(57)【要約】  本発明の目的は、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核の外側に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆することでパルス溶出を達成するパルス溶出製剤において、核中の崩壊剤の量を増加させることなく、特に消化管下部の水分が少ない環境下においても充分なパルス溶出が達成できる製剤を提供することである。本発明は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜と、３）前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、
２）前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、
３）前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、
を含むパルス溶出製剤。
【請求項２】
前記核と前記腸溶性皮膜との間に、第一の不活性な中間皮膜をさらに含む、請求項１記載のパルス溶出製剤。
【請求項３】
前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に、第二の不活性な中間皮膜をさらに含む、請求項１又は２記載のパルス溶出製剤。
【請求項４】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種類以上である、請求項１〜３のいずれか１項記載のパルス溶出製剤。
【請求項５】
前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ）及びシェラックからなる群から選ばれる少なくとも１種類以上である、請求項１〜４のいずれか１項記載のパルス溶出製剤。
【請求項６】
前記第一及び第二の腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ、オイドラギットＳ）及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬＤ）からなる群から選ばれる少なくとも１種類以上である、請求項１〜５のいずれか１項記載のパルス溶出製剤。
【請求項７】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種類以上である、請求項１〜６のいずれか１項記載のパルス溶出製剤。
【請求項８】
前記生理活性物質が、酸に不安定な生理活性物質である、請求項１〜７のいずれか１項記載のパルス溶出製剤。
【請求項９】
前記酸に不安定な生理活性物質が、ベンズイミダゾール系化合物又はその薬理学的に許容される塩である、請求項８項記載のパルス溶出製剤。
【請求項１０】
前記ベンズイミダゾール系化合物又はその薬理学的に許容される塩が、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール又はその薬理学的に許容される塩である、請求項９記載のパルス溶出製剤。
【請求項１１】
前記ラベプラゾール又はその薬理学的に許容される塩が、ラベプラゾールナトリウムである、請求項１０記載のパルス溶出製剤。
【請求項１２】
前記核が、アルカリ性添加剤をさらに含有する、請求項１〜１１のいずれか１項記載のパルス溶出製剤。
【請求項１３】
前記パルス溶出製剤が、錠剤、顆粒剤又は細粒剤である、請求項１〜１２のいずれか１項記載のパルス溶出製剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうち何れか１項に記載のパルス溶出製剤と、酸に不安定な生理活性物質を含有する核に腸溶性皮膜を被覆してなる腸溶性製剤と、を含むカプセル剤。
【請求項１５】
生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜を形成する工程と、
前記腸溶性皮膜を被覆し、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を形成する工程と、
を含むパルス溶出製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パルス溶出製剤に係り、より詳細には、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、３）前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化管内における適切な部位への選択的な薬物送達を目的として、製剤の消化管内移動時間を利用して薬物の放出開始時間を制御し、投与後、一定時間経過後に製剤が消化管内の所望の部位に到達した後、薬物を速やかに放出させるようなパルス型の放出特性を有する経口投与製剤（パルス溶出製剤）が種々検討されてきた。これらの製剤は、種々の処方及び製法により製造されているが、その一つとして、薬物と崩壊剤を含む顆粒や錠剤の表面に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、又は、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する皮膜の被覆を施すことでパルス放出を達成できる技術が報告されている（例えば、国際公開公報  ＷＯ  ０３／０４３６６１、米国特許公報ＵＳＰ５２６００６９号参照）。この種類の製剤を用いて、消化管下部における薬物のパルス放出を図る場合には、服用から生体内における薬物の溶出開始までの時間（以下、「溶出ラグタイム」という。）が長い製剤が必要となることから、製剤設計においては、パルス溶出に係る溶出制御皮膜の被覆量の増大、或いは、溶出制御皮膜中の水不溶性高分子の含有比率の増大が必要であった。【０００３】
しかし、パルス溶出に係る溶出制御皮膜の被覆量を増大、或いは、溶出制御皮膜中の水不溶性高分子の含有比率を増大させた場合には、溶出制御皮膜の強度が上昇し、特に消化管下部の水分が少ない環境下では充分なパルス放出が達成できないという問題点がある。また、錠剤中の崩壊剤量を増大させ錠剤の膨潤力を高めることで充分なパルス溶出を図る方法もあるが、その場合には、錠剤重量が増加し、錠剤径が大きくなってしまうため、服用時の服用感やコンプライアンスの低下が問題である。
【特許文献１】国際公開公報  ＷＯ  ０３／０４３６６１号
【特許文献２】米国特許公報  ＵＳＰ５２６００６９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核の外側に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆することでパルス溶出を達成するパルス溶出製剤において、核中の崩壊剤の量を増加させることなく、特に消化管下部の水分が少ない環境下においても充分なパルス溶出が達成できる製剤を提供することである。【０００５】
