(57)【要約】  ステントからの薬剤の溶出を制御する方法、及び、治療後の再狭窄率を低減化することのできる薬剤溶出性ステントを提供する。  エンドセリン受容体拮抗薬と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体と、からなる薬剤溶出性ステント用被膜組成物において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の組成比を変更することにより、薬剤溶出性ステント用被膜組成物からのエンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンドセリン受容体拮抗薬と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体と、からなる薬剤溶出性ステント用被膜組成物において、
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の組成比を変更することにより、薬剤溶出性ステント用被膜組成物からのエンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御する薬剤溶出速度制御方法。
【請求項２】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．０５：９９．９５から６７：３３である請求項１記載の薬剤溶出速度制御方法。
【請求項３】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．５：９９．５から３０：７０である請求項１又は２記載の薬剤溶出速度制御方法。
【請求項４】
前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記一般式（１）で表される、４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩である請求項１から３いずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。
【化１】
2006137222.tif 000011
（但し、式中Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表す。）
【請求項５】
前記４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（２）で表される、３−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−１−［１−（３−エトキシフェニル）プロポキシ］−７−（５−ピリミジニル）メトキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾールである請求項４記載の薬剤溶出速度制御方法。
【化２】
2006137222.tif 000012
【請求項６】
前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式（３）で表される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−５−プロポキシ−２−インダンカルボン酸、又は、下記構造式（４）で表される、［５Ｓ−［５α，６β，７α（Ｒ＊）］］−２−ブチル−５−（１，３−ベンゾジオキシ−オル−５−イル）−７−［（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸である請求項１から３いずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。
【化３】
2006137222.tif 000013
【化４】
2006137222.tif 000014
【請求項７】
エンドセリン受容体拮抗薬と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体と、を含有してなる薬剤溶出性ステント被膜用組成物。
【請求項８】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．０５：９９．９５から６７：３３である請求項７記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。
【請求項９】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．５：９９．５から３０：７０である請求項７または８記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。
【請求項１０】
前記エンドセリン受容体拮抗薬が、下記一般式（１）で表される、４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩である請求項７から９いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。
【化５】
2006137222.tif 000015
（但し、式中Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表す。）
【請求項１１】
前記４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（２）で表される、３−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−１−［１−（３−エトキシフェニル）プロポキシ］−７−（５−ピリミジニル）メトキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾールである請求項１０記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。
【化６】
2006137222.tif 000016
【請求項１２】
前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式（３）で表される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−５−プロポキシ−２−インダンカルボン酸、又は、下記構造式（４）で表される、［５Ｓ−［５α，６β，７α（Ｒ＊）］］−２−ブチル−５−（１，３−ベンゾジオキシ−オル−５−イル）−７−［（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸である請求項７から９いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。
