(57)【要約】非常に強力な抗炎症活性および抗菌活性を有する４−位置エステルとしての新規一群のイミダゾリン化合物を開示する。これらのイミダゾリン化合物の合成は組合せ合成手段に適用することができる多成分反応を包含する。これら２種の鍵となる特徴の組合せは、敗血症発作ならびに多くの他の炎症（関節炎および喘息など）および炎症性障害の処置における効果的な治療薬を提供する。この新規な一群の非ステロイド系医薬の、抗炎症薬（喘息などの処置用）、抗菌剤、および抗敗血症薬としての使用をまた、開示する。これらの化合物はまた、腫瘍（例えば、癌）の処置に有用である。これらのイミダゾリン化合物は転写因子ＮＦ−ｋＢの強力なインヒビターであり、またグラム（＋）細菌に対し強力に活性である。組成物はまた、自己免疫疾病の処置に、ならびに臓器および組織の拒絶の抑制に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物：
【化１】
2006514080.tif 000051
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓとともに５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はイミダゾリンのエステルを提供する基である。
【請求項２】
Ｒ1がフェニルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項３】
Ｒ4がベンジルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項４】
Ｒ5が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項５】
Ｒ5がエチルである、請求項４に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項６】
Ｒ2が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項７】
Ｒ2がメチルである、請求項６に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項８】
Ｒ3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項９】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、およびＲ4がベンジルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が４−メトキシフェニルであり、およびＲ4がベンジルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、およびＲ4が４−フルオロフェニルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がフェニルであり、およびＲ4がベンジルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、およびＲ4がベンジルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がピリジン−４−イルであり、およびＲ4がベンジルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１５】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、およびＲ4がＨである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がエトキシカルボニルであり、およびＲ4がＨである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がピリジン−４−イルであり、およびＲ4がベンジルである、請求項１に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項１８】
下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物：
【化２】
2006514080.tif 000052
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり、またＲ5はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する）である炭素原子１〜１５個を含有するエステル基であり、ここでこれらの炭素原子はハロゲンにより置換されていてもよい。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ3がフェニルであり、Ｒ4が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルであり、およびＲ4がベンジルである、請求項１８に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がベンジル基である、請求項１９に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項２１】
Ｒ5が１−フェニル−エチルである、請求項１９に記載のイミダゾリン化合物。
【請求項２２】
下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物：
【化３】
2006514080.tif 000053
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびエステル基中のＲ11およびＲ12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびＲ6〜Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキルハライド、エーテル、環状エーテル、環状アルキル、アリールまたはアシル、アミン、ヒドロキシルおよびヘテロ環またはヘテロアリール環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに炭素原子５〜１４個を含有する）からなる群から群から選択される。
【請求項２３】
本発明は、下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物に関する：
【化４】
2006514080.tif 000054
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり、ここでＲ5およびＲ6は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびＲ7はアリールおよびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せとともに炭素原子５〜１４個を含有する）からなる群から選択される。
【請求項２４】
哺乳動物における炎症の抑制方法であって、式：
【化５】
2006514080.tif 000055
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を炎症の抑制に充分な量で哺乳動物に投与することを包含する、上記方法。
【請求項２５】
哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物が下等哺乳動物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
投与が哺乳動物に対する経口である、請求項２４、２３または２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
投与が哺乳動物に対する局所である、請求項２４、２５または２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
投与が哺乳動物への注射による、請求項２４、２５または２６のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
投与が哺乳動物への静脈内である、請求項２４、２５または２６のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
微生物の抑制方法であって、有効量の式：
【化６】
2006514080.tif 000056
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を投与し、微生物を抑制する、上記方法。
【請求項３２】
抑制がインビトロである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
炎症がインビボである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
投与が哺乳動物に対するものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
哺乳動物がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
投与が哺乳動物に対する経口である、請求項３１、３２または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
投与が哺乳動物中への注射による、請求項３１、３２または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
投与が哺乳動物中への静脈内である、請求項３１、３２または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
投与が哺乳動物への局所である、請求項３１、３２または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
ＮＦ−ｋＢまたはＮＦ−ｋＢキナーゼであるタンパク質の分解を抑制する方法であって、式：
【化７】
2006514080.tif 000057
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を当該タンパク質と接触させることを包含する、上記方法。
【請求項４１】
抑制がインビボである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
抑制が癌の処置である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物における炎症の抑制方法であって、多置換４−酸または４−アルキルエステルイミダゾリン化合物を炎症の抑制に充分な量で哺乳動物に投与することを包含する、上記方法。
【請求項４４】
ＮＦ−ｋＢまたはＮＦ−ｋＢキナーゼであるタンパク質の分解を抑制する方法であって、多置換イミダゾリンエステル化合物をタンパク質分解の抑制に充分な量でタンパク質と接触させることを包含する、上記方法。
【請求項４５】
癌の抑制方法であって、多置換イミダゾリンエステル化合物を癌の抑制に充分な量で癌と接触させることを包含する、上記方法
【請求項４６】
哺乳動物における癌または腫瘍の抑制方法であって、式：
【化８】
2006514080.tif 000058
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を腫瘍または癌の抑制に充分な量で哺乳動物に投与することを包含する、上記方法。
【請求項４７】
哺乳動物がヒトである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物が下等哺乳動物である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
投与が哺乳動物に対する経口である、請求項４６、４７または４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
投与が哺乳動物中への局所である、請求項４６、４７または４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
投与が哺乳動物中への注射による、請求項４６、４７または４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
投与が哺乳動物中への静脈内である、請求項４６、４７または４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
当該イミダゾリン化合物を腫瘍または癌の増殖を抑制する医薬と混合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
医薬がプラチネートである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
医薬がカンプトテシンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】
請求項４６、４７または４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
式：
【化９】
2006514080.tif 000059
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリン化合物；および
（ｂ）腫瘍または癌の増殖を抑制する医薬
を含有する組成物。
【請求項５８】
医薬がプラチネートである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
医薬がカンプトテシンである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
調剤用担体を含有する、請求項５７、５８または５９のいずれかに記載の組成物。
【請求項６１】
哺乳動物中に導入された外来ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制する方法であって、有効量の式：
【化１０】
2006514080.tif 000060
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物中に導入し、これにより外来ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制することを包含する、上記方法。
【請求項６２】
Ｒ1がフェニルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ4がベンジルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ5が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ5がエチルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ2が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ2がメチルであり、およびＲ3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
哺乳動物に完全免疫不全を持ち込むことなく哺乳動物における自己免疫疾病を処置する方法であって、有効量の式：
【化１１】
2006514080.tif 000061
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより自己免疫疾病を処置する、上記方法。
【請求項６９】
Ｒ1がフェニルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ4がベンジルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ5が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ5がエチルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ2が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ2がメチルであり、およびＲ3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
哺乳動物に移植された臓器の拒絶を抑制する方法であって、有効量の式：
【化１２】
2006514080.tif 000062
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群からそれぞれ個別に選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより哺乳動物に移植された臓器の拒絶を抑制する、上記方法：
【請求項７６】
Ｒ1がフェニルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ4がベンジルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ5が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ5がエチルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ2が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ2がメチルであり、およびＲ3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
ＨＩＶに潜在的に感染している細胞におけるヒト免疫不全性ウイルス（ＨＩＶ）の再活性化を抑制する方法であって、有効量の式：
【化１３】
2006514080.tif 000063
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を投与し、これにより潜在的に感染している細胞中のＨＩＶの再活性化を抑制する、上記方法。
【請求項８３】
Ｒ1がフェニルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ4がベンジルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ5が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ5がエチルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ2が炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ2がメチルであり、およびＲ3がフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８９】
医薬がトポシオメラーゼＩＩインヒビターである、請求項４６に記載の方法。
【請求項９０】
医薬がドーノマイシンである、請求項８９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互関係）
本出願は、２００３年１月１７日付けで出願された米国特許出願出願番号第１０／３４７，３２３号の継続出願である、２００３年５月３０日付けで出願された米国特許出願出願番号第１０／４４９，６６２号の継続出願であり、２００２年５月３１日付けで出願された米国特許出願出願番号第６０／３８５，１６２号に優先権を主張するものである。
【０００２】
連邦後援調査または開発に関する説明
該当なし。
【０００３】
「コンパクトディスクに委託されたコンピューターリスト付録」（Computer Listing Appendix）に対する参考書。
該当なし。
【０００４】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、新規多置換４−酸もしくはエステルまたはアミドイミダゾリン化合物およびそれらの製造方法に関する。特に、本発明は、ＮＦ−ｋＢまたはＮＦ−ｋＢキナーゼを阻害し、抗炎症性であり、および／または抗菌性および／または化学増強剤および／または抗癌剤の化学増感剤であり、および／または異種および同種ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答抑制剤である４−酸もしくはエステル基を有する多置換イミダゾリン化合物に関する。組成物は、炎症性疾病、アルツハイマー病、卒中、動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎（glomerulophiritis）、癌、ホジキン病、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染および或る種のウイルス感染に随伴する炎症、成人呼吸器疾病症候群、運動失調症および各種の皮膚関連疾病の処置に有用である。組成物はまた、自己免疫疾病、ならびに臓器および組織移植の拒絶を抑制する処置に有用である。
【背景技術】
【０００５】
２．関連技術の説明
哺乳動物核転写因子、ＮＦ−ｋＢは、アポトーシスの調節（プログラムされた細胞死）を包含する遺伝子転写の活性化に含まれる多サブユニット複合体である（Ｂａｅｕｅｒｌｅ、ＨｅｎｋｅｌによるＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１４１−１７９（１９９４）；ＢａｌｄｗｉｎによるＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：６４９−６８３（１９９６））。ＮＦ−ｋＢは主として、ホモダイマー（ｐ５０／ｐ５０）として、またはヘテロダイマー（ｐ５０／ｐ６５）として、抑制性ＩＫＢタンパク質との不活性複合体の形態で細胞質に存在する。抗腫瘍薬（ＷｈｉｔｅによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１４９１４−１４９２０（１９９７）；ＢａｌｄｗｉｎによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：２４１−２４６（２００１）；Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ等によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１６６３９−１６６４７（２００２）；Ｂｏｔｔｅｒｏ等によるＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：７７８５−７７９１（２００１）；Ｕｍ等によるＯｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：６０４８−６０５６（２００１）；Ｗｅｌｄｏｎ等によるＳｕｒｇｅｒｙ  １３０：１４３−１５０（２００１）；Ａｒｉｔ等によるＯｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：８５９−８６８（２００１）；Ｌｉｕ等によるＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：５４０７−５４１５（２００１）；Ｋｉｍ等によるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７３：１４０−１４６（２０００））、ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１）、炎症性サイトカイン類（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１）、ホルボールエステル類、細菌産物（ＬＰＳ）および酸化性ストレスを包含するかなりの細胞刺激は、セリン３２および３６におけるＩｋＢのＩＫＫ媒介ホスホリル化、引続くユビキチン化（ubiquitination）、引続く２６Ｓプロテオゾームによる分解（ＢａｅｕｅｒｌｅおよびｈｅｎｋｅｌによるＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１４１−１７９（１９９４））をもたらす。
【０００６】
ＩｋＢの分解はＮＦ−ｋＢの放出を確実にする。放出されると、ＮＦ−ｋＢは核中に転移され、ここでそのサブユニットが特定のＤＮＡ制御要素と結合し、遺伝子転写を開始させる。転移中、追加のタンパク質ホスホリル化事象が最適遺伝子転写に要求される（ＫａｒｉｎおよびＬｉｎによるＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：２２１−２２７（２００２）；Ｚｈｏｎｇ等によるＣｅｌｌ  ８９：４１３−４２４（１９９７）；Ｓｉｚｅｍｏｒｅ等によるＭｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９：４７９８−４８０５（１９９９）；Ｍａｄｒｉｄ等によるＭｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．２０：１６２６−１６３８（２０００））。このホスホリル化事象に対し応答可能なキナーゼはいまだに明確に同定されていないが、増加している証拠は、サイクリン依存性キナーゼＧＳＫ−３の包含を示唆している（ＳｃｈｗａｂｅおよびＢｒｅｎｎｅｒによるＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８３：Ｇ２０４−２１１（２００２）；Ａｌｉ等によるＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１：２５２７−２５４０（２００１））。
【０００７】
ＮＦ−ｋＢ媒介遺伝子転写は、抑制性タンパク質ＩｋＢのホスホリル化の抑制、ＩｋＢ分解の抑制、ＮＦ−ｋＢ（ｐ５０／ｐ６５）核転移の抑制、ＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ結合またはＮＦ−ｋＢ−媒介ＤＮＡ転写の抑制（ＮＦ−ｋＢインヒビターに対する広い意味の場合、ＥｐｉｎａｔおよびＧｉｌｍｏｒｅによるＯｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６８９６−６９０９（１９９９）参照）により達成することができる。ＮＦ−ｋＢ活性化により調整される遺伝子には、多くのサイトカイン類（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ｉＮＯＳ）、ケモキネス類（chemokines）、細胞接着分子、鋭敏相タンパク質（acute phase proteins）、免疫調節タンパク質、エイコサノイド代謝性酵素、および抗アポトーシス性遺伝子（anti-apoptotic genes）がある。
【０００８】
ＮＦ−ｋＢ活性化は癌関連疾病で役割を演じる。ＮＦ−ｋＢは発癌性ラス（ras）（ヒト腫瘍にかかわる最も普通の欠陥）、ＴＮＦ、イオン化性照射線（照射線損傷）および化学療法剤により活性化される。これらの信号によるＮＦ−ｋＢの活性化は、抗アポトーシス性細胞信号のアップレギュレーションをもたらし、従って化学療法に対する腫瘍細胞抵抗性をもたらす。従って、ＮＦ−ｋＢの抑制は化学療法剤に対し感受性の腫瘍の処置を可能にし、および新規癌治療の可能性をもたらす。この処置にかかわる関連情報は下記刊行物に見出される：
【０００９】
ＤａｓおよびＷｈｉｔｅによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１４９１４−１４９２０（１９９７）；ＢａｌｄｗｉｎによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：２４１−２４６（２００１）；Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ等によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１６６３９−１６６４７（２００２）；Ｗｅｌｄｏｎ等によるＳｕｒｇｅｒｙ  １３０：１４３−１５０（２００１）；Ａｒｉｔ等によるＯｎｃｏｇｅｎ  ２０：８５９−８６８（２００１）；Ｃｒｉｎｅｌｌｉ等によるＢｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ．Ｄｉｓ．２６：２１１−２２２（２０００）；ＭａｙｏおよびＢａｌｄｗｉｎによるＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４７０：Ｍ５５−６２（２０００）；ＡｄａｍｓによるＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：４９３−５００（２００２）；ＢｏｌａｎｄによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２９：６７４−６７８（２００１）；Ｃｈｅｎ等によるＡｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５９：３８７−３９７（２００１）；Ｃｕｓａｃｋ等によるＤｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ．２：２７１−２７３（１９９９）；ＤａｒｎｅｌｌによるＪｒ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：７４０−７４９（２００２）；Ｇｕｔｔｒｉｄｇｅ等によるＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９：５７８５−５７９９（１９９９）；Ｊｏｎｅｓ等によるＡｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．７０：９３０−９３６（２０００）；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ９３６−９３７；Ｏｒｌｏｗｓｋｉ等によるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：４４２０−４４２７（２００２）；Ｒｏｙｄｓ等によるＭｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．５１：５５−６１（１９９８）；Ｓｈａｈ等によるＪ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：１１０−１２２（２００１）；Ｗａｎｇ等によるＳｃｉｅｎｃｅ，２７４：７８４−７８７（１９９６））。