特に、酸に不安定な生理活性物質を用いる場合においては、通常、胃内での溶出を抑制して、中性〜アルカリ性ｐＨである腸内で生理活性物質を溶出させることが要求される。したがって、その場合には、生理活性物質を溶出させる部位が下部腸管内に限定される場合が多く、水分が少ない腸管の下部においても十分なパルス溶出が達成できる製剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以上のような状況に鑑み、本発明者らは、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核の外側に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆してなるパルス溶出製剤において、服用後に製剤が消化管下部に到達する一定時間経過後にも、確実に充分なパルス溶出を達成できるパルス溶出製剤を探索すべく鋭意検討を行った。その結果、以下に示す構成により初期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明の第一の態様では、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、３）前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤を提供する。【０００８】
また、本発明の第二の態様では、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜を形成する工程と、前記腸溶性皮膜を被覆し、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を形成する工程とを含むパルス溶出製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核の外側に、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆することでパルス溶出を達成するパルス溶出製剤において、特に、酸に不安定な生理活性物質を用いる場合において、前記核と前記パルス溶出制御皮膜との間に腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜を設けることにより、消化管下部の水分が少ない環境下においても充分なパルス溶出が達成できるパルス溶出製剤を製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。【００１１】
本発明の第一の態様では、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆し、第一の腸溶性高分子を含有する腸溶性皮膜と、３）前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と第二の腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤を提供する。【００１２】
本発明に係る「核」は、生理活性物質の単独、若しくは１種類以上の製剤添加剤を含有する芯物質を意味し、通常、錠剤、顆粒、細粒等の形状を有するものである。【００１３】
本発明に係る核中に含まれる崩壊剤は、水を吸収して体積を膨張させる特性を有するものであれば特に限定されず、少なくとも１種類以上を含有していればよい。本発明に用いる崩壊剤の具体例としては、特に限定されず、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウム等が挙げられ、好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。特に、ベンズイミダゾール系化合物においては、クロスポビドンが崩壊剤としての膨潤特性だけでなく、ベンズイミダゾール系化合物の分解による着色変化を抑制できるという顕著な安定化効果を有するため、より好ましい。崩壊剤の配合量は、通常、核の重量に対して、１〜５０重量％であり、好ましくは、５〜４０重量％であり、より好ましくは、１０〜３５重量％である。とりわけ、ベンズイミダゾール系化合物におけるクロスポビドンの配合量は、ベンズイミダゾール系化合物の重量に対して、１０〜１０００重量％が好ましく、より好ましくは２０〜８００重量％であり、さらに好ましくは５０〜５００重量％であり、特に好ましくは１００〜３００重量％である。【００１４】
核中には、さらに種々の製剤添加剤を含有させることができ、例えば、一般的に知られる賦形剤、結合剤、滑沢剤等を任意に使用することができる。【００１５】
本発明に係る「核」は、通常用いられる方法により製造することができる。例えば、ベンズイミダゾール系化合物に、安定化剤として水酸化ナトリウムやクロスポビドンを混合し、賦形剤や結合剤を加えて、転動造粒や押し出し造粒等の湿式造粒、又は乾式造粒を行う。さらに、必要に応じて、崩壊剤や滑沢剤を添加し、打錠して製造することができる。もちろん、これらの方法に限定される訳ではない。【００１６】
本発明に係る「腸溶性皮膜」とは、酸性溶液中では溶解せず、中性〜アルカリ性ｐＨで溶解する皮膜であれば、特に限定されない。通常は、腸溶性高分子を主成分とするものであり、腸溶性高分子は、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ（レームファルマ社製））、オイドラギットＳ（レームファルマ社製）））及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬＤ（レームファルマ社製）））からなる群から選ばれる少なくとも１種類以上の高分子が挙げられ、好ましくは、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ、オイドラギットＳ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。【００１７】
本発明に係る「溶出制御皮膜」は、「核を被覆した腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子、或いは、水不溶性高分子と水溶性高分子を主成分とする溶出制御皮膜」である。本発明では、生理活性物質を含有するパルス溶出製剤、とりわけ、酸に不安定なパルス溶出製剤において、水不溶性高分子と腸溶性高分子、水不溶性高分子と水溶性高分子を主成分とする溶出制御皮膜を、核を被覆した腸溶性皮膜に施すことにより、溶出特性の確実性が高く長時間の溶出ラグタイムを有する製剤が製造することができる。【００１８】
本発明に用いる「溶出制御皮膜」中の水不溶性高分子は、水にほとんど溶解しないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン等の有機溶媒に溶解または均一に分散する特性を有するものであれば特に限定されない。好ましくは、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ（レームファルマ社製））及び／又はシェラック等が挙げられ、より好ましくは、エチルセルロースである。本発明では、これらを単独または２種以上組み合わせて用いることもできる。【００１９】
