【事件の表示】
　上記当事者間の特許第３５３１１７０号発明「止痒剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　
　本件審判の請求は、成り立たない。
　審判費用は、請求人の負担とする。
【理　由】
　
第１　手続の経緯 
  
　東レ 株式会社（以下「被請求人」という。）を出願人とし、１９９７年１１月２１日（優先権主張　平成８年１１月２５日（以下「本件優先日」という。））を国際出願日とし、発明の名称を「止痒剤」とする特許出願（特願平１０−５２４５０６号）について、平成１６年３月１２日に、特許第３５３１１７０号として特許権の設定登録がなされた（請求項の数３６、以下、この特許を「本件特許」といい、各請求項に係る発明を、請求項の順に「本件発明１」等といい、これらをまとめて「本件発明」という。）。
　これに対して、沢井製薬 株式会社（以下「請求人」という。）から、平成３１年４月２６日に、本件発明１、６〜９、２０に係る特許を無効とすることについて、特許無効審判の請求がなされた。
　本件審判の請求以降の主な手続の経緯は、次のとおりである。
　
　平成３１年　４月２６日　　　審判請求書及び甲第１〜１０号証の提出
　　　　　　　　　　　　　　　（請求人）
　令和　１年　７月２９日　　　審判事件答弁書及び乙第１〜１５号証の
　　　　　　　　　　　　　　　提出（被請求人）
　令和　１年　９月２０日付け　審理事項通知（請求人宛て）
　令和　１年　９月２０日付け　審理事項通知（被請求人宛て）
　令和　１年１０月２９日　　　口頭審理陳述要領書及び乙第１６〜１９
　　　　　　　　　　　　　　　号証の提出（被請求人）
　令和　１年１０月３０日　　　口頭審理陳述要領書及び甲第１１〜１７
　　　　　　　　　　　　　　　号証の提出（請求人）
　令和　１年１１月１３日　　　上申書及び乙第２０〜２１号証の提出
　　　　　　　　　　　　　　　（被請求人）
　令和　１年１１月１３日　　　口頭審理
　令和　１年１１月１９日　　　上申書（２）及び乙第２２号証の提出
　　　　　　　　　　　　　　　（被請求人）
　令和　１年１２月１７日　　　上申書及び甲第１８〜２４号証の提出
　　　　　　　　　　　　　　　（請求人）
　
第２　本件発明 
  
　本件発明のうち、請求人が、その特許を無効とする審決を求めている本件発明１、６〜９、２０は、本件特許の特許請求の範囲の請求項１、６〜９、２０に記載された事項により特定される、次のとおりのものと認める。
　
「【請求項１】 
　下記一般式（Ｉ）
［式中、
は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキルまたは炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキルまたは−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１−を表し、Ｒ１１は、水素、フェニルまたは炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシまたは炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−または−ＸＳＯ２−（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立してＮＲ４、ＳまたはＯを表し、Ｒ４は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ４は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖または分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ５は水素または下記の基本骨格：
のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、もしくは、Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−を表し、Ｒ８は水素、炭素数１から５のアルキルまたは炭素数１から５のアルカノイルを表す。また、一般式（Ｉ）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成分とする止痒剤。
　
　【請求項６】
　前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであり、Ａが−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｓ−であり、Ｒ６とＲ７が一緒になって−Ｏ−であり、Ｒ８が水素であるものである請求項１記載の止痒剤。
　【請求項７】
　前記一般式（Ｉ）において、Ｒ５が水素または下記の基本骨格：
のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）で表されるものである請求項６記載の止痒剤。
　【請求項８】
　前記一般式（Ｉ）において、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−のものである請求項６記載の止痒剤。
　【請求項９】
　前記一般式（Ｉ）において、Ｒ５が水素または下記の基本骨格：
のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）で表されるものである請求項８記載の止痒剤。 
　【請求項２０】
　そう痒が皮膚疾患あるいは内蔵疾患に伴うものである、請求項１ないし１９のいずれかに記載の止痒剤。」　
　
第３　請求の趣旨、請求人の主張及び請求人が提出した証拠方法
  
１　請求の趣旨及び請求人が主張する無効理由の概要
　請求人の請求の趣旨は、「特許第３５３１１７０号の請求項１、６ないし９、及び２０に係る発明についての特許を無効とする、審判費用は被請求人の負担とする、との審決を求める。」というものであり、請求人が主張する無効理由は、審判請求書、口頭審理陳述要領書、及び令和１年１２月１７日提出の上申書の記載からみて、概略、以下のとおりであると認める。
  
 （１）無効理由１（進歩性：請求項１（本件発明１））
　本件発明１は、甲第１号証に記載された発明、並びに、甲第２号証ないし甲第９号証及び甲第１２号証から導かれる本件優先日当時の技術水準・周知技術に基いて、本件優先日前に本件発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下「当業者」という。）が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって、本件発明１についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきものである。
　
（２）無効理由２（進歩性：請求項６（本件発明６））
　本件発明６は、甲第１号証に記載された発明、並びに、甲第２号証ないし甲第９号証及び甲第１２号証から導かれる本件優先日当時の技術水準・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって、本件発明６についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきものである。
　
（３）無効理由３（進歩性：請求項７（本件発明７））
　本件発明７は、甲第１号証に記載された発明、並びに、甲第２号証ないし甲第９号証及び甲第１２号証から導かれる本件優先日当時の技術水準・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって、本件発明７についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきものである。
　
（４）無効理由４（進歩性：請求項８（本件発明８））
　本件発明８は、甲第１号証に記載された発明、並びに、甲第２号証ないし甲第９号証及び甲第１２号証から導かれる本件優先日当時の技術水準・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって、本件発明８についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきものである。
　
（５）無効理由５（進歩性：請求項９（本件発明９））
　本件発明９は、甲第１号証に記載された発明、並びに、甲第２号証ないし甲第９号証及び甲第１２号証から導かれる本件優先日当時の技術水準・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって、本件発明９についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきものである。
　
（６）無効理由６（進歩性：請求項２０（本件発明２０））
　本件発明２０は、甲第１号証に記載された発明、並びに、甲第２号証ないし甲第９号証及び甲第１２号証から導かれる本件優先日当時の技術水準・周知技術、並びに、甲第１０号証に記載された本件優先日当時の技術常識に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって、本件発明２０についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号の規定に該当し、無効とすべきものである。
　
２　請求人が提出した証拠方法
　
　請求人は、証拠方法として、以下の甲第１号証ないし甲第２４号証（いずれも写し）を提出している。なお、本審決では、各甲号証を指して、番号順に「甲１」等ということがあり、甲号証と乙号証とが同じ文献である場合には、例えば「甲５（乙８）」等ということがある。
　
（１）審判請求書と同時に提出した証拠方法
　甲第１号証　　特許第２５２５５５２号公報
　甲第２号証　　特開２０１４−１０５１７４号公報
　甲第３号証　　再公表特許第２０１６／１５２９６５号
　甲第４号証　　DEBRA E. GMEREK AND A. COWAN, 
　　　　　　　　Role of Opioid Receptors in Bombesin-induced 
　　　　　　　　Grooming,
　　　　　　　　Annals of the New York Academy of Sciences, 1988年,
　　　　　　　　Vol.525, p.291-300（抄訳添付）
　甲第５号証　　D. L. DEHAVEN-HUDKINS, K. M. KOMER, J. A. PETERSON,
　　　　　　　　B. J. MAVUNKEL AND W. J. RZESZOTARSKI,
　　　　　　　　Opioid Agonist Properties of Two Oxime Derivatives
　　　　　　　　of Naltrexone, NPC831 and NPC836,
　　　　　　　　Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1993年,
　　　　　　　　Vol.44, No.1, p.45-50（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：乙第８号証と同じ文献）
　甲第６号証　　Alan Cowan and Debra E. Gmerek, 
　　　　　　　　In-vivo studies on kappa opioid receptors,
　　　　　　　　Trends in Pharmacological Sciences, 1986年, Vol.7,
　　　　　　　　No.2, p.69-72（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：乙第２０号証と同じ文献）
　甲第７号証　　A. Cowan, R.R. Ryan and H. Wheeler-Aceto,
　　　　　　　　Defining the antipruritic potential of kappa 
　　　　　　　　opioid agonists.,
　　　　　　　　The FASEB JOURNAL, 1995年, Vol.9, No.3, A98, 574
　　　　　　　　（抄訳添付）
　甲第８号証　　DEBRA E. GMEREK AND ALAN COWAN,  
　　　　　　　　An animal model for preclinical screening of 
　　　　　　　　systemic antipruritic agents, 
　　　　　　　　Journal of Pharmacological Methods, 1983年, Vol.10,
　　　　　　　　No.2, p.107-112（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：乙第５号証と同じ文献）
　甲第９号証　　Yasushi Kuraishi, Tetsuro Nagasawa，Kazuko Hayashi,
　　　　　　　　Masamichi Satoh,
　　　　　　　　Scratching behavior induced by pruritogenic but 
　　　　　　　　not algesiogenic agents in mice,
　　　　　　　　European Journal of Pharmacology, 1995年, Vol.275,
　　　　　　　　p.229-233（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：乙第２号証と同じ文献）
　甲第１０号証　「カラー図説 医学大事典」, 株式会社朝倉書店,
　　　　　　　　1985年6月, p.623-624
　
（２）口頭審理陳述要領書と同時に提出した証拠方法
　甲第１１号証　斎藤宏子, 野沢愛, 遠山早苗, 「企業における臨床試験と
　　　　　　　　情報支援」, 医学図書館, 1996年, 第43巻, 第4号,
　　　　　　　　p.431-441
　甲第１２号証　DEBRA E. GMEREK，ALAN COWAN,
　　　　　　　　Bombesin−a central mediator of pruritus?, 
　　　　　　　　British Journal of Dermatology, 1983年, Vol.109,
　　　　　　　　p.239（抄訳添付）
　甲第１３号証　山本光璋, 「痛みの測定」,
　　　　　　　　日本臨床麻酔学会誌, 1987年, 第7巻, 第2号, p.146-156
　甲第１４号証　山田勝士, 「オープンフィールドテスト」,
　　　　　　　　生体の科学, 1994年, 第45巻, 第5号, p.426-427
　甲第１５号証　宮崎浩, 山中宏, 「２ 光学活性体の生理活性」,
　　　　　　　　光学異性体の分離〔季刊化学総説〕, 1989年, 第6巻,
　　　　　　　　p.16-29
　甲第１６号証　辻尚志, 「生活の中の光学異性体」,
　　　　　　　　化学と教育, 1995年, 第43巻, 第11号, p.691-694
　甲第１７号証　経口そう痒症改善剤 レミッチ(R)ＯＤ錠2.5μg 添付文書
　　　　　　　　, 2017年9月改訂（第３版）
　　　　　　　　（当審注：「(R)」は、Rの丸囲み文字を示す。）
　
（３）令和１年１２月１７日付け上申書と同時に提出した証拠方法　
　甲第１８号証　「ＭＲ教育研修テキスト 基礎学術２ 薬理学」,
　　　　　　　　株式会社ミクス, 1995年, p.24
　甲第１９号証　「グッドマン・ギルマン 薬理書 薬物治療の基礎と臨床
　　　　　　　　第８版 上巻」, 廣川書店, 1992年, p.37-55
　甲第２０号証　「岩波講座-分子生物科学５ 情報の伝達と物質の動きＩ」
　　　　　　　　, 株式会社岩波書店, 1990年, p.16
　甲第２１号証　「新英和中辞典（携帯版）第二版」, 研究社, 1969年, 
　　　　　　　　p.382頁, 「depressant」の項目
　甲第２２号証　金田孝道, 大河原章, 「▲そう▼痒性皮膚疾患に対する 
　　　　　　　　Sch-10649 の使用経験（二重盲検法）」, 
　　　　　　　　薬理と治療, 1975年, 第3巻, 第1号, p.162-166
　　　　　　　　（当審注：「▲そう▼」は、「やまいだれ」に「蚤」を
　　　　　　　　示す。）
　甲第２３号証　嶋崎匡, 「ラクレチンの皮膚疾患に対する治療効果」, 
　　　　　　　　薬理と治療, 1977年, 第5巻, 第7号, p.263-268
　甲第２４号証　「生理学大系VI 感覚の生理学」, 株式会社医学書院, 
　　　　　　　　1967年, p.582 
　　　　
第４　答弁の趣旨、被請求人の主張及び被請求人が提出した証拠方法
１　答弁の趣旨及び被請求人の答弁の概要
　
　被請求人の答弁の趣旨は、「本件審判の請求は、成り立たない、審判費用は、請求人の負担とする、との審決を求める。」というものである。
　そして、被請求人は、審判事件答弁書、口頭審理陳述要領書、令和１年１１月１３日付け上申書、及び令和１年１１月１９日付け上申書（２）において、請求人が主張する上記無効理由１ないし６は、いずれも理由がない旨の主張をしていると認める。
　
２　被請求人が提出した証拠方法
　
　被請求人は、証拠方法として、以下の乙第１号証ないし乙第２２号証（いずれも写し）を提出している。なお、本審決では、各乙号証を指して、番号順に「乙１」等ということがあり、乙号証と甲号証とが同じ文献である場合には、甲号証の番号を先に記載し、例えば「甲９（乙２）」等ということがある。
　
（１）審判事件答弁書と同時に提出した証拠方法
　乙第１号証　　ROBERT C. BOLLES, GROOMING BEHAVIOR IN THE RAT,
　　　　　　　　Journal of Comparative and Physiological Psychology,
　　　　　　　　1960年, Vol.53, No.3, p.306-310（抄訳添付）
　乙第２号証　　Yasushi Kuraishi, Tetsuro Nagasawa，Kazuko Hayashi,
　　　　　　　　Masamichi Satoh,
　　　　　　　　Scratching behavior induced by pruritogenic but 
　　　　　　　　not algesiogenic agents in mice,
　　　　　　　　European Journal of Pharmacology, 1995年, Vol.275,
　　　　　　　　p.229-233（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：甲第９号証と同じ文献）
　乙第３号証　　THOMAS L. O'DONOHUE, V. JOHN MASSARI，CHRISTOPHER 
　　　　　　　　J. PAZOLES, BIBIE M. CHRONWALL，CLIFFORD W. SHULTS,
　　　　　　　　REMI QUIRION, THOMAS N. CHASE，AND TERRY W. MOODY, 
　　　　　　　　A ROLE FOR BOMBESIN IN SENSORY PROCESSING IN THE 
　　　　　　　　SPINAL CORD,
　　　　　　　　The Journal of Neuroscience, 1984年, Vol.4, No.12,
　　　　　　　　p.2956-2962（抄訳添付）
　乙第４号証　　Ruth A. Cridland and James L. Henry,
　　　　　　　　Bombesin, neuromedin C and neuromedin B given
　　　　　　　　intrathecally facilitate the tail flick reflex in 
　　　　　　　　the rat,
　　　　　　　　Brain Research, 1992年, Vol.584, p.163-168
　　　　　　　　（抄訳添付）
　乙第５号証　　DEBRA E. GMEREK AND ALAN COWAN,
　　　　　　　　An animal model for preclinical screening of 
　　　　　　　　systemic antipruritic agents,
　　　　　　　　Journal of Pharmacological Methods, 1983年, Vol.10,
　　　　　　　　No.2, p.107-112（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：甲第８号証と同じ文献）
　乙第６号証　　Toru Kobayashi, Kazutaka Ikeda, Tomio Ichikawa,
　　　　　　　　Shunji Togashi  Toshiro Kumanishi, 
　　　　　　　　Effects of sigma ligands on the cloned μ-, δ- 
　　　　　　　　and κ-opioid receptors co-expressed with G-protein-
　　　　　　　　activated K+ (GIRK) channel in Xenopus oocytes,
　　　　　　　　British Journal of Pharmacology, 1996年9月,
　　　　　　　　Vol.119, No.1, p.73-80（抄訳添付）
　乙第７号証　　Debra E. Gmerek and Alan Cowan,
　　　　　　　　CLASSIFICATION OF OPIOIDS ON THE BASIS OF THEIR 
　　　　　　　　ABILITY TO ANTAGONIZE BOMBESIN-INDUCED GROOMING 
　　　　　　　　IN RATS,
　　　　　　　　Life Sciences, 1982年, Vol.31, No.s 20  21, 
　　　　　　　　p.2229-2232（抄訳添付）
　乙第８号証　　D. L. DEHAVEN-HUDKINS, K. M. KOMER, J. A. PETERSON,
　　　　　　　　B. J. MAVUNKEL AND W. J. RZESZOTARSKI, 
　　　　　　　　Opioid Agonist Properties of Two Oxime Derivatives
　　　　　　　　of Naltrexone, NPC831 and NPC836,
　　　　　　　　Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1993年,
　　　　　　　　Vol.44, No.1, p.45-50（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：甲第５号証と同じ文献）
　乙第９号証　　Anne Jackson and Steven J. Cooper, 
　　　　　　　　Observational analysis of the effects of kappa 
　　　　　　　　opioid agonists on open field behaviour in the rat,
　　　　　　　　Psychopharmacology, 1988年, Vol.94, p.248-253（抄訳
　　　　　　　　添付）
　乙第１０号証　KAREN RAYNOR, HAEYONG KONG, YAN CHEN, KAZUKI 
　　　　　　　　YASUDA, LEI YU, GRAEME I. BELL, and TERRY REISINE,
　　　　　　　　Pharmacological Characterization of the Cloned 
　　　　　　　　κ-, δ-, and μ-Opioid Receptors,
　　　　　　　　Molecular Pharmacology, 1994年, Vol.45, No.2, 
　　　　　　　　p.330-334（抄訳添付）
　乙第１１号証　Andrea Cappelli, Maurizio Anzini，Salvatore Vomero,
　　　　　　　　M. Cristina Menziani, Pier G. De Benedetti, Massimo
　　　　　　　　Sbacchi, Geoffrey D. Clarke, and Laura Mennuni,
　　　　　　　　Synthesis, Biological Evaluation, and Quantitative
　　　　　　　　Receptor Docking Simulations of 2-[(Acylamino)ethyl]
　　　　　　　　-1,4-benzodiazepines as Novel Tifluadom-like Ligands
　　　　　　　　with High Affinity and Selectivity for κ-Opioid 
　　　　　　　　Receptors,
　　　　　　　　Journal of Medicinal Chemistry, 1996年2月, Vol.39,
　　　　　　　　No.4, p.860-872（抄訳添付）
　乙第１２号証　Ronald F. Mucha and Albert Herz,
　　　　　　　　Motivational properties of kappa and mu opioid 
　　　　　　　　receptor agonists studied with place and taste 
　　　　　　　　preference conditioning,
　　　　　　　　Psychopharmacology, 1985年, Vol.86, p.274-280
　乙第１３号証　Atul C. Pande, Robert E. Pyke, Martha Greiner, 
　　　　　　　　Gilder L. Wideman, Ronald Benjamin, and Mark W. 
