(57)【要約】  支持体と、該支持体上に積層された薬物層とを備え、薬物層が、フェンタニル及びその薬学的に許容できる塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物と、ポリイソブチレンと、含ケイ素ポリマーとを含有する粘着剤からなり、粘着剤におけるポリイソブチレンと含ケイ素ポリマーとの質量比が２０：１〜７：３である貼付剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、該支持体上に積層された薬物層とを備え、
前記薬物層は、フェンタニル及びその薬学的に許容できる塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物と、ポリイソブチレンと、含ケイ素ポリマーとを含有する粘着剤からなり、
前記粘着剤における前記ポリイソブチレンと前記含ケイ素ポリマーとの質量比が２０：１〜７：３である貼付剤。
【請求項２】
前記ポリイソブチレンは、粘度平均分子量８００，０００〜１，６００，０００である高分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量３０，０００〜８０，０００である低分子量ポリイソブチレンとからなる、請求項１記載の貼付剤。
【請求項３】
前記含ケイ素ポリマーは、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマー又はこのポリマーを含有する組成物である、請求項１又は２記載の貼付剤。
【請求項４】
前記オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーは、その水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキャッピングされている、請求項３記載の貼付剤。
【請求項５】
前記オルガノポリシロキサン骨格は、ポリジメチルシロキサン骨格である、請求項３又は４記載の貼付剤。
【請求項６】
前記組成物は、粘着性を有する組成物である、請求項３〜５のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項７】
前記粘着剤は、さらに経皮吸収促進剤を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項８】
前記経皮吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、オレイルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びオクチルドデカノールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項７に記載の貼付剤。
【請求項９】
皮膚に接するべき前記薬物層の面積は５〜５０ｃｍ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関し、より詳しくは、活性成分としてフェンタニル及び／又はその薬学的に許容できる塩を含有する貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルは、選択的なμ（ミュー）オピオイド作動性薬である鎮痛薬、麻酔補助薬である。特に近年では、癌性疼痛に対する対症療法が進みモルヒネの代替オピオイド薬として確固たる地位を築きつつある。また、癌性疼痛患者のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）を考えた場合、経皮からの投与はもっとも利便性の高い投与方法の一つであると言える。【０００３】
経皮投与の好適な形態の１つとして、支持体上に薬物層（薬物と粘着剤とを含有する）を備え、この薬物層が剥離ライナーにより被覆された貼付剤を用いる方法がある。一般に、貼付剤により薬物を経皮投与する場合、薬物の拡散性、皮膚透過性などの観点から、この薬物が粘着剤中で溶解状態にあることが望ましい。更には、所定の薬物の吸収量を確保するために、粘着剤に経皮吸収促進剤を配合することが望ましい。【０００４】
このように、液体成分である溶解剤、溶解補助剤及び経皮吸収促進剤等を粘着剤に含有させることが多いが、これらを含有させることにより、粘着基剤の凝集力が低下してしまうという問題点があった。粘着基剤の凝集力が低下すると、薬物の皮膚透過性も低下する傾向にある。このため、薬物の拡散性や皮膚透過性を向上させることを目的として、粘着剤中の液体成分を増やしたとしても、却って薬物の皮膚透過性が低下するおそれがある。【０００５】
一般にフェンタニルのような塩基性の薬物は皮膚透過性が低い。このため、フェンタニルを粘着剤に含有させる場合には、薬物の拡散性や皮膚透過性を十分にするために、粘着剤中に多量の液体成分を配合する必要がある。しかし、液体成分を多く配合すると、上記の理由から粘着基剤の凝集力が低下するため、結局十分な薬物の皮膚透過性が得られないという問題があった。【０００６】
このような課題を解決するために、特許文献１〜４のようなフェンタニル含有貼付剤が開示されている。すなわち、リザーバータイプ及びマルチラミネートタイプの貼付剤（特許文献１）、有機酸塩、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンを含む貼付剤（特許文献２）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む貼付剤（特許文献３）、フェンタニル粒子を１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤に縣濁した貼付剤（特許文献４）が知られている。
