(57)【要約】【課題】賦形剤として軽質な多孔性の無機物質を多く使用すると、次工程の打錠化で打錠装置へ供給しようとしても、一定直径の臼の中に目標とする量の粉末を供給することができず、極めて軽い錠剤ができることになってしまう。【解決手段】油状物質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質を有機溶媒に溶解もしくは分散させた溶液を、多孔性のケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させた後、デンプン類および／もしくは糖類を加え、造粒し、適切なゆるみ嵩密度の顆粒を製造し、さらにこの顆粒を圧縮成形して錠剤とすることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
油状物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、デンプン類１０〜６５重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項２】
天然由来の液状物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、デンプン類１０〜６５重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項３】
油状物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、糖類１０〜６５重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項４】
天然由来の液状物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、糖類１０〜６５重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項５】
低融点物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、糖類１０〜６５重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項６】
油状物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、糖類５〜３３重量部、デンプン類５〜３３重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項７】
天然物由来の液状物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、糖類５〜３３重量部、デンプン類５〜３３重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項８】
低融点物質５〜４０重量部、多孔性のケイ酸カルシウム５〜３５重量部、糖類５〜３３重量部、デンプン類５〜３３重量部より構成されるゆるみ嵩密度０．３０〜０．８０ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項９】
請求項１〜請求項７もしくは請求項８において、ゆるみ嵩密度０．３５〜０．５５ｇ／ｍｌの顆粒。
【請求項１０】
請求項１〜請求項７もしくは請求項８において、多孔性のケイ酸カルシウムが花弁結晶構造を有するジャイロライト型ケイ酸カルシウムである顆粒。
【請求項１１】
請求項１〜請求項７もしくは請求項８において、デンプン類がデキストリンである顆粒。
【請求項１２】
請求項３〜請求項７もしくは請求項８において、糖類が糖アルコールである顆粒。
【請求項１３】
請求項１〜請求項７もしくは請求項８の顆粒を圧縮成形した錠剤。
【請求項１４】
油状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムとデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項１の顆粒の製造方法。
【請求項１５】
天然物由来の液状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムとデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項２の顆粒の製造方法。
【請求項１６】
油状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムと糖類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項３の顆粒の製造方法。
【請求項１７】
天然物由来の液状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムと糖類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項４の顆粒の製造方法。
【請求項１８】
低融点物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムと糖類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項５の顆粒の製造方法。
【請求項１９】
油状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムと糖類およびデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項６の顆粒の製造方法。
【請求項２０】
天然物由来の液状物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムと糖類およびデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項７の顆粒の製造方法。
【請求項２１】
低融点物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液と、多孔性のケイ酸カルシウムとを混合して油状物質をケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させ、当該油状物質担持ケイ酸カルシウムと糖類およびデンプン類を混合して得られた混合粉末組成物を造粒する請求項８の顆粒の製造方法。
【請求項２２】
