(57)【要約】  関節リウマチの治療及び予防の効果が優れた薬剤を提供すること。  ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とを組み合せてなる関節のリウマチ予防及び／又は治療薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とを組み合わせてなる関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
【請求項２】
関節リウマチの予防及び／又は治療を目的としてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを有効成分とする関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
【請求項３】
関節リウマチの予防及び／又は治療を目的として２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと組み合わせて投与されることを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を有効成分とする関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
【請求項４】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、シンバスタチン又はその溶媒和物、フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、或いは、ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項１〜３のいずれか１項記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項１〜４のいずれか１項記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
【請求項６】
剤形が経口投与製剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
【請求項７】
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とが、それぞれ別個の製剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の関節リウマチの予防及び／又は治療薬。
【請求項８】
関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤との組み合わせの使用。
【請求項９】
関節リウマチの予防及び／又は治療を目的としてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの使用。
【請求項１０】
関節リウマチの予防及び／又は治療を目的として２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと組み合わせて投与される関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の使用。
【請求項１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、シンバスタチン又はその溶媒和物、フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、或いは、ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項８〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項８〜１１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
剤形が経口投与製剤である請求項８〜１２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とが、それぞれ別個の製剤である請求項８〜１３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする関節リウマチの処置方法。
【請求項１６】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、シンバスタチン又はその溶媒和物、フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、或いは、ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項１５記載の処置方法。
【請求項１７】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項１５又は１６記載の処置方法。
【請求項１８】
投与手段が経口投与である請求項１５〜１７のいずれか１項記載の処置方法。
【請求項１９】
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とを、それぞれ別個の製剤として投与する請求項１５〜１８のいずれか１項記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は関節リウマチの予防及び／又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチは、多関節に腫れや痛みを伴う炎症が起き、長期間にわたって進行すると、非可逆的な関節の変形と機能障害による著しい生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）の低下につながる疾患である。日本では人口の０．６％、３０歳以上の人口の１％に相当する患者がおり、特に近年では、高齢者社会の進行に伴い、老年者のリウマチ患者が増加する傾向にある。【０００３】
関節リウマチの病期は、関節痛や関節炎の所見は存在するが、関節リウマチの確定診断がいまだ下せない時期である“初期”；関節リウマチの確定診断が下せるが、いまだ非可逆的変化がないか、あっても軽微な時期である“早期”（早期関節リウマチは一般に発病から１〜２年を指す）；非可逆的変化が出現し、疲労、微熱、体重減少等の全身症状が強く現われてくる“進行期”；関節の炎症はほとんど鎮静化しているが、変形・拘縮などの非可逆的変化が強く残り、疼痛と機能障害が主要症状になる“晩期”の４つに分類することができ、各病期により治療方法が異なっている。関節リウマチの発症については、遺伝的要因や後天的要因（感染症）等が関与するとの研究報告がされているが、依然としてその原因は未解明であるため、完全に治癒させることも予防することもできない。従って、現時点での治療目標は、関節リウマチを早期に診断し、関節リウマチの炎症を可及的速やかにかつ最大限に抑制して、非可逆的変化の出現を防止、ないしはその進展を阻止して、患者の身体的、精神的、社会的なＱＯＬの向上を図ることにある。よって、その治療に際しては、患者に対して疾患や治療法に関する十分な説明を行なった上で、理学療法、運動療法、薬物療法、手術療法等様々な手段が用いられている。【０００４】