【特許文献１】特開昭６１−３７７２５号公報
【特許文献２】特開平１０−４５５７０号公報
【特許文献３】特開２０００−４４４７６号公報
【特許文献４】特表２００６−５１３１６０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記の従来のフェンタニル含有貼付剤には、次のような問題点があった。【０００８】
すなわち、特許文献１記載のリザーバータイプのフェンタニル含有貼付剤は、薬物貯蔵層を有し、その層に溶液又は半固体として薬物を封入するため、薬物の揮発及び漏れが生じないように、精度の高い製造工程が要求される。さらに、構造上、薬物放出速度制御膜を必須とするため、貼付剤を構成するパーツ数が多くなる等といった理由で、製造方法が複雑にならざるを得ないという問題があった。【０００９】
また、特許文献１記載のマルチラミネートタイプのフェンタニル含有貼付剤は、多量（例えば、１０〜３０％）のフェンタニルを粘着剤に含有させる必要があり、時間経過とともにフェンタニルが結晶化するおそれがあるため、粘着性や薬物放出性の観点から好ましくないという問題があった。【００１０】
特許文献２及び３記載のフェンタニル含有貼付剤では、製造工程（粉砕、混合、成膜、乾燥）の条件に対して制限が多く、製造方法が複雑であることが問題となっていた。また、特許文献３記載のフェンタニル含有貼付剤では、薬物放出性又は吸収性が高いため薬物適用中の薬物の枯渇の進行が早い傾向があるという問題があった。さらに、特許文献３記載のフェンタニル含有貼付剤では、いわゆる「舌出し」と呼ばれる問題もあった。【００１１】
すなわち、通常、貼付剤は、含有される薬物の揮散防止や湿度に対する影響の防止のために、水分に対して不透過性を有する包材によって、個別包装されている。このように個別包装された貼付剤にあっては、「舌出し」と呼ばれる、貼付剤の端面から粘着剤がはみ出し包材の内面に付着したり、支持体の背面に粘着剤が回り込み使用時に貼付剤を取り出しにくくなる問題があった。特に、粘着剤に、可塑剤や粘着付与剤、溶解剤などを含有させた場合には、これらの物質が薬物層の端面から滲み出して、支持体や剥離ライナーの背面、更には包材の内面にまで付着（回り込み）する。その結果、包材の内面に貼付剤が貼り付き、貼付剤を取り出しにくくなるという問題があった。【００１２】
特許文献４記載のフェンタニル含有貼付剤では、粘着力の低さや、剥離ライナーの剥離性の悪さが問題となっていた。【００１３】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、製造方法が簡易であり、舌出し及び結晶の析出が十分に防止され、かつ十分な薬物の皮膚透過性を有するフェンタニル含有貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、支持体と、該支持体上に積層された薬物層とを備え、薬物層が、フェンタニル及びその薬学的に許容できる塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物と、ポリイソブチレンと、含ケイ素ポリマーとを含有する粘着剤からなり、粘着剤におけるポリイソブチレンと含ケイ素ポリマーとの質量比が２０：１〜７：３である貼付剤により、上記目的を達成できることを見出した。【００１５】
このようなフェンタニル含有貼付剤は、製造方法が簡易であり、舌出し及び結晶の析出が十分に防止され、かつ十分な皮膚透過性を有する。このような効果の生じる理由は必ずしも明らかでないが、フェンタニルを含有させる粘着性物質（以下「粘着基剤」と呼ぶ場合がある。）として、ポリイソブチレンと含ケイ素ポリマーの混合物を用いたこと、またこれらの質量比を一定範囲内にしたことに、少なくとも起因するものと考えられる。【００１６】
また、上記構成の貼付剤は、製造のために必要なパーツ数が少なく、かつ製造工程の条件に対して制限が少ないため、従来のものに比べ簡易な製造方法で製造することができるという効果も奏する。【００１７】
さらに、従来のフェンタニル含有貼付剤においては、貼付剤を皮膚からはがした際に粘着剤が皮膚に残ること（以下、「粘着剤残り」という。）が多く、患者への負担となっていたが、本発明のフェンタニル含有貼付剤によれば、粘着剤残りが十分に防止される。【００１８】
また、上記ポリイソブチレンは、平均分子量８００，０００〜１，６００，０００である高分子量ポリイソブチレンと、平均分子量３０，０００〜８０，０００である低分子量ポリイソブチレンとからなることが好ましい。これにより、貼付剤の粘着性が向上させることができる。【００１９】
また、上記含ケイ素ポリマーは、オルガノポリシロキサン骨格（好ましくはオルガノポリシロキサン骨格）を有するポリマー又はこのポリマーを含有する組成物が好ましく、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーとしては、その水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキャッピングされたものが好ましい。水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキャッピングされたオルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーは、フリーのシラノール基の数が少ないため、薬物との相互作用（例えば、化学的・物理的結合）が弱められ、薬物放出性が増大する傾向がある。【００２０】
