【手続補正書】
【提出日】平成30年11月27日(2018.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２〜３０連結ヌクレオシド長からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に、配列番号１〜２又は配列番号８０１のいずれかと少なくとも９０％相補的である、前記化合物。
【請求項２】
１２〜３０連結ヌクレオシド長からなり、
配列番号１の核酸塩基１７８〜２３３の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２３２〜２５３の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２７９〜２９９の等長部分；
配列番号１の核酸塩基３６６〜３９９の等長部分；
配列番号１の核酸塩基５１９〜５４１の等長部分；
配列番号１の核酸塩基９２３〜９７５の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１０７３〜１１０５の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１１７１〜１１９６の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１１７８〜１２０６の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１２１５〜１２４６の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１２６３〜１３２４の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１７０６〜１７３４の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１７４３〜１７６３の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１９３２〜１９７９の等長部分；
配列番号１の核酸塩基１９８１〜２００３の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２０７７〜２１０８の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２１５２〜２１７３の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２１５９〜２１８２の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２１７４〜２１９６の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２４２６〜２４４７の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２４５０〜２５１８の等長部分；
配列番号１の核酸塩基２６７９〜２７２５の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１２５１〜１３０３の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１３０５〜１３２６の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１３５２〜１３７２の等長部分；
配列番号２の核酸塩基３７６２〜３７９５の等長部分；
配列番号２の核酸塩基４１７０〜４１９２の等長部分；
配列番号２の核酸塩基５８００〜５８５２の等長部分；
配列番号２の核酸塩基６１２４〜６１４９の等長部分；
配列番号２の核酸塩基６１６８〜６１９９の等長部分；
配列番号２の核酸塩基６２１６〜６２７７の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１１９７９〜１２００７の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１２０１６〜１２０３６の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１２９９３〜１３０４２の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１３０４４〜１３０６６の等長部分；
配列番号２の核酸塩基１３１４０〜１３１７１の等長部分；または
配列番号２の核酸塩基１３２１５〜１３２３６の等長部分；
と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
【請求項３】
１２〜３０連結ヌクレオシド長からなり、配列番号１２〜１５６、１６０〜６９７、または８０２〜８３７のいずれか１つで挙げられる核酸塩基配列の少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物。
【請求項４】
修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１〜２又は配列番号８０１と９０％又は１００％相補的である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
修飾オリゴヌクレオチドが、以下の：
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され；
そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなり、そして以下の：
１０の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され；
各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；
そして各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が２０連結ヌクレオシドからなる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が共役基を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、及び製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項１８】
修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
動物体内におけるＤＭＰＫ関連疾患またはその症候を治療する方法において使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１７若しくは１８に記載の組成物であって、該方法が前記動物に対して治療的有効量の該化合物または該組成物を投与することを含む、前記化合物または組成物。
【請求項２０】
ＤＭＰＫ関連疾患またはその症候が：
（ａ）筋緊張症、または
（ｂ）スプライセオパシー、
である、請求項１９に記載の化合物または組成物。
【請求項２１】
ＤＭＰＫ関連疾患またはその症候が１型筋緊張性ジストロフィーである、請求項２０に記載の化合物または組成物。
【請求項２２】
ＤＭＰＫ関連疾患またはその症候がＭＢＮＬ依存性スプライセオパシーである、請求項２０に記載の化合物または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
ある実施形態では、第一作用物質および１つ以上の第二作用物質は、同一時間に投与される。ある実施形態では、第一作用物質および１つ以上の第二作用物質は、異なる時間に投与される。ある実施形態では、第一作用物質および１つ以上の第二作用物質は、単一薬学的処方物中で一緒に調製される。ある実施形態では、第一作用物質および１つ以上の第二作用物質は、別々に調製される。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの優先的低減を達成する方法であって、以下の：