　　　　　　　　Pierce,
　　　　　　　　Analgesic Efficacy of Enadoline Versus Placebo or 
　　　　　　　　Morphine in Postsurgical Pain,
　　　　　　　　Clinical Neuropharmacology, 1996年10月, Vol.19,
　　　　　　　　No.5, p.451-456
　乙第１４号証　DEBRA E. GMEREK, LINDA A. DYKSTRA and JAMES H. WOODS
　　　　　　　　, Kappa Opioids in Rhesus Monkeys. III. Dependence
　　　　　　　　Associated with Chronic Administration,
　　　　　　　　The Journal of Pharmacology and Experimental 
　　　　　　　　Therapeutics, 1987年, Vol.242, No.2, p.428-436（抄訳
　　　　　　　　添付）
　乙第１５号証　PAUL F. BRAIN, ROBERT SMOOTHY AND DAVID BENTON,
　　　　　　　　An Ethological Analysis of the Effects of 
　　　　　　　　Tifluadom on Social Encounters in Male Albino Mice,
　　　　　　　　Pharmacology Biochemistry  Behavior, 1985年,
　　　　　　　　Vol.23, p.979-985（抄訳添付）
　
（２）口頭審理陳述要領書と同時に提出した証拠方法
　乙第１６号証　British Journal of Pharmacology, 1996年9月，Vol.119,
　　　　　　　　No.1（目次）
　　　　　　　　（当審注：乙第６号証掲載誌の目次）
　乙第１７号証　Molecular Pharmacology, 1994年2月, Vol.45, No.2
　　　　　　　　（目次）
　　　　　　　　（当審注：乙第１０号証掲載誌の目次）
　乙第１８号証　Journal of Medicinal Chemistry, 1996年2月, Vol.39, 
　　　　　　　　No.4（目次）
　　　　　　　　（当審注：乙第１１号証掲載誌の目次）
　乙第１９号証　Clinical Neuropharmacology, 1996年10月, Vol.19, 
　　　　　　　　No.5（目次）
　　　　　　　　（当審注：乙第１３号証掲載誌の目次）
　
（３）令和１年１１月１３日付け上申書と同時に提出した証拠方法
　乙第２０号証　Alan Cowan and Debra E. Gmerek, 
　　　　　　　　In-vivo studies on kappa opioid receptors,
　　　　　　　　Trends in Pharmacological Sciences, 1986年, Vol.7,
　　　　　　　　No.2, p.69-72（抄訳添付）
　　　　　　　　（当審注：甲第６号証と同じ文献）
　乙第２１号証　DEBRA E. GMEREK AND ALAN COWAN,
　　　　　　　　A Study on the Shaking and Grooming Induced by 
　　　　　　　　RX 336-M in Rats,
　　　　　　　　Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol.16, 
　　　　　　　　1982年, p.929-932（抄訳添付）
　
（４）令和１年１１月１９日付け上申書（２）と同時に提出した証拠方法
　乙第２２号証　口頭審理被請求人意見陳述資料
　
第５　本件明細書の記載事項等
　
１　本件明細書の記載事項
　
　本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」という。）に記載された事項のうち、無効理由の判断に必要なものについて以下に摘記する。なお、引用箇所の表示は本件特許の特許掲載公報による。また、下線は当審合議体が付した。
　
（摘記ア）（７頁１４欄３５行〜８頁１５欄２行）
「技術分野
　本発明は、各種の痒みを伴う疾患における痒みの治療に有用なオピオイドκ受容体作動性化合物およびこれを含んでなる止痒剤に関する。
背景技術
　
痒み（そう痒）
皮膚疾患
内科系疾患
が原因となる場合
　
痒みは主観的な感覚であるため数量的に客観的に評価することが難しく
痒みの発現メカニズムはまだ十分に解明されていない
　現在のところ、
痒みを引き起こす刺激物質
ヒスタミン
サブスタンスＰ
オピオイドペプチド
　
（摘記イ）（８頁１５欄４０行〜同頁１６欄２行）
「このような
そう痒の治療
内服剤
抗ヒスタミン剤
抗アレルギー剤
外用剤
抗ヒスタミン剤
作用発現までに時間のかかる
副作用
外用剤の場合
止痒効果が十分でない
副作用
　
（摘記ウ）（８頁１６欄３〜２８行）
「
オピオイド
痒み
オピオイド
鎮痛作用
痒みのケミカルメディエーター
内因性オピオイドペプチドが痒みを起こす
61
モルヒネやオピオイド化合物を硬膜外や髄腔内に投与した場合も副作用として痒みが惹起される
モルヒネの髄腔内投与によって惹起された痒み
モルヒネ拮抗薬であるナロキソンによって抑制された
78
内因性オピオイドペプチドの上昇によって惹起された強い痒み
オピオイド拮抗薬であるナルメフェンによって抑制された
297
統一的見解
オピオイド系作動薬
痒みを惹起する作用があり
その拮抗薬
止痒作用がある
オピオイド拮抗薬
アトピー性皮膚炎の痒みに有効
8
　
（摘記エ）（８頁１６欄２９〜３５行）
「このように、従来より
オピオイド系作動薬
痒みを惹起
その拮抗薬
止痒剤としての可能性がある
オピオイド系拮抗薬を止痒剤として応用することは現在までのところ実用化されていない
　
本発明の目的
止痒作用が極めて速くて強い
　
（摘記オ）（８頁１６欄４１〜５０行）
「発明を実施するための最良の形態
　オピオイド受容体には、μ、δ、および
κ受容体
それぞれを選択的に刺激する内因性オピオイドペプチド
κ受容体作動性
内因性オピオイドペプチド
ダイノルフィン
ダイノルフィン自体を含め
κ受容体作動薬の痒みに対する作用は何ら明らかにされておらず
本発明によって初めて明らかにされた
　
（摘記カ）（９頁１７欄１行〜１０頁１９欄３行）
「本発明でいうκ受容体作動薬はオピオイドκ受容体に作動性を示すものであればその化学構造的特異性にとらわれるものではないが、μおよびδ受容体よりも
κ受容体に高選択性
オピオイドκ受容体作動性を示すモルヒナン誘導体
酸付加塩
一般式（Ｉ）
［式中、・・・を含む］で表される
オピオイドκ受容体作動性化合物
酸付加塩
　
（摘記キ）（１２頁２４欄３５〜３７行）
「これら一般式（Ｉ）に示すκ受容体作動薬は、
日本特許第2525552号に示される方法に従って製造することができる
　
（摘記ク）（４４頁８７欄２０〜３３行）
「上記κ受容体作動薬の中で、一般式（Ｉ）・・・で表される物質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、・・・、中でも
塩酸塩
酒石酸塩
　
（摘記ケ）（４４頁８７欄３４〜４１行、同頁８８欄３０〜３３行）
「これらκ受容体作動薬は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、
経口
非経口的
投与することができる
　
経口剤
外用剤
　・・・
　医薬組成物中のκ受容体作動薬の含量は特に限定されないが、
経口剤
外用剤
　
（摘記コ）（４９頁９７欄１８行〜同頁９８欄２１行）
「実施例９
選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物である
（−）−17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩７
を生理食塩水に溶解し、40μg/ml濃度の水溶液を調製した。この水溶液を
成人男子下肢
蕁麻疹
発赤部位３か所
塗布
　その結果、
塗布前
中等度の痒み
グレードとして＋＋
塗布５分
痒みを全く感じなくなった
グレードとして−
痒みのない状態は約５時間持続
　
（摘記サ）（４９頁９８欄２２〜４７行）
「実施例１０
　
女性アトピー性皮膚炎患者
腕
脚
強い痒み
グレードとして＋＋＋
膚表面病巣
化合物７水溶液
塗布
　その結果、
表５
全塗布部分
塗布後５分で痒みは完全になくなり
痒みのない状態は少なくとも３時間は持続
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
　
（摘記シ）（５０頁９９欄２６〜４９行、同頁１００欄１２〜５０行、
　　　　　　５１頁１０２欄５行〜５２頁２行、５２頁１０３欄末行〜
　　　　　　５３頁２８行）
「実施例12
　
ddY系雄性マウス
被験薬物
マウスの吻側背部皮下に投与
その30分後
Compound48/80
皮内投与した
Compound48/80投与部位の近傍を引っかく行動
回数をカウント
　各被検化合物による
引っかき行動の抑制率
引っかき行動を減らす作用
被験化合物の止痒効果
指標
　引っかき行動抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ/Ｂ−Ｃ）｝x 100
　Ａ＝被験薬物投与群の平均引っかき行動回数
　Ｂ＝被験薬物の代わりに溶媒を投与した群の平均引っかき行動回数
　Ｃ＝起痒剤の代わりに溶媒を投与した群の平均引っかき行動回数
　被験化合物として、・・・、
17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩７
８
９
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
・・・
結果を
表６
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
　
（摘記ス）（５３頁１０５欄２９行〜同頁１０６欄３３行）
「産業上の利用可能性
　本発明の止痒剤は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とすることを特徴とし、
各種の痒みを伴う皮膚疾患
痒みを伴う内臓疾患
　
２　本件明細書に記載された本件発明の技術的意義について
　
　前記「１」に摘記した本件明細書の記載事項、及び本件請求項１、６〜９、２０の記載からみて、本件明細書には、本件発明の技術的意義について、概略、以下のことが記載されていると認められる。
　
（１）背景技術
　痒み（そう痒）は、炎症を伴う様々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の内科系疾患が原因となる場合もある。痒みは、主観的な感覚であるため、数量的に客観的な評価が難しく、痒みの発現メカニズムは、まだ十分に解明されていない状況であった。痒みを引き起こす刺激物質としては、ヒスタミン、サブスタンスＰ、オピオイドペプチドなどが知られていた（摘記ア）。
　そう痒の治療薬には、内服剤と外用剤があり、抗ヒスタミン剤などが主に用いられていたが、内服剤は作用発現までに時間を要し、外用剤は止痒効果が十分でなく、また、どちらも様々な副作用の問題もあった（摘記イ）。
　オピオイドと痒みとの関係の統一的見解としては、オピオイド系作動薬は痒みを惹起する作用があり、逆に、その拮抗薬には止痒作用を有する可能性がある、とされていた（摘記ウ）。
　
（２）課題
　従来、オピオイド系作動薬は、痒みを惹起し、その拮抗薬が止痒剤としての可能性があるとされてきたが、オピオイド系拮抗薬を止痒剤とすることは、まだ実用化されていなかったところ、本件発明の目的は、止痒作用が極めて速くて強いオピオイドκ受容体作動薬及びこれを含んでなる止痒剤を提供することにある（摘記エ）。
　
（３）解決手段・効果
　κ受容体に高選択性であって、オピオイドκ受容体作動性である、一般式（Ｉ）（式は省略する。）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする止痒剤を提供する（摘記オ、カ）。
　一般式（Ｉ）に示されるκ受容体作動薬は、日本特許第2525552号（当審注：甲１である。）に示される方法に従って製造でき（摘記キ）、医薬組成物として、経口剤又は外用剤に調製される（摘記ケ）。
　一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の具体例に該当する「化合物７」：
「（−）−17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩７
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（摘記ク、コ）
を局所投与することにより、成人男子下肢に生じた蕁麻疹の中程度の痒み、及び、女性アトピー性皮膚炎患者の腕・脚の強い痒みを、短時間（５分）で完全に治癒し、痒みのない状態が数時間持続するという、優れた止痒効果が示された（摘記コ；実施例９、摘記サ；実施例１０）。
　また、「化合物７」及び一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体に該当する他の化合物の酸付加塩（「化合物８」〜「化合物１９」）の、マウスの吻側背部の皮下への事前投与が、その後の起痒剤「Compound48/80」の吻側背部の除毛部位への皮内投与により発生する、マウスが後肢で「Compound48/80」投与部位の近傍を引っ掻く行動を抑制した（「化合物７」は用量0.005mg/kgで抑制率58%）という、動物モデルでの止痒効果も示された（摘記シ；実施例１２）。
　
第６　当事者が提出した証拠の記載事項
　
　請求人及び被請求人が提出した証拠のうち、無効理由の判断に必要なものについて、記載事項を摘記する。甲号証と乙号証とが同じ文献である場合には、例えば「甲５（乙８）の記載事項」等として、まとめて摘記する。甲１の化合物番号以外の箇所の各号証の摘記事項に付した下線は、当審合議体によるものである。
　
１　甲１の記載事項
　
　本件優先日前（平成８年８月２１日）に頒布された刊行物である甲１には、以下の事項が記載されている。
　
（摘記甲１ａ）（６頁１２欄３８行〜７頁１３欄１７行）
「発明の開示
　中枢で
鎮痛作用に関与する受容体
オピオイド受容体
κ−受容体
アゴニストは
強い鎮痛活性
強い鎮痛活性を持つκ−受容体アゴニスト
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、
一般式（Ｉ）に示されるモルヒナン誘導体
鎮痛作用
　
（摘記甲１ｂ）（請求項１、１９〜２０）
「【請求項１】
　
一般式（Ｉ）
〔式中、
は二重結合又は
単結合
Ｒ１は
炭素数４
のシクロアルキルアルキル
Ｒ２は
ヒドロキシ
Ｒ９は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、
Ｒ１０は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１−を表し、
Ｒ１１は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、
Ｒ３は
ヒドロキシ
Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−
Ｘ
Ｙ
ＮＲ４
Ｏ
Ｒ４は
炭素数１
の直鎖
アルキル
Ｂは
