(57)【要約】  ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）又はその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠において、苦味もなく、保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠を提供することであって、（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠及び（ｂ）該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層を有するフィルムコーティング錠。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠及び
（ｂ）該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層
を有するフィルムコーティング錠。
【請求項２】
被覆層が、約０．０１〜約５０重量％の割合でプロピレングリコールを含む請求項１に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項３】
被覆層が、約０．１〜約３０重量％の割合でプロピレングリコールを含む請求項２に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項４】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が化合物Ａのクエン酸塩の２水和物である請求項１〜３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
【請求項５】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を、素錠中に化合物Ａに換算して約０．５〜約７０重量％含有する請求項１〜４のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
【請求項６】
前記フィルムコーティング錠を容器中、４０℃、７５％ＲＨの開栓条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が、高速液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率で約１％以下である請求項１〜５のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
【請求項７】
請求項１に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（GERD）の予防若しくは治療に使用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「モサプリド」ということがある。）は、選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す（特許文献１参照）。また、モサプリド（やその生理学的に許容される塩）は逆流性食道炎、胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。【０００３】
モサプリドを含有する固形製剤としては、特許文献１の実施例２４５にクエン酸モサプリドを含有するフィルムコーティングされていない錠剤が記載されている。即ち、クエン酸モサプリド、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤が開示されている。【０００４】
また、そのクエン酸塩・２水和物は、慢性胃炎に伴う消化器症状の改善を目的として既に実用化され、クエン酸モサプリド（無水物）として２．５ｍｇまたは５ｍｇ（モサプリドとして１．７２ｍｇまたは３．４４ｍｇ）含有する錠剤が、日本では「ガスモチン」なる商標名のもとに市販され、この錠剤は、モサプリドが苦味を有する薬物であることから、フィルムコーティング錠の形態をとっている。【０００５】
【特許文献１】米国特許第4,870,074号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、モサプリド又はその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠において、苦味もなく、アルミ包装などの保護包装を施さなくても保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、苦味の軽減を維持した状態で、保存安定性に優れたモサプリド又はその生理学的に許容される塩を含有する固形製剤を得るべく種々検討を行った。その過程で、一般のフィルムコーティング錠において被覆層を形成する際に必要と考えられている可塑剤の中で複数の可塑剤が、モサプリドの分解を促進させることがわかった。そして、モサプリドの分解を促進するそれら特定の可塑剤を含むフィルムコーティング組成物でフィルムコーティング錠を製造するとモサプリドの分解を促進することが分かった。ところが、可塑剤の中でプロピレングリコールは、モサプリドと接触するとモサプリドの分解を促進させるにもかかわらず、プロピレングリコールを含むフィルムコーティング組成物を用いてフィルムコーティング錠を製造すると、苦味の軽減を維持した状態で、モサプリドの分解を促進させず、保存安定性に優れることを見いだし、本発明を完成した。【０００８】
即ち、本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、プロピレングリコールを含む被覆層で被覆されたことを特徴とするフィルムコーティング錠を提供する。【０００９】
より具体的には、以下の発明を提供するものである。【００１０】
項１：４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠及び
（ｂ）該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層
を有するフィルムコーティング錠。【００１１】
項２：被覆層が、約０．０１〜約５０重量％の割合でプロピレングリコールを含む項１に記載のフィルムコーティング錠。【００１２】