関節リウマチの薬物療法としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、ステロイド薬等が臨床の現場で用いられており、最近では炎症性サイトカインをタ−ゲットにした抗体等の生物製剤も用いられている（非特許文献１参照）。【０００５】
ＤＭＡＲＤｓはその作用機序から免疫調節薬と免疫抑制薬に分類され、その中でもメトトレキセートやレフルノマイドに高い抗リウマチ効果が認められている。しかしながらメトトレキセート、レフルノマイドともに、感染症や間質性肺炎を初めとした重篤な副作用を誘発することから、投与方法や用量を厳密にコントロールする必要があるのみならず、患者の罹患背景に対しても十分な調査が必要であるといった欠点を有している。【０００６】
また生物製剤は、強力な抗リウマチ作用を有しているものの、高価であるという医療経済的な欠点、さらには注射による投与に限られ、経口投与できないという利便性の面での欠点も併せ持っている。【０００７】
炎症性サイトカインであるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）は、多くの疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病等において、その産生亢進が認められ、コラーゲナーゼやＣＯＸ及びＰＬＡ２のような炎症に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらすことが知られている。このことから、炎症性疾患の治療薬としてＩＬ−１β阻害剤が研究・開発されており、ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（非特許文献２参照）等の生体成分由来物質、Ｔ−６１４（非特許文献３参照）、Ｓ−２４７４（非特許文献４参照）、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（特許文献１参照）、ＦＲ１３３６０５（非特許文献５参照）等の低分子化合物が知られている。【０００８】
動脈硬化性疾患は、血管系に生じる代表的な病変であり、心筋梗塞や狭心症といった虚血性心疾患、脳梗塞や閉塞性動脈硬化症は、全世界的にも増加しつつある致死率の高い疾患である。動脈硬化は、平滑筋細胞に代表される細胞成分と、細胞外マトリックスの増生、並びにコレステロールをはじめとした脂質の蓄積による血管内膜の肥厚が主体となっていると考えられているが、さらにマクロファージやリンパ球が関与する炎症としてもとらえられるようになってきた（非特許文献６参照）。【０００９】
現在、動脈硬化性疾患の予防を目的として、血中脂質濃度改善作用を有する高脂血症治療薬が頻用されている。その中でもＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を機序とするスタチンと総称される一連の薬剤が、最も強い効果を有する高脂血症治療薬として知られている。また、臨床において用いられているスタチンとしては、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、及びピタバスタチンカルシウム等が知られている。【００１０】
近年、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤であるスタチンが抗炎症作用を有することが明らかとなり、炎症性の関節炎モデル（非特許文献７参照）や関節リウマチ患者（非特許文献８参照）を対象にしたスタチンの投与が有効であることが報告されている。【００１１】
高脂血症治療薬の治療ターゲットは、動脈硬化を引き起こす要因である血中コレステロールの低下にある。一方で、動脈硬化性疾患の要因となるプラーク形成において中心的な役割を果たすマクロファージは、炎症を引き起こすＩＬ−１βをはじめとした炎症性サイトカインを産生し、これにより動脈硬化の引き金となるアテロームが形成されている（非特許文献９参照）。すなわち、ＩＬ−１βの産生を抑制することは、高脂血症治療薬の対象疾患である動脈硬化性疾患においても有効であると考えられる。さらに、ＩＬ−１βをはじめとした炎症性サイトカインが発症に強く関与する関節リウマチを罹患することは、動脈硬化性疾患の発症・増悪において高いリスクがあることが報告されており（非特許文献１０参照）、スタチンの投与により、関節リウマチ患者における動脈硬化が抑制されること（非特許文献１１参照）及びスタチンがマクロファージからの炎症性サイトカインの産生を抑制すること（非特許文献１２参照）が報告されている。【００１２】
上述したように、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と、ＩＬ−１β阻害剤は、それぞれ単独で関節リウマチの治療に有用であることが示唆されているが、両薬剤を併用した場合にどのような作用効果が生じるかについては、いまだ知られていない。
【特許文献１】国際公開第９９／２５６９７パンフレット
【非特許文献１】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４６，ｐｐ３２８−３４６，２００２．
【非特許文献２】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４２，ｐｐ４９８−５０６，１９９９．
【非特許文献３】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．１１，ｐｐ６４９−６５５，１９９２．
【非特許文献４】ＹＡＫＵＧＡＫＵ  ＺＡＳＳＨＩ  １２３，ｐｐ３２３−３３０，２００３．
【非特許文献５】Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２３，ｐｐ１７７８−１７８３，１９９６．
【非特許文献６】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４０，ｐｐ１１５−１２６，１９９９．
【非特許文献７】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０，ｐｐ１５２４−１５３０，２００３．