２重結合
を１
個含む炭素数２
の直鎖
の非環状不飽和炭化水素
Ｒ５は
下記の基本骨格
Ｒ５が表す有機基
を持つ有機基
Ｒ６は水素を表わし、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表わし、あるいは
Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−
Ｒ８は水素
また、一般式（Ｉ）は（＋）体、（−）体、または（±）体である、
ただし、
１）Ｒ４が水素である場合は、Ｒ５は水素以外であり、かつＢは原子価結合以外であり、
２）Ａが−ＳＣ（＝Ｏ）−，−ＯＣ（＝Ｏ）−または−ＯＳＯ２−である場合は、Ｒ５は水素以外であり、かつＢは原子価結合以外であり、
３）Ａが−Ｘ−（Ｘは前記定義に同じ）である場合は、Ｒ５は水素以外であり、かつＢは原子価結合以外である〕
で表される
モルヒナン誘導体
「【請求項１９】
　有効成分として、請求項１記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含んで成る
医薬組成物
　【請求項２０】
　請求項１記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んで成る
鎮痛剤
　【請求項２１】請求項１記載のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んで成る
利尿剤
　　
（摘記甲１ｃ）（７４頁１４８欄２２〜２７行）
「一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、in vitro、in vivoにおける薬理試験の結果、
オピオイドκ−アゴニストとして強い鎮痛作用
鎮痛剤
利尿剤
血圧降下剤
鎮静剤
　
（摘記甲１ｄ）（７５頁１５０欄４５行〜７６頁１５１欄２２行）
「［
実施例１
17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシ−６α−メチルアミノモルヒナン
４
ナルトレキソン（1.0g）とメチルアミン塩酸塩（0.99g、５当量）をメタノール（15ml）に溶かし、室温で20分間攪拌した。この反応液を、あらかじめメタノール（10ml）中、水素雰囲気下で活性化しておいた酸化白金（0.05g、5w％）に加え、常温、常圧で４時間水素添加した。触媒をセライトろ過で除き、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）を加え、クロロホルム（20ml×２）で抽出したのち、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた暗赤紫色油状物をクロロホルム（2ml）に溶かし、酢酸エチル（4ml）を加えて表題化合物（0.83g、79％）を晶出させて得た。一部をとり、塩酸塩として各種スペクトルを測定した。」
　
（摘記甲１ｅ）（７８頁１５５欄５〜１５行）
「［
実施例６
17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシ−６β−メチルアミノモルヒナン
10
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
　
（摘記甲１ｆ）（８２頁１６４欄１〜３３行）
「［
実施例11
17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β−ジヒドロキシ−６α−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）モルヒナン・
塩酸塩１
実施例１
４
フリー塩基体をえた
塩酸メタノールを加え
　
（摘記甲１ｇ）（９３頁１８６欄４３〜４９行、９４頁１８７欄３〜４行、　　　　　　　　同頁同欄１３〜１４行、同頁同欄３１〜３４行、同頁
　　　　　　　　１８８欄２１行）
「［
実施例45−63
　
実施例11の手順に従うが
４
10
17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・酒石酸塩61
　　
（摘記甲１ｈ）（９６頁１９１欄４０行〜同頁１９２欄１９行）
「
化合物61
mp  168−172℃
NMR（400MHz,DMSO−d6）
δ  0.20（2H,brs）,0.52（2H,m）,0.90（1H,m）,1.2−1.4（3H,m）,1.56（1H,d,J＝13.2Hz）,2.12（2H,m）,2.24（1H,m）,2.47（1H,m）,2.5−2.8（3H,m）,2.86（2H,s）,3.08（1H,d,J＝19.6Hz）,3.10（1H,s）,3.22（1H,m）,3.60（0.7H,m）,4.00（1H,s）,4,19（0.3H,m）,4.66（0.7H,d,J＝8.3Hz）,4.76（0.3H,d,J＝8.3Hz）,6.39（0.7H,d,J＝15.6Hz）,6.5−6.7（2H,m）,6.74（0.7H,d,J＝8.3Hz）,6.89（0.3H,d,J＝15.1Hz）,7.00（0.3H,s）,7.21（0.7H,d,J＝15.6Hz）,7.36（0.3H,d,J＝15.1Hz）,7.66（0.7H,s）,7.72（0.3H,s）,7.92（0.7H,s）,8.03（0.3H,s）
IR（KBr）
ν  3370,1651,1599,1323,1158,1114cm-1.
Mass（FAB）
m/z 477（Ｍ＋Ｈ）
元素分析値  C28 H32 N2 O5 ・0.5（C4H6O6）・0.2H2Oとして
計算値:C,64.90;H,6.43;N,5.04
実測値:C,64.79;H,6.59;N,5.01」
（摘記甲１ｉ）（１０１頁２０２欄４０行〜１０２頁２０３欄５０行）
「［
実施例68
　
17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩78
17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−３、14β−ジヒドロキシ−６β−（Ｎ−メチルアミノ）モルヒナン
10
表題化合物のフリー塩基
フリー体
塩酸水
表題化合物
mp  187℃（分解）
NMR（400MHz,DMSO−d6）
δ  0.42（1H,m）,0.51（1H,m）,0.60（1H,m）,0.68（1H,m）,1.07（1H,m）,1.26（0.4H,m）,1.32−1.50（3.6H,m）,1.73（1H,br d,J＝13.7Hz）,2.13（1H,m）,2.40−2.60（3H,m）,2.88（1H,m）,2.92（1.8H,s）,3.06（1H,br d,J＝13.18Hz）,3.16（1.2H,s）,3.59（0.6H,m）,3.86（1H,m）,4.19（0.4H,m）,4.86（0.6H,d,J＝7.8Hz）,4.92（0.4H,d,J＝7.8Hz）,6.35（0.6H,d,J＝15.6Hz）,6.40（0.4H,br s）,6.50（0.6H,br s）,6.62（0.6H,s）,6.64（0.4H,d,J＝8.3Hz）,6.71（1H,d,J＝8.3Hz）,6.85（0.6H,d,J＝8.3Hz）,6.90（0.4H,d,J＝15.1Hz）,6.99（0.4H,s）,7.22（0.6H,d,J＝15.6Hz）,7.36（0.4H,d,J＝15.1Hz）,7.66（0.6H,s）,7.72（0.4H,s）,7.92（0.6H,s）,8.03（0.4H,s）,8.85（1H,br s）,9.28（0.4H,s）,9.68（0.6H,s）
IR（KBr）
ν  3376,1653,1506,1599,1410,1323,1158,1127,1033,872,799cm-1.
Mass（FAB）
m/z 477（Ｍ＋Ｈ）
元素分析値  C28 H32 N2 O5 ・HCl・0.2H2Oとして
計算値:C,65.10;H,6.52;N,5.42;Cl,6.86
実測値:C,65.11;H,6.63;N,5.60;Cl,6.80」
　
（摘記甲１ｊ）（１２９頁２５８欄３７行〜１３０頁２６０欄８行）
「［
実施例141
マウス輸精管摘出標本
オピオイド活性試験
　ddy系雄性マウスを実験に供した。37℃に保温したKrebes−Henseleit溶液（NaCl 118nM;KCl 4.7mM;CaCl2 2.5mM;KH2PO4 1.1mM;NaHCO3 25mM;Glucose 11mM）を満たし、５％二酸化炭素、95％酸素を通気したマグヌス管に、動物より摘出した輸精管を懸垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介して、0.1Hz、5.0msで行なった。組織収縮はIsomeric trancsducerを用いてポリグラフ上に記録した。
　はじめに、
電気刺激による標本の収縮を50％抑制する濃度
被験薬を累積的に添加
μ拮抗薬であるナロキソン
δ拮抗薬であるNTI
κ拮抗薬であるnorBNI
添加
約20分後にもう一度被験化合物を累積的に添加した
　Ke＝［添加した拮抗薬濃度］／（IC50比−１）
　IC50比＝拮抗薬存在時のIC50値／拮抗薬非存在時のIC50値
　
表１
本発明の化合物の評価結果の一部を示した
化合物
61
κ受容体に選択的なアゴニスト
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
　
（摘記甲１ｋ）（１３０頁２６０欄９行〜１３１頁２６１欄４３行）
「［
実施例142
酢酸ライジング法
鎮痛活性試験
　５週齢のddY系マウスを実験に用いた。0.6％の
酢酸水溶液
腹腔内投与
ライジング反応の回数を指標に評価した
被験薬は酢酸投与の15分前に背部皮下に投与した
結果の一部を表２に示した
42
47
63
96
沈静活性
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
　
（摘記甲１ｌ）（１３１頁２６１欄４５行〜同頁２６２欄３４行）
「［
実施例143
利尿作用
　７−８週齢の雄性Wistarラットを実験開始１時間前より絶水状態にして用いた。ラットの下腹部を軽く刺激し、膀胱中にたまっている尿を排泄させた後、薬物を皮下投与した。30分後に20ml/kgの生理食塩水を強制経口投与した。薬物投与直後から動物を代謝ケージにいれ（２動物/1ケージ）、生理食塩水負荷後５時間の排尿量を測定した。薬効は、薬物非投与群の尿量を100としたとき、尿量を200および500にする投与量をそれぞれED200、ED500として表した。結果の一部を表３に示した。この試験で化合物
22
24
42
43
利尿作用
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（摘記甲１ｍ）（１３１頁２６２欄３６〜４４行）
「産業上の利用可能性
　本発明の化合物は、in vitro、in vivoにおける活性試験の結果、
κ−アゴニストとして強い鎮痛活性、利尿作用を有している
血圧降下剤
鎮静剤
　
２　甲２及び甲３の記載事項
　
　甲２及び甲３は、いずれも本件優先日よりも後（平成２６年６月９日及び平成３０年１月１１日）に公開された刊行物であるが、それぞれ以下の事項が記載されている。
（摘記甲２）（段落【００２９】〜【００３０】）
「【００２９】
　【化２】
　【００３０】
　上記構造式(II)で表される
（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド」モルヒナン塩酸塩
ナルフラフィン塩酸塩
（摘記甲３）（段落【００２６】〜【００２７】）
「【００２６】
　上記の低アルブミン血症の改善剤は、下記の式（ＩＩ）で示される化合物である、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン又はその薬理学的に許容される酸付加塩が有効成分であることが最も好ましい。
　【化３】
　【００２７】
  
（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン
ナルフラフィン
　
３　甲４の記載事項
　
　本件優先日前（１９９８年）に頒布された刊行物である甲４には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記甲４ａ）（２９１頁、表題）
「ボンベシン誘発グルーミングにおけるオピオイド受容体の役割」
　
（摘記甲４ｂ）（２９１頁「INTRODUCTION」１〜７行）
「序論
　もともとカエルBombina bombinaの皮膚から単離されたテトラデカペプチドであるボンベシンは、他の種と同様にラットの中枢に注射されると用量相関的に過剰なグルーミングを誘発する。
ラットの脳室内（i.c.v.）のボンベシンによって誘発されるグルーミング
　
（摘記甲４ｃ）（２９７頁１〜３９行、同頁下２行〜２９８頁２行、
　　　　　　　　２９８頁１１〜２６行、同頁３５〜末行）
「考察
　標準的な最大量以下の
ボンベシンによって誘発された過剰なグルーミング（引っ掻き）行動は
κタイプの受容体で活性を示すオピオイドによって用量相関的かつ立体選択的に減弱
鎮痛薬
内因性κ選択的オピオイドペプチド
ダイノルフィンＡ
κタイプの
鎮痛薬
キソルファノール
κ受容体選択的なオピオイド
U-50,488
　対照的に、
アゴニスト効果がμ又はδタイプのオピオイド受容体によって媒介されると考えられる化合物は
ボンベシン誘発引っ掻き行動に影響を与えることができなかった
　
エチルケタゾシン
チフルアドム
U-50,488
κオピオイドアゴニスト
3つのすべての化合物は
ボンベシン誘発グルーミングを用量相関的かつ同じ様式で阻害した
　・・・。チフルアドムの（−）−異性体は、ベンゾジアゼピン受容体に対して、ある程度の親和性を有し、この受容体を通してボンベシンを阻害する可能性があり、ジアゼパムも、非鎮静用量でボンベシン誘発性グルーミングを阻害する（未発表結果）。・・・。
　・・・
　ボンベシン誘発グルーミングを阻害するEKCの能力に対する耐性の発現は、立体選択性、ナロキソンによる可逆性、及び非オピオイド鎮痛薬ゾメピラックの効果の欠如と合わせて、オピオイド受容体が鎮痛薬によるボンベシン誘発引っ掻き行動の減弱を介することを示す。しかしながら、多種多様な化学的及び薬理学的特性を有する35種のオピオイド様化合物の試験に基づいて、
κタイプの受容体
ボンベシン誘発グルーミングに関連する唯一の既知のオピオイド受容体
κタイプのオピオイド受容体
　・・・
　
オピオイドがκ受容体を介してボンベシン誘発性の引っ掻き行動に作用することが確立された
引っ掻き行動におけるボンベシン及びオピオイドの役割
そう痒におけるボンベシンの役割
κオピオイドとの関連性
さらに調査する必要
κ受容体選択性
オピオイドは
大量のボンベシン様免疫反応性を生じる
肺の小細胞癌に
痛み
痒み
軽減
かもしれない
　
４　甲５（乙８）の記載事項
　
　本件優先日前（１９９３年１月）に頒布された刊行物である甲５（乙８）には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記甲５（乙８）ａ）（４５頁、表題）
「ナルトレキソンの２つのオキシム誘導体、NPC831及びNPC836のオピオイドアゴニスト特性」
（摘記甲５（
乙８
「
オピオイド受容体には
κ
3つのサブタイプがあり
κサブタイプは
熱的、化学的、及び圧刺激により測定される鎮痛を調節するよう作用する
　食欲抑制特性を有するオピオイドアンタゴニストに関して研究する著者らの発見プログラムの一部として、
ナルトレキソンの幾つかのオキシム誘導体