【００１０】
ＮＦ−ｋＢ活性化はまた、炎症性障害において重要な役割を演じる。ＮＦ−ｋＢは、ＴＮＦおよび他の炎症前サイトカインによって活性化される。従って、無毒性インヒビターによるＮＦ−ｋＢ活性化の抑制は、多くの炎症性障害、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾病、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、変形性関節炎、骨粗鬆症および線維症性疾病の処置に臨床用途を有する。この場合の関連炎症は下記刊行物に見出すことができる：
【００１１】
Ｆｅｌｄｍａｎｎ等によるＡｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６１：Ｓｕｐｐｌ．２，ｉｉ１３−１８（２００２）；ＧｅｒａｒｄおよびＲｏｌｌｉｎｓによるＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１０８−１１５（２００１）；Ｈａｒｔ等によるＡｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｌ５８：１５８５−１５９２（１９９８）；ＬｅｅおよびＢｕｒｃｋａｒｔによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８：９８１−９９３（１９９８）；ＭａｋａｒｏｗによるＡｒｉｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．３：２００−２０６（２００１）；Ｍａｎｎａ等によるＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：６８００−６８０９（１９９９）；Ｍｉａｇｋｏｖ等によるＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，１３８５９−１３８６４（１９９８）；ＭｉｏｓｓｅｃによるＣｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（Ｎｏｉｓｙ−ｌｅ−ｇｒａｎｄ），４７：６７５−６７８（２００１）；Ｒｏｓｈａｋ等によるＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：３１６−３２１（２００２）；ＴａｋおよびＦｉｒｅｓｔｅｉｎによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：７−１１（２００１）；ＴａｙｌｏｒによるＭｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：１５３−１６８（２００１）；ＹａｍａｍｏｔｏおよびＧａｙｎｏｒによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：３５−１４２（２００１）；ＺｈａｎｇおよびＧｈｏｓｈによるＪ．Ｅｎｄｔｏｘｉｎ  Ｒｅｓ．６：４５３−４５７（２０００）。
【００１２】
ＮＦ−ｋＢ活性化は、免疫障害において重要な役割を演じる（Ｇｈｏｓｈ等によるＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：２２５−２６０（１９９８））。ＮＦ−ｋＢ活性化は、かなりの免疫学的に関連するタンパク質をコードする格別に種々の遺伝子の活動的転写をもたらす（ＢａｅｕｅｒｌｅおよびＨｅｎｋｅｌによるＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１４１−１７９（１９９４）；Ｄａｅｌｅｍａｎｓ等によるＣｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１０：１−１４（１９９９））。
【００１３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の場合、感染はＮＦ−ｋＢ活性化をもたらし、これは常住ウイルス存続をもたらす（Ｒａｂｓｏｎ，Ａ．Ｂ．、Ｌｉｎ，Ｈ．ＣによるＡｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８，１６１−２０７（２０００）；Ｐａｔｉ，Ｓ．、Ｆｏｕｌｋｅ，Ｊ．Ｓ．，Ｊｒ．、Ｂａｒａｂｉｔａｋａｙａ，Ｏ．、Ｋｉｎ，Ｊ．、Ｎａｉｒ，Ｂ．Ｃ．等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．，７７，５７５９−５７７３（２００３）；Ｑｕｉｖｙ，Ｖ．、Ａｄａｍ，Ｅ．、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ，Ｙ．、Ｄｅｍｏｎｔｅ，Ｄ．、Ｃｈａｒｉｏｔ，Ａ．等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．，７６，１１０９１−１１１０３（２００２）；Ａｍｉｎｉ，Ｓ．、Ｃｌａｖｏ，Ａ．、Ｎａｄｒａｇａ，Ｙ．、Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ａ．、Ｋｈａｌｉｌｉ，Ｋ．等によるＯｎｃｏｇｅｎｅ，２１，５７９７−５８０３（２００２）；Ｔａｋａｄａ，Ｎ．、Ｓａｎｄａ，Ｔ．、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｈ．、Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｐ．、Ａｓａｍｉｔｓｕ，Ｋ．等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．７６，８０１９−８０３０（２００２）；Ｃｈｅｎ−Ｐａｒｋ，Ｆ．Ｅ．；Ｈｕａｎｇ，Ｄ．Ｂ．、Ｎｏｒｏ，Ｂ．、Ｔｈａｎｏｓ，Ｄ．、Ｇｈｏｓｈ，Ｇ．によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，２４７０１−２４７０８（２００２）；Ｂａｌｌａｒｄ，Ｄ．Ｗ．によるＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２３，１５７−１６６（２００１）；Ｂａｌｄｗｉｎ，Ａ．Ｓ．によるＪｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，３−６（２００１）；Ｃａｌｚａｄｏ，Ｍ．Ａ．、ｍａｃｈｏ，Ａ．、Ｌｕｃｅｎａ，Ｃ．、Ｍｕｎｏｒ，Ｅ．によるＣｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２０，３１７−３２３（２０００）；Ｒｏｌａｎｄ，Ｊ．、Ｂｅｒｅｒｏｖ，Ａ．、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｍ．Ｉ．、Ｍｉｒａｌｉ，Ｒ．、Ｐｉａｔｉｅｒ−Ｔｏｎｎｅａｕ，Ｄ．等によるＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１８，８１９−８２８（１９９９）；Ｂｏｙｋｉｎｓ，Ｒ．Ａ．、Ｍａｈｉｅｕｘ，Ｒ．、Ｓｈａｎｋａｖａｒａｍ，Ｕ．Ｔ．、Ｇｈｏ，Ｙ．Ｓ．、Ｌｅｅ，Ｓ．Ｆ．等によるＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３，１５−２０（１９９９）；Ａｓｉｎ，Ｓ．、Ｔａｖｌｏｒ，Ｊ．Ａ．、Ｔｒｕｓｈｉｎ，Ｓ．、Ｂｒｅｎ，Ｇ．、Ｐａｙａ，Ｃ．Ｖ．によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．７３，３８９３−３９０３（１９９９）；Ｓａｔｏ，Ｔ．、Ａｓａｍｉｔｓｕ，Ｋ．、Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｐ．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．、Ｔｅｔｓｕｋａ，Ｔ．等によるＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｏｖｉｒｕｓｅｓ  １４，２９３−２９８（１９９８））。
【００１４】
ＨＩＶ−１複製は種々のウイルスタンパク質、ならびにウイルス長鎖末端反復（viral long terminal repeat）（ＬＴＲ）と相互反応する細胞転写因子（特に、ＮＦ−ｋＢ）により調節される（Ａｓｉｎ，Ｓ．、Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ａ．、Ｔｒｕｓｈｉｎ，Ｓ．、Ｂｒｅｎ，Ｇ．、Ｐａｙａ，Ｃ．Ｖ．によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．，７３，３８９３−３９０３（１９９９））。ＨＩＶ−１は潜在状態で入ることができ、ここで集積されたプロウイルスが転写的に沈黙状態で残留する。細胞感染を継続する能力は潜在的に、ウイルスの永続的感染を確立させ、また宿主免疫系を無効にする。この潜在ウイルスは、リンパ組織に存在するＴ−細胞で大量の遺伝子変異体の貯蔵庫を確立することができる。さらに、最近の研究は抗ウイルス治療を受ける患者において、ＮＦ−ｋＢはＴ−細胞中の潜在ＨＩＶの再活性化に関係する（Ｆｉｎｚｉ，Ｄ．、Ｈｅｒｍａｎｋｏｖａ，Ｍ．、Ｐｉｅｒｓｏｎ，Ｔ．、Ｃａｒｒｕｔｈ，Ｌ．Ｍ．、Ｂｕｃｋ，Ｃ．等によるＳｃｉｅｎｃｅ，２７８，１２９５−１３００（１９９７））。この分野の関連特許には、Ｂａｂａ等に対するＥＰ０９３１５４４Ａ２およびＣａｌｌａｈａｎ等に対するＷＯ０２／３０４２３Ａ１がある。
【００１５】
喘息に見られる慢性気道炎症は、サイトカインと称される炎症性タンパク質の過剰発現を随伴する。さらに、別の炎症媒介体、例えばＩＬ−１およびＴＮＦは、リウマチ性関節炎などの関節疾病において重要な役割を演じる。これらの炎症性タンパク質の全部が、核転写因子カッパＢ（ＮＦ−ｋＢ）によって調節される（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．等によるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７，１３５−１４２（２００１）；およびＨａｒｔ，Ｌ．Ａ．等によるＡｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｌ５８，１５８５−１５９２（１９９８））。
【００１６】
この調節タンパク質またはそのキナーゼの抗炎症性医薬による抑制は、これらの疾病の処置に有効であることが示されている（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．等によるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７，１３５−１４２（２００１）；Ｃｏｗａｅｄ，Ｗ．Ｒ．等によるＣｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２８，Ｓｕｐｐｌ．３，４２−４６（１９９８）；Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．等によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０，５８７−５９３（１９９９）；Ｂｒｅｔｏｎ，Ｊ．Ｊ．等によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８２，４５９−４６６（１９９７）；Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．等によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３，９５５−９６１（１９９７）；Ｋｏｐｐ，Ｅ．等によるＳｃｉｅｎｃｅ，２６５，９５６−９５９（１９９４）；Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｔ．等によるＢｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９１１，５６−６１（２００１）；Ｈｅｈｎｅｒ，Ｓ．Ｆ．等によるＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３，５６１７−５６２３（１９９９）；Ｎａｔａｒａｊａｎ，Ｋ．等によるＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，９０９０−９０９５（１９９６）；およびＰｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ，Ｗ．Ｐ．等によるＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６０，３６２−３６８（１９９５））。
【００１７】
普通の抗炎症薬、アスピリン、およびアスピリン様医薬、サリシレートは、炎症の処置に広く開示されている薬剤であり、またそれらの効力はＮＦ−ｋＢ抑制に関与している。しかしながら、慢性炎症を処置するためには、これらのサリシレート化合物の細胞レベルは非常に高濃度が要求され、一般に１〜３ミリモル血漿濃度が開示されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５，９５６−９５９（１９９４））。
【００１８】
ペニシリンの発見以来、１００種以上の抗細菌薬剤が広く種々の細菌感染との戦いに開発されている。今日、臨床上で使用されている抗菌薬は主として、β−ラクタム化合物（ペニシリン類、カルバペネム類およびセファロスボリン類）、アミノグルコシド化合物、テトラサイクリン類、スルホンアミド化合物、マクロライド類（エリスロマイシン）、キノロン化合物、および最近発見された医薬：バンコマイシン（糖ペプチド）からなる。最近数年、世界中でこれらの医薬に対し耐性であるかなりの新種の細菌が見出されている。従って、新しい抗細菌薬が要求されている。
【００１９】
グラム陽性またはグラム陰性細菌による逆感染（invasive infection）がしばしば、敗血症性発作（shock）および死をもたらしている。両種類の細菌（グラム陽性およびグラム陰性）は、宿主における大規模な炎症応答の引き金であるエンドトキシン、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の結果としてヒトにおいて敗血症症候群を発症させる（Ｈ．ＢｏｈｒｅｒによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７２−９８５（１９９７））。ＬＰＳが敗血症性発作を発症させるメカニズムは転写因子ＮＦ−ｋＢの活性化によるものである。そのキナーゼによるこのタンパク質の活性化は大量のサイトカイン放出を開始させ、強力に致死性の敗血症性発作をもたらす。一例として、ペニュウモコッカス（pneumococcus）細菌は別面では健康な老年の対象において４０％の致死率を有する先導的死因であり、またスタフィロコッカス（staphylococcal）感染は今日の米国の病院における菌血症の主要病因である。これらのエンドトキシンに対する肥大した宿主応答によって引き起こされる敗血症性発作はしばしば、多臓器機能障害、多臓器不全を導き、損傷した患者における先導的死因である。従って、ＬＰＳによるＮＦ−ｋＢ活性化の抑制は敗血症性発作および別種の細菌感染の処置において治療的に有用である。
【００２０】
慣用の抗腫瘍薬が伴う抗腫瘍効果の効力および持続期間を増加するために現時点で用いられている抗増殖薬の効力の調節は格別に重要視されている。癌治療に使用されている慣用の抗増殖薬は、化学化合物として下記薬剤に広く分類されている：（１）結合、アルキル化、鎖分裂の誘発、塩基対間の挿入またはＤＮＡおよびＲＮＡの完全性および機能を維持する酵素の影響によって核酸ポリマーの完全性に影響を及ぼす化合物；および（２）タンパク質に結合し、酵素作用を抑制する化学薬剤（例えば、抗代謝性薬剤）、または細胞完全性に必要な構造タンパク質の機能を抑制する化学薬剤（例えば、抗チューブリン薬剤（antitubulin agents））。或る種の癌の処置に有用であることが同定されている別種の化学化合物は、乳癌および前立腺癌の処置においてステロイドホルモン作用を阻止する薬剤、光化学的に活性化される薬剤、照射線増感剤および保護剤を包含する。
【００２１】
本発明において、癌細胞の遺伝子構造の完全性に直接に作用する化合物は特に重要である。ＤＮＡおよびＲＮＡなどの核酸ポリマーは抗癌薬の主要標的である。ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustards）、ニトロソレアス（nitrosoureas）、アジリジン（aziridine）（例えば、ミトマイシン（mitomycin）Ｃ）などのアルキル化剤含有化合物は、ＤＮＡを直接に攻撃する。金属配位化合物、例えばシスプラチン（cisplatin）およびカルボプラチン（carboplatin）は同様に、核酸構造を直接に攻撃し、細胞の修復を困難にする病巣をもたらし、この病巣は次いで、細胞死をもたらすことができる。別種の核酸に影響する化合物は、アントラサイクリン（anthracycline）分子、例えばＤＮＡの核酸塩基対間に挿入するドキソルビシン（doxorubicin）、核酸鎖の分裂を生じさせるブレオマイシン（bleomycin）、核酸ポリマー構造中に不適当に組み込まれ、究極的にＤＮＡ鎖中断を生じさせるピリミジンおよびプリンヌクレオシド類縁体などの偽塩基ヌクレオシドを包含する。ゲノムの完全性および機能性に影響する或る種の酵素はまた、癌細胞において特異的化学薬剤によって抑制されることがあり、これにより癌細胞死がもたらされる。これらの酵素は、リボヌクレオチドレダクターゼ（例えば、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン（gemcitabine））、トポイソメラーゼ（例えば、カンプトテシン（camptothecin））およびトポイソメラーゼＩＩ（例えば、エトポシド（etoposide））に影響する酵素を包含する。
【００２２】
トポイソメラーゼ酵素は、ＤＮＡの大部分の機能がアンツイスト化（untwisting）を要求することから、スーパーコイル化（supercoiled）ＤＮＡの構造に影響を及ぼす。トポイソメラーゼＩ（ｔｏｐＩ）はスーパーコイル化ＤＮＡをアンツイスト化し、２本の鎖の一本のみを切断する。他方、トポイソメラーゼＩＩ（ｔｏｐＩＩ）は両方を切断する。
【００２３】
トポイソメラーゼＩ阻害は、植物起源のアルカロイドであるカンプトテシン（ＣＰＴ）がｔｏｐＩの最良の公知阻害剤であり、非常に強力な抗癌薬であるという発見により癌治療において重要になっている。ＣＰＴはチャイニーズツリー（Chinese tree）、カムプトテカ  アクミナタ（Camptotheca acuminata）に含有されている。多くの類縁化合物が、多くの種類の腫瘍処置用に商業的使用が承認されてきている。これらには、ＣＰＴ−１１（イリノテカン（irinotecan））およびトポテカン（topotecan）が包含される。
【００２４】
多くの種類の癌に対するカンプトテシン薬剤の臨床活性は証明することができるが、腫瘍応答速度の改善、応答持続期間および最終的患者の生存率は依然として探求されている。本明細書に記載されている発明は、トポイソメラーゼＩ阻害薬、特にカンプトテシンを包含する化学療法薬の抗腫瘍効果を強化することができる新規使用を証明するものである。
【００２５】
関連刊行物には、下記刊行物が包含される：Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｗ．Ｏ．Ｆｏｙｅ編集、（ＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）（１９９５））；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｒ．Ｔ．ＤｏｒｒおよびＤ．Ｄ．ＶｏｎＨｏｆｆ（ＡｐｐｌｅｔｏｎおよびＬａｎｇｅ、Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）（１９９４）；およびＭ．Ｐ．ＢｏｌａｎｄによるＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２９９１），２９巻、６部、６７４−６７８頁。ＤＮＡ損傷信号発疹およびＮＦ−ｋＢ：哺乳動物細胞の生死に対する関与。
【００２６】
ＮＦ−ｋＢはアポトーシス（プログラムされた細胞死）を抑制することが示されている。かなりの臨床的に用いられた化学療法薬（ビンカアルカロイド、ビンクリスチン（vincristine）およびビンブラスチン（vinblastine）、カンプトテシン（camptotencin）および多くのその他を包含する）は最近になって、それらの細胞毒性の遅延をもたらすＮＦ−ｋＢを活性化することが証明された。この形態の耐性は通常、ＮＦ−ｋＢ媒介化学耐性（chemoresistance）と称される。ＮＦ−ｋＢの抑制は、腫瘍細胞および固形腫瘍の化学療法薬に対する感受性を増加させることが示された。
【００２７】
参考刊行物：Ｃｕｓａｃｋ，Ｊ．Ｃ．、Ｌｉｕ，Ｆ．、Ｂａｌｄｗｉｎ，Ａ．Ｓ．によるＤｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ，２，２７１−２７３（１９９９）；Ｍａｙｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｂａｌｄｗｉｎ、Ａ．Ｓ．によるＳｃｉｅｎｃｅ，２７４，７８４−７８７（１９９６）；Ｃｕｓａｃｋ，Ｊ．Ｃ．，Ｊｒ．、Ｌｉｕ，Ｒ．、Ｂａｌｄｗｉｎ，Ａ．Ｓ．によるＪｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，２３２３−２３３０（２０００）；Ｂｒａｎｄｅｓ，Ｌ．Ｍ．、Ｌｉｎ，Ｚ．Ｐ．、Ｐａｔｉｅｒｎｏ，Ｓ．Ｒ．、Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｋ．Ａ．によるＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６０，５５９−５６７（２００１）；Ａｒｌｔ，Ａ．、Ｖｏｒｎｄａｍｍ，Ｊ．、Ｂｒｅｉｔｅｎｂｒｏｉｃｈ，Ｍ．、Ｆｏｌｓｃｈ，Ｕ．Ｒ．、Ｋａｌｔｈｏｆｆ，Ｈ．等によるＯｎｃｏｇｅｎｅ，２０，８５９−８６８（２００１）；Ｃｕｓａｃｋ，Ｊ．Ｃ．，Ｊｒ．、Ｌｉｕ，Ｒ．、Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｍ．、Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ．、Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｐ．Ｊ．等によるＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１，３５３５−３５４０（２００１）。
【００２８】
本発明は、臨床上で重要な化合物としてイミダゾリン化合物の合成および使用を開示する。これらのイミダゾリン化合物は、新規１，２−二極性環付加反応（cycloadditions reaction）を経て製造された。「ミュンチヨン」（munchones）のアザラクトン化合物を用いる１，３−二極性環付加反応は、ピロール化合物およびイミダゾール化合物合成用の一般的経路を提供する（Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ，Ｆ．Ｍ．Ｐ．によるＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９９−１００１（１９８８）；Ｃｏｎｓｏｎｎｉ，Ｒ．Ｃ．等によるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），１８８−１８９（１９９１）；およびＢｉｌｏｄｅａｕ，Ｍ．Ｔ．Ｃ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３，２８００−２８０１（１９９８））。この方法はイミダゾリン群のヘテロ環についていまだに報告されたことはなかった。
【００２９】
イミダゾリン化合物の効果的な合成に対する合成的および薬理学的重要性は数種の相違する合成手段の開発を刺激した（Ｐｕｎｔｅｎｅｒ，Ｋ．等によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，８３０１−８３０６（２０００）；Ｈｓｉａｏ，Ｙ．Ｈ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，３５８６−３５９１（１９９７））。最近になって、Ａｒｎｄｔｓｅｎ等は、イミン、酸クロライドおよび一酸化炭素のＰｄ−触媒カプリングによる対称的に置換されているイミダゾリン−４−カルボン酸の合成を報告した（Ｄｇｈａｙｍ，Ｒ．Ｄ．Ｄ．等によるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４０，３２２８−３２３０（２００１））。さらに、アゾメチンのジアステレオ選択的１，３−二極性環付加が、アミノ酸とエナンチオマー的に純粋なスルフィンイミン化合物からのＮ−スルフィニルイミダゾリジン化合物の生成について報告された（Ｖｉｓｏ，Ａ．等によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，２３１６−２３１７１９９７））。
【００３０】
Ｒｉｔｚｅｌｅｒ等に対する米国特許第６，３１８，９７８号は、本発明による化合物とは構造的に全く相違している３，４−ベンズイミダゾール化合物を開示している。これらの化合物はＮＦ−ｋＢキナーゼを阻害する。知ることができるように、イミダゾリン環およびベンゼン環に多くの相違する置換基が存在する場合にも、活性は保有される。Ｍ．ｋａｒｉｎによるＮａｔｕｒｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３，２２１−２２７（２００２）；ＢａｌｄｗｉｎによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，３，２４１−２４６（２００１）；Ｔ．Ｈｕａｎｇ等によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，９５０１−９５０９（２０００）；およびＪ．ＣｕｓａｃｋおよびＢａｌｄｗｉｎによるＣａｎｃｅｒ  Ｒｅａｅａｒｃｈ，６０，２３２３−２３３０（２０００）は、癌に対するＮＦ−ｋＢの活性化の作用を開示している。Ｂａｌｔｉｍｏｒｅに対する米国特許第５，８０４，３７４号および同第６，４１０，５１６号は、ＮＦ−ｋＢ抑制を開示しており、この記載を引用して組入れる。
【００３１】
この抑制の一般的方法論にかかわる重要な特許として、Ｓｃｈｗａｒｔｚ等に対する米国特許第５，８２１，０７２号およびＤｅｅｌｙ等に対する同６，００１，５６３号が挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
（発明の要旨）
本発明は、哺乳動物における炎症の抑制方法に関し、この方法は哺乳動物に多置換４−酸または４−アルキルエステルイミダゾリン化合物を炎症の抑制に充分な量で投与することを包含する。
【００３３】
本発明はまた、抑制性タンパク質、ＩカッパＢまたはそのキナーゼの分解を抑制する能力およびＮＦ−ｋＢを抑制する能力によって、ＮＦ−ｋＢタンパク質の活性化を抑制する方法に関し、この方法は当該タンパク質またはその活性化タンパク質を当該タンパク質の活性化を抑制するのに充分な量で多置換４−酸または４−アルキルエステルまたはアミドイミダゾリン化合物と接触させることを包含する。
【００３４】
本発明はまた、自己免疫疾病、或る種のウイルス感染（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸器系疾病症候群、毛細血管拡張性運動失調を包含する）、および種々の皮膚関連疾病（乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線照射誘発皮膚損傷を包含する）の抑制方法に関する。
【００３５】
本発明はさらにまた、哺乳動物中に導入された異種ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制し、これにより当該化合物を自己免疫疾病の処置に有用にし、また組織、皮膚および臓器移植の拒絶の抑制に有用にすることに関する。
【００３６】
本発明はさらにまた、癌の抑制方法に関し、この方法は多置換イミダゾリン化合物を癌の抑制に充分な量で癌と接触させることを包含する。
【００３７】
本発明は、下記式で表わされるイミダゾリン化合物に関する：
【化１】
2006514080.tif 000002