本発明に用いる「溶出制御皮膜」中の腸溶性高分子は、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ（レームファルマ社製））、オイドラギットＳ（レームファルマ社製）））及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬＤ（レームファルマ社製）））からなる群から選ばれる少なくとも１種類以上の高分子が挙げられ、好ましくは、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ、オイドラギットＳ）、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットＬＤ）であり、より好ましくは、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ）である。【００２０】
本発明に用いる「溶出制御皮膜」中の水溶性高分子は、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられるが、この群から選ばれる少なくとも１種類以上であることが好ましい。【００２１】
「溶出制御皮膜」による溶出ラグタイムは、溶出制御皮膜の処方（水不溶性高分子、腸溶性高分子若しくは水溶性高分子の配合比率）及び皮膜の膜厚により制御できる。本発明においては、さらに、溶出制御皮膜の内側に、腸溶性高分子を含む腸溶性皮膜を被覆することにより、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出製剤を確実に調製することができ、消化管下部においても、確実な溶出を達成することができる。【００２２】
溶出制御皮膜中の水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量は、特に限定されないが、溶出制御皮膜の重量に対して、通常３０〜８５重量％であり、好ましくは４０〜７５重量％であり、より好ましくは５０〜６５重量％である。また、水不溶性高分子と腸溶性高分子を含む「溶出制御皮膜」中の水不溶性高分子の配合量は、特に限定されないが、溶出制御皮膜中の水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量に対して、通常３．０〜９５重量％であり、好ましくは５．０〜９０重量％であり、より好ましくは１０〜８５重量％である。さらに、水不溶性高分子と水溶性高分子を含む「溶出制御皮膜」中の水不溶性高分子の配合量は、特に限定されないが、溶出制御皮膜中の水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量に対して、通常３．０〜９５重量％であり、好ましくは５．０〜９０重量％であり、より好ましくは１０〜８５重量％である。【００２３】
本発明における「溶出制御皮膜」の好ましい一の態様では、水不溶性高分子としてエチルセルロースを、腸溶性高分子としてメタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ、オイドラギットＳ）を含む。また、本発明における「溶出制御皮膜」の好ましい別の態様では、水不溶性高分子としてエチルセルロースを、水溶性高分子としてヒドロキシプロピルセルロースを含む。【００２４】
さらに、本発明に係る「溶出制御皮膜」は、脂溶性ワックス及び／又は可塑剤を含有させることが好ましい。本発明に用いる脂溶性ワックスは、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、カルナウバロウ、グリセリルジベヘン酸、ＨＬＢ値が５以下であるショ糖脂肪酸エステル類やグリセリン脂肪酸エステル、サラシミツロウ、硬化油、マイクロクリスタリンワックスなどのワックス類であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、カルナウバロウ、グリセリルジベヘン酸及び硬化油からなる群から選ばれる少なくとも１種類以上であり、より好ましくは、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムである。【００２５】
本発明に用いる可塑剤は、特に限定されないが、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール等を挙げることができ、これらを１種類以上組み合わせて使用してもよい。好ましくは、セチルアルコールまたはクエン酸トリエチルである。水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量に対して水不溶性高分子の配合割合が大きい場合には、可塑剤としてセチルアルコールを配合することが好ましく、一方で、水不溶性高分子の配合割合が小さい場合には、可塑剤としてクエン酸トリエチルを配合することが好ましい。溶出制御皮膜中の可塑剤の配合量は、特に限定されないが、溶出制御皮膜の重量に対して、通常、０．１〜２０重量％であり、好ましくは、０．５〜１５重量％であり、より好ましくは１．０〜１５重量％である。【００２６】
本発明は、パルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に腸溶性皮膜を被覆することで、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤を提供するものである。この製剤は、溶出制御皮膜の被覆量を増大させることなく、また、溶出制御皮膜中の水不溶性高分子の含有率を増大させることなく、溶出ラグタイムの延長が可能であるという優れた特徴を有する。しかも、腸溶性高分子は生体内の中性からアルカリ性ｐＨを有する腸管内において溶解するため、パルス放出時において皮膜強度は減じられる。したがって、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤においても、確実に生理活性物質を溶出させ、良好な生体内崩壊性を得ることができる。【００２７】
また、本発明は、前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、パルス溶出製剤を提供する。さらに、本発明は、前記核と前記腸溶性皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、パルス溶出製剤を提供する。
本発明で用いる「不活性な中間皮膜」とは、核を被覆する腸溶性皮膜と、前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜との間に含む場合は、両皮膜間の相互作用を防止し両皮膜の安定性に悪影響を与えない特性を有する皮膜をいい、一方、前記核と前記腸溶性皮膜との間に含む場合は、核に含有される生理活性物質の安定性に悪影響を与えない特性を有する皮膜をいう。【００２８】