【化７】
2006137222.tif 000017
【化８】
2006137222.tif 000018
【請求項１３】
請求項７から１２いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物を被膜して形成される薬剤溶出性ステント。
【請求項１４】
前記被膜は複数の被膜層からなり、その内層から外層に向かって、前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体におけるメタクリル酸ｎ−ブチルの割合が順次少なくなるように構成されている請求項１３記載の薬剤溶出性ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出性ステントに関し、特に抗血栓性ポリマーとエンドセリン受容体拮抗剤とを含有してなる薬剤溶出性ステント用被膜組成物の薬剤溶出速度制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
日本人の成人病死亡割合をみると、心臓病による死亡が現在増加している。心臓の周りにある冠状動脈という血管が、心臓に酸素と栄養を補給するが、この血管の動脈硬化が進み、血管内が細くなり、充分に酸素や栄養を供給できなくなった状態が狭心症である。更に、動脈硬化が進み、ほとんど血液が流れなくなり、酸素や栄養を供給できなくなった状態を心筋梗塞という。【０００３】
このような狭心症・心筋梗塞は、病気の種類や程度にもよるが、不十分になった酸素を確保するため、内服療法、外科的治療法、内科的治療法が行われている。【０００４】
内科的治療法として、図８に示すようなカテーテル治療法が挙げられる。カテーテル治療法とは、カテーテルと呼ばれる細い管を動脈内に挿入し、狭窄や、閉塞した部位を広げる方法である。主に、図８（ａ）、（ｂ）に示す風船療法（バルーン療法）と、図８（ｃ）、（ｄ）に示すステント療法がある。風船療法は、図８（ａ）に示すように、先端に長細い風船（バルーン）２０１のついた細い管であるカテーテル２０２を通過させ、狭窄もしくは閉塞部２０４で圧力をかけてこの風船を膨らませ、血管を広げた後、図８（ｂ）に示すように、風船２０１を取り除く治療法である。成功率も安全性も高い治療法であり、外科的治療法であるバイパス手術と同じ程度の効果を得ることができる。しかし、再狭窄になる確率が４０〜５０％と高く、繰り返し治療を受ける必要があり、その分、患者にかかる負担は大きい。【０００５】
したがって、この再狭窄を抑えるために、図８（ｃ）、（ｄ）に示すステント２０３を併用して用いることが広く行われている。ステント２０３とは、図８（ｃ）に示すように、特殊な網目状にした円形の筒またはコイル状の金属（ステント）をカテーテルの先端のバルーンにかぶせ、動脈の狭窄もしくは閉塞部２０４まで運ぶ。風船２０１でステント２０３を押し広げ、図８（ｄ）に示すように、そのまま留置することにより、広い内腔の確保、広げた部分の補強を行い、再狭窄を起こりにくくする。これにより再狭窄になる確率は２０％程度に軽減することができる。ステント留置により、再狭窄率を大きく軽減することができるが、血管内に残したステントにより血管壁に傷がつき、図８（ｅ）に示すように、内膜肥厚２０５が発生し、再狭窄という問題が生じる。【０００６】
そこで、ステント表面に薬剤を塗布し、再狭窄を抑える薬剤溶出性ステントの開発が進められている。薬剤溶出性ステントを用いることにより、再狭窄率を１０％未満に軽減することができる。【０００７】
循環障害等の治療剤として、下記の特許文献１にはエンドセリン受容体拮抗作用を有する４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が開示されている。この化合物は、エンドセリンの過剰産生が関与する疾病、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎不全、肝機能障害、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄などの予防、治療等に有用である。【０００８】
また、下記の特許文献２には、リン脂質極性基を有する単量体である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと疎水性の単量体であるメタクリル酸ｎ−ブチルの共重合体からなるバイオセンサー被覆膜材料が開示されている。この被覆膜材料によれば、長時間体内に留置できるセンサーを提供することができる。
【特許文献１】特開平１１−２９５６９号公報
【特許文献２】特許第２９４７２９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記特許文献２の被覆膜材料は、バイオセンサー用の被覆膜材料であり、タンパク質吸着による被覆膜の物質透過性の低下を防止するものであり、被覆膜中に含まれる他の成分の挙動、ステント用の被覆膜材料としての検討はされていない。【００１０】
また、上記特許文献１の化合物は、固形形態、半固形形態、液体形態として内服投与するものであるため、治療を要する部位においてのみ薬物濃度を高めることはできない。薬物を局所的に効率良く適用することが可能となれば全身性の副作用の軽減につながる。また、ステント表面に薬剤を塗布するだけでは、ステントを血管内に留置した際、血流に曝されるため、薬剤が容易に溶出してしまう。従って、実際の治療を要する部位においては、治療に使える薬剤が殆ど無くなっていることがある。更に、長期間効果を持続させるためには、薬剤を長期にわたり溶出させることが好ましい。【００１１】
本発明は以上のような課題に鑑みてなされたものであり、被膜組成物中の薬剤の溶出速度を制御する方法、及び、この被膜組成物を被膜化することにより、組織増殖による再狭窄率を低減化することのできるステントを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、組成物中の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルの共重合体の組成比を変更することによって、狭心症・心筋梗塞に効果的であるエンドセリン受容体拮抗薬の溶出制御を可能とし、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。【００１３】