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され；ＸはＯおよびＳからなる群から選択され；およびＲ5は水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ6および
【化２】
2006514080.tif 000003
（この基において、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい）からなる群から選択される。
【００３８】
さらに、本発明は下記式で表わされるイミダゾリン化合物に関する：
【化３】
2006514080.tif 000004
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され；およびＲ8およびＲ9はおよび水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい。
【００３９】
さらに、本発明は、アミノイミダゾリン化合物の製造方法に関し、この方法は式：
【化４】
2006514080.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され；ＸはＯおよびＳからなる群から選択され；およびＲ5は水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ6および
【化５】
2006514080.tif 000006
（この基において、Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい）からなる群から選択される］
で表わされるイミダゾリン化合物を、式：
【化６】
2006514080.tif 000007
で表わされるアミン化合物と反応させ、式：
【化７】
2006514080.tif 000008
（式中、Ｒ8およびＲ9は水素、アルキル、アシル、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは同一または相違していてもよい）
で表わされる化合物を生成させることを包含する。
【００４０】
本発明は、下記式で表わされるイミダゾリン化合物に関する：
【化８】
2006514080.tif 000009
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい。
【００４１】
本発明は特に、下記式で表わされるイミダゾリン化合物に関する：
【化９】
2006514080.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され；およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され；これらの基はいずれも、置換されていてもよい］。
好ましくは、Ｒ1はフェニルであり；Ｒ4はベンジルであり；Ｒ5は炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである。また好ましくは、Ｒ5はエチルであり；Ｒ2は炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルである。最も好ましくは、Ｒ2はメチルであり、およびＲ3はフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される。
【００４２】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ4がベンジルであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物１）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が４−メトキシフェニルであり、Ｒ4がベンジルであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物２）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ4が４−フルオロフェニルであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物３）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ4がベンジルであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物４）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ4がベンジルであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物５）は好適化合物である。
【００４３】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がピリジン−４−イルであり、Ｒ4がベンジルであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物６）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ4がＨであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物７）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がエトキシカルボニルであり、Ｒ4がＨであり、およびＲ5がＨであるイミダゾリン化合物（化合物８）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がピリジン−４−イルであり、Ｒ4がベンジルであり、およびＲ5がＥｔであるイミダゾリン化合物（化合物９）は好適化合物である。Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がフェニルであり、Ｒ4がベンジルであり、およびＲ5がＥｔであるイミダゾリン化合物（化合物１０）は好適化合物である。
【００４４】
本発明はまた、式：
【化１０】
2006514080.tif 000011
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され；およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され；これらの基はいずれも、置換されていてもよい）
で表わされるイミダゾリン化合物の製造方法に関し、
【００４５】
この方法は、
（ａ）（１）式：
【化１１】
2006514080.tif 000012
で表わされるオキサゾロン化合物、
（２）式：
Ｒ3＝Ｏ
で表わされるケトン化合物および
（３）式：
Ｈ2Ｎ−Ｒ4
で表わされるアミン化合物の反応混合物を、トリメチルシリルクロライドまたは酸クロライドおよび反応剤用溶媒の存在、水分の非存在下、非反応性気体の存在下に、約０〜１００℃において反応させ；
（ｂ）この反応混合物からイミダゾリン化合物を分離する；
ことを包含する。イミダゾリン化合物はアルコールとの反応によってエステル化することができる。イミダゾリン化合物は最も好ましくは、アルコールおよびスルホニルジクロライドとの反応によってエステル化される。
【００４６】
本発明は、哺乳動物における炎症の抑制方法に関し、この方法は式：
【化１２】
2006514080.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリン化合物を炎症の抑制に充分な量で哺乳動物に投与することを包含する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。哺乳動物は下等哺乳動物であることもできる。投与は経口、局所、または哺乳動物中への注射（静脈内など）によるものであることができる。
【００４７】
本発明はまた、微生物の抑制方法に関し、この方法は、有効量の式：
【化１３】
2006514080.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされる化合物を投与し、微生物を抑制することを包含する。この抑制はインビトロまたはインビボであることができる。投与は、下等哺乳動物またはヒトに対するものであることができる。投与は経口、哺乳動物中への注射または局所であることができる。
【００４８】
さらに、本発明は、ＮＦ−ｋＢまたはＮＦ−ｋＢキナーゼであるタンパク質の分解の抑制方法に関し、この方法は当該タンパク質を式：
【化１４】
2006514080.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされる化合物と接触させることを包含する。これらの化合物は、ＮＦ−ｋＢが含まれる腫瘍（癌）の処置にまた、有用である。この抑制は好ましくは、インビボである。
【００４９】
本発明はさらに、哺乳動物中に導入された異種ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制する方法に関し、この方法は、有効量の式：
【化１５】
2006514080.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされる化合物を哺乳動物に投与し、これにより異種ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制することを包含する。
【００５０】
本発明はさらに、哺乳動物において完全免疫不全を随伴することなく哺乳動物の自己免疫疾病を処置する方法に関し、この方法は有効量の式：
【化１６】
2006514080.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリン化合物を哺乳動物に投与し、これにより自己免疫疾病を処置することを包含する。
【００５１】
本発明はさらに、哺乳動物中に移植された臓器の拒絶を抑制する方法に関し、この方法は有効量の式：
【化１７】
2006514080.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリン化合物を哺乳動物に投与し、これにより哺乳動物中に移植された臓器の拒絶を抑制することを包含する。
【００５２】
本発明はさらに、ＨＩＶにより潜在的に感染している細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の再活性化を抑制する方法に関し、この方法は有効量の式：
【化１８】
2006514080.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5は水素およびアルキル基からなる群から選択され、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリン化合物を哺乳動物に投与し、これによりＨＩＶにより潜在的に感染している細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の再活性化を抑制することを包含する。
【００５３】
本出願は、下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物に関する：
【化１９】
2006514080.tif 000020
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓを含有する５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はイミダゾリンのエステルを提供する基である。
【００５４】
本発明はまた、下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物に関する：
【化２０】
2006514080.tif 000021
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり；およびＲ5はエステル基中に炭素原子１〜１５個を含有し、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１２の環員を有する）であり、ここで炭素原子はハロゲンにより置換されていてもよい。
【００５５】
本発明はまた、下記式で表わされるイミダゾリンエステル化合物に関する：
【化２１】
2006514080.tif 000022
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびエステル基において、Ｒ11およびＲ12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびＲ6〜Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキルハライド、エーテル、環状エーテル、環状アルキル、アリールまたはアシル、アミン、ヒドロキシルおよびヘテロ環またはヘテロアリール環（この環は、炭素原子５〜１４個を含有し、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する）からなる群から選択される。
【００５６】
本発明は、下記式で表わされるイミダゾリン化合物に関する：
【化２２】
2006514080.tif 000023
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基はＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はイミダゾリンのエステルを提供する基であり、ここでＲ5およびＲ6は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、およびＲ7はアリールおよびヘテロ環基（この基は、炭素原子５〜１４個を含有し、またＯ、Ｎ、Ｓまたはその組合せを含有する）からなる群から選択される。
【００５７】
本発明はまた、哺乳動物における炎症の抑制方法に関し、この方法は、炎症の抑制に充分な量の式：
【化２３】
2006514080.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与することを包含する。
【００５８】
本発明はまた、微生物の抑制方法に関し、この方法は、微生物を抑制するのに有効な量の下記式：
【化２４】
2006514080.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を投与することを包含する。
【００５９】
本発明は、ＮＦ−ｋＢまたはＮＦ−ｋＢキナーゼであるタンパク質の分解を抑制する方法に関し、この方法は当該タンパク質の分解を抑制するのに充分な量の式：
【化２５】
2006514080.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物をタンパク質と接触させることを包含する。
【００６０】
本発明はまた、哺乳動物における炎症の抑制方法に関し、この方法は多置換４−酸または４−アルキルエステルイミダゾリン化合物を炎症の抑制に充分な量で哺乳動物に投与することを包含する。
本発明はまた、ＮＦ−ｋＢまたはＮＦ−ｋＢキナーゼであるタンパク質の分解を抑制する方法に関し、この方法は当該タンパク質の分解の抑制に充分な量の多置換イミダゾリンエステル化合物をタンパク質と接触させることを包含する。
本発明はまた、癌の抑制方法に関し、この方法は癌の抑制に充分な量の多置換イミダゾリンエステル化合物を癌と接触させることを包含する。
【００６１】
本発明はまた、哺乳動物における腫瘍または癌の抑制方法に関し、この方法は腫瘍または癌の抑制に充分な量の式：
【化２６】
2006514080.tif 000027
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与することを包含する。
【００６２】
本発明は、式：
【化２７】
2006514080.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり、これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリン化合物；および
（ｂ）腫瘍または癌の増殖を抑制する医薬；
を含有する組成物に関する
【００６３】
本発明は、哺乳動物中に導入された外来ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制する方法に関し、この方法は、有効量の式：
【化２８】
2006514080.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり；これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより外来ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制することを包含する。
【００６４】
本発明はまた、哺乳動物において完全免疫不全を随伴することなく哺乳動物の自己免疫疾病を処置する方法に関し、この方法は有効量の式：
【化２９】
2006514080.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり；これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより自己免疫疾病を処置することを包含する。
【００６５】
本発明はさらに、哺乳動物中に移植された臓器の拒絶を抑制する方法に関し、この方法は有効量の式：
【化３０】
2006514080.tif 000031
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり；これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を哺乳動物に投与し、これにより哺乳動物中に移植された臓器の拒絶を抑制することを包含する。
【００６６】
本発明はさらに、ＨＩＶにより潜在的に感染している細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の再活性化を抑制する方法に関し、この方法は有効量の式：
【化３１】
2006514080.tif 000032
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（この基は５〜１４の環員を有する）およびヘテロ環（この基は５〜１２の環員を有する）からなる群から個別に選択され、およびＲ5はエステルを提供する基であり；これらの基はいずれも、置換されていてもよい］
で表わされるイミダゾリンエステル化合物を投与し、これにより潜在的に感染している細胞における（ＨＩＶ）の再活性化を抑制することを包含する。
【００６７】
上記方法の追加の態様において、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ4はベンジルであり、Ｒ5は炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルであり、Ｒ5はエチルであり、Ｒ2は炭素原子１〜４個を含有する低級アルキルであり、Ｒ2はメチルであり、およびＲ3はフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、または上記の組合せである。
【００６８】
Ｒ1は、
（１）相互に独立して、１個または２個の
（１）（１）−ＣＮ；
（１）（２）−ＮＯ2；
（１）（３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
（１）（４）−ＮＨ2；または
（１）（５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ2；
（１）（６）−ｘ、ここでｘはハロゲンである；
により置換されているフェニル；
【００６９】
（２）５〜１４個の環員を有するヘテロアリール、このヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立して、１個、２個または３個の−Ｎ−Ｒ14により置換されており、ここでＲ14は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、−ＯＨ、または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；または
（３）５〜１２個の環員を有するヘテロ環、このヘテロ環は未置換であるか、または相互に独立して、１個、２個または３個の−Ｎ−Ｒ14により置換されており、ここでＲ14は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、−ＯＨ、または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である。
【００７０】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解する。「アリール」の用語は、環中に炭素原子６〜１４個を有する芳香族炭化水素基を意味するものと理解する。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基は、例えばフェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル）、ビフェニリル（例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル）、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基および特に、フェニル基は好適アリール基である。アリール基、特にフェニル基は、単置換または多置換されていてもよく、好ましくは１個、２個または３個の同一または相違する基により、好ましくは（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、または２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、またはテトラゾリルにより置換されていてもよい。
【００７１】
さらに、アリールがフェニルである場合、フェニルは、相互に独立し、１個または２個の−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ11）2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）xＲ1（ここで、ｘは０、１または２の整数である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11（ここで、Ｒ11は上記定義のとおりである）または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ2により置換されていてもよい。同じことがアリールアルキルまたはアリールカルボニルのような基にも適用される。アリールアルキル基は、特にベンジルであり、およびまた１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチル、および９−フルオレニルメチルである。
【００７２】
置換アリールアルキル基は、例えばそのアリール部分が１個または２個以上の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基により置換されているベンジル基およびナフチルメチル基、例えば２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル、そのアリール部分が１個または２個以上の（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ基、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基により置換されているベンジル基およびナフチルメチル基、例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、２，３，４−トリメトキシベンジル、ニトロベンジル基、例えば２−、３−および４−ニトロベンジル、ハロベンジル基、例えば２−、３−および４−クロロ−および２−、３−および４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル基、例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジル、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。
【００７３】
１個の置換基により置換されているフェニル基において、この置換基は２−位置、３−位置または４−位置に存在することができる。２個の置換基により置換されているフェニル基は、２，３−位置、２，４−位置、２，５−位置、２，６−位置、３，４−位置または３，５−位置で置換されていることができる。３個の置換基により置換されているフェニル基において、置換基は、２，３，４−位置、２，３，５−位置、２，４，５−位置、２，４，６−位置、２，３，６−位置または３，４，５−位置に位置することができる。
【００７４】
従って、アリール基にかかわる説明は二価アリーレン基に適用され、例えば１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンとして存在することができるフェニレン基に適用することができる。
フエニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、特にフェニレンメチル（−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）およびフェニレンエチル（Ｃ1−Ｃ4）である。アルキレンフェニルは、特にメチレンフエニル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−）である。フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニルは、特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【００７５】
「５〜１４個の環員を有するヘテロアリール」の表現は、環員として１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含有する５〜１４個の環員を有する単環状または多環状芳香族系の基を表わす。ヘテロ原子の例は、Ｎ、ＯおよびＳである。複数のヘテロ原子を含有する場合、これらは同一または相違することができる。ヘテロアリール基はまた、単置換または多置換されていてもよく、好ましくは１個、２個、または３個の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒ11）2、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、または２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、またはテトラゾリルにより置換されていることができる。
【００７６】
５〜１４個の環員を有するヘテロアリールは好ましくは、１個、２個、３個または４個、特に１個、２個または３個の同一または相違するＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を含有する単環状または二環状芳香族基を表わし、この基は１個、２個、３個または４個、特に１個、２個または３個の同一または相違する、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、−Ｎ（Ｒ11）2、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびベンジルから選択される置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリールは特に好ましくは、５〜１０個の環員を有する単環状または二環状芳香族基を表わし、特に１個、２個または３個、特に１個または２個の同一または相違するＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する５−員または６−員単環状芳香族基を表わし、この基は１個または２個の同一または相違する、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ11）2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびベンジルから選択される置換基により置換されていることができる。Ｒ11は式Ｉの置換基Ｒ9について定義されているとおりである。
【００７７】
「５〜１２個の環員を有するヘテロ環」の表現は、部分的に飽和されているか。または完全に飽和されている単環状または二環状の５−員〜１２−員ヘテロ環状環を表わす。ヘテロ原子の例は、Ｎ、ＯおよびＳである。ヘテロ環は、未置換で在るか、または１個または２個以上の炭素、または１個または２個以上のヘテロ原子上に同一または相違する置換基により置換されている。これらの置換基は基ヘテロアリールについて上記に定義されている。特に、ヘテロ環は単置換または多置換されており、例えば炭素上に１個、２個、３個または４個の同一または相違する（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシ、フエニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されており、および／またはヘテロ環中に存在する環窒素上で、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチルまたはエチルにより、置換されていてもよいフェニル、またはフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばベンジルにより置換されていてもよい。窒素へテロ環はまた、Ｎ−オキシドとして、または四級塩として存在することもできる。