さらに、本発明で用いる用語「溶出ラグタイム」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、溶出試験開始後、試験溶液中の製剤から生理活性物質が溶出し始める時間をいい、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、製剤の服用後から生理活性物質が溶出するまでの時間をいう。【００２９】
本発明に係る「生理活性物質」は、特に限定されないが、酸に不安定な生理活性物質である場合に、本発明に係るパルス溶出製剤は特に有用である。また、「酸に不安定な生理活性物質」とは、胃内の酸性ｐＨ及び／又は酸性ｐＨで化学的に不安定であり分解しやすい特性を有する生理活性物質をいう。【００３０】
本発明で用いる「酸に不安定な生理活性物質」の具体例としては、特に限定されないが、胃潰瘍治療薬、抗生物質、鎮痛剤、抗痴呆薬、抗血小板薬、抗うつ剤、脳循環代謝改善剤、抗アレルギー剤等が挙げられる。公知の胃潰瘍治療薬としては、プロトンポンプ阻害作用を有し胃酸分泌を強力に抑制するベンズイミダゾール系化合物又はその薬理学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、以下に示す化学式で表されるラベプラゾール（Ｉ）、オメプラゾール（ＩＩ）、エメソプラゾール（ＩＩＩ）、ランソプラゾール（ＩＶ）、パントプラゾール（Ｖ）、テナトプラゾール（ＶＩ）又はそのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩等を挙げることができる。アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩としては、マグネシウム塩が好ましい。特に好ましい胃潰瘍治療剤としては、ラベプラゾールナトリウムである。【００３１】
【化１】
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【００３２】
本発明に係るパルス溶出製剤は、「酸に不安定な生理活性物質」の安定化剤として、核中にアルカリ性添加剤を少なくとも１種類以上含有させることが好ましい。例えば、前記ベンズイミダゾール系化合物は、酸性状態で極めて不安定であり、含有製剤は加温加湿条件下では分解物の生成と製剤の着色変化が生じやすい特性を有している。また、ベンズイミダゾール系化合物は酸性領域ｐＨでは不安定であるが、中性領域ｐＨにおける安定性は薬物によって異なり、たとえば、ｐＨ７における半減期は、オメプラゾールでは２３時間、ランソプラゾールでは１３時間、パントプラゾールでは３９時間、ラベプラゾールでは３０分である。そのため、腸液が核中に浸透するとラベプラゾール等は分解する可能性がある。そこで、水酸化ナトリウム等のアルカリ性添加剤を核中に配合し、腸液が核中に浸透しても核内はアルカリ性に保たれることにより、酸に不安定な生理活性物質の安定性が確保できる。アルカリ性添加剤の具体例としては、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムであり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム等である。【００３３】
本発明では、ベンズイミダゾール系化合物とアルカリ性添加剤である水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムとの配合比率は、ベンズイミダゾール系化合物の重量に対して、通常、０．１〜４０重量％であり、好ましくは、１．０〜２０重量％であり、より好ましくは、２．０〜１５重量％である。さらに、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム以外のアルカリ性添加剤を用いる場合は、ベンズイミダゾール系化合物の重量に対して、通常、１０〜５０００重量％であり、好ましくは１００〜２０００重量％であり、より好ましくは２００〜１０００重量％である。【００３４】
本発明に係る腸溶性皮膜、溶出制御皮膜又は不活性な中間皮膜を被覆する場合には、そのコーティング溶液の溶媒は、腸溶性高分子、水不溶性高分子、水溶性高分子等を溶解または均一に分散する特性を有するものであれば特に限定されない。例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン等を挙げることができ、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールであり、より好ましくは、エタノールまたはイソプロパノールである。これらの溶媒を１種類以上使用し、適宜混合して使用してもよい。【００３５】
本発明に係る腸溶性皮膜は、腸溶性高分子が主成分であり、酸性を呈するため、酸に不安定な生理活性物質であるベンズイミダゾール系化合物との直接接触は好ましくない。このため、ベンズイミダゾール系化合物を含有する核と腸溶性皮膜との間に、ベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影響を及ぼさない不活性な中間皮膜を施すことが、本発明に係るパルス溶出製剤においては好ましい。また、当該腸溶性皮膜と溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜を設けてもよい。不活性な中間皮膜は、特に限定されないが、通常、水溶性高分子、水不溶性高分子及び／又は水分散性物質を含有する皮膜である。本発明に用いる不活性な中間皮膜の具体例としては、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、乳糖、マンニトール、結晶セルロース等が挙げられる。なお、特開平１−２９０６２号公報に開示されているように、水不溶性高分子中に水不溶性の微粒子を分散させた中間皮膜を施してもよい。【００３６】
製剤に含まれる有効成分の溶出性、吸収率及び製剤自体の防湿性の観点から、本発明に係るパルス溶出製剤、とりわけ、酸に不安定な生理活性物質としてラベブラゾールナトリウムを含有するパルス製剤は、オイドラギットL又はSと、エチルセルロースとを含む溶出制御皮膜であって、エチルセルロースの配合割合が、前記溶出制御皮膜中に含まれるオイドラギットL又はSとエチルセルロースとの合計配合量に対して、１０〜２５重量％であり、好ましくは１１〜２０重量％であり、かつ前記溶出制御皮膜の重量に対して、１０〜３５重量％、好ましくは２０〜３５重量％のステアリン酸カルシウムと、前記溶出制御皮膜の重量に対して、６．０〜１５重量％、好ましくは７．５〜１２重量％のクエン酸トリエチルを含有する溶出制御皮膜を含むことが好適である。【００３７】
本発明に係るパルス溶出製剤の剤型は、たとえば、錠剤、顆粒剤または細粒剤等が挙げられるが、固形製剤であれば特に限定されない。【００３８】