請求項１４〜請求項２０もしくは請求項２１の製造方法により作られた顆粒に、高分子添加物、滑沢剤を加え、その後圧縮成形する錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油状物質、天然物由来の液状エキスまたは低融点物質を含有する顆粒、錠剤およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
機能性素材を摂取する場合における剤形としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等のものが知られている。このうち錠剤は、取扱いや服用が容易であり、もっとも使用されているものである。
機能性素材に多々見受けられる油状物質、天然由来の液状物質さらに低融点物質は、食用油に溶解もしくは分散後、それをソフトカプセルに充填して製剤化されることが主流になっている。【０００３】
ソフトカプセルを構成する素材としては、動物性の原料であるゼラチンが主に使用されている。ところが、牛由来のゼラチンは近年ではＢＳＡ（牛海綿状脳症）の問題のため、使用することが難しくなってきており、牛の代わりに豚、魚等のゼラチンが使用されているものの、それらは牛ゼラチンに代替することは難しい。【０００４】
油状物質および天然由来の液状物質においては、粉末化が可能となると、また、低融点物質においては、その物性改善が可能となると、ソフトカプセルを活用しなくとも、錠剤への製剤化が可能となる。
そこで、ケイ酸カルシウムに油性成分を吸着させて錠剤とする技術がある（例えば特許文献１参照）。
一般に、錠剤は、機能性素材、賦形剤、結合剤、さらに崩壊剤等（いずれもセルロースや合成もしくは天然由来の高分子添加物）の任意成分を配合した混合粉末に水および／または有機溶媒を加えて造粒し、それにより得られた造粒した顆粒をホッパー（造粒した顆粒が入った容器）からこれを打錠機の回転盤の上に定量的に流し、回転盤に形成されている穴（臼）に入った造粒した顆粒を上下２組のスチール棒（上杵、下杵）で圧縮することにより製造される。【０００５】
上記製造において、穴（臼）は、一定の直径で作られた円筒であるため、その中に充填される重量と、得られる錠剤の直径と厚みのバランスが重要である。充填量は、顆粒のゆるみ嵩密度で規定されるが、この値が小さすぎると、一定重量の錠剤を得るのに、大変大きな直径の臼が必要となり、その結果錠剤が偏平で直径が大きくなって摂取することが困難であるばかりでなく、割れやすいものとなる。また、逆に、この値が大きすぎると直径の小さな錠剤となって取扱いが困難となる。【０００６】
そこで、錠剤の直径は、６〜１０ｍｍが一般的に推奨され、そのためには、顆粒のゆるみ嵩密度は０．３〜０．８ｇ／ｍｌになることが大切である。その他、顆粒には、臼に自然に流れ込むための流動性が重要な性質となる。
また、油状物質、天然由来の液状物質を多く含む顆粒においては、これらの素材が常温で液体であることにより顆粒の圧縮性を阻害するため、油状物質、天然由来の液状物質が顆粒より遊離することを防ぎ、圧縮性に優れる顆粒とすることが重要となる。【０００７】
それに加えて、低融点物質を多く含む顆粒に見られる現象として、打錠中に杵と臼との機械的摩擦により顆粒の融解が起き、融解物が杵に付着する現象（スティッキング）などの打錠障害が生じないことなども顆粒に要求される重要な性質である。
このように、造粒した顆粒に、錠剤にするための特性を与えるために、種々の添加物が用いられる。【０００８】
添加剤としては、その用途から賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等がある。
賦形剤としては、乳糖、マルチトール等の糖や糖アルコール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン類、結晶セルロースが使用されることが多い。また、他の賦形剤としては、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム糖の無機物質を使用することも知られている。この中で、薬品においては、多孔性無機物質を使用する場合に、これを薬剤の担体として利用し、当該薬剤を有機溶媒に溶解あるいは有機溶媒の不存在下で加熱して溶解した状態で混合し吸着、担持させて使用することが知られている。ところが、多孔性の無機物質は、ゆるみ嵩密度が小さく、これを利用して錠剤を作ると錠剤が大きくなりすぎる問題がある。例えば、ゆるみ嵩密度が０．１ｇ／ｍｌであるケイ酸カルシウムの場合、直径１０ｍｍの臼に充填した場合でも１００ｍｇ以下の錠剤を作ることしかできなく、例えば、４００ｍｇの錠剤を作るためには直径１５ｍｍ以上の臼を必要とし、錠剤が大きくなりすぎてしまい、かつ偏平で割れやすいものとなる。
【特許文献１】特開平８−１５７３６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記した従来技術によると、ケイ酸カルシウムに油性成分を吸着させた粉末を調整したとき、一般にその粉末を混合したもののゆるみ嵩密度は約０．２ｇ／ｍｌにしかならない。このようなゆるみ嵩密度の打錠粉末は打錠工程で一定量の臼穴へ粉末を供給する工程において、ごく少量の吸着粉末しか臼穴へ入れることができず、これを打錠すると、非常に薄い錠剤となって実用に供するものとはならないという問題がある。【００１０】
つまり、油状物質、天然物由来の液状エキスを含む錠剤を製造する場合、これらを含む顆粒を打錠装置で高圧下圧縮する際に、顆粒より油脂物質等が遊離し、その結果顆粒の圧縮性を阻害し、実用に供することのできる硬度を持つ錠剤が得られないことになる。例えば、常温で液状であるノコギリヤシ由来のエキス分を多く含む顆粒を圧縮すると、顆粒よりノコギリヤシエキスが脱離し、十分な硬さをもつ錠剤を作ることができない。【００１１】
また、低融点物質を含む錠剤を製造する場合、低融点物質が打錠装置の臼、杵の表面に張り付いて、製造される錠剤の重量の変動が大きくなり、錠剤表面に凹凸が生じ、錠剤の安定的な製造が困難となる。これは、低融点物質が、打錠を連続的に行ったときに、装置の臼、杵の表面温度の高まりにより、当該低融点物質が融解するためである。
例えば、ＣｏエンザイムＱ１０は常温では固体状の物質であるものの、融点が４８°Ｃと低いために、これを前記打錠装置により連続的に製造しようとすると、スティッキング現象が激しく発生し、当該物質を多量に含有する錠剤の製造は困難となる。【００１２】
