(57)【要約】  Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供すること。  一般式（Ｉ）[化１]［式中、Ａは、単結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を示し、Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｖは、次の（１）〜（３）より選ばれるいずれか１つの基：（１）−Ｇ１−、（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−、（３）[化２]を示し、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｚ３は、水素原子などを示し、Ｑは−ＣＨ２−Ｏ−などを表し、Ｙは、下記の基[化３]を示す。］で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。2007129745.tif 000677
2007129745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2007129745.tif 000671
［式中、
Ａは、単結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を示し、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｖは、次の（１）〜（３）より選ばれるいずれか１つの基：
（１）−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）、
（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）、
（３）下記の基
【化２】
2007129745.tif 000672
（ここで、Ｇ４は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３を示す。）を示し、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、これらの基は１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）を示し、
Ｙは、下記の基
【化３】
2007129745.tif 000673
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環を示し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基を示す。）を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＡが単結合である、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中のＡが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中のＹが、下記の基
【化４】
2007129745.tif 000674
（ここで、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、請求項１と同じものを示す。）であり、Ａｒ１が、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基である、請求項４に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中のＹが、下記の基
【化５】
2007129745.tif 000675
（ここで、Ｊ４およびＪ５は、請求項１と同じものを示す。）であり、Ａｒ２が、オキサゾール環、チアゾール環、またはトリアゾール環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｊ４およびＪ５が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基である、請求項６に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）中のＶが、−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は請求項１と同じものを示す。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｇ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項８に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｇ１が、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基を置換基として有する−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）中のＶが、−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２、Ｇ３およびＲ２は、請求項１と同じものを示す。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｇ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−であり、Ｇ３が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）中のＶが、下記の基
【化６】
2007129745.tif 000676
（ここで、Ｇ４、ｍおよびｎは、請求項１と同じものを示す。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｇ４が−ＣＨ２−であり、ｍが１であり、ｎが１、２または３である、請求項１３に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）中のＱが、−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、この基は１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）中のＺ１およびＺ２が、ともに水素原子である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）中のＺ３が水素原子である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）中のＺ３がメチル基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳ１Ｐ受容体アゴニスト。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する免疫抑制剤。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の医薬製造のための使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物のＳ１Ｐ受容体アゴニスト製造のための使用。
【請求項２７】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物のＳ１Ｐ１受容体アゴニスト製造のための使用。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の免疫抑制剤製造のための使用。
【請求項２９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤製造のための使用。
【請求項３０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬製造のための使用。
【請求項３１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするＳ１Ｐ受容体が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項３２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするＳ１Ｐ１受容体が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項３３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする免疫抑制方法。
【請求項３４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防方法。
【請求項３５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせて投与することを特徴とする、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができるヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体、およびこれらを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐという）の受容体は、Ｇ蛋白関連型受容体であるＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅ（ＥＤＧ）ファミリーに属し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５の５種類のサブタイプからなり、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８とも呼ばれている。【０００３】
スフィンゴシン類似構造を持つＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有することが知られていた（特許文献１）。ＦＴＹ７２０はｉｎ  ｖｉｔｒｏではＩＬ−２などのサイトカインの産生を抑制する作用を示さず、既存の免疫抑制剤であるＦＫ５０６やサイクロスポリンとは異なる作用機作で免疫抑制作用を示すと考えられていた。最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化され、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数減少を誘導することにより、免疫抑制作用を示すことが明らかとなった（非特許文献１）。ＦＴＹ７２０は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている（非特許文献２）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。【０００４】
また、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体アゴニスト作用を有するカルボン酸誘導体や、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）受容体結合能を有するカルボン酸誘導体が免疫抑制作用を発現することが開示されているが（特許文献２、３、４）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与可能な新規な低分子Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト化合物が望まれている。
【特許文献１】国際公開第９４／００８９４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０００８３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０２０８８２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０５８１４９号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６，３４６−３４９（２００２）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１３（４），１０７３−１０８３（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行なった結果、従来の化合物とは異なるヘテロアリールアミド低級カルボン酸構造を有する新規な化合物が、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、マウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、徐脈などの副作用の少ない免疫抑制剤として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち本発明は、以下の一般式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2007129745.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ａは、単結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を示し、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｖは、次の（１）〜（３）より選ばれるいずれか１つの基：
（１）−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）、
（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）、
（３）下記の基【００１０】
【化２】
2007129745.tif 000004
【００１１】
（ここで、Ｇ４は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３を示す。）を示し、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、これらの基は１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）を示し、
Ｙは、下記の基【００１２】
【化３】
2007129745.tif 000005
【００１３】
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環を示し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基を示す。）を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を提供するものである。【００１４】
また、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬；Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト；免疫抑制剤；移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤を提供するものである。
さらに、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選ばれる１種または２種以上を組み合わせてなる医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするＳ１Ｐ受容体が関与する疾患の予防および／または治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明で提供されるヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体、その塩、およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルおよびラットｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウスおよびラットの末梢血中リンパ球数を減少させるため、免疫抑制剤などの医薬の有効成分として有用であり、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、経口投与でマウスおよびラットの末梢血中リンパ球数を減少させたことから、これらの医薬は、経口投与が可能と考えられる。さらに、これらの医薬は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に、本明細書中に記載の各基について説明する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。【００１７】
「直鎖状アルキレン基」とは、メチレン鎖からなる直鎖状のアルキレン基を示し、「炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、「炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、「炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、「炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。【００１８】
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル基などが挙げられる。【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。【００２０】
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。【００２１】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を置換基として有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、アルコキシ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各アルコキシ基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。【００２２】
「モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、１個の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基などが挙げられる。
「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、２個の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、２個の各Ｃ１−Ｃ６アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基などが挙げられる。【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基とカルボニル基からなる基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。【００２４】
「モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、１個の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基などが挙げられる。
「ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、２個の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、２個の各Ｃ１−Ｃ６アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基などが挙げられる。【００２５】
「モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基」とは、１個の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基などが挙げられる。
「ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基」とは、２個の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、２個の各Ｃ１−Ｃ６アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基などが挙げられる。【００２６】
「３〜８員のシクロアルキル基」とは、３〜８員の飽和の単環性炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。
「３〜８員のシクロアルケニル基」とは、３〜８員の不飽和の単環性炭化水素基を示し、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
「３〜８員のシクロアルキルメチル基」とは、１個の前記３〜８員のシクロアルキル基を有するメチル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基が挙げられる。
「３〜８員のシクロアルキルオキシ基」とは、１個の前記３〜８員のシクロアルキル基を有するアルキルオキシ基を示し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「３〜８員のシクロアルキルメトキシ基」とは、１個の前記３〜８員のシクロアルキル基を有するメトキシ基を示し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基が挙げられる。【００２７】
「５〜６員の芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を環の構成原子として含む、５〜６員の単環性の芳香族複素環基を示す。例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などが挙げられる。
「５〜６員の芳香族複素環基」とは、前記５〜６員の芳香族複素環からなる基を示し、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基などが挙げられる。【００２８】
「４〜６員の飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を環の構成原子として含む、４〜６員の飽和の単環性複素環基を示す。例えば、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基などが挙げられる。
「５〜６員のヘテロアリールオキシ基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜６員の単環性のヘテロアリール環とオキシ基からなる基を示す。例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ピリダジルオキシ基などが挙げられる。【００２９】
「置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、３〜８員のシクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基などが挙げられる。【００３０】
以下に、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｑ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の好ましい態様について説明する。【００３１】
一般式（Ｉ）におけるＡは、単結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を示し、単結合およびＯ−が好ましく、単結合がより好ましい。【００３２】
一般式（Ｉ）におけるＲ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ１におけるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。Ｒ１は水素原子であることが好ましい。【００３３】
一般式（Ｉ）におけるＶは、次の（１）〜（３）より選ばれるいずれか１つの基を示す。
（１）−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）、
（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）、
（３）下記の基【００３４】
【化４】
2007129745.tif 000006
【００３５】
（ここで、Ｇ４は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３を示す。）。
ここで、（１）、（２）および（３）で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを示す。【００３６】
以下に、前記（１）の好ましい態様について詳述する。Ｖは、−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）を示す。Ｇ１は、置換基を有していない炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基、または、置換基を有している炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示し、置換基を有している場合の置換基の数は１個であっても複数であってもよく、複数である場合の各置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。また、複数の置換基を有している場合の各置換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。Ｇ１が置換基を有している場合の置換基の数は、１〜４個が好ましく、１〜２個がより好ましく、１個がさらに好ましい。Ｇ１が置換基を有している場合の置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびオキソ基が好ましく、水酸基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ基がより好ましく、アミノ基およびモノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基がさらに好ましい。【００３７】
Ｇ１における、置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−がより好ましく、置換基を有している−ＣＨ２−ＣＨ２−がさらに好ましい。【００３８】
Ｇ１の具体例としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられる。このうち、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましく、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基およびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−がより好ましい。ここで、ハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましく、モノアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基およびエチルアミノ基が好ましく、ジアルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基およびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基が好ましい。【００３９】
Ｇ１のより具体的な例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５））−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−などが挙げられ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−およびＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−が好ましい例として挙げられ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−およびＣＨ（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−がより好ましい例として挙げられる。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを示す。【００４０】
以下に前記（２）の好ましい態様について詳述する。Ｖは、−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）を示す。Ｇ２は単結合、置換基を有していない炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基、または、置換基を有している炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していない炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基、または置換基を有している炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示す。Ｇ２またはＧ３が置換基を有している場合の置換基の数は１個であっても複数であってもよく、複数である場合の各置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。また、Ｇ２またはＧ３が複数の置換基を有している場合の各置換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。Ｇ２またはＧ３が置換基を有している場合の置換基の数は、それぞれにおいて１〜４個が好ましい。Ｇ２またはＧ３が置換基を有している場合の置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびオキソ基が好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては例えばメチル基、エチル基などが挙げられる。【００４１】
なお、Ｇ２が炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基である場合、Ｇ２およびＧ３の直鎖状アルキレン基部分の炭素数の合計は４以下であることが好ましい。【００４２】
Ｇ２における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましい。【００４３】
Ｇ３における、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましい。【００４４】
Ｇ２としては、単結合および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。Ｇ２の具体例としては、単結合；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられる。このうち、単結合；および、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。【００４５】
Ｇ３としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−および置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−ＣＨ２−がより好ましい。Ｇ３の具体例としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−；ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびオキソ基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられ、このうち置換基を有していない−ＣＨ２−ＣＨ２−、１個のハロゲン原子を置換基として有する−ＣＨ２−ＣＨ２−、および、１個の水酸基を置換基として有する−ＣＨ２−ＣＨ２−が好ましい。【００４６】
Ｇ２およびＧ３において、ハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましい。【００４７】
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示し、Ｒ２としては水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。Ｒ２におけるＣ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。Ｒ２における３〜８員のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられ、シクロプロピル基が好ましい。【００４８】
Ｖが（２）で表される基である場合の、Ｖの具体例としては、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＦ−などが好ましい例として挙げられ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＦ−がより好ましい例として挙げられる。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを表す。また、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を意味し、ｃ−Ｐｒはシクロプロピル基を意味する。【００４９】
以下に前記（３）の好ましい態様について詳述する。Ｖは、下記の基【００５０】
【化５】
2007129745.tif 000007
【００５１】
（ここで、Ｇ４は、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１、２または３を示す。）を示す。ｍは１、２または３を示し、ｍは１であることが好ましい。ｎは１、２または３を示す。ｍとｎの好ましい組み合わせとしては、ｍが１または２であり、ｎが１、２または３であることが好ましく、ｍが１であり、ｎが１、２または３であることがより好ましく、ｍが１であり、ｎが２または３であることがより好ましい。Ｇ４は、単結合、置換基を有している炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基、または、置換基を有していない炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ４が置換基を有している場合の置換基の数は１個であっても複数であってもよく、複数である場合の各置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。また、Ｇ４が複数の置換基を有している場合の各置換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。Ｇ４が置換基を有している場合の置換基の数は、１〜２個が好ましい。Ｇ４が置換基を有している場合の置換基としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基がより好ましい。【００５２】
Ｇ４における、置換基を有していてもよい炭素数１〜２の直鎖状アルキレン基としては、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられ、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。【００５３】
Ｇ４としては、単結合、および、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましい。Ｇ４の具体例としては、単結合；ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−；ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−などが挙げられる。このうち、単結合；および、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−が好ましく、単結合、および、置換基を有していない−ＣＨ２−がより好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−がさらに好ましい。ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基、エチル基などが挙げられる。
Ｖが（３）で表される基である場合の、Ｖの具体例としては、【００５４】
【化６】
2007129745.tif 000008
【００５５】
などが好ましい例として挙げられ、中でも、【００５６】
【化７】
2007129745.tif 000009
【００５７】
が好ましい。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側が、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＯＲ１と結合することを示す。【００５８】
一般式（Ｉ）におけるＺ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。Ｚ１およびＺ２としては、Ｚ１およびＺ２がともに水素原子であることが好ましい。【００５９】
一般式（Ｉ）におけるＺ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示す。ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、炭素数１〜６のものが挙げられる。Ｚ３としては水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好ましく、水素原子およびメチル基がさらに好ましい。ここで、Ｚ３をＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基とした化合物は、Ｚ３が水素原子である化合物と比較して、多くの場合、活性がより高く副作用がより少ない優れた資質の化合物である。【００６０】
一般式（Ｉ）におけるＱは、単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、これらの基は１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい。）を示す。これらの基は左右のいずれが一般式（Ｉ）中のＹと結合していてもよい。これらの基がＣ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有している場合のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましい。また、これらの基がＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として２個有している場合の各置換基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよく、各置換基は当該基の同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。また、これらの基がＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有している場合のＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子の数は、１〜２個が好ましい。Ｑとしては、単結合、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−Ｏ−、および、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−が好ましく、置換基を有していない−ＣＨ２−Ｏ−がさらに好ましい。ここで、これらＱの具体例における左右のいずれが一般式（Ｉ）中のＹと結合していてもよい。【００６１】
一般式（Ｉ）におけるＹは、下記の基【００６２】
【化８】
2007129745.tif 000010
【００６３】
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環を示し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基を示す。）を示す。【００６４】
ＹにおけるＡｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立してベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環を示し、５〜６員の芳香族複素環としては、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などが挙げられ、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環およびピリダジン環が好ましい。Ａｒ１としては、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環およびピラジン環が好ましく、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環およびピリダジン環がより好ましく、ベンゼン環、チオフェン環およびピラゾール環がさらに好ましい。Ａｒ２としては、オキサゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環およびトリアゾール環が好ましく、オキサゾール環、チアゾール環およびトリアゾール環がより好ましい。【００６５】
また、ＹにおけるＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基を示し、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、および、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、および、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基がより好ましい。【００６６】
Ｙとしては、下記の基【００６７】
【化９】
2007129745.tif 000011
【００６８】
において、Ａｒ１が、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基である場合、および、下記の基【００６９】
【化１０】
2007129745.tif 000012
【００７０】
において、Ａｒ２がオキサゾール環、チアゾール環またはトリアゾール環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基である場合が好ましい。【００７１】
Ｙが、下記の基【００７２】
【化１１】
2007129745.tif 000013
【００７３】
であって、Ａｒ１がベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環である場合、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基であることが好ましい。さらに、Ｊ１がハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２がＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１がニトロ基、シアノ基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１がＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；および、Ｊ１がハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であることがより好ましい。ここでＡｒ１としては、ベンゼン環、チオフェン環およびピラゾール環が好ましい。【００７４】
より具体的には、Ａｒ１がベンゼン環である場合、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３のいずれか１つが水素原子であり、残りの２つがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であることが好ましい。さらに、Ｊ１がハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２がハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１がニトロ基、シアノ基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２が置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；Ｊ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｊ２およびＪ３がともに水素原子であること；Ｊ１がＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であること；ならびに、Ｊ１がハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｊ２がＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であることがより好ましい。【００７５】
また、Ａｒ１がフラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環である場合、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちのいずれか１つが水素原子であり、残りの２つがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であることが好ましい。さらにＪ１がハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｊ２がＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であり、Ｊ３が水素原子であることがより好ましい。【００７６】
Ａｒ１がベンゼン環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合は、Ｑは該ベンゼン環の１位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの水素原子は該ベンゼン環の５位に結合し、残りの２つは該ベンゼン環の３位および４に結合していること、または、Ｑは該ベンゼン環の１位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの水素原子は該ベンゼン環の３位に結合し、残りの２つは該ベンゼン環の２位および４位に結合していることが好ましい。Ａｒ１がベンゼン環であり、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの２つが水素原子である場合は、Ｑは該ベンゼン環の１位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの水素原子でない１つは、該ベンゼン環の４位に結合していることが好ましい。【００７７】
Ａｒ１がフラン環またはチオフェン環の場合、Ｑは該フラン環または該チオフェン環の２位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該フラン環または該チオフェン環の３位、４位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該フラン環または該チオフェン環の３位が水素原子であることが好ましい。【００７８】
Ａｒ１がイミダゾール環の場合、Ｑは該イミダゾール環の４位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該イミダゾール環の１位、２位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該イミダゾール環の５位が水素原子であることが好ましい。【００７９】
Ａｒ１がピラゾール環の場合、Ｑは該ピラゾール環の３位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピラゾール環の１位、４位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピラゾール環の４位が水素原子であることが好ましい。また、Ｑは該ピラゾール環の４位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピラゾール環の１位、３位および５位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピラゾール環の５位が水素原子であることが好ましい。【００８０】
Ａｒ１がピリジン環の場合、Ｑは該ピリジン環の２または３位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピリジン環の４位、５位および６位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピリジン環の４位が水素原子であることが好ましい。【００８１】
Ａｒ１がピリダジン環の場合、Ｑは該ピリダジン環の３位に結合し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ該ピリダジン環の４位、５位および６位に結合していることが好ましく、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１つだけが水素原子である場合、該ピリダジン環の４位が水素原子であることが好ましい。【００８２】
Ｙが、下記の基【００８３】
【化１２】
2007129745.tif 000014
【００８４】
であって、Ａｒ２がオキサゾール環、チアゾール環またはトリアゾール環の場合、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基であることが好ましい。さらに、Ｊ４がハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｊ５が置換基を有していてもよいフェニル基であることがより好ましい。【００８５】
Ａｒ２がオキサゾール環またはチアゾール環の場合、Ｑは該オキサゾール環または該チアゾール環の２位に結合し、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ該オキサゾール環または該チアゾール環の４位および５位に結合していることが好ましい。【００８６】
Ａｒ２がトリアゾール環の場合、トリアゾール環は１，２，４−トリアゾール環であることが好ましく、Ｑは該１，２，４−トリアゾール環の３位に結合し、Ｊ４およびＪ５は、それぞれ該１，２，４−トリアゾール環の１位および５位に結合していることが好ましい。【００８７】
Ｙにおいて、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい４〜６員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリールオキシ基である場合の、各置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基および３〜８員のシクロアルキル基が好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基が好ましく、３〜８員のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基が好ましい。
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジメチルアミノ基、フェニル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチル−１−シクロプロピル基、シクロヘキセン−１−イル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基などが挙げられ、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、フェネチル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が好ましい。【００８８】
以下に、Ａ、Ｒ１、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＱおよびＹの好ましい組み合わせについて述べる。
Ａが単結合であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｖが次の（１）から（２）より選ばれるいずれか１つの基：
（１）−Ｇ１−（ここで、Ｇ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜５の直鎖状アルキレン基を示す。）、
（２）−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−（ここで、Ｇ２は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を示し、Ｇ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員のシクロアルキル基を示す。）
であり、Ｚ１およびＺ２がともに水素原子であり、Ｚ３が水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｑが−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｙが【００８９】
【化１３】
2007129745.tif 000015
【００９０】
（ここでＡｒ１はベンゼン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン環を示し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基）であることは好ましい組み合わせの一例である。【００９１】
本発明の化合物が分子中に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物をも包含する。また本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、特に明示していない場合はシス配置化合物、トランス配置化合物およびそれらの混合物、さらに本発明の化合物が互変異性体を含むとき、特に明記していない場合はいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。【００９２】
本発明は、これら一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物を包含する。
本発明の化合物の塩としては例えばカリウム、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機アミンの塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。【００９３】
本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグとして存在することもできる。プロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物などが挙げられる。【００９４】
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料または中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基、カルボニル基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載のものを参考にすることができる。【００９５】
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の［製造法１］により製造することができる。【００９６】
【化１４】
2007129745.tif 000016
【００９７】
［式中、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｘ１およびＸ２は互いに反応してＱを形成する基を表し、Ｐ１は保護基を表し、Ａ、Ｑ、Ｖ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は一般式（Ｉ）と同じものを表す。］【００９８】
本発明の化合物（Ｉ）中のエステル体（Ｉａ）は、化合物（１）を化合物（２）と反応させて化合物（３）とし、引き続き化合物（３）の保護基Ｐ１を除去して化合物（４）とした後、ａ法またはｂ法によって製造することができる。
ここで、保護基Ｐ１としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート系保護基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル系保護基、およびメトキシメチル基、（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル基等のアルキル系窒素原子保護基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。【００９９】
本発明の化合物（Ｉ）中のカルボン酸誘導体（Ｉｂ）は、エステル体（Ｉａ）をアルカリまたは酸加水分解することにより製造することができる。【０１００】
以下の［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−４］において、［製造法１］で示した化合物（１）と化合物（２）との反応により化合物（３）を製造する方法について説明する。
基Ｑが−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。【０１０１】
【化１５】
2007129745.tif 000017
【０１０２】
（式中、Ｑは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し、Ｗ１は水酸基または脱離基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表し、ｐは１、２、または３を表す。）【０１０３】
上記の［製造法Ａ−１］は、大別して下記の２つに分けることができる。
（１）Ｗ１が水酸基の場合
化合物（３）は、フェノール誘導体（１ａ）とアルコール誘導体（２ａまたは２ｂ）を、アゾ試薬およびホスフィン化合物で処理（光延反応）することにより製造することができる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸  ジエチル  エステル、アゾジカルボン酸  ジイソプロピル  エステル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンおよび１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等を挙げることができる。アゾ試薬の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびトリメチルホスフィン等が挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．３倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、およびジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。【０１０４】
（２）Ｗ１が脱離基の場合
化合物（３）は、塩基の存在下にフェノール誘導体（１ａ）を化合物（２ａまたは２ｂ）でアルキル化することによって製造することができる。化合物（２ａ）または（２ｂ）の脱離基Ｗ１としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ａまたは２ｂ）に対して等モル〜１．５倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の不活性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。【０１０５】
化合物（１ａ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）Ａが単結合である化合物（１ａ−ｉ）の場合【０１０６】
【化１６】
2007129745.tif 000018
【０１０７】
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ａ−ｉ）は、例えば、中間体であるインドール誘導体をＣｈｒｉｓｔｉａｎ，Ｇ．Ｈ．らの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１８９９−１９０２．）、Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｅ．Ｆ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，６３−６９．）、Ｊｏｓｅｐｈ，Ｇ．Ｃ．らの方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，２０９３−２０９５．）、Ｔｒｏｘｌｅｒ，Ｆ．らの方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９６８，５１，１２０３−１２１３．）、Ａｒｎｏｌｄ，Ｌ．Ｄ．らの方法（ＷＯ  ９５／２３１４１号公報）、またはＰａｎｋａｊ，Ｄ．Ｒｅｇｅらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，３１１７−３１２０．）を準用することにより製造し、次に、Ｓｔａｒｋ，Ｌ．Ｍ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，３２２７−３２３０．）、Ｋａｍｉｙａ，Ｓ．らの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００１，４９，５６３−５７１．）、またはＩｇａｒａｓｈｉ，Ｓ．らの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８，１６８９−１６９７．）を準用して、インドール環をインドリン環に還元することにより製造することができる。【０１０８】
（２）Ａが−Ｏ−である化合物（１ａ−ｉｉ）の場合【０１０９】
【化１７】
2007129745.tif 000019
【０１１０】
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ａ−ｉｉ）は、例えばＢｕｏｎ  Ｌ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２０００，５６，６０５−６１４．）、Ｉａｋｏｖｏｕ，Ｋ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３４，９０３−９１７．）、Ｉｌａｓ，Ｊ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，７３２５−７３４８．）、およびＦｒａｎｃｏｉｓ，Ｃ．らの方法（ＥＰ  １，４２８，５１４号）を準用することにより製造することができる。【０１１１】
（３）Ａが−ＣＨ２−である化合物（１ａ−ｉｉｉ）の場合【０１１２】
【化１８】
2007129745.tif 000020
【０１１３】
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０１１４】
化合物（１ａ−ｉｉｉ）は、例えばＡｔｋｉｎｓ，Ｒ．Ｌ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３（１０），１９７５−１９８０．）、Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｈ．らの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１９８０，１９３３−１９９９．）、およびＳｅｌｓａｍ，Ｂ．Ｌ．らの方法（ＷＯ  ２００４／０２６８３７号公報）を準用することにより製造することができる。【０１１５】
化合物（２ａおよび２ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。【０１１６】
【化１９】
2007129745.tif 000021
【０１１７】
（式中、Ｒ３００は水素原子、水酸基またはアルコキシ基を表し、Ｗ１ａは脱離基を表し、ｐおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ａ）中で、Ｗ１が水酸基であるアルコール体（２ａ−１）は、エステル体（６ａ）を還元することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２６．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＶＩＩＩ：不斉合成・還元・糖・標識化合物、Ｐ１８５〜Ｐ２４８」を挙げることができる。【０１１８】
化合物（２ａ）中で、Ｗ１が脱離基である化合物（２ａ−２）は、アルコール体（２ａ−１）から、常法に従って水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子等の脱離基に変換することにより製造できる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．１９．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、Ｐ４３８〜Ｐ４４６およびＰ４６５〜４７０」を挙げることができる。【０１１９】
アルコール体（２ｂ−１）および化合物（２ｂ−２）は、上記アルコール体（２ａ−１）および化合物（２ａ−２）と同様に製造することができる。
上記のエステル体（６ａおよび６ｂ）は市販であるか、または下記の（ａ）〜（ｊ−３）に挙げる方法を準用することにより製造できる。
（ａ）Ｐｉｅｒｒｅ，Ｍ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，２６（３３），３９４７−３９５０．）；
（ｂ）Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｒ．らの方法（ＷＯ  ９９／４００８８号公報）；
（ｃ）Ｇａｔｔｕｓｏ，Ｍ．らの方法（Ａｔｔｉ  ｄｅｌｌａ  Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｐｅｌｏｒｉｔａｎａ  ｄｉ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｉｓｃｈｅ，Ｍａｔｅｍａｔｉｃｈｅ  Ｎａｔｕｒａｌｉ，１９６８，１４（４），３７１−３８０．）；
（ｄ）Ｍａｔｓｕｏ，Ｍ．らの方法（ＷＯ  ９１／１９７０８号公報）；
（ｅ）Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ，Ｃ．Ｂ．らの方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３（６），１２８５−１２９２．）；
（ｆ）Ｔｅｎｓｍｅｙｅｒ，Ｌ．Ｇ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，３１，１８７８−１８８３．）；
（ｇ）Ｐａｄｗａ，Ａ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，７８６−７９１．）；
（ｈ）Ｃａｐｕａｎｏ，Ｌ．らの方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９８５，１２，２３０５−２３１２．）；
（ｉ）Ｒａｆｆｅｒｔｙ，Ｍ．Ｆ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，１２０４−１２０８．）；
（ｊ）Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｗ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６０９５−６０９７．）；
（ｊ−１）Ｌｉｓｅｌｏｔｔｅ，Ｏ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００１，１８９３−１８９６．）：
（ｊ−２）Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．らの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２，６２７−６３０．）；または
（ｊ−３）Ａｎａ，Ｂ．Ｂ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，７７６９−７７７１．）【０１２０】
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（２ａまたは２ｂ）に代えて、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（２ｃまたは２ｄ）を用いれば、同様に製造することができる。化合物（２ｃおよび２ｄ）は市販であるか、または上記の化合物（２ａまたは２ｂ）の製造方法と同様な方法で製造することができる。【０１２１】
【化２０】
2007129745.tif 000022
【０１２２】
（式中、Ｒ８〜Ｒ１３は、いずれかの１〜２個がＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子であり、他が水素原子であることを表し、Ｒ１４およびＲ１５は、一方がアルキル基またはフッ素原子であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ｗ１およびＹは前記と同じものを表す。）【０１２３】
化合物（２ｄ）中のＷ１が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物（２ｄ−１）は、下記の方法でも製造できる。【０１２４】
【化２１】
2007129745.tif 000023
【０１２５】
（式中、Ｗ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１４、Ｒ１５およびＹは前記と同じものを表す。）【０１２６】
化合物（２ｄ−１）は、化合物（７）を塩素、臭素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドまたはジ亜塩素酸  ｔｅｒｔ−ブチル等のハロゲン化試薬を用いるハロゲン化反応で製造することができる。本ハロゲン化反応は光照射下、または過安息香酸等の触媒の存在下で実施することもできる。ハロゲン化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．１９．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、Ｐ４２７〜Ｐ４２９」を挙げることができる。【０１２７】
上記の化合物（７）は、市販であるか、または下記の（ｋ）〜（ｐ）の文献を参考にして製造することができる。
（ｋ）Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ｋ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，１２，２２２７−２２２９．）；
（ｌ）Ｃａｓａｌｎｕｏｖｏ，Ａ．Ｌ．らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４３２４−４３３０．）；
（ｍ）Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，２９１３−２９２０．）；
（ｎ）Ｋｏｔｏｎｅ，Ａ．らの方法（特開昭５１−０９３９９９号公報）；
（ｏ）Ｌｙｇａ，Ｊ．Ｗ．らの方法（Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，２７（４），９１９１−９２１．）；および
（ｐ）Ｓｈｒｉｄｈａｒ，Ｄ．Ｒ．らの方法（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８３，２２Ｂ（１２），１１８７−１１９０．）。【０１２８】
基Ｑが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。【０１２９】
【化２２】
2007129745.tif 000024
【０１３０】
（式中、Ｑは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し、Ｗ３は脱離基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０１３１】
化合物（３）は、塩基の存在下にアルコール誘導体である化合物（１ｂ）を化合物（２ｅ）でアルキル化することにより製造することができる。化合物（２ｅ）の脱離基Ｗ３としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を挙げることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１００℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。【０１３２】
化合物（１ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）Ａが単結合である化合物（１ｂ−ｉ）の場合【０１３３】
【化２３】
2007129745.tif 000025
【０１３４】
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ−ｉ）は、化合物（１ａ−ｉ）の製造で挙げた参考文献と同様な方法、またはＫａｍｉｙａ，Ｓ．らの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００１，４９（５），５６３−５７１．）を準用することにより製造することができる。【０１３５】
（２）Ａが−Ｏ−である化合物（１ｂ−ｉｉ）の場合【０１３６】
【化２４】
2007129745.tif 000026
【０１３７】
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ−ｉｉ）は、前記化合物（１ａ−ｉｉ）の製造の参考文献と同様な方法で製造することができる。【０１３８】
（３）Ａが−ＣＨ２−である化合物（１ｂ−ｉｉｉ）の場合【０１３９】
【化２５】
2007129745.tif 000027
【０１４０】
（式中、Ｐ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ−ｉｉｉ）は、前記化合物（１ａ−ｉｉｉ）の製造法と同様な方法、またはＴｉｍｏｔｈｙ，Ｇ．らの方法（ＵＳ  第６，３６２，１８８号）、およびＯｋｕ，Ｔ．らの方法（ＷＯ  ９７／１１０６９号公報）を準用することにより製造することができる。
化合物（２ｅ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。【０１４１】
【化２６】
2007129745.tif 000028
【０１４２】
（式中、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｅ）は、前記化合物（２ｂ）あるいは（２ｂ−２）の製造法と同様な方法で、製造することができる。【０１４３】
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（１ｂ）および／または（２ｅ）に代えて、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（１ｂ−２）および／または（２ｆ）を用いれば、同様に製造することができる。【０１４４】
【化２７】
2007129745.tif 000029
【０１４５】
（式中、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂ、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ一方がＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ａ、Ｐ１、Ｗ３、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０１４６】
化合物（１ｂ−２および２ｆ）は市販であるか、または上記の化合物（２ｄまたは２ｄ−１）の製造方法と同様な方法で製造することができる。【０１４７】
基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。【０１４８】
【化２８】
2007129745.tif 000030
【０１４９】
（式中、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ１００はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０１５０】
基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（３）は、上記化合物（１ｂ）を酸化して得られるアルデヒド体（１ｃ）を、塩基の存在下に化合物（２ｇ）と処理するＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を用いて製造することができる。【０１５１】
上記化合物（１ｂ）からアルデヒド体（１ｃ）への酸化反応の酸化剤としては、市販の二酸化マンガンを使用すればよい。酸化剤の使用量は化合物（１ｂ）に対して等モル〜２０倍モルの範囲、好ましくは等モル〜１．５倍モルの範囲を挙げることができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、室温〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常４時間〜４８時間程度である。また、Ｓｗｅｒｎ酸化反応を用いる場合には、Ｂａｉｌｅｙ，Ｐ．Ｓ．らの方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ，１９７３，５，４８９．）を参考に実施できる。【０１５２】
アルデヒド体（１ｃ）から化合物（３）へのＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応では、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ｇ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。【０１５３】
また、上記の基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（３）を接触還元すれば、基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）を製造することができる。接触還元の触媒としては、パラジウム（Ｐｄ）／炭素、水酸化パラジウム［Ｐｄ（ＯＨ）２］／炭素、白金（Ｐｔ）等を用いればよい。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸等を挙げることができる。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。【０１５４】
なお、上記の製法で使用した化合物（２ｇ）は、下記の方法で製造できる。【０１５５】
【化２９】
2007129745.tif 000031
【０１５６】
（式中、Ｒ１００、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｇ）は、［製造法Ａ−２］で示した化合物（２ｅ）を、Ａｒｂｕｚｏｗ反応に付すことにより製造できる。Ａｒｂｕｚｏｗ反応の参考文献としては、例えばＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．らの方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｅｓ  １９８１，１５（２），９４７−９５９．）を挙げることができる。【０１５７】