酸に不安定な生理活性物質の内服固形製剤においては、本発明に係るパルス溶出製剤を、当該酸に不安定な生理活性物質を含有する核に腸溶性皮膜を被覆してなる腸溶性製剤と共に、カプセルに充填し、カプセル剤とすることができる。これにより、内服した患者に、薬効の観点から、腸溶性製剤による速効性とパルス溶出製剤による持続性の両者を提供することを可能とするものである。すなわち、腸溶性製剤による速効性とパルス溶出製剤による一定の溶出ラグタイム後の溶出性を併せ持つ製剤を提供できる。なお、本発明にて利用するカプセルは、硬カプセルでも軟カプセルでもよく、また、カプセル材質も特に限定されないが、たとえば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等が挙げられる。カプセル内には、１個又は複数個の前記パルス溶出製剤と、１個又は複数個の腸溶性製剤とを充填してもよい。例えば、硬カプセルに複数個の径を小さくした腸溶性製剤のミニ錠剤と複数個の径を小さくしたパルス溶出製剤のミニ錠剤を充填してもよく、あるいは、前記パルス溶出製剤と腸溶性製剤の顆粒剤又は細粒剤を充填してもよく、あるいは、錠剤のパルス溶出製剤と顆粒剤又は細粒剤の腸溶性製剤、あるいは、顆粒剤又は細粒剤のパルス溶出製剤と錠剤の腸溶性製剤をカプセル内に充填してもよい。【００３９】
また、本発明は、生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、前記核を被覆する腸溶性皮膜を形成する工程と、前記核を被覆する前記腸溶性皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を形成する工程、を含む、パルス溶出製剤の製造方法である。本発明に係るパルス溶出製剤は、たとえば、以下の方法により、製造することができる。生理活性物質、賦形剤及び崩壊剤（内添）を攪拌造粒機に投入し、各成分が均一に分散されるまで混合を行う。次に、攪拌造粒機内で攪拌を行いつつ、アルカリ性添加剤を溶解させたエタノールを添加し、湿式造粒を行う。この造粒物を棚式乾燥機内で乾燥させ、乾燥後に粉砕機で整粒を行う。整粒した顆粒、崩壊剤（外添）、及び滑沢剤を容器回転型混合機に投入し、各成分が均一に分散されるまで混合を行う。この混合物をロータリー式打錠機で打錠し、核となる錠剤を得る。【００４０】
次に、エタノールに水溶性高分子を溶解したコーティング液を、パン型コーティング機を用いて核に吹きつけ、不活性な中間皮膜を核にさらに施す。さらに、エタノールに腸溶性高分子及び可塑剤を溶解したコーティング液を、パン型コーティング機を用いて核に吹きつけ、核を被覆する中間皮膜に腸溶性皮膜を施す。次に、エタノールに不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子、及び可塑剤を溶解させ、脂溶性ワックスを分散させたコーティング液を、パン型コーティング機を用いて核に吹きつけ、核を被覆する腸溶性皮膜に溶出制御皮膜を施し、パルス溶出製剤を得る。【００４１】
以下に、本発明による試験例を説明し、本発明による効果を例証する。【００４２】
１．生理活性物質のパルス溶出に及ぼす腸溶性皮膜のＩｎ  Ｖｉｔｒｏにおける効果
生理活性物質としてラベプラゾールナトリウム、崩壊剤としてクロスポビドンを含有する錠剤組成物（表１参照）に、腸溶性皮膜を被覆し、さらに、エチルセルロース（水不溶性高分子）とオイドラギッドＬ−１００（腸溶性高分子）を含有する溶出制御皮膜を被覆した（表２、表３参照）。本発明に係るパルス溶出製剤である実施例１〜３について、溶出試験を行った。なお、実施例における製剤を用いた溶出試験は、日本薬局方ＩＶの溶出試験法に従い、パドル法で５０ｒｐｍの条件下で、錠剤をｐＨ１．２の緩衝液中に２時間浸した後に、ｐＨ６．８の緩衝液中で行い、製剤からのラベプラゾールナトリウムの溶出率の経時的変化を評価した。また、比較実験として、対照例１、対照例２の製剤についても同様に評価を行った。結果を図１〜図３に示した。【００４３】
図１に示す結果から明らかなように、対照例１の製剤は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜を施した製剤で、前記腸溶性皮膜と核との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む製剤であるが、３）水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜は含まない製剤では、１時間以内に生理活性物質の溶出が終了した。また、図２に示す結果から明らかなように、対照例２の製剤は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、３）水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆してなる製剤であって、前記核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む製剤では、溶出制御皮膜の被覆量が増大するほど、溶出試験における溶出ラグタイムの増加が認められたが、１４ｍｇの被覆を施した場合であっても溶出ラグタイムは６時間以内であった。【００４４】
一方、図３に示す結果から、本発明の（実施例１〜３）の製剤、即ち、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜と、３）前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を含み、前記核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、パルス溶出製剤では、溶出制御皮膜の被覆量が、４、６、８ｍｇ（腸溶性皮膜の被覆量８ｍｇを含めた総被覆量１２、１４、１６ｍｇ）において、溶出ラグタイムが１２時間以上であった。なお、図３において、溶出制御皮膜の被覆量が８ｍｇの製剤では、本実験の観測時間内では、生理活性物質の溶出は観測されなかった。【００４５】
本発明に係るパルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に腸溶性皮膜を被覆した製剤においては、腸溶性皮膜が、生理活性物質のパルス溶出に対して、溶出ラグタイムを大幅に増大させることが明らかとなった。【００４６】
【表１】
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【００４７】
【表２】
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【００４８】
【表３】
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【００４９】
２．生理活性物質のパルス溶出に及ぼす、腸溶性皮膜と溶出制御皮膜との間の不活性な中間皮膜の効果
錠剤組成物（表１参照）に、腸溶性皮膜を被覆し、さらに、不活性な中間皮膜を被覆後に、エチルセルロース（水不溶性高分子）とオイドラギッドＬ−１００（腸溶性高分子）を含有する溶出制御皮膜を被覆し（表４、表５参照）、本発明に係るパルス溶出製剤である実施例４〜６について、溶出試験を行った。なお、実施例製剤を用いた溶出試験は、パドル法で５０ｒｐｍの条件下で、錠剤をｐＨ１．２の緩衝液中に２時間浸した後に、ｐＨ６．５の緩衝液中で行い、製剤からのラベプラゾールナトリウムの溶出率の経時的変化を評価した。また、比較実験として、対照例３の製剤についても同様に評価を行った。結果を図４と図５に示した。【００５０】