【００７８】
５〜１４個の環員を有するヘテロアリールまたは５〜１２個の環員を有するヘテロ環の表現の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール（この基はＦ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されている）、３−ヒドロキシピロール−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルボリン、およびこれらのヘテロ環のベンゾ−縮合した、シクロペンタ−、シクロヘキサ−、またはシクロヘプタ−縮合した誘導体から誘導される基である。
【００７９】
特に好適な基は、２−または３−ピロリル、フェニルピロリル（例えば、４−または５−フェニル−２−ピロリル）、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル（例えば、１−メチル−２，４−または５−イミダゾリル）、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−インドリル、置換されている２−インドリル（例えば、１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４，５−ジメチル−２−インドリル）、１−ベンジル−２−または−３−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロリル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリル、またはジヒドロピリジニル、ピロリジニル（例えば、２−または３−（Ｎ−メチルピロリジニル））、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、またはベンゾジオキソラニルである。
【００８０】
細胞増殖性疾病、特に新生物を有する対象の処置方法および組成物が提供される。この主題の方法において、医薬として許容されるイミダゾリン化合物および抗増殖薬が、好ましくは全身的に投与される。
細胞増殖性疾病、特に新生物を有する対象の処置方法および組成物が提供される。この主題の方法において、医薬として許容されるイミダゾリン化合物が抗増殖薬と組み合わされて、好ましくは全身的に投与され、これにより抗癌効果が改善される。好適態様において、イミダゾリン化合物は化学増強効果（chemopotentiator effect）を付与する。
【００８１】
単独で用いられた化学増強剤または抗増殖薬の活性に比較し、付加以上の様相で公知抗増殖薬の効果を増強する場合、この化学薬剤は化学増強剤である。或る場合、化学増感効果（chemosensitizing effect）を見出すことができる。この効果は、単独で用いられた場合に有意の抗腫瘍効果を示さないが、抗増殖薬の使用によりそれ自体が示す効果に比較し、付加効果以上の様相でその抗腫瘍効果を改善する薬剤の使用による効果であると定義される。
本明細書で用いられているものとして、イミダゾリンの用語は、その形態および類縁体を包含する化学的一族の全員を包含する。イミダゾリン一族は、前記環構造を有するものとして化学構造により規定される。
【００８２】
本明細書で用いられているものとして、抗増殖薬は、静細胞薬または細胞毒性薬を包含する化合物である。静細胞作用は細胞の増殖を抑制するのに対し、細胞毒性効果は細胞を殺滅させるものであると定義される。抗増殖薬の特定の例は、抗代謝薬（例えば、メトトレキセート（methotrexate）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（gemcitabine）、サイタラビン（cytarabine））；抗チューブリンタンパク質薬（例えば、ビンカアルカロイド、パクリタキセル(paclitaxel)、コルチシン（colchicine））；ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン（tamoxifen）、ＬＨＲＨ類縁化合物）；および核酸損傷薬［例えば、アルキル化剤（メルファラン（melphalam）、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、チオテパ（thiotepa））；挿入薬（例えば、ドーキソルビシン（doxorubicin）；および金属配座錯体（例えば、シスプラチン（cisplatin）およびカルボプラチン（carboplatin）））を包含する。好ましくは、この薬剤はトコイソメラーゼＩＩインヒビター、例えばドウノマイシン（daunomycin）である。
【００８３】
従って、細胞増殖性疾病、特に新生物を有する対象の処置方法および組成物が提供される。この主題の方法において、医薬上で許容されるイミダゾリン化合物および抗増殖薬が、好ましくは全身的に、投与される。
自己免疫疾病もしくは臓器移植または皮膚移植を有する対象を処置するための方法および組成物が提供される。この主題の方法において、医薬上で許容されるイミダゾリン化合物が、好ましくは全身的に投与され、この投与は１種または２種以上の抗自己免疫性薬または抗拒絶薬と組合せることができ、これにより自己免疫疾病もしくは臓器移植または皮膚移植に含まれる免疫応答の抑制が改善される。
【発明の効果】
【００８４】
（目的）
本発明の目的は、哺乳動物中に導入された異種ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制する新規化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、哺乳動物中に移植された臓器の拒絶に含まれる免疫応答を抑制する新規化合物を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、ＮＦ−ｋＢ活性化を包含する哺乳動物における自己免疫疾病に含まれる免疫応答を抑制する新規化合物を提供することにある。
【００８５】
本発明のさらにもう一つの目的は、ＨＩＶに感染した細胞の細胞核へのＮＦ−ｋＢ転移を抑制することによってＨＩＶを抑制することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、異種ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答、例えば哺乳動物において完全免疫不全の発生を回避しながら自己免疫疾病に含まれる免疫応答または臓器移植に含まれる免疫応答を抑制することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、抗炎症性であり、抗微生物性であり、および異種ＮＦ−ｋＢまたはＮＦ−ｋＢキナーゼを抑制する新規化合物を提供することにある。
【００８６】
本発明のさらにもう一つの目的は、化学的耐性の抑制による癌の制御を提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は、当該化合物を製造するための新規方法を提供することにある。
本発明にかかかわるこれらのおよびその他の目的は、添付図面および好適態様を参照して漸進的に明白になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
（発明の詳細な説明）
本明細書に引用されている全部の特許、特許出願、政府刊行物、政府承認書、および参照刊行物を引用し、それらの全内容をここに組入れる。不一致の場合、定義を包含する説明が支配するものとする。
【００８８】
本発明は、イミダゾリン化合物によって転写因子ＮＦ−カッパＢ（ＮＦ−ｋＢ）の病理学的活性化を抑制する方法を提供する。これらの薬剤は合成されており、ＮＦ−ｋＢの強力な無毒性インヒビターであることが見出されている。これらの化合物はＮＦ−ｋＢ信号発信（signaling）経路の活性化が含まれる病気の処置に使用することができる。ＮＦ−ｋＢ活性化の抑制は、種々の炎症性疾病、例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾病、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、変形性関節炎、骨粗鬆症および線維症性疾病に関連する遺伝子の転写を抑制する。ＮＦ−ｋＢの抑制は全身性エリトマトーセス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ならびに組織および臓器拒絶を包含する自己免疫性疾病の処置に有用である。
【００８９】
さらに、ＮＦ−ｋＢの抑制は、アルツハイマー病、発作（stroke）、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、ホジキン病、悪液質、感染および或る種のウイルス感染に随伴する炎症（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸困難症候群、毛細血管拡張性運動失調症を包含する）および種々の皮膚関連疾病（乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線照射誘発皮膚障害を包含する）の処置に有用である。特定の例において、本発明にかかわるイミダゾリン化合物は哺乳動物中に導入された異種ＮＦ−ｋＢ活性化因子に対する免疫応答を抑制する能力を有し、この能力は当該化合物を自己免疫性疾病の処置に有用にし、また組織、皮膚および臓器移植の拒絶の抑制に有用にする。
【００９０】
好適化合物は図１および６に示されている。その立体配置は図２に示されている。これらの２種の鍵となる特徴の組合せが、この種のイミダゾリン化合物を炎症性疾病、癌、自己免疫性疾病の処置に対し、および移植された臓器、組織および皮膚移植片の拒絶の抑制に対し、格別に効果的な治療医薬にする。本発明の目的は、（１）抗炎症薬として（例えば、喘息およびリウマチ性関節炎の処置に）、（２）抗菌薬として（抗敗血症薬を包含する）、（３）抗癌薬およびシスプラチンなどの抗癌薬の増強剤として、（４）抗自己免疫薬として（例えば、全身性エリトマトーセス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎のような自己免疫性疾病の処置に）、および（５）移植された臓器または移植された皮膚移植片の拒絶を抑制するための別種の抗拒絶性化合物とともに、またはこのような化合物を用いない臓器移植および皮膚移植片移植技法に使用するための抗拒絶薬として、治療用途に多置換イミダゾリン化合物を使用することにある。
【００９１】
本発明による化合物は、インビトロでＮＦ−ｋＢの非常に強力なインヒビターであり（０．１μＭ濃度よりも低い）、また細胞における初期実験は当該化合物が７２時間以上の期間にわたり細胞毒性ではないことを示した。数種のイミダゾリン化合物は、５０μｇ／ｍｌのＭＩＣ値をもって、数種の細菌に対し抗微生物活性を示した。
本発明はまた、第一群のイミダゾリン型ＮＦ−ｋＢインヒビターの合成に関する。このイミダゾリン化合物は、一般的方法として、アミノ酸由来オキサゾリジノン化合物を用いる新規な高度にジアステレオ選択性多成分合成を経て製造された。
【００９２】
イミダゾリン−４−カルボン酸の一般的合成方法は下記のとおりである。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のアルデヒド（例えば、０．５７ｍｍｏｌ）、アミン（例えば、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2下に２時間にわたり還流させた。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（例えば、５ｍｌ）中のオキサゾロン（例えば、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物をＮ2下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この生成物は好ましくは、１：１ＣＨ2Ｃｌ2から沈殿させるか、または４：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフイ後に単離した。
【００９３】
この方法は、アリール、アシル、アルキルおよびヘテロ環非対称置換イミダゾリン化合物の新規な高度にジアステレオ選択性多成分ワンポット合成法である。少数のルイス酸を選別した後、ＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロライド）がアズラクトン化合物とイミン化合物との縮合を促進し、単一のジアステレオマーとして良好な収率でイミダゾリン化合物を提供することが見出された（スキーム１）。
【００９４】
【化３２】
2006514080.tif 000033
スキーム  １−イミダゾリン化合物の多成分ワンポット合成
【００９５】
Ｒがキラルであるアシルクロライド（ＲＣＯＣｌ）を使用し、単一のエナンチオマーを得ることができる。アズラクトン化合物は、相違するＮ−アシル−α−アミノ酸から、ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）媒介脱水を経て、純粋なアズラクトン化合物を高収率で得ることによって製造された（Ｓｃｈｕｎｋ等によるＯｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２：９０７−９１０（２０００）；Ｓａｉｎ等によるＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３：１６１１−１６１４（１９８５））。このイミン化合物との環付加反応（cycloaddition  reaction）は、僅かに高められた温度（例えば、４０℃）で良好に進行し、高度に置換されているイミダゾリン化合物を良好な収率で生成させた。トリメチルシリルクロライドが存在しない場合、多分、ケテン中間体を経るβ−ラクトン化合物の形成がもたらされる（Ｐｅｄｄｉｂｈｏｔｌａ等によるＨｉｇｈｌｙ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４：３５３３−３５３５（２００２））。イミダゾリン化合物のトランスジアステレオマーのみが、ＮＯＥ試験およびＸ−線結晶学により測定されたものとして、これらの反応剤の大部分に見出された。このジアステレオ選択性多成分ワンポット合成法は、広範囲のアリール、アシル、アルキルおよびヘテロ環置換イミダゾリン化合物を優れた収率で提供した（表１）。
【００９６】
【表１】
2006514080.tif 000034
【００９７】
この方法の完全メカニズムの詳細は依然として研究中であるが、初期に予想されたように、この反応はトリメチルシリルクロライドによるオキサゾロンのカルボニル酸素の活性化により進行し、引続く中間ニトリリウムイオンへの開環を生じさせるようには見えない（Ｉｖａｎｏｖａ，Ｇ．Ｇ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４８：１７７−１８６（２９９２））。僅かに過剰のトリエチルアミンの存在下に縮合を行うと、この反応は停止した。このことは一緒になって、酸性条件が必要であることを示唆している。さらに、ＴｉＣｌ4またはＢＦ3・ＯＥｔ2などのルイス酸の添加は、いずれの生成物の生成ももたらさなかった。これらの発見の観点から、この反応は多分、１，３−二極性型の環付加により進行するものと考えられた。環付加反応中のＲ2とＲ3との間の立体的反発は、ジアステレオ選択性を説明することができる（スキーム２）。
【００９８】
【化３３】
2006514080.tif 000035
スキーム２：イミダゾリン生成に提案されたメカニズム
【００９９】
医薬組成物において、イミダゾリン化合物は１〜１，０００マイクログラム／ミリリッターまたはグラムの投与量で抑制性である。この化合物は自己免疫性疾病処置用の別種の化合物または医薬、もしくは抗拒絶性化合物または医薬とともに、１対１００または１００対１の比で使用することができる。好適態様において、１種または２種以上の患者処置用イミダゾリン化合物は医薬上で許容される担体中の抑制用量で患者に投与される。この場合、イミダゾリン化合物は、当技術で周知の方法、例えば慣用の混合、顆粒形成、被覆、懸濁およびカプセル封入法により調剤用担体を用いて加工し、これにより経口または直腸投与用の慣用の製剤を形成することができる。従って、経口使用用のイミダゾリン製剤は、１種または２種以上のイミダゾリン化合物を固形調剤用担体と組合せ；場合により、生成する混合物を顆粒化し；次いで所望により、この混合物または顆粒を、および／または場合により適当な賦形剤の添加後に、錠剤または糖衣錠芯の形態に加工することによって得ることができる。
【０１００】
固形調剤用担体は、特に充填剤（例えば、糖、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）；および結合剤（例えば、トウモロコシ、麦、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、部分的に遊離の官能性基を有するポリアクリレートまたはポリメタアクリレート）；および／または必要に応じ、起泡剤（例えば、上記デンプン類、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム）である。賦形剤は、主として流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムである。
【０１０１】
糖衣錠芯は、任意に胃液に対し耐性である適当なコーティングを備えており、使用される場合、このコーティングはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドンおよび／または二酸化チタンを含有していてもよい濃厚糖溶液、水性溶媒中のラッカー溶液、または胃液に対し耐性であるコーティングを形成する場合、部分的に遊離の官能性基を有するポリアクリレートまたはポリメタアクリレートのエステルの溶液、またはフタル酸エステルまたはトリアセチンなどの適当な軟化剤を用いるか、または用いない適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが用いられる。錠剤または糖衣錠芯に染料または顔料を添加し、例えば種々の用量の活性成分を特定または印し付けすることができる。
【０１０２】
経口投与することができる１種または２種以上のイミダゾリン化合物を含有するイミダゾリン製剤はさらに、硬質ゼラチンカプセル、ならびに硬質または軟質封入カプセルを包含し、これらはゼラチンおよび必要に応じて、軟化剤、例えばグリセリンまたはソルビトールから形成される。硬質ゼラチンカプセルは１種または２種以上のイミダゾリン化合物を、例えばトウモロコシデンプン、顆粒化されていてもよい小麦デンプンなどの充填剤、結合剤または滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはコロイド状ケイ酸、ならびに必要に応じて、安定剤と混合されている顆粒形態で含有することができる。封入カプセルの場合、１種または２種以上のイミダゾリン化合物は粉末または顆粒形態であり、もしくは１種または２種以上のイミダゾリン化合物は適当な溶媒中に懸濁されている形態であり、この場合、懸濁液を安定化するために、例えばグリセリンモノステアレートを添加することができる。
【０１０３】
経口投与用の別のイミダゾリン製剤には、例えば慣用の方法で調製される水性懸濁液があり、この懸濁液は１種または２種以上のイミダゾリン化合物を懸濁形態でおよび単次投与量にするのに充分な濃度で含有する。水性懸濁液は、大部分の場合、少量の安定剤および／または風味付与物質、例えばサッカリンナトリウムなどの甘味剤を含有し、またはシロップ剤として、或る量の糖および／またはソルビトールまたは類似物質を含有する。また、振り混ぜて使用する製剤の場合、コンセントレートまたは濃縮懸濁液が適当である。このようなコンセントレートはまた、単次用量で包装することができる。
【０１０４】
直腸投与用に適するイミダゾリン製剤は、例えば１種または２種以上のイミダゾリン化合物と座薬基礎材料との混合物からなる。適当な材料は、特に天然または合成トリグリセライド混合物である。また、基礎材料中の１種または２種以上のイミダゾリン化合物の懸濁液からなるゼラチン直腸カプセルも適当である。適当な基礎材料には、例えば高度に飽和されているか、または特に中程度に飽和されている脂肪酸の液状トリグリセライドがある。
【０１０５】
微細に粉砕されている、好ましくは５μｍまたはそれ以下の平均粒子サイズを有する１種または２種以上のイミダゾリン化合物をデンプン、特にトウモロコシデンプンまたは小麦デンプンと、また例えばジャガイモデンプンまたは米デンプンと混合して含有する製剤はまた、特に重要である。これらの製剤は、好ましくはプロペラ様、鋭い縁端を有する撹拌用具を備えた高速ミキサーを用い、３〜１０分間の混合時間で、成分が大量である場合、必要に応じて冷却しながら、短時間混合することによって生成される。この混合操作において、１種または２種以上のイミダゾリン化合物は、デンプン粒子上で或る量の粒子のサイズを継続的に減少させながら、均一に分散させる。
【０１０６】
上記混合物は常習的に、例えば前記賦形剤を用いて固形剤型単位形態に加工することができる、すなわち例えば、錠剤または糖衣錠の形態に圧縮するか、またはカプセル中に充填することができる。しかしながら、これらはまた、直接に、もしくは賦形剤、例えば医薬上で許容される湿潤剤および分布剤、例えばポリエチレンソルビタンの高級脂肪酸エステルまたはラウリル硫酸ナトリウム、および／または風味付与物質の添加後、例えば５〜２０倍量の水を用いる水性懸濁液調製用コンセントレートとして使用することができる。イミダゾリン化合物／デンプン混合物と界面活性物質またはその他の賦形剤との組合せの代わりに、これらの成分はまた、水に添加し、懸濁液を調製することができる。１種または２種以上のイミダゾリン化合物／デンプン混合物および任意の賦形剤からなる懸濁液調製用コンセントレートは、単次用量で、また必要に応じて、機密性および防水性様相で包装することができる。
【０１０７】
さらに、１種または２種以上のイミダゾリン化合物は患者に腹腔内、鼻内、皮下または静脈内投与することができる。一般に、腹腔内、鼻内、皮下または静脈内投与の場合、１種または２種以上のイミダゾリン化合物は、これらを水性または非水性溶媒、例えば植物油またはその他の類似油、合成脂肪族酸グリセライド、高級脂肪酸のエステルまたはポリプレングリコール中に、所望により慣用の添加剤、例えば可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および保存剤とともに溶解、懸濁または乳化することによって付与される。好ましくは、１種または２種以上のイミダゾリン化合物は温血動物またはヒトに腹腔内、皮下または静脈内使用するのに適する組成物中に存在させて付与する。一例として、このような組成物は生理学的に許容される溶液、例えば担体として１種または２種以上のアントラキノン化合物用の緩衝リン酸塩溶液を包含することができる。好ましくは、この溶液は生理学的ｐＨを有する。特別の態様において、この組成物は静脈投与によって患者に直接注射し、腫瘍を貫通して潅流させることができる。
【０１０８】
本発明による製剤は、１種または２種以上のイミダゾリン化合物を温血動物またはヒトに投与するのに適する濃度で含有し、この濃度は投与形態に依存し、０．３％〜９５％、好ましくは約２．５％〜９０％である。懸濁液の場合、この濃度は通常、３０％よりも多くなく、好ましくは約２．５％であり、また他方で、１種または２種以上のイミダゾリン化合物を含有する錠剤、糖衣錠およびカプセル剤の場合、この濃度は好ましくは、約０．３％よりも少なくない。この理由は、必要量の１種または２種以上のイミダゾリン化合物の容易な消化を確保することにある。１種または２種以上のイミダゾリン化合物を含有する製剤による患者を処置は、好ましくは投与量の１種または２種以上のイミダゾリン化合物をＮＦ−ｋＢの実質的な抑制に充分な時間にわたり１回または２回以上投与することによって行う。必要に応じ、この投与量は一日薬用量で投与することができ、または数時間の間隔をあけて投与される数回の部分的投与量に分けて投与することができる。特別の場合、製剤は照射線または化学療法などの１種または２種以上の別の治療法と組合わせて使用することができる。１種または２種以上のイミダゾリン化合物の投与量は処置される患者（温血動物の種類またはヒト）、処置される患者の一般的状態および処置される病気の種類または臓器移植皮膚片移植の種類の両方に依存する。
【０１０９】
本発明は、自己免疫疾病および臓器および皮膚移植の拒絶を抑制するための免疫抑制剤として有用である。これは、ＮＦ−ｋＢ活性化が免疫性疾病において重大な役割を演じるからである（Ｇｈｏｓｈ等によるＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：２２５−２６０（１９９８））。ＮＦ−ｋＢの活性化は、かなりの免疫学的に関連するタンパク質をコードする格別に多くの遺伝子の活性転写をもたらす（ＢａｅｕｅｒｌｅおよびＨｅｎｋｅｌによるＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１４１−１７（１９９４）；Ｄａｅｌｅｍａｎｓ等によるＡｎｔｉｖｉｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１０：１−１４（１９９９））。ヒトの場合、免疫不全性ウイルス（ＨＩＶ）感染は、ＮＦ−ｋＢの活性化をもたらし、この活性化は常住ウイルス存続をもたらす
【０１１０】
（Ｒａｂｓｏｎ等によるＡｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：１６１−２０７（２０００）；Ｐａｔｉ等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．７７：５７５９−５７７３（２００３）；Ｑｕｉｖｙ等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．７６：１１０９１−１１１０３（２００２）；Ａｍｉｎｉ等によるＯｎｃｏｇｅｎｅ，２１：５７９７−５８０３（２００２）；Ｔａｋａｄａ等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．７６：８０１９−８０３０（２００２）；Ｃｈｅｎ−Ｐａｒｋ等によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２４７０１−２４７０８（２００２）；ＢａｌｌａｒｄによるＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２３：１５７−１６６（２００１）；ＢａｌｄｗｉｎによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：３−６（２００１）；Ｃａｌｚａｄｏ等によるＣｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０：３１７−３２３（２０００）；Ｒｏｌａｎｄ等によるＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：８１９−８２８（１９９９）；Ｂｏｙｋｉｎｓ等によるＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：１５−２０（１９９９）；Ａｓｉｎ等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．７３：３８９３−３９０３（１９９９）；Ｓａｔｏ等によるＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，１４：２９３−２９（１９９８））。
【０１１１】
ＨＩＶ−１複製は、種々のウイルス調節タンパク質およびウイルス性長末端反復（viral long terminal repeat）（ＬＴＲ）と相互反応する細胞転写因子（特に、ＮＦ−ｋＢ）により調節される（Ａｓｉｎ等によるＪ．Ｖｉｒｏｌ．７３：３８９３−３９０３（１９９９））。ＨＩＶ−１は、完全プロウイルスが転写的に沈黙状態のままである潜在状態で侵入することができる。細胞に潜在的に感染し続ける能力は、ウイルスの永久的感染を確立し、対象の免疫系を消滅させる助けになる。潜在するウイルスは、リンパ組織に存在するＴ−細胞における遺伝子変異体の大量保存を確立することができる。さらに、最近の研究は、抗ウイルス治療を受けた患者におけるＴ−細胞中の潜在ＨＩＶの再活性化とＮＦ−ｋＢとを関係付けた（Ｆｉｎｚｉ等によるＳｃｉｅｎｃｅ，２７８：１２９５−１３００（１９９７））。
【０１１２】
ＮＦ−ｋＢ活性化が炎症性障害において重大な役割を演じることから、本発明は、炎症性障害の処置に有用である。ＮＦ−ｋＢは、ＴＮＦおよびその他の炎症前サイトカインにより活性化される。従って、無毒性インヒビターによるＮＦ−ｋＢ活性化の抑制は、多くの炎症性障害、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾病、喘息、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、変形性関節炎、骨粗鬆症および線維症性疾病の処置に臨床用途を有する。この点にかかわる関連情報は下記刊行物に見出される：
【０１１３】