（１）  エンドセリン受容体拮抗薬と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体と、からなる薬剤溶出性ステント用被膜組成物において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の組成比を変更することにより、薬剤溶出性ステント用被膜組成物からのエンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御する薬剤溶出速度制御方法。【００１４】
本発明の薬剤溶出速度制御方法によれば、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、「ＭＰＣ」という。）とメタクリル酸ｎ−ブチル（以下、「ＢＭＡ」という。）との共重合体（以下、「ｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）」という。）の組成比を変更することにより、エンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御することができるため、容易にエンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御することができる。【００１５】
（２）  前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．０５：９９．９５から６７：３３である（１）記載の薬剤溶出速度制御方法。【００１６】
（３）  前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．５：９９．５から３０：７０である（１）又は（２）記載の薬剤溶出速度制御方法。【００１７】
この態様によれば、ＭＰＣとＢＭＡの組成を、０．０５：９９．９５から６７：３３、特に好ましくは０．５：９９．５から３０：７０の範囲内とすることで、エンドセリン受容体拮抗薬の溶出速度を制御することができる。したがって、組成を変更することにより、所望の溶出速度とすることができる。【００１８】
（４）  前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記一般式（１）で表される、４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩である（１）から（３）いずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。【００１９】
【化１】
2006137222.tif 000002
（但し、式中Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表す。）【００２０】
（５）  前記４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（２）で表される、３−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−１−［１−（３−エトキシフェニル）プロポキシ］−７−（５−ピリミジニル）メトキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾールである（４）記載の薬剤溶出速度制御方法。【００２１】
【化２】
2006137222.tif 000003
【００２２】
（６）  前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式（３）で表される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−５−プロポキシ−２−インダンカルボン酸（一般名：エンラセンタン）、又は、下記構造式（４）で表される、［５Ｓ−［５α，６β，７α（Ｒ＊）］］−２−ブチル−５−（１，３−ベンゾジオキシ−オル−５−イル）−７−［（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（コードＮｏ．：Ｊ−１０４１３２）である（１）から（３）いずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。【００２３】
【化３】
2006137222.tif 000004
【００２４】
【化４】
2006137222.tif 000005
【００２５】
（４）から（６）の態様によれば、エンドセリン受容体拮抗薬を上記化合物とすることで、エンドセリン受容体拮抗作用を低濃度において発揮することができる。【００２６】
（７）  エンドセリン受容体拮抗薬と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体と、を含有してなる薬剤溶出性ステント被膜用組成物。【００２７】
（８）  前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．０５：９９．９５から６７：３３である（７）記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。【００２８】
（９）  前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体の重量比における組成比が、０．５：９９．５から３０：７０である（７）または（８）記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。【００２９】
（１０）  前記エンドセリン受容体拮抗薬が、下記一般式（１）で表される、４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩である（７）から（９）いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。【００３０】
【化５】
2006137222.tif 000006
（但し、式中Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表す。）【００３１】
（１１）  前記４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（２）で表される、３−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−１−［１−（３−エトキシフェニル）プロポキシ］−７−（５−ピリミジニル）メトキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾールである（１０）記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。【００３２】
【化６】