図４に示す結果から、対照例３の製剤は、即ち、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、３）水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を施した製剤であって、前記核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む製剤であるが、前記核を被覆する腸溶性皮膜を含まない製剤では、１４ｍｇの溶出制御皮膜を施した場合であっても、溶出ラグタイムは７時間以下にすぎなかった。【００５１】
一方、図５に示す結果から、本発明の実施例４〜６の製剤は、即ち、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜と、３）前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤であり、前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に不活性な中間皮膜をさらに含み、且つ、前記核と前記腸溶性皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含むパルス溶出製剤では、例えば、実施例６の６ｍｇの溶出制御皮膜を施した場合であっても、溶出ラグタイムは５時間以上であり、少量の溶出制御皮膜の被覆により、長時間の溶出ラグタイムが得られた。【００５２】
溶出制御皮膜と腸溶性高分子を被覆した場合と同様に、溶出制御皮膜と腸溶性皮膜との間に不活性な水溶性高分子の中間皮膜を施した場合にも、溶出ラグタイムの増大が得られることが明らかとなった。【００５３】
【表４】
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【００５４】
【表５】
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【００５５】
３．生理活性物質のパルス溶出に及ぼす腸溶性皮膜のＩｎ  Ｖｉｖｏにおける効果
本発明に係る実施例７（溶出ラグタイム１０時間）のパルス溶出製剤を、ビーグル犬に投与して、２４ｈｒ後までに排出された糞を採集し、糞中の錠剤について、溶出制御皮膜や腸溶性皮膜の崩壊状態を観察した（パルス溶出製剤を投与後、５、８及び２４時間目に糞中排泄物を確認）。なお、ビーグル犬は１２時間以上絶食し、パルス溶出製剤を投与する３０分前にペンタガストリン（０．１ｍＬ／ａｎｉｍａｌ，ｓ．ｃ．）を投与した。対照例として、腸溶性皮膜を被覆していない対照例４（溶出ラグタイム３時間）を用いて同様の評価を行った。処方を表６に示した。【００５６】
結果を表７に示すが、腸溶性皮膜を被覆していない対照例４では、皮膜の破片が多数観察されたのに対し、本発明に係る腸溶性皮膜を溶出制御皮膜の内側に施した実施例７のパルス溶出製剤では溶出ラグタイムが３倍以上も長いにも関わらず皮膜の痕跡は確認されず、生体内で完全に崩壊又は溶解していることが確認された。【００５７】
本発明に係るパルス溶出製剤は、パルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に腸溶性皮膜を被覆することで、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤を提供できるが、その際には、下部消化管内で、確実に生理活性物質を溶出させる良好な生体内崩壊性特性を有することは、明らかである。【００５８】
【表６】
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【００５９】
【表７】
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【００６０】
実施例
以下に、実施例及び対照例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定される訳ではない。【００６１】
以下の実施例記載の添加物は、日局、医薬品添加物規格２００３（薬添規）、日本薬局方外医薬品規格１９９７（局外規）等の公定書に適合したもの、または試薬を使用した。【００６２】
（実施例１）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、８０％エタノール８６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５６０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル５６ｇを溶解し、ピグメントブレンド（黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物）８４ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量８ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ９０ｇ、エチルセルロース５１０ｇ、及びセチルアルコール３４ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸マグネシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量４ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００６３】
（実施例２）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、８０％エタノール８６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５６０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル５６ｇを溶解し、ピグメントブレンド（黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物）８４ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量８ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ９０ｇ、エチルセルロース５１０ｇ、及びセチルアルコール３４ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸マグネシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量６ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００６４】