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（１ｃ）および／または（２ｇ）に代えて、１個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する化合物（１ｃ−１）および／または（２ｈ）を用いれば、同様に製造することができる。【０１５８】
【化３０】
2007129745.tif 000032
【０１５９】
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、どちらか一方がアルキル基またはフッ素原子で他方が水素原子であるか、あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ａ、Ｐ１、Ｒ１００、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０１６０】
上記化合物（１ｃ−１）は、下記の方法で製造可能である。【０１６１】
【化３１】
2007129745.tif 000033
【０１６２】
［式中、Ｒ２０は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｒ１８、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。］【０１６３】
化合物（１ｃ−１）は、上記化合物（１ｃ）を、塩基存在下に市販のＷｉｔｔｉｇ試薬（８）と処理してオレフィン体（１ｄ）に変換後、Ｗａｃｋｅｒ酸化を行って製造することができる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（８）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。【０１６４】
Ｗａｃｋｅｒ酸化は、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．らの方法（Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９１，４，５５２−５５９．）、およびＧａｕｎｔ．Ｍ．Ｊ．らの方法（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，１８，１８４４−１８４５．）を参考にすることができる。【０１６５】
上記の化合物（２ｈ）は、下記の方法で製造可能である。【０１６６】
【化３２】
2007129745.tif 000034
【０１６７】
（式中、Ｒ１９、Ｒ１００、Ｗ３およびＹは前記と同じものを表す。）【０１６８】
化合物（２ｈ）は、［製造法Ａ−２］で示した化合物（２ｆ）の中で、Ｒ１７ａまたはＲ１７ｂのどちらかが水素原子である化合物（２ｉ）を、前記化合物（２ｇ）の製造と同様に、Ａｒｂｕｚｏｗ反応に付すことにより製造できる。【０１６９】
基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。【０１７０】
【化３３】
2007129745.tif 000035
【０１７１】
（式中、Ｑは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｗ４は脱離基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
基Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（３）は、化合物（１ｅ）とアセチレン誘導体（２ｊ）とを、金属触媒を用いるカップリング反応で化合物（３ａ）に導き、引き続いて化合物（３ａ）を接触還元することにより製造可能である。接触還元の条件は［製造法Ａ−３］で示したものと同様である。【０１７２】
上記のカップリング反応は、薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応として知られており、参考文献としては、Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕらの総説「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，４４４２−４４８９．」を挙げることができる。
化合物（１ｅ）は、市販であるか、または前記［製造法Ａ−１］で示したアルコール体（２ａ−１または２ｂ−１）から化合物（２ａ−２または２ｂ−２）への変換方法、またはＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｓ．Ａ．らの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，２，１０７−１０８．）を準用して、フェノール誘導体（１ａ）から製造することができる。【０１７３】
上記の製法で使用した化合物（２ｊ）は、下記の方法で製造できる。【０１７４】
【化３４】
2007129745.tif 000036
【０１７５】
（式中、Ｙは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｊ）は、化合物（２ａ−１）を、二酸化マンガン酸化あるいはＳｗｅｒｎ酸化して化合物（９）とした後、Ｍｉｗａ、Ｋ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４，２，１０７−１０８．）またはＣｏｒｅｙ，Ｅ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７２，３７６９−３７７２．）に従って製造することができる。【０１７６】
なお、基Ｑが１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有している場合の化合物（３）についても、化合物（２ｊ）に代えて、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（２ｋ）を用いれば、同様に製造することができる。【０１７７】
【化３５】
2007129745.tif 000037
【０１７８】
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、いずれか一方がアルキル基またはフッ素原子であり他方が水素原子であるか、または両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、Ｙは前記と同じものを表す。）【０１７９】
上記化合物（２ｋ）は下記の方法で製造可能である。【０１８０】
【化３６】
2007129745.tif 000038
【０１８１】
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３００およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｋ）は、化合物（６ａ）を塩基存在下にアルキル化して化合物（１０）に変換後、化合物（１０）を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いて還元してアルコール体（１１）に導き、次いでアルコール体（１１）を、前記化合物（２ｊ）の製造を準用して製造することができる。
上記のアルキル化反応は、Ｐｒａｓａｄ，Ｇ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，７１８８−７１９０．）、またはＳｕｚｕｋｉ，Ｓ．らの方法（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９４，７２，３５７−３６１．）を参考にできる。【０１８２】
基Ｑおよび基Ａが単結合である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。【０１８３】
【化３７】
2007129745.tif 000039
【０１８４】
（式中、ＱおよびＡは単結合を表し、Ｗ４は脱離基を表し、Ｐ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表し、ｋは２〜３を表し、Ｒ４００、Ｒ５００およびＲ６００は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
基Ｑおよび基Ａが単結合である化合物（３）は、上記の化合物（１ｆ）とホウ酸誘導体（２ｌ−ｉまたは２ｌ−ｉｉ）とを、金属触媒を用いるカップリング反応により化合物（１ｇ）に導き、［製造法Ａ−１］中の化合物（１ａ−ｉ）の製造法で示した還元反応により化合物（３）を製造可能である。【０１８５】
上記のカップリング反応としては、例えば、Ｗａｎｇ，Ｗ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，３１０１−３１１０．）およびＬｅｂｏｕｖｉｅｒ，Ｎ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００６，４７，６４７９−６４８３．）を挙げることができる。【０１８６】
化合物（１ｆ）は、市販であるか、［製造法Ａ−１］中の化合物（１ａ−ｉ）の製造で示した方法および［製造法Ａ−４］で示した化合物（１ｅ）の製造で示した方法を準用することにより製造可能である。【０１８７】
化合物（２ｌ−ｉおよび２ｌ−ｉｉ）は、市販であるか、例えば、Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００６，１８６７−１８７０．）およびＭｏｌｅｅｌｅ，Ｓ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，２８３１−２８４４．）を準用することにより製造可能である。【０１８８】
以下の［製造法Ｂ］において、前記の［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−５］で製造した化合物（３）の保護基Ｐ１を脱保護して、化合物（４）またはその塩類（例えば塩酸塩）を製造する方法について説明する。【０１８９】
【化３８】
2007129745.tif 000040
【０１９０】
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ａ、Ｐ１、Ｑ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０１９１】
化合物（３）の保護基Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、塩酸、硫酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸を作用させることにより脱保護を行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、およびメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間程度である。【０１９２】
化合物（４）は上記反応で用いた酸の塩として得られるが、反応終了後、重炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物を用いて弱塩基性にすることにより、遊離アミン体である化合物（４）を得ることができる。【０１９３】
化合物（３）の保護基Ｐ１が、前述の他の保護基である場合の脱保護条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参考にすればよい。【０１９４】
以下の［製造法Ｃ−１］から［製造法Ｃ−３］において、［製造法１］で、ａ法およびｂ法として示した化合物（４）からエステル体（Ｉａ）を製造する方法について詳述する。【０１９５】
化合物（Ｉａ）中の、Ｖが−Ｇ１−である化合物（Ｉａ−１）は、下記の方法で製造可能である（［製造法１］におけるａ法）。【０１９６】
【化３９】
2007129745.tif 000041
【０１９７】
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を示し、Ｗ５は水酸基または脱離基を表し、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ａ、Ｇ１、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ−１）は、化合物（４）またはそれらの塩類（例えば塩酸塩）と化合物（５ａ）との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。【０１９８】
（１）Ｗ５が水酸基である場合
ペプチドの製造に用いられる一般的な縮合剤を使用して、市販の化合物（５ａ）と化合物（４）またはその塩類（例えば塩酸塩）とを縮合させればよい。一般的な縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の水溶性カルボジイミドが挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が好ましい。反応溶媒は、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が使用でき、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。【０１９９】
上記の縮合反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を１〜３０当量の範囲で用いることが好ましく、特に化合物（４）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬をカルボン酸誘導体（５ａ）の０．２〜１．５当量用いることが好ましい。【０２００】
（２）Ｗ５が脱離基である場合
市販、または上記の（１）で述べたカルボン酸誘導体（５ａ）のカルボキシ基を公知方法で酸クロリド、または酸アジド等に変換して得られる化合物と化合物（４）またはその塩（例えば塩酸塩）とを塩基存在下に反応させることにより製造することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を使用すればよい。塩基の使用量としては、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。特に化合物（４）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が使用できる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。【０２０１】
上記（１）と（２）で述べた縮合反応の参考文献としては、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．，Ｋｌａｕｓｎｅｒ，Ｙ．Ｓ．およびＯｎｄｅｔｔｉ，Ａ．著“Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ａ  Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６年）、Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．著“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６年）、日本化学会編“第４版実験化学講座２２巻，有機合成ＩＶ”（丸善株式会社、１９９１年）等を挙げることができる。【０２０２】
化合物（Ｉａ）中の、Ｖが−Ｇ２−Ｎ（Ｒ２）−Ｇ３−である化合物（Ｉａ−２）は、下記の方法で製造可能である（［製造法１］におけるｂ法）。【０２０３】
【化４０】
2007129745.tif 000042
【０２０４】
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ｗ６およびＷ７は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、Ａ、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０２０５】
化合物（Ｉａ−２）は、化合物（４）を、塩基存在下に市販の化合物（５ｂ）とアミド化して化合物（１２）とした後、化合物（１２）を市販の化合物（５ｃ）またはその塩類（例えば塩酸塩）と塩基存在下に縮合して製造することができる。
上記のアミド化反応は、［製造法Ｃ−１］の（２）で述べた製造法を準用することができる。また、化合物（１２）と化合物（５ｃ）またはその塩類（例えば塩酸塩）の縮合では、塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系の塩基、または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基を使用することができる。塩基の使用量としては、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。特に化合物（５ｃ）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が使用できる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。この縮合反応は、例えばＺｈａｏ，Ｈ．らの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３１０５−３１０９．）、Ｊｉａｎｇ，Ｘ．−Ｈ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，１２８１−１２８８．）、Ｎａｍ，Ｊ．らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，７７２７−７７３０．）、およびＨａｙａｓｈｉ，Ｋ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２８９−２９７．）を参考にすることができる。
また、Ｇ２が単結合の場合には、化合物（Ｉａ−２）は、上記アミド化反応とそれに続く縮合反応を同一容器中で連続して行うことによりアミド結合（この場合はウレア結合）を形成させて製造することができ、Ｇ２が炭素数１〜３の直鎖状アルキレンの場合でも同様な方法で製造することもできる。上記のウレア結合形成反応は、例えばＢｅｒｍｕｄｅｚ，Ｊ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１９３２−１９３５．）を参考にすることができる。【０２０６】
化合物（Ｉａ−２）は、化合物（４）と化合物（５ｄ）とを［製造法Ｃ−１］中の（１）で示した製造法を準用して、アミド結合を形成させることによっても製造することができる。
上記の化合物（５ｄ）は、例えば、下記の方法で製造可能である。
化合物（５ｄ）は、［製造法Ｃ−２］中の化合物（１２）と化合物（５ｃ）とを反応させて化合物（Ｉａ−２）を製造する方法を準用して、市販の化合物（１２）と化合物（５ｃ）を反応させて化合物（１３）に導き、次に、接触還元によりベンジル基を脱保護させることにより製造可能である。この接触還元は、［製造法Ａ−３］に示した接触還元の方法を用いることができる。【０２０７】
【化４１】
2007129745.tif 000043
【０２０８】
（式中、Ｗ７、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１ａ、およびＲ２は前記と同じものを表す。）【０２０９】
化合物（Ｉａ）中の、Ｖが［製造法１］中で示した基（５）である化合物（Ｉａ−３）は、下記の方法で製造可能である（［製造法１］におけるｂ法）。【０２１０】
【化４２】
2007129745.tif 000044
【０２１１】
（式中、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ｗ８およびＷ９はそれぞれ塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ａ、Ｇ４、ｍ、ｎ、Ｒ１ａ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ−３）は、［製造法Ｃ−２］で述べた化合物（Ｉａ−２）の製造法を準用して、化合物（４）と市販の化合物（５ｄ）とのアミド化反応を行い、次いで化合物（１３）と市販の化合物（５ｅ）との縮合反応を行うことにより製造することができる。【０２１２】
本発明の化合物（Ｉ）の別途合成方法として、［製造法１］に述べたカルボン酸誘導体（Ｉｂ）中のＶが、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物（Ｉｂ−１）は、化合物（４）と環状酸無水物（５ｆ）との反応により、エステル体（Ｉａ）を経由しないで製造することもできる。【０２１３】
【化４３】
2007129745.tif 000045
【０２１４】
（式中、Ｖは置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または置換基を有していてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｑは前記のいずれかの基を表し、Ａ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は前記と同じものを表す。）【０２１５】
化合物（Ｉｂ−１）は、化合物（４）またはその塩（例えば塩酸塩）と環状酸無水物（５ｆ）との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が使用できる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。【０２１６】
本反応は、塩基の存在下で実施してもよく、その場合の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系の塩基、および炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩が好ましい。塩基の使用量としては、１〜３０当量の範囲、好ましくは１〜１０当量の範囲を挙げることができる。特に化合物（４）の塩（例えば塩酸塩）を使用する場合には、その塩を中和するために化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが望ましく、反応終了後に例えば塩酸等の鉱酸を加えて弱酸性にすることにより、化合物（Ｉｂ−１）を遊離カルボン酸として得ることができる。【０２１７】
上記反応は、下記（ｑ）〜（ｕ）の方法を参考にすることができる。
（ｑ）Ｒａｊａｓｈｅｋｈａｒ，Ｂ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，５４８０−５４８４．）；
（ｒ）Ｋｕｂｏ，Ｙ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，５４８５−５４８７．）；
（ｓ）Ｓｕｎ，Ｗ．Ｓ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５６１９−５６２７．）；
（ｔ）Ｌｈｅｒｂｅｔ，Ｃ．らの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，９９７−１０００．）；および
（ｕ）Ｓｈｕｌｔｅｓ，Ｃ．Ｍ．らの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，４３４７−４３５１．）．【０２１８】
［製造法Ｄ］で述べた環状酸無水物（５ｆ）は、市販であるか、上記文献（ｑ）および（ｒ）に記載された方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。【０２１９】
【化４４】
2007129745.tif 000046
【０２２０】
前記の製造法に用いる化合物のうち、化合物（２ａ−１）、化合物（２ａ−２）、化合物（２ｂ−１）、化合物（２ｂ−２）および化合物（６ｂ）の中には、新規な化合物があり、種々の化合物の製造中間体として有用である。このうち、（２ｂ−１）のアルコールおよび（２ｂ−２）のハロゲン化物（Ｗ１ａ＝ハロゲン）および化合物（６ｂ）は、特に有用である。【０２２１】
上記の方法で製造された本発明化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。【０２２２】
前述のとおり、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは免疫抑制剤として有用である。一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、免疫抑制剤の有効成分として有用であり、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などの治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、マウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、経口投与可能な免疫抑制剤等の医薬の有効成分として用いることができると考えられる。また、これらの医薬は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。【０２２３】
ここで移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。【０２２４】
また、自己免疫性疾患としては例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。【０２２５】
また、アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。【０２２６】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与することができる。
本発明の医薬は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。【０２２７】
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬としてもよい。この医薬は、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、他の薬剤の１種または２種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであり、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、別々の製剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであってもよいし、異なっていてもよい。これらの医薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。【０２２８】
より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。
ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。【０２２９】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量などによって異なるが、通常、化合物（Ｉ）換算量で成人一人一回につき０．００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、全身的または局所的に、一日一回から数回経口または非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
【実施例】
【０２３０】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに何ら限定されるものではない。【０２３１】
実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。
「ＩＲ」はＨｉｔａｃｈｉ  ２７０−３０  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＨｏｒｉｂａ  ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ  Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＫＲＳ−５）を用い、ＡＴＲ法またはＫＢｒ打錠法によって測定した。
元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＣＨＮＳ／Ｏ  ２４００ＩＩにて測定を行った。
質量分析器はＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＨＸ１１０（ＦＤ，ＦＡＢ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｉｎｎｉｎｇ  ＡＱＡ（ＥＳＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤおよびＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＥＳＩ）、またはＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ  ＡｃｃｕＴＯＦ  ＬＣ−ｐｌｕｓを用いた。
「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は１Ｈ−ＮＭＲを意味し、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、およびｂｒ  ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  分子式」は元素分析の計算値を意味し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。
カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ  ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ：０．０６０〜０．２００ｍｍまたは０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を使用した。【０２３２】
本明細書中において、以下の略語を使用した。
Ａｓｐ：アスパラギン酸
ＢＨ３・ＴＨＦ：ボランジテトラヒドロフラン  コンプレックス
Ｂｏｃまたはｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート
Ｂｎ：ベンジル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＥＡＤ：ジエチル  アゾジカボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン【０２３３】
［実施例１］４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシインドリン【０２３４】
【化４５】
2007129745.tif 000047
【０２３５】
５−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インド−ル（３．１４ｇ）の１０％ＴＨＦ／メタノール（８０ｍｌ）溶液に、室温にて１０％水酸化パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加え、常圧水素気流下で３０分撹拌した。反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４７（９Ｈ、ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．２２（１Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）．【０２３６】
（２）４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール【０２３７】
【化４６】
2007129745.tif 000048
【０２３８】
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボン酸（３．５２ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させ、室温下、ＢＨ３・ＴＨＦコンプレックスの１ＭＴＨＦ溶液（２６ｍｌ）を滴下した。反応液を３時間加熱還流させた後、０℃に冷却し、水を滴下して反応を終結させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して標記化合物（３．４２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（５Ｈ，ｍ）．【０２３９】
（３）５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン【０２４０】
【化４７】
2007129745.tif 000049
【０２４１】
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール（４８２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（７．０ｍｌ）に、室温にて塩化チオニル（７０８μｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンで溶出して標記化合物（４３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３５−７．４４（５Ｈ，ｍ）．【０２４２】
（４）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン【０２４３】
【化４８】
2007129745.tif 000050
【０２４４】
２−クロロメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン（６９２ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシインドリン（５８８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（６９１ｍｇ）を加え、６０℃にて３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．５２（９，Ｈｍ）３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２４５】
（５）５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩【０２４６】
【化４９】
2007129745.tif 000051
【０２４７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１．１３ｇ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えて１４時間撹拌後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物（８９５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．２１−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４−７．４０（６Ｈ，ｍ）．【０２４８】
（６）４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  エチル  エステル【０２４９】
【化５０】
2007129745.tif 000052
【０２５０】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１４８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）懸濁液に、室温にてＤＩＥＡ（１８８μｌ）を加えた。室温にて３０分間撹拌後、コハク酸  モノエチルクロリド（５３．９μｌ）を加えてさらに５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５１】
（７）４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０２５２】
【化５１】
2007129745.tif 000053
【０２５３】
４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  エチル  エステル（２２１ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液（０．６ｍｌ）を加えて弱酸性とした。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（３ｍｌ）を加えて有機物を抽出し、合わせた有機層懸濁液を溶媒量が半量になるまで濃縮し、析出した固形物をろ過し、クロロホルムで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩＳ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０Ｏ４ＮＦ３Ｓ：Ｃ，６０．６２；Ｈ，４．２４；Ｆ，１１．９９；Ｎ，２．９５；Ｓ，６．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．４３；Ｈ，４．２４；Ｆ，１２．０７；Ｎ，３．０５；Ｓ，６．８８．【０２５４】
［実施例２］４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸【０２５５】
（１）４−オキソ−４−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸  メチル  エステル【０２５６】
【化５２】
2007129745.tif 000054
【０２５７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−オール［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，３４，９０３−９１７．］（１５１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に無水コハク酸（２００ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌後、反応液をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈し、メタノール（４０５μｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（９５８ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）にて精製し、標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５８】
（２）４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸  メチル  エステル【０２５９】
【化５３】
2007129745.tif 000055
【０２６０】
４−オキソ−４−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）酪酸  メチル  エステル（９７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に氷冷下、５５％水素化ナトリウム（１７ｍｇ）を加え、氷冷下１時間攪拌後、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（１１１ｍｇ）を加え、５５℃で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．５７（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６１】
（３）４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸【０２６２】
【化５４】
2007129745.tif 000056
【０２６３】
４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸  メチル  エステル（１３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、メタノール（０．５０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製した。得られた粗生成物を水と１，４−ジオキサンを用いて凍結乾燥し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７５−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．５８（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０６０，１７１０，１６５４，１６１９，１５０４，１３７８，１２８６，１１６４，１１１０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３ＮＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．１
０９３；Ｆｏｕｎｄ  ４９２．１０８４．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．６０；Ｈ，４．２３；Ｆ，１１．３９；Ｎ，２．８０；Ｓ，６．４１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２７；Ｈ，４．０９；Ｆ，１１．０７；Ｎ，２．７６；Ｓ，６．４０．【０２６４】
［実施例３］４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸【０２６５】
（１）４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸【０２６６】
【化５５】
2007129745.tif 000057
【０２６７】
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．００ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）にコハク酸無水物（１．３４ｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンにて溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した。合わせた抽出液を、１０％塩酸水溶液を用いてｐＨを２に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、標記化合物（２．２５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３−２．７５（５Ｈ，ｍ），３．２７−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５７（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６８】
（２）４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０２６９】
【化５６】
2007129745.tif 000058
【０２７０】
窒素雰囲気下、０℃にて、塩化チオニル（１．０ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に滴下し、１０分間攪拌した。この反応液に、４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸（５４０ｍｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を０℃にて、２０分間かけて滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら、３日間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２７５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８６−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．８２（６Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５８−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．１５−６．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）．【０２７１】
（３）４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸  メチル  エステル【０２７２】
【化５７】
2007129745.tif 000059
【０２７３】
５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（３４７ｍｇ）および４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（２７５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム（２８８ｍｇ）を加え、６０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷水を加え酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（４７９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）．【０２７４】
（４）４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸【０２７５】
【化５８】
2007129745.tif 000060
【０２７６】
４−オキソ−４−［６−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトシキ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］酪酸  メチル  エステル（４７９ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１：２，６ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１Ｎ塩酸水溶液にてｐＨを２とし、１０％メタノール／クロロホルム溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４４４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６１−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８６（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４５（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９４３，１７２８，１７１１，１６４４，１６０８，１４９６，１４７３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４Ｓ：４９０．１３００．Ｆｏｕｎｄ：４９０．１２９３．【０２７７】
［実施例４］５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸【０２７８】
（１）５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸  エチル  エステル【０２７９】
【化５９】
2007129745.tif 000061
【０２８０】
５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
塩酸塩（６７．４ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＥＡ（０．０８５５ｍｌ）および４−クロロホルミル酪酸  エチル  エステル（３８．５ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（８１．８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）２．０２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７  （Ｍ＋）【０２８１】
（２）５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸【０２８２】
【化６０】
2007129745.tif 000062
【０２８３】
５−オキソ−５−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］吉草酸  エチル  エステル（８０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７０ｍｌ）を加えた。１５時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液（０．４７０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、２０ｍｌ程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿に１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンでスラリー化し、得られた固化物をろ取後、乾燥（真空ポンプ、３時間、４０℃）し、標記化合物（６７．３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９０６，１６９８，１６５２，１４８８，１２９０，１２６９，１０９９，１０１４，６９８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ：Ｃ，６１．３４；Ｈ，４．５３；Ｆ，１１．６４；Ｎ，２．８６；Ｓ，６．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．２８；Ｈ，４．５２；Ｆ，１１．２８；Ｎ，２．９０；Ｓ，６．６１．【０２８４】
［実施例５］６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸【０２８５】
（１）６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸  エチル  エステル【０２８６】
【化６１】
2007129745.tif 000063
【０２８７】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１００ｍｇ）およびアジピン酸  モノエチル  エステル（４６．５ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（５８．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４１．０ｍｇ）、およびＴＥＡ（０．１０４ｍｌ）を加え４日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．６７−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８８】
（２）６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸【０２８９】
【化６２】
2007129745.tif 000064
【０２９０】
６−オキソ−６−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘキサン酸  エチル  エステル（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（２．０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６５０ｍｌ）を加えた。１５時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液（０．６５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、２０ｍｌ程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿をろ取後、乾燥（真空ポンプ、３時間、４０℃）し、標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５２（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．ＣＯ２Ｈは観測されなかった。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９４３，１７０１，１６４９，１４８７，１３８３，１２８８，１２６３，１１０９，１０１４，７６６，６９８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４Ｓ：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．８０；Ｆ，１１．３２；Ｎ，２．７８；Ｓ，６．３７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．８４；Ｈ，４．７０；Ｆ，１１．４０；Ｎ，２．７８；Ｓ，６．４７．【０２９１】
［実施例６］７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸【０２９２】
（１）７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸  エチル  エステル【０２９３】
【化６３】
2007129745.tif 000065
【０２９４】
５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン
塩酸塩（５１．９ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に室温にてＤＩＥＡ（０．０６６０ｍｌ）および６−クロロホルミルヘキサン酸  エチル  エステル（３６．０ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６８．４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋【０２９５】
（２）７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸【０２９６】
【化６４】
2007129745.tif 000066
【０２９７】
７−オキソ−７−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］ヘプタン酸  エチル  エステル（６７．０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７０ｍｌ）を加えた。２０時間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液（０．３７０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、２０ｍｌ程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿をろ取後、乾燥（真空ポンプ、３時間、４０℃）し、標記化合物（５６．７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＣＯ２Ｈは観測されなかった。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９４５，１７０５，１５８３，１４８９，１４０８，１３８７，１２６９，１２０１，１１７３，１１２０，１０９７，１０２０，７６８，７００．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．１６１３．Ｆｏｕｎｄ：５１８．１６０４．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．１２；Ｈ，５．１２；Ｆ，１０．９２；Ｎ，２．６８；Ｓ，６．１４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．０８；Ｆ，１１．３０；Ｎ，２．２０；Ｓ，６．１１．【０２９８】
［実施例７］（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０２９９】
（１）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  メチル  エステル【０３００】
【化６５】
2007129745.tif 000067
【０３０１】
（Ｓ）−（２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル）トリフルオロアセテート（１０６ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（１ｍｌ）を加えて溶解した後、ＴＥＡ（６０μｌ）、ＨＯＢｔ（６７．６ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（９５．９ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を１０分間攪拌後、５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（２０６ｍｇ）、ＴＥＡ（８０．０μｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温にて加えた。反応液をさらに１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（１ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、標記化合物（５８．７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩＳ）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋【０３０２】
（２）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０３０３】
【化６６】
2007129745.tif 000068
【０３０４】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  メチル  エステルの３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液（０．６ｍｌ）を加えて弱酸性とした。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（３ｍｌ）を加えて有機物を抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１７−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．９５−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．４１（５Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０Ｏ５ＮＦ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．１２；Ｈ，４．１７；Ｎ，２．８２；Ｓ，６．４７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．１２；Ｎ，２．９３；Ｓ，６．５８．【０３０５】
［実施例８］（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０３０６】
【化６７】
2007129745.tif 000069
【０３０７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（６１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  トリフルオロ酢酸塩をＴＨＦ（２ｍｌ）溶液とし、ＤＩＥＡ（４８μｌ）と（Ｓ）−２−トリフルオロアセトキシ酒石酸  無水物（２７．４ｍｇ）を加えて、１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製し、標記化合物（３８．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩＳ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０８】
［実施例９］（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸、および
［実施例１０］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０３０９】
（１）（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸、および
（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸【０３１０】
【化６８】
2007129745.tif 000070
【０３１１】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン塩酸塩（２０６ｍｇ）、ＴＥＡ（６９．７μｌ）の２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３ｍｌ）混合溶液に、室温にて（Ｒ）−２−トリフルオロアセチルアミノ酒石酸  無水物（１０６ｍｇ）を加えた。反応混合液を１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し淡褐色アモルファスとして標記化合物の混合物（３０２ｍｇ）を得た。単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１２】
（２）（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸、および（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０３１３】
【化６９】
2007129745.tif 000071
【０３１４】
（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸および（Ｒ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（トリフルオロアセチルアミノ）酪酸（３０２ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、中性になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加えた。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（３ｍｌ）にて抽出し，あわせた抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（６ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。保持時間が長い化合物の分画から析出した固体をろ取し、水で洗浄したのち乾燥して（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（２１．３ｍｇ）を得、また、保持時間が短い化合物の分画を集めて凍結乾燥し、（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（３６．５ｍｇ）を得た。【０３１５】
（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸：
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．１Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｏ４Ｎ２Ｆ３Ｓ・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．１９；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．４６；Ｓ，６．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．３５；Ｈ，４．５６；Ｎ，５．５８；Ｓ，６．３８．
（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸：
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．７Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．６Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．８Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，９．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，９．３Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５１−７．４２（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩＳ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｏ４Ｎ２Ｆ３Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．７０；Ｈ，４．６７；Ｆ，１１．００；Ｎ，５．４１；Ｓ，６．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．８５；Ｈ，４．３５；Ｆ，１１．１２；Ｎ，５．３８；Ｓ，６．３５．【０３１６】
［実施例１１］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３１７】
（１）５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドリン【０３１８】
【化７０】
2007129745.tif 000072
【０３１９】
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（３４１ｍｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（２３５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）を加え、５０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮し、標記化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９３−４．０４（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ）．【０３２０】
（２）５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン
塩酸塩【０３２１】
【化７１】
2007129745.tif 000073
【０３２２】
５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドリン（４６１ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物（４１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２３】
（３）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０３２４】
【化７２】
2007129745.tif 000074
【０３２５】
５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン  塩酸塩（３９８ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２８９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ），ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に、室温にてＴＥＡ（０．６９７ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．９Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．８Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２５−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．６Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２６】
（４）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３２７】
【化７３】
2007129745.tif 000075
【０３２８】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５６６ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を、室温にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え析出した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５４−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．８Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），４．０７−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９９９，２９１４，２６００，２３０５，１７３２，１６５３，１５９９，１５７２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ２Ｏ４：４７７．１２４９．Ｆｏｕｎｄ：４７７．１２４８．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ４・１．０ＨＣｌ・０．２５ＥｔＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．４２；Ｈ，４．０６；Ｃｌ，６．６５；Ｆ，２１．３７；Ｎ，５．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．６３；Ｈ，３．８７；Ｃｌ，６．９１；Ｆ，２１．１１；Ｎ，５．２７．【０３２９】
［実施例１２］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３３０】
（１）５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０３３１】
【化７４】
2007129745.tif 000076
【０３３２】
１−Ｂｏｃ−５−ヒドロキシインドリン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチルビフェニル（１５５ｍｇ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．７６（１０Ｈ，ｍ）．【０３３３】
（２）５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン  塩酸塩【０３３４】
【化７５】
2007129745.tif 000077
【０３３５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン（２３０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥して標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１５−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７２（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（４Ｈ，ｍ），１１．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３６】
（３）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０３３７】
【化７６】
2007129745.tif 000078
【０３３８】
５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン  塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１９５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６１  ｍｇ）、ＴＥＡ（３９２μｌ）を加えて一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３２１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．７Ｈｚ），２．７９−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２６−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８９−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（４Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３９】
（４）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３４０】
【化７７】
2007129745.tif 000079
【０３４１】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３１５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２１９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１７．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１４−４．４２（３Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２８９８，１６５０，１４８４，１２６５，１１８９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４１７．１８１４．Ｆｏｕｎｄ  ４１７．１８１９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．００；Ｈ，５．６７；Ｃｌ，７．６７；Ｎ，６．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．９４；Ｈ，５．６２；Ｃｌ，７．５４；Ｎ，５．９９．【０３４２】
［実施例１３］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３４３】
（１）４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル【０３４４】
【化７８】
2007129745.tif 000080
【０３４５】
４−ヒドロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２０８μｌ）とＤＭＦをパスツールピペットで１滴加え、５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４６】
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン【０３４７】
【化７９】
2007129745.tif 000081
【０３４８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１７４ｍｇ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２６４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．８３（９Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．【０３４９】
（３）５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン  塩酸塩【０３５０】
【化８０】
2007129745.tif 000082
【０３５１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン（２５５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２２２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７３（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８−７．６１（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５２】
（４）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０３５３】
【化８１】
2007129745.tif 000083
【０３５４】
５−（２−シアノビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン  塩酸塩（２１５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１２０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７０ｍｇ）、ＴＥＡ（４１３μｌ）を加えて一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．７），２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２８−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．８９−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５５】
（５）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３５６】
【化８２】
2007129745.tif 000084
【０３５７】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−（２−シアノ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３２０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した後、５０℃で８時間、さらに室温で一晩攪拌した。反応混液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥して標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１９−４．４４（３Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．６７（６Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），８．０１−８．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２３９，２２１９，１６４３，１４８６，１４１９，１１８０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２．１７６７；Ｆｏｕｎｄ  ４４２．１７７４．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．１２；Ｃｌ，７．３５；Ｎ，８．７１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４２；Ｈ，５．０５；Ｃｌ，７．４１；Ｎ，８．７２．【０３５８】