ａ．  １型筋緊張性ジストロフィーを有するか、またはＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを有する対象を選択すること；そして
ｂ．  前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの非反復領域と相補的な化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与すること
（ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡと結合されると、リボヌクレアーゼを活性化し、それにより前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの優先的低減を達成する）
を包含する方法。
［態様２］ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの優先的低減を達成する方法であって、以下の：
ａ．  １型筋緊張性ジストロフィーを有するか、またはＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを有する対象を選択すること；そして
ｂ．  前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの非反復領域と相補的な化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に全身投与すること
（ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡと結合されると、前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの優先的低減を達成する）
を包含する方法。
［態様３］ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの優先的低減を達成する方法であって、以下の：
前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの非反復領域と相補的な化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを、１型筋緊張性ジストロフィーを有すること、またはＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを有することが疑われる対象に投与すること
（ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡと結合されると、前記ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの優先的低減を達成する）
を包含する方法。
［態様４］１型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内保持ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを有することが疑われる対象における筋緊張症の低減方法であって、以下の：
前記ＤＭＰＫ  ＲＮＡの非反復領域と相補的な化学的修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与すること
（ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記ＤＭＰＫ  ＲＮＡと結合されると、リボヌクレアーゼを活性化して、それにより筋緊張症を低減する）
を包含する方法。
［態様５］１型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内保持ＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを有することが疑われる対象におけるスプライセオパシーの低減方法であって、以下の：
突然変異体ＤＭＰＫ  ＲＮＡの非反復領域と相補的な化学的修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与すること
（ここで、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記突然変異体ＤＭＰＫ  ＲＮＡと結合されると、リボヌクレアーゼを活性化して、それによりスプライセオパシーを低減する）
を包含する方法。
［態様６］前記スプライセオパシーがＭＢＮＬ依存性スプライセオパシーである態様５記載の方法。
［態様７］前記オリゴヌクレオチドがキメラである前記態様のいずれかに記載の方法。
［態様８］前記オリゴヌクレオチドがギャップマーである態様７記載の方法。
［態様９］前記投与が皮下投与である態様１〜８のいずれか一に記載の方法。
［態様１０］前記投与が静脈内投与である態様１〜８のいずれか一に記載の方法。
［態様１１］前記ギャップマーオリゴヌクレオチドが突然変異体ＤＭＰＫ  ＲＮＡの非反復領域内の非コード配列を標的にする態様８記載の方法。
［態様１２］前記ギャップマーオリゴヌクレオチドが突然変異体ＤＭＰＫ  ＲＮＡのコード配列、イントロン、５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲを標的にする態様８記載の方法。
［態様１３］前記リボヌクレアーゼがＲＮアーゼＨ１である前記態様のいずれかに記載の方法。
［態様１４］前記優先的低減が筋肉組織においてである態様１〜３のいずれかに記載の方法。
［態様１５］動物におけるＤＭＰＫ発現の低減方法であって、ＤＭＰＫに対して標的化された１０〜３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を動物に投与すること（ここで、ＤＭＰＫの発現は動物において低減される）を包含する方法。
［態様１６］動物におけるＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを優先的に低減し、筋緊張症を低減し、またはスプライセオパシーを低減する方法であって、ＤＭＰＫに対して標的化された１０〜３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を動物に投与すること（ここで、修飾オリゴヌクレオチドは、動物におけるＤＭＰＫ発現を低減し、それにより動物におけるＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する）を包含する方法。
［態様１７］１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、以下の：
ａ．  １型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を同定すること；そして
ｂ．  ＤＭＰＫに対して標的化される１０〜３０連結ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む治療有効量の化合物を前記対象に投与すること
（ここで、１型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される）
を包含する方法。
［態様１８］ＤＭＰＫ発現の低減方法であって、１０〜３０連結ヌクレオシド長からなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に、配列番号１〜８または７９３〜８０１と少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する化合物を動物に投与する（ここで、ＤＭＰＫの発現が低減される）ことを包含する方法。