上述のように、含ケイ素ポリマーは、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを含有する組成物であってもよいが、この組成物は粘着性を有する組成物であることが好ましい。このような組成物は薬物層を構成する粘着剤の粘着性を低下させることなく、フェンタニルやその薬学的に許容できる塩の放出性を良好に保つことができる。【００２１】
また、粘着剤はさらに経皮吸収促進剤を含むことが好ましい。これにより、薬物が効率的に皮膚に吸収されるようになる。【００２２】
また、上記経皮吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、オレイルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、オクチルドデカノールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物であることが好ましい。これにより、薬物の皮膚透過性が一層向上する。【００２３】
また、皮膚に接するべき薬剤層の面積は５〜５０ｃｍ２であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、製造方法が簡易であり、舌出し及び結晶の析出が十分に防止され、かつ十分な皮膚透過性、粘着力及び皮膚への付着性を有するフェンタニル含有貼付剤を提供することができる。また、本発明のフェンタニル含有貼付剤によれば、粘着剤残りが十分に防止され、また、従来のフェンタニル含有貼付剤と比べ、薬物がより長時間にわたって吸収されるため、患者の負担を軽減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の貼付剤を皮膚に貼付した際の薬物透過速度の経時変化を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明の貼付剤の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中、特に断らない限り、「％」とは「質量％」を意味する。【００２７】
本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体上に積層された、特定の粘着剤からなる薬物層とを備える。【００２８】
粘着剤は、フェンタニル及びその薬学的に許容できる塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の活性（薬効）を有する薬物と、ポリイソブチレンと含ケイ素ポリマーとからなる粘着基剤とを含有する。【００２９】
粘着剤は、活性な薬物として、フェンタニル及びその薬学的に許容できる塩がそれぞれ単独で含まれていても、あるいは混合物として含まれていてもよいが、溶解状態で粘着剤に含有させるために、フェンタニル単独で含まれていることが好ましい。【００３０】
なお、薬物層におけるフェンタニルの配合量は、薬物層全体の質量に基づいて、１〜６％であることが好ましい。フェンタニルの配合量を１％以上にすることによって、貼付剤として充分な薬物の皮膚透過量を得ることが容易になり、６％以下にすることによって、結晶析出による貼付剤自体の物性に対する悪影響を確実に排除することができる。フェンタニルの配合量が１〜６％であれば、薬物を経皮投与した場合に高い血中濃度を達成できる。また、フェンタニルの配合量は、粘着剤残り及び薬物の結晶析出を防止する観点から、薬物層全体の質量に基づいて、１〜４％の場合がより好ましく、２〜４％の場合が特に好ましい。【００３１】
ポリイソブチレンは、粘着性の観点から、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとからなることが好ましい。高分子量ポリイソブチレンの粘度平均分子量（スタウディンガー）は、好ましくは８００，０００〜１，６００，０００であり、さらに好ましくは９００，０００〜１，５００，０００、特に好ましくは、１，０００，０００〜１，４００，０００である。また、低分子量ポリイソブチレンの粘度平均分子量（スタウディンガー）は、好ましくは３０，０００〜８０，０００であり、さらに好ましくは３５，０００〜７０，０００、特に好ましくは３５，０００〜６０，０００である。なお、上記の平均分子量は、粘度法により測定される粘度平均分子量（スタウディンガー）である。【００３２】
さらに、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの質量比は、１：９〜２：３であることが好ましく、１：７〜１：３であることがさらに好ましい。高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの質量比を上記の範囲にすることにより、粘着剤の凝集及び粘着剤残りが確実に防止される。【００３３】
また、薬物層におけるポリイソブチレンの配合量は、薬物層全体の質量に基づいて、４０〜９４％であることが好ましく、５０〜９０％であることがより好ましく、６０〜８５％であることがさらに好ましい。ポリイソブチレンの配合量が４０％未満である場合には、十分な粘着性が得られないおそれがあり、９４％を超えると粘着剤の凝集及び粘着剤残りが生じるおそれがある。【００３４】
薬物層に含まれる含ケイ素ポリマーは、ケイ素を化学骨格に含むポリマーを意味し、ポリイソブチレンと混合した際に、薬物の経皮吸収性を低下させないもの、好ましくは経皮吸収性を高めるようなものが好ましい。このような含ケイ素ポリマーとしては、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマー又はこのポリマーを含有する組成物が好ましく、後者の組成物がより好ましい。【００３５】
オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーが水酸基（例えばシラノール基）を有している場合は、その水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキャッピングされているとよい。また、上記組成物は粘着性を有しているものがよい。なお、トリメチルシリル基によるキャッピングとしては、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーの末端シラノール基を、トリメチルシリル基によるエンドキャッピングする態様が含まれる。【００３６】
オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーとしては、ポリジメチルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルビニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＶＭＱと表されるポリマー等）ポリメチルフェニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＰＶＭＱと表されるポリマー等）等が挙げられる。【００３７】
オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを含有する組成物としては、シリコーン粘着剤として知られている組成物が好ましい。このような組成物としては、ポリジメチルシロキサンポリマー、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン等のシリコーン生ゴムとＭＱレジン（（ＣＨ３）２ＳｉＯ１／２等の「Ｍ単位」とＳｉＯ２等の「Ｑ単位」からなる３次元構造のシリコーンレジン）を含有するものが挙げられる。【００３８】
ポリジメチルシロキサンポリマー（及び／又はポリメチルフェニルシロキサン）とＭＱレジンを含有する組成物は、有機化酸化物からなる架橋剤で２ＳｉＣＨ３→Ｓｉ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉのような架橋を導入したものを用いることができる。ポリメチルビニルシロキサンとＭＱレジンを含有する組成物は、ＳｉＨ基を有する架橋剤でヒドロシリル化反応を生じさせたものを用いることができる。なお、上述したシリコーン生ゴムとＭＱレジンを混合する場合、シリコーン生ゴムの末端シラノール基とＭＱレジン中のシラノール基を、例えばアルカリ触媒で脱水縮合させてもよい。【００３９】
水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキャッピングされたオルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを含有する組成物としては、そのダウコーニング社製感圧接着剤である、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０３、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０３、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０３等が挙げられる。中でも、ダウコーニング社製感圧接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０２が特に好ましい。このような含ケイ素ポリマーは１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して使用してもよい。【００４０】
薬物層におけるポリイソブチレンと含ケイ素ポリマーとの質量比は２０：１〜７：３である。なお、ポリイソブチレンや含ケイ素ポリマーが有機溶剤等の揮発成分を含有した形態で供給される場合は、上記質量比は揮発成分を除いて算出する。また、含ケイ素ポリマーが組成物である場合は組成物の全質量を用いる。ポリイソブチレンと含ケイ素ポリマーとの質量比を上記範囲とすることにより、舌出し及び結晶の析出が十分に防止され、かつ十分な薬物の皮膚透過性を有する貼付剤が得られる。さらに、貼付剤における結晶析出の防止及び薬物の皮膚透過性の観点から、薬物層におけるポリイソブチレンと含ケイ素ポリマーとの質量比は１５：１〜６：１であることが好ましく、１０：１〜８：１であることがより好ましい。【００４１】
本発明の貼付剤における粘着基剤は実質的に水を含有しないことが好ましい。ここで「実質的」とは、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程がないことをいい、製造原料等に含有される水分などや、貼付剤の皮膚への適応中に汗等を粘着剤が吸収した水分までを除くものではない。【００４２】
本発明の粘着剤は、経皮吸収促進剤を含有していてもよい。経皮吸収促進剤は、薬剤の経皮吸収促進作用が認められる１種又は２種以上の化合物であればよく、例えば、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、アルキルエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、アリールエーテルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）又はその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。【００４３】