2つ
6-[2-フェニルエチル]オキシイミノナルトレキソン
NPC831
6-[3-フェニルプロピル]オキシイミノナルトレキソン
NPC836
テールフリックアッセイ
酢酸誘発ライジングアッセイ
オピオイド受容体サブタイプにおける結合プロファイル
痛みの
鎮痛効果
ボンベシン誘発引っ掻き行動を阻止するこれらの能力
インビボでのκ-アゴニスト作用の測定（7）
　
（摘記
甲５
「
ボンベシン引っ掻きテスト
　
ラット
ICVに埋め込まれた
使用したテストの手順は
Gmerek と Cowan（7）
試験の30分前にラットに種々の用量の試験化合物を皮下注射
試験時に、各ラットに標準的な最大量以下のボンベシンを注射した
ICVに投与
引っ掻き
舐め
洗い
5秒以内に示されたグルーミング行動に対して
正のスコア
　　　　　　　　　（薬物前処理ラットのスコア
　　　　　　　　　　−生理食塩水コントロール）
　　%A　=　1　−　――――――――――――――　×　100
　　　　　　　　　（溶媒前処理ラットのスコア
　　　　　　　　　　−生理食塩水コントロール）
各薬物のA50値は、最小二乗回帰分析によって対数用量反応曲線からの各群についての平均%A値から計算した。」
　
（摘記甲５（
乙８
「結果
　
2つのNPC化合物
NPC831
NPC836
どちらのNPC化合物も受容体サブタイプに対して著しく選択的ではなかった
　
（摘記
甲５
「
ボンベシン引っ掻きテスト
κアゴニスト活性の測定法として提案されており
7
NPC831
NPC836
この分析においては、どちらの化合物もκアゴニスト活性を示した
　
（摘記甲５（
乙８
「考察
　・・・。
　熱的及び化学的
痛みの
NPC831
NPC836
μ-及びκ-受容体活性化作用のどちらとも一致していた
NPC831及びNPC836は
ラットにおいてテールフリック応答を強力に阻害したが
κアゴニストのU-50,488Hは活性がなかった
κ-アゴニストはこの手順に対し感受性でない
（摘記
甲５
「
ベンゾモルファン鎮痛薬
ボンベシンのICV投与に対する引っ掻き反応に拮抗
もともとベンゾモルファン選択的鎮痛薬の行動的測定法
7
Gmerek と Cowan（7）
非選択的オピオイドアゴニスト及びアンタゴニスト、μ及び／又はδ選択性
δ選択性
ベンゾモルファン化合物
SKF10,047は
抑制作用がない
この研究者ら
κ選択的非ベンゾモルファンアゴニスト
チフルアドム及びU-50,488
ボンベシンに対する反応を抑制する
3
κ-アゴニスト活性の新しい測定法
示唆
NPC化合物
強力
これらの薬物
κ-アゴニスト活性
示唆
3
（摘記甲５（乙８）ｈ）（４９頁左欄下７〜５行、参照文献３、７）
「
３
Cowan, A.; Gmerek, D. E.
　　　receptors. Trends Pharmacol. Sci. 7:69-72; 
1986
　　　甲６（乙２０）である。）
　
７
Gmerek, D. E.; Cowan, A.
　　　selective receptors in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 230:
　　　110-115; 
1984
５　甲６（乙２０）の記載事項
　
　本件優先日前（１９８６年２月）に頒布された刊行物である甲６（乙２０）には、以下の事項が記載されているなお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記甲６（乙２０）ａ）（６９頁、表題）
「κオピオイド受容体に関するin-vivo研究」
　
（摘記甲６（
乙２０
「オピオイドの作用は、複数のタイプのオピオイド受容体によって媒介される。・・・。未来の
鎮痛剤
顕著なκ成分
Alan Cowan と Debra E. Gmerek 
生体内でのκ活性を検出及び特定するのに使用している試験の概観を示す
ラットのボンベシン引っ掻き行動試験
この試験は幾つかのκ選好薬剤が選択的に活性である
　
（摘記甲６（
乙２０
　　　　　　　　　　　　　欄１４〜２６行）
「
κアゴニスト
チフルアドム
U-50488
κアゴニストは、化学構造の多様性、抗侵害受容、軽度の身体依存、呼吸や消化管通過に対する限定作用を呈する
κアゴニスト
　ケタゾシンがκ受容体のプロトタイプアゴニストとして導入されたことを考えると、この化合物がヒトで不快な症状を引き起こしうるという所見は、概念的に重要である。κとσのオピオイド受容体間の交差反応は、
潜在的な鎮痛剤としてのκアゴニストの商業的開発
　
κ研究全体を通して鎮痛剤開発
κ鎮痛剤
チフルアドム
U-50488
完全かつ選択的なκアゴニストに関する臨床的な見解は、まだまとまっていない
　
（摘記
甲６
　　　　　　　　　　　　　７０頁左下欄２０行〜同頁右欄下５行）
「
ラットボンベシン引っ掻きテスト
　
ボンベシン引っ掻きテスト
は
κ受容体で活性を有する化合物の評価に使用することができる
ボンベシンは
げっ歯類の中枢に投与されると
過剰な引っ掻き及び／又はグルーミングを引き起こす
これらの行動の理由はまだ確立されていない
κアゴニストが
ボンベシン誘発引っ掻き行動を減弱する
全てベンゾモルファン
ブレマゾシン
シクラゾシン
エチルケタゾシン
ケタゾシン
（−）ペンタゾシン
他の一般的に使用されているオピオイド（主にμ-アゴニスト）及びオピオイドペプチドは
行動的に抑鬱作用のない用量で試験したときボンベシンに対して効果がなかった
　（＋）ナロキソンではなく、（−）ナロキソンがエチルケタゾシンの抗ボンベシン効果を減弱させたので、エチルケタゾシンによるボンベシン誘発引っ掻き行動の抑制は、立体特異的オピオイド結合部位が関わるようである。以下の観察は、
μではなくκ結合部位
　１つの
不可解な結果は
活性薬
フェナゾシン
μアゴニスト
を含むこと
抗ボンベシン効果を示す全ての化合物がベンゾモルファン（フェナゾシンを含む）であった
非ベンゾモルファンκ-アゴニスト
チフルアドム
U-50488H
ボンベシン引っ掻きテストは
κ評価方法のリストへ追加するのに有用であると結論付けることができる
　本テストの追記として、このあまり一般的ではない評価基準
−引っ掻き−とκ化合物の間には繋がりがあり
それは1970年代初頭まで遡る
κ受容体アゴニスト
κ選好的
（摘記甲６（
乙２０
「今後の動向
　新しくてより良い
鎮痛剤
痛み調節系
臨床的鎮痛
抗侵害受容
鎮痛剤
痛み止め
　
６　甲７の記載事項
　
　本件優先日前（１９９５年３月）に頒布された刊行物である甲７には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記甲７ａ）（Ａ９８頁右中欄５７４番、表題）
「κオピオイドアゴニストの止痒ポテンシャルの定義付け」
（摘記甲７ｂ）（Ａ９８頁右中欄５７４番、本文）
「
痛み
痒み
独立した感覚様式
特定のラットモデル
κアゴニストによって減弱される
ボンベシン引っ掻きテスト
κアゴニスト
エナドリン
中枢作用
ICI 204448
ICI
末梢選択性
エナドリン
鎮痛薬は
ボンベシンのi.c.v.内投与によって直ちに誘発された引っ掻き行動やグルーミングに対しても同等に優れていた
ICIは
ボンベシンに対するA50値は30mg/kg超
　我々は、
中枢作用性κアゴニスト
新世代の止痒薬
　
７　甲８（乙５）の記載事項
　
　本件優先日前（１９８３年９月）に頒布された刊行物である甲８（乙５）には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記甲８（乙５）ａ）（１０７頁、表題）
「全身性止痒薬の前臨床スクリーニングのための動物モデル」
　
（摘記
甲８
「全身投与できる信頼性の高い
止痒薬
動物モデルが殆どない
標準的な最大量以下のボンベシン（0.10μg、i.c.v.）によって誘発された引っ掻き行動
ボンベシン誘発グルーミングは
メトジラジン
トリメプラジン
クロルプロマジン
拮抗
メトジラジン
トリメプラジン
止痒薬として臨床的に使用
全身性止痒薬
特にヒスタミン非依存性そう痒の治療に有効かもしれない
　
（摘記甲８（乙５）ｃ）（１０９頁１３〜１６行）
「
フェノチアジン骨格の化合物
クロルプロマジン
メトジラジン
トリメプラジン
（摘記甲８（
乙５
「この論文では、我々は、ラットにおけるi.c.v.投与したボンベシンと関連した引っ掻き行動と、止痒薬として臨床的に使われている幾つかの薬剤によるその拮抗作用に注目した。特に、
そう痒
２つの化合物
メトジラジン
トリメプラジン
ボンベシン誘発引っ掻き行動を減弱した
３つめのフェノチアジン系の抗ヒスタミン薬
クロルプロマジンも
有効
その他の抗ヒスタミン薬
ボンベシン誘発引っ掻き行動に対して感知される効果はなかった
ヒスタミンがボンベシン誘発引っ掻き行動に必ずしも関係しない
（摘記甲８（
乙５
「要約すると、我々は、全身性止痒薬の前臨床スクリーニングと発見に
役立つかもしれない
８　甲９（乙２）の記載事項
　
　本件優先日前（１９９５年）に頒布された刊行物である甲９（乙２）には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記甲９（乙２）ａ）（２２９頁、表題）
「マウスにおける発痛剤でなく起痒剤により誘導された引っ掻き行動」
　
（摘記
甲９
「我々は、マウスにおける起痒剤及び発痛剤による処置の行動面での効果を比較した。動物に、起痒剤として、compound48/80（3〜100μg）、サブスタンスＰ（10〜300μg）、及びヒスタミン（3〜300μg）、並びに、発痛剤として、カプサイシン（30〜100μg）、希釈したホルマリン（5mgのホルムアルデヒド）を、吻側の背部に皮下注射し、後足による注射部位の引っ掻き行動を計数した。compound48/80とサブスタンスＰは、用量依存的に引っ掻き行動を誘発したが、ヒスタミン、カプサイシン及び希釈したホルマリンは、試験用量では有意な効果を示さなかった。これらの結果は、注射部位の
compound48/80及びサブスタンスＰが誘発した引っ掻き行動は
痒みによるものであって
痛みによるものではない
ヒスタミンがマウスに痒みを引き起こすという考えへの支持を与えるものではなかった
　
（摘記甲９（
乙２
「緒言
　そう痒症は、皮膚疾患の主な不快な症状であり、慢性腎不全、肝内うっ滞症、及び糖尿病などの幾つかの内臓障害に併発するが、その発症機序は依然として不明である。そう痒症の生理機構及び病理学的機構を明らかにするために、我々には
痒みの動物モデル
入手可能な信頼ある動物モデルはない
そう痒症に対する動物行動実験の難しさ
起痒剤であるcompound48/80を皮下（s.c.）注射
ヒスタミン及びcompound48/80の皮内注射は
痒み行動より
疼痛反応を引き起こす
マウスは、グルーミング中に耳及び体の引っ掻き行動を示すが、これは痒みに関連した行動とは考え難い
　痒みは主観的感覚であり、動物は動物行動実験における痒みの測定に関する感覚的経験を説明しないので、痛覚刺激などの他の感覚刺激によるのではなく、
起痒刺激だけによって誘発される
（摘記
甲９
「
サブスタンスＰ
ヒスタミン
compound48/80
ヒトに痒みの感覚
　
（摘記甲９（
乙２
「４．考察
　本研究の主な発見は、発痛剤ではなく、
起痒剤を
マウスの背中の吻側部分に注射
注射部位を後足で引っ掻く行動を誘発した
ヒト対象では
（摘記
甲９
「要約すると、本結果は、
compound48/80
サブスタンスＰ
注射
吻側背部
後足による引っ掻き行動
そう痒や引っ掻きの衝動
痛みによるものではない
疑似痒み行動
薬理学的研究にとって、有用な指標
　
９　甲１０の記載事項
　
　本件優先日前（１９８５年６月２５日）に頒布された刊行物である甲１０には、以下の事項が記載されている。
（摘記甲１０）（６２３頁右欄下７〜２行、６２４頁右欄１６〜２１行）
「▲そう痒▼　prurit 
　皮膚がかゆくなること。
▲そう▼痒は
多くの皮膚疾患の経過中に起こり
・・・
　
病変が認められない健常な皮膚に▲そう▼痒が起こることがある
内臓疾患と関係があり
糖尿病性皮膚▲そう▼痒症
（当審注：「▲そう▼」は、「やまいだれ」に「蚤」を示す。）
１０　甲１２の記載事項
　
　本件優先日前（１９８３年１２月）に頒布された刊行物である甲１２には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記甲１２ａ）（２３９頁、表題）
「ボンベシン−そう痒の中枢メディエーター？」
　
（摘記甲１２ｂ）（２３９頁７〜２７行（記事全文））
「SIR, Bernsteinら（1982）は、内因性オピオイドペプチドが痒み感覚の中枢メディエーターであることを提唱している。我々は、もう一つの内因性神経ペプチドである
ボンベシンがそう痒の中枢性媒介に関与している可能性
　ボンベシンは、もともとカエルの皮膚から単離されたテトラデカペプチドである（Anastasi, Erspamer  Bucci, 1971）。ボンベシン様免疫反応は、ヒトの腸（Polakら, 1976）、肺（Whartonら, 1978）及び脳脊髄液(Yamada、Takami  Gerner、1981)で確認されている。
ボンベシンはヒトの肺の細胞のがんによっても大量に産生される
1981
そう痒はしばしば肺がんと関連
1979
　我々は、
ラット
ボンベシン
脳室内
髄腔内
投与が
後足
顔
頭部
頸部
激しい持続性（45〜60分）の引っ掻き行動
誘発
フェノチアジン
クロルプロマジン
メトジラジン
トリメプラジン
ベンゾモルファンクラスの鎮痛薬
エチルケトシクラゾシン
ペンタゾシン
引っ掻き行動に拮抗した
　他の幾つかのペプチドが実験的
起痒剤
サブスタンスＰ
ヒトにおいて皮内注射
局所的な痒みを引き起こす
これらのペプチドはボンベシンとは異なり
肥満細胞からヒスタミンを放出する
　要約すると、我々は、
そう痒
抗ヒスタミン薬及びナロキソンに耐性
そう痒の中枢媒介におけるボンベシンの潜在的役割
　
１１　甲２２の記載事項
　
　本件優先日前（１９７５年１月）に頒布された刊行物である甲２２には、以下の事項が記載されている。
　
（摘記甲２２）（１６２頁左欄２〜８行）
「皮膚疾患の大多数は，▲そう▼痒を有するものである。眠りが妨げられるように激しくなくても，常に存在する痒みは患者にとってはなはだ不快なものであろう。こうした症状に対して，抗ヒスタミン剤，
鎮静剤
（当審注：「▲そう▼」は、「やまいだれ」に「蚤」を示す。）
１２　甲２３の記載事項
　
　本件優先日前（１９７７年７月）に頒布された刊行物である甲２３には、以下の事項が記載されている。
　
（摘記甲２３）（２６３頁左欄１〜１３行）
「抗ヒスタミン剤（以下「抗ヒ剤」と略記）はヒスタミンの作用に拮抗する薬剤であり皮膚科ではもっとも賞用する薬剤の一つである。・・・。しかし実際には，臨床的には抗ヒ剤が▲そう▼痒性皮膚疾患に対する薬剤として第一に選択されている。これは抗ヒ剤が単なるヒスタミンに対する拮抗作用のみならず，抗セロトニン作用，抗コリン作用，抗痙攣作用など多種の作用を有しているためであり，特に
中枢鎮静作用が止痒に有効
（当審注：「▲そう▼」は、「やまいだれ」に「蚤」を示す。）
　　
１３　甲２４の記載事項
　
　本件優先日前（１９６７年１０月）に頒布された刊行物である甲２４には、以下の事項が記載されている。
　
（摘記甲２４）（５８２頁７〜１８行）
「７．痒 覚
　痒みは痛みとまったく異質の情感 affect を持ち，応答としても痛みでは逃避反射であるが，
痒みでは掻爬反射をともない
痛覚の亜種で，弱い痛覚の閾以下の興奮
痛神経説