項３：被覆層が、約０．１〜約３０重量％の割合でプロピレングリコールを含む項２に記載のフィルムコーティング錠。【００１３】
項４：化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が化合物Ａのクエン酸塩の２水和物である項１〜３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。【００１４】
項５：化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を、素錠中に化合物Ａに換算して約０．５〜約７０重量％含有する項１〜４のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。【００１５】
項６：前記フィルムコーティング錠を容器中、４０℃、７５％ＲＨの開栓条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が、高速液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率で約１％以下である項１〜５のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。【００１６】
項７：項１に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（GERD）の予防若しくは治療に使用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のフィルムコーティング錠は、上記特徴を有しているので、アルミ包装などの保護包装を施さなくても化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすことがない。更に服用時に苦味を有することもない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】化合物Ａ-ａ（化合物Ａのラセミ体）のクエン酸塩と、ポロキサマー、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール６０００との接触試験の結果を示したものである。
【図２】実施例１と比較例１〜３で得られた製剤の安定性試験の結果を示したものである。
【図３】実施例１〜７と比較例１〜３で得られた製剤の安定性試験の結果を示したものである。
【図４】実施例１〜７で得られた製剤の安定性試験の結果を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の態様は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠、及び該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層を有する速溶性のフィルムコーティング錠である。該フィルムコーティング錠は、被覆層にプロピレングリコールを配合したことにより、コーティング工程が円滑に進行し、長期保存においてもアルミ包装等の保護包装を施さなくても有効成分である化合物の分解が抑制され、且つ製剤への着色が抑制される効果を奏するものである。また製造においても支障を来たすこともない。【００２０】
本発明にかかわるフィルムコーティング錠の「速溶性」とは、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、３０分後の溶出率が実質的に８５％以上であることを意味するものである。【００２１】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩
本発明にかかわる化合物Ａ、即ち、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、下記式：【００２２】
【化１】
2007083679.tif 000002
で表される化合物であり、選択的セロトニン４受容体アゴニストとして、良好な消化管運動促進作用を有している。本発明にかかわる化合物Ａはラセミ体であっても、又は一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。【００２３】
また、化合物Ａはフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物および非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物がよく、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。【００２４】
上記化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、例えば、特許文献１に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。【００２５】
プロピレングリコール
本発明のフィルムコーティング錠の必須成分の１つであるプロピレングリコールは、通常固形製剤では可塑剤として、また、液剤においては可溶化剤や分散剤として製剤に配合される。プロピレングリコールは、ＣＨ3ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨで示される化合物である。【００２６】
可塑剤は、フィルムコーティング錠を製造する上で、必要と考えられている成分である。例えば、可塑剤がフィルム成分に含まれていないと、膜がもろくなったり、滑り（流動性を含む）が悪くなったり、光沢がなくなる等フィルムの成形性に問題がある。また、大量生産時にピッキング（フィルムコーティング工程で錠剤同士あるいは錠剤と装置が接触することにより接点部分のフィルム層が剥離すること）等の問題が発生し、製造が非常に困難となる。【００２７】
本発明者らは、一般的な可塑剤、具体的には、ポロキサマー、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール等と、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩と接触すると、化合物Ａの分解を促進させることを見出した。具体的には、以下の参考例において示すように、本発明における化合物Ａまたは生理学的に許容される塩と上記可塑剤とを接触させると非常に多くの分解物（類縁物質）が生成されることが判明した。更に、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコールをそれぞれ含むコーティングフィルムで化合物Ａを含む素錠を被覆した場合も、化合物Ａの分解を促進させることを確認した。ところが、意外にもプロピレングリコールを含むコーティングフィルムで化合物Ａを含む素錠を被覆した場合は、上記の他の成分とは異なり、化合物Ａの分解が抑えられることを見出した。【００２８】