［実施例１４］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０３５９】
（１）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【０３６０】
【化８３】
2007129745.tif 000085
【０３６１】
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．０５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．００ｍｌ，７．１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９６２μｌ，５．７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３％→２３％）で精製し、標記化合物（１．６０ｇ，９５％）を淡褐色油状物として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）２−トリフルオロメチル−４−ビフェニルカルボン酸  メチル  エステル【０３６２】
【化８４】
2007129745.tif 000086
【０３６３】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（３６１ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてフェニルホウ酸（２５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．００ｇ）、および水（２．０ｍｌ）を加え、混合溶液中に３分間窒素をバブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３６ｍｇ）を加えた。反応混合液を９０℃にて９０分間撹拌後、室温まで放冷し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）で精製し、標記化合物（２７８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．２９−７．４５（６Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．【０３６４】
（３）（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メタノール【０３６５】
【化８５】
2007129745.tif 000087
【０３６６】
２−トリフルオロメチル−４−ビフェニルカルボン酸  メチル  エステル（２１５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。反応混合液を１５時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ，９４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２７−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０３６７】
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン【０３６８】
【化８６】
2007129745.tif 000088
【０３６９】
（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メタノール（３０３ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（３４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ）、およびＤＥＡＤ（０．２３０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて２日間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０−７．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋Ｈ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ）＋．【０３７０】
（５）５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩【０３７１】
【化８７】
2007129745.tif 000089
【０３７２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン（３９５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンで１５時間スラリー化後、ろ取し、乾燥（真空ポンプ、４０℃、２時間）して、標記化合物（３３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７３】
（６）（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０３７４】
【化８８】
2007129745.tif 000090
【０３７５】
５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（３４２ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２４４ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（２４３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ）、およびＴＥＡ（０．３５０ｍｌ）を加え、３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４７３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ）１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．１Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２６−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ）８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７６】
（７）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０３７７】
【化８９】
2007129745.tif 000091
【０３７８】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４７０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０．０ｍｌ）を室温にて加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ヘキサンでスラリー化した。ろ取した固体を乾燥（真空ポンプ，４０℃，３時間）し、標記化合物（３７８ｍｇ，９７％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．５Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．１Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１４−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＣＯ２ＨおよびＮＨ２（３Ｈ）は観測されなかった。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０２８，１７２２，１６５５，１５９７，１４８７，１４２３，１３１７，１１２０，１０６８，７００．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４８５．１６８８．Ｆｏｕｎｄ：４８５．１６７３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１．０ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．７５；Ｃｌ，６．６９；Ｆ，１０．７５；Ｎ，５．２９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８５；Ｈ，４．６５；Ｃｌ，６．６５；Ｆ，１０．７５；Ｎ，５．１９．【０３７９】
［実施例１５］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシインドリン−１−イル］酪酸
塩酸塩【０３８０】
（１）３−メチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール【０３８１】
【化９０】
2007129745.tif 000092
【０３８２】
フェニルヒドラジン（２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に、５，５，５−トリフルオロ−４−（１−ピロリジニル）−２−ペンテン−２，４−ジオール（４．５０ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１００μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（５０ｍｌ）で洗い、水層をクロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して標記化合物（２．０２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８３】
（２）３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール【０３８４】
【化９１】
2007129745.tif 000093
【０３８５】
３−メチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（６７９ｍｇ）の四塩化炭素溶液（２５ｍｌ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６４１ｍｇ）と過酸化ベンゾイル（１９ｍｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物（３１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８６】
（３）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン【０３８７】
【化９２】
2007129745.tif 000094
【０３８８】
３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（３０５ｍｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１４１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を加え、６０℃に加温し２２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９１−４．０３（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．８４−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８９】
（４）５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン  塩酸塩【０３９０】
【化９３】
2007129745.tif 000095
【０３９１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン（１２８ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）に溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、エーテル／ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶し、標記化合物（８９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．５７（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９２】
（５）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０３９３】
【化９４】
2007129745.tif 000096
【０３９４】
５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（８９ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（６５．１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６４．７ｍｇ），ＨＯＢｔ（４５．６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、室温にてＴＥＡ（０．１５７ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（８５．０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．９Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２６−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．１２（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９５】
（６）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３９６】
【化９５】
2007129745.tif 000097
【０３９７】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシインドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８５ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を、室温にて２４時間攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．７Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６２（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２８８１，１７２４，１６５１，１５９５，１４８７，１４２９，１３９０，１３６５，１２９０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ：４７５．１５９３．Ｆｏｕｎｄ：４７５．１６０５．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ・１ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．６８；Ｈ，４．５２；Ｃｌ，６．７６；Ｆ，１０．８７；Ｎ，１０．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．４７；Ｃｌ，７．１６；Ｆ，１０．６８；Ｎ，１０．７０．【０３９８】
［実施例１６］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０３９９】
（１）（２−ニトロビフェニル−４−イル）メタノール【０４００】
【化９６】
2007129745.tif 000098
【０４０１】
２−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）にＴＥＡ（３０１μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（１６５μｌ）を加えて氷冷下で２時間攪拌し、析出物をろ過し、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ）をエタノール（４．３ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を１０分かけて滴下し、室温で５０分間攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０２】
（２）４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル【０４０３】
【化９７】
2007129745.tif 000099
【０４０４】
２−ニトロ−４−ビフェニルメタノール（２９０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、塩化チオニル（４５８μｌ）を加えて５０℃で３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２９９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．【０４０５】
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ニトロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン【０４０６】
【化９８】
2007129745.tif 000100
【０４０７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシインドリン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル（１８９ｍｇ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２８７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．６５−７．９３（２Ｈ，ｍ）．【０４０８】
（４）５−（２−ニトロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン  塩酸塩【０４０９】
【化９９】
2007129745.tif 000101
【０４１０】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン（２８０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２０９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３３−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１１】
（５）（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０４１２】
【化１００】
2007129745.tif 000102
【０４１３】
５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン  塩酸塩（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１８１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１０６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ）、ＴＥＡ（３６４μｌ）を加えて一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３０９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．７Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．７Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３０−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．８９−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７９−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１４】
（６）（Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−ニトロ−４−ビフェニルメトキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０４１５】
【化１０１】
2007129745.tif 000103
【０４１６】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［５−（２−ニトロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２０５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７６−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１７．５Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１７−４．４５（３Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３４−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．０１−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２８６１，１７２４，１６４３，１５２７，１４８４，１１８４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．１６６５；Ｆｏｕｎｄ  ４６２．１６６２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ６・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．２３；Ｈ，４．９７；Ｃｌ，６．９９；Ｎ，８．２９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．０５；Ｃｌ，７．５５；Ｎ，８．２６．【０４１７】
［実施例１７］（Ｒ）−３−アミノ−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸【０４１８】
（１）６−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール【０４１９】
【化１０２】
2007129745.tif 000104
【０４２０】
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド−ル（１．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４５ｇ）とＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（９Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２１】
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシインドリン【０４２２】
【化１０３】
2007129745.tif 000105
【０４２３】
６−ベンジルオキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（１．４３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃを加え、攪拌しながら接触水素化を１日間行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２０−５．７１（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５−７．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２４】
（３）６−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン【０４２５】
【化１０４】
2007129745.tif 000106
【０４２６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシインドリン（４００ｍｇ）、２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノン（５１５ｍｇ）、炭酸カリウム（４７０ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４８７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２７】
（４）６−［２−（４−ビフェニル）−２−ヒドロキシ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン【０４２８】
【化１０５】
2007129745.tif 000107
【０４２９】
６−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソエトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４７８ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、攪拌下に１時間３０分接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４０２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８３（１Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９３−４．２０（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０７，１．２Ｈｚ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３−７．５８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３０】
（５）６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン【０４３１】
【化１０６】
2007129745.tif 000108
【０４３２】
６−［２−（４−ビフェニル）−２−ヒドロキシ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４０２ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下、０℃にてＴＥＡ（３１３μｌ）、次いでトリフルオロ酢酸無水物（１５６μｌ）を加え、同温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えて３日間接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  ２Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３３】
（６）６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン  塩酸塩【０４３４】
【化１０７】
2007129745.tif 000109
【０４３５】
６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（１９８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体を真空中で１日間乾燥して標記化合物（１６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３６】
（７）（Ｒ）−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０４３７】
【化１０８】
2007129745.tif 000110
【０４３８】
６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン  塩酸塩（２１６ｍｇ）とＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２１３ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１２６ｍｇ）、ＴＥＡ（４２８μｌ）を加えて、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４６（１８Ｈ，ｍ），２．５６  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６２，６．１０Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８７，８．０６Ｈｚ），３．０７−３．１７（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３９】
（８）（Ｒ）３−アミノ−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０４４０】
【化１０９】
2007129745.tif 000111
【０４４１】
（Ｒ）−４−［６−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１９０ｍｇ）と４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を混合し、１日間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンとヘンキサンで粉末化して標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１−３．２２（６Ｈ，ｍ），３．６１−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．７７−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．４９（９Ｈ，ｍ），７．６４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．１１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ４  Ｍ＋＋Ｈ：４３１．１９７０８．Ｆｏｕｎｄ  ４３１．１９４４９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．２２；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．６７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．８６；Ｎ，５．５７．【０４４２】
［実施例１８］（Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸【０４４３】
（１）４−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン【０４４４】
【化１１０】
2007129745.tif 000112
【０４４５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシインドリン（４８２ｍｇ）、２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノン（６２０ｍｇ）、炭酸カリウム（５６６ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（６２１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３０  （２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４６】
（２）４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン【０４４７】
【化１１１】
2007129745.tif 000113
【０４４８】
４−［２−（４−ビフェニル）−２−オキソ］エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（６２１ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（６２０ｍｇ）を加え、攪拌下に２０時間接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（４１１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ，ｍ），７．４６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４９】
（３）４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン  塩酸塩【０４５０】
【化１１２】
2007129745.tif 000114
【０４５１】
４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４１１ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体を真空中で１日間乾燥して標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．５９（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５２】
（４）（Ｒ）−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０４５３】
【化１１３】
2007129745.tif 000115
【０４５４】
４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン  塩酸塩（３２０ｍｇ）とＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨ（３１６ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１８４ｍｇ）、ＴＥＡ（３８０μｌ）を加えて、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．９Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．６Ｈｚ），３．０７−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．８７−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．３４（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６０−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５５】
（５）（Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０４５６】
【化１１４】
2007129745.tif 000116
【０４５７】
（Ｒ）−４−［４−［２−（４−ビフェニル）エトキシ］−インドリン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１７０ｍｇ）と４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を混合し、１日間攪拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンとヘキサンを加え、得られた個体をろ過、乾燥して標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５８】
［実施例１９］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０４５９】
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール【０４６０】
【化１１５】
2007129745.tif 000117
【０４６１】
５−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール（２．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＭＡＰ（１４０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．７４ｇ）加えた。室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３．１０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋【０４６２】
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニルインドリン【０４６３】
【化１１６】
2007129745.tif 000118
【０４６４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール（３．１０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温にて５％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１５時間撹拌後、反応液ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．６４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋【０４６５】
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシメチルインドリン【０４６６】
【化１１７】
2007129745.tif 000119
【０４６７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニルインドリン（６２７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｎトルエン溶液）（５．６５ｍｌ）を加えた。−７８℃にて３０分間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（０．８０ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）を加え、３０分環撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え３０分間撹拌後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５０４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５６（９Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２３−８．００（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（Ｍ−ＯＨ）＋．【０４６８】
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミルインドリン【０４６９】
【化１１８】
2007129745.tif 000120
【０４７０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシメチルインドリン（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて食塩（３６０ｍｇ）および二酸化マンガン（８２０ｍｇ）を加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌後、二酸化マンガン（８２０ｍｇ）を追加した。２４時間撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（９Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０−８．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋【０４７１】
（５）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］インドリン【０４７２】
【化１１９】
2007129745.tif 000121
【０４７３】
５−（クロロメチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（５００ｍｇ）に、室温にてトリエチルホスファイト（６５０ｍｌ）を加え、１５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、トリエチルホスファイトと（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メチルホスホン酸  ジエチル  エステルの３：１の混合物（１．４８ｇ）を得た。この混合物（５４５ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（５５％）（６５．０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に０℃にて滴下した。０℃にて３０分撹拌後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ホルミルインドリン（３１０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応液に水（１０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５０−８．０３（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋【０４７４】
（６）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン【０４７５】
【化１２０】
2007129745.tif 000122
【０４７６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｅ）−２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エテニル］インドリン（１０３ｍｇ）の酢酸エチル（３．０ｍｌ）溶液に、室温にて５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌後、反応液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．９５（１Ｈ，ｂｒ）．【０４７７】
（７）５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン  塩酸塩【０４７８】
【化１２１】
2007129745.tif 000123
【０４７９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン（１０６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を室温にて加えた。混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮して標記化合物（１００ｍｇ）を得た。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用いた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５１（５Ｈ，ｍ），１０．００−１１．００（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８０】
（８）（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０４８１】
【化１２２】
2007129745.tif 000124
【０４８２】
５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン  塩酸塩（１００ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（７０．０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（６３．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４４．５ｍｇ）、およびＴＥＡ（０．１５２ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、および水（４０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（３３．７ｍｇ）を得た。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．９Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．３Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２６−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ×２）＋．【０４８３】
（９）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０４８４】
【化１２３】
2007129745.tif 000125
【０４８５】
（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）エチル］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３３．７ｍｇ）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサン系でスラリー化し、これをろ取、乾燥して標記化合物（２０．５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．３Ｈｚ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１３−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．１４６０．Ｆｏｕｎｄ：４８９．１４６２．【０４８６】
［実施例２０］（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０４８７】
【化１２４】
2007129745.tif 000126
【０４８８】
（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩（１００ｍｇ）のメタノール溶液に、室温にて、３７％ホルマリン水溶液（０．１４４ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）、および水素化シアノホウ酸ナトリウム（２４．１ｍｇ）を加え、１４時間攪拌した。反応液に水を加え３０分間攪拌した後、メタノール／クロロホルム混合（１０％）溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（８３ｍｇ）を得た。
（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（８３ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を室温にて加え，３０分間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、エーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８２（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．７Ｈｚ），４．４２−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．０７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９７，２９２９，２６６９，２５９８，１７２０，１６４５，１５９７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１．２５ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．３８；Ｃｌ，７．５７；Ｆ，９．７４；Ｎ，４．７９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．３２；Ｈ，４．９９；Ｃｌ，７．８５；Ｆ，９．５４；Ｎ，４．９９．【０４８９】
［実施例２１］（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸  塩酸塩【０４９０】
（１）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン【０４９１】
【化１２５】
2007129745.tif 000127
【０４９２】
２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，３４，９０３−９１７．］（１５１ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）に水（２．５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３２７ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混液に水を加え、希釈した後、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），３．８０−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），６．３６−６．３９（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９３】
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン【０４９４】
【化１２６】
2007129745.tif 000128
【０４９５】
２−クロロメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン（１２９ｍｇ）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン（１１７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（１６１ｍｇ）を加えた。６０℃にて６時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌｘ２）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４３−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０４９６】
（３）７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン  塩酸塩【０４９７】
【化１２７】
2007129745.tif 000129
【０４９８】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン（２２６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた。１４時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し，標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．６４（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４１（５Ｈ，ｍ）．【０４９９】
（４）（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０５００】
【化１２８】
2007129745.tif 000130
【０５０１】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（１０６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（５９μｌ）、ＨＯＢｔ（６４．１ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（９０．９ｍｇ）を加えた。反応混合液を１０分間攪拌後、７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン  塩酸塩（１５６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００μｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温にて加えた。１４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（７３．４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．３９（２０Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．２２（３Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），６．６０−６．５１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．３８（６Ｈ，ｍ）．【０５０２】
（５）（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸  塩酸塩【０５０３】
【化１２９】
2007129745.tif 000131
【０５０４】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−４−［７−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルの１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加えた。反応混合液を２４時間撹拌後、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、さらに２４時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、標記化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．４１−３．６６（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．８１（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｏ５Ｎ２Ｆ３Ｓ・ＨＣｌ：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．０８；Ｎ，５．１６；Ｓ，５．９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．１９；Ｈ，４．３６；Ｎ，５．０１；Ｓ，５．９５．【０５０５】
［実施例２２］（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−インドリン−１−イル］酪酸【０５０６】
【化１３０】
2007129745.tif 000132
【０５０７】
（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下に３７％ホルムアルデヒド水溶液（７７μｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ）を加え、６時間攪拌を続けた。反応液に水（５０ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を用いて中和し、２０％メタノール／クロロホルム（２ｘ２００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサン加え、得られた個体をろ取、乾燥して標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（６Ｈ，ｓ），２．７５−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１２−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋１）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ  Ｍ＋＋Ｈ：５１９．１５６５４．Ｆｏｕｎｄ  ５１９．１５３９４．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．１９；Ｈ，４．５９；Ｆ，１０．８０；Ｎ，５．３１；Ｓ，６．０８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．０７；Ｈ，４．５９；Ｆ，１０．７０；Ｎ，５．２２；Ｓ，６．１１．【０５０８】
［実施例２３］３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０５０９】
（１）３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０５１０】
【化１３１】
2007129745.tif 000133
【０５１１】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１００ｍｇ）、ベンジルオキシカルボニル−ＭｅＡｓｐ（ＯｔＢｕ）（１２６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４９．２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に、室温にてＴＥＡ（０．１６９ｍｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０  ａｎｄ  １．４３（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｍｅｒｓ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８７  ａｎｄ  ２．８９（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｍｅｒｓ），２．９４−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６５−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．０２−５．５３（４Ｈ，ｍ），６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４３（１０Ｈ，ｍ），８．１７−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１２】
（２）３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０５１３】
【化１３２】
2007129745.tif 000134
【０５１４】
３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（９２ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１８時間攪拌した。触媒をろ去し、得られた残渣にエタノール（５ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、さらに４日間水素気流下にて攪拌した。触媒をろ去後、減圧下にて濃縮した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．６７（３Ｈ，ｍ），２．８９−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ），４．０５−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１５】
（３）３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０５１６】
【化１３３】
2007129745.tif 000135
【０５１７】
３−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２６ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を、室温にて２日間攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（２．１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９  ａｎｄ  １．９１（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｔ  ａｎｄ  ｓ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｍｅｒｓ），２．６８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．２７（５Ｈ，ｍ），４．１５−４．６７（４Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３６−７．５２（７Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１８】
［実施例２４］３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０５１９】
（１）３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０５２０】
【化１３４】
2007129745.tif 000136
【０５２１】
３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（９２ｍｇ）の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を、室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８４  ａｎｄ  ２．８６（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ，ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｍｅｒｓ），２．９５−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．５０−４．２９（３Ｈ，ｍ），５．０２−５．５５（６Ｈ，ｍ），６．７４−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４７（１０Ｈ，ｍ），８．１４−８．０５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２２】
（２）３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０５２３】
【化１３５】
2007129745.tif 000137
【０５２４】
３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（５２ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１５時間攪拌した。触媒をろ去し、得られた残渣にエタノール（３ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、さらに３日間攪拌した。触媒をろ去後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を室温にてＴＥＡ（０．１６９ｍｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６２−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．３７（７Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２５】
［実施例２５］１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸【０５２６】
（１）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル【０５２７】
【化１３６】
2007129745.tif 000138
【０５２８】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１００ｍｇ）のジクロロメタン／ピリジン混合溶液（１０：１，２．２ｍｌ）に、窒素雰囲気下、０℃にてトリホスゲン（２３．７ｍｇ）を加え、１４時間攪拌した。この反応液に、アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（３６．４ｍｇ）を加え７時間攪拌した後、同量のアゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（３６．４ｍｇ）を加えさらに１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸を加え３０分間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）に付し、標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４０−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２９】
（２）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸【０５３０】
【化１３７】
2007129745.tif 000139
【０５３１】
１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸  メチル  エステル（１０３ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１：２，３ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に、１Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨを２とし１０％メタノール／クロロホルム溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４０−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６０，２９００，２５２１，１７３２，１６０６，１５６８，１４９１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：５０３．１２５２．Ｆｏｕｎｄ：５０３．１２５０．【０５３２】
［実施例２６］１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸【０５３３】
（１）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸  メチル  エステル【０５３４】
【化１３８】
2007129745.tif 000140
【０５３５】
［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン］塩酸塩（１００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、０℃にて攪拌下にＤＩＥＡ（８５μｌ）、次いでクロルアセチル  クロリド（２１μｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。反応液にアゼチジンカルボン酸  メチル  エステル  塩酸塩（７３ｍｇ）とＤＩＥＡ（１６９μｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．３９−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．８１（６Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５３６】
（２）１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸【０５３７】
【化１３９】
2007129745.tif 000141
【０５３８】
１−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］カルボニルメチル］−３−アゼチジンカルボン酸  メチル  エステル（１０９ｍｇ）にＴＨＦ（５ｍｌ）と０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６４ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、水（５０ｍｌ）で希釈した後、１０％メタノール／クロロホルム（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンを加えて、得られた固形物を、ろ取後、真空中で１日間乾燥して標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９３−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８１−４．３１（８Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．５５；Ｆ，１０．９４；Ｎ，５．３８；Ｓ，６．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．６９；Ｈ，４．３４；Ｆ，１０．７６；Ｎ，５．３４；Ｓ，６．１４．【０５３９】
［実施例２７］４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アミノ］酪酸【０５４０】
（１）４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アミノ］酪酸  エチル  エステル【０５４１】
【化１４０】
2007129745.tif 000142
【０５４２】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（６２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に、０℃にてピリジン（０．５０ｍｌ）およびトリホスゲン（１４．７ｍｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら２３時間攪拌した。この反応液に４−アミノ酪酸  エチル  エステル（３０．３ｍｇ）を加え、さらに２３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）に付し、標記化合物（２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５４３】
（２）４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−カルボニル］アミノ］酪酸【０５４４】
【化１４１】
2007129745.tif 000143
【０５４５】
４−［Ｎ−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イルカルボニル］アミノ］酪酸  エチル  エステル（１２ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ溶液（１：２，１．５ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を加え、３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０２−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２６−５．３７（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３１−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５４６】
［実施例２８］２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸【０５４７】
（１）１−（クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン【０５４８】
【化１４２】
2007129745.tif 000144
【０５４９】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（２３４ｍｇ）およびＴＥＡ（１６７μｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液に、室温にてクロロアセチル  クロリド（４７．６μｌ）を加えた。反応混合液を室温にて３時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、減圧下乾燥して標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５５０】
（２）２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸  エチル  エステル【０５５１】
【化１４３】
2007129745.tif 000145
【０５５２】
１−（クロロアセチル）−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン（１２０ｍｇ）および塩酸  グリシン  メチル  エステル（７４．３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）懸濁液に、室温にてＤＩＥＡ（２３２μｌ）を加えて溶解させた。反応混合液を７０℃にて１４時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（９０．８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０５５３】
（３）２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸【０５５４】
【化１４４】
2007129745.tif 000146
【０５５５】
２−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］酢酸  エチル  エステル（９０．８ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えたのち、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１０ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせてメタノール（５ｍｌ）を加えることによりで懸濁液を溶液とし、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２％メタノール／水（２ｍｌ）を加えて生じた固体をろ取後、水で洗浄し、減圧下乾燥して標記化合物（４４．７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５５６】
［実施例２９］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０５５７】
（１）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【０５５８】
【化１４５】
2007129745.tif 000147
【０５５９】
５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１６５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１４６μｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、室温にてクロロアセチル  クロリド（３３．５μｌ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌後、ＤＩＥＡ（７３．２μｌ）、塩酸  ３−アミノプロピオン酸  エチル  エステル（６１．４ｍｇ）を加えて８０℃にて２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、１０％メタノール／クロロホルム（１０ｍｌ）混合液および水（５ｍｌ）を加え分液し、水層を１０％メタノール／クロロホルム（５ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、標記化合物（３７．４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３８（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５６０】
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０５６１】
【化１４６】
2007129745.tif 000148
【０５６２】
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（３７．４ｍｇ）の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えたのち、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加えた。さらに１０％メタノール／クロロホルム混合液（７．５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）を加えて生じた固体をろ取し、これを酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して標記化合物（２１．０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｏ４Ｎ２Ｆ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：５０５．５３７８．Ｆｏｕｎｄ：５０５．１４０９．【０５６３】
［実施例３０］３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０５６４】