［態様１９］ＤＭＰＫ発現を低減することが、動物におけるＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する態様１８記載の方法。
［態様２０］動物におけるＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する方法であって、テトラトリコペプチド反復ドメイン３９Ｂの発現を低減する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を動物に投与すること(ここで、修飾オリゴヌクレオチドは、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に、配列番号１〜８または７９３〜８０１と少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する１０〜３０連結ヌクレオシドからなり、そしてＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡの前記低減は、動物におけるＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する）ことを包含する方法。
［態様２１］１型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、以下の：
ｃ．  １型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を同定すること；そして
ｄ．  １０〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に、配列番号１〜８または７９３〜８０１と少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する治療的有効量の化合物を前記動物に投与すること
（ここで、１型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される）
を包含する方法。
［態様２２］動物に投与された治療的有効量の化合物が、動物におけるＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫ  ＲＮＡを優先的に低減するか、筋緊張症を低減するかまたはスプライセオパシーを低減する態様２１記載の方法。
［態様２３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１２〜１５６、１６０〜７７０および７７４〜７９２のいずれか１つで挙げられる配列の少なくとも８連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する態様１５〜２２のいずれか一に記載の方法。
［態様２４］前記動物がヒトである態様１５〜２３のいずれか一に記載の方法。
［態様２５］前記化合物が第一作用物質である態様１５〜２４のいずれか一に記載の方法であって、第二作用物質を投与することをさらに包含する方法。
［態様２６］前記第一作用物質および第二作用物質が同時投与される態様２５記載の方法。
［態様２７］投与が非経口投与を包含する態様１５〜２４のいずれか一に記載の方法。
［態様２８］前記化合物が一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる態様１５〜２７のいずれか一に記載の方法。
［態様２９］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に配列番号１〜８または７９３〜８０１のいずれか１つと少なくとも９５％相補的である態様１５〜２８のいずれか一に記載の方法。
［態様３０］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体に亘って測定した場合に配列番号１〜８または７９３〜８０１のいずれか１つと１００％相補的である態様１５〜２８のいずれか一に記載の方法。
［態様３１］前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である態様１５〜３０のいずれか一に記載の方法。
［態様３２］各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である態様３１記載の方法。
［態様３３］前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む態様１５〜３２のいずれか一に記載の方法。
［態様３４］少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である態様３３記載の方法。
［態様３５］少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルまたは４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中、ｎは１または２である）を含む態様３３記載の方法。
［態様３６］前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む態様１５〜３５のいずれか一に記載の方法。
［態様３７］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである態様３６記載の方法。
［態様３８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の：
ａ．  連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
ｂ．  連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
ｃ．  連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様１５〜３７のいずれか一に記載の方法であって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む方法。
［態様３９］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなり、そして以下の：
ａ．  １０の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
ｂ．  ５つの連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
ｃ．  ５つの連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様１５〜３８のいずれか一に記載の方法であって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして前記修飾オリゴヌクレオチド中の各シトシンが５’−メチルシトシンである方法。
［態様４０］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなる態様１５〜３９のいずれか一に記載の方法。
［態様４１］１０〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、そして配列番号１２〜１５６、１６０〜７７０および７７４〜７９２で挙げられる配列の少なくとも８連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物。
［態様４２］前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである態様４１記載の化合物。