さらに詳細な好ましい経皮吸収促進剤の例としては、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、オクチルドデカノール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、１−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ＨＣＯ−６０（硬化ヒマシ油）、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンが挙げられるが、特に脂肪酸エステル及び脂肪族アルコールが好ましい。中でも、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、オクチルドデカノール及びオレイルアルコールが好ましい。【００４４】
薬物層における経皮吸収促進剤の配合量は、薬物層全体の質量に基づいて、０．０１〜２０％であることが好ましく、０．１〜１５質量％であることがより好ましく、０．５〜１０％であることが特に好ましい。薬物層における経皮吸収促進剤の配合量が２０％を超える場合には、発赤、浮腫等の皮膚への刺激が生じるおそれがあり、０．０１％未満の場合には、経皮吸収促進剤の配合の効果が得られないおそれがある。【００４５】
さらに、本発明の貼付剤においては、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマーとしては、例えば、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、オイドラギット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアガム、トラガント、カラヤガム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ、オイドラギットが好ましい。なお、親水性ポリマーは、薬物層全体の質量に基づいて、０．１〜２０％、特に０．５〜１０％配合することが好ましい。【００４６】
また、本発明の貼付剤は、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、融点降下剤、紫外線吸収剤及び鉱油を用いることができる。抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等がある。【００４７】
充填剤としては、タルク、カオリン、含水シリカ、軽質無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。【００４８】
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。【００４９】
保存剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。融点降下剤としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸、及びサリチル酸が望ましい。【００５０】
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。鉱油としては流動パラフィンが好ましい。【００５１】
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、融点降下剤、紫外線吸収剤及び鉱油は合計で、薬物層全体の質量に基づいて、好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下、とくに好ましくは１０％以下の量で配合されることができる。【００５２】
本発明の貼付剤は、溶剤法、ホットメルト法等といった従来法により製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合される粘着基剤の有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に展延し、乾燥させ薬物層を形成することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。また、配合される粘着基剤がホットメルト法により塗工可能であるものである場合には、高温で粘着基剤を溶解させた後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に展延し薬物層を形成することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。【００５３】
なお、支持体の代わりに後述する後述する剥離ライナーを用いて薬物層を形成した後に、支持体を貼り合わせることにより本発明の貼付剤を得ることもできる。【００５４】
また、本発明の貼付剤は、薬物層が上記のような粘着剤からなり、それを支持する支持体を有するものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定されない。例えば、本発明の貼付剤は、支持体及び薬物層の他、薬物層上に設けられる剥離ライナーを含むことができる。【００５５】
支持体としては、特に限定されないが、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニウムシート等又はそれらの複合素材を好適に用いることができる。【００５６】
剥離ライナーとしては、薬物層からの十分な剥離性を有するものであれば特に限定はされないが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリテトラフルオロエチレンフィルム等を好適に用いることができる。【００５７】
