(57)【要約】  発明者等は、３位にカルボキシル基又はそのエステルで置換されたアルキル基を有するインドリン誘導体が医薬の合成中間体等として有用であることを見出し、本発明を完成した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（II）で示される、インドリン誘導体又はその塩；
2007069633.tif 000011
（式中、記号は以下の意味を示す；
R1：低級アルキル、低級アルキル-O-、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル-O-、低級アルキル-S(O)n-、ハロゲン化低級アルキル-S(O)n-、HO-低級アルキレン-、低級アルキル-O-低級アルキレン-、(RB)2N-、シアノ、ニトロ又は含窒素へテロ環；
n：０、１又は２；
Y：低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン；
RA：H又はカルボキシ保護基）；
RB：H又は低級アルキル）。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）で表される化合物が、
3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-n-プロピルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-イソプロピルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル) -2-メチルプロピオン酸エチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)ブタン酸エチルエステル；
3-［5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；
3-［5-（N,N-ジメチルアミノ）-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；
3-［5-トリフルオロメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；
3-［4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；または
3-［5-メトキシメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸メチルエステルである、請求項１に記載のインドリン誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）で表される化合物が光学活性体である、請求項１または２に記載のインドリン誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体が、
(+)-3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
(-)-3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
(+)-3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；または、
(-)-3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステルである、請求項３に記載のインドリン誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬もしくは試薬の合成中間体、または試薬として有用な新規なインドリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドリン化合物は、種々の医薬や試薬として用いられている。たとえば、一方、アレルギーや炎症治療剤として有用な、下式で示されるインドリン又はインドール誘導体が開示されている（特許文献１）。
2007069633.tif 000002
（式中、R1は-COR6等、R6は水酸基、C1-6アルコキシ基等、Aは-C(O)-、-S(O)0,1,2-等を示す。詳細は当該公報参照。）
また、カルボン酸残基を有するインドリン誘導体として、エチル [7-メトキシ-1-(フェニルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸が、合成中間体として開示されている（非特許文献１）。
【特許文献１】国際公開WO2004/078719号パンフレット
【非特許文献１】Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 32 (3), pp. 947-951 (1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、医薬としての用途が期待されるインドリン化合物の中間体もしくは試薬として有用な、新規なインドリン化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は、１位に特定の置換基を有し、３位にカルボキシル基又はそのエステルで置換されたアルキル基を有するインドリン誘導体が医薬、特に糖尿病治療薬として有用であることから、本発明に係る３位にカルボキシル基又はそのエステルで置換されたアルキル基を有するインドリン誘導体が該医薬の有効な合成中間体となりうることを見出し、本発明を完成した。【０００５】
即ち、本発明は、一般式(ＩＩ)で示されるインドリン誘導体（以下「化合物（ＩＩ）」ということがある。）又はその塩に関する。
2007069633.tif 000003
（式中、記号は以下の意味を示す；
R1：低級アルキル、低級アルキル-O-、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル-O-、低級アルキル-S(O)n-、ハロゲン化低級アルキル-S(O)n-、HO-低級アルキレン-、低級アルキル-O-低級アルキレン-、(RB)2N-、シアノ、ニトロ又は含窒素へテロ環；
n：０、１又は２；
Y：低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン；
RA：H又はカルボキシ保護基）；
RB：H又は低級アルキル）。
前記式（ＩＩ）で表される化合物は、好ましくは光学活性体である。【０００６】