これらの圧縮性やスティッキング現象は、賦形剤として多孔性の無機物質を使用してその細孔内に機能性物質を吸着、担持させることである程度改善できると予想されるものの、使用する多孔性無機物質の種類、吸着する物質、吸着する方法によりその効果に差異があり、満足できるレベルで高度に低減できる組み合わせが求められる。
また、これら多孔性の無機物質に中には、ケイ酸カルシウム粉末のように軽質（ゆるみ嵩密度が小さい）で単独では造粒できないものが多い。【００１３】
このような軽質な多孔性の無機物質を多く使用すると、次工程の打錠化で打錠装置へ供給しようとしても、一定直径の臼の中に目標とする量の粉末を供給することができず、極めて軽い錠剤ができることになってしまうことになる。
そこで本発明は、軟カプセルで製剤化される油状物質、天然物由来の液状エキスあるいは軟カプセルにより製剤化されることの多い打錠障害を起こす低融点物質を含有する錠剤を製造するに際して、顆粒の圧縮性、打錠時のスティッキング現象を高度に抑制し、かつ打錠した錠剤が適切な大きさと重量になる適切なゆるみ嵩密度を得ることを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
そのため、本発明は、賦形剤として多孔性のケイ酸カルシウム粉末を用い、油状物質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質を有機溶媒に溶解または分散させた状態で、この多孔性のケイ酸カルシウムに吸着、担持させ、かつこれに併用する重質な物質としてデンプン類あるいは糖類を加えて造粒することを特徴とする。
すなわち、油状物質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質を有機溶媒に溶解もしくは分散させた溶液を、多孔性のケイ酸カルシウム粉末に吸着、担持させた後、デンプン類および／もしくは糖類を加え、造粒し、適切なゆるみ嵩密度の顆粒を製造し、さらにこの顆粒を圧縮成形して錠剤とすることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
このようにした本発明は、圧縮性に悪影響を及ぼす油状物質、天然由来の液状物質を含む錠剤を、低圧で適切な硬度を示す錠剤を製造することが可能となる。また、打錠時にスティッキング現象が生じやすい低融点物質を含む錠剤を、そのスティッキング現象を抑制した状態で製造することが可能となる。
また、賦形剤として多孔性のケイ酸カルシウム粉末を用いても適切なゆるみ嵩密度の顆粒を得ることができ、さらに、この顆粒を圧縮形成することにより適切な径で重量の錠剤を得ることができる。【００１６】
重量のばらつきがなく、表面性状も平滑で、目的とする油状物質、天然由来の液状物質さらに低融点物質を含有する錠剤を製造することができる効果を有する。
また、多孔性のケイ酸カルシウムを用いているにも関わらず、８ｍｍ径で３００ｍｇの錠剤の中に当該機能性物質を５０ｍｇ以上含有する錠剤とすることができる効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明において、油状物質とは、常温（２０°Ｃ）で液体の物質をいう。このような油状物質の具体例を示すと、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等である。
天然物由来の液状物質とは、天然物より抽出した物質であり、脂溶性成分を中心とした油状エキス、結晶化できない酢酸のような有機酸を多く含むために乾燥物を作ることができない液状物質を総称する。このような天然物由来の液状物質の具体例を示すと、ノコギリヤシエキス、野菜汁を乳酸発酵した生成物、黒酢等である。【００１８】
また、低融点物質とは、融点が１２０°Ｃ以下であり、常温（２０°Ｃ）で固体の物質をいう。スティッキング現象が生じるという点から、融点が１００°Ｃ以下のものが好ましい。このような低融点物質の具体例を示すと、ＣｏエンザイムＱ１０、αリポ酸、リボース等である。
このような油状物質、天然物由来の液状物質あるいは低融点物質（以下、これらを機能性物質という。）を担持させるケイ酸カルシウム粉末は、多孔性の粉末である。一般には、平均粒径１８〜３２μｍであり、ゆるみ嵩密度が０．００７〜０．０１５ｇ／ｍｌであり、吸油量が３００〜５５０ｍｌ／１００ｇであるのが好ましい。このような性状を有するケイ酸カルシウム粉末は、以下の化学式を有し、
２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｍＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ
（式中、１＜ｍ＜２、２＜ｎ＜３である。）
電子顕微鏡で観察して花弁状結晶構造を有するジャイロライト型ケイ酸カルシウム粉末が挙げられ、具体的には株式会社トクヤマの商品名フローライトがある。【００１９】
当該多孔性のケイ酸カルシウム粉末への機能性物質の吸着、担持は、当該機能性物質を有機溶媒に溶解または分散させた溶液状態で、ケイ酸カルシウム粉末と混合することにより行う。
このように有機溶媒に溶解または分散させて吸着、担持させることにより、機能性物質は、ケイ酸カルシウム粉末の細孔に密に保持される。【００２０】
したがって、打錠時において、顆粒剤表面に滲出することがなく、圧縮性に優れ、スティッキング現象は大きく抑制される。
しかし、賦形剤として当該多孔性のケイ酸カルシウムを用いたとしても、油状物質、天然物由来の液状物質と直接混合しただけでは良好な圧縮成形性は得られない。また、低融点物質と多孔性のケイ酸カルシウムの直接混合物においても、スティッキング現象の抑制効果はほとんど発揮されない。【００２１】
機能性物質を溶解させるのに使用する有機溶媒としては、エタノールが好ましい。また、エタノールと共に少量の水を混合させてもよい。
機能性物質を、溶解または分散させた有機溶媒と、多孔性のケイ酸カルシウム粉末との混合は、いかなる容器中で実施してもよいが、通常は、混合機や後述する造粒工程で使用する攪拌造粒機等を使用して攪拌下で実施するのが好ましい。【００２２】
機能性物質を溶解または分散させた有機溶媒の使用量は、溶解する機能性物質を溶解または分散する量で十分であるが、少なすぎると機能性物質の均一な吸着が行われず、多すぎると湿潤化するので、多孔性のケイ酸カルシウム粉末は、機能性物質１００重量部に対し５０〜３００重量部、より好ましくは１００〜２００重量部である。