2006137222.tif 000007
【００３３】
（１２）  前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式（３）で表される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−５−プロポキシ−２−インダンカルボン酸、又は、下記構造式（４）で表される、［５Ｓ−［５α，６β，７α（Ｒ＊）］］−２−ブチル−５−（１，３−ベンゾジオキシ−オル−５−イル）−７−［（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸である（７）から（９）いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。【００３４】
【化７】
2006137222.tif 000008
【００３５】
【化８】
2006137222.tif 000009
【００３６】
（７）から（１２）の薬剤溶出性ステント被膜組成物は、上述した（１）から（６）の薬剤溶出速度制御方法を、被膜組成物に付与したものである。この薬剤溶出性ステント被膜組成物によれば、上述した薬剤溶出速度制御方法で述べた効果と同様の効果を奏することができる。【００３７】
（１３）  （７）から（１２）いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物を被膜して形成される薬剤溶出性ステント。【００３８】
（７）から（１２）の、薬剤溶出性ステント被膜用組成物によれば、ステントに対して好適に用いることができる。また、薬剤の溶出が制御されているため、ステント留置後も長期間にわたり効果を持続させることができる。【００３９】
（１４）  前記被膜は複数の被膜層からなり、その内層から外層に向かって、前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体におけるメタクリル酸ｎ−ブチルの割合が順次少なくなるように構成されている（１３）記載の薬剤溶出性ステント。【００４０】
この態様によれば、ステントに被膜されている複数の被膜層において、外層から内層にかけて、薬剤の溶出速度を自由に変えることができる。したがって、長期間にわたり、薬剤を溶出することができ、効果を持続させることができる。特にメタクリル酸ｎ−ブチルの割合を外層から内層にかけて順次少なくなるようにすることが好ましい。この態様により、外層の薬剤を速く溶出させ、内層の薬剤を徐々に溶出させることができるため、長期間にわたり薬剤を溶出させることができる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明によれば、薬剤の溶出速度を目的通り制御することができる薬剤溶出速度制御方法を提供することができる。また、長期間にわたり、血管拡張術後の再狭窄の防止、又は再狭窄を低減することができる薬剤溶出性ステント被膜用組成物（以下、「組成物」ともいう。）、及びそれを用いた薬剤溶出性ステントを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】狭窄の発生確認試験を説明する模式図である。
【図２】試験前後のウサギ総頸動脈拡大断面写真である。
【図３】構造式（２）の化合物の累積溶出量の経時変化を示す図である。
【図４】製造例１のステント留置中の血管内概略図を示す。
【図５】製造例１のステントの試験後のステント金属周辺の組織像である。
【図６】製造例２のステントの試験後のステント金属周辺の組織像である。
【図７】製造例３のステントの試験後のステント金属周辺の組織像である。
【図８】内科的治療法を説明する図である。
【符号の説明】
【００４３】
２    内皮細胞
２’  再生内皮細胞
３    外膜
４    中膜平滑筋層
５、６、７    ステント
９    内膜肥厚
【発明を実施するための形態】
【００４４】
［組成物］
本発明の薬剤溶出性ステント用組成物は、ｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）とエンドセリン受容体拮抗薬を含有している。以下、それぞれの構成成分について説明する。
【００４５】
〔ｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）〕
本発明に用いられるｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）は、例えば、特許公報第２９４７２９８号公報、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２２，  ３５５（１９９０）に記載の方法により合成することができる。即ち、ＭＰＣ及びＢＭＡを、好ましくは２：９８〜５０：５０、更に好ましくは５：９５〜４０：６０のモル比で用い、好ましくはテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」という。）及びエタノールの混合溶媒中、開始剤、好ましくはα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で、好ましくは６０〜６５℃で４〜２０時間反応させることにより合成することができる。
【００４６】
また、ＭＰＣとＢＭＡの共重合体の、ＭＰＣとＢＭＡの組成比（重量比）を変更することにより、エンドセリン受容体拮抗剤の溶出を制御することができる。溶出を早めたい場合は、疎水性の単量体であるＢＭＡの割合を少なくし、溶出を遅くしたい場合には、ＢＭＡの割合を多くすることにより調整することができる。ＭＰＣとＢＭＡの共重合体の組成比（重量比）は、０．０５：９９．９５から６７：３３、特に０．５：９９．５から３０：７０であることが好ましい。
【００４７】
これは、ＭＰＣとＢＭＡの組成比を変更することにより、ポリマーの含水率が変化するからである。すなわち、ＭＰＣの割合が多くなれば含水率が大きくなり、ＢＭＡの割合が多くなれば含水率は小さくなる。ポリマー膜からの物質の放出速度はポリマーの含水率に応じて変化するので、組成比を変えることにより内包物質の放出速度の制御が可能になる。
【００４８】
〔エンドセリン受容体拮抗剤〕