Ｆｅｌｄｍａｎｎ等によるＡｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．６１：Ｓｕｕｐｌ．２，ｉｉ１３−１ｒｉｎｔ．Ｃａｒｅ８（２００２）；ＧｅｒａｒｄおよびＲｏｌｌｉｎｓによるＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１０８−１１５（２００１）；Ｈａｒｔ等によるＡｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｌ５８：１５８５−１５９２（１９９８）；ＬｅｅおよびＢｕｒｃｋａｒｔによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８：９８１−９９（１９９８）；ＭａｋａｒｏｖによるＡｒｉｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．３：２００−２０６（２００１）；Ｍａｎｎａ等によるＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：６８００−６８０９（１９９９）；Ｍｉａｇｋｏｖ等によるＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１３８５９−１３８６４（１９９８）；ＭｉｏｓｓｅｃによるＣｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（Ｎｏｉｓｙ−ｌｅ−ｇｒａｎｄ）４７：６７５−６７８（２００１）；Ｒｏｓｈａｋ等によるＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：３１６−３２１（２００２）；ＴａｋおよびＦｉｒｅｓｔｅｉｎによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：７−１１（２００１）；ＴａｙｌｏｒによるＭｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：１５３−１６８（２００１）；ＹａｍａｍｏｔｏおよびＧａｙｎｏｒによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：１３５−１４２（２００１）；ＺｈａｎｇおよびＧｈｏｓｈによるＪ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｒｅｓ．６：４５３−４５７（２０００）。
【０１１４】
本明細書に開示されている化合物の炎症に対する抑制効果を証明するモデルには、下記モデルが包含される。
敗血症性発作モデル：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１００：９７２−９８５（１９９７）参照。敗血症の死亡率に対するＮＦ−ｋＢの役割。動物モデル：年齢１０〜１２週齢、体重１８〜２０ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにイー・コリ(E.coli)ＬＰＳ（シグマ（sigma））、無菌ＰＢＳ０．１ｍｌ中の１．７５μｇおよびＤ−ガラクトサミン（シグマ、無菌ＰＢＳ  ０．１ｍｌ中の１５ｍｇ）の混合物を腹腔内注射し、これらをＬＰＳの致死作用に対し感作した（また、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７６：５９３９−５９４３（１９７９）およびＪ．Ｅｘｐ．ｍｅｄｌ６５：６５７−６６３（１９８７）参照）。死亡は、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間および２４時間後に確認した。
【０１１５】
炎症モデル：ＣｈａｎｇによりＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４２：１９７−２０５（１９８７）に記載されているとおりにＰＭＡを用いる耳の浮腫。エタノール中に溶解したＰＭＡ  ２０μＬ（５μｇ／耳）を施用する前の１０分および施用後の３０分の時点で、イミダゾリン化合物２０μＬ（種々の濃度）、デキサメタゾン（４０μｇ／耳）またはベヒクル（ＤＭＳＯ：エタノール；２５：７５ｖ／ｖ）をマウスの右耳に局所施用した。ＰＭＡ施用後の６時間の時点で、マクロゲージを用いて耳の膨潤を測定し、処置された耳（右側）と未処置の耳（左側）との厚みの平均差として表わした。ｐ＜０．０５の数値を有意の差と考えた。
【実施例】
【０１１６】
下記例は、本発明のさらなる理解を促進しようとするものである。
例１−２０
実験欄
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−６１（１）を下記のとおりに製造した。
乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．１５５ｇ、７４％）。
【０１１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．８（３Ｈ，ｓ）、４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｓ）、７．０５（２Ｈ，ｓ）、７．２５−７．５４（８Ｈ，ｍ）、７．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ２５．２、４８．８、７０．４、７３．３、１２２．３、１２７．８、１２８．３、１２８．５、１２８．９、１２９．１、１２９．３、１２９．６、１２９．７、１３２．３、１３３．２、１３４、１６６．１、１６９．５；ＩＲ（真生（neat））：３３５０ｃｍ-1、１７３８-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１６０３、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１６１０；融点：１８５〜１９０℃で分解。
【０１１８】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−６３（２）は下記のとおりに製造した。
乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｐ−アニスアルデヒド（０．０７７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．１８０ｇ、７８％）。
【０１１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3＋２滴ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．８（３Ｈ，ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．５（１Ｈ，ｓ）、４．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．８３−６．９２（４Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１９（３Ｈ，ｍ）、７．３−７．４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝５．１Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）、７．５４−７．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６２−７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ２５．３、４８．８、５５．６、７０．９、７４．１、１１５．２、１２２．２、１２３、１２５．５、１２７．９、１２８．４、１２９．２、１２９．３、１２９．６、１２９．９、１３２．８、１３４．２、１６１．１、１６６．３、１６８．４；ＩＲ（真生）：３３８８ｃｍ-1、１７３８ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ3に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+  ３９７．１７０９、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３９９．１７１７；融点：２０５〜２０８℃で分解。
【０１２０】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−１０１（３）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．０６０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．０６３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．１６０ｇ、７４％）。
【０１２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．９８（３Ｈ，ｓ）、５．９８（１Ｈ，ｓ）７．０５−７．６５（１４Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ２５．２、７１．２、７７．９、１１６．９、１１７、１１７．１、１１７．３、１２３、１２５．１、１２５．３、１２９．３、１２９．４、１２９．６、１３０．１、１３０．３、１３０．４、１３０．５、１３２．５、１３３．３、１３４．５、１６０．４、１６３．７、１６５．３、１７０．４；ＩＲ（真生）：３４５０ｃｍ-1、１７４４ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ23Ｈ19ＦＮ2Ｏ2に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+  ３７３．１３５２、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３７３．１３５９；融点：２３０〜２３２℃で分解。
【０１２２】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２，４，５−トリフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−１２５（４）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２，４−ジフェニル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（１．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、１：５エタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、生成物２．１ｇを６５％の収率でオフホワイト固形物として得た。
【０１２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）：δ  ３．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６）、４．９８（１Ｈ，ｓ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０５−７．６５（１６Ｈ，ｍ）、７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ6）δ  ２９．７、４８．３、７５．６、７９．１、１２３．１、１２５．７、１２６．７、１２７．３、１２７．４、１２７．９、１２８．１、１２８．２、１２８．８、１２８．９、１２９、１２９．３、１３２．９、１３３．８、１３６、１４３．１、１６４．８、１６８．１；ＩＲ（真生）：３４００ｃｍ-1（非常に広い）、１７３８ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ29Ｈ24Ｎ2Ｏ2に対する計算値：［（Ｍ−Ｈ）−ＣＯ2］+  ３８７．１５２６、実測値：［（Ｍ−Ｈ）−ＣＯ2］+  ３８７．１５３９；融点：１５３〜１５５℃で分解。
【０１２４】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−１２８（５）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（１．６５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、１：５エタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、生成物３．１ｇを６８％の収率でオフホワイト固形物として得た。
【０１２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｓ）、６．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９−７．３（５Ｈ，ｍ）、７．３−８．０（１５Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６９．６、１６６、１３６．５、１３３．７、１３２．５、１３２．３、１２９．７、１２９．４、１２８．９、１２８．７、１２８．６、１２７．９、１２７．８、１２６．７、１２６．６、１２２．７、１２１．４、１１９、１１１、１０５．８、７４．４、７０．４、４８．５、３２．３；ＩＲ（真生）：３４２０ｃｍ-1（非常に広い）、１７４１ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ32Ｈ27Ｎ3Ｏ2に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+  ４８４．２０２５、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ４８４．２０１１；融点：＞２５０℃で分解。
【０１２６】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−１５０（６）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のピリジン−４−カルボキサルアルデヒド（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２−フェニル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、４：１酢酸エチル／メタノールを使用し、オフホワイト固形物として単離した（０．１６１ｇ、７６％）。
【０１２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．８（３Ｈ，ｓ）、４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｓ）、７．０−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．７−７．９（３Ｈ，ｍ）、７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．６−８．７（２Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ２５．１、４９．１、７０．６、７１．７、１２２．１、１２３、１２７．９、１２８．４、１２８．８、１２９．２、１２９．４、１３２．８、１３３．９、１４１．４、１４９．８、１６６．５、１６９．０５；ＩＲ（真生）：３４００ｃｍ-1、１７４６ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ2に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+  ３７０．１５５６、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３７０．１５５６；融点：１８５−１９０℃で分解。
【０１２８】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  １６／１７［ＪＫ１−１−１３５］（７）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のイミダゾリン−４−カルボン酸１０（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（０．１ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を３６時間にわたり還流させた。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いでエタノール（１０ｍｌ）を添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄し、次いで濾液を減圧で蒸発させた。粗製生成物はエタノールを用いるカラムシリカゲルクロマトグラフイにより精製し、白色固形物として得た（０．０７０ｇ、９３％）。
【０１２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．７６（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｂ，５Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．２，２Ｈ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝６．９ＨｚおよびＪ2＝７．２Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ２５．３２、５５．６６、７０．７９、７２．５７、１２３．１２、１２８．２４、１２８．９６、１２９．４２、１２９．６７、１３０．１２、１３５．４２、１３６．２４、１６４．２４、１７０．７７；ＩＲ（真生）：１７３４ｃｍ-1、１６１６ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）２８０．１２、実測値：ｍ／ｚ２８０．１；融点：２２２−２２４℃で分解。
【０１３０】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−エチルエステルＳＰ−１−１７５（８）は下記のとおりにして製造した。
トルエン中５０％溶液（１．０３ｇ／ｍｌ）としてエチルグリオキサレート（０．０５８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−フルオロアニリン（０．０６３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、４：１酢酸エチル／メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、オフホワイト固形物を得た（０．１５２ｇ、７２％）。
【０１３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）：δ  １．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、４．９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ1＝７．２Ｈｚ、Ｊ2＝２．１Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｓ）、７．１−７．８（９Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）δ  １６９．９、１６６．２、１６４．０、１６２．１、１３４．４、１３１．５、１２９．７、１２９．６、１２９．５、１２９．３、１２１．８、１１６．９、１１６．７、７５．１、６９．１、６２．９、２４．２、１２．８；ＩＲ（真生）：３４５０ｃｍ-1、１７４３ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ2Ｏ4に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１２５１、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１２５５；融点：１９０−１９３℃で分解。
【０１３２】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステルＪＫ−１−１８３（９）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸１２（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている懸濁液に、０℃において乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中のオキサリルクロライド（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、ＤＭＦ（０．００１ｍｌ）を添加し、次いで０℃においてさらに２時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、無水エタノール（２０ｍｌ）の添加後、反応混合物を０℃まで冷却させた。この溶液をさらに１時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で稀釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１−０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）により洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を得た。生成物は酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、淡黄色油状物を得た（０．０９７ｇ、９１％）。
【０１３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）：δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｓ）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝７．２ＨｚおよびＪ2＝２．４Ｈｚ）、７．２２−７．５４（６Ｈ，ｍ）、７．３１−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．５９−８．６１（２Ｈ，ｍ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）δ  １３．４５、２７．１３、４９．４７、６０．８３、７１．８７、７７．９４、１２２．５６、１２７．７９、１２７．９３、１２８．５５、１２８．７０、１３０．２１、１３０．５１、１３５．８２、１４６．５９、１４９．７５、１６６．０２、１７１．３７；ＩＲ（真生）：１７３４ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）３９９．１９、実測値：ｍ／ｚ３９９．３。
【０１３４】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステルＪＫ−１−１８６（１０）は下記のとおりにして製造した。
乾燥メチレンクロライド（３０ｍｌ）中のイミダゾリン−４−カルボン酸１０（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている懸濁液に、０℃において乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中のオキサリルクロライド（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＭＦ（０．００１ｍｌ）の溶液を添加し、次いで０℃においてさらに２時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、無水エタノール（２０ｍｌ）の添加後、反応混合物を０℃まで冷却させた。この溶液をさらに１時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で稀釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）により洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物は酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、無色油状物を得た（０．０９５ｇ、８９％）。
【０１３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｓ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝６．９ＨｚおよびＪ2＝２．１Ｈｚ）、７．２７−７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．７６−７．７９（２Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １３．８０、２７．１３、４９．１２、６０．０６、７１．３１、１２７．９８、１２８．０３、１２８．１２、１２８．６７、１２９．０２、１２９．１１、１３０．９６、１３６．４０、１３６．８０、１６６．１１、１７１．７８；ＩＲ（真生）：１７３０ｃｍ-1、１４９５ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）３９８．２、実測値：ｍ／ｚ３９８．９。
【０１３６】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＪＫ−１−１９９（１１）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．３７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中の（ベンジリデンアミノ）−酢酸メチルエステル（０．ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に１０時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．７０ｇ、７０％）。
【０１３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）：δ  １．９９（３Ｈ，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｓ）、７．４７−７．５０（５Ｈ，ｍ）、７．７４−７．８７（５Ｈ，ｍ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）δ  ２４．２３、５２．０９、７０．８３、７５．３８、１２１．８４、１２８．２６、１２８．６９、１２９．５２、１２９．７５、１３１．７８、１３４．０２、１６７．５９、１６８．６２、１６９．１９；ＩＲ（真生）：３４６８ｃｍ-1、１７４７ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4に対する計算値：（ｍ／ｚ）３５２．１４、実測値：ｍ／ｚ３５３．２；融点：２１５−２１７℃で分解、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．９６。
【０１３８】
１−ベンジル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−１８９（１２）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のｐ−アニスアルデヒド（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．１１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２，４−ジメチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン  ＳＰ−１−１８８（１ｆ）（１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．２２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を使用し、白色固形物として得た（１．９ｇ、６５％）。
【０１３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）：δ  １．１３（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）δ  １２．３、２１．９、４７．８、５５．２、７０．４、１１４．３、１２５．２、１２６．９、１２８．５、１２９．３、１３３．３、１５９．９、１６３．２、１７４．８；ＩＲ（真生）：３３８８ｃｍ-1、１７３８ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+（ｍ／ｚ）＝３３７．１５５２、実測値：［Ｍ−Ｈ］+（ｍ／ｚ）＝３３７．１５４８。
【０１４０】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＪＫ−１−２１５（１３）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド（６０ｍｌ）中の３−（ベンジリデン−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下に１０時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（１．０８ｇ、５１．４％）。