　（１）痒点は痛点に対応する。痛点を弱く，刺激毛あるいは電気刺激すると痒みを感じ，痒みの強く現れる部分には痛点が密に分布している。
　（２）痛みの後反応として痒みが出るとき，Ｃ線維の放電が痛みに比して少頻度に残っている。
　（３）脊髄において脊髄視床路を切断するとき触圧感を残して痛線維を切ることができるが，このとき痒覚も消失する。」　
　
１４　乙１の記載事項
　
　本件優先日前（１９６０年）に頒布された刊行物である乙１には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記乙１ａ）（３０６頁、表題）
「ラットにおけるグルーミング行動」
（摘記乙１ｂ）（３０６頁左欄１〜２３行、論文冒頭部分）
「動物の行動について一般的に教示するラットの研究が多数あるにも関わらず、我々はラットの行動自体について相対的に僅かしか知らない。例えば、
グルーミング
その実施形態や目的、又は、これを支配する状況を含め、これについて、我々は殆ど何も知らない
　神経学的及び薬理学的な介入によってもたらされる、グルーミング行動における障害について、多数の散発的な略式の報告がある。しかし、これらの報告は、
グルーミングの生理学上の根拠についてなんら評価を示唆するものではない
グルーミングを規則性をもって引き起こす、人為的に操作可能な固有の一連の刺激条件が存在するようには見受けられない
　
（摘記乙１ｃ）（３１０頁左欄下４行〜同頁右欄下９行）
「要約
　動物が異なる種類の行動に費やす時間量の正確な推定値を提供する、簡単な観察方法を述べた。この方法をグルーミング行動の記述分析に適用した。家庭用飼育ケージ環境下のオスの成熟ラットは、
総覚醒時間の40％（１日に約3時間）をグルーミングに費やす
グルーミングは
舐め
引っ掻き
顔洗い
　グルーミングの発生を修正する人為的に操作可能な条件を実験的に見いだそうと試みる2件の実験を報告した。修正は見いだされたが、
それらの本質は、あまりに複雑であり、刺激条件のコントロールの観点から単純な説明をもたらすことはできなかった
１５　乙３の記載事項
　本件優先日前（１９８４年１２月）に頒布された刊行物である乙３には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記乙３ａ）（２９５６頁、表題）
「脊髄の感覚処理におけるボンベシンの役割」
　
（摘記乙３ｂ）（２９５６頁左欄１〜２行）
「ボンベシン（BN）は、もともとカエル（Bombina bombina）皮膚から単離され配列決定されたテトラデカペプチドアミドである。」
（摘記乙３ｃ）（２９６０頁左欄１８〜２３行）
「別の仮説は、BNが脊髄と同様に脳における一次感覚の伝達に関与しているというものである。脳室内に投与されたBNは、顔部及び頚部の皮膚の
疼痛刺激
ひりひりする刺激
　
（摘記乙３ｄ）（２９６０頁右欄１７〜２７行）
「要約すれば、BNは、脊髄の後角のラミナI及びIIにおける一次感覚求心路及び中枢神経の両方に含まれる。BN結合部位が後角に存在し、感覚刺激を示すBNの薬理作用を示すことができるので、後角がBN受容体を含むことをデータも示している。更なる研究は、BN−、SP−及びオピエート−を含有する、後角の神経間の正確な解剖学的及び生理学的関係並びに感覚刺激及び
侵害刺激
　
１６　乙４の記載事項
　
　本件優先日前（１９９２年）に頒布された刊行物である乙４には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記乙４ａ）（１６３頁、表題）
「くも膜下腔内投与された、ボンベシン、ニューロメジンＣ及びニューロメジンＢは、ラットのテールフリック反射を促進する」
　
（摘記乙４ｂ）（１６４頁右欄下５〜２行、１６５頁左欄２０〜２５行）
「ボンベシン
　図1に示されたように、
ボンベシンのくも膜下腔内投与
テールフリック反射の亢進延長を引き起こした
　・・・
　高投与量のボンベシン（0.65及び0.065nmol）で処置された動物の多くにおいて、試験期間全体を通して更なる行動反応が観察された。これらの反応は、
尾への非侵害性の接触に対する反応における発声、自発的な発声及び周期的な不穏状態を誘発した
（摘記乙４ｃ）（１６７頁右欄１７〜２６行）
「
テールフリック反射
侵害刺激の認知を示唆する行動反応を誘発
発的な発声及び尾への非侵害性の接触に対する反応における発声を誘発
侵害受容経路それ自体の伝達を促進する可能性がある
（摘記乙４ｄ）（１６７頁右欄下１５〜４行）
「ボンベシンが侵害受容刺激により活性化された神経細胞の発火を抑制する初期電気生理学的データを考慮すれば、
これらのペプチドは脊髄侵害受容経路の脱抑制により間接的に侵害受容情報の伝達を促進する可能性がある
これらのペプチドは、侵害受容伝達を阻害する神経細胞を抑制し、これにより侵害受容情報の伝達を促進するかもしれない
１７　乙６の記載事項
　本件優先日前（１９９６年９月）に頒布された刊行物である乙６には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記乙６ａ（７３頁、要約１〜８行）
「１　オピオイド受容体と G-タンパク質活性化 K+（GIRK）チャネルとの機能的カップリングの利点を得て、著者らは、クローン化されたμ-、δ-及びκ-オピオイド受容体mRNA並びにGIRK1 mRNAのそれぞれを同時注射されたゼノパス属卵母細胞内の内向きK+電流レスポンスに対する様々な構造的及び薬理的分類のシグマ（σ）リガンド、
（＋）-N-アリルノルメタゾシン
＋）-SKF10047
２　
（＋）-SKF10047は
κ-アゴニスト
として作用した
（摘記乙６ｂ）（７７頁左欄下４行〜同頁右欄４行、同頁右欄２３〜
　　　　　　　　２９行）
「考察
　本試験では、著者らは、ゼノパス属卵母細胞内のGIRK1チャネルで同時発現されたクローン化されたμ-、δ-及びκ-オピオイド受容体に対する様々な構造的及び薬理学的分類のリガンド、（＋）-SKF10047、（＋）-シクラゾシン、・・・の効果を実証した。
（＋）-SKF10047は
κ-オピオイド受容体におけるアゴニスト
　・・・。本研究では、
（＋）-SKF10047は
κ-オピオイド受容体を活性化し
　
１８　乙７の記載事項
　本件優先日前（１９８２年）に頒布された刊行物である乙７には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記乙７ａ）（２２２９頁、表題）
「ラットにおけるボンベシン−誘発グルーミングを拮抗する能力に基づいたオピオイドの分類」
（摘記乙７ｂ）（２２２９頁、要約６〜１５行）
「ベンゾモルファンであるエチルケトシクラゾシン（0.25〜0.5mg/kg、皮下注射）は、用量相関的に及び立体特異的にボンベシン−誘発グルーミングを減弱する。本研究で、著者らは、
ボンベシン−誘発グルーミングに拮抗する能力に基づいて、27のオピオイドの分類を行った
　
（摘記乙７ｃ）（２２２９頁下１５〜１１行）
「TRH（非公表観察）、ACTH（1-24）（6）及びサブスタンスＰ（7）により誘発されるグルーミングとは対照的に、
ボンベシン−誘発グルーミング（B-G）は
推定κ受容体アゴニスト
エチルケトシクラゾシン
B-Gの有効なアンタゴニスト
（摘記乙７ｄ）（２２２９頁下１０〜６行）
「本試験では、B-Gの仲介における阻害性オピエート結合の証拠を集め、B-Gに拮抗する能力に基づいて27のオピオイドを分類した。試験する麻薬の用量を選択する過程において、
行動抑鬱の濃度を決定するための
（摘記乙７ｅ）（２２３０頁下１８、１４〜１１行）
「行動の測定法　・・・。
　・・・。
前述
12
　
（摘記乙７ｆ）（２２３１頁４〜６行）
「SKF10,047の高投与量は、鎮静をもたらさないが、B-Gと競合し得る行動上興奮状態を引き起こす。」
　
（摘記乙７ｇ）（２２３１頁「表１」（抜粋））
「表１
　ボンベシン−誘発グルーミングを拮抗する能力に基づくオピオイドの分類
　
不活性オピオイド
不活性オピオイド
　・・・　　　　　　　　　　　・・・
　・・・　　　　　　　　　　　
SKF10,047
　・・・　　　　　　　　　　　・・・
　
ナロルフィン
　・・・
　活性は、示された用量（mg/kg）でB-Gを有意に拮抗する能力を示す。・・・。」
　
（摘記乙７ｈ）（２２３１頁９〜１０行）
「考察
　B-Gを拮抗する能力に基づく27のオピオイドの分類の結果は、ベンゾモルファン構造が本試験において活性に必須であることを示している。」
　
（摘記乙７ｉ）（２２３２頁１３〜１８行）
「
B-Gの拮抗作用を媒介する部位はベンゾモルファンに対して選択的
μ（フェナゾシン）又はκ（ケトシクラゾシン）受容体におけるアゴニスト作用に対する特異性は示されない
κ
受容体アゴニスト
ナロルフィン
全て不活性
　
（摘記乙７ｊ）（２２３２頁下６行）
「
１２
D.E. GMEREK and A. COWAN
16
　929-932 (1982).」（当審注：乙２１である。）
　
１９　乙２１の記載事項
　
　本件優先日前（１９８２年）に頒布された刊行物である乙２１には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、和訳で摘記した。
　
（摘記乙２１ａ）（９２９頁、表題）
「ラットにおけるRX 336-Mにより誘発される振動及びグルーミングの研究」
　
（摘記乙２１ｂ）（９２９頁右欄１、１３〜２１行）
「方法
　・・・
　グルーミングは、携帯用マイクロコンピュータを用いて、20秒ごとに5秒間、間欠的な方法で採点された（21）。正のグルーミングスコアは、各ラットが5秒間のグルーミング（例えば、洗い、引っ掻き、噛み）のいずれかの要素を示した場合に与えられた。この方法では、各ラットについて90のグルーミングスコアがあり得た。これらの結果は、グルーミング行動発現の最大可能数の%として提示された（%MGE）。」
　
第７　無効理由についての当審の判断
　
　当審合議体は、本件発明１、６〜９、２０に係る特許は、請求人が主張する理由及び証拠によっては、無効とすることはできないものと判断する。
　その理由は、以下のとおりである。
１　本件優先日当時の技術常識について
　無効理由についての判断に先立ち、まず、甲４〜９、１２それぞれの記載から、当業者が本件優先日当時に把握し得る技術的事項について、要すれば他の証拠も参照しつつ確認した後に、それらの技術的事項を総合して把握し得る本件優先日当時の技術常識を検討する。その際、技術常識は時期により変化することから、公開時期が古い証拠から順に検討を行う。
　なお、甲２及び甲３は、本件優先日より後に公開されたものであり、本件優先日当時の技術水準を示す証拠でもないため、検討の対象外とした。
　また、各証拠において、「ボンベシン誘発グルーミング」や「ボンベシン誘発引っ掻き行動」等の異なる表現が用いられているが、同じことを指しているため、以下「ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動」と表記することがある。
　同様に、各証拠において、「κタイプのアゴニスト」や「κアゴニスト」等の異なる表現が用いられているが、同じくオピオイドκ受容体への作動性を有する化合物（アゴニスト）のことを指しているため、以下「オピオイドκ受容体作動性化合物」と表記することがある。
　
（１）甲８（乙５）について
　
　甲８（乙５）は、１９８３年９月に公開された、GmerekとCowanによる共著論文で、全身性止痒薬の前臨床スクリーニングの新たな動物モデルを提案するものであり（摘記甲８（乙５）ａ）、もともとカエルの皮膚から単離されたテトラデカペプチドであるボンベシンを、ラットの脳室内（i.c.v.）に投与することにより用量相関的に誘発される過剰な引っ掻き行動（以下「ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動」という。）が、フェノチアジン系の抗ヒスタミン薬であり、止痒薬である３つの化合物、即ち、メトジラジン、トリメプラジン、及びクロルプロマジンの投与により減弱された一方、その他の抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン、メピラミン、ヒドロキシジン、シプロヘプタジン、及びシメチジン）は、そのような効果がなかったことから、ヒスタミンがボンベシン誘発引っ掻き行動に必ずしも関係しないことが記載されており（同ｂ〜ｄ）、この結果に基づき、この動物モデルは、新規の全身性止痒薬、特に、ヒスタミン非依存性のそう痒の治療に有効かもしれないものを評価する手段を提供することが記載されている（同ｂ）。
　
　甲８（乙５）には、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が、如何なる原理や原因によって生じるのかについては、具体的な説明が記載されておらず、単に、フェノチアジン系という化学構造が共通する、止痒薬として使用される抗ヒスタミン薬である３つの化合物のみが、同行動を減弱した一方、フェノチアジン系以外の多くの抗ヒスタミン薬は、同行動を減弱しなかったことが示されているに留まるから、甲８（乙５）の記載からは、フェノチアジン構造を持つ一部の特定の抗ヒスタミン薬が、その抗ヒスタミン作用に基づかない、機序不明な何らかの作用により、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱した、ということは理解できる。
　甲８（乙５）には、特定の共通構造を持つ僅か３つの抗ヒスタミン薬が、止痒薬として臨床的に使用されていることを根拠として、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が、そう痒症状に基づく反応ではないかという推測が記載されているにすぎず、甲８（乙５）の最後に、「我々は、全身性止痒薬の前臨床スクリーニングと発見に
役立つかもしれない
　したがって、甲８（乙５）には、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が、そう痒症状に基づくものであるという、仮説又は推測は記載されているものの、それが正しいものであると当業者が認識できるほどの実証的な事実が記載されているとは認められない。
　また、甲８（乙５）には、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動とオピオイドκ受容体作動性化合物との関係について言及した記載は見いだせない。
　
（２）甲１２について
　
　甲１２は、１９８３年に公開された、甲８（乙５）の著者と同じGmerekとCowanの共著による半頁ほどの短報で、ボンベシンがそう痒の中枢性媒介に関与している可能性が提示されているが、具体的な試験データは記載されておらず、試験結果の概要等が記載されたものであり（摘記甲１２ａ、ｂ）、その内容の一部（フェノチアジン化合物に関する事項）は、前記甲８（乙５）の記載内容と重複している。
　甲１２には、フェノチアジン化合物（クロルプロマジン、メトジラジン、トリメプラジン）、及びベンゾモルファンクラスの鎮痛薬（例えば、エチルケトシクラゾシン、ペンタゾシン）が、用量依存的にボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱したこと（摘記甲１２同ｂ）、また、他の文献を引用して、ボンベシンはヒトの肺の細胞のがんによっても大量に産生されること、そう痒はしばしば肺がんと関連していること、及び、実験的起痒剤として提案されている、ニューロテンシン、セクレチン、サブスタンスＰ等の幾つかのペプチドは、ヒトに皮内注射した場合に局所的な痒みを引き起こすが、ボンベシンとは異なり、肥満細胞からヒスタミンを放出することが記載されている（同ｂ）。