［態様４３］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１〜８または７９３〜８０１と１００％相補的である態様４１または態様４２記載の化合物。
［態様４４］少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である態様４１〜４３のいずれかに記載の化合物。
［態様４５］各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である態様４４記載の化合物。
［態様４６］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む態様４１〜４５のいずれかに記載の化合物。
［態様４７］少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である態様４６記載の化合物。
［態様４８］少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む態様４６記載の化合物。
［態様４９］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む態様４１〜４８のいずれかに記載の化合物。
［態様５０］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである態様４９記載の化合物。
［態様５１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の：
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様４１〜５０のいずれかに記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む化合物。
［態様５２］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなり、そして以下の：
１０の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様４１〜５１のいずれかに記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、そして各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である化合物。
［態様５３］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなる態様４１〜５２のいずれかに記載の化合物。
［態様５４］１０〜３０連結ヌクレオシドからなり、そして配列番号１２〜１５６、１６０〜７７０および７７４〜７９２のいずれか１つで挙げられる配列から選択される核酸塩基配列の少なくとも８連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩並びに製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
［態様５５］前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである態様５４記載の組成物。
［態様５６］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなる態様５４または態様５５記載の組成物。
［態様５７］１２〜３０連結ヌクレオシドからなり、そして配列番号１２〜１５６、１６０〜７７０および７７４〜７９２で挙げられる核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様５８］一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる態様５７記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様５９］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１〜８または７９３〜８０１と１００％相補的である態様５７または態様５８記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６０］少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である態様５７〜５９のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６１］各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である態様６０記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６２］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む態様５７〜６１のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６３］少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である態様６２記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６４］少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む態様６２記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６５］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む態様５７〜６４のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６６］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである態様６５記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６７］前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の：
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様５７〜６６のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの６８の各ヌクレオシドが修飾糖を含む修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の：
１０の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様５７〜６７のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各シトシンが５−メチルシトシンであり；そして各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様６９］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなる態様５７〜６８のいずれかに記載の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［態様７０］配列番号１の核酸塩基１１７８−１２０６、２１５９−２１８２、２１７４−２１９６、２４２６−２４４７、２４５０−２５１８、２６７９−２７０４または２６９７−２７２５の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号１と相補的である化合物。