（１）３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【０５６５】
【化１４７】
2007129745.tif 000149
【０５６６】
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  エチル
エステル（９４．１ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に室温にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（３２．９μｌ）を加えた。１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．２ｍｇ）を加えて室温にて１８時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１０ｍｌ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８９．２ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０５６７】
（２）３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【０５６８】
【化１４８】
2007129745.tif 000150
【０５６９】
３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステルの３３％メタノール／ＴＨＦ（３ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えた後、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせてメタノール（１０ｍｌ）で懸濁液を溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を濃縮し、得られた残渣に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えて１０分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。２５％ジエチルエーテル／ヘキサン混合液（３ｍｌ）を加え、生じた固体をろ取し、これを２５％ジエチルエーテル／ヘキサン混合液で洗浄した後、減圧下乾燥して標記化合物（３６．０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋【０５７０】
［実施例３１］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０５７１】
（１）１−クロロアセチル−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン【０５７２】
【化１４９】
2007129745.tif 000151
【０５７３】
５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１４６ｍｇ）、ＴＥＡ（１０５μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、室温にてクロロアセチル  クロリド（３０．０μｌ）を加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌｘ２）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋【０５７４】
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０５７５】
【化１５０】
2007129745.tif 000152
【０５７６】
１−クロロアセチル−５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン（１５４ｍｇ）、β−アラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１０７ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）懸濁液に、室温にてＤＩＥＡ（２０５μｌ）を加えて溶解させた。反応混合液７０℃にて１１時間攪拌した後、室温まで放冷した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（５ｍｌｘ３）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７７】
（３）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０５７８】
【化１５１】
2007129745.tif 000153
【０５７９】
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［５−［（２−トリフルオロメチル−４−ビフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルに、室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合液を１時間撹拌後、反応液に水（５ｍｌ）を加えた後、中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせ、これにメタノール（１０ｍｌ）を加えて懸濁液を溶液とし、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、得られた残渣の３３％メタノール／ＴＨＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えた後、弱酸性（ｐＨ４）になるまで１Ｎ塩酸水溶液を加えた。さらに２０％メタノール／クロロホルム混合液（１５ｍｌ）を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせ、さらにこれにメタノール（１０ｍｌ）を加えて懸濁液を溶解し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２０％酢酸エチル／ヘキサン混合液（２ｍｌ）を加えて、生じた固体をろ取し、２０％酢酸エチル／ヘキサン混合液で洗浄、減圧下乾燥して標記化合物（４８．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５８０】
［実施例３２］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩
（１）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０５８１】
【化１５２】
2007129745.tif 000154
【０５８２】
５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（０．２１ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（渡辺化学）（０．１４ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え２日時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．４８（２０Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．４７−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．９１−６．６４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５８３】
（２）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０５８４】
【化１５３】
2007129745.tif 000155
【０５８５】
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．３２ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え，３日間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．２１（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２４，２８５０，１７２４，１６５５，１５９７，１４８９，１４４８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１．２５ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．８７；Ｃｌ，８．００；Ｆ，１０．２９；Ｎ，５．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５２；Ｈ，５．８８；Ｃｌ，８．１７；Ｆ，１０．２０；Ｎ，４．９１．【０５８６】
［実施例３３］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インド−ル【０５８７】
【化１５４】
2007129745.tif 000156
【０５８８】
５−ブロモインドール（１．００ｇ）、４−ベンジルオキシフェニルホウ酸（２．３３ｇ）、パラジウム  テトラキストリフェニルホスフィン（０．２９０ｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１２．８ｍｌ）、トルエン（７ｍｌ）およびエタノール（７ｍｌ）を混合し、攪拌下、１３時間加熱還流した。反応混合液を放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム  ３Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３１−７．４９（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５８９】
（２）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル【０５９０】
【化１５５】
2007129745.tif 000157
【０５９１】
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インド−ル（１．０５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１５ｇ）とＤＭＡＰ（０．０４０ｇ）を加え、１７時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（１．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５９２】
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン【０５９３】
【化１５６】
2007129745.tif 000158
【０５９４】
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（１．２９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１．２９ｇ）を加え、攪拌しながら、常圧で１２時間接触水素化を行った。反応液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（９２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９６−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ）．インド環上の１Ｈは観測されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５９５】
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン【０５９６】
【化１５７】
2007129745.tif 000159
【０５９７】
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（５００ｍｇ）、シクロヘキシルメチル  ブロミド（４５３μｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３３ｍｇ）およびＤＭＦ（１６ｍｌ）を混合し、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ）で精製し、標記化合物（４５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．３７（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．９３（１３Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ−ｔＢｕ）＋．【０５９８】
（５）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０５９９】
【化１５８】
2007129745.tif 000160
【０６００】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン（４５９ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＯＨ（３２６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２８ｍｇ）、ＴＥＡ（４７１μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６２，１２．１５，２．９９Ｈｚ），１．１５−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．４５（１８Ｈ，ｍ），１．６６−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．０Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．６Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２９−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２７−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．１９（１Ｈ，ｍ）．インドリンベンゼン環の１Ｈは観測されず。【０６０１】
（６）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０６０２】
【化１５９】
2007129745.tif 000161
【０６０３】
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。次いで、ジエチルエーテルを用いてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３３，７．３２Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４６，５．４９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），４．１８−４．３７（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．５２（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．５９−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）．ＣＯ２ＨおよびＮＨ２ＨＣｌは観測されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．１６；Ｈ，６．８９；Ｃｌ，７．５８；Ｎ，５．９９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７６；Ｈ，７．００；Ｃｌ，７．３８；Ｎ，６．０７．【０６０４】
［実施例３４］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン【０６０５】
【化１６０】
2007129745.tif 000162
【０６０６】
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インド−ル（４０６ｍｇ）、ベンジル  ブロミド（３１０μｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ）およびＤＭＦ（１６ｍｌ）を混合し、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（４４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ），３．９６−４．０５（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（９Ｈ，ｍ），７．８７（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ）．インドリンベンゼン環の１／２Ｈは観測されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６０７】
（２）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０６０８】
【化１６１】
2007129745.tif 000163
【０６０９】
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（４４６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔ）−ＯＨ（３８７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２５ｍｇ）、ＴＥＡ（４６４μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．４５（１８Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．６Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２８−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１４（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．３３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．３０（９Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６１０】
（３）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０６１１】
【化１６２】
2007129745.tif 000164
【０６１２】
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４４６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌後、濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４７−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１７−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６１−７．３１（９Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．ＣＯ２ＨおよびＮＨ２ＨＣｌは観測されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ：Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．５６；Ｃｌ，７．８３；Ｎ，６．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．９６；Ｈ，５．９９；Ｃｌ，７．８２；Ｎ，５．９０．【０６１３】
［実施例３５］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸
（１）３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパノール【０６１４】
【化１６３】
2007129745.tif 000165
【０６１５】
攪拌下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）にＬｉＡｌＨ４（０．４３０ｇ）を加え、０℃で３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（１．００ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、５時間攪拌した。反応混合液に水（０．３４ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍｌ）、次いで水（１．３６ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。固形物をろ別し、ろ液を濃縮して、標記化合物（９３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８３−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６１６】
（２）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メタンスルホニルオキシプロパン【０６１７】
【化１６４】
2007129745.tif 000166
【０６１８】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパノール（９３８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下、０℃でＴＥＡ（１．５２ｍｌ）およびＭｓＣｌ（０．６３３ｍｌ）を加え、２時間攪拌を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善フラッシュカラム３Ｌ）で精製し、標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０６１９】
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］インドリン  塩酸塩【０６２０】
【化１６５】
2007129745.tif 000167
【０６２１】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メタンスルホニルオキシプロパン（１．１９ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．９９０ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を混合し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出釈し、抽出液を飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善フラッシュカラム３Ｌ）で精製し、エーテル体を得た。次いで、このエーテル体と４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を混合し、４時間攪拌した。反応液を濃縮し、固形物をろ取し、乾燥して標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９９−３．９０（４Ｈ，ｍ），６．８６−６．７５（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（１Ｈ，ｍ），１１．５９（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６２２】
（４）（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０６２３】
【化１６６】
2007129745.tif 000168
【０６２４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］インドリン  塩酸塩（３００ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（２７９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１８７ｍｇ）、ＴＥＡ（６４２μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（４９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．４６（１８Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．１Ｈｚ），２．７５−２．８６（３Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２５−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．８３（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．１１（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６２５】
（５）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０６２６】
【化１６７】
2007129745.tif 000169
【０６２７】
（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４９３ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、１日間攪拌した。反応液を濃縮し、生じた固体を乾燥して、標記化合物（２６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７１−４．４８（１１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＮＨとＣＯ２Ｈのプロトンピークは観測されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ・１．２５ＨＣｌ：Ｃ，５４．９５；Ｈ，５．３３；Ｃｌ，９．６６；Ｆ，８．２８；Ｎ，６．１０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．１６；Ｈ，５．５７；Ｃｌ，９．２６；Ｆ，７．６９；Ｎ，５．９６．【０６２８】
［実施例３６］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩
（１）（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（ＷＯ２００３０４５９２５）【０６２９】
【化１６８】
2007129745.tif 000170
【０６３０】
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（Ｈｕａｎｇ，Ｗｅｉｙｕａｎ；Ｑｉａｎ，Ｚｈａｏｈｕｉ．Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ（１９８７），４５（１２），１１７５−９．）（１．２４ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（２６１ｍｇ）を加えて加熱還流下で１０時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（９７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ−ＯＨ）＋．【０６３１】
（２）５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン【０６３２】
【化１６９】
2007129745.tif 000171
【０６３３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（７２５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（８７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８０８ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（１．４０ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（９８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），３．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ）．【０６３４】
（３）４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０６３５】
【化１７０】
2007129745.tif 000172
【０６３６】
５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（９７０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］コハク酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６７４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３９４ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５５８ｍｇ）、ＴＥＡ（１．３５ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５．６Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２６−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．２８（３Ｈ，ｍ），６．７６−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６３７】
（４）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０６３８】
【化１７１】
2007129745.tif 000173
【０６３９】
４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１６．３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．３Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｓ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９１３，１５９４，１４８８，１２５７，１１２０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．１７９４；ｆｏｕｎｄ  ５１５．１８１０．【０６４０】
［実施例３７］（３Ｒ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩
（１）（４−フェネチルフェニル）メタノール（ＷＯ９６１６９８０）【０６４１】
【化１７２】
2007129745.tif 000174
【０６４２】
４−フェネチル安息香酸（４５２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）にＴＥＡ（４１９μｌ）を加え氷冷し、クロロ炭酸エチル（２２９μｌ）を加えて氷冷下で１５分間攪拌した析出物をろ去し、ろ液を得た。一方、水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）をエタノール（６．０ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、上記の得られたろ液を１０分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（４２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８９−３．０２（４Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．３７（９Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ−ＯＨ）＋．【０６４３】
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン【０６４４】
【化１７３】
2007129745.tif 000175
【０６４５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（２００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、（４−フェネチルフェニル）メタノール（２７１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３３４ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／ｌ  トルエン溶液）（５８０μｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），２．９１−３．０７（６Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．４１（９Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．【０６４６】
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０６４７】
【化１７４】
2007129745.tif 000176
【０６４８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン（２９０ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］コハク酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１９４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９４ｍｇ）、ＴＥＡ（４７１μｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．７Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５．７Ｈｚ），２．９１−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２６−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９３（３Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７６−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．４０（９Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋２）＋．【０６４９】
（４）（３Ｒ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドール−１−イル］酪酸  塩酸塩【０６５０】
【化１７５】
2007129745.tif 000177
【０６５１】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−（４−フェネチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３５５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．７Ｈｚ），２．８５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１２−４．３１（３Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１５−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２３，１６５０，１５９２，１４８６，１３７１，１２６３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５．２１２７；ｆｏｕｎｄ  ４４５．２１２７．【０６５２】
［実施例３８］（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）５−インドリノール  塩酸塩【０６５３】
【化１７６】
2007129745.tif 000178
【０６５４】
５−ヒドロキシ−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５．３ｍｌ）を室温にて加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、ヘキサンで１時間スラリー化した。得られた固体をろ取、乾燥（真空ポンプ，４０■Ｃ，１時間）して１，４−ジオキサンを含む標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６５５】
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０６５６】
【化１７７】
2007129745.tif 000179
【０６５７】
５−インドリノール  塩酸塩（４１３ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔｅｒｔ）−ＯＨ（市販）（６１６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（４９０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３４５ｍｇ）、およびＴＥＡ（１．４８ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製して標題化合物（４０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．１Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．４Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２０−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６５８】
（３）４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０６５９】
【化１７８】
2007129745.tif 000180
【０６６０】
［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（市販）（８０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９３．８ｍｇ）、およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．１６３ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１５時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５８  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．１Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．４Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２４−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０６６１】
（４）（３Ｒ）−アミノ−４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソ酪酸  ＴＦＡ塩【０６６２】
【化１７９】
2007129745.tif 000181
【０６６３】
４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４７．０ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を室温にて４時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサン系で固化させ、生じた固体をろ取し、乾燥（真空ポンプ，室温，１時間）して、標記化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．７Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．０Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１２−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．９６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．ＣＯ２ＨおよびＮＨ２は観測されなかった。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９４１，１７３２，１６５３，１５９７，１４８９，１３４６，１２７３，１１７６，１１１９，１０８４，１０４３，７２１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４７７．１２４９０．Ｆｏｕｎｄ：４７７．１２２１９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ４・１．０ＴＦＡ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４７．７４；Ｈ，３．４２；Ｆ，２８．３１；Ｎ，４．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４６．３６；Ｈ，３．５７；Ｆ，２７．７５；Ｎ，４．５３．【０６６４】
［実施例３９］（３Ｓ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩
（１）（３Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−４−［５−［［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０６６５】
【化１８０】
2007129745.tif 000182
【０６６６】
［実施例３２］の（１）工程と同様に、５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（０．１２ｇ）およびＢｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｕ−ｔｅｒｔ）−ＯＨ（渡辺化学）（８７ｍｇ）を用いて、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．５０（１８Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２６−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６６７】
（２）（３Ｓ）−アミノ−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０６６８】
【化１８１】
2007129745.tif 000183
【０６６９】
［実施例３２］の（２）工程と同様に、（３Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１７ｇ）を用いて、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．６Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．０Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０８−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２８８３，１７２０，１６５１，１５９７，１４８５，１４２３．【０６７０】
［実施例４０］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩
（１）（２Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］コハク酸  ４−メチル  エステル【０６７１】
【化１８２】
2007129745.tif 000184
【０６７２】
窒素雰囲気下、メタノール（１０ｍｌ）を−１０℃に冷却し、塩化チオニル（０．６２ｍｌ）を滴下した。この反応液にＤ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＨ）・１水和物（渡辺化学）（１．０ｇ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間攪拌した。反応液を濃縮して（２Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）コハク酸  ４−メチル  エステル  塩酸塩を得、引続き次の反応に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ）．【０６７３】
（２Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）コハク酸  ４−メチル  エステル  塩酸塩のジオキサン溶液（１０ｍｌ）に、飽和重曹水（１０ｍｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．６ｇ）を加え１４時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラシュ  Ｌ）を用いて精製し、標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ）．【０６７４】
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  メチル  エステル【０６７５】
【化１８３】
2007129745.tif 000185
【０６７６】
５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（０．１１ｇ），（２Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］コハク酸  ４−メチル  エステル（０．９５ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８０ｍｇ），ＨＯＢｔ（５６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．１９ｍｌ）を加え３日時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．４１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１４−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６７７】
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０６７８】
【化１８４】
2007129745.tif 000186
【０６７９】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  メチル  エステルのメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸を得、引続き次の工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．４９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．２７（３Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１４−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６６−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６８０】
（４）（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０６８１】
【化１８５】
2007129745.tif 000187
【０６８２】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸（０．１２ｇ）に、室温にて４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルにて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．１，８．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），６．９６−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４：４９９．１８４５．Ｆｏｕｎｄ：４９９．１８１３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０３１，２９２４，１７２４，１６４９，１５９７，１５７０．【０６８３】
［実施例４１］（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  メチル  エステル【０６８４】
【化１８６】
2007129745.tif 000188
【０６８５】
［実施例４０］の（４）工程と同様に、５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（０．１３ｇ）を用いて、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．４１−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．０３−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．３４（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．２４（２Ｈ，ｍ），５．３８−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．２１−８．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６８６】
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸【０６８７】
【化１８７】
2007129745.tif 000189
【０６８８】
［実施例４０］の（３）工程と同様に、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  メチル  エステル（０．１６ｇ）を用いて、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ），２．７７ａｎｄ２．８１（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），３．０６−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．９８−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．２０（３Ｈ，ｓ），５．４５−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６８９】
（３）（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸  塩酸塩【０６９０】
【化１８８】
2007129745.tif 000190
【０６９１】
［実施例４０］の（４）工程と同様に、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸を用いて、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．１Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．６Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．３，８．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１−７．５１（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６９２】
［実施例４２］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］酪酸
（１）５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリン  塩酸塩【０６９３】
【化１８９】
2007129745.tif 000191
【０６９４】
２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル  ブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．８６ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（３．８ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（９．０ｇ）を加え５０℃に加温し４日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られたろ液を濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリンを得、引続き次の工程に付した。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリンを４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて１日間攪拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、標記化合物（５．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１０−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）．【０６９５】
（２）４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０６９６】
【化１９０】
2007129745.tif 000192
【０６９７】
５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシインドリン  塩酸塩（０．２０ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ），ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．４４ｍｌ）を加え２日時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．４８（９Ｈ，ｍ），２．４５−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．９８−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４４−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６９８】
（３）４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ酪酸【０６９９】
【化１９１】
2007129745.tif 000193
【０７００】
４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］−４−オキソ酪酸  メチル  エステルのメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後に、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し，標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５４（９Ｈ，ｍ），２．４８−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．１５  ａｎｄ  ５．４２−５．５１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｍ，ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｍｅｒｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．６７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７０１】
（４）４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸【０７０２】
【化１９２】
2007129745.tif 000194
【０７０３】
４−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ酪酸（０．１６ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（２ｍｌ）を加え５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７５−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），８．１９−７．９２（４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０７９，２８７５，１６４１，１５７９，１４９１，１４３５，１３９０．【０７０４】
［実施例４３］４−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０７０５】
【化１９３】
2007129745.tif 000195
【０７０６】
５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシインドリン  塩酸塩（０．２１ｇ），Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え２日時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．５２（１３Ｈ，ｍ），１．６７−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．３９−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７０７】
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸【０７０８】
【化１９４】
2007129745.tif 000196
【０７０９】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（１７６ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．４５（１５Ｈ，ｍ），１．５９−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．３１（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７１０】
（３）４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（メチルアミノ）−４−オキソ酪酸【０７１１】
【化１９５】
2007129745.tif 000197
【０７１２】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１９０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（２ｍｌ）を加え２３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水に希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７に調整した後、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後に、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した。得られた油状物をジオキサンより凍結乾燥して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３５−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０７（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２２，２８５０，１７２８，１６４３，１６２０，１５９５，１４９３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１．２５ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．８７；Ｃｌ，８．００；Ｆ，１０．２９；Ｎ，５．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５２；Ｈ，５．８８；Ｃｌ，８．１７；Ｆ，１０．２０；Ｎ，４．９１．【０７１３】
［実施例４４］４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０７１４】
【化１９６】
2007129745.tif 000198
【０７１５】
４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジル  クロリド（０．９９ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（０．８４ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（１．４８ｇ）を加え６０℃に加温し４日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン（３４０ｍｇ）を得、引続き次の工程に付した。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン（３４０ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて１４時間攪拌した。反応液を濃縮して５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（４６０ｍｇ）を得、引続き次の工程に付した。
上記の５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１８５ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．２４ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１７ｇ），ＨＯＡｔ（０．１３ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．３９ｍｌ）を加え１８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製して標記化合物（２２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．５４（１２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．４５−３．３６（８Ｈ，ｍ），３．４８−３．８１（６Ｈ，ｍ），３．９２−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０８−５．５６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）．【０７１６】
（２）４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸【０７１７】
【化１９７】
2007129745.tif 000199
【０７１８】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（０．２３ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１ｍｌ／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え析出した固体をろ取、減圧下にて乾燥して（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
上記の（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（１ｍｌ）を加え４日間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に両倍を留去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、さらにジオキサンより凍結乾燥して標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．８２−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）．【０７１９】
［実施例４５］４−［５−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン【０７２０】
【化１９８】
2007129745.tif 000200
【０７２１】
４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンジル  クロリド（０．７２ｇ），１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（０．７８ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（１．１４ｇ）を加え８０℃に加温し１日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、無色固体として標記化合物（０．９７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−１．２１（２０Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．【０７２２】
（２）５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩【０７２３】
【化１９９】
2007129745.tif 000201
【０７２４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン（０．９７ｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて３日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えてにて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（０．７６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５−７．７５（３Ｈ，ｍ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．【０７２５】
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０７２６】
【化２００】
2007129745.tif 000202
【０７２７】
５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（０．２０ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ），ＨＯＡｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．８７ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．９１（１５Ｈ，ｍ），２．０１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．３４（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０８−５．５８（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）．【０７２８】
（４）４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸【０７２９】
【化２０１】
2007129745.tif 000203
【０７３０】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（０．２１ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥して（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残さに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液の溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後に、ｎ−ヘキサンを加えて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−２．０５（９Ｈ，ｍ），２．３７−３．４２（８Ｈ，ｍ），３．７７−４．３１（３Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４６−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９５４，２８７１，１７１６，１６５３，１６１６，１５９３，１４８９，１３７７．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・０．０５ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．１９；Ｈ，６．１３；Ｃｌ，０．３５；Ｆ，１１．１７；Ｎ，５．４９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．９３；Ｃｌ，０．４０；Ｆ，１１．１４；Ｎ，５．４５．【０７３１】
［実施例４６］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニルメトキシ）インドリン【０７３２】
【化２０２】
2007129745.tif 000204
【０７３３】
３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（０．８０ｇ）に、室温にて塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え７０℃に加温し４時間攪拌した。反応液を室温に戻して濃縮し、得られた残さをＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（０．６６ｇ）および炭酸カリウム（１．２ｇ）を加え７０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製して標記化合物（０．９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．６５（１５Ｈ，ｍ），１．６７−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．８８−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
（２）５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニルメトキシ）インドリン  塩酸塩【０７３４】
【化２０３】
2007129745.tif 000205
【０７３５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシインドリン（０．９１ｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）に溶解し、室温にて１３時間攪拌した。反応液を濃縮後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄、乾燥して標記化合物（０．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．【０７３６】
（３）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０７３７】
【化２０４】
2007129745.tif 000206
【０７３８】
５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニルメトキシ）インドリン  塩酸塩（０．２１ｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（０．１３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１９ｇ）、ＨＯＡｔ（０．１４ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．８７ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．６２（１２Ｈ，ｍ），１．６８−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．８８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．５７−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０７３９】
（４）４−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸【０７４０】
【化２０５】
2007129745.tif 000207
【０７４１】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（０．２２ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７６ｍｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後に、ジエチルエーテルを加え固化し。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．５７（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．００−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０３２，２９２５，２８５２，２２２４，１７２０，１６５３，１５９５，１４８９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４・１．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．７７；Ｈ，７．０５；Ｎ，８．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．６２；Ｈ，６．７９；Ｎ，８．２２．【０７４２】
［実施例４７］４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０７４３】
【化２０６】
2007129745.tif 000208
【０７４４】
５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン  塩酸塩（１２３ｍｇ），Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（８７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９６ｍｇ）、ＨＯＡｔ（６７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＤＩＥＡ（０．２９ｍｌ）を加え２１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．５１−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．９４−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．０４−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）．【０７４５】
（２）４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸【０７４６】
【化２０７】
2007129745.tif 000209
【０７４７】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（８８ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（０．３ｍｌ／０．６ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍｌ）を加え３日間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
上記の（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、室温にてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸を加えｐＨを６に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液（１０／１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて再結晶し、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）．【０７４８】
［実施例４８］（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸
（１）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸  メチル  エステル【０７４９】
【化２０８】
2007129745.tif 000210
【０７５０】
