【手続補正書】
【提出日】平成31年2月27日(2019.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドを含むヘテロ二量化体により構成されていることを特徴とするポリペプチドであって、前記ポリペプチドが以下の(A)〜(D)のいずれかである、ポリペプチド：
(A) 前記第一のポリペプチドと第二のポリペプチドのいずれか一方が、以下に記載の(a)〜(h)、(r)〜(z)、及び、(ad)〜(aj)からなる群より選択される変異の組み合わせが導入されているFc領域を含み、かつ、もう一方が、以下に記載の(ak)の変異の組み合わせが導入されているFc領域を含む；
(B) 前記第一のポリペプチドと第二のポリペプチドのいずれか一方が、以下に記載の(f)、(g)、(j)、(aa)、(ab)、及び、(ac)からなる群より選択される変異の組み合わせが導入されているFc領域を含み、かつ、もう一方が、以下に記載の(an)の変異の組み合わせが導入されているFc領域を含む；
(C) 前記第一のポリペプチドと第二のポリペプチドのいずれか一方が、以下に記載の(c)、(e)〜(g)、及び、(i)〜(q)からなる群より選択される変異の組み合わせが導入されているFc領域を含み、かつ、もう一方が、以下に記載の(al)の変異の組み合わせが導入されているFc領域を含む；または
(D) 前記第一のポリペプチドと第二のポリペプチドのいずれか一方が、以下に記載の(c)、(e)〜(h)、及び、(aa)〜(ac)からなる群より選択される変異の組み合わせが導入されているFc領域を含み、かつ、もう一方が、以下に記載の(am)の変異の組み合わせが導入されているFc領域を含む；
(a) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＥ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(b) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＳ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(c) EUナンバリング235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(d) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＬ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(e) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＳ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(f) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＦ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(g) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＥ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(h) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＦ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(i) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＶ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(j) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＤ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(k) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＱ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(l) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＩ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(m) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＭ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(n) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＴ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(o) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＡ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(p) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＧ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(q) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＨ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(r) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＶ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(s) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＤ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(t) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＱ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(u) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＩ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(v) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＭ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(w) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＴ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(x) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＡ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(y) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＧ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(z) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＨ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＭ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(aa) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＦ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(ab) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＥ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(ac) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＤ、235番目のアミノ酸がＱ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、270番目のアミノ酸がＥ、及び、298番目のアミノ酸がＡ；
(ad) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＶ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(ae) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＩ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(af) EUナンバリング235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(ag) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＥ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(ah) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＤ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(ai) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＦ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；並びに
(aj) EUナンバリング234番目のアミノ酸がＴ、235番目のアミノ酸がＹ、236番目のアミノ酸がＷ、239番目のアミノ酸がＩ、268番目のアミノ酸がＤ、298番目のアミノ酸がＡ、及び、327番目のアミノ酸がＤ；
(ak) EUナンバリング270番目のアミノ酸がＥ、326番目のアミノ酸がＤ、330番目のアミノ酸がＫ、及び、334番目のアミノ酸がＥ；
(al) EUナンバリング270番目のアミノ酸がＥ、326番目のアミノ酸がＤ、330番目のアミノ酸がＭ、及び、334番目のアミノ酸がＥ；
(am) EUナンバリング270番目のアミノ酸がＥ、326番目のアミノ酸がＤ、及び、334番目のアミノ酸がＥ；
(an) EUナンバリング270番目のアミノ酸がＥ、326番目のアミノ酸がＤ、330番目のアミノ酸がＦ、及び、334番目のアミノ酸がＥ。
【請求項２】
更に第一のポリペプチドと第二のポリペプチドの等電点に差を付与させるためのアミノ酸改変が導入されている、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
等電点の差を付与するためのアミノ酸改変が、第一のポリペプチド及び/又は第二のポリペプチドのアミノ酸配列において、EUナンバリング１３７番目のGly、１３８番目のGly、１３９番目のThr、１４７番目のLys、１９２番目のSer、１９３番目のLeu、１９６番目のGln、１９８番目のTyr、１９９番目のIle、２０３番目のAsn、２１４番目のLys、２３１番目のAla、２３３番目のGlu、２４２番目のLeu、２６３番目のVal、２７２番目のGlu、２７４番目のLys、２７８番目のTyr、２８８番目のLys、２９０番目のLys、３１６番目のGly、３１７番目のLys、３２０番目のLys、３２４番目のLys、３３５番目のThr、３３７番目のSer、３３８番目のLys、３４０番目のLys、３４１番目のGly、３５８番目のLeu、３６０番目のLys、３６２番目のGln、３６４番目のSer、３８３番目のSer、３８４番目のAsn、３８５番目のGly、３８６番目のGln、３８７番目のPro、３９０番目のAsn、３９７番目のVal及び４２２番目のValからなる群より選択されるアミノ酸部位において、少なくとも一つのアミノ酸変異が導入されていることを特徴とする、請求項２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
等電点の差を付与するためのアミノ酸改変が、第一のポリペプチド又は第二のポリペプチドのどちらか一方のポリペプチドのアミノ酸配列において、EUナンバリング１９６番目のGln、１９９番目のIle、２３１番目のAla、２３３番目のGlu、２４２番目のLeu、２６３番目のVal、２７２番目のGlu、３１６番目のGly、３５８番目のLeu、３６４番目のSer、３８３番目のSer、３８７番目のPro及び３９７番目のValからなる群より選択される、少なくとも一つ以上のアミノ酸変異が導入されており、もう一方のポリペプチドのアミノ酸配列において、EUナンバリング１３７番目のGly、１３８番目のGly、１３９番目のThr、１４７番目のLys、１９２番目のSer、１９３番目のLeu、１９８番目のTyr、１９９番目のIle、２０３番目のAsn、２１４番目のLys、２７４番目のLys、２７８番目のTyr、２８８番目のLys、２９０番目のLys、３１６番目のGly、３１７番目のLys、３２０番目のLys、３２４番目のLys、３３５番目のThr、３３７番目のSer、３３８番目のLys、３４０番目のLys、３４１番目のGly、３５８番目のLeu、３６０番目のLys、３６２番目のGln、３８３番目のSer、３８４番目のAsn、３８５番目のGly、３８６番目のGln、３９０番目のAsn及び４２２番目のValからなる群より選択される、少なくとも一つのアミノ酸変異が導入されていることを特徴とする、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、抗原結合分子であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記抗原結合分子が、抗体、二重特異性抗体、ペプチドFc融合タンパク質、又はスキャッフォールドFc融合タンパク質などのFc融合分子であることを特徴とする、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載のポリペプチド及び医学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。