【０１４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）：δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４０−４．０９（ｍ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）δ  １３．３５、２４．８７、３０．６４、４１．６４、６１．００、７０．９４、７３．５１、１２２．７７、１２８．９９、１２９．２１、１２９．８０、１３０．１０、１３２．７８、１３４．０９、１６７．３２、１６９．８１、１７０．９。ＩＲ（真生）：３４８１ｃｍ-1、１７４３ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4に対する計算値：（ｍ／ｚ）３８０．４４、実測値：ｍ／ｚ＝３８０．７；融点：２１８−２２０℃で分解。
【０１４２】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−メトキシカルボニル−エチル）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＪＫ−１−１９２（１４）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．２３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中の２−（ベンジリデン−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下に１０時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．３４０ｇ、６６％）。
【０１４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）：δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、４．８９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．４６（５Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８５（５Ｈ，ｍ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）δ  １４．９、２５．６、５２．７、５６．７、７１．９、７２．５、１２２．２、１２８．８、１２８．９、１２９．６、１３０．０、１３４．５、１３５．８、１６９．２、１６９．４、１７０．４；ＩＲ（真生）：３４３１ｃｍ-1、１７４０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4に対する計算値：（ｍ／ｚ）３６６．４、実測値：ｍ／ｚ＝３６６．６；融点：２２２−２２６℃で分解。
【０１４４】
１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール  １４［ＪＫ−１−１２３］（１５）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において滴下添加し、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液で冷却しながら同一温度で１５分間撹拌し［注意：塩化アンモニア溶液は約３０分間、０℃に保持し、次いで格別に注意しながら添加しなければならない；高度に発熱性反応、また反応混合物は０℃でなければならない］、次いで１０％ＨＣｌ約１０ｍｌを添加した。この反応混合物を過剰量の酢酸エチル（１００ｍｌ）により稀釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フルート状濾紙に通して濾過し、次いで有機層を減圧で蒸発させ、粗製生成物を得た。生成物は酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフイによって精製した。収率：７９％；粘性油状物。
【０１４５】
ＩＲ（真生）：３３１４、２９２８、１６４３、１５１６；δ  Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3Ｃｌ3）：δ  １．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ）、３．７５（ｄ，１２．９，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３，９４（ｄ，Ｊ＝１２．９，１Ｈ）、７．２８−７．５４（ｍ，１３Ｈ）、７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；δ  Ｃ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １７．２５、５１．６７、６１．５４、６６．２８、６６．９３、１２７．２６６、１２７．６８、１２８．２６、１２８．５６、１２８．８２、１２９．０６、１３１．７７、１３５．４８、１３８．０３、１３９．９０、１６７．９１；ｍ／ｚ：３５７．２
【０１４６】
１−ベンジル−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−２０１（１６）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．２５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．２５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流した。３−（５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル  ＳＰ−１−１８２（１ｅ）（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．２８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．５４ｇ、６０％）。
【０１４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）：δ  ２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ1＝４Ｈｚ，Ｊ2＝９Ｈｚ，Ｊ3＝２５Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．３）、７．１−７．６（１２Ｈ，ｍ）、７．７−７．９（４Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）δ  ２７．６、３０．１、４３．３、５１．６、５２．７、１２７．１、１２７．２、１２７．３、１２８．２、１２８．３、１３１．５、１３１．６、１３３．３、１３７．８、１６７．５、１７１．４、１７３．６；ＩＲ（真生）：１７３４ｃｍ-1、１６５３ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）４４２．５、実測値：（ｍ／ｚ）  ４４３。
【０１４８】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２，４−ジメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  １５［ＪＫ−１−２３８］（１７）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の２，４−ジメチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．５８ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている溶液に、乾燥メチレンクロライド（４０ｍｌ）中のベンジル−ベンジリデン−アミン（０．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下に１０時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．６０ｇ、６０％）。
【０１４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）：δ  １．１１（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、４．６３（ｑ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ，７Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤ3ＯＤ）δ  １２．６２、２２．１２、４８．２７、７０．３９、７１．２５、１２７．３１、１２８．８３、１２９．２８、１２９．５８、１３３．４０、１３３．４６、１６４．１２、１７５．１９。ＩＲ（真生）：３４３１ｃｍ-1、１７４０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）３０８．３７、実測値：ｍ／ｚ＝３０８．３。融点：２３２−２３４℃で分解。
【０１５０】
ｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２，４−ジフェニル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  ＳＰ−１−１９５（１８）は下記のとおりにして製造した。
乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のピリジン−４−カルボキシルアルデヒド（０．６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流した。２，４−ジフェニル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（１．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物からの沈殿により精製し、生成物１．３５ｇをオフホワイト固形物として５５％の収率で得た。
【０１５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）：δ  ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｓ）、７．１−７．６５（１７Ｈ，ｍ）、８．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）δ  ４５．２、６６．３、７５．６、１２３．７、１２６．５、１２６．９、１２８．５、１２８．６、１２８．８、１２９．２、１２９．３、１３１．９、１３３．５、１３４．４、１３６．２、１４３．４、１４９．７、１６６．６、１６６．９；ＩＲ（真生）：３４００ｃｍ-1（非常に広い）、１７３３ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）４３４．３４、実測値：ｍ／ｚ  ４３４．２。
【０１５２】
化合物１９および２０は、下記のとおりにして製造した。
１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸からの１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−フェニルエチル）アミドの合成：ＪＫ−１−３０９。
【０１５３】
乾燥メチレンクロライド（２５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている懸濁液に、（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミン（０．３６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にＥＤＣＩＨＣｌ（０．５７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメチレンクロライド（１０ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５〜６時間にわたり撹拌した。この反応混合物を水（２ｘ１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、次いで水（３０ｍｌ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で蒸発させた。粗製生成物は、酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：１）を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフイにより精製した。
【０１５４】
化合物１９：収率（０．２６ｇ、４０．７％）。｛［α］D＝＋４１．５°｝｝。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ  １．０２（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．５５（ｍ，１６Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：２１．３９、２７．５６、４８．０９、４８．７３、７２．６６、１２６．５２、１２７．２４、１２７．７１、１２７．９９、１２８．４２、１２８．５７、１２８．６７、１２８．９５、１２９．０１、１２９．１４、１３０．７５、１３０．８２、１３７．３８、１３７．６０、１４３．２９、１６５．４４、１７１．６１。
【０１５５】
化合物２０：（０．２４ｇ、３８％）。｛［α］D＝３７．７°｝｝。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．９２２−７．０９０（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．２２（ｍ，１３Ｈ）、７．５０７−７．５２９（ｍ，３Ｈ）、７．６５１−７．６８２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）：２１．５８、２８．０８、４７．９７、４８．５９、７２．６２、１２６．６６、１２６．９９、１２７．２００、１２７．６９、１２７．９６、１２８．２１、１２８．５１、１２８．５８、１２８．６４、１２９．１３、１２９．１２２、１３０．７０、１３０．８３、１３７．１８４、１３７．２２、１４３．２８、１６５．３５、１７１．６２。
【０１５６】
例２１
全部の化合物を、ＢｒｅｔｏｎおよびＣｈａｒｂｏｔ−Ｆｌｅｔｃｈｅｒからの方法（Ｂｒｅｔｏｎ等によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８２：４５９−４６６（１９９７））を使用し、核抽出物（nuclear extracts）中のＮＦ−ｋＢの活性をインビトロ評価することによって、それらの強力な抗炎症活性について評価した。簡単に言えば、ヒトジャルカット（Jurkat）白血病Ｔ−細胞（クローン  Ｅ６−１；Ａｍｅｒ．Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を、３７℃において５％ＣＯ2下に、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（６１４ηｇ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）およびヘペス（Hepes）緩衝液（ｐＨ７．２）を補給したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）で成長させる。このジャルカット細胞（１ｘ１０7細胞／ｍｌ）を次いで、３７℃において３０分間、種々の濃度のイミダゾリン化合物で処理し、次いでさらに５時間、ＰＭＡ刺激（５．０ｎｇ／ｍｌ）により処理する。核抽出物を、二重標準Ｃｙ３標識したＮＦ−ｋＢ共通オリゴヌクレオチド、５´−ＡＧＴＴＧＡＧＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＣＡＧＧＣ−３´（配列番号：１）とともに室温で２０分間、インキュベートする。この粗製混合物を、１Ｘトリス  ボレート／ＥＤＴＡ緩衝液中で調製された５％非変性ポリアクリルアミドゲル上に付加し、２００ｖで２時間、電気泳動処理する。電気泳動処理後、ゲルを、ＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ結合を検出するために、リン光造影機（phosphorimager）（Ｂｉｏｒａｄ  ＦＸ  ＰＬＵＳ）を用いて分析する。
【０１５７】
これらの細胞のイミダゾリン化合物による処理は、核ＮＦ−ｋＢ活性の有意の抑制を示した。図３は、イミダゾリン化合物８〜１０による核ＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ結合の減少を明白に示している（図３、レーン５−１０）。
レーン５におけるゆっくりと転移する結合の明白な不存在は、ジャルカット白血病Ｔ−細胞における１μＭ濃度における化合物８による有意（９４％）のＮＦ−ｋＢ抑制を示している。レーン６は、１００μＭ濃度の化合物８による核におけるＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ結合の８８％抑制を示している。
【０１５８】
例２２
全部の化合物を、それらのＮＦ−ｋＢ抑制能力について試験し、集めたデータを表２に示す。現時点で、一連の化合物中で最も活性な化合物は、ヘテロ環状イミダゾリン化合物９であり、この化合物は１００ｎＭ濃度でＮＦ−ｋＢの８８％抑制を示した。予備結果は、これらのイミダゾリン化合物が７２時間までの期間、有意の細胞毒性を示さないことを示す。
【０１５９】
【表２】
2006514080.tif 000036
【０１６０】
この一連の化合物の中で最も活性な化合物は、化合物８であった。
哺乳動物ジャルカット細胞白血病Ｔ−細胞におけるＩＣ50：ＩＣ50値は、タンパク質／酵素の５０％が細胞で抑制される化合物濃度であると定義される（表３）。
【０１６１】
【表３】
2006514080.tif 000037
【０１６２】
例２３
化合物４、６および７を、細菌抑制について試験した。全部で９種の細菌種を選別した。下記グラム陰性およびグラム陽性細菌が包含された：スタフィロコッカス  アウレウス（Staphylococcus aureus）、エンテロバクター  アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エシェリチア  コリ（Esherichia coli）、クレブシエラ  プニューモニア（Klebsiella pneumonia）、プシュウドモナス  アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、セラチア  マルセセンス（Serratia marcescens）、バシラス  セリウス（Bacillus cerius）、バシラス  サブチラス（Bacillus subtillus）およびミクロコッカス  ルテウス（Micrococcus luteus）。細菌単離体を貯蔵庫から取り出し、栄養寒天板上に線引きし、次いで３５℃で１８〜２４時間かけてインキュベートした。操作細菌懸濁液は、３〜５個の単離コロニイを塩類溶液５ｍｌに懸濁することによって調製した。
【０１６３】
この懸濁液の濁度を光度計により注意して調節し、０．５マクファーランド（McFarland）標準の濁度と等しくした。ゾーン径は、ＮＣＣＬＳ指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ．５版：Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍ７−Ａ５．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：ＮＣＣＬＳ（２０００））に従いカチオン補給ミューラー−ヒントン（Mueller-Hinton）寒天を用いる標準化ディスク拡散法によって測定した。最小抑止濃度（ＭＩＣｓ）は、明白な抑制ゾーンを付与する最低濃度であると定義される。接種された寒天板は、周辺空気中で３５℃において１６〜２０時間かけてインキュベートした。ゾーン径はミリメーターで読み取った。結果を表４に示す。
【０１６４】
【表４】
2006514080.tif 000038
【０１６５】
例２４
ＲＩＦ−１  ネズミ腫瘍（Murine Tumor）モデルのイミダゾリン化合物処置
数種のＮＦ−ｋＢインヒビター（化合物１、３、４および６）を動物で試験した。腫瘍細胞を、マウスの背中の両側に注射した。腫瘍が１００ｍｍ3に達した時点で、マウスを被験化合物の腹腔内注射により処置した。腫瘍容積は、これらが処理初日に有していた大きさの４倍に到達するまで、週３回、測定した。データは未処理対照に対する比較として、「４Ｘまでの日数」または「４Ｘまでの日数」の比として記録した。
【０１６６】
化合物４（１−ＳＰ−４−８４）の存在下にシス−プラチン（ＣＤＤＰ）およびカンプトテシン（ＣＰＴ）を用いるマウスの組合せ処置は、シス−プラチンの格別の化学増強作用を示した（図４Ａ）。さらに、このグループは試験２２日目の時点で、８個のうちその容積を＜４Ｘで残している４個の腫瘍を有していた。化合物４の存在下にカンプトテシンの有意の化学増強作用は示されなかった。
【０１６７】
化合物６（１−ＳＰ−６−９５）は、シス−プラチンおよびカンプトテシンに対する有意の化学増強作用を示した（図４Ｂ）。しかしながら、化合物６による化学増強作用は、化合物４により示されるものに比較し、際立ってはいなかった。
イミダゾリン化合物の存在および不存在下にシス−プラチン（ＣＤＤＰ）およびカンプトテシン（ＣＰＴ）を用いるマウスの組合せ処置は、化合物１および３がシス−プラチンおよびカンプトテシンのどちらかに対しても有意の化学増強作用を示さないことを示した（データは示されていない）。
【０１６８】
化合物４とシス−プラチンとの組合せ治療は、シス−プラチン単独（０．８２日）またはカンプトテシン単独（３．７９日）に比較し、１０．２６日以上の腫瘍成長遅延を示した（表５）。さらに、このＲＩＦ−１ネズミモデルの腫瘍の半分は、化合物４との組合せ処置にさらされた場合、２２日目に４Ｘ腫瘍容積の打ち切り点に到達しなかった。
【０１６９】
【表５】
2006514080.tif 000039
【０１７０】
このデータは、慣用の抗癌薬に対するイミダゾリン化合物の化学増強作用の効力を例示している。これらの新規ＮＦ−ｋＢインヒビター（特に、化合物４）による化学耐性の抑制は、抗癌薬単独による腫瘍の処置に比較し、腫瘍成長の有意の遅延をもたらす。
【０１７１】
例２５
図５および６に示されているように、Ｔ−細胞におけるＮＦ−ｋＢの強力なインヒビターである新規種類のイミダゾリン化合物を合成した。
【０１７２】
我々は最近になって、置換イミダゾリンの高度にジアステレオ選択性の新規多成分ワンポット合成を報告した（図５）（Ｐｅｄｄｉｂｈｏｔａ等によるＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．４：３５３３−３５３５８２００２）。これらの低分子量骨格化合物は、アルキル、アリール、アシルおよびヘテロ環置換基に適用することができる４個の多様点を有する。驚くべきことに、アズラクトン化合物（またはオキサゾロン化合物）の使用は今まで、立体選択的に多くの多様な種類のイミダゾリン骨格に効果的に導入されたことはなかった。しかしながら、Ｎ−メチル化メソイオン性オキサゾロン化合物（または「マンチョン化合物」（munchones））を利用する１，３−二極性環付加は周知であり、ピロール化合物およびイミダゾール化合物の一般的合成経路を提供している（ＧｅｒａｒｄおよびＲｏｌｌｉｎｅｓによるＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１０８−１１５（２００１）；Ｈａｒｔ等によるＡｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５８：１８８５−１５９２（１９９８）；ＭａｋａｒｏｖによるＡｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．３：２００−２０６（２００１））。
【０１７３】
少数のルイス酸の選別後、我々はＴＭＳＣｌがオキサゾロンとイミンとの反応を促進し、単一ジアステレオマーとして非常に良好な収率でイミダゾリン骨格を生成させることを見出した（図６）。広いライブラリイのイミダゾリン化合物が調製され、数種はそれらの生物学的性質について評価された。これらの薬剤の選別に際し、我々はイミダゾリン化合物がＮＦ−ｋＢ活性化の強力なインヒビターであることを見出した。これらの化合物の合成を以下で説明する。
【０１７４】
反応は、別段の記載がないかぎり、窒素雰囲気下にオーブン乾燥したガラス容器で行った。全部の市販反応剤は、さらに精製することなく使用した。全部の溶媒は、試薬級であった。ＴＨＦは窒素下にナトリウム／ベンゾフェノンから新しく蒸留した。トルエン、ジクロロメタンおよびＴＭＳＣｌは窒素下にＣａＨ2から新しく蒸留した。全部の反応は磁気撹拌し、またアナルテク（Analtech）０．２５ｍｍ予備被覆シリカゲルプレートを用いる薄層クロマトグラフイにより監視した。カラムクロマトグラフイはＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅにより供給されているシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で行った。収量は、別段の記載がないかぎり、クロマトグラフイ的に、および分光的に純粋な化合物に関する。融点は顕微鏡部品を備えたメル−テンプ（Mal-Temp）（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。赤外線スペクトルはニコレット（Nicolet）ＩＲ／４２分光計で記録した。プロトン、カーボンおよびＮＭＲスペクトルは、バリアン  ジェミニ（Varian  Gemini）−３００分光計またはバリアン  ＶＸＲ−５００分光計で記録した。
【０１７５】
化学シフトは溶媒クロロホルムの残留ピーク（1Ｈの場合、δ７．２４および13Ｃの場合、δ７７．０）およびジメチルスルホキシドの残留ピーク（1Ｈの場合、δ２．４９および13Ｃの場合、δ３９．５）に対するものとして報告されている。高分解質量スペクトルはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいてミクロマス（Micromass）ＶＧ−７０Ｓ質量分析計を用いて得た。ガスクロマトグラフイ／低分解質量スペクトルは、ＴＲＩＯ−１  ＥＩ質量分析計に連結したヒューレット−パッカード（Hewlet-Packard）５８９０シリーズＩＩガスクロマトグラフで記録した。全部の化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手し、受納したままで使用した。
【０１７６】
【表６】
2006514080.tif 000040
【０１７７】
2006514080.tif 000041
【０１７８】
2006514080.tif 000042
【０１７９】
【表７】
2006514080.tif 000043
【０１８０】
2006514080.tif 000044
【０１８１】
上記化合物の一般的合成方法は下記のとおりであった。
２−オキサゾリン−５−オン化合物の合成は下記のとおりであった。
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のベンゾイルアミノ酸（２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、ラセミ体化合物の場合、１時間、光学活性化合物の場合、１５分間、０℃で撹拌した。反応混合物を冷水（氷含有）、水性ＮａＨＣＯ3、および水（それぞれ１０ｍｌ）により順次洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧で蒸発乾燥させ、オキサゾロン化合物を固形物または油状物として得た。
【０１８２】
イミダゾリン−４−カルボン酸化合物の合成は下記のとおりであった。
乾燥トルエン／乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアルデヒド（１ｍｍｏｌ）およびアミン（１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでイミン化合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に再溶解した。この溶液に、オキサゾロン化合物（１ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は１：１ジクロロメタン／ヘキサンから沈殿させるか、または４：１酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフイ後に単離した。
【０１８３】