なお、ポロキサマーは、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）のブロック共重合体であり、分子量は約2000〜20000であり、非イオン性界面活性剤として知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ヒマシ油に水素を添加して硬化ヒマシ油を得て、さらに、種々の量のエチレンオキサイドを付加重合させて製造されるものである。ポリエチレングリコールは、Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨ（ｎは４以上）で示される化合物であり、分子量は、200〜9000程度である。【００２９】
素錠
「素錠」は化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩単独であってもよいが、一般的には、他の製剤化成分を配合してなる。これら他の製剤化成分は、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよい。例えば、結合剤、賦形剤、流動化剤、崩壊剤などがその例として挙げられる。【００３０】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の含有量は、化合物Ａに換算して、素錠中約０．０１〜約９０重量％、好ましくは、約０．５〜約７０重量％、より好ましくは、約０．５〜約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５〜約３０重量％である。【００３１】
結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプンのり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドンなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンなどが挙げられる。結合剤の配合量は、錠剤であればその硬度を維持し、且つ消化管内での崩壊に支障のない量であればよく、通常素錠中約０．５〜約１０重量％、好ましくは、約１〜約７重量％程度である。【００３２】
賦形剤
賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、ショ糖、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられ、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース等が好適である。その配合量は、通常、素錠中約５〜約９７重量％、好ましくは、約１０〜約８０重量％程度である。【００３３】
流動化剤
流動化剤の具体例としては軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、軽質無水ケイ酸が好ましい。その配合量は、通常、素錠中約０．０１〜約１０重量％、好ましくは、約０．１〜約５重量％程度である。【００３４】
崩壊剤
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン等が例示できる。この中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおいてそのヒドロキシプロポキシル基含量は、通常は５〜１６重量％であるが、好ましくは７〜１６重量％であるものが使用され、より好ましくは１０〜１６重量％であるものが使用される。その配合量は、通常、素錠中約２〜約３０重量％、好ましくは、約５〜約２５重量％程度である。【００３５】
その他、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤等の製剤化成分を必要に応じて配合してもよい。【００３６】
素錠は、上記製剤化成分を適宜組み合わせ、常法に従い、圧縮成型することにより素錠を製造できる。【００３７】
被覆層
「被覆層」は上記プロピレングリコールを必須成分として含有する。本発明においては、このプロピレングリコールは被覆層中、約０．０１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約４２重量％、より好ましくは約０．１〜約３０重量％程度含まれる。【００３８】
プロピレングリコール以外に被覆層に含まれる成分としては以下のものが挙げられる。【００３９】
フィルム基剤
フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのビニル高分子類、メタアクリル酸コポリマーなどのアクリル高分子などが例示できる。好ましくは、ＨＰＭＣが例示できる。被覆層中のフィルム基剤の割合としては、約５〜約９９．５重量％、好ましくは約３０〜約９８重量％、より好ましくは、約５０〜約９３重量％が好ましい。【００４０】
上記フィルム基剤及びプロピレングリコール以外の被覆層に追加してもよい成分としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤（被覆層中の含有量：約０．１〜約５０重量％）、タルクのような固着防止剤（被覆層中の含有量：約０．１〜約５０重量％）、軽質無水ケイ酸のような光沢化剤（被覆層中の含有量：約０．１〜約１０重量％）などが挙げられる。その他必要に応じて、適宜製剤化成分を配合してもよい。【００４１】
被覆層の形成工程は、上記記載の一種または二種以上のフィルム基剤およびプロピレングリコールを、水又はエタノール等の有機溶媒、好適には水に溶解若しくは懸濁させて、製した液状組成物（コーティング液）を素錠の上に噴霧・乾燥させることにより実施できる。また、必要に応じてコーティング液には、上記着色剤、固着防止剤あるいは光沢化剤などの充填剤を配合してもよい。【００４２】