本発明に用いられるエンドセリン受容体拮抗剤は、上記一般式（１）に示される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩を用いることができる。４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩は、例えば、特開平１１−２９５６９号公報に記載されている方法により合成することができる。特に上記構造式（２）で表される３−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−１−［１−（３−エトキシフェニル）プロポキシ］−７−（５−ピリミジニル）メトキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾールであると、低用量において効果を発揮するため、好ましく用いられる。
【００４９】
また、エンドセリン受容体拮抗剤としては、上記構造式（３）で表される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−５−プロポキシ−２−インダンカルボン酸、又は、上記構造式（４）で表される、［５Ｓ−［５α，６β，７α（Ｒ＊）］］−２−ブチル−５−（１，３−ベンゾジオキシ−オル−５−イル）−７−［（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を用いることができる。構造式（３）、又は、（４）で表される化合物においても、同様に低用量において効果を発揮することができる。
【００５０】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−５−プロポキシ−２−インダンカルボン酸（一般名：エンラセンタン）は、スミスクラインビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）社製のものを用いることができる。また、２１１ｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （ＡＣＳ），  Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ：  ＭＥＤＩ  １０８，  Ｍａｒ  １９９６．に記載されている方法により合成することができる。
【００５１】
［５Ｓ−［５α，６β，７α（Ｒ＊）］］−２−ブチル−５−（１，３−ベンゾジオキシ−オル−５−イル）−７−［（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（コードＮｏ．：Ｊ−１０４１３２）は、万有製薬（Ｂａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  （Ｍｅｒｃｋ））社製のものを用いることができる。また、Ｌｙｎｃｈ  ＪＪ  Ｊｒ  ａｎｄ  ｓｈｅｎ  ＹＴ．  Ｍｅｔｈｏ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｎｄ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．又は、国際公開第ＷＯ９７／０３７６６５号パンフレットに記載されている方法により合成することができる。
【００５２】
また、本発明の薬剤溶出性ステント用組成物には、上記成分以外に一般的に医薬製剤に使用される賦形剤、結合剤、安定剤、保存料、色素等の添加剤を含有させることができる。
【００５３】
〔配合割合〕
本発明の薬剤溶出性ステント用組成物は、その組成物中のｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）とエンドセリン受容体拮抗剤の配合比（重量比）は、ｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を１００としたとき、エンドセリン受容体拮抗剤は０．０１以上４９．９９以下が好ましく、より好ましくは０．１以上４９．９以下である。
【００５４】
＜ステント＞
ステントは、血管などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができれば、その材料、形状、大きさ等を特に限定されない。病変部への留置手段としては、バルーン拡張手段、また、ステントが弾性体である場合は、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。
【００５５】
ステントを形成する材料は、適用箇所に応じて適宣選択することができる。例えば金属材料、高分子材料、セラミックス、炭素繊維等を挙げることができる。ステントを金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することができる。また、高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、病変部への到達性が優れている。
【００５６】
ステントの材料として、金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、チタン、金、プラチナ、インコネル、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等を挙げることができる。
【００５７】
高分子材料としては、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等の生体適合性高分子材料、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート−バリレート等の生分解性高分子材料を挙げることができる。
【００５８】
＜被膜方法＞
ステントの表面に薬剤溶出性ステント用組成物を被膜する方法は特に限定されないが、例えば、組成物を溶融させてステントの表面に被膜する方法、組成物にステントを浸漬して被膜する方法、組成物を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステントを浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、スプレーを用いて組成物をステントに噴霧し、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法を挙げることができる。
【００５９】
また、組成物を２層以上被膜して複数の被膜層から被膜を形成することができる。この場合、各層において、上述したように、ＭＰＣとＢＭＡの組成比を変更することにより、薬剤の溶出を制御することができる。例えば、外層のＢＭＡの濃度を下げ、内層のＢＭＡの濃度を上げることにより、初期の段階で、外層の薬剤を溶出させ、長期間経過した後も内層の薬剤を溶出させることにより、ステントを留置した後も長期間に渡り、効果を持続させることができる。
【００６０】