化合物３３（２ａ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は、下記のとおりに合成した。乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２−フェニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物は１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．１５５ｇ、７４％）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１６０３、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１６１０；融点：１８５−１９０℃で分解。
【０１８４】
化合物３４（２ｂ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｐ−アニスアルデヒド（０．０７７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に２時間にわたり還流させた。２−フエニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．１８０ｇ、７８％）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ3［Ｍ−Ｈ］+  ３９７．１７０９、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３９９．１７１７；融点：２０５−２０８℃で分解。
【０１８５】
化合物２８（２ｃ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．０６０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．０６３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に２時間にわたり還流させた。２−フエニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．１６０ｇ、７４％）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ23Ｈ19ＦＮ2Ｏ2［Ｍ−Ｈ］+  ３７３．１３５２、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３３７．１３５９；融点：２３０−２３２℃で分解。
【０１８６】
化合物３１（２ｄ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に２時間にわたり還流させた。２−フエニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は４：１酢酸エチル／メタノールを用いオフホワイト色固形物として単離した（０．１６１ｇ、７６％）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ2［Ｍ−Ｈ］+  ３７０．１５５６、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３７０．１５５６；融点：１８５−１９０℃で分解。
【０１８７】
化合物２９（２ｅ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸５−エチルエステルは下記のとおりに製造した。トルエン中の５０％溶液として（１．０３ｇ／ｍｌ）、エチルグリオキサレート（０．０５８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−フルオロアニリン（０．０６３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に２時間にわたり還流させた。２−フエニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は４：１酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、白色固形物として生成した（０．１５２ｇ、７２％）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ2Ｏ4［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１２５１、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ３６９．１２５５；融点：１９０−１９３℃で分解。
【０１８８】
化合物４０（２ｇ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−メトキシカルボニルメチル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸は下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−フエニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．３７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の充分に撹拌した溶液に、乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中の（ベンジリデン−アミノ）−酢酸メチルエステル（０．ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を窒素下に１０時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い、白色固形物として沈殿させた（０．７０ｇ、７０％）；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4  （ｍ／ｚ）３５２．１４、実測値：ｍ／ｅ＝３５３．２；融点：２１５−２１７℃で分解。
【０１８９】
化合物４２（２ｈ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−（１−メトキシカルボニル−エチル）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−フエニル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．２３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の充分に撹拌した溶液に、乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中の２−（ベンジリデン−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を窒素下に１０時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い、白色固形物として沈殿させた（０．３４０ｇ、６６％）；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4  （ｍ／ｚ）３６６．４、実測値：ｍ／ｅ＝３６６．６；融点：２２２−２２６℃で分解。
【０１９０】
化合物４１（２ｉ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エトキシカルボニル−エチル）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の２−フエニル−４−ジメチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）の充分に撹拌した溶液に、乾燥メチレンクロライド（６０ｍｌ）中の３−（ベンジリデン−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を窒素下に１０時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い、白色固形物として沈殿させた（１．０８ｇ、５１．４％）；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4  （ｍ／ｚ）３８０．４４、実測値：ｍ／ｅ＝３８０．７；融点：２１８−２２０℃で分解。
【０１９１】
化合物３７（２ｊ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルは下記のとおりに製造した。乾燥メチレンクロライド（３０ｍｌ）中のイミダゾリン−４−カルボン酸２ａ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の充分に撹拌した懸濁液に、０℃において、乾燥メチレンクロライド（５ｍｌ）中のオキサリルクロライド（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物に、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＭＦ（０．００１ｍｌ）の溶液を添加し、次いで０℃でさらに２時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、この反応混合物に無水エタノール（２０ｍｌ）を添加した後、０℃に冷却させた。この溶液を減圧で蒸発させ、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で稀釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を得た。生成物は酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、無色油状物を得た（０．０９５ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ2（ｍ／ｚ）３９８．２、実測値：ｍ／ｅ＝３９８．９。
【０１９２】
化合物３８（２ｋ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルは下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｄｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸２ｄ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の充分に撹拌した懸濁液に、０℃において、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中のオキサリルクロライド（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物に、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＤＭＦ（０．００１ｍｌ）の溶液を添加し、次いで０℃でさらに２時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンを減圧で蒸発させ、反応混合物に無水エタノール（２０ｍｌ）を添加した後、０℃に冷却させた。この溶液をさらに１時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で稀釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を得た。生成物は酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイによりさらに精製し、淡黄色油状物を得た（０．０９７ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ2（ｍ／ｚ）３９９．１９、実測値：ｍ／ｅ＝３９９．３。
【０１９３】
化合物４５（２ｌ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールは下記のとおりにして製造した。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において滴下添加し、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液で冷却させながら同一温度で１５分間撹拌し［注意：塩化アンモニア溶液は約３０分間、０℃に保持し、次いで格別に注意しながら添加しなければならない；高度に発熱性反応、また反応混合物は０℃でなければならない］、次いで１０％ＨＣｌ約１０ｍｌを添加した。この反応混合物を過剰量の酢酸エチル（１００ｍｌ）により稀釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フルート状濾紙に通して濾過し、次いで有機層を減圧で蒸発させ、粗製生成物を得た。この生成物は酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフイによって精製した。収率：７９％；粘性油状物；ｍ／ｅ：３５７．２。
【０１９４】
化合物３９（２ｍ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は下記のとおりにして製造した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のイミダゾリン−４−カルボン酸２ａ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（０．１ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）の充分に撹拌されている懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を３６時間にわたり還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、次いでエタノール（１０ｍｌ）を添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄し、次いで濾液を減圧で蒸発させた。粗製生成物はエタノールを用いるカラムクロマトグラフイにより精製し、白色固形物として得た（０．０７０ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）２８０．１２、実測値：ｍ／ｚ２８０．１；融点：２２２−２２４℃で分解。
【０１９５】
化合物３２（２ｎ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，４，５−トリフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は下記のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２，４−ジフェニル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（１．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は、１：５エタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、生成物２．１ｇをオフホワイト色固形物として６５％の収率で得た；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ29Ｈ24Ｎ2Ｏ3に対する計算値：［（Ｍ−Ｈ）−ＣＯ2］+  ３８７．１５２６、実測値：［（Ｍ−Ｈ）−ＣＯ2］+  ３８７．１５３９；融点：１５３〜１５５℃で分解。
【０１９６】
化合物３５（２ｏ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，４−ジフェニル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は次のとおりに製造した。乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のピリジン−４−カルボキシルアルデヒド（０．６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２，４−ジフェニル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（１．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は、ジクロロメタン／ヘキサン混合物から沈殿により、生成物１．３５ｇをオフホワイト色固形物として５５％の収率で得た。ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｅ）４３４．３４、実測値：（ｍ／ｅ）４３４．２。
【０１９７】
化合物３０（２ｐ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸５−エチルエステルは次のとおりにして製造した。トルエン中５０％溶液（１．０３ｇ／ｍｌ）としてエチルグリオキサレート（０．８５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−フルオロアニリン（０．９３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。２，４−ジフェニル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（０．９３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．１６、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させた。生成物はジクロロメタン／エタノールを用いる沈殿により精製し、白色固形物を得た（２．４ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ25Ｈ21ＦＮ2Ｏ4に対する計算値：［Ｍ］+  ４３２．１５、実測値：［Ｍ］+  ４３２．４。
【０１９８】
化合物３６（２ｑ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は次のとおりにして製造した。乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間にわたり還流させた。４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（１．６５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流させ、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は、１：５エタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、生成物３．１ｇを６８％の収率でオフホワイト固形物として得た。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ32Ｈ27Ｎ3Ｏ2に対する計算値：［Ｍ−Ｈ］+  ４８４．２０２５、実測値：［Ｍ−Ｈ］+  ４８４．２０１１；融点：＞２５０℃で分解。
【０１９９】
化合物４４（２ｒ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は次のとおりにして製造した。乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．２５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．２５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に２時間にわたり還流させた。３−（５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル  ＳＰ−１−１８２（１ｅ）（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．２８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。生成物は、１：１ジクロロメタン／ヘキサン混合物を用い白色固形物として沈殿させた（０．５４ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2に対する計算値：（ｍ／ｚ）４４２．５、実測値：（ｍ／ｚ）４４２．２。
【０２００】
化合物２ｓ：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１，２−ジベンジル−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は次のとおりにして製造した。乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に２時間にわたり還流させた。２−ベンジル−４−フェニル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（１．４３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。生成物は、ジアステレオマーの混合物（３：１比）であり、６０％の収率で得られた。上記トランス−ジアステレオマーは、メタノール／エーテルからの反復沈殿によって得られた。ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ2に対する計算値：［（Ｍ−Ｈ）−ＣＯ2］+  ４０２．５、実測値：［（Ｍ−Ｈ）−ＣＯ2］+  ４０２．１。
【０２０１】
化合物４６（２ｔ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｓ）−１，２−ジベンジル−４−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸および化合物４７（３ｔ）：ｄｌ−（４Ｓ，５Ｒ）−１，２−ジベンジル−４−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は次のとおりにして製造した。乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１．１３ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．１３ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下に２時間にわたり還流させた。２−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．４８ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６時間にわたり還流し、次いで室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発乾燥させた。ジクロロメタン／エタノール混合物を用いて白色固形物として沈殿させた生成物（０．６ｇ、３０％）は、シス−異性体（３ｔ）であることが見出された。トランス−異性体（２ｔ）は次いで、母液から沈殿させた。少量を次いで、再沈殿させ、痕跡量の（３）を得た（０．１５ｇ、７％）。この生成物の特徴を確認した。
【０２０２】
合成にかかわる化合物および方法を表８および９にまとめて示す。
【表８】
2006514080.tif 000045
【０２０３】
【表９】
2006514080.tif 000046
【０２０４】
例２６
図５には、イミダゾリン化合物のＮＦ−ｋＢの核転写を抑制する能力が示されている。ＮＦ−ｋＢのｐ５０／ｐ６５ヘテロダイマーの核転写の抑制をｐ６５−ＥＬＩＳＡ分析によって確認した。細胞をＰＭＡ活性化前の３０分の時点で、ＰＤＴＣ（正の対照−ＩｋＢホスホリル化を抑制し、これによりＮＦ−ｋＢ転移が抑制されるものと報告されている）、およびイミダゾリン３２により処理し、次いで３０分間のインキュベーション後、核抽出物を単離した。ＰＤＴＣおよびイミダゾリン化合物は、１００ηｍ〜５．０μＭの範囲の濃度でＮＦ−ｋＢｐ５０／ｐ６５ヘテロダイマー転移の格別の抑制を示したが、ハイメニアリジシン（hymenialdisine）（負の対照−ＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ結合を抑制するが、核転移は抑制しない）は抑制を示さなかった（図７、イミダゾリン３２の代表的滴定）。従って、これらの結果はイミダゾリン３２が準マイクロモル濃度でＮＦ−ｋＢ転移を格別に抑制することを示しており、またＰＤＴＣよりもさらに活性であることが見出されさえした。同様の結果が、化合物２８〜３３で見出された（図８）。
【０２０５】
化合物２８〜３３を、それらのＴ細胞における毒性について評価し、有意の毒性を示さないことが見出された。細胞死は４８時間にわたり測定され、その結果は表１０に示されている。「最も有毒」のインヒビター３２の代表的にグラフが図９に示されている。
【０２０６】
【表１０】
2006514080.tif 000047
【０２０７】
組合せ試験に先立ち、化合物の毒性をマウスモデルで測定した。化合物２８〜３３は１００ｍｇ／ｋｇまでの濃度でマウスに対し明白な毒性を示さなかった。簡単に言えば、医薬をＤＭＳＯ中に溶解し、１００μＬを０日目に腹腔内注射（ＩＰ）によりマウスに投与した。最初に、投与量（化合物２８、３２および３３の５．０および５０ｍｇ／ｋｇ）が用いられた。これらは良好な寛容性を有していたことから（図６Ａ）、化合物（２９および３１）は５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで使用した（図１０Ｂ）。体重がその初期体重から少なくとも１０％減少しなかった場合、毒性は有意ではないと考えた。体重および死亡は毒性の２種の尺度である。２週間の期間中、これらのモデルに毒性は見出されなかった。化合物３０はまた、同一種の試験において無毒性であることが見出された。
【０２０８】
これらの結果は、これらの新規イミダゾリン化合物が転写因子ＮＦ−ｋＢのインヒビターであり、またＴ−細胞および動物モデルで無毒性であることを示している。無毒性で強力なＮＦ−ｋＢインヒビターの組合せはＮＦ−ｋＢ支配疾病および障害、例えば炎症性疾病、或る種のウイルス感染、自己免疫疾病、ならびに臓器および組織移植の拒絶の抑制処置に有用である。
【０２０９】
例２７
本例はイミダゾリン化合物２８〜３３のＮＦ−ｋＢ活性化およびシス−プラチンに対する化学増強能力を示すものである。
【０２１０】
カンプトテシン（ＣＰＴ）はカムプトテカ  アクミナタ  デカイスネ（Camptotheca acuminata Decaisne）の果実のエキスから単離されるアルカロイドであり、トポイソメラーゼインヒビターであることが見出されている（ＤｅｎｎｙによるＡＣＳ  Ｐｒｅｓｓ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．４８３−５００（１９９５））。最近、ＣＰＴ−１１およびトポテカン（topotecan）を包含する数種の水溶性類縁化合物は米国における臨床試験で過去に成功している（ＷａｌｌによるＭｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：２９９−３１４（１９９８））。カンプトテシンは、安定な三元トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ分解性複合体の形成を経てその抗腫瘍活性を示す。この分解されたＤＮＡ複合体の安定化は信号発信経路を開始させ、最終的にアポトーシス細胞死をもたらす（Ｐｏｍｍｉｅｒ等によるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４００：８３−１０５（１９９８）；Ｍａｃｄｏｎａｌｄ等によるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−Ｎｏｒｔｈ  Ｈｏｌｌａｎｄ；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，５９３−６１４頁（１９９９））。
【０２１１】
トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ分解性複合体の安定化に加え、カンプトテシンはまた、核転写因子ＮＦ−ｋＢにより媒介されるＤＮＡ修復メカニズムを活性化する（ＢｏｌａｎｄによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ，２９：６７４−６７８（２００１）；Ｂｏｔｔｅｒｏ等によるＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：７７８５−７７９１（２００１）；Ｎｕａｎｇｅｔ等によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：９５０１−９５０９（２０００）；ＰｉｒｅｔおよびＰｉｅｔｔｅによるＮｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：４２４２−４２４８（１９９６））。カンプトテシン（ＣＰＴ）のようなＤＮＡ損傷剤によるＮＦ−ｋＢの活性化は、数グループにより相違する細胞系で報告されている（Ｂｏｔｔｅｒｏ等によるＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：７７８５−７７９１（２００１）；Ｈｕａｎｇｅｔ等によるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：９５０１−９５０９（２０００）；ＰｉｒｅｔおよびＰｉｅｔｔｅによるＮｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：４２４２−４２４８（１９９６））。