　
　甲１２の記載によれば、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱は、抗ヒスタミン作用に基づくものではないと推定されることは理解できるが、鎮痛作用に基づくものである可能性があるとも解される。また、ボンベシンがヒトの肺の細胞のがんにより産生されること、及び、そう痒に肺がんが関連していることが知られていても、それから直ちにボンベシンがそう痒と関連するものであるとはいえない。
　また、甲１２は、表題に「ボンベシンがそう痒の中枢メディエーター
？
可能性
　
（３）甲６（乙２０）について
　
　甲６（乙２０）は、１９８６年２月に公開された、甲８（乙５）と甲１２の著者と同じGmerekとCowanによる共著論文であるが、そう痒に関する記載は見いだせず、鎮痛剤の開発の観点から、その手段の１つとして、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱を指標とした、オピオイドκ受容体作動性の化合物を検出し特定するための方法が提案されている（摘記甲６（乙２０）ｂ、ｃ、ｅ）。
　甲６（乙２０）には、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の理由はまだ確立されていないこと（摘記甲６（乙２０）ｄ）、同行動は、オピオイドκ-（部分）アゴニストにより用量依存的に減弱され、そのようなオピオイドの例として、ブレマゾシン、シクラゾシン、エチルケタゾシン、ケタゾシン、及び（−）ペンタゾシンが挙げられること（同ｄ）、その他のオピオイド（主にμ-アゴニスト）は、同行動の減弱には効果がなく、そのようなオピオイドの例として、ブプレノルフィン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、メトケミド、及びβ-エンドルフィンが挙げられること（同ｄ）、が記載されている。
　
　しかしながら、甲６（乙２０）において、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱に効果がなかったとして挙げられているオピオイドの全てのものについて、κ受容体に対するアゴニスト活性がないことが確認されているわけではない。
　また、不可解な結果として、μアゴニストとされるフェナゾシンが、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱に活性があったことも記載されている（摘記甲６（乙２０）ｄ）。
　そうすると、甲６（乙２０）の記載からは、オピオイドκ受容体に対する（部分）作動性を有する幾つかの化合物が、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱したことは確認できるが、同行動の減弱の機序が、オピオイドκ受容体作動性によるものであると直ちに認識することはできないし、オピオイドκ受容体作動性化合物ならば、同行動を減弱できるものと、推認することもできない。また、甲６（乙２０）の記載から、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱と鎮痛活性の関係については、示唆されているといえるが、そう痒との関係については、何ら言及がなされておらず不明である。
　
（４）甲４について　
　
　甲４は、１９８８年に公開された、同じくGmerekとCowanによる共著論文で、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動におけるオピオイド受容体の役割について報告するものであり（摘記甲４ａ）、鎮痛活性を有するオピオイド等のうち、オピオイドκ受容体に対して（部分）作動性がある幾つかの化合物（エチルケタゾシン、チフルアドム、U-50,488等）が、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を用量相関的に減弱した一方、アゴニスト効果がμ又はδタイプのオピオイド受容体により媒介されるとされる幾つかの化合物については、グルーミング行動を完全に抑制しない用量では、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動に影響をしなかったことが記載されている（同ｃ）。
　また、甲４は、そう痒におけるボンベシンの役割とκオピオイドとの関連性について、さらに調査する必要があるとの前提で、κ受容体選択性を有するオピオイドは、大量のボンベシン様免疫反応性を生じる肺の小細胞癌により引き起こされる痛み及び痒みの軽減のために選択される薬物クラスになる可能性を示唆している（摘記甲４ｃ）。
　
　甲４において、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱を確認したオピオイドκ受容体作動性の化合物は数種に過ぎないし、同行動の減弱に効果がなかったとして挙げられているオピオイドの全てのものについて、κ受容体に対するアゴニスト活性がないことが確認されているわけでもないから、甲４の記載から、オピオイドκ受容体作動性化合物であれば、同行動を抑制できると認識することはできない。
　また、甲４では、そう痒とボンベシンとオピオイドκ受容体との関係は、さらに調査を要し、未解明であることを前提として、肺小細胞癌による痛み及び痒みの軽減のためにκ受容体選択性オピオイドを用い得る可能性が言及されているに留まり、このような甲４の記載からは、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動がそう痒に起因するものであるとも、そう痒の治療に一般的にオピオイドκ受容体作動性化合物が有効であるとも、認識することはできない。
　
（５）甲５（乙８）について
　
　甲５（乙８）は、１９９３年１月に公開された、DEHA-VEN-HUDKINS らの論文で、「NPC831」及び「NPC836」というナルトレキソンの２つのオキシム誘導体のオピオイドアゴニスト特性に関するものであり（摘記甲５（乙８）ａ）、前記の甲８（乙５）、甲１２、甲６（乙２０）及び甲４の著者であるGmerekとCowanの共著による２つの先行論文（うち１つは甲６（乙２０）である。）を引用し（同ｃ、ｇ、ｈ）、GmerekとCowanが提案したボンベシン引っ掻きテストによるκアゴニスト活性の測定法を用いて、「NPC831」及び「NPC836」のκアゴニスト活性を確認することを、その内容として含むものである（同ｃ〜ｇ）。
　甲５（乙８）には、「NPC831」と「NPC836」のいずれもが、κ-、μ-及びδ-の３つ全ての受容体への結合活性を有し、選択性はなかったこと（摘記甲５（乙８）ｂ、ｄ）、鎮痛活性の２つの試験である「テールフリックアッセイ」及び「酢酸誘発ライジングアッセイ」の両方において、ともに強力な拮抗作用を示したことが、試験データとともに記載されている（同ｂ）。
　また、甲５（乙８）には、GmerekとCowanが提案したボンベシン引っ掻きテストについて、もともとベンゾモルファン選択的鎮痛薬の行動的測定法として提案され、その後、in vivoにおけるκ-アゴニスト活性の新しい測定法として示唆されたものであるとし、このボンベシン引っ掻きテストの結果に基づいて、「NPC831」と「NPC836」のいずれもが、κアゴニスト活性を示したと記載されている（摘記甲５（乙８）ｇ、ｅ）。
　
　甲５（乙８）において、「NPC831」及び「NPC836」がκアゴニスト活性を示したとされている根拠は、両化合物がボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱したことに基づくものであり、同行動の減弱がκアゴニスト活性の指標となり得るという前提に立つものである。
　しかしながら、「NPC831」及び「NPC836」は、κ受容体への結合活性があることは確認されているが、ボンベシン引っ掻きテストの結果以外に上記両化合物がκ受容体に対する作動性を有することは確認されていないから、甲５（乙８）の記載から、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の抑制がオピオイドκ受容体作動作用に起因するという仮説が検証されたものであるとはいえない。
　また、甲５（乙８）には、そう痒に関する記述は見いだせないため、甲５（乙８）の記載から、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動がそう痒に起因するものであると理解することもできない。
　
（６）甲７について
　
　甲７は、１９９５年３月に公開された、Cowanらによる学会発表の要旨であり、κアゴニストであり中枢作用性の鎮痛薬であるエナドリンは、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を顕著に抑制したのに対し、κアゴニストであるが末梢選択性のICI204448は、同様の効果が得られなかったことを根拠に、中枢作用性のκアゴニストが、新たな止痒薬として有用性があり得る旨が記載されている（摘記甲７ｂ）。
　
　甲７の記載から、κアゴニストであっても、末梢選択性の化合物は、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を抑制しない場合があることは理解できるが、そもそも同行動がそう痒に起因することの根拠は何ら示されていないし、エナドリンの僅か１例のみでは、中枢作用性のκアゴニストならば同行動を抑制するものと認識することもできない。
　　
（７）甲９（乙２）について
　
　甲９（乙２）は、１９９５年に公開された、Kuraishiらの論文で、マウスがグルーミング中に示す引っ掻き行動は、痒みに関連した行動とは考え難いこと（摘記甲９（乙２）ｃ）、ヒトに痒みの感覚を引き起こす起痒剤である「compound48/80」又は「サブスタンスＰ」を（同ｄ）、マウスの吻側背部に皮下注射すると、用量依存的に後足による注射部位の引っ掻き行動を誘発したが、発痛剤（カプサイシン及び希釈ホルマリン）の皮下注射は、有意な効果を示さなかったこと（同ｂ、ｅ）、この引っ掻き行動は、痒みによるものであって、痛みによるものではないと考えられること（同ｂ、ｆ）、このような疑似痒み行動は、止痒薬に関する薬理学的研究にとって、有用な指標となり得ること（同ｆ）、が記載されている。
　
　甲９（乙２）の記載から、ヒトに対する起痒剤である「compound48/80」や「サブスタンスＰ」のマウスの吻側背部への皮下注射によって引き起こされる引っ掻き行動は、起痒刺激だけにより誘発されるものであることから、止痒薬の研究に利用可能なものと理解できるが、甲９（乙２）には、オピオイドκ受容体作動性化合物を止痒薬とすることを示唆する記載はなく、ボンベシン誘導グルーミング・引っ掻き行動とそう痒との関係を示唆する記載もない。
　
（８）本件優先日当時の「ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動」、
　　　「そう痒」及び「オピオイドκ受容体作動性化合物」の関係の技術
　　　常識について
　ア　「ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動」と「そう痒」の関係
　　　について
　
　乙１によれば、飼育ケージ環境下のオスの成熟ラットは、総覚醒時間の40％（1日に約3時間）をグルーミングに費やし、このグルーミングには、引っ掻き等の行動が含まれるが、その原因は明らかでないとされている（摘記乙１ｃ）。また、甲９（乙２）には、マウスのグルーミング中の引っ掻き行動は、痒みに関連した行動とは考え難いという見解が示されている（摘記甲９（乙２）ｃ）。
　
　甲８（乙５）等によれば、ボンベシンは、もともとカエル（Bombina bombina）の皮膚から単離されたテトラデカペプチドであって、動物に対し起痒剤として作用することが知られた化合物ではなく、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動は、このボンベシンをラットの脳室内（i.c.v.）に投与することにより誘発される過剰な引っ掻きを含む行動である（摘記甲８（乙５）ｂ、摘記甲６（乙２０）ｄ、摘記甲４ｂ、摘記甲１２ｂ）。
　甲６（乙２０）には、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の原因は確立されていないことが記載されている（摘記甲６（乙２０）ｄ）。
　また、甲８（乙５）等には、そう痒とボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の関係を示す記述があるものの（摘記甲８（乙５）ｂ、ｄ、摘記甲１２ｂ、摘記甲４ｃ、摘記甲７ｂ）、既に前記（１）、（２）、（４）及び（６）で説示したとおり、同行動がそう痒に基づくものであることの根拠は明らかでなく、単に過剰な引っ掻きは痒みが原因である可能性があるという仮説又は推測に留まるものである。
　さらに、乙３等によれば、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動は痛みに起因するものであることも示されているから（摘記乙３ｃ、ｄ、摘記乙４ｂ〜ｄ）、同行動の原因を特定することはできない。
　そのため、甲８（乙５）等に記載された種々の化合物の投与によるボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱（摘記甲８（乙５）ｄ、摘記甲１２ｂ、摘記甲６（乙２０）ｄ、摘記甲４ｃ、摘記甲５（乙８）ｅ、摘記甲７ｂ）は、鎮痛作用ないしそれ以外の機序不明な何らかの作用によるものである可能性も否定できず、止痒効果に基づくものかどうかは確定できない。
　
　一方、甲９（乙２）には、起痒剤である「compound48/80」又は「サブスタンスＰ」（摘記甲９（乙２）ｄ）を、マウスの吻側背部に皮下注射すると誘発される、後足による注射部位の引っ掻き行動は、発痛剤の皮下注射では同様の行動は生じないことから、この行動は、痒みによるものであり、痛みによるものではないと考えられることが記載されている（摘記甲９（乙２）ｂ、ｅ、ｆ）。
　ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動は、この甲９（乙２）に記載された起痒剤をマウスの吻側背部への皮下注射によって誘発される引っ掻き行動と、外形的には一見共通する「引っ掻き行動」が現れているとしても、両者では、その誘発のために投与する化合物の性質も投与の経路も異なっているから、両者の引っ掻き行動が同様の原理に基づくものであるかは不明であって、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動は、必ずしもそう痒に起因するものであるとはいえない。
　
　したがって、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動はそう痒に起因するものであり、ある化合物の投与による同行動の減弱が止痒効果によるものであるという技術常識が、本件優先日当時に存在したとは認められない。
　
　イ　「ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動」と「オピオイド
　　　κ受容体作動性化合物」の関係について
　