５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］インドリン（１８３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）にＢｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（１５９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８２．５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２５９μｌ）を加え、室温にて週末攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．２６（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１２（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７５１】
（２）（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸【０７５２】
【化２０９】
2007129745.tif 000211
【０７５３】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸  メチル  エステル（２２５ｍｇ）を５０％メタノール／ＴＨＦ溶媒（１６ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ６程にし、水を加え水層を１０％メタノール／クロロホルム溶媒で抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２３（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４６−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７５４】
（３）（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸【０７５５】
【化２１０】
2007129745.tif 000212
【０７５６】
（３Ｒ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−オキソ−４−［５−［（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酪酸（１５２ｍｇ）を１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５５−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１３−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６５５，１５９５，１４８９，１３８９，１２９０，１２２８，１１８４，１１２８，１０８６，９８７，６９０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．１７４９６．Ｆｏｕｎｄ：４８９．１７５１９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４・０．０７４ＣＦ３ＣＯＯＨ・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．８４；Ｈ，４．９６；Ｆ，１１．７８；Ｎ，１０．７９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．６６；Ｆ，１１．４８；Ｎ，１０．６７．【０７５７】
［実施例４９］４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（１）４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル【０７５８】
【化２１１】
2007129745.tif 000213
【０７５９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］インドリン塩酸塩（２６９ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（２１６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６７ｍｇ）、ＴＥＡ（５７５μｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を混合し、１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善フラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．５Ｈｚ），２．７６−２．８２（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９８−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１５（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．７３−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７６０】
（２）４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  塩酸塩【０７６１】
【化２１２】
2007129745.tif 000214
【０７６２】
４−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−１−インドリニル］−（３Ｒ）−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸  メチル  エステル（３０２ｍｇ）に０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にＴＨＦ（４．５６ｍｌ）および（４．５６ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、２０％メタノール／クロロホルム（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、５時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを用いてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８５−３．９８（６Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．８８−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＣＯ２ＨとＮＨＨＣｌのプロトンピークは観測できず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ・１．２５ＨＣｌ：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．５４；Ｃｌ，９．４６；Ｆ，８．１１；Ｎ，５．９８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．０４；Ｈ，５．４８；Ｆ，７．７５；Ｎ，５．８３．【０７６３】
［実施例５０］３−［［２−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）３−［［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（Ｋｉｍ，Ｊｉｎ  Ｍｉ；Ｒｏｙ，Ｒｅｎｅ．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９７），２９８（３），１７３−１７９．）【０７６４】
【化２１３】
2007129745.tif 000215
【０７６５】
３−アミノプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（市販）（３．００ｇ）のアセトニトリル（１３０ｍｌ）溶液に、室温にて２−ブロモ酢酸  ベンジル  エステル（市販）（１．０５ｍｌ）を加え、８０℃にて１５時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．ＮＨは観測されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋【０７６６】
（２）３−［Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０７６７】
【化２１４】
2007129745.tif 000216
【０７６８】
３−［［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９０．０ｇ）を加え室温にて１５時間撹拌した。反応液を分液後、水層をクロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（１／２  ｏｆ  ９Ｈ，ｓ），１．４２（１／２  ｏｆ  ９Ｈ，ｓ），１．４３（１／２  ｏｆ  ９Ｈ，ｓ），１．５５（１／２  ｏｆ  ９Ｈ，ｓ），２．５０（１／２  ｏｆ  ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５５（１／２  ｏｆ  ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４９（１／２  ｏｆ  ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５４（１／２  ｏｆ  ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．００（１／２  ｏｆ  ２Ｈ，ｓ），４．０９（１／２  ｏｆ  ２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋【０７６９】
（３）２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸【０７７０】
【化２１５】
2007129745.tif 000217
【０７７１】
３−［Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２５ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（９６．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（１８Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＣＯＯＨは観測されなかった。
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ１０ＮＯ６（Ｍ＋Ｈ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ（５７）−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ（５７））＋：１９２．０５０８１．Ｆｏｕｎｄ：１９２．０４９７２．【０７７２】
（４）５−（ベンジルオキシ）−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０７７３】
【化２１６】
2007129745.tif 000218
【０７７４】
５−ヒドロキシ−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３．６０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（６．３４ｇ）および臭化ベンジル（２．７３ｍｌ）を加えた。９０℃にて３時間撹拌後、室温まで放冷し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．２２（１／２  ｏｆ  １Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．７４（１／２  ｏｆ  １Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７７５】
（５）５−（ベンジルオキシ）インドリン  塩酸塩【０７７６】
【化２１７】
2007129745.tif 000219
【０７７７】
５−（ベンジルオキシ）−１−インドリンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４．５０ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７５ｍｌ）を室温にて加えた。３０分後（析出が観察された）、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、乾燥（真空ポンプ、４０℃、２時間）して標記化合物（３．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９−７．４５（６Ｈ，ｍ）．ＮＨは観測されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７７８】
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０７７９】
【化２１８】
2007129745.tif 000220
【０７８０】
５−（ベンジルオキシ）インドリン  塩酸塩（２．００ｇ）および２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸（２．７８ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、室温にてＥＤＣ・ＨＣｌ（２．２０ｇ）、ＨＯＢｔ（１．５５ｇ）、およびＴＥＡ（５．３２ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（７０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３．７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５７（１８Ｈ，ｍ），２．５４−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７８１】
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０７８２】
【化２１９】
2007129745.tif 000221
【０７８３】
３−［Ｎ−［２−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３．５４ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）混合溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液の不溶物ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７８４】
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０７８５】
【化２２０】
2007129745.tif 000222
【０７８６】
２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル  ブロミド（市販）（０．１４０ｍｌ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１１ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を５０℃にて１５時間撹拌後、室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除いた。ろ液に水（１００ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５８（１８Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．００（３Ｈ，ｍ），８．１０−８．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０７８７】
（９）３−［Ｎ−［２−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【０７８８】
【化２２１】
2007129745.tif 000223
【０７８９】
３−［Ｎ−［２−［５−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８４．８ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサン系で固化し、減圧下溶媒を留去し、乾燥（真空ポンプ，室温，１時間）することで、標記化合物（７７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１４−３．２３（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＣＯ２Ｈは観測されなかった。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３１６３，１７２０，１６７４，１４９１，１３４８，１２７９，１１７３，１１６１，１１１３，１０４３，７２１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．１４０５５．Ｆｏｕｎｄ：４９１．１３６８２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ４・１．０ＴＦＡ：Ｃ，４７．６９；Ｈ，３．５０；Ｆ，２８．２９；Ｎ，４．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．４２；Ｈ，３．４６；Ｆ，２７．９９；Ｎ，４．５０．【０７９０】
［実施例５１］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０７９１】
【化２２２】
2007129745.tif 000224
【０７９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］インドリン（１１５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５．０  ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて３時間撹拌後、減圧下濃縮し、５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］インドリン  塩酸塩を得た。これをＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、室温にて２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ］酢酸（１００ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０．２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４９．５ｍｇ）、およびＴＥＡ（０．１７０ｍｌ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５８（１８Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．３２（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７９３】
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【０７９４】
【化２２３】
2007129745.tif 000225
【０７９５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［２−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮し、１，４−ジオキサンに溶解後、凍結乾燥して標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１０−３．２３（６Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＣＯ２Ｈは観測されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０３．１６１６２．Ｆｏｕｎｄ：５０３．１６００４．【０７９６】
［実施例５２］３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０７９７】
【化２２４】
2007129745.tif 000226
【０７９８】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル  ブロミド（市販）（０．０５２ｍｌ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４２．８ｍｇ）を室温にて加えた。反応混合液を５０℃にて２０時間撹拌後、室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除去した。ろ液に水（３０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．６２（１８Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ），８．１０−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７９９】
（２）３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【０８００】
【化２２５】
2007129745.tif 000227
【０８０１】
３−［Ｎ−［２−［５−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２６ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌後、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えて固化させ、減圧下溶媒を留去後、乾燥（真空ポンプ，室温，１時間）して、標記化合物（９４．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１４−３．２３（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ），８．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＣＦ３ＣＯＯＨを８．９４のピークに含む。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３１０９，１６５５，１５５０，１４９１，１３６９，１２８８，１１６１，１１１９，８８５，６８４．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．１４０５５．Ｆｏｕｎｄ：４９１．１３６３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ４・１．０ＴＦＡ：Ｃ，４７．６９；Ｈ，３．５０；Ｆ，２８．２９；Ｎ，４．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．４８；Ｈ，３．４１；Ｆ，２８．２４；Ｎ，４．３９．【０８０２】
［実施例５３］３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ＷＯ２００２／０９６８４９）【０８０３】
【化２２６】
2007129745.tif 000228
【０８０４】
［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（市販）（２．０４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、室温にてＮａＣｌ（２．００ｇ）および二酸化マンガン（４．３６ｇ）を加えた。反応液を２日間撹拌後、不溶物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．４３−１０．４６（１Ｈ，ｍ）．【０８０５】
（２）（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸  エチル  エステル【０８０６】
【化２２７】
2007129745.tif 000229
【０８０７】
２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．２２ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸  エチル  エステル（１．９３ｇ）を加えた。反応液を１５時間加熱還流後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．７９−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８０８】
（３）（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン−１−オール【０８０９】
【化２２８】
2007129745.tif 000230
【０８１０】
（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン酸  エチル  エステル（１．２５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９Ｍトルエン溶液）（１０．０ｍｌ）を加えた。反応混合液を０℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、室温で、１時間撹拌した。反応混合液に無水硫酸マグネシウムを加え、３０分間撹拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３８−４．４４（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．７，５．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，２．２Ｈｚ），７．７２−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．【０８１１】
（４）３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０８１２】
【化２２９】
2007129745.tif 000231
【０８１３】
（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（１４６ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ）、およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．２６９ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて３日間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．６０（１８Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．４３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．３２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８１４】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【０８１５】
【化２３０】
2007129745.tif 000232
【０８１６】
３−［Ｎ−［２−［５−［［（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１５ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１．５時間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５（１０ｃｍ））を用いて精製後、目的分画を凍結乾燥し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７２−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．９４−８．１４（４Ｈ，ｍ）．ＣＯＯＨおよびＮＨは観測されなかった。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４３，１４９３，１３４６，１２８２，１２６９，１１７１，１１１５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．１５６２０．Ｆｏｕｎｄ：５１７．１５４５９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．９４；Ｈ，４．５３；Ｆ，２１．３３；Ｎ，５．２４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．７２；Ｈ，４．０９；Ｆ，２１．９２；Ｎ，５．１０．【０８１７】
［実施例５４］３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール【０８１８】
【化２３１】
2007129745.tif 000233
【０８１９】
（Ｅ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（６２０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、室温にて５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応混合液の不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（６１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７０−３．７８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．【０８２０】
（２）３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０８２１】
【化２３２】
2007129745.tif 000234
【０８２２】
３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール（１４８ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ）、およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．２６９ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて３日間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（１８Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１３−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．４３−８．１５（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８２３】
（３）３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【０８２４】
【化２３３】
2007129745.tif 000235
【０８２５】
３−［Ｎ−［２−［５−［３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２０８ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１．５時間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５（１０ｃｍ））を用いて精製後、目的分画を凍結乾燥し、標記化合物（７１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．９６−３．０７（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＣＯＯＨおよびＮＨは観測されなかった。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４５，１４９３，１３４８，１２７９，１１１３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：５１９．１７１８５．Ｆｏｕｎｄ：５１９．１７０６９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．６５；Ｈ，４．７８；Ｆ，２１．６１；Ｎ，５．３１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．３１；Ｈ，４．４７；Ｆ，２２．１２；Ｎ，５．１７．【０８２６】
［実施例５５］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＷＯ２００６／１３１３３６）【０８２７】
【化２３４】
2007129745.tif 000236
【０８２８】
窒素雰囲気下、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステル（３．０ｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛（５１ｍｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、室温にてＰｄ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．４４ｇ）を加え、攪拌下に２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、セライトにて不溶物をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、分離困難な不純物を含む４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
上記の混合物のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１０ｍｌ／２０ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をエーテルにて抽出し、水層部分を分離した。得られた水層に１０％塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥して標記化合物［１．４ｇ（２工程）］を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．８６（７Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８２９】
（２）４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール【０８３０】
【化２３５】
2007129745.tif 000237
【０８３１】
４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、室温にて１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（１．３ｍｌ）を加え、１７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５１（７Ｈ，ｍ），１．７３−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．【０８３２】
（３）４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド【０８３３】
【化２３６】
2007129745.tif 000238
【０８３４】
４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．１ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５０ｍｌ）に、室温にて塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．４９（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（５Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．【０８３５】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０８３６】
【化２３７】
2007129745.tif 000239
【０８３７】
４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（９９ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、炭酸カリウム（９９ｍｇ）を加え、５０℃にて１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。得られたろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．５２（２３Ｈ，ｍ），１．７１−１９．７（５Ｈ，ｍ），２．５４−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８３８】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【０８３９】
【化２３８】
2007129745.tif 000240
【０８４０】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を室温にて加え，２３時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．８５（１０Ｈ，ｍ），２．６９−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５８−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２５，２８５４，１７２０，１６５５，１５５６，１４９１，１４１９，１３７５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．５５；Ｈ，６．１７；Ｃｌ，６．２９；Ｆ，１０．１１；Ｎ，４．７９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．４４；Ｈ，５．９４；Ｃｌ，６．６６；Ｆ，１０．０７；Ｎ，５．１８．【０８４１】
［実施例５６］３−［Ｎ−［２−［５−［（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  メチル  エステル【０８４２】
【化２３９】
2007129745.tif 000241
【０８４３】
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  メチル  エステル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、室温にてシクロヒキシルメチル  ブロミド（１．０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に、６０％水素化ナトリウム（０．４２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６−１．０５（５Ｈ，ｍ），１．１４−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８４４】
（２）１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸【０８４５】
【化２４０】
2007129745.tif 000242
【０８４６】
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  メチル  エステルのメタノール／ＴＨＦ溶液（２ｍｌ／４ｍｌ）に、室温にて１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え２１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．８９−１．７４（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８４７】
（３）１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール【０８４８】
【化２４１】
2007129745.tif 000243
【０８４９】
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１６ｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に、室温にて１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（０．６１ｍｌ）を加え、１９時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．０９−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５０】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０８５１】
【化２４２】
2007129745.tif 000244
【０８５２】
［実施例５５］の工程（３）および（４）と同様に、１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６ｇ）を用いて、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−１．３４（８Ｈ，ｍ），１．４０−１．９１（２３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．２４（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５３】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−［（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【０８５４】
【化２４３】
2007129745.tif 000245
【０８５５】
［実施例５５］の工程（５）と同様に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（１−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．３７ｇ）を用いて、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．８４（６Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．０８−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＡｑＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．２３７６．Ｆｏｕｎｄ：５０９．２３５０．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２２，２８５０，１７２８，１６４３，１６２０，１５９５，１４９３，１４０３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．５４；Ｈ，６．３６；Ｆ，１０．７３；Ｎ，１０．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．４２；Ｈ，６．１３；Ｆ，１０．４０；Ｎ，１０．４０．【０８５６】
［実施例５７］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（Ｈｕｓａｉｎ，Ｍａｚｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８０），２５５（９），４１８９−９７．）【０８５７】
【化２４４】
2007129745.tif 000246
【０８５８】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｍａｔｒｉｘ）（５．０ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、硫酸（１ｍｌ）を加え、攪拌下に３時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後に、濃縮した。得られた残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５９】
（２）４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−フルオロ安息香酸  メチル  エステル【０８６０】
【化２４５】
2007129745.tif 000247
【０８６１】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（３．２ｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、室温にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、順次飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０８６２】
（３）４−（シクロペンチル）−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２００６／０４７１９５）【０８６３】
【化２４６】
2007129745.tif 000248
【０８６４】
［実施例５５］の工程（１）と同様に、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−（フルオロメチル）安息香酸  メチル  エステル（１．５ｇ）を用いて、標記化合物（０．７６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６５】
（４）４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジルアルコール【０８６６】
【化２４７】
2007129745.tif 000249
【０８６７】
［実施例５５］の工程（２）と同様に、４−（シクロペンチル）−２−フルオロ安息香酸（０．７６ｇ）を用いて、標記化合物（０．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．８５（７Ｈ，ｍ），１．９９−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．【０８６８】
（５）４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジルクロリド【０８６９】
【化２４８】
2007129745.tif 000250
【０８７０】
４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジルアルコール（０．７１ｇ）に、室温にて塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え、６０℃に加温して１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−２．１７（８Ｈ，ｍ），２．８２−３．０８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０８７１】
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０８７２】
【化２４９】
2007129745.tif 000251
【０８７３】
４−（シクロペンチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル  クロリド（０．１０ｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．２１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（０．２１ｇ）を加え、６０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．８９（２３Ｈ，ｍ），１．９５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．２９（４Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７４−７．０５（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８７４】
（７）３−［［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【０８７５】
【化２５０】
2007129745.tif 000252
【０８７６】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−２−フルオロベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］  プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．２５ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調整し、クロロホルム／メタノール混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を逆層クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ，ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製した後に、１，４−ジオキサンより凍結乾燥して標記化合物（０．７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−２．０６（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７４−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８６−８．０３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８７７】
［実施例５８］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール【０８７８】
【化２５１】
2007129745.tif 000253
【０８７９】
［実施例５５］の工程（１）および（２）と同様に、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステル（１．８ｇ）を用いて、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４１−７．７０（３Ｈ，ｍ）．【０８８０】
（２）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０８８１】
【化２５２】
2007129745.tif 000254
【０８８２】
［実施例５５］の工程（３）および（４）と同様に、４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．２９ｇ）を用いて、標記化合物（０．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．９１（２３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．２３（１Ｈ，ｍ）．【０８８３】
（３）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【０８８４】
【化２５３】
2007129745.tif 000255
【０８８５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロペンチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．４７ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善  ハイフラシュＬ）を用いて精製した後に、ジエチルエーテルにて固化させて標記化合物（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７７−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０９（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９５１，２８７０，１６５８，１５９５，１４９１，１４１５，１３７７．【０８８６】
［実施例５９］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−（フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド【０８８７】
【化２５４】
2007129745.tif 000256
【０８８８】
４―フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（アルドリッチ）（０．９６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．４７ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（２．１ｇ）を加え、７０℃に加温にして７時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８８９】
（２）４−（フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール【０８９０】
【化２５５】
2007129745.tif 000257
【０８９１】
４−（フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ）のメタノール溶液（１．０ｍｌ）に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）を加え、２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．【０８９２】
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０８９３】
【化２５６】
2007129745.tif 000258
【０８９４】
［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（８８．０ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１５２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ）、およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．１７８ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１８時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０−８．１７（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８５（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），３．９９−４．８２（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．５８（１８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８９５】
（４）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０８９６】
【化２５７】
2007129745.tif 000259
【０８９７】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１３５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、６時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルム／メタノール（３：１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７（２Ｈ，ｓ），０．８２−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７（２Ｈ，ｓ），２．１９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５７−４．２７（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８９８】
［実施例６０］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
イソプロペニルボロン酸の合成法（参考文献：ＵＳ２００７／３５３９およびＵＳ２００６／４７２８４５）
（１）４−イソプロペニル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【０８９９】
【化２５８】
2007129745.tif 000260
【０９００】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．５８ｇ）のトルエン溶液（１４ｍｌ）に、イソプロペニルボロン酸（ＵＳ２００７／３５３９およびＵＳ２００６／４７２８４５）（７７０ｍｇ）、炭酸セシウム（４．４０ｇ）、水（７．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５２０ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９０１】
（２）４−イソプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【０９０２】
【化２５９】
2007129745.tif 000261
【０９０３】
４−イソプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．０５ｇ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）に５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１時間半攪拌した。反応液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（１．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９０４】
（３）（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【０９０５】
【化２６０】
2007129745.tif 000262
【０９０６】
４−イソプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１７７ｍｇ）を加えて、加熱還流下で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（８４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｓ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ−ＯＨ）＋．【０９０７】
（４）４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン【０９０８】
【化２６１】
2007129745.tif 000263
【０９０９】
（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（８３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．３８ｍｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで２滴）を加えて５０℃で１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（８１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３２−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．６１（３Ｈ，ｍ）．【０９１０】
（５）３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０９１１】
【化２６２】
2007129745.tif 000264
【０９１２】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２３１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１１８ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４０−１．５０（１８Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９１３】
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【０９１４】
【化２６３】
2007129745.tif 000265
【０９１５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３１０ｍｇ）ジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌後、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を追加し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、懸濁洗浄し、標記化合物（２７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２７（５Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６６−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６２，１６４１，１１８２，１１３３，１１１６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５．２００１２；ｆｏｕｎｄ  ４６５．２０００６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，５３．９８；Ｈ，４．８８；Ｆ，１９．７０；Ｎ，４．８４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．９８；Ｈ，４．９６；Ｆ，１９．４４；Ｎ，４．６３．【０９１６】
［実施例６１］３−［Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）［４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール【０９１７】
【化２６４】
2007129745.tif 000266
【０９１８】
４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステル（８７８ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９Ｍトルエン溶液）（９．１０ｍｌ）を加えた。反応混合液を０℃にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。反応混合液に無水硫酸マグネシウムを加え、３０分間撹拌後、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製して標記化合物（７３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．【０９１９】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル［［４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ジフェニルシラン【０９２０】
【化２６５】
2007129745.tif 000267
【０９２１】
［４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（７３５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてＴＥＡ（０．７１１ｍｌ）、ＤＭＡＰ（４２．０ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル  クロリド（１．０６ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温にて２日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製して標記化合物（１．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ）．【０９２２】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル［［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ジフェニルシラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８６２１）【０９２３】
【化２６６】
2007129745.tif 000268
【０９２４】
ジエチル亜鉛（１．０Ｍヘキサン溶液）（２．２３ｍｌ）にジクロロメタン（４．０ｍｌ）を加えた後、０℃にてＴＦＡ（１７２μｌ）のジクロロメタン（４．０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。反応混合液を２０分間撹拌後、ジヨードメタン（１８０μｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合液を２０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ジフェニルシラン（４９０ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合液を室温まで昇温し、１５時間撹拌後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（４４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．４６（７Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ）０．８７−０．９３（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．７８（２Ｈ，ｍ）．【０９２５】
（４）［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８６２１）【０９２６】
【化２６７】
2007129745.tif 000269
【０９２７】
ｔｅｒｔ−ブチル［［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ］ジフェニルシラン（４４２ｍｇ）のピリジン（４．０ｍｌ）溶液に、０℃にてフッ化水素−ピリジン混合物（０．５００ｍｌ）を加えた後、室温にて１６時間撹拌した。反応液を撹拌された氷水（３０ｍｌ）にあけ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），０．８８−０．９３（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ−ＯＨ）＋．【０９２８】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【０９２９】
【化２６８】
2007129745.tif 000270
【０９３０】
［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１７２ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（３２３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３５ｍｇ）、およびＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（０．４０７ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合液を室温にて１７時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製して標記化合物（４８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−８．１６（４Ｈ，ｍ），６．７３−６．８５（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），３．９７−４．３０（６Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．６０（１５Ｈ，ｍ），０．８８−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．８１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９３１】
（６）３−「Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【０９３２】
【化２６９】
2007129745.tif 000271
【０９３３】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（０．４９ｇ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（４ｍｌ／２ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え２日間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルム／メタノール（１０／１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸の粗生成物を得、引続き次の反応に用いた。
上記の３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１−メチル−１−シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルム／メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去し、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６６−１．０１（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２５，２８５４，１７２０，１６５５，１５５６，１４９１，１４１９，１３７５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９３４】
［実施例６２］３−［Ｎ−［２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル【０９３５】
【化２７０】
2007129745.tif 000272
【０９３６】
３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル（ＷＯ９３／２５５３５；６２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、８０℃で１．１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、イソプロピル  ヨージド（４４０μｌ）を加え、８０℃下１日攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え７５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９３７】
（２）［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール【０９３８】
【化２７１】
2007129745.tif 000273
【０９３９】
１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル（６２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１６ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１１２ｍｇ）を加え、攪拌下に４０分間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後，水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（５０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９４０】
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０９４１】
【化２７２】
2007129745.tif 000274
【０９４２】
［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（２１０μｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３９８ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６０６ｍｇ）を加え、室温にて１日攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９４３】
（４）３−［Ｎ−［２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【０９４４】
【化２７３】
2007129745.tif 000275
【０９４５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−イソプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４４８ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン混合溶液（１６ｍｌ）に溶解し、室温にて５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０６−４．１１（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４１，１４９３，１３６３，１３２５，１２８６，１２６７，１１７２，１１５３，１１２２，１０６８，１０１２，８４５，７９８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４・０．１ＣＦ３ＣＯＯＨ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．６２；Ｈ，５．６５；Ｆ，１２．９６；Ｎ，１１．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．５６；Ｈ，５．４５；Ｆ，１２．６２；Ｎ，１１．１５．【０９４６】
［実施例６３］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル【０９４７】
【化２７４】
2007129745.tif 000276
【０９４８】
３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル（６２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１９５ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、シクロヘキシル  ブロミド（５４８μｌ）を加え、８０℃で１日間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え７５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２１（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９４９】
（２）［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール【０９５０】
【化２７５】
2007129745.tif 000277
【０９５１】
１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル（１５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（２７．２ｍｇ）を加え、攪拌下に３５分間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９５２】
（３）５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０９５３】
【化２７６】
2007129745.tif 000278
【０９５４】
［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１２５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（１１０μｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、溶媒を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２０９ｍｇ）および５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３１８ｍｇ）を加え、７０℃で１日間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１２−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９５５】
（４）５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリン【０９５６】
【化２７７】
2007129745.tif 000279
【０９５７】
５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１６５ｍｇ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）に溶解し、室温で２．４時間攪拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過および濃縮して標記化合物の粗生成物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９５８】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０９５９】
【化２７８】
2007129745.tif 000280
【０９６０】
