【手続補正書】
【提出日】令和1年9月27日(2019.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域、
ｂ．細胞外スペーサードメイン、
ｃ．膜貫通ドメイン、
ｄ．少なくとも１つの共刺激ドメイン、および
ｅ．細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、治療用制御物質と共発現される、二重特異性キメラ抗原受容体であって、
各抗原特異的標的指向領域が、抗原特異的単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントを含み、かつ異なる抗原に結合する、
二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２】
前記治療用制御物質が、トランケート型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロレダクターゼ、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ヒトカスパーゼ８、ヒトカスパーゼ９、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、リナマラーゼ／リナマリン／グルコースオキシダーゼ系の成分、デオキシリボヌクレオシドキナーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）／インドール−３−酢酸（ＩＡＡ）系の成分、γグルタミルシステインシンテターゼ、ＣＤ２０／αＣＤ２０系の成分、ＣＤ３４／チミジンキナーゼキメラ、ｄｏｘ依存カスパーゼ−２、変異チミジンキナーゼ（ＨＳＶ−ＴＫＳＲ３９）、ＡＰ１９０３／Ｆａｓ系の成分、キメラサイトカイン受容体（ＣＣＲ）、選択マーカー、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項１に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項３】
前記治療用制御物質が、ＥＧＦＲ特異的ｓｉＲＮＡ、小分子、抗ＥＧＦＲ抗体またはそのフラグメント、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数に結合するＥＧＦＲｔを含む、請求項２に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項４】
前記治療用制御物質が、ジヒドロキシ葉酸受容体（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｆｏｌａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＤＨＦＲ）、変異ＤＨＦＲ、メチル化−ＤＮＡ−タンパク質−システインメチルトランスフェラーゼ、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼＩＩ（ＩＭＤＨＰ２）、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む選択マーカーを含む、請求項２に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項５】
前記治療用制御物質が、（ｉ）ＩＬ−７サイトカイン−リンカー−ＩＬ７Ｒα、（ｉｉ）ＩＬ−７サイトカイン−リンカー−ＩＬ−７Ｒαの細胞外ドメイン−ＩＬ−７Ｒαの膜貫通ドメイン−ＩＬ−２Ｒβの細胞質ドメイン、（ｉｉｉ）ＩＬ−７サイトカイン−リンカー−ＩＬ２Ｒβ、および（ｉｖ）それらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含むＣＣＲを含む、請求項２に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項６】
前記二重特異性キメラ抗原受容体および前記治療用制御物質が、切断可能なリンカーをコードするヌクレオチド配列を介して連結されている、二重特異性キメラ抗原受容体をコードするヌクレオチド配列、および治療用制御物質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸から発現される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項７】
前記切断可能なリンカーが、自己切断型の切断可能なリンカーを含む、請求項６に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項８】
前記切断可能なリンカーが、２Ａリンカー、２Ａ様リンカー、およびその機能的等価物のうちのいずれか１つまたは複数である、請求項７に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項９】
前記細胞外スペーサードメインが、抗体のＦｃフラグメント、またはその機能的等価物もしくはフラグメント、抗体のヒンジ領域、またはその機能的等価物もしくはフラグメント、抗体のＣＨ２領域、抗体のＣＨ３領域、人工スペーサー配列、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１０】
前記細胞外スペーサードメインが、（ｉ）ＩｇＧ４のヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３領域、（ｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジ領域、（ｉｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジおよびＣＨ２領域、（ｉｖ）ＣＤ８αのヒンジ領域、（ｖ）ＩｇＧ１のヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３領域、（ｖｉ）ＩｇＧ１のヒンジ領域、（ｖｉ）ＩｇＧ１のヒンジおよびＣＨ２領域、および（ｖｉｉ）それらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項９に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１１】
前記膜貫通ドメインが、Ｉ型膜貫通タンパク質の膜貫通領域、人工疎水性配列、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１２】
前記膜貫通ドメインが、Ｔ細胞受容体複合体のζ鎖の膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、ＣＤ８α、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項１１に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１３】
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、Ｄａｐ１０、ＣＤ２７、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、Ｆａｓ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数に由来するシグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１４】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトＣＤ３ζ鎖、ＦｃγＲＩＩＩ、ＦｃεＲＩ、Ｆｃ受容体の細胞質側末端、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有する細胞質受容体、およびそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数のシグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１５】
前記少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域のそれぞれが、癌、炎症性疾患、神経障害、糖尿病、心血管系疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、およびそれらの組み合わせに対して特異的な抗原から成る群から独立して選択される抗原を標的とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１６】