【非特許文献８】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４８（ｓｕｐｐｌ），ｐＳ６６６，２００３．
【非特許文献９】Ｎａｔｕｒｅ  ４２０，ｐｐ８６８−８７４，２００２．
【非特許文献１０】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４６，ｐｐ８６２−８７３，２００２．
【非特許文献１１】Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６３，ｐｐ１５７１−１５７５，２００４．
【非特許文献１２】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００，ｐｐ２６７１−２６７９，１９９７．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、関節リウマチの治療及び予防効果に優れた薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究した結果、ＩＬ−１β阻害剤である２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を併用することにより、相乗的に優れた関節炎の抑制効果が得られ、その効果はそれぞれ単独による効果からは予想できない程度に強力であることを見出し、本発明を完成した。【００１５】
すなわち、本発明は、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とを組み合せてなる関節リウマチの予防及び／又は治療薬を提供するものである。【００１６】
また、本発明は、関節リウマチの予防及び／又は治療を目的としてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを有効成分とする関節リウマチの予防及び／又は治療薬を提供するものである。【００１７】
また、本発明は、関節リウマチの予防及び／又は治療を目的として、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと組み合わせて投与されることを特徴とする、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を有効成分とする関節リウマチの予防及び／又は治療薬を提供するものである。【００１８】
また、本発明は、関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤との組み合わせの使用を提供するものである。【００１９】
また、本発明は、関節リウマチの予防及び／又は治療を目的としてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの使用を提供するものである。【００２０】
また、本発明は、関節リウマチの予防及び／又は治療を目的として２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと組み合わせて投与される関節リウマチの予防及び／又は治療薬の製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の使用を提供するものである。【００２１】
また、本発明は、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする関節リウマチの処置方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療薬は、経口投与が可能で、副作用が少なく優れた関節炎の抑制作用を示し、関節リウマチの予防及び治療に有用であるだけでなく、動脈硬化性疾患を併発した患者にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（薬剤Ａ）  ３ｍｇ／ｋｇ  １日２回投与とアトルバスタチンカルシウム水和物（薬剤Ｂ１）  ３０ｍｇ／ｋｇ  １日１回投与とを併用した場合のラットコラ−ゲン誘発関節炎モデルのＥｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘを示す図である。
【図２】図２は、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（薬剤Ａ）  ３ｍｇ／ｋｇ  １日２回投与とアトルバスタチンカルシウム水和物（薬剤Ｂ１）  １００ｍｇ／ｋｇ  １日１回投与とを併用した場合のラットコラ−ゲン誘発関節炎モデルのＥｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療薬で用いる２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、薬剤Ａと記載することもある）は、例えば国際公開番号第ＷＯ９９／２５６９７に記載の方法又は類似の方法で製造することができる。すなわち、ｐ−クロロフェニル酢酸とチオアニソ−ルとをポリリン酸等の縮合剤を用いて反応させ、２−（４−クロロフェニル）−４’−（メチルチオ）アセトフェノンを得る。２−（４−クロロフェニル）−４’−（メチルチオ）アセトフェノンとカリウムｔ−ブトキシド等の塩基とをテトラヒドロフラン中で反応させ、次いでブロモ酢酸エチルを加えて２−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソブタン酸エチルを得る。２−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソブタン酸エチルとヒドラジン水和物とをエタノ−ル中で反応させ、５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る。かくして得られた５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとベンジルブロミドとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基を用いて反応させ、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを製造することができる。【００２５】