また、化合物（II）は、インドリン骨格の３位不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、更に置換基によってはその他の光学異性体も存在し、本願はそれら光学活性体である化合物（II）にも関する。これらの光学異性体は、例えば、化合物（II）を光学活性な試薬を用いジアステレオマーとする方法や、光学活性な担体を用いたクロマトグラフィー、あるいは、インドールの不斉還元等によって得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、特に断りの無い限り、炭素数１〜１２個（以下、C1-12と略す）、好ましくはC1-10、より好ましくはC1-8の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。【０００８】
「低級アルキル」とは、好ましくはC1-6のアルキル基であり、より好ましくはC1-4のアルキル基であり、更に好ましくはメチル及びエチルである。【０００９】
「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基（C1-6アルキレン）を意味し、好ましくはC1-4アルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレン、ジメチルエチレン及びプロピレン、更に好ましくはメチレン、エチレン、メチルエチレン及びプロピレンである。【００１０】
「アルケニル」とは、１個以上の二重結合を有するC2-12の炭化水素鎖であり、例えば、プロペニル、ブテニルが挙げられる。【００１１】
「低級アルケニレン」は、C2-6の「アルケニル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基（C2-6アルケニレン）を意味し、好ましくはC2-4アルケニレンであり、より好ましくはエテン-1,2-ジイルである。【００１２】
「アルキニル」とは、１個以上の三重結合を有するC2-12の炭化水素鎖であり、例えば、プロピニル、ブチニルが挙げられる。【００１３】
「低級アルキニレン」は、C2-6の「アルキニル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基（C2-6アルキニレン）を意味し、好ましくはC2-4アルキニレンである。【００１４】
「C1-6アルコキシ」とは、前記定義中の「C1-6アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基等があげられる。【００１５】
「C1-6アルコキシC1-6アルキル」とは、前記定義中の「C1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「C1-6アルコキシ」で置換した基を意味する。【００１６】
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIを示す。「ハロゲン化低級アルキル」とは、好ましくは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、より好ましくはハロゲン化C1-3アルキルであり、更に好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチル、より更に好ましくは、トリフルオロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチルである。【００１７】
「アリール」は、好ましくはC6-14の芳香族炭化水素基を意味し、C5-8の非芳香族炭化水素環と縮環したフェニル基、例えばインデニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル基を含む。好ましくはフェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。「非芳香族炭化水素環」とは、シクロアルキル環及びその部分的に不飽和化された環基を意味する。【００１８】
「シクロアルキル」は、好ましくはC3-10のシクロアルキルであり、架橋されていてもよい。より好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルである。【００１９】
「ヘテロ環基」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜７員の単環又は二環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環（ヘテロアリール）、及びその部分的に水素化された環基を包含する。また、二環式ヘテロ環基とは、単環ヘテロ環同士、又は単環ヘテロ環とベンゼン環もしくはC5-8の非芳香族炭化水素環とが縮合した環基を包含する。【００２０】
「ヘテロ環基」としては例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、トリチアニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、クロマニルが挙げられる。好ましくは、５乃至６員単環式ヘテロアリールであり、更に好ましくは、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はピリジルである。【００２１】
「含窒素ヘテロ環基」とは、上記「ヘテロ環基」のうち、環原子として少なくとも１個の窒素原子を有する基を示す。【００２２】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。また、「(RB)2N-」のように表記した場合も、２個のRBは互いに同一でも異なっていてもよい。【００２３】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）R1として、好ましくは低級アルキル-O-、ハロゲン化低級アルキル-O-、低級アルキル-O-低級アルキレン、(RB)2N-、シアノ、ニトロが挙げられる。より好ましくは低級アルキル-O-又はハロゲン化低級アルキル-O-、さらに好ましくはC1-3アルキル-O-又はハロゲン化C1-3アルキル-O-が挙げられる。また置換位置としては、インドリン骨格の５位が好ましい。【００２４】
（２）Yとして、好ましくはC1-4アルキレン、より好ましくはC2-4アルキレン、更に好ましくはエチレン、プロピレン又は-CH2CH(Me)-、より更に好ましくはエチレンである。【００２５】