５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］インドリンの粗生成物（４５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４５ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（６３μｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４２（１２Ｈ，ｍ），１．４９（６Ｈ，ｓ），１．６６−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９６１】
（６）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０９６２】
【化２７９】
2007129745.tif 000281
【０９６３】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン混合溶液（２．０ｍｌ）に溶解し、室温にて６時間攪拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３０−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５７（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９８（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．（４Ｈ分ＣＤ３ＯＤピークと重なり確認できなかった。）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９６４】
［実施例６４］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル【０９６５】
【化２８０】
2007129745.tif 000282
【０９６６】
３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル（６２０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、シクロペンチル  ヨージド（４８０μｌ）を加え、８０℃で２１時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え７５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の粗生成物（８５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９６７】
（２）［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール【０９６８】
【化２８１】
2007129745.tif 000283
【０９６９】
１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチル  エステルの粗生成物（８５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１４０ｍｇ）を加え、攪拌下に１時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（７０９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．８８（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．６６（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９７０】
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０９７１】
【化２８２】
2007129745.tif 000284
【０９７２】
［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（３１２μｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、溶媒を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５９０ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３９５ｍｇ）を加え、室温にて週末攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４０７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．４３（１２Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｓ），４．６２−４．６９（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９７３】
（４）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０９７４】
【化２８３】
2007129745.tif 000285
【０９７５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４０７ｍｇ）を１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に溶解し、室温にて１日間攪拌した。さらに反応混合液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ），４．７３−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．０６（１Ｈ，ｍ）．（２Ｈ分ＣＤ３ＯＤピークと重なり確認できなかった。）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４３，１４９３，１３６３，１２８６，１２６９，１１６７，１１２２，１０７０，１０１８，８４５，８００．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４・０．１ＣＦ３ＣＯＯＨ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．６５；Ｈ，５．７５；Ｆ，１２．３０；Ｎ，１０．９９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５４；Ｈ，５．４５；Ｆ，１２．３９；Ｎ，１０．９７．【０９７６】
［実施例６５］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０９７７】
【化２８４】
2007129745.tif 000286
【０９７８】
３−（ブロモメチル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６６８ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３７３ｍｇ）を加え、室温にて週末攪拌した。さらに反応混合液を７０℃に昇温し、１日攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｓ），１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４９（５Ｈ，ｓ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９７９】
（２）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０９８０】
【化２８５】
2007129745.tif 000287
【０９８１】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１７０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２３−３．２６（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．０９（４Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６５３，１５９７，１４８９，１３４８，１２９０，１２６５，１２３２，１１８４，１１２６，１１０７，１０８２，１０３９，９８７，８１２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４・０．１ＣＦ３ＣＯＯＨ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．８９；Ｆ，１２．１１；Ｎ，１０．８２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．０８；Ｈ，４．７２；Ｆ，１２．０２；Ｎ，１０．８５．【０９８２】
［実施例６６］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール【０９８３】
【化２８６】
2007129745.tif 000288
【０９８４】
１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＧＢ２１４９４０２，５００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１６ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（８９ｍｇ）を加え、攪拌下に２．３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、水（１１０μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０μｌ）および水（３３０μｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を濃縮して標記化合物（３９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−１．８６（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．４４−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９８５】
（２）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０９８６】
【化２８７】
2007129745.tif 000289
【０９８７】
［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍｌ）に塩化チオニル（２２６μｌ）およびＤＭＦ（触媒量）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５１４ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２８６ｍｇ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９８８】
（３）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【０９８９】
【化２８８】
2007129745.tif 000290
【０９９０】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［［１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１７０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（２Ｈ、ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４３，１５９５，１４９３，１３６３，１３１３，１２６７，１２２３，１１８４，１１１１，１０６３，１０２２，９７４，８４７，７９８，７６４，６９２，６０６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４・０．０８ＣＦ３ＣＯＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．２８；Ｈ，４．７９；Ｆ，１２．１５；Ｎ，１１．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．３７；Ｈ，４．６７；Ｆ，１１．９４；Ｎ，１１．０１．【０９９１】
［実施例６７］３−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニルカルボニルアミノ］プロピオン酸
（１）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸  エチル  エステル【０９９２】
【化２８９】
2007129745.tif 000291
【０９９３】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸  エチル  エステル（ＥＰ４０１１６６；２．３８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、攪拌下に１．０ＭＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１３．３ｍｌ）を滴下した。反応混合液を同温で１時間攪拌後、ヨードメタン（１．１１ｍｌ）を加えた。反応混合液を徐々に室温に戻しながら２０時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製して標記化合物（４１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．０９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９９４】
（２）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノール【０９９５】
【化２９０】
2007129745.tif 000292
【０９９６】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸  エチル  エステル（４４１ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下０℃で、０．９９Ｍ−ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（２．９０ｍｌ）を滴下した。４時間攪拌後、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製して標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。【０９９７】
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン【０９９８】
【化２９１】
2007129745.tif 000293
【０９９９】
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノール（２５０ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（３１８ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（５３１ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌下にＤＩＡＤ（４１６μｌ）を滴下した。反応混合液を１７時間攪拌後、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製して標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７０−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６４−６．８１（４Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０００】
（４）５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン  塩酸塩【１００１】
【化２９２】
2007129745.tif 000294
【１００２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン（１０５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ／４０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで固化させた後、固体をろ取、乾燥して標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．７Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５−６．８５（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１１．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１００３】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１００４】
【化２９３】
2007129745.tif 000295
【１００５】
５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］インドリン  塩酸塩（５５ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノ酢酸（４９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ）およびＴＥＡ（１１３μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製して標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７−１．５１（１８Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．１９（４Ｈ，ｍ），６．８１−６．６４（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．０７（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１００６】
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１００７】
【化２９４】
2007129745.tif 000296
【１００８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）３−［５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロポキシ］−１−インドリニルカルボニルアミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６６ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ／４０ｍｍｏｌ）を加え、１日間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで固化した後、固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１０−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＣＯ２ＨとＮＨＨＣｌのプロトンピークは観測されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１００９】
［実施例６８］３−［２−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸
（１）４−ヨード−３−メチル安息香酸  メチル  エステル【１０１０】
【化２９５】
2007129745.tif 000297
【１０１１】
４−ヨード−３−メチル安息香酸（３．００ｇ）にメタノール（１２０ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、塩化チオニル（４．１８ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応温度を６０℃まで昇温し、終夜加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮して標記化合物（３．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０１２】
（２）３−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０１３】
【化２９６】
2007129745.tif 000298
【１０１４】
４−ヨード−３−メチル安息香酸  メチル  エステル（３．１６ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１４．５ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１８ｇ）にＤＭＦ（１１０ｍｌ）を加え、９０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．【１０１５】
（３）（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１０１６】
【化２９７】
2007129745.tif 000299
【１０１７】
３−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０６０ｇ）を加えた。反応混合液を、攪拌下で３時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４８−２．５０（３Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．【１０１８】
（４）３−［Ｎ−［２−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１０１９】
【化２９８】
2007129745.tif 000300
【１０２０】
（３−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１６ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（８ｍｌ）に塩化チオニル（０．３０ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０７０ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物（０．１６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を得た。これに、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４３−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１−８．０６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．９３；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．３５；Ｆ，１２．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．０３；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．３３；Ｆ，１２．６３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：４９３，１３６２，１１１５，１０４５，８４３，６０７．【１０２１】
［実施例６９］３−［２−［５−（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸
（１）３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸  メチル  エステル【１０２２】
【化２９９】
2007129745.tif 000301
【１０２３】
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（５．００ｇ）にメタノール（１００ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、塩化チオニル（６．９１ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応温度を６０℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮して標記化合物（５．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０２４】
（２）３−ベンジルオキシ−４−ヨード安息香酸  メチル  エステル【１０２５】
【化３００】
2007129745.tif 000302
【１０２６】
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸  メチル  エステル（５．２７ｇ）、ベンジル  ブロミド（２．７０ｍｌ）および炭酸カリウム（７．８５ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中、攪拌下に１．５時間加熱還流した。反応温度を室温まで戻し、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（７．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０２７】
（３）３−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０２８】
【化３０１】
2007129745.tif 000303
【１０２９】
３−ベンジルオキシ−４−ヨード安息香酸  メチル  エステル（６．９７ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２３．９ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６１ｇ）にＤＭＦ（１９０ｍｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５．８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）．【１０３０】
（４）３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０３１】
【化３０２】
2007129745.tif 000304
【１０３２】
３−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（５．８８ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（ｗｅｔ）（１．２０ｇ）にメタノール（２００ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３．９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．【１０３３】
（５）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０３４】
【化３０３】
2007129745.tif 000305
【１０３５】
３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（３．００ｇ）、ＴＥＡ（２．８５ｍｌ）、ＤＭＡＰ（０．１７０ｇ）にジクロロメタンを加え、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６８ｍｌ）を滴下した。反応混合液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５−８．１７（２Ｈ，ｍ）．【１０３６】
（６）３−イソブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０３７】
【化３０４】
2007129745.tif 000306
【１０３８】
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、２−メチルプロピルホウ酸（０．３５ｇ）、炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９７−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６９−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．【１０３９】
（７）（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１０４０】
【化３０５】
2007129745.tif 000307
【１０４１】
３−イソブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２４ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０６０ｇ）を加え、攪拌下に３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．【１０４２】
（８）３−［Ｎ−［２−［５−（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１０４３】
【化３０６】
2007129745.tif 000308
【１０４４】
（３−イソブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１６ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（７ｍｌ）に塩化チオニル（０．２６ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０９ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１８ｇ）を得た。得られた油状物に４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３３−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．８７；Ｈ，６．４２；Ｎ，５．４９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．６２；Ｈ，６．００；Ｎ，５．２６．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６０，１６５１，１５９７，１４９１，１３０９，１１１３．【１０４５】
［実施例７０］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０４６】
【化３０７】
2007129745.tif 000309
【１０４７】
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、シクロプロピルホウ酸（０．２９ｇ）および炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．０６−１．１１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．【１０４８】
（２）（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１０４９】
【化３０８】
2007129745.tif 000310
【１０５０】
３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２７ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０７０ｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７８−０．８２（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．２１−２．２２（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【１０５１】
（３）３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１０５２】
【化３０９】
2007129745.tif 000311
【１０５３】
（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．２２ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（０．３７ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０８０ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１２ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１６ｇ）を得た。得られた油状物に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６６−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．９２−０．９７（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５４−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．００（４Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．８９；Ｈ，５．７７；Ｎ，５．７２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．９２；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．０６．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６５２，１４８９，１３１１，１１０７，１０３９，８２７．【１０５４】
［実施例７１］３−［Ｎ−［２−［５−（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−イソプロペニル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０５５】
【化３１０】
2007129745.tif 000312
【１０５６】
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、イソプロペニルホウ酸（０．４３ｍｌ）および炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．２７−５．２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【１０５７】
（２）３−イロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０５８】
【化３１１】
2007129745.tif 000313
【１０５９】
３−イソプロペニル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２８ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（ｗｅｔ）（０．０６０ｇ）にメタノール（１０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．【１０６０】
（３）（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１０６１】
【化３１２】
2007129745.tif 000314
【１０６２】
（３−イロプロピル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０７０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３５−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．【１０６３】
（４）３−［Ｎ−［２−［５−（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１０６４】
【化３１３】
2007129745.tif 000315
【１０６５】
（３−イソプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１９ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に塩化チオニル（０．３２ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残渣の０．０７ｇを取り、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１９ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を得た。得られた油状物に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６４−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．６５；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．４１；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．４３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６２，１６４３，１４９１，１３０９，１１０９，８２９．【１０６６】
［実施例７２］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シクロブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０６７】
【化３１４】
2007129745.tif 000316
【１０６８】
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．６０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２０ｇ）、シクロブチルホウ酸（０．５１ｇ）および炭酸セシウム（２．８ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して標記化合物を不純物との混合物（０．２３ｇ）として得た。【１０６９】
（２）（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１０７０】
【化３１５】
2007129745.tif 000317
【１０７１】
不純物との混合物である上記の（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０６０ｇ）を加え、攪拌下に３時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、さらに０℃に冷却後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ）．【１０７２】
（３）３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１０７３】
【化３１６】
2007129745.tif 000318
【１０７４】
（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．０４０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．０７０ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．０７０ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．０８０ｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．０６０ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して標記化合物の（０．０４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８６−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２３−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．５０；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．７１；Ｆ，１９．１６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５２；Ｈ，４．７５；Ｎ，４．６５；Ｆ，１９．４７．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７２５，１６５５，１４９６，１４２３，１１８２，１１１９．【１０７５】
［実施例７３］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シクロペンテン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０７６】
【化３１７】
2007129745.tif 000319
【１０７７】
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ）、シクロペンテン−１−イルホウ酸（０．１４ｇ）および炭酸セシウム（１．９ｇ）に水（２．５ｍｌ）、トルエン（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．７５−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．【１０７８】
（２）（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１０７９】
【化３１８】
2007129745.tif 000320
【１０８０】
３−シクロペンテン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２３ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（ｗｅｔ）（０．０４０ｇ）にメタノール（１０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８９−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．【１０８１】
（３）（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１０８２】
【化３１９】
2007129745.tif 000321
【１０８３】
（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（０．２０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（０．０５０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合液を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．【１０８４】
（４）３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１０８５】
【化３２０】
2007129745.tif 000322
【１０８６】
（３−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（０．１０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．１５ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．１７ｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１７ｇ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．２３ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３８−３．３９（３Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．２２；Ｈ，５．０５；Ｎ，４．６０；Ｆ，１８．７２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．０５；Ｎ，４．５３；Ｆ，１８．８８．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７２８，１６５７，１４９５，１１８２，１１１５，１０３６．【１０８７】
［実施例７４］３−［Ｎ−［２−［５−（３−シクロブチル−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン（Ｎｅｓ，Ｗ．Ｒ．ａｎｄ  Ｂｕｒｇｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５０），７２，５４０９−１３）【１０８８】
【化３２１】
2007129745.tif 000323
【１０８９】
フェニルグリオキサール一水和物（５．０ｇ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１１ｇ）に１，２−ジメトキシエタン（３７５ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、フッ化セシウム（０．５７ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応温度を室温まで昇温し、５時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、６Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌後、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４０−５．４４（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．【１０９０】
（２）酢酸  １−ベンゾイル−２，２，２−トリフルオロエチル  エステル【１０９１】
【化３２２】
2007129745.tif 000324
【１０９２】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン（０．６５ｇ）、無水酢酸（０．６０ｍｌ）、ＴＥＡ（１．３ｍｌ）にジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．【１０９３】
（３）２−メチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール【１０９４】
【化３２３】
2007129745.tif 000325
【１０９５】
酢酸  １−ベンゾイル−２，２，２−トリフルオロエチル  エステル（０．７１ｇ）、酢酸アンモニウム（０．６７ｇ）に酢酸（５ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応温度を室温までもどし、飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６７（２Ｈ，ｍ）．【１０９６】
（４）２−ブロモメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール【１０９７】
【化３２４】
2007129745.tif 000326
【１０９８】
２−メチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール（０．２５ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．０３０ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２０ｇ）に四塩化炭素（１０ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４０ｇ）を加え、終夜加熱還流した。さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．４０ｇ）を加え、３日間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物と不純物の混合物（０．１４ｇ）を得た。【１０９９】
（５）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【１１００】
【化３２５】
2007129745.tif 000327
【１１０１】
上記の２−ブロモメチル−４−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾールと不純物の混合物（０．０９０ｇ）に、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１２ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状物（０．０７０ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮することで、標記化合物（０．０６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．７９−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，５１．７５；Ｈ，３．８４；Ｎ，６．９６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．６０；Ｈ，３．９１；Ｎ，６．７４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６６０，１４９１，１１８８，１１２６，９７７，７９８．【１１０２】
［実施例７５］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−シクロプロピルチオフェン−２−カルバルデヒド【１１０３】
【化３２６】
2007129745.tif 000328
【１１０４】
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（２．０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．２ｇ）、シクロプロピルホウ酸（２．７ｇ）および炭酸セシウム（１７ｇ）に水（２５ｍｌ）。トルエン（５０ｍｌ）を加え、窒素気流下、８０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６６−０．６８（２Ｈ，ｍ），０．９７−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ），７．３１−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．５Ｈｚ）．【１１０５】
（２）４−シクロプロピル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド【１１０６】
【化３２７】
2007129745.tif 000329
【１１０７】
４−シクロプロピルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ）、Ｎ−ヨードこはく酸イミド（０．８１ｇ）に酢酸（３ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６２−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）．【１１０８】
（３）４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド【１１０９】
【化３２８】
2007129745.tif 000330
【１１１０】
４−シクロプロピル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド（０．７３ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３．３ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５０ｇ）にＤＭＦ（３０ｍｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７−０．８０（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１５（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２６（１Ｈ，ｍ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．【１１１１】
（４）（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール【１１１２】
【化３２９】
2007129745.tif 000331
【１１１３】
４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．５７ｇ）のメタノール溶液（２５ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７０−０．７２（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０９−２．０９（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．７６（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ）．【１１１４】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１１１５】
【化３３０】
2007129745.tif 000332
【１１１６】
（４−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール（０．０８０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．１３ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の０．０６ｇに、炭酸カリウム（０．１０ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１０ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えて懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１４ｇ）を得た。得られた油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７４−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．５７−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．０５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．９３；Ｈ，５．０２；Ｎ，５．８０；Ｆ，１２．３８；Ｓ，６．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８０；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．８０；Ｆ，１２．４３；Ｓ，６．５３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４３，１４９１，１２８８，１１０９，１０１６，８４５．【１１１７】
［実施例７６］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）５−ヨード−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチル  エステル【１１１８】
【化３３１】
2007129745.tif 000333
【１１１９】
４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチル  エステル（０．５０ｇ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．５３ｇ，２．４ｍｍｍｏｌ）に酢酸（３ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１２０】
（２）４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸  エチル  エステル【１１２１】
【化３３２】
2007129745.tif 000334
【１１２２】
５−ヨード−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチル  エステル（０．６０ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２．１ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１５ｍｌ）を加え、９０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．４７（３Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４６−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１２３】
（３）（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）メタノール【１１２４】
【化３３３】
2007129745.tif 000335
【１１２５】
４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸  エチル  エステル（０．４４ｇ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１２６】
（４）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸【１１２７】
【化３３４】
2007129745.tif 000336
【１１２８】
（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）メタノール（０．１２ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．１７ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で９時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。
上記油状物に炭酸カリウム（０．１２ｇ）、３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１２ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を加え懸濁させ、室温で３６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１３ｇ）を得た。この油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物の（０．０３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．１０（４Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．４４；Ｈ，４．６５；Ｎ，７．７３；Ｆ，１１．５３；Ｓ，５．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．３８；Ｈ，４．４１；Ｎ，７．３９；Ｆ，１１．８９；Ｓ，５．８１．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６６６，１４８９，１３４４，１１３２，１０１６，７０４．【１１２９】
［実施例７７］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド【１１３０】
【化３３５】
2007129745.tif 000337
【１１３１】
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（２．０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．２ｇ）、２−メチルプロピルホウ酸（３．２ｇ）および炭酸セシウム（１７ｇ）に水（２５ｍｌ）、トルエン（５０ｍｌ）を加え、窒素気流下、攪拌下に終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の混合物（１．４ｇ）を得た。【１１３２】
（２）５−ヨード−４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド【１１３３】
【化３３６】
2007129745.tif 000338
【１１３４】
４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．７４ｇ）に酢酸（３ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）を加え、５０℃で９時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．６８ｇ２工程）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）．【１１３５】
（３）４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド【１１３６】
【化３３７】
2007129745.tif 000339
【１１３７】
５−ヨード−４−イソブチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．６８ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸  メチル  エステル（３．３ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４４ｇ）にＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え、８０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８−７．５８（１Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．【１１３８】
（４）４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール【１１３９】
【化３３８】
2007129745.tif 000340
【１１４０】
４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．３８ｇ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５６（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ）．【１１４１】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１１４２】
【化３３９】
2007129745.tif 000341
【１１４３】
４−イソブチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール（０．０６０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．０９０ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．１０ｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１０ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え懸濁させ、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１３ｇ）を得た。この油状物に１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９１−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．１０（４Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  
Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．７０；Ｈ，５．６６；Ｎ，５．５０；Ｆ，１２．３１；Ｓ，６．２９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．７１；Ｈ，５．４４；Ｎ，５．３２；Ｆ，１２．２９；Ｓ，６．１７．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６０，１６４３，１４９１，１３０２，１１１１，１０１６．【１１４４】
［実施例７８］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド【１１４５】
【化３４０】
2007129745.tif 000342
【１１４６】
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（０．５０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３０ｇ）、１−シクロヘキセン−１−イルホウ酸  ピナコール  エステル（１．１ｇ）、炭酸セシウム（４．３ｇ）に水（１５ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を加え、窒素気流下、攪拌下に終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の混合物（０．５６ｇ）を得た。【１１４７】
（２）４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド【１１４８】
【化３４１】
2007129745.tif 000343
【１１４９】
４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．５６ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）にメタノール（３０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。さらに、窒素置換後に５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を足し、再び水素雰囲気下室温で３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．４３（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６４（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．【１１５０】
（３）４−シクロヘキシル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド【１１５１】
【化３４２】
2007129745.tif 000344
【１１５２】
４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２９ｇ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．３７ｇ）に酢酸（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．７７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．５９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．【１１５３】
（４）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド【１１５４】
【化３４３】
2007129745.tif 000345
【１１５５】
４−シクロヘキシル−５−ヨード−チオフェン−２−カルバルデヒド（０．３７ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．５ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、８０℃で加熱攪拌した。４時間後、反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．４７（５Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（５Ｈ，ｍ），２．８６−２．９３（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．【１１５６】
（５）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール【１１５７】
【化３４４】
2007129745.tif 000346
【１１５８】
４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２８ｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，０．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．【１１５９】
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１１６０】
【化３４５】
2007129745.tif 000347
【１１６１】
４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール（０．０６０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．０９０ｍｌ）、ＤＭＦ（ｔｒａｃｅ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残渣に、炭酸カリウム（０．１０ｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．１０ｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え懸濁させた。８０℃で終夜攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、油状物（０．１６ｇ）を得た。１０％ＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（０．０５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８−１．５２（５Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（５Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８３−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２６（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．１２（４Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．０５；Ｈ，５．８１；Ｎ，５．１９；Ｆ，１１．６１；Ｓ，５．９４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．１４；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．９７；Ｆ，１１．４３；Ｓ，５．９４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２９，１６５８，１４９１，１１１３，１０１４，８４１．【１１６２】
［実施例７９］３−［Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル【１１６３】
【化３４６】
2007129745.tif 000348
【１１６４】
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（５６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、ＴＥＡ（８３７μｌ）を加え氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５５μｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（８０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１６５】
（２）２−クロロビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル【１１６６】
【化３４７】
2007129745.tif 000349
【１１６７】
３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル（８００ｍｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に、フェニルボロン酸（３６７ｍｇ）、炭酸カリウム（１．０４ｇ）、水（４．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４５ｍｇ）を加えて加熱還流下で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（５５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４１−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１６８】
（３）２−クロロビフェニル−４−カルボン酸【１１６９】
【化３４８】
2007129745.tif 000350
【１１７０】
２−クロロビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル（５４０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（５．０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０８ｍｌ，５．０８ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加えた後、有機溶媒のみを減圧留去した。析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（４９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４３−７．５６（６Ｈ，ｍ），８．０３−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１７１】
（４）２−クロロビフェニル−４−メタノール【１１７２】
【化３４９】
2007129745.tif 000351
【１１７３】
２−クロロビフェニル−４−カルボン酸（４７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）にＴＥＡ（４２３μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（２３１μｌ）を加えて氷冷下で１時間攪拌し、析出物をろ過して除き、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（４５９ｍｇ）をエタノール（６．０ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を２０分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（４３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８１（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３０−７．５０（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１７４】
（５）２−クロロ−４−クロロメチルビフェニル【１１７５】
【化３５０】
2007129745.tif 000352
【１１７６】
２−クロロビフェニル−４−メタノール（４３０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（７１３μｌ）を加えて５０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５９（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．２５（８Ｈ，ｍ）．【１１７７】
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１１７８】
【化３５１】
2007129745.tif 000353
【１１７９】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、２−クロロ−４−クロロメチルビフェニル（１４２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．５０（１８Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（４Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．５５（８Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１８０】
（２）３−［Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１１８１】
【化３５２】
2007129745.tif 000354
【１１８２】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（２−クロロビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３１１ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取後、アセトニトリルで懸濁洗浄し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７５−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２７３６，１７０８，１６７０，１４９６，１４４４，１２７０，１２３８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５．１５８１；ｆｏｕｎｄ  ４６５．１５６２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４・ＨＣｌ：Ｃ，６２．２８；Ｈ，５．２３；Ｃｌ，１４．１４；Ｎ，５．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．０７；Ｈ，５．１６；Ｃｌ，１４．０３；Ｎ，５．４８．【１１８３】