本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療薬で用いるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（以下、薬剤Ｂと記載することもある）は、コレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療剤として知られている所謂スタチンの全てを包含するものである。本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療薬で用いるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては、３，５−ジヒドロキシヘプタン酸又は３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸構造を有する化合物、具体的には特開昭５７−２２４０号公報、特開昭５７−１６３３７４号公報、特開昭５６−１２２３７５号公報、特表昭６０−５０００１５号公報、特開平１−２１６９７４号公報、特開平３−５８９６７号公報、特開平１−２７９８６６号公報、特開平５−１７８８４１号公報等に記載されている化合物が挙げられ、ラクトン体及びラクトン開環体又はその塩のいずれも包含される。また、これらの化合物及びその塩の水和物や医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、更にこれらの化合物に不斉炭素原子が存在する場合及び不飽和結合を有しその立体異性体が存在する場合には、それら全ての異性体を包含するものである。【００２６】
本発明における好適なＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては、プラバスタチンナトリウムなどの、プラバスタチン（（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸、特開昭５７−２２４０号公報）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、シンバスタチン（（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブチレート、特開昭５６−１２２３７５号公報）又はその溶媒和物、フルバスタチンナトリウムなどの、フルバスタチン（（±）−（３Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、特表昭６０−５０００１５号公報）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アトルバスタチンカルシウム水和物などの、アトルバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、特開平３−５８９６７号公報）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピタバスタチンカルシウムなどの、ピタバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、特開平１−２７９８６６号公報）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ロスバスタチン（７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸、特開平５−１７８８４１号公報）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物等のスタチンが挙げられ、特にアトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（以下、薬剤Ｂ１と記載することもある）が好ましい。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、上記の公開特許公報に記載の方法の他、公知の方法により製造することができる。また、アトルバスタチンの塩の水和物であるアトルバスタチンカルシウム水和物は、市販品、例えばＮｆｔｚ  Ａｌｃｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製のものを用いることもできる。【００２７】
本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療薬で用いる薬剤Ａ及び薬剤Ｂの配合量又は投与量の組み合わせ比率は、質量比で、１００：１〜１：３００、さらに８０：１〜３：１００、特に５０：１〜３：１００の範囲であることが、特に優れた相乗効果が得られる点から好ましい。【００２８】
本発明の関節リウマチの予防及び／又は治療薬で用いる薬剤の投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フィルムコ−ティング剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられるが、特に経口投与するのが好ましい。【００２９】
本発明の、薬剤Ａと薬剤Ｂとを組み合わせてなる関節リウマチの予防及び／又は治療薬は、その有効成分である薬剤Ａと薬剤Ｂをそれぞれ別個の製剤とし、それを同時又は間隔をおいて投与してもよいし、両有効成分を配合した医薬製剤として投与してもよい。また、本発明の、関節リウマチの予防及び／又は治療を目的として薬剤Ｂと組み合わせて投与される、薬剤Ａを有効成分として含有する関節リウマチの予防及び／又は治療薬においては、薬剤Ａを含有する製剤を、薬剤Ｂを含有する製剤と同時又は間隔をおいて投与するのがよい。また、本発明の、関節リウマチの予防及び／又は治療を目的として薬剤Ａと組み合わせて投与される、薬剤Ｂを有効成分として含有する関節リウマチの予防及び／又は治療薬においては、薬剤Ｂを含有する製剤を、薬剤Ａを含有する製剤と同時又は間隔をおいて投与するのがよい。【００３０】
これらの投与形態に適した医薬製剤は、薬学的に許容される担体、例えば、デンプン類、ラクト−ス、ショ糖、マンニト−ル、珪酸等の賦形剤や増量剤；寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアゴム等の結合剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコ−ル類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物等の滑沢剤；乳糖、トウモロコシデンプン等の希釈剤；クエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸、リン酸、塩酸等の無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、トリエタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、ジイソプロパノ−ルアミン等のアミン類等の緩衝剤；パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル等の非イオン性界面活性剤等の乳化剤；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソ−ル、エデト酸等の安定化剤の他、必要に応じてさらに矯臭剤、分散剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて用いることができる。【００３１】