［態様７１］核酸塩基１７８−２２３、２３２−２５３、２７９−２９９、３６６−３９９、５１９−５４１、９２３−９７５、１０７３−１１０５、１１７１−１１９６、１２１５−１２４６、１２６３−１３２４、１７０６−１７３４、１７４３−１７６３、１９３２−１９７９、１９８１−２００３、２０７７−２１０８または２１５２−２１７３の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号１と相補的である化合物。
［態様７２］核酸塩基１２５１−１３０３、１３０５−１３２６、１３５２−１３７２、３７６２−３７９５、４１７０−４１９２、５８００−５８５２、６１２４−６１４９、６１６８−６１９９、６２１６−６２７７、１１９７９−１２００７、１２０１６−１２０３６、１２９９３−１３０４２、１３０４４−１３０６６、１３１４０−１３１７１または１３２１５−１３２３６の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号２と相補的である化合物。
［態様７３］Ｓｅｒｃａ１のスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、ＤＭＰＫに対して標的化される１０〜３０連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりＳｅｒｃａ１エキソン２２包含を引き起こすことによる方法。
［態様７４］ｍ−Ｔｉｔｉｎのスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、ＤＭＰＫに対して標的化される１０〜３０連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりｍ−Ｔｉｔｉｎエキソン５包含を引き起こすことによる方法。
［態様７５］Ｃｌｃｎ１のスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、ＤＭＰＫに対して標的化される１０〜３０連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりＣｌｃｎ１エキソン７ａ包含を引き起こすことによる方法。
［態様７６］Ｚａｓｐのスプライセオパシーの低減を、それを必要とする動物において行う方法であって、ＤＭＰＫに対して標的化される１０〜３０連結ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、それによりＺａｓｐエキソン１１包含を引き起こすことによる方法。
［態様７７］配列番号１２−１５６、１６０−７７０および７７４−７９２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様７８］配列番号４１、４４、７６、１０９、１５３、３２０、３２１、３２２、３２５、３２９、３３５および６５７の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様７９］配列番号１５、７３、７７、７９、８３、８５、１３０、６０２、６４８、６５５、６７４および６８０の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様８０］配列番号１の核酸塩基６６４−６８３、７７３−７９２、９２６−９４５、９２７−９４６、９２８−９４７、９３１−９５０、９３５−９５４、９４１−９６０、２０８９−２１０８、２１６３−２１８２、２４９０−２５０９、２４９９−２５１８、２６７６−２６９５、２６８５−２７０４、２６７６−２６９５、２６８８−２７０７、２６９７−２７１６、２７６４−２７８３および２７７０−２７８９の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記核酸塩基配列が配列番号１と相補的である化合物。
［態様８１］配列番号２の核酸塩基８１２−８３１、３６２９−３６４８、４４４７−４４６６、４６１３−４６３２、５８０３−５８２２、５８０４−５８２３、５８０５−５８２４、５８０８−５８２７、５８１８−５８３７、６７９４−６８１３、１２４６３−１２４８２、１３１５２−１３１７１および１３５５３−１３５７２の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記核酸塩基配列が配列番号２と相補的である化合物。
［態様８２］前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである態様７７〜８１記載の化合物。
［態様８３］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１〜８または７９３〜８０１と１００％相補的である態様７７〜８２のいずれかに記載の化合物。
［態様８４］少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である態様７７〜８３のいずれかに記載の化合物。
［態様８５］各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である態様８４記載の化合物。
［態様８６］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む態様７７〜８５のいずれかに記載の化合物。
［態様８７］少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である態様８６記載の化合物。
［態様８８］少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む態様８６記載の化合物。
［態様８９］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む態様７７〜８８のいずれかに記載の化合物。
［態様９０］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである態様８９記載の化合物。
［態様９１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の：
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様７７〜９０記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む化合物。
［態様９２］前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の：
１０の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５つの連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含む態様７７〜９１のいずれかに記載の化合物であって、前記ギャップセグメントが５’ウィングセグメントおよび３’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、そして各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である化合物。
［態様９３］前記修飾オリゴヌクレオチドが１４連結ヌクレオシドからなる態様７７〜９２のいずれかに記載の化合物。
［態様９４］前記修飾オリゴヌクレオチドが１６連結ヌクレオシドからなる態様７７〜９３のいずれかに記載の化合物。
［態様９５］前記修飾オリゴヌクレオチドが２０連結ヌクレオシドからなる態様７７〜９４のいずれかに記載の化合物。
［態様９６］態様４１〜５３、５７〜７２および７７〜９５のいずれか一に記載の化合物を含む薬学的組成物。
［態様９７］動物におけるＤＭ１の処置方法であって、それを必要とする動物に、態様４１〜５３、５７〜７２および７７〜９５のいずれかに記載の化合物、または態様５４〜５６および９６のいずれか一に記載の組成物を投与することを包含する方法。