　甲４、６（乙２０）、７、１２には、オピオイドκ受容体に対して（部分）作動性を有する化合物がボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱した旨が記載され、それらの化合物として、甲４には、内因性κ選択的オピオイドペプチドの「ダイノルフィンＡ」、κタイプのアゴニスト−アンタゴニスト混合鎮痛薬モルヒナンの「キソルファノール」、κ受容体選択的オピオイドの「U-50,488」が記載され（摘記甲４ｃ）、甲６（乙２０）には、いずれもベンゾモルファンの「ブレマゾシン」、「シクラゾシン」、「エチルケタゾシン」、「ケタゾシン」及び「（−）ペンタゾシン」が記載され（摘記甲６（乙２０）ｄ）、甲７には、中枢作用κアゴニストの「エナドリン」が記載され（摘記甲７ｂ）、甲１２には、いずれもベンゾモルファン鎮痛薬の「エチルケトシクラゾシン」及び「ペンタゾシン」が記載されている（摘記甲１２ｂ）。
　
　これに対して、例えば、乙６には「SKF10047」がオピオイドκ受容体作動作用を有することが記載され（摘記乙６ｂ）、乙７には「ナロルフィン」がオピオイドκ受容体アゴニストであることが記載されているところ（摘記乙７ｉ）、乙７には、「SKF10047」も「ナロルフィン」もボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の抑制作用はなかったと記載されており（摘記乙７ｇ、ｉ）、実際にオピオイドκ受容体作動作用を有する化合物であっても、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱しないものが存在する。
　また、甲４及び甲６（乙２０）には、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱に効果がなかったとして、幾つかのオピオイドが挙げられているが（摘記甲４ｃ、摘記甲６（乙２０）ｄ）、それら全てのものについてκ受容体に対するアゴニスト活性がないことを確認しているわけでもない。
　さらに、甲６（乙２０）には、μアゴニストとされる「フェナゾシン」がボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の減弱に活性があったとも記載されている（摘記甲６（乙２０）ｄ）。
　
　そうしてみると、オピオイドκ受容体に対して（部分）作動性を有する化合物であれば、一般的にボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱するものと推認することはできない。
　
　したがって、オピオイドκ受容体作動性化合物であれば、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱できる、という技術常識が、本件優先日当時に存在したとは認められない。
　
　ウ　「オピオイドκ受容体作動性化合物」と「そう痒」の関係について
　
　前記「ア」及び「イ」の説示をまとめると、オピオイドκ受容体作動性化合物であればボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動を減弱できるとはいえないし、同行動の減弱が止痒効果によるものであるかも不明であって、実際にオピオイドκ受容体作動性化合物が止痒効果を奏することを確認したという例も見いだせないから、オピオイドκ受容体作動性化合物であれば、止痒効果を奏するという技術常識が、本件優先日当時に存在したとは認められない。
　
２　無効理由１について
　
（１）請求人が主張する無効理由１の要点
 　
　審判請求書、口頭審理陳述要領書、及び令和１年１２月１７日提出の上申書の記載からみて、請求人が主張する無効理由１の要点は、次のとおりであると認める。
　
　ア　本件発明１の止痒剤の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物と、甲１の請求項１に記載された発明（以下「請求人主張甲１発明」という。）である、一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩（摘記甲１ｂ）は、いずれも「17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン」（後に一般名として「ナルフラフィン」と命名された化合物）を含んでいる点で、一致している。
　
　イ　本件発明１の止痒剤の有効成分は、一般式（Ｉ）で表される「オピオイドκ受容体作動性化合物」とされているのに対し、請求人主張甲１発明は、一般式（Ｉ）で表される「モルヒナン誘導体」とされている点で、文言上は相違しているが、甲１には、一般式（Ｉ）の化合物がオピオイドκ−アゴニスト、即ち、オピオイドκ受容体作動性化合物であることが記載されていることなどから、この点は実質的な相違点ではない。
　
　ウ　本件発明１と請求人主張甲１発明との実質的な相違点は、本件発明１が「止痒剤」という特定の用途の発明であるのに対し、請求人主張甲１発明は「モルヒナン誘導体」という化合物の発明である、という点のみである。
　
　エ　しかしながら、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が、種々のオピオイドκ受容体作動性化合物を投与することによって抑制されることから、オピオイドκ受容体作動性化合物が、そう痒症状の治療に有効である可能性があることは、本件優先日当時の技術水準・周知技術であり（甲４〜８、１２）、また、ヒトに痒みを生じさせる起痒剤である compound48/80 及びサブスタンスＰをマウスに投与して誘発される引っ掻き行動が、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動と同様に、痒みによるものであると考えられることも、本件優先日当時の技術水準・周知技術であった（甲９）。
 
　オ　そうすると、請求人主張甲１発明のモルヒナン誘導体も、オピオイドκ受容体作動性化合物であるから、そう痒症状の治療にオピオイドκ受容体作動性化合物が有効である可能性があるとする甲４〜９、１２から導かれる技術水準・周知技術を適用して、これを「止痒剤」という用途のものとすることは、当業者が容易に想到し得たことである。
 
　カ　そして、本件明細書において、実質的にそう痒症状の改善効果が記載されているのは、実施例９〜１２であるが、既存のオピオイドκ受容体作動性化合物との効果の比較が示されていないから、本件発明１の止痒剤について顕著な効果が記載されているとはいえない。
　
（２）無効理由１についての当審の判断
　
　ア　甲１に記載された発明（甲１発明）
　
　前記「第６」の「１」によれば、甲１には、強い鎮痛活性を持つκ−受容体アゴニストを提供する、という課題を解決するために検討した結果（摘記甲１ａ）、次の一般式（Ｉ）：
（当審注：可変基の定義は省略した。）
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩（摘記甲１ｂ）が、オピオイドκ−アゴニストとして強い鎮痛作用等を有していることが見出されたことが記載され（摘記甲１ａ、摘記甲１ｃ）、上記の一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の具体例として、
「17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・酒石酸塩
61
61
及び、
「17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩
78
78
を製造したことが記載されている。
　上記の「化合物
61
78
　そして、上記の「化合物
61
78
　この化合物は、甲１に記載された上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体において、式中の
が「単結合」を表し、Ｒ１が「炭素数４のシクロアルキルアルキル」である「シクロプロピルメチル」を表し、Ｒ２及びＲ３が「ヒドロキシ」を表し、Ａが「−ＸＣ（＝Ｙ）−」を表し（ここでＸが「ＮＲ４」を表し、Ｙが「Ｏ」を表し、Ｒ４が「炭素数１の直鎖アルキル」である「メチル」を表す）、Ｂが「２重結合を１個含む炭素数２の直鎖の非環状不飽和炭化水素」である「−ＣＨ＝ＣＨ−」を表し、Ｒ５が
（ここでＱは「Ｏ」を表す）を持つ有機基である「フラン−３−イル」表し、Ｒ６とＲ７が一緒になって「−Ｏ−」を表し、Ｒ８が「水素」を表すものに該当する。
　そうすると、甲１には、次の発明（以下「甲１発明」という。）が記載されていると認められる。
≪甲１発明≫
「17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンであって、構造式：
で表される化合物。」
　
　以下、本審決では、上記化合物のことを「化合物Ａ」ということがある。
　なお、この「化合物Ａ」は、後に一般名として「ナルフラフィン」と命名されたものであると認められる（摘記甲２、摘記甲３）。
　
　イ　対比
　
　本件発明１と甲１発明とを対比する。
　
　甲１発明の「化合物Ａ」は、本件発明１における「一般式（Ｉ）のオピオイドκ受容体作動性化合物」において、式中の
が「単結合」を表し、Ｒ１が「炭素数４のシクロアルキルアルキル」である「シクロプロピルメチル」を表し、Ｒ２及びＲ３が「ヒドロキシ」を表し、Ａが「−ＸＣ（＝Ｙ）−」を表し（ここでＸが「ＮＲ４」を表し、Ｙが「Ｏ」を表し、Ｒ４が「炭素数１の直鎖アルキル」である「メチル」を表す）、Ｂが「２重結合を１個含む炭素数２の直鎖の非環状不飽和炭化水素」である「−ＣＨ＝ＣＨ−」を表し、Ｒ５が
（ここでＱは「Ｏ」を表す）を持つ有機基である「フラン−３−イル」表し、Ｒ６とＲ７が一緒になって「−Ｏ−」を表し、Ｒ８が「水素」を表すものに該当する。
　
　そうすると、本件発明１と甲１発明とは、「17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンであって、構造式：
で表される化合物」（「化合物Ａ」）に係るものである点で一致し、次の点で相違する。
　
＜相違点１＞
　本件発明１では、「化合物Ａ」が「オピオイドκ受容体作動性」であるとされているのに対し、甲１発明では、そのような特定がされていない点。
　
＜相違点２＞
　本件発明１は、「化合物Ａ」を「有効成分」とする「止痒剤」であるのに対し、甲１発明は、「化合物Ａ」をそのような用途とするものではない点。
　
　ウ　相違点についての判断
　
　（ア）相違点１について
　
　甲１には、「化合物Ａ」の酒石酸塩である「化合物
61
ナルトレキソン
ナルトレキソン
ナロキソン
ナロキソン
　そして、オピオイドκ受容体への作動活性（アゴニスト活性）は、オピオイドκ受容体と同受容体への作動性を有する化合物との立体構造的相互作用によって生じるという作用機序を考慮すれば、「化合物
61
　したがって、相違点１は実質的な相違点ではない。
　
　（イ）相違点２について
　
　甲１発明の「化合物Ａ」は、前記（ア）にて説示したとおり、オピオイドκ受容体作動性化合物であり、甲１には、「化合物Ａ」を、そのオピオイドκ受容体作動性に基づいて、鎮痛剤、利尿剤、血圧降下剤又は鎮静剤の用途のものとし得ることは記載されているが（摘記甲１ｃ、ｋ、ｌ、ｍ）、止痒剤の用途のものとすることを示唆するような記載は見いだせない。
　また、前記「１」の（８）ウで認定したとおり、本件優先日当時にオピオイドκ受容体作動性化合物であれば止痒効果を奏するという技術常識が存在したとも認められない。
　そうすると、甲１発明の「化合物Ａ」について、これを有効成分とする止痒剤の用途のものとすることには、積極的な動機付けがあるとはいえず、当業者であっても容易になし得たことであるとはいえない。
　
　エ　本件発明１の効果について
　
　前記「ウ」（イ）で説示したとおり、本件発明１と甲１発明との相違点２に係る「止痒剤」という用途は、本件優先日当時における技術常識を考慮したとしても、甲１発明に適用することを当業者が容易になし得たことであるとはいえないが、本件発明１の効果についても、念のため検討する。
　
　本件明細書の記載を、本件特許の請求項１の記載と併せみると、本件発明１の効果は、一般式（Ｉ）（式は省略する。）で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成分とする止痒剤を提供することにあると認められる（摘記オ、カ）。
　本件明細書には、前記「第５」の「２」の（３）で説示したとおり、
「（−）−17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩７
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（「化合物７」）
を局所投与することにより、成人男子下肢に生じた蕁麻疹の中程度の痒み、及び、女性アトピー性皮膚炎患者の腕・脚の強い痒みを、いずれも短い時間（５分）で完全に治癒し、痒みのない状態が数時間持続するという、実際にヒトにおいて優れた止痒効果が得られたことを裏付ける試験結果が記載されている（摘記コ；実施例９、摘記サ；実施例１０）。
　また、本件明細書には、同じく前記「第５」の「２」の（３）で説示したとおり、上記「化合物７」だけでなく、「化合物８」〜「化合物１９」を、マウスの吻側背部の皮下に事前投与することにより、その後の起痒剤「Compound48/80」の吻側背部の除毛部位への皮内投与により発生するマウスが後肢で「Compound48/80」投与部位の近傍を引っ掻く行動を抑制した（「化合物７」では用量0.005mg/kgで抑制率58%）という、動物モデルでの止痒効果も示されている（摘記シ；実施例１２）。
　上記実施例９、１０、１２で用いられた被検薬物は、いずれも酸付加塩であるが、オピオイドκ受容体作動性は、オピオイドκ受容体と同受容体への作動性を有するとされる化合物との立体構造的相互作用によって生じるという作用機序を考慮すれば、上記「化合物７」〜「化合物１９」において、オピオイドκ受容体作動性に主に寄与しているのは、モルヒナン誘導体の構造部分であると解するのが自然であるから、それぞれ対応するフリー塩基（フリー体）においても、当然、同様の効果が期待されるといえる。
　そうしてみると、本件明細書には、一般式（Ｉ）で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成分とする「止痒剤」に係る本件発明１の優れた止痒効果が記載されているといえる。
　
　甲１には、甲１発明である「化合物Ａ」の酒石酸塩（「化合物
61
　
（３）請求人の主張について
　
　ア　「仮説・推論」に基づく動機付けについて
　
　請求人は、令和１年１２月１７日提出の上申書において、幾つかの裁判例を引用して、仮に、実験等に基づかない科学的根拠のない仮説・推論に過ぎないものであったとしても、甲４〜９、１２からは一定の技術的思想が読み取れるから、これらの証拠の引用例の適格性には問題はない旨を主張している。
　
　しかしながら、前記「１」で説示したとおり、仮説・推論に過ぎない事項であっても、引用例としての適格性は否定していないし、検討の対象としたうえで、本件優先日当時の技術常識の認定を行っているから、請求人の上記主張は、その前提を欠いており、失当である。
　
　イ　化学構造の相違や作用機序との関係について
　
　請求人は、令和１年１２月１７日提出の上申書において、副引用例である甲４〜８に記載された化合物は、本件発明が対象とする化合物と化学構造を大きく異にするので、オピオイドκ受容体作動性化合物が止痒作用・効果を有するという公知技術・周知技術ではないとする認定は誤りである旨を主張している。
　