（３）ＲAは、水素原子またはカルボキシ保護基である。「カルボキシ保護基」は、インドリン化合物の合成で使用される通常のカルボキシ保護基であり、分子の他の部位で反応が行なわれる間、酸のカルボキシ基を保護する機能を果たす。この様な基は、カルボキシ基の一時的な保護またはブロックに使用される。この様な保護基としては、たとえば、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、アリル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチルなどの置換ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリルなどのトリアルキルシリルなどが挙げられる。これらのうちでは、ＲAは、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基などが挙げられ、さらに好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。【００２６】
別の好ましい態様としては、上記（１）〜（３）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。【００２７】
本発明に係る式（ＩＩ）で表される化合物としては、具体的には、好ましくは下記の化合物が挙げられる。
3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-n-プロピルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-イソプロピルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル) -2-メチルプロピオン酸エチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル；
3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)ブタン酸エチルエステル；
3-［5-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；
3-［5-（N,N-ジメチルアミノ）-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；
3-［5-トリフルオロメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；
3-［4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸エチルエステル；
3-［5-メトキシメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸メチルエステルなどが挙げられる。【００２８】
これらのうちでは、3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル、(+)-3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステルがより好ましい。【００２９】
さらに、こられの光学活性体である、(+)-3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；(-)-3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；(+)-3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル；(-)-3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステルがさらに好ましい。【００３０】
本発明の化合物は、置換基の種類によっては互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。【００３１】
また、本発明の化合物（II）は、インドリン骨格の３位不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。また、置換基の種類によっては、更に不斉炭素原子を有する場合もあり、その他の軸不斉を有する場合もある。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。【００３２】
更に、本発明の化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。更には、分子内で塩を形成していてもよい。【００３３】
本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。【００３４】
製造法
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。【００３５】
このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。【００３６】
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００３７】
製造方法
（１）  低級アルキルエステル体である化合物（IIa）は、対応するインドール化合物を還元反応に付すことにより製造できる。
2007069633.tif 000004
反応は、パラジウム炭素や酸化白金等の金属触媒を用い常圧〜加圧下に行う還元や、又は、ボランもしくはナトリウムシアノボロハイドライド等の還元剤を用いて、行うことができる。反応に際し、ルイス酸触媒を添加することが有利な場合がある。【００３８】
（２）  化合物（IIa）のうち、Yが炭素数２以上の低級アルキレンである化合物は、以下の工程により製造できる。
2007069633.tif 000005
（式中、Y1はC2-6のアルキレンを、Y2、Y3及びY4はそれぞれ独立してC0-4のアルキレンを示し、Y2、Y3及びY4の炭素数の和は４以下である。以下同様。）
反応は、カルボニル体原料化合物に対し、Wittig反応やHorner-Emmons反応、次いで接触還元を行いインドール化合物を得、これを前記（１）の還元反応に付し行うことができる。中間体（IX）は、E体、Z体、或いはその混合物のいずれでもよく、また、単離せずに次の反応を行うこともできる。【００３９】
（３）  Yが炭素数２以上の低級アルキレンである化合物（ＩＩ）は以下のようにしても製造することができる。
2007069633.tif 000006
【００４０】
（式中、Y5はC0-4のアルキレンを、Y6はC2-6のアルキレンを示す。以下同様。）
反応は、化合物（XI）を還元して得られる化合物（XII）を酸化してアルデヒド体（XIII）とし、以下、前記（２）と同様にして行うことができる。【００４１】
