比較例２、６の血液処理フィルターは、プレフィルター部を備えていないため、血小板回収率および赤血球回収率が不良であった。比較例３の血液処理フィルターは、プレフィルター部の微粒子透過率が低いので、プレフィルター部で血球成分（主に、白血球）が捕捉されてしまうため、メインフィルター部に流入する血球の挙動を整えることができなかった。比較例４の血液処理フィルターは、プレフィルター部の微粒子透過率が高いので、メインフィルター部に流入する血球の挙動を整える作用を十分に発揮することができなかった。この結果、比較例３、４の血液処理フィルターは、血液のろ過時間が不良であった。また、比較例５の血液処理フィルターは、プレフィルター部の表面ゼータ電位が低すぎるので、プレフィルター部で血球成分（白血球および血小板）が吸着されてしまうため、血小板回収率が不良であった。したがって、比較例１〜６の血液処理フィルターは、血液ろ過性能の総合判定が（×）で不良であることが確認された。
【図１】
2007145328.tif 000005
【図２】
2007145328.tif 000006
【図３】
2007145328.tif 000007
【国際調査報告】
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