［実施例８０］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）４−イソブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１１８４】
【化３５３】
2007129745.tif 000355
【１１８５】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．９３ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（１．６８ｇ）、炭酸セシウム（８．９３ｇ）、水（１５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６３３ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１８６】
（２）（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１１８７】
【化３５４】
2007129745.tif 000356
【１１８８】
４−イソブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．３４ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（３３６ｍｇ）を加えて、加熱還流下で７時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７４−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ−ＯＨ）＋．【１１８９】
（３）４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン【１１９０】
【化３５５】
2007129745.tif 000357
【１１９１】
（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（１．１２ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．７５ｍｌ）を加えて５０℃で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．【１１９２】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１１９３】
【化３５６】
2007129745.tif 000358
【１１９４】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８４１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（５０１ｍｇ）、炭酸カリウム（３５９ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．５０（１８Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６（Ｍ＋２）＋．【１１９５】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１１９６】
【化３５７】
2007129745.tif 000359
【１１９７】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．２６ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、固化させた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物（８０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｓ），３．１６−３．２１（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３３２，２９５８，１７２２，１６４６，１４９２，１３１９，１２７２，１１０８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．２１５７７；ｆｏｕｎｄ  ４７９．２１８５６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．９６；Ｃｌ，６．７７；Ｆ，１０．８８；Ｎ，５．３５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．９３；Ｃｌ，６．８５；Ｆ，１０．９４；Ｎ，５．２４．【１１９８】
［実施例８１］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１１９９】
【化３５８】
2007129745.tif 000360
【１２００】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．０６ｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に、シクロプロピルボロン酸（７７３ｍｇ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ）、水（７．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えて加熱還流下で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（７１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．８７（２Ｈ，ｍ），１．１１−１．１６（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２０１】
（２）（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１２０２】
【化３５９】
2007129745.tif 000361
【１２０３】
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（７０５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１８９ｍｇ）を加えて、加熱還流下で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（６１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７４−０．７８（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１６−２．２４（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ−ＯＨ）＋．【１２０４】
（３）４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン【１２０５】
【化３６０】
2007129745.tif 000362
【１２０６】
（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（６００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（１．０１ｍｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（６３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５−０．７９（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．０８（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２３（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．【１２０７】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１２０８】
【化３６１】
2007129745.tif 000363
【１２０９】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２５２ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１２５ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（３１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５−０．７９（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（１８Ｈ，ｍ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２１０】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【１２１１】
【化３６２】
2007129745.tif 000364
【１２１２】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３０９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加えて室温で１時間半攪拌後、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を追加し、さらに室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８−０．８２（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０７（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２２（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６４８，１４９２，１３１７，１２５５，１１８０，１１３０，１１１２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．１８４４７；ｆｏｕｎｄ  ４６３．１８３０１．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．３４；Ｈ，４．６５；Ｆ，１９．４７；Ｎ，４．７８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．７６；Ｈ，４．５７；Ｆ，１９．１４；Ｎ，４．８２．【１２１３】
［実施例８２］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  エチル  エステル（ＷＯ９５／３４５４０）【１２１４】
【化３６３】
2007129745.tif 000365
【１２１５】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸  エチル  エステル（９８１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、ＴＥＡ（１．０５ｍｌ）、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ）を加え氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０１ｍｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２１６】
（２）４−イソブチル−３−メトキシ安息香酸  エチル  エステル【１２１７】
【化３６４】
2007129745.tif 000366
【１２１８】
３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  エチル  エステル（６５６ｍｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（６１２ｍｇ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ）、水（５．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２３１ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２１９】
（３）（４−イソブチル−３−メトキシフェニル）メタノール【１２２０】
【化３６５】
2007129745.tif 000367
【１２２１】
４−イソブチル−３−メトキシ安息香酸  エチル  エステル（３７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（７１．１ｍｇ）を加え、加熱還流下で１時間攪拌した。室温まで放冷後、氷冷し、反応液に水（７１μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７１μｌ）、水（２１３μｌ）の順で加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８４−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７（Ｍ−ＯＨ）＋．【１２２２】
（４）４−クロロメチル−１−イソブチル−２−メトキシベンゼン【１２２３】
【化３６６】
2007129745.tif 000368
【１２２４】
（４−イソブチル−３−メトキシフェニル）メタノール（３１０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、塩化チオニル（５７９μｌ）を加えて５０℃で３０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３０７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．【１２２５】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１２２６】
【化３６７】
2007129745.tif 000369
【１２２７】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソブチル−２−メトキシベンゼン（１１７ｍｇ）、炭酸カリウム（８９．８ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．５０（１８Ｈ，ｍ），１．８７−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．９１（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２２８】
（６）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１２２９】
【化３６８】
2007129745.tif 000370
【１２３０】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−メトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２４０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄した後、ＯＤＳ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｍ）で精製し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８１−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７６−３．７７（５Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８２−７．０８（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），（２ＨはＤＭＳＯと重なっている。）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２３１】
［実施例８３］３−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル］メタノール
原料はメルク社特許（ＷＯ０５／８８４８）に従い合成した。【１２３２】
【化３６９】
2007129745.tif 000371
【１２３３】
４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）安息香酸  エチル  エステル（５９０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１５９ｍｇ）を加え、加熱還流下、２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４４（４Ｈ，ｍ）．【１２３４】
（２）１−クロロメチル−４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゼン【１２３５】
【化３７０】
2007129745.tif 000372
【１２３６】
［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル］メタノール（４００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（７２５μｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．４３（４Ｈ，ｓ）．【１２３７】
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１２３８】
【化３７１】
2007129745.tif 000373
【１２３９】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１１６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、１−クロロメチル−４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゼン（５４．７ｍｇ）、炭酸カリウム（５１．８ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４０−１．４９（１８Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（４Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（４Ｈ，ｍ），８．１０−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２４０】
（４）３−［Ｎ−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１２４１】
【化３７２】
2007129745.tif 000374
【１２４２】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ベンジルオキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１５０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（０．５０ｍｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．５ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２１（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４８−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９３５，２６０１，１７０２，１６４６，１３７１，９８７，８１９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７．２０９５４；ｆｏｕｎｄ  ４４７．２１１９７．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．１４；Ｈ，６．１０；Ｃｌ，７．２７；Ｆ，７．７９；Ｎ，５．７５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．０２；Ｈ，５．９６；Ｃｌ，７．２４；Ｆ，７．６５；Ｎ，５．６８．【１２４３】
［実施例８４］３−［Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）４−プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１２４４】
【化３７３】
2007129745.tif 000375
【１２４５】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．０６ｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に、プロピルボロン酸（５２７ｍｇ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ）、水（７．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（６２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２４６】
（２）（４−プロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１２４７】
【化３７４】
2007129745.tif 000376
【１２４８】
４−プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（６１０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１１２ｍｇ）を加えて、加熱還流下で３０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水（１１５μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１５μｌ）、水（３４５μｌ）の順で加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（４２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．７５（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ−ＯＨ）＋．【１２４９】
（３）４−クロロメチル−１−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン【１２５０】
【化３７５】
2007129745.tif 000377
【１２５１】
（４−プロピル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（４２０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、塩化チオニル（６９８μｌ）を加えて５０℃で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物（４５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．【１２５２】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１２５３】
【化３７６】
2007129745.tif 000378
【１２５４】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２３１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１１８ｍｇ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．５０（１８Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２５５】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【１２５６】
【化３７７】
2007129745.tif 000379
【１２５７】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．０９（４Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６４，１７２４，１６４８，１４９２，１１８２，１１３５，１１１２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５．２００１２；ｆｏｕｎｄ  ４６５．１９７３６．【１２５８】
［実施例８５］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル【１２５９】
【化３７８】
2007129745.tif 000380
【１２６０】
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（ＷＯ２００２／０７０４９４，２２０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（７６μｌ）を加え、加熱還流下で２時間攪拌した後、塩化チオニル（７６μｌ）追加し、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮して、標記化合物（２２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８−７．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２６１】
（２）４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル【１２６２】
【化３７９】
2007129745.tif 000381
【１２６３】
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（２２４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（２５５ｍｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９μｌ）を加え、７０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮して、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．９５−７．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２６４】
（３）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル【１２６５】
【化３８０】
2007129745.tif 000382
【１２６６】
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（３７８ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（１０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８９−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２６７】
（４）（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【１２６８】
【化３８１】
2007129745.tif 000383
【１２６９】
４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（２５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（５９．１ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８５−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２０−７．２３（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ−ＯＨ）＋．【１２７０】
（５）４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメトキシベンゼン【１２７１】
【化３８２】
2007129745.tif 000384
【１２７２】
（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（１６０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２３４μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（３Ｈ，ｍ）．【１２７３】
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１２７４】
【化３８３】
2007129745.tif 000385
【１２７５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソブチル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１３３ｍｇ）、炭酸カリウム（８２．９ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．５０（１８Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（３Ｈ，ｍ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２７６】
（７）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【１２７７】
【化３８４】
2007129745.tif 000386
【１２７８】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．２５ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（０．７５ｍｌ）を加えて室温で７時間攪拌後、一度減圧濃縮した後、残渣に、ジクロロメタン（２．２５ｍｌ）を加え、氷冷下、ＴＦＡ（０．７５ｍｌ）を加えて、室温でさらに４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２２（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３９（３Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），（２ＨはＤＭＳＯのピークと重なっているため特定できず）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６０，１６３７，１４９６，１２５３，１１９７，１１７０，１１３７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：４９５．２１０６８；ｆｏｕｎｄ  ４９５．２１１４８．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，５３．２９；Ｈ，４．９７；Ｆ，１８．７３；Ｎ，４．６０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．３１；Ｈ，４．８９；Ｆ，１８．９４；Ｎ，４．５９．【１２７９】
［実施例８６］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸
（１）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル【１２８０】
【化３８５】
2007129745.tif 000387
【１２８１】
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、シクロプロピルボロン酸（２１３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（６．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）に付し、標記化合物と不純物の混合物（３１２ｍｇ）を得た。【１２８２】
（２）（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【１２８３】
【化３８６】
2007129745.tif 000388
【１２８４】
不純物混じりの４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（７５．３ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６７−０．７１（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ−ＯＨ）＋．【１２８５】
（３）４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン【１２８６】
【化３８７】
2007129745.tif 000389
【１２８７】
（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（７０．０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（１０９μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８−０．７２（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．２３（２Ｈ，ｍ）．【１２８８】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１２８９】
【化３８８】
2007129745.tif 000390
【１２９０】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８４．１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（５３．３ｍｇ）、炭酸カリウム（３３．２ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）で精製し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（１８Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２９１】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１２９２】
【化３８９】
2007129745.tif 000391
【１２９３】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７０．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）で精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０３（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２９４】
［実施例８７］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）４−シクロブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１２９５】
【化３９０】
2007129745.tif 000392
【１２９６】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．４１ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に、シクロブチルボロン酸（１．２０ｇ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ）、水（１０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４６２ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８  Ｍ＋．【１２９７】
（２）（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１２９８】
【化３９１】
2007129745.tif 000393
【１２９９】
４−シクロブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステルと不純物の混合物（３２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（８１．０ｍｇ）を加えて、加熱還流下で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５２−７．６０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ−ＯＨ）＋．【１３００】
（３）４−クロロメチル−１−シクロブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン【１３０１】
【化３９２】
2007129745.tif 000394
【１３０２】
（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（１７０ｍｇ）１，２−のジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（２６８μｌ）とＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６０（３Ｈ，ｍ）．【１３０３】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１３０４】
【化３９３】
2007129745.tif 000395
【１３０５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−シクロブチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（１４９ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．４９（１８Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８４−４．１８（５Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３０６】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【１３０７】
【化３９４】
2007129745.tif 000396
【１３０８】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロブチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３１６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４．０ｍｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加えて室温で９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７１−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９４４，１７２２，１６６４，１４９０，１１８７，１１３３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４７７．２００１２；ｆｏｕｎｄ  ４７７．１９９１３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，５４．９２；Ｈ，４．７８；Ｆ，１９．３０；Ｎ，４．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．９６；Ｈ，４．６８；Ｆ，１９．５２；Ｎ，４．７２．【１３０９】
［実施例８８］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル【１３１０】
【化３９５】
2007129745.tif 000397
【１３１１】
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（８７０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（８６０μｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１３ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（１５ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３１２】
（２）３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル【１３１３】
【化３９６】
2007129745.tif 000398
【１３１４】
窒素雰囲気下、３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル（９２８ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、室温にてビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５３ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシルメチル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（６．６０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．００−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３１５】
（３）３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸【１３１６】
【化３９７】
2007129745.tif 000399
【１３１７】
３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル（５６６ｍｇ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、メタノール（３．０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３日間攪拌したのち、反応液に水（５．０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（３ｘ７．５ｍｌ）で抽出後、抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を濃縮して標記化合物（４８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１３．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（２Ｍ＋Ｈ）＋．【１３１８】
（４）３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール【１３１９】
【化３９８】
2007129745.tif 000400
【１３２０】
３−シアノ−４−シクロヘキシル安息香酸（４８３ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（４４０μｌ）およびクロロ酢酸  エチル  エステル（２４２μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ）のエタノール（５．０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて１時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３ｘ５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．【１３２１】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１３２２】
【化３９９】
2007129745.tif 000401
【１３２３】
３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（２４９ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３６４ｍｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４８６ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２２５μｌ）を室温にて加えた。室温にて１８時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（６８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５１（２３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３２４】
（６）３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１３２５】
【化４００】
2007129745.tif 000402
【１３２６】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６８３ｍｇ）のジクロロメタン（１２．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（６．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮して凍結乾燥して標記化合物（３５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．６９−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ，０．２５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，６３．８８；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．９１；Ｈ，８．０９；Ｎ，６．７０．【１３２７】
［実施例８９］３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸  メチル  エステル（ＥＰ５９４０２２）【１３２８】
【化４０１】
2007129745.tif 000403
【１３２９】
３−クロロ−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（３．４４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ピリジン（１．９４ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４１ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（３０ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（５．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３３０】
（２）３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル（ＤＥ２３４１３０１）【１３３１】
【化４０２】
2007129745.tif 000404
【１３３２】
窒素雰囲気下、３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸  メチル  エステル（１．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（６６．７ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（１４３ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（８．４０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液から水層をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（４７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．９２（５Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３３３】
（３）３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸【１３３４】
【化４０３】
2007129745.tif 000405
【１３３５】
３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル（４７４ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、メタノール（２．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌したのち、反応液に水（１０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１５ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８６−２．９２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１３．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（２Ｍ＋Ｈ）＋．【１３３６】
（４）３−クロロ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（ＤＥ２３４１３０１）【１３３７】
【化４０４】
2007129745.tif 000406
【１３３８】
３−クロロ−４−シクロヘキシル安息香酸（２１３ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１８６μｌ）およびクロロ酢酸  エチル  エステル（１０２μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ）のエタノール（５．０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて１時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３ｘ５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．５１（５Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８２−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．【１３３９】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１３４０】
【化４０５】
2007129745.tif 000407
【１３４１】
３−クロロ−４−シクロヘキシルベンジルアルコール（１４８ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２２５ｍｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３０５ｍｇ）およびＤＥＡＤ（１３９μｌ）を室温にて加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．６０（２３Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．０９（１Ｈ，ｍ）．【１３４２】
（６）３−［Ｎ−［２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１３４３】
【化４０６】
2007129745.tif 000408
【１３４４】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２６４ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１６時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ，０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．５８；Ｃｌ，７．２１；Ｆ，１．１６；Ｎ，５．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４０；Ｈ，６．５４；Ｃｌ，６．９７；Ｆ，０．７８；Ｎ，５．７３．【１３４５】
［実施例９０］３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル【１３４６】
【化４０７】
2007129745.tif 000409
【１３４７】
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．１７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、チオニルクロリド（６０２μｌ）を室温にて徐々に加えた。２時間加熱還流したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液し、水層をクロロホルム（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９−７．７５（２Ｈ，ｍ）．【１３４８】
（２）３−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸  メチル  エステル（ＷＯ２００３０７６３９７）【１３４９】
【化４０８】
2007129745.tif 000410
【１３５０】
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（１．１９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（７３５μｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（２０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（１．８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ），７．９４−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ）．【１３５１】
（３）４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸  メチル  エステル【１３５２】
【化４０９】
2007129745.tif 000411
【１３５３】
窒素雰囲気下、３−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホキシ安息香酸  メチル  エステル（７０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（４４．６ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（９５．７ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（５．６２ｍｌ）を加えた。６時間半加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液から水層をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物と不純物の混合物（３０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３５４】
（４）４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸【１３５５】
【化４１０】
2007129745.tif 000412
【１３５６】
４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸  メチル  エステル（３０６ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に、メタノール（２．０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間攪拌したのち、反応液に水（５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出後、合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３６．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８２−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）．【１３５７】
（５）４−シクロヘキシル−３−フルオロベンジルアルコール【１３５８】
【化４１１】
2007129745.tif 000413
【１３５９】
４−シクロヘキシル−３−フルオロ安息香酸（３６．６ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（３４．４μｌ）およびクロロ酢酸  エチル  エステル（１８．９μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（４０．６ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて２時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（３ｍｌ）および酢酸エチル（５．０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３ｘ５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２３．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４９（５Ｈ，ｍ），１．７４−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）．【１３６０】
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１３６１】
【化４１２】
2007129745.tif 000414
【１３６２】
４−シクロヘキシル−３−フルオロベンジルアルコール（２３．８ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３９．０ｍｇ）、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５２．９ｍｇ）およびＤＥＡＤ（２４．１μｌ）を室温にて加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、目的の分画を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（４０．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．５０（２３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【１３６３】
（７）３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１３６４】
【化４１３】
2007129745.tif 000415
【１３６５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（４０．８ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（２．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮して凍結乾燥して標記化合物（１７．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．２３４６．Ｆｏｕｎｄ：４５５．２３３３．【１３６６】
［実施例９１］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル【１３６７】
【化４１４】
2007129745.tif 000416
【１３６８】
３−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（２．９６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ピリジン（１．４６ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．７８ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせて３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（４．６４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．【１３６９】
（２）４−シクロヘキシル−３−ニトロ安息香酸  メチル  エステル（ＷＯ９９６１４０６）【１３７０】
【化４１５】
2007129745.tif 000417
【１３７１】
窒素雰囲気下、３−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル（１．６５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１２８ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシルメチル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（１３．０ｍｌ）を加えた。４時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロロホルム（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（７３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９４（５Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．【１３７２】
（３）３−アミノ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル（Ｕｒｇｅｓｓ，Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９７），２７（１２），２１８１−２１９１．）【１３７３】
【化４１６】
2007129745.tif 000418
【１３７４】
４−シクロヘキシル−３−ニトロ安息香酸  メチル  エステル（３０７ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１７時間攪拌した後、反応液をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．７６−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）．【１３７５】
（４）４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）安息香酸  メチル  エステル【１３７６】
【化４１７】
2007129745.tif 000419
【１３７７】
３−アミノ−４−シクロヘキシル安息香酸  メチル  エステル（２７０ｍｇ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５４８μｌ）および酢酸（６００μｌ）を室温にて加えた。室温にて３時間攪拌したのち、水素化シアノホウ素ナトリウム（４３７ｍｇ）を室温にて加えた。３時間攪拌したのち、反応液に水（１５ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨを９とした。反応液にクロロホルム（１５ｍｌ）を加え、水層をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（２７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５１（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．８８（５Ｈ，ｍ），２．６９（６Ｈ，ｓ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３７８】
（５）４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルアルコール【１３７９】
【化４１８】
2007129745.tif 000420
【１３８０】
水素化リチウムアルミニウム（１３１ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）懸濁液に４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）安息香酸  メチル  エステル（２７６ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液を０℃にて滴下した。室温で２時間半攪拌したのち、ジエチルエーテル（５．０ｍｌ）および酢酸エチルを水素が発生しなくなるまで徐々に加えたのち、飽和硫酸ナトリウム水溶液を沈殿物がコルベンの底に堆積するまで徐々に加えた。室温にて１５時間攪拌したのち、沈殿物をセライトを用いてろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．６８（６Ｈ，ｓ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．【１３８１】
（６）４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルクロリド  塩酸塩【１３８２】
【化４１９】
2007129745.tif 000421
【１３８３】
４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルアルコール（１７４ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１０９μｌ）を室温にて加えた。１時間半加熱還流したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮して標記化合物（２０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８９（７Ｈ，ｍ），３．２７（６Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．４４（３Ｈ，ｍ）．【１３８４】
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１３８５】
【化４２０】
2007129745.tif 000422
【１３８６】
４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルクロリド  塩酸塩（２０２ｍｇ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５３１ｍｇ）および３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）エチルアミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２９４ｍｇ）を室温にて加えた。７５℃にて１８時間攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１５ｍｌ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（２ｘ１０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（３４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５１（２３Ｈ，ｍ），１．７３−１．８７（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６８（６Ｈ，ｓ），３．０７−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７７−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５−８．０９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３８７】
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１３８８】
【化４２１】
2007129745.tif 000423
【１３８９】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−シクロヘキシル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３４５ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１７時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（４．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮して析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５３（６Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ，０．２５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，６５．０６；Ｈ，７．５２；Ｎ，７．９９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．９３；Ｈ，７．４７；Ｎ，７．９１．【１３９０】
［実施例９２］３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）３−シアノ−４−イソプロペニル安息香酸  メチル  エステル【１３９１】
【化４２２】
2007129745.tif 000424
【１３９２】
窒素雰囲気下、３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル（３７５ｍｇ）のトルエン溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１０ｍｇ）、水（２．５ｍｌ）、炭酸セシウム（２．９２ｇ）およびイソプロペニルホウ酸  ピナコール  エステル（４５６μｌ）を室温にて加えた。９０℃にて１２時間攪拌したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（３ｘ７．５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，０．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３９３】
（２）３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸  メチル  エステル【１３９４】
【化４２３】
2007129745.tif 000425
【１３９５】
３−シアノ−４−イソプロペニル安息香酸  メチル  エステル（１６４ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて４時間半攪拌したのち、反応液をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３９６】
（３）３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸【１３９７】
【化４２４】
2007129745.tif 000426
【１３９８】
３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸  メチル  エステル（１２６ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、メタノール（１．０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍｌ）を室温にて加えた。３日間攪拌した後、反応液に水（５．０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルム（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮して標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４３−３．５１（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９（２Ｍ＋Ｈ）＋．【１３９９】
（４）３−シアノ−４−イソプロピルベンジルアルコール【１４００】
【化４２５】
2007129745.tif 000427
【１４０１】
３−シアノ−４−イソプロピル安息香酸（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１２２μｌ）およびクロロ酢酸  エチル  エステル（６６．８μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて３０分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて上記の得られたろ液を徐々に加えた。室温にて２時間攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液し、さらに、水層を酢酸エチル（３ｘ５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（８４．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３３−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【１４０２】
（５）３−シアノ−４−イソプロピルベンジルクロリド【１４０３】
【化４２６】
2007129745.tif 000428
【１４０４】
３−シアノ−４−イソプロピルベンジルアルコール（８４．９ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（７０．７μｌ）を室温にて加えた。３時間加熱還流したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（８４．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ）＋．【１４０５】
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１４０６】
【化４２７】
2007129745.tif 000429
【１４０７】
３−シアノ−４−イソプロピルベンジルクロリド（８４．５ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２１１ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１８４ｍｇ）を室温にて加えた。６０℃にて４時間半攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルム（２ｘ１０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０−１．５９（１８Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１９（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４０８】
（７）３−［Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１４０９】
【化４２８】
2007129745.tif 000430
【１４１０】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（３−シアノ−４−イソプロピルフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２０２ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（６．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１０９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１９−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ，０．２５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，６４．７４；Ｈ，６．１５；Ｎ，９．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４２；Ｈ，６．１５；Ｎ，９．２４．【１４１１】
［実施例９３］３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸
（１）２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（ＷＯ９７３４８８５）【１４１２】
【化４２９】
2007129745.tif 000431
【１４１３】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．７０ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温にて徐々にチオニルクロリド（２．８７ｍｌ）を加えた。３時間過熱還流したのち、室温まで放冷し、反応液を減圧下濃縮して標記化合物（３．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【１４１４】
（２）２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル【１４１５】
【化４３０】
2007129745.tif 000432