また、本発明の貼付剤によれば、活性な薬物の適用量についても、貼付剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。本発明の貼付剤の皮膚に接するべき薬物層の面積は特に限定されないが、５〜５０ｃｍ２であることが好ましく、５〜３０ｃｍ２であることがより好ましく、５〜１０ｃｍ２であることがさらに好ましい。貼付剤の皮膚に接するべき薬物層の面積を５０ｃｍ２以下にすることによって適用時の扱いが好適なものになり、５ｃｍ２以上にすることによって、薬物の十分な皮膚透過性を維持することが容易になる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の貼付剤はこれらの実施例に限定されるものではない。【００５９】
（実施例１）
粘度平均分子量１，２００，０００の高分子量ポリイソブチレン（Ｖｉｓｔａｎｅｘ  ＭＭ  Ｌ−１００  Ｅｘｘｏｎ  Ｍｏｂｉｌ社製）と粘度平均分子量３５，０００の低分子量ポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１１  ＢＡＳＦ社製）とをトルエンに溶解させた後、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを含有する組成物であるＢＩＯ−ＰＳＡ・７−４１０２（シリコーン粘着剤）を添加し、粘着基剤溶液とした。フェンタニルからなる活性な薬物と、ミリスチン酸イソプロピルとオレイルアルコールとからなるその他の成分とを室温で攪拌した後、上記粘着基剤溶液を添加、攪拌し、粘着剤溶液を調製した。この粘着剤溶液を、フルオロカーボン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）上に塗工した後、乾燥させ、厚さ９０μｍの薬剤層を形成した。この薬剤層上に支持体である厚さ７６．２μｍのＰＥＴフィルムを貼り合わせ、本発明の貼付剤を得た。なお、各成分の質量割合に関しては、表１に示す通りとした。【００６０】
（実施例２〜５）
粘着基剤、活性な薬物及びその他の成分を表１に示す質量割合とした他は実施例１と同様にして、実施例２〜５の貼付剤を製造した。【００６１】
【表１】
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【００６２】
（比較例１〜８）
粘着基剤、活性な薬物及びその他の成分を表２に示す質量割合とした他は実施例１と同様にして、比較例１〜８の貼付剤を製造した。なお、比較例５〜７に関しては、粘着剤溶液が分離し、貼付剤の製造が困難であったため、以降の評価の対象外とした。【００６３】
【表２】
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【００６４】
［貼付剤の評価］
上述の実施例１〜３、比較例１〜４及び８でそれぞれ得られた貼付剤の皮膚透過性、粘着性、経時での安定性及び経時での結晶析出の各種試験を以下の方法によって評価した。【００６５】
（皮膚透過性試験）
まず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側層として、３３℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に、実施例１〜３、比較例１〜４及び８の各貼付剤（薬物層適用面積５ｃｍ２）を貼付し、レセプター層として生理食塩水を用いて１０ｍｌ／ｈｒで１時間毎に１２時間までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から１時間当たりの薬物の皮膚透過速度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物の皮膚透過速度を求めた。試験開始から経時ごとの薬物の皮膚透過速度を図１に、１２時間までの間に得られた薬物の皮膚透過速度の最大値（最大皮膚透過速度）を表３に示す。【００６６】
（粘着性試験）
実施例１〜３、比較例１〜４及び８の各貼付剤を、直径２５ｍｍの円形の試験片に裁断した後、ライナーを剥離し薬剤層をベークライト板に貼付し、粘着性を官能評価した。その結果を表３に示す。なお、粘着性の評価基準は以下の通りである。
Ａ：  好適な粘着力を有する。
Ｂ：  粘着力を有するが剥がれやすい。
Ｃ：  粘着力を有していない。【００６７】
（長期間保存時の安定性試験）
実施例１〜３、比較例１〜４及び８の各貼付剤を、セロニウム製の包材中に入れ、その包材をシールして、２５℃で１ヶ月保存後、経時での安定性（舌出し：支持体と基剤との間から膏体（基剤）の一部が流れ出すこと。）について評価した。その結果を表３に示す。なお、安定性の評価基準は以下の通りである。
Ａ：  舌出しが見られず、包材から容易に取り出せる。
Ｂ：  舌出しがやや見られ、包材から取り出しにくい。
Ｃ：  舌出しが見られ、包材から取り出しが困難。【００６８】
（長期間保存時の結晶析出試験）
実施例１〜３及び比較例１〜４及び８の各貼付剤を、セロニウム製の包材中に入れ、その包材をシールして、２５℃で一ヶ月保存後、目視にて結晶析出を確認した。その結果を表３に示す。なお、結晶析出の評価基準は以下の通りである。
Ａ：  ２５℃１ヶ月保存した後に、結晶が観察されない。
Ｂ：  ２５℃１ヶ月保存した後に、結晶が観察される。【００６９】
【表３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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