（実施例３）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、８０％エタノール８６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５６０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル５６ｇを溶解し、ピグメントブレンド（黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物）８４ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量８ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ９０ｇ、エチルセルロース５１０ｇ、及びセチルアルコール３４ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸マグネシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量８ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００６５】
（対照例１）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、８０％エタノール８６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５６０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル５６ｇを溶解し、ピグメントブレンド（黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物）８４ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量８ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００６６】
（対照例２）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸マグネシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ９０ｇ、エチルセルロース５１０ｇ、及びセチルアルコール３４ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸マグネシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量４、６，８，１０，１２，１４ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００６７】
（実施例４）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸カルシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、８０％エタノール８６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５６０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル５６ｇを溶解し、ピグメントブレンド（黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物）８４ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、６０％エタノール１２５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｇを溶解し、タルク２５ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量２ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ５１０ｇ、エチルセルロース９０ｇ、及びクエン酸トリエチル１０８ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸カルシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量２ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００６８】
（実施例５）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸カルシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、８０％エタノール８６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５６０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル５６ｇを溶解し、ピグメントブレンド（黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物）８４ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、６０％エタノール１２５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｇを溶解し、タルク２５ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量２ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ５１０ｇ、エチルセルロース９０ｇ、及びクエン酸トリエチル１０８ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸カルシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量４ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００６９】
（実施例６）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸カルシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、８０％エタノール８６００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５６０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル５６ｇを溶解し、ピグメントブレンド（黄色酸化鉄、酸化チタン、タルクの混合物）８４ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、６０％エタノール１２５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｇを溶解し、タルク２５ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量２ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ５１０ｇ、エチルセルロース９０ｇ、及びクエン酸トリエチル１０８ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸カルシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量６ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００７０】