以上により、機能性物質が吸着、担持された機能性物質担持ケイ酸カルシウム粉末が得られる。【００２３】
なお、当該機能性物質担持ケイ酸カルシウム粉末において有機溶媒は、この段階で除去してもよいが、造粒後に行う乾燥工程で除去するのが効率的である。
このようにして得られた機能性物質担持ケイ酸カルシウム粉末は、デンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物を加え、造粒され顆粒となる。
賦形剤として、ケイ酸カルシウム粉末のみを用いても軽質であり、かつ、造粒することは困難であるが、このようにデンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物を加えて造粒することにより、適切なゆるみ嵩密度、粒度分布をもつ顆粒を得ることができる。【００２４】
このように造粒することにより得られる顆粒のゆるみ嵩密度は０．２０〜０．８０ｇ／ｍｌであり、好ましくは、０．３０〜０．６０ｇ／ｍｌでる。
さらに、この顆粒を圧縮成形することにより、需要者にとって、適切な直径であり、かつ適切な重量の錠剤とすることができる。
使用するデンプン類は、公知なものが制限なく使用することができ、例えば、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン等であり、さらにこれらのデンプンを酵素分解、酸分解、アルカリ分解またはこれらの組み合わせにより得られるデキストリン等が含まれる。【００２５】
このましくは、デキストリンが挙げられる。デキストリンとしては、マルトデキストリン、アクロデキストリン、エリスロデキストリン、アミロデキストリンのいずれも使用できるが、さらにこのましくは、マルトデキストリンである。
使用する糖類は、公知なものが制限なく使用することができ、例えば、グルコース、マルト―ス等が使用できる。さらにこれらの糖類を水素添加することにより得られる糖アルコールが含まれる。【００２６】
このましくは、糖アルコールが挙げられる。糖アルコールとしては、ソルビトール、エリスリトール、キシリトールおよびマルチトールのいずれも使用することができる。
これらデンプン類、糖類またはデンプン類と糖類の混合物の配合量は、造粒性の向上効果を勘案すると、多孔性のケイ酸カルシウム粉末１０重量部に対して１０〜３０重量部、このましくは１５〜２０重量部である。【００２７】
機能性成分担持ケイ酸カルシウム粉末、デンプン類または糖類の混合物の造粒は、一定量の水および／もしくは有機溶媒の存在下で行う。造粒は噴霧造粒、攪拌造粒のいずれでも可能であるが、このましくは攪拌造粒がよい。攪拌造粒は、様々な形態を有するものであるが、容器の上部の回転アームによるもの、容器の底部にある回転翼幼によるものと、さらにこれに異方向の攪拌を加えたものがある。特に、商品名バーチカルグラニュレータ（株式会社パウレックス製）が好ましい。【００２８】
造粒に使用する水および／もしくは有機溶媒の量は、機能性成分担持ケイ酸カルシウム粉末、デンプン類あるいは糖類の混合粉末の重量に対して０．６〜０．８倍量である。
本発明では、このようにして得られた顆粒は、乾燥し、含有する水や有機溶媒を除去する。乾燥温度は、主に配合する機能性物質の安定性等を考慮して適宜選択することができるが、２０〜９０°Ｃ、このましくは２５〜７５°Ｃ、よりこのましくは３０〜６０°Ｃである。【００２９】
乾燥した顆粒は整粒を行い、高分子添加物および滑沢剤を加え、圧縮成形して錠剤とする。使用する打錠機は公知のものがなんらの制限もなく使用することができる。
使用する高分子添加物としては、一般に顆粒や錠剤を作るために使用するものを使うことができる。具体的には、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルピロリドン等の合成高分子、アラビアゴム、寒天、プルラン等の天然高分子が挙げられる。【００３０】
これらの高分子添加物は、一つまたは二つ以上組み合わせて使用されるが、その用途に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤に分けて使うことが望ましい。
このように製造した錠剤には、フィルムコーティングまたは糖衣コーティングを施すコーティング工程を適宜設けてもよい。
以下に実施例を説明する。【００３１】
第１実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水５４重量部を投入して５分間混合した。【００３２】
つぎに、デキストリン４９重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４３ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度９．４ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００３３】
第２実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水５４重量部を投入して５分間混合した。【００３４】
つぎに、ソルビトール４９重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４７ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度１２．８ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００３５】
第３実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水５４重量部を投入して５分間混合した。【００３６】
つぎに、キシリトール４９重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４３ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度９．７ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００３７】
第４実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水５４重量部を投入して５分間混合した。【００３８】