本発明のフィルムコーティング錠は、長期保存においても安定である。従って、例えば、本発明のフィルムコーティング錠を容器に収納し、容器中、４０℃７５％ＲＨの開栓条件下で６ヶ月間保存したときに、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を高速液体クロマトグラフ法で測定した場合、面積百分率でのその総類縁物質量の割合は約１％以下である。約０．８％以下であるのが好ましい。約０．６％以下であるのがさらに好ましい。類縁物質の生成量（総類縁物質量）とは、化合物Ａの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量であって、後述する高速液体クロマトグラフィー法による測定条件で検出可能な総量を意味する。面積百分率とは、後述する高速液体クロマトグラフ法で得られた総ピーク面積に占める類縁物質の合成ピーク面積の割合を％で示した数をいう。
【実施例】
【００４３】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下の実施例等において、化合物Ａのラセミ体を化合物Ａ−ａと、また、化合物Ａ−ａのクエン酸塩二水和物を化合物Ａ−ｂと定義する。実施例および参考例中、Ａ−ｂは、大日本住友製薬（株）製のものを使用した。【００４４】
なお、以下の参考例、試験例１および試験例２で行った、６０℃の条件下での安定性試験は、医薬品の常温における保存安定性を推測するために通常実施される４０℃の条件下での加速試験（accelerated stability test）よりも過酷な試験(stability test under severe condition)である。【００４５】
ポロキサマーは、ＢＡＳＦ社製の「プルロニック」を使用し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、幸栄化学産業（株）製の「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０」を使用した。ポリエチレングリコール６０００は、日本油脂株式会社製の「マクロゴール６０００」を使用した。プロピレングリコールは和光純薬工業（株）製のものを使用した。【００４６】
乳糖は、ＤＭＶ社製の「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）  ２００ｍｅｓｈ」を使用した。デンプンは日本食品加工株式会社製の「コーンスターチ」を使用した。軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル株式会社製の「Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）  ２００」を使用した。ヒドロキシプロピルセルロースは、日本曹達株式会社製の「日曹ＨＰＣ  Ｌ」を使用した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業株式会社製の「Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）」を使用した。ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業株式会社製の植物由来のステアリン酸マグネシウムを使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、信越化学工業株式会社製の「ＴＣ−５ＲＷ」を使用した。酸化チタンは石原産業株式会社製の酸化チタンを使用した。タルクは日本タルク株式会社製のものを使用した。【００４７】
参考例  配合変化試験（接触試験）
化合物Ａ−ｂと、ポロキサマー、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール６０００との配合変化試験を行った。即ち、ガラス容器に化合物Ａ−ｂとそれぞれの成分を重量比で１：１になるような割合で配合し、密栓後６０℃、１ヶ月の保存試験をおこなった。配合の際に溶解しない場合には、懸濁または接触状態においた。比較としてガラス容器に化合物Ａ−ｂのみ入れ、密栓後、６０℃、１ヶ月の保存試験をおこなった。１ヶ月経過後、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を測定した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。尚、総類縁物質量とは、化合物Ａ−ａの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量を意味する。高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定するための試料の調製は、上記ガラス容器に水：メタノールを１：９の割合で加え、２０分間振り混ぜた後遠心分離し上澄み液を得ることによって行った。使用したカラムはDeverosil ODS-7（野村化学）（内径4.6ｍｍ、長さ250ｍｍ）であり、移動相はクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．４）/メタノール/アセトニトリル混液（24:9:7）を用いた（流速1.3ｍｌ／分）。測定波長は２７４ｎｍである。結果を図１に示す。化合物Ａ−ｂと、ポロキサマー、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコールを混合すると、化合物Ａ−ｂを単独で保存させる場合と比較して類縁物質が多く生じ、分解が促進されることが判明した。尚、図１中の「単独」とは化合物Ａ−ｂのみを保存した結果である。【００４８】
実施例１
（１）素錠の製造【００４９】
【表１】
2007083679.tif 000003
【００５０】
表１に示す処方に従い、１錠あたり化合物Ａ―ａを3.43ｍｇ含む素錠を製造した（１錠あたり１３０ｍｇ、円形錠、直径7.0mm）。
（２）被覆層の形成【００５１】
【表２】
2007083679.tif 000004
【００５２】
１錠あたり表２に記載の組成の被覆層が形成できるよう、まずコーティング液を調製した。即ち、精製水にプロピレングリコール、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、コーティング液を調製した。【００５３】