【１４１６】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステル（３．８９ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、ピリジン（２．３１ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．２３ｍｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５０ｍｌ）およびクロロホルム（７０ｍｌ）を加え分液した。さらに、水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を３％硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して標記化合物（４．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【１４１７】
（３）４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸  メチル  エステル【１４１８】
【化４３１】
2007129745.tif 000433
【１４１９】
窒素雰囲気下、２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸  メチル  エステル（１．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液に、室温にてヨウ化銅（Ｉ）（７６．１ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（１６３ｍｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛／ＴＨＦ溶液（９．６ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロロホルム（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（７１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．９１（５Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４２０】
（４）４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸【１４２１】
【化４３２】
2007129745.tif 000434
【１４２２】
４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸  メチル  エステル（７１３ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶液に、メタノール（４．０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．００ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間攪拌した後、反応液に水（２０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨを３としてクロロホルム（４０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層をクロロホルム（３ｘ２０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物（６０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．４６（５Ｈ，ｍ），１．７４−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４２３】
（５）４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルアルコール【１４２４】
【化４３３】
2007129745.tif 000435
【１４２５】
４−シクロヘキシル−２−フルオロ安息香酸（６０３ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（５６７μｌ）およびクロロ酢酸  エチル  エステル（３１１μｌ）を０℃にて徐々に加えた。室温にて３０分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（６７０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、０℃にて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。０℃にて１時間半攪拌したのち、１Ｎ塩酸を徐々に加え、ｐＨを４とした。反応液に水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（４７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．【１４２６】
（６）４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルクロリド【１４２７】
【化４３４】
2007129745.tif 000436
【１４２８】
４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルアルコール（４７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（３３５μｌ）を室温にて加えた。１時間半加熱還流したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮して標記化合物（４６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．４２（５Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８２−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．【１４２９】
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１４３０】
【化４３５】
2007129745.tif 000437
【１４３１】
４−シクロヘキシル−２−フルオロベンジルクロリド（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）および３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１０ｍｇ）を室温にて加えた。６０℃にて４時間半攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５８（２３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．４５−２．６３（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．１８（４Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ）．【１４３２】
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１４３３】
【化４３６】
2007129745.tif 000438
【１４３４】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−フェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２６５ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ５）にて精製し、目的の分画を濃縮して析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（９４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ，：Ｃ，６８．０３；Ｈ，６．９２；Ｆ，４．１４；Ｎ，６．１０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．１５；Ｈ，６．８４；Ｆ，４．２１；Ｎ，６．０６．【１４３５】
［実施例９４］３−［Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１４３６】
【化４３７】
2007129745.tif 000439
【１４３７】
ブロモ酢酸  ベンジル  エステル（１０．７ｍｌ）のアセトニトリル溶液（６５０ｍｌ）に、β−アラニン  エチル  エステル  塩酸塩（２５．０ｇ）、ＤＩＥＡ（５５．３ｍｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ４Ｌ）で精製し、標記化合物（１６．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４３８】
（２）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１４３９】
【化４３８】
2007129745.tif 000440
【１４４０】
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（１６．９ｇ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６．７ｇ）、飽和重層水（２００ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ５Ｌ）で精製し、標記化合物（２３．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．４７（９Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１５（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４４１】
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１４４２】
【化４３９】
2007129745.tif 000441
【１４４３】
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（２３．３ｇ）のエタノール溶液（３００ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（５．００ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、標記化合物（１６．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２−１．４８（９Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４４４】
（４）３−［Ｎ−［２−（５−ベンジルオキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１４４５】
【化４４０】
2007129745.tif 000442
【１４４６】
５−ベンジルオキシインドリン  塩酸塩（１．５４ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（２．１４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．００ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１．０３ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ３Ｌ）で精製し、標記化合物（２．７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（９Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１８（６Ｈ，ｍ），５．０２−５．０３（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．０９−８．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４４７】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１４４８】
【化４４１】
2007129745.tif 000443
【１４４９】
３−［Ｎ−［２−（５−ベンジルオキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（２．７０ｇ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ３Ｌ）で精製し、さらに、減圧濃縮後、得られた残渣をｎ−ヘキサンで懸濁洗浄し、標記化合物（２．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５３（９Ｈ，ｍ），２．６５−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（４Ｈ，ｍ），６．５５−６．６９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．８６−８．０５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４５０】
（６）３−トリフルオロメチル−４−ビニル安息香酸  メチル  エステル【１４５１】
【化４４２】
2007129745.tif 000444
【１４５２】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．０６ｇ）のトルエン溶液（９．０ｍｌ）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６０１ｍｇ）、炭酸セシウム（２．９３ｇ）、水（４．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（５９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４５３】
（７）４−エチル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１４５４】
【化４４３】
2007129745.tif 000445
【１４５５】
３−トリフルオロメチル−４−ビニル安息香酸  メチル  エステル（２３０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（１００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過して触媒を除き、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（２３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４５６】
（８）（４−エチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１４５７】
【化４４４】
2007129745.tif 000446
【１４５８】
４−エチル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（２３２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（６５．３ｍｇ）を加えて、加熱還流下で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．【１４５９】
（９）４−クロロメチル−１−エチル−２−トリフルオロメチルベンゼン【１４６０】
【化４４５】
2007129745.tif 000447
【１４６１】
（４−エチル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（１９０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（３３８μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加えて５０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．【１４６２】
（１０）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１４６３】
【化４４６】
2007129745.tif 000448
【１４６４】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（１７３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−エチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（８９．１ｍｇ）、炭酸カリウム（７１．９ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（９Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１９（６Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４６５】
（１１）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１４６６】
【化４４７】
2007129745.tif 000449
【１４６７】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（２１０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍｌ）に、メタノール（１．１ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０９ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、クロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９−１．４８（９Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．２０（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４６８】
（１２）３−［Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１４６９】
【化４４８】
2007129745.tif 000450
【１４７０】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−エチル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（１８５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２７９８，１７１６，１６４６，１４９２，１１３２，１１１２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１．１８４４７；ｆｏｕｎｄ  ４５１．１８２６７．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．２１；Ｈ，５．４４；Ｃｌ，７．２１；Ｆ，１１．６０；Ｎ，５．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．０５；Ｈ，５．３８；Ｃｌ，７．０５；Ｆ，１１．５９；Ｎ，５．５８．【１４７１】
［実施例９５］３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩
（１）４−ニトロ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１４７２】
【化４４９】
2007129745.tif 000451
【１４７３】
４−ニトロ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（１．００ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、濃硫酸（２．０ｍｌ）を加え、加熱還流下、２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．【１４７４】
（２）４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１４７５】
【化４５０】
2007129745.tif 000452
【１４７６】
４−ニトロ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．０６ｇ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に、１Ｎ塩酸（４．２５ｍｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間半攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮後、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（９４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４７７】
（３）４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１４７８】
【化４５１】
2007129745.tif 000453
【１４７９】
４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（８５０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（１．０４ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９０μｌ）を加え、加熱還流下、３０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（１．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【１４８０】
（４）３，４−ビストリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１４８１】
【化４５２】
2007129745.tif 000454
【１４８２】
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．０７ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（７２０ｍｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸  メチル  エステル（４．７８ｍｌ）を加えて９０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）に付し、標記化合物と原料の混合物（６３２ｍｇ）を得た。【１４８３】
（５）（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノール【１４８４】
【化４５３】
2007129745.tif 000455
【１４８５】
不純物混じりの３，４−ビストリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（６２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１４９ｍｇ）を加えて、加熱還流下で１０時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）に付し、標記化合物と不純物（４位ブロモ体）の混合物（５３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ−ＯＨ）＋．【１４８６】
（６）（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノール【１４８７】
【化４５４】
2007129745.tif 000456
【１４８８】
（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル）メタノールと（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノールの混合物（５２０ｍｇ）のトルエン溶液（６．０ｍｌ）に、４−ピリジンボロン酸（３７６ｍｇ）、炭酸セシウム（１．９９ｇ）、水（３．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２３６ｍｇ）を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ−ＯＨ）＋．【１４８９】
（７）１，２−ビストリフルオロメチル−４−クロロメチルベンゼン【１４９０】
【化４５５】
2007129745.tif 000457
【１４９１】
（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノール（３１０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（４６０μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加えて５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６５（２Ｈ，ｓ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（２Ｈ，ｍ）．【１４９２】
（８）５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１４９３】
【化４５６】
2007129745.tif 000458
【１４９４】
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２１５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、１，２−ビストリフルオロメチル−４−クロロメチルベンゼン（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（２９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．９１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４９５】
（９）３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１４９６】
【化４５７】
2007129745.tif 000459
【１４９７】
５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１３８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（１０７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１５３μｌ）、ＨＯＢｔ（５２．７ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７４．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物と不純物の混合物（２０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４９８】
（１０）３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸【１４９９】
【化４５８】
2007129745.tif 000460
【１５００】
上記の不純物と３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］プロピオン酸  エチル  エステルの混合物（２０１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、メタノール（０．９０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９００ｍｌ）を加えて室温で１時間半攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、クロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．４９（９Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７０−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５０１】
（１１）３−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチルアミノ］プロピオン酸  ＴＦＡ塩【１５０２】
【化４５９】
2007129745.tif 000461
【１５０３】
３−［Ｎ−［２−［５−（３，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸（１２５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４．５ｍｌ）に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌後、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を追加し、室温で３０分間攪拌した。反応液を一度、減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン（３．０ｍｌ）とＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（１１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１７−３．２２（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１７２７，１６６０，１４９４，１３１３，１１６８，１１２６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．１４０５５；ｆｏｕｎｄ  ４９１．１３９６２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ４・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：Ｃ，４７．６９；Ｈ，３．５０；Ｆ，２８．２９；Ｎ，４．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．５４；Ｈ，３．３４；Ｆ，２８．５４；Ｎ，４．５７．【１５０４】
［実施例９６］３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル【１５０５】
【化４６０】
2007129745.tif 000462
【１５０６】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（１．４１ｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、２−シクロヘキセン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．００ｇ）、炭酸セシウム（３．９１ｇ）、水（６．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４６２ｍｇ）を加えて加熱還流下で３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、さらに、不純物が混入した分画はフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ウルトラパック  Ｂ）で再精製し、合わせて標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−２．２１（８Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．３０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５０７】
（２）（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール【１５０８】
【化４６１】
2007129745.tif 000463
【１５０９】
４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（２８４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（６５．３ｍｇ）を加えて、加熱還流下で５時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７８（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ−ＯＨ）＋．【１５１０】
（３）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１５１１】
【化４６２】
2007129745.tif 000464
【１５１２】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（１７３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（２２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２７６ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２ｍｏｌ／ｌ  トルエン溶液）（４７９μｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ウルトラパック  Ｂ）で精製し、さらに、不純物が混入した分画はフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（４３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（９Ｈ，ｍ），１．６４−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１９（６Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５１３】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１５１４】
【化４６３】
2007129745.tif 000465
【１５１５】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（４３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（２．０５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０５ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（３９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．４９（９Ｈ，ｍ），１．６４−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６７−３．７２（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（４Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５１６】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１５１７】
【化４６４】
2007129745.tif 000466
【１５１８】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．５ｍｌ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、乾燥して標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１６−３．２１（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２７，１７１８，１６５６，１４９０，１３１７，１１１６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：５０３．２１５７７；ｆｏｕｎｄ  ５０３．２１３３３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．７０；Ｃｌ，６．４７；Ｆ，１０．４０；Ｎ，５．１１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．２３；Ｈ，５．６８；Ｃｌ，６．５９；Ｆ，１０．３２；Ｎ，５．０５．【１５１９】
［実施例９７］３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）４−イソプロぺニル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル【１５２０】
【化４６５】
2007129745.tif 000467
【１５２１】
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（８９７ｍｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６７７μｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ）、水（７．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌後、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６７７μｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３４７ｍｇ）を追加し、加熱還流下で４時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液をろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（７６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３０−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５２２】
（２）４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル【１５２３】
【化４６６】
2007129745.tif 000468
【１５２４】
４−イソプロぺニル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（７５５ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（６７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５２５】
（３）（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【１５２６】
【化４６７】
2007129745.tif 000469
【１５２７】
４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（６７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（１６７ｍｇ）を加え、加熱還流下、３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（５６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２２−７．３４（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ−ＯＨ）＋．【１５２８】
（４）４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン【１５２９】
【化４６８】
2007129745.tif 000470
【１５３０】
（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（５５０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍｌ）に、塩化チオニル（８５２μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで２滴）を加え、５０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（５８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０４（３Ｈ，ｍ）．【１５３１】
（５）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル【１５３２】
【化４６９】
2007129745.tif 000471
【１５３３】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（１９６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、４−クロロメチル−１−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１５２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２７（９Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（９Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１８（６Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．０９−８．１３（１Ｈ，ｍ）．【１５３４】
（６）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸【１５３５】
【化４７０】
2007129745.tif 000472
【１５３６】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  エチル  エステル（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（２８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９−１．４９（９Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１６（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５３７】
（７）３−［Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１５３８】
【化４７１】
2007129745.tif 000473
【１５３９】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（４−イソプロピル−３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸（２８０ｍｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２５（５Ｈ，ｍ），４．０５−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９６７，１７２０，１６６０，１４９０，１２５５，１２１１，１１５１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．１９５０３；ｆｏｕｎｄ  ４８１．１９３６６．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ５・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．５６；Ｃｌ，６．７４；Ｆ，１０．８４；Ｎ，５．３３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．９６；Ｈ，５．４７；Ｃｌ，６．７４；Ｆ，１０．９１；Ｎ，５．１９．【１５４０】
［実施例９８］３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステル【１５４１】
【化４７２】
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【１５４２】
４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（アポロ）（５．００ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、室温にて濃硫酸（１ｍｌ）を加えた後、８０℃にて攪拌した。反応液を室温に戻した後、濃縮し得られた残渣を酢酸エチル／水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステルを得，引続き次の反応に供した。
上記の４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステルのジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に、室温にて、ピリジン（４ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４６ｍｌ）を加え１４時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル／水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（５．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．【１５４３】
（２）４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸【１５４４】
【化４７３】
2007129745.tif 000475
【１５４５】
窒素雰囲気下、４−（トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチルエステル（２．００ｇ）および０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛（４５．４ｍｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）に、室温にてＰｄ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．２９ｇ）を加え、脱気後、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、セライトにてろ過した。得られたろ液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、４−（シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  メチル  エステルと分離困難な不純物の混合物を得た。
上記の混合物のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１０／２０ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて抽出し、水層部分を分離した。得られた水層に１０％塩酸を加え、析出した固体をろ取し、減圧下にて乾燥して標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１−１．５２（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５４６】
（３）４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール【１５４７】
【化４７４】
2007129745.tif 000476
【１５４８】
４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．３９ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、室温にて１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（１．７６ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。この反応液を９０℃に加温し４時間攪拌した。室温に戻した後に、１０Ｍボランジメチルスルフィド錯体（３．６２ｍｌ）を加えさらに９０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６−０．１０（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．メインピークよりアサイン。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．【１５４９】
（４）４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド【１５５０】
【化４７５】
2007129745.tif 000477
【１５５１】
４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．２８ｇ）に塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え、８０℃に加温し３時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、分離困難の不純物と標記化合物の混合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８−０．９４（４Ｈ，ｍ），１．１６−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．９３−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５７（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【１５５２】
（５）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［［（４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ］インドリン【１５５３】
【化４７６】
2007129745.tif 000478
【１５５４】
４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（１．３４ｇ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（１．４８ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、室温にて、炭酸カリウム（２．６８ｇ）を加え、５０℃にて７時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。得られたろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（１．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７９−１．００（４Ｈ，ｍ），１．２２−１．５５（１１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５５５】
（６）５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン  塩酸塩【１５５６】
【化４７７】
2007129745.tif 000479
【１５５７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリンを４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、１４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。減圧下にて乾燥し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．８７（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５７−３．８３（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５５８】
（７）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１５５９】
【化４７８】
2007129745.tif 000480
【１５６０】
５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン  塩酸塩（０．２１ｇ），［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノ］酢酸（０．１５ｇ），ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ），ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて、ＴＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え２０時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ）を用いて精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．５３（２０Ｈ，ｍ），１．６６−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９２−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．８２−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６３−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．０３（１Ｈ，ｍ）．【１５６１】
（８）３−［Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１５６２】
【化４７９】
2007129745.tif 000481
【１５６３】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−［［４−（シクロヘキシル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．２２ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え，２３時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．１３（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９２７，２８５２，２７２３，２５９８，２４６５，２４１８，２２５８，２１６６，２０２４，１７０９，１６４９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＡｑＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ４：５０５．２３１４．Ｆｏｕｎｄ：５０５．２２９０．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ：Ｃ，５９．９４；Ｈ，５．９６；Ｃｌ，６．５５；Ｆ，１０．５４；Ｎ，５．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５６；Ｈ，５．９２；Ｃｌ，６．９０；Ｆ，１０．３９；Ｎ，４．９７．９０；Ｆ，１０．３９；Ｎ，４．９７．【１５６４】
［実施例９９］３−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチルアミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル【１５６５】
【化４８０】
2007129745.tif 000482
【１５６６】
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸  メチル  エステル（１９５ｍｇ）のトルエン溶液（４．０ｍｌ）に、フェニルボロン酸（１１９ｍｇ）、炭酸セシウム（６３７ｍｇ）、水（２．０ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７５ｍｇ）を加え、加熱還流下で２時間半攪拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７５．４ｍｇ）を追加し、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４１−７．５３（６Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５６７】
（２）２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−メタノール【１５６８】
【化４８１】
2007129745.tif 000483
【１５６９】
２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル（１７２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（３７．９ｍｇ）を加え、加熱還流下、一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５−７．４７（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ−ＯＨ）＋．【１５７０】
（３）４−クロロメチル−２−トリフルオロメトキシビフェニル【１５７１】
【化４８２】
2007129745.tif 000484
【１５７２】
２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−メタノールの１，２−ジクロロエタン溶液（５．０ｍｌ）に、塩化チオニル（１８９μｌ）、ＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４６（８Ｈ，ｍ）．【１５７３】
（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン【１５７４】
【化４８３】
2007129745.tif 000485
【１５７５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（１４０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、４−クロロメチル−２−トリフルオロメトキシビフェニル（１１５ｍｇ）、炭酸カリウム（８７．７ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．【１５７６】
（５）５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン  塩酸塩【１５７７】
【化４８４】
2007129745.tif 000486
【１５７８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン（１８５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６−７．５７（９Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５７９】
（６）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１５８０】
【化４８５】
2007129745.tif 000487
【１５８１】
５−（４−フェノキシメチルベンジルオキシ）インドリン  塩酸塩（１５５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にＤＩＥＡ（１８７μｌ）、クロロアセチルクロリド（４４μｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（６２４μｌ）、β−アラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  塩酸塩（２００ｍｇ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（８Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５８２】
（７）３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１５８３】
【化４８６】
2007129745.tif 000488
【１５８４】
３−［Ｎ−［２−オキソ−２−［５−（２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イルメトキシ）インドリン−１−イル］エチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１２０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４１−７．５６（８Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２７１５，１６４３，１４９０，１２４９，１２１１，１１４５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．１７９４．ｆｏｕｎｄ  ５１５．１８３２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．９１；Ｈ，４．８６；Ｃｌ，６．３３；Ｆ，１０．１８；Ｎ，５．００．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．１６；Ｈ，４．６９；Ｃｌ，６．５１；Ｆ，１０．３４；Ｎ，５．０２．【１５８５】
［実施例１００］３−［Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩
（１）５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル【１５８６】
【化４８７】
2007129745.tif 000489
【１５８７】
原料は文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１２，２８５７−２８６２，１９８８．）に従い合成した。
５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチル  エステル（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（２７１ｍｇ）を加え、加熱還流下、４０分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  ２Ｌ）で精製し、標記化合物（７１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５８８】
（２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン【１５８９】
【化４８８】
2007129745.tif 000490
【１５９０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドリン（２３５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍｌ）に、５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２９９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ）、ＤＥＡＤ（２．２Ｍトルエン溶液）（６８２μｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．５８（９Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５９１】
（３）５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン  塩酸塩【１５９２】
【化４８９】
2007129745.tif 000491
【１５９３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン（２７５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（２３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５９４】
（４）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【１５９５】
【化４９０】
2007129745.tif 000492
【１５９６】
５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン（２２５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２０３ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５４２μｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４８ｍｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム  Ｌ）で精製し、標記化合物（３４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．４９（１８Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１７（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１１−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５９７】
（５）３−［Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  塩酸塩【１５９８】
【化４９１】
2007129745.tif 000493
【１５９９】
３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［５−（５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）インドリン−１−イル］−２−オキソエチル］アミノ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３３０ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をアセトニトリルで懸濁洗浄し、標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７６−２．８０（２Ｈ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯늼볯ꆼ볯늼볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰볯銼볯隼볯貼볯銼볯閼볯醼볯銼볯貼볯隼볯钼볯醼볯颼볯貼볯鎼볯鎼볯㲎牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯钼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲ꢼ볯銈볯뎼볯ꚼ볯ꊼ볯莽뷯貽뷯蒽†뷯辽뷯ₒꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯隼볯醼볯銼볯躼뷯辽뷯躽뷯₄钼볯隼볯醼볯鎼볯躼戼㹲ꆼ뷯膽뷯躼볯膽뷯莽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢菣醼볯邼볯ꎼ뷯骼볯貼볯馼볯颼볯鮼볯貼볯躼볯銼볯ꎼ뷯貼볯躼볯隼볯꺼볯醼볯躼볯鎼볯ꚼ뷯閽뷯蒽볯ꎼ볯閼볯躼볯鎼볯ꢼ볯钼볯馼볯鮼볯貽볯鞼볯銼볯鮼볯貼볯钼볯閼볯躼䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯붼볯銈볯꺼裢뮼볯銈苣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣钃苣뎃藩₸ꦡ藩ꦡ戼㹲袼볯覼볯銈菣袃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覮臦馦藩₸ꆃ菣ꮃ†苣릂菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈱㜹㔴琮晩㸢〲㜰㈱㜹㔴琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣袃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覮臦馦藩袼볯躼볯邼뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯钼볯趽뷯覼臣膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯閼볯馼볎뷯覼苣ꂊ臣膀諥놆苩膵룤ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯颼볯颼볎뷯覼苣붿諥鞁胣ꂊ蛧蒂뗦许臣閼駦鎖铦貋臣龁胣꒮룦뺁臣뺔蛥貾胣趏뿥늶苣鮸鳥莿룧鞁胣鞾苣貂臣议룦ꮁꏩ貒蟩릛냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁胣袐苣鮁臣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀룤뚺觧銂苣躁臣膀苣늶苣鮸鳥莿룧鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯颼���钼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯颼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯蚈귥ꒂ苣뎃菣벃苣꾁ꋧ趪臣趁臣讁臣龁볯㲎䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覮臦馦藩₸ꆃ菣ꮃ†苣릂菣ꮃ볯랼볯銼볯邼볯込볯鞼볯鞼볯隼볯㲉䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰ㄷ㤲㐷⸵楴≦㈾〰ㄷ㤲㐷⸵楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钼裢讃菣궃裢銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅†菣膃菣₫ꢂ苣蚃菣袼볯銼볯趽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯鎼볯趽뷯覼臣膀볯薼볯蒽볯ꎼ볯ꮐ냦覼볯钼볯邼뷯螽볯銂諥袁胣뒰듧낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣隼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ뿦꺸뻥膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯놱雥较苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣₠겼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯鎼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯銼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯鎼볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅†菣膃菣₫ꢂ苣蚃菣㲫䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰ㄷ㤲㐷⸵楴≦㈾〰ㄷ㤲㐷⸵楴쉦゠〰㤴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅†菣膃菣₫ꢂ苣蚃菣袼볯銼볯趽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뫦늶볯醼볯趽뷯覼臣膀蟨隌諩袼볯ꦼ볯袼볯邼볯趽뷯覼胣鲺ꇧ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯鞼볎뷯覼苣ꂊ臣膀諥놆苩膵룤ꞁ볯芙雩認铦貋臣龁胣꒮룦뺁臣뺔蛥貾胣趏뿥늶臣붣鋥趇鯦뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣膀諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁胣趸뫦ꦉ苣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ뿦꺸뻥膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯놱雥较苣���閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣₠겼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯閼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯㲎牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯钼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꆃ菣ꮃ†苣릂菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈱㜹㔴琮晩㸢〲㜰㈱㜹㔴琮晩ꃂ〰㐰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覮臦馦藩₸ꆃ菣ꮃ†苣릂菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽볯꺁菣ꮃ苣뎃뫦늶볯颼볯邼뷯貽볯ꮁ胣閃苣讃菣鲃菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯醼뷯覼胣뒰볯钼볯邼뷯貽볯膀菣袃菣궂苣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯醼볯鎼뷯螽볯銂諥袁胣ꂊ蛧蒂뗦许臣肸駦ꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ铦랆뻥膀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀苣躁胣鮸鳥莿룧貾胣鞾苣貂臣议룦銂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뇥蒖菣ꒂ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ†볯覼臣뺲ꏨ鞁胣馨꣨隌郥ꦉ볯鎼볯醼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯閼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯隼볯鎼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯蚈귥ꒂ苣뎃菣벃苣꾁ꋧ趪臣趁臣讁臣龁볯㲎䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꆃ苣躃菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈱㜹㔴琮晩㸢〲㜰㈱㜹㔴琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸ꆃ菣ꮃ†苣릂菣ꮃ볯鎼볯閼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯뚺뛦袼볯邼뷯貽볯ꮁ胣뒰듧隌菣Ꚃ듧ꪃ菣Ꚃ菣袼볯閼볯颼뷯螽볯銂諥袁胣ꂊ蛧蒂뗦许胣肸駦ꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ铦랆뻥膀迥鲿뛦ꮁ볯꺼ꇥ뢅苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣膀郥辂臣龁諦몇뛦銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁胣趸뫦ꦉ苣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ뿦꺸뻥膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣���閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯놱雥较苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣₠겼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯颼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯鎼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯醼볯銼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯㲎牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯銼볯閼볯궼裢꾼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼볯銈볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯ꒂ菣覃菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†苣릂菣ꮃ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜰㈱㜹㔴琮晩㸢〲㜰㈱㜹㔴琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†苣릂菣ꮃ볯鎼볯閼뷯螽볯꺁볯ꢼ볯뚺뛦袼볯邼뷯貽볯ꮁ胣鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈菣뾂菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯覼胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯钼볯馼뷯螽볯膀볯ꖼ볯꒼볯銼볯銼볯袃菣ꢂ菣뚺뛦覼볯鞼볯鎼볎뷯覼苣ꂊ臣ꚁ껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸뻥膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯놱雥较苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣₠겼볯ꞁ닧붣臣膀꣦風賥袐觧袼볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯醼볯閼볯袼볯ꢼ볯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