また、組成物の被膜の厚みは１μｍ以下であることが好ましい。組成物の被膜の厚みが１μｍ以上であるとステント拡張時に組成物が剥落し、塞栓の原因となる場合がある。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。【００６２】
＜実施例１＞
ＭＰＣ１０重量％、ＢＭＡ９０重量％となるようにｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を製造した。このｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）に、構造式（２）の化合物を０．３％含有するように混合し、組成物を製造し、実施例１とした。【００６３】
＜実施例２＞
ＭＰＣ２０重量％、ＢＭＡ８０重量％となるようにｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を製造した以外は、実施例１と同様の方法により製造した。【００６４】
＜実施例３＞
ＭＰＣ３０重量％、ＢＭＡ７０重量％となるようにｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を製造した以外は実施例１と同様の方法により製造した。【００６５】
＜比較例１＞
ＭＰＣ１０重量％、ＢＭＡ９０重量％となるようにｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を製造した。このｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を比較例１とした。【００６６】
＜比較例２＞
ＭＰＣ２０重量％、ＢＭＡ８０重量％となるようにｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を製造した以外は、比較例１と同様の方法により製造した。【００６７】
＜比較例３＞
ＭＰＣ３０重量％、ＢＭＡ７０重量％となるようにｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）を製造した以外は比較例１と同様の方法により製造した。【００６８】
＜試験例１：狭窄の発生確認試験＞
ウサギ総頸動脈に内膜剥離術を施行し、狭窄の発生を確認した。試験の模式図を図１に示す。図１（ａ）に正常の総頸動脈を示す。中膜平滑筋層４の最内側は一層の内皮細胞２で覆われている。図１（ｂ）に示すように、この内皮細胞２を塞栓除去用バルーンカテーテルを用いて除去した。血流再開後６週間経過すると、図１（ｃ）に示すように平滑筋細胞が異常増殖し、内膜肥厚９に起因する狭窄が誘発される。また、内膜肥厚９の内側は再生内皮細胞２’によって被覆されている。この６週間後の総頸動脈の状態を顕微鏡にて確認した。【００６９】
図２（ａ）に内皮細胞除去前の総頸動脈組織像を、図２（ｂ）に６週間後の内膜肥厚に起因する狭窄像を示す。図２（ａ）に示すように、総頸動脈は、外膜３と中膜平滑筋層４で構成され、血管内腔表面は内皮細胞２で覆われている。一方、図２（ｂ）から明らかなように、内皮細胞除去６週間後には顕著な内膜肥厚９が惹起され、血管内腔は狭窄していた。【００７０】
＜試験例２：構造式（２）の化合物の溶出試験＞
ｐｏｌｙ（ＭＰＣ−ｃｏ−ＢＭＡ）からの構造式（２）の化合物の溶出試験を行った。測定試料は、ステンレス性薄板に、実施例１から３の組成物を順次コーティングすることにより製造した。製造した試料を、蒸留水中に浸漬し、溶出してくる構造式（２）の化合物の量を経時的に測定した。【００７１】
図３に浸漬後の時間と構造式（２）の化合物の累積溶出量との相関を示す。約１００時間経過まで、構造式（２）の化合物が溶出されていることが確認できる。また、１００時間経過後においても、４００時間経過までは、徐々に構造式（２）の化合物が溶出されており、徐放化が図られていることを確認できる。【００７２】
＜試験例３：ステント挿入後の狭窄確認試験＞
測定試料は、以下に示す製造例により製造した。【００７３】
＜製造例１＞
下記の表１に示す構成の組成物によってステント表面を被覆し薬剤溶出性ステントを製造した。ステントは、コルディスエンドバスキュラーステント（ＰＱ２９４ＢＬＸ）、ジョンソン  アンド  ジョンソン社製のものを用いた。組成物は、先ず、実施例１の組成物にステントを約１分間浸すことにより、１層目の被膜を施した。乾燥後、同様に、実施例２の組成物にステントを約１分間浸すことにより２層目の被膜を施した。最後に、実施例３の組成物にステントを約１分間浸すことにより３層目の被膜を施し、製造例１のステント５とした。【００７４】
【表１】
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【００７５】
＜製造例２＞
製造例１と同様に、コルディスエンドバスキュラーステント（ＰＱ２９４ＢＬＸ）、ジョンソン  アンド  ジョンソン社製のステントに、内層から比較例１、比較例２、比較例３の順に被膜し、製造例２のステント６とした。【００７６】
＜製造例３＞
製造例１と製造例２で用いたステントを、被覆操作をすることなしに製造例３のステント７とした。【００７７】
＜試験＞
製造例１から３のステントを用いて、内皮細胞剥離術施行直後のウサギ総頸動脈内にステントを留置した。６週間後にステントを留置した総頸動脈を摘出し、組織学的検索に供した。結果を図５から図７に示す。【００７８】
図４は、製造例１の薬剤溶出性ステント５を血管内に留置後の模式図を示す。また、図５は、製造例１の薬剤溶出性ステント５留置６週間後のステント金属周囲の様子を、図４中のイの部分をＹ方向から見た組織像を示す。（以下、図６、図７においても同様の部分の組織像を示す。）図５に示すように、被膜に構造式（２）の化合物を含有する製造例１では、ステント５の円形金属周辺に増殖性変化はほとんど観察されなかった。また、血管内腔の狭窄は全く観察されなかった。なお、図５中のステント５の下辺に接するのは、中膜平滑筋層４であり、更にその下部にあるのは、外膜３である。【００７９】
図６は、製造例２のステント６留置６週間後のステント金属周囲の組織像を示す。被膜に構造式（２）の化合物を含有しない場合には、ステント金属周辺に多くの細胞集蔟が観察され、軽度ながら増殖性の変化が始まっていた。ごく軽度の血管内腔の狭窄が観察された。【００８０】
図７は、製造例３のステント７留置６週間後のステント金属周囲の組織像を示す。内膜肥厚９による重篤な血管内腔の狭窄が観察され、ステント７の台形金属周囲は増殖した組織で完全に覆われていることが確認できた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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