［態様９８］動物におけるＤＭ１の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号１２〜１５６、１６０〜７７０および７７４〜７９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
［態様９９］動物におけるＤＭ１の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号４１、４４、７６、１０９、１５３、３２０、３２１、３２２、３２５、３２９、３３５および６５７の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
［態様１００］動物におけるＤＭ１の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号１５、７３、７７、７９、８３、８５、１３０、６０２、６４８、６５５、６７４および６８０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
［態様１０１］動物におけるＤＭ１の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号１の核酸塩基６６４−６８３、７７３−７９２、９２６−９４５、９２７−９４６、９２８−９４７、９３１−９５０、９３５−９５４、９４１−９６０、２０８９−２１０８、２１６３−２１８２、２４９０−２５０９、２４９９−２５１８、２６７６−２６９５、２６８５−２７０４、２６７６−２６９５、２６８８−２７０７、２６９７−２７１６、２７６４−２７８３および２７７０−２７８９の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物（ここで、前記核酸塩基配列は配列番号１と相補的である）を投与することを包含する方法。
［態様１０２］動物におけるＤＭ１の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号２の核酸塩基８１２−８３１、３６２９−３６４８、４４４７−４４６６、４６１３−４６３２、５８０３−５８２２、５８０４−５８２３、５８０５−５８２４、５８０８−５８２７、５８１８−５８３７、６７９４−６８１３、１２４６３−１２４８２、１３１５２−１３１７１および１３５５３−１３５７２の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物（ここで、前記核酸塩基配列は配列番号２と相補的である）を投与することを包含する方法。
［態様１０３］前記修飾オリゴヌクレオチドがＤＭＰＫ  ｍＲＮＡレベルを低減する態様９８〜１０２のいずれかに記載の方法。
［態様１０４］前記修飾オリゴヌクレオチドがＤＭＰＫタンパク質発現を低減する態様９８〜１０３のいずれかに記載の方法。
［態様１０５］前記修飾オリゴヌクレオチドがＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫを低減する態様９８〜１０４のいずれかに記載の方法。
［態様１０６］前記修飾オリゴヌクレオチドがＣＵＧｅｘｐ  ＤＭＰＫを優先的に低減する態様１０５記載の方法。
［態様１０７］ＣＵＧｅｘｐの選択的低減が筋肉組織においてである態様１０６記載の方法。
［態様１０８］動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、態様４１〜５３、５７〜７２および７７〜９５のいずれかに記載の化合物、または態様５４〜５６および９６のいずれか一に記載の組成物を投与することを包含する方法。
［態様１０９］動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号１２〜１５６、１６０〜７７０および７７４〜７９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
［態様１１０］動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号４１、４４、７６、１０９、１５３、３２０、３２１、３２２、３２５、３２９、３３５および６５７の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
［態様１１１］動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号１５、７３、７７、７９、８３、８５、１３０、６０２、６４８、６５５、６７４および６８０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
［態様１１２］動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号１の核酸塩基６６４−６８３、７７３−７９２、９２６−９４５、９２７−９４６、９２８−９４７、９３１−９５０、９３５−９５４、９４１−９６０、２０８９−２１０８、２１６３−２１８２、２４９０−２５０９、２４９９−２５１８、２６７６−２６９５、２６８５−２７０４、２６７６−２６９５、２６８８−２７０７、２６９７−２７１６、２７６４−２７８３および２７７０−２７８９の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物（ここで、前記核酸塩基配列は配列番号１と相補的である）を投与することを包含する方法。
［態様１１３］動物における筋緊張症の処置方法であって、それを必要とする動物に、配列番号２の核酸塩基８１２−８３１、３６２９−３６４８、４４４７−４４６６、４６１３−４６３２、５８０３−５８２２、５８０４−５８２３、５８０５−５８２４、５８０８−５８２７、５８１８−５８３７、６７９４−６８１３、１２４６３−１２４８２、１３１５２−１３１７１および１３５５３−１３５７２の等長部分と相補的な少なくとも１２連続核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物（ここで、前記核酸塩基配列は配列番号２と相補的である）を投与することを包含する方法。
［態様１１４］動物におけるＭＢＬＮ依存性スプライセオパシーの低減方法であって、それを必要とする動物に、態様４１〜５３、５７〜７２および７７〜９５のいずれかに記載の化合物、または態様５４〜５６および９６のいずれか一に記載の組成物を投与することを包含する方法。
［態様１１５］動物におけるＭＢＬＮ依存性スプライセオパシーの低減方法であって、それを必要とする動物に、配列番号１２〜１５６、１６０〜７７０および７７４〜７９２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを包含する方法。
［態様１１６］Ｓｅｒｃａ１、ｍ−Ｔｉｔｉｎ、Ｃｌｃｎ１およびＺａｓｐのいずれかのスプライシングが補正される態様１１５記載の方法。
［態様１１７］投与することが全身投与である態様９８〜１１６のいずれかに記載の方法。
［態様１１８］投与することが非経口投与である態様９８〜１１７のいずれかに記載の方法。
［態様１１９］前記全身投与が皮下投与、静脈内投与、脳室内投与およびくも膜下腔内投与である態様１１８記載の方法。
［態様１２０］前記投与が筋肉内投与でない態様９８〜１９のいずれかに記載の方法。
［態様１２１］前記動物がヒトである態様９８〜１２０のいずれかに記載の方法。
［態様１２２］動物におけるＤＭ１を処置するのに用いるための、態様４１〜５３、５７〜７２および７７〜９５のいずれかに記載の化合物。
［態様１２３］動物における筋緊張症を低減するのに用いるための、態様４１〜５３、５７〜７２および７７〜９５のいずれかに記載の化合物。
［態様１２４］動物におけるＭＢＬＮ依存性スプライセオパシーを低減するのに用いるための、態様４１〜５３、５７〜７２および７７〜９５のいずれかに記載の化合物。