上記（１）で得た素錠400ｇ（約3100錠分）をハイコーター（HC-LABO型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり５．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行い、目的のフィルムコーティング錠を得た。【００５４】
比較例１〜３
実施例１（１）で得た素錠に１錠あたり表３に記載の被覆を施したフィルムコーティング錠を実施例１と同様にして製造した。尚、このフィルムコーティング錠は被覆層中、プロピレングリコールに代えて、ポロキサマー（比較例１）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（比較例２）またはポリエチレングリコール６０００（比較例３）を配合している点で本発明と区別される。【００５５】
【表３】
2007083679.tif 000005
【００５６】
試験例１  安定性試験
実施例１および比較例１〜３で得た錠剤をガラス瓶開栓で６０℃、７５％ＲＨにて２週間保存後、類縁物質の生成量を参考例に記載の方法に従って高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。【００５７】
結果を図２に示す。その結果、ポロキサマー（比較例１）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（比較例２）またはポリエチレングリコール６０００（比較例３）を含むコーティングフィルムで被覆した錠剤は、1.0％を超える量の類縁物質（総類縁物質量）を生成したが、本発明のフィルムコーティング錠においては、類縁物質の生成量（総類縁物質量）は1.0％以下であった。【００５８】
実施例２〜７
実施例１（１）で得た素錠に１錠あたり表４に記載の被覆を施したフィルムコーティング錠を実施例１と同様にして製造した。【００５９】
【表４】
2007083679.tif 000006
【００６０】
試験例２  安定性試験
実施例２〜７で得た錠剤をガラス瓶開栓で６０℃、７５％ＲＨにて２週間保存後、類縁物質の生成量を参考例に記載の方法に従って高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。その結果、いずれの錠剤も、類縁物質の生成量（総類縁物質量）は1.0％以下であった。【００６１】
試験例３  安定性試験
実施例１〜７と比較例１〜３で得た錠剤をガラス瓶開栓で４０℃、７５％ＲＨにて６ヶ月間保存し、一定期間ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量）を調べた。類縁物質の生成量は、錠剤２錠に水１ｍｌおよびメタノール９ｍｌを加えて参考例の方法によって試料を調製し、参考例に記載の高速液体クロマトグラム法（面積百分率）で測定した。【００６２】
結果を図３に示す。【００６３】
試験例４  安定性試験
実施例１〜７で得た錠剤をガラス瓶密栓で４０℃、７５％ＲＨにて６ヶ月間保存し、一定期間ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量）を調べた。類縁物質の生成量は、錠剤２錠に水１ｍｌおよびメタノール９ｍｌを加えて参考例の方法によって試料を調製し、参考例に記載の高速液体クロマトグラム法（面積百分率）で測定した。【００６４】
結果を図４に示す。【００６５】
試験例５
実施例１〜７と比較例１〜３で得た錠剤をガラス瓶開栓または密栓で４０℃、７５％ＲＨにて６ヶ月間保存し、色相変化を目視により調べた。その結果を表５と表６に示す。【００６６】
【表５】
2007083679.tif 000007
【００６７】
【表６】
2007083679.tif 000008
【００６８】
上述のごとく、本発明のフィルムコーティング錠は、６ヶ月保存した後であっても、開栓・密栓いずれの条件でも類縁物質の生成量（総類縁物質量）は基準値（1.0％）以下であった。また、色相変化も認められず安定であった。【００６９】
上記結果が示すように、４０℃、７５％ＲＨの条件下において、本発明のフィルムコーティング錠は、安定性に優れたものであった。従って、本発明のフィルムコーティング錠は、個別に包装（例えば、PTP包装など）されていない状態で一定量保存すること、いわゆるバラ包装も可能である。それゆえ、本発明のフィルムコーティング錠は、簡易な形態で包装（例えば、グラシン紙、薬包紙などによる包装）された形で、または服用時毎にひとまとめにするワンドースパッケージの形でも患者に処方できる。【００７０】
実施例８
表７に示す処方に従い、１錠あたり化合物Ａ−ａを1.72ｍｇ含む素錠を製造し（１錠あたり８０ｍｇ、円形錠、直径6.5mm）、これに表８の組成からなるコーティング液でもって、実施例１と同様にコーティングし、目的とするフィルムコーティング錠を製造した。【００７１】
【表７】
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【００７２】
【表８】
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【００７３】
試験例６  苦味マスキング試験
上記実施例１で得られた錠剤の苦味マスキング試験を行った。即ち、化合物Ａ−ｂと比較して、不快な味の遮蔽効果があるか否かを３名のパネラーによって試験した。その結果、明らかに遮蔽効果があり、不快な味は全く感じられなかった。【００７４】
試験例７  溶出試験
実施例２及び７の錠剤を用いて、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）に従い溶出試験を行った。その結果、３０分後の溶出率は、それぞれ１０３．０％（実施例２）、１００．２％（実施例７）であった。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明のフィルムコーティング錠によれば、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすこともない。更に服用時に苦味を有することもない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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