つぎに、マルチトール４９重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４６ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度２５．０ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００３９】
第５実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水９４．５重量部を投入して５分間混合した。【００４０】
つぎに、エリスリトール４９重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．３６ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度３．９ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００４１】
第６実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水９４．５重量部を投入して５分間混合した。  【００４２】
つぎに、マンニトール４９重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．３０ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度３．０ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００４３】
第７実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水５４重量部を投入して５分間混合した。【００４４】
つぎに、エリスリトール２４．５重量部、キシリトール２４．５重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４５ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度７．４ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００４５】
第８実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス１８重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水５４重量部を投入して５分間混合した。【００４６】
つぎに、エリスリトール３２．７重量部、キシリトール１６．３重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４３ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度６．８ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００４７】
第９実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス９重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水６７．５重量部を投入して５分間混合した。【００４８】
つぎに、エリスリトール２９重量部、キシリトール２９重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４９ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度１１．４ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００４９】
第１０実施例
天然物由来の液状エキスであるノコギリヤシエキスの含有造粒物を以下の如く製造した。
ノコギリヤシエキス４．５重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）２７重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてノコギリヤシエキス分散液、水６７．５重量部を投入して５分間混合した。【００５０】
つぎに、エリスリトール３１．３重量部、キシリトール３１．２重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．５３ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度１５．４ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００５１】
第１１実施例
油状物質であるルテインの含有造粒物を以下の如く製造した。
ルテイン（２０％含有オイル）１２重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）３０重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてルテイン分散液、水６０重量部を投入して５分間混合した。【００５２】
つぎに、エリスリトール２６重量部、キシリトール２６重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．４５ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量２５０ｍｇ、硬度１１．４ｋｇｆの円形の錠剤を得た。【００５３】
第１２実施例
油状物質であるルテインの含有造粒物を以下の如く製造した。
ルテイン（２０％含有オイル）１２重量部をエタノール２１．６重量部に加えて分散液とした。
ケイ酸カルシウム（上記フローライトＲ）３０重量部を篩過させ、造粒機（バーチカルグラニュレーター）に投入し、続けてルテイン分散液、水６０重量部を投入して５分間混合した。【００５４】
つぎに、エリスリトール２６重量部、デキストリン２６重量部添加し、５分間攪拌造粒を行った。造粒後、整粒、乾燥を行い、得られた顆粒のゆるみ嵩密度は０．５１ｇ／ｍｌであった。
さらに、寒天５重量部、ショ糖脂肪酸エステル１重量部を加え、打錠用顆粒とし、打錠機により直径８ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度１４．４ｋｇｆの円形の錠剤を得た。
【国際調査報告】
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