癌に特異的な前記抗原が、４−１ＢＢ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、ＢＡＦＦ、Ｂ−リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２２、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴＯ８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンのエクストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト細胞分散因子（ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ）受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧ１、Ｌ１−ＣＡＭ、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンαｖβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒα、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２、ビメンチン、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項１５に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１７】
前記少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域が、（ｉ）ＣＤ１９およびＣＤ２０、（ｉｉ）ＣＤ２０およびＬ１−ＣＡＭ、（ｉｉｉ）Ｌ１−ＣＡＭおよびＧＤ２、（ｉｖ）ＥＧＦＲおよびＬ１−ＣＡＭ、（ｖ）ＣＤ１９およびＣＤ２２、（ｖｉ）ＥＧＦＲおよびＣ−ＭＥＴ、（ｖｉｉ）ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２、（ｖｉｉｉ）Ｃ−ＭＥＴおよびＨＥＲ２、または（ｉｘ）ＥＧＦＲおよびＲＯＲ１に結合する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１８】
前記少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域が、ＣＤ１９およびＣＤ２０に結合する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項１９】
炎症性疾患に特異的な前記抗原が、ＡＯＣ３（ＶＡＰ−１）、ＣＡＭ−３００１、ＣＣＬ１１（エオタキシン−１）、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７（ベイシジン）、ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ２、ＣＤ２０、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２５（ＩＬ−２受容体のα鎖）、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩｇＥ、ＩｇＥ  Ｆｃ領域、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６受容体、インテグリンα４、インテグリンα４β７、リャマ（Ｌａｍａ  ｇｌａｍａ）、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ）、ＭＥＤＩ−５２８、ミオスタチン、ＯＸ−４０、ｒｈｕＭＡｂβ７、スクレロスシン（ｓｃｌｅｒｏｓｃｉｎ）、ＳＯＳＴ、ＴＧＦβ１、ＴＮＦ−α、ＶＥＧＦ−Ａ、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項１５に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２０】
感染性疾患に特異的な前記抗原が、炭疽毒素、ＣＣＲ５、ＣＤ４、クランピング因子Ａ、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、内毒素、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ−１、Ｈｓｐ９０、Ａ型インフルエンザ血球凝集素、リポテイコ酸、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、狂犬病ウイルス糖タンパク質、呼吸器合胞体ウイルス、ＴＮＦ−α、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つまたは複数を含む、請求項１５に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２１】
前記少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域のそれぞれが、Ｂ細胞特異的抗原、ならびに／またはＢ細胞関連疾患、Ｂ細胞系悪性腫瘍、および／もしくは癌性Ｂ細胞によって発現される抗原に、独立して結合する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２２】
前記少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域のそれぞれが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ２２から成る群から選択される抗原に独立して結合する、請求項２１に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２３】
前記少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域の少なくとも1つが、ＣＤ１９に結合する、請求項２２に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２４】
前記少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域が、ＣＤ１９およびＣＤ２２に結合する、請求項２２に記載の二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２５】
ａ．少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域、
ｂ．細胞外スペーサードメイン、
ｃ．膜貫通ドメイン、
ｄ．少なくとも１つの共刺激ドメイン、および
ｅ．細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、トランケート型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）と共発現される、二重特異性キメラ抗原受容体であって、
各抗原特異的標的指向領域が、抗原特異的単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントを含み、かつ異なる抗原に結合する、
二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２６】
ａ．少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域、
ｂ．ＣＤ８αヒンジ細胞外スペーサードメイン、
ｃ．ＣＤ８α膜貫通ドメイン、
ｄ．４−１ＢＢ共刺激ドメイン、および
ｅ．ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み、トランケート型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）と共発現される、二重特異性キメラ抗原受容体であって、
各抗原特異的標的指向領域が、抗原特異的単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントを含み、かつ異なる抗原に結合し、かつ
二重特異性キメラ抗原受容体およびＥＧＦＲｔが、Ｔ２Ａリンカーを介して連結されている、
二重特異性キメラ抗原受容体。
【請求項２７】
ａ．（ｉ）少なくとも２つの異なる抗原に結合する、少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域であって、該領域のそれぞれが個々にｓｃＦｖを含む、少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域、（ｉｉ）細胞外スペーサードメイン、（ｉｉｉ）膜貫通ドメイン、（ｉｖ）共刺激ドメイン、および（ｖ）細胞内シグナル伝達ドメインをコードする、核酸、ならびに
ｂ．治療用制御物質をコードする、核酸
を含む、二重特異性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２８】
ａ．（ｉ）少なくとも２つの異なる抗原に結合する、少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域であって、該領域のそれぞれが個々にｓｃＦｖを含む、少なくとも２つの抗原特異的標的指向領域、（ｉｉ）細胞外スペーサードメイン、（ｉｉｉ）膜貫通ドメイン、（ｉｖ）共刺激ドメイン、および（ｖ）細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸を含む、二重特異性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド、ならびに
ｂ．治療用制御物質をコードする、ポリヌクレオチド
を含む、遺伝子改変細胞。