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物（ＩＩ）の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。【００４２】
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。【００４３】
また、本発明の化合物原料化合物（II）は、インドリン骨格の３位不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらは、化合物（II）を光学分割を行うことにより、それぞれ光学活性な化合物を得ることができる。光学分割は、光学活性な試薬を用いジアステレオマーとする方法や、光学活性な担体を用いたクロマトグラフィーにより行うことができる。また、製造方法（１）の還元反応を、不斉触媒の存在下に行うことによっても光学活性な化合物を得ることができる。【００４４】
このような本発明の化合物（ＩＩ）は、たとえば、下記式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体となりうる。
2007069633.tif 000007
（式中の記号は以下の意味を示す。
R1：低級アルキル-O-、ハロゲン化低級アルキル-O-、低級アルキル-S(O)n-、ハロゲン化低級アルキル-S(O)n-、HO-低級アルキレン-、低級アルキル-O-低級アルキレン-、(RB)2N-、シアノ、又は含窒素へテロ環、
n：０、１又は２
X：単結合、-CO-、-SO2-又は-CON(RA)-、
R2：-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-ハロゲン化低級アルキル、-(置換されていてもよいアリール)、-低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)、-低級アルケニレン-(置換されていてもよいアリール)、-(置換されていてもよいへテロ環)、-低級アルキレン-(置換されていてもよいへテロ環)、-低級アルケニレン-(置換されていてもよいへテロ環)、-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(置換されていてもよいシクロアルキル)又は-低級アルケニレン-(置換されていてもよいシクロアルキル)、
Y：低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレン、
RA及びRB：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル。
但し、エチル [7-メトキシ-1-(フェニルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸を除く。以下同様。）【００４５】
前記化合物（Ｉ）は、PPARγ活性化作用を有し、更にPPARα及び／又はPPARδ活性化作用も有する新規な化合物である。化合物（Ｉ）により、PPARγ活性化に基づく血糖降下作用が増強されるとともに、既存の薬剤の副作用の軽減が期待されることから、化合物（Ｉ）は良好な糖尿病又は糖尿病関連疾患の治療剤となりうる。【００４６】
たとえば、本願の化合物（ＩＩ）またはその塩の、インドリン骨格の窒素原子に式-X-R2で示される基を導入することにより、一般式（Ｉ）で示されるインドリン誘導体又はその塩を入手することができる。【００４７】
より具体的には、式(II)の化合物又はその塩と、R2-X-を与える求電子試薬とを反応させて、インドリン骨格の窒素原子に式-X-R2で示される基を導入することにより、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。求電子試薬はR2-X-を与えるものであれば限定されないが、たとえば、後記式R2-SO2-L1(III)、R2-CO-L2（IV）、(III)もしくは(IV)の酸無水物、R2-N=C=O(V)またはR2-L3（VI）で表される化合物などが挙げられる。L1、L2及びL3は、それぞれ独立に脱離基であり、特に限定されないが、たとえば、メタンスルホニルオキシもしくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホニルオキシ基や、ハロゲン、ＯＨ等が挙げられる。【００４８】
さらに本発明に係る式（ＩＩ）で表される化合物は、インドリン母核を含む他の医薬原料、たとえば、公知の、糖尿病合併症の治療薬、抗凝血薬や凝血因子Ｘａ阻害剤、偏頭痛治療薬などの合成原料としても有用である。
なお本明細書において引用されたすべての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例に基づき本発明化合物（ＩＩ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。【００５０】
[製造例１]
5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(10.05 g)、(ジエトキシフォスフォリル)酢酸エチルエステル(19.73 g)、ジアザビシクロウンデセン(13.40 g)及び塩化リチウム(3.73 g)、をアセトニトリル(100 ml)中で16時間加熱還流した。酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮して得られた粗生成物にジエチルエーテル(40 ml)及びn-ヘキサン(40 ml)を加えてトリチュレーションして、3-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルエステル(9.14 g)を得た。【００５１】
[製造例２]
3-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルエステル(9.14 g)をエタノール(300 ml)とTHF (100 ml)の混合溶媒中、10％パラジウム‐カーボン触媒（約50%含水品として300 mg）の存在下、常圧の水素ガスと室温下26時間反応させた。触媒を濾別後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製、更にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションして、3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル(4.00 g)を得た。【００５２】
[製造例３]