　しかしながら、請求人の上記主張は、本件発明の化合物との化学構造の相違をもって、甲４〜８に記載された事項が公知技術・周知技術ではないとの認定を行うことを前提とするものであるところ、本審決は、そのような認定を行っていない。
　したがって、請求人の上記主張は、その前提を欠いており、失当である。
　
　ウ　「鎮静作用」との関係について
　
　請求人は、令和１年１２月１７日提出の上申書において、甲２２に、そう痒症状に対して使用するものとして、抗ヒスタミン剤と並んで「
鎮静剤
鎮静
鎮静
沈静
沈静
鎮静
鎮静
鎮痛
鎮静
鎮痛
鎮静
鎮痛
鎮静
鎮静
　
　しかしながら、甲１の実施例142における「強い
沈静
鎮痛
鎮痛
鎮痛
鎮静
鎮痛
鎮静
鎮静
　
　エ　ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動とそう痒症状に基づく
　　　反応との関係について
　
　請求人は、令和１年１２月１７日提出の上申書において、甲２４に、痒みが「掻爬反射」をともなうことが記載されていること（摘記甲２４）を根拠として、掻爬（引っ掻き）が痒みの反射行動であることは技術常識であると理解されるとし、ラットの一般行動としてのグルーミングや引っ掻き行動の行動原理が不明であったとしても、ボンベシン誘発グルーミング（引っ掻き行動）を観察した当業者であれば、通常、引っ掻き行動が痒みの反射反応により生じているという推論をすると考えられる旨を主張している。
　また、請求人は、口頭審理陳述要領書において、本件明細書に記載された実施例１２では、マウスに「Compound48/80」を投与することによって生じる引っかき行動（グルーミング）は、「痒み」によるものとされているが、仮に、一般行動としてのグルーミングの行動原理が不明であるならば、「Compound48/80」によって生じる引っかき行動（グルーミング）も行動原理が不明となってしまい、矛盾する旨を主張している。
　
　しかしながら、前記「１」の（８）アで説示したとおり、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動モデルを提唱した著者自身が、その原因は確立されていないと述べているうえ（摘記甲６（乙２０）ｄ）、請求人は、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が、何故に痒みの反射反応によって生じていると推論できるのか、その具体的な根拠を何ら提示していない。
　一方、前記「１」の（７）及び（８）アで説示したとおり、甲９（乙２）には、ヒトに痒みの感覚を引き起こす起痒剤である「compound48/80」又は「サブスタンスＰ」（摘記甲９（乙２）ｄ）を、マウスの吻側背部に皮下注射すると誘発される、後足による注射部位の引っ掻き行動は、発痛剤の皮下注射では同様の行動は生じないことから、この引っ掻き行動は、痒みによるものであり、痛みによるものではないと考えられ、止痒薬に関する薬理学的研究にとって、有用な指標となり得ることが記載されている（摘記甲９（乙２）ｂ、ｅ、ｆ）。
　本件明細書に記載された実施例１２は、この知見に基づくものであると考えられるから、一般行動としてのグルーミングの行動原理が不明であることと何ら矛盾するものではない。
　そして、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動は、上記の甲９（乙２）に記載された起痒剤をマウスの吻側背部への皮下注射により誘発される引っ掻き行動と、外形的には一見共通する「引っ掻き行動」が現れているとしても、そもそもボンベシンは起痒剤としての作用を有することが知られた化合物ではないし、ラットの脳室内（i.c.v.）に投与するという、投与経路も異なるものであるから、両者の引っ掻き行動が同様の原理に基づくものであるか否かは不明であり、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動は、必ずしもそう痒に起因するものであるとはいえない。
　したがって、請求人の上記主張は、失当であり、採用できない。
　オ　ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動と痛みの関係について
　
　請求人は、口頭審理陳述要領書において、乙３に記載された、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動と痛みの関係は、単なる仮説の１つに過ぎない旨を主張しており、また、乙４も、ボンベシン投与と痛みの関係を記載しているが、甲４〜８と比較すると、ボンベシンの投与経路と観察する反応が異なっているため、そもそも技術的に異なった文献であり、具体的には、乙４では、ボンベシンを、ラットの「くも膜下腔内」に投与し、鎮痛作用の確認方法として知られた「テールフリック反射」を確認しているのに対し、甲４〜８では、ボンベシンを「脳室内」に投与し、グルーミングや引っ掻き行動を観察しているので、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が、痛みに起因するものであるといえない旨を主張している。
　
　しかしながら、乙３は、仮説であっても、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が痛みに起因するものであることについて、具体的な機序等も挙げた理論的な説明を記載している（摘記乙３ｃ、ｄ）。これに対し、請求人は、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動が痒みに起因するものであることについて、何ら具体的な理由を示していない。
　また、乙４では、「テールフリックテスト」において、ボンベシンの投与により痛みが生じることを確認しているのであるから（摘記乙４ｂ〜ｄ）、ボンベシンの投与により痛みが生じるとの知見は、少なくとも一定の科学的根拠を伴っている。
　そして、「脳室内投与」と「くも膜下腔内投与」は、いずれも同じ中枢性への投与であり、くも膜下腔内へ投与された物質は、循環する髄液を通じて脳室内へも作用することが科学的にも認められているから、かかる投与部位の違いはボンベシンの作用に影響を及ぼさないし、甲１２にも、「我々は、ラットにおけるボンベシン（0.001-1.0 μg）の
脳室内
髄腔内
　したがって、請求人の上記主張は、失当である。
　カ　ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動に抑制効果を持たない
　　　κ受容体アゴニストについて
　
　請求人は、口頭審理陳述要領書において、乙７に記載されたボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動のスコアリングでは、いかなるグルーミング行動であっても行動自体が確認されればスコアリングされるが、例えば、甲５（乙８）では、そのようなスコアリング方法をとっておらず、乙７に記載のものは、behavioral depression（行動抑鬱）を決定するための独自のスコアリング方法であると考えられ、乙７は、異なる評価系（行動抑鬱）においてボンベシン誘発グルーミング抑制効果を示さない複数のオピオイドκ受容体作動性化合物が知られていたことを示しているにすぎず、痒みの評価系においてボンベシン誘発グルーミング抑制効果を示さない複数のオピオイドκ受容体作動性化合物が知られていたことを示したわけではない旨を主張している。
　
　しかしながら、乙７に記載された試験は、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動に拮抗するという、ベンゾモルファン及びエチルケトシクラゾシンの能力に基づいて、２７のオピオイド化合物を分類することを目的とする試験であるから（摘記乙７ｂ）、乙７に記載されたスコアリング方法は、オピオイド化合物によるボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動の抑制効果を評価するためのものであって、行動抑鬱を評価するためのものではない。
　請求人の主張は、試験するオピオイド化合物の最大用量を選択する過程において、行動抑鬱の濃度の決定方法（即ち、オピオイド化合物の最大用量の選択方法）を開発したことに関する記載（摘記乙７ｄ）の曲解に基づくものであって、当該記載は、グルーミングのスコアリング方法とは全く無関係である。
　また、乙７の試験におけるスコアリング方法は、同文献において引用されている文献１２（摘記乙７ｊ、乙２１）に具体的に記載されているところ、その内容をみるに、甲５（乙８）に記載されたスコアリング方法（摘記甲５（乙８）ｃ）と、全く同じ方法である（摘記乙２１ｂ）。
　そして、乙７には、オピオイドκ受容体作動性化合物である「ナロルフィン」及び「SKF10,047」が、ボンベシン誘発グルーミング・引っ掻き行動に拮抗する能力において不活性であることが、明確に記載されている（摘記乙７ｇ、ｉ）。
　したがって、請求人の上記主張は、失当である。
　
　キ　本件発明の作用効果の顕著性について
　請求人は、審判請求書及び口頭審理陳述要領書において、本件明細書に記載されている実施例９、１０、１２は、既存のκ受容体アゴニストとの効果が比較されたものでないから、高度な創作性を裏付ける顕著な効果の記載がない旨を主張している。
　
　しかしながら、既存のオピオイドκ受容体作動性化合物が止痒作用・効果を有するという公知技術・周知技術が存在したとはいえないから、既存のオピオイドκ受容体作動性化合物との止痒効果の比較がなくとも、前記「エ」で説示したとおり、本件明細書には、本件発明１の優れた止痒効果が記載されているといえるし、そのような優れた効果は、当業者が予測し得たものとはいえない。
　したがって、請求人の上記主張は、失当である。
　
（４）小括
　以上のとおり、本件発明１は、甲１に記載された発明、及び、甲４〜９、１２の記載から把握し得る本件優先日当時の技術常識・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
　
３　無効理由２〜５について
　
　前記「第３」の「１」の（２）〜（５）に示したとおり、無効理由２〜５は、それぞれ順に本件発明６〜９に係る特許を対象としているが、それらの理由及び証拠は、いずれも無効理由１のものと共通している。
　本件発明６は本件発明１を引用するものであり、本件発明７及び本件発明８は本件発明６を引用し、本件発明９は本件発明８を引用するものであることにより、本件発明６〜９は、いずれも本件発明１を直接的に又は間接的に引用する関係にあるが、これらの発明は、止痒剤の有効成分が、本件発明１における一般式（Ｉ）で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物であり、その式中の複数の可変基の選択肢が限定されていること以外は、本件発明１と発明特定事項が全て同じである。
　本件発明６〜９と甲１発明とを対比すると、本件発明６〜９に係る止痒剤の有効成分である可変基の選択肢が限定された一般式（Ｉ）で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物は、いずれも、その式中の、
が「単結合」を表し、Ｒ１が「炭素数４のシクロアルキルアルキル」である「シクロプロピルメチル」を表し、Ｒ２及びＲ３が「ヒドロキシ」を表し、Ａが「−ＸＣ（＝Ｙ）−」を表し（ここでＸが「ＮＲ４」を表し、Ｙが「Ｏ」を表し、Ｒ４が「炭素数１の直鎖アルキル」である「メチル」を表す）、Ｂが「２重結合を１個含む炭素数２の直鎖の非環状不飽和炭化水素」である「−ＣＨ＝ＣＨ−」を表し、Ｒ５が
（ここでＱは「Ｏ」を表す）を持つ有機基である「フラン−３−イル」表し、Ｒ６とＲ７が一緒になって「−Ｏ−」を表し、Ｒ８が「水素」を表すものに該当する化合物、即ち、「化合物Ａ」を含んでいるから、本件発明６〜９と甲１発明との一致点及び相違点は、本件発明１と甲１発明との一致点及び相違点と全く同じである。
　
　そして、前記「２」で説示したとおり、本件発明１は、甲１に記載された発明、及び甲４〜９、１２の記載から把握し得る本件優先日当時の技術常識・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえないから、同様の理由によって、本件発明６〜９も、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
　
４　無効理由６について
　
　前記「第３」の「１」の（６）に示したとおり、無効理由６の概要は、本件発明２０は、甲１に記載された発明、及び甲４〜１０、１２から導かれる本件優先日当時の技術水準・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。　
　本件発明２０は、本件発明１、６〜９を択一的に引用するものであって、止痒剤の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物は、引用する本件発明１、６〜９と同じであるが、止痒剤の治療対象とするそう痒が「皮膚疾患あるいは内臓疾患に伴うもの」に限定されたものとなっている。
　本件発明２０と甲１発明とを、前記「２」の（２）のイ及び「２」の対比結果も併せて対比すると、両者の一致点は、前記「２」の（２）のイで認定した本件発明１と甲１発明との一致点と同じであり、両者の相違点は、前記「２」の（２）のイで認定した本件発明１と甲１発明との相違点１と同じ相違点１、及び、次の相違点２’である。
＜相違点２’＞
　本件発明２０は、「化合物Ａ」を「有効成分」とする「そう痒が皮膚疾患あるいは内臓疾患に伴うものである止痒剤」であるのに対し、甲１発明は、「化合物Ａ」をそのような用途とするものではない点。
　
　相違点１が実質的な相違点でないことは、前記「２」の（２）のウ（ア）で説示したとおりであるから、相違点２’について検討する。
　甲１０の記載によれば、そう痒には、皮膚疾患の経過中に起こるものや、糖尿病性皮膚そう痒症等の内臓疾患に関連するものがあることは、一般的な医学知識であると認められる（摘記甲１０）。
　しかしながら、前記「２」の（２）のウ（イ）で説示したとおり、甲１発明を、治療対象とするそう痒に本件発明２０のような限定のない本件発明１と甲１発明との相違点２に係る「止痒剤」という用途のものとすることが、甲４〜９、１２の記載から把握し得る本件優先日当時の技術常識・周知技術を考慮しても、当業者が容易になし得たとはいえないのであるから、甲１発明を、治療対象とするそう痒をさらに限定した「止痒剤」の用途のものとすることは、甲１０に記載された技術常識・周知技術を併せて考慮しても、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。
　
　したがって、本件発明２０は、甲１に記載された発明、及び甲４〜１０、１２の記載から把握し得る本件優先日当時の技術水準・周知技術に基いて、本件優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。
　
第８　むすび
　
　以上のとおり、本件発明１、６〜９、２０に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるとはいえず、同法第１２３条第１項第２号に該当し無効とすべきものであるとはいえない。
　したがって、請求人が主張した理由及び証拠によっては、本件発明１、６〜９、２０に係る特許を、無効とすることはできない。
　審判費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人が負担すべきものとする。
　よって、結論のとおり審決する。