本発明において、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択されるが、通常成人の場合、１日当たり２〜３２０ｍｇ、好ましくは４〜１６０ｍｇ投与するのがよい。また、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量は、種類により異なるが、成人の場合、１日当たり１〜６０ｍｇ投与するのがよい。さらに、投与は、１日１回、あるいは２回以上に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００３３】
実施例１
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとアトルバスタチンカルシウム水和物の併用投与及びそれぞれの単独投与における両後肢浮腫抑制作用を、以下の方法（ラットコラ−ゲン誘発関節炎モデル）で測定した（ＦＤＡ，ＣＢＥＲ，ＣＤＥＲ，ＣＤＲＨ：Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）−．（１９９９））。【００３４】
試験動物には、雌性Ｌｅｗｉｓラット（ＬＥＷ／Ｃｒｊ）（日本チャールズリバー（株））を使用した。【００３５】
８週齢ＬＥＷ／Ｃｒｊラットの両後肢の踝より先端部分の容積（以下両後肢容積）を、小動物用の足容積測定装置（ＴＫ−１０１ＣＭＰ、ユニコム）を用いて測定し、試験開始時の両後肢容積（以下Ｐｒｅ値）とした。このＰｒｅ値を指標として、一変数によるブロック化割付を行なうことにより、各群が均質になるように群分けを行なった。【００３６】
ラットに関節炎を誘発するために使用する感作用コラ−ゲンエマルジョンは、タイプＩＩコラ−ゲン０．３％液（コラ−ゲン技術研修会）、Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｐｅｐｔｉｄｅ（ペプチド研究所）及びＡｄｊｕｖａｎｔ  Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）をＨａｎｄｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（（株）マイクロテック・ニチオン）を用いて氷冷下でホモジナイズすることにより調製した。調製したコラ−ゲンエマルジョンを、ラットの背部に０．１ｍＬ／ｓｉｔｅで１０ヶ所皮内投与して初回感作を行なった。さらに初回感作の７日後に、同エマルジョン０．１２ｍＬを尾根部に皮内投与して追加感作を行なった。【００３７】
薬物投与は、初回感作の翌日から２６日後まで行なった。２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（薬剤Ａ）単独投与群へは、朝（９：００−１１：００）及び夕（１５：３０−１７：３０）２回、３ｍｇ／ｋｇを経口投与した。また、アトルバスタチンカルシウム水和物（薬剤Ｂ１）単独投与群には、昼（１１：３０−１３：３０）に１回、３０又は１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。一方、薬剤Ａと薬剤Ｂ１の併用投与群には、朝（９：００−１１：００）及び夕（１５：３０−１７：３０）に薬剤Ａ  ３ｍｇ／ｋｇを、昼（１１：３０−１３：３０）に薬剤Ｂ１  ３０又は１００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ経口投与した。
初回感作の１４、１８、２２及び２６日後に、再度両後肢容積を測定し、それぞれについてＰｒｅ値との差を求め、両後肢浮腫容積を算出した。初回感作の１４、１８、２２及び２６日後の両後肢浮腫容積の和をＥｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘとして算出して薬剤の効果の指標とした。【００３８】
表１及び図１に、薬剤Ａ  ３ｍｇ／ｋｇ単独投与群、薬剤Ｂ１  ３０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、及び両薬物併用投与群のＥｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘを示す。また、表２及び図２に、薬剤Ａ  ３ｍｇ／ｋｇ単独投与群、薬剤Ｂ１  １００ｍｇ／ｋｇ単独投与群、及び両薬物併用投与群のＥｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘを示す。Ｅｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘは各群ラット８匹の平均値±標準誤差で表す。また、低下率は、（（Ｘ−Ｙ）／Ｘ）×１００（Ｘ：コントロ−ル群Ｅｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘ平均値、Ｙ：各群Ｅｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘ平均値）で表す。【００３９】
【表１】
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【００４０】
【表２】
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【００４１】
薬剤Ｂ１は３０及び１００ｍｇ／ｋｇの投与量で本モデルの浮腫（Ｅｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘ）に対し作用を示さなかったにも関わらず、薬剤Ａ及び薬剤Ｂ１を併用投与することにより、Ｅｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘを強力に低下させた。また、薬剤Ａ及び薬剤Ｂ１の併用投与群のＥｄｅｍａ  Ｉｎｄｅｘの相対指数は、各薬剤単独投与群の相対指数の積よりも小さく、併用による明確な相乗効果が認められた。このように、薬剤Ａと薬剤Ｂの併用による関節リウマチ予防及び治療効果は、それぞれ単独の効果から予想される治療効果をはるかに超えるものであった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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