（対照例３）
ラベプラゾールナトリウム２０００ｇ、マンニトール４９２０ｇ、クロスポビドン３０００ｇを攪拌造粒機（１００Ｌスーパーミキサー、岡田精工）に投入し４９０ｒｐｍで５分間混合した。次に、攪拌造粒機を４９０ｒｐｍで混合しながら、水酸化ナトリウム１００ｇを溶解させたエタノール４０００ｇを造粒機内に投入し、５分間造粒した。この造粒顆粒を棚式乾燥機で１５時間乾燥し、粉砕機（パワーミル、ダルトン）を用いて１ｍｍφメッシュのスクリーンで整粒を行った。整粒した顆粒、クロスポビドン３００ｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム１８０ｇを、容器回転型混合機（５０Ｌタンブラーミキサー、徳寿製作所）を用いて２０ｒｐｍで５０分間混合した。混合した顆粒を、ロータリー式打錠機（ＡＰ−１５、畑鉄工）を用いて打錠圧力５００ｋｇｆで打錠し（４．８ｍｍφ、４．８ｍｍＲ）、核を得た。
核３０００ｇをパン型コーティング機（アクアコーター４８型、フロイント産業）に投入し、エタノール３６００ｇにヒドロキシプロピルセルロ−ス１８６ｇを溶解し、ステアリン酸カルシウム６２ｇを分散させたコーティング液を給気温度６０℃で噴霧し、皮膜量３ｍｇ／錠のコーティングを施した。次に、エタノール１３０００ｇにオイドラギットＬ５１０ｇ、エチルセルロース９０ｇ、及びクエン酸トリエチル１０８ｇを溶解し、タルク９０ｇ、酸化チタン５６ｇ、及びステアリン酸カルシウム３５０ｇを分散させたコーティング液を給気温度６５℃で噴霧し、皮膜量８、１０、１２、１４ｍｇ／錠のコーティングを施した。【００７１】
（実施例７）
実施例１で製造したパルス溶出製剤６錠を００号ゼラチンカプセルに封入しカプセル剤とした。なお、本カプセル剤をビーグル犬に経口投与した。ビーグル犬は１２時間以上絶食し、パルス溶出製剤を投与する３０分前にペンタガストリン（０．１ｍＬ／ａｎｉｍａｌ，ｓ．ｃ．）を投与した。パルス溶出製剤を投与した後、５、８及び２４時間目に糞中排泄物を確認し，排出された錠剤又は皮膜を観察した。【００７２】
（対照例４）
対照例２で製造したパルス溶出製剤（溶出制御皮膜量１２ｍｇ）を００号ゼラチンカプセルに封入ししカプセル剤とした。なお、本カプセル剤をビーグル犬に経口投与した。ビーグル犬は１２時間以上絶食し、パルス溶出製剤を投与する３０分前にペンタガストリン（０．１ｍＬ／ａｎｉｍａｌ，ｓ．ｃ．）を投与した。パルス溶出製剤を投与した後、５、８及び２４時間目に糞中排泄物を確認し、排出された錠剤又は皮膜を観察した。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明によれば、パルス放出を制御する溶出制御皮膜の内側に腸溶性皮膜を被覆することで、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤を提供することが可能である。この製剤は、溶出制御皮膜の被覆量を増大させることなく、また、溶出制御皮膜中の水不溶性高分子の含有率を増大させることなく、溶出ラグタイムの延長が可能であるという優れた特徴を有する。しかも、腸溶性高分子は生体内の中性からアルカリ性ｐＨを有する腸管内において溶解するため、パルス放出時において皮膜強度は減じられる。したがって、長時間の溶出ラグタイムを有するパルス溶出制御製剤においても、確実に生理活性物質を溶出させ、良好な生体内崩壊性を得ることができるという優れた特性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、対照例１の製剤の溶出試験結果を示すものである。対照例１の製剤は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜を施した製剤で、前記腸溶性皮膜と前記核との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む製剤であるが、３）水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜は含まない製剤の溶出試験結果を示すものである。
【図２】図２は、対照例２の製剤の溶出試験結果を示すものである。対照例２の製剤は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、３）水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を被覆してなる製剤であって、前記核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、製剤の溶出試験結果を示すものである。
【図３】図３は、本発明の実施例１〜３の製剤の溶出試験結果を示すものである。実施例１〜３の製剤は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜と、３）前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を含み、前記核と前記腸溶性皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む、パルス溶出製剤の溶出試験結果を示すものである。
【図４】図４は、対照例３の製剤の溶出試験結果を示すものである。対照例３の製剤は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核に、３）水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜を施した製剤であって、前記核と前記溶出制御皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含む製剤であるが、前記核を被覆する腸溶性皮膜を含まない製剤の溶出試験結果を示すものである。
【図５】図５は、本発明の（実施例４〜６）の製剤の溶出試験結果を示すものである。実施例４〜６の製剤は、１）生理活性物質及び崩壊剤を含有する核と、２）前記核を被覆する腸溶性皮膜と、３）前記核を被覆する前記腸溶性皮膜を被覆する皮膜であって、水不溶性高分子と腸溶性高分子若しくは水溶性高分子を含有する溶出制御皮膜と、を含むパルス溶出製剤であり、前記腸溶性皮膜と前記溶出制御皮膜との間に不活性な中間皮膜をさらに含み、且つ、前記核と前記腸溶性皮膜との間に、不活性な中間皮膜をさらに含むパルス溶出製剤の溶出試験結果を示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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