【０２１２】
ＣＥＭ白血病Ｔ−細胞はカンプトテシンによるＮＦ−ｋＢ活性化に対し感受性であることが証明され、これらの結果はＥＭＳＡ分析法を用いて我々の実験室で確認されている（図３）（ＰｉｒｅｔおよびＰｉｅｔｔｅによるＮｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：４２４２−４２４８（１９９６））。ＣＥＭ細胞を、種々の濃度のカンプトテシン（ＣＰＴ）を使用し、およびこれを使用することなく、インキュベートした。正の対照はＰＭＡ／ＰＨＡ活性化を包含した（図１１、レーン２）。レーン３はＰＭＡ／ＰＨＡ活性化を使用する正の対照を包含し、次いで抽出物をＮＦ−ｋＢ／ＤＮＡ複合体を明確に同定するＮＦ−ｋＢｐ６５抗体により処理した。
【０２１３】
予想されるように、核抽出物のｐ６５抗体による処理は、ＮＦ−ｋＢ／ＤＮＡ結合の格別の減少をもたらした（レーン３）。負の対照として、細胞を不活性のまま放置し、次いでその核抽出物をＮＦ−ｋＢの僅かな背景レベルを表わすＮＦ−ｋＢ共通配列により処理した（レーン４）。ＣＥＭ細胞を、１０μＭ〜１０ηＭ範囲の濃度のカンプトテシンにより処理すると（図１１、レーン５〜８）、ＮＦ−ｋＢ活性化による格別の量のＮＦ−ｋＢ／ＤＮＡ結合が示される。
【０２１４】
ＮＦ−ｋＢのカンプトテシン媒介活性化のイミダゾリン化合物による抑制を下記に示す。ＮＦ−ｋＢ活性化の誘発は、広範囲の信号発信経路を経て生じさせることができる（Ｄｅｌｈａｓｅ等によるＳｃｉｅｎｃｅ  ２８４：３０９−３１３（１９９９）；ＫａｒｉｎによるＯｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６８６７−６８７４（１９９９））。ＮＦ−ｋＢ活性化の抑制はかなりの相違する経路の抑制を経て生じさせることができる（ＥｐｉｎａｎｙおよびＧｉｌｍｏｒｅによるＯｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６８６９−６９０９（１９９９））。従って、これらの経路のモジュレーターは一般的活性化インヒビターとして作用するが、別様に、特異的誘発経路を抑制することもできる（ＥｐｉｎａｔおよびＧｉｌｍｏｒｅによるＯｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６８６９−６９０９（１９９９））。イミダゾリン化合物がカンプトテシン誘発ＮＦ−ｋＢ活性化の特異的経路を抑制するかについて、我々はイミダゾリン化合物の存在におけるカンプトテシン誘発ＮＦ−ｋＢ核結合の抑制を試験した。
【０２１５】
カンプトテシン（０．１μＭ）による活性化前の３０分の時点で、ＣＥＭ細胞を種々の濃度のイミダゾリン３２により処理した。図１２に例示されているように、イミダゾリン３２の添加は、添加量応答様相でカンプトテシン誘発ＮＦ−ｋＢ核結合を抑制した。対照レーンは下記を包含する：ＤＮＡのみ（レーン１）、ＰＭＡ／ＰＨＡ活性化ＮＦ−ｋＢ（レーン２）、ｐ６５抗体により処理されたＰＭＡ／ＰＨＡ活性化ＮＦ−ｋＢ、これは過度の転移を与える（レーン３）、および未活性化対照（レーン４）。カンプトテシンによるＮＦ−ｋＢの活性化はＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ複合体の存在を示す強力なバンドを提供する（レーン５）。非選択的ＮＦ−ｋＢインヒビターＰＤＴＣの存在におけるＤＮＡ結合の抑制は結合の減少をもたらした（レーン６）。カンプトテシン誘発ＤＮＡ結合の類似の減少は、１０μＭ〜１０ηＭ濃度範囲のイミダゾリン３２による処理した場合、レーン７〜１０に明白に示されている。レーン５（０．１μＭ  ＣＰＴにより活性化）とレーン７（０．１μＭ  ＣＰＴ＋１０μＭ  化合物３２）との比較は、ＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ複合体形成の格別の減少を示す。
【０２１６】
イミダゾリン化合物２８〜３３を、ＣＥＭ細胞におけるカンプトテシンの活性を増大させるそれらの能力について評価した。アポトーシスの誘発はカンプトテシンを包含する大部分の化学治療剤の特徴である。アポトーシス性細胞の全身的除去は活性カスパーゼ類（caspases）により達成される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ等によるＮａｔｕｒｅ  ３５６：７６８−７７４（１９９２）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ等によるＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２：２９９−３０６（１９９７））。標準アポトーシス分析法はプロメガ（Promega）のＡＰＯ−ＯＮＥホモジニアス  カスパーゼ−３／７分析法であり、この方法では細胞におけるアポトーシスの誘発を直接的に定量するカスパーゼの利点を利用する（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ等によるＮａｔｕｒｅ  ３５６：７６８−７７４（１９９２）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ等によるＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２：２９９−３０６（１９９７））。
【０２１７】
ＮＦ−ｋＢ抑制は抗アポトーシス信号発信経路の抑制、すなわちアポトーシス強化の抑制により化学治療剤の活性を増強すべきであるという仮説に従い（ＢｏｌａｎｄによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２９：６７４−６７８（２００１）；Ｃｈｉａｏ等によるＣａｎｃｅｒ  ９５：１６９６−１７０５（２００２））、我々はこのカスパーゼ−３／７分析法を使用し、イミダゾリン化合物の効果を評価した。この分析法は、イミダゾリン化合物を使用するか、または使用することなく、カンプトテシンにより誘発されるアポトーシス性細胞死レベルを定量するものであり、カンプトテシンによるアポトーシス強化の直接的レベルを確立することができる。代表的細胞死グラフは図１３Ａ−Ｆに示されている。
【０２１８】
これらのグラフは２種の非常に重要な生物学的効果を例示している。医薬（イミダゾリン化合物）のみのレーン（黒色三角印）によって示されているように、イミダゾリン化合物は無毒性であることは明らかである（またはＣＥＭ細胞において格別の細胞毒性作用を少なくとも示さない）。イミダゾリン化合物は、これらをトポイソメラーゼインヒビター、カンプトテシン（ＣＰＴ）と組合わせて使用した場合、アポトーシスを有意に誘発させることは明白である（Ｘを付けたレーン対四角印によるＣＰＴのみのレーン）。カンプトテシンの濃度は全部の試験で０．１μＭの一定に維持し、アポトーシスの有意の用量−経過時間応答誘発がイミダゾリンとの組合せ処置に際して記録された。
【０２１９】
【表１１】
2006514080.tif 000048
【０２２０】
一連の化合物の中で最も活性な化合物の一つがトリフェニル置換ベンジルイミダゾリン３２であることは確実である。イミダゾリン化合物３２は０．１μＭの濃度で、アポトーシスのカンプトテシン誘発レベルを４倍、強化した（表１１および図１４参照）。
このアポトーシス（カスパーゼ３）分析法で４８時間にわたり０．１μＭまでのイミダゾリン化合物のみで細胞を処置した場合、および７２時間にわたり１０μＭまでの濃度で細胞を試験した場合（データは示されていない）、細胞死の格別の誘発は見出されなかった。数種の別のイミダゾリン化合物によるアポトーシス誘発にかかわる我々の結果は、表１１にまとめて示されている。
【０２２１】
これは、ＣＥＭ細胞を０．１μＭのカンプトテシン（ＣＰＴ）により処置した後の４８時間後の時点におけるアポトーシス性細胞死の数を０．１μＭのカンプトテシン（ＣＰＴ）および０．１μＭイミダゾリン化合物３２の組合せにより処置した後の死亡細胞の数に比較することによって測定した。
同様の試験において、イミダゾリン化合物３２は化学強化剤シス−プラチンに見出された（図１５Ａおよび１５Ｂ）。０．１マイクロモル  シス−プラチンと０．１モイクロモル  化合物３２との組合せは、１．０マイクロモルのシス−プラチンそれ自体によるＴ−細胞（ＣＥＭ細胞）におけるアポトーシスに比較し、より多くの（１０倍増加）アポトーシスを誘発させる。
【０２２２】
材料および方法
ＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ結合にかかわるＥＭＳＡ分析法は下記のとおりであった。ヒトジャルカット（Jurkat）白血病Ｔ−細胞（クローンＥ６−１；Ａｍｅｒ．Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（６１４ηｇ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）およびヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩衝液（ｐＨ７．２）を補給したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）で、３７℃、５％ＣＯ2下に成長させた。ジャルカット細胞（１ｘ１０6細胞／ｍｌ）を次いで、種々の濃度の化合物により３７℃および５％ＣＯ2において３０分かけて処理し、次いでＰＭＡ（５０ηｇ／ｍｌ）およびＰＨＡ（１ｍＭ／ｍｌ）によりさらに３０分間刺激した。細胞を遠心分離により採取し、氷冷ＰＢＳにより洗浄し、次いで従来開示されているように、核抽出物を調製した（Ｄｉｇｎａｍ等によるＮｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１１：１４７５−１４８９（１９８３））。
【０２２３】
この抽出物のタンパク質濃度をブラッドフォード（Bradford）の方法に従いバイオラド（BioRad）試薬を用いて測定した。核抽出物を室温で２０分間、二重標準化Ｃｙ３標識ＮＦ−ｋＢ共通オリゴヌクレオチド  ５´−ＡＧＴＴＧＡＧＧＧＧＡＣＴＴＴＣ  ＣＣＡＧＧＣ−３´（配列番号：１）とともにインキュベートした。この結合性混合物（２５ｍｌ）は、１０ｍＭ  ヘペス−ＮａＯＨ（ｐＨ７．９）、４ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．９）、６．０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、１０％グリセロール、０．３ｍｇ／ｍｌウシ胎児血清アルブミンおよび１ｍｇポリ（ｄＩ・ｄＣ）を含有していた。この結合性混合物（核抽出物タンパク質１０ｍｇ）を、室温で２０分間、Ｃｙ３標識したオリゴヌクレオチド０．１６ｐｍｏｌとともにインキュベートした。混合物を１Ｘトリス−ボレート／ＥＤＴＡ緩衝液中で調製した４％ポリアクリルアミドゲル上に付加し、次いで２００ｖにおいて２０分間にわたり電気泳動に付した。電気泳動後、ゲルをＮＦ−ｋＢ−ＤＮＡ結合の検出用リン光造影機（phosphorimager）（Ｂｉｏｒａｄ  ＦＸ  ｐｌｕｓ）を用い分析した。
【０２２４】
ｐ６５−ＥＬＩＳＡ分析法による転移抑制は下記のとおりであった。核中に転移したｐ６５／ｐ５０ヘテロダイマーの量を、ＮＦ−ｋＢ  ｐ６５サンドイッチＥＬＩＳＡ分析法（Ｉｍｇｅｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて測定した。ジャルカット細胞を２ｘ１０6細胞／ｍｌにまで増殖させ、次いで５０ｎｇ／ｍｌおよびＰＭＡ／ＰＨＡ  １μｇ／ｍｌで処理し、次いで５％ＣＯ2下に３７℃でインキュベートした。３０分後、細胞を収穫し、次いでＤｉｇｎａｍおよび協力者により以前に開示されたとおりに調製した（Ｄｉｇｎａｍ等によるＮｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１１：１４７５−１４８９（１９８３））。ＮＦ−ｋＢｐ６５サンドイッチＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業社の指示に従い核中へのｐ６５転移を監視し、その量を測定した。ＰＤＴＣはＮＦ−ｋＢ転移のインヒビターであることが報告され、また我々のデータによって、これが１００ｎＭ〜５．０μＭの範囲の濃度でＮＦ−ｋＢ転移を抑制したことが確認された。
【０２２５】
カスパーゼ３／７分析法を用いるアポトーシスの誘発は下記のとおりであった。ＣＥＭ細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）：Ａｍｅｒ．Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（６１４ｎｇ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）およびヘペス緩衝液（ｐＨ７．２）が補給されているＲＰＭＩ−１６４０培地で３７℃において５％ＣＯ2下に増殖させた。全部の医薬用のベクターとして、ＤＭＳＯを使用し、対照試験で添加した。細胞培養物を１μＭ、０．１μＭまたは１０ｎＭのイミダゾリンで処理し、次いで３７℃において５％ＣＯ2下にインキュベートした。適量を９６−ウエル板に移し、次いで等量のＡｐｏ−ＯＮＥ（登録商品名）ホモジニアス  カスパーゼ−３／７分析試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）と混合した。この板の内容物を穏やかに混合し、次いで１時間にわたりインキュベートした。各ウエルの蛍光を次いで、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ＦＸ  Ｐｒｏにおいて５３２ｎｍで測定した。全部の報告されたデータは、別段の記載がないかぎり、２回の独立した試験の平均値であった。
【０２２６】
例２８
イミダゾリンベンジルエステル化合物ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の製造
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
【化３４】
2006514080.tif 000049
【０２２７】
１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル［ＳＰ−２−６１］の合成：
火炎乾燥させたフラスコ中で、１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥メチレンクロライド（１０ｍｌ）に窒素雰囲気下に懸濁した。この溶液を氷浴中で冷却させ、次いでＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０５７ｇ、０．２９ｍｍｌ）を添加し、次いで５分後にＤＭＡＰ（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２０分間にわたり撹拌した。ベンジルアルコール（０．０６２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させた。粗製生成物を、カラム  シリカ−ゲルクロマトグラフイにより７０％エーテル／ヘキサン混合物を用いて精製した。
【０２２８】
ＳＰ−２−６１：収量：（０．０８ｇ、６５％）。ＣＨＣｌ3；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ3：δ  １．６２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ，１１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．７５（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3：２７．０６、４９．１４、６４．４３、６６．６６、１２７．０２、１２７．１８、１２７．９６、１２８．０２、１２８．０９、１２８．１４、１２８．３４、１２８．４６、１２８．５３、１２８．５８、１２８．７４、１２８．９７、１３０．６１、１３１．０３、１３５．８７、１３６．６５、１３７．０３、１６６．６２、１７２．０。
【０２２９】
例２９
【化３５】
2006514080.tif 000050
【０２３０】
１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール酸１−フェニル−エチルエステル  ＳＰ−１−３９６の合成：
乾燥メチレンクロライド（２５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−メチル−２，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の充分に撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下に火炎乾燥させたフラスコに入れ、次いで氷浴中で０℃まで冷却させた。この混合物に、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（０．５７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２０分間にわたり撹拌した。（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−エタノール（０．７２ｇ、２当量、５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させた。粗製生成物を、カラム  シリカ−ゲルクロマトグラフイにより７０％エーテル／ヘキサン混合物を用いて精製した。
【０２３１】
（−）−ＳＰ−１−３９６ａ（ＲＲＲ）：収量：（０．３４ｇ、６１％）。［α］D＝−１１８°、ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ3：δ  １．２３６（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）、６．９４−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，１１Ｈ）、７．４８−７．４９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．７６−７．７７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3：２１．８、２６．９５、４８．８８、７２．８１、７３．２７、７７．６１、１２５．８７、１２７．２、１２７．５７、１２７．７、１２７．７７、１２８．０、１２８．２７、１２８．５５、１２８．６４、１３０．０８、１３１．１２、１３６．５９、１３６．６４、１４１．３５、１６５．９２、１７１．０８；ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．１（Ｍ＋）。
【０２３２】
（＋）−ＳＰ−１−３９６ｂ（ＳＳＲ）：（０．３８ｇ、６６％）。［α］D＝＋１１３°、ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ3；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ3：δ  ：０．９５７（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）、６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ，１３Ｈ）、７．４７−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3：２１．４４、２６．８５、４８．８３、７２．７４、７３．５７、７７．５８、１２６．０、１２７．４５、１２７．５４、１２７．７９、１２７．９、１２８．０、１２８．１４、１２８．３７、１２８．５１、１２８．５３、１２８．６２、１３０．０３、１３１．１５、１３６．５２、１３７．０６、１４１．７７、１６５．９４、１７０．８６；ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．２（Ｍ＋）。
【０２３３】
本発明を例示態様の引用によつてここに説明したが、本発明はこれら制限されないものと理解されるべきである。通常の技術を有する者および当該技術に精通している者は本発明の範囲内の追加の修正および態様を認識するであろう。従って、本発明はここに添付されている特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【０２３４】
【図１】図１は化合物１〜２０の構造を示す。
【図２】図２は代表的化合物である化合物１のｘ−線結晶構造を示す。
【図３】図３はイミダゾリン化合物８〜１０を用いた核抽出物のＥＭＳＡである。レーン１：ＤＮＡのみ（対照）；レーン２：ｐ５０ホモダイマーを用いたＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）（対照）；レーン３：ＰＭＡ活性化を用いたＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）（対照）；レーン４：ＰＭＡ活性化を用いないＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）（対照）；レーン５：化合物８（１．０μＭ）を用いるＰＭＡ活性化後のＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）；レーン６：化合物８（０．１μＭ）を用いるＰＭＡ活性化後のＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）；レーン７：化合物９（１．０μＭ）を用いるＰＭＡ活性化後のＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）；レーン８：化合物９（０．１μＭ）を用いるＰＭＡ活性化後のＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）；レーン９：化合物１０（０．１μＭ）を用いるＰＭＡ活性化後のＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）；レーン１０：化合物１０（０．１μＭ）を用いるＰＭＡ活性化後のＤＮＡ、核抽出物（１０μｇ）。
【図４Ａ】図４Ａは化合物４による腫瘍増殖遅延を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは化合物６による腫瘍増殖遅延を示す。
【図５】図５はイミダゾリン骨格２８〜３３の合成を示す。
【図６】図６は新規イミダゾリン化合物２８〜５０の構造を示す。３７および３８は（ＣＯＣｌ）2、ＥｔＯＨによるエステル化後である。３９はＨ2、５％Ｐｄ／Ｃによる水素添加後である。
【図７】図７はｐ６５  ＥＬＩＳＡにより測定された化合物３２によるＮＦ−ｋＢの核転移の抑制を示す。
【図８】図８はｐ６５  ＥＬＩＳＡにより測定された化合物２８〜３３によるＮＦ−ｋＢの核転移の抑制を示す。
【図９】図９は化合物３２に対する応答において、経過時間にわたる細胞死が有意ではないことを示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは化合物２８、３２および３３がマウスに対し無毒性であることを示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは化合物２９および３１がマウスに対し無毒性であることを示す。
【図１１】図１１はカンプトテシンによるＮＦ−ｋＢ活性化にかかわるＥＭＳＡ分析を示す。レーン１：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴヌクレオチド（０．１６ｐｍｏｌ／λ）：レーン２：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（ＰＭＡ／ＰＨＡ、２０μｇ）；レーン３：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（ＰＭＡ／ＰＨＡ、２０μｇ）＋抗体ｐ６５；レーン４：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（−ＰＭＡ／−ＰＨＡ、２０μｇ）；レーン５：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（１０μＭ  ＣＰＴ、２０μｇ）；レーン６：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（１μＭ  ＣＰＴ、２０μｇ）；レーン７：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．１μＭ  ＣＰＴ、２０μｇ）；レーン８：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．０１μＭ  ＣＰＴ、２０μｇ）。ＣＰＴとのインキュベーションはいずれも２時間かけて行った。ＰＭＡ／ＰＨＡによる正の対照は４時間かけてインキュベートした。
【図１２】図１２はイミダゾリン化合物３２によるＣＰＴ活性化ＮＦ−ｋＢの抑制にかかわるＥＭＳＡ分析を示す。レーン１：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴヌクレオチド（０．１６ｐｍｏｌ／λ）：レーン２：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（ＰＭＡ／ＰＨＡ）；レーン３：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（ＰＭＡ／ＰＨＡ）＋抗体ｐ６５；レーン４：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（−ＰＭＡ／−ＰＨＡ）；レーン５：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．１μＭ  ＣＰＴ）；レーン６：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．１μＭ  ＣＰＴ＋５μＭ  ＰＤＴＣ）；レーン７：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．１μＭ  ＣＰＴ＋１０μＭ  ３２）；レーン８：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．１μＭ  ＣＰＴ＋１μＭ  ３２）；レーン９：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．１μＭ  ＣＰＴ＋０．１μＭ  ３２）；レーン１０：ＮＦ−ｋＢ共通オリゴ（０．１６ｐｍｏｌ／λ）＋核抽出物（０．１μＭ  ＣＰＴ＋０．０１μＭ  ３２）。ＣＰＴとのインキュベーションはいずれも２時間かけて行った。ＰＭＡ／ＰＨＡによる正の対照は４時間かけてインキュベートした。
【図１３Ａ】図１３Ａは１μＭイミダゾリン化合物３１によるカンプトテシンに対するＣＥＭ細胞の増感を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは０．１μＭイミダゾリン化合物３１によるカンプトテシンに対するＣＥＭ細胞の増感を示す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは０．０１μＭイミダゾリン化合物３１によるカンプトテシンに対するＣＥＭ細胞の増感を示す。
【図１３Ｄ】図１３Ｄは１μＭイミダゾリン化合物３０によるカンプトテシンに対するＣＥＭ細胞の増感を示す。
【図１３Ｅ】図１３Ｅは０．１μＭイミダゾリン化合物３０によるカンプトテシンに対するＣＥＭ細胞の増感を示す。
【図１３Ｆ】図１３Ｆは０．０１μＭイミダゾリン化合物３０によるカンプトテシンに対するＣＥＭ細胞の増感を示す。
【図１４】図１４はＣＰＴ（０．１μＭ）と種々の濃度のイミダゾリン化合物３２との組合せ処置において、４８時間後に測定されたアポトーシスの使用量依存性増強を示す図面である。
【図１５Ａ】図１５Ａはシス−プラチンに対するイミダゾリン化合物３２の化学増強作用を示す。●は０．１μＭ  シス−プラチンおよび０．１μＭ  イミダゾリン化合物３２であり；▲は１．０μＭ  シス−プラチンであり；■は０．０１μＭ  シス−プラチンであり；◆は１０μＭ  イミダゾリン化合物３２である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは１．０μＭ  シス−プラチンを用いたイミダゾリン化合物３２の用量応答を示す図面である。
【図１】
2006514080.tif 000064
【図２】
2006514080.tif 000065
【図３】
2006514080.tif 000066
【図４Ａ】
2006514080.tif 000067
【図４Ｂ】
2006514080.tif 000068
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１３Ｆ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【国際調査報告】
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