3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル(1.00 g)、炭酸カリウム(1.31 g)及びヨウ化エチル(1.00 g)をDMF (5 ml)中で室温下27時間攪拌した。水及び１M 塩酸水を加えてpH7程度としてから、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-へキサン）で精製して、3-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル(0.85 g)を得た。【００５３】
[製造例４]
3-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-メチルアクリル酸エチルエステル(2.44 g)をエタノール(100 ml)中、10％パラジウム-カーボン触媒(約50%含水品として100 mg)の存在下、常圧の水素ガスと室温下1時間反応させた。触媒を濾別後、減圧下濃縮して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、3-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(1.15 g)を得た。【００５４】
[実施例１]
3-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル(0.85 g)をTHF (7.5ml)に溶かし、ドライアイス／2-プロパノール浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(7.5 ml)及びボラン-THF錯体の１M THF溶液(7.5 ml)を順次添加し、室温まで昇温させながら1時間反応させた。水を加えた後に濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性として、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、減圧下濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）で精製して、3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル(0.77 g)を得た。【００５５】
製造例１と同様にして製造例５の化合物を、製造例３と同様にして製造例６および７の化合物を、実施例１と同様にして実施例２〜７の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例１〜７の化合物の構造及び物理化学データを表１に、実施例１〜７の化合物の構造及び物理化学データを表２に示す。【００５６】
[実施例８]
ラセミ体の3-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル(6.3 g)を、CHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業株式会社製）及びエタノール＋0.1％ジエチルアミンの移動相を用い、保持時間の短い順にそれぞれ2.84 g及び2.77 gの光学活性体を得た。得られた２種の光学活性体は、高速液体クロマトグラフィー分析（カラム：CHIRALPAK AD-H 0.46 cm I.D.ｘ25 cm L（ダイセル化学工業株式会社製）、移動相：メタノール＋0.1％ジエチルアミン、流速：1.0 ml/分、温度：40℃）において、保持時間がそれぞれ5.50分及び7.01分であり、鏡像異性体過剰率はいずれも99%e.e.以上であった。【００５７】
[実施例９]
ラセミ体の3-(5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル(17.6 g)を、実施例８と同様にして、保持時間5.20分の異性体7.80 g及び保持時間7.07分の異性体7.70 gを得た。【００５８】
[実施例１０〜１４]
上記に記載した方法と同様の方法を用いることにより、対応する原料を用いて、表３に示す化合物を合成することができる。【００５９】
また、製造例で示されるように、用いる原料化合物により、インドリン骨格の５位に置換基が導入された化合物だけでなく、４位、６位あるいは７位に置換基が導入された本発明の化合物（ＩＩ）を合成することができる。さらに、ラセミ体については、キラルカラムなどの公知の方法で光学分割することにより両対掌体を得ることができる。【００６０】
表中以下の略号を用いる。Prep：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Str：構造式、Syn：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す。なお、-A及び-Bの表記は省略する。）、Dat：物理化学的データ（NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB：FAB-MS (陽イオン)、FAB-N：FAB-MS (陰イオン)、ESI：ESI-MS (陽イオン)、ESI-N：ESI-MS (陰イオン)、EI：EI-MS (陽イオン)）、Me：メチル、Et：エチル、Pr：n-プロピル、iPr：2-プロピル、Bu：n-ブチル、tBu：tert-ブチル、Pen：n-ペンチル、cHex：シクロヘキシル、Oct：n-オクチル、Ph：フェニル、Ad：1-アダマンチル、Ac：アセチル、tAmyl：tert-アミル、−：単結合。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、複数個あるものは複数の置換を意味する。例えば2,4-diCl-Phは2,4-ジクロロフェニルを示す。【００６１】
【表１】
2007069633.tif 000008
【００６２】
【表２】
2007069633.tif 000009
【００６３】
【表３】
2007069633.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明に係るインドリン化合物は、医薬もしくは試薬の中間体、または試薬として有用である。たとえば、PPAR活性化作用を有する化合物、すなわち糖尿病などの治療に有効な化合物へ容易に変換することができる。また、さらに本発明に係る式（ＩＩ）で表される化合物は、インドリン母核を含む他の医薬原料、たとえば公知の、糖尿病合併症の治療薬、抗凝血薬や凝血因子Ｘａ阻害剤、偏頭痛治療薬などの合成原料としても有用である。
【国際調査報告】
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